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ES2937795T3 - Formulaciones de carbamato de (R)-2-amino-3-fenilpropilo - Google Patents

Formulaciones de carbamato de (R)-2-amino-3-fenilpropilo Download PDF

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ES2937795T3
ES2937795T3 ES17849426T ES17849426T ES2937795T3 ES 2937795 T3 ES2937795 T3 ES 2937795T3 ES 17849426 T ES17849426 T ES 17849426T ES 17849426 T ES17849426 T ES 17849426T ES 2937795 T3 ES2937795 T3 ES 2937795T3
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Clark Patrick Allphin
Edwin Gerard Walsh
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Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd
Original Assignee
Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd
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Publication date
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Abstract

La presente invención se refiere a formulaciones de liberación inmediata de carbamato de (R)-2-amino-3-fenilpropilo y métodos de uso de las mismas para tratar trastornos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones de carbamato de (R)-2-amino-3-fenilpropilo
Campo de la invención
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas y se refiere a tabletas comprimidas de liberación inmediata de carbamato de (R)-2-amino-3-fenilpropilo (APC) como se define en la reivindicación 1 y las reivindicaciones dependientes asociadas. Estas tabletas comprimidas de liberación inmediata pueden usarse en métodos para tratar trastornos.
Antecedentes de la invención
El APC es un análogo de fenilalanina que ha demostrado ser útil en el tratamiento de una variedad de trastornos, incluyendo somnolencia diurna excesiva, cataplejía, narcolepsia, fatiga, depresión, trastorno bipolar, fibromialgia y otros. Ver, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos N° 8.232.315; 8.440.715; 8.552.060; 8.623.913; 8.729.120; 8.741.950; 8.895.609; 8.927.602; 9.226.910; y 9.359.290; y las Publicaciones de Estados Unidos N° 2012/0004300 y 2015/0018414. Los métodos para producir APC (que también tiene otros nombres) y compuestos relacionados pueden encontrarse en las Patentes de Estados Unidos N° 5.955.499; 5.705.640; 6.140.532 y 5.756.817. La US 2015/0018414 A1 divulga un "método para promover el cese o reducción en el tabaquismo y/o mascar tabaco o productos que contienen nicotina en un sujeto con necesidad de ello, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de ciertos compuestos de carbamato". También divulga "un método para prevenir la recaída del tabaquismo y/o mascar tabaco o productos que contienen nicotina en un sujeto con necesidad de ello, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de ciertos compuestos de carbamato".
La presente invención supera las deficiencias de la técnica proporcionando formulaciones de APC de liberación inmediata adecuadas para el tratamiento de trastornos que responden a APC.
Sumario de la invención
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas y se refiere a una tableta comprimida de liberación inmediata para administración oral de carbamato de (R)-2-amino-fenilpropilo, la tableta comprendiendo carbamato de (R)-2-amino-fenilpropilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente el 90-98% en peso de la tableta; por lo menos un aglutinante en una cantidad del 1-5% en peso de la tableta; y por lo menos un lubricante en una cantidad de aproximadamente el 0,1 -1,4% en peso de la tableta; en donde la tableta libera por lo menos el 85% del carbamato de (R)-2-amino-fenilpropilo o una sal farmacéuticamente del mismo contenido en la misma en el plazo de un periodo de menos de 15 minutos después de la administración de la tableta a un sujeto, en donde el por lo menos un aglutinante se selecciona de por lo menos uno de hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y povidona; y
en donde el por lo menos un lubricante se selecciona de por lo menos uno de estearato de magnesio, estearato de calcio, y estearil fumarato de sodio;
en donde el término "aproximadamente", cuando se usa para referirse a una cantidad, abarca variaciones del ±10%, ±5%, ±1%, ±0,5%, o ±0,1% de la cantidad especificada.
La invención también se refiere a esta tableta comprimida de liberación inmediata para su uso en un método para tratar un trastorno seleccionado de narcolepsia, cataplejía, somnolencia diurna excesiva, adicción a las drogas, disfunción sexual, fatiga, fibromialgia, trastorno por déficit de atención/hiperactividad, síndrome de piernas inquietas, depresión, trastorno bipolar u obesidad en un sujeto con necesidad de ello, o promover el abandono del tabaquismo en un sujeto con necesidad de ello, en donde el método comprende administrar al sujeto la tableta comprimida de liberación inmediata.
En una realización, la invención también se refiere a una tableta comprimida de liberación inmediata como se define en la reivindicación 1 para la administración oral de APC, en donde la tableta muestra unas tasas de disolución sustancialmente idénticas del APC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a pH 1,2, pH 4,5 y pH 6,8.
La invención se refiere además a una tableta comprimida de liberación inmediata para su uso en un método para tratar un trastorno susceptible de tratamiento con APC, por ejemplo, narcolepsia, cataplejía, somnolencia diurna excesiva, adicción a las drogas, disfunción sexual, fatiga, fibromialgia, trastorno por déficit de atención/hiperactividad, síndrome de piernas inquietas, depresión, trastorno bipolar u obesidad en un sujeto con necesidad de ello, o promover el abandono del tabaquismo en un sujeto con necesidad de ello, en donde el método comprende administrar al sujeto la tableta comprimida de liberación inmediata de la invención.
La presente invención se explica con mayor detalle en los dibujos de la presente y en la memoria descriptiva que se expone a continuación.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra la velocidad de disolución de las tabletas de APC de liberación inmediata.
La Figura 2 muestra el efecto del recubrimiento sobre la velocidad de disolución de las tabletas de APC de liberación inmediata.
La Figura 3 muestra el efecto del tamaño de la tableta sobre la velocidad de disolución de las tabletas de APC de liberación inmediata.
La Figura 4 muestra el efecto del disgregante sobre la velocidad de disolución de las tabletas de APC de liberación inmediata.
Descripción detallada de la invención
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.
Como se usa en la presente, "un", "uno" o "el" puede significar uno o más de uno. Por ejemplo, "una" célula puede significar una única célula o una multiplicidad de células.
También como se usa en la presente, "y/o" se refiere y abarca todas y cada una de las combinaciones posibles de uno o más de los elementos enumerados asociados, así como la falta de combinaciones cuando se interpreta en la alternativa ("o").
Además, el término "aproximadamente", como se usa en la presente cuando se refiere a un valor medible como la cantidad de un compuesto o agente de esta invención, la dosis, el tiempo, la temperatura y similares, se entiende que abarca variaciones del ±10%, ±5%, ±1 %, ±0,5% o incluso del ±0,1 % de la cantidad especificada.
