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ES2938586T3 - Liberación de fármacos biodegradables para composiciones hidrófobas - Google Patents

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ES2938586T3
ES2938586T3 ES13758976T ES13758976T ES2938586T3 ES 2938586 T3 ES2938586 T3 ES 2938586T3 ES 13758976 T ES13758976 T ES 13758976T ES 13758976 T ES13758976 T ES 13758976T ES 2938586 T3 ES2938586 T3 ES 2938586T3
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Spain
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biodegradable
composition
formulations
copolymer
drug
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ES13758976T
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English (en)
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Georges Gaudriault
Christophe Roberge
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Original Assignee
MedinCell SA
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Publication date
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Abstract

Composiciones biodegradables para la administración de fármacos que comprenden un copolímero tribloque que contiene un poliéster y un polietilenglicol y un copolímero dibloque que contiene un poliéster y un polietilenglicol rematado en los extremos, así como al menos un principio farmacéuticamente activo o principio activo hidrofóbico tal como acetato de medroxiprogesterona, levonorgestrel , ciclosporina, progesterona o bupivacaína. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Liberación de fármacos biodegradables para composiciones hidrófobas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones biodegradables de liberación de fármaco que comprenden un copolímero de tribloque que contiene un poliéster y un polietilenglicol y un copolímero de dibloque que contiene un poliéster y un polietilenglicol con el extremo protegido, así como un principio activo farmacéuticamente hidrófobo uno de los cuales es el acetato de medroxiprogesterona, levonorgestrel, ciclosporina, progesterona o bupivacaína. La proporción de copolímero de tribloque a copolímero de dibloque en esta formulación es de 3:2 a 1:19. También se desvelan métodos para producir estas composiciones biodegradables de fármaco usando disolventes orgánicos.
Antecedentes de la presente invención
Los sistemas de liberación de fármaco tales como copolímeros de dibloque y de tribloque se han usado para administrar una diversidad de fármacos y por lo general se formulan para administrar fármacos específicos tanto si son fármacos hidrófobos como fármacos hidrófilos. Dependiendo de la solubilidad del fármaco estas formulaciones de fármacos se diferencian en las concentraciones del polímero, tipos de polímeros utilizados, pesos moleculares de los polímeros y solventes usados en las formulaciones.
El tipo de entorno en el que se administra el fármaco también es una consideración importante en la formulación de un sistema de liberación de fármaco. Por lo tanto, existen composiciones de liberación de fármaco que se preparan usando polímeros sensibles a la temperatura, polímeros sensibles a la fase, polímeros sensibles al pH y polímeros fotosensibles. Véase, por ejemplo, K. Al-Tahami y J. Singh "Smart Polymer Based Delivery Systems for Peptide and Proteins", Recent Patents on Drug Delivery & Formulation, 1: páginas: 65-71 Bentham Science Publishers, LTD. 2007.
El documento de Patente de Estados Unidos N.° 6.592.899 describe un oligómero de PLA/PLGA combinado con un copolímero de bloque para aumentar la solubilidad de un fármaco hidrófobo en un entorno hidrófilo. De forma más específica, esta composición de polímero tiene un oligómero de poliéster que tiene un peso molecular entre 400 y 10.000 daltons y un copolímero de bloque biodegradable de tipo AB, de tipo ABA o de tipo BAB. La parte A hidrófoba es un poliéster, mientras que la parte B hidrófila es un polietilenglicol que tiene un peso molecular entre 2.400 y 4.999 daltons. Esta composición polimérico es soluble en un entorno acuoso.
El documento de Patente de Estados Unidos N.° 6.541.033 describe una composición farmacéutica de liberación sostenida basada en hidrogeles biodegradables, termosensibles, que consisten en un copolímero de bloque de PLA o PLGA y PEG, para la liberación sostenida de agentes biológicamente activos, tales como leptina. La liberación sostenida se produce durante un periodo de una semana o superior y preferentemente hasta un mes.
Los hidrogeles que contienen copolímeros de tribloque se describen en el documento de Patente de Estados Unidos N.° 6.350.812. Estos hidrogeles retienen un peso de agua al menos igual al peso de agua del copolímero y son hidrogeles blandos.
El documento de patente U.S. 7,875,677 proporciona composiciones formadoras de micelas que comprenden un fármaco hidrófobo, un copolímero de bloque biocompatible, que tiene una proteína hidrofílica que comprende un óxido de polietileno y una porción hidrófoba que tiene un poliéster y un polímero soluble en agua biocompatible, en donde el polímero soluble en agua está presente en una cantidad suficiente para hacer que la composición formadora de micelas sea inyectable.
Es bien conocido en la técnica que los fármacos hidrófobos o poco solubles en agua a menudo dan como resultado una absorción lenta del fármaco que conduce a una biodisponibilidad inadecuada y variable y a una toxicidad de la mucosa gastrointestinal. Por lo tanto, la formulación de fármacos hidrófobos es un desafío bien conocido en esta técnica.
Ninguna de las patentes ni la bibliografía mencionada anteriormente describe composiciones de liberación de fármaco que sean inyectables, que se formen in situ y que sean biodegradables y que a su vez se conviertan en implantes sólidos cuando se inyectan en el cuerpo y liberanb principios activos farmacéuticamente hidrófobos.
El documento WO 02/45689 A1 divulga composiciones líquidas para la liberación sostenida de un fármaco hidrófobo que comprende: i) un copolímero de dibloque anfifílico compuesto por un bloque de polialquilenglicol hidrofílico y un bloque de polímero biodegradable hidrófobo, preferiblemente metoxi-polietilenglicol-ácido poliláctico, metoxipolietileno glicol-policaprolactona o metoxi-polietilenglicol-poli(lactida-co-glicolida), ii) un fármaco hidrófobo, iii) un polímero biodegradable y iv) un polietilenglicol líquido. Las composiciones forman un implante tras la inyección.
Las composiciones biodegradables de fármaco de la presente invención comprenden copolímeros de tribloque y copolímeros de dibloque formulados de un modo tal que el copolímero de dibloque sirva como un depósito a la vez que el copolímero de tribloque actúa como un marco en las formulaciones y aumente la duración del copolímero de dibloque.
Además, las composiciones biodegradables de liberación de fármaco de la presente invención pueden ser formulaciones de acción prolongada, lo que reduce la liberación en estallido inicial del fármaco y modula la tasa de liberación del fármaco o del fármaco hidrófobo con el tiempo. Este fenómeno se ilustra en el aplanamiento de las curvas de liberación del fármaco.
Sumario de la invención
La invención está definida por las reivindicaciones. Cualquier asunto objeto que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos.
La presente invención proporciona una composición biodegradable de liberación de fármaco que comprende (a) un copolímero de tribloque biodegradable que tiene la fórmula:
poli(ácido láctico)v-poli(etilenglicol)w-poli(ácido láctico)x
en donde v, w y x son el número de unidades repetidas que van de 4 a 1090 o de 6 a 1090 y v=x o v^x;
(b) un copolímero de dibloque biodegradable que tiene la fórmula:
metoxi poli(etilenglicol)y-(ácido poliláctico)z
en donde y y z son el número de unidades repetidas que van de 7 a 371 o de 3 a 237, en donde la proporción del copolímero de tribloque biodegradable de (a) y el copolímero de dibloque biodegradable de (b) es de 3:2 a 1:19 en dicha composición de fármaco biodegradable; y
(c) al menos un principio hidrófobo farmacéuticamente activo en el que dicho al menos un principio hidrófobo farmacéuticamente activo es levonorgestrel, ciclosporina, progesterona, bupivacaína o acetato de medroxiprogesterona.
En aún otro aspecto, se proporciona una composición de liberación de fármacos biodegradable, que comprende: (a) un copolímero de tribloque biodegradable presente en una cantidad de 3,0 % a 45 % (% en p/% en p) o 2,0 % a 45 % (% en p/% en p) o 1,2% a 30% (% en p/% en p) de la composición total que tiene la fórmula:
PLAv-PEGw-PLAx
en donde v, w y x son el número de unidades repetidas que van de 4 a 1090 o de 6 a 1090 y v=x o v^x; (b) un copolímero de dibloque biodegradable presente en una cantidad de 8,0 % a 50 % (% en p/% en p) o de 1 % a 28 % (% en p/% en p) de la composición total que tiene la fórmula:
mPEGy-PLAz
en donde y y z son el número de unidades repetidas que van de 7 a 371 o de 3 a 237, en donde la proporción del copolímero de tribloque biodegradable de (a) y el copolímero de dibloque biodegradable de (b) es de 3:2 a 1:19 en dicha composición de fármaco biodegradable, y en la que el PEG en el dibloque está protegido con metoxi; y (c) al menos un principio activo farmacéuticamente hidrófobo, uno de los cuales es acetato de medroxiprogesterona, levonorgestrel, ciclosporina, progesterona o bupivacaína presente en una cantidad de 10% a 40% (% en p/% en p) o 1% a 40% (% en p/% en p) de la composición total o el al menos un principio activo farmacéuticamente hidrófobo está presente en una cantidad de 1 a 200 mg/ml o 0,1 a 200 mg/ml.
Las composiciones biodegradables de liberación de fármaco de la invención pueden tener una proporción molar de ácido láctico con respecto a óxido de etileno en la composición entre 0,5 y 3,5, o de 0,5 a 2,5 o de 0,5 a 22,3 para el copolímero de tribloque y entre 2 y 6 o de 0,8 a 13 para el copolímero de dibloque.
