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ES3041367T3 - Eaat2 activators and methods of using thereof - Google Patents

Eaat2 activators and methods of using thereof

Info

Publication number
ES3041367T3
ES3041367T3 ES19815032T ES19815032T ES3041367T3 ES 3041367 T3 ES3041367 T3 ES 3041367T3 ES 19815032 T ES19815032 T ES 19815032T ES 19815032 T ES19815032 T ES 19815032T ES 3041367 T3 ES3041367 T3 ES 3041367T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
group
independently selected
compound
membered
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19815032T
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin Hodgetts
Chien-Liang Lin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Brigham and Womens Hospital Inc
Ohio State Innovation Foundation
Original Assignee
Brigham and Womens Hospital Inc
Ohio State Innovation Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Brigham and Womens Hospital Inc, Ohio State Innovation Foundation filed Critical Brigham and Womens Hospital Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES3041367T3 publication Critical patent/ES3041367T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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    • A61P25/22—Anxiolytics
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Description

DESCRIPCIÓN
Activadores de EAAT2 y métodos de uso de los mismos
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional estadounidense núm. 62/680.418, presentada el 4 de junio de 2018, y la solicitud provisional estadounidense núm. 62/680.423, presentada el 4 de junio de 2018. Declaración respecto a la investigación o desarrollo patrocinado federalmente
Esta invención se realizó con apoyo gubernamental, en virtud de la subvención n.° U01AG054444 concedida por los Institutos Nacionales sobre el Envejecimiento, una división de los Institutos Nacionales de Salud. El gobierno tiene ciertos derechos con respecto a la invención.
Campo técnico
Esta solicitud se refiere, en general, a compuestos que aumentan la expresión del transportador de aminoácidos excitatorios 2 (EAAT2), y a métodos de uso de los mismos para tratar o prevenir enfermedades, trastornos y afecciones asociadas con la excitotoxicidad del glutamato.
Antecedentes
El glutamato es un neurotransmisor importante en el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos y es esencial para el funcionamiento normal del cerebro, incluida la cognición, la memoria y el aprendizaje. Sin embargo, la concentración extracelular de glutamato debe permanecer por debajo de los niveles excitotóxicos (~ 1|jM) para evitar la sobreestimulación de los receptores de glutamato, lo que conduce a daño neuronal o muerte (Sheldon y Robinson, Neurochem. Int.2007, 51, 333). La excitotoxicidad se ha asociado con múltiples afecciones neurológicas agudas como accidente cerebrovascular isquémico, epilepsia y trauma, trastornos neurodegenerativos crónicos de inicio en la edad adulta como la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) (Guo et al., Hum. Mol. Genet. 2003, 12, 2519; Tian et al., J. Biol. Chem. 2007, 282, 1727; Hazell, Neurochem. Int. 2007 50, 941; Seifert et al., Brain. Res. Rev. 2010, 63, 212; Tian et al., J. Neurochem. 2010, 113, 978), y depresión. Un enfoque potencial para prevenir la excitotoxicidad es mejorar la recaptación de glutamato. EAAT2 es el principal transportador de glutamato y su función es eliminar el glutamato de las sinapsis (Lin et al., Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol. 2009, 296, 129). Un aumento en la expresión y función de la proteína EAAT2 puede proporcionar un medio para prevenir la recaptación insuficiente de glutamato y, en consecuencia, reducir el daño neuronal.
Compendio
En la invención se proporcionan compuestos que contienen piridazina según la reivindicación 1. A continuación se proporcionan realizaciones que son útiles para resaltar características compartidas por los compuestos de la invención, pero que abarcan materia adicional que no está según la invención reivindicada. Se entiende que de las realizaciones enumeradas a continuación, aquellas según la invención son aquellas que dan como resultado los compuestos que contienen piridazina según la reivindicación 1.
En la presente memoria se proporcionan compuestos definidos por la Fórmula I
Y es O, S o NR1;
X1 es CH o N;
X2 es CR3 o N;
X3 es CR4 o N;
A se selecciona del grupo que consiste en arilo de 6 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupos RA seleccionados independientemente;
R1 se selecciona de H y alquilo C1-6;
R2 es -(CHRE)nR5;
R5 se selecciona del grupo que consiste en ORC, NRCRD, C(O)NRCRD, C(O)ORC, H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10 , heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10 , el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos RB seleccionados independientemente;
RE se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 y amino, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
R3 y R4 se seleccionan cada uno, independientemente, de H y alquilo C1-6;
cada RA y RB se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcORd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb y S(O)2NRcRd; en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R6seleccionados independientemente;
RC y RD se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembrosalquileno C1-4, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembros-alquileno C1-4 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4 están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionado independientemente; o
de manera alternativa, cualquier RC y RD nidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada Ra, Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4 10 miembros; en donde al alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada Re se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquil C1-6)aminosulfonilo;
cada R6 se selecciona independientemente de OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquil C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6 , alquilsulfinilo C1-6 , alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 , di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alqulaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino; y
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
o una sal, éster o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, A puede ser fenilo, que puede estar no sustituido o sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos RA seleccionados independientemente. En otras realizaciones, A puede ser un heteroarilo de 5-10 miembros, que puede estar no sustituido o sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos RA seleccionados independientemente. En ciertas realizaciones, A puede ser un heteroarilo 5-6 miembros no sustituido. En ciertas realizaciones, A puede ser piridilo no sustituido. En ciertas realizaciones, A puede seleccionarse del grupo que consiste en 2-piridilo no sustituido y 3-piridilo no sustituido.
En algunas realizaciones, Y puede ser O.
En algunas realizaciones, uno de X1, X2 y X3 es N. Por ejemplo, en algunas realizaciones, X1 eis N, X2 es CR3 y X<3>es CR4. En otras realizaciones, X<1>es C<h>, X<2>es N y X<3>es CR4.
En algunas realizaciones, R3, cuando está presente, es H.
En algunas realizaciones, R4, cuando está presente, es H.
En algunas realizaciones, el compuesto se puede definir mediante la Fórmula II
X1 es CH o N;
X2 es CR3 o N;
X3 es CR4 o N;
R2 es -(CHRE)nR5;
R5 se selecciona del grupo que consiste en ORC, NRCRD, C(O)NRCRD, C(O)ORC, H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10 , heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10 , el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , 3 o 4 grupos RB seleccionados independientemente;
RE se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 y amino, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
R3 y R4 se seleccionan cada uno, independientemente, de H y alquilo C1-6;
cada RB se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcORd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb y S(O)2NRcRd; en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloquilo C1-4 están opcionalmente susitituidos con 1, 2 , 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
RC y RD se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembrosalquileno C1-4, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembros-alquileno C1-4 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4 están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con 1, 2 , 3 o 4 grupos R6 seleccionado independientemente; o
de manera alternativa, cualquier RC y RD nidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada Ra, Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4 10 miembros; en donde al alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada Re se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquil C1-6)aminosulfonilo;
cada R6 se selecciona independientemente de OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquil C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6 , alquilsulfinilo C1-6 , alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 , di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alqulaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino; y
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
o una sal, éster o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto se puede definir mediante la Fórmula IIA
R2 es -(CHRE)nR5;
R5 se selecciona del grupo que consiste en ORC, NRCRD, C(O)NRCRD, C(O)ORC,H, alquiloC1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde el alquilo C1-6 , cicloalquilo C3-10 , arilo C6-10 , heterocicloalquilo de 4-10 miembors y el heteroarilo de 5-10 miembros están sustituidos opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos RB seleccionados independientemente;
RE se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 y amino, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada RB se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcORd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb y S(O)2NRcRd; en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloquilo C1-4 están opcionalmente susitituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
RC y RD se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembrosalquileno C1-4, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembros-alquileno C1-4 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4 están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionado independientemente; o
de manera alternativa, cualquier RC y RD nidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada Ra, Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, alquilo Ci -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4 10 miembros; en donde al alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada Re se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquil C1-6)aminosulfonilo;
cada R6 se selecciona independientemente de OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquil C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6 , alquilsulfinilo C1-6 , alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 , di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alqulaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino; y
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
o una sal, éster o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto se puede definir mediante la Fórmula IIB
R2 es -(CHRE)nR5;
R5 se selecciona del grupo que consiste en ORC, NRCRD, C(O)NRCRD, C(O)ORC, H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10 , heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10 , el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos RB seleccionados independientemente;
RE se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 y amino, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada RB se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcORd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb y S(O)2NRcRd; en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloquilo C1-4 están opcionalmente susitituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
RC y RD se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembrosalquileno C1-4, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembros-alquileno C1-4 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4 están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente; o
de manera alternativa, cualquier RC y RD nidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada Ra, Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4 10 miembros; en donde al alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada Re se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquil C1-6)aminosulfonilo;
cada R6 se selecciona independientemente de OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquil C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6 , alquilsulfinilo C1-6 , alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 , di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alqulaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino; y
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
o una sal, éster o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto se puede definir mediante la Fórmula III
X1 es CH o N;
X2 es CR3 o N;
X3 es CR4 o N;
R2 es -(CHRE)nR5;
R5 se selecciona del grupo que consiste en ORC, NRCRD, C(O)NRCRD, C(O)ORC, H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10 , heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10 , el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos RB seleccionados independientemente;
RE se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 y amino, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
R3 y R4 se seleccionan independientemente, de H y alquilo C1-6;
cada RB se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcORd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb y S(O)2NRcRd; en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloquilo C1-4 están opcionalmente susitituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
RC y RD se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembrosalquileno C1-4, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembros-alquileno C1-4 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4 están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionado independientemente; o
de manera alternativa, cualquier RC y RD nidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada Ra, Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4 10 miembros; en donde al alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada Re se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquil C1-6)aminosulfonilo;
cada R6 se selecciona independientemente de OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6 , aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 , di(alquil C1-6 )aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquil C1-6 )aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alqulaminocarbonilamino C1-6 y di(alquiil C1-6 )aminocarbonilamino; y
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
o una sal, éster o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto se puede definir mediante la Fórmula IIIA
R2 es -(CHRE)nR5;
R5 se selecciona del grupo que consiste en ORC, NRCRD, C(O)NRCRD, C(O)ORC, H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10 , heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10 , el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos RB seleccionados independientemente;
RE se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 y amino, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada RB se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcORd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb y S(O)2NRcRd; en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloquilo C1-4 están opcionalmente susitituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
RC y RD se seleccionan independientemente de H, alquilo Ci -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembrosalquileno C1-4, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembros-alquileno C1-4 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4 están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionado independientemente; o
de manera alternativa, cualquier RC y RD nidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada Ra, Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4 10 miembros; en donde al alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada Re se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquil C1-6)aminosulfonilo;
cada R6 se selecciona independientemente de OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquil C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6 , alquilsulfinilo C1-6 , alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 , di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alqulaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino; y
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
o una sal, éster o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto se puede definir mediante la Fórmula IIIB
R2 es -(CHRE)nR5;
R5 se selecciona del grupo que consiste en ORC, NRCRD, C(O)NRCRD, C(O)ORC, H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10 , heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10 , el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos RB seleccionados independientemente;
RE se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 y amino, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada RB se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcORd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb y S(O)2NRcRd; en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloquilo C1-4 están opcionalmente susitituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
RC y RD se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembrosalquileno C1-4, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembros-alquileno C1-4 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4 están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionado independientemente; o
de manera alternativa, cualquier RC y RD nidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada Ra, Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4 10 miembros; en donde al alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada Re se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquil C1-6)aminosulfonilo;
cada R6 se selecciona independientemente de OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquil C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6 , alquilsulfinilo C1-6 , alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 , di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alqulaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino; y
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
0 una sal, éster o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, R2 se puede seleccionar del grupo que consiste en -(CH2)nR5 - (CH(CH3))nR5 y -(CH2CH(NH2))nR5.
En algunas realizaciones, R5 se puede seleccionar del grupo que consiste en ORC, NRCRD, C(O)NRCRD, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 iembors y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde el arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos RB seleccionados independientemente;
En algunas realizaciones, R5 se puede seleccionar del grupo que consiste en ORC, NRCRD, C(O)NRCRD, fenilo, cicloalquilo C3-6 , heterocicloalquilo de 4-6 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde el fenilo, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos RB groups. En ciertas realizaciones, R5 se puede seleccionar del grupo que consiste en ORC, NRCRD, C(O)NRCRD, fenilo, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y el heteroarilo de 5-6 miembros, en donde el fenilo, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos RBseleccionados independientemente.
En algunas realizaciones, R5 se puede seleccionar del grupo que consiste en OCH3, N(CH3)2, C(O)N(CH3)2, fenilo, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde el fenilo, el heterocicloalquilo de 4-6 y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 or 2 grupos RB seleccionados independientemente. En ciertas realizaciones, R5 se puede seleccionar del grupo que consiste en OCH3, N(CH3)2, C(O)N(CH3)2, fenilo, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde el fenilo, el heterocicloalquilo de 4-6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 or 2 grupos RBseleccionados independientemente;
En algunas realizaciones, RC y RD, cuando están presentes, se pueden seleccionar independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembros-alquileno C1-4, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4; en done el alquilo Ci -6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembros-alquileno C1-4 y heteroarilo de 5-10 miembrosalquileno C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente.
En algunas realizaciones, cada RB, cuando está presente, se puede seleccionar independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6 y NRcRd. En ciertas realizaciones, cada RB, cuando está presente, se puede seleccionar independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-3 y N(alquilo C1-3)2.
En algunas realizaciones, n puede ser 0, 1 o 2.
La invención también se refiere a las siguientes realizaciones. También se proporcionan en la presente memoria composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden un compuesto descripto y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
También se proporcionan en la presente memoria métodos para tratar o prevenir la excitotoxicidad del glutamato en un sujeto que lo necesita. Estos métodos pueden comprender administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria.
Además, se proporcionan en la presente memoria métodos para aumentar la expresión de la proteína EAAT2 en una célula o un sujeto que lo necesite. Estos métodos pueden comprender poner en contacto la célula o administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria.
Además, se proporcionan en la presente memoria métodos para activar la ruta de NRF2 en una célula o un sujeto que lo necesite. Estos métodos pueden comprender poner en contacto la célula o administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria.
También se proporcionan en la presente memoria métodos para tratar una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en accidente cerebrovascular isquémico, epilepsia o un trauma, incluyendo traumatismo cerrado, una abrasión, una avulsión, una incisión, una laceración, una punción, una penetración, un traumatismo quirúrgico, traumatismo iatrogénico, una lesión de la médula espinal, una lesión cerebral traumática o cualquier combinación de los mismos; un trastorno neurodegenerativo crónico, incluyendo deterioro cognitivo leve, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, esclerosis temporal mesial, enfermedad de Huntington, complejo de demencia del SIDA, temblor esencial o esclerosis lateral amiotrófica (ELA); un trastorno psicótico que incluye esquizofrenia, trastorno bipolar o autismo; un trastorno de dolor que incluye migraña, trastornos temporomandibulares, dolor neuropático, dolor visceral o síndrome de dolor regional complejo; una adicción que incluye adicción al alcohol, adicción a la cocaína, adicción a la heroína, adicción a la metanfetamina o adicción a la nicotina; o un cáncer, incluido el glioblastoma; o un trastorno del estado de ánimo, incluidos los trastornos de ansiedad, trastornos depresivos, trastorno límite de la personalidad, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, conducta suicida, trastornos alimentarios, trastorno de estrés postraumático, enfermedad de la guerra del Golfo y trastorno obsesivo-compulsivo en un sujeto que lo necesite. Estos métodos pueden comprender administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las referencias a los métodos de tratamiento mencionados anteriormente y a lo largo de esta descripción, por ejemplo en las páginas 60-65, deben interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en esos métodos.
Descripción de los dibujos
La figura 1A muestra la estructura cristalina del compuesto 100.
La figura 1B muestra la estructura cristalina del compuesto 101.
