ES3000465T3 - Protein kinase mkk4 inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a compuestos de pirazolopiridina que inhiben la proteína quinasa 4 activada por mitógeno (MKK4) y, en particular, inhiben selectivamente a MKK4 frente a las proteínas quinasas JNK1 y MKK7. Los compuestos son útiles para promover la regeneración hepática o reducir o prevenir la muerte de hepatocitos. También son útiles para tratar la osteoartritis o la artritis reumatoide, o enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Inhibidores de la proteína cinasa MKK4 para promover la regeneración del hígado o reducir o prevenir la muerte de los hepatocitos
La presente invención se refiere a inhibidores de la pirazolo-piridina proteína cinasa que inhiben la proteína cinasa cinasa 4 activada por mitógeno (MKK4) y, en particular, inhiben selectivamente a MKK4 sobre las proteínas cinasas JNK1 y MKK7.
Antecedentes de la invención
Las enfermedades hepáticas pueden ser causadas por infección, lesión, exposición a compuestos tóxicos tales como alcohol o fármacos, procedimientos autoinmunes, defectos genéticos y otros factores. El hígado tiene una notable capacidad regenerativa que, sin embargo, puede verse afectada en el estado de enfermedad y, por lo tanto, puede ser insuficiente para compensar la pérdida de hepatocitos y la función de los órganos.
El documento WO 2007/002433 describe compuestos que son inhibidores de proteína cinasa útiles para tratar enfermedades y condiciones asociadas con la actividad aberrante de las proteínas cinasas. Estos compuestos son inhibidores de la proteína cinasa Raf, en particular B-Raf y c-Raf y sus mutaciones y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento del cáncer. Además, se dice que inhiben una gran variedad de otras proteínas cinasas, entre ellas las cinasas N-terminales c-Jun (JNK) y en particular JNK1. El documento WO 2007/002325 tiene una descripción similar, y el documento WO 2012/109075 y el documento WO 2014/194127 describen compuestos modificados que tienen actividad inhibidora de la proteína cinasa Raf. H. Vin et al, elife 2013, 2_e00969, se refieren a dos compuestos del documento WO 2007/002433 como inhibidores de B-Raf que suprimen la apoptosis a través de la inhibición fuera del objetivo de la señalización de JNK. El documento WO 2010/111527 describe compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina que son inhibidores de proteínas cinasas útiles para tratar una enfermedad o afección mediada por la proteína cinasa Raf, tal como el cáncer. Además, se dice que inhiben una gran variedad de otras proteínas cinasas, entre ellas las cinasas N-terminales c-Jun (JNK) y en particular JNK1. De manera similar, RU 2678455 C1 divulga N-(3-(5-(4-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonamida para la prevención o el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como melanoma o carcinoma colorrectal caracterizados por mutación de la quinasa BRAF. El documento WO 2012/136859 describe algunos compuestos que se describen como inhibidores de la proteína cinasa 4 activada por mitógeno (MKK4) y que son útiles en el tratamiento de la insuficiencia hepática, para la protección de los hepatocitos contra la apoptosis y para la regeneración de los hepatocitos. Wuestefeldet al.(Cell 153: 389-401, 2013) describen un procedimiento genético funcional para la identificación de objetivos genéticos que pueden explotarse para aumentar la capacidad regenerativa de los hepatocitos. En particular, Wuestefeld etal.Identifican a la proteína cinasa MKK4 como un regulador clave de la regeneración del hígado, y reportan que la supresión de MKK4 aumentó la regeneración de hepatocitos mediante la sobrerregulación compensatoria de MKK7 y una activación dependiente de JNK1 de ATF2 y ELK1. Sobre la base de los hallazgos de la técnica anterior, se ha concluido que los inhibidores de MKK4 y JNK1 podrían ser útiles para tratar las enfermedades mediadas por JNK1.
Sin embargo, a pesar del reconocimiento de que la inhibición de JNK1 podría ser benéfica para el tratamiento de las enfermedades hepáticas, no se han realizado estudios clínicos. El documento WO 2018/134254 describe compuestos de pirrolo-piridina que son inhibidores de proteínas cinasas para promover la regeneración del hígado o reducir o prevenir la muerte de los hepatocitos.
Breve descripción de la invención
El problema subyacente a la invención fue proveer compuestos que sean inhibidores útiles de MKK4, en particular inhibidores de m KK4 que inhiban selectivamente a MKK4 sobre MKK7 y JNK1. Otro problema fue proveer compuestos que sean inhibidores de MKK4 que inhiban selectivamente a MKK4 sobre MKK7 y JNK1, que sean útiles para tratar enfermedades hepáticas, y especialmente para promover la regeneración del hígado o reducir o prevenir la muerte de los hepatocitos. Este problema se resolvió proporcionando los compuestos de fórmula (le).
Por lo tanto, la invención se refiere a las siguientes realizaciónes:
1. Un compuesto que tiene la fórmula (Ie):
o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde las variables en la fórmula (I) tienen los significados siguientes:
R<1>es H, alquilo o heterocicloalquilo que tiene 4 a 5 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, NH o N-alquilo;
Rw es -NR<10>SO2R<12>o -N=S(=O)R<10>NR<10>R<10>
Rx, Ry, Rz se seleccionan entre:
a) Rx es halógeno, Ry es halógeno y Rz es H;
b) Rx es halógeno, Rz es halógeno y Ry es H;
c) Rx es halógeno, Rz es H y Ry es H; y
d) Rx es halógeno, Ry es halógeno y Rz es halógeno;
R<4>es H, halógeno o alquilo;
R<5>es fenilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo,
halógeno,
haloalquilo,
hidroxi,
hidroxialquilo,
alquiltio,
alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo,
alquilSO(=NR<10>)-,
alquilsulfonil-NR<10>-,
NR<10>R<10>,
R<10>R<10>NSO<2>-,
R<10>R<11>NSO<2>-,
alquil-C(=O)-NR<10>SO2-,
R<10>R<11>N(C=O)-,
alcoxi,
benciloxi,
haloalcoxi,
-OCH2O- (metilendioxi unido en posiciones vecinas al anillo de fenilo),
-OCH2CH2O- (etilendioxi unido en posiciones vecinas al anillo de fenilo),
-NO2,
-COOR<10>,
-COOR<14>,
R<10>R<10>N(C=O)-,
-CN,
alquilcarbonil-NR<10>-,
tetrazolilo,
alquenilo,
alquenilo sustituido con carboxilo,
-CONR<10>-O-alquileno-OH, y
-CONR<10>-O-alquileno-O-alquilo, o un grupo monocíclico heteroaromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, grupo que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de
alquilo,
haloalquilo,
alcoxi,
-NR<10>R<10>,
halógeno,
-NR<10>-cicloalquilo,
tetrazolilo,
-O-alquileno-NR<10>R<10>,
-NR<10>-alquileno-O-alquilo,
-CN,
-CONR<10>R<10>,
-COOR<10>,
alquilSO(=NR<10>)-,
-CONR<10>-O-alquileno-OH, y
-CONR<10>-O-alquileno-O-alquilo;
R<6>es H, o alquilo;
R<10>en cada aparición es independientemente H o alquilo C1-C6;
R<11>es alquilo que está sustituido con 1, 2 o 3 grupos hidroxi;
R<12>es H, alquilo C1-C6 o fenil-alquilo C1-C6; y
R<14>es alquilo que está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre -NR<10>R<10>, hidroxi o alcoxi.
2. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de la realización 1, en donde R<1>es H o heterocicloalquilo que tiene de 4 a 5 átomos de carbono en el anillo y 1 heteroátomo de oxígeno.
3. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de la realización 1 o 2, en donde R<1>es H.
4. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de la realización 1 o 2, en donde R<1>es heterocicloalquilo que tiene de 4 a 5 átomos de carbono en el anillo y 1 heteroátomo de oxígeno.
5. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las realizaciones 1 a 4, en donde el átomo o átomos de halógeno son F o Cl, en particular F.
6. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las realizaciones precedentes, en donde R<4>es H o alquilo.
7. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde R<5>es fenilo que está sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halógeno, haloalquilo, alquilsulfonilo, alquilSO(=NR<10>)-, alquilsulfonil-NR<10>-, -NR<10>R<10>, R<10>R<10>NSO2-, R<10>R<11>NSO2-, alquil-C(=O)-NR<10>SO2-, R10R11n (c =O)-, alcoxi, -OCH2O- (metilendioxi unido en posiciones vecinas al anillo de fenilo), -OCH2CH2O- (etilendioxi unido en posiciones vecinas al anillo de fenilo), -NO2, -COOR<10>, -COOR<14>, R<10>R<10>N(C=O)-, tetrazolilo, -CONR<10>-O-alquileno-OH y -CONR<10>-O-alquileno-O-alquilo.
8. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las realizaciones precedentes, en donde R<5>es un grupo monocíclico heteroaromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S, cuyo grupo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, -NR<10>R<10>, halógeno, -NR<10>-cicloalquilo, tetrazolilo, -O-alquileno-NR<10>R<10>, -NR<10>-alquileno-O-alquilo, -CN, -CONR<10>R<10>y -COOR<10>.
9. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de la realización 8, en donde el grupo heteroaromático no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo o -COOR<10>.
10. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de la realización 8, en donde el grupo heteroaromático es piridilo, piridilo sustituido con -COOR<10>, pirimidinilo o pirimidinilo sustituido con un grupo seleccionado entre CF3, haloalquilo, alcoxi, -NR<10>R<10>, halógeno, -NR<10>-cicloalquilo, tetrazolilo, -O-alquileno-NR<10>R<10>, -NR<10>-alquileno-O-alquilo, -CN y -CONR<10>R<10>.
11. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de la realización 10, en el que el grupo heteroaromático es pirimidinilo o pirimidinilo sustituido en la posición 2.
12. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de la realización 10, en el que el grupo heteroaromático es piridilo o piridilo sustituido con -COOR<10>.
13. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que R<12>es alquilo C1-C6 o fenil-alquilo C1-C6.
14. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de la realización 13, donde R<12>es alquilo C1-C3 o bencilo.
15. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las realizaciones 1 a 14 que tiene la fórmula (Ib)
donde
Rw es -NR<10>SO2R<12>o -N=S(=O)R<10>NR<10>R<10>;
Rx es halógeno;
Rz es halógeno; y
R<1>, R<4>, R<5>, R<6>, R<10>y R<12>son como se define en cualquiera de las realizaciones 1 a 14.
16. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de la realización 15, donde Rw es -NR<10>SO2R<12>;
Rx es halógeno;
Rz es halógeno;
R<5>es
fenilo sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre
alquilo,
hidroxi,
halógeno,
haloalquilo,
alquilsulfonilo,
alquilSO(=NR<10>)-,
alquilsulfonil-NR<10>-,
-NR<10>R<10>,
R<10>R<10>NSO<2>-,
R<10>R<11>NSO<2>-,
alquil-C(=O)-NR<10>SO2-,
R<10>R<11>N(C=O)-,
alcoxi,
-OCH2O- (metilendioxi unido en posiciones vecinas al anillo de fenilo), -OCH2CH2O- (etilendioxi unido en posiciones vecinas al anillo de fenilo), -NO2,
-COOR10,
-COOR14,
R10R10N(C=O)-,
tetrazolilo,
alquilSO(=NR<10>)-,
-CONR<10>-O-alquileno-OH, y
-CONR<10>-O-alquileno-O-alquilo, o
un grupo monocíclico heteroaromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, cuyo grupo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de
alquilo,
haloalquilo,
-COOR<10>,
alquilSO(=NR<10>)-,
-CONR<10>-O-alquileno-OH, y
-CONR<10>-O-alquileno-O-alquilo;
R<11>es alquilo que está sustituido con 1,2 o 3 grupos hidroxi; y
R<14>es alquilo que está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de -NR<10>R<10>, hidroxi o alcoxi.
17. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de la realización 16, en donde R<5>es fenilo sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halógeno, haloalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonil-NR<10>-, -NR<10>R<10>, R<10>R<10>NSO2-, R<10>R<11>NSO2-, alquil-C(=O)-NR<10>SO2-, R<10>R<11>N(C=O)-, alcoxi, -NO2, -COOR<10>, R<10>R<10>N(C=O)-y tetrazolilo.
18. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de la realización 16, en donde
R<5>es un grupo monocíclico heteroaromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, cuyo grupo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de alquilo, haloalquilo, -COOR<10>.
19. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las realizaciones 1 a 14 que tiene la fórmula (Ic)
en donde
Rw es -NR<10>SO2R<12>o -N=S(=O)R<10>NR<10>R<10>;
Rx es halógeno;
Ry es halógeno; y
R<1>, R<4>, R<5>, R<6>, R<10>y R<12>son como se define en cualquiera de las realizaciones 1 a 14.
20. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de la realización 19, en donde
Rw es -NR<10>SO2R<12>;
Rx es halógeno;
Ry es halógeno;
R<5>es
fenilo sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de
alquilo,
hidroxi,
halógeno,
haloalquilo,
alquilsulfonilo,
alquilSO(=NR<10>)-,
alquilsulfonilo-NR<10>-,
-NR<10>R<10>,
R<10>R<10>NSO<2>-,
R<10>R<11>NSO<2>-,
alquil-C(=O)-NR<10>SO2-,
R<10>R<11>N(C=O)-,
alcoxi,
-OCH2O- (metilendioxi unido en posiciones vecinas al anillo de fenilo),
-OCH2CH2O- (etilendioxi unido en posiciones vecinas al anillo de fenilo),
-NO2,
-COOR<10>,
-COOR<14>,
R<10>R<10>N(C=O)-,
alquilSO(=NR<10>)-,
-CONR<10>-O-alquilen-OH,
-CONR<10>-O-alquilen-O-alquilo, y
tetrazolilo, o
un grupo monocíclico heteroaromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, cuyo grupo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de
alquilo,
haloalquilo,
alcoxi,
-NR<10>R<10>,
halógeno,
-NR<10>-cicloalquilo,
tetrazolilo,
-O-alquileno-NR<10>R<10>,
-NR<10>-alquileno-O-alquilo,
-CN,
-CONR<10>R<10>,
-COOR<10>,
alquilSO(=NR<10>)-,
-CONR<10>-O-alquileno-OH y
-CONR<10>-O-alquileno-O-alquilo;
R<11>es alquilo que está sustituido con 1, 2 o 3 grupos hidroxi; y
R<14>es alquilo que está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre
-NR<10>R<10>, hidroxi o alcoxi.
21. El compuesto y las sales, profármacos, solvatos e isómeros ópticos farmacéuticamente aceptables del mismo, de la realización 20, en donde R<5>es
fenilo sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre
alquilo,
hidroxi,
halógeno,
haloalquilo,
alquilsulfonilo,
alquilSO(=NR<10>)-,
alquilsulfonilo-NR<10>-,
-NR<10>R<10>,
R<10>R<10>NSO<2>-,
R<10>R<11>NSO<2>-,
alquil-C(=O)-NR<10>SO2-,
R<10>R<11>N(C=O)-,
alcoxi,
-OCH2O- (metilendioxi unido en posiciones vecinas al anillo de fenilo),
-OCH2CH2O- (etilendioxi unido en posiciones vecinas al anillo de fenilo),
-NO2,
-COOR<10>,
-COOR<14>,
R<10>R<10>N(C=O)-,
tetrazolilo,
alquilSO(=NR<10>)-,
-CONR<10>-O-alquileno-OH, y
-CONR<10>-O-alquileno-O-alquilo, o
un heteroaromático de 5 o 6 miembros grupo monocíclico que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, cuyo grupo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de
alquilo,
haloalquilo,
alcoxi,
-NR<10>R<10>,
halógeno,
-NR<10>-cicloalquilo,
tetrazolilo,
-O-alquileno-NR<10>R<10>,
-NR<10>-alquileno-O-alquilo,
-CN,
-CONR<10>R<10>,
-COOR<10>,
alquilSO(=NR<10>)-,
-CONR<10>-O-alquileno-OH y
-CONR<10>-O-alquileno-O-alquilo.
22. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de la realización 20, en donde
R<5>es fenilo sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halógeno, alquilSO(=NR<10>)-, R<10>R<10>NSO2-, -COOR<10>, -COOR<14>, R<10>R<10>N(C=O)-y tetrazolilo.
23. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de la realización 20, en donde R<5>es piridilo, piridilo sustituido con -COOR<10>, pirimidinilo o pirimidinilo sustituido con CF3.
24. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las realizaciones 1 a 14 que tiene la fórmula (Id)
donde
Rw es -NR10SO2R12 o -N=S(=O)R10NR10R10;
Rx es halógeno; y
R<1>, R<4>, R<5>, R<6>, R<10>y R<12>son como se define en cualquiera de las realizaciones 1 a 14.
25. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de la realización 24, donde Rw es -NR<10>SO2R<12>;
Rx es halógeno;
R<5>es
fenilo sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halógeno, haloalquilo, alquilsulfonilo, alquilSO(=NR<10>)-, alquilsulfonil-NR<10>-, -NR<10>R<10>, R<10>R<10>NSO2-, R<10>R<11>NSO2-, alquil-C(=O)-NR<10>SO2-, R<10>R<11>N(C=O)-, alcoxi, -OCH2O- (metilendioxi unido en posiciones vecinas al anillo de fenilo), -OCH2CH2O-(etilendioxi unido en posiciones vecinas al anillo de fenilo), -NO2, -COOR<10>, -COOR<14>, R<10>R<10>N(C=O)-y tetrazolilo, o
un grupo monocíclico heteroaromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S cuyo grupo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, -NR<10>R<10>, halógeno, -NR<10>-cicloalquilo, tetrazolilo, -O-alquileno-NR<10>R<10>, -NR<10>-alquileno-O-alquilo, -CN, -CONR<10>R<10>y -COOR<10>;
R<11>es alquilo que está sustituido con 1, 2 o 3 grupos hidroxilo; y
R<14>es alquilo que está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre -NR<10>R<10>, hidroxilo o alcoxilo.
26. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de la realización 25, en donde R<5>es fenilo sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halógeno, haloalquilo, alquilsulfonilo, alquilSO(=NR<10>)-, alquilsulfonil-NR<10>-, -NR<10>R<10>, R<10>R<10>NSO2-, R<10>R<11>NSO2-, alquil-C(=O)-NR<10>s O2-, R<10>R<11>N(C=O)-, alcoxi, -OCH2O- (metilendioxi unido en posiciones vecinas al anillo de fenilo), -OCH2CH2O-(etilendioxi unido en posiciones vecinas al anillo de fenilo), -NO2, -COOR<10>y -COOR<14>, o un grupo monocíclico heteroaromático de 5 o 6 miembros que tiene 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, cuyo grupo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de alquilo, haloalquilo, alcoxi, halógeno, -NR<10>-cicloalquilo y -COOR<10>.
27. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de la realización 25, en donde R<5>es fenilo sustituido con 1,2 o 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo, halógeno, alcoxi, -OCH2O-(metilendioxi unido en posiciones vecinas al anillo de fenilo), -OCH2CH2O- (etilendioxi unido en posiciones vecinas al anillo de fenilo).
28. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de la realización 25, en donde R5 es piridilo, piridilo sustituido con -COOR10, pirimidinilo o pirimidinilo sustituido con CF3.
29. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las realizaciones 1 a 14 que tiene la fórmula (le)
donde
Rw es -NR10SO2R12 o -N=S(=O)R10NR10R10;
Rx es halógeno;
Ry es halógeno;
Rz es halógeno; y
R<1>, R<4>, R<5>, R<6>, R<10>y R<12>son como se define en cualquiera de las realizaciones 1 a 14.
30. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de la realización 29, donde Rw es -NR<10>SO2R<12>;
Rx es halógeno;
Ry es halógeno;
R<5>es
fenilo sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halógeno, haloalquilo, alquilsulfonilo, alquilSO(=NR<10>)-, alquilsulfonil-NR<10>-, -NR<10>R<10>, R<10>R<10>NSO2-, R<10>R<11>NSO2-, alquil-C(=O)-NR<10>SO<2>-, R<10>R<11>N(C=O)-, alcoxi, -OCH<2>O- (metilendioxi unido en posiciones vecinas al anillo de fenilo), -OCH2CH2O-(etilendioxi unido en posiciones vecinas al anillo de fenilo), -NO2, -COOR<10>, -COOR<14>, R<10>R<10>N(C=O)-, tetrazolilo, alquilSO(=NR<10>)-, -CONR<10>-O-alquileno-OH, y -cONR<10>-O-alquileno-O-alquilo o un grupo monocíclico heteroaromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S, cuyo grupo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, -NR<10>R<10>, halógeno, -NR<10>-cicloalquilo, tetrazolilo, -O-alquileno-NR<10>R<10>, -NR<10>-alquileno-Oalquilo, -CN, -CONR<10>R<10>, -COOR<10>, alquilSO(=NR<10>)-, -CONR<10>-O-alquileno-OH y -CONR<10>-O-alquileno-Oalquilo;
R<11>es alquilo que está sustituido con 1,2 o 3 grupos hidroxi; y
R<14>es alquilo que está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre -NR<10>R<10>, hidroxi o alcoxi.
31. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de la realización 30, en donde R<5>es fenilo sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halógeno, haloalquilo, alquilsulfonilo, alquilSO(=NR<10>)-, alquilsulfonil-NR<10>-, -NR<10>R<10>, R<10>R<10>NSO2-, R<10>R<11>NSO2-, alquil-C(=O)-NR10s O2-, R<10>R<11>N(C=O)-, alcoxi, -OCH2O- (metilendioxi unido en posiciones vecinas al anillo de fenilo), -OCH2CH2O-(etilendioxi unido en posiciones vecinas al anillo de fenilo), -NO2, -COOR<10>, -COOR<14>, R<10>R<10>N(C=O)-, tetrazolilo, alquilSO(=NR<10>)-, -CONR<10>-O-alquileno-OH y -CONR<10>-O-alquileno-O-alquilo o un grupo monocíclico heteroaromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S, cuyo grupo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, -NR<10>R<10>, halógeno, -NR<10>-cicloalquilo, tetrazolilo, -O-alquileno-NR<10>R<10>, -NR<10>-alquileno-O-alquilo, -CN, -CONR<10>R<10>, -COOR<10>, alquilSO(=NR<10>)-, -CONR<10>-O-alquileno-OH y -CONR<10>-O-alquileno-O-alquilo.
32. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de la realización 31, en donde R<5>es fenilo sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halógeno, alquilSO(=NR<10>)-, R<10>R<10>NSO2-, -COOR<10>, -COOR<14>, R<10>R<10>N(C=O)-y tetrazolilo.
33. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de la realización 30 o 31, en donde R<5>es piridilo, piridilo sustituido con -COOR<10>, pirimidinilo o pirimidinilo sustituido con CF3.
34. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las realizaciones 1 a 33, en donde Rx, Ry y Rz son F o Cl, en particular F.
35. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula (Ic)
donde
R<1>es H o alquilo;
R<4>es H o alquilo;
R<5>es
fenilo sustituido con 1,2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre
alquilo,
hidroxi,
halógeno,
haloalquilo,
alquilsulfonilo,
alquilSO(=NR<10>)-,
alquilsulfonil-NR<10>-,
-NR<10>R<10>,
R<10>R<10>NSO<2>-,
R<10>R<11>NSO<2>-,
alquil-C(=O)-NR<10>SO2-,
R<10>R<11>N(C=O)-,
alcoxi,
-OCH2O- (metilendioxi unido en posiciones vecinas al anillo de fenilo),
-OCH2CH2O- (etilendioxi unido en posiciones vecinas al anillo de fenilo anillo),
-NO2,
-COOR<10>,
-COOR<14>,
R<10>R<10>N(C=O)-,
tetrazolilo,
alquilSO(=NR<10>)-,
-CONR<10>-O-alquileno-OH, y
-CONR<10>-O-alquileno-O-alquilo o
un grupo monocíclico heteroaromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos
independientemente de O, N y S, cuyo grupo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 grupos
independientemente de
alquilo,
haloalquilo,
alcoxi,
-NR<10>R<10>,
halógeno,
-NR<10>-cicloalquilo
tetrazolilo,
-O-alquileno-NR<10>R<10>,
-NR<10>-alquileno-O-alquilo,
-CN,
-CONR<10>R<10>,
-COOR<10>,
alquilSO(=NR<10>)-,
-CONR<10>-O-alquileno-OH, y
-CONR<10>-O-alquileno-O-alquilo;
R<6>es H o alquilo;
R<10>es H o alquilo C1-C6;
R<11>es alquilo que está sustituido con 1, 2 o 3 grupos hidroxi;
R<12>es H, alquilo C1-C6 o fenil-alquilo C1-C6;
R<14>es alquilo que está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre
-NR<10>R<10>, hidroxi o alcoxi.
Rw es -NR<10>SO2R<12>o -N=S(=O)R<10>NR<10>R<10>;
Rx es halógeno; y
Ry es halógeno.
36. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de la realización 35, en donde R1, R<4>y R<6>son H.
37. El compuesto y las sales, profármacos, solvatos e isómeros ópticos farmacéuticamente aceptables del mismo, de la realización 35 o 36, en donde Rw es -NR<10>SO2R<12>.
38. El compuesto y las sales, profármacos, solvatos e isómeros ópticos farmacéuticamente aceptables del mismo, de cualquiera de las realizaciones 35 a 37, en donde R<12>es alquilo C1-C4, en particular alquilo C1-C3, o bencilo.
39. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las realizaciones 35 a 38, en donde R<5>esfenilo sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halógeno, haloalquilo, alquilsulfonilo, alquilSO(=NR<10>)-, alquilsulfonil-NR<10>-, -NR<10>R<10>, R<10>R<10>NSO2-, R<10>R<11>n So 2-, alquil-C(=O)-NR<10>SO2-, R<10>R<11>N(C=O)-, alcoxi, -OCH2O- (metilendioxi unido en posiciones vecinas al anillo de fenilo), -OCH2CH2O- (etilendioxi unido en posiciones vecinas al anillo de fenilo), -NO2, -COOR<10>, -COOR<14>, R<10>R<10>N(C=O)-, tetrazolilo, alquilSO(=NR<10>)-, -CONR<10>-O-alquileno-OH y -CONR<10>-O-alquileno-O-alquilo o un grupo monocíclico heteroaromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S, cuyo grupo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, -NR<10>R<10>, halógeno, -NR<10>-cicloalquilo, tetrazolilo, -O-alquileno-NR<10>R<10>, -NR<10>-alquileno-O-alquilo, -CN, -CONR<10>R<10>, -COOR<10>, alquilSO(=NR<10>)-, -CONR<10>-O-alquileno-OH y -CONR<10>-O-alquileno-O-alquilo.
40. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de la realización 39, en donde R<5>es fenilo sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halógeno, haloalquilo, alquilsulfonilo, alquilSO(=NR<10>)-, alquilsulfonil-NR<10>-, -NR<10>R<10>, R<10>R<10>NSO2-, R<10>R<11>NSO2-, alquil-C(=O)-NR<10>s O2-, R<10>R<11>N(C=O)-, alcoxi, -OCH2O- (metilendioxi unido en posiciones vecinas al anillo de fenilo), -OCH2CH2O-(etilendioxi unido en posiciones vecinas al anillo de fenilo), -NO2, -COOR<10>, -COOR<14>, R<10>R<10>N(C=O)-, tetrazolilo, alquilSO(=NR<10>)-, -CONR<10>-O-alquileno-OH y -CONR<10>-O-alquileno-O-alquilo o un grupo monocíclico heteroaromático de 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S cuyo grupo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, -NR<10>R<10>, halógeno, -NR<10>-cicloalquilo, tetrazolilo, -O-alquileno-NR<10>R<10>, -NR<10>-alquileno-O-alquilo, -CN, -CONR<10>R<10>, -COOR<10>, alquilSO(=NR<10>)-, -CONR<10>-O-alquileno-OH y -CONR<10>-O-alquileno-O-alquilo.
41. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las realizaciones 35 a 40, en donde R<5>es fenilo sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halógeno, alquilSO(=NR<10>)-, R<10>R<10>NSO2-, -COOR<10>, -COOR<14>, R<10>R<10>N(C=O)-y tetrazolilo.
42. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las realizaciones 35 a 41, en donde R<5>es piridilo, piridilo sustituido con -COOR<10>, pirimidinilo o pirimidinilo sustituido con haloalquilo, alcoxi, -NR<10>R<10>, halógeno, -NR<10>-cicloalquilo, tetrazolilo, -O-alquileno-NR<10>R<10>, -NR<10>-alquileno-O-alquilo, -CN, -CONR<10>R<10>, y -COOR<10>.
43. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de la realización 42, en donde R<5>es piridilo, piridilo sustituido con -COOR<10>, pirimidinilo o pirimidinilo sustituido con haloalquilo, en particular CF3.
44. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de la realización 43, en donde R<5>es piridilo o piridilo sustituido con -COOR<10>.
45. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de la realización 42 o 43, en donde R<5>es pirimidinilo sustituido en la posición 2 (es decir, en el átomo de carbono entre los dos átomos de nitrógeno).
46. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las realizaciones 35 a 45, en donde Rx y Ry son F o Cl, en particular F.
Descripción detallada de la invención
En una realización adicional, R<1>, R<4>y R<6>, independientemente entre sí, son H o alquilo, y en particular son H.
En otra realización adicional, R<10>es H o alquilo o fenilalquilo, en donde el grupo fenilo es opcionalmente sustituido con halógeno, y en particular R<10>es H o o alquilo C1-C6.
En otra realización adicional, la invención se refiere a un compuesto de fórmula Ie y las sales, solvatos e isómeros ópticos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Rw, Rx, Ry, Rz, R<1>, R<4>a R<6>y R<10>son como se definieron anteriormente en cualquier combinación.
En una realización adicional, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ib), (Ic), (Id) o (le) o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables son como se definen en las realizaciones anteriores.
En una realización adicional, al menos uno o al menos dos de Rx, Ry o son halógeno, y el otro de Rx, halógeno o alquilo, en particular alquilo o halógeno. Halógeno es preferiblemente F o Cl.
En una realización adicional, R1, R4 y R6 son H.
En una realización adicional, es metilo, etilo o propilo.
Los compuestos de la invención y las sales, solvatos e isómeros ópticos farmacéuticamente aceptables de los mismos, son inhibidores de MKK4 que inhiben selectivamente la proteína cinasa MKK4 sobre las proteínas cinasas JNK1 y MKK7.
Además,los compuestos de la invención son útiles para inhibir la proteína cinasa MKK4 y en particular para inhibr selectivamente la proteína cinasa MKK4 sobre las proteínas cinasas JNK1 y MKK7.
Además, la invención se refiere también a dichos compuestos para su uso en la promoción de la regeneración del hígado o para reducir o prevenir la muerte de los hepatocitos y, al mismo tiempo, aumentar la proliferación de los hepatocitos.
La invención también incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos mencionados anteriormente. Las sales farmacéuticamente aceptables son especialmente sales de adición de ácidos o bases con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables adecuados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácidos alquilsulfónicos de C1-C4, tales como ácido metansulfónico, ácidos sulfónicos cicloalifáticos, tales como ácido S-(+)-10-alcanfor sulfónico, ácidos sulfónicos aromáticos, tales como ácido bencensulfónico y ácido toluensulfónico, ácidos di- y tri-carboxílicos y ácidos hidroxicarboxílicos que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, tales como ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido adípico y ácido benzoico. Se describen otros ácidos usables, por ejemplo, en Fortschritte der Arzneimittelforschung [Avances en la investigación de fármacos], Volumen
10, páginas 224 y siguientes, Birkhauser Verlag, Basilea y Stuttgart, 1966. Ejemplos de bases orgánicas e inorgánicas farmacéuticamente aceptables adecuadas son los hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como hidróxido de calcio o magnesio, hidróxido de amonio, bases orgánicas de nitrógeno tales como dimetilamina, trimetilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, colina, 2-amino-2-hidroximetil-propan-1,3-diol, meglumina, procaína, etc., L-arginina, L-lisina, etilendiamina o hidroxietilpirrolidina.
La invención incluye también cualquier forma tautómera, cristalina y polimórfica de los compuestos y sales de la presente invención, y mezclas de los mismos.
La invención incluye también solvatos tales como hidratos.
Los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros quirales, y existen en diferentes formas ópticamente activas tales como enantiómeros y diastereómeros.
También se contemplan profármacos que no forman parte de la presente invención.
Como se usa en la presente, el término "profármaco" se refiere a un agente que es convertido en el fármaco precursorin vivomediante algún procedimiento químico fisiológico. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco, sería un compuesto de la presente invención en la forma de un éster, si está comprendido en la fórmula (le) de la reivindicación 1.
Los profármacos tienen muchas propiedades útiles. Por ejemplo, un profármaco puede ser más soluble en agua que el fármaco final, lo que facilita la administración intravenosa del fármaco. Un profármaco puede tener también un mayor nivel de biodisponibilidad oral que el fármaco final. Después de la administración, el profármaco es escindido enzimáticamente o químicamente para suministrar el fármaco definitivo en la sangre o el tejido. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no están limitados a, los compuestos con sustituyentes de ácido carboxílico en donde el hidrógeno libre es reemplazado por alquilo de C1-C4, alcanoiloxi-metilo de C1-C12, 1 -(alcanoiloxi)etilo de C4-C9, 1-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarbonil-oxi)-etilo que tiene de
4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)-etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotono-lactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino de Cr C2-alquilo de C2-C3
(tal como beta-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo de C1-C2, N,N-di-alquilcarbamoilo de Cr C2-alquilo de C1-C2 y piperidino-, pirrolidino- o morfolino- alquilo de C2-C3. Otros profármacos ejemplares que tampoco forman parte de la divulgación de la invención liberan un alcohol de fórmula (I), en donde el hidrógeno libre del sustituyente hidroxilo (por ejemplo, el grupo R contiene hidroxilo) es reemplazado por alcanoiloxi-metilo de C1-C6, 1 -(alcanoiloxi)-etilo de C1-C6, 1-metil-1-(alcanoiloxi)etilo de C1-C6, alcoxi-carboniloxi-metilo de C1-C12, N-alcoxi-carbonilaminometilo de C1-C6, succinoilo, alcanoilo de C1-C6, alfa-aminoalcanoilo de C1-C4, arilactilo y alfa-aminoacilo, o alfa-aminoacil-alfa-aminoacilo, en donde dichas porciones de alfa-aminoacilo son independientemente cualquiera de los L-aminoácidos naturales encontrados en las proteínas, P(O)(OH)2, -P(O)(Oalquilo de C rC a)2 o glicosilo (el radical que resulta de la separación del hidroxilo del hemiacetal de un carbohidrato).
El inhibidor de la expresión de MKK4 significa que la actividad de cinasa de MKK4 es inhibida con una IC50 de <10 |jmoles/l, de preferencia <1 jmoles/l y, en particular, <0,5 jmoles/l. La expresión "inhibe selectivamente la proteína cinasa MKK4 sobre las proteínas cinasas JNK1 y MKK7", como se usa en la presente, significa que la relación de la actividad inhibidora de MKK7 a la actividad inhibidora de MKK4, o la relación de la actividad inhibidora de JNK1 a la actividad inhibidora de MKK4, expresada como por ciento de control o Kd, es s 10, medida con KINOMEscan™.
La expresión "promueve la regeneración del hígado o reduce o previene la muerte de los hepatocitos", como se usa en la presente, significa un aumento en el número relativo de hepatocitos proliferantes en por lo menos 30%, de preferencia por lo menos 50%, en comparación con el número de células proliferantes al comienzo de terapia. En particular, la expresión significa un aumento de s100% en comparación con el número de células proliferantes al comienzo de la terapia. En este contexto, la determinación y cuantificación experimental se realizará usando procedimientos estándar, por ejemplo, la cuantificación de la proteína Ki67, que está estrictamente asociada con la proliferación celular. Para la cuantificación de los hepatocitos proliferantes en un portaobjetos de tejido, se encuentran disponibles varios procedimientos inmunohistoquímicos estándar, que usan un anticuerpo primario anti-Ki67 seguido de la visualización de la unión anti-Ki67 usando, por ejemplo, un anticuerpo secundario conjugado con peroxidasa de rábano picante. La cantidad de actividad de peroxidasa, que se visualiza mediante la conversión enzimática de substratos cromógenos, se correlaciona con la cantidad de proteína Ki67 y el número de células proliferantes.
