ES3012007T3 - Lipid-based ophthalmic composition for the treatment of dry eye - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a una composición oftálmica, en particular a una emulsión oftálmica de aceite en agua. La emulsión comprende al menos un aceite oftálmicamente aceptable, tiloxapol, un poloxámero con un valor HLB igual o superior a 18, y un tensioactivo no iónico con un valor HLB comprendido entre 12 y 17. La invención también proporciona un procedimiento para preparar la composición. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composición oftálmica a base de lípidos para el tratamiento del ojo seco

Campo de la invención

La invención se refiere a una composición oftálmica, en concreto a una composición oftálmica de emulsión de aceite en agua. La emulsión comprende al menos un aceite oftálmicamente aceptable que comprende aceite de ricino, tiloxapol, poloxámero 188 y monooleato de sorbitán polioxietilenado (20). La invención también proporciona un proceso para preparar la composición.

Antecedentes de la invención

Varios componentes de la superficie ocular contribuyen a mantener y proteger una capa refractiva lisa para facilitar la visión óptima. En la interfase de aire-agua, la capa lipídica de película lagrimal ("tear film lipid layer", TFLL), una mezcla de lípidos y proteínas, desempeña un papel crucial en la tensión superficial lagrimal y es importante para la hidratación fisiológica de la superficie ocular y para la homeostasis ocular. En la mayoría de las enfermedades de la superficie ocular, incluida la enfermedad del ojo seco (EOS), aparecen alteraciones en la reología del líquido lagrimal, diferencias en la composición de lípidos o una regulación a la baja de proteínas lagrimales específicas. Desde hace tiempo, las lágrimas artificiales son la primera línea de tratamiento para la EOS, con el objetivo de sustituir o suplementar a las lágrimas. En fechas más recientes, se han desarrollado colirios que contienen lípidos para que imiten más fielmente la combinación de las capas acuosa y lipídica de la TFLL. Para el tratamiento de la EOS, se conocen varios productos a base de lípidos, tales como pulverizados de liposomas sobre el párpado, colirios en emulsión y otras composiciones que contienen lípidos.

El documento WO 2006/050838 A2 divulga emulsiones oftálmicas catiónicas del tipo de aceite en agua con un potencial zeta que permanece positivo a lo largo del tiempo. Lallemandet al.,Journal of Drug Delivery, 2012, artículo ID 604204, divulgan la administración oftálmica tópica de principios activos empleando nanoemulsiones catiónicas. Ambos documentos consideran que la homogeneización a alta presión ("high pressure homogenization", HPH) es una etapa del proceso necesaria para obtener nanoemulsiones adecuadas. La HPH suele llevarse a cabo empujando un líquido para que atraviese una boquilla estrecha a alta presión y, con ello, establecer una elevada tensión de cizallamiento. Las presiones suelen estar entre 1500 y 4000 bares. Esto puede utilizarse para estabilizar un bioaceite en forma de emulsión, y el tamaño de gota puede ajustarse por medio del nivel de presión y de entrada de energía. Sin embargo, la HPH es cara y también exige un dispositivo caro.

El documento EP 2404593 A1 divulga emulsiones oftálmicas de aceite en agua que contienen composiciones que contienen compuestos de amonio cuaternario en los que el átomo de nitrógeno está reemplazado por al menos un grupo alquilo de al menos 12 átomos de carbono.

S. Tamilvananet al.,European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics (01-09-2004), vol. 58, n.° 2, páginas 357-368 divulgan emulsiones de lípidos para la administración ocular de fármacos lipófilos.

En la actualidad, se considera que las nanoemulsiones son la mejor solución para mejorar la administración ocular de fármacos oftálmicos. Algunas razones por las que sólo hay pocos productos comercializados basados en nanoemulsiones son problemas técnicos, tales como la estabilidad de los sistemas coloidales, la necesidad de nuevos excipientes o el uso de disolventes orgánicos que no se ajustan a las normas legislativas, unos perfiles de toxicidad desconocidos o inaceptables o unos requisitos de fabricación y de transformación de escala exigentes. En la preparación de emulsiones oftálmicas de aceite en agua, el principal reto técnico consiste en la preparación fiable de la emulsión, en especial una nanoemulsión, que pueda emplear un dispositivo que no sea caro, y también que consiga que la emulsión sea estable.

Apartándose de la técnica anterior, un objeto de la invención consiste en proporcionar una emulsión oftálmica de aceite en agua que, por una parte, tiene propiedades adecuadas con respecto a la estabilidad y la eficacia, y, por otra parte, puede producirse con un dispositivo que no es muy caro. Otro objeto de la invención consiste en proporcionar un proceso adecuado para la preparación de dicha emulsión oftálmica de aceite en agua,Sumario de la invención

Para conseguir estos objetos, la invención proporciona lo siguiente:

Una emulsión oftálmica de aceite en agua que comprende a) al menos un aceite oftálmicamente aceptable, en donde el aceite oftálmicamente aceptable comprende aceite de ricino, b) tiloxapol, c) poloxámero 188, y d) monooleato de sorbitán polioxietilenado (20).

La invención proporciona además un proceso para la preparación de una emulsión oftálmica de aceite en agua que comprende las etapas de mezclar al menos los componentes a) a d), concretamente a) al menos un aceite oftálmicamente aceptable, en donde el aceite oftálmicamente aceptable comprende aceite de ricino, b) tiloxapol, c) poloxámero 188, y d) monooleato de sorbitán polioxietilenado (20); y emulsionar la mezcla por medio de mezclado de alto cizallamiento para obtener una emulsión, preferentemente una nanoemulsión.

Los inventores han descubierto, sorprendentemente, que una combinación de al menos tres tensioactivos específicos, concretamente tiloxapol, un poloxámero con un valor de HLB igual o superior a 18, y un tensioactivo no iónico con un valor de HLB en el intervalo de 12 a 17, es mejor que los sistemas de tensioactivos conocidos para obtener propiedades adecuadas con respecto a la estabilidad y la eficacia de la emulsión que puede obtenerse y, por otra parte, puede producirse con un dispositivo que no es muy caro. En concreto, se ha descubierto, sorprendentemente, que cuando se emplean dichos al menos tres tensioactivos, puede evitarse la etapa de la homogeneización a alta presión, que, en la técnica, se consideraba una etapa necesaria del proceso, y que, en lugar de ello, un mezclado de alto cizallamiento es suficiente para obtener nanoemulsiones adecuadas y estables.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra la distribución del tamaño de gota del aceite (número de mediciones, n = 3) de una emulsión de la invención.

La figura 2 muestra la distribución del tamaño de gota del aceite (n = 3) de la emulsión comparativa 1.

Descripción detallada de la invención

La emulsión oftálmica de aceite en agua de la invención comprende al menos un aceite oftálmicamente aceptable y los tensioactivos.