Las figuras 2A-2C muestran que el compuesto 100 aumenta la expresión de EAAT2 y mejora la plasticidad sináptica en ratones de tipo salvaje. Los ratones fueron tratados con el compuesto a 40 mg/kg (o como se muestra) y se extrajeron los prosencéfalos para la preparación de gliososmas 24 horas (o como se describe) después del tratamiento. Figura 2A: las transferencias Western muestran un aumento dependiente de la dosis de los niveles de proteína EAAT2. Figura 2B: Aumento dependiente del tiempo en la expresión de la proteína EAAT2 en respuesta al tratamiento con el compuesto a las 4 horas (1,54 ± 0,13) y 24 horas (1,98 ± 0,19) posteriores al tratamiento. Cuantificación de la expresión de EAAT2 a lo largo del tiempo (normalizada a flotilina; n=4/grupo). Datos representados como media ± SEM y analizados utilizando ANOVA de una vía con prueba post-hoc de Tukey. *p<0,05, **p<0,01. Figura 2C: El tratamiento con el compuesto mejora la LTP CA3-CA1 en el hipocampo. Los ratones fueron tratados con vehículo o compuesto durante siete días y se recolectaron secciones agudas del hipocampo para realizar registros de LTP. Los animales tratados con el compuesto (10 cortes, 4 animales) exhiben una mayor respuesta del potencial de campo CA1 después de la estimulación theta-burst aferente CA3 (TBS) en comparación con los animales de control (11 cortes, 4 animales). Datos representados como media ± SEM y analizados utilizando ANOVA de una vía con prueba post-hoc de Tukey. La significación estadística se denota como ***p < 0,001.
La figura 3 muestra el aumento dependiente del tiempo en la expresión de la proteína EAAT2 en los cerebros de perros beagle en respuesta al tratamiento con el Compuesto 100 (n = 3/grupo).
Las figuras 4A-4G ilustran la eficacia del compuesto 100 en ratones rTg(tauP301L)4510 en etapa moderada de enfermedad. Las figuras 4A-4D muestran los resultados de una batería de comportamiento (n= 27/27/23/27 respectivamente). El tratamiento con el compuesto normalizó la hiperactividad en el campo abierto (Figura 4A), la memoria a corto plazo en el laberinto en Y (Figura 4B), la memoria de reconocimiento en el reconocimiento de objetos nuevos (Figura 4C) y la cognición en el laberinto en T (Figura 4D). Como se muestra en la Figura 4E, la expresión de PSD-95 en las densidades postsinápticas del hipocampo de rTg4510 se redujo significativamente (n = 5/5/4/4 respectivamente), mostrando pérdida sináptica. El tratamiento con el compuesto 100 en ratones rTg4510 restauró la integridad sináptica. Como se muestra en la Figura 4F, las preparaciones de membrana cruda del hipocampo (n = 5/5/4/4 respectivamente) revelaron un aumento de EAAT2 en el grupo del vehículo rTg4510 que se normalizó parcialmente mediante el tratamiento con el compuesto. La figura 4G muestra imágenes de inmunohistoquímica representativas de las subregiones del hipocampo (n = 4 animales/grupo; promedio de >3 secciones/animal). Los núcleos celulares se tiñeron mediante DAPI. La cuantificación (derecha) es el cambio porcentual relativo al vehículo de control (línea discontinua), excepto MC1 (comparado con el vehículo rTg4510). Los grupos de control no mostraron diferencias. La inmunotinción de NeuN demostró una neurodegeneración significativa en CA1 y DG de ratones rTg4510, que se previno mediante un tratamiento con el compuesto. El tratamiento con el compuesto mantuvo la integridad sináptica de CA3 (sinaptofisina) y redujo significativamente la acumulación de ovillos neurofibrilares (MC1) en CA1 de ratones rTg4510. Finalmente, la inmunorreactividad de GFAP aumentó significativamente en ambos grupos rTg4510, pero el tratamiento con el compuesto redujo la gliosis. Barra de escala = 100 pm. *P < 0,05,**P< 0,01,***P< 0,001.
Las figuras 5A-5I ilustran la eficacia del compuesto 100 en ratones rTg(tauP301L)4510 en etapa severa de enfermedad. Las figuras 5A-5E muestran los resultados de una batería de comportamiento (n=34/21/28/32 respectivamente). El tratamiento con el compuesto a largo plazo continuó previniendo el desarrollo de un comportamiento similar a la agitación (Figura 5A) mientras que mantuvo una cognición mejorada en la memoria de reconocimiento del laberinto en Y (Figura 5B), el reconocimiento de objetos nuevos (Figura 5C) y la memoria espacial en el laberinto de Barnes (Figura 5D, Figura 5E) en ratones rTg4510. Como se muestra en la Figura 5F, la pérdida de PSD-95 en las densidades postsinápticas del hipocampo rTg4510 fue robusta (n = 8/grupo); el tratamiento con el compuesto continuó reduciendo significativamente la sinaptodegeneración. Las figuras 5G y 5H muestran la integridad de la sinapsis tripartita del PFC (n = 4/grupo). De manera similar al hipocampo a los cuatro meses, las densidades postsinápticas del PFC rTg4510 exhiben una mayor expresión de EAAT2 de membrana cruda (Figura 5G) y una menor expresión de PSD-95 (Figura 5H). El tratamiento con el compuesto 100 normalizó parcialmente ambos fenotipos. La figura 5I muestra imágenes de inmunohistoquímica representativas del hipocampo (n=4/grupo). Los núcleos celulares se tiñeron mediante DAPI. La cuantificación (derecha) es el cambio porcentual relativo a los vehículos de control (línea discontinua). Se observó neurodegeneración (evaluada por NeuN) en CA1 y DG de ratones con vehículo rTg4510; sin embargo, el tratamiento con el compuesto redujo significativamente la pérdida neuronal. Se observó un patrón similar para la integridad sináptica (sinaptofisina). Los ratones rTg4510 exhiben un aumento de GFAP e Iba1 en CA1, que se redujo y se normalizó parcialmente mediante el tratamiento con el compuesto. Barra de escala = 100 pm. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001.
Las figuras 6A-6E ilustran que el compuesto 100 modifica la progresión de la enfermedad en ratones rTg(tauP301L)4510. En una cohorte de ratones tratados con el compuesto rTg4510, se interrumpió el tratamiento (STOP) y 30 días después se realizó un análisis de comportamiento (n = 9/9/6/4 respectivamente), recolección de tejido y potenciación a largo plazo (LTP). La hiperactividad en campo abierto (Figura 6A) y la función cognitiva en el reconocimiento de objetos nuevos (Figura 6B) permanecieron normalizadas en el grupo STOP del tratamiento con rTg4510 en relación con el grupo del vehículo rTg4510. Como se muestra en la Figura 6C, la expresión de la proteína PSD-95 en las densidades postsinápticas del hipocampo de ratones rTg4510 continuó siendo significativamente más alta en el grupo de tratamiento STOP en comparación con el grupo del vehículo. Las figuras 6D y 6E muestran la conectividad funcional del hipocampo en el circuito CA3-CA1 a lo largo de la vía colateral de Schaffer (n = 4/11; 4/17, 3/10; 4/14; y 2/9 respectivamente). La figura 6D muestra las curvas de entrada/salida para los cinco grupos de ratones. Todos los ratones rTg4510 muestran una fuerza sináptica reducida en comparación con los controles. Sin embargo, tanto el grupo de cese como el de continuación del compuesto muestran una fuerza sináptica mejorada en comparación con los ratones del vehículo rTg4510. La figura 6E muestra que los ratones rTg4510 tratados con vehículo mostraron una LTP significativamente reducida, mientras que los grupos de interrupción y continuación del tratamiento con el compuesto mostraron una LTP que era indistinguible de los ratones del vehículo de control. Cabe destacar que los controles tratados con compuestos mostraron una LTP significativamente mayor en relación con los vehículos de control. TBS, estimulación theta-burst. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001.
Las figuras 7A-7C muestran que el compuesto 100 reduce pTau e inhibe GSK3p en ratones rTg(tauP301L)4510.
Las figuras 7A y 7B ilustran el efecto del tratamiento con el compuesto sobre la tau fosforilada en lisados totales (TCL) y en la fracción insoluble en Sarkosyl (P3) (n = 4/grupo). La línea discontinua representa la expresión en el grupo de vehículos rTg4510. Como se muestra en la Figura 7A, el tratamiento a largo plazo con el Compuesto 100 redujo las formas fosforiladas (AT8 y PHF1) así como las formas específicas de confirmación (MC1) de tau. Se observó una reducción muy significativa de la tau total en la fracción P3 y reducciones subsiguientes de la expresión de fosfo-tau. Como se muestra en la Figura 7B, una dosis única del compuesto redujo significativamente la fosforilación de tau. Como se muestra en la Figura 7C, el tratamiento con el Compuesto 100 aumentó significativamente la fosforilación de GSK3p en Ser9 en ratones rTg4510 aproximadamente al doble en una hora de tratamiento (n=4/grupo).*P< 0,05,**P< 0,01,***P< 0,001.
Las figuras 8A-8H muestran que el compuesto 100 previene el desarrollo de déficits del estado de ánimo (figuras 5A-5E) y cognitivos (figuras 5F-5G) en un modelo de ratón de la enfermedad de la Guerra del Golfo (GWI) (n = 15-18/grupo).
Las figuras 9A-9H muestran que el compuesto 100 mejora los déficits del estado de ánimo (figuras 5A-5E) y cognitivos (figuras 5F-5H) cuando los síntomas están presentes en un modelo de ratón de la enfermedad de la Guerra del Golfo (n = 15-18/grupo).
Las figuras 10A-10B muestran el aumento dependiente de la dosis de la expresión de la proteína EAAT2 en cerebros de ratones después de un tratamiento diario de 7 o 28 días con el Compuesto 101 en las dosis indicadas. n = 6 para cada grupo.
La Figura 10C muestra que el tratamiento con el Compuesto 101 mejora la potenciación a largo plazo (LTP) de CA3-CA1 en el hipocampo de manera dependiente de la dosis. 8-12 cortes, 4 animales para cada grupo.
Descripción detallada
Los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden ser útiles para activar EAAT2 y, por lo tanto, útiles en métodos para reducir los niveles de glutamato extracelular, reduciendo así la excitotoxicidad del glutamato en células y tejidos, lo que hace que los compuestos sean terapéuticamente útiles para tratar o prevenir afecciones asociadas con la excitotoxicidad del glutamato (p. ej., afecciones neurológicas agudas como accidente cerebrovascular isquémico, epilepsia y trauma, así como trastornos neurodegenerativos crónicos de inicio en la edad adulta como la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA)). En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden ser terapéuticamente útiles para tratar o prevenir la depresión.
Definiciones
Salvo que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos que se utilizan en la presente tienen el mismo significado que entiende normalmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Se describen en la presente métodos y materiales para su uso en la presente invención; también pueden utilizarse otros métodos y materiales adecuados conocidos en la técnica. Los materiales, métodos y ejemplos son meramente a título ilustrativo y no pretenden ser limitantes. En caso de conflicto, prevalecerá la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones.
En varios lugares de la presente memoria descriptiva, se describen sustituyentes de enlace divalentes. Cuando la estructura requiere claramente un grupo de enlace, las variables Markush enumeradas para ese grupo se entienden como grupos de enlace.
El término "de n miembros" donde n es un entero describe típicamente la cantidad de átomos que forman el anillo en un resto donde el número de átomos que forman el anillo es n. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un anillo heterocicloalquilo de 6 miembros, pirazolilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 5 miembros, piridilo es un ejemplo de anillo heteroarilo de 6 miembros y 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros.
Como se usa en la presente memoria, la frase "opcionalmente sustituido" significa no sustituido o sustituido. Como se usa en la presente memoria, el término "sustituido" significa que se elimina un átomo de hidrógeno y se reemplaza con un sustituyente. Se entenderá que la sustitución en un átomo determinado está limitada por la valencia.
En las diversas definiciones, la expresión "Cn-m" indica un intervalo que incluye los criterios de valoración, en donde n y m son enteros e indican la cantidad de carbonos. Algunos ejemplos incluyen C1-4, C1-6, y similares.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "alquilo Cn-m", empleada sola o en combinación con otras expresiones, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que puede ser de cadena lineal o ramificada, que tiene de n a m carbonos. Ejemplos de restos alquilo incluyen, aunque no de forma limitativa, grupos químicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores tales como 2-metil-1 -butilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo, 1,2,2-trimetilpropilo y similares. En algunas realizaciones, el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, "alquenilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo con uno o más enlaces dobles carbono-carbono y con n a m carbonos Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, aunque no de forma limitativa, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, sec-butenilo y similares. En algunas realizaciones, el resto alquenilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, "alquinilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo con uno o más enlaces triples carbono-carbono y con n a m carbonos. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, aunque no de forma limitativa, etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo y similares. En algunas realizaciones, el resto alquinilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 0 de 2 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "alquileno Cn-m", empleada sola o en combinación con otras expresiones, se refiere a un grupo de enlace alquilo divalente con n a m carbonos. Ejemplos de grupos alquileno incluyen, aunque no de forma limitativa, etan-1,2-diilo, propan-1,3-diilo, propan-1,2-diilo, butan-1,4-diilo, butan-1,3-diilo, butan-1,2-diilo, 2-metil-propan-1,3-diilo y similares. En algunas realizaciones, el resto alquileno contiene entre 2 y 6, 2 y 4, 2 y 3, 1 y 6, 1 y 4, o 1 y 2 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "alcoxi Cn-m", empleada sola o en combinación con otras expresiones, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m carbonos. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi (p. ej., n-propoxi e isopropoxi), t-butoxi y similares. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene entre 1 y 6, entre 1 y 4 o entre 1 y 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "alquilamino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula NH(alquilo), en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene entre 1 y 6, entre 1 y 4 o entre 1 y 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "alcoxicarbonilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula C(O)O-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene entre 1 y 6, entre 1 y 4 o entre 1 y 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "alquilcarbonilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula C(O)-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene entre 1 y 6, entre 1 y 4 o entre 1 y 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "alquilcarbonilamino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula NHC(O)-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene entre 1 y 6, entre 1 y 4 o entre 1 y 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "alquilsulfonilamino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula NHS(O)2-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene entre 1 y 6, entre 1 y 4 o entre 1 y 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, el término "aminosulfonilo" se refiere a un grupo de fórmula-S(O)2NH2. Como se usa en la presente memoria, la expresión "alquilaminosulfonilo Cn-m " se refiere a un grupo de fórmula S(O)2NH(alquilo), en donde el grupo alquilo tiene n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene entre 1 y 6, entre 1 y 4 o entre 1 y 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "di(alquil Cn-m)aminosulfonilo" se refiere a un grupo de fórmula S(O)2N(alquilo)2, en donde cada grupo alquilo tiene independientemente n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene, de forma independiente, entre 1 y 6, entre 1 y 4 o entre 1 y 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, el término "aminosulfonilamino" se refiere a un grupo de fórmula -NHS(O)2NH2.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "alquilaminosulfonilamino Cn-m " se refiere a un grupo de fórmula -NHS(O)2NH(alquilo), en donde el grupo alquilo tiene n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene entre 1 y 6, entre 1 y 4 o entre 1 y 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "di(alquil (Cn-m)aminosulfonilamino" se refiere a un grupo de fórmula -NHS(O)2N(alquilo)2, en donde cada grupo alquilo tiene independientemente n a m átomos de carbono.
En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene, de forma independiente, entre 1 y 6, entre 1 y 4 o entre 1 y 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, el término "aminocarbonilamino" usado solo o en combinación con otros términos se refiere a un grupo de fórmula -NHC(O)NH2.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "alquilaminocarbonilamino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -NHC(O)NH(alquilo), en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene entre 1 y 6, entre 1 y 4 o entre 1 y 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "di(alquil Cn-m)aminocarbonilamino" se refiere a un grupo de fórmula -NHC(O)N(alquilo)2, en donde cada grupo alquilo tiene independientemente n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene, de forma independiente, entre 1 y 6, entre 1 y 4 o entre 1 y 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "alquilcarbamilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula C(O)-NH(alquilo), en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene entre 1 y 6, entre 1 y 4 o entre 1 y 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, el término "tio" se refiere a un grupo de fórmula -SH.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "alquilsulfinilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula S(O)-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene entre 1 y 6, entre 1 y 4 o entre 1 y 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "alquilsulfonilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula S(O)2-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene entre 1 y 6, entre 1 y 4 o entre 1 y 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, el término "amino" se refiere a un grupo de fórmula -NH2.
Como se usa en la presente memoria, el término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo aromático, que puede ser monocíclico o policíclico (p. ej., que tiene 2, 3 o 4 anillos condensados). El término "arilo Cn-m" se refiere a un grupo arilo que tiene de n a m átomos de carbono del anillo. Los grupos arilo incluyen, p. ej., fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo y similares. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de 6 a aproximadamente 20 átomos de carbono, de 6 a aproximadamente 15 átomos de carbono o de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo arilo es fenilo sustituido o no sustituido.
