ES3044311T3 - Method of safely and effectively treating and preventing secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease - Google Patents

Abstract

Un método para tratar y prevenir el hiperparatiroidismo secundario en la ERC mediante el aumento o el mantenimiento de las concentraciones sanguíneas de 25-hidroxivitamina D y 1,25-dihidroxivitamina D en un paciente mediante la administración de 25-hidroxivitamina D 3 con o sin 25-hidroxivitamina D 2 y, según sea necesario, 1,25-dihidroxivitamina D 2 como terapia de reemplazo hormonal de vitamina D. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0003] Método de tratamiento y prevención seguros y eficaces del hiperparatiroidismo secundario en la enfermedad renal crónica

[0005] Antecedentes

[0007] El hiperparatiroidismo secundario es un trastorno que se desarrolla principalmente debido a la deficiencia de vitamina D. Se caracteriza por niveles sanguíneos anormalmente elevados de hormona paratiroidea (PTH) y, en ausencia de detección y tratamiento tempranos, se asocia con hiperplasia de la glándula paratiroidea y una constelación de enfermedades óseas metabólicas. Es una complicación común de la enfermedad renal crónica (ERC), con una incidencia creciente a medida que la ERC progresa. El hiperparatiroidismo secundario también puede desarrollarse en individuos con riñones sanos, debido a factores medioambientales, culturales o dietéticos que impiden un aporte adecuado de vitamina D.

[0009] "Vitamina D" es un término que se refiere ampliamente a las sustancias orgánicas denominadas vitamina D<2>, vitamina D<3>, vitamina D<4>, etc., y a sus metabolitos y formas hormonales que influyen en la homeostasis del calcio y el fósforo. "Deficiencia de vitamina D" es un término que se refiere en términos generales a niveles sanguíneos reducidos o bajos de vitamina D, como se ha definido justo anteriormente.

[0011] Las formas más ampliamente reconocidas de vitamina D son la vitamina D<2>(ergocalciferol) y la vitamina D<3>(colecalciferol). La vitamina D<2>se produce en las plantas a partir del ergosterol durante la exposición a la luz solar y está presente, hasta cierto punto, en la dieta humana. La vitamina D<3>se genera a partir del 7-dehidrocolesterol en la piel humana durante la exposición a la luz solar y también se encuentra, en mayor medida que la vitamina D<2>, en la dieta humana, principalmente en los productos lácteos (leche y mantequilla), sesos, ciertos pescados y aceites de pescado y la yema de huevo. Los suplementos de vitamina D para uso humano consisten en vitamina D<2>o vitamina D<3>.

[0013] Tanto la vitamina D<2>como la vitamina D<3>se metabolizan en prohormonas por una o más enzimas ubicadas en el hígado. Las enzimas involucradas son isoformas del citocromo P450 (CYP) mitocondrial y microsomal, incluidas CYP27A1, CYP2R1, CYP3A4, CYP2J3 y posiblemente otras. Estas enzimas metabolizan la vitamina D<2>en dos prohormonas conocidas como 25-hidroxivitamina D<2>y 24(S)-hidroxivitamina D<2>, y la vitamina D<3>en una prohormona conocida como 25-hidroxivitamina D<3>. Las dos prohormonas 25-hidroxiladas son más abundantes en la sangre y se las denomina por separado o en conjunto "25-hidroxivitamina D". La vitamina D<2>y la vitamina D<3>pueden metabolizarse en estas mismas prohormonas fuera del hígado en ciertas células epiteliales, como los enterocitos, que contienen las mismas enzimas (o similares), pero la producción de prohormonas extrahepáticas probablemente contribuye poco a los niveles sanguíneos de 25-hidroxivitamina D.

[0014] Las tasas de producción hepática y extrahepática de las prohormonas de vitamina D no están estrictamente reguladas y varían principalmente con las concentraciones intracelulares de los precursores (vitamina D<2>y vitamina D<3>). Concentraciones más altas de cualquiera de los precursores aumentan la producción de prohormonas, mientras que concentraciones más bajas la disminuyen. La producción hepática de prohormonas se ve inhibida por niveles elevados de 25-hidroxivitamina D a través de un mecanismo poco conocido, aparentemente dirigido a la prevención de niveles excesivos de prohormonas en sangre. Sin embargo, hay poca evidencia de regulación por retroalimentación de la producción de prohormonas extrahepáticas.

[0016] Las prohormonas de vitamina D se metabolizan aún más en los riñones en potentes hormonas por una enzima conocida como CYP27B1 (o 25-hidroxivitamina D<3>-1a-hidroxilasa) ubicada en el túbulo renal proximal. Las prohormonas 25-hidroxivitamina D<2>y 24(S)-hidroxivitamina D<2>se metabolizan en hormonas conocidas como 1a,25-dihidroxivitamina D<2>y 1a,24(S)-dihidroxivitamina D<2>. Asimismo, la 25-hidroxivitamina D<3>se metaboliza en una hormona conocida como 1a,25-dihidroxivitamina D<3>(o calcitriol). Estas hormonas son secretadas por los riñones a la sangre para su distribución sistémica. Las dos hormonas 25-hidroxiladas, generalmente mucho más abundantes en la sangre que la 1a,24(S)-dihidroxivitamina D<2>, se denominan por separado o conjuntamente "1,25-dihidroxivitamina D". Las prohormonas de vitamina D pueden metabolizarse en hormonas fuera de los riñones en queratinocitos, células epiteliales pulmonares, enterocitos, células del sistema inmunológico (por ejemplo, macrófagos) y ciertas otras células que contienen CYP27B1 o enzimas similares, pero dicha producción hormonal extrarrenal es incapaz de mantener niveles sanguíneos normales de 1,25-dihidroxivitamina D en la ERC avanzada. La producción de hormonas extrarrenales permite que las concentraciones intracelulares de 1,25-dihidroxivitamina D superen y sean independientes de los niveles sanguíneos de 1,25-dihidroxivitamina D.

[0018] Los niveles sanguíneos de 1,25-dihidroxivitamina D se regulan con precisión mediante un mecanismo de retroalimentación que involucra a la PTH. La 1a-hidroxilasa renal (o CYP27B1) es estimulada por la PTH e inhibida por la 1,25-dihidroxivitamina D. Cuando los niveles sanguíneos de 1,25-dihidroxivitamina D disminuyen, las glándulas paratiroides detectan este cambio a través de los receptores intracelulares de vitamina D (v Dr ) y secretan pTh . La PTH secretada estimula la expresión de CYP27B1 renal y, por lo tanto, aumenta la producción de hormonas de vitamina D. A medida que las concentraciones sanguíneas de 1,25-dihidroxivitamina D aumentan nuevamente, las glándulas paratiroides atenúan aún más la secreción de PTH. A medida que los niveles de PTH en sangre disminuyen, la producción renal de hormonas de vitamina D disminuye. El aumento de los niveles sanguíneos de 1,25-dihidroxivitamina D también inhibe directamente la producción adicional de la hormona vitamina D por parte del CYP27B1. La secreción de PTH puede suprimirse de forma anormal en situaciones en las que las concentraciones de 1,25-dihidroxivitamina D en sangre se elevan excesivamente, como puede ocurrir en ciertos trastornos o más comúnmente como resultado de dosis en bolo (generalmente intravenosas) de terapias de reemplazo de hormona de vitamina D. La supresión excesiva de la secreción de PTH puede causar o exacerbar alteraciones en la homeostasis del calcio y se ha relacionado con la calcificación vascular. Las glándulas paratiroides y el CYP27B1 renal son tan sensibles a los cambios en las concentraciones sanguíneas de las hormonas de vitamina D que el nivel sérico de 1,25-dihidroxivitamina D está estrictamente controlado y fluctúa hacia arriba o hacia abajo en menos del 20 % durante cualquier período de 24 horas. A diferencia de la producción renal de hormonas de vitamina D, la producción extrarrenal no está bajo un control de retroalimentación preciso.

