ES3043282T3 - Skin barrier composition - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona una composición para la administración tópica de un polihidroxiácido, como el lactobionato, y en especial el lactobionato de zinc, con un pH bajo, a una superficie corporal externa como la piel. La composición está diseñada para ser altamente eficaz en la administración de un pH bajo y lactobionato de zinc a través de las capas de la piel, para tratar y prevenir con mayor eficacia afecciones cutáneas que presentan una barrera cutánea defectuosa, como el eccema y la piel seca severa. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0003] Composición de barrera cutánea

[0005] Antecedentes

[0007] Una barrera cutánea defectuosa es la base de una amplia variedad de afecciones que afectan negativamente a la piel. Por ejemplo, el eczema y la dermatitis son enfermedades crónicas de la piel que se caracterizan por una barrera cutánea defectuosa en las que los afectados tienen piel seca, enrojecida y con picazón. Esto puede conducir a piel agrietada, dolorida y lesiones eczematosas, particularmente durante un brote de la afección. Por ello, el eczema y la dermatitis tienen importantes efectos psicológicos y sociológicos tanto para quienes los padecen como para sus familias.

[0009] Se estima que el 15 - 20% de los niños en todo el mundo padecen estas afecciones y la incidencia de estas afecciones está aumentando. Mientras que algunos niños superan estas afecciones de la piel, aproximadamente el 30-40% de los individuos continúan padeciéndolas en la edad adulta. Por lo tanto, el mercado actual de productos para el tratamiento del eczema y la dermatitis es de más de 2.000 millones de libras anuales y sigue creciendo. No se dispone de estimaciones del tamaño actual del mercado de productos capaces de abordar todas las afecciones causadas por una barrera cutánea defectuosa, pero se espera que sean mucho mayores.

[0011] Las afecciones de la piel tales como el eczema y la dermatitis son afecciones complejas y multifactoriales que incluyen elementos tanto genéticos como ambientales. Una barrera cutánea defectuosa implica una degradación de la capa del estrato córneo de la piel, una reducción de la adhesión de célula a célula de las células del estrato córneo y un adelgazamiento de la capa del estrato córneo debido tanto a la compresión de los corneocitos como al aumento de la pérdida de células de la piel (descamación) o una perturbación del manto ácido. Además, la piel afectada presenta un factor hidratante natural (NMF) reducido, lípidos laminares reducidos, actividad de proteasa cutánea anormalmente elevada y pH cutáneo anormalmente elevado.

[0013] Una barrera cutánea defectuosa permite mayor pérdida de agua a través de la piel y la penetración de desencadenantes ambientales tales como alérgenos, irritantes y toxinas que pueden producir un brote de estas afecciones de la piel.

[0015] Un tipo de tratamiento existente para las afecciones causadas por una barrera cutánea defectuosa incluye cremas emolientes que pueden mejorar temporalmente la función de barrera de la piel proporcionando una barrera a la penetración de irritantes, alérgenos y toxinas y reduciendo la pérdida de agua de la piel. Sin embargo, no abordan los desequilibrios bioquímicos subyacentes y requieren una aplicación frecuente.

[0017] Otro tipo de tratamiento existente para las afecciones causadas por una barrera cutánea defectuosa incluye cremas medicinales que pueden proporcionar beneficios antiinflamatorios, antialérgicos y antipicazón. Sin embargo, pueden conducir a un mayor adelgazamiento de la piel, dilatación de los vasos sanguíneos, mayor fragilidad de la piel y mayor riesgo de infección. En última instancia, esto puede significar una piel propensa a un mayor número de brotes.

[0019] Otro tipo de tratamiento implica cremas o lociones que contienen alfa-hidroxiácidos tales como el ácido láctico, y tienen un pH bajo. Sin embargo, suelen causar irritación o una sensación de escozor cuando se aplican en la piel afectada y esto conduce a una baja observancia del paciente.

[0021] Más recientemente se han desarrollado tratamientos que implican cremas o lociones que comprenden polihidroxiácidos tales como el ácido lactobiónico. Las cremas o lociones a base de estos ácidos parecían ser más suaves y generalmente no tenían los mismos problemas de irritación y escozor. Sin embargo, no lograban proporcionar la eficacia esperada en el tratamiento y prevención de afecciones causadas por una barrera cutánea defectuosa o en la promoción de la reparación de una barrera cutánea defectuosa.

[0023] Los pacientes prefieren un tratamiento de cuidado de la piel que solo necesiten aplicar unas pocas veces al día, y preferiblemente solo dos veces al día, ya que esto es más conveniente que aplicaciones múltiples y frecuentes. Además, los pacientes prefieren un tratamiento de cuidado de la piel que sea agradable de utilizar.

[0025] Si una composición para el cuidado de la piel es menos agradable o menos fácil de usar, por ejemplo porque es espesa y grasienta, o porque deja un residuo antiestético, o debido a irritación en la aplicación, entonces los pacientes la usarán con menos regularidad. Una fórmula para el cuidado de la piel que sea más agradable de usar conduce a una mejor observancia del paciente y a un mejor resultado.

[0027] Sigue existiendo una necesidad no satisfecha de un tratamiento eficaz para afecciones que implican una barrera cutánea defectuosa, tales como eczema, dermatitis y piel muy seca, que pueda tratar y prevenir dichas afecciones y promover la reparación de la barrera cutánea, al mismo tiempo que sea agradable de usar. El documento US 2010069338 A1 proporciona una composición para administración tópica en la piel para tratar y/o prevenir una afección dermatológica que implica una disminución anormal en la adhesión de célula a célula entre células epiteliales que comprende una sal de zinc que es al menos parcialmente soluble en agua y un ácido, en donde la composición tiene un pH menor o igual a 6.

[0028] Compendio de la invención

[0029] Como se indicó anteriormente, las cremas o lociones para tratar afecciones tales como el eczema o dermatitis que incluyen ácido láctico, y dependiendo de la concentración de ácido láctico y su pH, causan irritación o una sensación de escozor cuando se aplican en la piel afectada. Las formulaciones más nuevas que incluyen polihidroxi-ácidos como el ácido lactobiónico inicialmente parecieron ser una mejora, ya que causaban menos irritación y reducían la sensación de escozor. Sin embargo, la eficacia de estos tratamientos también parece reducirse. Los autores de la presente invención plantearon la hipótesis de que la aparente reducción en la eficacia del tratamiento observada en las composiciones que contenían ácido lactobiónico se debía a una administración ineficiente de esta molécula porque es mucho más grande que el ácido láctico, una característica molecular que actúa para reducir la penetración en la piel. Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición capaz de mejorar la administración de polihidroxi-ácidos tales como el ácido lactobiónico y de bajo pH en la piel. Se desconocía si un aumento de la administración de ácido lactobiónico, en caso de que se lograra dicho aumento, conduciría a irritación y escozor en la piel asociados con el ácido láctico. Los autores de la presente invención han proporcionado ahora una composición con administración mejorada de un polihidroxi-ácido tal como ácido lactobiónico y un pH bajo en la piel que sorprendentemente no causa irritación o escozor, lo que se hubiera esperado de una administración efectiva de un ácido en una piel que tiene una barrera cutánea defectuosa. La presente invención proporciona una composición para la administración tópica de un polihidroxi-ácido y pH bajo en una superficie corporal externa tal como la piel, cabello o uñas. La composición de la presente invención está diseñada para mejorar el flujo a través de la piel y en las capas del estrato córneo del polihidroxi-ácido y del pH bajo, para tratar y prevenir eficazmente las afecciones de la piel que implican una barrera cutánea defectuosa y para ayudar a reparar una barrera cutánea defectuosa, al mismo tiempo que no es irritante y es agradable de usar. Por lo tanto, la presente invención proporciona una crema reparadora de la barrera cutánea.

[0030] Los autores de la presente invención han proporcionado por primera vez una composición para administración tópica en una superficie corporal externa que proporciona todos los siguientes beneficios:

[0031] 1) una reducción sostenida (hasta 12 horas) del pH de la superficie de la piel respecto a que no haya tratamiento, 2) reducción del pH que no es simplemente en la superficie de la piel, sino que también se extiende a las capas profundas del estrato córneo,

[0032] 3) no es irritante y no produce sensación de escozor durante el uso a pesar de tener un pH bajo,

[0033] 4) se absorbe fácilmente en la piel y es agradable de usar,

[0034] 5) produce inhibición de las enzimas proteasas de la piel,

[0035] 6) tiene un efecto antibacteriano, y

[0036] 7) es estable durante el almacenamiento.

[0037] Por el contrario, antes de la presente invención, las formulaciones para el cuidado de la piel no proporcionaban todos estos beneficios y/o eran menos efectivas con respecto a uno o más aspectos.

[0038] En un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición para administración tópica en una superficie corporal externa que comprende:

[0039] un polihidroxi-ácido y una sal de zinc de su base conjugada, en donde el polihidroxi-ácido se selecciona de ácido lactobiónico, gluconolactona (ácido glucónico) o una combinación de ácido lactobiónico y gluconolactona (ácido glucónico),

[0040] un potenciador del coeficiente de reparto seleccionado de propilenglicol, butilenglicol, pentilenglicol, hexilenglicol, 1,5-pentanodiol y una combinación de los mismos, en donde el coeficiente de reparto está en el 15 - 30% p/p de la composición,

[0041] un potenciador del coeficiente de difusión que se selecciona de un ácido graso de cadena lineal C12 a C14 o un alcohol primario de cadena lineal C14 en donde el potenciador del coeficiente de difusión está en 1,0 - 2,0 p/p de la composición

[0042] y en donde la composición tiene un pH en el intervalo de 2,7 a 5,0.

[0043] En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición como se describe anteriormente que comprende además al menos una ceramida. La composición también puede comprender un colesterol y al menos un ácido graso. La ceramida, el colesterol y el al menos un ácido graso pueden estar en una relación aproximada de 3:1:1.

[0045] En un tercer aspecto, la presente invención se refiere al tratamiento, incluida la prevención, de afecciones caracterizadas por una superficie corporal externa defectuosa, generalmente una barrera cutánea defectuosa, y a favorecer la reparación de la barrera cutánea. Las afecciones caracterizadas por una barrera cutánea defectuosa y las afecciones que requieren promover la reparación de la barrera cutánea incluyen afecciones seleccionadas de eczema, eczema atópico, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis no atópica, eczema no atópico, eczema seborreico, dermatitis de contacto irritante, dermatitis de contacto alérgica, eczema asteatósico, prurito, piel seca, piel sensible, acné, cicatrices de acné, sequedad de piel, uñas y cabello, xerosis, ictiosis, hiperqueratosis palmar y plantar, superficie irregular y áspera de la piel, uñas y cabello, caspa, enfermedad de Darier, liquen simple crónico, queratosis, pseudofoliculitis de la barba, psoriasis, verrugas, herpes, manchas de la edad, lentigos, melasmas, piel con imperfecciones, piel moteada, hiperqueratosis, piel hiperpigmentada, estrías, adelgazamiento de la placa ungueal y fragilidad del cabello y división de uñas y cabello, curación de heridas y tratamiento de heridas de la piel, cuidado general, así como tratamiento y prevención de enfermedades y afecciones de la mucosa oral, de las encías y vaginal, promover la cicatrización de quemaduras, promover la cicatrización de piel raspada o cualquier afección donde la piel haya sido dañada. La presente invención también se refiere a mejorar el aspecto de la piel y/o prevenir el envejecimiento de la piel.

[0047] La composición de la presente invención es para administración tópica en una superficie externa del cuerpo. Una superficie corporal externa incluye la piel, incluidas las mucosas, cabello y uñas. Generalmente la superficie externa del cuerpo es piel.

[0049] Figuras

[0051] La figura 1 muestra los sitios de estudio de tratamiento en el brazo de los participantes del estudio en el ejemplo 3

[0052] La figura 2 ilustra los efectos de la crema de ensayo en el pH de la superficie de la piel a lo largo de 24 horas después de una sola aplicación. La figura 2 muestra el cambio en el pH de la superficie de la piel después de una sola aplicación de la crema de ensayo en comparación con un control sin tratamiento en un participante con piel sana.

[0054] La figura 3 ilustra los efectos de la crema de ensayo en el pH de la superficie de la piel en comparación con la crema Diprobase (una crema solo emoliente) y la crema Balneum (un producto que contiene ácido láctico). La figura 3 muestra el cambio en el pH de la superficie de la piel después de una sola aplicación de la crema de ensayo en comparación con la crema Diprobase, crema Balneum y un control sin tratamiento (NTC) en un participante con piel sana.

[0056] La figura 4 muestra el cambio del pH de la piel en todo el estrato córneo (SC) 2 horas después de una sola aplicación de la crema de ensayo en comparación con la crema Diprobase (una crema solo emoliente), crema Balneum (un producto que contiene ácido láctico) y un control sin tratamiento (NTC) en un participante con piel sana.

[0058] La figura 5 ilustra los efectos de una sola aplicación de las cremas estudiadas en el pH de la superficie de la piel a lo largo de 12 horas. La figura 5 muestra el cambio en el pH de la superficie de la piel después de una sola aplicación de crema de ensayo con lactobionato de zinc al 5% y crema de ensayo con lactato de zinc al 5% en comparación con crema Diprobase, Intimate Creamy Wash, crema de lactobionato al 10% y un control sin tratamiento (NTC) en 2 participantes con piel sana El panel a presenta datos sin procesar y el panel b presenta datos ajustados al valor inicial.

[0060] La figura 6 muestra el cambio del pH de la piel en todo el estrato córneo (SC) 2 horas después de una única aplicación de crema de ensayo de lactobionato de zinc al 5% en comparación con la crema de lactobionato al 10% comercializada y un control sin tratamiento (NTC) en 2 participantes con piel sana.

[0062] La figura 7 muestra una escala semántica de magnitud utilizada para registrar sensaciones negativas en el ejemplo 4.

[0064] La figura 8 muestra un gráfico de sensación de dolor percibido para la aplicación de una crema de lactato de zinc al 5% con pH 3,2.

[0066] La figura 9 muestra el pH promedio (a) de la superficie de la piel y (b) el cambio en el pH de la superficie de la piel, a lo largo de 24 horas después de una sola aplicación de cremas de ensayo A-G en comparación con un control sin tratamiento (NTC) en 10.

[0067] La figura 10 muestra el pH promedio de la superficie de la piel después de una sola aplicación de las cremas de ensayo A-G en comparación con un control sin tratamiento (NTC), (a) 3 horas, (b) 6 horas, (c) 12 horas y (d) 24 horas postratamiento.

[0068] La figura 11 muestra la capacitancia promedio (medida en unidades de capacitancia arbitrarias) antes y 3 horas después de una sola aplicación de la crema de ensayo.

[0069] Descripción

[0070] El estrato córneo es la capa más externa de la epidermis y consiste en aproximadamente 15 a 20 capas de corneocitos que son células aplanadas sin núcleos ni orgánulos celulares. Los corneocitos se mantienen unidos por una clase de proteínas llamadas corneodesmosomas y están insertados en una matriz lipídica compuesta de ceramidas, colesterol y ácidos grasos.

[0071] La descamación es el proceso de desprendimiento de células de la superficie externa del estrato córneo y, en la piel sana, este proceso se equilibra mediante la proliferación de queratinocitos que se forman en el estrato basal más profundo de la epidermis. Estas células migran a través de la epidermis hacia la superficie más externa de la piel en un viaje que dura aproximadamente catorce días.

[0072] El estrato córneo funciona para formar una barrera para proteger el tejido subyacente de la infección, deshidratación, productos químicos y estrés mecánico. Mantener y mejorar la integridad de la barrera cutánea es importante en el tratamiento y la prevención de afecciones de la piel tales como el eczema y la dermatitis, que surgen como resultado de la degradación del estrato córneo.