El término "oftálmico" se refiere a una composición adecuada para su uso en la oftalmología, y especialmente adecuada para la aplicación tópica a la superficie de los ojos. La composición oftálmica de la invención generalmente es una emulsión acuosa, concretamente una emulsión de aceite en agua de los componentes mencionados en un disolvente acuoso, preferentemente agua. El agua está presente en una cantidad que suma hasta el 100 % (denominada "hasta el 100 %"). Algunos ejemplos de composiciones oftálmicas son los colirios y los pulverizados oculares. Se prefieren los colirios.

La emulsión de aceite en agua de la invención comprende al menos un aceite oftálmicamente aceptable, concretamente aceite de ricino. Los aceites oftálmicamente aceptables adecuados son conocidos en la técnica. Los aceites oftálmicamente aceptables típicos se seleccionan de aceites farmacéuticamente aceptables conocidos, por ejemplo, aceites animales, aceites vegetales, aceites sintéticos o mezclas de los mismos. Preferentemente, el aceite comprende ésteres de ácidos grasos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, triglicéridos grasos o monoésteres de ácidos grasos. Más preferentemente, son triglicéridos de cadena larga, es decir, se basan en ácidos grasos con una cadena de alquilo C13-21. Aún más preferentemente, el aceite oftálmicamente aceptable consiste sustancialmente, por ejemplo, sólo es aceite de ricino, y no están presentes otros aceites, tales como aceites minerales o triglicéridos de cadena de longitud intermedia, es decir, basados en ácidos grasos con una cadena de alquilo C6-12.

En una realización, el contenido en aceite oftálmicamente aceptable en la emulsión de aceite en agua es de aproximadamente el 0,5 % en peso a aproximadamente el 2 % en peso, más preferentemente de aproximadamente el 0,6% en peso a aproximadamente el 1,6% en peso, en concreto de aproximadamente el 0,7% en peso a aproximadamente el 1,2 % en peso, por ejemplo, aproximadamente el 0,9 % en peso.

Preferentemente, la emulsión tiene un potencial zeta sustancialmente neutro a negativo (determinado en una disolución de NaCl 10 mM), es decir, un potencial zeta entre -30 mV y 0 mV, preferentemente entre -20 mV y -2 mV, y más preferentemente entre -10 mV y -4 mV.

La emulsión de aceite en agua comprende al menos tres tensioactivos diferentes, concretamente tiloxapol, un poloxámero con un valor de HLB igual o superior a 18, concretamente poloxámero 188, y un tensioactivo no iónico con un valor de HLB en el intervalo de 12 a 17, concretamente monooleato de sorbitán polioxietilenado (20).

El tiloxapol es un polímero líquido no iónico conocido del tipo de alquil aril poliéter alcohol con la siguiente estructura química:

El índice m suele ser de 6 a 8, y el índice n suele ser igual o inferior a 5. El tiloxapol se emplea principalmente en la técnica como tensioactivo para ayudar a la licuefacción y eliminación de secreciones broncopulmonares mucopurulentas, pero también se conoce como tensioactivo en emulsiones oftálmicas. El tiloxapol está disponible en el mercado.

El contenido de tiloxapol en la emulsión de aceite en agua es de aproximadamente el 0,1 % en peso a aproximadamente el 1 % en peso, más preferentemente de aproximadamente el 0,2 % en peso a aproximadamente el 0,6 % en peso, en concreto de aproximadamente el 0,25 % en peso a aproximadamente el 0,5 % en peso, por ejemplo, aproximadamente el 0,3 % en peso.

Los poloxámeros son copolímeros en tribloque no iónicos compuestos por una cadena hidrófoba central de polioxipropileno (es decir, poli(óxido de propileno)), flanqueada por dos cadenas hidrófilas de polioxietileno (es decir, poli(óxido de etileno)). Los poloxámeros tienen la siguiente estructura química:

Los valores típicos para los índices son, para a, de aproximadamente 2 a aproximadamente 130, y para b, de aproximadamente 15 a aproximadamente 67. Los poloxámeros adecuados que se emplean en el mercado típicos que tienen un valor de<h>L<b>igual o superior a 18 son: poloxámero 188 (a = 75, b = 30) (HLB = 29), poloxámero 237 (a = 64, b = 37) (HLB > 24), poloxámero 338 (a = 141, b = 44) (HLB > 24) y poloxámero 407 (a = 98-101, b = 56) (HLB = 22). El poloxámero utilizado en la emulsión de la invención es poloxámero 188 (a = 75, b = 30) (HLB = 29). Lo más preferentemente, sólo se usa el poloxámero 188 como el poloxámero en la emulsión de la invención. Los poloxámeros adecuados están disponibles en el mercado, por ejemplo, con los nombres comerciales Pluronic, Pluracare y Synperonic.

Los valores de HLB de tensioactivos adecuados, en especial los que están disponibles en el mercado, son conocidos en la técnica. El HLB puede determinarse como se describe a continuación.

El contenido de poloxámero, preferentemente de poloxámero 188, en la emulsión de aceite en agua es de aproximadamente el 0,03 % en peso a aproximadamente el 1 % en peso, más preferentemente de aproximadamente el 0,05 % en peso a aproximadamente el 0,5 % en peso, en concreto de aproximadamente el 0,08 % en peso a aproximadamente el 0,2 % en peso, por ejemplo, aproximadamente el 0,1 % en peso.

El tercer tensioactivo del punto d) usado en las emulsiones de la invención es el monooleato de sorbitán polioxietilenado (20) (Tween 80®), lo más preferentemente como el único tercer tensioactivo con un valor de HLB en el intervalo de 12 a 17.

El contenido de monooleato de sorbitán polioxietilenado (20) en la emulsión de aceite en agua es de aproximadamente el 0,05 % en peso a aproximadamente el 1 % en peso, más preferentemente de aproximadamente el 0,1 % en peso a aproximadamente el 0,6 % en peso, en concreto de aproximadamente el 0,15 % en peso a aproximadamente el 0,3 % en peso, por ejemplo, aproximadamente el 0,2 % en peso.

En una realización preferida, la emulsión de aceite en agua de la invención comprende un cotensioactivo oftálmicamente aceptable. Los cotensioactivos adecuados son alcoholes de cadena de longitud intermedia (C6-C12) y larga (C12-C18), propilenglicol, polietilenglicol, por ejemplo, PEG 200, y glicerol, siendo este último el más preferido. El contenido del cotensioactivo, preferentemente de glicerol, en la emulsión de aceite en agua es de aproximadamente el 0,1 % en peso a aproximadamente el 3 % en peso, más preferentemente de aproximadamente el 0,5 % en peso a aproximadamente el 2,5 % en peso, en concreto de aproximadamente el 1 % en peso a aproximadamente el 2 % en peso, por ejemplo, al menos el 1,5 % en peso.

La emulsión de aceite en agua de la invención preferentemente no contiene tensioactivos catiónicos, tensioactivos aniónicos y, más preferentemente, no contiene tensioactivos catiónicos, tensioactivos aniónicos, alcoholes monohidroxílicos C1-4 de cadena corta, ácidos grasos, por ejemplo, ácidos grasos C4-8 y/o del grupo de las lecitinas y/o fosfolípidos.