[0020] Las hormonas de vitamina D tienen funciones esenciales en la salud humana que están mediadas por el VDR intracelular. En particular, las hormonas de vitamina D regulan los niveles de calcio en la sangre controlando la absorción intestinal del calcio de la dieta y la reabsorción de calcio por los riñones. Las hormonas de vitamina D también participan en la regulación de la diferenciación y el crecimiento celular y en la formación y el metabolismo normales de los huesos. Además, las hormonas de vitamina D son necesarias para el funcionamiento normal de los sistemas musculoesquelético, inmunológico y renina-angiotensina. Se están postulando y dilucidando numerosas otras funciones de las hormonas de vitamina D, basándose en la presencia documentada de VDR intracelular en casi todos los tejidos humanos.

[0022] Las acciones de las hormonas de vitamina D en tejidos específicos dependen del grado en el que se unen a (u ocupan) el VDR intracelular en esos tejidos. Las tres hormonas de vitamina D analizadas específicamente en esta memoria tienen afinidades casi idénticas por el VDR y, por lo tanto, tienen una unión al VDR esencialmente equivalente cuando están presentes en las mismas concentraciones intracelulares. La unión de VDR aumenta a medida que aumentan las concentraciones intracelulares de las hormonas y disminuye a medida que disminuyen las concentraciones intracelulares. Las concentraciones intracelulares de las hormonas de vitamina D cambian en proporción directa a los cambios en las concentraciones hormonales en sangre, con la excepción de que en las células que contienen CYP27B1 (o enzimas similares), las concentraciones intracelulares de las hormonas de vitamina D también cambian en proporción directa a los cambios en las concentraciones de prohormonas en sangre y/o intracelulares, como se mencionó anteriormente. En dichas células, concentraciones adecuadas de prohormona intracelular pueden prevenir reducciones en las concentraciones intracelulares de 1,25-dihidroxivitamina D debido a niveles sanguíneos bajos de 1,25-dihidroxivitamina D.

[0023] La vitamina D<2>, la vitamina D<3>y sus formas prohormonales tienen afinidades por el VDR que se estima que son al menos 100 veces menores que las de las hormonas de vitamina D. Como consecuencia, las concentraciones fisiológicas de estos precursores hormonales ejercen poca o ninguna acción biológica sin un metabolismo previo a hormonas de vitamina D. Sin embargo, niveles suprafisiológicos de estos precursores hormonales, especialmente las prohormonas, en el rango de 10 a 1.000 veces superiores a lo normal, pueden ocupar suficientemente el VDR y ejercer acciones como las hormonas de vitamina D.

[0025] Los niveles sanguíneos de vitamina D<2>y vitamina D<3>normalmente están presentes en concentraciones estables en la sangre humana, dado un suministro sostenido y adecuado de vitamina D a partir de la exposición a la luz solar y una dieta sin suplementos. Se producen ligeros aumentos, si los hay, en los niveles de vitamina D en sangre después de las comidas, ya que las dietas sin suplementos tienen un bajo contenido de vitamina D, incluso aquellas que contienen alimentos fortificados con . El contenido de vitamina D en la dieta humana es tan bajo que los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) advierten que “puede ser difícil obtener suficiente vitamina D de fuentes naturales de alimentos” [NIH, Oficina de Suplementos Dietéticos, Hoja informativa sobre suplementos dietéticos: Vitamina D (2005)]. Casi todo el aporte humano de vitamina D proviene de alimentos fortificados, de la exposición a la luz solar o de suplementos dietéticos, siendo esta última fuente cada vez más importante. Los niveles de vitamina D en la sangre aumentan sólo gradualmente, si es que lo hacen, después de la exposición a la luz solar, ya que el 7-dehidrocolesterol cutáneo se modifica por la radiación UV a previtamina D<3>, que sufre una conversión térmica en la piel a vitamina D<3>durante un período de varios días antes de circular en la sangre.

[0027] Las concentraciones de la hormona vitamina D en la sangre también permanecen generalmente constantes a lo largo del día en individuos sanos, pero pueden variar significativamente durante períodos de tiempo más largos en respuesta a cambios estacionales en la exposición a la luz solar o alteraciones sostenidas en la ingesta de vitamina D. Se observan comúnmente marcadas diferencias en los niveles normales de la hormona vitamina D entre individuos sanos, con algunos individuos que tienen concentraciones estables tan bajas como aproximadamente 20 pg/ml y otros tan altas como aproximadamente 70 pg/ml. Debido a este amplio rango normal, los profesionales médicos tienen dificultades para interpretar determinaciones de laboratorio aisladas del total de 1,25-dihidroxivitamina D sérica; un valor de 25 pg/ml puede representar un valor normal para un individuo o una deficiencia relativa en otro.

[0029] Los niveles sanguíneos transitoriamente bajos de 1,25-dihidroxivitamina D estimulan las glándulas paratiroides a secretar PTH durante breves períodos que terminan cuando se restablecen los niveles normales de la hormona vitamina D en sangre. Por el contrario, unos niveles crónicamente bajos de 1,25-dihidroxivitamina D en la sangre estimulan continuamente las glándulas paratiroides para secretar PTH, lo que da lugar a un trastorno conocido como hiperparatiroidismo secundario. Los niveles hormonales crónicamente bajos también disminuyen la absorción intestinal de calcio, lo que conduce a concentraciones reducidas de calcio en sangre (hipocalcemia) que estimulan aún más la secreción de PTH. Las glándulas paratiroides continuamente estimuladas se vuelven cada vez más hiperplásicas y eventualmente desarrollan resistencia a la regulación por las hormonas de vitamina D. Sin una detección y un tratamiento tempranos, seguidos de un mantenimiento consistente o una terapia preventiva, el hiperparatiroidismo secundario aumenta progresivamente en gravedad y causa enfermedades óseas metabólicas debilitantes, como la osteoporosis y la osteodistrofia renal. La terapia profiláctica adecuada para la ERC en estadio temprano puede retrasar o prevenir el desarrollo de hiperparatiroidismo secundario.

[0031] Los niveles sanguíneos crónicamente bajos de 1,25-dihidroxivitamina D se desarrollan cuando no hay suficiente CYP27B1 renal para producir el suministro requerido de hormonas de vitamina D, una situación que surge comúnmente en la ERC. La actividad del CYP27B1 renal disminuye a medida que la tasa de filtración glomerular (TFG) cae por debajo de aproximadamente 60 ml/min/1,73 m2 debido a la pérdida de nefronas funcionales. En la enfermedad renal terminal (ESRD), cuando los riñones fallan por completo y se requiere hemodiálisis para sobrevivir, el CYP27B1 renal a menudo desaparece por completo. Cualquier CYP27B1 restante se ve inhibido en gran medida por el fósforo sérico elevado (hiperfosfatemia) causado por la excreción renal inadecuada del fósforo de la dieta.