En los experimentos descritos más adelante, la proliferación de hepatocitos se cuantificó mediante la tinción de Ki67 usando el anticuerpo policlonal primario de conejo anti-Ki67 de Abcam (artículo no. Ab15580, Abcam, Cambridge, USA) y el anticuerpo policlonal de cabra secundario que contiene el fluoróforo tetrametilrodamina de Invitrogen (artículo no. 16101, Invitrogen/ThermoFisher). En base a los datos obtenidos de varios modelos preclínicos de ratones, se encontró que la supresión mediada por ARNsh (ARN de horquilla pequeña) de MKK4 en un modelo de ratón con daño hepático crónico mediado por CCU (tetracloruro de carbono), aumentó la proliferación de hepatocitos de 13% a 27% (en comparación con un ARNsh control), y se asoció con una disminución del daño hepático (transaminasas) y disminución de la fibrosis hepática. De acuerdo con la definición en el capítulo anterior, el aumento relativo de las células proliferantes fue de 108%. En un modelo de esteatohepatitis inducida por alcohol (ASH), el silenciamiento de MKK4 mediado por ARNsh resultó en una tasa de proliferación de hepatocitos de 4% en comparación con 2% cuando se usó un ARNsh control (aumento relativo: 100%). La duplicación de la proliferación de hepatocitos se asoció con una disminución de la esteatosis (deposición de grasa) y una disminución del daño hepático medido con base en las transaminasas. En la misma línea, el silenciamiento de MKK4 mediado por ARNsh aumentó la proliferación de hepatocitos de 16% (ARNsh control) a 33% (aumento relativo: 106%) en un modelo de hepatectomía parcial (48 horas después de la extirpación quirúrgica de dos tercios del hígado). Una vez más, el aumento de la proliferación de hepatocitos se asoció con una mejor regeneración del hígado y una restauración más rápida de la masa hepática. En conclusión, estos estudios validan a MKK4 como un objetivo terapéutico para el tratamiento de enfermedades hepáticas agudas y crónicas. Además, el documento WO 2018/134254 describe nuevos compuestos, que inhiben a MKK4 selectivamente sobre MKK7 y JNK1. En modelos experimentalesin vitroein vivode la regeneración del hígado, estos compuestos fueron efectivos en la prevención de la insuficiencia hepática aguda inducida por la administración de un anticuerpo Jo2, e indujeron la proliferación de los hepatocitos primarios de ratón aislados.
Los nuevos compuestos descritos en la presente solicitud son inhibidores potentes de MKK4 con selectividad contra MKK7 y JNK1 pueden usarse para el tratamiento de enfermedades hepáticas y para promover la regeneración del hígado o reducir o prevenir la muerte de los hepatocitos.
Las porciones orgánicas mencionadas en las definiciones anteriores de las variables son, como el término halógeno, términos colectivos para listados individuales de los miembros de grupo individuales. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso el posible número de átomos de carbono en el grupo.
El término halógeno denota en cada caso flúor, bromo, cloro o yodo, en particular flúor o cloro y de preferencia flúor.
Alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que es de preferencia un grupo alquilo de C1-C6, es decir, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y más preferiblemente un grupo alquilo de C1-C4 y, en particular, un grupo alquilo de C1-C3. Ejemplos de un grupo alquilo son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 2-butilo, iso-butilo, ter-butilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1 -etil-2-metilpropilo.
La definición de alquilo es igualmente aplicable a cualquier grupo que incluya un grupo alquilo.
Haloalquilo es un grupo alquilo halogenado como se definió anteriormente, en donde por lo menos uno, por ejemplo, 1,2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes, tales como trifluorometilo, clorometilo, bromometilo, difluorometilo, fluorometilo, difluoroetilo, etc. Ejemplos particulares incluyen los grupos alquilo de C1-C4 fluorados como se definió anteriormente, tales como trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo o difluoroetilo.
Cicloalquilo es un radical cicloalifático que es de preferencia cicloalquilo de C3-C8, es decir, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono. En particular, de 3 a 6 átomos de carbono forman la estructura cíclica, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. La estructura cíclica puede ser no sustituida o puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales alquilo de C1-C4, de preferencia uno o más radicales metilo.
Carbonilo es >C=O.
Aminocarbonilo es NH2C(O)-.
Alquenilo es un radical de hidrocarburo singularmente insaturado que es de preferencia un grupo alquenilo de C2-C6, es decir, un grupo alquenilo que tiene 23, 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo vinilo, alilo (2-propen-1-ilo), 1-propen-1-ilo, 2-propen-2-ilo, metalilo (2-metilprop-2-en-1-ilo), y similares. Alquenilo de C3-C5 es, en particular, alilo, 1-metil-prop-2-en-1-ilo, 2-buten-1-ilo, 3-buten-1-ilo, metalilo, 2-penten-1-ilo, 3-penten-1-ilo, 4-penten-1-ilo, 1 -metilbut-2-en-1-ilo, 2-etilprop-2-en-1-ilo o 2-hexen-1-ilo.
Alquinilo es un radical de hidrocarburo singularmente insaturado que es de preferencia un grupo alquinilo de C2-C6, es decir, un grupo alquinilo que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo, etinilo, 2-propin-1 -ilo, 1-propin-1-ilo, 2-propin-2-ilo, y similares. Alquinilo de C3-C5 es, en particular, 2-propin-1-ilo, 2-butin-1-ilo, 3-butin-1 -ilo, 2-pentin-1-ilo, 3-pentin-1-ilo o 4-pentin-1-ilo.
Alquileno es un grupo alquileno de cadena recta o ramificada que es de preferencia un grupo alquileno de C1-C5, es decir, un grupo alquileno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono. Se prefieren especialmente los grupos alquileno que tienen de 2 a 4 y en particular de 2 a 3 átomos de carbono. Ejemplos incluyen metileno, etileno y 1-metiletileno. Otro ejemplo es el propileno. Otro ejemplo adicional es el butileno. La definición de alquileno es igualmente aplicable a cualquier grupo que incluya un grupo alquileno.
Heteroalquileno es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos de heteroalquileno son alquiloxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo o alquiltioalquilo. Cualquier grupo alquilo o alquileno es como se definió anteriormente. Se prefiere el alquiloxialquilo.
Alquenileno es un grupo alquenileno de cadena recta o ramificada que es de preferencia un grupo alquenileno de C2-C4, es decir, un grupo alquenileno que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos incluyen vinilo y propenilo.
Alquinileno es un grupo alquinileno de cadena recta o ramificada que es de preferencia un grupo alquinileno de C2-C4, es decir, un grupo alquinileno que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos incluyen propinileno.
Arilo (o grupo aromático) es un radical cíclico aromático de 6 a 12 miembros, en particular de 6 a 10 miembros, que puede ser un anillo aromático monocíclico, por ejemplo, fenilo, etc., o un anillo aromático policíclico fusionado que comprende un primer anillo aromático monocíclico y uno o más carbociclos que son saturados, parcialmente insaturados o aromáticos, por ejemplo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo o indanilo.
Un grupo heteroaromático (o heteroarilo) es un grupo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros o bicíclico de 9 o 10 miembros que tiene 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, N o S. El grupo heteroarilo o heteroaromático puede estar unido al grupo vecino por medio de un átomo de carbono (unido a C) o por medio de un heteroátomo de nitrógeno (unido a N). Los radicales heterocíclicos pueden unirse mediante un átomo de carbono (unido a C) o un átomo de nitrógeno (unido a N). Los radicales heteroaromáticos preferidos comprenden 1 átomo de nitrógeno como átomo del miembro del anillo y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo, que se seleccionan, independientemente entre sí de O, S y N. Ejemplos son:
Anillos heteroaromáticos de 5 miembros unidos a C:
2-furilo, 3-furilo, 5-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 5-tienilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, pirrol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 1,2,3-oxadiazol-imidazol-4-il,4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4,-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,2,3-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazolil-2-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo y tetrazol-5-ilo;
Anillos heteroaromáticos de 6 miembros unidos a C:
piridin-2-ilo,piridin-3-ilo (3-piridilo),piridin-4-ilo (4-piridilo),piridin-5-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, piridazin-6-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, pirazin-5-ilo, 1,3,5-triazin-2-ilo, 1,2,4-triazin-3-ilo, 1,2,4-triazin-5-ilo, 1,2,4-triazin-6-ilo y 1,2,4,5-tetrazin-3-ilo;
Anillos heteroaromáticos de 5 miembros unidos a N:
pirrol-1-ilo, pirazol-1-ilo, imidazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-1 -ilo y 1,2,4-triazol-1-ilo.
Los grupos heteroaromáticos bicíclicos incluyen uno de los anillos heteroaromáticos de 5 o 6 miembros descritos y otro carbociclo anillado, saturado o insaturado o aromático, tal como un anillo de benceno, ciclohexano, ciclohexeno o ciclohexadieno. Ejemplos son quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, 4-, 5-, 6- o 7-azaindol, indazolilo, benzofurilo, benztienilo, benzo[b]tiazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, bencimidazolilo, imidazo[b]tiazolilo, tieno[b]piridilo, imidazo[a]piridilo, pirazo[a]piridilo y pirrol[d]pirimidilo. Ejemplos de compuestos heteroaromáticos de 5 o 6 miembros que comprenden un anillo de cicloalquenilo anillado incluyen dihidroindolilo, dihidroindolizinilo, dihidroisoindolilo, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, dihidrobenzofurilo, cromenilo, cromanilo, dihidropirrol[a]imidazolilo y tetrahidrobenzotiazolilo.
Un grupo no aromático de 5 o 6 miembros (grupo heterocíclico) puede ser saturado o parcialmente insaturado, e incluye 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. Los radicales heterocíclicos pueden unirse mediante un átomo de carbono (unido a C) o un átomo de nitrógeno (unido a N). Los grupos heterocíclicos preferidos comprenden 1 átomo de nitrógeno como átomo del miembro de anillo y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo, que se seleccionan, independientemente entre sí, de O, S y N. Ejemplos son:
Anillos saturados de 5 miembros, unidos a C, tales como:
tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, tetrahidropirrol-2-ilo, tetrahidropirrol-3-ilo, tetrahidropirazol-3-ilo, tetrahidro-pirazol-4-ilo, tetrahidroisoxazol-3-ilo, tetrahidroisoxazol-4-ilo, tetrahidroisoxazol-5-ilo, 1,2-oxatiolan-3-ilo, 1,2-oxatiolan-4-ilo, 1,2-oxatiolan-5-ilo, tetrahidroisotiazol-3-ilo, tetrahidroisotiazol-4-ilo, tetrahidroisotiazol-5-ilo, 1,2-ditiolan-3-ilo, 1,2-ditiolan-4-ilo, tetrahidroimidazol-2-ilo, tetrahidroimidazol-4-ilo, tetrahidrooxazol-2-ilo, tetrahidrooxazol-4-ilo, tetrahidrooxazol-5-ilo, tetrahidrotiazol-2-ilo, tetrahidrotiazol-4-ilo, tetrahidrotiazol-5-ilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, 1,3-oxatiolan-2-ilo, 1,3-oxatiolan-4-ilo, 1,3-oxatiolan-5-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo, 1,3-ditiolan-4-ilo y 1,3,2-dioxatiolan-4-ilo.
Anillos saturados de 6 miembros unidos a C, tales como:
tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, tetrahidrotiopiran-3-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-dioxan-4-ilo, 1,3-dioxan-5-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, 1,3-ditian-2-ilo, 1,3-ditian-4-ilo, 1,3-ditian-5-ilo, 1,4-ditian-2-ilo, 1,3-oxatian-2-ilo, 1,3-oxatian-4-ilo, 1,3-oxatian-5-ilo, 1,3-oxatian-6-ilo, 1,4-oxatian-2-ilo, 1,4-oxatian-3-ilo, 1,2-ditian-3-ilo, 1,2-ditian-4-ilo, hexahidropirimidin-2-ilo, hexahidropirimidin-4-ilo, hexahidropirimidin-5-ilo, hexahidropirazin-2-ilo, hexahidropiridazin-3-ilo, hexahidropiridazin-4-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-2-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-5-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-6-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-2-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-4-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-5-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-6-ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-2-ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-3-ilo, tetrahidro-1,4-oxazin-2-ilo, tetrahidro-1,4-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-5-ilo y tetrahidro-1,2-oxazin-6-ilo.
Anillos saturados de 5 miembros, unidos a N, tales como:
tetrahidropirrol-1-ilo (pirrolidin-1-ilo), tetrahidropirazol-1-ilo, tetrahidroisoxazol-2-ilo, tetrahidroisotiazol-2-ilo, tetrahidroimidazol-1-ilo, tetrahidrooxazol-3-ilo y tetrahidrotiazol-3-ilo.
Anillos saturados de 6 miembros, unidos a N, tales como:
piperidin-1-ilo, hexahidropirimidin-1-ilo, hexahidropirazin-1-ilo (piperazin-1-ilo), hexahidro-piridazin-1-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-3-ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-4-ilo, tetrahidro-1,4-oxazin-4-ilo (morfolin-1-ilo) y tetrahidro-1,2-oxazin-2-ilo.
Anillos parcialmente insaturados unidos a C, de 5 miembros, tales como:
2,3-dihidrofuran-2-ilo, 2,3-dihidrofuran-3-ilo, 2,5-dihidrofuran-2-ilo, 2,5-di-hidrofuran-3-ilo, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, 4,5-dihidrofuran-3-ilo, 2,3-dihidro-tien-2-ilo, 2,3-dihidrotien-3-ilo, 2,5-dihidrotien-2-ilo, 2,5-dihidrotien-3-ilo, 4,5-dihidrotien-2-ilo, 4,5-dihidrotien-3-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirrol-2-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirrol-3-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-2-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-3-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirrol-2-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirrol-3-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirrol-2-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirrol-3-ilo, 3.4- dihidro-5H-pirrol-2- 3ilo.4,- dihidro-5H-pirrol-3-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirazol-3- 4ilo,5, dihidro-1H-pirazol-4-ilo 4.5- dihidro-1H-pirazol-52-i.l5o-, dihidro-1H-pirazol-3-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-42-,il5o, dihidro-1H-pirazol-5-ilo 4,5-dihidroisoxazol-3-ilo, 4,5-dihidroisoxazol-4-ilo 4.5- dihidroisoxazol-5-ilo, 2,5 dihidroisoxazol-3-ilo, 2.5- dihidroisoxazol-4-ilo 2,.5- dihidroisoxazol-5-ilo 2,,3-dihidroisoxazol-3-ilo, 2,3 dihidroisoxazol-4-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-5-ilo, 4.5- dihidroisotiazol-3-ilo 4,.5- dihidroisotiazol-4-ilo 4,,5 dihidroisotiazol-5-ilo, 2.5- dihidroisotiazol-3-ilo 2,.5- 2.5- d dihihididroroisiosotiatiazozol-l5-4-i-loi 2lo,,3,-dihidroisotiazol-3 ilo, 2,3-dihidroisotiazol-4-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-5-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, 4,5-dihidro 1H-imidazol-4-ilo 4,5-dihidro-1H-imidazol-5-ilo, 2,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, 2,5-dihidro-1H-imidazol-4-ilo, 2,5 dihidro-1H-imidazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilo, 4,5-dihidrooxazol-2-ilo, 4,5-dihidrooxazol-4-ilo, 4,5-dihidrooxazol-5-ilo, 2,5-dihidrooxazol-2-ilo, 2,5-dihidrooxazol-4-ilo, 2,5-dihidrooxazol-5-ilo, 2,3-dihidrooxazol-2-ilo, 2,3-dihidrooxazol-4-ilo, 2,3-dihidrooxazol-5-ilo, 4,5-dihidrototiazol-2-ilo, 4,5-dihidrotiazol-4-ilo, 4,5-dihidrotiazol-5-ilo, 2,5-dihidrotiazol-2-ilo, 2,5-dihidrotiazol-4-ilo, 2,5-dihidrotiazol-5-ilo, 2,3-dihidrotiazol-2-ilo, 2,3-dihidrotiazol-4-ilo, 2,3-dihidrotiazol-5-ilo, 1,3-dioxol-2-ilo, 1,3-dioxol-4-ilo, 1,3-ditiol-2-ilo, 1,3-ditiol-4-ilo, 1,3-oxatiol-2-ilo, 1,3-oxatiol-4-ilo y 1,3-oxatiol-5-ilo.
Anillos parcialmente saturados, de 6 miembros, unidos a C, tales como:
2H-3,4-dihidropiran-6-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-5-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-4-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-3-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-2-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-6-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-5-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-4-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-3-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-5-ilo, 1.2.3.4- tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-2-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-2-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-3-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-4-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-5-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-6-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-2-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-3-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-4-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-5-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-6-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-2-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 1.2.5.6- tetrahidropiridin-5-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-6-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-3- ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-6-ilo, 4H-piran-2-ilo, 4H-piran-3-ilo, 4H-piran-4-ilo, 4H-tiopiran-2-ilo, 4H-tiopiran-3-ilo, 4H-tiopiran-4-ilo, 1,4-dihidropiridin-2-ilo, 1,4-dihidropiridin-3-ilo, 1,4-dihidropiridin-4-ilo, 2H-piran-2-ilo, 2H-piran-3-ilo, 2H-piran-4-ilo, 2H-piran-5-ilo, 2H-piran-6-ilo, 2H-tiopiran-2-ilo, 2H-tiopiran-3-ilo, 2H-tiopiran-4-ilo, 2H-tiopiran-5-ilo, 2H-tiopiran-6-ilo, 1,2-dihidropiridin-2-ilo, 1.2- dihidro-piridin-3-ilo, 1,2-dihidropiridin-4-ilo, 1,2-dihidropiridin-5-ilo, 1,2-dihidropiridin-6-ilo, 3,4-dihidropiridin-2-ilo, 3,4-dihidropiridin-3-ilo, 3,4-dihidropiridin-4-ilo, 3,4-dihidropiridin-5-ilo, 3,4-dihidropiridin-6-ilo, 2,5-dihidropiridin-2-ilo, 2,5-dihidropiridin-3-ilo, 2,5-dihidropiridin-4-ilo, 2,5-dihidropiridin-5-ilo, 2,5-dihidropiridin-6-ilo, 2,3-dihidropiridin-2-ilo, 2,3-dihidropiridin-3-ilo, 2,3-dihidropiridin-4-ilo, 2,3-dihidropiridin-5-ilo, 2,3-dihidropiridin-6-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-4-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 2H-5,6-dihidro-1.2- oxazin-6-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-3-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-4-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-5-ilo, 2H-5.6- dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-3-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-4- ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-3-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-4-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-5-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-4-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-3-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-4-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-5-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-6-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-5-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-6-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-2-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-6-ilo, 4H-5.6- dihidro-1,3-tiazin-2-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-6-ilo, 3,4,5-6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropi razin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-6-ilo, 2,3-dihidro-1.4- tiazin-2-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-3-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-5-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-6-ilo, 2H-1,3-oxazin-2-ilo, 2H-1,3-oxazin-4-ilo, 2H-1,3-oxazin-5-ilo, 2H-1,3-oxazin-6-ilo, 2H-1,3-tiazin-2-ilo, 2H-1,3-tiazin-4-ilo, 2H-1,3-tiazin-5-ilo, 2H-1,3-tiazin-6-ilo, 4H-1,3-oxazin-2-ilo, 4H-1,3-oxazin-4-ilo, 4H-1,3-oxazin-5-ilo, 4H-1,3-oxazin-6-ilo, 4H-1,3-tiazin-2-ilo, 4H-1,3-tiazin-4-ilo, 4H-1,3-tiazin-5-ilo, 4H-1,3-tiazin-6-ilo, 6H-1,3-oxazin-2-ilo, 6H-1,3-oxazin-4-ilo, 6H-1,3-oxazin-5-ilo, 6H-1,3-oxazin-6-ilo, 6H-1,3-tiazin-2-ilo, 6H-1,3-oxazin-4-ilo, 6H-1,3-oxazin-5-ilo, 6H-1,3tiazin-6-ilo, 2H-1,4-oxazin-2-ilo, 2H-1,4-oxazin-3-ilo, 2H-1,4-oxazin-5-ilo, 2H-1,4-oxazin-6-ilo, 2H-1,4-tiazin-2-ilo, 2H-1,4-tiazin-3-ilo, 2H-1,4-tiazin-5-ilo, 2H-1,4-tiazin-6-ilo, 4H-1,4-oxazin-2-ilo, 4H-1,4-oxazin-3-ilo, 4H-1,4-tiazin-2-ilo, 4H-1,4-tiazin-3-ilo, 1,4-dihidropiridazin-3-ilo, 1,4-dihidropiridazin-4-ilo, 1,4-dihidropiridazin-5-ilo, 1,4-dihidropiridazin-6-ilo, 1,4-dihidropirazin-2-ilo, 1,2-dihidropirazin-2-ilo, 1,2-dihidropirazin-3-ilo, 1,2-dihidropirazin-5-ilo, 1,2-dihidropirazin-6-ilo, 1,4-dihidropirimidin-2-ilo, 1,4-dihidropirimidin-4-ilo, 1,4-dihidropirimidin-5-ilo, 1,4-dihidropirimidin-6-ilo, 3,4-dihidropirimidin-2-ilo, 3,4-dihidropirimidin-4-ilo, 3,4-dihidropirimidin-5-ilo y 3,4-dihidropirimidin-6-ilo.
Anillos parcialmente insaturados unidos a N, de 5 miembros, tales como:
2.3- dihidro-1H-pirrol-1-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-2-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-2-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-2-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-1-ilo, 2,5-dihidro-1H-imidazol-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazol-1-ilo, 2.3- dihidrooxazol-3-ilo y 2,3-dihidrotiazol-3-ilo.
Anillos parcialmente insaturados unidos a N, de 6 miembros, tales como:
1.2.3.4- tetrahidropiridin-1-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-1-ilo, 1,4-dihidro-piridin-1-ilo, 1,2-dihidropiridin-1-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-2-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-2-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-2-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-2- ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-2-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-2-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-2-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-1-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-3- ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-4-ilo, 2H-1,2-oxazin-2-ilo, 2H-1,2-tiazin-2-ilo, 4H-1,4-oxazin-4-ilo, 4H-1,4-tiazin-4-ilo, 1.4- dihidropiridazin-1 -ilo, 1,4-dihidropirazin-1-ilo, 1,2-dihidropirazin-1-ilo, 1,4-dihidropirimidin-1-ilo o 3,4-dihidropirimidin-3-ilo.
Cualquier grupo que contenga heteroátomos puede contener 1,2 o 3 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes.
Los compuestos de la invención pueden prepararse como se describe en el documento WO 2010/111527 o de acuerdo con procedimientos análogos. Las sales ácidas o básicas de adición se preparan de manera habitual mezclando la base libre con un ácido correspondiente o mezclando el ácido libre con la base deseada. Opcionalmente, la reacción se lleva a cabo en solución en un solvente orgánico, por ejemplo, un alcohol inferior, tal como MeOH, etanol o propanol, un éter, tal como éter ter-butil metílico o éter diisopropílico, una cetona, como acetona o metil etil cetona, o un éster, tal como EtOAc.
Los compuestos de la invención son útiles para promover la regeneración del hígado o reducir o prevenir la muerte de los hepatocitos y, al mismo tiempo, aumentar la proliferación de los hepatocitos. Por lo tanto, los compuestos son útiles para tratar, modular, mejorar o prevenir enfermedades que implican daños agudos o crónicos en el hígado que pueden ser causados por infección, lesión, exposición a compuestos tóxicos, una acumulación anormal de sustancias normales en la sangre, un proceso autoinmune, un defecto genético o causas desconocidas.
Dichas enfermedades hepáticas comprenden todas las enfermedades en las que el aumento de la regeneración del hígado y la reducción o prevención de la muerte de los hepatocitos pueden ser útiles para lograr un efecto terapéutico potencial, es decir, la restauración parcial o completa de las funciones hepáticas. Dichas enfermedades comprenden:
Enfermedades hepáticas agudas o crónicas o agudas y crónicas, tales como hepatitis viral aguda y crónica tal como la hepatitis B, Cy E, hepatitis causada por el virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, virus del herpes simple y otros virus, todos los tipos de hepatitis autoinmune, hepatitis esclerosante primaria y hepatitis alcohólica;
enfermedades metabólicas del hígado tales como síndrome metabólico, hígado graso tal como hígado graso no alcohólico (NAFL), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), esteatohepatitis alcohólica (ASH), enfermedad de Wilson, hemocromatosis, deficiencia de alfa1-antitripsina o enfermedades por almacenamiento de glucógeno;
todos los tipos de cirrosis hepática, tales como cirrosis biliar primaria, cirrosis hepática tóxica por etilo o cirrosis criptogénica;
insuficiencia hepática aguda (fulminante) o crónica, tal como insuficiencia hepática tóxica tal como insuficiencia hepática inducida por acetaminofén (paracetamol), insuficiencia hepática inducida por alfa-amanitina, hepatotoxicidad inducida por fármacos, insuficiencia hepática causada, por ejemplo, por antibióticos, fármacos antiinflamatorios no esteroidales y anticonvulsivantes, insuficiencia hepática aguda inducida por suplementos herbales (kava, efedra, escutelaria, poleo, etc.), enfermedad e insuficiencia hepática debidas a enfermedades vasculares tales como el síndrome de Budd-Chiari, insuficiencia hepática aguda de origen desconocido o enfermedad hepática crónica debida a insuficiencia cardiaca derecha;
galactosemia, fibrosis quística, porfiria, lesión por perfusión en isquemia hepática, síndrome de tamaño pequeño después del trasplante de hígado, colangitis esclerosante primaria o encefalopatía hepática.
Para promover la regeneración del hígado o reducir o prevenir la muerte de los hepatocitos, los compuestos de la invención se administran a un paciente en necesidad de los mismos en una cantidad terapéuticamente efectiva. Varios procedimientos de diagnóstico están disponibles para detectar la presencia de una enfermedad hepática. Se sabe que los niveles en sangre de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST), por encima de los rangos normales clínicamente aceptados, son indicativos de daño hepático en curso. Los niveles de bilirrubina en sangre u otras enzimas hepáticas pueden usarse como criterios de detección o diagnóstico. El monitoreo de rutina de los pacientes con enfermedad hepática para detectar los niveles de ALT y AST en sangre se usa para medir el progreso de la enfermedad hepática durante el tratamiento médico. La reducción de los niveles elevados de ALT y AST dentro del rango normal aceptado se toma como evidencia clínica que refleja una reducción en la severidad del daño hepático de los pacientes. Pruebas comerciales tales como FibroTest/FibroSURE, HepaScore®, FibroMeter o Cirrhometer evalúan los resultados combinados de cinco y más parámetros bioquímicos para la detección de esteatosis hepática, fibrosis y cirrosis. Además, existen técnicas innovadoras no invasivas de formación de imágenes, tales como la formación de imágenes de resonancia magnética, la ecografía y, en particular, las técnicas de elastografía para detectar y monitorear el estado y la progresión de las enfermedades hepáticas.
Se ha encontrado además que la supresión de MKK4 mediada por ARNsh atenúa la degradación de la matriz de cartílago dirigida por el FNT-a en la osteoartritis (Cell Death and Disease (2017) 8, e3140). Por lo tanto, la inhibición de la actividad de MKK4 usando los compuestos de la invención es además útil para tratar la osteoartritis y la artritis reumatoide.
Además, los inhibidores de MKK4 pueden ser útiles también para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Grueningeret al.encontraron que en las células de neuroblastoma humano, MKK4 desempeña una función clave en la fosforilación de la proteína tau en la serina 422 que promueve la agregación de Tau (Mol Cell Biochem (2011) 357: 199-207). Los inhibidores de la fosforilación de Tau que evitan la agregación de Tau son considerados útiles para la prevención o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Recientemente, se ha descrito un inhibidor de MKK4 con potentes efectos neuroprotectoresin vitroein vivo.En cultivos de hipocampo, la incubación con un inhibidor de MKK4 previno la muerte celular inducida por glutamato y la activación de la caspasa-3, e inhibió también la muerte celular inducida por el yoduro de N-metil-4-fenilpiridinio y la muerte celular inducida por el amiloide p1 -42 en células SH-SY5Y. El mismo compuesto alivió también la degeneración de neuronas dopaminérgicas nigroestriadas en ratones inducida por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (Biochemical Pharmacology (2018), doi: https://doi.org/10.1016/¡.bcp.2018.10.008).
Los compuestos de la invención se administran habitualmente en la forma de composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de conformidad con la invención, opcionalmente junto con un vehículo inerte (por ejemplo, un excipiente farmacéuticamente aceptable) y, en donde sea apropiado, otros fármacos. Estas composiciones pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular o intranasal.
Ejemplos de composiciones farmacéuticas adecuadas son formas medicinales sólidas, tales como polvos, gránulos, tabletas, en particular tabletas con película, grageas, sobres, sellos, tabletas recubiertas de azúcar, cápsulas tales como cápsulas de gelatina dura y cápsulas de gelatina blanda, o supositorios, formas medicinales semisólidas, tales como pomadas, cremas, hidrogeles, pastas o emplastos, y también formas medicinales líquidas, tales como soluciones, emulsiones, en particular emulsiones de aceite en agua, suspensiones, por ejemplo, lociones, preparaciones inyectables y preparaciones para infusión. Además, también es posible usar liposomas o microesferas.
Cuando se producen las composiciones, los compuestos de conformidad con la invención se mezclan o diluyen opcionalmente con uno o más vehículos (excipientes). Los vehículos (excipientes) pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos que sirven como vehículos, portadores o medio para el compuesto activo.
Vehículos (excipientes) adecuados se enlistan en las monografías médicas especializadas. Además, las formulaciones pueden comprender sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, tales como agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; conservadores; antioxidantes; anti-irritantes; agentes quelantes; auxiliares de recubrimiento; estabilizadores de emulsión; formadores de películas; formadores de gel; agentes para enmascarar olores; correctores de sabor; resinas; hidrocoloides; solventes; solubilizadores; agentes neutralizantes; aceleradores de difusión; pigmentos; compuestos de amonio cuaternario; agentes de reengrase y sobreengrase; materias primas para ungüentos, cremas o aceites; derivados de silicón; auxiliares de difusión; estabilizadores; esterilizantes; bases de supositorios; auxiliares de tabletas, tales como aglutinantes, llenadores, deslizantes, desintegrantes o recubrimientos; propelentes; agentes de secado; opacificadores; espesantes; ceras; plastificadores y aceites minerales blancos. Una formulación a este respecto se basa en el conocimiento especializado como se describe, por ejemplo, en Fiedler, H. P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Enciclopedia de sustancias auxiliares para farmacia, cosmética y campos relacionados], cuarta edición, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996.
Los compuestos de la invención pueden ser adecuados también para su combinación con otros agentes terapéuticos. Por lo tanto, la invención se refiere además a una combinación que comprende un compuesto de la invención con uno o más agentes terapéuticos adicionales, en particular para su uso en la promoción de la regeneración del hígado o en la reducción o prevención de la muerte de los hepatocitos. Las terapias de combinación de la invención pueden administrarse de forma complementaria. Por administración complementaria se entiende la administración simultánea o superpuesta de cada uno de los componentes en la forma de composiciones o dispositivos farmacéuticos separados. Este régimen de administración terapéutica de dos o más agentes terapéuticos es referido generalmente por los expertos en la técnica y en la presente como administración terapéutica complementaria; se conoce también como administración terapéutica adicional. Todos y cada uno de los regímenes de tratamiento en los que un paciente recibe una administración terapéutica separada pero simultánea o superpuesta de los compuestos de la invención y por lo menos un agente terapéutico adicional, están dentro del alcance de la presente invención. En una realización de la administración terapéutica complementaria como se describe en la presente, un paciente es estabilizado típicamente con una administración terapéutica de uno o más de los componentes por un período, y entonces recibe la administración de otro componente.
Las terapias de combinación de la invención pueden administrarse también simultáneamente. Por administración simultánea se entiende un régimen de tratamiento en donde los componentes individuales se administran juntos, ya sea en la forma de una sola composición farmacéutica o dispositivo que comprende o contiene ambos componentes, o como composiciones o dispositivos separados, cada uno comprendiendo uno de los componentes, administrados simultáneamente. Dichas combinaciones de los componentes individuales separados para combinación simultánea pueden proveerse en la forma de un kit de piezas.
Agentes adecuados para su uso en combinación con los compuestos de las invenciones incluyen, por ejemplo:
Inhibidores de ACC tales como TOFA (ácido 5-(tetradeciloxi)-2-furoico), PF-05221304y GS 0976, y los inhibidores de ACC descritos en el documento WO 2016/112305,
antagonistas de los receptores de angiotensina II,
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), tales como enalapril,
inhibidores de caspasa, tales como emricasan,
inhibidores de catepsina B, tal como un inhibidor de proteasa NS3 mixto de catepsina B/virus de la hepatitis C, tal como VBY-376,
antagonistas de quimiocinas CCR2, tal como un antagonista de quimiocinas CCR2/CCR5 mixto, como cenicriviroc, antagonistas de quimiocinas CCR5,
estimuladores de los canales de cloruro, tal como cobiprostone,
solubilizadores de colesterol,
inhibidores de diacilglicerol O-aciltransferasa 1 (DGAT1), tal como Pradigastat (LCQ908),
inhibidor de diacilglicerol O-aciltransferasa 2 (DGAT2), tal como ervogastat (PF- 06865571),
inhibidor de cetohexocinasa (KHK), tal como PF-06835919,
inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPPIV), tal como linagliptina,
agonistas del receptor farnesoide X (FXR), tales como INT-747 (ácido obeticólico) y LJN452 (tropifexor), y los análogos descritos en Tullyet al.(J. Med. Chem., 201760 (24), 9960-9973), o GS-9674 (PX-102), agonistas dobles de FXR/TGR5, tales como INT-767,
inhibidores de galectina-3, tal como belapectina (GR-MD-02),
agonistas del péptido 1 tipo glucagon (GLP1), tales como liraglutida o exenatida,
precursores de glutatión,
inhibidores de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C, tales como un inhibidor de proteasa NS3 mixto de catepsina B/virus de la hepatitis C, tal como VBY-376,
inhibidores de la HMG CoA reductasa, tales como una estatina tal como atorvastatina,
inhibidores de la 113-hidroxiesteroide deshidrogenasa (113-HSD1), tales como R05093151,
antagonistas de IL-1 13,
antagonistas de IL-6, tales como un inhibidor mixto del ligando de IL-6/IL-13/FNTa tal como BLX-1002, agonistas de IL-10, tales como peg-ilodecakin,
antagonistas de IL-17, tales como KD-025,
inhibidores ileales de los co-transportadores de ácidos biliares de sodio, tales como volixibat (SHP-626), análogos de leptina, tales como metreleptina,
inhibidores de 5-lipoxigenasa, tales como un inhibidor mixto de 5-lipoxigenasa/PDE3/PDE4/PLC tal como tipelukast,
estimuladores del gen LPL, tales como alipogene tiparvovec,
inhibidores de la homóloga 2 de la lisil oxidasa (LOXL2), como un anticuerpo anti-LOXL2 como simtuzumab (GS-6624),
inhibidores de la PDE3, como un inhibidor mixto de 5-lipoxigenasa/PDE3/PDE4/PLC como tipelukast, inhibidores de la PDE4, como ASP-9831 o un inhibidor mixto de 5-lipoxigenasa/PDE3/PDE4/PLC como tipelukast, inhibidores de la fosfolipasa C (PLC), como un inhibidor mixto de 5-lipoxigenasa/PDE3/PDE4/PLC como tipelukast,
agonistas de PPARa, como un agonista mixto de PPARa/5 como elafibranor (GFT505),
agonistas de PPAR<y>, tales como pioglitazona,
agonistas de PPAR5,
inhibidores de la proteína cinasa 2 asociada a Rho (ROCK2), tal como KD-025,
inhibidores del transportador de glucosa de sodio-2 (SGLT2), tales como etabonato de remogliflozina, inhibidores de estearoil CoA desaturasa-1, tales como aramchol o CVT-12805,
agonistas del receptor 3 de la hormona tiroidea, tales como resmetirom (MGL-3196),
inhibidores del ligando del factor de necrosis tumoral a (FNTa),
inhibidores de transglutaminasa y precursores de los inhibidores de transglutaminasa, tales como mercaptamina, inhibidores de PTPlb, tales como A119505, A220435, A321842, CPT633, ISIS-404173, JTT-551, MX-7014, MX-7091, MX-7102, NNC-521246, OTX-001, OTX-002 o TTP814, e
inhibidores de ASK1, tales como GS4977.