La emulsión de la invención puede comprender otros agentes que se emplean habitualmente en las formulaciones oftálmicas, por ejemplo, agentes tamponantes, tales como sales citrato, sales fosfato, etc., agentes de osmolaridad (también conocidos en la técnica como agentes isotónicos), compuestos que aumentan la viscosidad, osmoprotectores, conservantes antimicrobianos, antioxidantes o estabilizantes. Preferentemente, la emulsión de la invención no contiene conservantes.

La emulsión oftálmica de la presente invención puede comprender un tampón oftálmicamente aceptable, que suele estar presente en la fase acuosa. Algunos ejemplos de tampón oftálmicamente aceptable incluyen tampón citrato, tampón Tris (trometamol), tampón acetato, tampón borato y tampón fosfato. Los tampones preferidos son el tampón citrato y el tampón Tris, siendo el tampón Tris el más preferido. El contenido del tampón en la composición oftálmica de la invención puede ser de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 1 % en peso, más preferentemente de aproximadamente el 0,01 % en peso a aproximadamente el 0,1 % en peso, más preferentemente de aproximadamente el 0,02 % en peso a aproximadamente el 0,05 % en peso.

En una realización preferida, la composición oftálmica de la presente invención tiene un valor de pH entre 6,8 y 8,0, preferentemente entre 7,0 y 7,8, y más preferentemente entre 7,2 y 7,6. En una realización ilustrativa, el tampón es tampón Tris con un pH de 7,4.

En una realización preferida, la emulsión de aceite en agua comprende al menos un agente de osmolaridad.

El término "osmolalidad" se refiere a la concentración de solutos en una disolución y se define como el número de osmoles (Osm) de soluto por kilogramo de solución en unidades de Osm/kg o mOsm/kg. El osmol (Osm) es una unidad de medición que define el número de moles de soluto o solutos que contribuyen a la presión osmótica de una disolución. En general, la osmolalidad (y la osmolaridad) de moléculas pequeñas puede calcularse a partir de su concentración en la disolución. En el caso de sales simples, tales como cloruro de sodio, que se disocian completamente en agua, tanto el catión (sodio) como el anión (cloruro) contribuyen a la osmolalidad, y la osmolalidad puede calcularse aproximadamente como la suma de las concentraciones de cationes y aniones. En el caso de sales complejas, tales como fosfato de sodio, que se disocian parcialmente en agua, la osmolalidad depende de la concentración y el pH. Por tanto, en este caso, la osmolalidad se determina de forma experimental, y los valores numéricos de la osmolalidad son valores medidos de acuerdo con Ph. Eur., 2.2.35.

El término similar "osmolaridad" también se refiere a una medida de la concentración de soluto o solutos en una disolución y se define como el número de osmoles (Osm) de soluto por litro de solución en unidades de Osm/o o mOsm/l. Por tanto, la osmolalidad y la osmolaridad de una composición acuosa concreta están vinculadas por la densidad de la composición.

La expresión "agente de osmolaridad" se refiere, en general, a una sustancia que se disuelve en el agua de la composición de la invención y, por tanto, contribuye a la osmolalidad (y la osmolaridad) de la composición. En el presente documento, dicho al menos un agente de osmolaridad aporta la mayor parte de la osmolalidad a la composición, por ejemplo, al menos un 90 %, preferentemente al menos un 95 %, y más preferentemente al menos un 97 % de la osmolalidad. La expresión "agente de osmolaridad" comprende solutos penetrantes y no penetrantes, es decir, solutos que pueden y que no pueden, respectivamente, penetrar a través de la membrana de una célula osmótica. Algunos ejemplos de agentes de osmolaridad son sales solubles inorgánicas, tales como sales de sodio y de potasio (por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio), mono- y disacáridos (por ejemplo, trehalosa) y alcoholes de azúcares. Algunos ejemplos de alcoholes de azúcares son el glicerol, el manitol, el xilitol y el sorbitol. Un agente de osmolaridad puede utilizarse por sí solo en la composición oftálmica de la invención o pueden usarse dos o más juntos. Por ejemplo, puede emplearse juntos sales solubles inorgánicas y alcoholes de azúcares como dicho al menos un agente de osmolaridad. Preferentemente, dicho al menos un agente de osmolaridad es uno o más alcoholes de azúcares o comprende uno o más de los mismos. Más preferentemente, dicho al menos un agente de osmolaridad es glicerol o comprende glicerol. En el caso de que esté presente el cloruro de sodio, el contenido de cloruro de sodio es preferentemente inferior al 0,1 % en peso, más preferentemente inferior al 0,05% en peso, en especial inferior al 0,01 % en peso.

Dicho al menos un agente de osmolaridad debe estar presente en la composición oftálmica de la invención de modo que se logre la osmolalidad deseada. La osmolalidad puede ser de al menos 50 mOsm/kg, preferentemente de al menos 100 mOsm/kg, y más preferentemente de al menos 120 mOsm/kg, por ejemplo, de aproximadamente 150 mOsm/kg. El límite superior de la osmolalidad no presenta limitaciones específicas. Sin embargo, la osmolalidad, en general, no será superior a 320 mOsm/kg, preferentemente no será superior a 250 mOsm/kg para evitar un choque osmótico excesivo y/o una sensación de quemazón tras la aplicación al ojo.

Tal como se mencionó anteriormente, dicho al menos un agente de osmolaridad es preferentemente un alcohol de azúcar, en concreto glicerol. El alcohol de azúcar, que es, al mismo tiempo, un agente de osmolaridad y un cotensioactivo, puede estar presente en una cantidad del 0,5% al 3,5% en peso, preferentemente del 1,0% al 3.0 % en peso, y aún más preferentemente del 1,5 % al 2,0 % en peso de la composición oftálmica. El contenido de un agente de osmolaridad distinto de un cotensioactivo, en concreto distinto de un alcohol de azúcar (concretamente, glicerol), tal como mono- y disacáridos (por ejemplo, trehalosa), puede ser del 0,1 % al 2% en peso, preferentemente del 0,3% al 1,5% en peso, y aún más preferentemente del 0,4% al 1,0% en peso de la composición oftálmica. No se prefiere un contenido total de glicerol superior al 3,5 % en peso, puesto que dicho contenido puede causar la deshidratación excesiva del tejido ocular, y no se prefiere un contenido de glicerol inferior al 1,5 % en peso, puesto que dicho contenido puede dar como resultado una osmolalidad y/o efecto cotensioactivo insuficientes. Dentro de los intervalos mencionados, puede lograrse una osmolalidad suficientemente elevada, al mismo tiempo que se evita un efecto de quemazón o irritación del ojo excesivos tras la aplicación de la composición oftálmica al ojo.

