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ES2935544T3 - Antagonistas de CBP/catenina para aumentar la división asimétrica de células madre somáticas - Google Patents

Antagonistas de CBP/catenina para aumentar la división asimétrica de células madre somáticas Download PDF

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ES2935544T3
ES2935544T3 ES11841767T ES11841767T ES2935544T3 ES 2935544 T3 ES2935544 T3 ES 2935544T3 ES 11841767 T ES11841767 T ES 11841767T ES 11841767 T ES11841767 T ES 11841767T ES 2935544 T3 ES2935544 T3 ES 2935544T3
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Michael Kahn
Jia-Ling Teo
Michael Mcmillan
Yi Zhao
Yongfeng Wu
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University of Southern California USC
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Abstract

Se proporcionan: métodos para tratar el envejecimiento o una condición, síntoma o enfermedad relacionada con la edad; métodos para estimular el crecimiento, la regeneración o la pigmentación del cabello (o prevenir la caída del cabello); métodos para aumentar la expresión de un receptor de adenosina en células dérmicas (en combinación con el crecimiento del cabello); métodos para tratar una afección o enfermedad de la piel o al menos un síntoma de la misma, incluido el tratamiento cosmético (p. ej., arrugas, hiperpigmentación, enrojecimiento, rosácea, sequedad, agrietamiento, pérdida de firmeza, pérdida de elasticidad, adelgazamiento y pérdida de vitalidad) . Los métodos comprenden la administración de una cantidad suficiente de un antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/ß-catenina) como se describe, y en particular cuando la administración es en una cantidad y manera suficientes para aumentar el número de divisiones de renovación asimétricas en relación con, o a expensas de divisiones simétricas en la población de células madre somáticas relevantes. En aspectos particulares, el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/ß-catenina) comprende un derivado de éster de ácido graso y/o alquilo del mismo como se describe en el presente documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Antagonistas de CBP/catenina para aumentar la división asimétrica de células madre somáticas
Campo de la invención
La presente invención se define en las reivindicaciones. Los aspectos particulares se refieren en general al envejecimiento, y más particularmente al uso de antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) (p. ej., ICG-001, y sus derivados de alquilo y de ésteres de ácidos grasos, y otros compuestos descritos en el presente documento) en la modulación de la división simétrica frente a la asimétrica para tratar el envejecimiento y afecciones relacionadas con el envejecimiento (p. ej., arrugas, hiperpigmentación, sequedad, enrojecimiento, agrietamiento, rosácea, firmeza, elasticidad, grosor, cicatrización, aspecto). Los aspectos adicionales se refieren en general al uso de dichos antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la piel (p. ej., heridas, acné, daño solar, efectos del envejecimiento, tratamiento de infecciones latentes (p. ej., HSV, HpV), aclaramiento viral (tejido epidérmico y mucoso), úlceras (diabéticas y otras), quemaduras, dermatitis atópica, psoriasis, afecciones de la piel relacionadas con la edad incluidas arrugas, hiperpigmentación, enrojecimiento, rosácea, sequedad, agrietamiento, pérdida de firmeza, pérdida de elasticidad, adelgazamiento y pérdida de vitalidad, etc.) y/o para fines cosméticos (piel y/o cabello), y en particular aspectos para promover el crecimiento y/o regeneración y/o pigmentación del cabello, y prevenir o retardar la caída del cabello (p. ej., caída del cabello relacionada con la edad o pérdida de pigmentación). Aspectos adicionales se refieren al método para aumentar los niveles del receptor de adenosina en células dérmicas, preferiblemente células de la papila dérmica, para facilitar el crecimiento del cabello. Están abarcadas realizaciones de terapia complementaria y de combinación.
Antecedentes de la invención
La decisión de dividirse asimétrica o simétricamente puede ser la principal diferencia intrínseca fundamental entre las células madre normales y las cancerosas. La decisión de utilizar la transcripción dirigida por CBP/catenina o p300/catenina, es decir, dividirse simétrica o asimétricamente, parece ser un suceso extremadamente fundamental puesto que ya es crítico incluso en la etapa de 8 células de la embriogénesis. La decisión final para que una célula conserve su potencia o inicie la diferenciación depende de numerosas contribuciones, incluida la activación de diferentes factores de crecimiento, citoquinas y hormonas y la subsiguiente activación de diferentes complejos de transducción de señales y cascadas de quinasas, niveles de nutrientes, niveles de oxígeno, mutaciones genéticas, adhesión al sustrato. Al final, estas múltiples rutas deben integrarse y canalizarse hacia un punto de decisión simple, es decir, una decisión binaria si/no. Aunque se sabe cómo manipular farmacológicamente el equilibrio del uso diferencial de coactivadores de catenina (es decir, catenina/CBP frente a catenina/p300) en poblaciones de células madre/progenitoras, comprender cómo una célula lee el conjunto enormemente complejo de información de su entorno para llegar a una eventual decisión binaria 0/1 queda por entender.
Cho M et al., "Cardamonin suppresses melanogenesis by inhibition of Wnt/beta-catenin signaling", Biochemical and Biophysical Research Communications, Academic Press Inc. Orlando, Fl, US, vol. 390, n° 3, 18 de diciembre 2009, describe ICG-001 como un inhibidor de la interacción p-catenina/CBP y un inhibidor del crecimiento del cabello.
Botchkareva N V et al., "Survivin in the human follicle", The Journal of Investigative Dermatology, Nature Publishing Group, GB, vol. 127, 1 de enero de 2007, describe ICG-001 como un inhibidor de la interacción de p-catenina/CBP y un inhibidor del crecimiento del cabello.
Wend P et al., "Wnt signaling in stem and cancer stem cells", Seminars in Cell and Developmental Biology, Academic Press, GB, vol. 21, n° 8, 1 de octubre de 2010, describe ICG-001 como un inhibidor de la interacción de p-catenina/CBP y un inhibidor del crecimiento del cabello.
El documento WO 2006/101858 A1 describe ICG-001 como un inhibidor de la interacción de p-catenina/CBP y un inhibidor del crecimiento del cabello.
El documento US 2007/021431 A1 describe ICG-001 como un inhibidor de la interacción de p-catenina/CBP y un inhibidor del crecimiento del cabello.
El documento WO 2010/044485 A1 describe ICG-001 como un inhibidor de la interacción de p-catenina/CBP y un inhibidor del crecimiento del cabello.
El documento US 6,413,963 B2 describe ICG-001 como un inhibidor de la interacción de p-catenina/CBP y un inhibidor del crecimiento del cabello.
El documento US 7,563,825 B1 describe el uso de ICG-001 para inducir la diferenciación de mieloblastos C2C12.
Andl Thomas, Reddy Seshamma T, Gaddapara Trivikram, Millar Sarah E, "WNT signals are required for the initiation of hair follicle development", Developmental Cell, vol. 2, 1 de mayo de 2002, describe que se requiere la señalización por proteínas Wnt canónicas para iniciar la formación de todos los tipos de folículos pilosos.
Valentina Greco et al., "A Two-Step Mechanism for Stem Cell Activation during Hair Regeneration", Cell Stem Cell, vol. 4, n°. 2, 1 de febrero de 2009, también enseña que se requiere la señalización de Wnt para la función de los folículos pilosos.
Sumario de la invención
La presente invención se define en las reivindicaciones. A lo largo de la memoria descriptiva se hace una distinción entre los aspectos de la "descripción" y los aspectos de la "invención" reivindicada para aclarar qué partes se refieren a los compuestos de la invención y cuáles son parte de la descripción que pone la invención en contexto (p. ej. "aspectos descritos en el presente documento", "Referencia" o "Compuestos de referencia"). De acuerdo con aspectos particulares, como se describe en el presente documento, el equilibrio entre la transcripción de catenina mediada por CBP y mediada por p300 juega un papel central en la decisión de dividirse asimétrica o simétricamente integrando numerosas contribuciones que incluyen la activación de diferentes factores de crecimiento, citoquinas y hormonas y la activación posterior de diferentes complejos de transducción de señales y cascadas de quinasas, niveles de nutrientes, niveles de oxígeno, mutaciones genéticas, adhesión al sustrato.
Los antagonistas de CBP/cateninas (p. ej., beta y gamma) funcionan regulando las células madre endógenas humanas y y/o la función de las células circundantes. Basado en estudios de toxicidad en animales, y como se reconoce en la técnica, estos compuestos son extremadamente seguros en los niveles de dosis eficaces. Dado que el tratamiento del envejecimiento y las afecciones relacionadas con el envejecimiento pueden requerir la administración a largo plazo, un amplio margen de seguridad es óptimo tanto para los médicos como para los pacientes.
Según aspectos particulares, los antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) se pueden usar para modular la división de células madre simétrica frente a la asimétrica para tratar el envejecimiento y las afecciones relacionadas con el envejecimiento.
Aspectos particulares proporcionan un método para tratar el envejecimiento o una enfermedad del envejecimiento o al menos una afección o síntoma del mismo, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad de un antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) suficiente para aumentar el número de divisiones de renovación asimétricas a expensas de las divisiones simétricas en la población de células madre, en donde se proporciona un método para tratar el envejecimiento o una enfermedad del envejecimiento o al menos uno de sus síntomas.
Aspectos adicionales proporcionan un método para tratar la caída del cabello (p. ej., prevenir la caída del cabello y/o promover el crecimiento o regeneración y/o pigmentación del cabello (p. ej., en sujetos que envejecen), que comprende administrar (p. ej., por vía tópica o de otro modo) a un sujeto que lo necesite, una cantidad de un antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) suficiente para aumentar el número de divisiones de renovación simétricas a expensas de las divisiones simétricas en la población de células madre relevante (p. ej., células madre de folículo piloso o epidérmicas), en donde se proporciona un método para tratar la caída del cabello (p. ej., prevenir la caída del cabello y/o promover el crecimiento del cabello; ej., en sujetos que envejecen).
Aspectos adicionales proporcionan métodos para tratar una afección o enfermedad de la piel o al menos uno de sus síntomas, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad de un antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) suficiente para tratar una afección o enfermedad de la piel o al menos un síntoma de la misma.
Aspectos preferidos de ejemplo:
Aspectos particulares proporcionan un método para tratar el envejecimiento o una afección, síntoma o enfermedad relacionada con la edad, que comprende: identificar un sujeto mamífero que tiene células madre somáticas para al menos un compartimento o tipo de tejido que tiene una afección, síntoma o enfermedad relacionada con la edad; y administrar al sujeto un antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) de una manera y en una cantidad suficientes para proporcionar el aumento del número de divisiones de renovación asimétricas con respecto a, o a expensas de, las divisiones simétricas de las células madre somáticas para al menos un compartimento o tipo de tejido, en donde la afección, síntoma o enfermedad relacionada con la edad del compartimento o tipo de tejido disminuye o mejora, en donde se proporciona un método para tratar el envejecimiento o una afección, síntoma o enfermedad relacionada con la edad. En ciertos aspectos, las células madre somáticas para al menos un compartimento o tipo de tejido comprenden células madre somáticas quiescentes, y en donde administrar el antagonista de CBP/p-catenina comprende la activación mediada por el antagonista de CBP/p-catenina de las células madre somáticas quiescentes para potenciar o acelerar las divisiones de renovación asimétricas con respecto a, o a expensas de, las divisiones simétricas entre las células madre somáticas del al menos un compartimento o tipo de tejido.
En aspectos particulares, las células madre somáticas comprenden al menos una seleccionada del grupo de células madre que consiste en células madre de la piel incluyendo de queratinocitos, epidérmicas, foliculares, hematopoyéticas, mamarias, epiteliales intestinales incluyendo células de las criptas, mesenquimales incluyendo células satélites musculares, células madre de melanocitos, osteoblastos y progenitores de condrocitos, endoteliales, neurales, incluidas las células ependimarias o de la zona subventricular, cresta neural, olfativas, testiculares, uterinas.
En aspectos particulares del crecimiento del cabello, las células madre somáticas para al menos un compartimento o tipo de tejido comprenden células madre de folículo piloso de un compartimento de tejido de la piel, y en donde se proporciona un mayor crecimiento del cabello o pigmentación del cabello en el compartimento o tipo de tejido de la piel, preferiblemente en el compartimento o tipo de tejido del cuero cabelludo. En ciertas realizaciones, el antagonista de CBP/p-catenina está presente en una cantidad suficiente para modular o aumentar la expresión de un receptor de adenosina en las células dérmicas, preferiblemente en las células de la papila dérmica. En ciertas realizaciones, el receptor de adenosina es al menos uno seleccionado de A1, A2A y A2B. En ciertos aspectos del crecimiento del cabello, el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) está presente en una cantidad suficiente para modular o aumentar la expresión del receptor de sulfonilurea 2B en las células dérmicas, preferiblemente en las células de la papila dérmica.
Ciertos aspectos del crecimiento del cabello comprenden la coadministración o el tratamiento complementario con al menos otro agente estimulante del crecimiento del cabello o agente para prevenir la caída del cabello (p. ej., al menos uno seleccionado del grupo que consiste en minoxidil, finasterida, dutasterida, bimatoprost y bloqueadores de receptores antiandrógenos incluyendo fluridil).