[0073] Los corneocitos se desprenden de la superficie de la piel por un proceso de proteólisis que es mediado por proteasas específicas de la piel, tales como la enzima quimotríptica del estrato córneo (SCCE). Estas proteasas son inhibidas por inhibidores de proteasas específicos de la piel, tales como el inhibidor de la proteasa leucocitaria secretora (SLPI). Es esencial que el proceso de descamación y degradación esté estrictamente regulado con el fin de evitar la descamación prematura y una degradación de la barrera cutánea. Una degradación o adelgazamiento del estrato córneo permitirá la penetración de irritantes y alérgenos, lo que a su vez puede conducir a brotes de eczema y dermatitis.

[0074] La integridad de la barrera del estrato córneo se mantiene por un equilibrio entre los niveles y la actividad de las proteasas de la piel y los inhibidores de proteasas y la vulnerabilidad de las proteínas de adhesión, tales como la corneodesmosina en los corneodesmosomas, a la acción de las proteasas. La situación es compleja porque existen varias proteínas de adhesión, proteasas e inhibidores de proteasas específicas de la piel.

[0075] En la piel normal, la descomposición de las proteínas de adhesión celular en los corneodesmosomas durante la descamación está regulada por la expresión y función equilibradas de las proteasas específicas de la piel y los inhibidores de proteasas específicos de la piel.

[0076] El aumento del pH de la piel fuera de su intervalo saludable (comentado a continuación) afecta las actividades de las proteasas específicas de la piel y los inhibidores de proteasas específicos de la piel y puede alterar el equilibrio de la descamación.

[0077] Los individuos genéticamente predispuestos a afecciones que implican una barrera cutánea defectuosa, por ejemplo eczema o dermatitis, tienen una mayor expresión de proteasas específicas de la piel y/o una menor expresión de inhibidores de proteasas específicas de la piel. Esto conduce a una degradación prematura y adelgazamiento de la barrera epidérmica, permitiendo la penetración de irritantes y alérgenos.

[0078] Los agentes ambientales también juegan un papel en el eczema y la dermatitis. Los ácaros del polvo doméstico y bacterias tales como Staphylococcus aureus producen proteasas que pueden romper la barrera cutánea desde el exterior.

[0079] También se ha descubierto que lavarse con jabones y detergentes puede aumentar el pH de la piel y también alterar el equilibrio de la descamación, como sería de esperar del efecto del pH en la actividad de proteasas. Los autores de la presente invención han analizado el pH de la superficie de la piel y la conexión con afecciones que implican una barrera cutánea defectuosa. A pesar de la opinión muy generalizada de que el pH de la superficie de la piel es de 5,5 (en lo que han influido importantes campañas publicitarias), el pH de la superficie de la piel en realidad se encuentra dentro de un intervalo de 4,0 a 6,0. Los autores de la presente invención han determinado previamente el pH de la superficie de la piel en una variedad de sitios anatómicos en una cohorte de 20 individuos sanos. El pH mediano de la muñeca era 4,40, mientras que el pH mediano del antebrazo era 4,66. Los pacientes con dermatitis atópica (AD) y otras afecciones asociadas con una barrera cutánea defectuosa presentan un pH elevado en la superficie de la piel, que desempeña un papel en la patogénesis de la afección. Los autores de la invención compararon previamente el pH de la superficie de la piel del antebrazo entre individuos sanos y pacientes con AD (20 sanos, 20 con AD leve, 26 moderada y 10 grave). En el antebrazo, la piel sana presenta un pH de aproximadamente 4,79±0,07, que aumenta a 5,23±0,08 en pacientes con AD grave. El pH de la superficie de la piel tiene un efecto profundo en la actividad de proteasas del estrato córneo. Un aumento de solo 0,5 unidades de pH se asocia con una duplicación de la actividad de la proteasa similar a la quimotripsina. La actividad elevada de proteasas es un mecanismo clave para la degradación de la barrera cutánea en la AD. El pH del estrato córneo afecta a la actividad de las proteasas específicas de la piel y ciertas enzimas de procesamiento de lípidos del estrato córneo. El pH de la superficie de la piel y del estrato córneo aumenta en afecciones tales como eczema, piel seca, ictiosis y afecciones de la barrera cutánea asociadas, y la reducción del pH restablece la barrera y restablece la condición normal de la piel. Basándose en estos hallazgos, el pH de la superficie de la piel objetivo para la normalización de la actividad de proteasas en pacientes con AD es al menos <5,0 y más preferiblemente <4,5.

[0081] La piel seca/xerosis, eczema y dermatitis (atópica y no atópica) están asociados con un mayor pH de la piel y, por lo tanto, son susceptibles de tratamientos que reducen/normalizan el pH de la piel (Danby (2016)Curr. Probl. Dermatol.Vol. 49, págs. 47-60). El eczema seborreico también está asociado con un mayor pH de la superficie de la piel (Beare et al. (1958)Dermatology,Vol. 70). La piel sensible, la dermatitis de contacto irritante y dermatitis de contacto alérgica producen cambios eczematosos facilitados por una barrera cutánea defectuosa; la reducción del pH mejora la función de barrera natural de la piel, lo que reduce el acceso de irritantes a la piel (Schmid-Wendtner y Korting (2006)Skin Pharmacol. Physiol.,l9(6):296-302). El prurito/picazón es un síntoma de piel seca, piel sensible. eczema y dermatitis, así como otras afecciones de la piel.

[0083] Un pH bajo también puede predisponer a los individuos a la aparición y/o recurrencia del acné (Prakash et al. (2017)J. Clin. Aesthet. Dermatol,10(7):33-39). Además, el acné se caracteriza por queP. acnesqueda atrapado en la base de los folículos sebáceos. Un factor clave que limita la eficacia de los agentes antibacterianos en el tratamiento de las lesiones del acné es la relativa inaccesibilidad de estas bacterias. Por lo tanto, una formulación con una mejor administración en la piel sería útil para tratar el acné.

[0085] Cualquier afección dermatológica presente con una función de barrera deteriorada y/o un manto ácido alterado es susceptible de tratamiento mediante disminución del pH de la superficie de la piel.

[0087] Por lo tanto, la composición de la presente invención tiene un pH bajo y está diseñada para reducir el pH de la piel en la administración tópica. La reducción del pH que se puede lograr con la composición de la presente invención es una reducción sostenida del pH de la superficie de la piel durante hasta 12 horas como se demuestra en el ejemplo 3 y las figuras 2, 3, 5, y en el ejemplo 7 y las figuras 9 y 10.

[0089] Adicionalmente, la reducción del pH no se produce únicamente en la superficie de la piel, sino que se extiende a través de la piel, más profundo en el estrato córneo. Estos efectos se demuestran en el ejemplo 3 y en las figuras 4 y 6 a continuación.

[0091] La reducción del pH de la piel y del estrato córneo afecta a la acción de las proteasas específicas de la piel y de los inhibidores de proteasas específicas de la piel, lo que a su vez reduce la descamación, ayudando a mantener la integridad del estrato córneo y restablecer la función de barrera de la piel.

[0093] El pH ácido de la composición de la presente invención tiene un efecto antibacteriano y antimicrobiano. Esto es beneficioso en afecciones que implican una barrera cutánea defectuosa.

[0095] Además, la composición de la presente invención comprende iones de zinc (Zn2+). Los iones de zinc también proporcionan un efecto antimicrobiano y antibacteriano que es beneficioso en afecciones que implican una barrera cutánea defectuosa.

[0097] La composición de la presente invención se beneficia de cualidades que mejorarán la observancia del paciente. La aplicación de la composición en una superficie corporal externa, tal como la piel, no produce irritación ni sensación de escozor como se demuestra en el ejemplo 4. Se observó que la composición de la presente invención era agradable de usar como se demuestra en el ejemplo 6.

[0099] Los hidroxiácidos, tanto los alfa-hidroxiácidos tales como los ácidos láctico y glicólico, como los beta-hidroxiácidos, tales como el ácido salicílico, se han utilizado ampliamente para restablecer el aspecto y la condición de la piel normal a través de efectos en la epidermis y la dermis. Dependiendo de la concentración del ácido y pH de la formulación, estos ácidos disminuyen el pH de la superficie de la piel y el estrato córneo para influir en el mecanismo biológico descrito anteriormente. En concentraciones más altas se pueden utilizar como exfoliantes químicos para inducir una lesión controlada en la piel y promover el recrecimiento de tejido. Sin embargo, en muchos sujetos, incluso en concentraciones bajas, y también dependiendo del pH del producto, el tratamiento tópico con alfa-hidroxiácidos produce irritación o escozor o una intolerancia local que limita la adherencia a la pauta de tratamiento y, por lo tanto, limita cualquier beneficio.

[0101] Más recientemente se ha descrito el uso de polihidroxi-ácidos tales como el ácido lactobiónico para mejorar el aspecto de la piel y tratar una serie de afecciones de la piel. Véase, por ejemplo, los documentos US 5,547,988 y US 6,335,023. Se ha descrito que los polihidroxi-ácidos, tales como el ácido lactobiónico y la gluconolactona, son eficaces para mejorar una variedad de afecciones de la piel y sin el potencial de intolerancia local observado con los alfa-hidroxiácidos.

[0103] En general, la especificidad mejorada, la selectividad de acción para un efecto eficaz deseado en lugar de un efecto adverso no deseado, puede ser intrínseca a la estructura molecular de un agente activo o puede deberse al control de la dosis administrada de la formulación. Por ejemplo, se encuentran disponibles comercialmente microesponjas de administración tópica controlada de retinoides, peróxido de bencilo y ácido láctico, que prometen una mejor tolerancia local. Sin embargo, estos sistemas de administración controlada se asocian con eficacia reducida debido a la proximidad de las curvas de respuesta a la dosis de eficacia y efectos adversos.

[0105] El ácido lactobiónico es una molécula sustancialmente más grande que el ácido láctico o el ácido glicólico. El tamaño molecular y la solubilidad lipídica están estrechamente correlacionados con la penetración en la piel y, por lo tanto, la mejor tolerancia local de los polihidroxi-ácidos tales como el ácido lactobiónico puede deberse al efecto del tamaño molecular para controlar y reducir la penetración en la piel. En consonancia con esto, por ejemplo, como se ha visto con los sistemas de administración de microesponjas, existe evidencia de que el ácido lactobiónico puede tener una menor potencia en el tratamiento de afecciones de la piel que los hidroxiácidos más antiguos. Se entiende que la menor potencia y la menor irritación local de las formulaciones para el cuidado de la piel descritas anteriormente que incluyen ácido lactobiónico, en comparación con las formulaciones para el cuidado de la piel que contienen ácido láctico, se deben a la administración y penetración en la piel reducidas del ácido lactobiónico. A pesar de esto, y lo más probablemente promovido por su excelente tolerancia local, especialmente tras su aplicación en afecciones de la piel y sitios de la piel sensibles, el ácido lactobiónico es ampliamente utilizado por los consumidores y es el principio activo dominante en el mercado cosmecéutico.

[0107] Los autores de la presente invención han propuesto que, aplicando la tecnología de administración tópica de fármacos avanzada al ácido lactobiónico, se podrían cumplir varios objetivos de diseño importantes:

[0109] - que pueden ser factibles pautas de administración tópica de ácido lactobiónico, mediante las cuales:

[0110] o el pH de la superficie de la piel puede controlarse para que sea menor de 4,5 y, opcionalmente, en la región de 3,0-4,0

[0112] o que el pH dentro del estrato córneo inferior se puede controlar para que esté en el intervalo de pH 4,0-5,0 para así optimizar el control de los mecanismos biológicos restauradores de la barrera

[0114] o estos controles son eficaces durante 12 horas después de la aplicación de una sola dosis, lo que permite una aplicación dos veces al día para mejorar la adherencia

[0116] Se puede esperar que dichas pautas de administración tópica de ácido lactobiónico den como resultado un restablecimiento muy eficiente de la función de barrera de la piel y de la afección y aspecto de la piel. Como se discutió anteriormente, y dependiendo del mecanismo de selectividad del ácido lactobiónico, esto puede estar asociado con el aumento de efectos adversos locales o no. Los autores de la invención han descubierto que estas pautas son muy eficaces para restablecer la función de barrera de la piel y la afección y aspecto de la piel, pero no están asociados con ningún aumento de efectos adversos locales.

[0118] La composición de la presente invención puede ser una composición en emulsión estabilizada por tensioactivo. La composición puede comprender una fase acuosa-glicólica y una fase oleosa.

[0120] La composición de la presente invención está formulada para ser adecuada para la administración tópica en una superficie corporal externa. Una superficie corporal externa incluye la piel, mucosas, cabello y uñas. Se prevé que la composición se aplique en la piel.

[0122] Los principios activos en la composición son un polihidroxi-ácido y una sal de zinc de su base conjugada. Los principios activos pueden estar en la fase acuosa-glicólica de la composición. El polihidroxi-ácido se puede seleccionar de ácido lactobiónico, gluconolactona/ácido glucónico o una combinación de ácido lactobiónico y gluconolactona/ácido glucónico y derivados de los mismos.

[0124] Los derivados de un polihidroxi-ácido pueden ser sales del mismo, por ejemplo, sales de zinc, calcio, potasio, sodio, magnesio o hierro del mismo. Los derivados de un polihidroxi-ácido pueden ser ésteres del mismo. Propiedades valiosas de la composición de la presente invención se ensayan y demuestran en los ejemplos siguientes. Un derivado de ácido lactobiónico o gluconolactona/ácido glucónico incluye una molécula que si se formulara como una crema al 5% según la presente invención y se aplicara en piel sana, produciría una reducción sostenida del pH de la superficie de la piel sin sensación de escozor. Un derivado de ácido lactobiónico o gluconolactona/ácido glucónico incluye una molécula que si se formulara como una crema al 5% según la presente invención, y opcionalmente según la tabla 2.2.1 o 2.2.2 a continuación, y se aplicara en la piel sana, opcionalmente como una sola aplicación, y preferiblemente aproximadamente 100 |jl aplicados a un área de aproximadamente 20 cm2, produciría una reducción en el pH de la superficie de la piel de al menos 0,5, 0,7, 1,0 o 1,2 unidades de pH durante al menos 3, 6, 9 o 12 horas en ausencia de dolor o irritación percibidos, opcionalmente puntuados utilizando la escala semántica de magnitud (LMS, por sus siglas en inglésLabelled Magnitude Scale).

[0126] En realizaciones, el polihidroxi-ácido es ácido lactobiónico y la sal de zinc de su base conjugada es lactobionato de zinc. La composición comprende una mezcla de lactobionato de zinc y ácido lactobiónico. En realizaciones, la composición comprende una mezcla de lactobionato de zinc y ácido lactobiónico en una relación de aproximadamente 1:4.

[0128] El óxido de zinc se utiliza generalmente como ingrediente a partir del cual se forma la sal de zinc. Se observa, sin embargo, que se podrían utilizar otros compuestos que contienen zinc como ingrediente de partida. También se observa que podrían utilizarse otros iones de metales tales como cobre en una composición de la presente invención.

[0130] En realizaciones la composición de la presente invención no comprende o utiliza como ingrediente piritiona de zinc que se ha utilizado en champús anticaspa. Esto se debe a que la composición de la presente invención es ventajosamente para administración tópica en la piel.

[0132] La cantidad de óxido de zinc utilizada en la fabricación de la composición puede ser mayor que 0,05% p/p. El ingrediente de óxido de zinc se puede utilizar en una cantidad de 0,05 - 0,5% p/p, 0,05 - 0,2% p/p y, preferiblemente aproximadamente 0,1% p/p.