En algunas realizaciónes, los uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de ácido acetilsalicílico, alipogene tiparvovec, aramchol, atorvastatina, BLX-1002, cenicriviroc, cobiprostona, colesevelam, emncasan, enalapril, g Ft -505, GR-MD-02, hidroclorotiazida, éster etílico de icosapent (ácido etil eicosapentaenoico), IMM-124E, KD-025, linagliptina, liraglutida, mercaptamina, MGL-3196, ácido obeticólico, olesoxima, peg-ilodecakin, pioglitazona, GS-9674, etabonato de remogliflozina, SHP-26, solitromicina, tipelukast, TRX-318, ácido ursodesoxicólico y VBY-376.
En algunas realizaciónes, uno de los uno o más agentes terapéuticos adicionales se selecciona de ácido acetilsalicílico, alipogene tiparvovec, aramchol, atorvastatina, BLX-1002 y cenicriviroc.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de la inveción para su uso para:
inhibir la proteína cinasa MKK4,
inhibir selectivamente la proteína cinasa MKK4 sobre las proteínas cinasas JNK1 y MKK7, promoviendo la regeneración del hígado o previniendo la muerte de los hepatocitos,
tratar la enfermedad hepática aguda, aguda y crónica o crónica,
tratar enfermedades hepáticas agudas y crónicas o agudas o crónicas tales como hepatitis viral aguda y crónica tal como hepatitis B, C y E, hepatitis causada por el virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, virus del herpes simple y otros virus, todo tipo de hepatitis autoinmune, hepatitis esclerosante primaria o hepatitis alcohólica; tratar enfermedades hepáticas metabólicas tales como síndrome metabólico, hígado graso tal como hígado graso no alcohólico (NAFL), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), esteatohepatitis alcohólica (ASH), enfermedad de Wilson, hemocromatosis, deficiencia de alfa1-antitripsina y enfermedades por almacenamiento de glucógeno; tratar todos los tipos de cirrosis hepática, tales como cirrosis biliar primaria, cirrosis hepática tóxica por etilo y cirrosis criptogénica;
tratar la insuficiencia hepática aguda (fulminante) o crónica, tal como la insuficiencia hepática tóxica tal como la insuficiencia hepática inducida por acetaminofén (paracetamol), insuficiencia hepática inducida por alfa-amanitina, hepatotoxicidad inducida por fármacos e insuficiencia hepática causada, por ejemplo, por antibióticos, fármacos antiinflamatorios no esteroidales, anticonvulsivantes, insuficiencia hepática aguda inducida por suplementos herbales (kava, efedra, escutelaria, poleo, etc.), enfermedad e insuficiencia hepática debidas a enfermedades vasculares tales como el síndrome de Budd-Chiari, insuficiencia hepática aguda de origen desconocido y enfermedad hepática crónica debida a insuficiencia cardiaca derecha;
tratar galactosemia, lesión por perfusión en isquemia hepática, síndrome de tamaño pequeño después del trasplante de hígado, colangitis esclerosante primaria o encefalopatía hepática,
El tratamiento de las indicaciones medicinales mencionadas anteriormente comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o una composición como se definió anteriormente a un sujeto que lo necesite.
En una realización, los compuestos de la invención se administran en una dosis de 0,2 a 15 mg/kg o de 0,5 a 12 mg/kg del sujeto que se está tratando. Los compuestos se pueden administrar una o varias veces al día. Los compuestos se administran durante 4 a 12 semanas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitarla.
EJEMPLOS
Abreviaturas:
Boc<2>O di-ter-butiloxicarbonato
CPME éter de ciclopentilmetilo
DCM diclorometano
4-DMAP 4-dimetilaminopiridina
DME éter de dimetilo
DMF dimetilformamida
DMSO sulfóxido de dimetilo
EtOAc acetato de etilo
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
LDA diisopropilamida de litio
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
NaHCO3 bicarbonato de sodio
NH4Cl cloruro de amonio
Na2SO4 sulfato de sodio
Pd2(dba3) tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o(0)
PE éter de petróleo
RT temperatura ambiente
Sol. solución
THF tetrahidrofurano
TLC cromatografía de capa delgada
Xantphos 4.5-bis(d¡fen¡lfosf¡no)-9.9-d¡met¡lxanteno.
Ejemplo 1: Síntesis de N-(3-(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)propan-1-sulfonamida (VI)
Paso 1: Síntesis de 5-bromo-3-vodo-1H-p¡razolor3.4-b1p¡rid¡na (II)
A una mezcla agitada de 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]p¡r¡dina ((I). 6.81 g. 34.4 mmoles) y KOH (6.75 g. 120.4 mmoles) en DMF (45 ml). se añadió yodo (9.60 g. 37.8 mmoles) en una porción a temperatura ambiente. Después de un corto período de inducción. comenzó la reacción exotérmica. Después de 1 h. se añadió una porción adicional de 1 g de yodo. y la mezcla se agitó a 45°C por 1 h. La mezcla se vertió en 300 ml de una solución diluida de Na<2>SO<3>. y la mezcla se acidificó con HCl 2 N. Los sólidos se colectaron mediante filtración por succión. se lavaron con agua y se secaron en un horno a 110°C.
Rendimiento: 10.92 g. pureza mediante CLAR: 95%.<1>H RMN (200 MHz. DMSO) 514.29 (s. 1H). 8.62 (s. 1H). 8.17 (s. 1H);<13>C RMN (50 MHz. DMSO) 5150.53. 150.17. 131.86. 120.58. 112.43. 91.95; [M-H]- = 322.0/324.0.
Paso 2: Síntesis de ácido 5-bromo-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡rid¡n-3-carboxíl¡co (III)
Se combinó 5-bromo-3-yodo-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡rid¡na ((II). 10.44 g. 32.2 mmoles) con DMF. MeOH y trietilamina (75 ml cada uno). El recipiente fue evacuado y lavado con argón (4x). Se añadieron XantPhos (1.12 g. 1.93 mmoles) y Pd(OAc)2 (217 mg. 0.97 mmoles). y se burbujeó monóxido de carbono (generado a partir de ácido fórmico y ácido sulfúrico) a través de la solución mientras se calentaba hasta 60°C. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de monóxido de carbono (globo) por 8 h. Cada 1.5 h. se burbujeó monóxido de carbono a través de la solución por 5 minutos. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se trituró con HCl 2 N. Los sólidos se calentaron a 95°C en aproximadamente 100 ml de NaOH 1 N durante la noche. Después de enfriamiento hasta RT. la mezcla se acidificó con HCl concentrado. y el precipitado se colectó mediante filtración por succión y se lavó con agua. Los sólidos se secaron en un horno a 110°C hasta una masa constante. Los sólidos se sonicaron en 100 ml de tolueno por 5 minutos y se agitaron por 30 minutos. El producto se filtró. se lavó con 20 ml adicionales de tolueno y se secó a 110°C.
Rendimiento: 7,92 g de pureza mediante CLAR: > 99%, 1H RMN (200 MHz, DMSO) 58,64 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 5,69 (bs, 1H); 13C RMN (50 MHz, DMSO) 5163,27, 150,97, 149,67, 136,69, 132,65, 115,73, 113,6; [M-H]- = 239,9/241,9.
Paso 3: Síntesis de 5-bromo-N-metox¡-N-metil-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (IV)
El ácido 5-bromo-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡din-3-carboxíl¡co ((III), 7,91 g, 32,7 mmoles) y 1,1'-carbonildiimidazol (5,83 g, 35,9 mmoles) se agitaron en 200 ml de DMF a 60°C por 45 minutos. A la suspensión resultante se le añadió clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (3,51 g, 35,9 mmoles), y la mezcla se agitó por 4 h a 65°C. La mayor parte del solvente se removió en vacío y al residuo se le añadió solución de NaHCO3 semisaturado. Los sólidos se colectaron mediante filtración por succión, se lavaron con agua y se secaron a 110°C.
Rendimiento: 7,94 g, pureza mediante CLAR: 96%, 1H RMN (200 MHz, DMSO) 514,46 (s, 1H), 8,62 (d, J = 20,4 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), [M-H]- = 283,0/285,0.
Paso 4: Síntesis de (3-am¡no-2.6-d¡fluorofen¡l)(5-bromo-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)metanona (V)
Se disolvió 2,4-difluoroanilina (6,25 g, 48,4 mmoles) en 50 ml de THF seco, y se enfrió hasta -78°C bajo una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota n-butil litio 2,5 M en hexano (19,4 ml, 48,4 mmoles). Después de 15 minutos, se añadió gota a gota 1,2-bis(clorodimetilsilil)etano (10,9 g, 49,5 mmoles) en 15 ml de THF seco, y la mezcla se agitó por 30 minutos. Se añadió gota a gota N-butil litio 2,5 M en hexano (19,4 ml, 48,4 mmoles), y se dejó que la mezcla alcanzara la RT en 1 h. Después de enfriamiento hasta-78°C, se añadió gota a gota n-butil litio 2,5 M en hexano (19,4 ml, 48,4 mmoles), y se agitó por 1 ha -78°C. (Esto se considera la solución A).
Se suspendió 5-bromo-N-metoxi-N-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxamida ((IV), 6,00 g, 21,1 mmoles) en 50 ml de THF seco, y se enfrió hasta 0°C bajo una atmósfera de argón. Se añadió en porciones NaH (60% en aceite mineral, 0,88 g, 22,1 mmoles), y la solución se agitó a RT por 1 h. (Esto se considera la solución B).
La solución B se añadió gota a gota a la solución A -78°C. Después de completar la adición, la mezcla se calentó hasta RT en 30 minutos. 12 ml de HCl concentrado se añadieron cuidadosamente, y la mezcla se agitó por 30 minutos. Se añadió NaHCO3 sólido para neutralizar la solución, y los sólidos se separaron mediante filtración y se lavaron con THF. El filtrado se evaporó y el residuo se trituró con MeOH y agua y se secó a 110°C.
Rendimiento: 4,03 g; pureza mediante CLAR: 97%, 1H RMN (200 MHz, DMSO) 514,91 (s, 1H), 8,77 (dd, J = 5,4, 2,1 Hz, 2H), 7,18-6,59 (m, 2H), 5,25 (s, 2H); 13C RMN (50 MHz, DMSO) 5183,95, 151,04, 150,79, 150,27 (dd, J = 161,0, 6,8 Hz), 145,50 (dd, J = 167,3, 6,8 Hz), 141,34, 133,35 (dd, J = 12,8, 2,6 Hz), 132,28, 117,45 (dd, J = 8,4, 6,5 Hz), 116,24 (dd, J = 22,7, 19,1 Hz), 115,55, 114,81, 111,26 (dd, J = 21,7, 3,5 Hz); [M-H]-= 351,1/353,1.
Paso 5: Síntesis de N-(3-(5-bromo-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-carbon¡l)-2.4-d¡fluorofen¡l)propan-1-sulfonam¡da (VI)
(3-amino-2,6-difluorofenil)(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metanona ((V), 2,00 g, 5,66 mmoles) y 4-DMAP (35 mg, 0,28 mmoles) se calentaron en 9 ml de piridina hasta 65°C, y se añadió cloruro de 1-propansulfonilo (1,21 g, 0,96 ml, 8,50 mmoles). Después de 2 h, se añadieron otros 0,19 ml de cloruro de 1-propansulfonilo. La solución tibia se añadió a aproximadamente 80 ml de HCl 2 N, y el sólido se colectó y se lavó con agua. El sólido se absorbió en EtOAc, se lavó con HCl 2 N y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El solvente se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (S¡O2, gradiente de DCM/EtOAc, de 0% a 20% de EtOAc) y se trituró con n-hexano.
Rendimiento: 1,68 g, pureza mediante CLAR: 97%, 1H RMN (200 MHz, DMSO) 59,86 (s, 1H), 8,79 (dd, J = 5,3, 2,0 Hz, 3H), 7,64 (td, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,17-2,96 (m, 3H), 1,87-1,62 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 4H); 13C RMN (50 MHz, DMSO) 5182,75, 157,39 (dd, J = 177,1, 7,4 Hz), 152,42 (dd, J = 180,3, 7,3 Hz), 151,56, 151,34, 141,39, 132,59, 130,78-130,05 (m), 122,20 (dd, J = 13,5, 3,6 Hz), 117,19 (dd, J = 23,0, 20,9 Hz), 116,14, 115,18, 112,59 (dd, J = 22,2, 3,8 Hz), 54,14, 17,22, 12,97; [M-H]- = 457,1/459,1.
Ejemplo 2: Síntesis de N-(2,4-difluoro-3-(5-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil)fenil)propan-1-sulfonamida
Se cargó un recipiente de microondas con una barra de agitación magnética, N-(3-(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)propan-1-sulfonamida ((VI), 50 mg, 0,11 mmoles), ácido fenilborónico (15 mg, 0,12 mmoles), Pd(PPh3)4 (6 mg, 5% en moles), y se purgó con argón. Se añadieron 1,4-dioxano desgasificado (0,3 ml) y K2CO31,5 M acuoso desgasificado (0,25 ml, 0,38 mmoles), y la mezcla se calentó hasta 120°C bajo irradiación de microondas por 30 minutos. Después de enfriamiento, la mezcla se diluyó con EtOAc y se neutralizó con solución de NH4Cl saturado. Los solventes se removieron, y el producto se aisló mediante cromatografía de vaporización instantánea y se secó a 100°C en un horno de vacío.
Rendimiento: 27 mg, pureza mediante CLAR: 97, 1H RMN (200 MHz, DMSO) 57,84 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,71-7,40 (m, 4H), 7,31 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,18-3,04 (m, 2H), 1,87-1,63 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H). [M-H]- = 455,1.
Procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki: Un recipiente de microondas se carga con una barra de agitación magnética, N-(3-(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)propan-1-sulfonamida, el éster de pinacol de ácido borónico o ácido borónico apropiado (1,1 eq.) y Pd(PPh3)4 [(tBu)3P Pd G4 y/o XPhos Pd G4 (G4: cuarta generación; disponible comercialmente) para ácidos nitrofenilborónicos, ácido 4-hidroxifenilborónico y éster de pinacol de ácido 4-dimetilaminofenilborónico] (0,05 eq.), y se purga con argón. Se añaden 1,4-dioxano desgasificado (0,4 M) y K2CO3 1,5 M acuoso desgasificado (3,5 eq.), y la mezcla se calienta hasta 120°C bajo irradiación de microondas hasta la conversión completa (usualmente 30 minutos). Después de enfriamiento, la mezcla se diluye con EtOAc y se neutraliza con solución de NH4O saturado. Los solventes se remueven y el producto se aísla mediante cromatografía de vaporización instantánea y se seca a 100°C en un horno de vacío.
En analogía, se prepararon los compuestos dados en la Tabla 1 siguiente:
Tabla 1
Ejemplo 44 (Ejemplo de Referencia): Síntesis de N-(5-(4-dorofeml)-1H-pirazolo[3,4-b]piridm-3-M)-2,6-difluoro-3-(propilsulfonamido)benzamida
Síntesis de ácido 2,6-difluoro-3-(propilsulfonamido)benzoico (intermediario E)
Síntesis de N-(5-(4-dorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(propilsulfonamido)benzamida
Paso
Ejemplo 45 (Ejemplo de Referencia): Síntesis de 5-(4-dorofeml)-N-(2,6-difluoro-3-(propNsulfonamido)feml)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxamida
Síntesis de N-(3-amino-2,4-difluorofenil)propan-1-sulfonamida (intermediario F)
80° C / 16 h
Síntesis de 5-(4-clorofenil)-N-(2,6-difluoro-3-(propilsulfonamido)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 46 (Ejemplo de Referencia): Síntesis de N-(3-((5-(4-dorofeml)-1H-pirazolo[3,4-b]piridm-3-N)tio)-2,4-difluorofenil)propan-1-sulfonamida
Síntesis de N-(2,4-difluoro-3-mercaptofenil)propan-1-sulfonamida (intermediario C)
Síntesis de N-(3-((5-(4-dorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)tio)-2,4-difluorofenil)propan-1-sulfonamida
Ejemplo 47 y 48 ((Ejemplos de Referencia): Síntesis de N-(3-((5-(4-dorofeml)-1H-pirazolo[3,4-b]piridm-3-M)sulfiml)-2.4- difluorofenil)propan-1-sulfonamida (ejemplo 47) y N-(3-((5-(4-dorofeml)-1H-pirazolo[3,4-b]piridm-3-M)sulfoml)-2.4- difluorofenil)propan-1-sulfonamida (ejemplo 48)
Ejemplo 49 (Ejemplo de Referencia): Síntesis de N-(3-((5-(4-dorofeml)-1H-pirazolo[3,4-b]piridm-3-N)(hidroxi)metil)-2,4-difluorofenil)propan-1-sulfonamida
Síntesis de N-(2,4-difluoro-3-formilfenil)propan-1-sulfonamida (intermediario A)
Síntesis de N-(3-((5-(4-dorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)(hidroxi)metil)-2,4-difluorofenil)propan-1-sulfonamida
Paso
Ejemplo 50 (Ejemplo de Referencia): Síntesis de N-(3-((5-(4-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metil)-2,4-difluorofenil)propan-1-sulfonamida
Ejemplo 51:
Los compuestos del ejemplo 51a-51m se prepararon de acuerdo con el procedimiento ilustrado en la ecuación química 1.
ECUACIÓN QUÍMICA 1
S e preparó (3-am ino-2,6-difluorofenil)(5-brom o-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)m etanona (1) com o se describe en el ejemplo 1 (p aso s 1-4).
La conversión posterior con un cloruro de sulfonilo, que lleva al interm ediario 2, se realizó de forma análoga al ejemplo 1, paso 5.
Las reacciones de acoplam iento de Suzuki hasta los productos finales 51a-51m s e realizaron de la siguiente m anera (procedim iento general): Un recipiente de m icroondas se carga con una barra de agitación m agnética, derivados de 5-brom o-1H-pirazolopiridina, ácido borónico apropiado o éster de pinacol de ácido borónico (1,1 eq.) y X P h o s Pd G 3 o Pd G 4 (0,05 eq.), y se purga con argón. S e añaden 1,4-dioxano d esgasificado (0,4 M) y K<2>C O<3>1,5 M acuoso desgasificado (3 ,5 eq., 1 eq. por cada grupo ácido funcional), y la m ezcla se calienta hasta 120 °C (100 °C para las am idas) bajo irradiación de m icroondas hasta lograr la conversión com pleta (30 a 60 minutos). D e sp ué s de enfriamiento, la m ezcla se diluye con EtO Ac y se neutraliza con solución de NH<4>Cl saturado (o se acidifica con HCl 2 N para los grupos ácidos funcionales). Los solventes se rem ueven y el producto se a ís la mediante crom atografía de vaporización instantánea (u sand o m ezclas de DCM, EtO Ac y/o MeOH), se tritura si es necesario, y se se c a a 100°C en un horno de vacío.
Ejemplo 51a: 4-(3-(2,6-difluoro-3-((femlmetil)sulfonamido)benzoil)-1H-pirazolo[3,4-b]pmdm-5-il)bencensulfonamida
P a so 1: N-[3-(5-bromo-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-carbon¡l)-2.4-difluorofen¡l1-1-fen¡lm etansulfonam ¡da
(3-am ino-2,6-difluorofenil)-(5-brom o-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)m etanona (350 mg, 0,991 m m oles) y N,N-dimetilpiridin-4-am ina (6,05 mg, 0,0496 m m oles) s e disolvieron en piridina (1,98 ml), y s e calentaron hasta 65°C. S e añadió cloruro de fenilm etansulfonilo (283 mg, 1,49 mmoles), y la m ezcla se agitó por<2>h. La m ezcla se vertió en HCl acuoso<2>N y s e extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H Cl 2 N y salm uera, se se c ó sob re Na<2>S O<4>, s e filtró, y el solvente s e removió bajo presión removida. El residuo se purificó m ediante crom atografía de vaporización instantánea (n-hexano EtOAc) de 0% a 50% , y s e trituró con n-hexano. De esta m anera, s e obtuvo N -[3-(5-brom o-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluorofenil]-1-fen¡lmetansulfonam¡da (315 mg, 0,6210 mmoles, 63% de rendimiento).
1H RMN (200 MHz, C D CU ) 5 14,22 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7 ,52 7 ,25 (m,<6>H), 6 ,87 (td, J = 9,1, 1,6 Hz, 1H), 4 ,32 (s, 2H);
13C RM N (101 MHz, C D C l<3>) 5 182,7, 156,6 (dd, J = 251,<6 , 8>Hz), 153 ,03 (d, J = 7 ,7 Hz), 151,2, 150,6, 150,5, 141,6, 132,9, 130,8, 127 ,75 (dd, J = 151,3, 7,9 Hz), 126,9, 121 ,87 (dd, J = 13,1, 3,9 Hz), 117 ,12 (dd, J = 22,8, 20 ,7 Hz), 115 ,7, 115,5, 111,61 (dd, J = 22,5, 3,8 Hz), 58,8.
MS: [M-1]- = 504,7.
P a so 2: Acoplam iento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general (véa se el ejemplo 2)
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, DM SO ) 5 15,01 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 9,11 (d, J = 1 ,7 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 1 ,7 Hz, 1H), 8 ,17 7,81 (m, 4H), 7 ,70 - 7 ,14 (m, 9H), 4,54 (s, 2H);
13C RMN (101 MHz, DM SO ) 5 182,6, 155,95 (dd, J = 248,0, 6,2 Hz), 152,4, 152 ,14 (dd, J = 251,0, 7,4 Hz), 149,8, 143,5, 142,0, 140,4, 132,0, 131,9, 131,5 , 131,5, 131,4 , 130,9, 129,2, 128,7, 128,6, 128,3, 128,3, 127,9, 127,5, 126,4, 126,3, 122 ,10 (dd, J = 13,1, 3,5 Hz), 117,2 , 117,0, 113,4, 111,90 (dd, J = 22,0, 3,9 Hz) 58,5;
MS: [M-1]- = 581,8.
Ejemplo 51b: 4-(3-(2,6-difluoro-3-(metilsulfonamido)benzoil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)bencensulfonamida
P a so 1: N-[3-(5-brom o-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-carbon¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l1metansulfonam¡da
(3-am ino-2,6-difluorofenil)-(5-brom o-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)m etanona (350 mg, 0,991 m m oles) y N,N-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-am ¡na (6,05 mg, 0,0496 m m oles) se d¡solv¡eron en p¡r¡d¡na (1,98 ml) y se calentaron hasta 65°C . S e añad¡ó cloruro de m etansulfon¡lo (0 ,357 ml, 1,49 mmoles), y la m ezcla se agitó por 2 h. La m ezcla s e vert¡ó en HCl acuo so 2 N y se extrajo con EtOAc. La fase orgán¡ca se lavó con H Cl 2 N y salm uera, se se c ó sob re Na<2>S O<4>, s e f¡ltró, y el solvente s e remov¡ó bajo pres¡ón remov¡da. El res¡duo se purificó med¡ante crom atografía de vapor¡zac¡ón ¡nstantánea (D CM EtO Ac) de 0% a 30% , y se trituró con n-hexano. De esta m anera, se obtuvo N-[3-(5-brom o-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3-carbon¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l]metansulfonam¡da (164 mg, 0,3800 mmoles, 38% de rend¡m¡ento).
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, DM SO ) 5 15 ,07 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,80 (dd, J = 4,8, 2,1 Hz, 2H), 7 ,65 (td, J = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 7 ,32 (td, J = 8,9, 1,5 Hz, 1H), 3 ,07 (s, 3H);
13C RM N (101 MHz, DM SO ) 5 182,3, 156,4 (dd, J = 248,8, 6,6 Hz), 152,92 (dd, J = 251,8, 8,1 Hz), 151,0, 150,9, 141,0, 132,2, 130,1, 130,0, 121,80 (dd, J = 13,2, 3 ,7 Hz), 116,84 (dd, J = 23,0, 20,9 Hz), 115 ,7, 114 ,7, 112 ,16 (dd, J = 22,4, 3 ,7 Hz), 40,4;
MS: [M-1]- = 428,7.
P a so 2: Acoplam ¡ento de Suzuk¡ de acuerdo con el proced¡m¡ento general
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, DM SO ) 5 14,99 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 9,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 20,8, 8,4 Hz, 4H), 7 ,65 (td, J = 9,1, 6,1 Hz, 1H), 7 ,48 (s, 2H), 7 ,33 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H);
13C RM N (101 MHz, DM SO ) 5 182,5, 156,40 (dd, J = 248,5, 6 ,7 Hz), 153,0 (dd, J = 251,5 , 8,0 Hz), 152,4, 149,8, 143,5, 142,0, 140,3, 131,5, 130,0, 129,9, 128,2, 127,9, 126,4, 121 ,8 (dd, J = 13,3, 3 ,5 Hz), 117 ,13 (dd, J = 23,0, 21 ,5 Hz), 113,4, 112 ,15 (dd, J = 22,1, 3,1 Hz), 40,4;
MS: [M-1]- = 505,9.
Ejemplo 51c: 4-(3-(3-(butilsulfonamido)-2,6-difluorobenzoil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)bencensulfonamida
P a so 1: N-[3-(5-brom o-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-carbon¡l)-2.4-d¡fluorofen¡l1butan-1-sulfonam ¡da
(3-am ¡no-2,6-d¡fluorofen¡l)-(5-brom o-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3-¡l)m etanona (350 mg, 0,991 m m oles) y N,N-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-am ¡na (6,05 mg, 0,0496 m m oles) se d¡solv¡eron en p¡r¡d¡na (1,98 ml) y se calentaron hasta 65°C . S e añad¡ó cloruro de butan-1-sulfon¡lo (0 ,357 ml, 1,49 mmoles), y la m ezcla s e ag¡tó durante la noche. S e añad¡eron 0,25 eq. de cloruro de butan-1-sulfonilo, y la agitación s e continuó por 2 h a 65°C. La m ezcla se vertió en HCl acuoso 2 N y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica s e lavó con HCl 2 N y salm uera, se se c ó sob re N a<2>S O<4>, s e filtró, y el solvente se removió bajo presión removida. El residuo se purificó m ediante crom atografía de vaporización instantánea (hexano EtO Ac) de 10% a 50% , y se trituró con n-hexano. De esta m anera, se obtuvo N -[3-(5-brom o-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluorofenil]butan-1-sulfonam ida (180 mg, 0,3800 mmoles, 38% de rendimiento).
Datos analíticos:
1H RM N (200 MHz, DM SO ) 5 15,03 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 9 ,02 -8 ,62 (m, 2H), 3 ,21 -3 ,03 (m, 2H), 1 ,70 (dt, J = 15,0, 7 ,5 Hz, 2H), 1 ,37 (dq, J = 14,5, 7 ,3 Hz, 2H), 0,84 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
13C RMN (50 MHz, D M SO ) 5 182,4, 151,1, 151,0, 141,1, 132,3, 115,8, 114,8, 51,8, 25,1, 20,7, 13,4;
MS: [M-1]- = 470,8.
P a so 2: Acoplam iento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, DM SO ) 5 15,00 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 9,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8 ,13 7 ,93 (m, 4H), 7,64 (td, J = 9,0, 6,2 Hz, 1H), 7,48 (s, 2H), 7 ,32 (td, J = 8,9, 1,2 Hz, 1H), 3 ,21 -3 ,07 (m, 2H), 1,82 1,61 (m, 2H), 1 ,50 -1 ,27 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H);
13C RM N (101 MHz, D M SO ) 5 182,5, 156 ,3 (dd, J = 248,2, 6,3 Hz), 152 ,7 (dd, J = 251,1 , 8,8 Hz), 152,4, 149,8, 143,5, 142,0, 140,3, 131,5, 129,9, 129,8, 128,2, 127,9, 127,5, 126,4, 126,3, 121,8 (dd, J = 13,0, 3 ,7 Hz), 117 ,08 (dd, J = 23 ,1 ,21 ,2 Hz), 113,4, 112,2, 112,2, 112,0, 51,8, 25,1, 20,7, 13,4;
MS: [M-1]- = 547,9.
Ejemplo 51d: Ácido 4-(3-(2,6-difluoro-3-(propilsulfonamido)benzoil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)benzoico
A coplam iento de Suzuki de acuerdo con el procedim iento general
Datos analíticos:
1H RM N (200 MHz, DM SO ) 5 14,99 (s, 1H), 13,14 (bs, 1H), 9,83 (s, 1H), 9,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 22,3, 8,5 Hz, 4H), 7,64 (td, J = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 7 ,31 (td, J = 8,9, 1,5 Hz, 1H), 3 ,21 -3 ,03 (m, 2H), 1 ,86 -1 ,61 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7 ,4 Hz, 3H);
13C RMN (101 MHz, D M SO ) 5 182,5, 167,0, 152,4, 149,8, 142,0, 141,3, 131,8, 130,2, 130,1, 128,1, 127,6, 113,5, 53,8, 16,8, 12,5;
MS: [M-1]- = 499,6.
Ejemplo 51e: N-[2,4-difluoro-3-[5-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil]fenil]propan-1-sulfonamida
Acoplam iento de Suzuki de acuerdo con el procedim iento general
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, DM SO ) 5 14,99 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 9,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8 ,17 (dd, J = 19,9, 8,4 Hz, 4H), 7 ,65 (td, J = 9,0, 6,1 Hz, 1H), 7 ,32 (td, J = 9,0, 1,4 Hz, 1H), 3 ,20 -3 ,05 (m, 2H), 1,90 1,59 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H);
13C RM N (101 MHz, DM SO ) 5 182,5, 156,29 (dd, J = 248,3, 6,4 Hz), 152,8 (dd, J = 251,2 , 8,2 Hz), 152,4, 149,8, 142,0, 139,7, 131 ,7, 129,9, 129,8, 128,3, 127,9, 127,7, 127,6, 123,8, 121 ,79 (dd, J = 13,4, 3,4 Hz), 117 ,1 , 113,5, 112 ,12 (dd, J = 22,6, 4 ,3 Hz), 53,8, 16,8, 12,5;
MS: [M-1]- = 522,9.
Ejemplo 51f: 4-(3-(2,6-difluoro-3-(propilsulfonamido)benzoil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)benzamidaAcoplam iento de Suzuki de acuerdo con el procedim iento general
Datos analíticos:
1H RMN (400 MHz, DM SO ) 5 14 ,97 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 9,10 (d, J = 1 ,3 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1 ,3 Hz, 1H), 8 ,13 7,92 (m, 5H), 7,64 (td, J = 8,9, 6,2 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7 ,32 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3 ,18 -3 ,06 (m, 2H), 1 ,83 -1 ,68 (m, 2H), 0 ,97 (t, J = 7 ,5 Hz, 3H);
13C RMN (101 MHz, D M SO ) 5 182,6, 167,4, 152,4, 149,8, 142,0, 139,8, 133 ,7, 132,0, 128,4, 127,9, 127,2, 113,5, 53,8, 16,8, 12,6;
MS: [M-1]- = 498,0.
Ejemplo 51g: N-(2,4-difluoro-3-(5-(4-(metilsulfonamido)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil)fenil)propan-1-sulfonamida
P a so 1: N-(4-brom ofenil)m etansulfonam ¡da (2)
S e disolvieron 4-brom oanilina (1, 2,08 g, 12,1 m m oles) y 4-dimetilaminopiridina (0,0739 g, 0,605 m moles) en piridina (12,1 mL), y se añadió cloruro de metansulfonilo (1 ,03 mL, 13,3 m moles) a RT, llevando a una reacción exotérmica. D e spués de que se alcanzó nuevam ente la R T (30 min), la m ezcla s e vertió en HCl 2 N. El producto se extrajo con EtOAc, el extracto se lavó con HCl 2 N y salm uera, se secó sobre Na<2>S O<4>, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se trituró con n-hexano, para dar N-(4-brom ofenil)m etansulfonam ida (2,40 g, 9,6 mmoles, 79 % de rendimiento).
Datos analíticos:
1H RM N (200 MHz, DM SO ) 5 9,91 (s, 1H), 7 ,60 -7 ,42 (m, 2H), 7 ,22 -7 ,09 (m, 2H), 3,00 (s, 3H);
13C RMN (50 MHz, D M SO ) 5 137,9 , 132,2, 121,5, 115,9, 39,3; [M-1]- = 247,7.
P a so 2: N-[4-(4.4.5.5-tetram et¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l1m etansulfonam ¡da (3)
S e cargó un recipiente con N-(4-brom ofenil)m etansulfonam ida (2, 252 mg, 1,01 mmoles), bis(pinacolato)diboro (281 mg, 1,11 mmoles), acetato de potasio (297 mg, 3,02 m moles) y 1,4-dioxano se co desgasificado (5,04 ml). El recipiente se evacuó y s e volvió a llenar con argón (3x), se añadió X P h o s Pd G 4 (8,67 mg, 0,0101 mmoles), y la m ezcla se agitó a 85°C por 4 h. D e sp ué s de enfriamiento hasta RT, la m ezcla s e diluyó con EtO Ac y ácido acético (0 ,173 ml, 3,02 mmoles), se agitó por 30 m inutos y se filtró sobre Celite. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo s e disolvió en una cantidad mínima de EtOAc, se precipitó con n-heptano, y los sólidos se colectaron m ediante filtración por succión para dar N-[4-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]m etansulfonam ida (281 mg, 0,9460 mmoles, 94% de rendimiento) que se usó sin m ás purificación.
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, DM SO ) 5 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7 ,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 1 ,27 (s, 12H); 13C RM N (50 MHz, D M SO ) 5 142,4, 135,8, 117,9 , 83,5, 24,7.
P a so 3: Acoplam iento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, D M SO ) 5 14,93 (s, 1H ), 9,98 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 9,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8 ,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7 ,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,64 (td, J = 9,0, 6,1 Hz, 1H), 7 ,43 -7 ,26 (m, 3H ), 3 ,19 - 3 ,03 (m, 5H), 1 ,86 -1 ,63 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7 ,4 Hz, 3H);
13C RM N (101 MHz, DM SO ) 5 182,5, 152,1, 149,6, 141,8, 138,5, 132,4, 128,3, 127,0, 120,0, 113,5 , 53,8, 16,8, 12,5;
[M-1]- = 547,8.