La emulsión de la presente invención es preferentemente una microemulsión, en donde el tamaño promedio de gota del aceite es inferior a 1 pm, más preferentemente una nanoemulsión. Una nanoemulsión, tal como se menciona en el presente documento, significa que el tamaño de gota del aceite es inferior a 500 nm, preferentemente de 100 nm a aproximadamente 300 nm. El tamaño de gota del aceite puede determinarse como se conoce en la técnica, preferentemente por procedimiento fotoópticos, tales como una técnica de dispersión de luz dinámica, por ejemplo, utilizando un Malvern Zetasizer nano ZS, un analizador de tamaños de partícula submicrométricas N5 Beckman Coulter o dispositivos similares.

La emulsión de la presente invención preferentemente tiene un PDI ("polydispersity index", índice de polidispersidad) igual o inferior a 0,4, más preferentemente igual o inferior a 0,35. El término "polidispersidad" (o "dispersidad" como recomienda la IUPAC) se emplea para describir el grado de no uniformidad de una distribución de tamaño de partículas. También conocido como índice de heterogeneidad, el PDI es adimensional y básicamente es una representación de la distribución de las poblaciones de tamaños dentro de una muestra concreta. El valor numérico del PDI varía de 0,0 (para una muestra perfectamente uniforme con respecto al tamaño de partícula) a 1,0 (para una muestra altamente polidispersa con múltiples poblaciones de tamaños de partícula). Los valores de 0,2 e inferiores suelen considerarse aceptables en la práctica para los materiales de nanopartículas a base de polímeros. En las aplicaciones de administración de fármacos con vehículos a base de lípidos, tales como formulaciones de liposomas y nanoliposomas, un PDI de 0,3 e inferior se considera aceptable e indica una población homogénea de partículas, tales como gotas de aceite o liposomas.

También se prefiere que la emulsión de la presente invención sea estable tras un almacenamiento durante 6 meses, es decir, su estado físico no cambia durante un almacenamiento de 6 meses, en un intervalo de temperatura de entre 5 °C y 40 °C, y especialmente no presenta un aumento significativo en el tamaño de gota del aceite ni en la separación de fases.

Cualquier cantidad/contenido indicados en el presente documento son en porcentaje en peso (p/p), sobre el peso total de la emulsión, si no se indica lo contrario.

En una realización preferida, la emulsión de aceite en agua comprende al menos un osmoprotector (también conocido en la técnica como soluto compatible), es decir, una molécula orgánica pequeña con carga neutra y baja toxicidad a altas concentraciones que actúa como osmolito y ayuda a que los organismos sobrevivan al estrés osmótico extremo. Los compuestos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, betaínas y moléculas asociadas, azúcares, polioles y aminoácidos. Los ejemplos preferidos son betaína (glicina betaína), glicina, ectoína, taurina, sorbitol, trehalosa, sarcosina, rafinosa, trimetilamina-N-óxido, glicerol, propilenglicol, butilenglicol, urea, dicicandiamida, L-carnitina, eritritol, mioinositol y/o sulfoniopropionato de dimetilo, más preferentemente glicina betaína, mioinositol, taurina, ectoína y/o trimetilamina-N-óxido, como único compuesto o combinados entre sí. El osmoprotector puede estar presente en una cantidad aproximadamente del 0,01 % al 5 % en peso, preferentemente en aproximadamente del 0,1 % al 2,0% en peso, y aún más preferentemente en aproximadamente del 0,2% al 1.0 % en peso de la composición oftálmica.

En una realización, la emulsión de aceite en agua comprende al menos un agente regulador de la viscosidad.

El agente regulador de la viscosidad empleado en la emulsión de la invención también puede denominarse "espesante", "mejorador de la viscosidad" o "agente gelificante". El agente regulador de la viscosidad es un compuesto hidrófilo polimérico que es soluble en agua, aumentando de este modo la viscosidad de la disolución. Tiene propiedades de formación de película cuando se aplica al ojo, lo cual protege la córnea y aumenta el tiempo de residencia de la composición oftálmica sobre la córnea. El agente regulador de la viscosidad puede ser una celulosa hidroxialquilada, celulosa alquilada, sulfato de condroitina, poli(ácido acrílico), poli(alcohol vinílico), polietilenglicol, polisacáridos, polivinilpirrolidona, ácido hialurónico, ácido hialurónico reticulado o sales de cualquiera de los mismos. La celulosa hidroxialquilada puede ser hidroxipropilcelulosa o hidroxietilcelulosa. La celulosa alquilada puede ser metilcelulosa o etilcelulosa. Además, el agente regulador de la viscosidad puede ser hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa, HPMC), aunque, en una realización, la composición oftálmica de la invención no contiene HPMC. Pueden combinarse dos o más agentes reguladores de la viscosidad en la composición oftálmica de la invención. Entre los anteriores agentes reguladores de la viscosidad, se prefiere el ácido hialurónico o una sal del mismo y el ácido hialurónico reticulado o una sal del mismo, y lo más preferido es el ácido hialurónico o una sal del mismo.

La emulsión oftálmica de la invención puede comprender dichos uno o más agentes reguladores de la viscosidad, preferentemente dicho ácido hialurónico y/o un hialuronato, en una cantidad de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 0,1 % en peso, preferentemente de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,06 % en peso, más preferentemente de aproximadamente el 0,015% al 0,04% en peso, y lo más preferentemente del 0,020 % al 0,035 % en peso de la composición oftálmica. Estos intervalos de concentración se refieren a la suma de los agentes reguladores de la viscosidad, si se emplean dos o más diferentes. Dentro del anterior intervalo, la composición oftálmica, tal como una formulación de colirio, se aplica con comodidad y reduce la irritación del ojo. Puede escogerse la concentración exacta para lograr la viscosidad deseada de la composición oftálmica. El agente regulador de la viscosidad puede utilizarse sólo o junto con dos o más tipos. Entre los anteriores, se prefieren especialmente el ácido hialurónico y las sales del mismo desde el punto de vista de la estabilidad de la película sobre el ojo y de la reducción de la irritación del ojo.

El peso molecular del agente regulador de la viscosidad puede elegirse para que ajuste la viscosidad de la composición oftálmica a un intervalo deseado. El peso molecular puede estar en el intervalo de 100000 a 10000000 daltons, preferentemente en el intervalo de 500000 a 5000000 daltons, más preferentemente en el intervalo de 800000 a 4000000 daltons, y lo más preferentemente en el intervalo de 1000000 a 3000000 daltons.

Estos pesos moleculares pueden combinarse con el contenido de dichos uno o más agentes reguladores de la viscosidad descritos anteriormente. Por tanto, el contenido se refiere a la cantidad de agente regulador de la viscosidad en el intervalo de peso molecular dado. Por ejemplo, la composición oftálmica puede contener del 0,01 % al 0,05 % en peso de uno o más agentes reguladores de la viscosidad, preferentemente de ácido hialurónico y/o un hialuronato, con un peso molecular en el intervalo de 100000 a 10000000 daltons, preferentemente en el intervalo de 500000 a 5000000 daltons, más preferentemente en el intervalo de 800000 a 4000000 daltons, y lo más preferentemente en el intervalo de 1000000 a 3000000 daltons. En otro ejemplo, la composición oftálmica puede contener del 0,02 % al 0,04 % en peso de uno o más agentes reguladores de la viscosidad, preferentemente de ácido hialurónico y/o un hialuronato, con un peso molecular en el intervalo de 100000 a 10000000 daltons, preferentemente en el intervalo de 500000 a 5000000 daltons, más preferentemente en el intervalo de 800000 a 4 000000 daltons, y lo más preferentemente en el intervalo de 1000000 a 3000000 daltons.