[0134] La composición de la presente invención puede comprender 2,0 - 10,0% p/p (porcentaje en peso-peso) de la composición del polihidroxi-ácido y la sal de zinc de su base conjugada.

[0136] Las cantidades expresadas en el presente documento como % p/p de la composición se refieren a la composición total.

[0138] La composición de la presente invención puede comprender el polihidroxi-ácido y la sal de zinc de su base conjugada en más de o igual a 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5 o 5,0% p/p de la composición. La composición de la presente invención puede comprender el polihidroxi-ácido y la sal de zinc de su base conjugada en menos de o igual a 9,5, 9,0, 8,5, 8,0 o 7,5% p/p de la composición. La cantidad de polihidroxi-ácido en la composición de la presente invención puede ser de 3,0 a 6,5, o de 3,5 a 6,0, o de 4,0 a 5,5 o es aproximadamente 5% p/p de la composición.

[0139] La composición de la presente invención puede comprender agua, y la composición puede comprender 30 - 45 o 35 - 40% p/p de agua. En algunas realizaciones, se disuelve una sal en el agua en la composición de la presente invención. La sal puede comprender un anión de metal del grupo 1, tal como el sodio. La sal puede comprender un catión halógeno, tal como cloruro. La sal puede ser cloruro de sodio. La sal puede estar presente en 0,1 - 3 o 0,5 - 2,0% en el agua de la fase acuosa-glicólica. En realizaciones se utiliza cloruro de sodio al 1% en agua desionizada.

[0141] La composición de la presente invención comprende un potenciador del coeficiente de reparto. El potenciador del coeficiente de reparto puede estar en la fase acuosa-glicólica de la composición. El potenciador del coeficiente de reparto se puede seleccionar de propilenglicol, butilenglicol, pentilenglicol, hexilenglicol, 1,5-pentanodiol y una combinación de los mismos. En realizaciones, el potenciador del coeficiente de reparto es propilenglicol. El potenciador del coeficiente de reparto puede ser 15 - 30, 15 - 25, 17 - 23, 18 - 22, o aproximadamente 20% p/p de la composición.

[0143] La composición de la presente invención también puede comprender uno o más emolientes que pueden estar en la fase oleosa de la composición. El uno o más emolientes pueden ser 10 - 30% p/p de la composición. El emoliente es un hidrocarburo de alto peso molecular, seleccionado opcionalmente de aceite mineral, vaselina, parafina y mezclas de los mismos. El emoliente se puede seleccionar de polideceno hidrogenado, dideceno hidrogenado, poliisobuteno hidrogenado y mezclas de los mismos. En realizaciones, el emoliente es polideceno hidrogenado. La composición de la presente invención puede comprender 10,0 - 30,0, de 10,0 a 25,0, de 10,0 a 20,0, de 12,0 a 16,0 o aproximadamente 14% p/p de un emoliente.

[0145] La composición de la presente invención comprende un potenciador del coeficiente de difusión que se selecciona de un ácido graso de cadena lineal C12 a C14 o un alcohol primario de cadena lineal C14. El potenciador del coeficiente de difusión puede estar en la fase oleosa de la composición. El potenciador del coeficiente de difusión puede ser 1-tetradecanol o ácido mirístico. En realizaciones, el potenciador del coeficiente de difusión es 1-tetradecanol. El potenciador del coeficiente de difusión puede ser 1,0 - 2,0 o 1,2 - 1,8 o aproximadamente 1,5% p/p de la composición. El potenciador del coeficiente de difusión generalmente se encuentra en la saturación o aproximadamente en la saturación.

[0147] La composición de la presente invención tiene un pH bajo o ácido. La composición de la presente invención tiene un pH en el intervalo de 2,7 - 5,0. La composición puede tener un pH en el intervalo de 3,0 a 4,5, o en el intervalo de 3,0 a 4,0, o en el intervalo de 3,0 a 3,5, o aproximadamente 3,2. La composición de la presente invención puede comprender un ácido adicional para modular el pH de la composición. Se puede utilizar un ácido adicional para ajustar el pH de la formulación, es el ácido cítrico.

[0148] La composición de la presente invención también puede comprender uno o más tensioactivos. La composición puede comprender 3,0 - 12,0, 4,0 - 12,0, 6,0 - 10,0, 8,0 - 9,0 o aproximadamente 8,5% p/p de tensioactivo. La composición puede comprender un tensioactivo primario o un sistema tensioactivo primario. Un sistema tensioactivo primario puede comprender sesquiestearato de metilglucosa (Glucate SS) y sesquiestearato de metilglucosa PEG-20 (Glucamate SSE-20). Un sistema tensioactivo primario alternativo puede ser estearato de glicerol y PEG-100. La composición puede comprender 2,0 - 5,5%, 2,5 - 5,0% o de aproximadamente 2,84 -aproximadamente 4,73% de un sistema tensioactivo primario. La composición puede comprender además un cotensioactivo o un tensioactivo secundario. El cotensioactivo puede ser un alcohol C16 a C22. La composición puede comprender 2,0 - 5,5%, 2,5 - 5,0% o de aproximadamente 2,61 - aproximadamente 4,35% de un cotensioactivo. Los tensioactivos estabilizan la viscosidad o la interfase de las fases acuosa-glicólica y oleosa. La composición de la presente invención puede comprender un sistema de restablecimiento de la barrera cutánea. La composición puede comprender uno o más de una ceramida, un colesterol y un ácido graso. En algunas realizaciones, la composición comprende una ceramida, un colesterol y un ácido graso en una relación de aproximadamente 3:1:1. En realizaciones, el ácido graso puede ser ácido linoleico.

[0149] La composición de la presente invención puede comprender además uno o más de un estabilizante, un conservante, una sal o un tampón. La fase acuosa-glicólica puede comprender un estabilizante. Los estabilizantes incluyen una goma xantana o un inhibidor del crecimiento de cristales.

[0150] En realizaciones, una composición de la presente invención es para administración tópica en una superficie corporal externa y comprende

[0151] una fase acuosa-glicólica que comprende:

[0152] 4.0 - 6,0% p/p de un polihidroxi-ácido y una sal de zinc de su base conjugada, en donde el polihidroxi-ácido se selecciona de ácido lactobiónico, gluconolactona (ácido glucónico), una combinación de ácido lactobiónico y gluconolactona (ácido glucónico), y derivados de los mismos,

[0153] 18.0 - 22,0% p/p de un potenciador del coeficiente de reparto seleccionado de propilenglicol, butilenglicol, pentilenglicol, hexilenglicol, 1,5-pentanodiol, carbonato de propileno, dipropilenglicol, hexilenglicol, un éter glicólico, éter monoetílico de dietilenglicol, una pirrolidona, N-metilpirrolidona y una combinación de los mismos, y agua,

[0154] y una fase oleosa que comprende:

[0155] 1.0 - 2,0% p/p de un potenciador del coeficiente de difusión que es un ácido graso de cadena lineal C12 a C14 o un alcohol primario de cadena lineal C14,

[0156] emoliente, y

[0157] tensioactivo,

[0158] en donde el % p/p es de la composición, y en donde la composición tiene un pH en el intervalo de 3,0 a 3,5. El polihidroxi-ácido y una sal de zinc de su base conjugada pueden ser ácido lactobiónico y lactobionato de zinc. En realizaciones, el potenciador del coeficiente de reparto es propilenglicol. El potenciador del coeficiente de difusión puede ser 1-tetradecanol.

[0159] La composición de la presente invención puede comprender además uno o más humectantes de poliol, por ejemplo glicerol (y su triéster), sorbitol, xilitol, maltitol y similares y derivados poliméricos de los mismos.

[0160] La composición de la presente invención puede ser para usar en terapia. La composición de la presente invención puede ser para usar en un método de tratamiento o prevención de una afección causada por una barrera cutánea defectuosa o para promover la reparación de la barrera cutánea.

[0161] La composición de la presente invención puede ser para usar en un método de tratamiento o prevención de una afección causada por un pH cutáneo anormalmente elevado. La composición de la presente invención puede ser para usar en un método para disminuir el pH cutáneo.

[0162] La composición de la presente invención puede producir una reducción del pH de la superficie de la piel. La reducción del pH de la superficie de la piel puede ser de al menos 0,5 unidades de pH, al menos 0,7 unidades de pH, al menos 1,0 unidad de pH o al menos 1,2 unidades de pH. La reducción del pH de la superficie de la piel puede ser durante al menos 3 horas, al menos 6 horas o al menos 12 horas. La reducción de pH que se puede lograr puede ser después de una sola aplicación de la composición de la presente invención. Una aplicación puede ser de aproximadamente 80 |jl a 125 jl, o aproximadamente 100 |jl de composición aplicada a un área de piel de 4 cm x 5 cm. En el ejemplo 7 en el presente documento se describe un método de ensayo.

[0164] Por lo tanto, la composición de la presente invención, si se aplica en una sola aplicación en aproximadamente 100 j l por 20 cm2 de área de piel, logra una reducción del pH de la superficie de la piel de al menos 0,5 unidades de pH durante al menos 3 horas. La composición de la presente invención, si se aplica en una sola aplicación en aproximadamente 100 j l por 20 cm2 de área de piel, logra una reducción del pH de la superficie de la piel de al menos 0,7 o 1,0 o 1,2 unidades de pH durante al menos 6 o 9 o 12 horas. Una sola aplicación de la composición de la presente invención, si se aplica en aproximadamente 100 j l por 20 cm2 de área de piel, puede dar como resultado que el pHG de la superficie de la piel se mantenga por debajo de pH 4,5 durante 12 horas o más.

[0165] La reducción del pH de la superficie de la piel que se puede lograr con la composición de la presente invención es en ausencia de signos de irritación y/o enrojecimiento de la piel.

[0167] Una formulación farmacéutica puede comprender una composición de la presente invención. En realizaciones, una formulación farmacéutica que comprende una composición de la presente invención es para tratar una afección causada por una barrera cutánea defectuosa o para promover la reparación de la barrera cutánea.

[0169] Las realizaciones abarcan el uso de una composición de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección causada por una barrera cutánea defectuosa o para promover la reparación de la barrera cutánea.

[0171] La presente invención también abarca un método para tratar o prevenir una afección causada por una barrera cutánea defectuosa o para promover la reparación de la barrera cutánea, comprendiendo el método la aplicación tópica de una composición de la presente invención a una superficie corporal externa de un sujeto que está afectado por o está en riesgo de estar afectado por dicha afección o que necesita reparación de la barrera cutánea.

[0172] Como se describe en el presente documento, una afección causada por una barrera cutánea defectuosa o una afección en la que se requiere la promoción de la reparación de la barrera cutánea es una afección seleccionada del grupo que consiste en eczema, eczema atópico, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis no atópica, eczema no atópico, eczema seborreico, dermatitis de contacto irritante, dermatitis de contacto alérgica, eczema asteatósico, prurito, piel seca, piel sensible, acné, cicatrices de acné, sequedad de piel, uñas y cabello, xerosis, ictiosis, hiperqueratosis palmar y plantar, superficie irregular y rugosa de la piel, uñas y cabello, caspa, enfermedad de Darier, liquen simple crónico, queratosis, pseudofoliculitis de la barba, psoriasis, verrugas, herpes, manchas de la edad, lentigos, melasmas, piel con imperfecciones, piel moteada, hiperqueratosis, piel hiperpigmentada, estrías, adelgazamiento de la placa ungueal y fragilidad del cabello y división de uñas y cabello, cicatrización de heridas y tratamiento de heridas de la piel, cuidado general así como tratamiento y prevención de enfermedades y afecciones de la mucosa oral, encías y vaginal, promoviendo la curación de quemaduras, y promoviendo la curación de piel raspada y cualquier afección donde de la piel haya sido dañada.

[0174] En realizaciones, una afección causada por una barrera cutánea defectuosa o una afección en la que se requiere la promoción de la reparación de la barrera cutánea es una afección seleccionada del grupo que consiste en eczema, eczema atópico, dermatitis, dermatitis atópica, eczema no atópico, dermatitis no atópica, eczema seborreico, dermatitis de contacto irritante, dermatitis de contacto alérgica, eczema asteatósico, prurito, acné, piel seca y piel sensible.

[0176] La composición de la presente invención también puede utilizarse para mejorar el aspecto de la piel y/o para prevenir el envejecimiento de la piel.

[0178] La presente invención también abarca un método para reducir el pH de la superficie de la piel, en al menos 0,5, 0,7, 1,0 o 1,2 unidades de pH durante al menos 3 o más, 6 o más, 9 o más, o 12 o más horas mediante la aplicación de la composición de la presente invención en la piel. La aplicación de la composición puede ser una aplicación tópica en la piel. La aplicación puede ser una única aplicación de la composición de la presente invención. La aplicación única puede ser de aproximadamente 80 - 125 jl, preferiblemente aproximadamente 100 jl, en aproximadamente 20 cm2 (por ejemplo, 4 cm x 5 cm) de área de piel. La reducción del pH de la superficie de la piel se puede medir con un medidor de pH disponible comercialmente adecuado para la evaluación del pH de la superficie de la piel.

[0180] La presente invención abarca la composición de la presente invención para usar en un método para reducir el pH de la superficie de la piel en al menos 0,5, 0,7, 1,0 o 1,2 unidades de pH durante al menos 3, 6, 9 o 12 horas y de ese modo tratar o prevenir una afección seleccionada del grupo que consiste en eczema, eczema atópico, dermatitis, dermatitis atópica, eczema no atópico, dermatitis no atópica, eczema seborreico, dermatitis de contacto irritante, dermatitis de contacto alérgica, eczema asteatósico, prurito, acné, piel seca y piel sensible.

[0182] La presente invención abarca un método que comprende la aplicación tópica de la composición de la presente invención para lograr una reducción del pH de la superficie de la piel en al menos 0,5, 0,7, 1,0 o 1,2 unidades de pH durante al menos 3, 6, 9 o 12 horas y de ese modo tratar o prevenir el acné, la piel seca o la piel sensible.

[0183] La composición descrita en el presente documento está diseñada para requerir aplicación tópica en la piel o en una superficie corporal externa afectada tres veces al día, menos de tres veces al día o aproximadamente dos veces al día.

[0185] La combinación de ingredientes descritos en el presente documento proporciona los beneficios de la crema de barrera cutánea de la presente invención, que incluyen una reducción sostenida (hasta 12 horas) del pH de la piel respecto a que no haya tratamiento, esa reducción del pH se extiende a través de la profundidad del estrato córneo, sin irritación tras la aplicación a pesar de que el pH de la crema es bajo, por ejemplo tan bajo como 3 - 3,4, la composición es estable, la composición se adsorbe fácilmente y es agradable de usar, la composición proporciona inhibición de las enzimas proteasas y proporciona un efecto antibacteriano.

[0187] Características de diseño de la composición de barrera cutánea

[0189] La composición de barrera cutánea tiene un pH bajo, en el intervalo de 2,7 - 5,0, opcionalmente 3,0 - 3,5 y por ejemplo pH 3,2. Se obtiene un pH bajo mediante el uso de un ácido polihidroxílico y una sal de zinc de su base conjugada, por ejemplo, un tampón de lactobionato de zinc - ácido lactobiónico, contenido dentro de la fase continua de la solución acuosa-glicólica de la crema. En realizaciones, el pH se puede tamponar mediante la inclusión de otro ácido.