[0033] Los niveles sanguíneos crónicamente bajos de 1,25-dihidroxivitamina también se desarrollan debido a una deficiencia de prohormonas de vitamina D, ya que la producción de hormonas renales no puede continuar sin los precursores necesarios. La producción de prohormonas disminuye notablemente cuando hay escasez de colecalciferol y ergocalciferol, una condición que a menudo se describe en la literatura médica con términos como "insuficiencia de vitamina D", "deficiencia de vitamina D" o "hipovitaminosis D". Por lo tanto, la medición de los niveles de prohormona (25-hidroxivitamina D total sérica) en sangre se ha convertido en el método aceptado entre los profesionales de la salud para monitorizar el estado de la vitamina D. Estudios recientes han documentado que la gran mayoría de pacientes con ERC tienen niveles sanguíneos bajos de 25-hidroxivitamina D y que la prevalencia de insuficiencia y deficiencia de vitamina D aumenta a medida que progresa la ERC.

[0035] De ello se deduce que los individuos más vulnerables a desarrollar niveles sanguíneos crónicamente bajos de 1,25-dihidroxivitamina D son aquellos con ERC. La mayoría de los pacientes con ERC suelen tener niveles reducidos de CYP27B1 renal y una escasez de prohormonas 25-hidroxivitamina D. No es sorprendente que la mayoría de los pacientes con ERC desarrollen hiperparatiroidismo secundario. Lamentablemente, la detección temprana y el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en la ERC son poco frecuentes, y mucho menos la prevención.

[0037] La National Kidney Foundation (NKF) ha centrado recientemente la atención de la comunidad médica en la necesidad de una detección temprana y un tratamiento del hiperparatiroidismo secundario mediante la publicación de las Directrices de práctica clínica para el metabolismo óseo y la enfermedad en la enfermedad renal crónica de la Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) [Am. J. Kidney Dis. 42: S1-S202, 2003)]. Las pautas K/DOQ<i>identificaron la etiología primaria del hiperparatiroidismo secundario como niveles crónicamente bajos de 1,25-dihidroxivitamina en sangre y recomendaron exámenes regulares en estadios 3 a 5 de ERC para detectar niveles elevados de PTH en sangre en relación con los rangos objetivo de PTH específicos del estadio, que para el estadio 3 es de 35-70 pg/ml (equivalente a 3,85-7,7 pmol/L), para el estadio 4 es de 70-110 pg/ml (equivalente a 7,7-12,1 pmol/L) y para el estadio 5 es de 150-300 pg/ml (equivalente a 16,5-33,0 pmol/L) (definidos en la pauta K/DOQ<i>n.° 1). En el caso de que el examen de detección revelara que el valor de iPTH estuviera por encima de los rangos objetivo para los estadios 3 y 4 de la ERC, las pautas recomendaron una evaluación de seguimiento del total de 25-hidroxivitamina D sérica para detectar una posible insuficiencia o deficiencia de vitamina D. Si se observó un nivel de 25-hidroxivitamina D por debajo de 30 ng/mL, la intervención recomendada fue una terapia de reposición de vitamina D utilizando ergocalciferol administrado por vía oral. Si se observó 25-hidroxivitamina D por encima de 30 ng/mL, la intervención recomendada fue la terapia de reemplazo hormonal con vitamina D utilizando hormonas o análogos de vitamina D orales o intravenosos.

[0039] Las terapias actuales de reemplazo hormonal de vitamina D disponibles para su uso en pacientes con ERC contienen 1,25-dihidroxivitamina D<3>, 19-nor-1,25-dihidroxivitamina D<2>o 1-alfa-hidroxivitamina D<2>y están formuladas para una liberación rápida o inmediata en el tracto gastrointestinal o para administración intravenosa en bolo. Cuando se administran en dosis crónicamente altas (generalmente 0,25 a 2,0 mcg por vía oral o 1,0 a 10 mcg por vía intravenosa), como suele requerirse para un reemplazo hormonal adecuado, estos productos pueden restaurar eficazmente el 1,25-dihidroxivitamina D total en suero a niveles superiores a 20 pg/ml y reducir la iPTH en al menos un 30 % en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, no pueden administrarse en dosis suficientemente altas para controlar la iPTH elevada en todos los pacientes y esporádicamente causan efectos secundarios, incluyendo hipercalcemia, hiperfosfatemia, hipercalciuria y sobresupresión de iPTH, en una minoría significativa de los pacientes. Los profesionales de la salud son cautelosos al aumentar la dosis de estas terapias de reemplazo hormonal con el fin de mejorar el control del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con niveles excesivos de iPTH debido al aumento del riesgo de causar dichos efectos secundarios.

[0040] Como se explicó anteriormente, todos los pacientes con enfermedad renal crónica eventualmente desarrollan niveles disminuidos de CYP27B1 renal a medida que la insuficiencia renal se vuelve más severa, lo que hace que sea aún más difícil, y eventualmente imposible, tratar el hiperparatiroidismo secundario solo con terapias de reposición de vitamina D. Por lo tanto, el uso seguro y eficaz de terapias de reemplazo hormonal con vitamina D es esencial en los estadios posteriores de la ERC.

[0042] El documento de Bagnis C. et al., "Biochemical and hormonal short-term effects of 25-hydroxyvitamin D3 in patients on continuous peritoneal dialysis" Ital. J. Mineral Electrolyte Metab., 1998, 12:73-67, propone la administración de 25-hidroxivitamina D<3>como tratamiento de la osteodistrofia urémica en pacientes en diálisis peritoneal continua, tras haber realizado un estudio preliminar en pacientes con hiperparatiroidismo secundario leve a moderado.

[0044] Claramente, se necesita con urgencia un nuevo enfoque alternativo para el reemplazo hormonal de vitamina D para el tratamiento y la prevención del hiperparatiroidismo secundario en los estadios 3 a 5 de la ERC, en vista de los problemas encontrados con las terapias hormonales de vitamina D orales e intravenosas actualmente disponibles.

[0046] Breve descripción de la invención

[0048] La invención proporciona, en un primer aspecto como se define en la reivindicación 1, una composición que comprende 25-hidroxivitamina D<3>y opcionalmente 25-hidroxivitamina D<2>, para su uso en el tratamiento y prevención del hiperparatiroidismo secundario en un paciente humano que padece enfermedad renal crónica en estadios 3-5. El paciente se caracteriza por niveles sanguíneos anormalmente elevados de hormona paratiroidea, de modo que requiere tratamiento para alcanzar los rangos objetivo de iPTH específicos del estadio de ERC, que para el estadio 3 es de 35-70 pg/ml, para el estadio 4 es de 70-110 pg/ml y para el estadio 5 es de 150-300 pg. El tratamiento o la prevención se realizan mediante un método que consiste en aumentar o mantener las concentraciones sanguíneas tanto de 25-hidroxivitamina D como de 1,25-dihidroxivitamina D, de modo que la 25-hidroxivitamina D<3>sea la prohormona predominante en circulación, en el que dichos compuestos de 25-hidroxivitamina D se administran de modo que el nivel de hormona paratiroidea sérica del paciente se reduzca al rango objetivo para la etapa de ERC, y en donde la composición se administra al paciente en una formulación de dosificación oral o intravenosa con una forma de dosificación unitaria entre 0,5 pg y 100 pg y la administración es de forma episódica, que va desde diaria hasta 1 a 3 veces por semana, en donde la dosis es de 0,5 pg a 400 pg por semana, de modo que el nivel de hormona paratiroidea sérica del paciente se reduzca al rango objetivo para la etapa de ERC.

