ES3042568T3 - Method for cryogranulating a pharmaceutical composition - Google Patents

Abstract

Se proporcionan sistemas de criogranulación con conjuntos dispensadores mejorados para la fabricación de gránulos congelados de sustancias farmacéuticas en un medio fluido. También se proporcionan métodos para criogranular la sustancia farmacéutica en el medio fluido. En determinadas realizaciones, el conjunto dispensador se utiliza con suspensiones o lodos de composiciones farmacéuticas que incluyen sustancias biodegradables, como proteínas, péptidos y ácidos nucleicos. En ciertas realizaciones, la sustancia farmacéutica puede adsorberse a cualquier partícula portadora farmacéuticamente aceptable, adecuada para la fabricación de polvos farmacéuticos. En una realización, el portador farmacéutico puede ser, por ejemplo, micropartículas a base de dicetopiperazina. El conjunto dispensador mejora las características físicas de los criogránulos formados y minimiza la pérdida de producto durante el procesamiento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Método para criogranular una composición farmacéutica

[0003] Referencia cruzada a solicitud relacionada

[0004] Esta solicitud reivindica prioridad basada en la solicitud provisional con n.° de serie 61/257.385, presentada el 2 de noviembre de 2009.

[0005] Campo técnico

[0006] Esta invención se refiere a un método para criogranular una composición farmacéutica durante la fabricación de un producto farmacéutico.

[0007] Antecedentes

[0008] Están disponibles comercialmente equipos de criogranulación para la fabricación de microgránulos de producto congelado en la industria alimentaria. En particular, los sistemas de criogranulación usados en la industria alimentaria son adecuados para preparar alimentos congelados, tales como helados. Las patentes estadounidenses n.os 6.216.470; 7.062.924 y 7.475.554, por ejemplo, divulgan sistemas usados para criogranulación.

[0009] Los sistemas de criogranulación pueden incluir una bandeja o canal que porta un flujo de un líquido criogénico, tal como nitrógeno líquido. Se introduce un material que va a someterse a criogranulación en el flujo de nitrógeno líquido desde un dispensador posicionado encima de la bandeja. El material se congela por el nitrógeno líquido dando lugar a microgránulos o gránulos. En el extremo de la bandeja, el nitrógeno líquido y los microgránulos congelados se separan, normalmente usando un tamiz. El nitrógeno líquido se devuelve al extremo superior de la bandeja para formar una circulación de bucle cerrado de nitrógeno líquido. Los microgránulos congelados pueden usarse tal cual o someterse a procesamiento adicional. Los términos “criogranulación” y “criomicrogranulación” se usan de manera más o menos intercambiable.

[0010] Algunos procedimientos, tales como la fabricación de formulaciones farmacéuticas, requieren un control preciso y resultados repetibles. Los sistemas de criogranulación de la técnica anterior no han sido adecuados hasta ahora para la fabricación de formulaciones farmacéuticas. Por consiguiente, existe la necesidad de mejoras en el diseño y la fabricación de sistemas y métodos de criogranulación para su uso en la fabricación de formulaciones farmacéuticas.

[0011] El documento US2007/196503 describe una formulación de partículas de dicetopiperazina-insulina secadas por pulverización útil como formulación farmacéutica para la administración pulmonar.

[0012] El documento US2009/111749 describe un método de introducción de un agente fisiológicamente activo en el sistema circulatorio de un mamífero. El método utiliza un sistema de administración rápida de fármacos que impide la desactivación o degradación del agente activo que se administra a un paciente que necesita tratamiento. En particular, el sistema de administración de fármacos está diseñado para la administración pulmonar de fármacos, tal como por inhalación, para la administración de los agentes activos tales como proteínas y péptidos a la circulación pulmonar de una manera terapéuticamente eficaz evitando la degradación de los agentes activos en el tejido periférico y vascular antes de alcanzar el sitio diana.

[0013] El documento W02010/003430 describe un recubrimiento de policarbohidrato-siloxano (PCS), una formulación que comprende una o más unidades de principio activo recubiertas con PCS y métodos para producir tales formulaciones farmacéuticas.

[0014] Sumario

[0015] La presente invención proporciona un método de criogranulación de una composición farmacéutica que comprende dicetopiperazina, definiéndose las etapas del método en la reivindicación 1.