En particular, los aspectos de mantenimiento homeostático de la reparación de la piel de los métodos descritos, las células madre somáticas para al menos un compartimento o tipo de tejido, comprenden células madre de la piel de un compartimento o tipo de tejido de la piel, y en donde la reparación y/o el mantenimiento homeostático de la piel mejorados se proporcionan en el compartimento o tipo de tejido de la piel. En aspectos particulares, la reparación y/o el mantenimiento homeostático de la piel mejorados se refieren a al menos una afección, síntoma o enfermedad relacionada con la edad seleccionada del grupo que consiste en afecciones de la piel que incluyen arrugas, hiperpigmentación, enrojecimiento, rosácea, sequedad, agrietamiento, pérdida de firmeza, pérdida de elasticidad, adelgazamiento, pérdida de vitalidad, heridas, cicatrices, acné, daño solar, susceptibilidad a infecciones virales (p. ej., a HSV, HpV), úlceras que incluyen úlceras diabéticas, quemaduras, dermatitis atópica, psoriasis y caída de cabello o pérdida de coloración del cabello. Ciertos aspectos del mantenimiento homeostático de reparación de la piel comprenden el tratamiento con un antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) para disminuir la cicatriz en la herida del tejido superficial, en donde se reduce la cicatriz. En ciertas realizaciones, el tratamiento comprende acelerar la estratificación epidérmica o dérmica y/o aumentar la migración celular de al menos un tipo de célula a la herida (p. ej., en donde el tipo de migración o proliferación celular comprende al menos una célula seleccionada del grupo que consiste en: queratinocitos, fibroblastos, células epidérmicas, células dérmicas, células epiteliales, mastocitos, neutrófilos, linfocitos y macrófagos). En aspectos particulares, el tratamiento acelera la neoangiogénesis de vasos sanguíneos o vasos linfáticos, y/o aumenta la deposición de colágeno en la herida. Ciertos aspectos comprenden el tratamiento de una herida en un tejido superficial o uno de sus síntomas, de al menos un tipo de herida seleccionado del grupo que consiste en laceraciones, abrasiones, roturas, heridas punzantes, quemaduras químicas, térmicas o inducidas por radiación, cortes, raspaduras, incisiones, ampollas, úlceras diabéticas, llagas o úlceras por presión, injertos de piel y heridas quirúrgicas.
En aspectos particulares, la afección, síntoma o enfermedad relacionada con la edad comprende al menos una afección, síntoma o enfermedad seleccionada del grupo que consiste en afecciones de la piel que incluyen arrugas, hiperpigmentación, enrojecimiento, rosácea, sequedad, agrietamiento, pérdida de firmeza, pérdida de elasticidad, adelgazamiento, pérdida de vitalidad, heridas, cicatrices, acné, daño solar, infección viral latente (p. ej., HSV, HPV), úlceras, incluidas las úlceras diabéticas, quemaduras, dermatitis atópica, psoriasis y pérdida de cabello o pérdida de coloración del cabello.
En realizaciones particulares, el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) es al menos uno seleccionado del grupo de compuestos y sales de los mismos de la Tabla 1, u otro compuesto descrito en el presente documento. En ciertos aspectos, el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) comprende un derivado de alquilo y/o de éster de ácido graso del mismo como se describe en el presente documento. En aspectos particulares, el antagonista de CBP/p-catenina comprende ICG-001 o un derivado de alquilo y/o de éster de ácido graso activo del mismo como se describe en el presente documento.
En ciertos aspectos, la administración del antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) comprende al menos una administración tópica, gingival, bucal, subcutánea y oral.
Ciertos aspectos comprenden la coadministración o el tratamiento complementario con al menos otro agente terapéutico (p. ej., con un agente antiinflamatorio; p. ej., un esteroide o esteroide glucocorticoide). En ciertos aspectos, dicho agente antiinflamatorio comprende al menos un agente antiinflamatorio seleccionado del grupo que consiste en: agonistas p2 de acción corta, agonistas p2 de acción prolongada, anticolinérgicos, corticosteroides, corticosteroides sistémicos, estabilizadores de mastocitos, modificadores de leucotrienos, metilxantinas, agonistas p2, albuterol, levalbuterol, pirbuterol, artformoterol, formoterol, salmeterol, anticolinérgicos que incluyen ipratropio y tiotropio; corticosteroides que incluyen beclometasona, budesonida, flunisolida, fluticasona, mometasona, triamcinolona, metiprednisolona, prednisolona, prednisona; modificadores de leucotrienos que incluyen montelukast, zafirlukast y zileuton; estabilizadores de mastocitos que incluyen cromolín y nedocromilo; metilxantinas que incluyen teofilina; fármacos combinados que incluyen ipratropio y albuterol, fluticasona y salmeterol, esteroides glucocorticoides, budesonida y formoterol; antihistamínicos que incluyen hidroxizina, difenhidramina, loratadina, cetirizina e hidrocortisona; fármacos moduladores del sistema inmunitario, que incluyen tacrolimus y pimecrolimus; ciclosporina; azatioprina; micofenolato de mofetilo; y combinaciones de los mismos.
En ciertos aspectos, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos y agentes antibióticos (p. ej., ciclosporina, ácido hialurónico, carmelosa, macrogol(es), dextrano e hiprolosa, sodio y calcio, sodio y povidona, hipromelosa, carbómero, amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina, paromomicina, geldanamicina, herimicina, loracarbef, ertapenem, imipenem/cilastatina, meropenem, cefadroxilo, cefazolina, cefalotin/cefalotina, cefalexina, cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditoren, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuten, ceftizoxima, ceftriaxona, cefeprima, teicoplanina, vancomicina, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina, espectinomicina, aztreonam, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, nafcilina, penicilina, peperacilina, ticarcilina, bacitracina, colistina, polimixina B, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, mafenida, protosil, sulfacetamida, sulfametizol, sulfanilamida, sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprim, trimetoprim-sulfametoxazol, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina, arsfenamina, cloranfenicol, clindamicina, lincoamicina, etambutol, fosfomicina, ácido fusídico, furazolidona, isoniazida, linezolida, metronidazol, mupirocina, nitrofurantoína, platensimicina, pirazinamida, quinupristina/dalfopristina, rifampina/rifampicina, tinidazol, miconazol, ketoconazol, clotrimazol, econazol, bifonazol, butoconazol, fenticonazol, isoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, fluconazol, itraconazol, isavuconazol, ravuconazol, posaconazol, voriconazol, teronazol, terbinafina, amorolfina, naftifina, butenafina, anidulafungina, caspofungina, micafungina, ciclopirox, flucitosina, griseofulvina, violeta de genciana, haloprogina, tolnaftato, ácido undecilénico y combinaciones de los mismos) y antivirales (p. ej., aciclovir, docosanol).
Aspectos adicionales proporcionan métodos para estimular el crecimiento, la regeneración o la pigmentación del cabello, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad de un antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) suficiente para estimular al menos uno de crecimiento, regeneración y pigmentación del cabello. Ciertos aspectos comprenden administrar el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) en una forma y cantidad suficiente para proporcionar el aumento del número de divisiones de renovación asimétricas con respecto a, o a expensas de, divisiones simétricas de células madre foliculares somáticas, en donde se proporciona al menos uno de crecimiento, regeneración y pigmentación del cabello. En realizaciones particulares, el antagonista de CBP/p-catenina está presente en una cantidad suficiente para modular o aumentar la expresión de un receptor de adenosina (p. ej., al menos uno seleccionado de A1, A2A y A2B) en células dérmicas (p. ej., células de la papila dérmica). En ciertos aspectos, el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) está presente en una cantidad suficiente para modular o aumentar la expresión del receptor de sulfonilurea 2B en las células de la papila dérmica.
En realizaciones particulares para estimular el crecimiento del cabello, el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) es al menos uno seleccionado del grupo de compuestos y sales de los mismos de la Tabla 1, u otro compuesto descrito en el presente documento. En ciertos aspectos, el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) comprende un derivado de alquilo y/o de éster de ácido graso del mismo como se describe en el presente documento. En aspectos particulares, el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) comprende ICG-001 o un derivado activo de alquilo y/o de éster de ácido graso del mismo como se describe en el presente documento.
En ciertos aspectos, la administración del antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) comprende al menos una de administración tópica, gingival, bucal, subcutánea y oral.
Ciertas realizaciones para estimular el crecimiento del cabello comprenden la coadministración o el tratamiento complementario con al menos otro agente estimulante del crecimiento del cabello o agente para prevenir la caída del cabello (p. ej., al menos uno seleccionado del grupo que consiste en minoxidil, finasterida, dutasterida, bimatoprost y bloqueadores de los receptores antiandrógenos incluyendo fluridil). Ciertos aspectos comprenden la coadministración o el tratamiento complementario con al menos un agente antiinflamatorio (p. ej., al menos un agente antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en agonistas p2 de acción corta, agonistas p2 de acción prolongada, anticolinérgicos, corticosteroides, corticosteroides sistémicos, estabilizadores de mastocitos, modificadores de leucotrienos, metilxantinas, agonistas p2 , albuterol, levalbuterol, pirbuterol, artformoterol, formoterol, salmeterol, anticolinérgicos que incluyen ipratropio y tiotropio; corticosteroides que incluyen beclometasona, budesonida, flunisolida, fluticasona, mometasona, triamcinolona, metiprednisolona, prednisolona, prednisona; modificadores de leucotrienos que incluyen montelukast, zafirlukast y zileuton; estabilizadores de mastocitos que incluyen cromolín y nedocromilo; metilxantinas que incluyen teofilina; fármacos combinados que incluyen ipratropio y albuterol, fluticasona y salmeterol, esteroides glucocorticoides, budesonida y formoterol; antihistamínicos que incluyen hidroxizina, difenhidramina, loratadina, cetirizina e hidrocortisona; fármacos moduladores del sistema inmunitario, que incluyen tacrolimus y pimecrolimus; ciclosporina; azatioprina; micofenolato de mofetilo; y combinaciones de los mismos).
Otros aspectos proporcionan métodos para aumentar la expresión de un receptor de adenosina en células dérmicas, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad de un antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) suficiente para aumentar la expresión de un receptor de adenosina (p. ej., es al menos uno seleccionado de A1, A2A y A2B) en células dérmicas, preferiblemente células de papila dérmica. En ciertos aspectos de los métodos, el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) está presente en una cantidad suficiente para modular o aumentar la expresión del receptor de sulfonilurea 2B en las células de la papila dérmica.
En realizaciones particulares para aumentar la expresión de un receptor de adenosina en células dérmicas, el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) es al menos uno seleccionado del grupo de compuestos y sales de los mismos de la Tabla 1, u otro compuesto descrito en el presente documento. En ciertos aspectos, el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) comprende un derivado de alquilo y/o de éster de ácido graso del mismo como se describe en el presente documento. En aspectos particulares, el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) comprende ICG-001 o un derivado de alquilo y/o de éster de ácido graso activo del mismo como se describe en el presente documento.
En ciertos aspectos, la administración del antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) comprende al menos una de administración tópica, gingival, bucal, subcutánea y oral.
Otros aspectos más proporcionan métodos para tratar una afección o enfermedad de la piel o al menos uno de sus síntomas, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad de un antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) suficiente para tratar una afección o enfermedad de la piel o al menos uno de sus síntomas. Ciertos aspectos de los métodos comprenden administrar el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) en una forma y cantidad suficiente para proporcionar el aumento del número de divisiones de renovación asimétricas con respecto a, o a expensas de, divisiones simétricas de células madre somáticas de la piel, en donde se proporciona el tratamiento de una afección o enfermedad de la piel o al menos uno de sus síntomas. En realizaciones particulares, la afección o enfermedad de la piel comprende al menos una afección o enfermedad seleccionada del grupo que consiste en heridas, cicatrices, acné, daño solar, infección viral latente (p. ej., de HSV, HPV), úlceras que incluyen úlceras diabéticas, quemaduras (que incluyen quemaduras solares, daño por UVB), dermatitis atópica, psoriasis y efectos del envejecimiento que incluyen arrugas, hiperpigmentación, enrojecimiento, rosácea, sequedad, agrietamiento, pérdida de firmeza, pérdida de elasticidad, adelgazamiento y pérdida de vitalidad.
En realizaciones particulares para tratar una afección o enfermedad de la piel o al menos uno de sus síntomas, el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) es al menos uno seleccionado del grupo de compuestos y sales de los mismos de la Tabla 1, u otro compuesto descrito en el presente documento. En ciertos aspectos, el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) comprende un derivado de alquilo y/o de éster de ácido graso del mismo como se describe en el presente documento. En aspectos particulares, el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) comprende ICG-001 o un derivado activo de alquilo y/o de éster de ácido graso del mismo como se describe en el presente documento.
En ciertos aspectos, la administración del antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) comprende al menos una de administración tópica, gingival, bucal, subcutánea y oral.
Ciertos aspectos para tratar una afección o enfermedad de la piel o al menos uno de sus síntomas, comprenden la coadministración o el tratamiento complementario con al menos otro agente terapéutico (p. ej., con un agente antiinflamatorio; p. ej., esteroide o esteroide glucocorticoide, etc.). En realizaciones particulares, el al menos un agente antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en agonistas p2 de acción corta, agonistas p2 de acción prolongada, anticolinérgicos, corticosteroides, corticosteroides sistémicos, estabilizadores de mastocitos, modificadores de leucotrienos, metilxantinas, agonistas p2 , albuterol, levalbuterol, pirbuterol, artformoterol, formoterol, salmeterol, anticolinérgicos que incluyen ipratropio y tiotropio; corticosteroides que incluyen beclometasona, budesonida, flunisolida, fluticasona, mometasona, triamcinolona, metiprednisolona, prednisolona, prednisona; modificadores de leucotrienos que incluyen montelukast, zafirlukast y zileuton; estabilizadores de mastocitos que incluyen cromolín y nedocromilo; metilxantinas que incluyen teofilina; fármacos combinados que incluyen ipratropio y albuterol, fluticasona y salmeterol, esteroides glucocorticoides, budesonida y formoterol; antihistamínicos que incluyen hidroxizina, difenhidramina, loratadina, cetirizina e hidrocortisona; fármacos moduladores del sistema inmunitario, que incluyen tacrolimus y pimecrolimus; ciclosporina; azatioprina; micofenolato de mofetilo; y combinaciones de los mismos.