Como se usa en la presente memoria, el término "carbamilo" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)NHz.
Como se usa en la presente memoria, el término "carbonilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo -C(=O)-, que también se puede escribir como C(O). Como se usa en la presente memoria, la expresión "di(alquil Cn-m)amino" se refiere a un grupo de fórmula -N(alquilo)2, en donde los dos grupos alquilo tienen, independientemente, de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene independientemente 1 a 6, 1 a 4 o 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "di(alquil Cn-m)carbamilo" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)N(alquilo)2, en donde los dos grupos alquilo tienen, independientemente, de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene independientemente 1 a 6, 1 a 4 o 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, el término "halo" se refiere a F, Cl, Br o I. En algunas realizaciones, un halo es F, Cl o Br. En algunas realizaciones, un halo es F o Cl.
Como se usa en la presente memoria, "haloalcoxi Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -O-haloalquilo que tiene de n a m átomos de carbono. Un ejemplo de grupo haloalcoxi es OCF3. En algunas realizaciones, el grupo haloalcoxi está únicamente fluorado. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene entre 1 y 6, entre 1 y 4 o entre 1 y 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "haloalquilo Cn-m", empleada solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquilo que tiene de un átomo de halógeno a 2s+1 átomos de halógeno que pueden ser los mismos o diferentes, en donde "s" es la cantidad de átomos de carbono en el grupo alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo está únicamente fluorado. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene entre 1 y 6, entre 1 y 4 o entre 1 y 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, "cicloalquilo" se refiere a hidrocarburos cíclicos no aromáticos, lo que incluye grupos alquenilo y/o alquilo sometidos a ciclización. Los grupos cicloalquilo pueden incluir grupos monocíclicos o policíclicos (p. ej., que tienen 2, 3 o 4 anillos condensados) y espirociclos. Los grupos cicloalquilo pueden tener 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 carbonos que forman anillos (C3-10). Los átomos de carbono que forman anillos de un grupo cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo o sulfuro (p. ej., C(O) o C(S)). Los grupos cicloalquilo también incluyen cicloalquilidenos. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo y similares. En algunas realizaciones, cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilo o adamantilo. En algunas realizaciones, el cicloalquilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono formadores de anillo. En algunas realizaciones, el cicloalquilo es adamantilo. También se incluyen en la definición de cicloalquilo restos que tienen uno o más anillos aromáticos condensados (es decir, que tienen un enlace en común con) el anillo cicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo o tienilo de ciclopentano, ciclohexano y similares. Un grupo cicloalquilo que contiene un anillo aromático condensado puede estar unido a través de cualquier átomo que forma anillos incluido un átomo que forma anillos del anillo aromático condensado.
Como se usa en la presente memoria, "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático monocíclico o policíclico que tiene al menos un miembro de anillo heteroátomo seleccionado de azufre, oxígeno y nitrógeno. En algunas realizaciones, el anillo heteroarilo tiene 1, 2, 3 o 4 miembros heteroatómicos del anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, cualquier N que forma un anillo en el resto heteroarilo puede ser un N-óxido. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene 5-10 átomos del anillo y 1, 2, 3 o 4 miembros heteroatómicos del anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene 5-6 átomos del anillo y 1 o 2 miembros heteroatómicos del anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros. Un anillo heteroarilo de cinco miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene cinco átomos del anillo, en donde uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) átomos del anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Son ejemplos de anillos heteroarilos de cinco miembros tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo. Un anillo heteroarilo de seis miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene seis átomos del anillo, en donde uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) átomos del anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Son ejemplos de anillos heteroarilo de seis miembros piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.
Como se usa en la presente memoria, "heterocicloalquilo" se refiere a heterociclos policíclicos o monocíclicos no aromáticos con uno o más heteroátomos que forman anillos seleccionados de O, N o S. Los grupos heterocicloalquilos monocíclicos de 4, 5, 6 y 7 miembros se incluyen entre los heterocicloalquilos. Los grupos heterocicloalquilo también pueden incluir espirociclos. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilos incluyen pirrolidin-2-ona, 1,3-isoxazolidin-2-ona, piranilo, tetrahidrofurano, oxetanilo, azetidinilo, morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, azepanilo, benzazapeno y similares. Los átomos de carbono y heteroátomos que forman anillos de un grupo heterocicloalquilo se pueden sustituir opcionalmente con oxo o sulfuro (p. ej., C(O), S(O), C(S) o S(O)2, etc.). El grupo heterocicloalquilo puede estar unido a través de un átomo de carbono que forma anillos o un heteroátomo que forma anillos. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 3 enlaces dobles. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 enlaces dobles. En la definición de heterocicloalquilo también se incluyen restos que tienen uno o más anillos aromáticos condensados,(es decir, que tienen un enlace en común con) el anillo cicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo o tienilo de piperidina, morfolina, azepina, etc. Un grupo heterocicloalquilo que contiene un anillo aromático condensado se puede unir a través de cualquier átomo que forma anillos que incluye un átomo que forma anillos del anillo aromático condensado. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo tiene 4-10, 4-7 o 4 6 átomos en el anillo con 1 o 2 heteroátomos, se selecciona de nitrógeno, oxígeno o azufre, y tiene uno o más miembros del anillo oxidados.
En ciertos lugares, las definiciones o las realizaciones hacen referencia a anillos específicos (p. ej., un anillo de azetidina, un anillo de piridina, etc.). A menos que se indique lo contrario, estos anillos pueden estar unidos a cualquier miembro de anillo siempre que no se supere la valencia del átomo. Por ejemplo, un anillo de azetidina puede estar unido en cualquier posición del anillo, mientras que un anillo piridin-3-ilo está unido en la posición 3.
El término "compuesto" como se usa en la presente memoria, pretende incluir todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. Se pretende que los compuestos identificados en la presente por nombre o estructura como una forma tautomérica particular incluyan otras formas tautoméricas a menos que se especifique lo contrario.
Los compuestos proporcionados en la presente memoria también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas son el resultado del intercambio de un enlace simple con un enlace doble adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen los tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isomérica que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Los ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen pares cetona-enol, pares amida-ácido imídico, pares lactama-lactima, pares enamina-imina, y formas anulares en las que un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo 1H y 3H-imidazol, 1H, 2H y 4H-1,2 ,4-triazol, 1H y 2H-isoindol, y 1H y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estéricamente en una forma mediante la sustitución adecuada.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, presentarse como racematos y mezclas racémicas, mezclas enantioméricamente enriquecidas, enantiómeros individuales, diastereómeros individuales y mezclas diastereoméricas (p. ej., incluidos los enantiómeros (R) y (S), diastereómeros, isómeros (D), isómeros (L), formas (+)(dextrorrotatorias),formas (-)(levógiras),las mezclas racémicas de los mismos y otras mezclas de los mismos). Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en un sustituyente, como un grupo alquilo. Todas estas formas isoméricas, así como sus mezclas, de los mismos compuestos se incluyen expresamente en la presente descripción. Los compuestos descritos en la presente memoria también pueden contener, o además, enlaces en donde la rotación del enlace está restringida alrededor de ese enlace particular, p. ej., restricción resultante de la presencia de un anillo o doble enlace (p. ej., enlaces carbono-carbono, enlaces carbono-nitrógeno tales como enlaces amida). Por consiguiente, todos los isómeroscis/transyE/Zy los isómeros rotacionales están incluidos de forma expresa en la presente memoria. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas de ese compuesto.
Los isómeros ópticos pueden obtenerse en forma pura mediante procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen, aunque no de forma limitativa, formación de sales diastereoméricas, resolución cinética y síntesis asimétrica. Véase, por ejemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates y Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents y Optical Resolutions pág.
268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. de Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). También se entiende que los compuestos descritos en la presente memoria incluyen todos los posibles regioisómeros y mezclas de los mismos, que pueden obtenerse en forma pura mediante procedimientos de separación estándar conocidos por los expertos en la técnica, y que incluyen, entre otros, la cromatografía en columna, la cromatografía en capa fina y la cromatografía líquida de alta resolución.
A menos que se defina específicamente, los compuestos proporcionados en la presente también pueden incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los intermedios o en los compuestos finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A menos que se indique lo contrario, cuando un átomo se designa como isótopo o radioisótopo (p. ej., deuterio, [11C], [18F]), se entiende que el átomo comprende el isótopo o radioisótopo en una cantidad al menos mayor que la abundancia natural del isótopo o radioisótopo. Por ejemplo, cuando un átomo se designa como "D" o "deuterio", se entiende que la posición tiene deuterio en una abundancia que es al menos 3000 veces mayor que la abundancia natural de deuterio, que es 0,015% (es decir, al menos 45% de incorporación de deuterio).
Todos los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden encontrar junto con otras sustancias tales como agua y disolventes (p. ej., hidratos y solvatos) o pueden estar aislados.
En algunas realizaciones, la preparación de compuestos puede implicar la adición de ácidos o bases para efectuar, por ejemplo, la catálisis de una reacción deseada o la formación de formas de sal tales como sales de adición de ácido.
Algunos ejemplos de ácidos pueden ser ácidos inorgánicos u orgánicos e incluyen, aunque no de forma limitativa, ácidos fuertes y débiles. Algunos ejemplos ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfónico, ácido 4-nitrobenzoico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido trifluoroacético y ácido nítrico. Algunos ácidos débiles incluyen, aunque no de forma limitativa, ácido acético, ácido propiónico, ácido butanoico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido pentanoico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido octanoico, ácido nonanoico y ácido decanoico.
Las bases de ejemplo incluyen hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y bicarbonatodesodio. Algunos ejemplos de basarse fuertes incluyen, por ejemplo, hidróxidos, alcóxidos, amidas metálicas, hidruros metálicos, dialquilamidas metálicas y arilaminas, en donde: los alcóxidos incluyen sales de litio, sodio y potasio de óxidos de metilo, etilo y t-butilo; las amidas metálicas incluyen amida de sodio, amida de potasio y amida de litio; los hidruros metálicos incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de litio; y las dialquilamidas metálicas incluyen sales de litio, sodio y potasio de amidas sustituidas con metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, terc-butilo, trimetilsililo y ciclohexilo.
En algunas realizaciones, los compuestos que se proveen en la presente o sus sales farmacéuticamente aceptables, están sustancialmente aislados. "Sustancialmente aislado" significa que el compuesto está al menos parcial o sustancialmente separado del ambiente donde se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos proporcionados en la presente memoria. La separación sustancial puede incluir composiciones que contengan al menos alrededor de 50%, al menos alrededor de 60%, al menos alrededor de 70%, al menos alrededor de 80%, al menos alrededor de 90%, al menos alrededor de 95%, al menos alrededor de 97% o al menos alrededor de 99% en peso de los compuestos proporcionados en la presente memoria, o sales de los mismos. Los métodos para aislar los compuestos y sus sales son rutinarios en la técnica.
Las expresiones “temperatura ambiente” o “t.a.”, como se usan en la presente memoria, se entienden en la técnica y se refieren generalmente a una temperatura, p. ej., una temperatura de reacción, que es alrededor de la temperatura del ambiente en donde la reacción se lleva a cabo, por ejemplo, una temperatura de alrededor de 20°C a alrededor de 30°C.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se utiliza en la presente para hacer referencia a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, conforme al alcance del buen criterio médico, adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin un exceso de toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones, de forma proporcional con una razón riesgo/beneficio razonable.
La presente solicitud también incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente memoria. Como se usa en la presente memoria, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en donde se modifica el compuesto principal al convertir un resto básico o ácido existente en su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque no de forma limitativa, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente solicitud incluyen las sales no tóxicas convencionales del compuesto precursor formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente solicitud pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. En general, dichas sales pueden prepararse mediante la reacción de las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico, o una mezcla de ambos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, alcoholes (p. ej., metanol, etanol, isopropanol o butanol) o acetonitrilo (MeCN). Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17.a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, pág. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977). Los métodos convencionales para preparar formas de sal se describen, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, y Use, Wiley-VCH, 2002.
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En la invención se proporcionan compuestos que contienen piridazina según la reivindicación 1. A continuación se proporcionan realizaciones que son útiles para resaltar características compartidas por los compuestos de la invención, pero que abarcan materia adicional que no está según la invención reivindicada. Se entiende que de las realizaciones enumeradas a continuación, aquellas según la invención son aquellas que dan como resultado los compuestos que contienen piridazina según la reivindicación 1.
En la presente memoria se proporcionan compuestos definidos por la Fórmula I
Y es O, S o NR1;
X1 es CH o N;
X2 es CR3 o N;
X3 es CR4 o N;
A se selecciona del grupo que consiste en arilo de 6 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2 , 3 o 4 grupos RA seleccionados independientemente;
R1 se selecciona de H y alquilo C1-6;
R2 es (CHRE)nR5;
R5 se selecciona del grupo que consiste en ORC, NRCRD, C(O)NRCRD, C(O)ORC, H, alquilo Ci -6, cicloalquilo C3-10,
arilo C6-10 , heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10 , el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada
uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos RB seleccionados independientemente;
RE se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 y amino, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
R3 y R4 se seleccionan independientemente, de H y alquilo C1-6;
cada RA y RB se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRc NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb y S(O)2NRcRd; en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6,
alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-4 están copcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
RC y RD se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembrosalquileno C1-4, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4
10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembros-alquileno C1-4 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4 están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionado independientemente; o
de manera alternativa, cualquier RC y RD nidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman
un grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada Ra, Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4
10 miembros; en donde al alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada Re se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquil C1-6)aminosulfonilo;
cada R6 se selecciona independientemente de OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquil C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6 , alquilsulfinilo C1-6 , alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 , di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alqulaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino; y
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
o una sal, éster o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, A puede ser fenilo, que puede estar no sustituido o sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos
RA seleccionados independientemente. En otras realizaciones, A puede ser un heteroarilo de 5-10 miembros, que
puede estar no sustituido o sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos RA seleccionados independientemente. En ciertas realizaciones, A puede ser un heteroarilo 5-6 miembros no sustituido. En ciertas realizaciones, A puede ser piridilo
no sustituido. En ciertas realizaciones, A puede seleccionarse del grupo que consiste en 2-piridilo no sustituido y
3-piridilo no sustituido. En ciertas realizaciones, A puede ser 2-piridilo no sustituido. En ciertas realizaciones, A
puede ser 3-piridilo no sustituido.
En algunas realizaciones, Y puede ser O.
En algunas realizaciones, uno de X1, X2 y X3 es N. Por ejemplo, en algunas realizaciones, X1 es N, X2 es CR3 y
X3 es CR4. En otras realizaciones, X1 es CH, X2 es N y X3 es CR4.
En algunas realizaciones, R3, cuando está presente, es H.
En algunas realizaciones, R4, cuando está presente, es H.