Ejemplo 51h: 4-(3-(2,6-difluoro-3-(propilsulfonamido)benzoil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-N-metilbencensulfonamida
P a so 1: 4-brom o-N-m etilbencensulfonam ida (2)
A una solución de cloruro de 4-brom obencensulfonilo (1, 2,52 g, 9,86 m m oles) en tetrahidrofurano (49,3 mL) se le añadió metilamina (14,8 mL, 29,6 m m oles) 2 M en TH F. La m ezcla de reacción se agitó a R T por 15 minutos, se vertió en solución de NH<4>Cl y se extrajo con EtOAc. La ca pa orgánica s e se có sob re Na<2>S O<4>, s e concentró y s e trituró con n-hexano, para dar 4-brom o-N-m etilbencensulfonam ida (2 ,15 g, 8,6 mmoles, 87% de rendimiento).
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, C D CU ) 5 7 ,77 -7 ,59 (m, 1H), 5,03 (dd, J = 10,0, 4,9 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 5,2 Hz, 1H);
13C RMN (50 MHz, C D CU ) 5 137,8, 132,5, 128,9, 127,8, 29,3; [M -1] = 247,8.
P a so 2: ácido [4-(metilsulfamo¡l)fen¡l1borón¡co (3)
A una solución de 4-brom o-N-m etilbencensulfonam ida (2, 1,05 g, 4,20 m m oles) y borato de triisopropilo (1,45 ml, 6 ,30 m m oles) en tetrahidrofurano (8,40 ml) se añadió n-butil litio (4,20 ml, 10,5 m moles) a -70°C. La m ezcla se calentó lentam ente hasta 0°C y entonces se añadió solución de HCl a 10% hasta pH 3-4. La m ezcla resultante s e extrajo con EtOAc. La capa orgánica se extrajo con NaOH (2 M) y la fase acuo sa se lavó con éter dietílico. La fase acu o sa se acidificó hasta pH 3, se extrajo con EtO Ac (las im purezas y el reactivo no consum ido todavía estaban presentes), se secó sobre Na<2>S O<4>y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico, para dar ácido [4-(metilsulfamoil)fenil]borónico (187 mg, 0,8700 mmoles, 21% de rendimiento).
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, D M SO ) 5 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7 ,72 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 (q, J = 4,9 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 5,0 Hz, 3H);
13C RMN (50 MHz, D M SO ) 5 140,6, 134,8, 125,7, 28,8.
P a so 3: Acoplam iento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general
Datos analíticos:
1H RMN (400 MHz, DM SO ) 5 15,01 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 9,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7 ,93 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,64 (td, J = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 7,58 (q, J = 5,0 Hz, 1H), 7 ,32 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3 ,19 -3 ,02 (m, 2H), 1 ,80 -1 ,70 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7 ,5 Hz, 3H);
13C RM N (101 MHz, D M SO ) 5 182,6, 152,5, 149,9, 142,0, 141,0, 138,8, 131,4, 128,4, 128,2, 127,5, 113,4 , 53,8, 28,6, 16,8, 12,5;
MS: [M-1]- = 547,9.
Ejemplo 51i: 4-(3-(2,6-difluoro-3-(propilsulfonamido)benzoil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-N-etilbencensulfonamida
P a so 1: 4-brom o-N-etilbencensulfonam ida (2)
S e disolvió cloruro de 4-brom obencensulfonilo (1, 2 ,57 g, 10,1 m moles) en DCM (25,1 mL). S e añadieron trietilamina (3,50 ml, 25,1 m m oles) y clorhidrato de etilamina (1 ,07 g, 13,1 mmoles), y la m ezcla s e agitó a R T por 1 h. La m ezcla se diluyó con solución de N ^ C l sem isaturado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salm uera, se se có sobre Na<2>S O<4>, se filtró, y el solvente s e removió bajo presión reducida. El residuo s e trituró con n-hexano para dar 4-bromo-N-etilbencensulfonam ida (2,40 g, 9,09 mmoles, 90% de rendimiento).
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, C D CU ) 5 7 ,92 -7 ,47 (m, 4H), 5 ,17 (s, 1H), 3,08-2,81 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
13C RMN (50 MHz, C D CU ) 5 139,1, 132,4, 128,7, 127,6, 38,3, 15,1; [M-1]- = 261,7.
P a so 2: ácido [4-(etilsulfamo¡l)fen¡l1borón¡co (3)
A una solución de 4-brom o-N-etilbencensulfonam ida (2, 1,06 g, 4,01 m m oles) y borato de triisopropilo (1 ,39 ml, 6,02 m m oles) en tetrahidrofurano (20,1 ml) se añadió n-butil litio (4,01 ml, 10,0 m moles) a -70°C. La m ezcla se calentó lentam ente hasta 0°C, y entonces se añadió solución de HCl a 10% hasta pH 3-4. La m ezcla resultante se extrajo con EtO Ac y el extracto se lavó con salm uera, s e secó sobre Na2SO4, s e filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico para dar ácido [4-(etilsulfamoil)fenil1borónico (368 mg, 1,61 mmoles, 40% de rendimiento).
Datos analíticos:
1H RM N (200 MHz, D M SO ) 5 8,41 (s, 2H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7 ,74 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 5 ,7 Hz, 1H), 2 ,87 -2 ,67 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H);
13C RM N (50 MHz, D M SO ) 5 142,1, 135,0, 125,7, 37,9, 15,0.
P a so 3: Acoplam iento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general
Datos analíticos:
1H RMN (400 MHz, DM SO ) 5 14,97 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 9,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7 , 73 - 7 ,58 (m, 2H), 7,31 (t, J = 8 ,7 Hz, 1H), 3 ,16 -3 ,06 (m, 2H), 2,89 2,80 (m, 2H), 1 ,81 -1 ,69 (m, 2H), 1 ,05 -0 ,94 (m, 6H);
13C RM N (101 MHz, D M SO ) 5 182,5, 152,5, 149,8, 142,0, 140,8, 140,0, 131,4, 128,3, 128,2, 127,3, 113,4 , 53,8, 37,6, 16,8, 14,8, 12,5;
MS: [M-1]- = 561,9.
Ejemplo 51j: 4-(3-(2,6-difluoro-3-(propilsulfonamido)benzoil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-N-(2,3-dihidroxipropil)bencensulfonamida
P a so 1: 4-brom o-N-(2,3-d¡h¡drox¡prop¡l)bencensulfonam ¡da (2)
S e com binaron cloruro de 4-brom obencensulfonilo (1, 2 ,10 g, 8,22 m m oles) y trietilamina (2,29 ml, 16,4 m m oles) en DCM (41,1 ml). S e añadió 3-am inopropan-1,2-diol (0,952 ml, 12 ,3 mmoles), y la m ezcla se agitó por 1 hora a RT. D e sp ué s de la evaporación del solvente, el residuo se disolvió en EtO Ac y s e lavó con HCl 1 N, agua y salm uera. El extracto se se có sob re Na<2>S O<4>, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto s e lavó con agua y éter dietílico y se secó , para dar 4-brom o-N-(2,3-dihidroxipropil)bencensulfonam ida (0,980 g, 3 ,16 mmoles, 38% de rendimiento).
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, DM SO ) 5 7 ,77 (dd, J = 17,1, 8,5 Hz, 5H), 4 ,79 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 3,46 (s, 1H) bajo pico de agua, 3 ,27 (s, 2H), 2,89 (dd, J = 12,6, 4,2 Hz, 1H), 2,61 (dd, J = 12,5, 7,1 Hz, 1H);
13C RMN (50 MHz, D M SO ) 5 139,9, 132,3, 128,7, 126,1, 70 ,3, 63,5, 46,1; [M-1]- = 307,8.
P a so 2: N -(2.3-d¡h¡drox¡prop¡l)-4-(4.4.5.5-tetram et¡l-1,3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)bencensulfonam ¡da (3)
Un recipiente se cargó con 4-brom o-N-(2,3-dihidroxipropil)bencensulfonam ida (2, 205 mg, 0,661 mmoles), acetato de potasio (195 mg, 1,98 mmoles), bis(pinacolato)diboro (185 mg, 0 ,727 m moles) y 1,4-dioxano se co desgasificado (6,61 ml). El recipiente se evacuó y se volvió a llenar con argón (3x), se añadió X P h o s Pd G 4 (5,69 mg, 0,00661 mmoles), y la m ezcla s e agitó a 85°C durante la noche. D e spués de enfriamiento hasta RT, la m ezcla se diluyó con EtO Ac y s e agitó por 30 minutos, se filtró sobre Celite, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de EtOAc, se precipitó con n-heptano, y los sólidos se colectaron m ediante filtración por succión para dar N-(2,3-dihidroxipropil)-4-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencensulfonam ida (202 mg, 0,5650 mmoles, 86% de rendimiento) que se usó sin m ás purificación.
D atos analíticos:
1H RM N (200 MHz, D M SO ) 5 7,80 (q, J = 8,0 Hz, 3H ), 7,44 (s, 2H), 3 ,52 -2 ,56 (m, 5H), 1 ,35 -1,22 (m, 7H ), 1,15 (s, 5H), 1 ,07 (s, 2H).
P a so 3: Acoplam iento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general
Datos analíticos:
1H RMN (400 MHz, DM SO ) 5 15,00 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 9,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7 ,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7 ,68 -7 ,60 (m, 2H), 7 ,32 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4 ,58 (t, J = 5 ,7 Hz, 1H), 3,50 (dq, J = 10,6, 5 ,3 Hz, 1H), 3 ,32 -3 ,22 (m, 2H), 3 ,14 -3 ,08 (m, 2H), 2,94 (ddd, J = 11,7, 6,6, 4,9 Hz, 1H), 2,66 (ddd, J = 12,8, 7,0, 5,8 Hz, 1H), 1 ,83 -1 ,69 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7 ,5 Hz, 3H); 1
3C RMN (101 MHz, D M SO ) 5 182,5, 152,5, 149,8, 142,0, 140,8, 140,0, 131,4, 128,3, 128,1, 127,3, 113,4 , 70,3, 63,5, 53,8, 46,1, 16,8, 12,5;
MS: [M-1]- = 607,8.
Ejemplo 51k: N-((4-(3-(2,6-difluoro-3-(propilsulfonamido)benzoil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)fenil)sulfonil)acetamida
P a so 1: N-(4-brom ofenil)sulfon¡lacetam ¡da (2)
S e disolvieron cloruro de 4-brom obencensulfonilo (1, 2 ,32 g, 9,08 m m oles) y acetam ida (1 ,34 g, 22 ,7 m m oles) (lavados con éter dietílico antes del uso) en tetrahidrofurano (30 ,3 ml). S e añadió en porciones hidruro de sodio (0,908 g, 22 ,7 m m oles) (60% ) a 0°C, y la m ezcla s e agitó por 2 h. La m ezcla se acidificó con HCl concentrado y s e añadió agua hasta que ocurriera la separación de fase s. Las fa s e s s e separaron y la fase a cu o sa s e extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salm uera, s e se có sob re Na<2>S O<4>, s e filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trituró con agua y s e secó en vacío, para dar N-(4-brom ofenil)sulfonilacetam ida (1 ,33 g, 4 ,78 mmoles, 53% de rendimiento). Datos analíticos:
1H RM N (200 MHz, DM SO ) 5 12,22 (s, 1H), 7,84 (s, 4H), 1,93 (s, 3H);
13C RM N (50 MHz, D M SO ) 5 169,0, 138,6, 132 ,3, 129,6, 127,7, 23,3; [M-1]- = 275,8.
P a so 2: N-[4-(4.4.5.5-tetram et¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l1sulfon¡lacetam ¡da (3)
S e cargó un recipiente con N-(4-brom ofenil)sulfonilacetam ida (2, 206 mg, 0,741 mmoles), acetato de potasio (218 mg, 2,22 mmoles), bis(pinacolato)diboro (207 mg, 0 ,815 m m oles) y 1,4-dioxano se co desgasificado (7,41 mL). El recipiente se e vacu ó y s e volvió a llenar con argón (3x), se añadió X P h o s Pd G 4 (6 ,37 mg, 0,00741 mmoles), y la m ezcla se agitó a 85°C durante la noche. S e añadieron m ás X P h o s Pd G 4 y bis(pinacolato)diboro, y la m ezcla se agitó por otras 2 h. D espués de enfriamiento hasta RT, la m ezcla se diluyó con EtO Ac y se agitó por 30 minutos y s e filtró sobre Celite. El filtrado se desechó, y el filtro se lavó con HCl 2 N y EtOAc. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se trituró con nheptano, para dar N-[4-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]sulfonilacetam ida (163 mg, 0 ,5010 mmoles, 68% de rendimiento) que se usó sin m ás purificación.
D atos analíticos:
1H RMN (200 MHz, DM SO ) 5 12,14 (s, 1H), 8 ,02 -7,81 (m, 4H), 1,92 (s, 3H), 1,30 (s, 12H);
13C RM N (50 MHz, D M SO ) 5 168,8, 141,8, 134,9, 126,8, 84,3, 24,6, 23,2.
P a so 3: Acoplam iento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general
Datos analíticos:
1H RMN (400 MHz, D M SO ) 5 15,01 (s, 1H), 12,21 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 9,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,64 (td, J = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 7 ,32 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3 ,11 (dd, J = 5,7, 3 ,8 Hz, 2H), 1,96 (s, 3H), 1 ,83 -1 ,69 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7 ,5 Hz, 3H);
13C RM N (101 MHz, D M SO ) 5 182,5, 168,9, 152,5, 149,9, 142,1, 138,8, 131,2, 128,6, 128,3, 128,1, 113,4 , 53,8, 23,2, 16,8, 12,5;
MS: [M-1]- = 575 ,7.
Ejemplo 51l: 4-(3-(2,6-difluoro-3-(propilsulfonamido)benzoil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-N-(2,3-dihidroxipropil)benzamida
P a so 1: 4-brom o-N-(2.3-dih¡drox¡prop¡l)benzam ¡da (2)
S e calentaron 4-brom obenzoato de metilo (2,41 g, 11,2 m m oles) y 3-am inopropan-1,2-diol (1 ,12 g, 12,3 m m oles) hasta 125 °C por 4 h. La m ezcla s e diluyó con MeOH, s e evaporó sob re Celite, y s e purificó sob re una colum na corta (DCM MeOH ácido fórmico (99+0+1 a 90+9+1)). D e spués de la evaporación de los solventes, el residuo oleoso se se có a 0,05 m barias hasta que ocurriera la cristalización. Entonces se trituró con éter dietílico para dar 4-brom o-N-(2,3-dihidroxipropil)benzam ida (1,90 g, 6,93 mmoles, 62% de rendimiento) com o un sólido blanco.
1H RM N (200 MHz, DM SO ) 5 8,49 (s, 1H), 7 ,73 (d, J = 22,1 Hz, 4H), 4 ,72 (d, J = 48,1 Hz, 2H), 3 ,83 -2 ,99 (m, 5H); 13C RM N (50 MHz, D M SO ) 5 165,8, 133 ,7, 131 ,3 , 129,5, 124,9, 70,4, 64,0, 43,2; [M-1]- = 271 ,7.
P a so 2: N-(2.3-d¡h¡drox¡prop¡l)-4-(4.4.5.5-tetram et¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam ¡da (3)
S e cargó un recipiente con 4-brom o-N -(2,3-dihidroxipropil)benzam ida (656 mg, 2,39 mmoles), bis(pinacolato)diboro (669 mg, 2 ,63 mmoles), acetato de potasio (705 mg, 7 ,18 m m oles) y 1,4-dioxano se co desgasificado (12,0 ml). El recipiente se evacuó y se volvió a llenar con argón (3x), s e añadió X P h o s Pd G 3 (10 ,3 mg, 0,0120 mmoles), y la m ezcla se agitó a 85°C por 2 h. D e spués de enfriamiento hasta RT, la m ezcla se diluyó con EtOAc, se agitó por 30 minutos y se filtró sobre Celite. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo s e disolvió en una cantidad m ínim a de EtOAc, se añadió gota a gota a n-heptano con agitación, y los sólidos se colectaron m ediante filtración por succión para dar N-(2,3-dihidroxipropil)-4-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzam ida (410 mg, 1,28 mmoles, 53% de rendim iento) que se usó sin m ás purificación.
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, DM SO ) 5 7 ,91 -7 ,65 (m, 4H), 1,30 (s, 12H), 1 ,15 (s, 4H), 1 ,07 (s, 2H); 1
3C RMN (101 MHz, D M SO ) 5 134,2, 126,5, 83,8, 81,3, 73 ,5 , 70 ,3, 64,0, 39,5, 24,9, 24,6, 24,4.
P a so 3: Acoplam iento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, DM SO ) 5 9,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,54 (t, J = 5 ,7 Hz, 1H), 8,00 (q, J = 8,5 Hz, 4H), 7,64 (td, J = 9,0, 5,8 Hz, 1H), 7 ,32 (td, J = 9,1, 1,3 Hz, 1H), 4 ,87 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 5 ,7 Hz, 1H), 3 ,80 -3 ,58 (m, 1H), 3 ,26 -3 ,02 (m, 3H), 1 ,75 (dq, J = 14,9, 7,4 Hz, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H);
13C RMN (50 MHz, C D C b ) 5 182,6, 166,1, 152,5, 142,0, 139,7, 133,9, 132,0, 128,2, 127,3, 113,6, 70,4, 64,0, 53,8, 43,1, 16,9, 12,6;
MS: [M-1]- = 571 ,7.
Ejemplo 51m: 4-(3-(2,6-difluoro-3-(propilsulfonamido)benzoil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-3-fluorobencensulfonamida
P a so 1: 4-brom o-3-fluorobencensulfonam ida (2)
A una solución enfriada con hielo de cloruro de 4-brom o-3-fluorobencensulfonilo (1, 1 ,03 g, 3 ,77 m m oles) en acetonitrilo (1,88 ml), se añadió solución de am oníaco a 25% (1,46 ml, 9,41 m m oles) gota a gota. La m ezcla se agitó por 10 minutos a RT, se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con salm uera, se se có sobre Na<2>S O<4>, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida para dar 4-brom o-3-fluorobencensulfonam ida (0,780 g, 3 ,07 mmoles, 82% de rendimiento.
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, DM SO ) 5 7 ,95 (dd, J = 8,2, 6,9 Hz, 1H), 7 ,75 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7 ,64 - 7 ,57 (m, 3H); 13C RMN (50 MHz, DM SO ) 5 157,9 (d, J = 249,0 Hz), 145 ,5 (d, J = 6,1 Hz), 134,6, 123,2 (d, J = 3,8 Hz), 114,1 (d, J = 25 ,3 Hz), 112 ,3 (d, J = 20,8 Hz).
P a so 2: 3-fluoro-4-(4.4.5.5-tetram et¡l-1,3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)bencensulfonam ¡da (3)
S e cargó un recipiente con 4-brom o-3-fluorobencensulfonam ida (2, 255 mg, 1,00 mmoles), bis(pinacolato)diboro (280 mg, 1,10 mmoles), acetato de potasio (295 mg, 3,01 m moles) y 1,4-dioxano s e c o desgasificado (5,02 mL). El recipiente se e vacu ó y s e volvió a llenar con argón (3x), se añadió X P h o s Pd G 4 (4 ,32 mg, 0,00502 mmoles), y la m ezcla s e agitó a 85°C durante la noche. D e spués de enfriamiento hasta RT, la m ezcla se diluyó con EtO Ac y ácido acético (0 ,172 ml, 3,01 mmoles), se agitó por 30 m inutos y s e filtró sobre Celite. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una cantidad m ínim a de EtOAc, se precipitó con n-heptano, y los sólidos s e colectaron m ediante filtración por su cció n para dar 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencensulfonam ida (220 mg, 0 ,7310 mmoles, 73 % de rendimiento) que se usó sin m ás purificación.
Datos analíticos:
1H RM N (200 MHz, DM SO ) 5 7 ,91 -7 ,09 (m, 5H), 1 ,42 -0 ,95 (m, 12H);
13C RMN (50 MHz, DM SO ) 5 148,6 (d, J = 8,2 Hz), 137 ,5 (d, J = 8,3 Hz), 121,05 (d, J = 2,1 Hz), 112,48 (d, J = 27,6 Hz), 83,9, 73,6 , 25,0, 24,7.
P a so 3: Acoplam iento de Suzuki de acuerdo con el procedimiento general
Datos analíticos:
1H RM N (200 MHz, DM SO ) 5 15,06 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,99 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7 ,88 7 ,74 (m, 2H), 7 ,73 - 7 ,55 (m, 3H ), 7 ,40 - 7 ,23 (m, 1H), 3 ,22 -2 ,98 (m, 2H), 1 ,88 -1 ,59 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H ). MS: [M-1]- = 551,7.
Ejemplo 52
Los com puestos de los ejem plos 52 a-52 c se prepararon de acuerdo con el procedimiento, ilustrado en la ecuación quím ica 2.
P a so 1: N-[3-[5-bromo-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-carbon¡l1-2.4-difluorofen¡l1propan-1-sulfonam ¡da (2)
A una su spensión de N-[3-(5-brom o-1H-pirazolo[3,4-b1piridin-3-carbonil)-2,4-difluorofenil]propan-1-sulfonam ida (1, 0 ,333 g, 0 ,725 m m oles) en DCM (2,90 ml), se añadieron dihidropirano (0 ,132 ml, 1,45 m m oles) y monohidrato de ácido ptoluensulfónico (0,0276 g, 0 ,145 mmoles), y la m ezcla se calentó hasta tem peratura de reflujo por 45 minutos. D e spués de enfriamiento, la m ezcla se lavó con solución de N aH C O<3>saturado, se se có sobre Na<2>S O<4>, se filtró, y el solvente s e removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una cantidad m ínim a de DCM y se añadió gota a gota a n-hexano con agitación. D e spués de 5 minutos, los sólid os s e colectaron m ediante filtración por succión y se seca ro n para dar N-[3-[5-brom o-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3,4-b]p¡rid¡n-3-carbon¡l]-2,4-d¡fluorofen¡l]propan-1-sulfonam ¡da (0,297 g, 0,5470 mmoles, 75 % de rendimiento), que s e usó sin m ás purificación.
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, C D C U ) 5 8,83 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7 ,70 (dd, J = 13,6, 8,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 6 ,14 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4 ,14 -3 ,64 (m, 2H), 3 ,22 -2 ,90 (m, 2H), 2 ,61 -2 ,31 (m, 1H), 2 ,15 - 1 ,16 (m, 10H);
13C RM N (50 MHz, C D CU ) 5 182,4, 151,0, 149,7, 140,7, 133 ,7, 127 ,33 (d, J = 8,6 Hz), 121 ,36 (dd, J = 13,1, 3,8 Hz), 116,8, 116,6, 112,44 (dd, J = 22,6, 3 ,7 Hz), 83,3, 77,2 , 68,2, 54,1, 28,9, 24,8, 22,4, 17,3, 12,9;
MS: [M-1]- = 540,7.
P a so _______ 2 _________ N-[2.4-d¡fluoro-3-[1-(oxan-2-¡l)-5-(4.4.5.5-tetram et¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-carbon¡l1fen¡l1propan-1-sulfonam¡da (3)
Un recipiente se cargó con N-[3-[5-brom o-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3,4-b]pir¡d¡n-3-carbon¡l]-2,4-d¡fluorofen¡l]propan-1-sulfonam ida (2, 271 mg, 0,499 mmoles), bis(pinacolato)diboro (139 mg, 0,549 m m oles) y acetato de potasio anhidro (147 mg, 1,50 mmoles). Se añadió 1,4-dioxano se co d esgasificado (4,99 ml), y el recipiente s e evacuó y se volvió a llenar con argón (3x). Se añadió 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaladio (1 :1 ) (9 ,12 mg, 0 ,0125 mmoles), y la m ezcla s e agitó a 85 °C durante una noche. D e sp ué s de enfriamiento hasta Rt , la m ezcla s e diluyó con EtOAc, se filtró sob re Celite, y el solvente se removió. El residuo se disolvió en DCM, se añadió éter de petróleo (60/90), y se removió DCM bajo presión reducida. D e spués de enfriamiento por 1 h a 4°C, los sólidos s e colectaron m ediante filtración por succión y s e secaron para dar N -[2,4-difluoro-3-[1-(oxan-2-il)-5-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil]fenil]propan-1-sulfonam ¡da (267 mg, 0,4520 mmoles, 91% de rendimiento) que se usó sin m ás purificación. D atos analíticos:
1H RMN (200 MHz, C D C I<3>) 5 9,11 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,68 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,12 -6 ,83 (m, 2H), 6,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4 ,19 -3 ,60 (m, 2H), 3 ,07 (s, 2H), 2 ,57 -1 ,11 (m, 23H );
13C RM N (50 MHz, C D C I<3>) 5 182,5, 155,5, 152,4, 141,9, 139,3, 127 ,3 (d, J = 9,0 Hz), 121 ,23 (dd, J = 13,1, 4,0 Hz), 114,9, 112 ,33 (dd, J = 23,2, 2,9 Hz), 84,4, 82,8, 77 ,2 , 68,1, 54,1, 29,0, 24,9, 22,5, 17,2, 12,9;
MS: [M-1]- = 588,9.
Ejemplo 52a: 3-doro-4-[3-[2,6-difluoro-3-(propilsulfonilamino)benzoil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iljbencensulfonamida
P a so 1: 4-brom o-3-clorobencensulfonam ida (2)
A una solución enfriada con hielo de cloruro de 4-brom o-3-clorobencensulfonilo (1, 0,450 g, 1,55 m m oles) en acetonitrilo (7 ,76 ml), se añadió solución de am oníaco a 25 % (0,602 ml, 3,88 m m oles) gota a gota. La m ezcla s e agitó por 10 minutos a RT, s e diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salm uera, se se c ó sobre Na<2>S O<4>, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida para dar 4-brom o-3-clorobencensulfonam ida (0 ,370 g, 1 ,37 mmoles, 88% de rendimiento.
Datos analíticos:
1H RM N (200 MHz, DM SO ) 5 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7 ,89 -7 ,47 (m, 3H);
13C RMN (50 MHz, D M SO ) 5 144,9, 134,8, 133,8, 127,3, 125,8, 125,5;
MS: [M-1]- = 267,7.
P a so 2: 3-cloro-4-[3-[2.6-d¡fluoro-3-(prop¡lsulfon¡lam ¡no)benzo¡l1-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡rid¡n-5-¡l1bencensulfonam ¡da (3) Un recipiente se cargó con N -[2,4-difluoro-3-[1-(oxan-2-il)-5-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[3,4-b]p¡rid¡n-3-carbon¡l]fen¡l]propan-1-sulfonam ¡da (71 ,0 mg, 0,120 mmoles), tetrakis Pd (6,95 mg, 0,00601 m m oles) y 4-bromo-3-clorobencensulfonam ida (2, 39,0 mg, 0,144 mmoles), y se purgó con argón. S e añadieron 1,4-dioxano d esgasificado (0,401 ml) y carbonato de potasio 1,5 M acuo so desgasificado (0,240 ml, 0,361 mmoles), y el recipiente s e evacuó y se volvió a llenar con argón (3x). La m ezcla se calentó hasta 55°C por 1 hora. La m ezcla s e enfrió hasta RT, s e diluyó con ¡PrOH, se añadió HCl concentrado hasta que la m ezcla fuese fuertem ente ácida, y s e continuó la agitación a 70 °C durante la noche. D e sp ué s de enfriamiento hasta RT, se añadió N aH C O<3>sólido para neutralizar la m ezcla, los solventes se removieron, y el residuo se purificó mediante crom atografía de vaporización instantánea (DCM EtO Ac 20% a 60% ), para dar 3-cloro-4-[3-[2,6-d¡fluoro-3-(prop¡lsulfon¡lam ¡no)benzo¡l]-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡rid¡n-5-¡l]bencensulfonam ¡da (23,0 mg, 0 ,0378 mmoles, 31 % de rendimiento).
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, DM SO ) 5 8,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7 ,96 -7 ,81 (m, 2H), 7 ,74 - 7 ,55 (m, 3H ), 7,31 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3 ,19 - 3 ,05 (m, 3H), 1 ,87 -1 ,62 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7 ,5 Hz, 3H);
13C RMN (101 MHz, D M SO ) 5 183,1, 152,7, 151,3, 145,9, 142,5, 140,2, 133,4, 132,9, 131,2, 130,6, 127,3, 125,2, 122,4, 113 ,3 , 54,4, 17,3, 13,1;
MS: [M-1]- = 567,9.
Ejemplo 52b: 4-[3-[2,6-difluoro-3-(propNsulfonMammo)benzoN]-1H-pirazolo[3,4-b]piridm-5-M]-2-fluorobencensulfonamida
P a so 1: 4-brom o-2-fluorobencensulfonam ida (2)
A una solución enfriada con hielo de cloruro de 4-brom o-2-flurobencensulfonilo (1, 0,450 g, 1,55 m m oles) en acetonitrilo (10,6 mL), se le añadió solución de am oníaco a 25% (0,823 mL, 5 ,30 m m oles) gota a gota. La m ezcla s e agitó por 10 m inutos a RT, s e diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salm uera, s e se c ó so b re Na<2>S O<4>, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida para dar 4-brom o-2-fluorobencensulfonam ida (0,520 g, 2 ,05 mmoles, 97% de rendimiento).
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, DM SO ) 5 7 ,87 - 7 ,67 (m, 4H), 7,60 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H);
13C RM N (50 MHz, DM SO ) 5 158 (d, J = 258 Hz), 131,1 (d, J = 15 Hz), 129,9, 127,9 (d, J = 4 Hz), 126,4 (d, J = 9 Hz), 120,5 (d, J = 25 Hz);
MS: [M-1]- = 251,8.
P a so 2: 4-[3-[2.6-d¡fluoro-3-(prop¡lsulfon¡lam ¡no)benzo¡l1-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡rid¡n-5-¡l1-2-fluorobencensulfonam¡da (3) Un recipiente se cargó con N -[2,4-difluoro-3-[1-(oxan-2-il)-5-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[3,4-b]p¡rid¡n-3-carbon¡l]fen¡l]propan-1-sulfonam ¡da (74 ,0 mg, 0,125 mmoles), 4-brom o-2-fluorobencensulfonam ida (35 ,0 mg, 0 ,138 m m oles) y X P h o s Pd G 3 (1,06 mg, 0,00125 mmoles), y se purgó con argón. S e añadieron 1,4-dioxano desgasificado (0,418 ml) y carbonato de potasio 1,5 M acuo so desgasificado (0,251 ml, 0 ,376 mmoles), y el recipiente s e evacuó y se volvió a llenar con argón (3x). La m ezcla se calentó hasta 55°C por 2 h. La m ezcla se enfrió hasta RT, se diluyó con ¡PrOH (3 ml), s e añadió HCl concentrado hasta que la m ezcla fu ese fuertem ente ácida, y se continuó la agitación a 70 °C durante la noche. D e sp ué s de enfriamiento hasta RT, se añadió N aH C O<3>sólido para neutralizar la m ezcla, los solventes se removieron, y el residuo se purificó mediante crom atografía de vaporización instantánea (DCM EtO Ac 20% a 60% ), para dar 4-[3-[2,6-d¡fluoro-3-(prop¡lsulfon¡lam ¡no)benzo¡l]-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡rid¡n-5-¡l]-2-fluorobencensulfonam ¡da (26,0 mg, 0,0460 mmoles, 37 % de rendimiento).
Datos analíticos:
1H RM N (200 MHz, DM SO ) 5 15,01 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 9 ,13 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8 ,14 -7 ,53 (m, 6H), 7 ,43 -7 ,21 (m, 1H), 3 ,21 -3 ,06 (m, 2H), 1 ,90 -1 ,63 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7 ,5 Hz, 3H);
13C RMN (101 MHz, D M SO ) 5 182,5, 159,6, 157,1, 155,0, 155,0, 154,0, 153,9, 152,5, 149,8, 143,2, 143,2, 142,0, 130,8, 130,7, 130,3, 130,2, 129,9, 129,8, 129,0, 128,6, 123,3, 123,3, 121,8, 121,8, 121,7, 121,7, 116,0, 115 ,7, 113 ,3 , 112,2, 112,2, 112,0, 53,8, 16,7, 12,5, todos los picos reportados;
MS: [M-1]- = 551,9.
Ejemplo 52c: 4-[3-[2,6-difluoro-3-(propNsulfonMammo)benzoN]-1H-pirazolo[3,4-b]piridm-5-M]-3-metilbencensulfonamida
P a so 1: 4-brom o-3-m etilbencensulfonam ¡da (2)
A una solución enfriada con hielo de cloruro de 4-brom o-3-m etilbencensulfonilo (1, 0,690 g, 2 ,76 m moles) en acetonitrilo (1,48 ml), se añadió solución de am oníaco a 25% (1 ,15 ml, 7,42 m m oles) gota a gota. La m ezcla se agitó por 10 minutos a RT, s e diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. El extracto s e lavó con salm uera, s e se có sobre Na2SO4, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida para dar 4-brom o-3-m etilbencensulfonam ida (0,690 g, 2 ,76 mmoles, 93% de rendimiento).
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, DM SO ) 5 7 ,86 -7 ,72 (m, 2H), 7 ,56 (ddd, J = 8,4, 2,3, 0,5 Hz, 1H), 7 ,43 (s, 2H), 2,41 (s, 3H); 13C RM N (50 MHz, D M SO ) 5 143,5, 138,5, 132,8, 127,9, 125,0, 22,6;
MS: [M-1]- = 247,7.
P a so 2: 4-[3-[2.6-d¡fluoro-3-(prop¡lsulfon¡lam ¡no)benzo¡l1-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-¡l1-3-m et¡l-bencensulfonam¡da (3) Un recipiente se cargó con N -^ ^ -d if lu o ro ^ -n ^ o x a n ^ -iO ^ -^ ^ ^ ^ -t e t ra m e tiM ^ ^ -d io x a b o ro la n ^ - iO p ira z o lo ^ ^ -b]p¡r¡d¡n-3-carbon¡l]fen¡l]propan-1-sulfonam ¡da (75 ,0 mg, 0 ,127 mmoles), 4-brom o-3-m etilbencensulfonam ida (34,9 mg, 0 ,140 m m oles) y X P h o s Pd G 3 (2,69 mg, 0 ,00318 mmoles), y s e purgó con argón. S e añadieron 1,4-dioxano desgasificado (0,423 ml) y carbonato de potasio 1,5 M acuo so desgasificado (0,254 ml, 0,381 mmoles), y el recipiente s e evacuó y se volvió a llenar con argón (3x). La m ezcla se calentó hasta 55°C por 1,5 h. El solvente s e removió bajo presión reducida, el residuo se absorbió en T H F 2 ml y H Cl 1 ,25 M en iPrOH, y s e agitó a 70 °C durante la noche. El solvente se removió, el residuo se neutralizó con N aH C O<3>, y se extrajo con EtOAc. El solvente se removió y el residuo se purificó mediante crom atografía de vaporización instantánea (D CM EtO Ac 10% a 50% ) y se trituró con DCM, para dar 4-[3-[2,6-difluoro-3-(p ro p ilsu lfo n ila m in o ^ e n zo ilH H -p ira z o lo ^ ^ -y p in d in ^ -il^ -m e tilb e n ce n su lfo n a m id a (41,0 mg, 0 ,0739 mmoles, 58% de rendimiento).
Datos analíticos:
1H RMN (400 MHz, DM SO ) 5 15,00 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7 ,78 (dd, J = 8,0, 1 ,3 Hz, 1H), 7 ,67 - 7 ,56 (m, 2H), 7,44 (s, 2H), 7 ,31 (t, J = 8 ,7 Hz, 1H), 3 ,16 - 3 ,07 (m, 2H), 1 ,80 -1 ,69 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7 ,4 Hz, 3H);
13C RMN (101 MHz, D M SO ) 5 182,5, 152,0, 150,7, 143,7, 141,8, 141,0, 136,6, 132,4, 130,9, 129,9, 127,3, 123,3, 113,0, 53,8, 20,1, 16,8, 12,5;
MS: [M-1]- = 547,9.