En aspectos adicionales de los métodos para tratar una afección o enfermedad de la piel o al menos uno de sus síntomas, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos y agentes antibióticos (p. ej., ciclosporina, ácido hialurónico, carmelosa, macrogol(es), dextrano e hiprolosa, sodio y calcio, sodio y povidona, hipromelosa, carbómero, amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina, paromomicina, geldanamicina, herimicina, loracarbef, ertapenem, imipenem/cilastatina, meropenem, cefadroxilo, cefazolina, cefalotin/cefalotina, cefalexina, cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditoren, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuten, ceftizoxima, ceftriaxona, cefeprima, teicoplanina, vancomicina, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina, espectinomicina, aztreonam, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, nafcilina, penicilina, peperacilina, ticarcilina, bacitracina, colistina, polimixina B, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, mafenida, protosil, sulfacetamida, sulfametizol, sulfanilamida, sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprim, trimetoprim-sulfametoxazol, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina, arsfenamina, cloranfenicol, clindamicina, lincoamicina, etambutol, fosfomicina, ácido fusídico, furazolidona, isoniazida, linezolida, metronidazol, mupirocina, nitrofurantoína, platensimicina, pirazinamida, quinupristina/dalfopristina, rifampina/rifampicina, tinidazol, miconazol, ketoconazol, clotrimazol, econazol, bifonazol, butoconazol, fenticonazol, isoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, fluconazol, itraconazol, isavuconazol, ravuconazol, posaconazol, voriconazol, teronazol, terbinafina, amorolfina, naftifina, butenafina, anidulafungina, caspofungina, micafungina, ciclopirox, flucitosina, griseofulvina, violeta de genciana, haloprogina, tolnaftato, ácido undecilénico y combinaciones de los mismos).
Aspectos particulares de los métodos para tratar una afección o enfermedad de la piel o al menos uno de sus síntomas comprenden el tratamiento de una herida para disminuir la cicatriz de la herida en el tejido superficial, en donde se reduce la cicatriz y/o se acelera la estratificación epidérmica o dérmica. En ciertas realizaciones, el tratamiento comprende aumentar la migración celular de al menos un tipo de célula a la herida (p. ej., en donde el tipo de migración o proliferación celular comprende al menos una célula seleccionada del grupo que consiste en: queratinocitos, fibroblastos, células epidérmicas, células dérmicas, células epiteliales, mastocitos, neutrófilos, linfocitos y macrófagos). En realizaciones particulares, el tratamiento acelera la neoangiogénesis de vasos sanguíneos o vasos linfáticos, y/o aumenta la deposición de colágeno en la herida. Cierto aspecto comprende el tratamiento de una herida en un tejido superficial o uno de sus síntomas, de al menos un tipo de herida seleccionado del grupo que consiste en laceraciones, abrasiones, roturas, heridas punzantes, quemaduras químicas, térmicas o inducidas por radiación, cortes, raspaduras, incisiones, ampollas, úlceras diabéticas, llagas o úlceras por presión, injertos de piel y heridas quirúrgicas.
Aún aspectos adicionales comprenden métodos para tratar cosméticamente una afección de la piel o al menos uno de sus síntomas, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad de un antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) suficiente para tratar cosméticamente una afección de la piel o al menos uno de sus síntomas. Ciertas realizaciones de los métodos comprenden administrar el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) en una forma y cantidad suficiente para proporcionar el aumento del número de divisiones de renovación asimétricas con respecto a, o a expensas de, divisiones simétricas de células madre somáticas de la piel, proporcionando el tratamiento cosmético de una afección de la piel o al menos uno de sus síntomas. Ciertos aspectos comprenden tratar al menos una afección o enfermedad seleccionada del grupo que consiste en arrugas, cicatrices, hiperpigmentación, enrojecimiento, rosácea, sequedad, agrietamiento, pérdida de firmeza, pérdida de elasticidad, adelgazamiento y pérdida de vitalidad.
En realizaciones particulares para métodos para tratar cosméticamente una afección de la piel o al menos uno de sus síntomas, el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) es al menos uno seleccionado del grupo de compuestos y sales de los mismos de la Tabla 1, u otro compuesto descrito en el presente documento. En ciertos aspectos, el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) comprende un derivado de alquilo y/o de éster de ácido graso del mismo como se describe en el presente documento. En aspectos particulares, el antagonista de CBP/ catenina (p. ej., CBP/p-catenina) comprende ICG-001 o un derivado activo de alquilo y/o de éster de ácido graso del mismo como se describe en el presente documento. En ciertos aspectos, la administración del antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) comprende al menos una de administración tópica, gingival, bucal, subcutánea y oral.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra un esquema de la división asimétrica equilibrada de células madre. Idealmente, al entrar en la mitosis, una de las 2 células hijas permanecerá en su nicho como célula madre, mientras que la otra continua inicialmente a la amplificación transitoria y posteriormente a la diferenciación para mantener la homeostasis del tejido.
La figura 2 muestra las estructuras de los moduladores de coactivadores de catenina (a) ICG-001 y (b) IQ-1.
La figura 3 muestra un modelo de uso diferencial de coactivadores. (A) IQ-1 antagoniza la interacción entre p300 y catenina forzando así a la célula madre/progenitora a usar la transcripción dirigida por CBP/catenina. Esto da como resultado un aumento de las divisiones simétricas. (B) ICG-001 bloquea la interacción entre CBP y catenina, forzando a la célula a usar la transcripción dirigida por p300/catenina. Esto inicia la transcripción de genes implicados en el inicio del proceso de diferenciación.
La figura 4 muestra una representación de cuatro posibles resultados específicos del promotor debido al reclutamiento diferencial de coactivadores y la expresión génica. Cuando la interacción CBP/catenina es antagonizada por ICG-001, los genes que solo pueden utilizar CBP para la coactivación (p. ej., ciclina D1 en células de cáncer de colon) son regulados por disminución. Los genes que son permisivos (p. ej., c-myc en células de cáncer de colon) utilizan p300 adicional para compensar la pérdida de CBP en sus promotores. Los genes que dependen de p300 (p. ej., EpB2) se vuelven transcripcionalmente activos con el reclutamiento de p300 para su promotor. Algunos genes (p. ej., survivina), después de la eliminación de CBP y una disminución en la transcripción, reclutan un complejo represor para su promotor a través de p300, lo que detiene aún más la expresión génica.
La figura 5 muestra un bucle de retroalimentación negativa. Aunque el mantenimiento de la potencia a través de la transcripción de genes mediada por CBP/catenina puede ser el valor predeterminado, algunos genes regulados por CBP/catenina son parte de un bucle de retroalimentación negativa que sirve para desactivar el brazo de CBP/catenina de la ruta, iniciando así el proceso de diferenciación a través del brazo de p300/catenina.
La Figura 6 muestra un modelo que representa el solapamiento de mecanismos y las diferencias entre la vitamina A y D (a través de sus respectivos complejos de receptores) e ICG-001.
La figura 7 muestra el depósito de Ap en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer. Los autores de la invención utilizaron un modelo de ratón pentatransgénico de AD, que normalmente desarrolla una deposición cerebral masiva de Ap a partir de las 6 semanas de edad. Estos ratones se trataron con (A) ICG-001 (50 mg/kg/día) o (B) solución salina durante 2 meses. Hubo una disminución significativa (A) en la tinción de Ap en el lóbulo parietal del grupo tratado con ICG-001 en comparación con (B) la tinción intensa de Ap en el grupo tratado con el control de solución salina.
La Figura 8 muestra un modelo que representa la diferencia intrínseca entre las células madre somáticas normales y las células madre cancerosas con respecto a la división simétrica frente a la asimétrica.
La figura 9 muestra un equilibrio crítico. Agresiones potenciales que pueden afectar al equilibrio crítico entre el uso de catenina y CBP o p300 durante el proceso de envejecimiento.
La figura 10 muestra el embudo a la decisión binaria en células madre. Todas las entradas que recibe una célula madre, independientemente de las vías de señalización o los receptores que se utilicen, son "canalizadas" en última instancia hacia la decisión binaria crítica de usar CBP o p300 como coactivador de catenina.
La figura 11 es una fotografía tomada el día 47 del tratamiento de un modelo de ratón de leucemia con vincristina/dexametasona/L-asparaginasa (VDL) solo o en combinación con ICG-001 (un antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina)).
La figura 12 es una serie de fotografías tomadas de tres ratones de ejemplo durante un periodo de tiempo de ocho días (la herida del flanco izquierdo se trata por vía tópica con vaselina, la herida del flanco derecho con vaselina con Laura8500 uM un antagonista de CBP/catenina).
La figura 13 es una fotografía que demuestra los efectos de antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/pcatenina) en un modelo de alopecia de ratón sin pelo. El ratón de la izquierda se trató con vaselina sola, mientras que el ratón de la derecha se trató con Laura8 en Vaseline (petrolatum) (el éster laurato de ICG-001) (un antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina)).
La figura 14 es una serie de fotografías que muestran los efectos de antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) en la patología de la piel de los ratones en el modelo de ratón sin pelo como se muestra en la Figura 13. Estas fotografías demuestran que se formaron nuevos folículos pilosos en los ratones tratados con Laura-8 (lado derecho), pero no en el control de vaselina (lado izquierdo). Además, debido a un defecto en un correpresor nuclear que está asociado con este defecto en el crecimiento del pelo, las protuberancias de los folículos pilosos proliferan simétricamente para formar grandes crecimientos quísticos. El tratamiento con el antagonista de CBP/catenina produce la diferenciación a través de divisiones asimétricas crecientes, produciendo así la formación de nuevos folículos pilosos.
La figura 15 es un esquema que demuestra la ruta que inhiben los antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/pcatenina).
La figura 16 es un esquema que demuestra un folículo piloso y su formación.
La figura 17 muestra ratones envejecidos. El ratón de la izquierda es el control, mientras que el ratón de la derecha recibió antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) (Laura-8 vía tópica como se describe en el presente documento) durante 12 meses (desde los 6 meses de edad hasta los 18 meses de edad). Es importante destacar que esto prueba que la administración a largo plazo de un antagonista de CBP/catenina no agota el nicho de células madre normales como se esperaría de un agente que induce divisiones asimétricas en el nicho de células madre normales, manteniendo así la población normal de células madre.
La figura 18 muestra el tratamiento de piel residual quirúrgica humana como se describe en el presente documento. Todos los compuestos mostraron un aumento en la expresión tanto de elastina como de acuaporina 1 y Me-ICG-001 mostró un mayor aumento a 5 uM que ICG-001 o RA
Descripción detallada
Definiciones. El término "proteína CBP" se refiere a la proteína que también se conoce como proteína de unión a CREB, donde CREB es una abreviatura de "unión al elemento de respuesta a AMPc". Esta proteína es bien conocida en la técnica, véase, p. ej., Takemaru et al., J. Cell Biol. 149:249-54 (2000) y patente de EE. UU. N° 6,063,583. CBP 1-111 se refiere a los primeros 111 aminoácidos de la proteína CBP, identificados desde el extremo N de CBP.
El término "proteína p300" se refiere a una proteína que es bien conocida en la técnica. Véase, p. ej., Gusterson, R. J. et al., J. Biol. Chem. 2003 Feb. 28;278(9):6838-47; An y Roeder, J. Biol. Chem. 17 de enero de 2003;278(3):1504-10; Rebel, V. I. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 12 de nov. de 2002;99(23):14789-94; y patente de EE. UU. N° 5,658,784, así como las referencias citadas en los mismos. p300 1-111 se refiere a los primeros 111 aminoácidos de la proteína p300, identificados desde el extremo N de p300.
La frase "vía Wnt" se refiere a una cascada de señalización que puede iniciarse por la unión de proteínas Wnt (glucoproteínas secretadas) a receptores Frizzled que abarcan siete dominios transmembrana. Esta vía es conocida y se han descrito las características en la técnica, y es objeto de numerosos artículos y revisiones (véase, p. ej., Huelsken y Behrens, J. Cell Sci. 115: 3977-8, 2002; Wodarz et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol.
14:59-88 (1998); Morin, P. J., Bioessays 21:1021-30 (1999); Moon et al., Science 296:1644-46 (2002); Oving et al., Eur. J. Clin. Invest 32:448-57 (2002); Sakanaka et al., Recent Prog. Horm. Res. 55: 225-36, 2000).
La frase "la actividad de la vía Wnt" se refiere a la actividad de al menos un componente de la vía. Por ejemplo, la actividad de la vía Wnt, en determinadas realizaciones, puede referirse a la actividad de la p-catenina para inducir la expresión de genes diana. Se conocen en la técnica muchos componentes de la vía Wnt e incluyen, pero no se limitan a Cerberus (Cer), FrzB, Dickkopf (DKK), LRP, proteína G heterotrimérica, Dsh, caseína quinasa la (CKla), GSK3p, pTrCP, ACP, Axina, Cb P, p300, p-catenina, TCF, Froucho, etc.
Un compuesto que "activa la vía Wnt" se refiere a un compuesto que conduce a la expresión de genes diana inducidos por p-catenina cuando está presente en un sistema que tiene la vía Wnt. En la técnica se conocen muchos genes diana cuya expresión es inducida por p-catenina e incluyen, pero no se limitan a Conductina, Myc, Twin, Ciclina D1, Nkd, Ubx, En-2, PPARd, Xbra, ID2, Siamois, Xnr3, MMP7, TCF-1, survivina, etc. Dichos genes también pueden denominarse "genes a los que se dirige la vía Wnt/p-catenina".