El término "consiste esencialmente en" (y variantes gramaticales), tal como se aplica a las composiciones de esta invención, significa que la composición puede contener componentes adicionales siempre que los componentes adicionales no alteren materialmente la composición. El término "materialmente alterado", tal como se aplica a una composición, se refiere a un aumento o disminución de la eficacia terapéutica de la composición de por lo menos aproximadamente un 20% o más en comparación con la eficacia de una composición que consiste en los componentes enumerados.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz", como se usa en la presente, se refiere a la cantidad de una composición, compuesto o agente de esta invención que imparte un efecto modulador que, por ejemplo, puede ser un efecto beneficioso, para un sujeto afectado por un trastorno, enfermedad o dolencia, incluyendo la mejora en el estado del sujeto (por ejemplo, en uno o más síntomas), retraso o reducción en la progresión del estado, retraso en el inicio del trastorno, y/o cambio en los parámetros clínicos, enfermedad o dolencia, etc., como sería bien conocido en la técnica. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad eficaz puede referirse a la cantidad de una composición, compuesto o agente que mejora una condición en un sujeto en por lo menos un 5%, por ejemplo, por lo menos un 10%, por lo menos un 15%, por lo menos un 20%, por lo menos un 25%, por lo menos un 30%, por lo menos un 35%, por lo menos un 40%, por lo menos un 45%, por lo menos un 50%, por lo menos un 55%, por lo menos un 60%, por lo menos un 65%, por lo menos un 70%, por lo menos un 75%, por lo menos un 80%, por lo menos un 85%, por lo menos un 90%, por lo menos un 95%, o por lo menos un 100%.
"Tratar" o "que trata" o "tratamiento" se refiere a cualquier tipo de acción que imparta un efecto modulador que, por ejemplo, puede ser un efecto beneficioso, a un sujeto afligido con un trastorno, enfermedad o dolencia, incluyendo la mejora en el estado del sujeto (por ejemplo, en uno o más síntomas), retraso o reducción en la progresión de la afección y/o cambio en los parámetros clínicos, enfermedad o dolencia, etc., como sería bien conocido en la técnica.
Un "trastorno susceptible de tratamiento con APC" se refiere a cualquier trastorno en el que la administración de APC a un sujeto da como resultado el tratamiento de uno o más síntomas del trastorno en el sujeto. Los ejemplos de tales trastornos incluyen, sin limitación, narcolepsia, cataplejía, somnolencia diurna excesiva, adicción a las drogas, disfunción sexual, fatiga, fibromialgia, trastorno por déficit de atención/hiperactividad, síndrome de piernas inquietas, depresión, trastorno bipolar u obesidad.
"Farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, significa un material que no es biológicamente o de otra forma indeseable, es decir, el material puede administrarse a un individuo junto con las composiciones de esta invención, sin provocar efectos biológicos nocivos sustanciales o interactuar de manera perjudicial con cualquiera de los demás componentes de la composición en la que está contenido. El material se seleccionaría naturalmente para minimizar cualquier degradación del ingrediente activo y para minimizar cualquier efecto secundario adverso en el sujeto, como es bien sabido por un experto en la técnica (ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Science; 21a ed. 2005).
"Concurrentemente" significa lo suficientemente cerca en el tiempo para producir un efecto combinado (es decir, concurrentemente puede ser simultáneamente, o pueden ser dos o más eventos que se producen dentro de un corto período de tiempo antes o después de cada uno). En algunas realizaciones, la administración de dos o más compuestos "concurrentemente" significa que los dos compuestos se administran lo suficientemente cerca en el tiempo de tal manera que la presencia de uno altera los efectos biológicos del otro. Los dos compuestos pueden administrarse en formulaciones iguales o diferentes o secuencialmente. La administración concurrente puede llevarse a cabo mezclando los compuestos antes de la administración, o administrando los compuestos en dos formulaciones diferentes, por ejemplo, en el mismo punto temporal pero en diferentes sitios anatómicos o usando diferentes vías de administración.
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas y proporciona una tableta comprimida de liberación inmediata para la administración oral de APC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 y sus reivindicaciones dependientes asociadas. Las formulaciones descritas en la presente son adecuadas para la liberación inmediata de dosis altas de APC. En la presente invención, las formulaciones de liberación inmediata se proporcionan como una tableta de liberación inmediata.
Las composiciones de APC de liberación inmediata descritas en la presente comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de APC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La estructura de la base libre de APC se da a continuación como fórmula I.
Figure imgf000004_0001
La administración de APC en forma sólida presenta varios desafíos. Los pacientes tratados con APC pueden tener dificultad para tomar medicamentos sólidos por la boca porque tienen estados patológicos que dificultan el manejo y la deglución. Por consiguiente, es deseable mantener el tamaño de la tableta lo más pequeño posible a la vez que se incorpora la mayor cantidad de ingrediente activo y se cumple el perfil de disolución deseado. Además, es deseable tener una formulación que se disuelva rápidamente sin altos niveles de excipientes para acelerar la disolución.
Por consiguiente, la invención se refiere a una tableta comprimida de liberación inmediata para la administración oral de APC, la tableta comprendiendo:
APC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente el 90-98% en peso de la tableta;
por lo menos un aglutinante en una cantidad de aproximadamente el 1 -5% en peso de la tableta; y
por lo menos un lubricante en una cantidad de aproximadamente el 0,1-1,4% en peso de la tableta;
en donde la tableta libera por lo menos el 85% del APC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo contenida en el mismo en un período de menos de 15 minutos después de la administración de la tableta a un sujeto;
en donde el por lo menos un aglutinante se selecciona de por lo menos uno de hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y povidona; y
en donde el por lo menos un lubricante se selecciona de por lo menos uno de estearato de magnesio, estearato de calcio, y estearil fumarato de sodio;
en donde el término "aproximadamente", cuando se usa para referirse a una cantidad, abarca variaciones del ±10%, ±5%, ±1%, ±0,5%, o ±0,1% de la cantidad especificada.
En una realización, la tableta comprende:
APC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente el 91-95% en peso de la tableta;
el por lo menos un aglutinante como se reivindica en una cantidad de aproximadamente el 2-3% en peso de la tableta;
el por lo menos un lubricante como se reivindica en una cantidad de aproximadamente el 0,1-1% en peso de la tableta; y opcionalmente, una capa de película cosmética en una cantidad de aproximadamente el 3-4% en peso de la tableta; en donde el comprimido libera por lo menos el 85% del APC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo contenida en el mismo en un período de menos de 15 minutos después de la administración de la tableta a un sujeto.
En una realización, la tableta comprende:
APC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente el 93,22% en peso de la tableta;
el por lo menos un aglutinante como se reivindica (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa) en una cantidad de aproximadamente el 2,87% en peso de la tableta;
el por lo menos un lubricante como se reivindica (por ejemplo, estearato de magnesio) en una cantidad de aproximadamente el 0,52% en peso de la tableta; y
opcionalmente, una capa de película cosmética (por ejemplo, amarillo Opadry® 11) en una cantidad de aproximadamente el 3-4% en peso de la tableta;
en donde la tableta libera por lo menos el 85% del APC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo contenida en el mismo en un período de menos de 15 minutos después de la administración de la tableta a un sujeto.