En algunas realizaciones, el compuesto puede definirse mediante la Fórmula II
X1 es CH o N;
X2 es CR3 o N;
X3 es CR4 o N;
R2 es -(CHRE)nR5;
R5 se selecciona del grupo que consiste en ORC, NRCRD, C(O)NRCRD, C(O)ORC, H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10 , heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10 , el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , 3 o 4 grupos RB seleccionados independientemente;
RE se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 y amino, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
R3 y R4 se seleccionan independientemente, de H y alquilo C1-6;
cada RB se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcORd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb y S(O)2NRcRd; en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 , 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
RC y RD se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembrosalquileno C1-4, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembros-alquileno C1-4 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4 están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con 1, 2 , 3 o 4 grupos R6 seleccionado independientemente; o
de manera alternativa, cualquier RC y RD nidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada Ra, Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4 10 miembros; en donde al alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con 1, 2 , 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada Re se selecciona independientemente de H, CN, alquilo Ci -6, haloalquilo Ci -6, alquiltio Ci -6, alquilsulfonilo Ci-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquil C1-6)aminosulfonilo;
cada R6 se selecciona independientemente de OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquil C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6 , alquilsulfinilo C1-6 , alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 , di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alqulaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino; y
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
o una sal, éster o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto se puede definir mediante la Fórmula IIA
R2 es -(CHRE)nR5;
R5 se selecciona del grupo que consiste en ORC, NRCRD, C(O)NRCRD, C(O)ORC, H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10 , heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10 , el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos RB seleccionados independientemente;
RE se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 y amino, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada RB se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcORd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb y S(O)2NRcRd; en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
RC y RD se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembrosalquileno C1-4, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembros-alquileno C1-4 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4 están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionado independientemente; o
de manera alternativa, cualquier RC y RD nidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada Ra, Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4 10 miembros; en donde al alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada Re se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquil C1-6)aminosulfonilo;
cada R6 se selecciona independientemente de OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquil C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6 , alquilsulfinilo C1-6 , alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 , di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alqulaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino; y
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
o una sal, éster o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto se puede definir mediante la Fórmula IIB
R2 es -(CHRE)nR5;
R5 se selecciona del grupo que consiste en ORC, NRCRD, C(O)NRCRD, C(O)ORC, H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10 , heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10 , el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos RB seleccionados independientemente;
RE se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 y amino, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada RB se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcORd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb y S(O)2NRcRd; en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
RC y RD se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembrosalquileno C1-4, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembros-alquileno C1-4 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4 están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionado independientemente; o
de manera alternativa, cualquier RC y RD nidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada Ra, Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4 10 miembros; en donde al alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada Re se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquil C1-6)aminosulfonilo;
cada R6 se selecciona independientemente de OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquil C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6 , alquilsulfinilo C1-6 , alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 , di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alqulaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino; y
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
o una sal, éster o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto se puede definir mediante la Fórmula III
X1 es CH o N;
X2 es CR3 o N;
X3 es CR4 o N;
R2 es -(CHRE)nR5;
R5 se selecciona del grupo que consiste en ORC, NRCRD, C(O)NRCRD, C(O)ORC, H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10 , heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10 , el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos RB seleccionados independientemente;
RE se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 y amino, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
R3 y R4 se seleccionan independientemente, de H y alquilo C1-6;
cada RB se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcORd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb y S(O)2NRcRd; en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
RC y RD se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembrosalquileno C1-4, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembros-alquileno C1-4 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4 están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionado independientemente; o
de manera alternativa, cualquier RC y RD nidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada Ra, Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4 10 miembros; en donde al alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada Re se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquil C1-6)aminosulfonilo;
cada R6 se selecciona independientemente de OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquil C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6 , alquilsulfinilo C1-6 , alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 , di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alqulaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino; y
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
o una sal, éster o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto se puede definir mediante la Fórmula IIIA
R2 es -(CHRE)nR5;
R5 se selecciona del grupo que consiste en ORC, NRCRD, C(O)NRCRD, C(O)ORC, H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10 , heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10 , el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos RB seleccionados independientemente;
RE se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 y amino, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada RB se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcORd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb y S(O)2NRcRd; en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
RC y RD se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembrosalquileno C1-4, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembros-alquileno C1-4 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4 están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionado independientemente; o
de manera alternativa, cualquier RC y RD nidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada Ra, Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4 10 miembros; en donde al alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada Re se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquil C1-6)aminosulfonilo;
cada R6 se selecciona independientemente de OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquil C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6 , alquilsulfinilo C1-6 , alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 , di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alqulaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino; y
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
o una sal, éster o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto se puede definir mediante la Fórmula IIIB
R2 es -(CHRE)nR5;
R5 se selecciona del grupo que consiste en ORC, NRCRD, C(O)NRCRD, C(O)ORC, H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10 , heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10 , el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos RB seleccionados independientemente;
RE se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 y amino, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada RB se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcORd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb y S(O)2NRcRd; en donde diho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
RC y RD se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cicloalquil C3-i0-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembrosalquileno C1-4, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembros-alquileno C1-4 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4 están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionado independientemente; o
de manera alternativa, cualquier RC y RD nidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada Ra, Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4 10 miembros; en donde al alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada Re se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquil C1-6)aminosulfonilo;
cada R6 se selecciona independientemente de OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquil C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6 , alquilsulfinilo C1-6 , alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 , di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alqulaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino; y
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
0 una sal, éster o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, R2 se puede seleccionar del grupo que consiste en -(CH2)nR5 - (CH(CH3))nR5 y -(CH2CH(NH2))nR5. En algunas realizaciones, R2 es -(CH2)nR5. En algunas realizaciones, R2 es -(CH(CH3))nR5. En algunas realizaciones, R2 es -(CH2CH(NH2))nR5. En algunas realizaciones, n es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones, n es 0. En algunas realizaciones, n es 1. En algunas realizaciones, n es 2.
En algunas realizaciones, R5 se puede seleccionar del grupo que consiste en ORC, NRCRD, C(O)NRCRD, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 iembors y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde el arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos RB seleccionados independientemente;
En algunas realizaciones, R5 se puede seleccionar del grupo que consiste en ORC, NRCRD, C(O)NRCRD, fenilo, cicloalquilo C3-6 , heterocicloalquilo de 4-6 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde el fenilo, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos RB seleccionados independientemente. En ciertas realizaciones, R5 se puede seleccionar del grupo que consiste en ORC, NRCRD, C(O)NRCRD, fenilo, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y el heteroarilo de 5-6 miembros, en donde el fenilo, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos RB seleccionados independientemente.
En algunas realizaciones, R5 se puede seleccionar del grupo que consiste en OCH3, N(CH3)2, C(O)N(CH3)2, fenilo, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde el fenilo, el heterocicloalquilo de 4-6 y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 or 2 grupos RB seleccionados independientemente. En ciertas realizaciones, R5 se puede seleccionar del grupo que consiste en OCH3, N(CH3)2, C(O)N(CH3)2, fenilo, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde el fenilo, el heterocicloalquilo de 4-6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 or 2 grupos RB seleccionados independientemente;
En algunas realizaciones, R5 se puede seleccionar del grupo que consiste en OCH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)N(CH2CH3)2, fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxazolilo, piridilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperidinonilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, benzoimidazolilo y quinolinilo, en donde el fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxazolilo, piridilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperidinonilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, benzoimidazolilo y quinolinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos RB seleccionados independientemente.
En algunas realizaciones, R5 se puede seleccionar del grupo que consiste en H y alquilo Ci -6, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 grupos RB seleccionados independientemente. En algunas realizaciones, R5 puede ser hidrógeno. En algunas realizaciones, R5 puede ser un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos (p. ej., flúor). En ciertas realizaciones, R5 puede ser un grupo trifluorometilo.
En algunas realizaciones, RC y RD, cuando están presente, se pueden seleccionar independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembros-alquileno C1-4, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, hetericicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembros-alquileno C1-4 y heteroarilo de 5-10 miembros -alquileno C1-4 están cada uno opcionalmente susituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente.
En algunas realizaciones, cada RB, cuando está presente, se puede seleccionar independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6 y NRcRd. En ciertas realizaciones, cada RB, cuando está presente, se puede seleccionar independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-3 y N(alquilo C1-3)2.
a continuación.
En algunas realizaciones el compuesto se puede definir mediante la siguiente fórmula
en donde
R2 es -(CH2)nNRCR D;
RC y RD se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembrosalquileno C1-4, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembros-alquileno C1-4 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4 están sustituidos cada uno de ellos opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionado independientemente; o
de manera alternativa, cualquier RC y RD nidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada R6 se selecciona independientemente de OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquil C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6 , alquilsulfinilo C1-6 , alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 , di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alqulaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino; y
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
o una sal, éster o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
En realizaciones particulares; el compuesto se puede definir mediante la siguiente fórmula
R2 es -(CH2)nNRCRD; y
RC y RD se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteriarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cicloalquil C3-10-alquieleno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembros-alquileno C1-4, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4; en donde el alquilo C1-6, haoalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cicloalquil C3-10-alquileno C1-4, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-4, arilo de 6-10 miembros-alquileno C1-4 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-4 están cada uno sustituidos opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente; o
de manera alternativa, cualquier RC y RD nidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada R6 se selecciona independientemente de OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquil C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6 , alquilsulfinilo C1-6 , alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 , di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alqulaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino; y
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
o una sal, éster o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
En realizaciones particulares, el compuesto se puede definir mediante la siguiente fórmula
R2 es -(CH2)nNRCRD; y
RC y RD se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, arilo de 6-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros; en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmete sustituidos con 1,2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente; o
de manera alternativa, cualquier RC y RD nidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada R6 se selecciona independientemente de OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquil C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6 , alquilsulfinilo C1-6 , alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 , di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alqulaminocarbonilamino C16 y di(alquil Ci-6)aminocarbonilamino; y
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
o una sal, éster o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
En realizaciones particulares, el compuesto se puede definir mediante la siguiente fórmula
R2 es -(CH2)nNRCRD; y
RC y RD se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-4; en donde el alquilo C1-6 y el haloalquilo C1-4 están cada uno sustituidos opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos R6 seleccionados independientemente; o
de manera alternativa, cualquier RC y RD unidos al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos R6 seleccionados independientemente;
cada R6 se selecciona independientemente de OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquil C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6 , alquilsulfinilo C1-6 , alquilsulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 , di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alqulaminocarbonilamino C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino; y
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
o una sal, éster o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
A continuación se muestran compuestos de ejemplo.
Síntesis
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden prepararse mediante metodologías sintéticas conocidas en la técnica. A modo de ejemplo, los activadores representativos de EAAT2 descritos en la presente memoria pueden prepararse mediante la reacción de Mitsunobu, como se muestra en el Esquema 1.
Los entendidos en la técnica apreciarán que los procesos descritos no son los medios exclusivos a través de los cuales los compuestos de la invención se pueden sintetizar y que un amplio repertorio de reacciones orgánicas sintéticas está disponible para emplearse potencialmente en la síntesis de los compuestos de la invención. Los expertos en la técnica saben cómo seleccionar e implementar las vías de síntesis adecuadas. Los métodos sintéticos adecuados de materiales de partida, intermedios y productos pueden identificarse por referencia a la bibliografía, incluyendo fuentes de referencia tales como: Advances in Heterociclic Chemistry, Vols. 1-107 (Elsevier, 1963-2012); Journal of Heterociclic Chemistry Vols. 1-49 (Journal of Heterociclic Chemistry, 1964 2012); Carreira, et al. (Ed.) Science of Synthesis, Vols. 1-48 (2001-2010) y Knowledge Updates KU2010/1-4; 2011/1-4; 2012/1-2 (Thieme, 2001-2012); Katritzky, et al. (Ed.) Comprehensive Organic Functional Group Transformations, (Pergamon Press, 1996); Katritzky et al. (Ed.); Comprehensive Organic Functional Group Transformations II (Elsevier, 2.a Edition, 2004); Katritzky et al. (Ed.), Comprehensive Heterociclic Chemistry (Pergamon Press, 1984); Katritzky et al., Comprehensive Heterociclic Chemistry II, (Pergamon Press, 1996); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, y Structure, 6.a Ed. (Wiley, 2007); Trost et al. (Ed.), Comprehensive Organic Synthesis (Pergamon Press, 1991).
Las reacciones para preparar los compuestos descritos en la presente memoria se pueden llevar a cabo en disolventes adecuados y un experto en la técnica de síntesis orgánicas puede seleccionarlas fácilmente. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los intermedios o productos a las temperaturas a las que se realizan las reacciones, (p. ej., temperaturas que pueden variar de la temperatura de congelamiento del disolvente a la temperatura de ebullición del disolvente). Se puede realizar determinada reacción en un disolvente o en una mezcla de más de un disolvente. En función de la etapa de reacción concreta, el técnico especializado puede seleccionar los disolventes adecuados para cada etapa de reacción.
La preparación de los compuestos descritos en la presente memoria puede implicar la protección y desprotección de diversos grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, así como la selección de grupos protectores apropiados, pueden ser fácilmente determinadas por un experto en la técnica. La química de los grupos protectores puede consultarse, por ejemplo, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.a Ed., Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999).
Las reacciones pueden monitorizarse según cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación del producto puede monitorizarse por medios espectroscópicos, tal como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (p. ej. , 1H o 13C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (p. ej. UV-visible), espectrometría de masas, o mediante métodos cromatográficos tal como la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), la cromatografía líquida-espectrometría de masas (LCMS) o la cromatografía en capa fina (TLC). Los expertos en la técnica pueden purificar los compuestos mediante una variedad de métodos, incluida la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) y la cromatografía de sílice en fase normal.
Métodos de uso
También se proporcionan métodos para el tratamiento de trastornos asociados con la excitotoxicidad del glutamato en un sujeto que lo necesite. Se conocen varios de los mismos trastornos en la técnica y un experto en la técnica puede identificarlos fácilmente. En algunas realizaciones, los métodos incluyen un método para tratar o prevenir la excitotoxicidad por glutamato en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como se usa en la presente memoria, el término "sujeto" se refiere a un animal, incluidos mamíferos. Por ejemplo, el término "sujeto" incluye, aunque no de forma limitativa, ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado, ovejas, caballos, primates y seres humanos. En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria pueden incluir métodosin vitrop. ej., poner en contacto una muestra (p. ej., una célula o tejido) con un compuesto proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el trastorno es una afección neurológica aguda, como accidente cerebrovascular isquémico, epilepsia, hipoglucemia, hipoxia o traumatismo (véase, p. ej., J. Neurosci. 12 oct 2016; 36(41):10529-10544; J. Clin. Invest. marzo 2014;124(3):1255-67; y Neurochem. Int. 2006 Apr;48(5):394-403).
En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno neurodegenerativo crónico como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple, la esclerosis temporal mesial, la enfermedad de Huntington, el complejo de demencia del SIDA o la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) (véase, p. ej., Hu et al., "Glutamate receptors in preclinical research on Alzheimer's disease: Update on recent advances." Pharmacol Biochem Behav. 22 de abril de 2011 [publicación electrónica antes de impresión, doi:10.1016/j.pbb.2011.04.013]; Wang y Qin, Apoptosis. 15(11 ):1382-402 (2010); Kaul y Lipton, Curr HIV Res.
4(3):307-18 (2006); Kim et al., J Cell Physiol. 226(10):2484-93 (2011); Sheldon y Robinson, Neurochem Int. 51(6-7):333-55 (2007); Guo et al., Hum. Mol. Genet. 2003, 12, 2519; Tian et al., J. Biol. Chem. 282:1727 (2007); Hazell, Neurochem. Int. 50:941 (2007); Seifert et al., Brain. Res. Rev.63:212 (2010); Tian et al., J. Neurochem. 113:978 (2010); Olney, "Neurotoxicity of excitatory amino acids." In: McGeer E, Olney J, McGeer P, eds. Kainic Acid as a Tool in Neurobiology. Nueva York: Raven Press; 1978:95-121; Olney, APMIS Suppl 40:103-112 (2010); J. Exp. Med. 2015 Mar 9;212(3):319-32; Neurobiol. Aging. julio de 2015;36(7):2260-71; Neural. Plast.
2016;2016:8941327; PLoS One. 5 sept de 2008;3(9):e3149; J. Clin. Invest. 2014 Mar;124(3):1255-67; J. Neurochem. mayo de 2012;121(4):629-38; y Curr. HIV Res. julio de 2012; 10(5):392-406).
En algunas realizaciones, el trastorno es depresión (véase, p. ej., Chen et al., Presynaptic glutamatergic dysfunction in bipolar disorder, Biol. Pshychiatry, 67(11): 1007-1009 (2010)).
En algunas realizaciones, la excitotoxicidad del glutamato puede ser el resultado de una toxina ambiental, p. ej., tributilestaño (Nakatsu et al., Toxicol. Sci. (enero de 2006) 89 (1): 235-242), plomo y ácido domoico.
En algunas realizaciones, el exceso de glutamato se asocia con trastornos de dolor crónico que incluyen migraña, fibromialgia, trastornos temporomandibulares, dolor neuropático, dolor visceral o síndrome de dolor regional complejo (véase, p. ej., Chizh et al., Amino Acids, 23(1-3):169-76 (2002); Descalzi et al., Mol Neurobiol. 40(3):253-9. Publicación electrónica antes de impresión 11 oct 2009 (2009); Larsson, Mol Neurobiol. 40(3):260-88 (2009); Yogeswaari et al., Expert Opin Ther Targets. 13(8):925-43 (2009); Vargas, Curr Pain Headache Rep.
13(1):64-6 (2009); Adv. Pharmacol. 2016;75:245-71; J. Neurochem. 2014 Dec;131(6):712-30; Eurasian J Med. dic 2011;43(3):182-5; y J. Pharmacol. Sci. 2010;114(4):347-53).