En otro aspecto las composiciones biodegradables de liberación de fármaco de la invención pueden tener una proporción molar de ácido láctico con respecto a óxido de etileno en la composición entre 0,5 y 22,3 para el copolímero de tribloque y entre 0,8 y 13 para el copolímero de dibloque.
Además en otro aspecto las composiciones biodegradables de liberación de fármaco de la invención pueden tener una proporción molar de ácido láctico con respecto a óxido de etileno en la composición entre 0,5 y 2,5 para el copolímero de tribloque y entre 3 y 5 para el copolímero de dibloque.
En un aspecto la composición biodegradable de liberación de fármaco es un líquido inyectable que cuando se inserta en el cuerpo de un animal o planta se convierte en un implante endurecido.
Además en otro aspecto la composición biodegradable de liberación del fármaco se puede usar como una formulación espacial de modo que se puede aplicar sobre o en el interior del cuerpo de un animal o planta. Por ejemplo, se puede administrar durante la cirugía para tratar una herida o dentro de una planta para tratar un virus.
En otro aspecto la composición de fármaco biodegradable se prepara en forma de partículas sólidas pequeñas, que se colocan directamente en el sitio lesionado del cuerpo de un animal o planta.
En otro aspecto la composición de fármaco biodegradable se encuentra como un implante con forma de varilla. La presente invención también proporciona un método para preparar una composición biodegradable de liberación de fármacos, comprendiendo dicho método:
(i) disolver en un disolvente orgánico
(a) un copolímero de bloque de tipo ABA biodegradable que tiene la fórmula:
poli(ácido láctico)v-poli(etilenglicol)w-poli(ácido láctico)x
en donde v, w y x son el número de unidades repetidas que van de 6 a 1090 o de 4 a 1090 y v=x o v^x; y
(b) un copolímero de dibloque biodegradable que tiene la fórmula:
metoxi poli(etilenglicol)y-(ácido poliláctico)z
en donde y y z son el número de unidades repetidas que van de 7 a 371 o de 3 a 237, en una proporción de 3:2 a 1:19 (a):(b) para formar una mezcla de polímeros; y
(ii) añadir al menos un principio hidrófobo farmacéuticamente activo a dicha mezcla de polímeros, en donde dicho al menos un principio hidrófobo farmacéuticamente activo es levonorgestrel, ciclosporina, progesterona, bupivacaína o acetato de medroxiprogesterona.
En el método mencionado anteriormente el disolvente orgánico puede estar presente en una cantidad de un 40 % a un 74 % (% en p/% en p) o 30% a 70% ((% en p/% en p) o 26% a 90% ((% en p/% en p) de la composición total. También se pueden usar mezclas de disolventes. En una realización, el método comprende además (iii) evaporar dicho disolvente.
A continuación se presentan otros aspectos y realizaciones, o surgirán fácilmente a partir de la siguiente excepción de las realizaciones preferentes.
Breve descripción de las figuras
Sólo las composiciones que comprenden la combinación reivindicada de copolímero de tribloque, copolímero de dibloque y principio hidrófobo farmacéuticamente activo son de acuerdo con la invención.
La Fig. 1 es un gráfico que muestra la tasa de liberación in vitro del fármaco a partir de formulaciones basadas en un 40 % de P6R1 (TB):dP2R4(DB) en proporciones de 1:0 (-o-), 1:2 (-A-), 1:4 (-•-), 1:6 (-▼-) y 1:9 (-*-) en el tiempo en días. Este gráfico muestra que las formulaciones basadas en TB:DB mantienen la liberación durante más de 30 días.
La Fig. 2 es un gráfico que muestra la curva de porcentaje de liberación acumulativa in vitro de las formulaciones candidatas de la Figura 1 en el tiempo (días). Este gráfico ilustra que el estallido inicial se reduce y la curva de liberación del fármaco se aplana en la combinación de copolímero de tribloque y las composiciones de copolímero de dibloque en comparación con la composición de copolímero de tribloque sola. Se debería indicar que la curva de 1:9 se solapa con la curva de 1:4.
La Fig. 3 es un gráfico que muestra la inyectabilidad de las formulaciones basadas en un 40 % de P6R1 (TB);dP2R4(DB) en diversas proporciones que varían de copolímero de tribloque con respecto a copolímero de dibloque a 1:0 con respecto a copolímero de tribloque con respecto a copolímero de dibloque a 0:1. Este gráfico ilustra que todas las formulaciones son inyectables usando un dispositivo clásico de inyección.
La Fig. 4 es un gráfico que muestra la curva de porcentaje de liberación acumulativa in vitro de las formulaciones candidatas en el tiempo (días) de diversas composiciones de la invención. Las composiciones descritas con los números 177, 246, 224, 225 y 250 se describen en la Tabla 1.
La Fig. 5 es un gráfico que muestra la tasa de liberación in vitro de formulaciones candidatas en microgramos por hora por gramo de formulación (|jg/h/g de formulación) Las composiciones descritas con los números 177, 246, 224, 225 y 250 se describen en la Tabla 1.
La Fig. 6 es un gráfico que muestra la concentración en plasma de M53 en nanogramos por mililitro (ng/ml) en el tiempo en días. El viajero es el día en el que la composición se administró por vía subcutánea. Las composiciones indicadas con los números 177, 246, 224, 225 y 250 se describen en la Tabla 1.
La Fig. 7 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P0.2R5 (4 unidades de óxido de etileno y 24 unidades de ácido láctico) mezclado con diversos copolímeros de dibloque (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 8 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P0.2R14 (4 unidades de óxido de etileno y 58 unidades de ácido láctico) mezclado con diversos copolímeros de dibloque (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 9 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P0.2R22 (4 unidades de óxido de etileno y 89 unidades de ácido láctico) mezclado con diversos copolímeros de dibloque (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 10 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P0.4R4 (9 unidades de óxido de etileno y 41 unidades de ácido láctico) mezclado con diversos copolímeros de dibloque (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 11 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P0.4R7 (9 unidades de óxido de etileno y 67 unidades de ácido láctico) mezclado con diversos copolímeros de dibloque (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 12 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P0.6R1 (13 unidades de óxido de etileno y 26 unidades de ácido láctico) mezclado con diversos copolímeros de dibloque (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 13 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P0.6R3 (13 unidades de óxido de etileno y 40 unidades de ácido láctico) mezclado con diversos copolímeros de dibloque (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 14 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P0.6R4 (13 unidades de óxido de etileno y 55 unidades de ácido láctico) mezclado con diversos copolímeros de dibloque (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 15 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P1 R2 (22 unidades de óxido de etileno y 47 unidades de ácido láctico) mezclado con diversos copolímeros de dibloque (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 16 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P1R3 (22 unidades de óxido de etileno y 68 unidades de ácido láctico) mezclado con diversos copolímeros de dibloque (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 17 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P1R4 (22 unidades de óxido de etileno y 88 unidades de ácido láctico) mezclado con diversos copolímeros de dibloque (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 18 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P2R2 (45 unidades de óxido de etileno y 88 unidades de ácido láctico) mezclado con diversos copolímeros de dibloque (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 19 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P2R3 (45 unidades de óxido de etileno y 157 unidades de ácido láctico) mezclado con diversos copolímeros de dibloque (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 20 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P2R5 (45 unidades de óxido de etileno y 216 unidades de ácido láctico) mezclado con diversos copolímeros de dibloque (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 21 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P3R1 (68 unidades de óxido de etileno y 66 unidades de ácido láctico) mezclado con diversos copolímeros de dibloque (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 22 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P3R2 (68 unidades de óxido de etileno y 154 unidades de ácido láctico) mezclado con diversos copolímeros de dibloque (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 23 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P3R3 (68 unidades de óxido de etileno y 218 unidades de ácido láctico) mezclado con diversos copolímeros de dibloque (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 24 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P6R0.9 (136 unidades de óxido de etileno y 125 unidades de ácido láctico) mezclado con diversos copolímeros de dibloque (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 25 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P6R1.6 (136 unidades de óxido de etileno y 218 unidades de ácido láctico) mezclado con diversos copolímeros de dibloque (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 26 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P6R2 (136 unidades de óxido de etileno y 272 unidades de ácido láctico) mezclado con diversos copolímeros de dibloque (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 27 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P2R4 (45 unidades de óxido de etileno y 157 unidades de ácido láctico) mezclado con el copolímero de dibloque dP0.4R6 (7 unidades de óxido de etileno y 42 unidades de ácido láctico) a diferentes proporciones (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 28 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P2R4 (45 unidades de óxido de etileno y 157 unidades de ácido láctico) mezclado con el copolímero de dibloque dP0.6R5 (12 unidades de óxido de etileno y 54 unidades de ácido láctico) a diferentes proporciones (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 29 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación acumulativa in vitro de acetaminofeno en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el copolímero de tribloque P2R5 (45 unidades de óxido de etileno y 216 unidades de ácido láctico) mezclado con el copolímero de dibloque dP0.2R13 (3 unidades de óxido de etileno y 39 unidades de ácido láctico) a diferentes proporciones (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 30 es un gráfico que muestra la tasa de liberación in vitro de buprenorfina en el tiempo (días) de las formulaciones n.° 33 (BN al 10 %/P2R2 al 8 %/dP0.4R10 al 32 %), n.° 47 (BN al 10 %/P2R2 al 8 %/dP1R3 al 32 %) y n.° 58 (BN al 10 %/ P0.4R8 al 10 % / dP1R2 al 40 %).