Las tabletas proporcionadas en la presente se utilizan para lograr la liberación inmediata de APC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las sales adecuadas de APC incluyen, sin limitación, acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, butirato, citrato, fumarato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, hidroxinafoato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, como el oxálico, aunque en sí mismos no son farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como productos intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. En ciertas realizaciones, la sal es la sal de clorhidrato.
Los compuestos de las fórmulas de la presente incluyen aquellos que tienen cuaternización de cualquier grupo básico que contiene nitrógeno en ellos.
En algunas realizaciones, la tableta libera por lo menos el 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, o 99% de APC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo contenida en el mismo en el plazo de un período de menos de 15 minutos después de la administración de la tableta a un sujeto, por ejemplo, menos de 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 o 5 minutos. En algunas realizaciones, la tableta libera por lo menos el 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de APC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo contenida en el mismo en un período de menos de 30 minutos después de la administración de la tableta a un sujeto.
En ciertas realizaciones, la tableta no comprende un disgregante. El término "disgregante", como se usa en la presente, se refiere a un agente añadido a una tableta para promover la descomposición de la tableta en un entorno acuoso. Las tabletas de la presente invención son ventajosas porque se disuelven en lugar de disgregarse.
En la presente invención, la presencia de disgregante en la formulación puede en realidad ralentizar la liberación de APC.
En ciertas realizaciones, el APC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una cantidad de aproximadamente el 90%, 90,5%, 91%, 91,5%, 92%, 92,5%, 93%, 93,5%, 94%, 94,5%, 95%, 95,5%, 96%, 96,5%, 97%, 97,5% o 98% en peso de la tableta o cualquier valor o intervalo del mismo. En ciertas realizaciones, el APC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una cantidad de aproximadamente el 90% a aproximadamente el 98%, de aproximadamente el 92% a aproximadamente el 98%, de aproximadamente el 94% a
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aproximadamente el 98%, de aproximadamente el 96% a aproximadamente el 98%, de aproximadamente el 90% a aproximadamente el 92%, de aproximadamente el 90% a aproximadamente el 94%, de aproximadamente el 90% a aproximadamente el 96%, de aproximadamente el 92% a aproximadamente el 94%, de aproximadamente el 92% a aproximadamente el 96%, o de aproximadamente el 94% a aproximadamente el 96%.
En ciertas realizaciones, el por lo menos un aglutinante está presente en una cantidad de aproximadamente el 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5% o 5% en peso de la tableta o cualquier valor o intervalo de los mismos.
En la invención, el por lo menos un aglutinante está presente en una cantidad de aproximadamente del 1% a aproximadamente del 5%, En ciertas realización, el por lo menos un aglutinante está presente en una cantidad de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 5%, de aproximadamente el 3% a aproximadamente el 5% aproximadamente el 4% a aproximadamente el
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de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 2% aproximadamente el 1% a aproximadamente el 3%, de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 4% aproximadamente el 2% a aproximadamente el 3%, de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 4%, o de aproximadamente el 3% a aproximadamente el 4%. La tableta puede comprender 1, 2 o 3 aglutinantes.
El por lo menos un aglutinante se selecciona de por lo menos uno de hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y povidona o cualquier combinación de las mismas. En algunas realizaciones, el por lo menos un aglutinante es hidroxipropilcelulosa.
En ciertas realizaciones, el por lo menos un lubricante está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4% en peso de la tableta o cualquier valor o intervalo de los mismos. En la invención, el por lo menos un lubricante está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 1,4%. En ciertas realizaciones, el por lo menos un lubricante está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,5%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 1,4%, de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 1,0%, de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 1,4%, o de aproximadamente el 1,0% a aproximadamente el 1,4%. La tableta puede comprender 1, 2 o 3 lubricantes. Los niveles de lubricante más bajos pueden lograrse usando un sistema "inflador" durante la formación de tabletas. Tales sistemas son conocidos en la técnica, están comercialmente disponibles y aplican lubricante directamente a las superficies del punzón y la matriz en lugar de en toda la formulación.
El por lo menos un lubricante se selecciona de por lo menos uno de estearato de magnesio, estearato de calcio y estearil fumarato de sodio o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el por lo menos un lubricante es estearato de magnesio. En otras realizaciones, el estearato de magnesio puede usarse en combinación con uno o más lubricantes o un surfactante como laurilsulfato de sodio. En particular, si es necesario para superar las propiedades hidrófobas potenciales del estearato de magnesio, también puede incluirse lauril sulfato de sodio cuando se usa estearato de magnesio (Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2000)).
En algunas realizaciones, el por lo menos un aglutinante es hidroxipropilcelulosa. En algunas realizaciones, el por lo menos un lubricante es estearato de magnesio. En algunas realizaciones, por lo menos un aglutinante es hidroxipropilcelulosa y el por lo menos un lubricante es estearato de magnesio.
En ciertas realizaciones, la tableta está recubierta. El recubrimiento puede ser, sin limitación, un revestimiento de color.
En algunas realizaciones, el APC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es clorhidrato de APC. La tableta puede tener cualquier forma que sea adecuada para la liberación inmediata y permita la liberación de por lo menos el 85% del APC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo contenida en el mismo en un período de menos de 15 minutos después de la administración de la tableta a un sujeto. En algunas realizaciones, la tableta maximiza la relación entre el área superficial y el volumen para promover una disolución rápida. En algunas realizaciones, la tableta tiene forma oblonga.
La tableta puede contener cualquier cantidad de APC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo adecuada para la administración como forma de dosificación unitaria. En algunas realizaciones, la tableta contiene de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg del fármaco o cualquier intervalo o valor en el mismo, por ejemplo, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, por ejemplo, de aproximadamente 37,5 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 150 mg o aproximadamente 300 miligramos.
El APC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede obtenerse o sintetizarse mediante métodos conocidos en la técnica y como se describe en la presente. Los detalles de los esquemas de reacción para sintetizar el APC se han descrito en las Patentes de Estados Unidos N° 5.705.640; 5.756.817; 5.955.499; y 6.140.532.
"Liberación inmediata", como se usa en la presente, se refiere a una composición que libera APC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de manera sustancialmente completa en el tracto gastrointestinal del usuario en el plazo de un período de menos de aproximadamente 15 minutos, habitualmente entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 15 minutos desde la ingestión. Tal tasa de administración permite que el fármaco sea absorbido por el tracto gastrointestinal de una manera que es bioequivalente a una solución oral. Tal absorción rápida se producirá típicamente para una forma de dosificación unitaria de liberación inmediata, como una tableta, comprimido oblongo o cápsula, si el fármaco incluido en tal forma de dosificación se disuelve en la parte superior del tracto gastrointestinal.
Las tasas de liberación pueden medirse usando métodos de prueba de disolución estándar. Por ejemplo, las condiciones estándar pueden ser las descritas en la guía de la FDA (por ejemplo, 50 rpm, 37° C, 2 paletas USP, medios de pH 1,2 y pH 6,8, 900 ml, 1 artículo de prueba por recipiente).