[0191] La reducción del pH se extiende en toda la profundidad del estrato córneo

[0193] La reducción del pH más profundo en el estrato córneo, de modo que se pueda optimizar la eficiencia de las enzimas de procesamiento de lípidos, se logra mediante la administración de un polihidroxi-ácido, por ejemplo, ácido lactobiónico. Dicho polihidroxi-ácido, por ejemplo dicho ácido lactobiónico, desde la superficie del estrato córneo es suministrado más profundamente en el estrato córneo mediante un proceso de Fick de difusión molecular. Tres factores, que pueden conseguirse mediante una formulación tópica, controlan este proceso de difusión:

[0195] - la actividad termodinámica de la molécula, expresada de otro modo como su grado de saturación en la película de la superficie de la piel

[0197] - la solubilidad de la molécula en el estrato córneo

[0199] - la difusividad de la molécula a través del estrato córneo

[0201] En la crema tal como está formulada, el polihidroxi-ácido y la sal de zinc de su base conjugada, por ejemplo el tampón de lactobionato de zinc-ácido lactobiónico, están en solución dentro de la fase continua de solución acuosa-glicólica de la crema. Tras la aplicación en la superficie de la piel como una película fina, el disolvente volátil agua se pierde y el polihidroxi-ácido y una sal de zinc de su base conjugada, por ejemplo el tampón de lactobionato de zinc-ácido lactobiónico, quedan sobresaturados, aumentando así su actividad termodinámica y difusión.

[0203] Inmediatamente después de la aplicación como una película fina, el potenciador del coeficiente de reparto, por ejemplo el glicol, por ejemplo el propilenglicol, se reparte en el estrato córneo para aumentar la solubilidad del polihidroxi-ácido y la sal de zinc de su base conjugada, por ejemplo el tampón de lactobionato de zinc-ácido lactobiónico en el estrato córneo. El potenciador del coeficiente de reparto, por ejemplo el propilenglicol, también aumenta la solubilidad del potenciador del coeficiente de difusión, por ejemplo el tetradecanol, en el estrato córneo.

[0204] Debido a su química, el potenciador del coeficiente de difusión, por ejemplo tetradecanol, se distribuye dentro de la formulación entre la fase acuosa-glicólica y la fase oleosa de la formulación. La concentración del potenciador del coeficiente de difusión, por ejemplo el tetradecanol, es tal que está aproximadamente en la saturación. Facilitado por el potenciador del coeficiente de reparto, por ejemplo el propilenglicol, el potenciador del coeficiente de difusión saturado, por ejemplo el tetradecanol saturado, se reparte en el estrato córneo donde aumenta la difusividad del polihidroxi-ácido y la sal de zinc de su base conjugada, por ejemplo el tampón de lactobionato de zinc-ácido lactobiónico, en el estrato córneo.

[0206] Estos tres factores trabajan en sinergia, típicamente para aumentar la difusión en el estrato córneo 40-60 veces.

[0207] Reducción sostenida (12 horas) del pH de la piel respecto a que no haya tratamiento.

[0208] La duración de la reducción del pH está controlada por la dosis del polihidroxi-ácido y la sal de zinc de su base conjugada, por ejemplo el tampón de lactobionato de zinc-ácido lactobiónico, y por su velocidad de difusión en el estrato córneo. La velocidad de difusión está controlada únicamente por los tres factores descritos. De éstos, el grado de saturación del polihidroxi-ácido y la sal de zinc de su base conjugada, por ejemplo el tampón de lactobionato de zinc-ácido lactobiónico, y la dosis de superficie del potenciador del coeficiente de reparto, por ejemplo el propilenglicol, se agotan en 12 horas para definir la pauta de dosificación requerida.

[0209] No produce irritación a pesar de que el pH de la crema es bajo, por ejemplo tan bajo como 3 - 3,5

[0210] El pH de la superficie y del estrato córneo en el intervalo de 3-3,5 después de la aplicación de ácidos hidroxílicos se asocia con intolerancia local. Sin querer estar limitados por la teoría, se plantea la hipótesis de que la falta de intolerancia local observada con el ácido lactobiónico puede deberse a la especificidad molecular, es decir, a reducir el pH pero no producir irritación local. Esta hipótesis se aplica también a la gluconolactona (ácido glucónico). Estética y experiencia de uso

[0211] Estos factores impulsan la adherencia del paciente y por lo tanto, en última instancia, la eficacia. Además de los excipientes ya descritos cuya función es suministrar los beneficios de eficacia, son deseables otros excipientes para lograr la calidad óptima de la formulación y otros para asegurar la estética y experiencia adecuadas en su uso.

[0212] Calidad de la formulación

[0213] Estos excipientes incluyen tensioactivos de Glucate-Glucamate y excipientes poliméricos que aseguran la estabilidad física de la crema y conservantes que aseguran la calidad microbiológica. Estos excipientes se seleccionan basándose en su idoneidad para usar en pieles sensibles.

[0214] Estética

[0215] La fase oleosa es una mezcla de polideceno hidrogenado y elastómero de silicona para asegurar una sensación en la piel suave, sedosa y no pegajosa.

[0216] Estabilidad física de la formulación

[0217] El sistema de tensioactivo de Glucate-Glucamate se elige por su idoneidad para usar en pieles sensibles, lo cual es una cualidad esencial de la formulación. El ácido lactobiónico interacciona con el tensioactivo polar Glucamate para aumentar su solubilidad en la fase acuosa-glicólica y así desestabilizar la fase oleosa dispersa. La adición de cloruro de sodio se utiliza para “desplazar por adición de sal” el Glucamate y aumentar su presencia en la interfase aceite-acuoso-glicólico.

[0218] Ejemplos

[0219] Ejemplo 1

[0220] La siguiente tabla proporciona una indicación de una composición de acuerdo con la presente invención y una indicación de los ingredientes previstos.

[0222]

[0223]

[0225] Ejemplo 2

[0226] Composiciones de fabricación de la presente invención

[0227] A. La siguiente crema reparadora de la barrera cutánea de ejemplo, comprende los ingredientes indicados a continuación. El procedimiento de fabricación proporcionado establece cómo preparar una crema reparadora de la barrera cutánea.

[0228] Tabla de ingredientes

[0230]

[0231]

[0234] Procedimiento de fabricación

[0236] El procedimiento de fabricación es el de una típica fabricación de crema, donde se añade gota a gota una "fase oleosa" calentada a una "fase de agua" calentada con emulsionado con rotor-estator bajo. Una vez completada la adición, hay un breve período de emulsionado de alto cizallamiento (1-2 minutos a escala de 100-200 g). Luego se añade el carbómero de gelificación y el ajustador de pH y el sistema se mezcla con paletas a 200 rpm, durante 1-2 minutos y luego a 60 rpm hasta que la crema se enfría por debajo de 30°C. La fase acuosa se compone de dos premezclas, por lo que se utilizan tres recipientes.

[0237] En una escala de 100-200 g, V1 es un vaso de precipitados de 250-400 ml, V2 es un vaso de precipitados de 25­ 50 ml y V3 es un vaso de precipitados de 50-100 ml.

[0238] Procedimiento a escala de 100 g

[0239] V1 vaso de precipitados de 250 ml: Zn(LBA)2 in situ

[0240] Pesar el óxido de zinc

[0241] Pesar el ácido lactobiónico (para formar lactobionato de zinc más ácido lactobiónico libre)

[0242] Pesar el NaCl al 1% en agua DI

[0243] - agitar para formar la sal de Zn (se puede usar calor suave, pero el proceso es rápido)

[0244] Pesar la PVP

[0245] - agitar para formar una solución transparente

[0246] V2 vaso de precipitados de 50 ml: Disolvente acuoso y geles

[0247] Pesar el propilenglicol

[0248] Pesar el fenoxietanol/etilhexilglicerina,

[0249] Pesar la goma xantana

[0250] - Dispersar la goma xantana con espátula y luego rápidamente

[0251] - Añadir V2 a V1 con agitación

[0252] V3 vaso de precipitados de 250 ml: Aceites y tensioactivos

[0253] Pesar el polideceno hidrogenado

[0254] Pesar el sesquiestearato de metilglucosa

[0255] Pesar el sesquiestearato de metilglucosa PEG-20

[0256] Pesar el estearato de glicerilo

[0257] Pesar el ST-Elastomer-10

[0258] Pesar el Dry Flow Pure

[0259] Pesar el alcohol C<14>, 1-tetradecanol

[0260] Pesar la ceramida

[0261] Pesar el colesterol

[0262] Pesar el ácido linoleico

[0263] Mezclar con espátula para dispersar los sólidos.

[0264] Calentar VI y V2 a 70°C-75°C (a temperatura más alta la crema no endurece durante el procedimiento de emulsionado).

[0265] Añadir gota a gota V3 a (V1+V2) con emulsionado con rotor-estator bajo durante 3-6 minutos (escala de 100-200 g)

[0266] Mezclar con cizallamiento máximo con un cabezal de orificios cuadrados Silverson durante 1-2 minutos (escala de 100-200 g).

[0267] Pesar el Carbomer Aqua CC

[0268] Pesar el ácido cítrico al 25% ajustador de pH

[0269] Agitar con paletas a 200 rpm para dispersar, luego a 60 rpm hasta que la temperatura baje a 30°C.

[0270] Medir el pH, medir la viscosidad (a las 12-24 horas), envasar.

[0271] B. A continuación se proporciona otra crema reparadora de la barrera cutánea de ejemplo, que comprende los ingredientes indicados a continuación. El procedimiento de fabricación proporcionado establece cómo preparar una crema reparadora de la barrera cutánea.

[0273]

[0275] Procedimiento de fabricación

[0276] A escala de 100 g, V1 es vaso de precipitados de 250 ml, V2 es vaso de precipitados de 25 ml y V3 es vaso de precipitados de 50 ml.

[0277] Procedimiento a escala de 100 g:

[0278] V1 vaso de precipitados de 250 ml: Zn(LBA)2 in situ

[0279] Pesar el ZnO

[0280] Pesar el LBA (porción para formar lactobionato de Zn ácido lactobiónico libre)

[0281] Pesar el NaCl al 1% en agua DI

[0282] - agitar para formar la sal de Zn (se puede usar calor suave, pero el proceso es rápido) Pesar la PVP

[0283] - agitar para formar una solución transparente

[0284] V2 vaso de precipitados de 25 ml: Disolvente acuoso y geles

[0285] Pesar el propilenglicol

[0286] Pesar el fenoxietanol/etilhexilglicerina,

[0287] Pesar la goma xantana

[0288] - Dispersar la goma xantana con espátula y luego rápidamente

[0289] - Añadir V2 a V1 con agitación

[0290] V3 vaso de precipitados de 50 ml: Aceites y tensioactivos

[0291] Pesar el polideceno hidrogenado

[0292] Pesar el Glucate SS

[0293] Pesar el Glucamate SSE-20

[0294] Pesar el alcohol C14 (alcohol miristílico)

[0295] Pesar el alcohol C22 (alcohol behenílico)

[0296] Pesar el Dry Flow PC

[0297] Mezclar con espátula para dispersar los sólidos.

[0298] Calentar V3 a 60C y dejar reposar durante 5 minutos para asegurar la fusión del alcohol C22 Calentar VI+V2 y V3 a 70°C-75°C

[0299] Añadir gota a gota V3 a (V1+V2) con emulsionado con rotor-estator bajo (bajo cizallamiento, para mezclar) durante 6 minutos (escala de 100 g); temp. ~56C

[0300] Mezclar con cizallamiento máximo con un cabezal de orificios cuadrados Silverson durante 3 minutos (escala de 100-200 g); temp. ~59C

[0301] Pesar el Carbomer Aqua CC

[0302] Pesar el ácido cítrico al 25%, ajustador de pH

[0303] Agitar con paletas a 150 rpm durante 2 minutos para dispersar, luego a 60 rpm hasta que la temperatura baje a 30°C.

[0304] Medir el pH, medir la viscosidad (a las 12-24 horas), envasar.

[0305] Equipo de procesamiento utilizado

[0306] Cabezal cuadrado de alta cizalladura Silverson en montaje Silverson estándar.

[0307] Ejemplo 3

[0308] Evaluación de los efectos funcionales de una nueva crema de lactobionato de zinc en el pH de la superficie de la piel

[0309] Compendio

[0310] Objetivo: Establecer el efecto de una nueva composición reparadora de la barrera cutánea según la presente invención, denominada en el presente documento una formulación de crema emoliente que contiene lactobionato de zinc, en el pH de la superficie de la piel.

[0311] Método: Diseño de un ensayo de aplicación única abierto con mediciones repetidas del pH de la piel programadas con y sin aplicación de tira de cinta adhesiva para evaluar los cambios de pH en capas más profundas del estrato córneo.

[0312] Resultados principales: (1) La crema de ensayo de lactobionato de zinc según la presente invención presenta efectos funcionales superiores (mayor reducción del pH, mayor duración y acción más profunda en el estrato córneo) en el pH de la piel en comparación con los productos existentes comercializados para el tratamiento del eczema (crema Diprobase y crema Balneum). (2) La crema de ensayo de lactobionato de zinc que contiene lactobionato al 5% en un sistema de administración superior de la presente invención logra una mayor reducción del pH de la piel, que actúa más profundamente y con mayor rapidez, en comparación con una crema de lactobionato al 10% comercializada actualmente, que carece de un potenciador del coeficiente de difusión y no tiene el sistema de administración optimizado de la presente invención.

[0313] 1. Introducción

[0315] Los pacientes con dermatitis atópica (AD) presentan un pH de la superficie de la piel elevado. Este cambio de pH está asociado con el deterioro de la función de barrera cutánea y se correlaciona con la gravedad de la AD. En la piel murina, la corrección del pH del SC mejora la condición de la barrera cutánea y previene la aparición de AD murina. Por lo tanto, el restablecimiento y mantenimiento del pH de la superficie de la piel normal es deseable para mejorar la función de barrera de la piel humana y prevenir las recaídas de la AD.

[0317] El objetivo de este estudio piloto era establecer el efecto de una nueva formulación de crema emoliente que contiene lactobionato de zinc al 5% en el pH de la superficie de la piel.

[0319] 1.1 Objetivos

[0321] 1. Determinar el efecto funcional de una sola aplicación de la nueva crema de ensayo de lactobionato de zinc al 5% en el pH de la superficie de la piel durante 24 horas.

