ES3041328T3 - Crystal forms of glp-1r agonists and uses thereof - Google Patents

Abstract

Se divulgan las formas cristalinas del compuesto (A), representadas por la siguiente fórmula estructural, y sus correspondientes composiciones farmacéuticas. Dichas formas cristalinas se caracterizan por diversas propiedades y parámetros físicos. También se divulgan métodos para la preparación de formas cristalinas específicas. La presente divulgación también proporciona métodos para el tratamiento o la prevención de enfermedades o afecciones como la diabetes mellitus tipo 2, la prediabetes, la obesidad, la esteatosis hepática no alcohólica, la esteatohepatitis no alcohólica y las enfermedades cardiovasculares. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formas cristalinas de agonistas de GLP-1R y usos de las mismas

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio prioridad de la Solicitud de patente internacional número PCT/CN2020/120814, presentada el 14 de octubre de 2020.

Antecedentes

GLP-1 es una hormona incretina de 30 aminoácidos de longitud secretada por las células L en el intestino en respuesta a la ingestión de alimentos. Se ha demostrado que GLP-1 estimula la secreción de insulina de manera fisiológica y dependiente de glucosa, disminuye la secreción de glucagón, inhibe el vaciado gástrico, disminuye el apetito y estimula la proliferación de células beta. En experimentos no clínicos, GLP-1 promueve la competencia continua de las células beta al estimular la transcripción de genes importantes para la secreción de insulina dependiente de glucosa y al promover la neogénesis de células beta (Meieret al., Biodrugs.17(2): 93-102, 2013).

En un individuo sano, GLP-1 desempeña una función importante en la regulación de los niveles de glucosa en sangre posprandial al estimular la secreción de insulina dependiente de glucosa por parte del páncreas, dando como resultado una mayor absorción de glucosa en la periferia. GLP-1 también suprime la secreción de glucagón, conduciendo a una reducción de la producción de glucosa hepática. Además, GLP-1 retrasa el vaciado gástrico y ralentiza la motilidad del intestino delgado, retrasando la absorción de alimentos. En personas con DMT2, el aumento postprandial normal de GLP-1 está ausente o reducido (Vilsbollet al., Diabetes.50:609-613, 2001).

Hoist(Physiol. Rev.87:1409, 2007) y Meier(Nat. Rev. Endocrinol.8:728, 2012) describen que los agonistas de receptores de GLP-1, tales como GLP-1, liraglutida y exendina-4, tienen 3 actividades farmacológicas importantes para mejorar el control glucémico en pacientes con<d>MT2 al reducir la glucosa en ayunas y posprandial (GPA y GPP): (i) aumento de la secreción de insulina dependiente de glucosa (mejora de la primera y segunda fase), (ii) actividad supresora del glucagón en condiciones de hiperglucemia, (iii) retraso en la velocidad de vaciado gástrico dando como resultado un retardo en la absorción de glucosa derivada de las comidas.

La Solicitud de patente internacional N.° PCT/CN2020/084203, divulga agonistas de GLP-1 muy potentes. La estructura de un agonista divulgado en la misma, denominado en el presente documento "Compuesto A", se muestra a continuación:

(oxetan-2-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílico. En el documento WO2018/109607 se han divulgado otros ácidos bencimidazol-6-carboxílicos con actividad como agonistas de GLP-1.

El desarrollo exitoso de agentes farmacéuticamente activos, tales como el Compuesto A, normalmente requiere la identificación de una forma sólida con propiedades que permitan un fácil aislamiento y purificación después de la síntesis, que sean modificables para la fabricación a gran escala, que puedan almacenarse durante largos períodos de tiempo con una mínima absorción de agua, descomposición o transformación en otras formas sólidas, que sean adecuadas para la formulación y que puedan absorberse fácilmente después de la administración al sujeto (por ejemplo, que sean solubles en agua y en fluidos gástricos).

Sumario

Ahora también se han descubierto tres nuevas formas cristalinas del ácido libre del Compuesto A, que pueden obtenerse en condiciones bien definidas para proporcionar formas cristalinas deseadas (véanse los Ejemplos 2, y 5 7). Estas cuatro formas tienen un punto de fusión elevado. Entre ellas, la Forma cristalina I del ácido libre del Compuesto A es ligeramente higroscópica, y física y químicamente estable a 60 °C/cerrada con tapa y a 40 °C/HR del 75 % (abierta) durante 12 días,

En un aspecto, la presente divulgación proporciona la Forma cristalina I del ácido libre del Compuesto A.

En otro aspecto, la presente divulgación proporciona la Forma cristalina II del ácido libre del Compuesto A.

En otro aspecto, la presente divulgación proporciona la Forma cristalina III del ácido libre del Compuesto A.

En otro aspecto, la presente divulgación proporciona la Forma cristalina IV del ácido libre del Compuesto A. La Forma IV no forma parte de la presente invención. Todas las referencias a la forma IV en la presente divulgación deben considerarse divulgaciones de referencia.

En otro aspecto, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende la Forma cristalina I del ácido libre del Compuesto A (o la Forma cristalina II del ácido libre del Compuesto A o la Forma cristalina III del ácido libre del Compuesto A) y un portador farmacéuticamente aceptable.

La presente divulgación proporciona las formas cristalinas del compuesto A para su uso en un método de tratamiento de enfermedades cardiometabólicas y asociadas, administrando a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de las formas cristalinas (Forma I, II o III) divulgadas en el presente documento o las composiciones farmacéuticas correspondientes.

La presente divulgación también proporciona un uso de las formas cristalinas (Forma I, II o III) de la divulgación o la composición farmacéutica de las mismas que comprende las mismas en cualquiera de los métodos de la divulgación descritos anteriormente. En una realización, se proporcionan las formas cristalinas (Forma I, II o III) de la divulgación o una composición farmacéutica de las mismas que comprende las mismas para su uso en cualquier método de la divulgación descrita en el presente documento. En otra realización, se proporciona el uso de las formas cristalinas (Forma I, II o III) de la divulgación o una composición farmacéutica de las mismas que comprende las mismas para la fabricación de un medicamento para cualquier método de la divulgación descrita en el presente documento.

La presente divulgación también proporciona métodos para preparar el compuesto A y sus formas cristalinas (Forma I, II o III).

Debe entenderse que cualquier realización de la presente divulgación, incluyendo las descritas únicamente en los Ejemplos o las reivindicaciones, o sólo en una sección de la memoria descriptiva, puede combinarse con una o más realizaciones adicionales de la presente divulgación, en la medida en que dichas combinaciones no sean expresamente rechazadas o sean inadecuadas, siempre que se incluyan en las reivindicaciones.

Breve descripción de los dibujos

La FIG. 1 muestra el patrón de Difracción de rayos X de polvo (XRPD, por sus siglas en inglés) de la forma cristalina I del ácido libre del Compuesto A.

La FIG. 2 muestra el termograma de Análisis termogravimétrico (TGA, por sus siglas en inglés) y el termograma de Análisis por Calorimetría diferencial de barrido (DSC, por sus siglas en inglés) de la forma cristalina I del ácido libre del Compuesto A.

La FIG. 3 muestra los resultados de la Sorción dinámica de vapor (DVS, por sus siglas en inglés) de la forma cristalina I del ácido libre del Compuesto A.

La FIG. 4 muestra el patrón de Difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la forma cristalina II del ácido libre del Compuesto A.

La FIG. 5 muestra el termograma de Análisis termogravimétrico (TGA) y el termograma de Análisis por Calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma cristalina II del ácido libre del Compuesto A.

La 6 muestra el patrón de Difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la forma cristalina III del

ácido libre del Compuesto A.

La FIG. 7 muestra el termograma de Análisis termogravimétrico (TGA) y el termograma de Análisis por Calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma cristalina III del ácido libre del Compuesto A.

La FIG. 8 muestra el patrón de Difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la forma cristalina IV del ácido libre del Compuesto A.

La FIG. 9 muestra el termograma del Análisis por Calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma cristalina IV del ácido libre del Compuesto A.

La FIG. 10 muestra el termograma de Análisis termogravimétrico (TGA) de la Forma cristalina IV del ácido libre del Compuesto A.

Descripción detallada

La presente divulgación se refiere a formas cristalinas novedosas del ácido libre del Compuesto A. "Forma hidratada" se refiere a una forma cristalina del ácido libre del Compuesto A en la que el agua se combina con el ácido libre del Compuesto (A) en una relación estequiométrica (por ejemplo, una relación molar de Compuesto A:agua 1:1, 1:1,5, o 1:2) como parte integrante del sólido o de un cristal. Por "forma no hidratada" se refiere a una forma que no tiene relación estequiométrica entre el agua y el ácido libre del Compuesto A, y el agua no está sustancialmente presente (por ejemplo, menos del 10 % en peso según el análisis de Karl Fischer) en la forma sólida. Las nuevas formas sólidas divulgadas en la presente divulgación incluyen formas hidratadas y formas no hidratadas.

Como se usa en el presente documento, "cristalino" se refiere a un sólido que tiene una estructura cristalina en donde las moléculas individuales tienen una configuración tridimensional regular altamente homogénea.

El ácido libre del Compuesto A cristalino divulgado puede ser cristales de una forma monocristalina o una mezcla de cristales de diferentes formas monocristalinas. Una forma monocristalina significa que el ácido libre del Compuesto A es un monocristal o una pluralidad de cristales en los que cada cristal tiene la misma forma cristalina.

Para las formas cristalinas del ácido libre del Compuesto A divulgado en el presente documento, al menos un porcentaje en peso particular del ácido libre del Compuesto A está en una forma monocristalina. Los porcentajes en peso particulares incluyen el 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 %, 99,9 % o un porcentaje en peso del 70 %-75 %, 75 %-80 %, 80 %-85 %, 85 %-90 %, 90 %-95 %, 95 %-100 %, 70-80 %, 80-90 %, 90-100 % en peso del ácido libre del Compuesto A está en forma monocristalina. Debe entenderse que todos los valores e intervalos entre estos valores e intervalos tienen por objeto estar incluidos en la presente divulgación.