Ejemplo 53
Los com puestos del ejemplo 53 a -53 c se prepararon de acuerdo con el procedimiento, ilustrado en la ecuación quím ica 3.
ECUACIÓN QUÍMICA 3
Paso
Paso 1: 5-bromo-N-metox¡-N-met¡l-1-(oxan-2-¡l)p¡razolor3.4-b1p¡rid¡n-3-carboxam¡da
A una suspens¡ón de 5-bromo-N-metox¡-N-met¡l-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (4.43 g. 15.5 mmoles) en DCM (62.2 ml). se añad¡eron d¡h¡drop¡rano (2.84 ml. 31,1 mmoles) y monoh¡drato de ác¡do p-toluensulfón¡co (0.591 g. 3,11 mmoles). y la mezcla se calentó hasta temperatura de reflujo por 30 m¡nutos. Después de enfr¡am¡ento. la mezcla se lavó con soluc¡ón de NaHCO3 saturado y salmuera. se secó sobre Na2SO4. se f¡ltró. y el solvente se remov¡ó bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se purificó med¡ante cromatografía de vapor¡zac¡ón ¡nstantánea (hexano EtOAc 10% a 50%). para dar 5-bromo-N-metox¡-N-met¡l-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3.4-b]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (5.05 g. 13.7 mmoles. 88% de rend¡m¡ento) como un ace¡te. que se sol¡d¡f¡có después de desecac¡ón en alto vacío y reposo.
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz. CDCl3) 58.69 (d. J = 2.0 Hz. 1H). 8.58 (d. J = 2.2 Hz. 1H). 6.12 (dd. J = 10.0. 2.4 Hz. 1H).
4.15-4.01 (m. 1H). 3.93-3.71 (m. 4H). 3.54 (s. 3H). 2.71-2.48 (m. 1H). 2.22-1.65 (m. 5H);
13C RMN (50 MHz. CDCU) 5150.5. 149.0. 136.5. 134.2. 118.3. 115.1. 83.0. 68.2. 61.9. 29.2. 25.0. 22.8;
MS: [M+H]+ = 390.8.
Paso 2a: (3-am¡no-2.6-d¡fluorofen¡l)-[5-bromo-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1metanona
A una soluc¡ón de 2.4-d¡fluoroan¡l¡na (0.815 g.6.32 mmoles) y clorotr¡met¡ls¡lano (1.60 ml. 12.6 mmoles) en tetrah¡drofurano (5.74 ml) enfr¡ado hasta -78°C. se le añad¡ó d¡¡soprop¡lam¡da l¡t¡o 2 M (6.32 ml. 12.6 mmoles) en THF/heptano/et¡lbenceno gota a gota. La mezcla se calentó hasta RT y se agitó por 30 m¡nutos. Se añad¡ó 5-bromo-N-metox¡-N-met¡l-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3.4-b]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (1.06 g. 2.87 mmoles). y la mezcla se enfr¡ó hasta -30°C. Se añad¡ó gota a gota d¡¡soprop¡lam¡da de l¡t¡o (3.16 ml. 6.32 mmoles) en THF/heptano/et¡lbenceno. y la mezcla se ag¡tó a -15°C por 10 m¡nutos. Se añad¡ó HCl 2 N (20 ml). y la ag¡tac¡ón se cont¡nuó a<r>T por 20 m¡nutos. La mezcla se ajustó a pH ~ 9 con NaOH 2 N. y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4. se f¡ltró. y el solvente se remov¡ó. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de vapor¡zac¡ón ¡nstantánea (hexano EtOAc. 10% a 40%). para dar (3-am¡no-2,6-d¡fluorofen¡l)-[5-bromo-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3-¡l]metanona (0.732 g. 1.67 mmoles. 58% de rend¡m¡ento) como un sól¡do amar¡llo.
Datos analít¡cos:
1H RMN (200 MHz. DMSO) 58.86 (d. J = 2.2 Hz. 1H). 8.79 (d. J = 2.2 Hz. 1H). 7.31-6.69 (m. 2H). 6.14 (dd. J = 9.8. 2.0 Hz. 1H). 5.28 (s. 2H). 4.02-3.85 (m. 1H). 3.81-3.62 (m. 1H). 2.42-2.14 (m. 1H). 2.04-1.46 (m. 5H);
13C RMN (50 MHz. DMSO) 5183.7. 151.0. 149.1. 140.3. 132.8. 116.3. 115.5. 82.9. 67.1. 28.4. 24.4. 21.6; MS: [M+Na]+ = 458,9.
P a so 2b: (3-am ¡no-2.4.6-tr¡fluorofen¡l)-[5-bromo-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3.4-b]p¡r¡d¡n-3-¡l1metanona
A una soluc¡ón de 2,4,6-tr¡fluoroan¡l¡na (0.789 g. 5.36 m m oles) y clorotr¡met¡ls¡lano (1.36 ml. 10.7 m m oles) en tetrah¡drofurano (4.88 ml) enfr¡ado hasta -78°C . se añad¡ó d¡¡soprop¡lam¡da de l¡t¡o 2 M (5.36 ml. 10.7 m moles) en TH F/heptano/et¡lbenceno gota a gota. La m ezcla s e calentó hasta R T y se agitó por 30 m¡nutos. S e añad¡ó 5-bromo-N-metox¡-N-m et¡l-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (0.900 g. 2.44 mmoles). y la m ezcla se enfr¡ó hasta -30°C. S e añad¡ó gota a gota d¡¡soprop¡lam¡da de l¡t¡o (2.68 ml. 5.36 m moles) en TH F/heptano/et¡lbenceno. y la m ezcla se ag¡tó a -15 °C por 20 m¡nutos. S e añad¡ó H Cl 2 N (20 ml). y la ag¡tac¡ón se cont¡nuó a R T por 10 m¡nutos. El pH de la m ezcla se ajustó a pH 9 usando NaOH 2 N y se extrajo con EtOAc. Los extractos s e lavaron con salm uera. se secaron sobre Na<2>S O<4>. y el solvente se remov¡ó. La T L C -M S cas¡ no reveló la desprotecc¡ón de los grupos TM S. El res¡duo se d¡solv¡ó en 10 ml de TH F. y se añad¡ó 1 ml de HCl concentrado. La desprotecc¡ón se com pletó de ¡nmed¡ato. D e sp ué s de d¡luc¡ón con EtOAc. s e añad¡ó K<2>C O<3>sól¡do. la suspens¡ón se f¡ltró y el solvente se remov¡ó. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante crom atografía de vapor¡zac¡ón ¡nstantánea (hexano EtO Ac 5% a 25% ). Rend¡m¡ento: 715 mg. 64%.
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz. DM SO ) 5 8.85 (d. J = 2.1 Hz. 1H). 8.79 (d. J = 2.2 Hz. 1H). 7.34 - 7.16 (m. 1H). 6.14 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 5.36 (s. 2H). 4.03 -3.82 (m. 1H). 3.84 -3.58 (m. 1H). 2.44 -2.17 (m. 1H). 2.05 -1.51 (m. 5H);
13C RMN (50 MHz. D M SO ) 5 182.7. 151.0. 149.2. 140.2. 132.8. 116.3. 115.5. 82.9. 67.0. 28.4. 24.4. 21.6;
MS: [M+Na]+ = 476.9.
Ejemplo 53a (Ejemplo de Referencia): 4-[3-[2,6-difluoro-3-(fenilsulfamoilamino)benzoil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iljbencensulfonamida
P a so 1: Preparac¡ón de N-fen¡lsulfamato de sod¡o (2)
S e d¡solv¡eron an¡l¡na (1. 3.95 g. 42.4 m moles) y tr¡et¡lam¡na (59.1 mL. 424 m m oles) en DCM (106 mL). S e añad¡ó gota a gota ác¡do clorosulfúr¡co (2.82 ml. 42.4 m m oles) a -5°C. y la m ezcla se ag¡tó por 10 m¡nutos. La m ezcla se concentró en vacío y el sólido s e d¡solv¡ó en h¡dróx¡do de sod¡o 1 N (84.8 ml. 84.8 mmoles). La m ezcla s e concentró en va cío hasta sequedad. El producto s e suspend ¡ó en aprox¡m adam ente 500 ml de EtOH h¡rv¡endo. se f¡ltró m¡entras estaba cal¡ente. y se redujo hasta aproximadamente 150 ml. Después de enfriamiento hasta 7°C durante la noche, el producto se colectó mediante filtración y se secó en vacío para dar N-fenilsulfamato de sodio (3,94 g, 20,2 mmoles, 48% de rendimiento) como un sólido blanco.
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, DMSO) 57,90 (s, 1H), 7,15-7,01 (m, 4H), 6,74-6,63 (m, 1H);
13C RMN (50 MHz, DMSO) 5143,7, 128,2, 118,5, 116,3.
Paso 2: Preparación de cloruro de fenilsulfamoilo (3)
Se calentaron N-fenilsulfamato de sodio (2, 1,12 g, 5,74 mmoles) y pentacloruro de fósforo (1,20 g, 5,74 mmoles) en tolueno (19,1 mL) a 80°C en un baño de aceite por 6 h. La reacción se filtró y se concentró en vacío para dar cloruro de N-fenilsulfamoilo (0,990 g, 5,17 mmoles, 90% de rendimiento) como un aceite que se solidifica al dejarlo reposar. El producto se usó sin más purificación y caracterización.
Paso 3: [5-bromo-1-(oxan-2-il)pirazolo[3,4-b1piridin-3-il1-[2,6-difluoro-3-(fenilsulfamoilamino)fenil1metanona (4)
A una solución de (3-amino-2,6-difluorofenil)-[5-bromo-1-(oxan-2-il)pirazolo[3,4-b1piridin-3-il1metanona (0,127 g, 0,290 mmoles) y trietilamina (0,0607 mL, 0,436 mmoles) en DCM (1,45 ml), se añadió cloruro de N-fenilsulfamoilo (0,0724 g, 0,378 mmoles) en DCM (1,45 ml) a 0°C. Después de agitación por 10 minutos a RT, la mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua y solución de NH4Cl, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida para dar [5-bromo-1-(oxan-2-il)pirazolo[3,4-b1piridin-3-il1-[2,6-difluoro-3-(fenilsulfamoilamino)fenil1metanona (0,170 g, 0,2870 mmoles, 99% de rendimiento) que se usó sin más purificación. Se añadieron al aceite pegajoso 2 ml de Et2O, y el solvente se removió rápidamente en vacío para obtener el producto como una espuma sólida.
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, CDCU) 58,89 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 8,9, 5,4 Hz, 1H), 7,47 6,97 (m, 8H), 6,21 (dd, J = 9,7, 2,1 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 46,6, 10,1 Hz, 2H), 2,66-2,39 (m, 1H), 2,22-1,56 (m, 5H); 13C RMN (50 MHz, CDCU) 5 182,4, 151,0, 149,6, 140,7, 136,0, 133,7, 129,5, 125,8, 121,6, 116,8, 116,6, 83,4, 68,2, 29,0, 24,8, 22,4; MS: [M-11 = 589,8.
Paso 4: 4-[3-[2.6-d¡fluoro-3-(fen¡lsulfamo¡lam¡no)benzo¡l1-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-¡l1bencensulfonam¡da (5)
Un recipiente se cargó con [5-bromo-1-(oxan-2-il)pirazolo[3,4-b1piridin-3-il1-[2,6-difluoro-3-(fenilsulfamoilamino)fenil1metanona (4, 0,0880 g, 0,149 mmoles), ácido (4-sulfamoilfenil)borónico (32,8 mg, 0,163 mmoles) y XPhos Pd G3 (3,77 mg, 0,00446 mmoles), y se purgó con argón. Se añadieron 1,4-dioxano desgasificado (0,495 ml) y carbonato de potasio 1,5 M acuoso desgasificado (0,297 ml, 0,446 mmoles), y la mezcla se agitó a 65°C por 1,5 h. Se añadieron solución de NH4Cl saturado y EtOAc, y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se absorbió en THF (3 ml) y se añadió TFA (300 |jl) a RT. Después de agitación durante la noche, se añadieron otros 300 jL de TFA y la agitación se continuó por 2 h (10-12 h). (Todavía sin conversión). La mezcla se concentró y se absorbió en DCM (3 ml) y se sonicó. Se añadieron otros 300 jL de TFA, y la agitación se continuó a RT. Después de 3 h, se añadieron 3 ml de t Fa a RT y la mezcla se agitó durante una noche y se extinguió en una solución de NaHCO3. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, el extracto se secó sobre Na2SO4, y el solvente se removió. El producto se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (DCM MeOH 3% a 13%), para dar 4-[3-[2,6-difluoro-3-(fenilsulfamoilamino)benzoil1-1H-pirazolo[3,4-b1piridin-5-il1bencensulfonamida (34,0 mg, 0,0547 mmoles, 37% de rendimiento).
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, DMSO) 514,96 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 9,09 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,14-7,89 (m, 4H), 7,60-7,41 (m, 3H), 7,37-7,15 (m, 5H), 7,02 (t, J = 6,9 Hz, 1H);
MS: [M-11- = 583,0.
Ejemplo 53b (Ejemplo de Referencia): 4-[3-[2,6-difluoro-3-(sulfamoilamino)benzoil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]bencensulfonamida
Paso
Paso 1: Preparación de N-clorosulfonilcarbamato de ter-butilo (2)
A una solución de clorosulfonilisocianato (1, 1,78 mL, 20,4 mmoles) en tolueno (8,17 mL) se le añadió lentamente una solución de 2-metilpropan-2-ol (1,66 g, 22,5 mmoles) en tolueno (1,16 mL). La mezcla se agitó a RT por 1 h. Se añadió hexano (23,1 ml), y la solución se agitó por 30 minutos. El precipitado formado se filtró y se lavó con hexano para dar N-clorosulfonilcarbamato de ter-butilo (3,33 g, 15,4 mmoles, 76% de rendimiento) como un sólido blanco que se almacenó bajo nitrógeno a -20°C.
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, CDCh) 58,86 (s, 1H), 1,56 (s, 9H); 13C RMN (50 MHz, CDCh) 5148,0, 87,3, 27,9.
Paso 2: N-rí3-r5-bromo-1-(oxan-2-¡l)p¡razolor3.4-b1p¡r¡d¡n-3-carbon¡l1-2.4-difluorofen¡l1sulfamo¡l1carbamato de ter-butilo (3)
A una solución de (3-am¡no-2,6-d¡fluorofen¡l)-[5-bromo-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3,4-b]p¡rid¡n-3-¡l]metanona (3, 0,126 g, 0,288 mmoles) y trietilamina (0,0602 mL, 0,432 mmoles) en DCM (1,15 mL), se añadió N-clorosulfonilcarbamato de ter-butilo (0,0808 g, 0,375 mmoles) en DCM (1 mL) a 0°C. Después de agitación por 10 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua y solución de NH4Cl, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida para dar N-[[3-[5-bromo-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3,4-b]p¡rid¡n-3-carbon¡l]-2,4-difluorofenil]sulfamo¡l]carbamato de ter-butilo (0,176 g, 0,2860 mmoles, 99% rendimiento) como una espuma amarilla que se usó sin más purificación.
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, CDCU) 58,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74 (td, J = 8,9, 5,8 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,91-3,72 (m, 1H), 2,66-2,39 (m, 1H), 2,22 1,90 (m, 2H), 1,88-1,57 (m, 3H), 1,45 (s, 9H);
13C RMN (50 MHz, CDCU) 5182,4, 151,0, 150,4, 149,7, 140,7, 133,7, 116,8, 116,6, 84,2, 83,5, 77,2, 68,2, 46,0, 27,9, 24,8, 22,4.
MS: [M-1]- = 613,9.
Paso 3: 4-[3-[2.6-d¡fluoro-3-(sulfamo¡lam¡no)benzo¡l1-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-¡l1bencensulfonam¡da (4)
Un recipiente se cargó con N-[[3-[5-bromo-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3,4-b]p¡rid¡n-3-carbon¡l]-2,4-difluorofenil]sulfamo¡l]carbamato de ter-butilo (3, 129 mg, 0,209 mmoles), ácido (4-sulfamoilfenil)borónico (46,3 mg, 0,230 mmoles) y XPhos Pd G3 (5,31 mg, 0,00628 mmoles), y se purgó con argón. Se añadió 1,4-dioxano desgasificado (0,698 ml) y carbonato de potasio acuoso 1,5 M desgasificado (0,419 ml, 0,628 mmoles), y la mezcla se agitó a 65°C por 1,5 h. Se añadieron solución de NH4Cl saturado y EtOAc, y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, y se evaporó. El residuo se absorbió en DCM (3 ml) y se añadió TFA (300<|j>L) a RT. Después de agitación durante la noche, la mezcla se extinguió en una solución de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. El extracto se secó sobre Na2SO4, y el solvente se removió. El producto se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (DCM MeOH 1% a 11%), para dar 4-[3-[2,6-difluoro-3-(sulfam oilam ino)benzoil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]bencensulfonam ida (37 ,0 mg, 0,0728 mmoles, 35 % de rendimiento).
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, DM SO ) 5 14,96 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 9,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H),<8 , 86>(d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 20,7, 8,4 Hz, 4H), 7,68 (td, J = 8,9, 5,9 Hz, 1H), 7 ,47 (s, 2H), 7 ,36 - 7 ,13 (m, 3H);
MS: [M-1]- = 507,0.
Ejemplo 53c: 4-[3-[2,4,6-trifluoro-3-(propilsulfonilamino)benzoil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]bencensulfonamida
P a so 1:______ N-[3-[5-bromo-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-carbon¡l1-2.4.6-tr¡fluorofenil1-N-prop¡lsulfon¡lpropan-1-sulfonam ida (<2>)
A (3-am ino-2,4,6-trifluorofenil)-[5-brom o-1-(oxan-2-il)pirazolo[3,4-b1piridin-3-il]m etanona (1, 0,289 g, 0 ,635 m m oles) y trietilamina (0 ,133 mL, 0,952 m moles) en DCM (2,54 mL), se añadió cloruro de 1-propansulfonilo (0 ,0715 mL, 0,635 m m oles) lentamente a 0°C. D e spués de agitación a R T por 15 minutos, la m ezcla se diluyó con DCM, s e lavó con solución de NH<4>O , se se có sobre Na<2>S O<4>, y los solventes se removieron. El residuo se purificó m ediante crom atografía de vaporización instantánea (hexano EtOAc, 0 a 25% ), para dar N-[3-[5-brom o-1-(oxan-2-il)pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil]-2,4,6-trifluorofenil]-N-propilsulfonilpropan-1-sulfonam ida (0 ,233 g, 0,3490 mmoles, 55% de rendimiento). El aceite resultante se disolvió en DCM, se añadió hexano, y los solventes se removieron. S e obtuvo un sólido blanquecino. Datos analíticos:
1H RM N (200 MHz, C D CU ) 5 8,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6 ,97 (td, J = 9,1, 1,8 Hz, 1H), 6 ,15 (dd, J = 9,9, 2,2 Hz, 1H), 4 ,03 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3 ,88 -3 ,48 (m, 5H), 2 ,53 (dd, J = 20,4, 11,9 Hz, 1H), 2 ,15 -1 ,51 (m, 9H), 1 ,07 (td, J = 7,4, 3,9 Hz,<6>H); 13
13C RM N (50 MHz, C D CU ) 5 180,6, 151,1, 149,7, 140,4, 133,5, 116,8, 116 ,5, 83,2, 68,1, 58,3, 28,7, 24,8, 22,4, 16,7, 12,9;
MS: [M+Na]+ =<6 8 8>,<8>.
P a so 2: N-[3-[5-brom o-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-carbon¡l1-2.4.6-tr¡fluorofen¡l1propan-1-sulfonam ¡da (3) A una solución de N-[3-[5-brom o-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3,4-b]p¡rid¡n-3-carbon¡l]-2,4,6-tr¡fluorofen¡l]-N-prop¡lsulfon¡lpropan-1-sulfonam ida (2, 0 ,227 g, 0,340 m moles) en tetrahidrofurano (1,2 mL) y MeOH (0,40 mL), se añade N a o H 1 M acuo so (1,02 mL, 1,02 mmoles). D e sp ué s de agitación por 1 h, se añadió agua (3 ml), y los solventes orgánicos se evaporaron. Se añadió HCl 2 N para neutralizar la m ezcla. Los sólidos se colectaron mediante filtración por succión y s e secaro n para dar N-[3-[5-brom o-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3-carbon¡l]-2,4,6-trifluorofen¡l]propan-1-sulfonam ¡da (0,159 g, 0,2830 mmoles, 83% de rendimiento) com o un sólido blanquecino.
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, DM SO ) 5 9 ,70 (s, 1H), 8,84 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 7,62 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 6 ,15 (d, J =<8 , 6>Hz, 1H), 4 ,08 -3 ,59 (m, 2H), 3 ,25 -3 ,06 (m, 2H), 2 ,40 -2 ,16 (m, 1H), 2 ,08 -0 ,76 (m, 10H);
13C RMN (50 MHz, DM SO ) 5 151,2, 149,2, 139,8, 132 ,7, 116,6, 115,5, 82,9, 67,1, 54,8, 28,4, 24,4, 21,7, 16,9, 12,6;
MS: [M-1]- = 559,0.
P a so 3: 4-[3-[2.4.6-tr¡fluoro-3-(prop¡lsulfon¡lam¡no)benzo¡l1-1H-p¡razolo[3,4-b1p¡r¡d¡n-5-¡l1bencensulfonam¡da (4)
Un rec¡p¡ente se cargó con N-[3-[5-brom o-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3-carbon¡l]-2,4,6-tr¡fluorofen¡l]propan-1-sulfonam ¡da (3, 0 ,113 g, 0,201 mmoles), 4-(4,4,5,5-tetram et¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)bencensulfonam ¡da (62 ,7 mg, 0,221 m m oles) y X P h o s Pd G 3 (4,26 mg, 0,00503 mmoles), y s e purgó con argón. S e añad¡eron 1,4-d¡oxano desgas¡f¡cado (0,671 ml) y carbonato de potas¡o 1,5 M desgas¡f¡cado (0,403 ml, 0,604 mmoles), y la m ezcla se calentó hasta 65 °C por 1 hora. S e añad¡ó soluc¡ón de NH<4>Cl, y la m ezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con salm uera, se secaro n so b re Na<2>S O<4>, y el solvente se remov¡ó. El res¡duo se absorb¡ó en DCM (3 ml), s e añad¡ó T F A (300 pl), y la m ezcla se ag¡tó a R T durante la noche. S e añad¡eron 3 ml de TFA, y la ag¡tac¡ón se cont¡nuó por 1 hora. La reacc¡ón s e ext¡ngu¡ó en soluc¡ón de N aH C O<3>, se extrajo con EtOAc, se se có sobre Na<2>S O<4>, y el solvente se remov¡ó. El res¡duo se purificó med¡ante crom atografía de vapor¡zac¡ón ¡nstantánea (DCM MeOH 1% a 11% ), para dar 4-[3-[2,4,6-tr¡fluoro-3-(prop¡lsulfon¡lam ¡no)benzo¡l]-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-¡l]bencensulfonam ¡da (60,0 mg, 0 ,1070 mmoles, 53% de rend¡m¡ento).
Datos analíticos:
1H RMN (400 MHz, DM SO ) 5 15,02 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 37,6, 8,5 Hz, 4H), 7 ,59 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 7 ,47 (s, 2H), 3 ,14 (dd, J = 8,7, 6,6 Hz, 2H), 1 ,88 -1 ,73 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7 ,4 Hz, 3H);
13C RM N (101 MHz, D M SO ) 5 181,5, 152,4, 149,9, 143,5, 141,8, 140,3, 131,5, 128,2, 127,9, 126,4, 113,4 , 54,7, 16,8, 12,5;
MS: [M-1]- = 552,0.
Ejemplo 53d (Ejemplo de Referencia): 4-[3-[3-(etilsulfamoilamino)-2,6-difluorobenzoil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]bencensulfonamida (5)
P a so 1: Cloruro de N-et¡lsulfamo¡lo (2)
En an alo gía con el proced¡m¡ento de la l¡teratura: Una m ezcla de clorh¡drato de et¡lam¡na (2,00 g, 24,5 m m oles) y cloruro de sulfurílo (7 ,93 mL, 98,1 m moles) en aceton¡tr¡lo (4,91 mL) se calentó hasta 75 ° C durante la noche. La m ezcla se evaporó, se trató con éter d¡etíl¡co, y s e f¡ltró. El solvente se remov¡ó para dar cloruro de N-et¡lsulfamo¡lo (3,28 g, 22,8 mmoles, 93% de rend¡m¡ento), que se usó s¡n m ás caracter¡zac¡ón.
P a so 2: [5-bromo-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-[3-(et¡lsulfamo¡lam¡no)-2.6-d¡fluorofen¡l1metanona (4)
A una soluc¡ón de (3-am ¡no-2,6-d¡fluorofen¡l)-[5-brom o-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3-¡l]m etanona (90.0 mg. 0.206 m m oles) y tr¡et¡lam¡na (0.0373 mL. 0.268 m m oles) en DCM (0.823 mL). s e añad¡ó cloruro de N-et¡lsulfamo¡lo (35.5 mg.
0.247 m m oles) en DCM (0.823 mL) a 0°C. D e sp ué s de ag¡tac¡ón por 10 m¡nutos a RT. la m ezcla s e d¡luyó con DCM. se lavó con agua y soluc¡ón de N ^ C l. s e se có sob re Na2SO4. se f¡ltró. y el solvente se remov¡ó bajo pres¡ón reduc¡da. para dar [5-brom o-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-[3-(et¡lsulfam o¡lam¡no)-2.6-d¡fluorofen¡l]m etanona (4. 0.110 g. 0.202 mmoles. 98% de rend¡m¡ento) com o una espum a am ar¡lla que se usó s¡n m ás pur¡f¡cac¡ón.
Datos analíticos:
1H RM N (200 MHz. C D C l<3>) 5 8.85 (s. 1H). 8.67 (s. 1H). 7.69 (td. J = 8.9. 5.6 Hz. 1H). 7.01 (t. J = 8.9 Hz. 1H). 6.73 (s. 1H). 6.15 (d. J = 7.5 Hz. 1H). 4.75 (t. J = 5.9 Hz. 1H). 4.13 - 3.97 (m. 1H). 3.90 -3.67 (m. 1H). 3.24 -3.04 (m.
2H). 2.63 -2.31 (m. 1H). 2.21 -1.51 (m. 5H). 1.16 (t. J = 7.2 Hz. 3H);
13C RMN (50 MHz. C D CU ) 5 182.6. 156.8 (dd. J = 252.0. 6.7 Hz). 151.5 (dd. J = 250.7. 7.5 Hz). 151.1. 149.7.
140.8. 133.8. 125.8 (dd. J = 9.8. 2.0 Hz). 122.0 (dd. J = 12.7. 3.5 Hz). 116.8. 116.6. 112.29 (dd. J = 22.2. 3.8 Hz).
83.4. 68.3. 38.6. 29.0. 24.8. 22.5. 15.1.
P a so 3: 4-[3-[3-(et¡lsulfamo¡lam ¡no)-2.6-d¡fluorobenzo¡l1-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-¡l1bencensulfonam¡da (5)
Un rec¡p¡ente se cargó con [5-brom o-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1-[3-(et¡lsulfam o¡lam¡no)-2.6-d¡fluorofen¡l1metanona (4. 94.0 mg. 0.173 mmoles). ác¡do (4-sulfamo¡lfen¡l)borón¡co (38.2 mg. 0.190 m moles) y X P h o s Pd G 3 (4.38 mg. 0.00518 mmoles). y s e purgó con argón. S e añad¡eron 1.4-d¡oxano desgas¡f¡cado (0.576 ml) y carbonato de potas¡o 1.5 M acuo so desgas¡f¡cado (0.345 ml. 0.518 mmoles). y la m ezcla se agitó a 65°C por 1.5 h. S e añad¡eron soluc¡ón de NH<4>Cl saturado y EtOAc. y las fa s e s s e separaron. La fase orgán¡ca s e se có sob re Na<2>S O<4>. y s e evaporó. El res¡duo se absorb¡ó en DCM (3 ml). y s e añad¡ó T F A (300 pL) a RT. D e sp u é s de 4 h. la m ezcla se ext¡ngu¡ó en una soluc¡ón de N a H C O<3>y se extrajo con EtOAc. El extracto s e se có sobre Na<2>S O<4>. y el solvente s e remov¡ó. El producto se pur¡f¡có med¡ante crom atografía de vapor¡zac¡ón ¡nstantánea (D CM MeOH 1% a 11% ). para dar 4-[3-[3-(et¡lsulfam o¡lam ¡no)-2.6-d¡fluorobenzo¡l1-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-¡l1bencensulfonam¡da (5. 35.0 mg. 0.0652 mmoles. 38% de rend¡m¡ento). Datos analíticos:
1H RMN (400 MHz. DM SO ) 5 14.97 (s. 1H). 9.54 (s. 1H). 9.10 (d. J = 2.0 Hz. 1H). 8.86 (d. J = 1.9 Hz. 1H). 8.02 (dd. J = 38.5. 8.3 Hz. 4H). 7.64 (td. J = 9.0. 5.9 Hz. 1H). 7.51 -7.41 (m. 3H). 7.30 (t. J = 8.7 Hz. 1H). 3.04 -2.88 (m.
2H). 1.04 (t. J = 7.2 Hz. 3H); 13
13C RMN (101 MHz. D M SO ) 5 182.8. 162.8. 152.4. 149.8. 143.5. 142.0. 140.3. 131.4. 128.2. 127.9. 126.4. 113.4.
37.2. 14.6;
MS: [M-11-= 535.0.
Ejemplo 54: Síntesis de N-[3-(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil)-2,6-difluorofenil]metansulfonamida (6)
P a so 1: N-(2.6-difluorofenil)acetam ¡da
S e com binaron 2.6-difluoroanilina (1. 3.34 g. 25.9 m m oles) y anhídrido acético (2.56 mL, 27.2 m moles) en DCM (34.5 mL), y s e agitaron durante la noche a tem peratura am biente. La m ezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml). se lavó con agua y bicarbonato de sodio saturado. s e se có sob re Na<2>S O<4>y se evaporó. para dar N -^^-difluorofeniO acetam ida (2.
3.88 g. 22.7 mmoles. 88% de rendimiento) com o un sólido blanco.
Datos analíticos:
1H RM N (200 MHz. DM SO ) 5 9.69 (s. 1H). 7.43 - 7.23 (m. 1H). 7.13 (t. J = 7.9 Hz. 2H). 2.08 (s. 3H);
13C RM N (50 MHz. DM SO) 5 168.5. 160.4. 160.3. 155.5. 155.4. 128.0. 127.8. 127.6. 115.1. 114.7. 114.4. 112.1.
112.0. 111.9. 111.8. 111.6. 111.6. 22.4. todos los picos reportados;
MS: [M+H]+ = 171.9.
P a so 2: 3-brom o-2.6-d¡fluoroan¡l¡na (3)
S e disolvió N -^^-difluorofeniO acetam ida (2. 8.77 g. 51.2 m m oles) en ácido sulfúrico (41.0 ml. 769 mmoles). y se añadió en porciones N-brom osuccinim ida (9.12 g. 51.2 m m oles) a tem peratura ambiente. La reacción se agitó durante la noche a RT. y s e extinguió lentamente en agua con hielo (400 ml) con agitación. Los sólidos se colectaron mediante filtración por succión. y s e lavaron con agua. hexano. hexano EtO Ac (8 2) y hexano nuevam ente. Los sólidos s e absorbieron en etanol (30.0 ml) y HCl concentrado (30 ml). y se calentaron hasta reflujo por 3 h. La m ezcla s e vertió en hielo (400 g). se neutralizó con NaO H sólido. y los sólidos s e colectaron mediante filtración por succión. s e lavaron con agua y se secaro n en vacío. para dar 3-brom o-2,6-d¡fluoroan¡l¡na (3. 7.83 g. 37.6 mmoles. 73 % de rendimiento).
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz. C D CU ) 5 6.95-6.59 (m. 2H). 3.84 (s. 2H);
13C RM N (50 MHz. C D C U ) 5 152.2 (dd. J = 133.8. 6.5 Hz). 147.5 (dd. J = 132.7. 6.9 Hz). 125.4 (t. J = 16.9 Hz).
122. 119.6 (d. J = 8.4 Hz). 111.7 (dd. J = 19.9. 3.1 Hz). 103.8 (dd. J = 19.2. 3.8 Hz).
P a so 3: (3-am ¡no-2.4-d¡fluorofen¡l)-(5-brom o-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)m etanona (5)
A 3-brom o-2,6-d¡fluoroan¡l¡na (2. 12.9 g. 61.9 m m oles) en tetrahidrofurano (76.9 ml) s e añadió cloruro de isopropilm agnesio 2 M en T H F (30.9 ml. 61.9 m m oles) gota a gota a 0°C. y s e agitó por 15 minutos a tem peratura am biente. D e sp ué s de enfriamiento hasta 0°C, se añadió clorotrimetilsilano (7,85 ml, 61,9 mmoles), y la mezcla se calentó hasta 25°C y se agitó por 20 minutos. La suspensión se enfrió hasta 0°C, y se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF (30,9 ml, 61,9 mmoles), y se agitó por 15 minutos a temperatura ambiente. Después de enfriamiento hasta 0°C, se añadió clorotrimetilsilano (7,85 ml, 61,9 mmoles), y la agitación se continuó por 20 minutos a 25°C. La suspensión se enfrió nuevamente hasta 0°C y se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF (30,9 ml, 61,9 mmoles), y la mezcla se agitó por 10 minutos a 0°C (solución A).
Mientras tanto, se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF (13,5 ml, 26,9 mmoles) a una suspensión de 5-bromo-N-metoxi-N-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxamida (4, 7,67 g, 26,9 mmoles) en tetrahidrofurano (76,9 ml) a 0°C. La suspensión resultante se agitó por 5 minutos y se transfirió a la solución A. La reacción se agitó durante la noche a RT, se añadió HCl concentrado (26,9 ml, 323 mmoles), y se agitó por 10 minutos. Se añadió agua hasta que las fases se aclararan. La mezcla se neutralizó con NaOH 2 N, se saturó con NaCl y se extrajo con THF. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se filtraron. Después de la evaporación del solvente, los sólidos se agitaron en 100 ml de DCM colectado mediante filtración por succión y se secaron, para dar 6,35 g de una primera cosecha como un sólido amarillo claro. El filtrado se evaporó y se trituró con éter dietílico y d Cm , para obtener una segunda cosecha (0,41 g). Rendimiento total de (3-amino-2,4-difluorofenil)-(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metanona (5, 6,76 g, 19,1 mmoles, 71% de rendimiento).
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, DMSO) 514,55 (s, 1H), 8,65 (dd, J = 5,2, 2,1 Hz, 2H), 7,13-6,86 (m, 2H), 5,44 (s, 2H);
13C RMN (50 MHz, DMSO) 5 186,1, 153,5 (dd, J = 188, 9 Hz), 150,8, 150,3, 148,6 (dd, J = 191, 9 Hz), 141,1, 132,5, 126,1 (t, J = 17 Hz), 122,8 (dd, J = 12, 3 Hz), 116,2 (dd, J = 9, 3 Hz), 115,4, 115, 110,6 (dd, J = 19, 3 Hz);
MS: [M-1]-= 351,2.