[0323] 2. Comparar los efectos de la crema de ensayo de lactobionato de zinc al 5% en el pH de la piel con las cremas emolientes comercializadas actualmente para el tratamiento del eczema

[0325] 3. Comparar los efectos de la crema de ensayo de lactobionato de zinc al 5% en el pH de la piel con las cremas de lactobionato comercializadas actualmente y con una crema equivalente de lactato de zinc al 5%

[0327] 2. Materiales y procedimientos

[0329] 2.1 Materiales de ensayo

[0331] 2.2.1 Materiales de ensayo para el piloto 1: Lote 1 - 7 de noviembre de 2016

[0333] Crema de lactobionato de zinc al 5%

[0335] Propiedad 1 (Form. de 2 (Form. Comentarios ensayo) convencional)

[0336] Función / Material Por proce- % p/p % p/p 100 g % p/p 100 g real

[0337] dimiento 100 g real n °1 n.°207/11/16

[0339] 07/11/16

[0340] P. activo

[0341] ZnO V1 0,10 0,1008 0,1007 V1 es vaso de LBA (1) V1 0,92 4,93 4,91 precipitados de LBA (2) V1 4,00<250 ml>NaCl al 1% en agua DI V1 38,32 38,08 38,34

[0342] Tensioactivos/

[0343] Gelificantes

[0344] V3 es vaso de Glucate SS V3 1,26 1,2586 1,2637 precipitados de 50 ml Glucamate SSE-20 V3 2,52 2,5099 2,5802

[0345] Estearato de glicerilo V3 3,48 3,4805 3,4956

[0346] SD

[0347] Fase oleosa V3 Malc Malc

[0348] ST-E V3 6,00 6,0670 6,0691

[0349] Polideceno V3 14,00 14,0032 14,0055

[0350] hidrogenado

[0351] Potenciador del Dc 1- V3 1,50 1,5052 1,5076 1-tetradecano tetradecano

[0352] Potenciador del Dc MA V3 - - - Ácido mirístico Ceramida V3 - - -Colesterol V3 - - -Ácido linoleico V3

[0353] Fase codisolvente

[0354] V2 es vaso de Propilenglicol V2 20,00 20,0122 20,0034 precipitados de 25 ml

[0355] PVP K25 V2 - -

[0356] Conservante

[0357] Phe/etilhexilglicerina V2 0,50 0,4958 0,5053

[0358] Keltrol CG SFT V2 0,20 0,2007 0,2028

[0359] CACC V1 V2 4,00 4,098 4,002

[0360] Dry Flow Pure V3 2,00 2,0049 2,0052

[0361] A. cítrico al 25% V1 V2 1,20 1,501 1,198

[0362] total (XL) 100,00

[0363] intervalo de pH

[0364] pH real 3,057 3,21 3,22 3,21

[0365] viscosidad n.° 4 a 6 rpm a 6 rpm 61 a 6 rpm 40 a 6 a 6 Tomada justo rpm rpm después de 75 75 fabricación

[0366] 2.2.2 Materiales de ensayo para el piloto 2: Lote 2 - 21 de marzo de 2017

[0368] Crema de lactobionato de zinc al 5%

[0370] Función / Por % p/p % p/p Comentarios Material proce- estándar 21/03/17 estándar 21/03/17 Fabricado el 21/03/17 dimiento 200 g 200 g real 17:00

[0371] P. activo

[0372] ZnO V1 0,2 0,2008 V1 es vaso de LBA (1) V1 1,84 9,86 precipitados de 400 ml LBA (2) V1 8

[0373] NaCl al 1% en agua DI V1 76,64 76,49

[0374] Tensioactivos/ Gelificantes

[0375] Glucate SS V3 2,52 2,51 V3 es vaso de Glucamate SSE-20 V3 5,04 5,04 precipitados de 100 ml Estearato de glicerilo SD V3 6,96 6,96

[0376] Fase oleosa V3

[0377] ST-E V3 12 12,06

[0378] Polideceno hidrogenado V3 28 28,05

[0379] Potenciador del Dc 1-tetradecano V3 3 2,99

[0380] Ceramida V3 - -Colesterol V3 - -Ácido linoleico V3 - -Fase codisolvente

[0381] Propilenglicol V2 40 40,02 V2 es vaso de precipitados de 50 ml PVP K25 V1 2 2,0042

[0382] Conservante

[0383] Phe/etilhexilglicerina V2 1 1,01

[0384] Keltrol CG SFT V2 0,4 0,4022

[0385] CACC V1 V2 6 6,04

[0386] Dry Flow Pure V3 4 4,01

[0387] A. cítrico al 25%

V1 V2 2,4

2,52

[0388] total (XL) 200,00 200,17

[0389] pH (+ácido cítrico al 25%) Medido

[0390] n.° 1.1 3,122 22/03/17 n.° 1.2 3,134<10:00>

[0391] n.° 1.3 3,133

[0392] husillo de viscosidad n.° 4 a 1,5 rpm

[0393] Crema de lactato de zinc al 5%

[0395] Función / Material Por % p/p % p/p % p/p % p/p % p/p Comentarios proce- estándar estándar estándar estándar estándar Fabricado el dimiento 21/03/17 21/03/17 21/03/17 21/03/17 21/03/17 21/03/17 17:00

[0396] 100 g 100 g 100 g 200 g 200<g>

[0397] ZnLBA ZnLA ZnLA ZnLA ZnLA

[0398] P. activo

[0399] ZnO V1 0,10 0,334 0,334 0,668 0,6677 V1 es vaso de LBA (1) o LA (1) V1 0,92 0,822 0,822 1,644 precipitados de 400 ml

[0400] Hipure 90

[0401] LBA (2) o LA (2) V1 4,00 4,444 4,444 8,888 10,54 10,532 en total NaCl al 1% en agua V1 38,32 37,74 37,34 74,68 74,70

[0402] DI

[0403] Tensioactivos/

[0404] Gelificantes

[0405] Glucate SS V3 1,26 1,26 1,26 2,52 2,54 V3 es vaso de Glucamate SSE-20 V3 2,52 2,52 2,52 5,04 5,05 precipitados de 100 Estearato de glicerilo V3 3,48 3,48 3,48 6,96 6,96<ml>

[0406] SD

[0407] Fase oleosa V3

[0408] ST-E V3 6,00 6,00 6,00 12 11,98

[0409] Polideceno V3 14,00 14,00 14,00 28 28,01

[0410] hidrogenado

[0411] Potenciador del Dc V3 1,50 1,50 1,50 3 3,00

[0412] 1-tetradecano

[0413] Ceramida V3 - - - -Colesterol V3 - - - -Ácido linoleico V3 - - - -Fase codisolvente

[0414] Propilenglicol V2 20,00 20,00 20,00 40,00 40,02 V2 es vaso de precipitados de 50 ml

[0415] PVP K25 V1 1,00 1,00 1,00 2,00 2,0017

[0416] Conservante

[0417] Phe/etilhexilglicerina V2 0,50 0,50 0,50 1,00 1,00

[0418] Keltrol CG SFT V2 0,20 0,20

0,20 0,40 0,4004

[0419] CACC V1 V2 3,00 3,00 3,00 6,00 6,05

[0420] Dry Flow Pure V3 2,00 2,00 2,00 4,00 4,00

[0421] A. cítrico al 25% V1 V2 1,20 1,20 - -KOH al 18% gotas V1 V2 1,60 3,20 3,20

[0422] total (XL) 100 100 100 200,00 200,12

[0423] pH (+KOH) Medido

[0424] n.° 1.1 3,274 22/03/17 n.° 1.2 3,280<10:00>

[0425] n.° 1.3 3,271

[0426] husillo de viscosidad nd

[0427] n.° 4 a 1,5 rpm

[0429] 2.2 Diseño del ensayo

[0431] Se llevó a cabo un ensayo de una sola aplicación abierto como se ha descrito previamente (Danby SG, Brown K, Higgs-Bayliss T et al. The Effect of an Emollient Containing Urea, Ceramide NP, and Lactate on Skin Barrier Structure and Function in Older People with Dry Skin.Skin Pharmacol Physio12016; 29: 135-47). En este caso, había hasta cuatro sitios de tratamiento por brazo en cada participante, proporcionando hasta ocho sitios de ensayo en total (Figura 1). Cada sitio de ensayo medía 5-7 cm por 4 cm. Después de las mediciones de los valores iniciales del pH de la superficie de la piel, se aplicó 1/2 unidad de la punta del dedo de la crema emoliente/formulación de ensayo requerida en el sitio de ensayo apropiado. Las cremas se extendieron suavemente sobre las zonas de ensayo utilizando un dedo con guante (el guante se cambiaba entre tratamientos). Después del tratamiento, se repitieron las mediciones a intervalos programados. Había 2 participantes en total con piel sana.

[0433] Para evaluar los efectos en el pH debajo de la superficie de la piel, se usó tira de cinta adhesiva para eliminar las capas de corneocitos y exponer capas más profundas del estrato córneo en puntos de tiempo establecidos después de la aplicación única de las cremas de ensayo. Todos los sitios de ensayo se limpiaron con un pañuelo de papel seco antes del uso de la tira de cinta adhesiva para eliminar cualquier residuo. Las mediciones de pH se repitieron después de cada tira de cinta adhesiva individual. La aplicación de tira de cinta adhesiva se realizó en sitios diferentes a los utilizados para las mediciones de la evolución temporal.

[0434] 2.3 Análisis estadístico

[0436] Todos los gráficos se prepararon utilizando Prism 6 (GraphPad Software, La Jolla, EE. UU.). No se realizó análisis estadístico, ya que los resultados son datos piloto obtenidos de 2 participantes. Todos los valores se expresan como media ± error estándar de la media (SEM).

[0438] 3. Resultados y discusión

[0440] 3.1 Objetivo 1: Efecto de una nueva crema emoliente de lactobionato de zinc en el pH de la superficie de la piel

[0441] Se ha producido una nueva crema emoliente reparadora de la barrera cutánea (crema de ensayo, crema n.° 2) que contiene lactobionato de zinc al 5% y un potenciador del coeficiente de difusión, 1-tetradecano, con el objetivo de reducir el pH de la superficie de la piel entre 3,0 y 3,5 unidades para favorecer los procesos fisiológicos óptimos de la piel. La figura 2 ilustra los efectos de la crema de ensayo en el pH de la superficie de la piel a lo largo de 24 horas después de una sola aplicación. La crema de ensayo reducía considerablemente el pH de la superficie de la piel a menos de 3,5 unidades, en comparación con un sitio de control no tratado que presentaba un pH por encima de 4,5 unidades, durante más de 6 horas. El efecto en el pH de la superficie de la piel disminuyó después de 24 h y no está claro a partir de este conjunto de datos durante cuánto tiempo más allá de las 6 horas se reduce el pH de la superficie de la piel.

[0443] 3.2 Objetivo 2: Los efectos de la crema de ensayo de lactobionato de zinc en el pH de la piel en comparación con cremas emolientes comercializadas actualmente para el tratamiento del eczema

[0445] Se llevó a cabo otra ensayo de aplicación única para evaluar los efectos de la crema de ensayo en el pH de la superficie entre 6 y 24 h después de la aplicación, y proporcionar una comparación con algunas cremas emolientes comercializadas actualmente para afecciones eczematosas.

[0447] La figura 3 ilustra los efectos de la crema de ensayo en el pH de la superficie de la piel en comparación con la crema Diprobase y la crema Balneum. La crema Diprobase, un emoliente oclusivo simple, es uno de los tratamientos tópicos más recetados para el eczema. La crema Balneum contiene urea al 5%, ácido láctico y lactato y se ha mostrado previamente que reduce significativamente el pH de la superficie de la piel en comparación con un panel de productos comercializados actualmente para el eczema (Danby SG, Brown K, Higgs-Bayliss T et al. como antes). Como era de esperar, Diprobase mantiene el pH de la superficie de la piel a un nivel relativamente alto, por encima de pH 5,0. Por otro lado, la crema Balneum reducía el pH de la superficie de la piel a aproximadamente pH 4,5 y mantenía el pH de la superficie de la piel por debajo de 5,0 durante el ensayo. La crema de ensayo con lactobionato de zinc logró la mayor reducción del pH de la superficie de la piel (hasta pH 3,5) durante el período de tiempo más largo.

[0449] Para determinar el efecto de la crema de ensayo en el pH debajo de la superficie de la piel (a través del estrato córneo), se realizó una extracción con cinta adhesiva 2 h después de la aplicación (Figura 4).

[0451] En ausencia de tratamiento, las mediciones de pH se mantuvieron bastante estables en aproximadamente 4,5 unidades después de retirar las tiras de cinta adhesiva 1 a 8 (cada una de las cuales eliminaba 0-3 capas de corneocitos) para acceder a capas más profundas del estrato córneo. En los sitios que recibieron Diprobase, el pH cayó drásticamente después de retirar la primera tira de cinta adhesiva. Como se espera que esta primera tira de cinta adhesiva elimine la mayoría de los residuos superficiales de la crema, esto sugiere que los efectos de Diprobase, al aumentar el pH de la superficie de la piel, están restringidos a la superficie de la piel. La aplicación de la crema Balneum se asoció con una ligera reducción del pH en la zona más profunda del estrato córneo. Sin embargo, la mayor reducción del pH de la superficie de la piel con diferencia se observó con la crema de ensayo, lo que demuestra la capacidad de la formulación para modificar el pH del estrato córneo debajo de la superficie. La reducción del pH fue máxima en la superficie y se normalizó de manera constante a lo largo de 7 tiras de cinta adhesiva.

[0453] En conjunto, la nueva crema reparadora de la barrera cutánea con lactobionato de zinc al 5% de la presente invención, con su novedoso sistema de administración, presenta una capacidad muy prometedora para modificar el pH del estrato córneo (tanto en la superficie como debajo de ella) en mayor medida y durante un período de tiempo más prolongado en comparación con las cremas emolientes comercializadas actualmente para el tratamiento del eczema.

[0455] 3.3 Objetivo 3: Los efectos de la crema de ensayo de lactobionato de zinc en el pH de la piel en comparación con los productos tópicos de lactobionato comercializados actualmente y con una crema de lactato de zinc equivalente

[0456] En los ensayos posteriores se comparan los efectos funcionales de la crema de ensayo con lactobionato de zinc al 5% en el pH de la piel con dos productos de lactobionato existentes (no comercializados para el eczema) y la crema de ensayo formulada con lactato de zinc al 5% en lugar de lactobionato de zinc. La crema Diprobase se incluyó como crema tópica de referencia prescrita para el eczema. Hay muy pocos productos con lactobionato disponibles y así uno de los productos es una crema con lactobionato al 10% y sin potenciador del coeficiente de difusión ("Crema con lactobionato al 10%) y el otro es un producto de lavado, a diferencia de un producto tópico ("Intímate Creamy Wash"). Después de la aplicación, todos los productos se absorbieron fácilmente en la piel, con la excepción de la crema tópica de lactobionato al 10% comercializada, que dejó un desagradable residuo blanco escamoso en la superficie. La crema de ensayo de lactato de zinc indujo una sensación de escozor inmediatamente o con un ligero retraso después de la aplicación. Se experimentó una sensación de dolor/escozor con cada medición de pH posterior (que implica poner en contacto una sonda de vidrio húmeda con la superficie de la piel). No se comunicó ninguna sensación para ninguno de los otros productos en las condiciones de este ensayo.

[0457] La figura 5 ilustra los efectos de una sola aplicación de las cremas estudiadas en el pH de la superficie de la piel a lo largo de 12 horas. De acuerdo con el ensayo anterior, la crema Diprobase no tenía un efecto significativo en el pH de la superficie de la piel. El Intimate Creamy Wash, que contenía una cantidad desconocida de lactobionato, reducía el pH de la superficie de la piel en aproximadamente 0,5 unidades durante entre 6 y 8 horas. La crema tópica de lactobionato al 10% tenía un efecto más pronunciado, reduciendo el pH de la superficie en aproximadamente 1,5 unidades 2 horas después de la aplicación y manteniendo el pH de la superficie reducido durante la duración del ensayo. Las cremas de ensayo lograban la mayor reducción del pH de la superficie de la piel, de aproximadamente 2 unidades de pH, independientemente de si estaban formuladas con lactato o lactobionato. Además, el nivel de pH más bajo se mantenía durante las 12 horas de duración del ensayo. Cabe destacar que las cremas de ensayo contienen la mitad del nivel de ácido encontrado en la crema de lactobionato al 10% comercializada (5% en comparación con 10% de la crema tópica de lactobionato comercializada), y aun así, producían una mayor reducción del pH de la superficie de la piel. Esto sugiere que el sistema de administración mejorado de la crema de ensayo, que comprende un potenciador del coeficiente de difusión además de un potenciador de la penetración, mejora significativamente los efectos funcionales en el pH de la superficie de la piel.

[0458] La sustitución de lactobionato por lactato no parecía alterar los efectos funcionales de la crema de ensayo en el pH de la superficie de la piel. Debido a la notable diferencia en la sensación cutánea, produciendo la crema de lactato una sensación de escozor/ardor tras la aplicación, se propuso la crema de lactobionato para realizar más ensayos en comparación con la crema comercializada con lactobionato al 10%.