Cuando el ácido libre del Compuesto A cristalino se define como un porcentaje especificado de una forma cristalina particular del ácido libre del Compuesto A, el resto está constituido por formas amorfas y/o formas cristalinas distintas de la una o más formas particulares que se especifican. Los ejemplos de formas monocristalinas incluyen la Forma I del ácido libre del Compuesto A, la Forma II del ácido libre del Compuesto A, la Forma III del ácido libre del Compuesto A y la Forma IV del ácido libre del Compuesto A caracterizadas por una o más propiedades como se analizan en el presente documento.

El Compuesto A tiene un centro quiral. Las Formas cristalinas del ácido libre del Compuesto A divulgado en el presente documento son al menos un 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % en peso puras con respecto a los otros estereoisómeros, es decir, la relación del peso del estereoisómero sobre el peso de todos los estereoisómeros.

Caracterización de la Forma cristalina I del ácido libre del Compuesto A

En una realización, el ácido libre del Compuesto A 1:1 es una forma monocristalina, Forma I, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 11,4°, 12,7°, 18,1° y 18,3° ± 0,2 en 2*. En otra realización, la Forma I se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende además uno o más picos a 4,9°, 11,8° y 21,5° ± 0,2 en 2*. En otra realización más, la Forma I se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende además uno o más picos a 15,8°, 18,8° y 23,0° ± 0,2 en 2*. En otra realización más, la Forma I se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende además picos a 4,9°, 11,4°, 11,8°, 12,7°, 15,8°, 18,1°, 18,3°, 18,8°, 21,5° y 23,0° ± 0,2 en 2*. En otra realización más, la Forma I se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente similar a la FIG. 1.

En otra realización, la Forma I del Ácido libre del Compuesto A se caracteriza por temperaturas de transición de fase del pico del calorímetro diferencial de barrido (DSC) de 200 ± 3 °C (por ejemplo, 199,7 °C).

Caracterización de la Forma cristalina II del Ácido libre del Compuesto A

En una realización, el ácido libre del Compuesto A es una forma monocristalina, Forma II, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 11,4°, 12,0°, 12,9°, 18,6° y 20,4° en 2*. En otra realización, la Forma II se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende además un pico a 25,9° ± 0,2 en 2*. En otra realización, la Forma II se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende además uno o más picos a 4,9°, 7,7°, 15,8° y 25,9° ± 0,2 en 2*. En otra realización más, la Forma II se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende además picos a 4,9°, 7,7°, 11,4°, 12,0°, 12,9°, 15,8°, 18,6°, 20,4° y 25,9° en 2*. En otra realización, la Forma II se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que el patrón de difracción de rayos X de polvo no comprende picos a 18,1° ± 0,2 en 2*. En otra realización, la Forma II se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que el patrón de difracción de rayos X de polvo no comprende picos a 21,5° ± 0,2 en 2*. En otra realización más, la Forma II se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente similar a la FIG. 4.

En otra realización, la Forma II del Ácido libre del Compuesto A se caracteriza por temperaturas de transición de fase del pico del calorímetro diferencial de barrido (DSC) de 205 ± 3 °C (por ejemplo, 204,6 °C).

Caracterización de la Forma cristalina III del Ácido libre del Compuesto A

En una realización, el ácido libre del Compuesto A es una forma monocristalina, Forma III, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 9,8°, 13,3°, 17,3° y 18,1° en 2*. En otra realización, la Forma III se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende además uno o más picos a 11,7°, 14,2°, 24,7°, 26,3° y 27,7° ± 0,2 en 2*. En otra realización más, la Forma III se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende además picos a 9,8°, 11,7°, 13,3°, 14,2°, 17,3°, 18,1°, 24,7°, 26,3° y 27,7° en 2*.

En otra realización más, la Forma III es hidrato. Una relación molar del Compuesto A:agua es de entre 1:1 y 1:2, por ejemplo, 1:1,5. En otra realización más, la Forma III se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente similar a la FIG. 6.

En otra realización, la Forma III del Ácido libre del Compuesto A se caracteriza por temperaturas de transición de fase del pico del calorímetro diferencial de barrido (DSC) de 204 ± 3 °C (por ejemplo, 204,4 °C).

Caracterización de la Forma cristalina IV del ácido libre del Compuesto A(esta forma no forma parte de la invención)

En una realización, el ácido libre del Compuesto A es una forma monocristalina, Forma IV, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 10,8°, 11,8°, 13,2°, 17,8°, 18,6° y 19,7° en 2*. En otra realización, la Forma IV se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende además uno o más picos a 10,8°, 11,8°, 13,2°, 17,8°, 18,6°, 19,7°, 22,9° y 26,6° ± 0,2 en 2*. En otra realización más, la Forma IV se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende además picos a 10,8°, 11,8°, 13,2°, 17,8°, 18,6°, 19,7°, 22,9°, 26,6°, 28,2° y 28,4° en 2*. En otra realización más,

la Forma IV es un anhídrido. En otra realización más, la Forma IV se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente similar a la FIG. 8.

En otra realización, la Forma IV del Ácido libre del Compuesto A se caracteriza por temperaturas de transición de fase del pico del calorímetro diferencial de barrido (DSC) de 196 ± 3 °C (por ejemplo, 196,8 °C).

Es bien conocido en la técnica de la cristalografía que, para cualquier forma de cristal dada, la posición de un pico angular puede variar ligeramente debido a factores como la variación de temperatura, el desplazamiento de la muestra y la presencia o ausencia de un patrón interno. En la presente divulgación, la variabilidad de la posición de un pico angular es ± 0,2 en 2*. Además, las intensidades de pico relativas para una forma cristalina determinada pueden variar debido a diferencias en los tamaños de los cristalitos y a las orientaciones no aleatorias de los cristalitos en la preparación de muestras para el análisis por XRPD. Es bien sabido en la técnica que esta variabilidad explicará los factores anteriores sin impedir la identificación inequívoca de una forma cristalina.

Composiciones farmacéuticas

En otra realización, en el presente documento se divulgan composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones farmacéuticas comprenden una forma cristalina del ácido libre del Compuesto A descrito en el presente documento y un portador farmacéuticamente aceptable. Además, puede haber presentes otras sustancias farmacológicamente activas.

Como se usa en el presente documento, "portador farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y agentes retardantes de la absorción, y similares, que sean fisiológicamente compatibles. Los ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables incluyen uno o más de agua, solución salina, solución salina tamponada con fosfato, dextrosa, glicerol, etanol y similares, así como combinaciones de los mismos, y puede incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio o polialcoholes tales como manitol o sorbitol en la composición. Las sustancias farmacéuticamente aceptables tales como agentes humectantes o cantidades minoritarias de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsionantes, conservantes o tampones, que potencian la vida útil o la eficacia del anticuerpo o de la porción de anticuerpo.

Las composiciones de la presente divulgación pueden estar en una diversidad de formas. Éstas incluyen, por ejemplo, formas farmacéuticas líquidas, semisólidas y sólidas, tales como soluciones líquidas (por ejemplo, soluciones inyectables e infusibles), dispersiones o suspensiones, comprimidos, píldoras, polvos, liposomas y supositorios. La forma depende del modo de administración previsto y de la aplicación terapéutica.

Las composiciones típicas se presentan en forma de soluciones inyectables o infusibles, tales como composiciones similares a las utilizadas para la inmunización pasiva de seres humanos con anticuerpos en general. Un modo de administración es parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular). En otra realización, el anticuerpo se administra mediante infusión o inyección intravenosa. En otra realización más, el anticuerpo se administra mediante inyección intramuscular o subcutánea.

La administración oral de una forma farmacéutica sólida puede, por ejemplo, presentarse en unidades discretas, tales como cápsulas duras o blandas, píldoras, sellos, pastillas para chupar o comprimidos, en cada caso conteniendo una cantidad predeterminada de al menos un compuesto de la presente divulgación. En otra realización, la administración oral puede estar en forma de polvo o gránulos. En otra realización, la forma farmacéutica oral es sublingual, tal como, por ejemplo, una pastilla para chupar. En dichas formas farmacéuticas sólidas, los compuestos de una cualquiera de las fórmulas descritas anteriormente se combinan normalmente con uno o más adyuvantes. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes o pueden prepararse con recubrimientos entéricos.

En otra realización, la administración oral puede estar en una forma farmacéutica líquida. Las formas farmacéuticas líquidas para la administración oral incluyen, por ejemplo, emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes habitualmente utilizados en la técnica (por ejemplo, agua). Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes, de suspensión, aromatizantes (por ejemplo, edulcorantes) y/o perfumantes.

En otra realización, la presente divulgación comprende una forma farmacéutica parenteral.

La "administración parenteral" incluye, por ejemplo, inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, por vía intraperitoneal, inyecciones intramusculares, inyecciones intraesternales e infusión. Las preparaciones inyectables (es decir, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles) pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes, agentes humectantes y/o agentes de suspensión adecuados.

En otra realización, la presente divulgación comprende una forma farmacéutica tópica.

La "administración tópica" incluye, por ejemplo, la administración transdérmica, tal como a través de parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis, la administración intraocular o la administración intranasal o por inhalación. Las composiciones para la administración tópica también incluyen, por ejemplo, geles, pulverizaciones, pomadas y cremas tópicos. Una formulación tópica puede incluir un compuesto que potencie la absorción o penetración del principio activo a través de la piel o de otras áreas afectadas. Cuando los compuestos de esta presente divulgación se administran mediante un dispositivo transdérmico, la administración se logrará usando un parche tanto de tipo depósito como de tipo membrana porosa, o de una diversidad de matrices sólidas. Las formulaciones habituales para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos finos, apósitos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los portadores típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración - véase, por ejemplo, Finnin y Morgan,J. Pharm. Sci.,88:955-958, 1999.

Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en el ojo incluyen, por ejemplo, gotas oftálmicas en donde el compuesto de esta presente divulgación está disuelto o suspendido en un portador adecuado. Una formulación típica adecuada para la administración ocular o auditiva puede estar en forma de gotas de una suspensión micronizada o solución en solución salina estéril, isotónica y con pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para la administración ocular y auditiva incluyen pomadas, implantes biodegradables (es decir, esponjas de gel absorbibles, colágeno) y no biodegradables (es decir, silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un polímero como el ácido poliacrílico reticulado, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, o un polímero heteropolisacarídico, por ejemplo, goma gelano, puede incorporarse junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones también pueden suministrarse mediante iontoforesis.

Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos de la presente divulgación se suministran convenientemente en forma de solución o suspensión desde un envase pulverizador de bomba que el paciente aprieta o bombea o como presentación de pulverización en aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado. Las formulaciones adecuadas para la administración intranasal normalmente se administran en forma de un polvo seco (ya sea solo, en forma de una mezcla, por ejemplo, en una combinación seca con lactosa o en forma de una partícula de componentes mixtos, por ejemplo, mezclada con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o en forma de una pulverización en aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverización, atomizador (preferiblemente, un atomizador que usa la electrohidrodinámica para producir una niebla fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para su uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.

En otra realización, la presente divulgación comprende una forma farmacéutica rectal. Dicha forma farmacéutica rectal puede estar en forma de, por ejemplo, un supositorio. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, pero pueden usarse diversas alternativas según sea apropiado.

Además, pueden usarse otros materiales portadores y modos de administración conocidos en la técnica farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden prepararse mediante cualquiera de las técnicas bien conocidas de farmacia, tales como una formulación y procedimientos de administración eficaces.

Las consideraciones anteriores con respecto a las formulaciones y procedimientos de administración eficaces se conocen bien en la técnica y se describen en libros de texto convencionales. Las formulaciones de fármacos se analizan en, por ejemplo, Hoover, John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975; Libermanet al.,Ed.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Kibbeet al.,Ed.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.

Métodos de tratamiento

Un "sujeto" es un mamífero, preferiblemente un ser humano, pero también puede ser un animal que necesite tratamiento veterinario, por ejemplo, animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, caballos y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y similares).

Una pauta de "tratamiento" de un sujeto con una cantidad eficaz del compuesto de la presente divulgación puede consistir en una única administración o, como alternativa, puede comprender una serie de aplicaciones. La duración del período de tratamiento depende de una diversidad de factores, tal como la gravedad de la enfermedad, la edad del sujeto, la concentración y la actividad de los compuestos de la presente divulgación, o una combinación de los mismos. También se apreciará que la dosis eficaz del compuesto utilizado para el tratamiento o la profilaxis puede aumentar o disminuir a lo largo del curso de una pauta de tratamiento o de profilaxis particular. Pueden producirse cambios en la dosificación y hacerse evidentes mediante ensayos de diagnóstico convencionales conocidos en la técnica. En algunos casos, puede ser necesaria la administración crónica.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona formas cristalinas del ácido libre del Compuesto A, como se describe en el presente documento, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades cardiometabólicas y asociadas analizadas en el presente documento, incluyendo d MT2, prediabetes, EHNA y enfermedad cardiovascular.

En otro aspecto, la presente divulgación proporciona las formas cristalinas del ácido libre del Compuesto A para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección para la que se indica un agonista de GLP-1R, en un sujeto que necesita dicha prevención y/o tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina del ácido libre del Compuesto A, como se describe en el presente documento.

En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un uso de una forma cristalina del ácido libre del Compuesto A, como se describe en el presente documento, para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección para la que se indica un agonista de GLP-1R.

En otro aspecto, la presente divulgación proporciona una forma cristalina del ácido libre del Compuesto A, como se describe en el presente documento, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección para la que se indica un agonista de GLP-1R.

En otro aspecto, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o afección para la que se indica un agonista de GLP-1R, que comprende una forma cristalina del ácido libre del Compuesto A, como se describe en el presente documento.

La presente divulgación también proporciona una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del ácido libre del Compuesto A, como se describe en el presente documento, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades cardiometabólicas y asociadas tratadas en el presente documento, incluyendo DMT2, prediabetes, EHNA y enfermedad cardiovascular.

En otro aspecto, la presente divulgación proporciona una forma cristalina del ácido libre del Compuesto A, como se describe en el presente documento, para su uso en el tratamiento y/o el tratamiento de enfermedades cardiometabólicas y asociadas, incluyendo diabetes (DT1 y/o DMT2, incluyendo prediabetes), DT1 (Tipo 1b) idiopática, diabetes autoinmunitaria latente en adultos (DALA), DMT2 de aparición temprana (DAT), diabetes atípica de inicio en la juventud (DAIJ), diabetes juvenil de inicio en la madurez (DJIM), diabetes relacionada con la desnutrición, diabetes gestacional, hiperglucemia, resistencia a la insulina, resistencia a la insulina hepática, tolerancia alterada a la glucosa, neuropatía diabética, nefropatía diabética, enfermedad renal (por ejemplo, trastorno renal agudo, disfunción tubular, cambios proinflamatorios en los túbulos proximales), retinopatía diabética, disfunción de los adipocitos, depósito adiposo visceral, apnea del sueño, obesidad (incluyendo obesidad hipotalámica y obesidad monogénica) y comorbilidades relacionadas (por ejemplo, artrosis e incontinencia urinaria), trastornos alimentarios (incluido el síndrome de atracones, bulimia nerviosa y obesidad sindrómica como los síndromes de Prader-Willi y Bardet-Biedl), aumento de peso por el uso de otros agentes (por ejemplo, por el uso de esteroides y antipsicóticos), antojo excesivo de azúcar, dislipidemia (incluida hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, aumento de colesterol total, colesterol LDL alto y colesterol HDL bajo), hiperinsulinemia, EHGNA (incluyendo enfermedades relacionadas tales como esteatosis, EHNA, fibrosis, cirrosis y carcinoma hepatocelular), enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis (incluyendo la arteriopatía coronaria), vasculopatía periférica, hipertensión, disfunción endotelial, alteración de la distensibilidad vascular, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio (por ejemplo, necrosis y apoptosis), ictus, ictus hemorrágico, ictus isquémico, traumatismo craneoencefálico, hipertensión pulmonar, reestenosis después de angioplastia, claudicación intermitente, lipemia posprandial, acidosis metabólica, cetosis, artritis, osteoporosis, enfermedad de Parkinson, hipertrofia ventricular izquierda, arteriopatía periférica, degeneración macular, cataratas, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, angina de pecho, trombosis, ateroesclerosis, ataques isquémicos transitorios, reestenosis vascular, metabolismo de la glucosa alterado, afecciones de alteración de la glucosa plasmática en ayunas, hiperuricemia, gota, disfunción eréctil, trastornos cutáneos y del tejido conectivo, psoriasis, úlceras en los pies, colitis ulcerosa, lipoproteinemia hiper apo B, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, deterioro cognitivo, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino corto, enfermedad de Crohn, colitis, síndrome del intestino irritable, prevención o tratamiento del síndrome de ovario poliquístico y tratamiento de adicciones (por ejemplo, alcoholismo y/o drogadicción).

En determinadas realizaciones, la enfermedad o el trastorno es obesidad, trastornos de la conducta alimentaria, aumento de peso por el uso de otros agentes, antojo excesivo de azúcar y dislipidemia.

En determinadas realizaciones, la enfermedad o el trastorno es obesidad.

En determinadas realizaciones, la enfermedad o el trastorno es prediabetes.

En determinadas realizaciones, la enfermedad o el trastorno es DMT2.

En determinadas realizaciones, la enfermedad o el trastorno es EHNA.

En determinadas realizaciones, la enfermedad o el trastorno es EHGNA.

En determinadas realizaciones, la enfermedad o el trastorno es una enfermedad cardiovascular, tal como hipertensión. En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un método para potenciar o estimular la señalización de AMPc mediada por GLP-1R con reclutamiento reducido de • -arrestina/arrestina-2, que comprende administrar un compuesto de una cualquiera de las fórmulas descritas anteriormente (por ejemplo, Fórmulas I, II-A, III-A y IV-A), solvato o hidrato del mismo, como se define en una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento. Esto se basa en parte en el sorprendente hallazgo de que los compuestos de la presente divulgación, si bien son agonistas completos de la señalización de AMPc mediada por GLP-1R, son agonistas parciales del reclutamiento de •-arrestina al GLP-1R activado, en comparación con el ligando de GLP-1R natural, GLP-1, porque el reclutamiento máximo de •-arrestina al GLP-1R activado por los compuestos de la presente divulgación es menor que el reclutamiento máximo de • -arrestina por el GLP-1.

Dichos agonistas parciales y/o sesgados de GLP-1R para la señalización de AMPc pueden proporcionar una actividad de señalización de AMPc más sostenida para una mejor eficacia y menores efectos secundarios.

Por lo tanto, el método de la presente divulgación puede usarse ventajosamente para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en el presente documento, tales como diabetes tipo II (DT2) y enfermedades relacionadas.

En determinadas realizaciones, el tratamiento provoca un beneficio glucémico sin un aumento simultáneo, o al menos un aumento reducido, de un efecto secundario GI tal como náuseas, vómitos o diarrea. En determinadas realizaciones, el tratamiento tiene una mayor tolerabilidad en comparación con un tratamiento de control que tiene un reclutamiento de • -arrestina normal o potenciado (tal como el reclutamiento de • -arrestina por GLP-1).

Administración y dosificación

Normalmente, un compuesto de la presente divulgación se administra en una cantidad eficaz para tratar una afección como se describe en el presente documento.

Los compuestos de la presente divulgación se administran por cualquier vía adecuada en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos de la presente divulgación pueden administrarse por vía oral, por vía rectal, por vía vaginal, por vía parenteral o por vía tópica. Los compuestos de la presente divulgación pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, de manera que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse la administración bucal o sublingual mediante la cual el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.

En otra realización, los compuestos de la presente divulgación también pueden administrarse directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo, o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen la administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo las microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.

En otra realización, los compuestos de la presente divulgación también pueden administrarse por vía tópica sobre la piel o las mucosas, es decir, por vía dérmica o por vía transdérmica. En otra realización, los compuestos de la presente divulgación también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación. En otra realización, los compuestos de la presente divulgación pueden administrarse por vía rectal o por vía vaginal. En otra realización, los compuestos de la presente divulgación también pueden administrarse directamente en el ojo o el oído.