La Fig. 31 es un gráfico que muestra la concentración en plasma de buprenorfina en el tiempo (días) en ratas inyectadas con las formulaciones n.° 33 (BN al 10 %/P2R2 al 8 %/dP0.4R10 al 32 %), n.° 47 (BN al 10 %/ P2R2 al 8 %/ dP1R3 al 32 %) y n.° 58 (BN al 10 %/ P0.4R8 al 10 % / dP1R2 al 40 %).
La Fig. 32 es un gráfico que muestra la tasa de liberación in vitro de risperidona en el tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en el polímero de tribloque P2R5 (45 unidades de óxido de etileno y 216 unidades de ácido láctico) mezclado con el polímero de dibloque dP0.2R13 (3 unidades de óxido de etileno y 39 unidades de ácido láctico) a diferentes proporciones (para detalles véase la Tabla 2).
La Fig. 33 es un gráfico que muestra la concentración en plasma de risperidona y de 9-OH risperidona en el tiempo (días) en ratas inyectadas con las formulaciones n.° 10 (RSP al 5 %/ P2R2 al 16 % /dP2R2 al 24 %/ DMSO), n.° 29 (RSP al 10 %/P1R4 al 24 %/dP0.4R5 al 16 %/ DMSO) y n.° 31 (RSP al 10 %/ P2R4 al 18 %/ dP0.4R5 al 12 % / DMSO).
La Fig. 34 es un gráfico que muestra la concentración en plasma de ivermectina en el tiempo (días) en perros inyectados con las formulaciones n.° 7 (IVM al 5 %/P3R3 al 15 %/dP0.4R5 al 25 %/ DMSO), n.° 9 (IVM al 5 %/ P2R4 al 15 %/dP2R3 al 25 %/ DMSO) y n.° 10 (IVM al 5 %/P2R5 al 15 %/dP2R2 al 25 % / DMSO).
La Fig. 35 es un gráfico que muestra la tasa de liberación in vitro de acetato de medroxiprogesterona (MPA) de formulaciones candidatas en miligramos por gramo de formulación por día (mg MPA/gr de formulación/día). Las formulaciones descritas con los números 33, 34 y 49 se describen en la Tabla 6. La liberación in vitro obtenida con Depo-SubQ Provera se muestra como control.
La Fig. 36 es un gráfico que muestra el porcentaje acumulado in vitro de liberación de acetato de medroxiprogesterona a lo largo del tiempo (días) de las formulaciones 33, 34 y 49 descrito en la Tabla 6. La liberación in vitro obtenida con Depo-SubQ Provera se muestra como control.
La Fig. 37 es un gráfico que muestra la tasa de liberación in vitro de acetato de medroxiprogesterona a partir de formulaciones candidatas en miligramos por gramo de formulación por día (mg/gr de formulación/día). Las formulaciones descritas con los números 12, 32 y 36 se describen en la Tabla 6. La liberación in vitro obtenida con Depo-SubQ Provera se muestra como control.
La Fig. 38 es un gráfico que muestra el porcentaje acumulado in vitro de liberación de acetato de medroxiprogesterona de las formulaciones 12, 32 y 36 por día descritas en la Tabla 6. La liberación in vitro obtenida con Depo-SubQ Provera se muestra como control.
La Fig. 39 es un gráfico que muestra la concentración en plasma de acetato de medroxiprogesterona (MPA) en perras a lo largo del tiempo (días) inyectadas con las formulaciones 33, 34 y 49 descritas en la Tabla 6. Cada perro recibió una dosis única de 3 mg/kg de MPA.
La Fig. 40 es un gráfico que muestra la concentración en plasma de acetato de medroxiprogesterona (MPA) en perros a lo largo del tiempo (días) inyectados con las formulaciones 12, 32 y 36 descritas en la Tabla 6. Para las formulaciones 32, 36 y el grupo de control (que recibió Depo-subQ -Provera), cada perro recibió una dosis única de 3 mg/kg de MPA. El grupo que recibió la formulación 12 recibió una dosis de 6 mg/kg de MPA.
La Fig. 41 es un gráfico que muestra el porcentaje total de liberación in vitro de acetato de medroxiprogesterona (MPA) a lo largo del tiempo (días) de las formulaciones 7, 10 y 13 descritas en la Tabla 6.
La Fig. 42 es un gráfico que muestra el porcentaje total de liberación in vitro de acetato de medroxiprogesterona (MPA) a lo largo del tiempo (días) de las formulaciones 32 y 33 descritas en la Tabla 6.
La Fig. 43 es un gráfico que muestra el porcentaje total de liberación in vitro de acetato de medroxiprogesterona (MPA) a lo largo del tiempo (días) de las formulaciones 25, 27 y 30 descritas en la Tabla 6.
La Fig. 44 es un gráfico que muestra el porcentaje total de liberación de progesterona (Pro) in vitro a lo largo del tiempo (días) de las formulaciones 11, 13 y 7 descritas en la Tabla 7.
La Fig. 45 es un gráfico que muestra el porcentaje total de liberación de progesterona (Pro) in vitro a lo largo del tiempo (días) de las formulaciones 10, 12 y 5 descritas en la Tabla 7.
La Fig. 46 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación total in vitro de Levonorgestrel (Levo) a lo largo del tiempo (días) de las formulaciones 7, 8 y 9 descritas en la Tabla 8.
La Fig. 47 es un gráfico que muestra el porcentaje de liberación total in vitro de Levonorgestrel (Levo) a lo largo del tiempo (días) de las formulaciones 4, 5 y 6 descritas en la Tabla 8.
La Fig. 48 es un gráfico que muestra el porcentaje total de liberación in vitro de ciclosporina (CSP) a lo largo del tiempo (días) de las formulaciones 19, 20, 21, 22, 23 y 24 descritas en la Tabla 9.
La Fig. 49 es un gráfico que muestra el porcentaje total de liberación in vitro de base de bupivacaína (Bupi) a lo largo del tiempo (días) a partir de formulaciones basadas en las formulaciones 42, 47, 37, 35 y 34 descritas en la Tabla 10.
Descripción de las realizaciones preferentes
Como se usa en el presente documento el término "biodegradable" se refiere a que los copolímeros de tribloque y de dibloque se erosionarán o se degradarán después de un periodo de tiempo in vivo para formar componentes no tóxicos más pequeños.
La expresión "administración parental" incluye intramuscular, intraperitoneal, intra-abdominal, subcutánea, intravenosa e intraarterial. También incluye administración intradérmica, intracavernosa, intravítrea, intracerebral, intratecal, epidural e intraósea.
El término "animales” incluye todos los miembros del Reino Animal.
Como se usa en el presente documento el término "planta" incluye todos los miembros del Reino Vegetal.
"Principio activo" se refiere a un fármaco o medicina para el tratamiento de diversas enfermedades médicas. Por lo tanto, principios activos, fármacos y medicinas se usan indistintamente. El término fármaco o principio activo como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita, sustancias fisiológica o farmacológicamente activas que actúan por vía local o por vía sistémica en el cuerpo de un animal o planta. La composición biodegradable de administración de fármacos de la invención comprende al menos un principio hidrófobo farmacéuticamente activo, que es levonorgestrel, ciclosporina, progesterona, bupivacaína o acetato de medroxiprogesterona.
Como se usa en el presente documento "enfermedad" se refiere a cualquier trastorno en un ser humano, animal o planta causado por infección, dieta, o por funcionamiento defectuoso de un proceso.
El término "implante" se refiere a que las composiciones de liberación de fármaco son inyectables, se forman in s ituy son biodegradables y se convierten en implantes sólidos cuando se inyectan en el cuerpo. Por lo tanto, las formulaciones que se sintetizan son líquidas de modo que se pueden inyectar fácilmente a través de una jeringa sin una fuerza excesiva.
La expresión "formulaciones espaciales" incluye cualquier formulación que se pueda aplicar sobre o en el cuerpo de animal o planta y no es necesario que su administración se realice a través de una jeringa.
Como se usa en el presente documento "unidades de repetición" son las unidades recurrentes fundamentales de un polímero.
Por "polietilenglicol con el extremo protegido" (cPEG) se hace referencia a los PEG en los que un grupo hidroxilo terminal reacciona e incluye PEG protegidos con alcoxi, PEG protegidos con uretano, PEG protegidos con éster y compuestos similares. El grupo protector es un grupo químico que no contiene un grupo funcional químico susceptible de reaccionar con ésteres cíclicos tales como lactida, glicolactida, caprolactona y similares hubo otros ésteres y mezclas de los mismos. La reacción de un polímero de PEG con el extremo protegido con lactida genera un copolímero de cPEG-PLA de dibloque. El copolímero de dibloque de la presente invención comprende un bloque de poli(etilenglicol) protegiudo con metoxi de acuerdo con las reivindicaciones.
Como se usa en el presente documento polietilenglicol, abreviado como PEG a través de la solicitud, en ocasiones se refiere a poli(óxido de etileno) o poli(oxietileno) y los términos se usan indistintamente en la presente invención.
La abreviatura de "PLA" se refiere a poli(ácido láctico).
La abreviatura de "PLGA" se refiere a poli(ácido láctico-co-glicólico).
La abreviatura "T" o "TB" se refiere a un copolímero o copolímeros de tribloque, mientras que la abreviatura "D" o "DB" se refiere a un copolímero o copolímeros de dibloque.
El término "dibloque", tal como se usa en el presente documento, se refiere al copolímero de dibloque según se reivindica. mPEG se refiere a metoxi polietilenglicol.