"Tasa de disolución", como se usa en la presente, se refiere a la cantidad de fármaco liberado in vitro desde una forma de dosificación por unidad de tiempo en un medio de liberación.
"Biodisponibilidad", como se usa en la presente, se refiere al área estimada bajo la curva, o AUC del fármaco activo en la circulación sistémica después de la administración oral con una forma de dosificación como se divulga en la presente en comparación con la AUC del fármaco activo en la circulación sistémica después de la administración intravenosa del fármaco activo. La AUC se ve afectada por la medida en la que el fármaco se absorbe en el tracto GI.
Los productos se consideran "bioequivalentes" si la media relativa de Cmax, AUC(0-t) y AUC(ü-~) del producto de prueba con respecto al producto de referencia se encuentra entre el 80% y el 125%.
El término "AUC(0-t)" significa el área bajo la curva de concentración en plasma desde el momento 0 hasta el momento t.
El término "AUC(ü-~)" o "AUC0-inf" se refiere al área bajo la curva de tiempo de concentración en plasma desde el momento 0 hasta el infinito.
"Cmax" se refiere a la concentración en plasma máxima de APC.
"Tmax" se refiere al tiempo hasta la concentración en plasma máxima de un fármaco determinado.
"t1/2" se refiere al tiempo para reducir la concentración en plasma en un 50% durante la fase de eliminación terminal del fármaco.
Las tabletas de liberación inmediata para la administración oral definidas en las reivindicaciones pueden administrar una dosis terapéuticamente eficaz de APC tras la ingestión de las mismas por el paciente de una o más de dichas tabletas, cada una de las cuales puede proporcionar una dosificación de, por ejemplo, aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg de APC. Además, las tabletas de liberación inmediata pueden conformarse o puntuarse para facilitar el ajuste de la dosis mediante la división de las tabletas.
La formulación y la estructura de una tableta de liberación inmediata, como se divulga en la presente, pueden ajustarse para proporcionar un rendimiento de liberación inmediata que se adapte a una necesidad de dosificación particular. En particular, la formulación y la estructura de las tabletas como se describe en la presente pueden ajustarse para proporcionar cualquier combinación de las características de rendimiento de liberación inmediata descritas en la presente. En realizaciones particulares, por ejemplo, una tableta de liberación inmediata como se divulga en la presente proporciona un inicio de acción rápido, liberando más del 85% como, por ejemplo, más del 90% o del 95%, del fármaco contenido en la misma en el plazo de un período de tiempo seleccionado de menos de 15 minutos, menos de 12 minutos, menos de 10 minutos y menos de 5 minutos después de la administración.
Además, la tasa de liberación del fármaco desde una tableta de liberación inmediata como se divulga en la presente puede ajustarse según sea necesario para facilitar un régimen de dosificación deseado o lograr una dosificación dirigida. En una realización, la tableta de liberación inmediata puede formularse para administrar tanto como 1000 mg de APC. En realizaciones particulares, la cantidad total de fármaco contenido en una tableta de liberación inmediata de acuerdo con la presente descripción puede estar entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 500 mg. Por ejemplo, en ciertas de tales realizaciones, la cantidad total de fármaco puede seleccionarse de aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, o 1000 mg o cualquier intervalo o valor en los mismos. En ciertas de tales realizaciones, la cantidad total de fármaco puede ser de aproximadamente 10 mg a de aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 10 mg a de aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg.
Las formulaciones de liberación inmediata proporcionadas en la presente incluyen APC y algún nivel de lubricante para facilitar el procesamiento de las formulaciones en una tableta. Las formulaciones descritas en la presente incluyen una combinación de APC y lubricante, como se describe en la presente. Las formulaciones de liberación inmediata descritas en la presente incluyen una combinación de APC, lubricante y aglutinante, como se describe en la presente, y en ciertas de tales realizaciones, las formulaciones de liberación inmediata están sustancialmente libres de otros excipientes o adyuvantes. Aunque las formulaciones de liberación inmediata descritas en la presente pueden formularse usando una combinación de fármaco y un lubricante y aglutinante, en ciertas realizaciones, las composiciones descritas en la presente pueden incluir uno o más excipientes adicionales seleccionados de, por ejemplo, rellenos, auxiliares de compresión, diluyentes, disgregantes, colorantes, aromatizantes, agentes amortiguadores, recubrimientos, deslizantes u otros excipientes adecuados.
Las formulaciones de liberación inmediata descritas en la presente pueden fabricarse usando técnicas estándar, como granulación en húmedo, compactación con rodillos, granulación en lecho fluido y mezcla de polvo seco. Los métodos adecuados para la fabricación de las tabletas de liberación inmediata descritas en la presente se proporcionan, por ejemplo, en Remington, 20a edición, Capítulo 45 (Formas de dosificación sólidas orales). Se ha descubierto que, incluso sin la ayuda de aglutinantes o excipientes no lubricantes, como auxiliares de compresión, las técnicas de granulación en húmedo pueden proporcionar gránulos que pueden fluir con características de compresión adecuadas para formar formas de dosificación unitaria como se describe en la presente. Por lo tanto, en ciertas realizaciones, donde se desea un contenido de fármaco de más de aproximadamente el 90% o el 95% en peso para la formulación de liberación inmediata, pueden usarse técnicas de granulación en húmedo para preparar las formulaciones de liberación inmediata como se describe en la presente. En tales realizaciones, como se ilustra en los Ejemplos proporcionados en la presente, pueden usarse solventes acuosos u orgánicos convencionales en el proceso de granulación en húmedo. Los procesos de granulación en húmedo adecuados pueden realizarse como técnicas de granulación en lecho fluidizado, alto cizallamiento o bajo cizallamiento (masificación en húmedo), como se sabe en la técnica.
Además del APC, lubricante y aglutinante, cuando se desee, las formulaciones de liberación inmediata descritas en la presente también pueden incluir rellenos o auxiliares de compresión seleccionados de por lo menos uno de lactosa, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcares comprimibles, dextratos, dextrina, dextrosa, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo y sacarosa. Cuando se usa un relleno o un auxiliar de compresión, en ciertas realizaciones, puede incluirse en la formulación de liberación inmediata en una cantidad que varía de aproximadamente el 1%-15% en peso.
Las formulaciones de liberación inmediata como se describen en la presente pueden procesarse en tabletas comprimidas adecuadas para la administración oral usando técnicas convencionales. Las tabletas de liberación inmediata preparadas como se describe se adaptan para la administración oral, para alcanzar y mantener un nivel terapéutico de APC durante un intervalo preseleccionado. En ciertas realizaciones, una tableta de liberación inmediata como se describe en la presente puede comprender una tableta de cualquier forma y tamaño deseados, incluyendo redonda, ovalada, oblonga, cilíndrica o poligonal. En una de tales realizaciones, las superficies de la tableta de liberación inmediata pueden ser planas, redondas, cóncavas o convexas. En algunas realizaciones, la forma puede seleccionarse para maximizar el área superficial, por ejemplo, para aumentar la tasa de disolución de la tableta.