La pauta de dosificación para los compuestos de la presente divulgación y/o las composiciones que contienen dichos compuestos se basa en una diversidad de factores, incluyendo el tipo, la edad, el peso, el sexo y el estado médico del paciente; la gravedad de la afección; la vía de administración; y la actividad del compuesto particular empleado. Por lo tanto, la pauta de dosificación puede variar ampliamente. En una realización, la dosis diaria total de un compuesto de la presente divulgación es normalmente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg (es decir, mg de compuesto de la presente divulgación por kg de peso corporal) para el tratamiento de las afecciones indicadas analizadas en el presente documento. En otra realización, la dosis diaria total del compuesto de la presente divulgación es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30 mg/kg, y en otra realización, de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 10 mg/kg, y en otra realización más, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3 mg/kg. No es infrecuente que la administración de los compuestos de la presente divulgación se repita una pluralidad de veces en un día (normalmente no más de 4 veces). Normalmente pueden usarse dosis múltiples por día para aumentar la dosis diaria total, si se desea. En determinadas realizaciones, el paciente es un ser humano, tal como un ser humano con una de las indicaciones de enfermedades o trastornos tratables descritos en otra parte del presente documento.

Para la administración oral, las composiciones pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contengan 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 30,050,0, 75,0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 y 500 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente. Un medicamento contiene normalmente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg del principio activo, o en otra realización, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg del principio activo. Por vía intravenosa, las dosis pueden variar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante.

Los sujetos o pacientes adecuados de acuerdo con la presente divulgación incluyen sujetos mamíferos, incluyendo mamíferos humanos o no humanos, tales como primates, roedores (ratones, ratas, hámsteres, conejos, etc.). En una realización, los seres humanos son sujetos adecuados. Los sujetos humanos pueden ser de cualquier género y pueden estar en cualquier fase del desarrollo. En determinadas realizaciones, el ser humano es un niño menor de 18 años, 15 años o aproximadamente 14 años, 12 años, 10 años o menos de 5 años.

Coadministración

Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. La presente divulgación proporciona cualquiera de los usos, métodos o composiciones como se definen en el presente documento en donde el compuesto de cualquier realización de una cualquiera de las fórmulas descritas anteriormente en el presente documento, o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, se usa en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos descritos en el presente documento.

La administración de dos o más compuestos "en combinación" significa que todos los compuestos se administran lo suficientemente cerca en el tiempo como para que cada uno de ellos pueda generar un efecto biológico en el mismo marco temporal. La presencia de un agente puede alterar los efectos biológicos del otro u otros compuestos. Los dos o más compuestos pueden administrarse de forma simultánea, coincidente o secuencial. Adicionalmente, la administración simultánea puede realizarse mezclando los compuestos antes de la administración o administrando los compuestos en el mismo momento pero como formas farmacéuticas separadas en el mismo o diferente sitio de administración.

Las expresiones "administración coincidente", "coadministración", "administración simultánea" y y "administrados simultáneamente" significan que los compuestos se administran en combinación.

En otra realización, la presente divulgación proporciona métodos de tratamiento que incluyen administrar compuestos de la presente divulgación en combinación con uno o más de otros agentes farmacéuticos, en donde el uno o más de otros agentes farmacéuticos pueden seleccionarse de los agentes analizados en el presente documento.

En una realización, los compuestos de esta presente divulgación se administran con un agente antidiabético incluyendo, pero sin limitación, una biguanida (por ejemplo, metformina), una sulfonilurea (por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gliclopiramida, glimepirida o glipizida), una tiazolidinadiona (por ejemplo, pioglitazona, rosiglitazona o lobeglitazona), un glitazar (por ejemplo, saroglitazar, aleglitazar, muraglitazar o tesaglitazar), una meglitinida (por ejemplo, nateglinida, repaglinida), un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) (por ejemplo, sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, gemigliptina, anagliptina, teneligliptina, alogliptina, trelagliptina, dutogliptina u omarigliptina), una glitazona (por ejemplo, pioglitazona, rosiglitazona, balaglitazona, rivoglitazona o lobeglitazona), un inhibidor del transportador 2 ligado a sodioglucosa (SGLT2) (por ejemplo, empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina, ipragliflozina, ipragliflozina, tofogliflozina, etabonato de sergliflozina, etabonato de remogliflozina o ertugliflozina), un inhibidor de la SGLTL1, un agonista de GPR40 (agonista de FFAR1/FFA1, por ejemplo, fasiglifam), péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y análogos del mismo, un inhibidor de la alfa glucosidasa (por ejemplo, voglibosa, acarbosa o miglitol), o una insulina o un análogo de insulina, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los agentes específicamente nombrados y los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos agentes y sales.

En otra realización, los compuestos de la presente divulgación se administran con un agente contra la obesidad incluyendo, pero sin limitación, el péptido YY o un análogo del mismo, un agonista del receptor del neuropéptido Y de tipo 2 (NPYR2), un antagonista de NPYR1 o NPYR5, un antagonista del receptor cannabinoide de tipo 1 (CB1R), un inhibidor de lipasa (por ejemplo, orlistat), un péptido proislet humano (HIP), un agonista del receptor 4 de melanocortina (por ejemplo, setmelanotida), un antagonista del receptor 1 de la hormona concentradora de melanina, un agonista del receptor farnesoide X (FXR) (por ejemplo, ácido obetichólico), zonisamida, fentermina (sola o en combinación con topiramato), un inhibidor de la recaptación de norepinefrina/dopamina (por ejemplo, buproprion), un antagonista de los receptores opiáceos (por ejemplo, naltrexona), una combinación de inhibidor de la recaptación de norepinefrina/dopamina y antagonista de los receptores de opioides (por ejemplo, una combinación de bupropión y naltrexona), un análogo de GDF-15, sibutramina, un agonista de colecistocinina, amilina y análogos de la misma (por ejemplo, pramlintida), leptina y análogos de la misma (por ejemplo, metroleptina), un agente serotoninérgico (por ejemplo, lorcaserina), un inhibidor de la metionina aminopeptidasa 2 (MetAP2) (por ejemplo, beloranib o ZGN-1061), fendimetrazina, dietilpropión, benzofetamina, un inhibidor de SGLT2 (por ejemplo, empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina, ipragliflozina, ipragliflozina, tofogliflozina, etabonato de sergliflozina, etabonato de remogliflozina o ertugliflozina), un inhibidor de la SGLTL1, un inhibidor doble de SGLT2/SGLT1, un modulador del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), un activador de la proteína cinasa activada por AMP (AMPK), biotina, un modulador del receptor MAS o un agonista del receptor de glucagón (solo o en combinación con otro agonista de GLP-1R, por ejemplo, liraglutida, exenatida, dulaglutida, albiglutida, lixisenatida o semaglutida), incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los agentes específicamente nombrados y los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos agentes y sales.

En otra realización, los compuestos de la presente divulgación se administran con un agente para tratar la EHNA incluyendo, pero sin limitación, PF-05221304, un agonista de FXR (por ejemplo, ácido obetichólico), un agonista de PPAR •/• (por ejemplo, elafibranor), un conjugado sintético de ácido graso-ácido biliar (por ejemplo, aramcol), un inhibidor de caspasas (por ejemplo, emricasan), un anticuerpo monoclonal anti-homólogo 2 de lisil oxidasa (L0XL2) (por ejemplo, simtuzumab), un inhibidor de la galectina 3 (por ejemplo, GR-MD-02), un inhibidor de MAPK5 (por ejemplo, GS-4997), un antagonista doble del receptor de quimiocinas 2 (CCR2) y CCR5 (por ejemplo, cenicriviroc), un agonista del factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) (por ejemplo, BMS-986036), un antagonista del receptor de leucotrieno D4 (LTD4) (por ejemplo, tipelukast), un análogo de niacina (por ejemplo, ARI 3037MO), un inhibidor de ASBT (por ejemplo, volixibat), un inhibidor de la acetil-CoA carboxilasa (ACC) (por ejemplo, NDI 010976), un inhibidor de la cetohexocinasa (KHK), un inhibidor de la diacilgliceril aciltransferasa 2 (DGAT2), un antagonista del receptor de CB1, un anticuerpo anti-CB1R o un inhibidor de la cinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis (ASK1), incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los agentes específicamente nombrados y los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos agentes y sales.

Estos agentes y compuestos de la presente divulgación pueden combinarse con vehículos farmacéuticamente aceptables tales como solución salina, solución de Ringer, solución de dextrosa y similares. La pauta de dosificación particular, es decir, dosis, momento de administración y repetición, dependerá del individuo en particular y del historial médico de ese individuo.

Los portadores, excipientes y/o estabilizantes aceptables no son tóxicos para los receptores a las dosificaciones y concentraciones empleadas y pueden comprender tampones tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; sales tales como cloruro de sodio; antioxidantes, incluyendo ácido ascórbico y metionina; conservantes (tales como cloruro de octadecildimetilbencilamonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, alcohol butílico o bencílico; alquil parabenos, tales como metil o propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; y m-cresol); polipéptidos de bajo peso molecular (inferiores a aproximadamente 10 restos); proteínas, tales como albúmina sérica, gelatina o Igs; polímeros hidrófilos tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos y otros hidratos de carbono, incluyendo glucosa, manosa o dextrinas; agentes quelantes tales como EDTA; azúcares, tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones formadores de sales, tales como sodio; complejos metálicos (por ejemplo, complejos Znproteína); y/o tensioactivos no iónicos, tales como TWEEN™, PLURONlCS™ o polietilenglicol (p Eg ). Los liposomas que contienen estos agentes y/o compuestos de la presente divulgación se preparan mediante métodos conocidos en la técnica, tales como los descritos en las Pat. de los EE. UU. N.° 4.485.045 y 4.544.545. Se divulgan liposomas con tiempo de circulación potenciado en la Pat. de los EE. UU. N.° 5.013.556. Pueden generarse liposomas particularmente útiles mediante el método de evaporación de fase inversa con una composición lipídica que comprende fosfatidilcolina, colesterol y fosfatidiletanolamina derivatizada con PEG (PEG-PE). Los liposomas se extruyen a través de filtros de tamaño de poro definido para producir liposomas con el diámetro deseado.