Las alteraciones en la homeostasis del glutamato están asociadas con trastornos adictivos. A medida que el abuso de sustancias se convierte en adicción, la neuroquímica pasa de estar basada en dopamina a estar basada predominantemente en glutamato. De esta manera, los sujetos que padecen adicción y dependencia a las drogas, incluidas la adicción al alcohol y a la cocaína, también pueden ser tratados utilizando los métodos descritos en la presente memoria. Véase, p. ej., Tzschentke, Amino Acids 23(1-3):147-52 (2002); Reissner y Kalivas, Behav Pharmacol. 2010 Sep;21(5-6):514-22 (2010); Myers et al., Neuropsychopharmacology. 36(1):274-93 (2011); World J. Psychiatry. 22 de marzo de 2016;6(1):31-42; CNS Neurol. Disord. Drug. Targets. 2015;14(6):745-56; Neuroscientist. dic 2014;20(6):610-22; y Behav. Pharmacol. sept 2010;21(5-6):514-22.
También se ha demostrado que el glutamato desempeña un papel en algunos trastornos psicóticos, incluida la esquizofrenia, el trastorno bipolar y el autismo (véase,p. ej.,Curr Mol Pharmacol. jul 2013;6(2):66-73; Eur J Pharmacol. 5 mayo 2012;682(1-3):1-11; Iran J Child Neurol. 2015 Winter;9(1):99-102; J Biomed Sci. dic 2005;12(6):975-84. Los métodos y compuestos descritos en la presente memoria se pueden utilizar para tratar a sujetos con trastornos psicóticos tales como esquizofrenia, trastorno bipolar y autismo.
También se ha demostrado que el glutamato desempeña un papel en algunos tipos de cáncer, incluida la necrosis en el glioblastoma, que se asocia con un mal pronóstico. Véase, p. ej., Noch y Khalili, Cancer Biol Ther. 8(19):1791 -7 (2009). Por tanto, los compuestos y composiciones descritos en la presente memoria se pueden utilizar para tratar sujetos con cánceres, p. ej., cánceres cerebrales tales como glioblastoma y glioma.
Se ha demostrado que el glutamato desempeña un papel en la modulación de varios trastornos del estado de ánimo, por ejemplo, el trastorno depresivo mayor (Owen, Drugs today, 2012, 48(7):469-78), trastornos de ansiedad (véasep. ej.., Neuropsychiatr Dis Treat. 2013;9:1101-12), trastornos depresivos (véasep. ej.,Expert Rev Clin Pharmacol. 2016 Oct 26; Biol Psychiatry. 15 ene 2007;61(2):250-2; y Biol Psychiatry. 15 ene 2007;61(2):137-8), trastorno límite de la personalidad (véasep. ej.,Neuropsychopharmacology. ene 2016;41(2):410-8), trastorno por déficit de atención e hiperactividad (véasep. ej.,Neuropsychopharmacology. ene 2016;41(2):410-8; y World J. Biol. Psychiatry. 2016 Dec 15:1-9), comportamiento suicida (véasep. ej.,Prog. Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry. 27 de octubre de 2016), trastornos alimentarios (véase ,p. ej.,Curr. Pharm. Des. 2011;17(14):1396-409), trastorno de estrés postraumático (véase, p. ej., Neurosci. Lett. 1 de diciembre de 2016), enfermedad de la guerra del Golfo (véase ,p. ej.,J. Neurochem. 2011 Oct;119(2):303-13) y trastorno obsesivo-compulsivo (véase, p. ej., Pharmacol. Ther. dic 2011; 132(3): 314-332).
La presencia de un trastorno asociado con la excitotoxicidad del glutamato se puede diagnosticar o determinar utilizando métodos conocidos en la técnica, incluida la espectroscopia a 0,5 T para observar el pico combinado de glutamato y glutamina (glx) (véase, p. ej. , Prost et al., Magn Reson Med 1997;37:615-618; Mark et al., American Journal of Neuroradiology 22:1813-1824 (2001)). También se pueden utilizar otros métodos de diagnóstico clínico conocidos para diagnosticar la presencia de un trastorno que se sabe que está asociado con la excitotoxicidad del glutamato, p. ej., como se describe en la presente memoria.
En algunas realizaciones, la excitotoxicidad del glutamato puede ser el resultado de una toxina ambiental, p. ej., tributilestaño (Nakatsu et al., Toxicol. Sci. (enero de 2006) 89 (1): 235-242), plomo y ácido domoico. Los sujetos que han estado o estarán expuestos a dichas toxinas pueden considerarse que tienen un trastorno asociado con la excitotoxicidad del glutamato y pueden ser tratados utilizando los métodos descritos en la presente memoria. En algunas realizaciones, los sujetos que han estado expuestos a una toxina ambiental que se sabe que causa o contribuye a la excitotoxicidad del glutamato pueden tratarse utilizando los métodos descritos en la presente memoria antes de la aparición de los síntomas clínicos (p. ej., neurológicos), para prevenir o reducir el riesgo de un trastorno asociado con la excitotoxicidad del glutamato.
En algunas realizaciones, también se proporcionan métodos para tratar una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en accidente cerebrovascular isquémico, epilepsia, trauma, un trastorno neurodegenerativo crónico, un trastorno psicótico, un trastorno de dolor, una adicción, un cáncer, un trastorno del estado de ánimo o depresión en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria.
En algunas realizaciones, también se proporcionan métodos para tratar una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en accidente cerebrovascular isquémico, epilepsia, trauma, un trastorno neurodegenerativo crónico, un trastorno psicótico, un trastorno de dolor, una adicción, un cáncer o depresión en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria.
Los ejemplos de traumas incluyen, aunque no de forma limitativa, un traumatismo contundente, una abrasión, una avulsión, una incisión, una laceración, una punción, una penetración, un traumatismo quirúrgico, un traumatismo iatrogénico, una lesión de la médula espinal, una lesión cerebral traumática o cualquier combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, el trastorno neurodegenerativo crónico se selecciona del grupo que consiste en deterioro cognitivo leve, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, esclerosis temporal mesial, enfermedad de Huntington, complejo de demencia del SIDA, temblor esencial y esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
En algunas realizaciones, el trastorno psicótico se selecciona del grupo que consiste en esquizofrenia, trastorno bipolar y autismo.
En algunas realizaciones, el trastorno de dolor se selecciona del grupo que consiste en migraña, un trastorno temporomandibular, dolor neuropático, dolor visceral o síndrome de dolor regional complejo.
En algunas realizaciones, la adicción se selecciona del grupo que consiste en adicción al alcohol, adicción a la cocaína, adicción a la heroína, adicción a la metanfetamina y adicción a la nicotina. En algunas realizaciones, la adicción se selecciona del grupo que consiste en adicción al alcohol y adicción a la cocaína.
En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer cerebral, glioblastoma y glioma. En algunas realizaciones, el cáncer es glioblastoma. En algunas realizaciones, el cáncer es glioma. En algunas realizaciones, el trastorno del estado de ánimo se selecciona del grupo que consiste en un trastorno de ansiedad, un trastorno depresivo, un trastorno límite de la personalidad, un trastorno por déficit de atención e hiperactividad, una conducta suicida, un trastorno alimentario, un trastorno de estrés postraumático, una enfermedad de la guerra del Golfo y un trastorno obsesivo-compulsivo.
En algunas realizaciones, la depresión comprende un trastorno depresivo mayor. En algunas realizaciones, la depresión es un trastorno depresivo mayor.
En algunas realizaciones, también se proporcionan métodos para tratar una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en accidente cerebrovascular isquémico, epilepsia, traumatismo o un trastorno neurodegenerativo crónico, incluyendo deterioro cognitivo leve, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, esclerosis temporal mesial, enfermedad de Huntington, complejo de demencia por SIDA, temblor esencial o esclerosis lateral amiotrófica (ELA); un trastorno psicótico, incluyendo esquizofrenia, trastorno bipolar y autismo, un trastorno del dolor, incluyendo migraña, trastornos temporomandibulares, dolor neuropático, dolor visceral o síndrome de dolor regional complejo; una adicción, incluyendo adicción al alcohol, adicción a la cocaína, adicción a la heroína, adicción a la metanfetamina y adicción a la nicotina; o un cáncer, que comprende glioblastoma; o depresión en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria.
También se proporcionan métodos para aumentar la expresión de la proteína EAAT2 en una célula o en un sujeto que lo necesite, el método que comprende poner en contacto la célula o administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria.
También se proporcionan métodos para activar la vía NRF2 en una célula o un sujeto que lo necesite, el método que comprende poner en contacto la célula o administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que genera la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano que busca el investigador, veterinario médico u otro clínico. Una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria puede variar, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg (p. ej. de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg). Las dosis efectivas también variarán dependiendo de la vía de administración, así como de la posibilidad de uso conjunto con otros agentes.
Como se utiliza en la presente memoria, "tratar" significa mejorar al menos un síntoma del trastorno asociado con la excitotoxicidad del glutamato. A menudo, la excitotoxicidad del glutamato provoca la muerte de células neuronales; por lo tanto, un tratamiento puede dar como resultado una reducción en la tasa o cantidad de muerte de células neuronales.
Terapias de combinación
En algunas realizaciones, los métodos proporcionados en la presente memoria comprenden además la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales al sujeto. En algunas realizaciones, cada uno de los uno o más agentes terapéuticos adicionales se selecciona independientemente del grupo que consiste en un esteroide, un agente antialérgico, un anestésico (p. ej., para usar en combinación con un procedimiento quirúrgico), un inmunosupresor, un agente antimicrobiano, un agente antiinflamatorio y un agente quimioterapéutico.
Los esteroides de ejemplo incluyen, aunque no de forma limitativa, corticosteroides tales como cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona y prednisona.
Los anestésicos de ejemplo incluyen, aunque no de forma limitativa, anestésicos locales como lidocaína, procaína y ropivacaína.
Los inmunosupresores de ejemplo incluyen, aunque no de forma limitativa, azatioprina, clorambucilo, ciclofosfamida, ciclosporina, daclizumab, infliximab, metotrexato y tacrolimus.
Los agentes antimicrobianos de ejemplo incluyen, aunque no de forma limitativa, aminoglucósidos (p. ej., gentamicina, neomicina y estreptomicina), penicilinas (p. ej., amoxicilina y ampicilina) y macrólidos (p. ej., eritromicina).
Los agentes antiinflamatorios de ejemplo incluyen, aunque no de forma limitativa, aspirina, salicilatos de colina, celecoxib, diclofenaco potásico, diclofenaco sódico, diclofenaco sódico con misoprostol, diflunisal, etodolaco, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, meclofenamato sódico, ácido mefenámico, nabumetona, naproxeno, naproxeno sódico, oxaprozina, piroxican, rofecoxib, salsalato, salicilato sódico, sulindac, tolmetina sódica y valdecoxib.
Los agentes quimioterapéuticos de ejemplo incluyen inhibidores de proteosoma(p. ej.,bortezomib), talidomida, revlimid y agentes que dañan el ADN tales como melfalán, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, etopósido, carmustina y similares. Por ejemplo, uno o más de los siguientes agentes pueden utilizarse en combinación con los compuestos proporcionados en el presente documento y se presentan como una lista no limitativa: un agente citostático, cisplatino, taxol, etopósido, irinotecán, topotecán, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, temozolomida, ciclofosfamida, gefitinib, clorhidrato de erlotinib, mesilato de imatinib, gemcitabina, uracilo mustard, clormetina, ifosfamida, clorambucilo, pipobromano, trietilenemelamina, trietilenotiofosforamina, busulfán, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, oxaliplatino, ácido folínico, pentostatina, vinblastina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina C, L-asparaginasa, teniposida, 17a-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, acetato de megestrol, metiltestosterona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, vinorelbina, anastrazol, letrozol, capecitabina, reloxafina, hexametilmelamina, bevacizumab, bexxar, velcade, zevalin, trisenox, xeloda, porfimer, erbitux, tiotepa, altretamina, trastuzumab, fulvestrant, exemestano, ifosfamida, rituximab, alemtuzumab, clofarabina, cladribina, afidicolina, sunitinib, dasatinib, tezacitabina, triapina, trimidox, amidox, bendamustina y ofatumumab.
Composiciones farmacéuticas
Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos que se proporcionan en la presente se pueden administrar en la forma de composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones se pueden preparar como se describe en la presentememoria o en otros documentos, y se pueden administrar mediante diversas vías, en función de si se desea un tratamiento local o sistémico y del área que se tratará. La administración puede ser tópica (incluida la transdérmica, epidérmica, oftálmica y a las membranas mucosas, incluida la intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por p. ej. inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluso mediante nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración parenteral incluye la intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular o inyección o infusión; o intracraneal (p. ej., administración intratecal o intraventricular). La administración parenteral puede ser en forma de una dosis única en bolo o puede ser, por ejemplo, a través de una bomba de perfusión continua. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son adecuados para la administración parenteral. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria son adecuados para la administración intravenosa. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria son adecuados para la administración tópica. En algunas realizaciones, la composición es adecuada para la administración tópica.
Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para la administración tópica pueden incluir, pero no de forma limitativa, parches transdérmicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, pulverizadores, líquidos y polvos.. Puede ser necesario o conveniente utilizar portadores farmacéuticos convencionales, de base acuosa, en polvo u oleosa, espesantes y similares. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria son adecuadas para administración parenteral. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria son adecuadas para administración intravenosa. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria son adecuadas para administración oral. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria son adecuadas para administración tópica.
También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, un compuesto proporcionado en la presente memoria en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables(p. ej.excipientes). Al fabricar las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria, el principio activo se mezcla normalmente con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de dicho portador en forma de, por ejemplo, una cápsula, sobrecillo, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente funciona como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como un vehículo, portador o medio para el principio activo. De este modo, las composiciones pueden presentarse, por ejemplo, en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, sobrecillos, cápsulas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma sólida o en un medio líquido), pomadas, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir además, aunque no de forma limitativa, agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como metil y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; agentes aromatizantes, o combinaciones de los mismos.
El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de dosificación y, por lo general, se administra en una cantidad eficaz. Sin embargo, se comprenderá que la cantidad del compuesto efectivamente administrado será determinada normalmente por un médico, según las circunstancias pertinentes, que incluyen la afección que se deba tratar, la vía de administración elegida, el compuesto efectivamente administrado, la edad, el peso y la respuesta del sujeto individual, la gravedad de los síntomas del sujeto y similares.
Las composiciones proporcionadas en la presente memoria se pueden administrar desde una o más veces al día hasta una o más veces por semana; incluyendo una vez cada dos días. El experto en la técnica se dará cuenta de que ciertos factores pueden influir en la dosificación y programación necesarias para tratar de manera eficaz a un sujeto que incluyen, aunque no de forma limitativa, la gravedad de la enfermedad o el trastorno, los tratamientos anteriores, el estado general de salud y/o la edad del sujeto, así como la presencia de otras enfermedades. Además, el tratamiento de un sujeto con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en la presente memoria puede incluir un tratamiento único o una serie de tratamientos.
La dosificación, la toxicidad y la eficacia terapéutica de los compuestos proporcionados en el presente documento pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales de laboratorio,p. ej.,para determinar la LD<50>(la dosis letal para el 50% de la población) y la ED<50>(la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población). La razón de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, y puede expresarse como la razón LD<50>/ED<50>. Se prefieren compuestos que presentan índices terapéuticos elevados. Si bien se pueden utilizar compuestos que presentan efectos secundarios tóxicos, se debe tener cuidado al diseñar un sistema de administración que dirija dichos compuestos al sitio del tejido afectado para minimizar el daño potencial a las células no infectadas y, de ese modo, reducir los efectos secundarios.
Ejemplos
La invención se describirá más detalladamente mediante ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ejemplo y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no fundamentales que se pueden cambiar o modificar para obtener básicamente los mismos resultados.