En particular, las tabletas de liberación inmediata contienen un porcentaje relativamente grande y una cantidad absoluta de APC y, por lo tanto, se espera que mejoren el cumplimiento y la comodidad del paciente, al reemplazar la necesidad de ingerir grandes cantidades de líquidos o suspensiones de líquido/sólido. Pueden administrarse una o más tabletas de liberación inmediata como se describe en la presente, por ingestión oral, por ejemplo, estrechamente espaciadas, para proporcionar una dosis terapéuticamente eficaz de APC al sujeto en un período de tiempo relativamente corto. Por ejemplo, la disolución de una tableta de 10 mg-1000 mg preparada de acuerdo con la presente descripción puede proporcionar aproximadamente un 80-100% de la APC al sujeto en aproximadamente 10-15 minutos.
Cuando se desee o sea necesario, la superficie exterior de una tableta de liberación inmediata como se divulga en la presente puede recubrirse con una capa de barrera contra la humedad usando materiales y métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, cuando el APC administrado por la tableta es altamente higroscópico, puede ser deseable proporcionar una capa de barrera contra la humedad sobre la tableta de liberación inmediata como se divulga en la presente. Por ejemplo, la protección de una tableta de liberación inmediata como se divulga en la presente frente al agua durante el almacenamiento puede proporcionarse o mejorarse recubriendo la tableta con un recubrimiento de un polímero sustancialmente soluble o insoluble en agua. Los polímeros de recubrimiento insolubles en agua o resistentes al agua útiles incluyen etilcelulosa y acetatos de polivinilo. Polímeros de recubrimiento insolubles en agua o resistentes al agua adicionales incluyen poliacrilatos, polimetacrilatos o similares. Los polímeros solubles en agua adecuados incluyen alcohol polivinílico y HPMC. Polímeros solubles en agua adecuados adicionales incluyen PVP, HPC, HPEC, PEG, HEC y similares.
Cuando se desee o sea necesario, la superficie exterior de la tableta de liberación inmediata, como se divulga en la presente, puede recubrirse con una capa superior de color u otra capa estética o funcional usando materiales y métodos conocidos en la técnica.
El APC es un compuesto altamente soluble en agua pero de una manera dependiente del pH. La solubilidad disminuye aproximadamente 20 veces a aproximadamente pH 7, como se muestra en la Tabla 1. El experto en la técnica podría esperar que una caída tan grande en la solubilidad diera como resultado un cambio en la disolución, ya que la solubilidad impulsa el gradiente que típicamente determina la disolución. Sorprendentemente, el APC muestra una tasa de disolución constante a diferentes pH por encima y por debajo del punto de inflexión de la solubilidad. Además, la falta de un efecto de pH en el medio se ha observado consistentemente en dosis que varían entre 37,5 mg y 300 mg.
Por tanto, una realización de la invención se refiere a una tableta comprimida de liberación inmediata para administración oral de APC como se define en la reivindicación 1, en donde la tableta muestra tasas de disolución sustancialmente idénticas a las del APC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un pH ácido y a un pH neutro, por ejemplo, aproximadamente pH 1,2, pH 4,5 y aproximadamente pH 6,8. Como se usa en la presente, el término "tasas de disolución sustancialmente idénticas" se define como una relación entre el tiempo que tarda un porcentaje de APC en liberarse de una forma de dosificación en una condición y el tiempo que tarda el mismo porcentaje de APC en liberarse de una forma de dosificación en otra condición en el intervalo de aproximadamente 1,3 a aproximadamente 0,7.
La tableta libera por lo menos el 85%, por ejemplo, por lo menos el 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% del a Pc o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo contenido en la misma en un período de menos de 15 minutos después de la administración de la tableta a un sujeto.
En ciertas realizaciones, la tableta comprende, consiste esencialmente en o consiste en los componentes descritos anteriormente y tiene una o más de las características descritas anteriormente.
Las tabletas comprimidas de liberación inmediata de la invención pueden usarse en métodos para tratar afecciones susceptibles de tratamiento mediante APC. Estos métodos comprenden administrar una cantidad eficaz de una o más tabletas comprimidas de liberación inmediata como se describe en la presente. Las presentes tabletas comprimidas de liberación inmediata pueden usarse en métodos para tratar a un sujeto con necesidad de tratamiento para narcolepsia, cataplejía, somnolencia diurna excesiva, adicción a las drogas, disfunción sexual, fatiga, fibromialgia, trastorno por déficit de atención/hiperactividad, síndrome de piernas inquietas, depresión, trastorno bipolar u obesidad, o para promover el abandono del tabaquismo en un sujeto con necesidad de ello. Ver, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos N28.232.315; 8.440.715; 8.552.060; 8.623.913; 8.729.120; 8.741.950; 8.895.609; 8.927.602; 9.226.910; y 9.359.290; y las Publicaciones de Estados Unidos N2. 2012/0004300 y 2015/0018414.
Las tabletas divulgadas en la presente también pueden proporcionarse como un kit que comprende, envasados por separado, un recipiente que comprende una pluralidad de tabletas de liberación inmediata, tales tabletas pueden envasarse individualmente, como en sobres de aluminio o en un blíster. Las tabletas pueden envasarse en muchas formas con o sin desecantes u otros materiales para evitar la entrada de agua. También pueden incluirse materiales o medios de instrucción, como etiquetas impresas, para su administración, por ejemplo, secuencialmente durante un período de tiempo preseleccionado y/o a intervalos preseleccionados, para producir los niveles deseados de APC in vivo durante períodos de tiempo preseleccionados, para tratar una afección preseleccionada.
Puede administrarse una dosis diaria de aproximadamente 1 a aproximadamente 2000 mg de APC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para lograr los resultados terapéuticos divulgados en la presente. Por ejemplo, se administra una dosificación diaria de aproximadamente 10-1000 mg, por ejemplo, aproximadamente 20­ 500 mg, en dosis individuales o divididas. En algunas realizaciones, la dosis diaria puede ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal, por ejemplo, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 18 mg/kg de peso corporal.