[0016] Se describen sistemas de criogranulación con un conjunto de dispensador mejorado para su uso en el método anterior para fabricar microgránulos congelados de sustancias farmacéuticas en un medio fluido. También se describen métodos de criogranulación de la sustancia farmacéutica en el medio fluido. En partes particulares de la descripción, el conjunto de dispensador se usa con suspensiones o suspensiones espesas de composiciones farmacéuticas que comprenden sustancias biodegradables, tales como proteínas, péptidos y ácidos nucleicos. La sustancia farmacéutica puede quedar adsorbida a cualquier partícula portadora farmacéuticamente aceptable adecuada para fabricar polvos farmacéuticos. En la descripción, el portador farmacéutico son micropartículas a base de dicetopiperazina.

[0017] Se describe un sistema de criogranulación para su uso en el método anterior. El sistema de criogranulación comprende al menos una bandeja configurada para portar un flujo de un agente refrigerante; un mecanismo configurado para suministrar el agente refrigerante a la al menos una bandeja; un conjunto de dispensador configurado para suministrar una composición farmacéutica al agente refrigerante, incluyendo el conjunto de dispensador un alojamiento y un subconjunto de dispensador, estando configurado el alojamiento para montar el subconjunto de dispensador por encima de la bandeja, incluyendo el subconjunto de dispensador un recinto que define una cámara interior, al menos un puerto de entrada para suministrar la composición farmacéutica a la cámara interior y una pluralidad de puertos de dispensador para suministrar la composición farmacéutica al agente refrigerante en la bandeja, estando configurados los puertos de dispensador para producir, después de la interacción de la composición farmacéutica con el agente refrigerante, microgránulos de la composición farmacéutica en un intervalo de tamaño predeterminado; y un conjunto de transporte configurado para separar los microgránulos del agente refrigerante y para transportar los microgránulos a un receptáculo de microgránulos.

[0018] Se describe un conjunto de dispensador para su uso en el método anterior para suministrar una composición farmacéutica a un agente refrigerante en un sistema de criogranulación. El conjunto de dispensador comprende un alojamiento y un subconjunto de dispensador, estando configurado el alojamiento para montar el subconjunto de dispensador por encima del agente refrigerante, incluyendo el subconjunto de dispensador un recinto que define una cámara interior, al menos un puerto de entrada para suministrar la composición farmacéutica a la cámara interior y una pluralidad de puertos de dispensador para suministrar la composición farmacéutica al agente refrigerante, estando configurados los puertos de dispensador para producir, después de la interacción de la composición farmacéutica con el agente refrigerante, microgránulos de la composición farmacéutica en un intervalo de tamaño predeterminado.

[0019] Se describe un conjunto de dispensador para su uso en el método anterior que comprende un alojamiento que tiene un volumen interno o cámara, una cubierta y un subconjunto de dispensador que puede unirse al alojamiento. El subconjunto de dispensador está configurado para tener una superficie exterior y una superficie interna, una porción superior y una porción inferior, teniendo la porción superior un puerto de entrada configurado para comunicarse con la cámara interna del subconjunto de dispensador. El puerto de entrada proporciona un conducto para suministrar al subconjunto de dispensador una sustancia farmacéutica en un medio fluido. El subconjunto de dispensador está configurado además con una pluralidad de puertos de salida ubicados en la parte inferior del conjunto de dispensador.

[0020] Se describe un método para la criomicrogranulación de una suspensión o una suspensión espesa no reivindicado. El método comprende bombear una composición farmacéutica a una velocidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 litros por minuto usando una bomba peristáltica a través de un conjunto de dispensador que comprende un subconjunto de dispensador que tiene dos porciones, un primer elemento y un segundo elemento; formando el primer elemento la porción superior del dispositivo y teniendo uno o más puertos de entrada para proporcionar la composición farmacéutica líquida, y formando un segundo elemento la porción inferior del subconjunto de dispensador y que comprende canales que están dotados de una pluralidad de conductos y puertos de dispensación; formando ambos elementos primero y segundo un recinto para contener un volumen de un fluido y capaz de dispensar dicho fluido en forma de gotitas.

[0021] Breve descripción de los dibujos

[0022] Para una mejor comprensión de la presente invención, se hace referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

[0023] la figura 1 es un diagrama de bloques esquemático de un sistema de criogranulación;

[0024] la figura 2 es una vista en sección transversal parcial del sistema de criogranulación de la figura 1, que muestra el conjunto de dispensador y la bandeja superior que porta un agente refrigerante;

[0025] la figura 3 es una vista isométrica que deja ver parciamente el interior del conjunto de dispensador de la figura 1; la figura 4 es una vista isométrica en despiece ordenado del conjunto de dispensador de la figura 3;

[0026] la figura 5 es una vista desde abajo del conjunto de dispensador;

[0027] la figura 6 es una vista isométrica del subconjunto de dispensador mostrado en la figura 4; y

[0028] la figura 7 es una vista en sección transversal del subconjunto de dispensador.