Preparación de los compuestos
Síntesis del compuesto 100: 2-(2-(dimetilamino)etil)-6-(piridin-2-il)piridazin-3(2H)-ona
Se cargó un matraz con trifenilfosfina (1,83 g, 7 mmol) y azadicarboxilato de di-terc-butilo (1,21 g, 5,25 mmol). El matraz se desgasificó con argón y luego los sólidos se disolvieron en DCM (20 mL) a 0°C. Se cargó un matraz aparte con 6-(piridin-2-il)piridazin-3(2H)-ona (600 mg, 3,5 mmol). Al sólido se le añadió DCM (15 mL) y N,N-dimetiletanolamina (0,42 mL, 4,2 mmol). Después de 20 minutos, se añadió gota a gota la disolución de trifenilfosfina y di-terc-butil-butilazadicarboxilato a la suspensión de 6-(piridin-2-il)piridazin-3(2H)-ona y N,N-dimetiletanolamina. Después de 3 horas a temperatura ambiente, la reacción se concentró, se reconstituyó en tolueno (35 mL) y luego se concentró nuevamente. El producto bruto se reconstituyó en acetato de etilo (35 mL), se filtró y luego se agregaron de inmediato 1,7 mL de HCl 2 M en éter dietílico al filtrado. La suspensión se agitó a 0°C durante 15 minutos, se enfrió brevemente a -78°C y luego el sólido se recogió mediante filtración al vacío. El sólido se recristalizó con una disolución de etanol:acetato de etilo y luego se filtró para dar la sal monoclorhidrato de 2-(2-(dimetilamino)etil)-6-(piridin-2-il)piridazin-3(2H)-ona (330 mg, 34%) como un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 10,78 (s, 1H), 8,67 (m, 1H), 8,27 (d, J = 4 Hz 1H), 8,13 (d, J = 8 Hz 1H), 7,94 (td, J = 7,8 , 1,2 Hz 1H), 7,48 (m, 1H), 7,12 (d, J = 10 Hz 1H), 4,59 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,82 (s, 6H). [M+1]+ = 245,1 Una muestra de la sal monoclorhidrato de 2-(2-(dimetilamino)etil)-6-(piridin-2-il)piridazin-3(2H)-ona se recristalizó en etanol:acetato de etilo y el análisis de rayos X confirmó la estructura como se muestra en la Figura 1A.
Síntesis del compuesto 101: clorhidrato de 2-(2-(met¡lam¡no)etil)-6-(p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡daz¡n-3(2H)-ona
Se pusieron 6-(piridin-2-il)piridazin-3(2H)-ona (5 g, 29 mmol), trifenilfosfina (15,1 g, 57 mmol) y azodicarboxilato de di-terc-butilo (10,01 g, 43 mmol) en un matraz de 500 mL y se disolvieron en DCM (250 mL). A la disolución agitada se añadió gota a gota 2-metilaminoetanol (2,79 mL). Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, el análisis LCMS indicó que la reacción se había completado y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en el sistema de disolventes DCM/metanol/NH3 (95/4/1) para obtener un aceite naranja claro (4,9 g). El aceite se disolvió en acetato de etilo (~250 mL) y luego se generó la sal con HCl 2 M en éter (12,5 mL). El sólido se recogió mediante filtración al vacío para obtener el producto como un polvo blanco (4,6 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 9,25 (s, 2H), 8,67 (m, 1H), 8,30 (d, J = 4 Hz 1H), 8,20 (d, J = 8 Hz 1H), 7,99 (td, J = 8, 1 Hz 1H), 7,49 (m, 1H), 7,10 (d, J = 10 Hz 1H), 4,47 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,56 (s, 3H). [M+1]+ = 231
Una muestra de la sal monoclorhdidrato de 2-(2-(metilamino)etil)-6-(piridin-2-il)piridazina-3(2H)-ona se recristalizó con acetato de etilo:hexano y el análisis con rayos X confirmó la estructura que se muestra en la figura 1B.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar al Compuesto 100 (2-(2-(dimetilamino)etil)-6-(piridin-2-il)piridazin-3(2H)-ona).
Compuesto 181: 2-isopentil-6-(piridin-2-il)piridazin-3(2H)-ona
RMN 1H 400Hz (CDC13):58,60-8,57 (m, 2H), 8,33 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,72 (td, 1H, J1 = 1,6 y 7,8 Hz), 7,62 (td, 1H, J1 = 2 y 7,6 Hz) 7,29-7,25 (m, 2H), 7,16 (dd, 1H, J = 1,2 y 5 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,43 (c, 1H, J = 7,2 Hz), 1,93 (d, 3H, J = 6,8 Hz). [M+1]+ = 279
Compuesto 145: 6-(piridin-2-il)-2-(tiazol-2-ilmetil)piridazin-3(2H)-ona
RMN 1H 400Hz (CDC13):58,61 (d, 1H J= 4,8 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,76 (td, 1H, J = 2 y 9,4 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,32 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 1,2 y 2,6 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,74 (s, 2H). [M+1]+ = 271
Compuesto 199: 2-metil-6-(piridin-2-il)piridazin-3(2H)-ona
RMN 1H 400Hz (CDC13):58,62 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 10 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,77 (td, 1H, J1 = 1,6 y 7,8 Hz), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,88 (s, 3H).
Compuesto 166: clohidrato de 2-(3-(dimetilamino)propil)-6-(piridin-2-il)piridazin-3(2H)-ona
RMN 1H 400Hz (DMSO):510,71 (s, 1H) 8,67 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 10 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,97 (td, 1H, J 1,2 y 6,2 Hz), 7,51-7,51 (m, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,14-3,08 (m, 2H), 2,70 (d, 6H, J = 5,2 Hz), 2,25-2,17 (m, 2H). [M+1]+ = 259
Compuesto 146: 2-(Oxazol-2-ilmetil)-6-(piridin-2-il)piridazin-3(2H)-ona
RMN 1H 400Hz (CDCl3):58,61 (d, 1H J = 4,8 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,74 (td, 1H, J = 2 y 9,4 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,11 (s, 1H) 7,07 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,55 (s, 2H). [M+1]+ = 255 Compuesto 172: 2-(2-metoxietil)-6-(piridin-2-il)piridazin-3(2H)-ona
RMN 1H 400Hz (DMSO):58,69-8,68 (m, 1H), 8,31 (d, 1H, J = 10 Hz), 8,17-8,15 (m, 1H), 7,96 (td, 1H, J = 2 y 8 Hz), 7,50-7,47 (m, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,41 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,28 (t, 3H, J = 6 Hz). [M+1]+ = 217 Compuesto 200 (ejemplo de referencia): 6-(6-azidopiridin-2-il)-2-(2-(metil(prop-2-in-1-il)amino)etil)piridazin-3(2H)-ona
Etapa 1: A 2-(2-(dimetilamino)etil)-6-(piridin-2-il)piridazin-3(2H)-ona (100 mg, 0,4 mmol) en piridina (3 mL) se le añadió pentasulfuro de fósforo (182 mg, 0,41 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 18 horas. La mezcla se evaporó y se repartió entre hidróxido de sodio 1 M (5 mL) y se extrajo con IPA al 20% en diclorometano (3 x 10 mL). Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se evaporaron para dar el compuesto del título, 2-(2-(dimetilamino)etil)-6-(piridin-2-il)piridazina-3(2H)-tiona como un sólido amarillo (87 mg).
RMN 1H 400Hz (CDC13):58,66 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,81 (td, 1H, J = 2 y 8 Hz), 7,37-7,34 (m, 1H), 4,93 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,37 (s, 6H).
Síntesis del compuesto 195: clorhidrato de 2-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-6-(piridin-2-il)piridazin-3(2H)-ona
Etapa 1. Se cargó un matraz con hidróxido de potasio (0,074 mol). El sólido se disolvió en agua y luego se añadió de inmediato acetilpiridina (0,0166 mol). La disolución se agitó durante 30 minutos y luego se añadió de inmediato ácido pirúvico (0,02475 mol). Después de 3 horas de agitación, se añadió ácido pirúvico adicional (0,02475 mol). Después de 3 horas el pH se ajustó a 2 con HCl 12 M. La fase acuosa se extrajo 10 veces con 10 mL de una disolución de isopropanol al 20% en diclorometano (total 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El aceite se trató con amoníaco 2 M en metanol, se concentró y luego se trituró con acetato de etilo para obtener un sólido aceitoso. El sólido se secó a presión reducida para dar 2-hidroxi-2-metil-4-oxo-4-(piridin-2-il)butanoato como un polvo naranja (2,2 g, 63%) que se utilizó en el siguiente etapa. Etapa 2. Se cargó un matraz con el sólido bruto 2-hidroxi-2-metil-4-oxo-4-(piridin-2-il)butanoato (0,0105 mol). El polvo se disolvió en agua y luego se añadieron de inmediato ácido acético (0,05 mol) y monohidrato de hidrazina (0,021 mol). Después de 2 días de agitación a 80°C, la reacción se enfrió a 0°C y el producto se recogió por filtración al vacío para dar 4-metil-6-(piridin-2-il)piridazin-3(2H)-ona como un sólido de color tostado (800 mg, 26%) que se usó en el siguiente etapa.
Etapa 3. Se cargó un vial con trifenilfosfina (0,75 mmol) y azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,56 mmol). Los sólidos se agregaron a una disolución de 4-metil-6-(piridin-2-il)piridazin-3(2H)-ona (0,37 mmol) en diclorometano (3,5 mL) y luego se agregó de inmediato N,N-dimetiletanolamina (0,45 mol). Después de una hora de agitación, la reacción se concentró a presión reducida y se purificó en una columna de gel de sílice de 20 g con un sistema de disolvente de diclorometano:metanol (NH<3>al 1%). El producto deseado se eluyó en metanol al 5-9%. Las fracciones se concentraron para obtener un aceite amarillo. El aceite se disolvió en acetato de etilo y luego se acidificó con HCl 2 M en éter dietílico (0,6 mL). La sal resultante se recogió mediante filtración al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (168 mg, 53%).
RMN 1H 400Hz (DMSO): 610,48 (s, 1H) 8,66 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,96 (td, 1H, J = 1,2 y 6,2 Hz), 7,49-7,47 (m, 1H), 4,54 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,57-3,56 (m, 2H), 2,83 (d, 6H, J = 4,4 Hz), 2,19 (s, 3H). [M+1]+ = 259
Síntesis del compuesto 196: clorhidrato de N,N-2-(2-(dimetiamino)etil)-5-metil-6-(piridin-2-il)piridazin-3(2H)-ona
Etapa 1. Se cargó un matraz con carbonato de potasio (8,8 mmol). El sólido se disolvió en agua y luego se añadió de inmediato 1-(piridin-2-il)propan-1-ona (4,4 mol). La disolución se agitó durante 30 minutos y luego se añadió de inmediato ácido glioxílico (4,4 mol). Después de agitar durante la noche, la reacción se acidificó con ácido acético (17,6 mmol) y luego se añadió monohidrato de hidrazina en una porción (8,8 mmol). La reacción se agitó durante 6 días, y se agregaron 2 mL adicionales de ácido acético cada 2 días. La reacción se concentró parcialmente a presión reducida, luego se extrajo con isopropanol al 20% en diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida para dar 5-metil-6-(piridin-2-il)piridazin-3(2H)-ona como un sólido (800 mg).
Etapa 2. Se cargó un matraz con trifenilfosfina (8,6 mmol), azodicarboxilato de di-terc-butilo (6,5 mmol) y 5-metil-6-(piridin-2-il)piridazin-3(2H)-ona (4,3 mmol). Los sólidos se disolvieron en diclorometano y luego se añadió de inmediato N,N-dimetiletanolamina (5,2 mmol). Después de 4 horas, la reacción se concentró a presión reducida, se reconstituyó en acetato de etilo y luego se acidificó con 1 eq de HCl 2 M en éter dietílico. Se recogió la sal resultante mediante filtración al vacío. La sal se disolvió en HCl 3 M (8,2 mmol) y se agitó a 90°C durante la noche. Después de una noche de agitación, la disolución se enfrió a 0°C y luego se agregó NaOH sólido (13,7 mmol). Se extrajo la fase acuosa con una disolución de isopropanol al 20% en DCM, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de sílice ISCO utilizando un sistema de disolvente de diclorometano:metanol. El producto deseado se eluyó con metanol al 10%. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron, se reconstituyeron en acetato de etilo y luego se generó la sal de clorhidrato utilizando 1 eq de HCl 2 M en éter dietílico. La sal se recogió mediante filtración al vacío para obtener un sólido de color tostado (70 mg).
RMN 1H 400Hz (DMSO):510,21 (s, 1H) 8,67 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,99 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,52-7,49 (m, 1H), 4,46 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,53-3,49 (m, 2H), 2,82 (d, 6H, J = 4,8 Hz), 2,30 (s, 3H). [M+1]+ = 259 Síntesis del compuesto 118: 2-(6-oxo-3-(piridin-2-il)piridazin-1(6H)-il)-N-fenilacetamida
Etapa 1. Se disolvió 2-(6-oxo-3-(piridin-2-il)piridazin-1(6H)-il)acetato de metilo (preparado mediante el procedimiento representativo descrito anteriormente y usando glicolato de metilo) (5,8 mmol) en una disolución 1:1 de agua y THF. Luego, se agregaron 15 mL de NaOH 3 M a la suspensión turbia y se agitó a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, la suspensión de color canela se concentró parcialmente y luego se lavó 3 veces con acetato de etilo y una vez con DCM. La capa acuosa se ajustó a pH 1 y luego se extrajo con una disolución al 20% de isopropanol en diclorometano. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentraron a presión reducida para obtener ácido 2-(6-oxo-3-(piridin-2-il)piridazin-1(6H)-il)acético como un sólido blanco anaranjado (400 mg, 30%).
Etapa 2. Se pusieron ácido 2-(6-oxo-3-(piridin-2-il)piridazin-1(6H)-il)acético (0,87 mmol), EDC HCl (1,30 mmol) y HATu (1,3 mmol) en un vial y se disolvieron en d Mf . Se añadió de inmediato anilina (1,3 mmol). La reacción se agitó durante 2 día, luego se interrumpió con agua. La suspensión resultante se filtró para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (83 mg, 31%). M 1 = 307,3.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar al Compuesto 118 (2-(6-oxo-3-(piridin-2-il)piridazin-1 (6H)-il)-N-fenilacetamida).
Compuesto 120: 2-(6-Oxo-3-(piridin-2-il)piridazin-1(6H)-il)-N-(piridin-2-il)acetamida
RMN 1H 400Hz (DMSO):510,46 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,68 (d, 1H, J = 4 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8 Hz) 7,94 (td, 1H, J = 1,6 y 8 Hz), 7,49-7,46 (m, 2H), 7,25 (t, 1H, d = 8 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,07-7,05 (m, 1H), 6,71 (dd, 1H, J = 2 y 8,2 Hz), 5,00 (s, 2H), 4,26 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,49-3,45 (m, 2H), 2,81 (d, 6H, J = 4,8 Hz). [M+1]+ = 394
Compuesto 121: N-(2-fluorofenil)-2-(6-oxo-3-(piridin-2-il)piridazin-1(6H)-il)acetamida
RMN 1H 400Hz (CDCl3):58,63-8,61 (m, 1H), 8,3 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,78 (td, 1H, J = 2 y 8 Hz), 7,33-7,25 (m, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,57 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,82-2,78 (m, 5H). [M+1]+ = 259 Compuesto 124: 3-(6-oxo-3-(piridin-2-il)piridazin-1(6H)-il)propanamida
RMN 1H 400Hz (CDCI3):58,65-8,64 (m, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,91 (td, 1H, J = 2 y 8 Hz), 7,46-7,43 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 4,33-4,29 (m, 1H), 2,63-2,60 (m, 2H).
Síntesis del compuesto 204: clorhidrato de 2-(2-(dimetilamino)etil)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
Etapa 1. Se pusieron 6-bromopiridazin-3(2H)-ona (0,57 mmol), trifenilfosfina (1,14 mmol) y azodicarboxilato de diterc-butilo (0,855 mmol) en un vial y se disolvieron en diclorometano. Se añadió de inmediato N,N-dimetiletanolamina (0,684 mmol). Después de agitarse durante la noche, la reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de sílice ISCO utilizando un sistema de disolvente de diclorometano:metanol. El producto deseado se eluyó con metanol al 8%. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron para dar 6-bromo-2-(2-(dimetilamino)etil)piridazin-3(2H)-ona como un sólido blanco (60 mg, 42%).
Etapa 2. Se pusieron 6-bromo-2-(2-(dimetilamino)etil)piridazin-3(2H)-ona (0,244 mmol), éster de pinacol de ácido fenilborónico (0,41 mmol) y carbonato de sodio (1 mmol) en un vial y se desgasificaron con argón. Luego se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (5% en moles) y el vial se desgasificó nuevamente con argón. El sólido se disolvió en acetonitrilo/agua (15% de agua). La reacción se calentó a 60°C y agitó durante la noche. La reacción se interrumpió con salmuera, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y, a continuación, se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarápida de sílice ISCO utilizando un sistema de disolventes diclorometano:metanol. El producto deseado se eluyó con metanol al 1%. Las fracciones se concentraron para obtener un aceite claro. El aceite se reconstituyó en acetato de etilo, luego se generó la sal usando 1 eq de HCl 2 M en éter dietílico. La sal se recogió por filtración para dar el compuesto del título como un polvo blanco (21 mg, 35%).