En una realización de la invención, la tableta comprimida de liberación inmediata que comprende APC se administra al sujeto según sea necesario para tratar un trastorno. La tableta comprimida de liberación inmediata puede administrarse de manera continua o intermitente. En una realización, la tableta comprimida de liberación inmediata se administra al sujeto más de una vez al día, por ejemplo, 2, 3 o 4 veces al día, o una vez cada 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7 días. En otra realización, la tableta comprimida de liberación inmediata se administra al sujeto no más de una vez a la semana, por ejemplo, no más de una vez cada dos semanas, una vez al mes, una vez cada dos meses, una vez cada tres meses, una vez cada cuatro meses, una vez cada cinco meses, una vez cada seis meses o más. En una realización adicional, la tableta comprimida de liberación inmediata se administra usando dos o más programas diferentes, por ejemplo, inicialmente con más frecuencia (por ejemplo, para alcanzar un cierto nivel, por ejemplo, una vez al día o más) y luego con menos frecuencia (por ejemplo, una vez a la semana o menos). En otras realizaciones, la tableta comprimida de liberación inmediata puede administrarse mediante cualquier régimen de administración discontinuo. En un ejemplo, la tableta comprimida de liberación inmediata puede administrarse no más de una vez cada tres días, cada cuatro días, cada cinco días, cada seis días, cada siete días, cada ocho días, cada nueve días o cada diez días o más. La administración puede continuar durante una, dos, tres o cuatro semanas o uno, dos o tres meses o más. Opcionalmente, después de un período de reposo, la tableta comprimida de liberación inmediata puede administrarse con el mismo programa o uno diferente. El período de reposo puede ser de una, dos, tres o cuatro semanas, o más, de acuerdo con los efectos farmacodinámicos del compuesto sobre el sujeto. En otra realización, la tableta comprimida de liberación inmediata puede administrarse para acumularse hasta un cierto nivel, luego mantenerse a un nivel constante y luego una dosificación residual.
En un aspecto de la invención, la tableta comprimida de liberación inmediata que comprende APC se administra a un sujeto concurrentemente con un agente terapéutico adicional. El agente terapéutico adicional puede administrarse en la misma tableta comprimida de liberación inmediata que comprende APC o en una composición separada. El agente terapéutico adicional puede administrarse al sujeto en un programa diferente o por una vía diferente en comparación con la forma de dosificación oral de liberación inmediata que comprende APC. El agente terapéutico adicional puede ser cualquier agente que proporcione un beneficio al sujeto. Los agentes adicionales incluyen, sin limitación, estimulantes, antipsicóticos, antidepresivos, agentes para trastornos neurológicos y agentes quimioterapéuticos. Un agente terapéutico que puede administrarse durante el mismo período es Xyrem®, vendido comercialmente por Jazz Pharmaceuticals, que se usa para tratar la narcolepsia y la cataplejía. Ver las Patentes de Estados Unidos N28.952.062 y 9.050.302.
La presente invención encuentra uso en investigación así como en aplicaciones veterinarias y médicas. Los sujetos adecuados son generalmente sujetos mamíferos. El término "mamífero" como se usa en la presente incluye, pero no se limita a, humanos, primates no humanos, vacas, ovejas, cabras, cerdos, caballos, gatos, perros, conejos, roedores (por ejemplo, ratas o ratones), etc. Los sujetos humanos incluyen neonatos, bebés, jóvenes, adultos y sujetos geriátricos.
En realizaciones particulares, el sujeto es un sujeto humano que tiene un trastorno susceptible de tratamiento con APC. En otras realizaciones, el sujeto tratado con las tabletas de la invención es un modelo animal de un trastorno susceptible de tratamiento con APC.
El sujeto puede ser un sujeto "con necesidad" de las tabletas de la presente invención, por ejemplo, con necesidad de los efectos terapéuticos de las tabletas de la invención. Por ejemplo, el sujeto puede ser un sujeto que esté experimentando un trastorno susceptible de tratamiento con APC, se sospecha que tiene un trastorno susceptible de tratamiento con APC y/o se anticipa que experimentará un trastorno susceptible de tratamiento con APC, y las tabletas de la invención se usan para tratamiento terapéutico y/o profiláctico.
La presente invención se explica con mayor detalle en los siguientes ejemplos no limitativos.
EJEMPLO 1
Formulación de liberación inmediata de clorhidrato de carbamato de (fí)-2-amino-3-fenilpropilo
Se desarrollaron formulaciones de tabletas de liberación inmediata de APC con el objetivo de lograr una disolución del 85% en menos de 15 minutos. El objetivo eran concentraciones de dosificación de 75 mg, 150 mg y 300 mg. La cantidad de APC por tableta se maximizó para aumentar la tasa de liberación. Se descubrió que una formulación de APC con aglutinante y lubricante maximiza la disolución.
Las tabletas se prepararon primero mezclando en seco hidroxipropilcelulosa tamizada (HPC ExF, Ashland, 1,00 g)) y APC (sin moler, 19,00 g) y luego granulándolas en húmedo en un mezclador tipo bala mientras se añadían 4 g de agua en incrementos de 0,5 g. Se formaron suficientes gránulos a 3 g y a 4 g se humedeció ligeramente en exceso. Los gránulos se tamizaron en húmedo, se secaron parcialmente para eliminar 0,7 g de humedad y se tamizaron en húmedo de nuevo antes del secado a 60° C durante aproximadamente 1 hora. Se añadió estearato de magnesio (0,75% de la formulación) mezclando 24 vueltas en un recipiente de plástico.
La granulación activa se comprimió con herramientas redondas estándar de 10,31 mm (13/32"), 380 mg, 1000 Kg (1 tonelada) de fuerza aplicada por una prensa Carver para producir la fuerza de 300 mg. Las tabletas restantes se comprimieron usando una fuerza de 1000 kg (1 tonelada) y herramientas de varios tamaños.
Las tabletas se recubrieron con una capa superior de color (Aquarius Cool Vanilla BI-1800, Ashland/Aqualon; hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio, triacetina, polisorbato) usando un recubridor de suspensión de aire Caleva al 2-4% en peso.
La prueba de disolución se llevó a cabo según las directrices de la FDA en condiciones estándar (50 rpm, 37° C, 2 paletas USP, medios de pH 1,2 y pH 6,8, 900 ml, 1 artículo de prueba por recipiente, plomadas para cápsulas). Se tomaron muestras a los 0, 2, 5, 10, 15, 20, 25 y 30 minutos con una tolerancia de 2 segundos. Después de 30 minutos, la velocidad de agitación se aumentó a 150 rpm durante por lo menos 1 minuto o hasta que todo el material se había disuelto o dispersado visiblemente. Luego, se volvió a la velocidad de 50 rpm y se tomó una muestra que indicaba la dosis total disuelta. Las muestras se diluyeron 1,00 ml en 8,00 ml de agua DI y luego se analizaron por UV (Shimadzu UV-1200).
Se demostró que la prueba de disolución es reproducible (FIG. 1). Las tabletas de referencia de 150 mg (sin recubrir) se probaron en días separados, con diferentes preparaciones de medios del mismo tipo y en diferente secuencia de reciclaje de medios.
La capa superior de color no retardó significativamente la disolución (FIG. 2), aunque se observó una ligera tendencia a los 2 minutos (el peso más alto provocó algún retraso, menor disolución). El perfil parece ser más rápido más allá de los 2 minutos, en relación con las tabletas no recubiertas de referencia. Sin embargo, esto podría ser un efecto del proceso (rociado de agua y secado en una recubridora de suspensión de aire) en lugar del propio recubrimiento. Usando el recubrimiento objetivo del 3% como referencia, todos los perfiles son similares (F2>50) y se disuelven casi por completo en 15 minutos.