Estos agentes y/o los compuestos de la presente divulgación también pueden quedar atrapados en microcápsulas preparadas, por ejemplo, mediante técnicas de coacervación o mediante polimerización interfacial, por ejemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulosa o gelatina y microcápsulas de poli(metacrilato de metilo), respectivamente, en sistemas de suministro de fármacos coloidales (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones. Estas técnicas se divulgan enRemington, The Science and Practice of Pharmacy,20.a Ed., Mack Publishing (2000).

Pueden usarse preparaciones de liberación sostenida. Los ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el compuesto de una cualquiera de las fórmulas descritas anteriormente, matrices que están en forma de artículos conformados, por ejemplo, películas o microcápsulas. Los ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli(2-hidroxietil-metacrilato) o poli(vinilalcohol)), polilactidas (Pat. de los EE. UU. N.° 3.773.919), copolímeros de ácido L-glutámico y 7 etil-L-glutamato, etileno-acetato de vinilo no degradable, copolímeros degradables de ácido láctico-ácido glicólico tales como los utilizados en LUPRON DEPOT™ (microesferas inyectables compuestas por copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprolida), isobutirato de acetato de sacarosa y ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.

Las formulaciones que han de usarse para la administración intravenosa deben ser estériles. Esto se logra fácilmente mediante, por ejemplo, filtración a través de membranas de filtración estériles. Los compuestos de la presente divulgación se colocan generalmente en un recipiente que tiene un puerto de acceso estéril, por ejemplo, una bolsa o vial de solución intravenosa que tiene un tapón perforable por una aguja de inyección hipodérmica.

Pueden prepararse emulsiones adecuadas usando emulsiones grasas disponibles en el mercado, tales como Intralipid™, Liposyn™, Infonutrol™, Lipofundin™ y Lipiphysan™. El principio activo puede disolverse en una composición de emulsión premezclada o, como alternativa, puede disolverse en un aceite (por ejemplo, aceite de soja, aceite de cártamo, aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de maíz o aceite de almendras) y una emulsión formada tras mezclarse con un fosfolípido (por ejemplo, fosfolípidos de huevo, fosfolípidos de soja o lecitina de soja) y agua. Se apreciará que pueden añadirse otros ingredientes, por ejemplo, glicerol o glucosa, para ajustar la tonicidad de la emulsión. Las emulsiones adecuadas normalmente contendrán hasta el 20 % de aceite, por ejemplo, entre el 5 y el 20 %. La emulsión grasa puede comprender gotitas de grasa de entre 0,1 y 1,0 *m, en particular entre 0,1 y 0,5 *m, y puede tener un pH en el intervalo de 5,5 a 8,0.

Las composiciones en emulsión pueden ser las preparadas mezclando un compuesto de la presente divulgación con Intralipid™ o los componentes del mismo (aceite de soja, fosfolípidos de huevo, glicerol y agua).

Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones farmacéuticamente aceptables, o mezclas de las mismas, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados, como se ha expuesto anteriormente. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones en disolventes preferiblemente estériles farmacéuticamente aceptables pueden nebulizarse mediante el uso de gases. Las soluciones nebulizadas pueden respirarse directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede acoplarse a una mascarilla facial, tienda o respirador con presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden administrarse, preferiblemente, por vía oral o nasal, desde dispositivos que suministren la formulación de manera adecuada.

Kits

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona kits que comprenden una forma cristalina del ácido libre del Compuesto A descrito anteriormente o composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina del ácido libre del Compuesto A descrito anteriormente de la presente divulgación. Un kit puede incluir, además del compuesto de una cualquiera de las fórmulas descritas anteriormente, de la presente divulgación o composición farmacéutica del mismo, agentes de diagnóstico o terapéuticos. Un kit también puede incluir instrucciones para su uso en un método de diagnóstico o terapéutico. En algunas realizaciones, el kit incluye el compuesto de una cualquiera de las fórmulas descritas anteriormente, o una composición farmacéutica del mismo y un agente de diagnóstico. En otras realizaciones, el kit incluye el compuesto de una cualquiera de las fórmulas descritas anteriormente, o una composición farmacéutica del mismo.

En otra realización más, la presente divulgación comprende kits que son adecuados para su uso en la realización de los métodos de tratamiento descritos en el presente documento. En una realización, el kit contiene una primera forma farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos de la presente divulgación en cantidades suficientes para realizar los métodos de la presente divulgación. En otra realización, el kit comprende uno o más compuestos de la presente divulgación en cantidades suficientes para realizar los métodos de la presente divulgación y un recipiente para la dosificación.

Preparación

Los compuestos de una cualquiera de las fórmulas descritas anteriormente, pueden prepararse mediante los métodos generales y específicos que se describen a continuación, usando el conocimiento general común de un experto en la materia de la química orgánica de síntesis. Este conocimiento general común se puede encontrar en libros de referencia convencionales tales comoComprehensive Organic Chemistry,Ed. Barton and Ollis, Elsevier;Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations,Larock, John Wiley and Sons; yCompendium of Organic Synthetic Methods,Vol. I-XII (publicado por Wiley-Interscience). Los materiales de partida utilizados en el presente documento están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante métodos rutinarios conocidos en la técnica.

En la preparación de los compuestos de una cualquiera de las fórmulas descritas anteriormente, cabe señalar que algunos de los métodos de preparación descritos en el presente documento pueden requerir protección de la funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria, amina secundaria, carboxilo en una cualquiera de las fórmulas de precursores descritos anteriormente). La necesidad de dicha protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de preparación. Un experto en la materia puede determinar fácilmente la necesidad de dicha protección. El uso de dichos métodos de protección/desprotección también está dentro de los conocimientos de la técnica. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.

Por ejemplo, determinados compuestos contienen aminas primarias o funcionalidades de ácido carboxílico que pueden interferir con reacciones en otros sitios de la molécula si se dejan sin proteger. En consecuencia, dichas funcionalidades pueden protegerse mediante un grupo protector apropiado que puede eliminarse en una etapa posterior. Los grupos protectores adecuados para la protección de aminas y ácidos carboxílicos incluyen aquellos grupos protectores utilizados habitualmente en la síntesis de péptidos (tales como N-t-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc) para aminas, y ésteres de alquilo inferior o bencilo para ácidos carboxílicos) que generalmente no son químicamente reactivos en las condiciones de reacción descritas y normalmente pueden eliminarse sin alterar químicamente otra funcionalidad en una cualquiera de las fórmulas de compuestos descritos anteriormente.

Los Esquemas que se describen a continuación pretenden proporcionar una descripción general de la metodología empleada en la preparación de los compuestos de la presente divulgación. Algunos de los compuestos de la presente divulgación pueden contener centros quirales únicos o múltiples con la designación estereoquímica (R) o (S). Será evidente para un experto en la materia que todas las transformaciones sintéticas pueden realizarse de manera similar ya sea que los materiales estén enantioenriquecidos o sean racémicos. Por otra parte, la resolución al material ópticamente activo deseado puede tener lugar en cualquier punto deseado de la secuencia usando métodos bien conocidos tales como los descritos en el presente documento y en la literatura química.

Los compuestos de amina preparados mediante los métodos descritos en el presente documento pueden alquilarse con un 2-bromoacetato protegido en presencia de una base adecuada tal como K2CO3, Et3N, NaH o LiHMDS en un disolvente polar aprótico tal como, pero sin limitación, DMF, DMAc, DMSO o NMP para suministrar compuestos. Puede realizarse hidrólisis de éster convencional para proporcionar ácidos. Si Pg2 es t-butilo, pueden usarse métodos de desprotección ácida convencionales tales como TFA/DCM, HCl/l,4-dioxano, HCl/EtOAc u otras condiciones adecuadas para suministrar ácidos.

PARTE EXPERIMENTAL

Las abreviaturas de los disolventes se enumeran en la tabla a continuación.

Condiciones de análisis

Difracción de rayos X de polvo (XRPD)

Los patrones de XRPD se identificaron con un difractómetro de rayos X (PANalytical Empyrean). El sistema estaba equipado con un detector PIXcel1D. Las muestras se barrieron de 3 a 40° 2*, con un tamaño de etapa de 0,013° 2*. La tensión y la corriente del tubo fueron de 45 KV y 40 mA, respectivamente.

Calorimetría diferencial de barrido (DSC)

La DSC se realizó usando un Discovery DSC 250 (TA Instruments, EE. UU.). La muestra se colocó en un recipiente hermético de aluminio con orificio y el peso se registró con precisión. Después, la muestra se calentó a una velocidad de 10 °C/min desde 25 °C hasta la temperatura final.

Análisis termogravimétrico (TGA)

El TGA se realizó en un Discovery TGA 55 (TA Instruments, EE. UU.). La muestra se colocó en un recipiente de aluminio tarado, se pesó automáticamente y se introdujo en el horno de TGA. La muestra se calentó a una velocidad de 10 °C/min desde TA hasta la temperatura final (programa de estabilización de peso no establecido y cerrada con tapa con orificio).

Sorción dinámica de vapor (DVS)

Los datos de sorción/desorción de humedad se recogieron en un analizador de sorción de humedad dinámica Vsorp (ProUmid GmbH & Co. KG, Alemania). La muestra se colocó en una cámara de muestras tarada y se pesó automáticamente.

Microscopía de luz polarizada (PLM)

La microscopía óptica se realizó usando un microscopio polarizador ECLIPSE LV100POL (Nikon, JPN).

Espectroscopia de resonancia magnética nuclear de 1H (1H-RMN)

La 1H-RMN se realizó usando un Bruker AVANCE III HD 300/400 equipado con un muestreador automático (Sample Xpress 60).

Cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC)

El análisis por HPLC se realizó con un instrumento de la serie Agilent HPLC 1260. El método de HPLC para ensayos de estabilidad y solubilidad se enumera en la tabla a continuación.