[0050] La invención proporciona además, en un segundo aspecto como se define en la reivindicación 2, una composición que comprende 25-hidroxivitamina D<3>y opcionalmente 25-hidroxivitamina D<2>y, además opcionalmente según sea necesario, 1,25-dihidroxivitamina D<2>, para uso en terapia de mantenimiento/prevención para hiperparatiroidismo secundario en un paciente humano que padece enfermedad renal crónica en estadios 3-5. El paciente se caracteriza por niveles sanguíneos anormalmente elevados de hormona paratiroidea, de modo que requiere tratamiento para alcanzar los rangos objetivo de iPTH específicos del estadio de ERC, que para el estadio 3 es de 35-70 pg/ml, para el estadio 4 es de 70-110 pg/ml y para el estadio 5 es de 150-300 pg/mL. La composición se administra de manera que las concentraciones sanguíneas de 25-hidroxivitamina D aumenten y se mantengan en 30 ng/ml o más, siendo la 25-hidroxivitamina D<3>la prohormona predominante, y las concentraciones sanguíneas de 1,25-dihidroxivitamina D aumenten o se mantengan dentro del rango fisiológico normal histórico del paciente para la 1,25-dihidroxivitamina D, y los niveles elevados de iPTH en plasma se reducen o controlan, evitando al mismo tiempo una tasa de recambio óseo anormalmente baja, y en el que dicho compuesto o compuestos de 25-hidroxivitamina D se administran de tal manera que el nivel de hormona paratiroidea en suero del paciente se reduce al rango objetivo para la etapa de ERC, y en el que la composición se administra al paciente en una formulación de dosificación oral o intravenosa con una forma de dosificación unitaria entre 0,5 pg y 100 pg, y la administración es episódica, desde diaria hasta 1 a 3 veces por semana, en la que la dosis es de 0,5 pg a 400 pg por semana, de modo que el nivel de hormona paratiroidea sérica del paciente se reduce al rango objetivo para la etapa de ERC.

[0052] Otras realizaciones de la invención se exponen en las reivindicaciones dependientes 3 a 12

[0054] En la presente invención no se reivindican métodos de tratamiento médico. Cualquier referencia aquí a métodos de tratamiento debe entenderse como hecha en el contexto de composiciones para uso en el tratamiento o la prevención.

[0056] Dada esta invención, que se describe con más detalle en esta memoria, se hace posible, por primera vez, (1) usar de manera efectiva y segura 25-hidroxivitamina D<3>con o sin 25-hidroxivitamina D<2>, para tratar el hiperparatiroidismo secundario debido a la insuficiencia o deficiencia de vitamina D en los primeros estadios de la ERC; (2) aplicar simultáneamente estas terapias de reposición de vitamina D y terapias de reemplazo hormonal de vitamina D para un tratamiento más efectivo del hiperparatiroidismo secundario en esta población; (3) prevenir la recurrencia del hiperparatiroidismo secundario debido a la insuficiencia o deficiencia de vitamina D después del diagnóstico y tratamiento inicial con terapias de reposición de vitamina D; y (4) prevenir el desarrollo de la insuficiencia y deficiencia de vitamina D por completo mediante la administración proactiva de la terapia de reposición de vitamina D.

[0058] Se obtendrá una apreciación más completa de los atributos específicos de esta invención al examinar la siguiente descripción detallada de las realizaciones preferidas y las reivindicaciones adjuntas. "Incluyendo", "Teniendo" y "Comprendiendo" y variaciones de los mismos en esta memoria pretenden abarcar los elementos enumerados a continuación y sus equivalentes. El alcance de la protección se encuentra definido en las reivindicaciones.

[0060] Descripción detallada de la invención

[0062] La presente invención se refiere al tratamiento y la prevención del hiperparatiroidismo secundario y los niveles sanguíneos crónicamente bajos subyacentes de 1,25-dihidroxivitamina D mediante la administración de cantidades seguras y eficaces de terapia de reposición de vitamina D con, según sea necesario,1,25-dihidrovitamina D<2>. La invención reivindicada es para su uso en un paciente humano que padece enfermedad renal crónica en estadios 3 a 5. Se ha descubierto que el hiperparatiroidismo secundario que surge en la ERC con frecuencia no responde a la terapia de reposición de vitamina D a menos que dicha terapia eleve específicamente la 25-hidroxivitamina D sérica total a niveles de al menos 30 ng/mL y mantenga de manera constante dichos niveles de una manera que garantice que la prohormona circulante predominante sea la 25-hidroxivitamina D<3>. Sin asegurar el predominio de la 25-hidroxivitamina D<3>circulante, no se mantiene totalmente la producción adecuada de 1,25-dihidroxivitamina D por el CYP271B renal restante, lo que hace que el control de la PTH crónicamente elevada (o hiperparatiroidismo secundario) sea incompleto o poco probable. Los enfoques actuales para administrar terapias de reemplazo de vitamina D a pacientes con ERC favorecen o promueven abrumadoramente la elevación del 25-hidroxivitamina D total en suero de tal manera que la 25-hidroxivitamina D<2>se convierte en la prohormona circulante predominante, debido a su ventaja de seguridad percibida.

[0064] Se ha descubierto además que los niveles elevados de 25-hidroxivitamina D<2>o 25-hidroxivitamina D<4>circulantes, en presencia de 25-hidroxivitamina D<3>, no apoyan fuertemente la producción de 1,25-dihidroxivitamina D<2>o 1,25-dihidroxivitamina D<4>, respectivamente, y en cambio apoyan la producción predominante de otros metabolitos, incluyendo 24,25-dihidroxivitamina D<2>y 24,25-dihidroxivitamina D<4>. A diferencia de la 1,25-dihidroxivitamina D<2>o la 1,25-dihidroxivitamina D<4>, estos metabolitos alternativos no inhiben potentemente la secreción de PTH por las glándulas paratiroides en el hiperparatiroidismo secundario.

[0065] La presente invención proporciona un tratamiento que consiste en aumentar y luego mantener las concentraciones sanguíneas de 25-hidroxivitamina D en o por encima de 30 ng/mL, y las concentraciones sanguíneas de 1,25-dihidroxivitamina D dentro del rango fisiológico histórico normal de un paciente para 1,25-dihidroxivitamina D mediante la administración de 25-hidroxivitamina D<3>con o sin una cantidad menor de 25-hidroxivitamina D<2>y/o vitamina D<3>con o sin una cantidad menor de vitamina D<2>. Como se señaló anteriormente, muchas circunstancias pueden llevar a niveles sanguíneos crónicamente bajos de 1,25-dihidroxivitamina D, incluido el desarrollo de ERC, vivir en latitudes septentrionales y una ingesta insuficiente de colecalciferol y/o ergocalciferol. Se ha descubierto que el tratamiento crónico de aquellos pacientes con ERC que lo necesitan con una terapia de reposición de vitamina D adecuada, eficaz y ajustada progresivamente con, según sea necesario, 1,25-dihidroxivitamina D<2>, puede proporcionar concentraciones sanguíneas de 25-hidroxivitamina D constantemente iguales o superiores a 30 ng/mL, siendo la 25-hidroxivitamina D<3>la hormona circulante predominante, y concentraciones sanguíneas de 1,25-dihidroxivitamina D constantemente dentro del rango fisiológico histórico normal del paciente, que en conjunto pueden reducir y a menudo normalizar los niveles elevados de PTH plasmática y posteriormente mantener niveles de PTH plasmática reducidos o normalizados.

[0066] La presente invención proporciona un tratamiento que es un método para reducir o mantener simultáneamente los niveles plasmáticos de iPTH, aumentar o mantener los niveles séricos de calcio, mantener los niveles séricos de fósforo, aumentar o mantener los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D y aumentar o mantener los niveles séricos de 1,25-dihidroxivitamina D en un paciente humano mediante la administración crónica al paciente de cantidades apropiadas, efectivas y progresivamente ajustadas de terapia de reposición de vitamina D con, según sea necesario, una o más terapias de reemplazo hormonal de vitamina D. Muchas enfermedades se manifiestan por niveles sanguíneos anormales de una o más prohormonas, hormonas y minerales. En la ERC, por ejemplo, los pacientes pueden experimentar disminuciones en el total sérico de 25-hidroxivitamina D y/o 1,25-dihidroxivitamina D, aumentos en la iPTH plasmática, disminuciones en el calcio sérico y aumentos en el fósforo sérico. El tratamiento terapéutico y luego profiláctico consistente de acuerdo con la presente invención presenta una nivelación y/o mantenimiento concurrente de los niveles de prohormonas, hormonas y minerales.