En una realización, el peso molecular promedio en peso de dicho al menos un agente regulador de la viscosidad (preferentemente del ácido hialurónico o hialuronato) está en el intervalo de 100000 a 10000000 daltons (de 100 kDa a 10 MDa), preferentemente en el intervalo de 500000 a 5000000 daltons (de 500 kDa a 5 MDa), más preferentemente en el intervalo de 800000 a 4000000 daltons (de 800 kDa a 4 MDa), y lo más preferentemente en el intervalo de 1000000 a 3000000 daltons (de 1 MDa a 3 MDa). El peso molecular promedio en peso puede determinarse por cromatografía de exclusión por tamaño ("size exclusion chromatography", SEC) junto con un detector de dispersión de luz de láser de ángulo múltiple ("multi angle laser light scattering", MALLS) (SEC-MALS).

En una realización preferida, la composición oftálmica de la invención comprende ácido hialurónico, o una sal del mismo, como dicho al menos un agente regulador de la viscosidad, y el peso molecular promedio en peso del ácido hialurónico, o una sal del mismo, está en el intervalo de 100000 a 10000000 daltons, preferentemente en el intervalo de 500000 a 5000000 daltons, más preferentemente en el intervalo de 800000 a 4000000 daltons, aún más preferentemente en el intervalo de 1000000 a 3000000 daltons, todavía más preferentemente en el intervalo de 1300000 a 2600000 daltons, y lo más preferentemente en el intervalo de 1600000 a 2400000 daltons. El peso molecular promedio en peso puede determinarse por SEC-MALS.

La GPC-MALLS tiene un uso muy extendido para caracterizar polímeros de elevado peso molecular (Pm), y emplea un refractómetro diferencial y un detector de dispersión de luz de láser de ángulo múltiple (MALLS o MALs ) como detectores para una cromatografía de exclusión por tamaño (también denominada en la técnica cromatograma de permeación en gel ("gel permeation chromatogram", GPC)). La separación de los polímeros se consigue con una SEC basada en un Pm diferente. El peso molecular promedio de un polímero se determina por medio de MALLS basándose en el ángulo/grado de dispersión diferencial de moléculas con Pm diferente. El procedimiento de SEC-MALLS permite la medición continua del peso molecular y del radio de giro de cada fracción separada por SEC. Los principios de SEC-MALLS y los protocolos adecuados para el ácido hialurónico y otros agentes reguladores de la viscosidad se describen en Uenoet al.,1988, Chem. Pharm. Bull., 36, 4971-4975; Wyatt, 1993, Anal. Chim. Acta, 272: 1-40; y Wyatt Technologies, 1999, "Light Scattering University DAWN Course Manual" y "DAWN EOS Manual", Wyatt Technology Corporation, Santa Barbara, Calif.

La viscosidad dinámica de la composición oftálmica de la invención puede ser de 1 a 10, preferentemente de 2 a 5 cP (mPas) a 20 °C determinada con un viscómetro de cilindro concéntrico rotacional a 100 s-1 de acuerdo con Ph. Eur., 2.2.10.

La emulsión oftálmica de la invención puede contener también aditivos o excipientes farmacéuticos adecuados. Algunos ejemplos de aditivos o excipientes son los estabilizantes, tales como EDTA; o los conservantes. Algunos ejemplos de conservantes que se emplean con frecuencia en composiciones oftálmicas son los compuestos de amonio cuaternario, tales como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio o Polyquat. Sin embargo, preferentemente, la composición oftálmica de la invención no contiene conservantes, más preferentemente no contiene un compuesto de amonio cuaternario como conservante. Cualquier conservante presente puede estar contenido en menos del 0,001 % en peso de conservante, preferentemente de conservante de compuesto de amonio cuaternario, tal como cloruro de benzalconio.

La emulsión oftálmica de la invención puede contener además un principio activo farmacéutico, tal como un antibiótico, una vitamina, tal como vitamina E, un agente antiflogístico, un agente analgésico y/o un agente para disminuir la presión intraocular o para el tratamiento del glaucoma. Algunos ejemplos de antibióticos son el cloranfenicol, el ofloxacino, el norfloxacino, el moxifloxacino y la neomicina. Algunos ejemplos de vitaminas son el retinol, el acetato de retinol, el palmitato de retinol, el acetato de tocoferol o el D-a-tocoferol polietilenglicol (TPGS). Un ejemplo de un agente analgésico es el flurbiprofeno. Algunos ejemplos de agentes para disminuir la presión intraocular o para el tratamiento del glaucoma son el bimatoprost, el latanoprost, el travoprost, la brinzolamida y el timolol, o combinaciones de los mismos. En caso de que estén presentes dichos principios activos en la emulsión de la invención, la emulsión puede emplearse en el tratamiento de la enfermedad respectiva, tal como una infección ocular, el aumento de la presión ocular o el glaucoma.

La emulsión oftálmica es para su uso en oftalmología. La composición oftálmica puede usarse en un procedimiento de tratamiento, prevención o reducción de los síntomas del ojo seco y/o la enfermedad del ojo seco. Dichos síntomas incluyen la sensación de cuerpos extraños/sentir que se tiene algo en el ojo, la sensación de tener "arena" en los ojos, que a menudo empeora por la mañana, visión borrosa, sensación de quemazón en los ojos, párpados irritables, fotosensibilidad, enrojecimiento del blanco de los ojos, dolor en los ojos, lagrimeo excesivo, y enfermedades, incluidas la queratoconjuntivitis seca, la disfunción de las glándulas de Meibomio, el síndrome de Sjogren, el posoperatorio, por ejemplo, tras un cirugía de cataratas, LASIK, LASEK, causadas por estrés ambiental, cansancio y estrés visual debido a fijar la vista durante mucho tiempo, por ejemplo, en pantallas de ordenador, microscopios o durante viajes largos en coche, causadas por estrés mecánico, por ejemplo, por llevar lentillas duras o blandas, o por intervenciones diagnósticas en el ojo. Los síntomas del ojo seco pueden ser leves, moderados o graves. El uso de la composición de acuerdo con la invención puede conducir a mejorías en los síntomas del ojo, por ejemplo, a mejorías en la comodidad subjetiva (aumento), el enrojecimiento de los ojos (disminución), la irritación o quemazón en el ojo (disminución), las deficiencias en la película lagrimal (corrección) o el tiempo de ruptura de la película lagrimal ("tear break-up time", TBUT, minimización en 15 segundos). La composición puede aplicarse al párpado cerrado (pulverizado) o al lado interno del párpado inferior (gotas). Las gotas después pueden introducirse en el ojo mediante el movimiento del párpado. La composición puede ser utilizada de modo ventajoso por las personas que llevan lentillas, las personas con alergias y las personas mayores de cuarenta años, siendo estos grupos los que con más frecuencia tienen problemas de ojo seco o problemas de quemazón o picor en los ojos.