[0029] Descripción detallada

[0030] Los equipos de criogranulación no pueden aplicarse fácilmente a la fabricación de composiciones farmacéuticas en la etapa de liofilización del procesamiento de productos farmacéuticos biológicos sin que surjan muchos problemas. Sin someter a microgranulación una composición farmacéutica, el proceso de congelación aglomera la composición y conduce a un aumento de los tiempos de liofilización del producto farmacéutico. Otros problemas que surgen cuando se usan los equipos de criogranulación convencionales en un procedimiento de fabricación farmacéutica incluyen: ausencia de formación de microgránulos, flujo continuo y congelación de las disoluciones y/o suspensiones que contienen la sustancia farmacéutica antes de la dispensación, lo que conduce a la obstrucción del aparato dispensador y, por tanto, a pérdida de producto durante el transporte debido a la incapacidad para crear los tamaños de microgránulo deseados durante la microgranulación. El equipo de criogranulación convencional se usa normalmente con sustancias de viscosidad relativamente alta.

[0031] En el presente documento se divulgan un aparato y métodos para criogranular o criomicrogranular una composición farmacéutica. La composición farmacéutica puede tener la forma de una sustancia farmacéutica en un medio fluido. En una realización particular, el sistema de criogranulación produce microgránulos con tamaños de microgránulo más homogéneos, que son adecuados para el transporte a través de un sistema de transporte, mejorando la eficiencia del procedimiento y el rendimiento del producto farmacológico.

[0032] En una realización, el sistema de criogranulación produce un tamaño de microgránulo más homogéneo de cualquier diámetro dependiendo de la sustancia farmacéutica y el medio fluido que va a microgranularse. En determinadas realizaciones, los gránulos o microgránulos pueden oscilar entre aproximadamente 3 y 6 mm de diámetro. En una realización particular, el sistema de criogranulación incluye un conjunto de dispensador mejorado que puede adaptarse a los sistemas de criogranulación existentes disponibles comercialmente.

[0033] En realizaciones particulares, la sustancia farmacéutica puede ser una proteína o péptido que se adsorbe sobre partículas portadoras y está contenida en un medio tal como un tampón, una disolución, una suspensión o una suspensión espesa.

[0034] La sustancia farmacéutica comprende una dicetopiperazina y un principio farmacéuticamente activo. En esta realización, el principio farmacéuticamente activo o agente activo puede ser de cualquier tipo dependiendo de la enfermedad o estado que vaya a tratarse. En otra realización, la dicetopiperazina puede incluir, por ejemplo, moléculas simétricas y dicetopiperazinas asimétricas que tienen utilidad para formar partículas, micropartículas y similares, que pueden usarse como sistemas portadores para la administración de agentes activos a un sitio diana en el organismo. El término “agente activo” se refiere en el presente documento al agente terapéutico, o molécula tal como proteína o péptido o molécula biológica, que va a encapsularse, asociarse, unirse, complejarse o quedar atrapada dentro de o adsorberse sobre la formulación de dicetopiperazina. Cualquier forma de agente activo puede combinarse con una dicetopiperazina. El sistema de administración de fármacos puede usarse para administrar agentes biológicamente activos que tienen actividades terapéuticas, profilácticas o diagnósticas.

[0035] Una clase de agentes de administración de fármacos que se ha usado para producir micropartículas que superan los problemas en las técnicas farmacéuticas, tales como la inestabilidad de fármacos y/o la absorción deficiente, son las 2,5-dicetopiperazinas. Las 2,5-dicetopiperazinas están representadas por el compuesto de la fórmula general 1 tal como se muestra a continuación, donde E=N. Uno o ambos de los nitrógenos pueden reemplazarse con oxígeno para crear los análogos de sustitución dicetomorfolina y dicetodioxano, respectivamente.

[0038]

[0040] Fórmula 1

[0041] Se ha demostrado que estas 2,5-dicetopiperazinas son útiles en la administración de fármacos, particularmente las que portan grupos R ácidos (véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses n.os 5.352.461 titulada ”Self Assembling Dicetopiperazine Drug Delivery System”; 5.503.852 titulada “Method For Making Self-Assembling Dicetopiperazine Drug Delivery System”; 6.071.497 titulada “Microparticles For Lung Delivery Comprising Diketopiperazine”; y 6.331.318 titulada “Carbon-Substituted Diketopiperazine Delivery System”, cada una de las cuales se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad por todo lo que enseña con respecto a las dicetopiperazinas y la administración de fármacos mediada por dicetopiperazina). Las dicetopiperazinas pueden conformarse como micropartículas de absorción de fármacos. Esta combinación de un fármaco y una dicetopiperazina puede conferir estabilidad del fármaco y/o características de absorción mejoradas. Estas micropartículas pueden administrarse mediante diversas vías de administración. Como polvos secos, estas micropartículas pueden administrarse mediante inhalación a zonas específicas del sistema respiratorio, incluyendo el pulmón.