Método de HPLC para ensayos de estabilidad y solubilidad

Ejemplo 1. Síntesis del ácido (S)-2-(4-(6-((4-cloro-2-fluorobencil)oxi) piridin-2-il)-2-fluorobencil)-1-(oxetan-2-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílico (Compuesto A)

Método de preparación A

Etapa 1.

A una solución agitada de 2-(4-bromo-2-fluoro-fenil)acetonitrilo (2,0 g, 9,34 mmol) en solución de MeOH (2,7 ml) a 0 10 °C se le añadió DCM (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0-10 °C y se añadió dicloruro de oxalilo (9,49 g, 74,75 mmol, 6,50 ml) durante 2 h y una vez completada la reacción, según se determinó mediante TLC, se secó directamente al vacío para obtener el producto en bruto 2-(4-bromo-2-fluoro-fenil)etanimidato de metilo (2,2 g, 1,43 mmol, rendimiento del 15,3 %). CLe M: [M+H]+ = 246; Tiempo de retención de HPLC (TFA al 0,01 %) = 1,14 min.

Etapa 2.

Una mezcla de 2-(4-bromo-2-fluoro-fenil)etanimidato de metilo (4,5 g, 3,11 mmol) en MeOH (20 ml) se agitó durante 24 h a ta con protección de N2 hasta que la reacción se completó como se indica mediante CLEM. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite con PE. Después del secado al vacío, se obtuvo el producto en bruto. Se añadió PE y el sólido se filtró para obtener filtrado. Se repitió varias veces hasta que no se obtuvo sólido. El producto 4-bromo-2-fluoro-1-(2,2,2-trimetoxietil)benceno (4,0 g, 2,87 mmol, rendimiento del 92,2 %) se obtuvo en forma de un líquido incoloro. Tiempo de retención de HPLC (TFA al 0,01 %) = 1,89 min.

Etapa 3.

Una mezcla de 4-bromo-2-fluoro-1-(2,2,2-trimetoxietil)benceno (2,10 g, 7,16 mmol), 4-amino-3-[[(2S)-oxetan-2-il]metilamino]benzoato de terc-butilo (1,00 g, 3,59 mmol), ácido 4-metilbenceno sulfónico (185,6 mg, 1,08 mmol) en CH3CN (10 ml) se agitó durante 2 h a 60 °C con protección de N2 hasta que la reacción se completó como se indica mediante CLEM. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite con EtOAc y la capa orgánica combinada se concentró al vacío, se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Hexanos/EtOAc = 8:1) para proporcionar el producto deseado (S)-2-(4-bromo-2-fluorobencil)-1-(oxetan-2-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxilato de terc-butilo (1,13 g, 2,38 mmol, rendimiento del 66,2 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.

CLEM: [M+H]+ = 475; Tiempo de retención de HPLC (NH4HCO310 mM) = 2,05 min.

Etapa 4.

A una suspensión de (S)-2-(4-bromo-2-fluorobencil)-1-(oxetan-2-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxilato de tercbutilo (21,0 g, 44,18 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se le añadieron 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (13,46 g, 53,01 mmol), ciclopentil(difenil)fosfano dicloropaladio hierro (9,70 g, 13,25 mmol) y acetato de potasio (8,67 g, 88,36 mmol, 5,52 ml). La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h en una atmósfera de N2. Después de que se completase la reacción según se determinó mediante CLEM, la mezcla de reacción se usó para la siguiente etapa directamente. CLEM: [M+H]+ = 523,0; Tiempo de retención de HPLC (NH4HCO3 10 mM) = 2,17 min.

Etapa 5.

Una mezcla de (S)-2-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1- (oxetan-2-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxilato de terc-butilo (80,0 mg, 52,07 • mol), 2-bromo-6-[(4-cloro-2-fluoro-fenil)metoxi]piridina (24,7 mg, 78,10 •mol), carbonato de dicesio (50,9 mg, 156,20 •mol) y ciclopentil(difenil)fosfano dicloropaladio hierro (3,81 mg, 5,21 •mol) en 1,4-dioxano (8 ml) H2O (1 ml) se agitó durante 3 h a 90 °C en atmósfera de N2. Hasta que la reacción se completó como se indica mediante CLEM, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite con DCM. La capa orgánica combinada se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto deseado (S)-2-(4-(6-((4-cloro-2-fluorobencil)oxi)piridin-2-il)-2-fluorobencil)-1-(oxetan-2-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxilato de terc-butilo (40 mg, 18,98 •mol, rendimiento del 36,5 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. CLEM: [M+H]+ = 632; Tiempo de retención de HPLC (TFA al 0,01 %) = 1,90 min.

Etapa 6.

Una mezcla de (S)-2-(4-(6-((4-cloro-2-fluorobencil)oxi)piridin-2-il)-2-fluorobencil)-1- (oxetan-2-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxilato de terc-butilo (40 mg, 63,28 •mol), ácido 2,2,2-trifluoroacético (36,08 mg, 316,41 •mol, 24,38 • l) en DCM (8 ml) se agitó durante 2 h a ta en atmósfera de N2, hasta que la reacción se completó como se indica mediante CLEM, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite con EtOAc y la capa orgánica combinada se concentró al vacío. Después de que se completara la reacción, se obtuvo el producto deseado ácido (S)-2-(4-(6-((4-cloro-2-fluorobencil)oxi)piridin-2-il)-2-fluorobencil)-1-(oxetan-2-ilmetil)-lH-benzo[d]imidazol-6-carboxílico (4,1 mg, 7,12 •mol, rendimiento del 11,3 %) en forma de un sólido de color blanco pálido. CLEM: [M+H]+ = 575,8; Tiempo de retención de HPLC (NH4HCO310 mM) = 1,65 min.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) • 8,25-8,24 (s a, 1H), 7,96 -7,75 (m, 4H), 7,69 -7,57 (m, 3H), 7,50 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 5,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 15,5, 7,0 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,54 -4,46 (m, 2H), 4,37 (ddd, J = 18,5, 11,9, 11,3 Hz, 2H), 2,70 (dd, J = 12,1, 6,1 Hz, 1H), 2,41-2,29 (m, 1H).

Método de preparación B

ester de Bpin

KOAc, Pd(dppf)CI<2>

Dioxano, 100 °C, 2 h

,

Etapa 1:

A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-fluoro-fenil)acético (100 g, 429,12 mmol) en metanol (300 ml) se le añadió ácido sulfúrico (11,5 ml, pureza del 98 %) a 5 °C. La solución se calentó a reflujo. La solución se calentó a reflujo durante 8 h. La mezcla se enfrió a t.a. y el disolvente se concentró a presión reducida a 40 °C hasta que no quedó destilado evidente, se diluyó con EA (500 ml) y se lavó con agua (200 ml) dos veces y solución saturada de NaHCO3 para neutralizar totalmente el H2SO4. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4y MgSO4. La capa orgánica se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice y el filtrado orgánico combinado se concentró para obtener el éster deseado (104 g, 98,1 %) sin purificación adicional.

1H RMN (400 MHz, CDCla) • 7,30 - 7,25 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,63 (s, 1H).

Etapa 2:

A un frasco de tres bocas se le añadieron secuencialmente 2-(4-bromo-2-fluoro-fenil)acetato de metilo (150 g, 607,14 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (185,01 g, 728,57 mmol), potasio; acetato (119,17 g, 1,21 mol) y ciclopentil(difenil)fosfano; dicloropaladio; hierro (6,66 g, 9,11 mmol). El frasco se evacuó y se infló con N2 dos veces. Se añadió 1,4-dioxano (750 ml) y la mezcla se evacuó e infló con N2 una vez antes de calentarla a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se filtró a través de un lecho de Celite y después se concentró al vacío a 35 °C hasta que no quedó destilado evidente. El residuo se diluyó con PE/EA = 4/1 (600 ml/150 ml), se filtró a través de un lecho de gel de sílice (malla 200) y se lavó con PE/EA = 4/1 (360 ml/90 ml). El filtrado se concentró hasta que no quedó destilado evidente para obtener el éster de Bpin en bruto (calculado como 158,9 g de pureza, rendimiento del 89 %) y se usó directamente sin purificación adicional. CLEM: [M+H]+ = 294,9

Etapa 3:

A una solución de (4-cloro-2-fluoro-fenil)metanol (100 g, 622,77 mmol) (1,0 eq), 2-bromo-6-fluoro-piridina (109,60 g, 622,77 mmol, 64,09 ml) en THF (500 ml) se le añadió hidróxido de sodio (32,38 g, 809,60 mmol, 15,20 ml) con protección de N2 a 25±5 °C. La mezcla se agitó durante 16 h. Se añadió HOAc (0,3 eq) al sistema durante 0,5 h. Se añadió DMF (500 ml) al sistema y se concentró hasta que no quedó destilado evidente al vacío a 40 °C. Se añadió agua (500 ml) al sistema, se filtró, se lavó la torta con agua (300 ml) y se recogió la torta de filtración. La torta se secó a 45±5 °C al vacío durante 16 h. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino a blanco (182,3 g, 92,5 %).

CLEM: [M+H]+ = 317,6

Etapa 4:

A un frasco de tres bocas se le añadieron secuencialmente 2-bromo-6-[(4-cloro-2-fluoro-fenil)metoxi]piridina (171,0 g, 0,54 mol), dicesio:carbonato (352,1 g, 1,1 mol) y ciclopentil(difenil)fosfano; dicloropaladio; hierro (3,95 g, 5,4 mmol). El frasco se evacuó y se infló con N2 dos veces. Se añadieron sucesivamente una solución del éster de Bpin preparado anteriormente en 1,4-Dioxano (780 ml) y agua (195 ml), y la mezcla se evacuó y se infló con N2 una vez antes de calentarla a 90 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se filtró a través de un lecho de Celite. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 1000 ml).

Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (400 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. Después de retirar el volátil al vacío, el residuo se diluyó con PE/EA =3/1 (600 ml/200 ml) y se filtró a través de un lecho de gel de sílice (2 W, malla 200) y se lavó con PE/EA = 4/1 (800 ml/200 ml). El filtrado se concentró para obtener el éster en bruto para su purificación adicional.