Paso 4: N-[3-(5-bromo-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-carbon¡l)-2,6-d¡fluorofen¡l1metansulfonam¡da (6)
A una suspensión de (3-am¡no-2,4-d¡fluorofen¡l)-(5-bromo-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡rid¡n-3-¡l)metanona (5, 0,620 g, 1,76 mmoles) en piridina (2,83 ml, 35,1 mmoles), se añadió cloruro de metansulfonilo (0,544 ml, 7,02 mmoles) a RT a 50°C por 2 h. La reacción se concentró y se absorbió en una solución de hidróxido de sodio 2 M (13,2 ml, 26,3 mmoles), y se agitó por 15 minutos. La solución se vertió en 20 ml de HCl 3 N enfriado, se extrajo con EtOAc, y los extractos se lavaron con HCl 2 N, se secaron sobre Na2SO4, y se evaporaron. El producto se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (DCM EtOAc 0% a 40%), para dar N-[3-(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil)-2,6-difluorofenil]metansulfonamida (0,390 g, 0,9040 mmoles, 52% de rendimiento) como un sólido rojo.
Datos analíticos:
1H RMN (400 MHz, DMSO) 514,87 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,71 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,12 (s, 3H);
13C RMN (101 MHz, DMSO) 5 184,7, 160,8 (dd, J = 255, 3 Hz), 157,06 (dd, J = 257,4, 4,2 Hz), 150,8, 150,5, 140,9, 132,4, 130,6 (dd, J = 10, 3 Hz), 123,3 (dd, J = 13, 3 Hz), 115,4, 115,1, 114,3 (t, J = 17 Hz), 111,9 (dd, J = 21, 3 Hz), 41,5;
MS: [M-1]-= 429,1.
Ejemplo 54a: N-[2,6-difluoro-3-[5-[4-(1H-tetrazol-5-N)feml]-1H-pirazolo[3,4-b]piridm-3-carbonil]fenil]metansulfonamida
Se cargó un recipiente de microondas con N-[3-(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil)-2,6-difluorofenil]metansulfonamida (60,0 mg, 0,139 mmoles), XPhos Pd G3 (3,53 mg, 0,00417 mmoles) y ácido [4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]borónico (31,7 mg, 0,167 mmoles), y se purgó con argón. Se añadieron 1,4-dioxano desgasificado (0,464 ml) y carbonato de potasio 1,5 M acuoso desgasificado (0,325 ml, 0,487 mmoles), y la mezcla se calentó hasta 110°C bajo irradiación de m icroondas por 60 minutos. D e sp ué s de enfriamiento, la m ezcla se diluyó con EtO Ac y se neutralizó con solución de NHUCl saturado. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el producto se aisló m ediante crom atografía de vaporización instantánea (D CM MeOH (+ 1% de ácido fórmico) 5% a 15% ), se trituró con MeOH y se se có a 100°C en un horno de vacío, para dar N-[2,6-difluoro-3-[5-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil]fenil]m etansulfonam ida (21,0 mg, 0,0423 mmoles, 30% de rendimiento).
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, DM SO ) 5 14,85 (s, 1H), 9 ,75 (s, 1H), 9,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H),<8 , 86>(d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,25 8,00 (m, 4H), 7 ,97 -7 ,81 (m, 1H), 7,41 (td, J = 8,9, 1,3 Hz, 1H), 3 ,12 (s, 3H);
MS: [M-1]-= 495,2.
Ejemplo 54b: 4-[3-[2,4-difluoro-3-(metansulfonamido)benzoil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]benzamida
S e cargó un recipiente de m icroondas con N -[3-(5-brom o-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil)-2,6-difluorofenil]m etansulfonam ida (60,0 mg, 0 ,139 mmoles), X P h o s Pd G 3 (5,89 mg, 0,00696 m moles) y ácido (4-carbam oilfenil)borónico (27,5 mg, 0 ,167 mmoles), y se purgó con argón. S e añadieron 1,4-dioxano desgasificado (0,464 ml) y carbonato de potasio 1,5 M acuo so desgasificado (0,325 ml, 0 ,487 mmoles), y la m ezcla se calentó hasta 110 °C bajo irradiación de m icroondas por 60 minutos. D e sp ué s de enfriamiento, la m ezcla se diluyó con EtO Ac y se neutralizó con solución de NH<4>O saturado. Los solventes s e removieron bajo presión reducida y el producto se aisló m ediante crom atografía de vaporización instantánea (D CM MeOH, 5% a 15% ) y se se có a 100°C en un horno de vacío, para dar 4-[3-[2,4-difluoro-3-(m etansulfonam ido)benzoil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]benzam ida (40,0 mg, 0,0789 mmoles, 57% de rendimiento).
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, DM SO ) 5 9,06 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8 ,14 -7 ,80 (m,<6>H), 7 ,49 - 7 ,33 (m, 2H), 3,11 (s, 3H);
MS: [M-1]- = 470,3.
Ejemplo 54c: 4-[3-[2,4-difluoro-3-(metansulfonamido)benzoil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]bencensulfonamida
S e cargó un recipiente de m icroondas con N -[3-(5-brom o-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil)-2,6-difluorofenil]m etansulfonam ida (60,0 mg, 0 ,139 mmoles), X P h o s Pd G 3 (5,89 mg, 0,00696 m m oles) y 4-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencensulfonam ida (47,3 mg, 0 ,167 mmoles), y se purgó con argón. S e añadieron 1,4-dioxano desgasificado (0,464 ml) y carbonato de potasio 1,5 M acu o so d esgasificado (0,325 ml, 0 ,487 mmoles), y la m ezcla se calentó hasta 110 °C bajo irradiación de m icroondas por 60 minutos. D e sp ué s de enfriamiento, la m ezcla se diluyó con EtO Ac y s e neutralizó con solución de NH<4>Cl saturado. Los solventes se rem ovieron bajo presión reducida y el producto se aisló mediante crom atografía de vaporización instantánea (DCM EtOAc, 50% a 100% ) y se secó a 100°C en un horno de vacío, para dar 4-[3-[2,4-difluoro-3-(m etansulfonam ido)benzoil]-1H -pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]bencensulfonam ida (31,0 mg, 0 ,0574 mmoles, 41% de rendimiento).
1H RMN (200 MHz, DM SO ) 5 9 ,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8 ,12 -7 ,78 (m, 4H), 7 ,50 - 7 ,32 (m, 2H), 3,11 (s, 3H);
[M-1]- = 506,2.
Ejemplo 55: Síntesis de ácido 4-[3-[2,4-difluoro-3-(metansulfonamido)benzoM]-1H-pirazolo[3,4-b]piridm-5-il]benzoico (4) y 4-[3-[2,4-difluoro-3-(metansulfonamido)benzoil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]benzoato de etilo (5)
P a so 1: N-[3-[5-bromo-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-carbon¡l1-2.6-d¡fluorofen¡l1metansulfonam¡da (2)
A una suspens¡ón de N-[3-(5-brom o-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3-carbon¡l)-2,6-d¡fluorofen¡l]m etansulfonam ¡da (380 mg.
0.881 m m oles) y monoh¡drato de ác¡do p-toluensulfón¡co (33 ,5 mg. 0 ,176 m moles) en DCM (2.94 ml) se añad¡ó d¡h¡drop¡rano (0,161 ml. 1.76 mmoles). y la reacc¡ón se calentó hasta tem peratura de reflujo por 1 hora. La reacc¡ón se d¡luyó con DCM. se lavó con soluc¡ón de N a H C O<3>saturado. se se có sob re Na<2>S O<4>, y se concentró. El res¡duo se tr¡turó con n-hexano, para dar N-[3-[5-brom o-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-carbon¡l1-2.6-d¡fluorofen¡l]metansulfonam ¡da (370 mg. 0 ,7180 mmoles. 81% de rend¡m¡ento) com o un sólido de color be¡ge.
Datos analíticos:
1H RM N (200 MHz. D M SO ) 5 9.78 (s. 1H). 8,80 (dd. J = 13,4, 1.6 Hz. 2H). 7,88 (dd. J = 14,6, 7.8 Hz. 1H). 7 ,43 (t. J = 9.0 Hz. 1H). 6,14 (d. J = 8.6 Hz. 1H). 3.94 (d. J = 11,6 Hz. 1H). 3 ,72 (dd. J = 14,6, 9.1 Hz. 1H). 3 ,13 (s. 3H).
2 ,46 -2 ,19 (m. 1H). 2 ,00 -1 ,18 (m. 5H);
13C RM N (50 MHz. D M SO ) 5 184,4, 150,8, 149,0, 139,9, 133,0, 116,1, 116,0, 82,7, 67,2, 41,5, 28,5, 24,5, 21,8; MS: [M-11- = 513,2.
P a so 2: ác¡do 4-[3-[2.4-d¡fluoro-3-(m etansulfonam ¡do)benzo¡l1-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-¡l1benzo¡co (3) N-[3-[5-bromo-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-carbon¡l1-2,6-d¡fluorofen¡l1metansulfonam¡da (355 mg. 0,689 mmoles). ác¡do 4-(4,4,5,5-tetram et¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡co (188 mg. 0 ,758 m moles) y X P h o s Pd G 3 (17 ,5 mg. 0,0207 m m oles) se comb¡naron en 1,4-d¡oxano desgas¡f¡cado (2 ,30 ml) y carbonato de potas¡o 1.5 M (2 ,07 ml. 3 ,10 mmoles). La reacc¡ón se evacuó y s e lavó con argón (3x). S e añad¡ó X P h o s Pd G 3 (17 ,5 mg. 0,0207 mmoles). y la reacc¡ón se ag¡tó a una tem peratura de baño de ace¡te a 60°C por 3 h. D e spués de enfr¡am¡ento, la m ezcla se ac¡d¡f¡có con HCl 2 N y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salm uera. se secó sobre Na<2>S O<4>, y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante crom atografía de vapor¡zac¡ón ¡nstantánea (DCM MeOH 3% a 25 % ) y s e tr¡turó con n-hexano. para dar ác¡do 4-[3-[2,4-d¡fluoro-3-(m etansulfonam¡do)benzo¡l1-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3,4-b1p¡r¡d¡n-5-¡l1benzo¡co (276 mg. 0,4960 mmoles. 72 % de rend¡m¡ento).
Datos analíticos:
1H RMN (400 MHz. D M SO ) 5 9 ,77 (s. 1H). 9,10 (d. J = 2.1 Hz. 1H). 8,83 (d. J = 2.1 Hz. 1H). 8,09 (d. J = 8.3 Hz.
2H). 7,96 (d. J = 8.3 Hz. 2H). 7,90 (dd. J = 14,8, 7.6 Hz. 1H). 7,44 (t. J = 8.8 Hz. 1H). 6,21 (dd. J = 9.9. 2.0 Hz.
1H). 4 ,01 -3 ,91 (m. 1H). 3 ,80 -3 ,68 (m. 1H). 3 ,59 (t. J = 6.6 Hz. 2H). 3 ,13 (s. 3H). 2 ,46 -2 ,33 (m. 1H). 2 ,06 -1 ,93 (m. 2H). 1 ,84 -1 ,68 (m. 2H);
MS: [M-11- = 555.4.
P a so 3: ác¡do 4-[3-[2.4-d¡fluoro-3-(m etansulfonam ¡do)benzo¡l1-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-¡l1benzo¡co (4)
S e suspend¡ó ác¡do 4-[3-[2.4-d¡fluoro-3-(m etansulfonam ¡do)benzo¡l1-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3,4-b1p¡r¡d¡n-5-¡l1benzo¡co (203 mg. 0 ,365 m m oles) HCl 3 N. y se calentó hasta 70 °C con ag¡tac¡ón durante la noche. La reacc¡ón se concentró. los sól¡dos se colectaron mediante filtración por succión, s e lavaron con agua y se secaro n a 100°C, para dar ácido 4-[3-[2,4-difluoro-3-(m etansulfonam ido)benzoil]-1H -pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]benzoico (133 mg, 0,2820 mmoles, 77 % de rendimiento). Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, DM SO ) 5 9,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8 ,00 -7 ,80 (m, 3H ), 7,40 (td, J = 9,0, 1,3 Hz, 1H), 3 ,12 (s, 3H); MS: [M-1]- = 471,2.
P a so 4: 4-[3-[2.4-d¡fluoro-3-(m etansulfonam ¡do)benzo¡l1-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡rid¡n-5-¡l1benzoato de etilo (5)
S e agitó ácido 4-[3-[2,4-d¡fluoro-3-(m etansulfonam ¡do)benzo¡l]-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3,4-b]pm d¡n-5-¡l]benzo¡co (50,0 mg, 0,0898 m m oles) en H Cl 1 ,25 M en etanol (0 ,719 ml, 0,898 m m oles) a 75 ° C en un recipiente sellado. D e sp u é s de 3 h, se añadieron 200 |jl de H<2>S O<4>, y la agitación s e continuó a 75 °C durante la noche. La reacción s e extinguió en una solución de N aH C O<3>, los sólidos se colectaron mediante centrifugación y se lavaron con agua y éter dietílico y se secaro n en vacío, para dar 4-[3-[2,4-d¡fluoro-3-(m etansulfonam ¡do)benzo¡l]-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡rid¡n-5-¡l]benzoato de etilo (22,0 mg, 0,0440 mmoles, 49% de rendimiento).
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, D M SO ) 5 14,86 (s, 1H), 9 ,74 (s, 1H), 9,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8 ,18 -7 ,80 (m, 5H), 7,41 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4 ,36 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3 ,12 (s, 3H ), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS: [M-1]- = 499,4.
Ejemplo 56 (Ejemplo de Referencia): Síntesis de clorhidrato de 4-[3-[2,4-difluoro-3-(metansulfonamido)benzoil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]benzoato de [(2S)-2-amino-3-metoxi-3-oxopropilo]
P a so 1: [(2S)-3-m etox¡-2-[(2-m et¡lpropan-2-¡l)ox¡carbon¡lam¡no1-3-oxoprop¡l1-4-bromobenzoato
S e disolvió cloruro de 4-brom obenzoilo (1 ,13 g, 5 ,15 m m oles) en 25 ,7 ml de TH F, y se enfrió hasta 0°C. S e añadió trietilamina (0,861 ml, 6,18 mmoles), y a la su spe nsión resultante se le añadieron (2S)-3-hidroxi-2-[(2-m etilpropan-2il)oxicarbonilam ino]-propanoato de metilo (1 ,35 g, 6 ,18 m m oles) y 4-D M AP (31 ,5 mg, 0,257 mmoles). La m ezcla se agitó a R T por 60 minutos, entonces se diluyó con EtO Ac y se lavó con agua, N aH C O<3>saturado y solución de NH<4>Cl saturado. D e sp u é s de d esecació n sob re Na<2>S O<4>, el solvente se removió en vacío. El residuo s e disolvió en una pequeña cantidad de MeOH y se añadió a agua con agitación. Los sólidos se colectaron m ediante filtración por succión y se secaro n para dar 4-brom obenzoato de [(2S)-3-m etoxi-2-[(2-m et¡lpropan-2-¡l)ox¡carbon¡lam ¡no]-3-oxopropilo] (1 ,70 g, 4,23 mmoles, 82% de rendimiento).
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, C D CU ) 5 7 ,89 -7 ,78 (m, 2H), 7 ,61 - 7 ,50 (m, 2H), 5 ,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4 ,70 (dd, J = 8,2, 4,0 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3 ,76 (d, J = 4 ,3 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 4,2 Hz, 9H);
13C RMN (50 MHz, CD CU ) 5 170,4, 165,4, 155,2, 132,0, 131 ,3 , 128,7, 128,5, 80,6, 65,3, 53,1, 52,9, 28,4. MS (E S I+ ): m/z 424,04 [M+1]+.
P a so 2: N-(2.6-d¡fluoro-3-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-5-(4.4.5.5-tetram et¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-carbon¡l)fen¡l)metansulfonam¡da
S e cargó un recipiente con N-[3-[5-brom o-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3,4-b]p¡rid¡n-3-carbon¡l]-2,6-d¡fluorofen¡l]m etansulfonam ¡da (0,630 g, 1,22 mmoles), bis(pinacolato)diboro (341 mg, 1,34 mmoles), acetato de potasio anhidro (360 mg, 3 ,67 m moles) y 1,4-dioxano se co (4,08 ml). El recipiente se evacuó y s e llenó con argón (3x). S e añadieron 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenoy dicloropalladio (1:1) (17,9 mg, 0,0245 mmoles), y la reacción se agitó a 80°C durante la noche.
D e sp u é s de enfriamiento, s e añadió EtOAc, y la su sp e n sió n s e agitó por 30 minutos y s e filtró sobre celite. El solvente se concentró, s e añadió n-heptano, y los sólid os se colectaron m ediante filtración por succión, se lavaron con hexano y se secaron, para dar N -[2,6-difluoro-3-[1-(oxan-2-il)-5-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[3,4-b]-piridin-3-carbonil]fenil]m etansulfonam ida (0,690 g, 1,23 mmoles, cuant.).
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, DM SO ) 5 8 ,94 -8 ,71 (m, 2H), 7 ,19 -6 ,88 (m, 2H), 6,18 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4 ,05 -3 ,61 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2 ,44 -1 ,10 (m, 18H).
P a so 3: 4-[3-[2.4-d¡fluoro-3-(m etansulfonam ¡do)benzo¡l1-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3,4-b1p¡r¡d¡n-5-¡l1benzoato de [(2S)-3-m etoxi-2-[(2-met¡lpropan-2-¡l)ox¡carbonilam¡no1-3-oxoprop¡lo1
S e cargó un recipiente con N -[2,6-difluoro-3-[1-(oxan-2-il)-5-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[3,4-b1piridin-3-carbonil1fenil1metansulfonamida (101 mg, 0,180 mmoles), 4-brom obenzoato de [(2S)-3-m etoxi-2-[(2-m etilpropan-2-il)oxicarbonilamino1-3-oxopropilo1 (79 ,5 mg, 0,198 mmoles), fluoruro de potasio (31 ,3 mg, 0 ,539 mmoles), Pd(dppf)C l<2>- DCM (7 ,33 mg, 0,00898 m m oles) y 1,4-dioxano desgasificado /agua (4 1) (0,6 mL), seguido de evacuación y llenado con argón (3x). La m ezcla de reacción se calentó hasta 65°C durante la noche con agitación. La m ezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con salm uera, y los solventes se removieron. El producto se aisló mediante crom atografía de vaporización instantánea (gradiente de DCM /EtO Ac, de 0% a 20% de EtOAc), para dar 4-[3-[2,4-difluoro-3-(m etansulfonam ido)benzoil1-1-(oxan-2-il)pirazolo[3,4-b1piridin-5-il1benzoato de [(2S)-3-m etoxi-2-[(2-m etilpropan-2-il)oxicarbonilamino1-3-oxopropilo1 (68,0 mg, 0,0897 mmoles, 50% de rendimiento) com o un sólido blanco.
Datos analíticos:
1H RMN (400 MHz, acetona) 5 9,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8 ,17 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7 ,97 -7 ,89 (m, 3H), 7 ,33 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 9,9, 2 ,3 Hz, 1H), 4,79 -4 ,58 (m, 3H), 4,02 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3 ,85 -3 ,69 (m, 4H), 3,21 (s, 3H ), 2 ,60 -2 ,46 (m, 1H), 2 ,17 -2 ,06 (m, 1H), 2,04 1,96 (m, 1H), 1 ,92 -1 ,78 (m, 1H), 1 ,74 - 1 ,57 (m, 2H), 1,42 (s, 9H);
13C RM N (101 MHz, acetona) 5 185,7, 171 ,1 , 166,2, 162,2 (dd, J = 256, 3 Hz), 158 ,7 (dd, J = 258, 5 Hz), 156,4, 151,9, 150,3, 143,3, 142,2, 133,6, 131 ,6 (dd, J = 11 , 4 Hz), 131,3, 130,3, 130,2, 128,6, 124 ,7 (dd, J = 14, 4 Hz), 116,2, 115 ,8 (t, J = 17 Hz), 112 ,7 (dd, J = 21, 4 Hz), 83,9, 79,8, 68,3, 65,4, 54,0, 52,8, 42,1, 29,8, 29,8, 28,6, 25,7, 23,1. T LC -M S (ESI-): m/z 756 ,5 [M-1j-,
P a so 4: clorhidrato de 4-[3-[2.4-d¡fluoro-3-(m etansulfonam ¡do)benzo¡l1-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-¡l1benzoato de [(2S)-2-amino-3-metox¡-3-oxoprop¡lo1
S e agitó 4-[3-[2,4-difluoro-3-(m etansulfonam ido)benzoil1-1-(oxan-2-il)pirazolo[3,4-b1piridin-5-il1benzoato de [(2S)-3-m etox¡-2 - [(2-m etilpropan-2-il)oxicarbonilamino1-3-oxopropilo1 (63,0 mg, 0,0831 m m oles) en ácido trifluoroacético (1 ml) a tem peratura am biente por 3 h. La m ezcla s e calentó hasta 50°C por 40 min. D e sp ué s de enfriamiento en hielo, se añadió HCl 4 N (1,04 ml, 4,16 m moles) en 1,4-dioxano a la solución, la agitación s e continuó por 5 minutos, y se añadió éter dietílico (3 ml). El producto se colectó m ediante filtración por succión, se lavó con éter dietílico y se secó en vacío, para dar clorhidrato de 4-[3-[2,4-difluoro-3-(m etansulfonam ido)benzoil1-1H-pirazolo[3,4-b1piridin-5-il1benzoato de [(2S)-2-am ino-3 - metoxi-3-oxopropi¡o1 (44,0 mg, 0,0721 mmoles, 87% de rendimiento) com o un sólido blanquecino.
Datos analíticos:
1H RMN (400 MHz, D M SO ) 5 14,92 (s, 1H ), 9,76 (s, 1H), 9,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,97 (s, 2H ), 8,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,88 (dd, J = 14,7, 7,6 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4 ,73 (d, J = 3 ,3 Hz, 2H), 4 ,67 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3 ,12 (s, 3H);
13C RMN (101 MHz, D M SO ) 5 185,1, 167,4, 164,8, 152,2, 149,5, 142,3, 141,8, 131 ,1 , 130,5, 128,5, 128,0, 127,5, 114,0, 62,2, 53,1, 51,3, 41,5, 40,1. T LC -M S (E S I-): m/z 572,4[M -11.
Ejemplo 57 (Ejemplo de Referencia): Síntesis de clorhidrato de ácido (2S)-2-amino-3-[4-[3-[2,4-difluoro-3-(metansulfonamido)-benzoil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]benzoil]oxipropanoico
P a so 1: (2S)-3-h¡drox¡-2-[(2-m et¡lpropan-2-¡l)ox¡carbon¡lam ¡no]propanoato de bencilo
Una soluc¡ón de d¡carbonato de d¡-ter-but¡lo (7,06 ml, 30 ,7 m m oles) en 1,4-d¡oxano (14 ,5 ml) se añad¡ó a una soluc¡ón de ác¡do (2S)-2-am ¡no-3-h¡drox¡propano¡co (2,69 g, 25,6 m moles) y carbonato de potas¡o (3,54 g, 25,6 m m oles) en agua (14,5 ml). La soluc¡ón se agitó por 16 h a tem peratura amb¡ente. S e evaporó el 1,4-d¡oxano, y la soluc¡ón acu o sa se lavó con 3 x éter d¡etíl¡co (10 ml). El agua se evaporó en vacío, y las trazas restantes fueron rem ov¡das azeotróp¡cam ente con EtOH. El polvo blanco resultante se suspend¡ó en DM F (28,9 ml), y s e añad¡ó bromuro de benc¡lo (3,44 ml, 28,9 mmoles). La m ezcla se ag¡tó a R T por 16 h. La DM F s e evaporó en va cío y el res¡duo s e ag¡tó con tolueno (28,9 ml) y se f¡ltró. La fase se lavó dos v e c e s con agua y salm uera y se se có sobre Na<2>S O<4>. D e sp ué s de f¡ltrac¡ón, el solvente se evaporó a 90°C en vacío. El (2S)-3-h¡drox¡-2-[(2-m et¡lpropan-2-¡l)ox¡carbon¡lam ¡no]propanoato de benc¡lo oleoso (4 ,77 g, 16,2 mmoles, 63% de rend¡m¡ento) se usó en el s¡gu¡ente paso s¡n m ás pur¡f¡cac¡ón.
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, C D CU ) 5 7 ,34 (s, 5H), 5,56 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,40 (s, 1H), 3,92 (qd, J = 11,2, 3 ,7 Hz, 2H), 2,46 (s, 1H), 1,43 (s, 9H).
P a so 2: 4-brom obenzoato de [(2S)-2-[(2-met¡lpropan-2-¡l)ox¡carbon¡lam¡no1-3-oxo-3-fen¡lmetox¡prop¡lo1
A una soluc¡ón de cloruro de 4-brom obenzo¡lo (0,500 g, 2,28 m moles) en T H F (11,4 mL) s e añad¡eron tr¡et¡lam¡na (0,381 ml, 2 ,73 m m oles) y 4-DM AP (0,0139 g, 0 ,114 mmoles). A la su spens¡ón resultante s e le añad¡ó (2S)-3-h¡drox¡-2-[(2-m et¡lpropan-2-¡l)ox¡carbon¡lam¡no]propanoato de benc¡lo (0,807 g, 2 ,73 m m oles) en 2 ml de TH F, y la reacc¡ón se ag¡tó a R T por 60 m¡nutos. La reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc, se lavó con agua, N a H C O<3>saturado y soluc¡ón de NH<4>Cl saturado. D e sp ué s de d esecac¡ón sobre Na<2>S O<4>, el solvente se remov¡ó en vacío. El producto se pur¡f¡có med¡ante crom atografía de vapor¡zac¡ón ¡nstantánea (grad¡ente de n-hexano/EtO Ac, de 0% a 20% de EtOAc), para dar 4-brom obenzoato de [(2S)-2 - [(2-m et¡lpropan-2-¡l)ox¡carbon¡lam ¡no]-3-oxo-3-fen¡lmetox¡prop¡lo] (0,501 g, 1,05 mmoles, 46% de rend¡m¡ento) com o un sólido blanco.
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, D M SO ) 5 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7 ,75 - 7 ,64 (m, 3H), 7 ,38 - 7 ,23 (m, 5H), 5 ,26 -5 ,03 (m, 2H), 4 ,55 (dd, J = 16,6, 7,0 Hz, 3H), 1,38 (s, J = 14,3 Hz, 9H);
13C RM N (50 MHz, D M SO ) 5 169,6, 164,7, 155,4, 135 ,7 , 131 ,7 , 131 ,3 , 128,5, 128,3, 128,0, 127,7, 127,5, 78,6, 66,3, 52,7, 28,1.
MS: [M+Na]+ = 500,3.
P a so 3: 4-[3-[2.4-d¡fluoro-3-(m etansulfonam ¡do)benzo¡l1-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-¡l1benzoato de [(2S)-2-[(2-met¡lpropan-2-¡l)ox¡carbon¡lam¡no1-3-oxo-3-fen¡lmetox¡prop¡lo1
Un rec¡p¡ente se cargó con 4-brom obenzoato de [(2S)-2-[(2-met¡lpropan-2-¡l)ox¡carbon¡lam¡no]-3-oxo-3-fen¡lm etox¡prop¡lo] (124 mg, 0,260 mmoles), N-[2,6-d¡fluoro-3-[1-(oxan-2-¡l)-5-(4,4,5,5-tetram et¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3 - carbon¡l]fen¡l]m etansulfonam ¡da (146 mg, 0,260 mmoles), P d (d p p f)C h D c M (10,6 mg, 0 ,0130 mmoles), fluoruro de potas¡o (45,2 mg, 0 ,779 m moles) y 1,4-d¡oxano d esgas¡f¡cado/agua (4 1) (0,8 ml), y el rec¡p¡ente s e evacuó y se llenó con argón (3x). La reacc¡ón se calentó hasta 50°C con ag¡tac¡ón por 6 h. La m ezcla se d¡luyó con EtOAc, se lavó con salm uera, y los solventes se remov¡eron. El producto se aisló med¡ante crom atografía de vapor¡zac¡ón ¡nstantánea (3 v e c e s el volum en de colum na de hexano/EtO A c (80/20 en v/v, segu¡do de D C M /EtO A c 80/20 en v/v, para elu¡r el producto), para dar 4-[3-[2,4-d¡fluoro-3-(m etansulfonam ¡do)benzo¡l]-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3,4-b]-p¡r¡d¡n-5-¡l]benzoato de [(2S)-2-[(2-m et¡lpropan-2-¡l)ox¡carbon¡lam¡no]-3-oxo-3-fen¡lm etox¡-prop¡lo] (147 mg, 0 ,1760 mmoles, 68% de rend¡m¡ento) com o un sólido blanco.
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, acetona) 59,06 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,22-7,89 (m, 5H), 7,59-7,31 (m, 5H), 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,44-5,23 (m, 2H), 4,99-4,72 (m, 3H), 4,20-3,76 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,62 (dd, J = 20,1, 9,7 Hz, 1H), 2,25-1,61 (m, 5H), 1,60-1,32 (m, 10H);
13C RMN (50 MHz, acetona) 5185,7, 170,6, 166,1, 156,4, 151,7, 150,3, 143,1, 142,1, 136,8, 133,5, 131,3, 130,1,
129,3, 129,0, 128,9, 128,4, 116,1, 83,8, 79,8, 68,3, 67,6, 65,4, 54,2, 42,0, 29,7, 28,5, 25,7, 23,1.
TLC-MS (ESI-): m/z 833,0 [M-1]-.
Paso 4: clorhidrato de ácido (2S)-2-am¡no-3-[4-[3-[2.4-d¡fluoro-3-(metansulfonam¡do)benzo¡l1-1H-p¡razolo[3,4-b1p¡r¡d¡n-5-illbenzoilloxipropanoico
Se disolvió 4-[3-[2,4-d¡fluoro-3-(metansulfonam¡do)benzo¡l]-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3,4-b]pmdin-5-¡l]benzoato de [(2S)-2-[(2-met¡lpropan-2-¡l)ox¡carbon¡lamino]-3-oxo-3-fen¡lmetox¡prop¡lo] (142 mg, 0,170 mmoles) en EtOAc (1,70 mL), y se añadieron 14 mg de paladio sobre carbón activado (10%). La reacción se agitó bajo atmósfera de H2 (3 barias) durante la noche. La reacción se desgasificó, se añadieron 5 mg de paladio sobre carbón activado (10%), y la reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 de 5 barias (por 6 h). La reacción se filtró a través de celite, y el solvente se removió. El residuo se absorbió en 2 ml de TFA y se agitó a RT por 2 h. Se añadió HCl 4 N en dioxano (2 ml) con enfriamiento con hielo. Después de 5 minutos, se añadieron 5 ml de THF y los sólidos se colectaron mediante filtración por succión, se lavaron con THF y se secaron en vacío, para dar clorhidrato de ácido (2S)-2-amino-3-[4-[3-[2,4-difluoro-3-(metansulfonamido)benzoil]-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡rid¡n-5-¡l]benzo¡l]ox¡propano¡co (50,0 mg, 0,0814 mmoles, 48% de rendimiento) como un sólido blanquecino.
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, DMSO) 514,92 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 9,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,78 (s, 3H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,88 (dd, J = 15,0, 7,6 Hz, 1H), 7,41 (td, J = 8,9, 1,2 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,53 (s, 1H), 3,12 (s, 3H);
13C RMN (50 MHz, DMSO) 5185,2, 168,4, 164,9, 152,3, 149,6, 142,4, 141,9, 131,1, 130,5, 128,6, 128,2, 127,6, 114,1, 66,3, 51,4, 41,5.
TLC-MS (ESI-): m/z 558,2 [M-1]-.
Ejemplo 58: Síntesis de clorhidrato de ácido 5-[3-[2,4-difluoro-3-(metansulfonamido)benzoN]-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-il] piridin-2-carboxílico
Paso 1: 5-[3-[2.4-d¡fluoro-3-(metansulfonam¡do)benzo¡l1-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-¡l1p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de metilo
Un recipiente se cargó con N-[2,6-difluoro-3-[1-(oxan-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[3,4-b]p¡rid¡n-3-carbon¡l]fen¡l]metansulfonam¡da (132 mg, 0,235 mmoles), 5-bromopiridin-2-carboxilato de metilo (55,8 mg, 0,258 mmoles), fluoruro de potasio (40,9 mg, 0,704 mmoles), Pd(dppf)Ch Dc M (9,58 mg, 0,0117 mmoles) y 1,4-dioxano desgasificado/agua (4+1) (0,6 ml), y el recipiente se evacuó y se llenó con argón (3x). La reacción se calentó hasta 50°C durante la noche con agitación. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, y los solventes se removieron. El producto se aisló mediante cromatografía de vaporización instantánea (gradiente de DCM/EtOAc, de 20% a 60% de EtOAc), para dar 5-[3-[2,4-difluoro-3-(m etansulfonam ido)benzoil]-1-(oxan-2-il)pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]piridin-2-carboxilato de metilo (97,0 mg, 0 ,1700 mmoles, 72 % de rendimiento) com o un sólido blanco.
Datos analíticos:
1H RMN (400 MHz, acetona) 5 9,14 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 8,1, 2 ,3 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7 ,95 (dd, J = 14,9, 7 ,5 Hz, 1H), 7 ,34 (dd, J = 8,8, 8,0 Hz, 1H), 6 ,27 (dd, J = 9,9, 2,4 Hz, 1H), 4 ,09 -3 ,91 (m, 4H), 3,80 (td, J = 11,2, 3 ,5 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,54 (ddd, J = 16,4, 13,3, 4,0 Hz, 1H), 2 ,19 -2 ,06 (m, 1H), 2 ,05 -1 ,97 (m, 1H), 1 ,94 - 1 ,77 (m, 1H), 1 ,76 -1 ,56 (m, 2H);
13C RM N (101 MHz, acetona) 5 185,7, 166,1, 162,3 (dd, J = 256, 3 Hz), 158 ,7 (dd, J = 258, 5 Hz), 152,0, 150,3, 149,3, 148,5, 142,3, 137,3, 136,7, 131 ,63 (dd, J = 10,9, 3,2 Hz), 130,7, 125,9, 124 ,7 (dd, J = 14, 4 Hz), 116,2, 115 ,8 (t, J = 17 Hz), 112 ,8 (dd, J = 21, 4 Hz), 83,9, 68,4, 52,8, 42,1, 29,8, 25,8, 23,1.
T L C -M S (E S I-): m/z 570 ,4 [M-1]-.
P a so 2: 5-[3-[2.4-d¡fluoro-3-(m etansulfonam ¡do)benzo¡l1-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡din-5-¡l1p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de metilo A una solución de 5-[3-[2,4-d¡fluoro-3-(m etansulfonam ¡do)benzo¡l]-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3,4-b]pm d¡n-5-¡l]pm d¡n-2-carboxilato de metilo (60,0 mg, 0,105 m moles) en MeOH (0,525 ml) se añadió ácido m etansulfónico (0 ,0273 ml, 0,420 mmoles), y la m ezcla se agitó a 65°C por 1,5 h. La m ezcla se enfrió hasta R T y s e añadió lentamente a 15 ml de éter dietílico, el sólido s e colectó mediante filtración por succión, s e lavó con éter dietílico y s e se có en vacío, para dar 5-[3-[2,4-d¡fluoro-3-(m etansulfonam ¡do)benzo¡l]-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-¡l]p¡rid¡n-2-carbox¡lato de metilo (36 ,0 mg, 0,0739 mmoles, 70 % de rendimiento) com o un sólido blanco.
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, C D CU ) 5 14,90 (s, 1H), 9 ,74 (s, 1H), 9,16 (dd, J = 12,4, 1,9 Hz, 2H), 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8 ,47 (dd, J = 8,2, 2 ,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 14,8, 7 ,7 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8 ,7 Hz, 1H), 3 ,93 (s, 3H ), 3 ,12 (s, 3H);
13C RM N (50 MHz, C D C U ) 5 185,1, 165,0, 152,4, 149,6, 148,3, 146,5, 141,9, 136 ,1, 136,0, 129,2, 128,4, 125,0, 114,0, 52,5, 41,5.