[0042] La fumaril-dicetopiperazina (bis-3,6-(N-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina; FDKP) es una dicetopiperazina preferida para aplicaciones pulmonares:

[0043]

[0046] La FDKP proporciona una matriz de micropartículas beneficiosa porque tiene baja solubilidad en ácido, pero es fácilmente soluble a pH neutro o básico. Estas propiedades permiten que la FDKP cristalice en condiciones ácidas y los cristales se autoensamblan para formar partículas. Las partículas se disuelven fácilmente en condiciones fisiológicas en las que el pH es neutro. En una realización, las micropartículas divulgadas en el presente documento son micropartículas de f DkP cargadas con un agente activo tal como insulina.

[0048] En algunas realizaciones, las partículas portadoras pueden comprender otras dicetopiperazinas, incluyendo fumarildicetopiperazina, succinil-dicetopiperazina, maleil-dicetopiperazina y similares. En determinadas realizaciones, el procedimiento puede generar gránulos o microgránulos que pueden tener más de 4 mm o más de 5 mm de diámetro.

[0050] El sistema de criogranulación descrito en el presente documento incluye un conjunto de dispensador, un depósito para contener una fuente de un agente refrigerante tal como nitrógeno líquido, un conjunto de bomba para suministrar la composición farmacéutica, un sistema de bomba para suministrar el agente refrigerante y un sistema de transporte para transportar microgránulos formados a un receptáculo de microgránulos. El conjunto de dispensador está configurado de cualquier tamaño dependiendo de las necesidades de fabricación y se instala próximo al agente refrigerante, de manera que la distancia desde la superficie del agente refrigerante está dentro de pocas pulgadas desde los puertos de dispensación que forman las gotas de la composición farmacéutica que va a criogranularse. En una realización particular, el conjunto de dispensador puede colocarse en el sistema de criogranulación a aproximadamente 2 cm del flujo de nitrógeno líquido. Pueden utilizarse otras alturas de dispensador en un intervalo de aproximadamente 2 cm a aproximadamente 25 cm dependiendo de la sustancia que vaya a criogranularse.

[0052] En las figuras 1 y 2 se muestra un diagrama de bloques esquemático de un sistema de criogranulación según realizaciones de la invención. La estructura de soporte para los componentes del sistema 10 de criogranulación se omite en las figuras 1 y 2. El sistema 10 de criogranulación puede ser una modificación de un sistema de criogranulación disponible comercialmente fabricado y vendido por CES Inc.

[0054] Un sistema 10 de criogranulación puede incluir una bandeja 12 superior, una bandeja 14 inferior y un transportador 20. Cada una de las bandejas 12 y 14 puede tener forma de U, tal como se muestra en la figura 2, para portar un agente refrigerante, tal como un líquido criogénico, preferiblemente nitrógeno 24 líquido. Cada una de las bandejas 12 y 14 puede inclinarse con respecto a la horizontal para hacer que el nitrógeno 24 líquido fluya hacia abajo. Los ángulos de las bandejas 12 y 14 pueden seleccionarse para producir una velocidad de flujo deseada del nitrógeno 24 líquido. Las bandejas 12 y 14 pueden ser de extremos abiertos, al menos en sus extremos inferiores, para permitir un flujo sin restricciones del nitrógeno 24 líquido.

[0056] El sistema 10 de criogranulación incluye además un depósito 30 de nitrógeno líquido ubicado debajo del transportador 20 y cerca del extremo inferior de la bandeja 14 inferior. El depósito 30 de nitrógeno líquido recoge el nitrógeno 24 líquido que cae desde el extremo inferior de la bandeja 14 inferior. El nitrógeno líquido se suministra por una bomba 32 desde el depósito 30 hasta el extremo superior de la bandeja 12 superior para proporcionar un sistema de bucle cerrado para la circulación de nitrógeno líquido. El nitrógeno 24 líquido fluye hacia abajo por la bandeja 12 superior y la bandeja 14 inferior, y luego vuelve al depósito 30 de nitrógeno líquido.