La emulsión oftálmica de la presente invención se aplica, en general, por vía tópica al ojo de un sujeto afectado por cualquiera de las indicaciones mencionadas. La composición oftálmica puede aplicarse al ojo, tal como al saco conjuntival del ojo, de un sujeto que lo necesite. La composición puede aplicarse en una única dosis. Sin embargo, preferentemente se aplica dos o más veces al día, preferentemente de tres a cinco veces al día. Puede aplicarse al ojo una o más veces al día durante un periodo de tiempo de un día a varias semanas (por ejemplo, hasta cuatro semanas), tal como de un día a dos semanas o de dos días a siete días. La emulsión oftálmica puede aplicarse durante periodos aún más largos que cuatro semanas. Si la emulsión oftálmica se formula en forma de una formulación de colirio, puede aplicarse por medio de instilación gota a gota dentro del ojo, tal como al saco conjuntival del ojo.

El proceso de la invención para la preparación de una emulsión oftálmica de aceite en agua comprende las etapas de mezclar al menos los componentes a) a d), concretamente a) al menos un aceite oftálmicamente aceptable, en donde el aceite oftálmicamente aceptable comprende aceite de ricino, b) tiloxapol, c) poloxámero 188, yd) monooleato de sorbitán polioxietilenado (20); y emulsionar la mezcla por medio de mezclado de alto cizallamiento para obtener una emulsión, preferentemente una nanoemulsión. Con respecto a las cantidades de los compuestos a) a d) como se definió anteriormente, estos pueden usarse como en la emulsión como se ha descrito preferentemente con anterioridad, es decir, para la emulsión oftalmológica de aceite en agua final. Preferentemente, en el proceso se emulsiona una mezcla, que es un concentrado, preferentemente un concentrado de 8 a 20 veces, más preferentemente de 10 a 16 veces de la emulsión como se definió anteriormente.

Es decir, en el concentrado, preferentemente el contenido de tiloxapol es de aproximadamente el 0,8 % en peso aproximadamente al 20% en peso, más preferentemente de aproximadamente el 1,6% en peso a aproximadamente el 12 % en peso, en especial de aproximadamente el 2 % en peso a aproximadamente el 10 % en peso, por ejemplo, de aproximadamente el 3 % en peso a aproximadamente el 8 % en peso.

En el concentrado, preferentemente el contenido de poloxámero 188 es de aproximadamente el 0,24% en peso aproximadamente al 20 % en peso, más preferentemente de aproximadamente el 0,4 % a aproximadamente el 10 % en peso, en especial de aproximadamente el 0,64 % en peso a aproximadamente el 4 % en peso, por ejemplo, de aproximadamente el 1 % en peso a aproximadamente el 2 % en peso.

En el concentrado, preferentemente el contenido de monooleato de sorbitán polioxietilenado (20) es de aproximadamente el 0,40 % en peso aproximadamente al 20 % en peso, más preferentemente de aproximadamente el 0,8% a aproximadamente el 12% en peso, en especial de aproximadamente el 1,2% en peso a aproximadamente el 6 % en peso, por ejemplo, de aproximadamente el 2 % en peso a aproximadamente el 4 % en peso.

En el concentrado, preferentemente el contenido de cotensioactivo, preferentemente de glicerol, es de aproximadamente el 0,8 % en peso aproximadamente al 60 % en peso, más preferentemente de aproximadamente el 4 % a aproximadamente el 50 % en peso, en especial de aproximadamente el 8 % en peso a aproximadamente el 40 % en peso.

Preferentemente, en el proceso no se emplea una etapa de homogeneización a alta presión, es decir, una etapa de homogeneización con presiones superiores a 500 bares, por ejemplo, con un homogeneizador Avestin Emulsiflex C3 o un equipo equivalente. Una etapa de homogeneización a alta presión típica suele implicar varios pases con unas presiones de 500 a 1500 bares o superior.

Normalmente, en el proceso de la invención se mezclan los compuestos a) a d), preferentemente como primera etapa, los tensioactivos b), c) y d) y más preferentemente también un cotensioactivo, lo más preferentemente glicerol, seguido de la adición del aceite a). Preferentemente, la etapa de adición del aceite se lleva a cabo en una atmósfera inerte, preferentemente una atmósfera de nitrógeno y/o a presión reducida, por ejemplo, a 0,1 bares o menos.

Preferentemente, la fase acuosa, lo más preferentemente agua, que puede incluir sales y tampones, se añade durante la etapa de emulsionado. La emulsión suele prepararse con un homogeneizador, tal como un homogeneizador de rotor-estator. Un parámetro de rendimiento importante en los homogenizadores de rotor-estator es la velocidad del extremo del rotor (velocidad periférica). Este parámetro es función de la velocidad de rotación y del diámetro del rotor. Una velocidad del extremo del rotor de al menos 10 ms'1 es útil, y en una situación ideal, sería más rápida, por ejemplo, >20 ms'1, >50 ms-1, >100 ms-1, etc. Una velocidad del extremo del rotor de 50 m s-1 o superior puede lograrse con facilidad a 10000 rpm con un homogeneizador pequeño, o con velocidades de rotación más bajas (por ejemplo, de 1000 a 2000 rpm) con un homogeneizar más grande. En el mercado están disponibles homogeneizadores de alto cizallamiento adecuados. Se ha descubierto que dicho homogeneizadores son suficientes para proporcionar una nanoemulsión adecuada de la invención y que no son necesarios dispositivos más sofisticados, tales como homogeneizadores de alta presión que emplean presiones de al menos 500 bares (50 MPa), con el sistema de tensioactivos específico usado.

En general, el proceso de la invención se lleva a cabo entre 20 °C y 60 °C, más preferentemente entre 40 °C y 60 °C. Normalmente, el tiempo de funcionamiento del homogeneizador necesario para obtener una emulsión adecuada es de 30 a 120 minutos.

La presente invención se refiere además a un concentrado de emulsión oftálmica de aceite en agua como se definió anteriormente, en especial que se puede obtener por medio de un proceso como se definió anteriormente. El concentrado, tras su dilución, por ejemplo, en un factor de 8 a 20, permite conseguir una emulsión oftálmica de aceite en agua como se definió anteriormente. Por tanto, la presente invención se refiere a una emulsión oftálmica de aceite en agua que comprende los componentes en las cantidades definidas anteriormente y, además, un concentrado, preferentemente un concentrado en 8 a 20 veces, más preferentemente en 10 a 16 veces. Por tanto, dicho concentrado comprende los mismos tipos de componentes que la emulsión de la invención, pero en una concentración de 8 a 20 veces, más preferentemente de 10 a 16 veces.