[0067] La presente invención proporciona un tratamiento que es un método para administrar de manera proactiva 25-hidroxivitamina D<3>con o sin una cantidad menor de 25-hidroxivitamina D<2>, y/o vitamina D<3>con o sin una cantidad menor de vitamina D<2>, a un paciente con ERC en estadio temprano que tiene el potencial de desarrollar hiperparatiroidismo secundario debido a insuficiencia de vitamina D o deficiencia de vitamina D con el resultado de que las concentraciones sanguíneas de 25-hidroxivitamina D se mantienen de manera constante en o por encima de 30 ng/mL, siendo la 25-hidroxivitamina D<3>la hormona circulante predominante, y las concentraciones sanguíneas de 1,25-dihidroxivitamina D se mantienen de manera constante dentro del rango fisiológico histórico normal del paciente, y la PTH plasmática se mantiene en niveles reducidos o normales.

[0068] Preferiblemente, las concentraciones sanguíneas de 25-hidroxivitamina D se mantienen de manera constante en o por encima de 30 ng/mL, siendo la 25-hidroxivitamina D<3>la hormona circulante predominante, durante al menos 14 días, al menos 1 mes, al menos 30 días, al menos 2 meses, al menos tres meses, al menos 90 días o al menos 6 meses. Además, preferiblemente, las concentraciones sanguíneas de 1,25-dihidroxivitamina D se mantienen consistentemente dentro del rango fisiológico histórico normal del paciente, y la PTH plasmática se mantiene en niveles reducidos o normales, durante al menos 14 días, al menos 1 mes, al menos 30 días, al menos 2 meses, al menos tres meses, al menos 90 días, o al menos 6 meses.

[0070] La "insuficiencia y deficiencia de vitamina D" se define generalmente como tener niveles séricos de 25-hidroxivitamina D por debajo de 30 ng/mL (equivalente a aproximadamente 75 nmol/L) (Directrices de la National Kidney Foundation, NKF, Am. J. Kidney Dis. 42: S1-S202 (2003)).

[0072] El término "compuesto de vitamina D<2>" como se utiliza en esta memoria se refiere a un precursor, análogo o derivado de ergocalciferol, 25-hidroxivitamina D<2>o 1,25-dihidroxivitamina D<2>.

[0074] El término "compuesto de vitamina D<3>" como se utiliza en esta memoria se refiere a un precursor, análogo o derivado de la vitamina D<3>(colecalciferol), 25-hidroxivitamina D<3>o 1a,25-dihidroxivitamina D<3>, incluyendo, 1ahidroxivitamina D<3>, que activa el receptor de vitamina D o que puede convertirse metabólicamente en un ser humano en un compuesto que activa el receptor de vitamina D.

[0076] Como se utiliza en esta memoria, el término "rango fisiológico histórico normal del paciente de 1,25-dihidroxivitamina D sérica" se refiere al rango de concentración sanguínea promedio de 1,25-dihidroxivitamina D de un paciente basado en al menos dos lecturas anuales o bianuales de los niveles séricos de 1,25-dihidroxivitamina D tomadas mientras los riñones están sanos.

[0078] Como se utiliza en esta memoria, el término "hipercalcemia" se refiere a una condición en un paciente en donde el paciente tiene niveles séricos corregidos de calcio superiores a 10,2 mg/dL. Los niveles séricos corregidos normales de calcio para un ser humano están entre 8,6 y 10,2 mg/dL.

[0080] Como se utiliza en esta memoria, el término "hiperfosfatemia" se refiere a una condición en un paciente que tiene una función renal normal, o ERC en estadio 1 a 4, en donde el paciente tiene niveles de fósforo sérico superiores a 4,6 mg/dl. En un paciente con ERC en estadio 5, la hiperfosfatemia ocurre cuando el paciente tiene niveles séricos superiores a 5,5 mg/dl. Los valores normales de fósforo sérico en un ser humano son 2,4­ 4,5 mg/dL.

[0082] Como se utiliza en esta memoria, el término "sobresupresión de iPTH plasmática" se refiere a una condición en un paciente que tiene una función renal adecuada, o ERC en estadio 1 -3, en donde el paciente tiene niveles de iPTH plasmática por debajo de 15 pg/ml. En un paciente con ERC en estadio 4, se produce una supresión excesiva de iPTH plasmática cuando el paciente tiene niveles de iPTH plasmática inferiores a 30 pg/ml. En un paciente con ERC en estadio 5, se produce una supresión excesiva de iPTH plasmática cuando el paciente tiene niveles de iPTH plasmática inferiores a 150 pg/ml.

[0084] Como se utiliza en esta memoria, el término "terapia de reposición de vitamina D" se refiere a la administración a un paciente de una cantidad efectiva de un compuesto de vitamina D<3>con un compuesto de vitamina D, por ejemplo, colecalciferol con o sin una cantidad menor de ergocalciferol, y/o 25-hidroxivitamina D<3>con o sin una cantidad menor de 25-hidroxivitamina D<2>a través de cualquier vía de administración.

[0086] Como se utiliza en esta memoria, el término "terapia de reemplazo hormonal de vitamina D" se refiere a la administración a un paciente de una cantidad efectiva de 1,25-dihidroxivitamina D<2>, 1,25-dihidroxivitamina D<3>, 1,25-dihidroxivitamina D<4>, u otros metabolitos y análogos de vitamina D que pueden ocupar sustancialmente el VDR intracelular.

[0088] El término "cantidad terapéuticamente eficaz" depende de la condición del paciente y es una cantidad eficaz para lograr un efecto clínico deseado, por ejemplo para mantener un valor de prueba de laboratorio dentro del rango normal o el rango recomendado para la condición de ese paciente, o una cantidad eficaz para reducir la aparición o gravedad de un signo o síntoma clínico de enfermedad. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad eficaz en promedio para mantener los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D o de 25-hidroxivitamina D<3>en aproximadamente 30 ng/mL (equivalente a aproximadamente 75 nmol/L) o más. Dichos niveles podrán mantenerse durante un período prolongado, por ejemplo al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, nueve meses, un año o más. En otras realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad eficaz en promedio para lograr al menos una reducción del 15 %, 20 %, 25 % o 30 % en los niveles séricos de hormona paratiroidea (iPTH) con respecto a los niveles iniciales sin tratamiento. En la invención reivindicada, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad eficaz en promedio para alcanzar los rangos objetivo de iPTH específicos del estadio de ERC, que para el estadio 3 es de 35-70 pg/ml (equivalente a 3,85-7,7 pmol/L), para el estadio 4 es de 70-110 pg/ml (equivalente a 7,7-12,1 pmol/L) y para el estadio 5 es de 150-300 pg/ml (equivalente a 16,5-33,0 pmol/L) (definido en la Directriz K/DOQI N.° 1). Cuando se utiliza en referencia a una cantidad de un compuesto de vitamina D<3>, "terapéuticamente eficaz" puede referirse a la cantidad efectiva de suplemento de vitamina D<3>cuando se administra solo, o a la cantidad efectiva de compuesto de vitamina D<3>cuando se administra en combinación con un compuesto de vitamina D<2>.