El término "tribloque" se refiere al copolímero de tribloque según se reivindica.
Como se usa aquí, el término "suspensión parcial" significa que el principio farmacéuticamente activo está en una forma parcialmente soluble y parcialmente sólida.
Como se usa aquí, "hidrófobo" cuando se refiere a los principios farmacéuticamente activos significa fármacos que tienen poca solubilidad en soluciones acuosas. La International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) define la solubilidad como "la composición analítica de una solución saturada expresada como proporción de un soluto designado en un disolvente designado". Se dice que una sustancia es soluble si se disuelve más de 0,1 g de esa sustancia en 100 ml de agua destilada a 250 °C. Si se disuelve menos de 0,1 g en 100 ml de agua destilada a 250 °C, la sustancia es escasamente soluble o insoluble a una temperatura determinada.
La proporción de LA/EO se refiere a la proporción molar de unidades de ácido láctico con respecto a unidades de óxido de etileno que está presente en la composición biodegradable de liberación de fármaco. Se determina experimentalmente mediante RMN. La proporción de LA/EO del copolímero de tribloque combinado puede variar de 0,5 a 3,5. En otro aspecto, la proporción molar de LA/EO en el tribloque puede variar de 0,5 a 2,5 en la composición biodegradable de liberación de fármaco que se describe en el presente documento. Además, en otro aspecto la proporción de LA/EO en el tribloque que puede variar de 0,5 a 22,3.
La proporción de LA/EO en el dibloque puede variar de 2 a 6. En otro aspecto la proporción de LA/EO en el dibloque puede variar de 3 a 5 en la composición biodegradable de liberación de fármaco. En otro aspecto la proporción de LA/EO en el dibloque puede variar de 0,8 a 13.
El grado de polimerización o DP es el número de unidades de repetición en una cadena de polímero de tamaño medio en el tiempo t en una reacción de polimerización. Por ejemplo, el grado de polimerización para PEG es de aproximadamente 45 a 170 o puede ser de 4 a 273 o de 3 a 45, mientras que para PLA puede variar de aproximadamente 84 a 327 o puede ser de 24 a 682 o de 7 a 327 o 39,9 a 170.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a una composición de fármaco biodegradable como se reivindica que comprende un copolímero de tribloque y un copolímero de dibloque. El copolímero de tribloque biodegradable tiene la fórmula: Av-Bw-Ax , en la que A es un poliéster y B es polietilenglicol y v, w y x son el número de unidades de repetición que varía de 4 a 1090 o de 6 a 1090 y v = x o v t x. w es el grado de polimerización (número de unidades de repetición) para PEG. El grado de polimerización para DP-PEG se calcula dividiendo el peso molecular del PEG entre el peso molecular de la unidad de EO (44 Da). v x es igual al grado de polimerización (número de unidades de repetición) para PLA. DP-PLA se calcula multiplicando DP-PEG por la proporción de LA/EO.
Sin embargo, el número de unidades de repetición de v, w y x en la composición de tribloque puede variar debido al tiempo de liberación dirigido del principio activo y el tipo de principio activo en sí mismo. Por lo tanto, el número de unidades de repetición en el tribloque de v, w y x puede variar de 4 a 1090 o de 6 a 1090 o de 8 a 1090, de 10 a 850, de 20 a 700, de 30 a 650 y v = x o v t x. Por ejemplo, w puede ser 273, mientras que x y puede ser 682 y v = x o v t x o w puede ser 136 y x y puede ser 273 y v = x o v t x o w puede ser 45,5 y x y puede ser 546 o w puede ser 273 y x y puede ser 136.
El tamaño del PEG en el tribloque puede variar de 194 Da a 12.000 Da.
El poliéster en el tribloque es ácido poliláctico (PLA).
El copolímero de tribloque se combina luego con un copolímero de dibloque biodegradable como se reivindica. Esta combinación tiene una proporción de copolímero de tribloque a copolímero de dibloque como se reivindica.
Los ejemplos de polietilenglicoles con extremos protegidos incluyen PEG protegidos con alcoxi tales como metoxiPEG o etoxiPEG, PEG protegidos con uretano, PEG protegidos con éster, p Eg protegidos con amino y PEG protegidos con amido. El listado de PEG con extremos protegidos no es exhaustivo y una persona experta en la materia podría reconocer PEG con extremo protegidos adicionales, que no se enumeran. El copolímero de dibloque de la presente invención comprende un bloque de poli(etilenglicol) rematado con metoxi según las reivindicaciones. El copolímero de dibloque de la presente invención comprende un bloque de poli(etilenglicol) protegido con metoxi de acuerdo con las reivindicaciones.
Sin embargo el número de unidades de repetición (grado de polimerización (DP)) de z e y en la composición de dibloque también puede variar. Por lo tanto, y puede variar, por ejemplo, de 7 a 43 o de 3 a 45 y z puede variar de 32 a 123 o de 7 a 327 o 39,9 a 170. Por ejemplo, y puede ser 25 y z puede ser 123, y puede ser 34,5 y z puede ser 123 o y puede ser 45 y z puede ser 32. El grado de polimerización para DP-PEG se calcula dividiendo el peso molecular del PEG del PEG del extremo protegido entre el peso molecular de la unidad de EO (44 Da). El DP-PLA se calcula multiplicando DP-PEG por la proporción de LA/EO.
El poliéster en el dibloque es ácido poliláctico (PLA)
La proporción del copolímero de tribloque biodegradable de (a) y el copolímero de dibloque biodegradable de (b) es de 3:2 a 1:19 en dicha composición de fármaco biodegradable. En una realización a proporción del copolímero de tribloque biodegradable y el copolímero de dibloque de CA biodegradable se selecciona entre el grupo de 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7 y 1:8 o 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18 y 1:19. También puede ser 3:2 o 2,3. En otro aspecto la proporción del tribloque con respecto al dibloque es 1:6.
La longitud de la cadena de poliéster se define por la proporción molar de ácido láctico con respecto a óxido de etileno, que se encuentra entre 0,5 y 3,5 o de 0,5 a 2,5 o de 0,5 a 22,3 para el copolímero de tribloque y de 3 a 5 o de 2 a 6 o de 0,8 a 13 para el copolímero de dibloque.
La masa del polietilenglicol con el extremo protegido puede variar de 164 Da a 2.000 Da o de a 100 Da a 2 kDa. Puede variar en el intervalo inferior de 100 a 300 Da o en el intervalo de 1 kDa a 2 kDa. El copolímero de dibloque de la presente invención comprende un bloque de poli(etilenglicol) protegido con metoxi de acuerdo con las reivindicaciones.
El tamaño de la cadena de polietilenglicol varía de 200 Da a 12 kDa en la composición biodegradable de liberación de fármaco o puede variar de 400 Da a 12 kDa o de 194 Da a 12 kDA.
Los polímeros están presentes en una cantidad de un 20 % a un 50 % (% en p/% en p) del peso total de la composición. En otro aspecto el peso total de los primeros presentes en la composición de fármaco biodegradable es de un 30 % a un 50 % (% en p/% en p) del peso total de la composición. Además en otro aspecto los polímeros están presentes en la composición de fármaco biodegradable de un 40 % a un 50 % (% en p/% en p) del peso total de la composición. En otro aspecto, los polímeros están presentes en una cantidad del 5 % al 40 % ((% en p/% en p) de la composición total o del 5 % al 50 % ((% en p/% en p) de la composición total. En aún otro aspecto, los polímeros están presentes en la composición de fármaco biodegradable del 2,5% al 40% (% en p/% en p) o del 2,5% al 50% ((% en p/% en p) del peso total de la composición.
Por lo tanto, el copolímero de tribloque está presente en una cantidad de un 3,0 % a un 45 % (% en p/% en p) Del peso total de la composición. En otro aspecto el copolímero de tribloque está presente en una cantidad de un 6 % a un 10 % (% en p/% en p) del peso total de la composición. Además en otro aspecto el copolímero de tribloque Está presente en una cantidad de un 20 % a un 40 % (% en p/% en p) del peso total de la composición. En aún otro aspecto, el copolímero de tribloque está presente en una cantidad de 1,2% a 30% % en p/% en p) del peso total de la composición o de 1,2% a 45% (% en p/% en p) del peso total de la composición.
En otra realización, el copolímero de tribloque está presente en 3,3 % a 4,0 % (% en p/% en p) o 3,5 % (% en p) o 4,0 % (% en p) o 1,9 % a 4,0 % (% en p/% en p) del peso total de la composición
Del mismo modo, el copolímero de dibloque puede estar presente en la composición de fármaco biodegradable en una cantidad de un 8 % a un 50 % (% en p/% en p) del peso total de la composición. En otro aspecto el copolímero de dibloque está presente en una cantidad de un 10 % a un 20 % (% en p/% en p) del peso total de la composición. En otro aspecto más, el copolímero de dibloque está presente en una cantidad del 20 % al 40 % (% en peso/% en peso) del peso total de la composición. En otro aspecto más, el copolímero de dibloque está presente en una cantidad del 1% al 28% (% en peso/% en peso) del peso total de la composición o del 1% al 50% (% en peso/% en peso) del peso total de composición.
En otra realización más, el dibloque está presente en una cantidad de 2,48% a 5,02% (% en peso/% en peso) o 2,3% a 5,4% (% en peso/% en peso) o 2,5% a 5,1% (% en peso/% en peso) o 2,3% (% en peso) o 2,3% a 5,8% (% en peso/% en peso) del peso total de la composición.