[0460] Los efectos de la crema de ensayo de lactobionato en comparación con la crema de lactobionato al 10% comercializada en el pH en todo el estrato córneo se evaluaron usando la tira de cinta adhesiva 2 horas después de la aplicación. A las 2 horas después de la aplicación, todos los sitios tratados presentaban un pH en la superficie significativamente reducido (Figura 6). Los efectos de ambas cremas persistían hasta capas más profundas del estrato córneo, presentando la crema de lactobionato de zinc de ensayo los efectos más profundos. El hecho de que la crema de ensayo con lactobionato al 5% consiga una mayor reducción del pH de la piel a mayor profundidad en comparación con la crema con lactobionato al 10%, a pesar de su menor contenido de lactobionato, sugiere que la formulación de ensayo contribuye a los efectos funcionales observados en el pH de la piel.

[0462] 4. Conclusiones

[0464] • La crema de ensayo de lactobionato de zinc con el novedoso sistema de administración presenta capacidad para reducir el pH de la superficie de la piel a entre 3,0 y 3,5 unidades y mantener el pH de la superficie de la piel bajo durante más de 12 horas después de la aplicación.

[0465] • La crema de ensayo de lactobionato de zinc presenta efectos funcionales superiores (mayor reducción del pH, duración más prolongada y acción más profunda en el estrato córneo) en el pH de la piel en comparación con los productos existentes comercializados para el tratamiento del eczema (crema Diprobase y crema Balneum).

[0467] • La crema de ensayo de lactobionato de zinc que contiene lactobionato al 5% logra una mayor reducción del pH de la piel, lo cual actúa más profundamente y más rápidamente, en comparación con una crema de lactobionato al 10% comercializada actualmente, lo que sugiere que tiene un sistema de administración superior.

[0469] • La nueva crema de ensayo presenta efectos similares en el pH de la superficie de la piel independientemente de si se utiliza ácido láctico o ácido lactobiónico en la formulación, sin embargo, la variante de la formulación con ácido láctico está asociada con una sensación desagradable de ardor/escozor tras la aplicación y la variante de lactobionato no lo está.

[0471] Ejemplo 4

[0473] Una comparación de la sensación de irritación/dolor percibida que surge de la aplicación tópica de cremas que contienen ácido láctico y ácido lactobiónico

[0475] Este experimento ensayaba una composición de la presente invención, una crema de barrera cutánea de ejemplo que comprende lactobionato, para detectar cualquier irritación o sensación de dolor percibida que surgiera de la aplicación tópica. Con fines de comparación, se preparó la misma formulación de crema en la que el lactobionato estaba ausente y se reemplazaba por lactato, y se ensayó para esta crema cualquier sensación de irritación o dolor percibida que surgiera de la aplicación tópica.

[0476] Introducción

[0477] Actualmente se utilizan cremas y emolientes que incorporan ácido lácti

[0478] para el tratamiento de la dermatitis atópica. Sin embargo, un efecto negativo descrito para las cremas de ácido láctico, particularmente aplicadas en pieles comprometidas, es la "irritación" tras su aplicación. Un comentario contundente de un dermatólogo destacado fue el de un niño que sufría de eczema que se refería a la crema prescrita que contenía lactato como "la crema picazón".

[0479] Ha habido cierto debate sobre hasta qué punto la irritación que surge de las cremas que contienen lactato es una consecuencia del bajo pH ácido o de la propia molécula de lactato. También se ha planteado la influencia de la formulación en la gravedad. Por ejemplo, ¿la irritación percibida es más evidente con formulaciones que son más efectivas para mejorar la penetración en la piel?

[0480] Cualquier efecto negativo asociado con las cremas y emolientes dirigidos a afecciones tópicas es claramente indeseable y puede afectar seriamente al resultado clínico por la menor observancia del paciente. Como se ha mostrado que las cremas que contienen lactato proporcionan beneficios en el tratamiento de piel seca y dermatitis atópica, claramente sería beneficioso poder proporcionar estos beneficios de manera efectiva, pero sin sensaciones indeseables.

[0481] El presente estudio investiga la sensación de dolor experimentada con dos cremas que difieren únicamente en su ingrediente terapéutico elegido, en concreto el lactato de zinc frente al lactobionato de zinc.

[0482] Materiales y métodos

[0483] Las cremas tópicas fueron suministradas por Limeway Consultancy Ltd. La formulación base de ambos productos era esencialmente idéntica (véanse las tablas de la sección 2.2.2 anterior). Las dos cremas eran:

[0484] • Lactato de zinc al 5% p/p pH 3,2 y

[0485] • Lactobionato de zinc al 5% p/p, pH 3,2

[0486] El sujeto utilizado en el ensayo era un hombre de 58 años de edad, sin antecedentes de ninguna reacción adversa a ningún producto tópico.

[0487] Para ensayar la irritación, se seleccionó el antebrazo volar cercano a la región de flexión en ambos brazos del sujeto. Se presionó contra la piel una plantilla de plástico que incorporaba un orificio de 20 mm de diámetro y luego el área de piel expuesta se sometió a veinte tiras de cinta adhesiva sucesivas (Sellotape Original Golden). El objetivo en este procedimiento era comprometer la piel reduciendo la barrera del estrato córneo y crear una situación más cercana a la esperada en afecciones tales como el eczema atópico.

[0488] Después de usar las tiras de cinta adhesiva, se dejó transcurrir un período de tres horas con el fin de permitir que cualquier sensación experimentada durante el uso de la tira de cinta adhesiva se calmara.

[0489] Las cremas se aplicaron generosamente con el dedo índice en las zonas de ensayo en ambos brazos del sujeto de modo que todavía quedaran residuos de crema después de la aplicación. Ambas cremas eran idénticas en aspecto y el sujeto no sabía qué crema contenía qué sal de zinc, es decir, el estudio era con enmascaramiento. Después de la aplicación de los productos, el sujeto registró cualquier sensación negativa experimentada utilizando una Escala semántica de magnitud (LMS) que tiene la ventaja frente a las escalas lineales básicas de incorporar descriptores semánticos. (Figura 7)

[0490] La puntuación se hizo en los siguientes intervalos de tiempo: en la aplicación, 1 min, 2 min, 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 3 h y 6 h.

[0491] Durante el período de ensayo el sujeto permaneció sentado con las zonas de ensayo expuestas a una temperatura ambiente de aproximadamente 20 grados centígrados. Al sujeto se le permitió leer documentos, pero no se le permitió ningún contacto mecánico con las zonas de ensayo.

[0492] Resultados

[0493] Crema de lactato de zinc al 5% pH 3,2:

[0494] Inicialmente, el sujeto experimentó solo una leve sensación de enfriamiento, probablemente derivada de la evaporación del agua y otros compuestos volátiles de la formulación, es decir, el efecto del calor latente de evaporación. Sin embargo, posteriormente el sujeto comenzó a percibir una sensación de irritación y ardor que gradualmente se convirtió en una sensación de escozor similar en la naturaleza el escozor de una ortiga. Este disminuyó gradualmente hasta una sensación de ardor leve irritante que persistió con una intensidad decreciente hasta que apenas se pudo detectar a las tres horas.

[0496] El perfil de la experiencia de sensaciones se muestra en la figura 8. En el máximo, el dolor se observó como punzadas agudas ocasionales, no muy dolorosas pero notablemente claras. Después del máximo de sensación percibido, la sensación se consideró principalmente como molesta más que debilitante, pero notablemente persistente. Las posibles consecuencias de aplicar dicha crema a un niño con eczema antes de acostarse eran evidentes.

[0498] Crema de lactobionato de zinc al 5% pH 3,2:

[0500] Al igual que con la crema de lactato de zinc, la sensación inicial experimentada fue de un ligero enfriamiento. Sin embargo, más allá de eso no se percibió ningún dolor ni irritación.

[0502] Discusión

[0504] Ambas cremas utilizadas en este estudio se formularon al mismo pH y se ha mostrado que ambas tienen efectos similares en el pH de la piel cuando se aplican por vía tópica. También se ha mostrado que la formulación base utilizada en este estudio es eficaz para mejorar la penetración tanto del lactato de zinc como del lactobionato de zinc.

[0506] Muy sorprendentemente, a pesar de estas similitudes, el lactato de zinc al 5% conduce a una sensación de escozor/ardor durante algún tiempo después de aplicar en piel comprometida, mientras que el lactobionato de zinc no genera ninguna sensación negativa percibida después de la aplicación. Claramente, en términos de promover la observancia del paciente, una crema que contiene lactobionato de zinc representa un avance significativo frente a una crema de lactato de zinc en términos de evitar sensaciones negativas.

[0508] Conclusiones

[0510] • En una formulación diseñada para una administración eficaz en la piel, la crema de lactobionato de zinc al 5% pH 3,2 no genera ningún dolor o ardor perceptibles después de su aplicación sobre la piel comprometida por las tiras de cinta adhesiva.

[0512] • En una formulación idéntica, el lactato de zinc al 5% pH 3,2 genera una sensación de escozor/ardor perceptible durante más de una hora después de su aplicación sobre la piel comprometida por las tiras de cinta adhesiva.

[0514] • El presente estudio indica que el lactobionato de zinc representa un agente terapéutico significativamente mejor que el lactato de zinc en términos de evitar la sensación negativa de dolor y comprometer la observancia del paciente.

[0516] Ejemplo 5

[0518] Ensayo de robustez y estabilidad física de composiciones de ejemplo de la presente invención

[0520] Hacia el final del procedimiento de diseño de la formulación, la formulación propuesta para un mayor desarrollo (muestra n.° 1) y cuatro variantes de esta (muestras n.° 2-n.° 5), en las que se variaron los niveles de excipientes críticos, se sometieron a ensayos de estabilidad física de congelación-descongelación de tres ciclos. El esquema del protocolo de estabilidad se muestra a continuación. El ensayo de congelación-descongelación de tres ciclos es un ensayo estándar para asegurar la estabilidad física de los productos dermatológicos tópicos.

[0522] Las formulaciones anteriores, datos no mostrados, presentaban poca estabilidad física, que se hipotetizó que se debía a la solubilización del Glucamate SSE-20 de alto HLB por el ácido lactobiónico desde la interfase de la emulsión a la fase continua acuosa-glicólica. En las cinco muestras de ensayo estudiadas aquí, la relación de Glucamate SSE-20:Glucate SS se aumentó a 2:1 y se añadió NaCl para "el desplazamiento por adición de sal" del Glucamate SSE-20. Es interesante que no se pudieron encontrar en la bibliografía ejemplos de sistemas dispersos de ácido lactobiónico con Glucamate SSE-20 y Glucate SS. Varios productos con ácido lactobiónico, por ejemplo la cremaFace Essentialscon ácido lactobiónico al 10%, contienen únicamente Glucate SS (INCI Methyl Glucose Sesquistearate).

[0523]

[0524] Se estudiaron dos muestras de cada una de las cinco formulaciones durante tres ciclos de congelacióndescongelación y se mantuvo una muestra de control adicional de cada una a 20°C. Se registraron el aspecto inicial y final, pH y viscosidad, como se muestra a continuación.

[0525] Viscosidades en la evaluación final el día n.° 12 (husillo del reómetro n.° 4, 1,5 rpm).

[0527]

[0529] Al final del estudio, se observaron algunos cambios en la viscosidad entre las muestras congeladas-descongeladas y a 20°C en las que los niveles de tensioactivo aumentaron en 12,5% y 25% (muestras n.° 4 y n.° 5).

[0530] El almacenamiento a 45°C, justo por debajo del punto de fusión de la cera de estearato de glicerilo, produjo, como se esperaba, un ligero cambio en el aspecto-textura, con un evidente espesamiento leve de las muestras n.° 2 y n.° 3. No se observaron cambios significativos en la viscosidad o el pH con la muestra n.° 1, que se seleccionó para su posterior desarrollo.

[0532]

[0534] Hojas de lotes reales: Composiciones ensayadas

[0536]

[0537]

[0539] Ejemplo 6

[0540] Ensayos de consumidores de las propiedades percibidas de una composición de la presente invención Este ejemplo proporciona un estudio de comparación de la percepción del consumidor entre una crema de barrera cutánea de la presente invención y una crema acuosa BP (Aqueous Cream BP) de uso común.

[0541] Introducción

[0542] Las cremas y emolientes para la piel destinados a usar en pieles muy secas y en afecciones tales como el eczema a menudo se consideran bastante desagradables de usar. Descriptores tales como pegajosa, grasienta, demasiado espesa, etc., se utilizan con bastante frecuencia para referirse a dichas cremas. Aunque clínicamente estas cremas tienen beneficios terapéuticos potenciales, dichos beneficios solo se pueden lograr si se utilizan de manera efectiva, es decir, si hay una buena observancia. Cuando los productos son desagradables de utilizar, es inevitable que la observancia total sea menos probable.

[0543] Prevista para la aplicación en el tratamiento de piel muy seca, eczema y afecciones relacionadas, los autores de la invención han desarrollado una crema de lactobionato de zinc diseñada para proporcionar no solo una eficacia mejorada, sino también una experiencia de usuario mucho mejor en comparación con la mayoría de las cremas y emolientes comercializados actualmente en el sector.

[0544] Aquí se describe un breve estudio centrado específicamente en la recopilación de datos sobre las propiedades percibidas durante el uso y después del uso de la crema de lactobionato de zinc, y una comparación frente a las propiedades percibidas de un emoliente comercializado ampliamente utilizado, "Crema acuosa BP"(Aqueous Cream BP),que a menudo ha sido un punto de referencia utilizado en estudios clínicos de eczema.

[0545] Los objetivos clave del estudio eran:

[0546] • Entender mejor las cualidades percibidas por el consumidor durante el uso del producto de lactobionato de Zinc.

[0547] • Comparar las cualidades percibidas frente a un emoliente comercializado estándar Crema acuosa BP.

[0548] • Establecer cuál de los dos productos ensayados era el más preferido en general.

[0549] Protocolo del estudio

[0550] Se preparó un "Protocolo de estudio" completo para esta investigación, compilado en el espíritu de las BPC (buenas prácticas clínicas), aunque se trataba esencialmente de un estudio de percepción del consumidor de cosméticos. ("Protocolo de estudio" completo disponible en archivo)

[0551] Sujetos del estudio: Se utilizaron tres voluntarios en este estudio piloto.

[0554]

[0556] Ninguno de los sujetos había sufrido previamente ningún acontecimiento adverso al utilizar productos tópicos para el cuidado de la piel o medicamentos.

[0557] Productos de ensayo: Se utilizaron dos productos en este estudio.

[0558] • Crema de lactobionato de zinc al 5% de Limeway Consultancy Limited

[0559] • Crema acuosa BP ex Tesco Pharmacy.

[0560] Métodos del estudio:

[0561] Este fue un estudio supervisado en la medida en que un supervisor dio instrucciones previas a los voluntarios y posteriormente presentó los productos para el ensayo. Los sujetos no conocían la identidad de los productos, simplemente sabían que eran cremas para el cuidado de la piel.

[0562] Primero se informó individualmente a los sujetos sobre la naturaleza del estudio y se recibió su "consentimiento informado". Ningún sujeto tenía ningún interés personal en los productos o en el resultado del estudio.

[0563] A los sujetos se les dijo que se les presentarían dos cremas tópicas diferentes, ambas previstas para usar en pieles muy secas o en afecciones tales como el eczema. Las cremas, en principio, podrían aplicarse en la piel de cualquier parte del cuerpo, pero en el presente estudio aplicarían el producto en el antebrazo volar. Después de usar las cremas, se les haría una serie de preguntas sencillas sobre cómo percibían las cremas. Luego se les entregó a los sujetos un cuestionario (Apéndice 1) y se les permitió estudiar las preguntas al menos 24 horas antes del ensayo.