[0090] También se entiende específicamente que cualquier valor numérico aquí recitado incluye todos los valores desde el valor inferior hasta el valor superior, es decir, todas las combinaciones posibles de valores numéricos entre el valor más bajo y el valor más alto enumerados deben considerarse expresamente establecidas en esta solicitud. Por ejemplo, si se indica un rango de concentración o un rango de efecto beneficioso como 1% a 50%, se pretende que valores como 2% a 40%, 10% a 30%, o 1% a 3%, etc., se enumeren expresamente en esta especificación. Estos son sólo ejemplos de lo que se pretende específicamente.

[0092] El ergocalciferol, el colecalciferol, la 25-hidroxivitamina D<2>y/o la 25-hidroxivitamina D<3>, la 1,25-dihidroxivitamina D<2>, y sus análogos son útiles como compuestos farmacológicamente activos de esta invención. Los compuestos farmacológicamente activos de esta invención pueden procesarse de acuerdo con métodos convencionales de farmacia para producir agentes farmacéuticos para administración a pacientes, por ejemplo, en mezclas con excipientes convencionales tales como sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables adecuadas para aplicación parenteral, enteral (por ejemplo, oral), tópica o transdérmica que no reaccionen de manera perjudicial con los compuestos activos. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, soluciones salinas (tampones), alcoholes, goma arábica, aceites minerales y vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles, gelificados, carbohidratos tales como lactosa, amilosa o almidón, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, aceites de perfume, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol, hidroximetilcelulosa, polvinilpirrolidona, etc.

[0094] Las preparaciones farmacéuticas se pueden esterilizar y, si se desea, se pueden mezclar con agentes auxiliares, por ejemplo, lubricantes, conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influenciar la presión osmótica, tampones, colorantes, saborizantes y/o compuestos activos aromáticos. Si se utiliza un portador sólido farmacéuticamente aceptable, la forma de dosificación de los análogos pueden ser comprimidos, cápsulas, polvos, supositorios o pastillas. Si se utiliza un portador líquido, la forma de dosificación puede ser cápsulas de gelatina blanda, parches transdérmicos, aerosoles, cremas tópicas, jarabes o suspensiones, emulsiones o soluciones líquidas.

[0096] Para la aplicación parenteral son especialmente adecuadas las soluciones estériles inyectables, preferiblemente soluciones acuosas u oleosas, así como suspensiones o emulsiones. Las ampollas son dosificaciones unitarias convenientes.

[0098] Para la aplicación enteral, son especialmente adecuados los comprimidos, grageas, líquidos, gotas, supositorios o cápsulas tales como las cápsulas de gelatina blanda. Se puede utilizar un jarabe, elixir o similar en el que se emplea un vehículo endulzado.

[0100] Se pueden formular composiciones de liberación sostenida o dirigida, por ejemplo, liposomas o aquellas en las que el compuesto activo está protegido con recubrimientos diferencialmente degradables, tal como microencapsulación, recubrimientos múltiples, etc. También es posible liofilizar los nuevos compuestos y utilizar los liofilizados obtenidos, por ejemplo, para la preparación de productos inyectables.

[0102] Es posible, si se desea, producir los metabolitos de ciertos compuestos de la invención, en particular por medios no químicos. Para este fin, es posible convertirlos en una forma adecuada para su administración junto con al menos un vehículo o auxiliar y, en su caso, combinados con uno o más de otros compuestos activos.

[0104] Las formas de dosificación también pueden contener adyuvantes, tales como adyuvantes conservantes o estabilizadores. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas o pueden contener más de uno de los compuestos especificados en esta memoria y en las reivindicaciones en mezcla.

[0105] Como se describió anteriormente en esta memoria, en la invención reivindicada, las terapias de reposición de vitamina D y las terapias opcionales de reemplazo hormonal de vitamina D se administran a los pacientes humanos en formulaciones de dosificación oral o intravenosa. La administración de dichas terapias de reposición de vitamina D, de acuerdo con la presente invención, se realiza de manera episódica, desde diariamente hasta 1 a 3 veces por semana. La dosis de la terapia de reemplazo de vitamina D es de 0,5 |jg a 400 jg por semana, dependiendo del agente seleccionado. Estas terapias se administran en una forma de dosificación unitaria de entre 0,5 jg y 100 jg , o aproximadamente 0,5 jg y aproximadamente 10 jg , en un vehículo farmacéuticamente aceptable por dosis unitaria. Las dosis episódicas pueden ser una dosis única u, opcionalmente, divididas en 2 a 4 subdosis que, si se desea, pueden administrarse, por ejemplo, con un intervalo de veinte minutos a una hora hasta que se administre la dosis total.

[0107] Los expertos en la técnica optimizarán fácilmente las dosis y los regímenes de administración eficaces determinados por la buena práctica médica y la condición clínica del paciente individual. Independientemente de la forma de administración, se apreciará que las cantidades reales preferidas de compuesto activo en un caso específico variarán de acuerdo con la eficacia del compuesto específico empleado, las composiciones particulares formuladas, el modo de aplicación y el sitio y organismo particulares que se estén tratando. Por ejemplo, la dosis específica para un paciente particular depende de la edad, el sexo, el peso corporal, el estado general de salud, la dieta, el momento y el modo de administración, la tasa de excreción, los medicamentos utilizados en combinación y la gravedad del trastorno particular al que se aplica la terapia. Las dosis para un paciente determinado pueden determinarse utilizando consideraciones convencionales, por ejemplo, mediante la comparación habitual de las actividades diferenciales de los compuestos en cuestión y de un agente conocido, tal como por ejemplo mediante un protocolo farmacológico convencional apropiado. Un médico con conocimientos normales puede determinar y recetar fácilmente la dosis eficaz del medicamento necesaria para contrarrestar o detener el avance de la enfermedad. Para lograr una precisión óptima en la consecución de concentraciones del fármaco dentro del rango que produce eficacia sin toxicidad, se requiere un régimen basado en la cinética de la disponibilidad del fármaco en los sitios diana. Esto implica una consideración de la distribución, equilibrio, y eliminación de un fármaco. La dosis del ingrediente activo en las composiciones de esta invención puede variarse; sin embargo, es necesario que la cantidad del ingrediente activo sea tal que se obtenga una dosis eficaz. El ingrediente activo se administra a pacientes (animales y humanos) que necesitan tratamiento en dosis que proporcionen una eficacia farmacéutica óptima.

[0109] Se pueden obtener fácilmente grandes cantidades de vitamina D y análogos de vitamina D de acuerdo con la presente invención de acuerdo con muchos procesos ampliamente conocidos.

[0111] Las composiciones, métodos y kits de la presente invención son útiles para tratar a cualquier sujeto que necesite suplementación con vitamina D, ya sea de manera profiláctica para prevenir la insuficiencia o deficiencia de vitamina D, o de manera terapéutica para reponer los niveles bajos de vitamina 25(OH)D sérica al rango normal o superior. Las composiciones y métodos de la presente invención también son útiles para prevenir o tratar el hiperparatiroidismo secundario resultante de niveles bajos de vitamina D. En general, los valores séricos de 25(OH)D inferiores a 5 ng/mL indican una deficiencia grave asociada con raquitismo y osteomalacia. Aunque se ha sugerido que 30 ng/mL es el límite inferior del rango normal, investigaciones más recientes sugieren que los niveles de PTH y la absorción de calcio no se optimizan hasta que los niveles séricos totales de 25(OH)D alcanzan aproximadamente 40 ng/mL. [Véase también el documento Vieth, R. Prog Biophys Mol Biol. 2006 Sep;92(1):26-32.] El término "sujeto" o "paciente" como se utiliza en esta memoria incluye seres humanos, mamíferos (por ejemplo, perros, gatos, roedores, ovejas, caballos, vacas, cabras), animales veterinarios y animales de zoológico. En la invención reivindicada, el paciente es un paciente humano que padece enfermedad renal crónica en estadios 3 a 5.