CLEM: [M+H]+ = 403,7

Etapa 5:

A una solución agitada de 2-[4-[6-[(4-cloro-2-fluoro-fenil)metoxi]-2-piridil]-2-fluoro-fenil]acetato de metilo (150 g, 371,47 mmol) en THF/EtOH= 900 ml/300 ml se le añadió gota a gota una solución de sodio:hidróxido (29,72 g, 742,93 mmol) en agua (300 ml) manteniendo la temperatura a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h antes de tratarla con una solución de HOAc (42,5 ml) en agua (300 ml) a 25 °C. La suspensión resultante se concentró hasta que no quedó destilado evidente. El sólido de color blanco se filtró, se lavó con agua (2x 600 ml) y se suspendió con DMF/agua = 1/1 (450 ml/450 ml) para proporcionar el ácido deseado (137,5 g, 94,8 %).

CLEM: [M+H]+ = 389,7

Etapa 6:

A una suspensión agitada de ácido 2-[4-[6-[(4-cloro-2-fluoro-fenil)metoxi]-2-piridil]-2-fluoro-fenil]acético (117,8 g, 272.00 mmol), 4-amino-3-[[(2S)-oxetan-2-il]metilamino]benzoato de metilo (67,65 g, 272.00 mmol) y benzotriazol-1-iloxi(tripirrolidin-1-il)fosfonio; hexafluorofosfato (162,78 g, 312,80 mmol) en DCM (590 ml) se le añadió una solución de N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (52,73 g, 408,00 mmol, 71,06 ml) en DCM (120 ml) a 10 °C. La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta 25 °C y se agitó durante 12 h antes de inactivarla con NaHCO3 acuoso al 5 % (480 ml) y se agitó durante 2 h. La fase orgánica se lavó con salmuera (240 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se hizo pasar por un lecho de gel de sílice (malla 200), se lavó con PE/EA =2/1 (200 ml/100 ml) y se concentró al vacío. El residuo se lavó con PE/EA = 3/1 (300 ml/100 ml) y se filtró para obtener el producto de aminación (165,4 g, 90.0 %).

CLEM: [M+H]+ = 607,7

Etapa 7:

Una suspensión de 4-[[2-[4-[6-[(4-cloro-2-fluoro-fenil)metoxi]-2-piridil]-2-fluoro-fenil] acetil]amino]-3-[[(2S)-oxetan-2-il]metilamino]benzoato de metilo (15,8 g, 25,99 mmol) en dioxano (75 ml) se calentó a 60 °C para obtener una solución. A la solución se le añadió una solución de ácido acético (7,80 g, 129,93 mmol, 7,43 ml) en dioxano (15 ml) a 60 °C. La solución resultante se calentó a 60 °C durante 24 h antes de enfriarla a 25 °C e inactivarla con NaHCO3 acuoso al 5 % (218 ml). El precipitado resultante se sumergió en el sistema dioxano/agua durante 4 h y se filtró para obtener el producto de ciclación en bruto. El producto en bruto se recristalizó en EtOAc/PE = 1/2 (50 ml/100 ml) después de enfriar de 78 °C a 25 °C para obtener el producto puro (14,6 g, 95,2 %).

CLEM: [M+H]+ = 589,7

Etapa 8:

A una solución agitada de 2-[[4-[6-[(4-cloro-2-fluoro-fenil)metoxi]-2-piridil]-2-fluoro-fenil] metil]-3-[[(2S)-oxetan-2-il]metil]bencimidazol-5-carboxilato de metilo (20 g, 33,90 mmol) en THF/MeOH= 120 ml/40 ml se le añadió gota a gota una solución de sodio; hidróxido en agua (40 ml) manteniendo la temperatura a 22 °C. La mezcla de reacción se agitó a 22 °C durante 12 h antes de tratarla con una solución de HOAc (7,9 ml) en agua (40 ml, 2V) a 22 °C. El sólido de color blanco resultante se filtró, se lavó con agua (2x 100 ml) y se cristalizó con THF/agua = 2/1 (200 ml/100 ml) para proporcionar el ácido deseado Compuesto A (19,0 g, 97,3 %). El Compuesto A se suspendió en acetona a 22 °C durante 48 h, se filtró y después se secó a 45±5 °C al vacío durante 48 h para proporcionar la Forma I del Compuesto A.

CLEM: [M+H]+ = 575,7

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) • 8,23 (s a, 1H), 7,96 - 7,75 (m, 4H), 7,76 - 7,56 (m, 3H), 7,50 (dd, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,31 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,51 (s, 2H), 5,04 (d, 1H), 4,71 (dd, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,56 - 4,45 (m, 2H), 4,42-4,35 (m, 2H), 2,71-2,66 (m, 1H), 2,39-2,36 (m, 1H).

Ejemplo 2. Preparación y caracterización de la Forma cristalina I del ácido libre del Compuesto A

2.1.1 Método de preparación 1

Se añadieron aproximadamente 300 mg de ácido libre del Compuesto A (amorfo) en 12 ml de acetona para formar una suspensión. La suspensión se mantuvo agitando en un vial de 20 ml a ~20 °C durante ~ 40 horas (agitación magnética). Los sólidos se recogieron mediante filtración y se secaron al vacío a 40 °C durante 4 horas. Se obtuvieron aproximadamente 250 mg de ácido libre Forma I.

2.1.2 Método de preparación 2

Se añadieron aproximadamente 20 mg de ácido libre del Compuesto A (amorfo) en 1 ml de disolvente (acetona, tolueno, etanol o metil terc-butil éter) para fabricar una suspensión. La suspensión se mantuvo en agitación a ~20 °C durante 3 días (agitación magnética). Las muestras sólidas se recogieron mediante filtración y se obtuvo la Forma I.

2.1.3 Método de preparación 3

Se añadieron aproximadamente 20 mg de ácido libre del Compuesto A (amorfo) en 0,5 ml de metil etil cetona para fabricar una suspensión. La suspensión se mantuvo en agitación a ~22 °C durante 1 semana (agitación magnética). Las muestras sólidas se recogieron mediante filtración y se obtuvo la Forma I.

2.1.4 Método de preparación 4

Se añadieron aproximadamente 20 mg de ácido libre del Compuesto A (amorfo) en 0,5 ml de 2-metiltetrahidrofurano para fabricar una suspensión. La suspensión se mantuvo en agitación a ~22 °C durante 1 semana (agitación magnética). Las muestras sólidas se recogieron mediante filtración y se obtuvo la Forma I.

2.1.5 Método de preparación 5

Se añadieron aproximadamente 20 mg de ácido libre del Compuesto A (amorfo) en 0,5 ml de IPA para fabricar una suspensión. La suspensión se mantuvo en agitación a ~50 °C durante 1 semana (agitación magnética). Las muestras sólidas se recogieron mediante filtración y se obtuvo la Forma I.

2.2 Caracterización

El producto obtenido a partir del método de preparación 1 se caracterizó mediante XRPD (FIG. 1), TGA, DSC (FIG.

2), DVS (FIG. 3) y 1H-RMN.

Se muestra que la Forma I de ácido libre es un anhídrido. No se detectó ningún disolvente orgánico mediante 1H-RMN. El TGA no mostró una pérdida de peso significativa antes de 150 °C. La DSC mostró un pico endotérmico a 200 °C, que se asoció a la fusión de la muestra. Los datos de DVS (FIG. 3) mostraron un cambio de peso de ~0,3 % del 0 al 80 % de HR y del 0,6 % al 90 % de RH, lo que sugiere que la Forma I de ácido libre es ligeramente higroscópica. La forma cristalina de la Forma I de ácido libre permaneció inalterada después del ensayo de DVS. Los resultados de la caracterización de la Forma I de ácido libre se resumen en la Tabla 1. Los picos de XRPD se resumen en la Tabla 2.

Tabla 1. Resultados de la caracterización de la Forma I de ácido libre

Tabla 2. XRPD de la Forma cristalina I del ácido libre del Compuesto A

Ejemplo 3. Medición de la solubilidad de la Forma cristalina I del ácido libre del Compuesto A

Se sometió a ensayo la solubilidad de la Forma I del ácido libre en medios biopertinentes (Fluido gástrico simulado (SGF, por sus siglas en inglés), fluido intestinal simulado en ayunas (FaSSIF, por sus siglas en inglés) y fluido intestinal simulado con alimento (FeSSIF, por sus siglas en inglés)) a 37 °C durante un máximo de 24 horas. Se pesaron aproximadamente 15 mg de la muestra en el vial de muestras y después se añadieron 5,0 ml de medio biopertinente para fabricar una suspensión. Todas las suspensiones preparadas se agitaron a 600 rpm con un agitador QQMSC-100 a 37 °C. A las 0,5, 2 y 24 horas, se filtraron aproximadamente 1000 • l de cada suspensión y se diluyeron, y después el filtrado se analizó mediante HPLC para someter a ensayo la solubilidad. Se midió el pH del filtrado y la torta de filtración se analizó mediante XRPD.

La Forma I de ácido libre era insoluble en SGF. El estudio de solubilidad mostró que la concentración de ácido libre en FaSSIF y FeSSIF era de ~5 y 10 •g/ml a 0,5 h. El patrón de XRPD de la Forma I de ácido libre no cambió después del estudio de solubilidad. Los resultados se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3. Resultados del ensa o de solubilidad en medios bio ertinentes

Ejemplo 4. Estudio de estabilidad en estado sólido de la Forma cristalina I del ácido libre del Compuesto ASe colocaron aproximadamente 25 mg de la Forma I de ácido libre en condiciones de 60 °C/cerrada con tapa y 40 °C/RH del 75 % (abierta) durante hasta 12 días. Los días 0 y 7, la muestra se disolvió en diluyente para preparar una solución 0,5 mg/ml para el análisis de pureza por HPLC. Las muestras sólidas se analizaron mediante XRPD para comprobar la forma cristalina el día 12.

Los resultados se resumen en la Tabla 4. La Forma I de ácido libre fue física y químicamente estable a 60 °C/cerrada con tapa y 40 °C/HR del 75 % durante 12 días.