[0058] Un conjunto 50 de dispensador dispensa una composición 52 farmacéutica hacia el flujo de nitrógeno 24 líquido en la bandeja 12 superior. La composición farmacéutica se suministra desde un tanque 54 de origen mediante una bomba 56 al conjunto 50 de dispensador. La bomba 56 puede ser una bomba peristáltica y, en algunas realizaciones, puede bombear la composición 52 farmacéutica a una velocidad de flujo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 litros por minuto. Una fuente 60 de gas nitrógeno puede suministrar gas nitrógeno al conjunto 50 de dispensador.

[0060] En funcionamiento, la bandeja 12 superior, la bandeja 14 inferior, el depósito 30 de nitrógeno líquido y la bomba 32 producen un flujo continuo de nitrógeno 24 líquido en las bandejas 12 y 14. El conjunto 50 de dispensador dispensa la composición 52 farmacéutica hacia el flujo de nitrógeno líquido, tal como se describe a continuación. La composición farmacéutica forma microgránulos congelados que fluyen con el nitrógeno líquido y caen desde el extremo inferior de la bandeja 14 inferior sobre el transportador 20.

[0061] El transportador 20 realiza las funciones de separar los microgránulos congelados del nitrógeno líquido y transportar los microgránulos a un receptáculo 62 de microgránulos. El transportador 20 puede tener la forma de un tamiz o malla que tiene aberturas dimensionadas para que pase el nitrógeno 24 líquido y para retener los microgránulos de la composición farmacéutica. El nitrógeno 24 líquido cae a través del transportador 20 al depósito 30 de nitrógeno líquido. Los microgránulos congelados se portan por el transportador 20 y caen desde el transportador 20 al receptáculo 62 de microgránulos.

[0062] En las figuras 3-7 se muestra una realización de conjunto 50 de dispensador. La figura 3 es una vista isométrica del conjunto 50 de dispensador con las paredes laterales del alojamiento que dejan ver parcialmente el interior. La figura 4 es una vista isométrica en despiece ordenado del conjunto 50 de dispensador. La figura 5 es una vista desde abajo del conjunto 50 de dispensador. La figura 6 es una vista isométrica del subconjunto de dispensador. La figura 7 es una vista en sección transversal del subconjunto de dispensador. Los elementos similares en las figuras 3-7 tienen los mismos números de referencia.

[0063] El conjunto 50 de dispensador puede incluir un alojamiento 100 y un subconjunto 120 de dispensador montado en el alojamiento 100. El alojamiento 100 puede incluir un elemento 110 de alojamiento superior, un elemento 112 de alojamiento inferior y una cubierta 114. El alojamiento 100 sirve para montar el subconjunto 120 de dispensador por encima de la bandeja 12 superior del sistema 10 de criogranulación (figura 1). El conjunto 50 de dispensador puede estar realizado, por ejemplo, de acero inoxidable, sin embargo, pueden usarse otros materiales tales como materiales compuestos de metal o plástico.

[0064] Tal como se muestra en la figura 4, el elemento 110 de alojamiento superior incluye cuatro paredes 130 laterales que definen una cámara 115 y una brida 132 en el extremo superior de las paredes 130 laterales. La brida 132 puede estar dotada de orificios 134 de montaje para montar el conjunto 50 de dispensador en el sistema 10 de criogranulación y puede estar dotada además de mangos 136 para facilitar la instalación y retirada del conjunto 50 de dispensador.

[0065] La cubierta 114 puede estar dimensionada para cubrir una abertura en el extremo superior del elemento 110 de alojamiento superior. La cubierta 114 puede estar dotada de aberturas 116 para suministrar un gas, tal como gas nitrógeno, a la cámara 115.

[0066] El elemento 112 de alojamiento inferior puede estar dimensionado para montarse en el extremo inferior de las paredes 130 laterales para cerrar el extremo inferior de la cámara 115. Además, el elemento 112 de alojamiento inferior está dotado de una abertura 140 para la instalación del subconjunto 120 de dispensador, con los puertos de dispensador del subconjunto 120 de dispensador expuestos para dispensar la composición 52 farmacéutica en el nitrógeno 24 líquido.

[0067] Tal como se muestra en las figuras 5-7, el subconjunto 120 de dispensador incluye una porción 150 superior y una porción 152 inferior que forman un recinto que tiene una cámara 158 interior para contener la composición farmacéutica que va a criogranularse. La porción 150 superior del subconjunto 120 de dispensador puede tener una configuración relativamente plana e incluye uno o más puertos 154, 156 de entrada configurados para comunicarse con la cámara 158 interior del subconjunto de dispensador. Los puertos 154, 156 de entrada proporcionan conductos para administrar la composición farmacéutica que va a criogranularse. En algunas realizaciones, pueden proporcionarse dos o más puertos de entrada en la porción 150 superior, de modo que la composición farmacéutica se distribuya por toda la cámara 158 interior del subconjunto 120 de dispensador. Los puertos de entrada adicionales pueden estar separados a lo largo de la porción 150 superior del subconjunto 120 de dispensador y pueden proporcionar una distribución uniforme de la composición farmacéutica.