La frase "inhibir selectivamente la expresión de genes a los que se dirige la vía Wnt/p-catenina" se refiere a la inhibición de la expresión de un subconjunto de genes a los que se dirige la vía Wnt/p-catenina, pero sin inhibir la expresión de los otros genes a los que se dirige la vía Wnt/p-catenina. Aunque no se desea estar ligado a ningún mecanismo en particular, los autores de la invención especulan que la inhibición selectiva de la expresión génica puede lograrse interrumpiendo la interacción entre la p-catenina y algunas, pero no todas, de sus potenciales parejas de unión.
I. Envejecimiento y afecciones relacionadas con la edad
Aspectos particulares de la presente descripción proporcionan composiciones que comprenden antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) para usar para aumentar el número de divisiones de renovación asimétricas a expensas de las divisiones simétricas en una población de células madre para proporcionar tratamiento del envejecimiento o una afección o enfermedad del envejecimiento, o al menos uno de sus síntomas.
Según aspectos particulares, la decisión para que una célula madre experimente una diferenciación simétrica frente a una asimétrica es un proceso de decisión celular crítico en adultos, que subyace a una variedad de afecciones y enfermedades asociadas con una disminución del mantenimiento/homeostasis tisular y/o la capacidad para reparar adecuadamente (como en la cicatrización de heridas, hematopoyesis, fibrosis y osteoporosis), y es un problema subyacente clave asociado en general con el envejecimiento. Es interesante e importante que la decisión de dividirse de forma asimétrica o simétrica es probablemente una diferencia intrínseca fundamental importante entre las células madre somáticas normales y las células madre cancerosas. Basado en el trabajo realizado principalmente en el laboratorio de los autores de la invención durante los últimos 10 años (tanto datos publicados como no publicados), la siguiente descripción respalda la importancia crítica de las divisiones simétricas frente a las asimétricas y el papel del uso diferencial de coactivadores (p. ej., CBP frente a p300) en la cascada de señalización de Wnt/catenina en células madre y cómo se pueden manipular farmacológicamente.
Simetría frente a asimetría en células madre somáticas. Una célula madre, para los fines presentes, es una célula que se encuentra en un microambiente o nicho específico que tiene la capacidad de permanecer quiescente (es decir, esencialmente no hacer nada) o de entrar en el ciclo celular y sufrir mitosis (es decir, división celular) dando lugar a dos células hijas. Idealmente, se mantiene un equilibrio asimétrico, por el que una de las células hijas permanece en el nicho como una célula madre, mientras que la otra hija sigue avanzando en el proceso de diferenciación para proporcionar una "población de amplificación transitoria" para mantener la homeostasis tisular (Figura 1).
Según aspectos particulares, este equilibrio asimétrico de destinos entre las dos células hijas no siempre se mantiene y, en algunos casos, las dos células hijas terminan siendo ambas células madre, o ambas continúan para diferenciarse, perdiendo así su "austeridad". Este tipo de división simétrica es, según aspectos particulares, perjudicial para la población de células madre normales.
Aunque simetría frente a asimetría es en esencia un proceso de decisión binaria extremadamente simple (una decisión 0/1 como en la lógica computacional), la célula madre en el nicho que experimenta la mitosis debe leer un conjunto enormemente complejo de información de su entorno (p. ej., niveles de oxígeno, niveles de nutrientes, luz/oscuridad, es decir, ciclos circadianos, factores de crecimiento, moléculas de adhesión, contactos célula/célula, etc.) para llegar a esta decisión binaria final. La pregunta entonces es; ¿Cómo lee una célula madre en el nicho esta plétora de información y la destila en un simple punto de decisión molecular 0/1? El laboratorio de los autores de la invención ha hecho un progreso significativo en la comprensión de varios participantes y circuitos implicados en esta decisión binaria de simetría frente a asimetría. Utilizando un conjunto de herramientas farmacológicas únicas que se desarrollaron mediante un enfoque genómico químico avanzado, los autores de la invención ahora pueden manipular y modular esta decisión binaria tanto en poblaciones de células madre/progenitoras normales, así como en poblaciones de células madre/progenitoras cancerosas.
Los hallazgos del presente documento indican que la decisión de dividirse asimétrica o simétricamente es una diferencia intrínseca fundamental entre las células madre normales y células madre cancerosas y, además, que la modulación del equilibrio entre la división simétrica y asimétrica proporciona una forma de tratar el envejecimiento.
Herramientas farmacológicas
Señalización de Wnt. El objetivo inicial de los autores de la invención no era desarrollar herramientas farmacológicas para estudiar la simetría frente a la asimetría, sino más bien encontrar una manera de inhibir la activación aberrante de la vía Wnt. Debido a mutaciones en los genes Adenomatous Polyposis Coli (APC) o beta-catenina, aproximadamente el 90% de los cánceres de colon tienen una activación constitutiva de la cascada de señalización de Wnt. Por lo tanto, la idea original era que si esta señal aberrante de Wnt podía antagonizarse, podría proporcionar una nueva estrategia terapéutica para el cáncer colorrectal.
La cascada de señalización de Wnt es enormemente compleja. La señalización de Wnt desempeña funciones importantes a lo largo del desarrollo y también en los procesos cotidianos, por ejemplo, el mantenimiento de la piel y el cabello, mantenimiento de la homeostasis intestinal, regulación de células madre/progenitoras hematopoyéticas así como el compromiso de linaje de los progenitores durante la hematopoyesis (es decir, en la homeostasis sanguínea general), etc. (1,2). Otras actividades de reemplazo celular que ocurren en el cuerpo humano, p. ej., renovación hepática, neurogénesis, etc., también implican la transducción de señales de Wnt (3-5). Aunque existe un acuerdo general de que la señalización de Wnt es importante en la biología de las células madre, no hay consenso y hay mucha controversia sobre si la señalización de Wnt es importante para la proliferación y el mantenimiento de la pluripotencia o la multipotencia o, por otro lado, la diferenciación de las mismas células madre/progenitoras. La señalización/Wnt clásica (denominada señalización de Wnt canónica o señalización de Wnt/beta-catenina) tiene como característica distintiva una reserva soluble de betacatenina citoplasmática, asociada con el complejo de degradación que consiste en las proteínas nucleares Axina, APC, GSK3 (glucógeno sintasa quinasa 3) y CK1-alfa (caseína quinasa 1 -alfa). En ausencia del ligando Wnt, la beta-catenina se fosforila dentro de este complejo, lo que la dirige a la ubiquitinación y posterior destrucción por parte de la maquinaria proteasómica (6). La activación de la vía Wnt desencadena una serie de sucesos que perturban el complejo APC/Axina/GSK3 que se requiere para la destrucción dirigida de betacatenina y, por lo tanto, promueve la estabilización y acumulación de beta-catenina en el citoplasma. Esta acumulación en el citoplasma coincide con la translocación de la beta-catenina al núcleo a través de un mecanismo que aún no está del todo definido. En el núcleo, la beta-catenina, en la definición clásica de la cascada de señalización de Wnt, forma un complejo con miembros de la familia de factores de transcripción TCF/LEF. Para generar un complejo transcripcionalmente activo, la beta-catenina recluta los coactivadores transcripcionales, la proteína de unión (CBP) a la proteína de unión al elemento de respuesta a cAMP (CREB) o su homólogo estrechamente relacionado, p300 (proteína de unión a E1A, 300-KD), así como otros componentes de la maquinaria de transcripción basal, lo que conduce a la expresión de una gran cantidad de genes diana aguas abajo (7, 8). La investigación de los autores de la invención también ha demostrado que la asociación de CBP con miembros de la familia de la catenina no está restringida a la beta-catenina. En ausencia de beta-catenina, CBP también puede asociarse con otras moléculas similares a la catenina (p. ej., gammacatenina) (9).
CBP y p300. CBP y p300 son proteínas grandes de aproximadamente 300 kd. Durante mucho tiempo se ha considerado que tienen funciones redundantes y se han tratado en la bibliografía como una y la misma proteína. Trabajos recientes han documentado que CBP y p300 interaccionan con cientos de proteínas en sus funciones como organizadores maestros de la transcripción. A pesar de su alto grado de homología, la evidencia acumulada indica que CBP y p300 no son redundantes sino que tienen funciones únicas y definitivas tanto in vitro como in vivo (10-12). Los estudios de mutagénesis dirigida en ratones han demostrado que el desarrollo de los mamíferos es extremadamente sensible a la dosificación del gen CBP y p300. Se ha mostrado que ratones heterocigotos para una mutación objetivo de CBP (CBP /-) presentan anomalías esqueléticas, algunas de las cuales se asemejan a un trastorno genético relativamente raro, el síndrome de Rubinstein-Taybi (SRT) (13). El análisis de ratones mutantes p300 indicó que la dosificación del gen p300 también es importante para el desarrollo (14). Sorprendentemente, tanto los embriones de ratón heterocigotos para CBP (CBP /-) como heterocigotos para p300 (p300 /-) presentan un fenotipo exencefálico similar a los embriones de ratón con inactivación génica (p300-/- y CBP-/-) (15). A pesar de su alto grado de homología y patrones de expresión similares, está siendo muy evidente que CBP y p300 juegan papeles únicos y distintos en la regulación génica. Los autores de la invención demostraron recientemente que CBP y p300 tienen funciones distintas en la regulación de la transcripción de survivina mediada por TCF/p-catenina (16, 17). Estos resultados son consistentes con otras publicaciones que demuestran las funciones no redundantes de CBP y p300 en el crecimiento, diferenciación y desarrollo celular (10, 14, 18, 19). Rebel et al. (20), utilizando un modelo de células madre hematopoyéticas (HSC), concluyeron que CBP y no p300, es esencial para la autorrenovación de HSC, mientras que p300 es fundamental para la diferenciación hematopoyética adecuada. Ugai et al. (21) encontraron que p300, pero no CBP, es absolutamente necesario para la diferenciación de F9 inducida por RA.
ICG-001. Las herramientas farmacológicas de los autores de la invención se identificaron utilizando cribados genómicos químicos directos basados en células de bibliotecas químicas de plantillas de estructuras secundarias de moléculas pequeñas (22). Debido a mutaciones en el gen APC, las células de carcinoma de colon SW480 presentan translocación constitutiva de beta-catenina al núcleo y, por lo tanto, una alta transcripción basal de Wnt/catenina evaluada por la construcción indicadora de luciferasa de TCF/catenina consenso TOPFLASH. Usando este sistema indicador, los autores de la invención identificaron previamente el compuesto ICG-001, que tenía una IC50 de 3 pM (Figura 2a). Utilizando un procedimiento de cromatografía de afinidad, se determinó y posteriormente se validó, utilizando una estrategia de ganancia de función/pérdida de función, que ICG-001 se une específicamente y con alta afinidad (~1 nM) al coactivador CBP, pero, lo que es más importante, no a su homólogo estrechamente relacionado p300, a pesar de que estos dos coactivadores son idénticos hasta en un 93%, con una homología incluso mayor a nivel de aminoácidos (22, 23).
A continuación, los autores de la invención cartografiaron los dominios de unión entre CBP y beta-catenina, así como entre p300 y beta-catenina. La región transactivadora C-terminal de la beta-catenina (647-781) interaccionaba con los mismos 1-111 aminoácidos tanto de CBP como de p300 (23). Sin embargo, solo la interacción entre CBP y beta-catenina era alterada por ICG-001, y no la interacción p300/beta-catenina. Los estudios posteriores de calorimetría isotérmica y de unión demostraron que ICG-001 se unía selectiva y directamente con alta afinidad (~1 nM) al extremo N de CBP. En resumen, los datos de los autores de la invención confirmaron una asociación directa entre CBP e ICG-001, y la capacidad de ICG-001 para alterar selectivamente la interacción CBP/beta-catenina, sin afectar a la interacción p300/beta-catenina a pesar del grado extremadamente alto de homología entre los dos coactivadores.
ICG-001 proporciona una herramienta única que permite bloquear de manera específica y selectiva solo justo el extremo amino de CBP, que es responsable de la interacción entre CBP y catenina. Como la región a la que se une ICG-001 en CBP está limitada justo al extremo amino, se deduce que los cambios aguas abajo que realiza este compuesto no son globales, sino que se limitan solo a las funciones que controla esta región de CBP. Se puede establecer una analogía entre una pelota de baloncesto y una pelota de golf: cuando se pone una pelota de golf contra la pelota de baloncesto, el área superficial que cubre la pelota de golf en la pelota de baloncesto no es muy grande, dejando así el resto de la pelota sin afectar. De la misma manera, ICG-001 bloquea una región muy pequeña de CBP, dejando las otras regiones del coactivador sin afectar y abiertas a interacciones con sus otras parejas de unión afines.
IQ-1. Además de ICG-001, un cribado de una gran biblioteca química para el mantenimiento de la pluripotencia en células mES condujo a la identificación de otro compuesto, denominado IQ-1 (Figura 2b). IQ-1 mantiene la pluripotencia de las células madre embrionarias murinas (mESC) en cultivo a largo plazo de una manera dependiente de Wnt. Posteriormente, los autores de la invención determinaron que IQ-1 se une a la subunidad PR72/130 de la serina/treonina fosfatasa PP2A. La unión de IQ-1 a PR72/130 conduce a una disminución de la fosforilación de la proteína coactivadora p300 en la Ser-89, a través de un mecanismo aún no determinado. Los autores de la invención también demostraron que la fosforilación de p300 en la Ser-89 aumenta la afinidad de unión de la beta-catenina a p300. I-Q-1 disminuye la interacción entre p300 y la beta-catenina aumentando así la interacción CBP/beta-catenina (24).