Tabla 4. Resultados de la evaluación de estabilidad

Ejemplo 5. Preparación y caracterización de la Forma cristalina II del ácido libre del Compuesto A

5.1.1 Método de preparación 1

Se añadieron aproximadamente 20 mg de ácido libre del Compuesto A (amorfo) en 1 ml de acetonitrilo para fabricar una suspensión. La suspensión se mantuvo agitando a ~20 °C durante 3 días. Las muestras sólidas se recogieron mediante filtración y se obtuvo la Forma II.

5.1.2 Método de preparación 2

Se añadieron aproximadamente 20 mg de ácido libre del Compuesto A (amorfo) a 0,5 ml de acetato de isopropilo para fabricar una suspensión. La suspensión se mantuvo en agitación a ~50 °C durante 1 semana. Las muestras sólidas se recogieron mediante filtración y se obtuvo la Forma II.

5.2 Caracterización

El producto obtenido se caracterizó mediante XRPD (FIG. 4), TGA, DSC (FIG. 5), DVS y 1H-RMN.

Se muestra que la Forma II de ácido libre es un anhidrato. Casi no hubo pérdida de peso antes de los 100 °C. Se detectó un pico endotérmico a ~205 °C, que se asoció a la fusión de la muestra. Los picos de XRPD se resumen en la Tabla 5.

Tabla 5. XRPD de la Forma cristalina II del ácido libre del Compuesto A

Ejemplo 6. Preparación y caracterización de la Forma cristalina III del ácido libre del Compuesto A

6.1.1 Método de preparación 1

Se añadieron aproximadamente 20 mg de ácido libre del Compuesto A (amorfo) en 1 ml de metanol para fabricar una suspensión. La suspensión se mantuvo agitando a ~20 °C durante 3 días. Las muestras sólidas se recogieron mediante filtración y se obtuvo la Forma III.

6.1.2 Método de preparación 2

Se añadieron aproximadamente 20 mg de ácido libre del Compuesto A (amorfo) a 1 ml de agua para fabricar una suspensión. La suspensión se mantuvo agitando a ~20 °C durante 3 días. Las muestras sólidas se recogieron mediante filtración y se obtuvo la Forma III.

6.1.3 Método de preparación 3

Se disolvieron aproximadamente 20 mg de la Forma I del ácido libre del Compuesto A en 0,2 ml de DMF para obtener una solución transparente. Después de la filtración, la solución de fármaco se añadió gota a gota en 1 ml de agua. Las muestras sólidas se recogieron mediante filtración y se obtuvo la Forma III.

6.2 Caracterización

El producto obtenido se caracterizó mediante XRPD (FIG. 6), TGA, DSC (FIG. 7) y 1H-RMN.

Se muestra que la Forma III de ácido libre es un hidrato. Sólo se detectó un 0,1 % de MeOH mediante RMN; Hubo una pérdida de peso del ~4,9% antes de 130 °C (~1,6 eq. H2O), que puede deberse a la deshidratación. Se observaron múltiples eventos térmicos en la curva de DSC. Se detectó un pico exotérmico a ~160 °C seguido de un pico endotérmico, lo que indica una transición de fase tras el calentamiento. Los picos de XRPD se resumen en la Tabla 6.

Tabla 6. XRPD de la Forma cristalina III del ácido libre del Compuesto A

continuación

Ejemplo 7. Preparación y caracterización de la Forma cristalina IV del ácido libre del Compuesto A (no forma parte de la invención)

7.1 Método de preparación

Se añadieron aproximadamente 30 mg de Forma I del ácido libre del Compuesto A en 0,4 ml de EA para fabricar una suspensión. La suspensión se mantuvo agitando a ~50 °C durante 5 días. Las muestras sólidas se recogieron mediante filtración y se obtuvo la Forma IV.

7.2 Caracterización

El producto obtenido se caracterizó mediante XRPD (FIG. 8), DSC (FIG. 9), TGA (FIG. 10) y 1H-RMN.

Se muestra que la Forma IV de ácido libre es un anhidrato. No se detectó ningún disolvente orgánico mediante 1H-RMN. El TGA no mostró una pérdida de peso significativa antes de 150 °C. La DSC mostró un pico endotérmico a 196,8 °C, que se asoció a la fusión de la muestra. Los picos de XRPD se resumen en la Tabla 7.

Tabla 7. XRPD de la Forma cristalina IV del ácido libre del Compuesto A

continuación

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES 1. Una Forma cristalina I del Compuesto A,

   caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende picos seleccionados de 11,4°, 12,7°, 18,1° y 18,3° ± 0,2 en 2*, en donde los picos son como se determinan en un difractómetro usando radiación Cu-K* a una longitud de onda de 1,5418 A.
2. 2. La Forma cristalina I de la reivindicación 1, en donde el patrón de difracción de rayos X de polvo comprende además uno o más picos a 4,9°, 11,8° y 21,5° ± 0,2 en 2*, en donde los picos son como se determinan en un difractómetro usando radiación Cu-K* a una longitud de onda de 1,5418 A.
3. 3. La Forma cristalina I de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el patrón de difracción de rayos X de polvo comprende además uno o más picos a 15,8°, 18,8° y 23,0° ± 0,2 en 2*, en donde los picos son como se determinan en un difractómetro usando radiación Cu-K* a una longitud de onda de 1,5418 A.
4. 4. La Forma cristalina I de la reivindicación 1, en donde el patrón de difracción de rayos X de polvo comprende picos a 4,9°, 11,4°, 11,8°, 12,7°, 15,8°, 18,1°, 18,3°, 18,8°, 21,5° y 23 0° ± 0,2 en 2*, en donde los picos son como se determinan en un difractómetro usando radiación Cu-K* a una longitud de onda de 1,5418 A.
5. 5. La Forma cristalina I de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada por una temperatura máxima de transición de fase del calorímetro diferencial de barrido (DSC) de 200 ± 3 °C.
6. 6. Una Forma cristalina II del Compuesto A, Compuesto A, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos seleccionados de 11,4°, 12,0°, 12,9°, 18,6° y 20,4° ± 0,2 en 2*, en donde los picos son como se determinan en un difractómetro usando radiación Cu-K* a una longitud de onda de 1,5418 A.
7. 7. La Forma cristalina II de la reivindicación 6, en donde el patrón de difracción de rayos X de polvo comprende además uno o más picos a 4,9°, 7,7°, 15,8° y 25,9° ± 0,2 en 2* y no comprende picos a 18,1° y/o 21,5° ± 0,2 en 2*, en donde los picos son como se determinan en un difractómetro usando radiación Cu-K* a una longitud de onda de 1,5418 A.
8. 8. La Forma cristalina II de las reivindicaciones 6 o 7, caracterizada por una temperatura máxima de transición de fase del calorímetro diferencial de barrido (DSC) de 205 ± 3 °C.
9. 9. Una Forma cristalina III del Compuesto A, Compuesto A, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos seleccionados de 9,8°, 13,3°, 17,3° y 18,1°± 0,2 en 2*, en donde los picos son como se determinan en un difractómetro usando radiación Cu-K* a una longitud de onda de 1,5418 A.
10. 10. La Forma cristalina III de la reivindicación 9, en donde el patrón de difracción de rayos X de polvo comprende además uno o más picos a 11,7°, 14,2°, 24,7°, 26,3° y 27,7° ± 0,2 en 2*, en donde los picos son como se determinan en un difractómetro usando radiación Cu-K* a una longitud de onda de 1,5418 A.
11. 11. La Forma cristalina III de las reivindicaciones 9 o 10, caracterizada por una temperatura máxima de transición de fase del calorímetro diferencial de barrido (DSC) de 204 ± 3 °C.
12. 12. La Forma cristalina III de una cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en donde la Forma III cristalina es un hidrato.
13. 13. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del Compuesto A de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un portador farmacéuticamente aceptable.
14. 14. Una forma cristalina del Compuesto A de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una composición farmacéutica de la reivindicación 13, para su uso en terapia.
15. 15. Una forma cristalina del Compuesto A de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una composición farmacéutica de la misma, para su uso en un método de tratamiento o de prevención de una enfermedad o una afección, comprendiendo el método administrar a un sujeto que necesite tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina del Compuesto A o la composición farmacéutica del mismo, en donde la enfermedad o afección es DT1, DMT2, prediabetes, DT1 idiopática, DALA, DAT, DAIJ, DJIM, diabetes relacionada con la desnutrición, diabetes gestacional, hiperglucemia, resistencia a la insulina, resistencia a la insulina hepática, tolerancia alterada a la glucosa, neuropatía diabética, nefropatía diabética, enfermedad renal, retinopatía diabética, disfunción de los adipocitos, depósito adiposo visceral, apnea del sueño, obesidad, trastornos de la conducta alimentaria, aumento de peso por el uso de otros agentes, antojo excesivo de azúcar, dislipidemia, hiperinsulinemia, EHGNA, EHNA, fibrosis, cirrosis, carcinoma hepatocelular, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis, arteriopatía coronaria, vasculopatía periférica, hipertensión, disfunción endotelial, alteración de la distensibilidad vascular, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, ictus, ictus hemorrágico, ictus isquémico, traumatismo craneoencefálico, hipertensión pulmonar, reestenosis después de angioplastia, claudicación intermitente, lipemia posprandial, acidosis metabólica, cetosis, artritis, osteoporosis, enfermedad de Parkinson, hipertrofia ventricular izquierda, arteriopatía periférica, degeneración macular, cataratas, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, angina de pecho, trombosis, ateroesclerosis, ataques isquémicos transitorios, reestenosis vascular, metabolismo de la glucosa alterado, afecciones de alteración de la glucosa plasmática en ayunas, hiperuricemia, gota, disfunción eréctil, trastornos cutáneos y del tejido conectivo, psoriasis, úlceras en los pies, colitis ulcerosa, lipoproteinemia hiper apo B, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, deterioro cognitivo, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino corto, enfermedad de Crohn, colitis, síndrome del intestino irritable, síndrome de ovario poliquístico o adicción, por ejemplo, en donde la enfermedad es enfermedad de Alzheimer, diabetes de tipo 1 (DT1), diabetes mellitus de tipo 2, hiperglucemia, esteatohepatitis no alcohólica, obesidad, enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) o enfermedad de Parkinson.