[0068] La porción 152 inferior del subconjunto 120 de dispensador está configurada con uno o más canales 160 interiores o depresiones. Los puertos 170 de dispensador proporcionan comunicación de fluido entre los canales 160 interiores y el exterior del subconjunto 120 de dispensador (figura 7) para la dispensación de la composición farmacéutica. Cada uno de los puertos 170 de dispensador incluye un conducto 162 entre el canal 160 y una salida del puerto 170 de dispensador. Los conductos 162 pueden ser de cualquier longitud, dependiendo de la disolución o suspensión que vaya a someterse a criomicrogranulación. Sin embargo, en una realización, la longitud del conducto 162 es de desde 1 hasta 3 mm y la abertura del puerto 170 de dispensador puede tener un diámetro mayor de aproximadamente 3 mm. En otras realizaciones, el número de puertos de dispensador puede variar. En algunas realizaciones, los puertos 170 de dispensador están alineados dentro de los canales 160 de la porción 152 inferior del subconjunto 120 de dispensador formando filas 172, 174 (figura 5) de puertos 170 de dispensador. En algunas realizaciones, el subconjunto 120 de dispensador puede tener al menos dos canales 160 y al menos dos filas 172, 174 de puertos 170 de dispensador. En algunas realizaciones, los puertos 170 de dispensador pueden estar configurados para formar un ángulo agudo con referencia a la vertical. En algunas realizaciones, los puertos 170 de dispensador pueden estar ubicados aproximadamente de una a cuatro pulgadas por encima del nitrógeno 24 líquido y de manera preferible aproximadamente de una a dos pulgadas por encima del nitrógeno líquido.

[0069] Tal como se muestra en la figura 7, cada conducto 162 que interconecta el canal 160 y el puerto 170 de dispensador puede incluir un conducto 200 superior de un primer diámetro y un conducto 202 inferior de un segundo diámetro. En algunas realizaciones en las que el subconjunto de dispensador se usa para dispensar micropartículas a base de dicetopiperazina, el conducto 200 superior puede tener un diámetro de aproximadamente 1 mm y el conducto 202 inferior puede tener un diámetro de aproximadamente 3 mm. Más generalmente, el conducto 200 superior puede tener un diámetro de aproximadamente 1 mm o mayor basándose en el tamaño de gota deseado.

[0070] Tal como se muestra adicionalmente en la figura 7, cada conducto 200 superior puede tener una orientación vertical y cada conducto 202 inferior puede estar orientado formando un ángulo agudo, tal como en un intervalo de 0 grados a menos de 90 grados, con respecto a la vertical. Además, los conductos 202 inferiores de la fila 172 y los conductos 202 inferiores de la fila 174 están orientados formando ángulos opuestos con respecto a la vertical.

[0071] En la figura 5 se muestran filas 172 y 174 separadas de puertos 170 de dispensador. Las filas 172 y 174 de los puertos 170 de dispensador pueden ser perpendiculares a la dirección de flujo del nitrógeno 24 líquido en la bandeja 12 superior (figura 1) y pueden extenderse a través de sustancialmente toda la anchura de la bandeja 12 superior (figura 2). En algunas realizaciones, la separación entre los puertos 170 de dispensador en las filas 172, 174 es de aproximadamente 13 mm. Además, los puertos 170 de dispensador en la fila 172 pueden estar desplazados de los puertos 170 de dispensador en la fila 174, por ejemplo la mitad de la separación entre los puertos 170 de dispensador.

[0072] La configuración de los puertos 170 de dispensador descritos anteriormente proporciona una dispensación uniforme de la sustancia farmacéutica desde el conjunto 50 de dispensador hacia el nitrógeno 24 líquido con un tamaño de gota deseado. El riesgo de interferencia entre las gotas dispensadas desde diferentes puertos 170 de dispensador está limitado por los pasos 202 en ángulo, y la distribución uniforme mejora por la configuración de filas desplazadas de los puertos 170 de dispensador.

[0073] Puede usarse un mecanismo de fijación que incluye, pero sin limitarse a, abrazaderas, pernos, para mantener juntas la porción 150 superior y la porción 152 inferior del subconjunto 120 de dispensador. En una realización, se usan abrazaderas 180 para fijar las partes del subconjunto 120 de dispensador. Los puertos 154, 156 de entrada pueden estar conectados mediante tubos o mangueras, por ejemplo, a la bomba 54 (figura 1) para suministrar la composición farmacéutica al subconjunto de dispensador.