El al menos un principio farmacéuticamente activo está atrapado en la composición de liberación de fármaco biodegradable tribloque:dibloque.
Los fármacos hidrófobos tienen una baja solubilidad o son insolubles en soluciones acuosas e incluyen, por ejemplo, anfotericina, antralina, beclometasona, betametasona, camptotecina, curcumina, dexametasona, genisteína, indometacina, lidocaína, taxol, tetraciclina, tretinoína, proteínas terapéuticas. que son insolubles en agua y similares. En la presente invención, el principio hidrófobo farmacéuticamente activo es al menos uno de acetato de medroxiprogesterona, levonorgestrel, ciclosporina, progesterona o bupivacaína. Estos incluyen moléculas y sales sin carga, que se activan biológicamente cuando se inyectan en el animal o la planta o se usan como una formulación espacial de modo que se puede aplicar sobre o dentro del cuerpo de un animal o planta o como un implante de varilla.
La cantidad farmacéuticamente eficaz de un principio activo hidrófobo puede variar dependiendo del principio activo, el alcance de la afección médica de los animales o plantas y el tiempo necesario para liberar el principio activo hidrófobo. No existe un límite superior crítico con respecto a la cantidad de principio activo hidrófobo incorporado en la solución de polímero excepto para la de una solución aceptable o viscosidad de dispersión para inyección a través de una aguja de jeringa y que puede tratar de manera eficaz la afección médica sin someter al animal o planta a una sobredosis. El límite inferior del principio activo hidrófobo incorporado en el sistema de liberación depende simplemente de la actividad del principio activo hidrófobo y del periodo de tiempo necesario para el tratamiento.
Por ejemplo, algunos principios activos hidrófobos como se reivindican pueden estar presentes en la composición biodegradable de liberación de fármaco de 10 a 200 mg/ml. En otro aspecto, los fármacos deberían estar presentes en la cantidad de 10 a 40 |jg/ml.
En otro aspecto, los fármacos deberían estar presentes en una cantidad de 10 a 500 mg/ml. Para una molécula pequeña, por ejemplo, el principio activo se puede cargaren una cantidad tan elevada como de 100 a 200 mg por ml.
Generalmente el principio farmacéuticamente activo está presente en una cantidad de un 1 % a un 20 % (% en p/% en p) del peso total de la composición. En otro aspecto el principio activo está presente de un 1 % a un 4 % (% en p/% en p) del peso total de la composición. En otro aspecto el principio activo está presente de un 2 % a un 4 % (% en p/% en p) del peso total de la composición. Además en otro aspecto el principio activo, que es una molécula pequeña, está presente en una cantidad de un 10 % a un 20 % (% en p/% en p) del peso total de la composición. En otro aspecto el principio activo está presente en una cantidad del 10% al 40% (% en peso/% en peso) de la composición total. En otra realización, el principio activo hidrófobo farmacéuticamente activo está presente en cantidades de 1% a 40% (% en peso/% en peso).
Como ejemplos, el acetato de medroxiprogesterona puede estar presente en una cantidad del 10 % al 40 % (% en peso/% en peso) del peso total de las composiciones de administración de fármacos biodegradables; la progesterona puede estar presente en una cantidad del 20 % al 40 % (% en peso/% en peso) del peso total de las composiciones de administración de fármacos biodegradables; la ciclosporina puede estar presente en una cantidad del 5 % al 21,1 % (% en peso/% en peso) del peso total de las composiciones de administración de fármacos biodegradables; el levonorgestrel puede estar presente en una cantidad del 10 % al 20 % (% en peso/% en peso) del peso total de las composiciones de administración de fármacos biodegradables; y la bupivacaína puede estar presente en una cantidad del 1 % al 15 % (% en peso/% en peso) del peso total de las composiciones de administración de fármacos biodegradables.
En la composición biodegradable de liberación de fármaco de la presente invención, la cantidad farmacéuticamente eficaz se puede liberar gradualmente durante un periodo de tiempo prolongado. Esta liberación lenta puede ser continua o discontinua, lineal o no lineal y puede variar debido a la composición del copolímero de tribloque y copolímero de dibloque. Por lo tanto, cuanto mayor sea el contenido de ácido láctico de los copolímeros de tribloque y dibloque en comparación con el contenido de polietilenglicol, así como la cantidad de copolímeros de tribloque y dibloque presentes en la composición de fármaco biodegradable, mayor será la liberación del principio activo hidrófofobo o fármaco. En otras palabras, cuanto mayor sea la proporción molar de LA/EO y mayor el porcentaje de peso de los copolímeros de tribloque y dibloque, el principio activo hidrófofobo necesitará un periodo de tiempo mayor para su liberación de la composición de fármaco.
El principio activo hidrófofobo se puede liberar durante un periodo de tiempo entre 7 días y 1 año o un periodo superior dependiendo del tipo de tratamiento necesario y de la composición biodegradable de liberación de fármaco usada. En un aspecto la composición biodegradable de liberación de fármaco puede liberar el principio activo hidrófofobo durante al menos 7 días. En otro aspecto la composición biodegradable de liberación de fármaco puede liberar el principio activo hidrófofobo durante al menos 30 días. En un aspecto la composición biodegradable de liberación de fármaco puede liberar el principio activo hidrófofobo durante al menos 90 días. En otro aspecto adicional, la composición biodegradable de liberación de fármaco debe liberar un principio activo hidrófofobo durante 1 año o un periodo superior.
En otro aspecto, la composición de fármaco biodegradable se puede producir como una suspensión parcial, estando el fármaco en un estado intermedio de ser parcialmente soluble y parcialmente sólido.
La composición biodegradable de liberación de fármaco puede ser un inyectable líquido o una suspensión parcial a temperatura ambiente y se puede inyectar a través de una jeringa sin una fuerza excesiva. Pero estas composiciones biodegradables de liberación de fármaco también se forman in s ituy son biodegradables y se convierten en implantes sólidos cuando se inyectan en el animal o planta. Como alternativa, la composición de fármaco biodegradable se produce como un sólido, preparado como partículas pequeñas y se usa como un polvo que se espolvorear sobre el sitio lesionado. En otro aspecto, la composición de liberación de fármaco es un implante con forma de varilla, que se puede implantar bajo la piel o en otro compartimento en el cuerpo. En otro aspecto, la composición de liberación de fármaco se puede preparar y aplicar como una película. En otro aspecto adicional la composición biodegradable de liberación de fármaco se puede usar como una formulación espacial de modo que se puede aplicar en o dentro del cuerpo de un animal o planta. Se puede aplicar en cualquier parte en el cuerpo, incluyendo en el ojo.
La composición biodegradable de liberación de fármaco puede comprender adicionalmente un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptables. Un vehículo aceptable puede ser solución salina, solución salina tamponada y similares. Se puede añadir a la composición biodegradable de liberación de fármaco después de su formulación con el fármaco y copolímero de dibloque y copolímero de tribloque.
El adyuvante se puede formular de forma simultánea cuando se mezcla el fármaco. En este sentido, los adyuvantes que se pueden usar son alumbre, fosfato de aluminio, fosfato cálcico, MPL™, motivos de CpG, toxinas modificadas, saponinas, adyuvantes estimulantes endógenos tales como citoquinas, adyuvantes completo e incompleto de Freund, adyuvantes de tipo ISCOM, péptidos de muramilo y similares.
El vehículo puede ser cualquier diluyente, disolvente adicional, carga o aglutinante que pueda alterar la liberación del principio activo cuando sea necesario en la composición biodegradable de liberación de fármaco. Los ejemplos incluyen pequeñas cantidades de triglicéridos tales como triacetina o tripropionina. La cantidad que se puede usar en las presentes composiciones biodegradables de liberación de fármaco de la presente invención puede variar de un 12 % a un 20 % (% en p/% en p). En un aspecto en la formulación se puede añadir una triacetina a un 17,0 % (% en p/% en p). En otro aspecto se puede añadir tripropionina (abreviada en el presente documento como Tripro) en un 16 % (% en p/% en p).
En otro aspecto más, se puede añadir alcohol bencílico en una proporción del 15 % al 35 % (% en p/% en p).
La invención también abarca un método para preparar una composición biodegradable para la liberación de fármacos, comprendiendo dicho método:
(i) disolver en un disolvente orgánico
(a) un copolímero de bloque de tipo ABA biodegradable que tiene la fórmula:
poli(ácido láctico)v-poli(etilenglicol)w-poli(ácido láctico)x
en donde v, w y x son el número de unidades repetidas que van de 6 a 1090 o de 4 a 1090 y v=x o v^x; y
(b) un copolímero de dibloque biodegradable que tiene la fórmula:
metoxi poli(etilenglicol)y-(ácido poliláctico)z
donde y y z son el número de unidades repetidas que van de 7 a 371 o de 3 a 237, en una proporción de 3:2 a 1:19 (a):(b) para formar una mezcla de polímeros; y
(ii) añadir al menos un principio hidrófobo farmacéuticamente activo a dicha mezcla de polímeros, en el que dicho al menos un principio hidrófobo farmacéuticamente activo es levonorgestrel, ciclosporina, progesterona, bupivacaína o acetato de medroxiprogesterona.
En una realización, el método comprende además (iii) evaporar dicho disolvente. En este aspecto, no hay presente ningún disolvente en la composición biodegradable para la administración de fármacos.
en donde y y z son el número de unidades repetidas que van de 7 a 371 o de 3 a 237, en una proporción de 3:2 a 1:19 (a):(b) para formar una mezcla de polímeros; y
(ii) añadir al menos un principio hidrófobo farmacéuticamente activo a dicha mezcla de polímeros, en donde dicho al menos un principio hidrófobo farmacéuticamente activo es levonorgestrel, ciclosporina, progesterona, bupivacaína o acetato de medroxiprogesterona.