RMN 1H 400Hz (DMSO):510,08 (s, 1H) 8,08 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,92-7,89 (m, 2H), 7,52-7,46 (m, 3H), 7,10 (d, 1H, J = 10 Hz), 4,51-4,48 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 2,84 (s, 6H). [M+1]+ = 244
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar al Compuesto 204 (clorhidrato de 2-(2-(dimetilamino)etil)-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona):
Compuesto 205: clorhidrato de 2-(2-(dimetilamino)etil)-6-(2-fluorofenil)piridazin-3(2H)-ona
RMN 1H 400Hz (MeOD):57,89-7,86 (m, 1H), 7,79 (dt, 1H, J = 2 y 7,8 Hz), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,34-7,23 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,67-4,64 (m, 2H), 3,71-3,68 (m, 2H), 3,02 (s, 6H).
Compuesto 206 (ejemplo de referencia): clorhidrato de 2-(2-(dimetilamino)etil)-6-(2-metoxifenil)piridazin-3(2H)-ona
Etapa 1. Se cargó un matraz con carbonato de potasio(1,04 g, 7,8 mmol). El sólido se disolvió en agua y luego se añadió de inmediato 2-acetiltiazol (0,5 g, 4 mmol). La disolución se agitó durante 30 minutos y luego se añadió de inmediato ácido glioxílico (363 mg, 4,0 mmol). Después de agitar durante la noche, la reacción se acidificó con ácido acético (1 mL), luego se añadió monohidrato de hidrazina (0,25 mL) en una porción. La reacción se calentó a 85°C durante 6 horas, se enfrió y el sólido se recogió por filtración. El sólido se lavó con agua y la 6-(tiazol-2-il)piridazin-3(2H)-ona se utilizó en la siguiente etapa (400 mg).
Etapa 2. Se cargó un matraz con trifenilfosfina (293 mg, 1,1 mmol), azodicarboxilato de di-terc-butilo (194 mg, 0,85 mmol) y 6-(tiazol-2-il)piridazin-3(2H)-ona (100 mg, 0,56 mmol). Los sólidos se disolvieron en diclorometano y luego se añadió de inmediato 2-metilaminoetanol (0,054 mL, 0,67 mmol). Después de 4 horas, la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de sílice ISCO utilizando un sistema de disolvente de diclorometano:metanol. La sal de clorhdidrato de 2-(2-(metilamino)etil)-6-(tiazol-2-il)piridazin-3(2H)-ona se generó usando 1 eq de HCl 2M en éter dietílico.
RMN 1H 400Hz (DMSO):58,98 (s, 2H), 8,09 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 4,41 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,32 (m, 2H), 2,57 (s, 3H).
Síntesis del compuesto 210: 2-(2-(dimetilamino)etil)-6-(piridin-3-il)piridazin-3(2H)-ona
Etapa 1. Se cargó un matraz con carbonato de potasio (1,2 g). El sólido se disolvió en agua y luego se añadió de inmediato 3-acetilpiridina (0,5 g, 4,1 mmol). La disolución se agitó durante 30 minutos y luego se añadió de inmediato ácido glioxílico (380 mg, 4,1 mmol). Después de agitar durante la noche, la reacción se acidificó con ácido acético (1 mL), luego se añadió monohidrato de hidrazina (0,25 mL) en una porción. La reacción se calentó a 85°C durante 6 horas, se enfrió y el sólido se recogió por filtración. El sólido se lavó con agua y la 6-(pridin-3-il)piridazin-3(2H)-ona se utilizó en la siguiente etapa.
Etapa 2. Se cargó un matraz con trifenilfosfina (760 mg, 3 mmol), azodicarboxilato de di-terc-butilo (501 mg, 2,2 mmol), y 6-(piridin-3-il)piridazin-3(2H)-ona (250 mg, 1,45 mmol). Los sólidos se disolvieron en diclorometano y luego se añadió de inmediato dimetiletanolamina (0,174 mL, 1,74 mmol). Después de 3 horas, la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de sílice ISCO utilizando un sistema de disolvente de diclorometano:metanol. La sal de clorhdidrato de 2-(2-(dimetilamino)etil)-6-(piridin-3-il)piridazin-3(2H)-ona se generó usando 1 eq de HCl 2 M en éter dietílico.
RMN 1H 400Hz (DMSO):510,32 (s, 1H), 9,24 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,77 (dd, 1H, J = 1,2 y 5,2 Hz), 8,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,77 (dd, 1H, J1 = 5,2 Hz, J2 = 8 Hz), 7,17 (d, 1H, 10 Hz), 4,52 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,57 (c, 2H, J = 5,6 Hz), 2,83 (d, 6H, J = 4,8 Hz).
Síntesis del compuesto 211: clorhidrato de 2-(2-(dimetilamino)etil)-6-(piridin-4-il)piridazin-3(2H)-ona
El clorhidrato de 2-(2-(dimetilamino)etil)-6-(piridin-4-il)piridazin-3(2H)-ona se preparó utilizando los mismos procedimientos que los anteriores pero utilizando 4-acetilpiridina.
El compuesto 212 se preparó a partir de 5-(piridin-2-il) pirimidin-2-ol y N,N-dimetiletanolamina disponibles comercialmente utilizando el mismo procedimiento que para el compuesto 100.
RMN 1H 400Hz (CDC13):59,15 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 8,61 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,77-7,73 (m, 1H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,24-7,21 (m, 1H), 4,07 (t, 2H, J = 5,84 Hz), 2,72 (t, 2H, J = 5,88 Hz), 2,27 (s, 6H).
Síntesis del compuesto 213 (ejemplo de referencia): clorhidrato de 1'-(2-(dimetilamino)etil)-[2,3'-bipiridin]-6'(1'H)-ona
El compuesto 213 se preparó a partir de 5-(piridin-2-il)piridin-2-(1H)-ona y N,N-dimetiletanolamina disponibles comercialmente utilizando el mismo procedimiento que para el compuesto 100.
RMN 1H 400Hz (DMSO):58,72-8,54 (m, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 8,13-7,80 (m, 2H), 7,60-7,28 (m, 1H), 6,57 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,39 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,83 (s, 6H). [M+1]+ = 244
Síntesis del compuesto 214 (ejemplo de referencia)): clorhidrato de1-(2-(imetilamino)etil)-5-(piridin-2-il)pirazin-2(1H)-ona
A una disolución de 5-(piridin-2-il)pirazin-2-ol disponible comercialmente (50 mg, 0,29 mmol) en DMF se añadió hidruro de sodio (0,58 mmol) y 2-bromo-N,N-dimetiletanamina (0,4 mmol). La mezcla se calentó a 90°C durante 48 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y disolución de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo adicionalmente con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera. Los extractos se secaron, se evaporaron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida de sílice ISCO utilizando un sistema de disolvente de diclorometano:metanol. La sal de clorhdidrato de 2-(2-(dimetilamino)etil)-6-(piridin-3-il)piridazin-3(2H)-ona se generó usando 1 eq de HCl 2 M en éter dietílico.
RMN 1H 400Hz (MeOD):57,05 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,47 (s, 1H), (m, 1H), 8,17 (s, 1H) 8,12 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,87 (td, 1H, J = 7,8 y 6 Hz), 7,34-7,30 (m, 1H), 4,34 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,20 (t, 1H, J = 6 Hz), 2,68 (s, 6H). [M+1]+ = 245 Evaluación de la actividad biológica de los compuestos de ejemplo
Los compuestos se evaluaron en células PA-EAAT2, un astrocito primario que expresa de forma estable ARNm de EAAT2 humano (Kong et al.,J Clin Invest.2014:1255-67). Las células se trataron con el compuesto a 0,0375, 0,075, 0,15, 0,3, 0,6, 1,25, 2,5, 5, 10 |<j>M durante 24 horas y luego se recolectaron para medir los niveles de proteína EAAT2 mediante análisis de transferencia Western. La siguiente tabla muestra los aumentos en los niveles de proteína EAAT2 en relación con DMSO en la concentración indicada que alcanza la actividad máxima.
En la tabla siguiente, los 'ejemplos de referencia' se indican con "(RE)".
Para los estudiosin vivode inducción de EAAT2, se trató por vía oral a ratones C57BL/6 de tipo salvaje de 2 a 3 meses de edad con el compuesto 100 a 10 mg/kg/día (ingestión voluntaria del compuesto en miel) durante los días indicados. Luego los ratones fueron sacrificados y se les extrajeron los cerebros para examinar los niveles de proteína EAAT2 mediante análisis por transferencia de Western. Los datos obtenidos para el Compuesto 100 se incluyen en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1. Resumen de la actividad de inducción de EAAT2 del Compuesto 100.
El compuesto 100 aumenta los niveles de proteína EAAT2 y mejora la plasticidad sináptica en los cerebros de ratones de tipo salvaje.
Se trató por vía oral a ratones FVB/NJ de tipo salvaje (de 3 a 4 meses de edad) con el compuesto 100 a 1, 2,5, 5, 10, 20 y 40 mg/kg. A las 24 horas del tratamiento, los ratones fueron sacrificados y se les extrajeron los cerebros. Luego se aislaron los gliososmas (procesos astrocíticos) para medir los niveles de proteína EAAT2 mediante análisis por transferencia de Western. Como se muestra en la Figura 2A, el tratamiento con el compuesto indujo la expresión de EAAT2 de manera dependiente de la dosis. Esta inducción podría observarse tan pronto como 4 horas después del tratamiento (Figura 2B). Para determinar las consecuencias funcionales del aumento de EAAT2 en la plasticidad sináptica, se trataron ratones de tipo salvaje con vehículo o compuesto 100 a 10 mg/kg durante 7 días. Luego se recogieron cortes agudos del hipocampo y se evaluaron los cambios en la potenciación a largo plazo (LTP). Como se muestra en la Figura 2C, los registros del potencial de campo de CA1 de ratones tratados con el compuesto (10 cortes, 4 animales) mostraron respuestas significativamente mayores a la estimulación de las aferencias CA3 hasta 30 minutos después de la inducción de LTP en comparación con los animales tratados con el vehículo (11 cortes, 4 animales). Estos resultados indican que el tratamiento con el compuesto aumenta los niveles de proteína EAAT2 y posteriormente mejora la plasticidad sináptica en el hipocampo.
El compuesto 100 aumenta los niveles de proteína EAAT2 en el cerebro de los perros
Se trataron perros Beagle macho por vía oral con el compuesto 100 a 20 mg/kg. A las 0,5, 4 y 24 horas después del tratamiento, se sacrificó a los ratones y se extrajeron sus cerebros para medir los niveles de proteína EAAT2 mediante análisis por transferencia de Western. Además, también medimos los niveles de proteína EAAT2 después de siete tratamientos diarios. Como se muestra en las Figuras 3, los niveles de EAAT2 aumentaron de manera dependiente del tiempo.
El compuesto 100 previene la neurodegeneración, mejora la función cognitiva, mejora la plasticidad sináptica, reduce la hiperfosforilación de tau y retrasa la progresión de la enfermedad en un modelo de tauopatía de la enfermedad de Alzheimer.
Los ratones rTg(tauP301L)4510 desarrollan patologías progresivas similares a la enfermedad de Alzheimer (EA) relacionada con la edad. Estos ratones presentan hiperexcitabilidad hipocampal a la edad de ~3 meses. Los déficits de memoria espacial, a corto y a largo plazo dependientes del hipocampo se pueden detectar a los 1,2 y 4 meses, respectivamente. Hacia los 4 meses aproximadamente en el hipocampo y entre los 5 y 6 meses aproximadamente en la corteza, se observa una patología tau de leve a moderada. Hacia los 5-6 meses de edad, los ratones rTg4510 muestran una pérdida de aproximadamente el 60% de las neuronas piramidales del hipocampo.
Para investigar los efectos del compuesto 100 en ratones rTg4510 en la etapa sintomática temprana, los ratones de la misma camada con distribución de género igual se dividieron en cuatro grupos: control (tipo salvaje)/vehículo; control/compuesto; rTg4510/vehículo; y rTg4510/compuesto (n = 30-35 por grupo). Los ratones recibieron el compuesto a una dosis de 10 mg/kg/día mediante ingestión voluntaria del compuesto en miel a partir de los dos meses de edad. A los cuatro meses de edad (etapa moderada de la enfermedad), los ratones fueron sometidos a pruebas de campo abierto para evaluar un comportamiento similar a la agitación y luego a tres pruebas cognitivas, incluidas pruebas de laberinto en Y, reconocimiento de objetos nuevos y laberinto en T. Los examinadores no tenían información sobre el tratamiento. Una vez completada la evaluación del comportamiento, un subconjunto de ratones (n = 10-12 por grupo) fueron sacrificados para realizar estudios patológicos y el resto de los ratones continuaron recibiendo el tratamiento. A los ocho meses de edad (etapa grave de la enfermedad), los ratones fueron sometidos nuevamente a pruebas de campo abierto y pruebas cognitivas. Después de las pruebas de comportamiento, los ratones fueron sacrificados para realizar estudios patológicos o electrofisiológicos.
Los resultados de las evaluaciones conductuales y patológicas a los cuatro meses de edad se presentan en las Figuras 4A-4G. No se observaron diferencias obvias entre géneros. Los resultados de campo abierto indicaron que el tratamiento con el compuesto mejoró por completo el comportamiento agitativo en los ratones rTg4510 (Figura 4A). En las tres pruebas cognitivas, los ratones rTg4510 tratados con vehículo mostraron deterioros muy significativos. Es importante destacar que el tratamiento con el compuesto mejoró significativamente la memoria a corto plazo (laberinto en Y; Figura 4B), la memoria a largo plazo no espacial (reconocimiento de objetos nuevos; Figura 4C) y la memoria de aprendizaje espacial (laberinto en T; Figura 4D). Una vez finalizada la evaluación del comportamiento, los ratones fueron sacrificados para realizar estudios patológicos. Para evaluar la integridad sináptica, aislamos complejos de densidad postsináptica preparados a partir del hipocampo. Los niveles de densidad postsináptica 95 (PSD-95), una proteína de densidad postsináptica, se midieron mediante análisis por transferencia de Western. Los resultados mostraron que los ratones rTg4510 tratados con vehículo exhibieron niveles significativamente reducidos de PSD-95 en los complejos de densidad postsináptica, lo que indica un número reducido de sinapsis, que se normalizó en los ratones rTg4510 tratados con el compuesto (Figura 4E). Se examinaron los niveles de EAAT2 en el hipocampo realizando preparaciones de membrana plasmática cruda para evaluar EAAT2 unido a la membrana. Inesperadamente, los resultados mostraron un aumento en la expresión de EAAT2 en ratones rTg4510 tratados con vehículo, que se normalizaron parcialmente mediante el tratamiento con el compuesto (Figura 4F). Además, el análisis inmunohistoquímico de las regiones del hipocampo reveló que los ratones rTg4510 tratados con el vehículo exhibieron una neurodegeneración grave en la región CA1 y DG, como se evaluó mediante inmunotinción de NeuN, pero la pérdida neuronal se evitó casi por completo en los ratones rTg4510 tratados con el compuesto (Figura 4G). Además, la expresión del marcador presináptico sinaptofisina (un indicador de la integridad sináptica) se perdió por completo en la región CA3 en los ratones rTg4510 tratados con el vehículo, pero se conservó bien en los ratones rTg4510 tratados con el compuesto (Figura 4G). Los ovillos neurofibrilares, que se detectaron en la región CA1 de los ratones rTg4510 tratados con el vehículo mediante inmunotinción MC1, se redujeron significativamente en los ratones rTg4510 tratados con el compuesto (Figura 4G). Examinamos la activación astroglial y la gliosis mediante inmunotinción de GFAP (proteína ácida fibrilar glial) y encontramos un aumento notable en la inmunorreactividad de GFAP en la región CA1 de ratones rTg4510 tratados con vehículo, que disminuyó significativamente en los ratones rTg4510 tratados con el compuesto (Figura 4G). En conjunto, descubrimos que cuando el tratamiento comenzó a los dos meses de edad, los ratones rTg4510 demostraron una cognición y un comportamiento casi normales, casi indistinguibles de los ratones de control, a los cuatro meses de edad. Esto indica la eficacia excepcional del compuesto 100.