[0564] El día del ensayo, se pidió a los sujetos que expusieran ambos antebrazos volares y se les presentaron dos cantidades del tamaño de un guisante de las cremas de ensayo en una espátula de plástico plana grande con las cremas etiquetadas al lado como C y H. Luego se les pidió que tomaran la crema que quisieran usar primero con su dedo índice y luego frotaran el producto en su antebrazo volar opuesto. Después de ensayar una crema, pasaron a la segunda y repitieron el procedimiento en el otro brazo. Inmediatamente después de ensayar ambas cremas completaron el cuestionario.

[0565] Resultados

[0566] Los resultados del estudio se muestran en la Tabla 1. Los datos se refieren únicamente a la "percepción" del usuario en el contexto de sus preferencias y aversiones personales. No se comunicaron acontecimientos adversos. Crema acuosa BP:

[0567] Las propiedades clave percibidas para esta crema se pueden resumir brevemente:

[0568] Buena en la hidratación

[0569] Bastante difícil de frotar en la piel

[0570] Alguna o mucha dificultad para ser absorbida por la piel

[0571] El residuo en la piel era un poco grasiento

[0572] La piel quedó un poco o bastante refrescada

[0573] El producto resultó bastante desagradable de usar

[0574] El grado de satisfacción general se consideró de razonable a malo.

[0575] Tabla 1

[0578]

[0579]

[0581] Crema de lactobionato de zinc:

[0582] Las propiedades clave percibidas para esta crema se pueden resumir brevemente:

[0583] Buena o muy buena en hidratación

[0584] No era ni demasiado espesa ni demasiado líquida

[0585] Muy fácil de frotar en la piel

[0586] Muy fácilmente absorbida por la piel

[0587] No dejaba residuo grasiento en la piel

[0588] La piel quedaba bastante o muy refrescada

[0589] El producto resultaba bastante o muy agradable de usar

[0590] La agradabilidad general del producto se percibió como buena o muy buena.

[0591] Comentarios de los sujetos:

[0592] Cuando los sujetos decidieron dejar comentarios, estos fueron los siguientes.

[0593] Sujeto 1: Producto C - No me gusta - Difícil de frotar en la piel

[0594] Producto H - (Sin comentarios)

[0595] Sujeto 2: Producto C - No me gusta - Un poco espeso

[0596] Producto H - Me gusta - Se siente suave

[0597] Sujeto 3: Producto C - No me gusta - Tarda mucho en absorberse, un poco como una crema solar.

[0598] Producto H - Me gusta - Se absorbió muy rápidamente.

[0599] Todos los comentarios y opiniones sobre el producto crema acuosa BP tendieron a ser negativos. Lo contrario sucedió con la crema de lactobionato de zinc, todos los comentarios y opiniones fueron positivos.

[0600] Preferencia general:

[0601] Aunque este estudio no fue concebido principalmente como un "ensayo de preferencia", los sujetos fueron unánimes en preferir la crema de lactobionato de zinc frente a la crema acuosa BP.

[0602] Discusión y conclusiones

[0603] Con el número de sujetos implicados, el presente estudio tenía como objetivo principal identificar características percibidas fuertes e identificar cualquier "aspecto negativo grave". El estudio confirmó gran parte de comentarios informales de que la crema de lactobionato de zinc se percibe como que tiene muchas cualidades positivas y es agradable de usar. En comparación, la crema acuosa B<p>, de uso común, resultó mucho menos preferida. Desde la perspectiva del paciente, se esperaría que la crema de lactobionato de zinc mejorara la observancia.

[0605] En general:

[0607] • La crema de lactobionato de zinc se percibió como que tenía muchas cualidades positivas y no negativas. En particular, se descubrió que penetraba muy bien en la piel, se absorbía fácilmente y no dejaba residuos grasos.

[0609] • La crema de lactobionato de zinc se consideró apreciablemente agradable de usar y mucho más preferida frente a un producto como Aqueous Cream BP

[0611] Ejemplo 6 - Apéndice 1

[0612] Cuestionario de estudio de consumidor

[0613] Cuestionario - Parte 1A

[0614] Cremas H y C

[0616] Por favor, complete el cuestionario y devuélvaselo al supervisor.

[0617] Para cada pregunta, marque con un círculo el número que mejor refleje su opinión

[0619] Por favor, conteste Q1-3 antes de usar el(los)

[0620] producto(s) 4. ¿Hay algo que le haya gustado en particular de este producto?

[0621] 1. Por favor, marque con un círculo el número de

[0622] su grupo de edad.

[0623] 18-25 años 1

[0624] 26-35 años 2

[0625] 36-55 años 3 5. ¿Hay algo que le haya disgustado en particular 56+ años 4 de este producto?

[0627] 2. Por favor, indique qué tipo de piel tiene

[0628] Seca............................................................1

[0629] Normal........................................................2

[0630] Grasa..........................................................3 6. ¿Cómo calificaría la eficacia de este producto Sensible......................................................4 para la hidratación de su piel? Combinación..............................................5 Muy buena......................................................1

[0631] Buena..............................................................2

[0632] 3. Usa un producto para el cuidado de la piel para Mala..................................................................3 piel seca, agrietada o inflamada. Muy mala.........................................................4 Si............... !..................................................1

[0633] No................................................................2 7. ¿Cómo calificaría la textura del producto?

[0634] Demasiado espesa...........................................1 Por favor, conteste el resto de las preguntas Ligeramente demasiado espesa......................2 después de haber probado el producto Ni demasiado espesa ni demasiado líquida....3

[0635] Ligeramente demasiado líquida.......................4 Código de producto Demasiado liquida.............................................5 8. ¿Cómo de fácil es aplicar la crema en la piel? Razonable..................................................3 Muy fácil.................................................1 Mala............................................................4 Bastante fácil.........................................2 Muy mala....................................................5 Bastante difícil.......................................3

[0636] Muy difícil...............................................4 Cuestionario - Parte 1 B

[0637] Cremas H y C

[0638] 9. ¿Cómo de bien absorbe su piel la crema?

[0639] Muy fácilmente......................................1 Código de producto

[0640] Bastante fácilmente..............................2

[0641] Con alguna dificultad............................3

[0642] Con mucha dificultad............................4

[0643] 4. ¿Hay algo que le haya gustado en particular de 10. ¿Le deja la crema algún residuo en la piel? este producto?

[0644] Residuo muy graslento........................1

[0645] Un residuo un poco grasiento.............2

[0646] Sin residuo............................................3

[0648] 11. ¿Cómo describiría la sensación que deja la 5. ¿Hay algo que le haya disgustado en particular crema? de este producto?

[0649] Muy refrescante..................................1

[0650] Bastante refrescante..........................2

[0651] Un poco menos refrescante..............3

[0652] Mucho menos refrescante.................4

[0653] 6. ¿Cómo calificaría la eficacia de este producto 12. Cómo es la sensación al usar esta crema para la hidratación de su piel?

[0654] Muy agradable....................................1 Muy buena...........................................................1 Bastante agradable............................2 Buena....................................................................2 Bastante desagradable......................3 Mala.......................................................................3 Muy desagradable..............................4 Muy mala..............................................................4

[0655] 13. ¿Sintió alguna irritación de la piel con esta 7. ¿Cómo calificaría la textura del producto? crema? Demasiado espesa...............................................1 SI...........................................................1 Ligeramente demasiado espesa........................2 No............................................................2 NI demasiado espesa ni demasiado líquida......3 Ligeramente demasiado líquida.........................4 14. Si experimentó algún problema ¿puede Demasiado líquida................................................5 describirlo?

[0656] 8. ¿Cómo de fácil es aplicar la crema en la piel? Muy fácil...............................................1 Bastante fácil.......................................2 Bastante difícil.....................................3

[0657] 15. Teniendo todo en cuenta ¿cuál es su opinión Muy difícil.............................................4

[0658] general de esta crema en términos de

[0659] agradabilidad de uso?

[0660] Muy buena................................................1

[0661] Buena........................................................2

[0662] 9. ¿Cómo de bien absorbe su piel la crema?

[0663] Muy fácilmente.......................................1

[0664] Bastante fácilmente...............................2 14. Si experimentó algún problema ¿puede Con alguna dificultad.............................3 describirlo?

[0665] Con mucha dificultad.............................4

[0667] 10. ¿Le deja la crema algún residuo en la piel?

[0668] Residuo muy grasiento........................1

[0669] Un residuo un poco grasiento.............2 15. Teniendo todo en cuenta ¿cuál es su opinión Sin residuo............................................3 general de esta crema en términos de aqradabilidad de uso?

[0670] 11. ¿Cómo describiría la sensación que deja la Muy buena.....................................................1 crema? Buena.............................................................2

[0671] Muy refrescante...................................1 Razonable.....................................................3 Bastante refrescante............................2 Mala...............................................................4

[0672] Un poco menos refrescante................3 Muy mala.......................................................5 Mucho menos refrescante...................4

[0673] Por favor, conteste la pregunta final después de 12. Cómo es la sensación al usar esta crema haber probado ambas cremas

[0674] Muy agradable.............................1

[0675] Bastante agradable......................2 17. En general, ¿cuál de las dos cremas preferiría Bastante desagradable...............3 usar a diario?

[0676] Muy desagradable........................4

[0677] Producto C.

[0678] 13. ¿Sintió alguna irritación de la piel con esta Producto H.

[0679] crema?

[0680] Si..................................................................1

[0682] La siguiente Tabla (Tabla 2) proporciona un resumen de los beneficios combinados únicos de la composición reparadora de la barrera cutánea de la presente invención. Se observará que la composición reparadora de la barrera cutánea de la presente invención proporciona todos los beneficios ideales a la vez que elimina los inconvenientes asociados con las formulaciones previas para el cuidado de la piel.

[0684] Tabla 2

[0686]

[0689] Ejemplo 7

[0691] Una comparación de los efectos modificadores del pH de la superficie de la piel de la nueva crema de ensayo de lactobionato de zinc de la invención con emolientes comercializados actualmente en Europa y Asia para pieles secas con tendencia al eczema.

[0692] Compendio

[0693] Propósito: Determinar si una nueva crema emoliente diseñada para mantener el pH ácido natural de las pieles (la intervención) puede reducir el pH de la superficie de la piel en personas con dermatitis atópica y comparar su efecto en el pH con un panel de cremas emolientes de referencia actualmente comercializadas en Europa y Asia para piel seca con tendencia al eczema.

[0694] Método: Un ensayo de aplicación única abierto, en donde se trataron ocho sitios de tratamiento, cuatro por antebrazo en cada participante, con la crema de ensayo, 1 control sin tratamiento y 6 cremas de referencia. Después de las mediciones de los valores iniciales del pH de la superficie de la piel, se aplicó una unidad de punta de dedo de crema de ensayo/referencia en cada uno de los sitios de tratamiento relevantes seleccionados aleatoriamente. Después del tratamiento, se llevó a cabo la medición del pH de la superficie de la piel a intervalos programados (3, 6, 12 y 24 horas después de la aplicación del producto).

[0695] Resultados principales: La crema de ensayo redujo significativamente el pH de la superficie de la piel entre 0,7­ 1,2 unidades durante al menos 12 horas después de una sola aplicación en comparación con un sitio de control sin tratamiento. En comparación con un panel de 6 cremas emolientes de referencia comercializadas para el alivio de la piel seca en pacientes con dermatitis atópica, la crema de ensayo fue el único producto capaz de mantener una reducción del pH superior a 0,5 unidades durante más de 3 horas.

[0696] Conclusión: La nueva crema emoliente mantiene de manera única el pH naturalmente ácido de la superficie de las pieles al mantener el pH de la superficie de la piel en pacientes con dermatitis atópica por debajo de pH 4,5 durante más de 12 horas.

[0697] Propósito y objetivos

[0698] Determinar si una nueva crema emoliente diseñada para mantener el pH ácido natural de la piel puede fortalecer la barrera cutánea.

[0699] Pregunta de investigación: ¿La aplicación tópica de la crema de ensayo reduce el pH de la superficie de la piel y, de ser así, durante cuánto tiempo después de la aplicación el pH está significativamente disminuido? Hipótesis: La crema de ensayo reduce significativamente el pH de la superficie de la piel después de una sola aplicación.

[0700] Objetivos: Determinar el efecto de la crema de ensayo en el pH de la superficie de la piel y comparar su efecto con un panel de cremas emolientes.

[0701] Materiales y métodos

[0702] Participantes

[0703] Se reclutó una única cohorte de 10 voluntarios con dermatitis atópica (AD). El reclutamiento estaba abierto a voluntarios hombres y mujeres, quienes se reclutaron por orden de llegada, asumiendo que cumplían con los criterios especificados. Los criterios de inclusión incluían tener una historia reciente autopercibida de AD definida por los criterios de diagnóstico del grupo de trabajo del Reino Unido y tener 18 años o más. Los criterios de exclusión incluían: recibir actualmente, o requerir, tratamiento farmacológico activo para la AD; una alergia/hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de las preparaciones del ensayo; uso de productos tópicos (tales como bronceador en pulverización, crema emoliente, etc.) y/o limpiadores/tratamientos abrasivos (exfoliantes, blanqueadores, etc.) en los sitios de ensayo durante 1 semana previa y durante el estudio (excluidos los productos de ensayo); dermatitis, acné, bronceado, hiperpigmentación, nevos múltiples, tatuajes, imperfecciones o vello corporal denso en las zonas de ensayo; una afección que, en opinión del investigador, contradiga la participación en el estudio; uso de cualquier medicamento que pudiera interferir con el objetivo del ensayo (p. ej., corticosteroides, inhibidores de la calcineurina, metotrexato) los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio y durante el estudio; participación actual en un ensayo clínico de intervención. Se obtuvo el consentimiento informado de cada participante. Todos los participantes recibieron una remuneración adecuada por su participación. El Comité de Ética de Investigación de la Universidad de Sheffield (UREC) aprobó el estudio, con la referencia de proyecto 017681.

[0704] Diseño del ensayo

[0705] Los antebrazos (cara volar) se dividieron en 4 sitios de ensayo (4x5 cm) cada uno. Cada sitio de ensayo recibió una única aplicación de 100 |jl de la crema de ensayo, crema Aquamax, crema Cetraben, crema acuosa, crema Atopiclair, crema Basic Aqua, hidratante corporal Cetaphil Restoraderm o ningún tratamiento (véase la tabla de ingredientes). Se utilizó la asignación aleatoria de sitios para minimizar los efectos dependientes del sitio utilizando una lista de aleatorización generada en www.randomisation.com. Las identidades de los productos se ocultaron al investigador y al participante asignándole a cada uno un código de letras de A-G. Las propiedades biofísicas de los sitios de ensayo se determinaron antes y en puntos de tiempo establecidos después de la aplicación del tratamiento. Se pidió a los participantes que se abstuvieran de lavar los sitios de ensayo hasta finalizar el estudio.

[0707]

[0709] La crema de ensayo C comprendía:

[0710] ácido lactobiónico y lactobionato de zinc al 5% p/p,

[0711] propilenglicol al 20% p/p y

[0712] tetradecanol al 1% p/p,

[0713] y tenía un pH en el intervalo de 3,0-3,5.

[0714] Mediciones biofísicas

[0715] El pH de la superficie de la piel se midió utilizando un medidor de pH de superficie de la piel PH905 (CK electronic GmbH, Colonia, Alemania). Todas las evaluaciones se realizaron en una habitación mantenida a 21±2°C y 38-50% de humedad relativa según las normas publicadas.25 Todos los sitios de ensayo se aclimataron a las condiciones de la habitación durante 20 minutos antes de cada evaluación.