Las Figuras 3A y B muestran una representación gráfica de los objetivos moleculares de ICG-001 e IQ-1 y sus puntos de interacción dentro del contexto de señalización de Wnt/catenina. Con estas herramientas en la mano, los autores de la invención exploraron los efectos del uso de coactivadores diferenciales CBP o p300 en la transcripción mediada por catenina. Esto habría sido difícil, si no imposible de hacer usando las técnicas clásicas de "inactivación génica" o "reducción de la expresión" ya que CBP y p300 interaccionan con un gran número (al menos 400) de parejas distintas de la beta-catenina (25). La eliminación genética de CBP o p300 tiene consecuencias complejas que afectan a una multitud de factores de transcripción diferentes. Esto destaca la importancia del enfoque genético químico directo si se utiliza adecuadamente (22).
Señalización de Wnt en la proliferación y diferenciación
La señalización de Wnt tiene funciones importantes a lo largo del desarrollo. Aunque casi todos estarían de acuerdo en que la señalización de Wnt/catenina es importante en la biología de las células madre, no hay consenso sobre si la señalización de Wnt es importante para la proliferación y el mantenimiento de la potencia (pluri o multipotencia) o la diferenciación de células madre/progenitoras. Se ha demostrado que la señalización de Wnt/catenina mantiene la pluripotencia en las células Es (24, 26) y, recientemente, se ha demostrado un papel crítico para la beta-catenina en el mantenimiento de la expresión del factor de transcripción de pluripotencia Oct4 clave, de manera independiente de TCF (27). Se ha demostrado que la señalización de Wnt/catenina mejora la proliferación de células madre/progenitoras.
Sin embargo, la señalización de Wnt/catenina también es necesaria para la diferenciación neural de las células ES, la decisión del destino en las células madre de la cresta neural y se ha descrito que Wnt3a promueve la diferenciación en los linajes neural y astrocítico al inhibir el mantenimiento de las células madre neurales (28­ 30). Estas respuestas claramente diversas y divergentes que resultan de la activación de la vía de señalización de Wnt, esencialmente por las mismas Wnt en los mismos tipos de células, han generado una enorme controversia sobre el papel de la señalización de Wnt en el mantenimiento de la potencia frente a la inducción de diferenciación. También plantea la pregunta de cómo la red de señalización de Wnt integra las diversas entradas que recibe una célula para producir las respuestas correctas y coordinadas. Hasta ahora, una justificación del comportamiento dicótomo de la señalización de Wnt/catenina para controlar tanto la proliferación como la diferenciación no ha sido clara.
Funciones no redundantes de CBP y p300 en la señalización de Wnt/catenina
Uno de los estudios anteriores de los autores de la invención demostró que el bloqueo selectivo de la interacción entre las dos proteínas CBP y la beta-catenina con ICG-001 conducía al inicio de un programa diferenciador. Esto condujo al desarrollo del modelo de los autores de la invención de uso diferencial de coactivadores (16, 24). El modelo destaca las distintas funciones de los coactivadores CBP y p300 en la cascada de señalización de Wnt/catenina (Figs. 3A y 3B). La característica crítica del modelo es que la decisión de utilizar CBP o p300 es la primera decisión que guía a la célula a iniciar un programa de proliferación/mantenimiento de potencia o transcripcional diferenciador, respectivamente. Obsérvese que este primer paso es seguido por otras modificaciones epigenéticas (p. ej., metilación/desmetilación de histonas y acetilación/desacetilación de histonas, etc.), así como el reclutamiento de factores de transcripción adicionales tanto para la expansión posterior de poblaciones de amplificación transitoria como/o el compromiso de linaje (Wend et al. manuscrito bajo revisión Cancer Cell, Ma et al Oncogene 2005). En otras palabras, el primer paso de la asociación de la catenina con p300 o CBP no es el principio y fin de todo, sino más bien el proceso de inicio, al que le sigue la participación de otras proteínas endógenas, coactivadores, enzimas (p. ej., histona desacetilasas, ADN metiltransferasas, etc.) y factores de transcripción, dependiendo del nivel de potencia celular, linaje y contexto. Este modelo postula que una transcripción mediada por CBP/catenina es crítica para el mantenimiento y proliferación de células madre/progenitoras, mientras que el uso de p300/catenina media un programa transcripcional que inicia la diferenciación y una disminución de la potencia celular.
La decisión de utilizar la transcripción dirigida por CBP/catenina o p300/catenina parece ser un suceso extremadamente fundamental, puesto que ya es crítico incluso en el primer punto de decisión de la potencia celular. El suceso de diferenciación más temprano, por lo tanto, la primera división asimétrica en mamíferos, ocurre en el embrión preimplantacional en la etapa de 8 células, dando como resultado la formación de dos poblaciones celulares distintas; el trofoectodermo externo (TE) y la masa celular interna (ICM). Antes de este punto, todas las divisiones celulares parecen que son simétricas y todas las células siguen siendo esencialmente equivalentes y pluripotentes. Las células dentro del ICM se consideran pluripotentes, ya que darán lugar a los componentes de las tres capas germinales, así como a las células que contribuyen al endodermo y mesodermo extraembrionario. La capa exterior del TE, por otro lado, no contribuye a ningún tejido embrionario pero da lugar al ectodermo extraembrionario y puede diferenciarse en múltiples tipos de células trofoblásticas. Los autores de la invención han demostrado que incluso en este punto de decisión celular más temprano y posiblemente el más importante, la elección entre ICM y TE se rige por el uso diferencial de coactivadores por la catenina: es decir, CBP/catenina se requiere para el mantenimiento de la ICM y la expresión de Oct4, mientras que el uso de p300/catenina inicia la formación de trofoectodermo positivo para Cdx2 (31). De acuerdo con aspectos particulares de la presente descripción, este proceso de decisión fundamental que ocurre en la primera diferenciación simétrica frente a asimétrica se lleva a cabo en todos los linajes de células madre somáticas a lo largo de la vida del organismo.
El bloqueo de la interacción entre p300 y catenina mediante el uso de IQ-1 obliga, por ejemplo, a las células ES de ratón a utilizar CBP como su coactivador y, por lo tanto, promueve el mantenimiento dirigido por CBP/catenina de la pluripotencia y la expansión a largo plazo, y evita la diferenciación espontánea incluso en ausencia del factor inhibidor de la leucemia (LIF). De manera similar, la reducción de la expresión de p300 en células mES evita la diferenciación espontánea tras la retirada de LIF del medio (31). También se han obtenido resultados similares tras antagonizar selectivamente la interacción p300/catenina con células ES humanas (32; Hasegawa K et al., aceptado Stem Cells Translation Medicine 2011). El bloqueo de la interacción CBP/catenina con ICG-001 puede prevenir la inducción de pluripotencia, mientras que antagonizar selectivamente la interacción p300/catenina puede mejorar la reprogramación (33; datos no publicados de los autores de la presente invención). Todos estos resultados son consistentes con el modelo de los autores de la invención, en donde algunos genes regulados transcripcionalmente por catenina (p. ej., Oct4, survivina) utilizan solo CBP como su coactivador, mientras que otros (p. ej., Cdx2) utilizan selectivamente p300 para la coactivación transcripcional, mientras que otros promotores de genes regulados por catenina son permisivos y pueden utilizar CBP o p300 para una transcripción productiva (17).
Los efectos del antagonismo de CBP/catenina sobre los genes diana de Wnt son muy específicos del promotor. Se trataron células de cáncer colorrectal con ICG-001, alterando así la interacción CBP/catenina, y luego examinó la ocupación del coactivador en las regiones del promotor de varios genes diana regulados por Wnt/beta-catenina utilizando un ensayo de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP), una técnica que permite determinar qué proteínas están asociadas con un promotor particular. En el promotor de la ciclina D1, los autores de la invención observaron la eliminación de CBP, una disminución en el mensaje y ausencia de reclutamiento de p300 (23). En el promotor de c-myc, los autores de la invención observaron la eliminación de CBP, un ligero aumento en el mensaje con una mayor ocupación de p300, mientras que en el promotor de survivina, los autores de la invención también observaron una disminución del mensaje con la eliminación de CBP. Curiosamente, sin embargo, en el promotor de survivina, los autores de la invención encontraron un mayor reclutamiento de p300 junto con proteínas adicionales asociadas con la represión transcripcional y la disminución correspondiente en el mensaje de survivina después del tratamiento con ICG-001 (17) (Fig. 4). En resumen, estos resultados confirman que algunos genes regulados por Wnt/catenina (p. ej., survivina) utilizan solo CBP como su coactivador para la transcripción, mientras que otros promotores de genes son permisivos y pueden utilizar CBP o p300 para una transcripción productiva. Además, hay otros genes regulados por Wnt/catenina que utilizan selectivamente p300 para la coactivación transcripcional. Un ejemplo interesante de este uso diferencial de coactivadores se refiere a la expresión del gen EphB2, un conocido gen diana de Wnt/TCF/beta-catenina. Dado que casi el 90% de los cánceres de colon tienen una alta activación aberrante de Wnt/TCF/beta-catenina, se deduciría que la expresión de EpHB2 aumentaría con la progresión de la enfermedad del cáncer de colon. Sin embargo, este no es el caso, ya que la expresión de EphB2 generalmente se pierde en los cánceres colorrectales en etapa tardía (34). Además, la alteración de EphB2 en el ratón Min, que lleva un gen supresor de tumores APC defectuoso, da como resultado carcinomas altamente invasivos a diferencia de los adenomas normales. Lo que se había llamado un "enigma", es decir, la desaparición de un gen diana de Wnt directo en el cáncer de colon, una enfermedad cuya característica distintiva es el aumento aberrante de la señalización de Wnt/catenina, se explica con relativa facilidad por el hecho de que la expresión de EphB2 es dependiente de p300/beta-catenina y con la progresión de la enfermedad del cáncer de colon, existe mayor sesgo hacia el uso del coactivador CBP con respecto a la señalización de Wnt/catenina. En el caso de antagonizar la interacción CBP/catenina mediante el uso de ICG-001, las células de cáncer de colon son obligadas a utilizar p300 como su coactivador para la señalización de Wnt/catenina, aumentando así la expresión de EphB2 (35).
Un nivel adicional de complejidad para este modelo es que aunque un subconjunto del casete de expresión génica que está regulado por el brazo CBP/catenina es fundamental para el mantenimiento de la potencia y la proliferación (p. ej., Oct4, survivina, etc.), otros genes que están regulados de esta manera (p. ej., hNkd y axina2) son de hecho reguladores negativos del brazo CBP/catenina de la cascada (36, 37). Este tipo de brazo de retroalimentación negativa inherentemente tiene mucho sentido. Asumiendo que la potencia y la activación del brazo CBP/catenina es la vía predeterminada, en algún momento, con el fin de que el desarrollo continúe, se debe detener la proliferación, salir del ciclo celular, dividirse asimétricamente e iniciar el proceso de diferenciación (Fig. 5). Curiosamente, la expresión de Axina2 es silenciada con frecuencia mediante la metilación del ADN en una amplia variedad de tipos de tumores.
Otra característica que surgió del trabajo de los autores de la invención es que la señalización mediada por Wnt/CBP/catenina o Wnt/p300/catenina no depende exclusivamente de TCF. Aparte de TCF/LEF, también se sabe que las cateninas, ya sea beta o gamma, se asocian con una amplia variedad de factores de transcripción, incluidos miembros de la familia de receptores nucleares, Smads, Foxo, etc. (38-40). En relación con esto, el uso de TopFlash, una construcción indicadora con múltiples elementos de unión a TCF que dirigen un gen indicador de luciferasa, como la lectura funcional sine qua non para la señalización de Wnt, no es precisa y, además, subestima el papel transcripcional total de la catenina nuclear. Incluso en ausencia de cualquier actividad de TopFlash, la beta catenina nuclear aún puede ser transcripcionalmente activa al asociarse con TF que no son miembros de la familia TCF (p. ej., proteínas FOXO), ya que los TCF claramente no son la única pareja de unión transcripcionalmente relevante para la catenina nuclear. Como un ejemplo claro, aunque el conocimiento sobre el papel de la señalización de Wnt en el cáncer de mama está lejos de ser completo, su importancia y significado han sido objeto de numerosos informes durante los últimos 5 años (41). En el cáncer de mama humano, hay muchos informes de inactivación de reguladores negativos de la vía de señalización de Wnt. Disheveled (Dsh), un activador corriente abajo, está amplificado y regulado por aumento en el 50% de los cánceres de mama ductales [42]. La proteína 1 relacionada con Frizzled (FRP1/FRZB), un inhibidor de Wnt secretado, con frecuencia está eliminada en los cánceres de mama humanos. En aproximadamente el 80% de los carcinomas de mama malignos, la expresión de Frp1 está reprimida o ausente, lo que la convierte en una de las alteraciones más frecuentes en el cáncer de mama (43). La axina presenta una pérdida frecuente de heterocigosidad (LOH) en los cánceres de mama y también está regulada por disminución en los cánceres de mama (44, 45). Ambos son reguladores negativos de la vía de señalización canónica de Wnt. A pesar del hecho de que la señalización de Wnt claramente juega un papel importante en el cáncer de mama, esencialmente no hay actividad de TopFlash en las células de cáncer de mama.
Otro problema más que se suma a las controversias que rodean este campo, especialmente en lo que respecta al uso de la eliminación genética de la beta-catenina, es la capacidad de otras cateninas (p. ej., gammacatenina/placoglobina) para compensar transcripcionalmente al menos de forma parcial la pérdida de betacatenina. Incluso los ratones con doble inactivación génica beta-gamma todavía presentan señalización de Wnt, que es funcional al menos en algunos tejidos/órganos (9, 46). Además, la beta-catenina juega un papel fundamental en las interacciones célula-célula en la unión de adherencia. Por lo tanto, la pérdida de betacatenina puede afectar tanto a su función transcripcional como a su función en las interacciones célula-célula. Además se añade a la complejidad asociada con la señalización de Wnt/catenina, el hecho de que hay múltiples mecanismos/vías más allá de la cascada de señalización de Wnt que pueden aumentar la translocación nuclear de beta-catenina, incluidos numerosos factores de crecimiento (TGF beta, EGF, HGF, etc.), quinasas (p. ej., Src, bcr-abl) y la inactivación de moléculas de adhesión (p. ej., E-cadherina) (Front Biosci. 1 de mayo de 2008;13:3975-85. Microenvironmental regulation of E-cadherin-mediated adherens junctions. Giehl K, Menke A.)