Los resultados de las evaluaciones conductuales y patológicas a los ocho meses de edad se presentan en las Figuras 5A-5I. El comportamiento agitativo se normalizó aún mediante el tratamiento con el compuesto, como se evaluó mediante pruebas de campo abierto (Figura 5A). Para la evaluación cognitiva, el compuesto 100 todavía previno significativamente el deterioro de la memoria a corto plazo (laberinto en Y; Figura 5B) y el deterioro de la memoria a largo plazo no espacial (reconocimiento de objetos nuevos; Figura 5C). Utilizamos la prueba del laberinto de Barnes en lugar de la prueba del laberinto en T para evaluar la memoria de aprendizaje espacial. Los ratones rTg4510 tratados con el vehículo tardaron significativamente más tiempo en encontrar el agujero objetivo (Figura 5D) y pasaron significativamente menos tiempo en el cuadrante objetivo del laberinto (Figura 5e ). Por otro lado, los ratones rTg4510 tratados con el compuesto encontraron el agujero objetivo significativamente más rápido (Figura 5D) y pasaron más tiempo en el cuadrante objetivo (Figura 5E). Estos estudios de comportamiento indicaron que el tratamiento con el compuesto todavía proporcionaba efectos beneficiosos significativos para las funciones cognitivas en esta etapa tardía de la enfermedad. Los estudios patológicos de seguimiento mostraron que los ratones rTg4510 tratados con vehículo exhibieron niveles de PSD-95 significativamente reducidos en los complejos de densidad postsináptica preparados a partir de hipocampos (Figura 5F). Los ratones rTg4510 tratados con el compuesto mantuvieron una expresión de PSD-95 significativamente mayor que los ratones rTg4510 tratados con el vehículo. A diferencia de lo ocurrido a los cuatro meses de edad, la expresión de EAAT2 en el hipocampo no mostró diferencias entre los ratones rTg4510 tratados y no tratados. Sin embargo, a los ocho meses, la corteza prefrontal mostró una patología sináptica, similar a la observada en el hipocampo a los cuatro meses de edad. Encontramos un aumento significativo de la expresión de EAAT2 y una pérdida significativa de la proteína PSD-95 en la corteza prefrontal de ratones rTg4510 tratados con vehículo (Figura 5G, 5H). El tratamiento con el compuesto normalizó parcialmente la expresión de PSD-95 y EAAT2. Además, el análisis inmunohistoquímico de las regiones del hipocampo reveló que en esta etapa de progresión de la enfermedad, tanto los ratones rTg4510 tratados con el vehículo como con el compuesto exhiben una neurodegeneración significativa en las regiones CA1 y DG, según lo evaluado mediante inmunotinción de NeuN. Sin embargo, los ratones rTg4510 tratados con el compuesto mostraron niveles significativamente reducidos de neurodegeneración en ambas regiones (Figura 5I). Además, la expresión de sinaptofisina se conservó parcialmente en ratones rTg4510 tratados con el compuesto (Figura 5I). Ambos grupos rTg4510 exhiben una inmunorreactividad GFAP aumentada; sin embargo, el tratamiento con el compuesto redujo significativamente la inmunorreactividad GFAP en el CA1 (Figura 5I). Los ratones rTg4510 tratados con vehículo tuvieron un aumento significativo en la inmunorreactividad de Iba1. El aumento de la inmunorreactividad de Iba1 fue significativamente menor en los ratones tratados con el compuesto (Figura 5I). En general, el Compuesto 100 continúa brindando beneficios de modificación y retraso de la enfermedad contra todos los fenotipos evaluados después del tratamiento a largo plazo.
Para determinar cuánto tiempo podrían persistir los beneficios del tratamiento, una cohorte de ratones rTg4510 tratados con el compuesto se cambió al tratamiento con vehículo (tratamiento STOP) a los ocho meses de edad. Un mes después de finalizar el tratamiento, se realizaron pruebas de comportamiento, seguidas de estudios patológicos, para comparar el grupo de tratamiento STOP con rTg4510 con el grupo de tratamiento continuo con rTg4510, el grupo del vehículo rTg4510 y el grupo del vehículo de control. Sorprendentemente, los niveles de actividad locomotora en campo abierto se mantuvieron normalizados en el grupo de tratamiento STOP (Figura 6A). Los nuevos resultados de reconocimiento de objetos indicaron que la memoria a largo plazo se conservó en los ratones rTg4510 tratados con STOP (Figura 6B). En ambas tareas conductuales, el grupo de tratamiento STOP y el grupo de tratamiento continuo tuvieron un desempeño esencialmente idéntico. Los estudios patológicos de seguimiento mostraron que todos los grupos rTg4510 exhibieron reducciones significativas en los niveles de PSD-95 en las densidades postsinápticas del hipocampo; sin embargo, el grupo de tratamiento STOP mostró un aumento significativo, aproximadamente el doble, en los niveles de PSD-95 en relación con el grupo del vehículo (Figura 6C). El nivel de expresión de PSD-95 en el grupo de tratamiento STOP fue indistinguible del grupo de tratamiento continuo. Estos resultados indicaron que el compuesto 100 modifica directamente la patología de la enfermedad y no actúa como un agente de cuidados paliativos.
Además, realizamos estudios electrofisiológicos para examinar la integridad del circuito sináptico del hipocampo. Analizamos los cambios en la LTP en el circuito CA3-CA1 del hipocampo a lo largo de la vía colateral de Schaffer. Al observar únicamente las curvas de entrada/salida, quedó claro que los tres grupos rTg4510 tenían una fuerza sináptica reducida (Figura 6D). Sin embargo, el grupo del vehículo rTg4510 tuvo la fuerza sináptica reducida más sustancialmente, mientras que los grupos de tratamiento continuo y de tratamiento STOP mostraron una reducción intermedia. El grupo del vehículo rTg4510 exhibió muy poca LTP (Figura 6E). Se encontró que tanto el grupo de tratamiento STOP como el grupo de tratamiento continuo con rTg4510 tuvieron una LTP significativamente mejorada en relación con el grupo del vehículo rTg4510 que fue estadísticamente indistinguible del grupo del vehículo de control. Esto es sorprendente porque, aunque tanto el grupo con tratamiento continuo como el grupo con tratamiento STOP mostraron neurodegeneración e integridad sináptica reducida en relación con los controles, ambos fueron capaces de formar LTP relativamente normales. Cabe destacar que se encontró que los controles tratados con compuestos tenían niveles altamente elevados de LTP después de la estimulación en comparación con los controles tratados con vehículo, lo que sugiere que estos ratones exhiben una plasticidad sináptica mejorada. Estos resultados indican que los beneficios del Compuesto 100 se mantienen un mes después de suspender el tratamiento.
Como se muestra en la Figura 4G, observamos una reducción de los ovillos neurofibrilares en los ratones rTg4510 tratados con el compuesto a largo plazo. Por lo tanto, investigamos si el compuesto podría reducir las formas tóxicas de tau. Examinamos los niveles de expresión de tau en lisados de células totales (TCL) y fracciones insolubles de Sarkosyl (P3) preparadas a partir de los prosencéfalos de ratones rTg4510 que fueron recolectados a los cuatro meses de edad (después de dos meses de tratamiento) mediante análisis de transferencia Western. Se utilizaron cuatro anticuerpos que reconocieron diferentes sitios de fosforilación o formas patológicas de tau: PHF1 reconoció Ser 396 y Ser404; AT8 reconoció Ser202 y Thr205; MC-1 reconoció ovillos neurofibrilares y Tau5 reconoció todas las tau (isoformas fosforiladas y no fosforiladas). Los resultados mostraron una disminución robusta en la expresión de todas las formas de tau fosforilada analizadas en muestras de rTg4510 tratadas con el compuesto, tanto en fracciones TCL como P3 (Figura 7A). Se observó una reducción especialmente significativa en la variante de 64 kDa (hiperfosforilada) para cada anticuerpo analizado; se ha informado que la variante de 64 kDa estaba fuertemente correlacionada con la neurodegeneración. Es importante destacar que la expresión transgénica de tau no se vio afectada negativamente, ya que no hubo una reducción en la tau total; más bien, se observó un ligero aumento en el nivel de expresión de tau total, que atribuimos a un mayor número de neuronas sobrevivientes.
A continuación, nos preguntamos si esta reducción en la fosforilación y deposición de tau era un efecto directo del Compuesto 100 o se debía a cambios compensatorios secundarios al tratamiento con el compuesto a largo plazo. Para lograr esto, a ratones rTg4510 ingenuos se les administró una dosis única de vehículo o compuesto 100 y, 24 horas más tarde, se recolectaron y procesaron los prosencéfalos para el aislamiento de Sarkosyl. Descubrimos que, incluso después de una dosis única, hubo una disminución significativa en pTau (AT8 y PHF1), pero ningún cambio en la tau total (Tau-5) o en los ovillos de tau (MC1) en TCL (Figura 7B). Aún más prominente, hubo una reducción muy clara de todas las formas de tau en la fracción P3 (Figura 7B). Esto indicó un efecto directo del compuesto que media la pTau reducida y sugirió que el compuesto puede activar/inhibir una quinasa/fosfatasa para mediar este efecto. Para identificar qué quinasa/fosfatasa está involucrada, se recogieron muestras de TCL del prosencéfalo de ratones rTg4510 una hora después de una dosis única. Se evaluó el estado de fosforilación (activación) de las quinasas que, según se ha informado, tienen como objetivo la tau como sustrato. De todas las quinasas analizadas, solo GSK3p mostró un cambio significativo: una regulación positiva del doble de la fosforilación en Ser9 (Figura 7C). Esta forma de fosforilación inhibe la actividad de GSK3p. Por lo tanto, la inactivación de la quinasa GSK3p puede mediar la reducción de la fosforilación de tau en ratones rTg4510 después del tratamiento con el compuesto. Estos resultados indican que el compuesto 100 reduce la hiperfosforilación/deposición de tau modificando la actividad de la quinasa.
En resumen, estos datos demuestran que el Compuesto 100 exhibe efectos beneficiosos significativos en ratones rTg4510 (un modelo para patologías similares a la enfermedad de Alzheimer (EA) relacionada con la edad). El compuesto 100 previene y reduce la ansiedad, la depresión y los problemas cognitivos en un modelo de ratón de la enfermedad de la Guerra del Golfo.
La enfermedad de la Guerra del Golfo (GWI) afecta a aproximadamente el 30% de los 700.000 militares que sirvieron en la Guerra del Golfo Pérsico. Entre los diversos síntomas de GWI, los más frecuentes son las alteraciones del sistema nervioso central. Estos comprenden principalmente ansiedad, depresión y dificultades cognitivas. Se cree ampliamente que estos síntomas clínicos están relacionados con una combinación de exposiciones a las que ha estado expuesto el personal de servicio. Estas incluyen la exposición significativa a la piridostigmina (un fármaco antigases nerviosos), la permetrina (un insecticida) y la N, N-dietil-m-toluamida (DEET, un repelente de insectos), y el estrés relacionado con la guerra. La bibliografía indica que la exposición crónica a estos productos químicos relacionados con el GWI y el estrés dan lugar a un aumento del nivel de glutamato extracelular y a una dishomeostasis del sistema glutamatérgico en el cerebro, lo que puede estar relacionado con déficits de memoria y del estado de ánimo.
Se inventigó si el aumento de la expresión del transportador de glutamato EAAT2 por el compuesto 100 puede normalizar la dishomeostasis del sistema glutamatérgico y posteriormente mejorar los déficits cognitivos y del estado de ánimo. Los ratones C57BL/6J de tres meses de edad se dividieron aleatoriamente en tres grupos: control (sin GWI, con vehículo), GWI con vehículo y GWI con compuesto. Para los grupos GWI, los ratones estuvieron expuestos a sustancias químicas GWI y a estrés crónico impredecible diariamente durante 6 semanas. Los productos químicos GWI incluyen piridostigmina (1,3 mg/kg), permetrina (0,13 mg/kg) y DEET (40 mg/kg). El régimen de estrés incluía la exposición a dos factores estresantes diferentes cada día. Los factores de estrés utilizados en este estudio incluyen restricción, rotación de la jaula, estrés por calor, estrés por frío, sonido de depredadores, períodos de oscuridad durante el ciclo de luz, ropa de cama húmeda, reemplazo de la ropa de cama con agua, inclinación de la jaula en un ángulo de 45 grados e iluminación estroboscópica. Los ratones recibieron el compuesto 100 (20 mg/kg) o el vehículo diariamente a partir del comienzo de la exposición de 6 semanas. Tres meses después de la exposición, los ratones fueron sometidos a varias pruebas de comportamiento para evaluar el estado de ánimo y las funciones cognitivas. Estas pruebas incluyeron exploración en oscuridad y luz, laberinto elevado en cruz, alimentación con supresión de novedad, campo abierto con suspensión de la cola, reconocimiento de objetos nuevos y pruebas de laberinto de Barnes.
Los resultados mostraron que los ratones condicionados por GWI desarrollaron comportamientos similares a la ansiedad y la depresión (Figuras 8A-8E; grupo GWI/vehículo) y también exhibieron una disminución en las funciones cognitivas en estos ratones condicionados por GWI (Figuras 8F-8H; grupo GWI/vehículo). Es importante destacar que los comportamientos similares a la ansiedad y la depresión se redujeron significativamente en los ratones tratados con el compuesto GWI (Figuras 8A-8E). Los ratones tratados con el compuesto también demostraron funciones cognitivas mejoradas (Figuras 8F-8H). Estos resultados indican que el compuesto 100 puede prevenir el desarrollo de déficits cognitivos y anímicos en ratones GWI.
A continuación, realizamos estudios de tratamiento: los ratones GWI fueron tratados con el compuesto 100 (20 mg/kg) cinco meses después de la exposición, cuando se desarrollaron los déficits. Después de un mes de tratamiento, se evaluó el estado de ánimo y las funciones cognitivas de los ratones. Los resultados indicaron que el tratamiento con el compuesto redujo las conductas similares a la ansiedad y la depresión (Figuras 9A-9E). Las funciones cognitivas también mejoraron significativamente (Figuras 9F-9H). Estos resultados indican que el compuesto 100 es capaz de reducir los déficits cognitivos y del estado de ánimo cuando los síntomas están presentes.
El compuesto 101 aumenta los niveles de proteína EAAT2 y mejora la plasticidad sináptica en los cerebros de ratones de tipo salvaje.
Se trató por vía oral a ratones C57BL/6 de tipo salvaje (de 2 a 3 meses de edad) con el compuesto 101 a 0,01, 0,033, 0,1, 0,33, 1, 3,33, 10, 20, 40, 60 y 100 mg/kg/día (ingestión voluntaria del compuesto en miel) durante siete o 28 días. Luego los ratones fueron sacrificados y se les extrajeron los cerebros para examinar los niveles de proteína EAAT2 mediante análisis Western blot. Los resultados mostraron que los niveles de proteína EAAT2 aumentaron de forma dependiente de la dosis (Figuras 10A y 10B). Para determinar las consecuencias funcionales del aumento de EAAT2 en la plasticidad sináptica, se trataron ratones de tipo salvaje con vehículo o compuesto 101 a 0,033, 0,33 y 3,3 mg/kg durante 7 días. A continuación, se sacrificó a los ratones y se recogieron cortes agudos del hipocampo, que se evaluaron para detectar cambios en la potenciación a largo plazo (LTP). Como se muestra en la Figura 10C, los registros del potencial de campo de CA1 de ratones tratados con el compuesto mostraron respuestas significativamente mayores a la estimulación de las aferencias CA3 hasta 30 minutos después de la inducción de LTP en comparación con los animales tratados con el vehículo (8-12 cortes/4 animales para cada grupo). Estos resultados indican que el tratamiento con el compuesto aumenta los niveles de proteína EAAT2 y posteriormente mejora la plasticidad sináptica en el hipocampo.
El término "que comprende" y las variaciones del mismo, como se emplea en esta solicitud, se emplean como sinónimos del término "que incluye" y las variaciones del mismo y son términos abiertos, no limitativos. Aunque los términos "que comprende" y "que incluye" se han utilizado en esta invención para describir diversas realizaciones, los términos "que consiste esencialmente en" y "que consiste en" se pueden usar en lugar de "que comprende" y "que incluye" para proporcionar realizaciones más específicas de la invención y también se describen. Al menos, sin intención de limitar la aplicación de la doctrina de los equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico debe considerarse en vista de la cantidad de dígitos significativos y de los enfoques de redondeo comunes.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado según lo entiende comúnmente el experto en la técnica a la que pertenece la presente invención.

Claims (1)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado de los siguientes:
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