[0074] El conjunto 50 de dispensador puede estar dotado de un calentador, tal como un calentador resistivo, que puede estar unido al alojamiento para impedir que la disolución se congele durante la dispensación.

[0075] En una realización, el procedimiento para criogranular una composición farmacéutica comprende disolver una sustancia farmacéutica en un líquido, que incluye un disolvente, tampón, agua, solución salina; mezclar la solución o suspensión; bombear la suspensión a través de un conjunto de dispensador criogénico bajo gas nitrógeno hacia un agente refrigerante tal como nitrógeno líquido, y recoger los gránulos o microgránulos formados en un vaso Dewar; y transportar dichos microgránulos a un recipiente. En un aspecto de esta realización, la composición farmacéutica comprende micropartículas de una dicetopiperazina, por ejemplo partículas de fumaril-dicetopiperazina y un péptido, polipéptido o proteína, o un ácido nucleico en una suspensión o suspensión espesa. Por ejemplo, las micropartículas de dicetopiperazina pueden comprender compuestos, incluyendo pero sin limitarse a, un péptido tal como péptidos endocrinos tales como insulina, GLP-1, oxintomodulina, hormona paratiroidea y calcitonina.

[0076] La velocidad de flujo de la disolución o suspensión líquida a través del dispensador depende del tipo de formulación usada. La velocidad de flujo a través del dispensador se controla mediante los ajustes de los sistemas de bomba. En realizaciones particulares cuando se usa una suspensión farmacéutica a base de dicetopiperazina, la bomba funciona a ajustes de rpm que oscilan entre aproximadamente 50 y aproximadamente 100 rpm, que pueden generar velocidades de flujo que oscilan entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 10 litros por minuto a través del conjunto de dispensador.

[0077] El siguiente ejemplo describe el procedimiento para criogranular una sustancia farmacéutica y se pretende que sea ilustrativo de la divulgación del aparato y el procedimiento descritos en el presente documento.

[0078] Ejemplo 1

[0079] Se realizaron series de prueba para determinar la uniformidad de los microgránulos producidos con el conjunto de dispensador divulgado. Se sometió a criomicrogranulación una suspensión de micropartículas de fumarildicetopiperazina (FDKP) con y sin insulina usando un criogranulador obtenido de CES, Inc. El dispensador convencional se retiró y se reemplazó por el conjunto de dispensador descrito en el presente documento.

[0080] Se sometió a criomicrogranulación la suspensión de FDKP en una disolución de ácido acético suave sola o que contenía insulina adsorbida sobre las partículas en una suspensión en el conjunto de dispensador de la presente invención. Se hizo funcionar la bomba peristáltica (Watson-Marlow) a 100 rpm y se bombeó la suspensión que contenía aproximadamente 400 kg de partículas de FDKP o partículas de FDKP-insulina a través del dispensador a una velocidad de flujo de aproximadamente 1,5 l/min. Se bombeó una capa protectora de gas nitrógeno hacia la cámara de alojamiento mientras el equipo está funcionando.

[0081] Las tablas 1, 2 y 3 muestran los datos obtenidos a partir de los experimentos. El tamaño y contenido de los microgránulos se determinaron a partir del producto de lote de una cantidad o peso conocido medido mediante una serie de tamices que oscilan entre aberturas más grandes de 4,75 mm y 3,35 mm, seguido por la determinación de los pesos de cada tamiz.

[0082] Tabla 1

[0084]

[0086] Tabla 2

[0088]

[0090] Tabla 3

[0092]

[0094] Como se observa en las tablas 1, 2 y 3, el porcentaje de tamaño de microgránulo mayor de 4,75 mm de diámetro aumenta significativamente con el conjunto de dispensador descrito en el presente documento.

[0095] El conjunto de dispensador descrito en el presente documento crea una distribución de tamaños de microgránulo más coherente, minimiza la formación de partículas finas de microgránulos durante el procedimiento de criogranulación y elimina los problemas de congelación del dispensador que estaban presentes con los equipos de criogranulación disponibles comercialmente.

[0096] Las divulgaciones anteriores son realizaciones ilustrativas. Los expertos en la técnica deben apreciar que las técnicas divulgadas en el presente documento ilustran las técnicas representativas que funcionan bien en la puesta en práctica de la presente descripción.