Finalmente, aunque la catenina nuclear es claramente crítica para la transcripción, el nivel absoluto puede no serlo. Más bien, la cantidad de catenina transcripcionalmente competente y su elección o equilibrio de uso entre las cantidades limitantes de los dos coactivadores (CBP y p300) es el factor decisivo final en la decisión de las células de dividirse simétrica o asimétricamente. (35 y Ring A et al Presentación del póster ASCO 2011).
En resumen, las herramientas farmacológicas selectivas ICG-001 e IQ-1 han demostrado ser inestimables para las investigaciones de los autores de la invención. De acuerdo con aspectos particulares de la presente descripción, usando estas herramientas, junto con la inactivación o reducción de la expresión génica más tradicionales, los autores de la invención han demostrado que la mayor transcripción mediada por CBP/catenina está asociada con divisiones simétricas, mientras que la transcripción mediada por p300/catenina es fundamental para iniciar la diferenciación en una amplia variedad de células madre y progenitoras tanto en roedores como en seres humanos.
Antagonistas selectivos de CBP/catenina: Existe un análogo natural?
La leucemia promielocítica aguda (APL) es única entre las leucemias mieloides debido a su sensibilidad al ácido todo trans retinoico (ATRA), un derivado de la vitamina A. El tratamiento con ATRA disocia el complejo NCOR-HDACL de RAR y permite la transcripción del ADN y la diferenciación de promielocitos leucémicos inmaduros en granulocitos maduros dirigiéndose al factor de transcripción oncogénico y su acción aberrante. A diferencia de la mayoría de las otras quimioterapias, ATRA no mata directamente las células malignas, sino que las induce a diferenciarse. Una gran cantidad de estudios científicos también han investigado un posible papel de la vitamina D en la prevención del cáncer, incluido el cáncer de colon, próstata, mama, páncreas y piel. Curiosamente, tanto ATRa como la vitamina D, a través de sus respectivos complejos transcripcionales (RAR/RXR y VDR/RXR), pueden en algunos entornos (p. ej., células de cáncer colorrectal) antagonizar la señalización aberrante de Wnt. Sin embargo, también hay informes de efectos sinérgicos sobre la activación de la expresión génica por ATRA y Wnt, por ejemplo (47). Curiosamente, una secuencia LXXLL en los extremos amino de CBP y p300 puede reclutar estos así como otros complejos de señalización de receptores nucleares (p. ej., ER, AR y PPAR). Esta es la misma región de estas proteínas coactivadoras (es decir, CBP y p300) que se asocia con la catenina (tanto beta como gamma) y los antagonistas de CBP/catenina (p. ej., ICG-001) también se unen a esta región. Estos ligandos de receptores nucleares tienen muchos de los mismos efectos diferenciadores sobre las poblaciones de células madre que los autores de la invención han observado con los antagonistas específicos de CBP/catenina. Aunque tanto la vitamina A como la D son necesarias durante el desarrollo y tienen muchos efectos beneficiosos para la salud en la edad adulta, ambas son teratogénicas en niveles elevados. Por lo tanto, quizás uno de los hallazgos más sorprendentes durante el curso de las investigaciones del desarrollo del ratón fue que antagonizar selectivamente la interacción CBP/catenina con ICG-001, incluso a niveles muy altos, parece que es extremadamente seguro y aparentemente no tenía efectos perjudiciales. Los ratones nacidos de madres tratadas por vía tópica con altas dosis de ICG-001 (0.5 M) durante todo el embarazo, esencialmente desde la concepción (-E0.5) hasta el nacimiento (~E20) a las 6 semanas de edad presentaron un peso y tamaño normales en comparación con las crías de la misma camada de control y pudieron engendrar una segunda generación, demostrando el hecho de que no había efectos perjudiciales en las poblaciones de células germinales. Esto contrasta drásticamente con el antagonismo selectivo de la interacción p300/catenina en el útero, que causa defectos llamativos en el desarrollo en prácticamente todos los sistemas de órganos investigados (es decir, vasculatura, corazón, pulmón, SNC, extremidades, etc.) (Kahn, sin publicar). Basándose en los datos discutidos anteriormente, los autores de la invención proponen que agentes tales como la vitamina A (ATRA) y la vitamina D son moléculas naturales que se comportan hasta cierto punto como los antagonistas de CBP/catenina de molécula pequeña de los autores de la invención. Pueden antagonizar la interacción CBP/catenina al unirse a CBP, a través de sus complejos de receptores nucleares (es decir, RAR/RXR y VDR/RXR respectivamente). Sin embargo, y muy importante, hay varias diferencias importantes. Los antagonistas de CBP/catenina son directos (es decir, se unen directamente a CBP y no requieren ningún correceptor, los correceptores a menudo están reducidos o silenciados/perdidos en cánceres) y antagonistas puros de CBP. Además, permiten la diferenciación estocástica (es decir, no determinista), mientras que la vitamina A o D, después de antagonizar la interacción CBP/catenina, supuestamente a través de sus propiedades agonistas de sesgo de linaje, tiene efectos perjudiciales en dosis altas en el desarrollo embrionario (Fig. 6).
Aplicaciones Terapéuticas de antagonistas de CBP/catenina
Cáncer. La importancia de la señalización de Wnt en el cáncer colorrectal es indiscutible. La investigación de los autores de la invención sobre la utilidad terapéutica de ICG-001, por lo tanto, comenzó de forma bastante natural con el cáncer de colon. Los autores de la invención han demostrado que este compuesto regula por disminución la survivina. La survivina es el transcrito número cuatro universalmente regulado por aumento en el cáncer y es un inhibidor conocido de la activación de la caspasa y también es importante en la citocinesis. El aumento de la activación de caspasa posterior a la inhibición de survivina se pone de manifiesto en citotoxicidad selectiva en células de cáncer colorrectal, pero no en células epiteliales colónicas normales. In vivo, ICG-001 es eficaz tanto en el ratón Min para reducir los pólipos como en el modelo de xenoinjerto SW620 de ratón atímico de cáncer de colon para reducir el crecimiento tumoral (23).
De acuerdo con aspectos particulares de la presente descripción, las similitudes entre células madre somáticas/tisulares adultas normales y las células madre cancerosas (CSC) sugieren que las vías de señalización (p. ej., Wnt, Hedgehog y Notch) implicadas en la regulación del mantenimiento de las células madre somáticas también están implicadas en la regulación de las CSC (48-50). La regulación aberrante de estas mismas vías conduce a la proliferación neoplásica en los mismos tejidos. En los últimos años, ha habido una creciente evidencia de la existencia de células madre cancerosas en leucemia, cánceres de mama, pulmón, tumores cerebrales, colon, próstata y páncreas. Estas células madre cancerosas poseen marcadores y comportamiento celular similares a las células madre somáticas o tisulares. Se cree que las CSC son la causa de la recurrencia y la metástasis. Dentro de un tumor, la mayor parte está compuesta de células sensibles a fármacos/diferenciadas y las CSC generalmente representan solo un pequeño porcentaje dentro del tumor. Las terapias actuales están diseñadas para matar la mayor parte de las células sensibles a fármacos/diferenciadas pero no las CSC, las cuales permanecen al menos parcialmente protegidas por genes multirresistentes a fármacos, lo que lleva a la recurrencia y metástasis. Recientemente, en una variedad de tipos de CSC, los autores de la invención han podido demostrar que al inhibir selectivamente la interacción entre CBP y catenina con ICG-001, las células madre cancerosas pueden ser obligadas a diferenciarse a lo que fenotípicamente se ve y comportarse como la mayor parte de la población de células tumorales, sensibilizándolas así a las terapias estándar existentes. Dentro del contexto/alcance de esta descripción, los autores de la invención destacarán brevemente algunos de los hallazgos de los autores de la invención
Cáncer de mama. Las células madre del cáncer de mama, que han sido identificadas por varios marcadores fenotípicos, incluidos el antígeno específico epitelial/molécula de adhesión de células epiteliales (ESA/EpCAM), CD44, colorante de exclusión Hoechst (población lateral (SP)), positividad de aldehído deshidrogenasa (ALDH) y ausencia del antígeno de superficie celular CD24 y marcadores específicos de linaje, pueden formar tumores en animales con tan solo 200 células, seguido de crecimiento y diferenciación que recapitula la heterogeneidad del tumor original. Se sabe que varias vías de desarrollo, incluidas Wnt, Notch y Hedgehog, regulan la autorrenovación de estas células madre. Las alteraciones en cada una de estas vías pueden generar cáncer de mama en modelos animales y se han implicado en la carcinogénesis de mama humana. Sin embargo, los enfoques farmacológicos para manipular estas vías han sido complicados por la naturaleza multifuncional y divergente de las redes relacionadas, como lo demuestran los primeros resultados de la inhibición de la vía Notch, donde se observaron anomalías en la maduración y diferenciación normales. El cáncer de mama triple negativo (ER, PR y Her2 negativo) (TNBC) es un subtipo particularmente agresivo, con un mayor riesgo de recurrencia y mortalidad, mayor predisposición a metástasis en órganos así como falta de opciones terapéuticas dirigidas contra los receptores hormonales y HER2. El TNBC es biológicamente distinto, como se demuestra por los patrones de expresión génica "basales" estereotipados, y la mayoría de los casos de cáncer de mama que implican mutaciones BRCA-1 también se encuentran dentro de este subconjunto. La clasificación de TNBC se aproxima mucho al subtipo basal de cáncer de mama definido por patrones de expresión génica similares a los de las células madre del epitelio ductal mamario. En un estudio de 190 pacientes de casos basales definidos por negatividad triple (ER, PR y HER2), así como expresión de citoqueratina 5/6, EGFR y vimentina, se encontró que la acumulación nuclear de beta-catenina, una lectura clásica de la activación de la vía Wnt, estaba enriquecida en los casos basales. Además, estos casos que demuestran niveles elevados de beta-catenina, tenían peor pronóstico y eran más frecuentes en pacientes afroamericanas. Otros estudios han mostrado de manera similar que la localización nuclear de la beta-catenina es generalmente más común en pacientes triple negativo.
La línea celular de cáncer de mama triple negativa MDA-MB-231 presenta expresión baja del marcador de superficie celular CD24 regulado por Wnt, pero expresión relativamente alta de otro gen diana CD44 regulado por Wnt. Este fenotipo CD44hi, CD24lD se ha asociado con una subpoblación de células que se comportan como una población de células iniciadoras de tumor/células madre de cáncer de mama (51). Curiosamente, antagonizar la interacción CBP/catenina en células MDA-MB-231 con ICG-001 aumentó significativamente la expresión de CD24 en la superficie celular a las 24 horas, mientras que disminuyó la expresión de CD44. Esencialmente, usando ICG-001, se puede forzar a la catenina a utilizar el coactivador p300, disminuyendo así la expresión del gen diana de Wnt/CBP/catenina CD44 y, al mismo tiempo, aumentar la expresión del gen diana de Wnt/p300/catenina CD24 (una situación similar al enigma de EphB2 discutido anteriormente) (Ring A et al., Presentación de póster ASCO 2011). Además, utilizando ChIP (“ Identification of unknown target genes of human transcription factors using chromatin immunoprecipitation”. Weinmann AS, Farnham PJ. Methods. Enero 2002;26(1):37-47.), los autores de la invención demostraron que ICG-001, al bloquear selectivamente la interacción CBP/catenina, aumentaban el reclutamiento de p300 para el promotor de CD24. Bloqueando la interacción CBP/catenina con ICG-001 también disminuye drásticamente la población lateral (SP) y la actividad de ALDH, las cuales se han correlacionado más generalmente con poblaciones de células madre/progenitoras. Más allá de la reducción del nivel de mensajes de survivina, hay un perfil de expresión génica consistente con que se produzca una transición de mesenquémino a epitelio (MET) (es decir, disminución de la expresión de twist, vimentina y S100A4 y un aumento en la expresión de E-cadherina). Recientemente, ha habido una serie de artículos que han correlacionado la transición de epitelio a mesenquémino (EMT) con un fenotipo de CSC (52). La EMT es un proceso fisiológico normal que es importante en el desarrollo y en adultos, por ejemplo, en la cicatrización de heridas, pero desde el punto de vista fisiopatológico se asocia con metástasis tumorales y fibrosis de órganos (véase la discusión posterior sobre fibrosis). Los antagonistas específicos de CBP/catenina pueden revertir esta EMT aberrante in vivo (EMT también juega un papel crítico en la piel en la pérdida de cabello, etc. J Dermatol Sci. Enero 2011;61(1):7-13. Epub 5 de diciembre 2010; la transición epiteliomesenquémino (EMT) juega un papel importante no solo en la morfogénesis sino también en la reparación de heridas, fibrosis tisular y progresión del cáncer. Recientemente, el mecanismo regulador de este proceso se ha dilucidado detalladamente. La EMT puede ser una nueva diana terapéutica para el tratamiento de úlceras de la piel, alopecia fibrosante y cánceres cutáneos malignos, incluidos el carcinoma de células escamosas y el melanoma.
Curiosamente, los autores de la invención también han demostrado que antagonizar la interacción entre CBP y la catenina con ICG-001 produce la reexpresión del receptor ER alfa y la posterior sensibilización al antiestrógeno Tamoxifeno. Estos resultados sugieren que esta estrategia podría utilizarse clínicamente para eliminar a través de la diferenciación forzada la población de células madre del cáncer de mama y para inducir la reexpresión del receptor de estrógenos en los cánceres de mama triple negativos, haciéndolos así hormonalmente sensibles (Kahn, sin publicar).