En la FIG. 3 se representan las tres dosis logradas variando el tamaño de la tableta de una granulación común. La disolución se ralentiza a medida que aumenta el tamaño de la tableta, reflejando valores más bajos de área superficial/volumen como se esperaba. Todas las concentraciones se disuelven >85% en 15 minutos, pero la concentración más alta es marginal (86%). Un aumento en el área superficial/volumen usando una tableta oblonga dio como resultado un aumento estadísticamente significativo en la tasa de disolución.
Una preocupación importante fue el efecto del pH del medio. Aunque el APC se desarrollará como un producto de liberación inmediata, las directrices de la FDA exigen la comparación de perfiles en tres medios, incluyendo el pH 6,8 (que representa el pH intestinal). El APC es altamente soluble en agua o medios ácidos (530 mg/ml) pero su solubilidad es mucho menor a pH 6,8 (26 mg/ml) (ver Tabla 1). Sorprendentemente, la caída de 20 veces en la solubilidad no parece afectar el comportamiento de disolución, como se muestra en la Tabla 2. Los medios usados fueron HCl 0,1 N pH 1,2, tampón de acetato pH 4,5 y tampón de fosfato pH 6,8. El estudio de disolución se llevó a cabo usando 12 tabletas por dosis, aparato 1 (canasta), volumen de medio de 900 ml, 37° C, 100 rpm. Las tabletas se recubrieron con el sistema de polímero blanco Opadry.
Tabla 1. Solubilidad del APC en tam ones de fosfato 02 M
Figure imgf000011_0001
Tabla 2. Disolución de APC
Figure imgf000011_0002
Como mitigación de la peor disolución esperada a pH 6,8 (que no se observó como se ha descrito anteriormente), se realizó un conjunto de disolución en tabletas elaboradas a partir de una formulación que contenía superdisgregante al 3% (PVP-XL10). Estas tabletas se produjeron con propósitos de comparación. Los resultados mostrados en la FIG. 4 confirman que un superdisgregante no acelerará la liberación de la tableta, que se disuelve en lugar de disgregarse. De hecho, puede retardar la disolución en las últimas etapas, por la ligera hinchazón que puede causar.
EJEMPLO 2
Intervalos de formulación para tabletas de liberación inmediata
Los materiales incluyeron aglutinante, fármaco, diluyente opcional y lubricante. El aglutinante se seleccionó de hidroxipropilcelulosa (Klucel ExF PH, Ashland), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC E5 premium LV, Dow), povidona (PVP K30 o Kollidon 30, BASF) y Starch 1500 (Colorcon). Las tabletas que comprenden Starch 1500 como aglutinante no son de acuerdo con la invención. Los lubricantes se seleccionaron entre estearato de magnesio (Sigma Aldrich/Riedel-de-Haen), estearato de calcio (Strem Chemicals) y estearilfumarato de sodio (Spectrum). El diluyente opcional fue manitol (EMD).
A menos que se indique lo contrario, todos los experimentos se realizaron de la siguiente manera. El aglutinante, el fármaco y el diluyente opcional se mezclaron vigorosamente en un recipiente de plástico y luego se masaron en húmedo agitando a mano con la adición de agua en una cantidad de aproximadamente el 13% de la masa seca. A continuación, el granulado húmedo se pasó a través de un tamiz de 1,19 mm (malla 16), se secó en un horno a 60° C durante no menos de 1 h y luego se pasó a través de un tamiz de 1,19 mm (malla 16) por segunda vez. En base al rendimiento de granulación en seco, se pesó la cantidad de fórmula de lubricante y se añadió al recipiente cilindrico de plástico, se cerró y luego se mezcló suavemente a mano durante 24 revoluciones en un ángulo de aproximadamente 45 grados. La granulación y el mezclado que implicaba 5 g o más material se realizó en un recipiente cilindrico de polipropileno de 50,8x50,8 mm (2x2 pulgadas) (diámetro x longitud), y para cantidades menores se empleó un recipiente de 25,4x50,8 mm (1 x 2 pulgadas).
La granulación mezclada se pesó en cuatro alícuotas de 375 ± 2 mg, cada una de las cuales se añadió a su vez a herramientas convexas redondas estándar de 10,31 mm (13/32") y se comprimió con la aplicación de una fuerza de 1000 kg (1 tonelada métrica) y una permanencia de aproximadamente 5 segundos. Dos tabletas se caracterizaron cada uno por peso, dureza usando un probador de dureza Scheuniger 6D y espesor usando calibres. Las otras dos tabletas se probaron en disolución usando un aparato USP Tipo 2 (paletas), 900 ml de medio HCl 0,1 N a 37° C, 50 rpm y dos tabletas por recipiente. Se tomaron muestras de 0,5 ml de cada recipiente a los 0, 5, 10, 15 y 30 minutos. Después de 30 minutos, la velocidad de agitación se aumentó a 150-200 rpm y se mantuvo hasta que se hubieron disuelto el resto de las tabletas. Luego, se volvieron a tomar muestras de los recipientes para una muestra total, indicando la cantidad total disuelta como base para la normalización. Luego, cada muestra se diluyó con 8,50 ml de agua DI y se escaneó por espectrofotómetro UV a 215 nm (Shimadzu UV-1200) usando una celda de flujo de cuarzo de 1,0 cm. Se construyó una curva de calibración que abarcaba el intervalo de absorbancia logrado en base a un ajuste cuadrático a los estándares, a partir del cual se derivaron las concentraciones. Los resultados de disolución se normalizaron a la concentración total de cada recipiente al final de la prueba de disolución.
Para examinar el efecto del nivel de aglutinante, se realizaron cinco granulados individuales de 5 g cada uno correspondientes a niveles de aglutinante que variaban entre el 0 y el 10% mezclando aglutinante (HPC ExF 0­ 0,50 g) y fármaco (APC 4,5-5,0 g) usando el procedimiento estándar. Las granulaciones secas (4,8-5,0 g) se mezclaron con 37 mg de lubricante (0,75%) y se comprimieron. Las propiedades de la tableta y el perfil de disolución se muestran en la Tabla 3. Los resultados muestran que aumentar el aglutinante mejora la dureza pero también provoca una reducción en la tasa de disolución. Solo una cantidad de aglutinante de aproximadamente el 1-5% en peso de la tableta es de acuerdo con la invención. Las cantidades fuera de este intervalo se divulgan únicamente con propósitos comparativos.