En una realización, el método comprende además (iii) evaporar dicho disolvente. En este aspecto, no hay presente ningún disolvente en la composición biodegradable para la liberación de fármacos.
El disolvente orgánico que se puede usar en el método que se describe en el presente documento se selecciona entre el grupo de: alcohol bencílico, benzoato de bencilo, éter dimetílico de dietilenglicol (Diglima), éter monoetílico de dietilenglicol (DEGMEE), isosórbido de dimetilo (DMI), dimetilo sulfóxido (DMSO), acetato de etilo, benzoato de etilo, lactato de etilo, acetato de éter monoetílico de etilenglicol, glicerol formal, metil etil cetona, metil isobutil cetona, N-etil-2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona (NMP), pirrolidona-2, tetraglicol, triacetina, tributirina, tripropionina (tripro), o éter dimetílico de trietilenglicol (triglima) y mezclas de los mismos.
El disolvente orgánico está presente en una cantidad de un 40 % a un 74 % (% en p/% en p) de la composición total. En otro aspecto, el disolvente orgánico usado en la preparación de la composición biodegradable de liberación de fármaco está presente en una cantidad de un 50 % a un 60 % (% en p/% en p) de la composición total. Además en otro aspecto el disolvente usado en la preparación de la composición biodegradable de liberación de fármaco está presente en una cantidad de un 60 % a un 70 % (% en p/% en p) de la composición total. En otro aspecto más, el disolvente utilizado en la preparación del sistema de administración de fármacos biodegradable está presente en una cantidad del 30 % al 70 % (% en peso/% en peso) de la composición total. En otra realización, el disolvente orgánico está presente en una cantidad del 30 % al 90 % (% en peso/% en peso) de la composición total.
Como ejemplos, cuando el acetato de medroxiprogesterona es el principio activo, se usa del 30% al 70% (% en peso/% en peso) de la composición total del solvente; cuando la progesterona es el principio activo se utiliza del 40% al 80% (% en peso/% en peso) de la composición total del disolvente; cuando la ciclosporina es el principio activo se utiliza del 55% al 72,9% (% en peso/% en peso) de la composición total del disolvente; cuando el levonestrel es el principio activo se utiliza del 70% al 90% (% en peso/% en peso) de la composición total del solvente; y cuando la bupivacaína base es el principio activo se utiliza del 62,5% al 80% (% en peso/% en peso) de la composición total del disolvente.
Algunos mPEG-OH están contaminados con una pequeña cantidad de OH-PEG-OH. Siguiendo los métodos de la presente invención y usando el mPEG-OH contaminado, el producto final podría ser un mPEG-PLA contaminado con una pequeña cantidad de PLA-PEG-PLA, que está incluido en la presente invención. Esta contaminación es inferior al 2%.
Otro aspecto de la presente invención es el uso de copolímeros de dibloque y tribloque para la preparación de una composición de fármaco biodegradable como se reivindica. En este sentido, el copolímero de tribloque biodegradable es como se reivindica.
El copolímero de tribloque se combina a continuación con un copolímero de dibloque biodegradable como se reivindica.
El principio farmacéuticamente activo según se reivindica se combina luego con los copolímeros tribloque y dibloque.
La proporción del copolímero de tribloque biodegradable de (a) y el copolímero de dibloque biodegradable de (b) es como se reivindica en dicha composición de fármaco biodegradable. En una realización la proporción del copolímero de tribloque biodegradable de de (a) y el copolímero de dibloque de CA biodegradable se selecciona entre el grupo de 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7 y 1:8. o de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18 y 1:19. En otro aspecto la proporción del tribloque con respecto al dibloque es 1:6. También puede ser 3:2 o de 2:3
La longitud de la cadena de poliéster se define por la proporción molar de ácido lactico con respecto a óxido de etileno, que está entre 0,5 y 3,5 o de 0,5 a 2,5 o de 0,5 a 22,3 para el tribloque y de 3 a 5 o de 2 a 6 o de 0,8 a 13 para el dibloque.
La masa del polietilenglicol con el extremo protegido puede variar de 100 Da a 2 kDa o de 164 Da a 2 kDa. Puede variar en el intervalo de 100 a 300 Da o en el intervalo de 1 kDa a 2 kDa. El copolímero de dibloque de la presente invención comprende un bloque de poli(etilenglicol) protegido con metoxi de acuerdo con las reivindicaciones.
El tamaño de la cadena de polietilenglicol varía de 200 Da a 12 kDa en la composición biodegradable de liberación de fármaco o puede variar de 400 Da a 12 kDa o de 194 Da a 12 kDa.
Ejemplos
Ejemplo 1 - Síntesis de polímeros
Los copolímeros se sintetizaron de acuerdo con el método que se describe en el documento de Patente de Estados Unidos N.° 6.350.812, con modificaciones menores. Por lo general, la cantidad necesaria de PEG (proporciona el copolímero de tribloque) o metoxiPEG (proporcional el copolímero de dibloque) se calentó a 65 °C Y se secó al vacío durante 2 horas en un recipiente reactor. Se añadieron DL-lactida (que corresponde a la proporción moral objetivo de LA/EO) y lactato de zinc (1/1000 de cantidad de lactida). En primer lugar la mezcla de reacción se deshidrató mediante tres títulos cortos de vacío/N2. La mezcla de reacción se calentó a 140 °C y rápidamente se desgasificó al vacío. La reacción se realizó durante cuatro días a 140 °C con flujo constante de nitrógeno (20 kPa). La reacción se enfrió a temperatura ambiente y su contenido se disolvió en acetona y a continuación se sometió a precipitación con etanol. El producto obtenido se secó posteriormente a presión reducida. El producto final se caracterizó por RMN 1H para su contenido de lactato. Los polímeros de tribloque de PLA-PEG-PLA que se describen en el presente documento se etiquetaron como PxRy en el que x representa el tamaño de la cadena de PEG en kDa e y es la proporción molar de LA/EO. Los polímeros de dibloque de mPEG-PLA que se describen en el presente documento se etiquetaron como dPxRy donde representa el tamaño de la cadena de PEG en kDa e y es la proporción molar de LA/EO.
Ejemplo 2- Preparación de la Formulación Específica para el péptido M53 (no de acuerdo con la invención)
Las formulaciones que se describen en el presente documento estaban basadas en solución orgánica de polímeros que contenían, como fármaco, el péptido M53, un análogo de GLP-1. Por lo general, 0,4 gramos de polímeros, correspondientes a una mezcla de un copolímero de dibloque y un copolímero de tribloque en una proporción de masa definida, se disolvieron en 0,57 gramos de un disolvente biocompatible a temperatura ambiente durante la noche con agitación magnética constante. El disolvente era cualquiera de un solo disolvente o una combinación de disolventes. Al día siguiente, se añadieron 20 mg de fármaco a la solución de polímero y se agitó hasta su disolución completa. Cuando el fármaco no era soluble en el disolvente, se obtenía una suspensión del fármaco en una solución de polímero. Como alternativa, el fármaco se disolvió o se suspendió en el disolvente biocompatible y el polímero(s) se añadió posteriormente. Las formulaciones se cargaron en una jeringa antes de su uso.
Ejemplo 3 - Las formulaciones que se prepararon (no de acuerdo con la invención)
Se prepararon las diversas formulaciones de los Ejemplos 1 y 2, que se presentan en la Tabla 1 para el péptido M53
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Ejemplo 4 - Preparación de las formulaciones de acetaminofeno (no de acuerdo con la invención)
Las formulaciones que se describen en el presente documento estaban basadas en solución orgánica de polímeros preparadas al igual que en el Ejemplo 1, que contenían, como fármaco, acetaminofeno. Por lo general, 0,4 gramos de polímeros, correspondientes a una mezcla de un copolímero de dibloque y un copolímero de tribloque en una proporción de masa definida, se disolvieron en 0,55 gramos de dimetil sulfóxido a temperatura ambiente durante la noche con agitación magnética constante. Al día siguiente, se añadieron 50 mg de acetaminofeno a la solución de polímero y se agitó hasta su disolución completa. Las formulaciones se cargaron en una jeringa antes de su uso. La composición de las diversas formulaciones se muestra en la Tabla 2 que sigue a continuación, en la que el disolvente usado es DMSO.
Las Figuras 7 a 26 ilustran los resultados de estas formulaciones que muestran todas las combinaciones posibles de 15 copolímeros de tribloque con 20 copolímeros de dibloques.
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Ejemplo 5 - Preparación de las formulaciones de buprenorfina (no de acuerdo con la invención)
Las formulaciones que se describen en el presente documento estaban basadas en solución orgánica de polímeros preparadas al igual que en el Ejemplo 1, que contenían, como fármaco, buprenorfina. Por lo general, 0,4 gramos de polímeros, correspondientes a una mezcla de un copolímero de dibloque y un copolímero de tribloque en una proporción de masa definida, se disolvieron en 0,5 gramos de dimetil sulfóxido a temperatura ambiente durante la noche con agitación magnética constante. Al día siguiente, se añadieron 100 mg de buprenorfina a la solución de polímero y se agitó hasta su disolución completa. Las formulaciones se cargaron en una jeringa antes de su uso.