MS: [M+Na]+ = 510,4.
P a so 3: clorhidrato de ácido 5-[3-[2,4-difluoro-3-(m etansulfonam ido)benzoil1-1H-pirazolo[3,4-b1piridin-5-il1piridin-2-carboxílico
S e agitó 5-[3-[2,4-d¡fluoro-3-(m etansulfonam ¡do)benzo¡l]-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-il]p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de metilo (46,0 mg, 0,0805 m m oles) en HCl 3 N (2,68 ml, 8,05 m moles) a 70 °C durante la noche en un recipiente abierto. El solvente se removió, y el agua residual s e removió azeotrópicam ente con tolueno. El residuo se disolvió en MeOH (1 ml) y s e añadió gota a gota a éter dietílico. El sólido s e colectó mediante filtración por succión, se lavó con éter dietílico y se se có en vacío, para dar clorhidrato de ácido 5-[3-[2,4-d¡fluoro-3-(m etansulfonam ¡do)benzo¡l]-1H-p¡razolo[3,4-b]pir¡d¡n-5-il]piridin-2-carboxílico (33,0 mg, 0,0647 mmoles, 80% de rendimiento).
Datos analíticos:
1H RM N (200 MHz, C D CU ) 5 14,96 (s, 1H), 9 ,77 (s, 1H), 9 ,18 (s, 1H), 9 ,13 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7 ,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 14,7, 7 ,8 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3 ,12 (s, 3H);
13C RM N (101 MHz, D M SO ) 5 185,0, 152,3, 149,5, 141,9, 136 ,1, 114,2, 114,0, 48,5, 41,5, 15,1.
T L C -M S (ESI-): m/z 472 ,3 [M-1]-.
Ejemplo 59: Síntesis de clorhidrato de N-[2,6-difluoro-3-(5-piridin-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil)fenil]metansulfonamida
P a so 1: N-r2.6-d¡fluoro-3-ri-(oxan-2-¡l)-5-p¡r¡d¡n-4-¡lp¡razolor3.4-b1p¡rid¡n-3-carbon¡l1-fen¡l1metansulfonam¡da
Un rec¡p¡ente se cargó con N -[2,6-d¡fluoro-3-[1-(oxan-2-¡l)-5-(4,4,5,5-tetram et¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3-carbon¡l]fen¡l]metansulfonam ¡da (86,0 mg, 0 ,153 mmoles), clorh¡drato de 4-bromop¡r¡d¡na (29 ,7 mg, 0 ,153 mmoles), P d (d p p f)C h D C M (3 ,75 mg, 0,00459 mmoles), 1,4-d¡oxano desgas¡f¡cado (0,382 ml) y carbonato de potas¡o acuo so 1,5 M desgas¡ficado (0,408 ml, 0,612 mmoles). El rec¡p¡ente se evacuó y se llenó con argón (3x) y se calentó hasta 60°C por 2 h. D e sp ué s de enfr¡am¡ento, la reacc¡ón se d¡luyó con EtO Ac neutral¡zado con soluc¡ón de NH<4>Cl, la fase acuo sa se desechó, y los m ater¡ales orgán¡cos se concentraron. El producto se aisló med¡ante crom atografía de vapor¡zac¡ón ¡nstantánea (grad¡ente de DCM /M eO H, de 2% a 12% de MeOH). De esta m anera, se obtuvo N-[2,6-d¡fluoro-3-[1-(oxan-2-¡l)-5-p¡r¡d¡n-4-¡lp¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3-carbon¡l]fen¡l]metansulfonam¡da (63,0 mg, 0 ,1230 mmoles, 80% de rend¡m¡ento). Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, acetona) 5 9 ,03 (d, J = 2 ,3 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 5,9 Hz, 3H ), 7,94 (ddd, J = 8,8, 7,5, 6,2 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 2H), 7 ,34 (td, J = 9,0, 1 ,7 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 9,9, 2,3 Hz, 1H), 4 ,12 -3 ,95 (m, 1H), 3 ,90 -3 ,68 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,51 (dt, J = 10 ,1 ,7 ,1 Hz, 1H), 2 ,16 -1 ,57 (m, 5H); 13C RM N (50 MHz, acetona) 5 185,7, 152,1, 151,4, 150,1, 145,8, 142,2, 131,9, 131 ,6 (dd, J = 10, 4 Hz), 130,3, 124,6 (dd, J = 13, 4 Hz), 122,8, 116 ,1, 115,8, 112 ,8 (dd, J = 21, 4 Hz), 83,8, 68,3, 42,0, 29,7, 25,7, 25,3, 23,1. T L C -M S (ESI-): m/z 512,6 [M-1]-.
P a so 2: clorh¡drato de N-[2.6-d¡fluoro-3-(5-p¡r¡d¡n-4-¡l-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-carbon¡l)fen¡l1m etansulfonam ¡da S e calentó a reflujo N-[2,6-d¡fluoro-3-[1-(oxan-2-¡l)-5-p¡r¡d¡n-4-¡lp¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3-carbon¡l]fen¡l]m etansulfonam ¡da (60,0 mg, 0 ,117 m m oles) en MeOH (2 ml) y HCl 4 N en d¡oxano (0,5 ml) por 1 hora. El solvente se remov¡ó y el res¡duo se tr¡turó con TH F, para dar clorh¡drato de N-[2.6-d¡fluoro-3-(5-p¡ridin-4-¡l-1H-p¡razolo[3.4-b]pir¡d¡n-3-carbon¡l)fen¡l]m etansulfonam ¡da (37 ,0 mg, 0 ,0794 mmoles, 68% de rend¡m¡ento) com o un sól¡do blanco.
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, DM SO ) 5 15,09 (s, 1H), 9 ,77 (s, 1H), 9,28 (d, J = 2 ,3 Hz, 1H), 9 ,13 (d, J = 2 ,3 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 6 ,7 Hz, 2H), 8,52 (d, J = 6 ,7 Hz, 2H), 7,90 (dd, J = 15,0, 7 ,6 Hz, 1H), 7,42 (td, J = 8,9, 1,2 Hz, 1H), 3 ,12 (s, 3 H);
13C RMN (101 MHz, DM SO ) 5 184,9, 160 ,7 (dd, J = 255, 3 Hz), 157,1 (dd, J = 257, 4 Hz), 153,0, 151,8, 149,7, 143,6, 142,3, 130,5, 127,3, 124,1, 123,4 (dd, J = 13, 4 Hz), 114 ,3 (t, J = 17 Hz), 112 ,0 (dd, J = 21 ,3 Hz), 41,5. T L C -M S (ESI-): m/z 428,6 [M-1]-.
Ejemplo 60: Síntesis de N-[2,6-difluoro-3-[5-[4-(metilsulfonimidoil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil]fenil]metansulfonamida
P a so 1: (4-bromofen¡l)-¡m¡no-met¡l-oxo-ÁA(6 )-su lfan o
Se combinaron 1-bromo-4-metilsulfanilbenceno (0,970 g, 4,78 mmoles), acetato de amonio (1,47 g, 19,1 mmoles) y (diacetoxiyodo)benceno (3,85 g, 11,9 mmoles) en 9,55 ml de MeOH a temperatura ambiente. La reacción se agitó por 1 h, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4, y los solventes se removieron en vacío. El producto se aisló mediante cromatografía de vaporización instantánea (DCM/MeOH, 97/3% en v/v). De esta manera, se obtuvo (4-bromofenil)-imino-metil-oxo-AA{6}-sulfano (0,570 g, 2,43 mmoles, 51% rendimiento).
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, DMSO) 57,91-7,76 (m, 4H), 4,24 (s, 1H), 3,08 (s, 1H);
13C RMN (50 MHz, DMSO) 5143,5, 132,0, 129,4, 126,4, 45,6. MS: [M+H]+= 234,1.
Paso 2: N-[2.6-d¡fluoro-3-[5-[4-(met¡lsulfon¡m¡do¡l)fen¡l1-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3.4-b1p¡rid¡n-3-carbon¡l1fen¡l1metansulfonam¡da Un recipiente se cargó con N-[2,6-difluoro-3-[1-(oxan-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[3,4-b]p¡rid¡n-3-carbon¡l]fen¡l]metansulfonam¡da (93,0 mg, 0,165 mmoles), (4-bromofenil)-imino-metil-oxo-AA{6}-sulfano (38,7 mg, 0,165 mmoles), pd(dppf)ChDCM (4,05 mg, 0,00496 mmoles), fluoruro de potasio (28,8 mg, 0,496 mmoles) y 1,4-dioxano desgasificado/agua (4:1, 0,5 mL). El recipiente se evacuó y se llenó con argón (3x) y se calentó hasta 50°C por 3 h. Después de enfriamiento, la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, y los solventes se removieron. El producto se aisló mediante cromatografía de vaporización instantánea (gradiente de DCM/MeOH, de 1% a 8% de MeOH). De esta manera, se obtuvo N-[2,6-difluoro-3-[5-[4-(metilsulfonimidoil)fenil]-1-(oxan-2-il)pirazolo[3,4-b1piridin-3-carbonil]fenil]metansulfonam¡da (63,0 mg, 0,1070 mmoles, 65% de rendimiento).
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, acetona) 58,97 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,03-7,87 (m, 3H), 7,33 (td, J = 8,9, 1,3 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 9,7, 1,9 Hz, 1H), 4,11-3,93 (m, 1H), 3,87-3,70 (m, 1H), 3,18 (d, J = 13,0 Hz, 7H), 2,66-2,37 (m, 1H), 2,18-1,52 (m, 5H);
13C RMN (50 MHz, acetona) 5151,8, 150,4, 142,7, 142,1, 130,3, 129,4, 129,0, 116,1, 83,8, 68,4, 46,6, 42,0, 35,2, 32,3, 29,8, 25,7, 23,1, 14,3.
TLC-MS (ESI-): m/z 588,4 [M-1]-.
Paso 3: N-[2.6-d¡fluoro-3-[5-[4-(met¡lsulfon¡m¡do¡l)fen¡l1-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-carbon¡l1fen¡l1metansulfonam¡da A N-[2,6-d¡fluoro-3-[5-[4-(met¡lsulfon¡m¡do¡l)fen¡l]-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3,4-b]p¡rid¡n-3-carbon¡l]fen¡l]metansulfonam¡da (63,0 mg, 0,107 mmoles) en 2 ml de MeOH se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (2 ml), y la reacción se agitó a temperatura de reflujo por 1 hora. Después de enfriamiento, la mezcla se concentró, se trató con<t>H<f>seco/éter dietílico (1+1), y los sólidos se colectaron mediante filtración por succión y se lavaron con éter dietílico. Los sólidos se absorbieron en agua y se neutralizaron con solución de NaHCO3. El producto se colectó mediante filtración por succión, se lavó con agua y se secó en vacío, para dar N-[2,6-d¡fluoro-3-[5-[4-(met¡lsulfon¡m¡do¡l)fen¡l]-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡din-3-carbonil]fenil]metansulfonam¡da (24,0 mg, 0,0451 mmoles, 42% de rendimiento).
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, DMSO) 59,08 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,07 (s, 4H), 7,87 (dd, J = 14,8, 8,0 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,13 (d, J = 3,4 Hz, 6H);
13C RMN (101 MHz, DMSO) 5185,1, 152,3, 149,5, 143,5, 141,8, 141,1, 131,0, 128,6, 128,1, 127,9, 114,0, 45,8, 41,5.
MS: [M+H]+ = 506,4.
Ejemplo 61: Síntesis de N-[3-[5-(4-dorofeml)-1H-pirazolo[3,4-b]piridm-3-carboml]-2,6-difluorofeml]propan-1-sulfonamida
Paso 1: N-[3-(5-bromo-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-carbon¡l)-2.6-d¡fluorofen¡l1propan-1-sulfonam¡da
A una suspensión de (3-amino-2,4-difluorofenil)-(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metanona (805 mg, 2,28 mmoles) y trietilamina (3,50 mL, 25,1 mmoles) en DCM (11,4 ml), se añadió cloruro de 1-propansulfonilo (898 |jL, 7,98 mmoles) en DCM (11,4 ml) lentamente a -10°C, y la reacción se agitó a -10°C por 15 minutos. La reacción se diluyó con DCM, se lavó con HCl 2 N y salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se evaporó. El residuo se disolvió en THF (2 ml) y se añadió KOH 2 N (2 ml). Después de 10 minutos, la reacción se diluyó con agua y se evaporó el THF. La solución se añadió a HCl 2 N (10 ml) con agitación, se continuó la agitación por 30 minutos, y los sólidos se colectaron mediante filtración por succión, se lavaron con HCl 2 N y agua y se secaron a 100°C, para dar N-[3-(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil)-2,6-difluorofenil]propan-1-sulfonamida (801 mg, 1,69 mmoles, 74% de rendimiento).
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, acetona) 513,77 (s, 1H), 8,72 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 14,8, 7,6 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,40-3,14 (m, 2H), 2,03-1,81 (m, 2H), 1,07 (t, J = 7,4 Hz, 3H);
13C RMN (50 MHz, acetona) 5185,7, 162,1 (dd, J = 255, 4 Hz), 153,7 (dd, J = 222, 4 Hz), 152,0, 151,6, 142,5, 133,7, 131,5 (dd, J = 11,4 Hz), 124,5 (dd, J = 14, 4 Hz), 116,6, 116,2, 115,7 (t, J = 17 Hz), 112,8, 112,7, 112,4, 112,3, 56,2, 18,1, 13,1.
MS: [M-1]-= 457,3.
Paso 2: N-[3-[5-(4-clorofen¡l)-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-carbon¡l1-2,6-d¡fluorofen¡l1-propan-1-sulfonam¡da
Se cargó un recipiente de microondas con N-[3-(5-bromo-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡rid¡n-3-carbon¡l)-2,6-d¡fluorofen¡l]propan-1-sulfonamida (60,0 mg, 0,131 mmoles), ácido (4-clorofenil)borónico (21,4 mg, 0,137 mmoles) y Pd(dppf)Ch DCM (5,33 mg, 0,00653 mmoles), y se purgó con argón. Se añadieron 1,4-dioxano desgasificado (0,435 ml) y K2CO3 1,5 M acuoso desgasificado (0,261 ml, 0,392 mmoles), y la mezcla se agitó a 110°C bajo irradiación de microondas por 30 minutos. Se añadió una espátula de Pd(dppf)Ch, y se continuó el calentamiento por 30 minutos. Después de enfriamiento, la mezcla se neutralizó con solución de NH4Cl saturado y se diluyó con EtOAc. La fase acuosa se desechó, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gradiente de DCM/EtOAc, de 0% a 35% de EtOAc) y se trituró con DCM, para dar N-[3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil]-2,6-d¡fluorofen¡l]propan-1-sulfonam¡da (30,0 mg, 0,0605 mmoles, 46% de rendimiento) como un sólido blanco. Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, DMSO) 514,81 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,98 7,78 (m, 3H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,22-3,09 (m, 2H), 1,92-1,70 (m, 2H), 1,00 ( t, J = 7,5 Hz, 3H);
13C RMN (101 MHz, DMSO) 5 185,2, 152,1, 149,4, 141,8, 136,2, 133,1, 131,3, 129,2, 128,1, 114,1, 55,0, 39,5, 16,9, 12,7.
MS: [M-1]-= 489,5.
Ejemplos 62 a 67
En analogía al procedimiento del ejemplo 61, paso 2, se prepararon los siguientes compuestos:
Ejemplo 68: Síntesis de N-[2,6-difluoro-3-(5-piridin-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil)fenil]-1-fenilmetansulfonamida
P a so 1: N-[3-(5-brom o-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-carbon¡l)-2.6-d¡fluorofen¡l1-1-fen¡lm etansulfonam ¡da
A una soluc¡ón de (3-am ¡no-2.4-d¡fluorofen¡l)-(5-brom o-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-¡l)m etanona (830 mg. 2.35 m m oles) y 4-D M AP (0.574 g. 4.70 m m oles) en p¡r¡d¡na (4.74 ml. 58.8 m m oles) se añad¡ó cloruro de fen¡lm etansulfon¡lo (583 mg. 3.06 m m oles) a -10°C. y la m ezcla se ag¡tó a -10 °C por 10 m¡nutos hasta que se form ara una su spens¡ón hom ogénea. La ag¡tac¡ón se cont¡nuó a R T por 10 m¡nutos. y la reacc¡ón se calentó hasta 50°C por 30 m¡nutos. La reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y se absorb¡ó en NaO H 2 N (3.53 ml. 7.05 m moles) y se ag¡tó a R T por 10 m¡nutos. La m ezcla se d¡luyó con agua y se añad¡ó lentamente a 25 ml de HCl 2 N con ag¡tac¡ón. D espués de 10 m¡nutos. los sól¡dos se colectaron med¡ante f¡ltrac¡ón por succ¡ón. s e lavaron con agua y s e secaro n a 100°C. para dar N -[3-(5-brom o-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-carbon¡l)-2.6-d¡fluorofen¡l1-1-fen¡lmetansulfonam¡da (1.02 g. 2.01 mmoles. 86% de rend¡m¡ento) com o un sól¡do blanquec¡no.
Datos analít¡cos:
1H RMN (200 MHz. DM SO ) 5 14.98 (s. 1H). 9.81 (s. 1H). 8.73 (dd. J = 6.1. 2.2 Hz. 2H). 7.88 (dd. J = 14.9. 7.6 Hz.
1H). 7.50 - 7.30 (m. 6H). 4.53 (s. 2H);
13C RM N (50 MHz. D M SO ) 5 184.8. 150.9. 150.6. 140.9. 132.5. 131.0. 129.4. 128.4. 128.3. 115.5. 115.2. 59.4. MS: [M-11- = 505.2.
P a so 2: N-[2.6-d¡fluoro-3-(5-p¡r¡d¡n-4-¡l-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-carbon¡l)fen¡l1-1-fen¡lmetansulfonam¡da
S e cargó un rec¡p¡ente de m ¡croondas con N-[3-(5-brom o-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-carbon¡l)-2.6-d¡fluorofen¡l1-1-fen¡lm etansulfonam ¡da (75.0 mg. 0.148 mmoles). ác¡do 4-p¡r¡d¡n¡lborón¡co (21.8 mg. 0.177 m m oles) y Pd(dppf)Cl<2>'D CM (6.04 mg. 0.00739 mmoles). y s e purgó con argón. S e añad¡eron 1.4-d¡oxano desgas¡f¡cado (0.493 ml) y K<2>C O<3>1.5 M acuo so desgas¡f¡cado (0.345 ml. 0.517 mmoles). y la m ezcla se calentó hasta 110 °C bajo ¡rrad¡ac¡ón de m ¡croondas por 60 minutos. Después de enfriamiento, la reacción se diluyó con EtOAc y se neutralizó con solución de NH4CI. La fase acuosa se cortó y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (DCM MeOH 2% a 10%) y se trituró con Dc M, para dar N-[2,6-difluoro-3-(5-piridin-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil)fenil]-1-fenilmetansulfonamida (40,0 mg, 0,0783 mmoles, 53% de rendimiento).
Datos analíticos:
1H RMN (400 MHz, DMSO) 514,91 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 9,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,72 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 2H), 8,07-7,68 (m, 3H), 7,53-7,26 (m, 6H), 4,53 (s, 2H). [M-1]- = 504,4.
Ejemplo 69: Síntesis de N-[2,6-difluoro-3-(5-piridin-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil)fenil]etansulfonamida
Paso 1: (3-am¡no-2.4-d¡fluorofen¡l)-[5-bromo-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3,4-b1p¡r¡d¡n-3-¡l1metanona
A 3-bromo-2,6-difluoroanilina (4,69 g, 22,6 mmoles) en tetrahidrofurano (19,6 ml) se añadió cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF (11,3 ml, 22,6 mmoles) gota a gota a 0°C, y se agitó por 15 minutos sin más enfriamiento. Después de enfriamiento de nuevo hasta 0°C, se añadió clorotrimetilsilano (2,86 ml, 22,6 mmoles), y la mezcla se calentó hasta 25°C y se agitó por 20 minutos. La solución se enfrió hasta 0°C y se añadió clorotrimetilsilano (2,86 ml, 22,6 mmoles), y la agitación se continuó por 20 minutos a 25°C. La solución se enfrió de nuevo hasta 0°C y se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF (11,3 ml, 22,6 mmoles), y la mezcla se agitó por 10 minutos a 0°C. Se disolvió 5-bromo-N-metoxi-N-metil-1-(oxan-2-il)pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxamida (3,62 g, 9,80 mmoles) en 10 ml de THF, y se añadió a la mezcla y se continuó la agitación por 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con solución de NH4O saturado, se añadió agua hasta que la fase acuosa se volviera transparente, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y el solvente se removió. El residuo oleoso se disolvió en 25 ml de THF, y se añadieron 2 ml de HCl concentrado con agitación. Después de 5 minutos, la mezcla se neutralizó cuidadosamente con K2CO3 sólido, se diluyó con EtOAc y se filtró. Los solventes se removieron y el residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gradiente de n-hexano/EtOAc, de 0% a 40% de EtOAc), para dar (3-amino-2,4-difluorofenil)-[5-bromo-1-(oxan-2-il)pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]metanona (2,35 g, 5,37 mmoles, 55% de rendimiento).
Datos analíticos:
1H RMN (200 MHz, DMSO) 58,76 (dd, J = 13,9, 2,1 Hz, 2H), 7,15-6,89 (m, 2H), 6,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,08-3,56 (m, 2H), 2,46-2,20 (m, 1H), 2,06-1,46 (m, 5H);
13C RMN (50 MHz, DMSO) 5 185,6, 153,6 (dd, J = 190, 9 Hz), 150,6, 149,0, 146,8 (d, J = 9 Hz), 140,2, 133,0, 126,3 (t, J = 17 Hz), 122,3 (dd, J = 11, 3 Hz), 116,4 (d, J = 3 Hz), 116,2, 116,2, 115,7, 110,7 (dd, J = 19, 3 Hz), 82,7, 67,0, 28,5, 24,4, 21,8.
MS: [M+Na+MeOH]+ = 491,05.
Paso 2: N-[3-[5-bromo-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-carbon¡l1-2.6-d¡fluorofen¡l1etansulfonam¡da
A una solución de (3-amino-2,4-difluorofenil)-[5-bromo-1-(oxan-2-il)pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]metanona (286 mg, 0,654 mmoles) y trietilamina (0,547 ml, 3,92 mmoles) en DCM (3,27 ml), se añadió cloruro de etansulfonilo (143 |jL, 1,50 mmoles) a 0°C. La reacción se agitó a RT por 15 minutos y se lavó con HCl 2 N y salmuera. El solvente se removió y se absorbió en 2 ml de THF y 2 ml de KOH 2 N acuoso y se agitó por 10 minutos. La reacción se acidificó con HCl 2 N, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gradiente de n-hexano/EtOAc, de 5% a 40% de EtOAc), para dar N-[3-[5-bromo-1-(oxan-2-il)pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil]-2,6-difluorofenil]etansulfonamida (0,267 g, 0,5040 mmoles, 77% de rendimiento).
D atos analíticos:
1H RM N (200 MHz, D M SO ) 5 9,70 (s, 1H), 8,80 (dd, J = 14,1, 2,1 Hz, 2H), 7 ,87 (dd, J = 14,8, 7 ,7 Hz, 1H), 7 ,43 (td, J = 8,9, 1,0 Hz, 1H), 6 ,14 (dd, J = 9,6, 1 ,7 Hz, 1H), 4 ,07 - 3 ,87 (m, 1H), 3 ,83 -3 ,62 (m, 1H), 3,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2 ,34 (dd, J = 22,5, 11 ,3 Hz, 1H), 2 ,07 -1 ,46 (m, 5H), 1 ,33 (t, J = 7 ,3 Hz, 3H);
13C RMN (50 MHz, DM SO ) 5 184,4, 161,8 (dd, J = 191, 4 Hz), 156 ,7 (dd, J = 193, 4 Hz), 150,8, 149,0, 139,9, 133,0, 130,8 (dd, J = 11 , 4 Hz), 122,9 (dd, J = 13, 4 Hz), 116,1, 116,0, 114 ,4 (t, J = 17 Hz), 112 ,2 (dd, J = 21, 4 Hz), 82,7, 67,1, 47,7 , 28,5, 24,5, 21,8, 8,0.
MS: [M-1]- = 527,1.
P a so 3: N-[2.6-d¡fluoro-3-(5-p¡r¡d¡n-4-¡l-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡rid¡n-3-carbon¡l)fen¡l1etansulfonam¡da
S e cargó un rec¡p¡ente de m ¡croondas con N-[3-[5-brom o-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3-carbon¡l]-2,6-d¡fluorofen¡l]etansulfonam ¡da (76 ,0 mg, 0,144 mmoles), ác¡do 4-p¡r¡d¡n¡lborón¡co (19,4 mg, 0,158 m m oles) y tr¡(terbut¡l)fosf¡na Pd G 3 (6,08 mg, 0 ,00718 mmoles), y s e purgó con argón. S e añad¡eron 1,4-d¡oxano desgas¡f¡cado (0 ,479 ml) y carbonato de potas¡o 1,5 M acuo so desgas¡f¡cado (0 ,287 ml, 0,431 mmoles), y la reacc¡ón se agitó a 70 °C por 45 m¡nutos bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas. La reacc¡ón se ac¡d¡f¡có con 2 ml de HCl 6 N d¡lu¡do con 3 ml de MeOH, y se calentó hasta 70 °C bajo ¡rrad¡ac¡ón de m ¡croondas por 60 m¡nutos. La m ezcla se d¡luyó con agua, se neutral¡zó con NaOH 2 N y se extrajo con TH F. El extracto s e lavó con salm uera, se se có sobre Na<2>S O<4>, y el solvente se remov¡ó. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante crom atografía de vapor¡zac¡ón ¡nstantánea (grad¡ente de DCM /M eOH, de 2% a 10% de MeOH), para dar N-[2,6-d¡fluoro-3-(5-p¡r¡d¡n-4-¡l-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3-carbon¡l)fen¡l]etansulfonam ¡da (42,0 mg, 0,0947 mmoles, 66% de rend¡m¡ento).
Datos analíticos:
1H RMN (400 MHz, DM SO ) 5 14,89 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 2 ,3 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7 ,91 - 7 ,83 (m, 3H), 7,40 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3 ,18 (q, J = 7 ,3 Hz, 2H), 1 ,33 (t, J = 7 ,3 Hz, 3H); 13C RM N (101 MHz, D M SO ) 5 185,0, 152,6, 150,3, 149,3, 144,4, 141,9, 129,5, 128,7, 121,8, 114,0, 47,7, 7,9. MS: [M-1]- = 442,1.
Ejemplo 70: Síntesis de 4-(3-(2,4-difluoro-3-(propilsulfonamido)benzoil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-3-metilbencensulfonamida
P a so 1: N-[3-[5-brom o-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-carbon¡l1-2.6-d¡fluorofen¡l1propan-1-sulfonam¡da
A una suspens¡ón de N-[3-(5-brom o-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3-carbon¡l)-2,6-d¡fluorofen¡l]propan-1-sulfonam ¡da (778 mg, 1,64 m m oles) en DCM (8 ,47 ml) s e añad¡eron monoh¡drato de ác¡do p-toluensulfón¡co (31 ,3 mg, 0,164 m m oles) y d¡h¡drop¡rano (0,165 ml, 1,81 mmoles), y la reacc¡ón s e calentó hasta 40°C por 1 hora. La reacc¡ón se lavó con soluc¡ón de N a H C O<3>, y el solvente se remov¡ó. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante crom atografía de vapor¡zac¡ón ¡nstantánea (n-hexano EtOAc, 5% a 45% ), para dar N-[3-[5-brom o-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3-carbon¡l]-2,6-d¡fluorofen¡l]propan-1-sulfonam ¡da (693 mg, 1,28 mmoles, 78 % de rend¡m¡ento).
Datos analíticos:
1H RM N (200 MHz, acetona) 5 8 ,73 (dt, J = 8,0, 1,8 Hz, 2H), 8,39 (s, 1H), 7,92 (ddd, J = 8,8, 7,4, 6,2 Hz, 1H), 7 ,32 (td, J = 8,9, 1 ,7 Hz, 1H), 6 ,18 (dd, J = 9,8, 2,4 Hz, 1H), 4 ,03 -3 ,67 (m, 2H), 3 ,33 -3 ,20 (m, 2H), 2 ,61 -2 ,38 (m, 1H), 2 ,01 -1 ,54 (m, 5H), 1 ,07 (t, J = 7 ,5 Hz, 3H);
13C RM N (50 MHz, acetona) 5 361,8, 339 ,4 (dd, J = 178, 4 Hz), 334 ,3 (dd, J = 181, 4 Hz), 327,9 , 326,8, 317 ,5 , 310,4, 308,0 (dd, J = 11, 4 Hz), 300 ,7 (dd, J = 13, 4 Hz), 293,8, 293,2, 292,2 (t, J = 17 Hz), 289,0 (dd, J = 22, 4 Hz), 260,2, 244,7, 232,6, 206,3, 206,0, 202,0, 199,4, 194,5, 189,5.
T L C -M S (E S I-): m/z 541,0 /543,0 [MH]-.
P a so________ 2:________ N-[2.6-d¡fluoro-3-[1-(oxan-2-¡l)-5-(4.4.5.5-tetram et¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡razolo[3.4-b1p¡rid¡n-3-carbonillfenillpropan-1-sulfonam ida
Un recipiente se cargó con N-[3-[5-bromo-1-(oxan-2-¡l)p¡razolo[3.4-b1p¡rid¡n-3-carbon¡l1-2.6-d¡fluorofen¡l1propan-1-sulfonam ida (875 mg. 1.61 mmoles). bis(pinacolato)diboro (429 mg. 1.69 mmoles). dicloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o(II) (22.6 mg. 0.0322 mmoles). acetato de potasio anhidro (474 mg. 4.83 m m oles) y 1.4-dioxano se co (8.05 ml). El recipiente se evacuó y s e llenó con argón (3x). y la reacción se calentó hasta 80°C por 3 h. D e spués de enfriamiento. la reacción se diluyó con EtOAc. se filtró sobre celite y se evaporó. El residuo se absorbió en EtO Ac (aproxim adam ente 20 ml). se añadió carbón activado. y la m ezcla s e calentó hasta reflujo por 10 minutos. D e sp ué s de enfriamiento. la m ezcla se filtró sobre celite. el solvente s e evaporó. y el residuo se sonicó con n-hexano. Los sólidos se colectaron m ediante filtración por succión y en vacío. para dar N-[2.6-difluoro-3-[1-(oxan-2-¡l)-5-(4.4.5.5-tetram et¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-carbonil]fenil]propan-1-sulfonam ¡da (765 mg. 1.3 mmoles. 80% de rendimiento) com o un sólido incoloro.
P a so 3:
Un recipiente se cargó con N-[2.6-difluoro-3-[1-(oxan-2-¡l)-5-(4.4.5.5-tetram et¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)p¡razolo[3.4-b1pir¡d¡n-3-carbon¡l1fen¡l1propan-1-sulfonam¡da (100 mg. 0.169 mmoles). fluoruro de potasio (29.5 mg. 0.508 mmoles). 4-brom o-3-m etilbencensulfonam ida (46.6 mg. 0.186 mmoles). P d (d p p f)C h D C M (6.92 mg. 0.00847 m m oles) y 0.5 mL de 1.4-dioxano/agua (4+1). El recipiente s e evacuó y se llenó con argón (3x). y se calentó hasta 60°C por 2 h. La reacción se acidificó con HCl concentrado (0.3 ml). se diluyó con MeOH (0.2 ml). y s e calentó hasta 60°C durante la noche. D e spués de enfriamiento. la reacción se diluyó con EtO Ac y agua. La fa se orgánica se evaporó y el producto se purificó mediante crom atografía de vaporización instantánea (gradiente de DCM /EtO Ac. de 10% a 50% de EtOAc). para dar 4-[3-[2.4-d¡fluoro-3-(prop¡lsulfon¡l-am ¡no)benzo¡l1-1H-pirazolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-¡l1-3-met¡lbencensulfonam ¡da (42.0 mg. 0.0764 mmoles.
45% de rendimiento).
Datos analíticos:
T L C -M S (ESI-): m/z = 528.2. 548.1 [M-H1".
Ejemplo 71: Síntesis de N-(2,6-difluoro-3-(5-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil)fenil)propan-1 -sulfonamida
Un recipiente se cargó con N-[2,6-difluoro-3-[1-(oxan-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil]fenil]propan-1-sulfonamida (88,0 mg, 0,149 mmoles), 5-bromo-2-(trifluorometil)pirimidina (37,2 mg, 0,164 mmoles), fluoruro de potasio (26,0 mg, 0,447 mmoles), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (5,23 mg, 0,00745 mmoles) y 0,5 mL de 1,4-dioxano/agua (4+1). El recipiente se evacuó y se llenó con argón (3x) y se calentó hasta 60°C por 2 h. La reacción se acidificó con HCl concentrado (0,3 ml), se diluyó con MeOH (0,2 ml), y se calentó hasta 60°C durante la noche. Después de enfriamiento, la reacción se diluyó con EtOAc y agua. La fase orgánica se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gradiente de DCM/EtOAc, de 5% a 35% de EtOAc). De esta manera, se obtuvo N-[2,6-difluoro-3-[5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil]fenil]propan-1-sulfonamida (42,0 mg, 0,0798 mmoles, 54% de rendimiento).
Datos analíticos:
TLC-MS (ESI-): m/z = 505,1, 525,1 [M-H]-.
Ejemplo 72: Síntesis de N-(3-(5-(4-cloro-2-met¡lfen¡l)-1H-p¡razolo[3,4-b1p¡r¡d¡n-3-carbon¡l)-2,6-difluorofen¡l)propan-1-sulfonamida
Un recipiente se cargó con N-[2,6-difluoro-3-[1-(oxan-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil]fenil]propan-1-sulfonamida (80,0 mg, 0,135 mmoles), 1-bromo-4-cloro-2-metilbenceno (18,0 |<j>L, 0,135 mmoles), fluoruro de potasio (23,6 mg, 0,406 mmoles), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (4,76 mg, 0,00677 mmoles) y 0,5 ml de 1,4-dioxano/agua (4+1). El recipiente se evacuó y se llenó con argón (3x), y se calentó hasta 60°C por 1 hora. La reacción se acidificó con HCl concentrado (0,2 ml), se diluyó con MeOH (0,2 ml), y se calentó hasta 60°C durante la noche. Después de enfriamiento, la reacción se diluyó con EtOAc y agua. La fase orgánica se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gradiente de DCM/EtOAc, 0%-40% de EtOAc), para dar N-[3-[5-(4-cloro-2-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil]-2,6-difluorofenil]propan-1-sulfonamida (32,0 mg, 0,0608 mmoles, 45% de rendimiento).
Datos analíticos:
TLC-MS (ESI-): m/z = 483,3, 503,3 [M-H]-.
Ejemplo 73: Síntesis de N-(3-(5-(4-(1H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡rid¡n-3-carbon¡l)-2.6-difluorofenil)etansulfonamida
Paso 1: N-(3-(5-bromo-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-carbon¡l)-2,6-d¡fluorofen¡l)etansulfonam¡da
A una suspensión de (3-amino-2,4-difluorofenil)-(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metanona (823 mg, 2,33 mmoles) y trietilamina (3,57 ml, 25,6 mmoles) en DCM (11,7 ml), se añadió cloruro de etansulfonilo (0,773 ml, 8,16 mmoles) en DCM (11,7 ml) lentamente a -10°C, y la reacción se agitó a -10°C por 20 minutos. La reacción se lavó con HCl 2 N y salmuera y el solvente se removió. La goma residual se absorbió en 10 ml de THF y se añadió NaOH 2 N (6,99 ml, 14,0 mmoles). Después de agitación por 30 minutos, la solución se acidificó con HCl 2N. Se añadió agua, se removió el THF en vacío, y los sólidos se colectaron mediante filtración por succión, se lavaron con agua y se secaron a 100°C, para dar N-[3-(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil)-2,6-difluorofenil]etansulfonamida (761 mg, 1,71 mmoles, 73% de rendimiento).