Leucemia mielógena crónica (LMC). A pesar del sorprendente éxito clínico logrado hasta la fecha en pacientes con CML en fase crónica tratados con el antagonista de BCR-ABL Gleevec/Imatinib (IM), las respuestas en los pacientes en fase avanzada suelen ser de corta duración y los pacientes invariablemente experimentan una progresión de la enfermedad. Además, se desarrolla resistencia al IM en 2% a 4% de pacientes anualmente y el aumento de la dosis de IM generalmente no es suficiente para controlar la enfermedad. Se han propuesto varios mecanismos que contribuyen a la resistencia a los inhibidores de tirosina quinasa (TKI, por sus siglas en inglés tyrosine kinase inhibitor), que incluyen la insensibilidad de las células madre quiescentes de la CML a los TKI debido a la baja expresión de BCR-ABL y la aparición de clones leucémicos resistentes a fármacos asociados con niveles elevados de catenina nuclear, una característica distintiva de aumento de la transcripción de Wnt/catenina. Curiosamente, muchos genes relacionados con la señalización de Wnt están regulados por aumento en la CML, en particular en asociación con la progresión de la enfermedad (53). El silenciamiento epigenético de los reguladores negativos de la cascada de señalización de Wnt también se asocia con frecuencia con leucemias, incluida la CML. Recientemente, los autores de la invención han demostrado que la población de CML resistente a imatinib (IR) presenta características consistentes con una población de células madre de leucemia quiescentes y que el inhibidor de molécula pequeña específico ICG-001, al inhibir la interacción entre CBP y la catenina, tanto p como y (9), induce la diferenciación de las células IR tanto in vitro como in vivo. Específicamente, mediante el uso de un modelo de ratón altamente inmunodeprimido (NOD/SCID/IL2ry/-) de CML humana injertada, los autores de la invención demostraron que al inhibir específicamente la interacción entre CBP y catenina con la molécula pequeña ICG-001, se pueden eliminar las células madre de leucemia resistentes a fármacos. Es importante destacar que esto se puede hacer sin efectos perjudiciales para la hematopoyesis endógena normal (es decir, sin dañar las células madre hematopoyéticas normales (HSC)). Los ratones tratados con un ciclo (28 días desde el día 13-41 después del injerto de leucemia) de antagonista de CBP/catenina más antagonista de bcr-abl se curan esencialmente de la leucemia y viven tanto tiempo (aproximadamente 2 años) como las crías de la misma camada a las que nunca se les injertó leucemia.
De acuerdo con aspectos específicos de la descripción actual, el antagonismo específico de CBP/catenina puede eliminar las CSC a través de la diferenciación forzada sin efectos perjudiciales sobre las poblaciones normales de células madre endógenas.
Fibrosis. La fibrosis pulmonar idiopática (IPF)/neumonía intersticial usual (NIU), la más común de las neumonías intersticiales idiopáticas, es un trastorno progresivo devastador caracterizado por la proliferación excesiva de fibroblastos y una remodelación de la matriz extracelular que conduce a la destrucción pulmonar. Actualmente no existe una terapia eficaz para esta enfermedad uniformemente mortal. Un paradigma emergente propone una función central para la lesión de las células epiteliales alveolares y la reparación desregulada en la patogenia de la IPF. Se cree que la lesión del epitelio inicia una cascada de activación de fibroblastos y depósito de matriz, que en hospedantes predispuestos no se resuelve como lo haría en el curso de la reparación normal de heridas. Las células epiteliales experimentan apoptosis excesiva, mientras que los fibroblastos son menos susceptibles a la apoptosis y presentan una mayor supervivencia. El modelo bien caracterizado de lesión pulmonar inducida por bleomicina se ha utilizado ampliamente para investigar posibles vías implicadas en la patogénesis de la fibrosis pulmonar y para explorar enfoques terapéuticos. A pesar de algunas limitaciones con respecto a la recapitulación de la enfermedad humana, una serie de vías que están reguladas por aumento en la IPF (p. ej., TGF-p y Wnt/p-catenina) también son reguladas por aumento después de la bleomicina. Utilizando ratones BAT-gal transgénicos, los autores de la invención demostraron que se induce la activación aberrante de la señalización de Wnt en los pulmones después de agresión. La administración intranasal de bleomicina causaba una notable expresión de lacZ en las vías respiratorias y el epitelio alveolar de ratones transgénicos BAT-gal, que se reducía significativamente mediante el inhibidor específico de la transcripción dirigida por Wnt/beta-catenina/CBP, ICG-001. El tratamiento con bleomicina también aumentó drásticamente la expresión de una serie de genes asociados específicamente con la fibrosis, depósito de ECM y EMT (p. ej., S100A4, MMP-7, CTGF, colágeno tipos I y III, fibronectina y TGF-p1), varios de los cuales se conocen como genes diana de Wnt/beta-catenina. El tratamiento con ICG-001 redujo la expresión de estos genes esencialmente al nivel del control. La evidencia reciente sugiere un papel importante para la EMT en la fibrosis después de la administración de tratamiento con bleomicina. ICG-001 disminuía significativamente la expresión de S100A4/FSP-1 tanto en el modelo de fibrosis inducida por bleomicina in vivo en el ratón como en fibroblastos de pacientes con IPF in vitro. Se ha sugerido que S100A4/FSP-1 es una característica distintiva de la EMT que puede representar una vía común en enfermedades marcadas por la remodelación de las vías respiratorias. Según aspectos particulares, la reducción de la expresión de S100A4/FSP-1 a través del antagonismo de CBP/beta-catenina está asociada con MET. Además, los autores de la invención demostraron in vitro utilizando células epiteliales de pulmón tipo II de rata que ICG-001 previene la regulación por aumento inducida por TGF-p1 de a-SMA y colágeno tipo I, genes que normalmente están aumentados en la EMT. Es importante destacar que, independientemente del mecanismo de activación y translocación de la catenina al núcleo (es decir I Wnt o TGF-beta, etc.), ICG-001 puede antagonizar selectivamente la actividad transcripcional aberrante de CBP/catenina asociada con la EMT. El pretratamiento in vivo con ICG-001 redujo significativamente la gravedad de la fibrosis pulmonar. Todo lo contrario, aunque la administración de dexametasona (1 mg/kg por día) durante el mismo período de 10 días redujo significativamente el infiltrado de células inflamatorias, la fibrosis intersticial y alveolar no se vio afectada, en consonancia con los informes anteriores sobre el fracaso de los corticosteroides para mejorar la fibrosis pulmonar en modelos animales o pacientes con trastornos fibroproliferativos pulmonares. Lo que es más importante, ICG-001 podría revertir la fibrosis establecida en el modelo de ratón (54).
Enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Alzheimer (AD) es la forma más común de demencia en los ancianos. Los pacientes con AD demuestran una disminución gradual y jerárquica en la cognición, el aprendizaje y la memoria. Estos síntomas se han correlacionado con la acumulación de placas neuríticas extracelulares compuestas de péptido p-amiloide (Ap) fibrilar, ovillos neurofibrilares intracelulares que contienen tau hiperfosforilada y neurodegeneración. Aunque se ha dedicado un esfuerzo significativo para vincular estos fenómenos aparentemente independientes con la progresión de la AD, es posible que estos sean manifestaciones distintas de un defecto subyacente común en la homeostasis y plasticidad neuronal. Se ha demostrado que la presenilina-1 (PS-1), cuya mutación está asociada con la enfermedad de Alzheimer familiar (FAD) de inicio temprano, interacciona con miembros de la familia de proteínas armadillo, incluida la beta-catenina, lo que proporciona un vínculo potencial entre la señalización de Wnt y la patología de la DA.
Sin embargo, los efectos de las mutaciones de PS-1 sobre la estabilidad de la beta-catenina, señalización de TCF/beta-catenina y, por lo tanto, su papel potencial en la AD, siguen siendo controvertidos. Los autores de la invención han mostrado que la introducción de un mutante de PS-1 en la FAD (L286V) en células PC-12 produce el aumento de la señalización de TCF/beta-catenina, lo que lleva a la inhibición del crecimiento de neuritas. El tratamiento de estas células mutantes con ICG-001, inhibiendo específicamente la transcripción mediada por CBP/beta-catenina, recupera los defectos en la diferenciación neuronal y el crecimiento de neuritas en estas células. Es importante destacar que la expresión de marcadores críticos del desarrollo neuronal (es decir, GAP43) aumenta drásticamente en las células mutantes tratadas con ICG-001 durante la diferenciación inducida por NGF en comparación con las células no tratadas. Curiosamente, la expresión de EpB2, como ocurre en las células de cáncer colorrectal, de nuevo aumenta al antagonizar la interacción entre CBP y catenina con ICG-001. En el SNC, la expresión de EpB2 está asociada con la guía axonal (16). Además, un estudio reciente demostró que se encuentra que la disminución de la expresión de EpB2 disminuye con la progresión de la enfermedad de AD, lo que contribuye a los déficits sinápticos glutaminérgicos (situación similar al cáncer de colon descrito anteriormente). En un modelo de ratón de AD, el aumento de la expresión de EpB2 tuvo un efecto beneficioso en la consolidación de la memoria (55). En estudios iniciales in vivo, los autores de la invención trataron ratones pentatransgénicos que sobreexpresan APP mutante (695) (sueca (K670N,M671L), Florida (1716V) y Londres (V717I)) y mutaciones de PS-1 (M146L y L286V) con ICG-001 durante 2 meses (meses 2-4). Estos ratones normalmente desarrollan una deposición cerebral masiva de Ap a partir de las 6 semanas de edad. En el grupo tratado con ICG-001 (3 ratones con 50 mg/kg/día) hubo una disminución significativa en la formación de placas de amiloide en comparación con el control tratado con solución salina según lo juzgado por inmunohistoquímica (Fig. 7).
La eficacia de antagonizar la interacción CBP/catenina en estos modelos de enfermedad altamente divergentes y otros que no se han discutido (incluidos postinfarto de miocardio, esclerosis múltiple, etc.) es extremadamente emocionante. Sin embargo, surge la pregunta de cómo es posible que un compuesto posiblemente pueda tener efectos terapéuticos beneficiosos en modelos de tejidos/órganos y enfermedad tan divergentes. Igualmente importante, los antagonistas de CBP/catenina han demostrado ser extremadamente seguros en la evaluación preclínica en múltiples especies y, en particular, no han tenido ningún efecto perjudicial aparente en las poblaciones normales de células madre endógenas.
División simétrica frente a asimétrica en células madre somáticas y cancerosas
Basándose en parte en los resultados descritos anteriormente, se les ocurrió a los autores de la invención que los efectos diferenciales de los antagonistas de CBP/catenina en las células madre cancerosas frente a células madre somáticas normales (es decir, la diferenciación y eliminación forzadas frente a la reparación mejorada de la diferenciación sin agotamiento aparente) eran aparentemente intrínsecos a las células y no se debían a que los antagonistas de CBP/catenina se dirigieran selectivamente a las CSC frente a las células madre somáticas normales. Según aspectos particulares, los autores de la invención por lo tanto plantearon la hipótesis de que los antagonistas de CBP/catenina aprovechan la propensión intrínseca de las células madre cancerosas a aumentar su número de divisiones simétricas a expensas de las divisiones asimétricas debido a varias mutaciones (p. ej., p53, PTEN), mientras que las células madre endógenas normales se dividen preferiblemente de forma asimétrica permaneciendo una célula hija en el nicho y continuando la otra a una célula de amplificación transitoria necesaria para generar el nuevo tejido implicado en los procesos de reparación. Curiosamente, la elección de si las divisiones simétricas son renovadoras (es decir, mantienen el mismo nivel de potencia) o si son divisiones simétricas diferenciadoras (es decir, ambas células continúan a un estado menos potente) parece estar correlacionada con las poblaciones de células madre CSC frente a no-CSC respectivamente.
Según aspectos particulares, los antagonistas de CBP/catenina (p. ej., ICG-001 y otros antagonistas de CBP/beta-catenina como se describe en el presente documento) obligan a una división simétrica diferenciadora en la población de células madre tumorales, agotando así finalmente las células madre tumorales de su nicho.
Todo lo contrario, según aspectos particulares, en el caso de las células madre somáticas normales, los antagonistas de CBP/catenina permiten divisiones asimétricas y en los casos en que las células madre somáticas quiescentes deben ser activadas para aumentar la reparación, los antagonistas de CBP/catenina pueden mejorar o acelerar este proceso (Fig. 8, mitad superior). Esta hipótesis no se prueba fácilmente utilizando células madre leucémicas injertadas y, por lo tanto, los autores de la invención recurrieron a un modelo de neurogénesis de ejemplo que se ha utilizado previamente para estudiar la división celular simétrica frente a la asimétrica.