[0113] Los pacientes que necesitan suplementación con vitamina D incluyen sujetos sanos y sujetos en riesgo de insuficiencia o deficiencia de vitamina D, por ejemplo, sujetos con enfermedad renal crónica en estadio 1, 2, 3, 4 ó 5; bebés, niños y adultos que no beben leche fortificada con vitamina D (por ejemplo, sujetos intolerantes a la lactosa, sujetos con alergia a la leche, vegetarianos que no consumen leche y bebés amamantados); sujetos con raquitismo; sujetos de piel oscura (por ejemplo, en los EE. UU., el 42 % de las mujeres afroamericanas de entre 15 y 49 años de edad tenían deficiencia de vitamina D en comparación con el 4 % de las mujeres blancas); los ancianos (que tienen una capacidad reducida para sintetizar vitamina D en la piel durante la exposición a la luz solar y también son más propensos a permanecer en interiores); adultos institucionalizados (que es probable que permanezcan en interiores, incluidos sujetos con enfermedad de Alzheimer o enfermos mentales); sujetos que cubren toda la piel expuesta (como miembros de ciertas religiones o culturas); sujetos que siempre usan protector solar (por ejemplo, la aplicación de protector solar con un factor de protección solar (FPS) de 8 reduce la producción de vitamina D en un 95% y los FPS más altos pueden reducir aún más la producción cutánea de vitamina D); sujetos con síndromes de malabsorción de grasas (incluidos, entre otros, fibrosis quística, enfermedad hepática colestásica, otras enfermedades hepáticas, enfermedad de la vesícula biliar, deficiencia de enzimas pancreáticas, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, esprúe o enfermedad celíaca, o extirpación quirúrgica de parte o todo el estómago y/o intestinos); sujetos con enfermedad inflamatoria intestinal; sujetos con enfermedad de Crohn; sujetos que han tenido resecciones de intestino delgado; sujetos con enfermedad de las encías; sujetos que toman medicamentos que aumentan el catabolismo de la vitamina D, incluidos fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital, carbamazepina y rifampicina; sujetos que toman medicamentos que reducen la absorción de vitamina D, incluidos colestiramina, colestipol, orlistat, aceite mineral y sustitutos de grasa; sujetos que toman medicamentos que inhiben la activación de la vitamina D, incluido el ketoconazol; sujetos que toman medicamentos que disminuyen la absorción de calcio, incluidos los corticosteroides; sujetos con obesidad (la vitamina D depositada en los depósitos de grasa corporal es menos biodisponible); sujetos con osteoporosis y/o mujeres posmenopáusicas. Según el informe del Instituto de Medicina sobre las ingestas dietéticas de referencia para la vitamina D, los datos de consumo de alimentos sugieren que la ingesta media de vitamina D tanto para mujeres jóvenes como mayores está por debajo de las recomendaciones actuales; los datos sugieren que más del 50% de las mujeres jóvenes y mayores no consumen las cantidades recomendadas de vitamina D. Se excluye opcionalmente el tratamiento terapéutico de sujetos que padecen osteodistrofia renal (incluidas osteomalacia y osteítis fibrosa quística). En la invención reivindicada, e paciente se caracteriza por niveles sanguíneos anormalmente elevados de hormona paratiroidea, de modo que requiere tratamiento para alcanzar los rangos objetivo de iPTH específicos del estadio de ERC, que para el estadio 3 es de 35-70 pg/ml, para el estadio 4 es de 70-110 pg/ml y para el estadio 5 es de 150-300 pg/mL.

[0115] Las composiciones y métodos de la invención también son útiles para el tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedades sensibles a la vitamina D, es decir, enfermedades en las que la vitamina D, 25(OH)D o vitamina D activa (por ejemplo, 1,25(OH)<2>D) previene la aparición o progresión de la enfermedad, o reduce los signos o síntomas de la enfermedad. Entre estas enfermedades que responden a la vitamina D se incluyen el cáncer (por ejemplo, cáncer de mama, de pulmón, de piel, melanoma, de colon, colorrectal, rectal, de próstata y de huesos). Se ha observado que la 1,25(OH)<2>D induce la diferenciación celular y/o inhibe la proliferación celular in vitro en varias células. Las enfermedades que responden a la vitamina D también incluyen enfermedades autoinmunes, por ejemplo, diabetes tipo I, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, polimiositis, dermatomiositis, esclerodermia, fibrosis, enfermedad de Graves, enfermedad de Hashimoto, rechazo agudo o crónico de trasplante, enfermedad de injerto contra huésped aguda o crónica, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, lupus eritematosis sistémico, síndrome de Sjogren, eczema y psoriasis, dermatitis, incluida dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis alérgica y/o dermatitis crónica. Las enfermedades que responden a la vitamina D también incluyen otras enfermedades inflamatorias, por ejemplo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad renal poliquística (PKD), síndrome de ovario poliquístico, pancreatitis, nefritis, hepatitis y/o infección. También se ha informado que las enfermedades sensibles a la vitamina D incluyen la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares. Así, la invención contempla el tratamiento profiláctico o terapéutico de sujetos en riesgo de padecer o que padecen enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, sujetos con aterosclerosis, arteriosclerosis, enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, infarto de miocardio, isquemia de miocardio, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca congestiva, miocardiopatía, obesidad u otros trastornos del peso, trastornos lipídicos (por ejemplo, hiperlipidemia, dislipidemia incluyendo dislipidemia diabética asociada y dislipidemia mixta, hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y HDL bajo (lipoproteína de alta densidad)), trastornos metabólicos (por ejemplo, síndrome metabólico, diabetes mellitus tipo II, diabetes mellitus tipo I, hiperinsulinemia, tolerancia a la glucosa alterada, resistencia a la insulina, complicación diabética incluyendo neuropatía, nefropatía, retinopatía, úlcera del pie diabético y cataratas), y/o trombosis.

[0117] La presente invención se explica con más detalle mediante el siguiente ejemplo. El siguiente ejemplo demuestra que la administración concomitante de terapias de reposición de vitamina D y de reemplazo hormonal de vitamina D ha mejorado la eficacia para reducir o prevenir niveles elevados de PTH en sangre, así como para mantener niveles adecuados y apropiados de calcio sérico, fósforo sérico, 25-hidroxivitamina D total sérica y 1,25-dihidroxivitamina D total sérica.

[0119] Ejemplo 1: Estudio de eficacia en pacientes con ERC en estadio 4 e hiperparatiroidismo secundario asociado a insuficiencia de vitamina D

[0121] Se examina la eficacia de la 25-hidroxivitamina D<3>y, según sea necesario, de la 1,25-dihidroxivitamina D<2>para restablecer la 25-hidroxivitamina D total sérica a niveles óptimos (> 30 ng/mL) y la 1,25-dihidroxivitamina D total sérica a niveles adecuados (> 25 pg/ml) en un estudio abierto de pacientes adultos masculinos y femeninos con ERC en estadio 4 e hiperparatiroidismo secundario asociado con insuficiencia de vitamina D. En el estudio se utilizan dos formulaciones. Una de las formulaciones (Fórmula n.° 1) es una cápsula de gelatina blanda que contiene 30 |jg de 25-hidroxivitamina D<3>. La segunda formulación (Fórmula n.° 2) es una cápsula de gelatina blanda que contiene 0,25 jg de 1,25-dihidroxivitamina D<2>. En este estudio participan un total de 100 sujetos, todos ellos de entre 30 y 70 años de edad, con niveles séricos de 25-hidroxivitamina D entre 15 y 29 ng/mL (inclusive) y niveles séricos de hormona paratiroidea intacta (iPTH) superiores a los niveles objetivo publicados en las Directrices K/DOQI actuales en el momento de la inscripción. Todos los sujetos se abstienen de tomar otros suplementos de vitamina D durante 60 días antes del inicio del estudio y hasta su finalización, y de exposición significativa al sol. Todos los sujetos comienzan la dosis diaria con dos cápsulas de la Fórmula n.° 1. La 25-hidroxivitamina D sérica total se mide quincenalmente y la iPTH sérica se determina trimestralmente.