Paso 2: N-(3-(5-bromo-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-carbon¡l)-2.6-d¡fluorofen¡l)etansulfonam¡da
A una su spensión de N-[3-(5-brom o-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil)-2,6-difluorofenil]etansulfonam ida (529 mg, 1,19 m m oles) y m onohidrato de ácido p-toluensulfónico (22,6 mg, 0 ,119 m m oles) en DCM (5,94 ml) se añadió dihidropirano (0 ,130 ml, 1,43 mmoles), y la reacción s e calentó hasta 30°C por 1 hora. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con solución de N aH C O<3>saturado y salm uera, y el solvente se removió. El producto s e purificó m ediante crom atografía de vaporización instantánea (gradiente de n-hexano/EtO Ac, 0% -40% de EtOAc), para dar N-[3-[5-brom o-1-(oxan-2-il)pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil]-2,6-difluorofenil]etansulfonam ida (534 mg, 1,01 mmoles, 85% de rendimiento).
P a so 3:
Datos analíticos:
T L C -M S (E S I-): m/z = 509 ,3 [M-H]-.
Ejemplo 74: Síntesis de N-(3-(5-(4-(1H-tetrazol-5-M)feml)4H-pirazolo[3,4-b]pindm-3-carboml)-2,6-difluorofenil)propan-1-sulfonamida
Un recipiente se cargó con N-[3-[5-brom o-1-(oxan-2-il)pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil]-2,6-difluorofenil]propan-1-sulfonam ida (80,0 mg, 0 ,147 mmoles), ácido [4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]borónico (33,6 mg, 0 ,177 m moles) y P d (d p p f)C h D C M (6,01 mg, 0 ,00736 mmoles), y s e purgó con argón. S e añadieron 1,4-dioxano desgasificado (0,491 ml) y carbonato de potasio acuo so 1,5 M desgasificado (0 ,393 ml, 0,589 mmoles), el recipiente se selló, y la reacción s e calentó hasta 80°C por 2 ,5 h. La reacción se diluyó con MeOH, se acidificó con HCl concentrado, y la agitación se continuó a 60°C por 3 h. La reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salm uera, el solvente s e removió, y el producto se purificó m ediante crom atografía de vaporización instantánea (D C M M eO H (+ 1% de ácido fórmico), 5% a 10% ), se trituró con DCM y s e secó a 100°C, para dar N-[2,6-difluoro-3-[5-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil]fenil]propan-1-sulfonam ida (38 ,0 mg, 0,0724 mmoles, 49% de rendimiento).
D atos analíticos:
1H RMN (200 MHz, DM SO ) 5 14,99 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 9,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8 ,17 (dd, J = 19,9, 8,4 Hz, 4H), 7 ,65 (td, J = 9,0, 6,1 Hz, 1H), 7 ,32 (td, J = 9,0, 1,4 Hz, 1H), 3 ,20 -3 ,05 (m, 2H), 1,90 1 ,59 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H);
13C RMN (101 MHz, DM SO ) 5 182,5, 156,29 (dd, J = 248,3, 6,4 Hz), 152,8 (dd, J = 251,2 , 8,2 Hz), 152,4, 149,8, 142,0, 139,7, 131 ,7, 129,9, 129,8, 128,3, 127,9, 127,7, 127,6, 123,8, 121 ,79 (dd, J = 13,4, 3,4 Hz), 117 ,1 , 113,5, 112 ,12 (dd, J = 22,6, 4 ,3 Hz), 53,8, 16,8, 12,5.
T L C -M S (E S I-): m/z = 522,9 [M-H]-.
Ejemplo 75: Síntesis de N-(3-(5-(4-(1H-tetrazol-5-M)fenN)-1H-pirazolo[3,4-b]pindm-3-carbonN)-2,6-difluorofenN)-1-fenilmetansulfonamida
Un recipiente se cargó con N-[3-[5-brom o-1-(oxan-2-il)pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil]-2,6-difluorofenil]-1-fenilm etansulfonam ida (76 ,0 mg, 0,129 mmoles), ácido [4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]borónico (26,9 mg, 0,141 m m oles) y Pd(dppf)C l<2>DCM (5,25 mg, 0,00643 mmoles), y s e purgó con argón. S e añadieron 1,4-dioxano d esgasificado (0,428 ml) y carbonato de potasio acuoso 1,5 M desgasificado (0 ,343 ml, 0 ,514 mmoles), el recipiente se selló, y la reacción se calentó hasta 80°C por 2 ,5 h. La reacción se diluyó con MeOH (1 ml), se acidificó con HCl concentrado (1 ml), y la agitación se continuó a 60°C por 3 h. La reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salm uera, el solvente se removió, y el producto se purificó m ediante crom atografía de vaporización instantánea (gradiente de DCM /M eO H (+ 1% de ácido fórmico), de 5% a 15% de MeOH (1% de ácido fórmico)), se trituró con DCM y se secó a 100°C, para dar N-[2,6-difluoro-3-[5-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil]fenil]-1-fenilm etansulfonam ida (40,0 mg, 0,0699 mmoles, 54% de rendimiento).
T L C -M S (E S I-): m/z 571 ,0 [M-H]-.
Ejemplo 76: Síntesis de N-(2,6-difluoro-3-(5-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil)fenil)propan-1-sulfonamida
Un recipiente se cargó con N-[3-[5-brom o-1-(oxan-2-il)pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil]-2,6-difluorofenil]propan-1-sulfonam ida (72 ,0 mg, 0 ,133 mmoles), ácido (4-hidroxifenil)borónico (20,1 mg, 0,146 mmoles), fluoruro de potasio (23,1 mg, 0,398 m m oles) y Pd(dppf)C h DCM (5,41 mg, 0,00663 mmoles), y se purgó con argón. S e añadió 1,4-dioxano desgasificado /agua (4+1), y la m ezcla s e agitó a 80°C por 20 minutos. D e sp ué s de enfriamiento, la m ezcla se diluyó con 1 ml de MeOH, se acidificó con 0,3 ml de HCl concentrado, y se agitó a 60°C por 2 h. La reacción s e absorbió en agua y EtOAc, y la fase orgánica se lavó con salm uera, s e se c ó so b re Na<2>S O<4>, y s e evaporó. El producto s e purificó m ediante crom atografía de vaporización instantánea (gradiente de EtOAc - DCM, de 20% a 60% de EtOAc) y s e trituró con DCM, para dar N-[2,6-difluoro-3-[5-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonil]fenil]propan-1-sulfonam ida (39,0 mg, 0 ,0817 mmoles, 62% de rendimiento).
D atos analíticos:
1H RMN (400 MHz, DM SO ) 5 14 ,70 (s, 1H), 9 ,70 (s, 2H), 8,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 14,5, 7,8 Hz, 1H), 7 ,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7 ,39 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3 ,20 -3 ,06 (m, 2H), 1 ,87 - 1 ,75 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7 ,4 Hz, 3H);
13C RMN (101 MHz, DMSO) 5 185,2, 160,7 (dd, J = 254, 4 Hz), 157,6, 157,0 (dd, J = 256, 4 Hz), 151,7, 149,2, 141,5, 132,7, 130,3 (dd, J = 10, 5 Hz), 128,5, 127,9, 126,6, 123,7 (dd, J = 14, 4 Hz), 116,1, 114,2, 111,9 (dd, J = 22, 3 Hz), 54,9, 16,9, 12,6.
TLC-MS (ESI-): m/z 450,9, 471,0 [M-H]-.
Ejemplo 77: Actividad biológica
EJEMPLO 77-1: Pruebas de unión
Las actividades de cinasa de los compuestos de la invención se midieron usando el Servicio de Análisis KINOMEscan™ en DiscoveRx Corporation, 42501 Albrae St. Fremont, CA 94538, USA, que se basa en una prueba de unión competitiva que mide cuantitativamente la capacidad de un compuesto para competir con un ligando inmovilizado dirigido al sitio activo. La prueba se realizó combinando tres componentes: cinasa marcada con ADN; ligando inmovilizado; y un compuesto de prueba. La capacidad del compuesto de prueba para competir con el ligando inmovilizado se midió por medio de una PCR cuantitativa del marcador de ADN. La tecnología se describe en detalle en Fabian, M. A.et al.A small molecule-cinasa interaction map for clinical cinasa inhibitors. Nat. Biotechnol., 23, 329-336 (2005) y en Karaman, M. W.et al.A quantitative analysis of cinasa inhibitor selectivity, Nat. Biotechnol., 26, 127-132 (2008).
Para la investigación de la afinidad por MKK4, MKK7 y JNK1, las cinasas se produjeron en células HEK-293 y posteriormente se marcaron con ADN para detección por qPCR. Se trataron perlas magnéticas recubiertas con estreptavidina con ligandos de molécula pequeña biotinilados por 30 minutos a temperatura ambiente para generar resinas de afinidad para las pruebas de cinasa. Las perlas con ligando fueron bloqueadas con exceso de biotina y lavadas con regulador de pH de bloqueo (SEABLOCK™ (Pierce), BSAa 1%, TWEEN®20 a 0,05%, DTT 1 mM) para remover el ligando no unido y para reducir la unión no específica. Las reacciones de unión fueron ensambladas combinando cinasas, perlas de afinidad con ligando y compuestos de prueba en 1x regulador de pH de unión (SEABLOCK™ a 20%, 0,17x PBS, TWEEN®20 a 0,05%, DTT 6 mM). Todas las reacciones se llevaron a cabo en placas de poliestireno de 96 cavidades en un volumen final de 0,135 ml. Las placas de prueba se incubaron a temperatura ambiente con agitación por 1 hora, y las perlas de afinidad se lavaron con regulador de pH de lavado (1x PBS, TWEEN®20 a 0,05%). Las perlas se resuspendieron entonces en regulador de pH de elución (1x PBS, TWEEN®20 a 0,05%, ligando de afinidad no biotinilado 0,511 M), y se incubaron a RT con agitación por 30 minutos. La concentración de la cinasa en los eluatos se midió mediante qPCR. Se calcularon los valores promedio de Z' y las desviaciones estándar para cada cinasa con base en catorce cavidades de control por experimento en más de 135 experimentos independientes que abarcan un período de dieciséis meses. Z' promedio = 0,71.
Potencia de los compuestos de prueba:
Los compuestos se seleccionaron a las concentraciones indicadas, y los resultados de las interacciones de unión se reportan como [% de control], en donde los números más bajos indican una unión más fuerte, es decir, una mayor potencia. Los detalles sobre las cinasas puestas a prueba, se dan en la Tabla 2 siguiente.
Los compuestos de prueba se proveyeron como soluciones de repuesto 10 mM. Las soluciones de prueba a las concentraciones finales indicadas se prepararon en DiscoverX. Los resultados se dan en ls tablas 3 a 6 más adelante.
Tabla 2
Potencia de MKK4:
La potencia de los ejem plos 2 a 43 contra la proteína cin asa MKK4, expresada com o por ciento residual de la unión control (P o C ), se determinó a una concentración de 100 nM. Los resultados s e dan en la tabla 3 siguiente (N/D significa no determinado).
Tabla 3
P o C < 1 = “+ ”; 1 < P o C < 10 = “+ ”; 10 < P o C < 30 = “+ ”; P o C > 30 = “O ”.
Selectividad contra JN K 1:
La selectividad de los ejem plos 2 a 67 contra JN K 1 fuera del objetivo, determ inada m ediante el cálculo de la relación del por ciento residual de la unión control (P o C ) a JN K 1 y MKK4, se determinó a una concentración de 100 nM. Los resultados se dan en la tabla 4 siguiente.
Tabla 4
P o C (JN K 1 ) / P oC (M K K 4) > 30 = “+ ”; 30 > P o C (JN K 1 ) / P oC (M K K 4) > 10 = “+ ”; 10 > P o C (JN K 1 ) / P oC (M K K 4) > 3 = “+ ”; P o C (JN K 1 ) / PoC (M K K 4) < 3 = “O ”.
Potencia de MKK4 y selectividad contra MKK7:
La selectividad de los ejem plos 2 a 43 contra M K K 7 fuera del objetivo, determ inada m ediante el cálculo de la relación del por ciento residual de la unión control (P o C ) a M K K 7 y MKK4, se determinó a una concentración de 100 nM. Los resultados se dan en la tabla 5 siguiente.
Tabla 5
Potencia de MKK4 y selectividad contra BRaf:
La selectividad de los ejem plos 2 a 43 contra B R af fuera del objetivo, determ inada m ediante el cálculo de la relación del por ciento residual de la unión control (P o C ) a B R af y MKK4, se determinó a una concentración de 100 nM. Los resultados se dan en la tabla 6 siguiente.
Tabla 6
P o C (B R a f) / PoC (M K K 4) > 30 = “+ ”; 30 > P o C (B R a f) / P oC (M K K 4) > 10 = “+ ”; 10 > P o C (B R af) / Po C (M K K 4) > 3 = “+ ”; P o C (B R a f) / Po C (M K K 4) < 3 = “O ”.
Ejemplo 77-2: Pruebas de las enzimas funcionales
(a) Material
Proteínas cinasas recombinantes (disponibles comercialmente)
MEKK2, recombinante, activa: producto ProQinase # 0583-0000-1
MKK4, recombinante, activada: producto ProQinase # 0948-0000-1
MKK4, recombinante, no activada: producto ProQinase # 0948-0000-2.
Proteínas del substrato
Caseína (Sigma C-4765)
JNK1 K55R/K56R, recombinante, inactiva: producto ProQinase # 0524-0000-1.
(b) Procedimientos
(b-1) Activación de MKK4 dependiente de MEKK2
MKK4 (no activada) se incuba con MEKK2 (activa) en una relación de 10:1 (en p/p), que corresponde a una relación molar de 20:1, en presencia de compuesto o vehículo y ATP 20 |jM por 30 minutos a 30°C. El paso de activación se realiza en HEPES 50 mM pH 7,5, NaCl 50 mM, MgCh 3,8 mM, DTT 2,5 mM, glicerol a 10% (en v/v). La concentración final de DMSO es de 1%. La mezcla de activación se pipetea en el siguiente orden:
• 2,5 j l de compuesto en DMSO a 4%
• 2,5 j l de mezcla de ATP/MgCh
• 5 j l de solución de cinasa premezclada de MKK4:MEKK2 10:1 (en p/p).
Las concentraciones de proteínas en la mezcla de activación son MKK41 jM y MEKK250 nM.
(b-2) Prueba de proteína cinasa
Se usó una prueba radiométrica de proteína cinasa para medir la actividad de cinasa de las proteínas cinasas respectivas. Todas las pruebas de cinasas se realizaron en placas de polipropileno de 96 cavidades. Después de detener las reacciones, las mezclas de prueba se transfirieron a placas de filtro de MSFC de 96 cavidades (Millipore). La mezcla de reacción se hizo pasar a través de la membrana del filtro mediante aspiración, la membrana se lavó 3 veces con H<3>PO<4>150 mM, una vez con etanol, se secó, y se añadió coctel de escintilación de líquidos. La radiactividad se determinó contando las muestras en un contador de escintilación de cavidades múltiples Microbeta (Wallac). Las reacciones se pipetearon en el siguiente orden:
a) mezcla de activación de MEKK2-MKK4
• 20 j l de regulador de pH de prueba estándar
• 10 j l de mezcla de activación de MEKK2-MKK4
• 5 j l de solución radiactiva de 33P-y-ATP (típicamente 106 cpm/cavidad)
• 10 j l de solución de substrato
b) cinasas individuales
• 20 j l de regulador de pH de prueba estándar
• 5 j l de compuesto en DMSO a 10%
• 20 j l de mezcla de enzima-substrato
• 10 j l de solución de substrato.
La prueba contenía H E P E S -N a O H 70 mM, pH 7,5, M g C h 3 mM, M n C h 3 mM, ortovanadato de Na 3 |<j>M, D T T 1,2 mM, A T P (cantidades variables, que corresponden a la K m de aparente de la cin asa respectiva, v é a s e la Tabla 1), [33P -y-A TP (aproxim adam ente 8 x 105 cpm por cavidad), proteína c in asa (cantidades variables; v é a s e la Tabla 1) y substrato (cantidades variables; v é a se la tabla 7 siguiente). Los resultados se dan en la tabla 8 m ás adelante.
Tabla 7:Enzim as, substratos y condiciones de prueba (cantidades/cavidad)
Tabla 8:Potencia de los com puestos de prueba
5 IC50<j>M
Claims (17)
- REIVINDICACIONES 1. Un com puesto que tiene la fórmula (le) o una sal, solvato o isóm ero óptico farm acéuticam ente aceptable del mismo,en donde las variab les en la fórmula (I) tienen los significados siguientes: R w es -N R 10SO<2>R 12 o -N = S (= O )R 10N R 10R 10 R x, R y, Rz se seleccionan entre: a) Rx es halógeno, R y es halógeno y R z es H; b) Rx es halógeno, Rz es halógeno y R y es H; c) Rx es halógeno, Rz es H y R y es H; y d) Rx es halógeno, R y es halógeno y R z es halógeno; R 1 es H, alquilo o heterocicloalquilo que tiene 4 a 5 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátom os seleccionados independientem ente de O, NH o N-alquilo; R 4 es H, halógeno o alquilo; R 5 es fenilo que está opcionalm ente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccio nad o s independientem ente entre alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, a lq u ilS O (= N R 10)-, alquilsulfonil-N R10-, N R 10R 10, R 10R 10NSO2-, R 10R 11NSO2-, alq u il-C (= O )-N R 10S O<2>-, R 10R 11N (C=O )-, alcoxi, benciloxi, haloalcoxi, -O C H<2>O- (metilendioxi unido en posiciones v e cin a s al anillo de fenilo), -O C H<2>C H<2>O- (etilendioxi unido en posiciones v e cin a s al anillo de fenilo), -N O<2>, -C O O R 10, -C O O R 14, R 10R 10N (C = O )-, -CN, alquilcarbonil-N R 10-, tetrazolilo, alquenilo, alquenilo sustituido con carboxilo, -C O N R 10-O -alquileno-O H, y -C O N R 10-O -alquileno-O -alquilo, o un grupo m onocíclico heteroarom ático de 5 o 6 m iem bros que tiene 1, 2 o 3 heteroátom os seleccio nad o s independientem ente de O, N y S, grupo que está opcionalm ente sustituido con 1 o 2 grupos seleccio nad o s independientem ente de alquilo, haloalquilo, alcoxi, -N R 10R 10, halógeno, -N R 10-cicloalquilo, tetrazolilo, -O -alquileno-N R 10R 10, -N R 10-alquileno-O-alquilo, -CN, -C O N R 10R 10, -C O O R 10, alq u ilS O (= N R 10)-, -CONR10-O-alquileno-OH, y -CONR10-O-alquileno-O-alquilo; R6 es H, o alquilo; R10 en cada aparición es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>; R11 es alquilo que está sustituido con 1, 2 o 3 grupos hidroxi; R12 es H, alquilo C<1>-C<6>o fenil-alquilo C<1>-C<6>; y R14 es alquilo que está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre -NR10R10, hidroxi o alcoxi.
- 2. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 ó 2, en el que R5 es fenilo que está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halógeno, haloalquilo, alquilsulfonilo, alquil-SO(=NR10)-, alquilsulfonil-NR10-, -NR10R10, R10R10NSO<2>-, R10 R11NSO<2>-, alquil-C(=O)-NR10SO<2>-, R10R11N(C=O)-, alcoxi, -OCH<2>O- (metilendioxi unido en posiciones vecinas al anillo de fenilo), -OCH2CH2O- (etilendioxi unido en posiciones vecinas al anillo de fenilo), -NO<2>, -COOR10, -COOR14 R10R10N(C=O)-, tetrazolilo, -CONR10-O-alquileno-OH, y -CONR10-O-alquileno-O-alquilo.
- 3. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 1, en donde R5 es un grupo monocíclico heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S, grupo que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, -NR10R10, halógeno, -NR10-cicloalquilo, tetrazolilo, -O-alquileno-NR10R10, -NR10-alquileno-O-alquilo, -CN, -CONR10R10, -COOR10, alquilSO(=NR10)-, -CONR10-O-alquileno-OH y -CONR10-O-alquileno-O-alquilo.
- 4. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 3, en el que R5 es un grupo monocíclico heteroaromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S, grupo que no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, -NR10R10, halógeno, -NR10-cicloalquilo, tetrazolilo, -O-alquileno-NR10R10, -NR10-alquileno-O-alquilo, -Cn , -CONR10R10y -COOR10.
- 5. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 4, en el que el grupo heteroaromático no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, haloalquilo o -COOR10.
- 6. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 4, en el que el grupo heteroaromático es piridilo, piridilo sustituido con -COOR10, pirimidinilo o pirimidinilo sustituido con un grupo seleccionado entre CF<3>, haloalquilo, alcoxi, -NR10R10, halógeno, -NR10-cicloalquilo, tetrazolilo, -O-alquileno-NR10R10, -NR10-alquileno-O-alquilo, -CN y -CONR10R10
- 7. El compuesto o una sal, solvato o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que tiene la fórmula (Ib), (Id) o (le)en donde Rw es -NR10SO<2>R12; R x es halógeno; R y es halógeno; y R 1, R 4, R 5, R 6, R 10 y R 12 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.donde R w es -N R 10SO<2>R 12; R x es halógeno; y R 1, R 4, R 5, R 6, R 10 y R 12 son como se define en cualquiera de las realizaciones 1 a 6.donde R w es -N R 10SO<2>R 12; R x es halógeno; R y es halógeno; y R z es halógeno; y R 1, R 4, R 5, R 6, R 10 y R 12 son como se define en cualquiera de las realizaciones 1 a 6.
- 8. El com puesto o una sal, solvato o isóm ero óptico farm acéuticam ente aceptable del mismo, de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que tiene la fórmula (Ic)en donde R w es -N R 10SO<2>R 12; R x es halógeno; R y es halógeno; y R 1, R 4, R 5, R 6, R 10 y R 12 son como se define en cualquiera de las realizaciones 1 a 6.
- 9. El com puesto o una sal, solvato o isóm ero óptico farm acéuticam ente aceptable del mismo, de la reivindicación 8, en donde R 5 es fenilo sustituido con 1 ,2 o 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo, hidroxi, halógeno, alquil-S O (= N R 10)-, R 10R 10N SO<2>-, -C O O R 10, -C O O R 14, R 10R 10N (C = O )-y tetrazolilo, o R 5 es piridilo, piridilo sustituido con -C O O R 10, pirimidinilo o pirimidinilo sustituido con C F<3>.
- 10. El com puesto o una sal, solvato o isóm ero óptico farm acéuticam ente aceptable del mismo, de la reivindicación 9, en donde R 5 es piridilo o piridilo sustituido con -C O O R 10.
- 11. El com puesto de la reivindicación 1, seleccio nad o del grupo que consiste en N -(2,4-difluoro-3-(5-fenil-1H -pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)fenil)propano-1-sulfonam ida; N-(3-(5-(4-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonam ida; N -(2,4-difluoro-3-(5-(4-fluoro-2-m etilfenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)fenil)propano-1-sulfonam ida; N -(3-(5-(2-cloro-4-m etoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonam ida; N -(2,4-difluoro-3-(5-(4-m etoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-fenil)-propano-1-sulfonam ida; N-(3-(5-(3-clorofenil)-1H -pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonam ida; N -(3-(5-(4-(dim etilam ino)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonam ida; N-(3-(5-(2-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonam ida; N-(3-(5-(4-terc-butilfenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonam ida; N -(2,4-difluoro-3-(5-(4-isopropilfenil)-1H -pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-fenil)propano-1-sulfonam ida; N -(3-(5-(3,4-dim etilfenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonam ida; N -(2,4-difluoro-3-(5-o-tolil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)fenil)propano-1-sulfonam ida; N -(2,4-difluoro-3-(5-(2-m etoxifenil)-1H -pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-fenil)propano-1-sulfonam ida; 4-(3-(2,6-difluoro-3-(propilsulfonam ido)benzoil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-bencenosulfonam ida; N -(2,4-difluoro-3-(5-(3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)fenil)propano-1-sulfonam ida; N -(2 ,4 -d iflu o ro -3 -(5 -(3 -m e tox ife n il)-1H -p irazo lo [3 ,4 -b ]p irid ina -3 -ca rbo n il)-fen il)p ro pa no -1 -su lfo na m ida ; N -(3-(5-(4-am inofenil)-1H -pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)-propano-1-sulfonam ida; N -(2,4-difluoro-3-(5-(4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)fenil)-propano-1-sulfonam ida; N -(2,4-difluoro-3-(5-p-tolil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)fenil)propano-1-sulfonam ida; N -(2,4-difluoro-3-(5-(2-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)fenil)-propano-1-sulfonam ida; N-(3-(5-(3,5-didorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonam ida; N -(2,4-difluoro-3-(5-(4-nitrofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)fenil)-propano-1-sulfonam ida; N -(2,4-difluoro-3-(5-(4-(m etilsulfonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)fenil)propano-1-sulfonam ida; N -(2,4-difluoro-3-(5-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-fenil)propano-1-sulfonam ida; N-(3-(5-(2-am inofenil)-1H -pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonam ida; N-(3-(5-(3-am inofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonam ida; N -(3-(5-(3-(dim etilam ino)fenil)-1H -pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonam ida; N-(2,4-difluoro-3-(5-m -tolil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)fenil)propano-1-sulfonam ida; N-(2,4-difluoro-3-(5-(3-(trifluorom etil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-fenil)propano-1-sulfonam ida; N -(2,4-difluoro-3-(5-(2-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)fenil)-propano-1-sulfonam ida; N -(2,4-difluoro-3-(5-(3-nitrofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)fenil)-propano-1-sulfonam ida; N-(3-(5-(3,4-didorofenil)-1H -pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonam ida; N -(2,4-difluoro-3-(5-(4-(trifluorom etil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-fenil)propano-1-sulfonam ida; N-(3-(5-(2,4-didorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonam ida; N -(3-(5-(4-doro-3-(trifluorom etil)fenil)-1H -pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)propano-1-sulfonam ida; N-(2,4-difluoro-3-(5-(3-hidroxifenil)-1H -pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)fenil)propano-1-sulfonam ida; N -(3-(5-(2-doro-4-m etoxifenil)-1H -pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-2-fluorofenil)m etanosulfonam ida; N-(2-fluoro-3-(5-(4-fluoro-2-m etilfenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-fenil)m etanosulfonam ida; N-(3-(5-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-2-fluorofenil)m etanosulfonam ida; N -(3-(5-(2-cloro-4-m etoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-2-fluorofenil)butano-1-sulfonam ida; N-(2-fluoro-3-(5-(4-fluoro-2-m etilfenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-fenil)butano-1-sulfonam ida; N -(3-(5-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-2-fluorofenil)butano-1-sulfonam ida; 4-(3-(2,6-difluoro-3-((fenilm etil)sulfonam ido)benzoil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)bencenosulfonam ida; 4-(3-(2,6-difluoro-3-(m etilsulfonam ido)benzoil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)bencenosulfonam ida; 4-(3-(3-(butilsulfonam ido)-2,6-difluorobenzoil)-1H -pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)bencenosulfonam ida; Ácido 4-(3-(2,6-difluoro-3-(propilsulfonam ido)benzoil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)benzoico; N-[2,4-difluoro-3-[5-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil]fenil]propano-1-sulfonam ida; 4-(3 -(2 ,6 -d ifluo ro -3 -(p rop ilsu lfon am id o )be nzo il)-1 H -p irazo lo [3 ,4 -b ]p irid in -5 -il)ben zam ida ; N -(2,4-difluoro-3-(5-(4-(m etilsulfonam ido)fenil)-1H -pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)fenil)propano-1-sulfonam ida; 4-(3-(2,6-difluoro-3-(propilsulfonam ido)benzoil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-N-m etilbencenosulfonam ida; 4-(3-(2,6-difluoro-3-(propilsulfonam ido)benzoil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-N-etilbencenosulfonam ida; 4-(3-(2,6-difluoro-3-(propNsulfonam ido)benzoN)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-N)-N-(2,3-dihidroxipropil)bencenosulfonam ida; N -((4-(3-(2,6-difluoro-3-(propilsulfonam ido)benzoil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)fenil)sulfonil)acetam ida; 4-(3-(2,6-difluoro-3-(propilsulfonam ido)benzoil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-N-(2,3-dihidroxipropil)benzam ida; 4-(3-(2,6-difluoro-3-(propilsulfonam ido)benzoil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-3-fluorobencenosulfonam ida; 3 - doro-4-[3-[2,6-difluoro-3-(propilsulfonilam ino)benzoil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]bencenosulfonam ida; 4 - [3-[2,6-difluoro-3-(propilsulfonilam ino)benzoil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-2-fluorobencenosulfonam ida; 4-[3-[2,6-difluoro-3-(propilsulfonilam ino)benzoil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-3-m etilbencenosulfonam ida; 4-[3-[2,4,6-trifluoro-3-(propilsulfonilam ino)benzoil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]bencenosulfonam ida; N-[3-(5-brom o-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-2,6-difluorofenil]m etanosulfonam ida; N-[2,6-difluoro-3-[5-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil]fenil]m etanosulfonam ida; 4-[3-[2,4-difluoro-3-(m etanosulfonam ido)benzoil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]benzam ida; 4-[3-[2,4-difluoro-3-(m etanosulfonam ido)benzoil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]bencenosulfonam ida; Ácido 4-[3-[2,4-difluoro-3-(m etanosulfonam ido)benzoil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]benzoico; 4-[3-[2,4-difluoro-3-(m etanosulfonam ido)benzoil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]benzoato de etilo; Ácido 5-[3-[2,4-difluoro-3-(m etanosulfonam ido)benzoil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]piridina-2-carboxílico; N-[2,6-difluoro-3-(5-piridin-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)fenil]m etanosulfonam ida; N-[2,6-difluoro-3-[5-[4-(m etilsulfonim idoil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil]fenil]m etanosulfonam ida; N-[3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil]-2,6-difluorofenil]propano-1-sulfonam ida; Ácido 4-(3-(2,4-difluoro-3-(propilsulfon-am ido)benzoil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)benzoico; N -(2,6-difluoro-3-(5-(piridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)fenil)propano-1-sulfonam ida; N-(3-(5-(2-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-2,6-difluorofenil)propano-1-sulfonam ida; N -(2,6-difluoro-3-(5-(4-isopropil-fenil)-1H -pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)fenil)propano-1-sulfonam ida; N-(2,6-difluoro-3-(5-(4-fluoro-2-m etilfenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)fenil)propano-1-sulfonam ida; 4-(3-(2,4-difluoro-3-(propilsulfon-am ido)benzoil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)bencenosulfonam ida; N-[2,6-difluoro-3-(5-piridin-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)fenil]-1-fenilm etanosulfonam ida; N-[2,6-difluoro-3-(5-piridin-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)fenil]-etanosulfonam ida; 4-(3-(2,4-difluoro-3-(propilsulfonam ido)benzoil)-1H -pirazolo[3,4-b]piridina-5-il)-3-m etilbencenosulfonam ida; N-(2,6-difluoro-3-(5-(2-(trifluorom etil)pirim idin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)fenil)propano-1-sulfonam ida; N -(3-(5-(4-cloro-2-m etilfenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-2,6-difluorofenil)propano-1-sulfonam ida; N -(3 -(5 -(4 -(1H -te trazo l-5 -il)fe n il)-1H -p ira zo lo [3 ,4 -b ]p irid ina -3 -ca rb on il)-2 ,6 -d iflu o ro fe n il)e tan osu lfona m ida ; N-(3-(5-(4-(1H -tetrazol-5-il)fenil)-1H -pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-2,6-difluorofenil)propano-1-sulfonam ida; N-(3-(5-(4-(1H -tetrazol-5-il)fenil)-1H -pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)-2,6-difluorofenil)-1-fenilm etanosulfonam ida; N -(2,6-difluoro-3-(5-(4-hidroxifenil)-1H -pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)fenil)propano-1-sulfonam ida; o una sal, solvato o isóm ero óptico farm acéuticam ente aceptable del mismo.
- 12. El com puesto de la reivindicación 1, que es N-(2,6-difluoro-3-(5-(piridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonil)fenil)propano-1-sulfonam ida, o una sal, solvato o isóm ero óptico farm acéuticam ente aceptable del mismo.
- 13. Una com posición farm acéutica que com prende un com puesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal, solvato o isóm ero óptico farm acéuticam ente aceptable del mismo.
- 14. Un com puesto o una sal, solvato o isóm ero óptico farm acéuticam ente aceptable del mismo, segú n cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en la promoción de la regeneración hepática o en la reducción o prevención de la muerte de hepatocitos.
- 15. El com puesto para uso según la reivindicación 14, o una sal, solvato o isóm ero óptico farm acéuticam ente aceptable del mismo, en donde el com puesto o una sal, solvato o isóm ero óptico farm acéuticam ente aceptable del m ism o se utiliza para tratar, modular, mejorar o prevenir enferm edades que im plican daños agudos o crónicos en el hígado que pueden se r ca u sad o s por infección, lesión, exposición a com puestos tóxicos, una acum ulación anormal de su stancias norm ales en la sangre, un proceso autoinmune, un defecto genético o c a u s a s desconocidas.
- 16. El com puesto para uso según la reivindicación 15, o una sal, solvato o isóm ero óptico farm acéuticam ente aceptable del mismo, en el que la enferm edad es enferm edad hepática aguda, enferm edad hepática crónica, enferm edad hepática aguda sobre crónica, enferm edad hepática metabólica, cualquier tipo de cirrosis hepática, insuficiencia hepática aguda (fulminante), insuficiencia hepática crónica, galactosem ia, lesión por perfusión por isquem ia hepática, síndrom e de tam año pequeño d esp u és de un trasplante de hígado, colangitis esclerosante primaria, encefalopatía hepática.
- 17. El com puesto para uso segú n la reivindicación 16, o una sal, solvato o isóm ero óptico farm acéuticam ente aceptable del mismo, en donde la enferm edad hepática aguda, enferm edad hepática crónica o enferm edad hepática aguda sobre crónica es hepatitis viral aguda o hepatitis viral crónica; la enferm edad hepática aguda, enferm edad hepática crónica o enferm edad hepática aguda sobre crónica e s hepatitis B, hepatitis C, hepatitis E, hepatitis c a u sa d a por el virus de Epstein-Barr, citom egalovirus, virus del herpes sim ple u otros virus, cualquier tipo de hepatitis autoinmune, hepatitis esclerosante primaria o hepatitis alcohólica; la enferm edad hepática metabólica es síndrom e metabólico, hígado graso com o hígado graso no alcohólico, esteatohepatitis no alcohólica, esteatohepatitis alcohólica, enferm edad de W ilson, hem ocrom atosis, deficiencia de alfa1 -antitripsina o enferm edades de alm acenam iento de glucógeno; la cirrosis hepática es cirrosis biliar, cirrosis hepática tóxica etílica o cirrosis criptogénica; o la insuficiencia hepática aguda (fulminante) o insuficiencia hepática crónica es insuficiencia hepática tóxica, insuficiencia hepática inducida por alfa-amanitina, hepatotoxicidad inducida por fárm acos, insuficiencia hepática inducida por fárm acos, insuficiencia hepática aguda inducida por suplem entos herbales, enferm edad hepática debida a enferm edades vascu lares, insuficiencia hepática debida a enferm edades vascu lare s, insuficiencia hepática aguda de origen d esconocido o enferm edad hepática crónica debida a insuficiencia ca rd íaca derecha.
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