[0097] A menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de componentes, propiedades tales como el peso molecular, las condiciones de reacción, etc., usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones deben entenderse como modificados en todos los casos por el término “aproximadamente”. Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos expuestos en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se pretende obtener mediante la presente invención. Como mínimo, y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico debe interpretarse al menos a la luz del número de dígitos significativos notificados y aplicando técnicas de redondeo habituales. A pesar de que los intervalos y parámetros numéricos que exponen el amplio alcance de la invención son aproximaciones, los valores numéricos expuestos en los ejemplos específicos se notifican con la mayor precisión posible. Cualquier valor numérico, sin embargo, contiene inherentemente determinados errores que resultan necesariamente de la desviación estándar encontrada en sus respectivas mediciones de prueba.

[0098] Debe interpretarse que los términos “un”, “una”, “el/la” y referentes similares usados en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) cubren tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en el presente documento o se contradiga claramente por el contexto. La mención de intervalos de valores en el presente documento pretende servir simplemente como un método abreviado para referirse individualmente a cada valor independiente que se encuentra dentro del intervalo. A menos que se indique lo contrario en el presente documento, cada valor individual se incorpora en la memoria descriptiva como si se mencionara individualmente en el presente documento. Todos los métodos descritos en el presente documento pueden realizarse en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en el presente documento o que el contexto lo contradiga claramente de otro modo. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o expresiones a modo de ejemplo (por ejemplo, “tal como”) proporcionados en el presente documento pretende meramente ilustrar mejor la invención y no supone una limitación sobre el alcance de la invención reivindicada de otro modo. Ningún lenguaje en la memoria descriptiva debe interpretarse como indicativo de que cualquier elemento no reivindicado esencial para la puesta en práctica de la invención.

[0100] Realizaciones específicas divulgadas en el presente documento pueden limitarse adicionalmente en las reivindicaciones usando las expresiones que consiste en o que consiste esencialmente en. Cuando se usa en las reivindicaciones, ya sea tal como se presentan o añadido por modificación, el término de transición “que consiste en” excluye cualquier elemento, etapa o componente no especificado en las reivindicaciones. El término de transición “que consiste esencialmente en” limita el alcance de una reivindicación a los materiales o etapas especificados y a aquellos que no afecten significativamente a la(s) característica(s) básica(s) y novedosa(s).

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES

Método de criogranulación de una composición farmacéutica que comprende dicetopiperazina, comprendiendo el método las etapas de:

i) proporcionar un sistema (10) de criogranulación que comprende:

al menos una bandeja (12, 14) configurada para portar un flujo de un agente (24) refrigerante; un mecanismo configurado para suministrar el agente refrigerante a la al menos una bandeja;

un conjunto (50) de dispensador configurado para suministrar una composición (52) farmacéutica al agente refrigerante, incluyendo el conjunto de dispensador un alojamiento (100) y subconjunto (120) de dispensador, estando configurado el alojamiento para montar el subconjunto de dispensador por encima de la bandeja, incluyendo el subconjunto de dispensador un recinto que define una cámara (115) interior, al menos un puerto (154, 156) de entrada para suministrar la composición farmacéutica a la cámara interior y una pluralidad de puertos (170) de dispensador para suministrar la composición farmacéutica al agente refrigerante en la bandeja, estando configurados los puertos de dispensador para producir, después de la interacción de la composición farmacéutica con el agente refrigerante, microgránulos de la composición farmacéutica en un intervalo de tamaño predeterminado; y un conjunto de transporte configurado para separar los microgránulos del agente refrigerante y para transportar los microgránulos a un receptáculo de microgránulos,

ii) criogranular la dicetopiperazina en suspensión estableciendo un flujo del agente refrigerante y dispensando la dicetopiperazina en suspensión a través del conjunto de dispensador hacia el flujo de agente refrigerante para formar microgránulos congelados, y

iii) separar los microgránulos congelados del agente refrigerante;

en el que dispensar la dicetopiperazina en suspensión comprende dispensar micropartículas a base de dicetopiperazina en un medio fluido, y

en el que la dicetopiperazina en suspensión se dispensa uniformemente sobre el flujo de agente refrigerante y con un tamaño de gota para formar microgránulos en un intervalo de tamaño predeterminado, y

en el que la pluralidad de puertos de dispensador incluyen filas (172, 174) primera y segunda de los puertos de dispensador, estando los puertos de dispensador de las filas primera y segunda dispuestos en ángulo con respecto a la vertical y estando los puertos de dispensador de la primera fila dispuestos en ángulos opuestos con respecto a los puertos de dispensador de la segunda fila, estando las filas de puertos de dispensador dispuestas en perpendicular con respecto al flujo del agente refrigerante.

Método según la reivindicación 1, en el que el agente refrigerante es nitrógeno líquido.