[0716] Puntuación visual de sequedad y enrojecimiento

[0717] La sequedad y el enrojecimiento visuales fueron puntuados de forma independiente por dos evaluadores experimentados utilizando la puntuación general de piel seca (ODS) para la sequedad, donde 0 es sin sequedad y 4 es sequedad notable (piel dominada por escamas grandes, rugosidad avanzada, enrojecimiento presente, cambios eczematosos y grietas) y una escala de 4 puntos para el enrojecimiento de 0 (sin enrojecimiento) a 3 (eritema fuerte - eritema notable). La puntuación se realizó antes de la aplicación del producto y 24 horas después de la aplicación del producto.

[0718] Puntuación sensorial del escozor y el ardor

[0720] Se pidió a los participantes que puntuaran la sensación de ardor/escozor inmediatamente después de la aplicación del producto y nuevamente 24 horas después de la aplicación del producto utilizando una escala de 4 puntos de 0 (sin ardor o escozor) a 3 (sensación de ardor y/o escozor intensa).

[0722] Análisis estadístico

[0724] Todos los datos se analizaron utilizando Prism 7 (GraphPad Software, La Jolla, EE. UU.). El umbral de significación era p<0,05. Los resultados se presentan como media ± error estándar de la media (EEM). Los datos correspondientes al resultado principal (cambio en el pH de la superficie de la piel respecto al valor inicial) se revisaron respecto a la normalidad y se transformaron según fuera necesario antes de realizar ensayos de significación en cada punto temporal utilizando un análisis de varianza de una vía de medidas repetidas (ANOVA). Se identificaron diferencias significativas entre pares de los tratamientos de ensayo usando la prueba posterior de Dunnett. El estudio tenía poder estadístico (80%) para detectar diferencias en el pH de la superficie de la piel de 0,5 unidades (tamaño de muestra >7). Las puntuaciones visuales y sensoriales se resumieron sin análisis estadístico adicional.

[0726] Resultados

[0728] Un total de 11 voluntarios dieron el consentimiento para participar en el estudio, 10 de los cuales cumplían los criterios de inclusión y exclusión. El participante restante no cumplía los criterios de diagnóstico del grupo de trabajo del Reino Unido y, por lo tanto, se clasificó como un fallo del cribado.

[0730] Las características demográficas de los 10 participantes incluidos se presentan en la tabla. Los 10 participantes cumplían con la definición del grupo de trabajo del Reino Unido de tener dermatitis atópica, pero actualmente no estaban recibiendo tratamiento con fármaco activo (es decir, agente antiinflamatorio). Según el protocolo, los participantes se abstuvieron de utilizar productos emolientes en los sitios de ensayo durante 1 semana antes de la primera visita del estudio y se abstuvieron de lavar los sitios de ensayo desde 12 horas antes del inicio del ensayo hasta después de que se tomaran las mediciones finales.

[0733]

[0736] Los 10 participantes completaron el estudio de acuerdo con el protocolo (sin desviaciones del protocolo). Según una lista de aleatorización, cada uno de los 7 productos en investigación se aplicó en una zona de ensayo separada de 4x5 cm en el antebrazo volar para evitar efectos dependientes del sitio. Debido al gran número de sitios de tratamiento (8) en una cohorte relativamente pequeña de participantes (10), no fue posible equilibrar el número de veces que se aplicó cada tratamiento en cada sitio de ensayo. Así pues, basándose en datos previos que demuestran las diferencias en el pH de la superficie de la piel que ocurren a lo largo de la cara volar del antebrazo, los datos posteriores se presentan como cambios relativos respecto a las mediciones de los valores iniciales.

[0737] No ocurrieron acontecimientos adversos durante la realización del estudio.

[0739] El efecto de una sola aplicación de los productos en investigación en el pH de la superficie de la piel (resultado principal) se resume en las Figuras 9-10 y la tabla a continuación.

[0740]

[0743] Se encontró que las ocho condiciones de tratamiento producían cambios estadísticamente significativos en el pH de la superficie de la piel cuando se evaluaban utilizando un ANOVA de una vía de medidas repetidas en cada punto temporal (datos transformados logarítmicamente para normalizar la varianza y distribución). Como se puede ver en la figura 9, el producto C induce los mayores cambios en el pH de la superficie de la piel, logrando una reducción media de -1,22±0,22 unidades después de 3 horas, -0,94± 19 después de 6 horas y -0,68±0,17 después de 12 horas y -0,32±0,12 después de 24 horas respecto a las mediciones de los valores iniciales. La reducción del pH de la superficie de la piel producida por el producto C es significativamente diferente del control sin tratamiento 3, 6 y 12 horas después de la aplicación (ensayo posterior de Dunnet). El único otro producto que reduce significativamente el pH de la superficie de la piel (en comparación con el control sin tratamiento) es el producto F, que reduce el pH de la superficie solo en -0,20±0,07 unidades 3 horas después de la aplicación. En todos los demás puntos temporales, el cambio en el pH de la superficie de la piel producido por el producto F es comparable al del control sin tratamiento (NTC). Tres productos, A, B y G, aumentaron transitoriamente el pH de la superficie de la piel en comparación con las mediciones de valores iniciales, en 0,33±0,09, 0,49±0,12 y 0,42±0,12 respectivamente. De estos productos, se ha descrito previamente que A eleva el pH de la superficie de la piel con el lauril sulfato de sodio implicado como la fuente de sus efectos alcalinizantes. En comparación con el control sin tratamiento, el aumento del pH de la superficie de la piel era significativo a las 3 horas para A, B y C, a las 6 horas solo para G, a las 12 horas para B y G y a las 24 horas después del tratamiento para B. Los productos D y E parecían no ejercer efectos en el pH de la superficie de la piel, siendo comparables al control sin tratamiento durante todo el experimento. Es interesante que tanto D como E son reformulaciones de A sin el lauril sulfato de sodio, lo que refuerza más el papel de este tensioactivo en la mediación del aumento del pH de la superficie de la piel producido por A.

[0745] Con respecto a la sequedad visual de la piel, solo 2 sitios de ensayo en general, 1 en el participante 02 y 1 en el participante 04, presentaron sequedad al inicio (véase la tabla). El tratamiento dio como resultado la resolución de la sequedad de la piel en el participante 02 donde se aplicó el producto F, pero no en el participante 04 donde se aplicó el producto D en el sitio en cuestión. Solo un sitio en un participante (participante 02) presentó un aumento en la sequedad (de 0,5 unidades) donde se aplicó el producto A. Debido a la ausencia de sequedad preexistente en los sitios de ensayo, no se pudo realizar ninguna evaluación del potencial hidratante de los productos. Este no es un resultado inesperado, dado que el antebrazo no es una zona que habitualmente sufra sequedad.

[0747] En términos de tolerabilidad del producto, no se comunicó ardor o escozor en el sitio de aplicación inmediatamente después de la aplicación ni 24 horas después de la aplicación para ninguna de las condiciones de tratamiento (Tabla 6). Tampoco se observaron cambios significativos en el enrojecimiento de la piel (Tabla 7), sugiriendo que los 7 productos ensayados son tolerados en pacientes con AD después de una sola aplicación en las condiciones ensayadas.

[0749]

[0751] Conclusiones

[0752] La crema de ensayo redujo significativamente el pH de la superficie de la piel entre 0,7-1,2 unidades durante al menos 12 horas después de una sola aplicación en comparación con un sitio de control sin tratamiento. Como resultado, el pH de la superficie de la piel se mantuvo por debajo de pH 4,5 durante más de 12 horas. En comparación con un panel de 6 cremas emolientes de referencia comercializadas para el alivio de la piel seca en pacientes con AD, la crema de ensayo fue el único producto capaz de mantener una reducción del pH superior a 0,5 unidades durante más de 3 horas. En ausencia de sequedad de la piel, no se pudo evaluar el potencial de los productos de ensayo para hidratar la piel. Todos los productos ensayados fueron tolerados, sin signos de ardor, escozor o enrojecimiento.

[0753] Ejemplo 8

[0754] El efecto de la invención sobre la hidratación de la piel en pacientes con dermatitis atópica

[0755] Propósito

[0756] Determinar si la invención puede aumentar la hidratación de la piel después de una sola aplicación en pacientes con dermatitis atópica que son propensos a la sequedad de la piel.

[0757] Método

[0758] Se reclutó una cohorte de 10 voluntarios adultos con dermatitis atópica, de acuerdo con los criterios de diagnóstico del grupo de trabajo del Reino Unido. Se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes y el diseño del estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación de la Universidad de Sheffield. A cada participante se le aplicó una única aplicación (100 |jl) de la invención/crema de ensayo en un área de piel de 20 cm2 La hidratación se midió utilizando un corneómetro (método de capacitancia) antes y 3 horas después de la aplicación. Resultados

[0759] Una sola aplicación de la crema de ensayo produjo un cambio en la capacitancia de 3,9±1,8 (unidades de capacitancia arbitrarias), demostrando su capacidad para aumentar los niveles de agua/hidratación de la piel (véase la Figura 11).

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES

1. Una composición para administración tópica en una superficie corporal externa que comprende:

un polihidroxi-ácido y una sal de zinc de su base conjugada, en donde el polihidroxi-ácido se selecciona de ácido lactobiónico, gluconolactona o una combinación de ácido lactobiónico y gluconolactona,

un potenciador del coeficiente de reparto seleccionado de propilenglicol, butilenglicol, pentilenglicol, hexilenglicol, 1,5-pentanodiol y una combinación de los mismos, en donde el potenciador del coeficiente de reparto está en 15 - 30% p/p de la composición,

un potenciador del coeficiente de difusión que se selecciona de un ácido graso de cadena lineal C12 a C14 o un alcohol primario de cadena lineal C14 en donde el potenciador del coeficiente de difusión está en 1,0 - 2,0% p/p de la composición,

y en donde la composición tiene un pH en el intervalo de 2,7 a 5,0.

2. Composición según la reivindicación 1, en donde:

(a) el potenciador del coeficiente de reparto es 15 - 25, 17 - 23, 18 - 22, o aproximadamente 20% p/p de la composición, y/o

(b) el potenciador del coeficiente de reparto es propilenglicol.

3. La composición según la reivindicación 1 o 2, en donde:

(a) el potenciador del coeficiente de difusión es 1,2 - 1,8 o aproximadamente 1,5% p/p de la composición, y/o (b) el potenciador del coeficiente de difusión es 1-tetradecanol.

4. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde:

(a) el polihidroxi-ácido y la sal de zinc de su base conjugada es 2,0 - 10,0% p/p de la composición, o

(b) el polihidroxi-ácido y la sal de zinc de su base conjugada es mayor o igual a 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5 o 5,0% p/p de la composición, o

(c) en donde el polihidroxi-ácido y la sal de zinc de su base conjugada es menor o igual a 9,5, 9,0, 8,5, 8,0 o 7,5% p/p de la composición, o

(d) el polihidroxi-ácido es de 3,0 a 6,5, o de 3,5 a 6,0, o de 4,0 a 5,5 o es aproximadamente 5% p/p de la composición.

5. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde:

(a) el polihidroxi-ácido es ácido lactobiónico, y/o

(b) la sal de zinc utilizada en la composición se forma a partir de óxido de zinc (ZnO).

6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde:

(a) la composición comprende de 10,0 - 30,0, de 10,0 a 25,0, de 10,0 a 20,0, de 12,0 a 16,0 o aproximadamente 14% p/p de un emoliente, y/o

(b) el emoliente es:

(i) un hidrocarburo de alto peso molecular, seleccionado opcionalmente de aceite mineral, vaselina, parafina y mezclas de los mismos; o

(ii) se selecciona de polideceno hidrogenado, dideceno hidrogenado, poliisobuteno hidrogenado y mezclas de los mismos, opcionalmente el emoliente es polideceno hidrogenado.

7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde:

(a) el pH de la composición está en el intervalo de 3,0 a 4,5, o está en el intervalo de 3,0 a 4,0, o está en el intervalo de 3,0 a 3,5, o es aproximadamente 3,2, y/o

(b) la composición comprende un ácido adicional para modular el pH de la composición, en donde opcionalmente el ácido adicional es ácido cítrico.

8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la composición comprende 3,0 - 12,0, 4,0 - 12,0, 6,0 - 10,0, 8,0 - 9,0 o aproximadamente 8,5% p/p de tensioactivo, opcionalmente en donde el tensioactivo es un sistema tensioactivo que comprende el emulsionante Glucate SS (sesquiestearato de metilglucosa) y el emulsionante Glucamate SSE-20 (sesquiestearato de metilglucosa PEG-20), además comprende opcionalmente además estearato de glicerilo.

9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende además una ceramida; comprendiendo opcionalmente además un colesterol y al menos un ácido graso;

además opcionalmente en donde la ceramida, el colesterol y el al menos un ácido graso están aproximadamente en una relación 3:1:1;

además opcionalmente en donde la composición comprende ceramida, colesterol y ácido linoleico en una relación de aproximadamente 3:1:1.

10. La composición de la reivindicación 1 para administración tópica en una superficie corporal externa, comprendiendo la composición

una fase acuosa-glicólica que comprende:

4.0 - 6,0% p/p del polihidroxi-ácido y una sal de zinc de su base conjugada,

18.0 - 22,0% p/p del potenciador del coeficiente de reparto, y

agua,

y una fase oleosa que comprende:

1.0 - 2,0% p/p del potenciador del coeficiente de difusión

emoliente, y

tensioactivo,

en donde el % p/p es de la composición, y en donde la composición tiene un pH en el intervalo de 3,0 a 3,5.

11. La composición según la reivindicación 10, en donde:

(a) el polihidroxi-ácido y una sal de zinc de su base conjugada es ácido lactobiónico y lactobionato de zinc; o (b) el potenciador del coeficiente de reparto es propilenglicol; o

(c) el potenciador del coeficiente de difusión es 1-tetradecanol.

12. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición comprende una fase acuosa-glicólica y una fase oleosa.

13. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde una sola aplicación de la composición en la piel, opcionalmente en una cantidad de aproximadamente 100 |jl por 20 cm2 de piel, produce una reducción de al menos 0,5 unidades de pH en el pH de la superficie de la piel durante al menos 3 horas.

14. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para uso en terapia.

15. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para uso en un método de tratamiento o prevención de:

(a) una afección causada por una barrera cutánea defectuosa o para promover la reparación de la barrera cutánea; o

(b) una afección seleccionada de eczema, eczema atópico, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis no atópica, eczema no atópico, eczema seborreico, dermatitis de contacto irritante, dermatitis de contacto alérgica, eczema

asteatósico, prurito, acné, cicatrices de acné, sequedad de piel, uñas y cabello, xerosis, ictiosis, hiperqueratosis palmar y plantar, caspa, enfermedad de Darier, liquen simple crónico, queratosis, pseudofoliculitis de la barba, psoriasis, verrugas, herpes, lentigos, melasmas, piel con imperfecciones, piel moteada, hiperqueratosis, piel hiperpigmentada, estrías, cicatrización de heridas y tratamiento de heridas de la piel;

opcionalmente en donde el método comprende la aplicación tópica tres veces o menos al día, además opcionalmente en donde el método comprende la aplicación tópica dos veces al día.

16. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para uso en un método de tratamiento o prevención de una afección seleccionada de eczema, eczema atópico, dermatitis, dermatitis atópica, eczema no atópico, dermatitis no atópica, eczema seborreico, dermatitis de contacto irritante, dermatitis de contacto alérgica, eczema asteatósico, prurito o acné, en donde el método comprende reducir el pH de la superficie de la piel en al menos 0,5 unidades de pH durante al menos 3 horas.

17. Uso no terapéutico de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para mejorar el aspecto de la piel y/o para prevenir el envejecimiento de la piel.