Dicho concentrado proporciona, tras su dilución con agua, la emulsión oftálmica de aceite en agua que comprende los componentes en las cantidades definidas anteriormente. Para reducir aún más la necesidad de un dispositivo caro para el proceso de producción de emulsiones, tal como la emulsión de la invención, se ha descubierto que resulta provechoso preparar un concentrado de la emulsión y, después del emulsionado (homogeneización) que proporciona la nanoemulsión deseada, diluir el concentrado para obtener el producto final. En concreto, se ha descubierto sorprendentemente que cuando se emplea el sistema de tensioactivos de la invención, el tamaño de gota del aceite se mantiene sustancialmente constante tras la dilución, es decir, la nanoemulsión sigue siendo sustancialmente una nanoemulsión, en comparación a cuando se emplea un sistema de tensioactivos como los conocidos en la técnica, por ejemplo, que solo comprende tiloxapol y un poloxámero. Esto también se ilustra en los siguientes ejemplos.

Ejemplos

A continuación, la presente invención se describirá con más detalle por medio de ejemplos, que no deben considerarse que limiten la invención a los mismos.

Medición del valor de HLB

El número de HLB de un tensioactivo desconocido suele determinarse por mediciones experimentales adaptadas a partir del procedimiento desarrollado por Griffin (J. Soc. Cosmetic Chemists, 1, 311-326 (1949)), es decir, el "procedimiento convencional" descrito en Nolletet al., International Journal of Cosmetic Science, 2019, 41,99-10.

En la estrategia de medición experimental, el tensioactivo ensayado (denominado "S") se acopla en proporciones diferentes con un tensioactivo de referencia. Como tensioactivos de referencia, se eligen Span 80 (HLB = 4,3) (monooleato de sorbitán, CAS 1338-43-8) y Tween 80 (HLB = 15). Están bien documentados y se han empleado en formulaciones cosméticas y farmacéuticas durante muchos años. Si el número de HLB previsto de "S" es elevado, se combina con Span 80. Si el número de HLB es bajo, se combina con Tween 80. Se preparan emulsiones con estas mezclas, agua y aceite de parafina (un HLB requerido de aproximadamente 10). La composición de las emulsiones preparadas comprende un 5 % de tensioactivo (o una mezcla de tensioactivos), un 15%de aceite y un 80 % de agua. El tensioactivo hidrófilo se solubiliza en agua, y el tensioactivo lipófilo, en aceite. Cada fase se calienta hasta 80 °C durante 5 min. La fase oleaginosa se dispersa en la fase acuosa a 900 rpm (con un homogeneizador Turbotest de VMI Rayneri) durante 15 min; a continuación, se agita a 600 rpm durante seis minutos en un baño de agua a 25 °C. En ese momento, se añade un tinte hidrosoluble (FD&C Blue n.° 1) para poder llevar a cabo la comparación visual de la estabilidad de cada emulsión. Se evalúa la estabilidad de la emulsión observando la formación de crema de la emulsión. Cuanto más estable sea la emulsión, menos separación de fases macroscópica presentará y viceversa. La emulsión más estable contiene la mezcla de tensioactivos con un número de HLB igual a 10. A continuación, se calcula el número de HLB del tensioactivo ensayado con la ecuación:

en la que mref y HLBref son la masa y el HLB de Span 80 o Tween 80, respectivamente. ms es la masa del tensioactivo ensayado, y mtot = ms mref.

Medición del pH

El pH se determina mediante determinación potenciométrica de acuerdo con EP2.2.3 en una muestra de 10 ml a 20 °C.

Medición del tamaño de gota del aceite

El tamaño de gota del aceite se determina mediante dispersión de luz dinámica con un analizador del tamaño de partícula submicrométrico N5 Beckman Coulter equipado con un programa informático de control de PCS.

Parámetros de la prueba:

• Tiempo de equilibrio: 2 minutos.

• Número de repeticiones: 1

• Ángulo: 90°

• Tiempo de ejecución: manual, 300 s

Con respecto a la caracterización de la distribución del tamaño de partícula, un parámetro que se emplea para definir el intervalo de tamaño de los sistemas de nanovehículos lipídicos se denomina "índice de polidispersidad" (PDI). El término "polidispersidad" (o "dispersidad" como recomienda la IUPAC) se emplea para describir el grado de no uniformidad de una distribución de tamaño de partículas. También conocido como índice de heterogeneidad, el PDI es un número calculado a partir de un ajuste de dos parámetros en los datos de correlación (el análisis de cumulantes). Este índice es adimensional y se escala de tal modo que los valores inferiores a 0,05 se observan principalmente con patrones altamente monodispersos. Unos valores de PDI superiores a 0,7 indican que la muestra tiene una distribución de tamaño de partícula muy amplio y que probablemente no sea adecuada para su análisis por medio de la técnica de la dispersión de luz dinámica ("dynamic light scattering", DLS). Diferentes algoritmos de distribución de tamaño trabajan con datos que se encuentran dentro de estos valores extremos de PDI, es decir, 0,05-0,7. Los cálculos usados para la determinación de los parámetros de tamaño y PDI se definen en los documentos de las normas ISO 13321:1996 E y ISO 22412:2008.

Medición de la viscosidad dinámica

La determinación de la viscosidad dinámica para las disoluciones oftálmicas se lleva a cabo por medio de un viscómetro de cilindro concéntrico rotacional (de tipo Searle) a 20 °C de acuerdo con EP 2.2.10.

Materiales

• Cilindro metálico suministrado con el viscosímetro

• Viscosímetro rotacional Brookfield DV3T-Rheometer o equivalente

• Huso: SC4-18

Procedimiento

• Temperatura 20 °C.

• Verter la disolución de ensayo en el cilindro metálico de 16 ml, tamaño de la muestra 8 ml.

• Insertar el cilindro en la sección prevista para ello en la base del viscosímetro.

• Conectar el detector de temperatura al viscosímetro.

• Situar el viscosímetro sobre la base.

• Encender el instrumento.

• Ajustar la velocidad a 250 rpm.

La medición se lleva a cabo tres veces con la misma muestra. Los valores indicados son el promedio de las tres mediciones.

Medición de la osmolalidad

La osmolalidad se determina midiendo la depresión del punto de congelación de acuerdo con Eur. Pharm. 2.2.35. Se utilizó un microosmómetro Loser de tipo 6/6m . El procedimiento se lleva a cabo como describe el fabricante de la siguiente manera:

1. Encender el instrumento y esperar hasta escuchar la señal acústica.

2. Rellenar el tubo de centrífuga (1,5 ml) con 100 pl de la disolución de ensayo y situarlo en el termistor (resistor dependiente de la temperatura).

3. Introducir el termistor en el orificio de enfriamiento.

4. En la pantalla se muestra el valor de la temperatura en descenso. Esto garantiza la congelación progresiva. Después de 1,5 minutos, la señal acústica indica que se ha alcanzado el punto de congelación.

5. Alzar completamente la aguja de congelación e insertarla en el tubo. Después de 1 segundo, volver a colocar la aguja en su posición original.

6. Esperar a escuchar la señal acústica y registrar el valor que aparece en la pantalla.

7. Retirar el tubo de la muestra.

La medición para la determinación de los datos analíticos se lleva a cabo tres veces con la misma muestra/matraz y se notifica el promedio.