Para experimentos in vivo se seleccionaron tres formulaciones diferentes. La composición de estas formulaciones se muestra en la Tabla 3 que sigue a continuación. . Las formulaciones se inyectaron por vía subcutánea en el espacio interescapular de ratas macho (200-250 g) a una dosis final de 100 mg/kg de buprenorfina. Las muestras de sangre se extraían periódicamente y se analizaban para concentraciones de buprenorfina mediante LC/MS/MS.
Las formulaciones se muestran en la Tabla 3 que sigue a continuación.
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Los resu ltad os de estas fo rm u la c io n e s se ilu s tran en las F igu ras 30 y 31.
Ejemplo 6 - Preparación de las formulaciones de risperidona (no de acuerdo con la invención)
Las formulaciones que se describen en el presente documento estaban basadas en solución orgánica de polímeros preparadas al igual que en el Ejemplo 1, que contenían, como fármaco, risperidona. Por lo general, 0,4 gramos de polímeros, correspondientes a una mezcla de un copolímero de dibloque y un copolímero de tribloque en una proporción de masa definida, se disolvieron en 0,5 gramos de dimetil sulfóxido a temperatura ambiente durante la noche con agitación magnética constante. Al día siguiente, se añadieron 100 mg de risperidona a la solución de polímero y se agitó. Las formulaciones se cargaron en una jeringa antes de su uso.
Para experimentos in vivo se seleccionaron tres formulaciones diferentes. La composición de estas formulaciones se muestra en la Tabla 4 que sigue a continuación. Las formulaciones se inyectaron por vía subcutánea en el espacio interescapular de ratas macho (300 g) a una dosis final de 21 mg/kg de risperidona. Las muestras de sangre se extraían periódicamente y se analizaban para risperidona y las concentraciones de 9-OH risperidona mediante LC/MS/MS. Las formulaciones se muestran en la Tabla 4 que sigue a continuación.
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Los resu ltad os de estas fo rm u la c io n e s se ilu s tran en las F igu ras 32 y 33.
Ejemplo 7 - Preparación de las formulaciones de ivermectina (no de acuerdo con la invención)
Las formulaciones que se describen en el presente documento estaban basadas en solución orgánica de polímeros preparadas al igual que en el Ejemplo 1, que contenían, como fármaco, ivermectina. Por lo general, 0,4 gramos de polímeros, correspondientes a una mezcla de un copolímero de dibloque y un copolímero de tribloque en una proporción de masa definida, se disolvieron en 0,55 gramos de dimetil sulfóxido a temperatura ambiente durante la noche con agitación magnética constante. Al día siguiente, se añadieron 50 mg de ivermectina a la solución de polímero y se agitó hasta su disolución completa. Para experimentos in vivo se seleccionaron tres formulaciones diferentes. La composición de estas formulaciones se muestra en la Tabla 5 que sigue a continuación. Las formulaciones se inyectaron por vía subcutánea en el espacio interescapular de perros macho (de 10 a 17 kg) a una dosis final de 0,6 mg/kg de ivermectina. Las muestras de sangre se extraían periódicamente y se analizaban para concentraciones de ivermectina mediante LC/MS/MS.
Las formulaciones se muestran en la Tabla 5.
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Los resu ltad os se ilu s tran en la F igu ra 34.
Ejemplo 8-Preparaciones de formulaciones de acetato de medroxiprogesterona
Las formulaciones que se describen en el presente documento se basan en soluciones orgánicas de los polímeros que se describen en el Ejemplo 1, que contienen como fármaco acetato de medroxiprogesterona. Normalmente, se disolvieron 0,4 gramos de polímeros correspondientes a una mezcla de copolímero de dibloque y tribloque en una proporción de masa definida en 0,3 gramos de DMSO o una combinación de DMSO y alcohol bencílico a temperatura ambiente durante la noche con agitación magnética constante. Al día siguiente, la solución de polímero se filtró a través de un filtro de 0,22 |jm y se añadieron 0,3 gramos de acetato de medroxiprogesterona a la solución de polímero filtrada y se agitó hasta obtener una suspensión homogénea del fármaco. Las formulaciones se cargaron en una jeringa antes de su uso. Las composiciones se muestran en la Tabla 6 a continuación. Las formulaciones se inyectaron por vía subcutánea en el espacio interescapular de perras (11,4 a 14,1 kg). Se extrajeron muestras de sangre periódicamente y se analizaron las concentraciones de acetato de medroxiprogesterona mediante LC/MS/MS con un límite inferior de cuantificación de 0,25 ng/ml. Los resultados se muestran en la Figura 35.
Las formulaciones se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6 (solo para composiciones que comprenden una combinación de (a) copolímero de tribloque como se reivindica y (b) el copolímro dibloque como se reivindica, en donde la proporción de (a) a (b) es de 3;2 a 1;19, son de acuerdo con la invención, las composiciones que no son reivindicadas son composiciones de referencia, meramente divulgadas para propósitos ilustrativos)
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Ejemplo 9 - Preparaciones de formulaciones de progesterona
Las formulaciones que se describen en el presente documento se basan en soluciones orgánicas de los polímeros que se describen en el Ejemplo 1, que contienen como fármaco progesterona. Típicamente, se disolvieron 0,1 gramos de polímeros correspondientes a una mezcla de copolímero de dibloque y tribloque en una proporción de masa definida en 0,6 gramos de DMSO a temperatura ambiente durante la noche con agitación magnética constante. Al día siguiente, la solución de polímero se filtró a través de un filtro de 0,22 |jm y se añadieron 0,3 gramos de progesterona a la solución de polímero filtrada y se agitó hasta obtener una suspensión homogénea del fármaco. Las formulaciones se cargaron en una jeringa antes de su uso. Las composiciones se muestran en la Tabla 7 a continuación (solo las composiciones que comprenden una combinación de (a) el copolímero de tribloque según lo reivindicado y (b) el copolímero de dibloque según lo reivindicado, donde la proporción de (a) a (b) es de 3:2 a 1:19, son de acuerdo con la invención; las composiciones que no son como las reivindicadas son composiciones de referencia, descritas meramente con fines ilustrativos).
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Ejemplo 10- Preparaciones de formulaciones de levonorgestrel
Las formulaciones que se describen en el presente documento se basan en soluciones orgánicas de los polímeros que se describen en el Ejemplo 1, que contienen el fármaco Levonorgestrel. Normalmente, se disolvieron 0,1 gramos de polímeros correspondientes a una mezcla de copolímero de dibloque y tribloque en una proporción de masa definida en 0,7 gramos de DMSO a temperatura ambiente durante la noche con agitación magnética constante. Al día siguiente, la solución de polímero se filtró a través de un filtro de 0,22 |jm y se añadieron 0,2 gramos de levonorgestrel a la solución de polímero filtrada y se agitó hasta obtener una suspensión homogénea del fármaco. Las formulaciones se cargaron en una jeringa antes de su uso. Las composiciones se muestran en la Tabla 8 a continuación (solo las composiciones que comprenden una combinación de (a) el copolímero de tribloque según lo reivindicado y (b) el copolímero de dibloque según lo reivindicado, donde la proporción de (a) a (b) es de 3:2 a 1:19, son de acuerdo con la invención; las composiciones que no son como las reivindicadas son composiciones de referencia, descritas meramente con fines ilustrativos).
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Ejemplo 11-Preparaciones de formulaciones de ciclosporina
Las formulaciones que se describen en el presente documento se basan en soluciones orgánicas de los polímeros que se describen en el Ejemplo 1, que contienen ciclosporina como fármaco. Típicamente se disolvieron 0,15 gramos de polímeros correspondientes a una mezcla de copolímero de dibloque y tribloque en una proporción de masa definida en 0,65 gramos de DMSO a temperatura ambiente durante la noche con agitación magnética constante. Al día siguiente, la solución de polímero se filtró a través de un filtro de 0,22 |jm y se añadieron 0,2 gramos de ciclosporina a la solución de polímero filtrada y se agitó hasta obtener una suspensión homogénea del fármaco. Las formulaciones se cargaron en una jeringa antes de su uso. Las composiciones se muestran en la Tabla 9 a continuación.
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Ejemplo 12 - Preparaciones de formulaciones de bupivacaína
Las formulaciones que se describen en el presente documento se basan en soluciones orgánicas de los polímeros que se describen en el Ejemplo 1, que contienen como fármaco la base de bupivacaína. Típicamente, se disolvieron 0,1 gramos de polímeros correspondientes a una mezcla de copolímero de dibloque y tribloque en una proporción de masa definida en 0,75 gramos de DMSO a temperatura ambiente durante la noche con agitación magnética constante. Al día siguiente, la solución de polímero se filtró a través de un filtro de 0,22 |jm y se añadieron 0,15 gramos de bupivacaína base a la solución de polímero filtrada y se agitó hasta obtener una suspensión homogénea del fármaco. Las formulaciones se cargaron en una jeringa antes de su uso. Las composiciones se muestran en la Tabla 10 a continuación (solo las composiciones que comprenden una combinación de (a) el copolímero de tribloque según lo reivindicado y (b) el copolímero de dibloque según lo reivindicado, donde la proporción de (a) a (b) es de 3:2 a 1:19, son de acuerdo con la invención; las composiciones que no son como las reivindicadas son composiciones de referencia, descritas meramente con fines ilustrativos).
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Ejemplo 13 - Inyectabilidad de diferentes composiciones (solo una proporción de 3:2 a 1:19 es de acuerdo con la invención; las proporciones que no son como las reivindicadas son relaciones de referencia, descritas meramente con fines ilustrativos).