Tabla 3. Efecto del nivel de a lutinante HPC-ExF del 0-10%
Figure imgf000012_0001
Para examinar el efecto del nivel de lubricante (estearato de magnesio), primero se hizo una granulación de 15 g de acuerdo con el procedimiento estándar. Luego, esto se subdividió en porciones de 2,0 g, y cada porción se mezcló individualmente con cantidades variables de estearato de magnesio. El nivel de aglutinante fue del 3%. Los resultados se muestran en la Tabla 4. Los resultados muestran que el lubricante tuvo poco efecto sobre la dureza a medida que aumentaba el nivel, pero provocó una reducción sustancial en la disolución. Solo una cantidad de lubricante del 0,1-1,4% en peso de la tableta es de acuerdo con la invención. Las cantidades fuera de este intervalo se divulgan únicamente con propósitos comparativos.
Tabla 4. Efecto del nivel de lubricante estearato de ma nesio a lutinante fiado al 3% de HPC
Figure imgf000013_0002
Para examinar el efecto del nivel de APC, manteniendo constantes el lubricante y el aglutinante, primero se prepararon dos granulados de 6 gramos usando HPC ExF al 3% como aglutinante. Una granulación se produjo sin diluyente, por lo tanto, 97% de APC, y la otra tenía manitol suficiente para reducir la carga de APC al 86%. Luego las dos granulaciones se mezclaron en proporciones para hacer cinco granulaciones de 2 g que variaban entre el 86% y el 97% antes del mezclado. Las proporciones fueron 2,0/0 g, 0/2,0 g, 1,5/0,5 g, 1,0/1,0 g. y 0,5/1,5 g de mezclado de las granulaciones altas y bajas, respectivamente. Luego, cada una se mezcló con 15 mg de estearato de magnesio (nivel del 0,75%). Los resultados se muestran en la Tabla 5. Los datos muestran que la disolución no se ve afectada sustancialmente en el intervalo probado de APC. Solamente una cantidad de APC de aproximadamente el 90-98% en peso de la tableta es de acuerdo con la invención. Las cantidades fuera de este intervalo se divulgan únicamente con propósitos comparativos.
)
Figure imgf000013_0003
Para examinar el efecto del tipo de aglutinante, se evaluaron cuatro aglutinantes (HPMC E5, PVP K30, HPC ExF y Starch 1500) a dos niveles cada uno (2% y 5%) haciendo granulaciones individuales de 5 g. Las tabletas que comprenden Starch 1500 como aglutinante no son de acuerdo con la invención. Los resultados se muestran en la Tabla 6.
T l . Ef l i niv l l l in n 2 r m n i fi l 7
Figure imgf000013_0001
continuación
Figure imgf000014_0002
Para evaluar el efecto del tipo de lubricante, se realizó una única granulación de 15 gramos con HPC ExF al 3% y sin diluyente. Luego la granulación seca se subdividió en alícuotas de 5 g. Luego, cada alícuota se mezcló con uno de los tres lubricantes (estearato de magnesio, estearato de calcio o estearilfumarato de sodio, "SSF") usando las 24 vueltas estándar. Después de preparar el conjunto inicial de tabletas, la porción restante de cada granulación se agitó vigorosamente durante 1 minuto para evaluar las consecuencias del exceso de mezclado. Los resultados estándar y de exceso de mezclado se muestran en la Tabla 7. El exceso de mezclado no tuvo un efecto sustancial sobre las propiedades de la tableta, pero afectó a la disolución de todos los lubricantes.
Tabla 7. Efecto del ti o de lubricante exceso de mezclado
Figure imgf000014_0001
Lo anterior es ilustrativo de la presente invención y no debe interpretarse como limitante de la misma. La invención está definida por las siguientes reivindicaciones. Toda la materia que no entre dentro del alcance de las reivindicaciones se ha proporcionado únicamente con propósitos de ilustración.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una tableta comprimida de liberación inmediata para la administración oral de carbamato de (R)-2-amino-3-fenilpropilo, la tableta comprendiendo:
carbamato de (R)-2-amino-3-fenilpropilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente el 90-98% en peso de la tableta;
por lo menos un aglutinante en una cantidad de aproximadamente el 1-5% en peso de la tableta; y
por lo menos un lubricante en una cantidad de aproximadamente el 0,1-1,4% en peso de la tableta;
en donde la tableta libera por lo menos el 85% del carbamato de (R)-2-amino-3-fenilpropilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo contenido en el mismo en un período de menos de 15 minutos después de la administración de la tableta a un sujeto;
en donde el por lo menos un aglutinante se selecciona de por lo menos uno de hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y povidona; y
en donde el por lo menos un lubricante se selecciona de por lo menos uno de estearato de magnesio, estearato de calcio, y estearil fumarato de sodio;
en donde el término "aproximadamente", cuando se usa para referirse a una cantidad, abarca variaciones del ±10%, ±5%, ±1%, ±0,5%, o ±0,1% de la cantidad especificada.
2. La tableta comprimida de liberación inmediata de la reivindicación 1, en donde la tableta no comprende un disgregante.
3. La tableta comprimida de liberación inmediata de cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, que comprende: carbamato de (R)-2-amino-3-fenilpropilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente el 90-98% en peso de la tableta;
hidroxipropilcelulosa en una cantidad de aproximadamente el 1 -5% en peso de la tableta; y
estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente el 0,1-1,4% en peso de la tableta.
4. La tableta comprimida de liberación inmediata de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende además un recubrimiento.
5. La tableta comprimida de liberación inmediata de la reivindicación 4, en donde el recubrimiento es un revestimiento superior de color.
6. La tableta comprimida de liberación inmediata de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el carbamato de (R)-2-amino-3-fenilpropilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es clorhidrato de carbamato de (R)-2-amino-3-fenilpropilo.
7. La tableta comprimida de liberación inmediata de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la tableta tiene forma oblonga.
8. La tableta comprimida de liberación inmediata de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la tableta comprende aproximadamente 300 mg de carbamato de (R)-2-amino-3-fenilpropilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. La tableta comprimida de liberación inmediata de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la tableta comprende aproximadamente 150 mg de carbamato de (R)-2-amino-3-fenilpropilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. La tableta comprimida de liberación inmediata de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la tableta comprende aproximadamente 75 mg de carbamato de (R)-2-amino-3-fenilpropilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. La tableta comprimida de liberación inmediata de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la tableta comprende aproximadamente 37,5 mg de carbamato de (R)-2-amino-3-fenilpropilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Una tableta comprimida de liberación inmediata de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en un método para tratar un trastorno seleccionado de narcolepsia, cataplejía, somnolencia diurna excesiva, adicción a las drogas, disfunción sexual, fatiga, fibromialgia, trastorno por déficit de atención/hiperactividad, síndrome de piernas inquietas, depresión, trastorno bipolar u obesidad en un sujeto con necesidad de ello, o promover el abandono del tabaquismo en un sujeto con necesidad de ello, en donde el método comprende administrar al sujeto la tableta comprimida de liberación inmediata de cualquiera de las reivindicaciones 1-11.
13. La tableta comprimida de liberación inmediata de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde la tableta muestra tasas de disolución sustancialmente idénticas del carbamato de (R)-2-amino-3-fenilpropilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un pH 1,2, pH 4,5 y pH 6,8.
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