La medición se lleva a cabo tres veces con la misma muestra. Los valores indicados son el promedio de las tres mediciones.

Ejemplo 1

Una emulsión concentrada de la invención, así como una emulsión comparativa 1 (sin el tercer tensioactivo, en este caso Tween 80; las cantidades empleadas para el resto de los ingredientes se ajustaron para compensar la retirada de este componente) con la siguiente composición:

Com osición:

Las emulsiones se prepararon como sigue:

Se pesaron el glicerol (cotensioactivo, glicerol anhidro) y los tensioactivos (tiloxapol, poloxámero 188, y, si estaba presente, Tween 80; todos de calidad farmacéutica) en una cubeta de trabajo y se ajustó la temperatura del baño de agua a 60 °C. Los componentes se mezclaron durante 10 minutos.

Se vertió el aceite oftálmicamente aceptable (aceite de ricino) en la cubeta después de detener el mezclador, seguido de un lavado con nitrógeno. El aceite se mezcla con los otros componentes a presión reducida (por debajo de 0,1 bares) durante 10 minutos.

Se añade agua a una temperatura de 60 °C, y en el momento en que el agua llega hasta la mezcla de aceite y tensioactivos, se ajusta el mezclador al menos a 1000 rpm. La cantidad de agua se añade en aproximadamente 10 minutos, mientras que la temperatura se mantiene a 60 °C (baño de enfriamiento ajustado a 42°C+/-2°C). Estas condiciones se mantienen durante 2 horas.

Para la siguiente etapa de enfriamiento, el mezclador se ajusta a aproximadamente 200 rpm, y la temperatura del refrigerante se ajusta a 20 °C, hasta que el producto alcanza 36 °C (aproximadamente 1 hora). A continuación, el producto se extrae en una atmósfera de nitrógeno.

Ejemplo 2

Para preparar la emulsión final, el concentrado se diluye en aproximadamente 16 veces con tampón Tris (aproximadamente al 0,08 % en peso) con un pH de 7,1.

Se determinan las siguientes propiedades de las emulsiones:

Como comparación, el concentrado de la emulsión comparativa 1 también se diluyó con tampón Tris que contenía Tween 80 al 0,2 % en peso. No obstante, el tamaño de gota del aceite y el PDI fueron similares a la emulsión comparativa después de la dilución.

Por tanto, el sistema de tensioactivos de la invención permite preparar un concentrado de aceite en agua, así como una emulsión con excelente tamaño de gota del aceite (nanoemulsión) y una distribución de tamaño de gota estrecha (cf. figura 1) sin que sea necesario utilizar una homogeneización a alta presión cara. La emulsión comparativa presenta propiedades significativamente inferiores (cf. figura 2).

Ejemplo 3

Se preparó a pequeña escala una emulsión concentrada de la invención, así como una emulsión comparativa 2 (que comprende un tercer tensioactivo con un HLB de 8,6, concretamente, Span 20 (monolaurato de sorbitán)) con un emulsionador de laboratorio (10000 rpm).

Se determinan las siguientes propiedades de las emulsiones:

Por tanto, el sistema de tensioactivos de la invención permite preparar un concentrado de aceite en agua, así como una emulsión con excelente tamaño de gota del aceite (nanoemulsión) y una distribución de tamaño de gota estrecha, que es mejor en comparación al caso en que se usa un tercer tensioactivo diferente.

Ejemplo 4

Se ensayó la estabilidad de una emulsión de la invención en un ensayo de 6 meses (180 días). Se conservaron muestras de 10 ml en botellas de polietileno a 25 °C ± 2 °C/40 % ± 5 % de HR y 40 °C ± 2 °C/25 % de HR, respectivamente.

Los resultados se resumen en la siguiente tabla:

Tal como confirma el ensayo de estabilidad, la emulsión de la invención presenta una estabilidad excelente tras una conservación durante 6 meses, incluso en condiciones exigentes.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Una emulsión oftalmológica de aceite en agua que comprende:

a) al menos un aceite oftálmicamente aceptable, en donde el aceite oftálmicamente aceptable comprende aceite de ricino,

b) tiloxapol,

c) poloxámero 188, y

d) monooleato de sorbitán polioxietilenado (20).

2. La emulsión oftálmica de aceite en agua de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el contenido de aceite oftálmicamente aceptable es de aproximadamente el 0,5 % al 2 % en peso, el contenido de tiloxapol es de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 1 % en peso, y el contenido de poloxámero con un valor de HLB igual o superior a 18 es de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 1 % en peso.

3. La emulsión oftálmica de aceite en agua de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el aceite oftálmicamente aceptable prácticamente no contiene aceite mineral ni triglicéridos de longitud de cadena intermedia.

4. La emulsión oftálmica de aceite en agua de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el aceite oftálmicamente aceptable consiste sustancialmente en aceite de ricino.

5. La emulsión oftálmica de aceite en agua de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el tensioactivo no iónico de d) está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,05 % al 0,5 % en peso.

6. La emulsión oftálmica de aceite en agua de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la emulsión comprende además al menos un cotensioactivo, preferentemente glicerol.

7. La emulsión oftálmica de aceite en agua de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la emulsión comprende además al menos un agente de osmolaridad.

8. La emulsión oftálmica de aceite en agua de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la emulsión comprende además al menos uno o más agentes reguladores de la viscosidad seleccionados del grupo que consiste en una celulosa hidroxialquilada, sulfato de condroitina, poli(ácido acrílico), poli(alcohol vinílico), polietilenglicol, polisacáridos, polivinilpirrolidona, ácido hialurónico, ácido hialurónico reticulado y sales de los mismos, preferentemente ácido hialurónico y sales del mismo, preferentemente en una cantidad del 0,001 % al 0,1 % en peso, preferentemente del 0,015 % al 0,06 % en peso, más preferentemente del 0,02 % al 0,04 % en peso, y lo más preferentemente del 0,025 % al 0,035 % en peso.

9. La emulsión oftálmica de aceite en agua de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la emulsión comprende además al menos uno o más osmoprotectores seleccionados del grupo que consiste en glicina betaína, mioinositol, taurina, ectoína y/o trimetilamina-N-óxido.

10. Un proceso para la preparación de una emulsión oftalmológica de aceite en agua que comprende siguientes las etapas:

mezclar al menos los componentes a) a d):

a) al menos un aceite oftálmicamente aceptable, en donde el aceite oftálmicamente aceptable comprende aceite de ricino,

b) tiloxapol,

c) poloxámero 188, y

d) monooleato de sorbitán polioxietilenado (20); y

emulsionar la mezcla por medio de mezclado de alto cizallamiento para obtener una nanoemulsión.

11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la emulsión oftálmica de aceite en agua es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

12. Un concentrado de una emulsión oftálmica de aceite en agua que puede obtenerse por medio de un proceso de acuerdo con la reivindicación 10, que, tras su dilución, proporciona una emulsión oftálmica de aceite en agua como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9.