[0122] Después de 1 mes, la dosis diaria de la Fórmula n.° 1 se mantiene sin cambios en pacientes cuyo nivel sérico total de 25-hidroxivitamina D está entre 50 y 90 ng/mL, se aumenta en una cápsula en pacientes cuyo nivel sérico total de 25-hidroxivitamina D está por debajo de 50 ng/mL y se reduce en una cápsula por día en pacientes cuyo nivel sérico total de 25-hidroxivitamina D está por encima de 90 ng/mL. Según sea necesario se realizan ajustes adicionales en la dosis diaria para mantener el total de 25-hidroxivitamina D sérica entre 50 y 90 ng/mL. Después de 6 meses, los sujetos cuyos niveles séricos de iPTH superan los objetivos de K/DOQI también comienzan a recibir una dosis diaria de una cápsula de la Formulación n.° 2. La dosis de la Formulación n.° 2 se ajusta al alza en incrementos de una cápsula mensualmente hasta que los niveles séricos de iPTH se reduzcan progresivamente a los objetivos de K/DOQI. La dosificación con ambas Formulaciones n.° 1 y n.° 2 se continúa indefinidamente, siempre que no se desarrolle hipercalcemia, hipercalciuria e hiperfosfatemia, en cuyo caso se realizan los ajustes apropiados en la dosis. Después de 1 año, se encontró que los niveles totales de 25-hidroxivitamina D sérica de los sujetos se mantenían estables entre 50 y 90 ng/mL, los niveles totales de 1,25-dihidroxivitamina D sérica se mantenían estables en niveles que estaban dentro del rango histórico normal de los sujetos antes del inicio de la ERC avanzada y se encontró que la iPTH sérica se mantenía estable en niveles consistentes con los objetivos publicados en las Pautas K/DOQI. La incidencia de hipercalcemia, hipercalciuria e hiperfosfatemia es rara una vez que se ha alcanzado una dosis estable.

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende 25-hidroxivitamina D<3>y, opcionalmente, 25-hidroxivitamina D<2>, para su uso en el tratamiento y la prevención del hiperparatiroidismo secundario en un paciente humano que padece enfermedad renal crónica en estadios 3 a 5, en donde el paciente se caracteriza por niveles sanguíneos anormalmente elevados de hormona paratiroidea, de modo que requiere tratamiento para alcanzar los rangos objetivo de iPTH específicos del estadio de la ERC, que para el estadio 3 son de 35-70 pg/ml, para el estadio 4 son de 70-110 pg/ml y para el estadio 5 son de 150-300 pg/ml, mediante un método que comprende aumentar o mantener las concentraciones sanguíneas de 25-hidroxivitamina D y 1,25-dihidroxivitamina D, de modo que la 25-hidroxivitamina D<3>sea la prohormona predominante en circulación, en donde dicha el/los compuesto(s) de 25-hidroxivitamina D se administran de tal manera que el nivel de hormona paratiroidea sérica del paciente se reduce al rango objetivo para el estadio de ERC, y en donde la composición se administra al paciente en una formulación de dosificación oral o intravenosa con una forma de dosificación unitaria entre 0,5 |jg y 100 |jg y la administración es de base episódica, que varía de diariamente a 1 a 3 veces por semana, en donde la dosis es de 0,5 jg a 400 jg por semana, de modo que el nivel de hormona paratiroidea sérica del paciente se reduce al rango objetivo para el estadio de ERC.

2. Una composición que comprende 25-hidroxivitamina D<3>y opcionalmente 25-hidroxivitamina D<2>y, opcionalmente según sea necesario, 1,25-dihidroxivitamina D<2>, para su uso en la terapia de mantenimiento/prevención del hiperparatiroidismo secundario en un paciente humano que padece enfermedad renal crónica en estadios 3 a 5, en donde el paciente se caracteriza por niveles sanguíneos anormalmente elevados de hormona paratiroidea, que requieren tratamiento para alcanzar los rangos objetivo de iPTH específicos del estadio de la ERC, que para el estadio 3 son de 35-70 pg/ml, para el estadio 4 son de 70-110 pg/ml y para el estadio 5 son de 150-300 pg/ml, en donde la composición se administra de forma que las concentraciones sanguíneas de 25-hidroxivitamina D aumenten y se mantengan en o por encima de 30 ng/ml, siendo 25-hidroxivitamina D<3>la prohormona predominante, y las concentraciones sanguíneas de 1,25-dihidroxivitamina D aumentan o se mantienen dentro del rango fisiológico histórico normal de un paciente para 1,25-dihidroxivitamina D, y los niveles plasmáticos elevados de iPTH se reducen o controlan mientras se evita una tasa de recambio óseo anormalmente baja, y en donde dicho(s) compuesto(s) de 25-hidroxivitamina D se administran de tal manera que el nivel sérico de hormona paratiroidea del paciente se reduce al rango objetivo para el estadio de ERC, y en donde la composición se administra al paciente en una formulación de dosificación oral o intravenosa con una forma de dosificación unitaria entre 0,5 jg y 100 jg , y la administración es de base episódica, que varía de diariamente a 1 a 3 veces por semana, en donde la dosis es de 0,5 jg a 400 jg por semana, de modo que el nivel sérico de hormona paratiroidea del paciente se reduce al rango objetivo para el estadio de ERC.

3. La composición para uso de la reivindicación 1, que comprende la administración de dicho compuesto o compuestos de 25-hidroxivitamina D, de tal manera que las concentraciones sanguíneas de 25-hidroxivitamina D aumenten y se mantengan en 30 ng/ml o por encima de este valor.

4. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende administrar dicho(s) compuesto(s) de 25-hidroxivitamina D de manera que las concentraciones sanguíneas de 25-hidroxivitamina D se mantengan en 30 ng/ml o más durante al menos 30 días.

5. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende administrar dicho(s) compuesto(s) de 25-hidroxivitamina D de manera que las concentraciones sanguíneas de 25-hidroxivitamina D se mantengan en 30 ng/ml o más durante al menos 2 meses.

6. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende administrar dicho(s) compuesto(s) de 25-hidroxivitamina D de manera que el nivel sérico de hormona paratiroidea del paciente se reduzca en al menos un 30% en comparación con el tratamiento previo.

7. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además administrar 1,25-dihidroxivitamina D<2>como terapia de reemplazo hormonal de vitamina D al paciente.

8. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el paciente tiene enfermedad renal crónica en estadio 3 o en estadio 4.

9. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el paciente tiene enfermedad renal crónica en estadio 5.

10. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la composición se administra al paciente de 1 a 3 veces por semana.

11. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la composición es una formulación de liberación sostenida.

12. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende administrar dicho(s) compuesto(s) de 25-hidroxivitamina D de manera que se evite la sobresupresión de iPTH plasmática.