Se sometieron a ensayo diversas formulaciones para inyectabilidad usando formulaciones con diferentes proporciones de tribloque (TB) y dibloque (DB). Se prepararon diferentes soluciones en DMSO basándose en una mezcla del copolímero de tribloque P6R1(TB) y el copolímero de dibloque dP2R4(DB).
Un 50 % de % en peso/% en peso de masa de polímero/formulación se usó en estos experimentos de viscosidad. El % en peso / % en peso de tribloque con respecto a dibloque que se usó en este experimento fue el siguiente: 50 % en peso:0 % en peso, 45 % en peso:5 % en peso, 20 % en peso:5 % en peso, 35 % en peso:15 % en peso, 15 % en peso:10 % en peso, 25 % en peso:25 % en peso, 10 % en peso:15 % en peso, 15 % en peso:35 % en peso, 5 % en peso:20 % en peso, 5 % en peso:45 % en peso y 0 % en peso:50 % en peso.
Los resultados de inyectabilidad se muestran en la Figura 3.
Ejemplo 14 - Ensayo de Liberación In v itro (no de acuerdo con la invención)
Se añadieron de 100 a 500 mg de formulación a 20 a 50 ml de tampón fisiológico. El tampón fisiológico que se usó fue KRT que contenía 50 ml de Krebs / Ringer / tampón Tris (KRT) a pH 7,4, que es Cloruro Sódico 143 mM, Cloruro Potásico 5,1 mM, Cloruro Cálcico 2,7 mM, Sulfato de Magnesio 1,34 mM, Tris-Cl 25 mM a pH 7,4 y azida sódica al 0,1 %. Después de la inyección, el disolvente se difundió de la formulación y el polímero restante formó un implante biodegradable sólido dentro del entorno acuoso.
Para mantener las condiciones de sedimentación, para liberar el fármaco, el medio de liberación se mantuvo con agitación constante a 180 rpm (aparato Unimax 1010, Heidolph) a 37 °C. A intervalos de tiempo determinados previamente, los medios se recogieron y se analizaron por HPLC. La cantidad del péptido M53 del análogo GLP-1, liberada de la formulación se calculó a partir de una curva de calibración. La concentración de M53 variaba entre 0 y 5 mg/ml o variaba entre 0 y 200 |jg/ml.
Los resultados se muestran en la Figura 4 en la Figura 5. La Figura 5 ilustra la tasa de liberación de las formulaciones 177, 224, 225, 246 y 250 como se muestra en la Tabla 1, mientras que la Figura 4 nuestra liberación acumulativa del fármaco a partir de las formulaciones indicadas.
Cuando el análogo de GPL-1 se incorporó en la solución de polímero, éste se encapsuló dentro de la matriz de polímero a medida que se solidificaba. A continuación el fármaco se liberó mediante difusión dentro de la matriz o mediante biodegradación de de la matriz.
Ejemplo 15 - Estudio farmacocinético (no de acuerdo con la invención)
En un estudio farmacocinético en ratas se sometieron a ensayo varias formulaciones. Las composiciones que contenían 1 mg de fármaco por animal de las formulaciones de 177, 224, 225, 246 y 250, como se presentan en la Tabla 1 se administraron a ratas por vía subcutánea. Las muestras de sangre se recogieron en tubos de EDTA a diferentes puntos temporales, se centrifugaron y el plasma de cada punto temporal se retuvo. Las muestras de plasma se analizaron por LC/MS/MS y se cuantificaron para contenido del fármaco. Los resultados se presentan como ng/ml de plasma medidos en el tiempo.
Los resultados de un estudio farmacocinético se muestran en la Figura 6. . Como se muestra en esta Figura, tres de las cinco formulaciones mantienen una concentración de plasma superior a 0,1 ng/ml durante más de 28 días a la vez que proporcionan una liberación en estallido del fármaco inicial moderada inferior a 30 ng/ml.
Ejemplo 16 - Niveles de Glucosa en Sangre (no de acuerdo con la invención)
Los niveles de glucosa en sangre con pacientes que padecen diabetes de tipo 2 se registran antes del tratamiento. Para este estudio se usa un grupo de control sin tratamiento. En este estudio se usan pacientes de cualquier género con la condición de que tengan diabetes de tipo 2 y que tengan edades comprendidas entre 35 y 60.
Un análogo de GPL-1 se formula de acuerdo con los Ejemplos 1 y 2 y tiene las características químicas del número 230 en la Tabla 1. A continuación, el líquido inyectable que se obtiene se inyectan varios pacientes a una dosificación de 8 mg/ml. Al grupo de control se le administra PBS.
La cantidad de niveles de azúcar en sangre y fructosamina se mide a continuación durante un periodo de 30 días, dos veces a la semana, antes de las comidas y 2 horas después de las comidas. Las cantidades de glucosa en sangre después del tratamiento se miden y se hace un promedio de los resultados. Los valores se muestran en la Tabla 11: Tabla 11
Figure imgf000059_0001
Los resultados normales para los niveles de glucosa antes de las comidas varían de 80 a 120 mmol/l. Los resultados normales para los niveles de glucosa después de las comidas deberían ser de 160 mmol/l o inferiores. Los niveles normales de fructosamina son inferiores a 265. Entre 265 y 280 indica un control de la glucosa en sangre excelente; 280 y 500 indica un control de la glucosa en sangre bueno; entre 320 y 340 indica un control de la glucosa en sangre justo; y superior a 350 indica un control de la glucosa en sangre pobre.
Al paciente 4 se le administró el placebo.
Estos resultados muestran que cuando se administran, las composiciones de liberación de fármaco biodegradable de la presente invención son eficaces para tratar la diabetes de tipo 2.
El alcance de la presente invención está limitado por el alcance de las reivindicaciones.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Una composición biodegradable de liberación de fármaco que comprende:
(a) un copolímero de tribloque biodegradable que tiene la fórmula:
poli(ácido láctico)v-poli(etilenglicol)w-poli(ácido láctico)x
en donde v, w y x son el número de unidades repetidas que van de 4 a 1090 o de 6 a 1090 y v=x o v^x; y
(b) un copolímero de dibloque biodegradable que tiene la fórmula:
metoxi poli(etilenglicol)y-(ácido poliláctico)z
en donde y y z son el número de unidades repetidas que van de 7 a 371 o de 3 a 237,
en donde la proporción del copolímero de tribloque biodegradable de (a) y el copolímero de dibloque biodegradable de (b) es de 3:2 a 1:19 en dicha composición de fármaco biodegradable; y (c) al menos un principio hidrófobo farmacéuticamente activo,
en donde dicho al menos un principio hidrófobo farmacéuticamente activo es levonorgestrel, ciclosporina, progesterona, bupivacaína o acetato de medroxiprogesterona.
2. Una composición biodegradable para la administración de fármacos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición biodegradable para la administración de fármacos es una suspensión parcial.
3. Una composición biodegradable para la administración de fármacos de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el copolímero de tribloque biodegradable de (a) está presente en una cantidad de 3,0 % a 45 % (% en p/% en p) o 2 % a 45 % (% en p/% en p) de la composición total;
el copolímero de dibloque biodegradable de (b) está presente en una cantidad de 8,0% a 50% (% en p/% en p) de la composición total; y el al menos un principio hidrófobo farmacéuticamente activo está presente en una cantidad del 1% al 20% (% en p/% en p) o del 1% al 40% (% en p/% en p) de la composición total.
4. Una composición biodegradable para la administración de fármacos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la relación molar de ácido láctico a óxido de etileno en dicha composición está entre 0,5 y 3,5 o entre 0,5 y 2,5 o entre 0,5 y 22,3 para el copolímero de tribloque y entre 2 y 6 o entre 0,8 y 13 o entre 3 y 5 para el copolímero de dibloque.
5. Una composición biodegradable para la administración de fármacos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composición es un líquido inyectable que, cuando se inserta en el cuerpo de un animal o una planta, se convierte en un implante endurecido.
6. Un método para preparar una composición biodegradable para la administración de fármacos, comprendiendo dicho método:
(i) disolver en un disolvente orgánico
(a) un copolímero de bloque de tipo ABA biodegradable que tiene la fórmula:
poli(ácido láctico)v-poli(etilenglicol)w-poli(ácido láctico)x
en donde v, w y x son el número de unidades repetidas que van de 6 a 1090 o de 4 a 1090 y v=x o v^x; y
(b) un copolímero de dibloque biodegradable que tiene la fórmula:
metoxi poli(etilenglicol)y-(ácido poliláctico)z
en donde y y z son el número de unidades repetidas que van de 7 a 371 o de 3 a 237, en una proporción de 3:2 a 1:19 (a):(b) para formar una mezcla de polímeros; y
(ii) añadir al menos un principio hidrófobo farmacéuticamente activo a dicha mezcla de polímeros, en donde dicho al menos un principio hidrófobo farmacéuticamente activo es levonorgestrel, ciclosporina, progesterona, bupivacaína o acetato de medroxiprogesterona.
7. Un método para preparar la composición biodegradable para la administración de fármacos de acuerdo con la reivindicación 6, cuyo método comprende además (iii) evaporar dicho disolvente.
8. Un método para preparar la composición biodegradable para la administración de fármacos de acuerdo con la reivindicación 7, en donde dicha composición biodegradable para la administración de fármacos es una suspensión parcial.
9. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde el disolvente orgánico está presente en una cantidad de 40% a 74% (% en p/% en p) o 30% a 70% (% en p/% en p) o 26% a 90% (% en p/% en p) de la composición total.
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