Aprovechando la fácil absorción y penetración a través de la barrera placentaria de los moduladores de Wnt de molécula pequeña de los autores de la invención, los autores de la invención diseñaron una serie de experimentos para investigar las divisiones simétricas frente a las asimétricas en la zona ventricular (VZ) del cerebro durante el desarrollo embrionario del ratón. Ratones preñados sincronizados se trataron por vía tópica durante varios periodos de tiempo (1-3 días) con DMSO (control con vehículo), el antagonista de CBP/catenina ICG-001 o el antagonista de p300/catenina IQ-1. Usando un protocolo previamente descrito (56), se examinó la localización de la Proteína 3 Asociada a la Polaridad (Par3) y el ADN en células mitóticas en la VZ. Par3 se distribuye simétricamente en células que se dividen simétricamente, y asimétricamente en células que se dividen asimétricamente, mientras que el ADN se distribuye simétricamente entre las 2 células. Usando microscopía de fluorescencia, se podría cuantificar el porcentaje de células mitóticas que se dividen simétrica o asimétricamente. Por ejemplo, después del tratamiento durante 1 día durante el período neurogénico de desarrollo (E13.5 a 14.5) con DMSO, los autores de la invención descubrieron que aproximadamente el 21% de las divisiones en la VZ eran asimétricas. Antagonizar la interacción CBP/catenina con ICG-001 no tuvo ningún efecto aparente produciendo de manera similar, aproximadamente 21% de divisiones asimétricas. Todo lo contrario, el tratamiento con el antagonista de p300/catenina IQ-1, aumentando así la interacción CBP/catenina, disminuyó significativamente el número de divisiones asimétricas a aproximadamente 9%. Es importante destacar que esta disminución en las divisiones asimétricas tras el tratamiento con IQ-1 podría recuperarse esencialmente a los niveles de control (es decir, ~21%) por tratamiento con un exceso de 2 veces de ICG-001. Incluso se pudo observar una mayor divergencia en las divisiones simétricas frente a las asimétricas tras tratamientos prolongados. Por ejemplo, el tratamiento con IQ-1 (es decir, antagonizar la interacción p300/catenina que conduce a un mayor uso de CBP) durante 3 días (E13.5-16.5) disminuyó las divisiones asimétricas en comparación con el control de 31% a 7%. Curiosamente, se encontró que el aumento de las divisiones simétricas inducidas por el antagonismo de p300/catenina por IQ-1 en células madre neurales normales daba como resultado un aumento en el número de divisiones diferenciadoras simétricas, de acuerdo tanto por un aumento en la zona subventricular (SVZ) a expensas de la VZ como también por el número de divisiones diferenciadoras neurogénicas de acuerdo con los ratones indicadores Tis21 transgénicos y el número de células positivas para neurogenina 2 (un marcador de mitosis terminal). Este ratón indicador expresa EGFP, dirigido por el promotor de Tis21, en células que han experimentado divisiones diferenciadoras neurogénicas.
Este aumento en las divisiones diferenciadoras simétricas fue sorprendente al principio dado que in vitro IQ-1 aumenta el número de divisiones no diferenciadoras simétricas tanto en células mES como en progenitores epicárdicos (24, 57). En retrospectiva, esto es bastante consistente con la diferencia observada previamente en modelos de inactivación génica en ratones (por ejemplo, PTEN en la población de HSC frente a LSC) (58) y cómo afectan a la población normal de células madre, es decir, agotamiento prematuro, supuestamente debido a un aumento de divisiones simétricas diferenciadoras y eliminación de la población de células madre frente a la población de células madre tumorales transformadas, que aumenta debido al aumento de las divisiones simétricas no diferenciadoras.
Justificación de la divergencia de las divisiones de renovación simétricas frente a las de diferenciación simétricas en CSC frente a células madre somáticas normales
Los datos descritos anteriormente demuestran claramente que el aumento de la transcripción de CBP/catenina a expensas de la transcripción de p300/catenina aumenta el número de divisiones simétricas a expensas de las divisiones asimétricas (tanto in vitro como in vivo). Sin embargo, la decisión de que la división simétrica sea diferenciadora o no diferenciadora implica otras contribuciones adicionales, tanto intrínsecas como extrínsecas, a la célula. Además, en una célula madre somática normal, parece que los intentos de forzar divisiones simétricas in vivo a menudo conducen preferiblemente no a un aumento en el número de divisiones de renovación, no diferenciadoras y, por lo tanto, un aumento en la reserva de células madre, sino más bien a un aumento de las divisiones simétricas diferenciadoras y, por lo tanto, agotamiento prematuro de la población de células madre somáticas. Una razón potencial para esta observación se remonta a la "Hipótesis de la hebra inmortal) descrita hace más de 35 años por Cairns (59). En pocas palabras, las células madre cuando experimentan mitosis desean retener las hebras de ADN originales sin copiar y pasar las hebras duplicadas que contienen múltiples errores de copia a la célula hija que continuará en un camino hacia la diferenciación terminal. De esta forma, se minimiza el número total de mutaciones de ADN en las poblaciones de células madre de larga duración en el nicho, que se retienen a lo largo de la vida del organismo. Esto parecería ser un mecanismo de defensa inherente para proteger la población de células madre, particularmente en organismos de vida larga, y permitir la fidelidad a largo plazo del mantenimiento y reparación de tejidos y sistemas de órganos. Todo lo contrario, las células madre transformadas parecen haber superado esta protección inherente, a través de combinaciones de mutaciones (p. ej., p53, PTEN, KRAS, etc.) ya sean heredadas o adquiridas, y preferiblemente experimentan divisiones simétricas no diferenciadoras, aumentando así la reserva de células madre que llevan mutaciones en el ADN, lo que reduce con el tiempo la estabilidad genómica y la fidelidad de la reparación y el mantenimiento.
Sin embargo, este mecanismo de protección intrínseco contra las divisiones de renovación simétricas de células madre tisulares normales no es de ninguna manera infalible y puede ser subvertido por múltiples factores, p. ej., mutaciones genéticas, heredadas y adquiridas, diversas agresiones (radiación, infección, xenobióticos dietéticos, etc.) , inflamación crónica etc., lo que con el envejecimiento conduce al aumento observado en el número de células madre en muchas poblaciones de células madre somáticas. Más recientemente, también ha quedado claro que el proceso/punto de decisión para la renovación frente a diferenciación (es decir, mantener un nivel de potencia o disminuir un nivel de potencia) también es reversible; demostrando esto más claramente las células madre pluripotentes inducidas (iPS), así como un trabajo mucho más temprano sobre transformación/inmortalización de células. Esta plasticidad debe tenerse en cuenta en las hipótesis relacionadas con los orígenes de las células madre cancerosas; es decir, ¿son las CSC derivadas de mutaciones en la propia célula madre somática normal; o son mutaciones que ocurren en un progenitor más diferenciado (amplificación transitoria) que reprograma al progenitor a un estado más "similar a célula madre"? Estos no son mutuamente excluyentes y en términos de estrategias terapéuticas para dirigirse a las CSC, esencialmente solo un argumento semántico.
Simetría frente a asimetría y envejecimiento
De acuerdo con aspectos particulares de la presente descripción, a medida que envejecemos, disminuyen tanto la fidelidad como la eficiencia de los procesos homeostáticos y de reparación de nuestro cuerpo. Aunque, en principio, esto podría deberse a una disminución en las poblaciones de células madre tisulares requeridas para dirigir la homeostasis y la reparación, según aspectos particulares, en lugar de una disminución en las poblaciones de células madre tisulares (HSC, piel/cabello, etc.), hay un aumento en el número de células madre somáticas. Sin embargo, según otros aspectos, la "eficacia" de estas células madre para servir como reserva de regeneración durante la homeostasis y la reparación disminuye con la edad. Curiosamente, varios modelos de ratón de envejecimiento prematuro y disminución de la eficacia de la reparación después de lesión (es decir, aumento de fibrosis) han demostrado un aumento en la señalización de Wnt (60-62).
De acuerdo con aspectos particulares, los autores de la invención interpretan este aumento en la reserva de células madre con la menor eficacia en los procesos homeostáticos como que surge de un aumento en el número de divisiones de renovación simétricas a expensas de las divisiones asimétricas en la población de células madre (p. ej., poblaciones de células madre somáticas). Según otros aspectos, esto surge de un aumento en la interacción/transcripción de CBP/catenina a expensas de la interacción/transcripción de p300/catenina con el envejecimiento. Esto también encaja con los datos epidemiológicos que demuestran que el riesgo de desarrollar cáncer, fibrosis o neurodegeneración aumenta significativamente con la edad después de los 50 años. De acuerdo con aspectos particulares, este aumento en las divisiones simétricas frente a las asimétricas de células madre con la edad podría ser creado y/o estar influido por una variedad de factores que incluyen la genética, diversas agresiones (infección, xenobióticas, contaminantes, etc.), dieta/ingesta calórica/metabolismo, radiación (UV, rayos X), que en combinación podría sesgar el equilibrio entre la transcripción dirigida por CBP/catenina y p300/catenina conduciendo a un aumento en los procesos dirigidos por CBP/catenina y un aumento en las divisiones simétricas frente a las asimétricas en las poblaciones de células madre somáticas afectadas (Fig. 9).
Según aspectos particulares, por lo tanto, los antagonistas de CBP/catenisna (p. ej., CBP/beta-catenina) de molécula pequeña selectivos tienen una utilidad sustancial para corregir este sesgo, proporcionando así un equilibrio más óptimo (joven) en las divisiones asimétricas frente a las simétricas; es decir, proporcionar el aumento del número de divisiones de renovación asimétricas a expensas de las divisiones simétricas en la población de células madre (p. ej., células madre somáticas), en donde se proporciona un método para tratar el envejecimiento o una enfermedad/afección de envejecimiento o al menos un síntoma del mismo.
Según aspectos particulares, los antagonistas de CBP/catenisna (p. ej., CBP/beta-catenina) de molécula pequeña tienen utilidad sustancial para mejorar el proceso de envejecimiento, y/o manifestaciones del mismo.
Según aspectos particulares, los antagonistas de CBP/beta-catenina de molécula pequeña tienen utilidad sustancial para proporcionar profilaxis contra enfermedades y afecciones comunes del envejecimiento (p. ej., cáncer, fibrosis, neurodegeneración, pérdida de cabello, degeneración/degradación de piel/tejido, etc.).
La decisión final de que una célula retenga la potencia o inicie la diferenciación depende de numerosas contribuciones, incluida la activación de diferentes factores de crecimiento, citoquinas y hormonas y la posterior activación de diferentes complejos de transducción de señales y cascadas de quinasas, niveles de nutrientes, niveles de oxígeno, mutaciones genéticas, adhesión al sustrato, etc. Al final, estas múltiples vías deben integrarse y canalizarse hacia un punto de decisión simple, es decir, una decisión binaria 0/1. Según aspectos particulares, el equilibrio entre la transcripción de catenina mediada por CBP y mediada por p300 juega un papel central en la integración de estas señales.
Según aspectos particulares, el cáncer, en lugar de ser muchas enfermedades ecológicamente diferentes (es decir, el cáncer de mama es diferente del cáncer de colon, es diferente de la leucemia, etc.), representa aberraciones de células madre específicas de tejido, asociadas con muchas combinaciones de diferentes mutaciones (algunas de las cuales pueden ser específicas de tejido) (p. ej., bcr/abl, K-Ras, Her2, etc.) que pueden conducir a la regulación aberrante del equilibrio subyacente entre catenina/CBP y catenina/p300, es decir, entre la proliferación y el mantenimiento de potencia y el inicio de la diferenciación o, alternativamente, entre la división simétrica frente a la asimétrica.
Aunque se sabe cómo manipular farmacológicamente el equilibrio del uso diferencial de coactivadores de catenina (es decir, catenina/CBP frente a catenina/p300) en poblaciones de células madre/progenitoras, apenas se ha comenzado a comprender cómo lee una célula el conjunto enormemente complejo de información de su entorno (p. ej., niveles de oxígeno, niveles de nutrientes, luz/oscuridad es decir, ciclos circadianos, factores de crecimiento, moléculas de adhesión, contactos célula/célula, etc.) para llegar a la decisión final binaria 0/1.
Según aspectos particulares, la Figura 10 representa el modelo de los autores de la invención para la "canalización" de la información a través de varias cascadas de quinasas que desempeñan un papel importante en la determinación de la decisión binaria de dividir simétrica o asimétricamente a través del control del equilibrio entre la interacción CBP/catenina y la interacción p300/catenina. La capacidad rápida y reversible (a través de las fosfatasas) de las cascadas de quinasas para modular interacciones proteína/proteína ofrecen un mecanismo muy versátil y sencillo para modular este interruptor binario crítico. Curiosamente, dentro de los primeros 111 restos de aminoácidos de CBP y p300 hay 20 restos de serina y treonina. Esto, junto con puntos adicionales para la modificación postraduccional (p. ej., acetilación de lisina) y el reclutamiento de modificadores epigenéticos diferenciales, proporciona amplias oportunidades para el ajuste fino requerido para regular los casetes de expresión críticos asociados con la división simétrica frente a la asimétrica y la autorrenovación o diferenciación.
Estos estudios, junto con modelos preclínicos para evaluar el papel de este interruptor crítico en una variedad de enfermedades devastadoras (p. ej., AD, Parkinson, MS, hipertensión pulmonar, etc.) y para intervenir farmacológicamente con moléculas pequeñas antagonistas de CBP/catenina, así como con problemas de salud más genéricos, tales como el síndrome metabólico y el envejecimiento, proporcionan nuevos métodos de tratamiento.
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II. Tratamiento de la caída del cabello; p. ej., promoviendo el crecimiento del cabello y/o regeneración y/o previniendo o retardando la caída del cabello (y pérdida de pigmentación del cabello)
Aspectos particulares de la presente descripción proporcionan composiciones que comprenden antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) para usar para promover el crecimiento y/o regeneración del cabello y/o prevenir o retardar la caída del cabello (p. ej., en sujetos que envejecen) (y la pérdida de pigmentación del cabello).
Según aspectos particulares, el tratamiento de la caída del cabello; p. ej., promover el crecimiento y/o regeneración del cabello y/o prevenir o retardar la caída del cabello (y pérdida de pigmentación del cabello), comprende la administración (p. ej., por vía tópica o de otro modo) a un sujeto que lo necesite, de una cantidad de un antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) suficiente para aumentar el número de divisiones de renovación simétricas a expensas de las divisiones simétricas en la población de células madre relevante (p. ej., células madre foliculares), en donde se proporciona un método para tratar la caída del cabello (p. ej., prevenir la caída del cabello y/o promover el crecimiento del cabello; p. ej., en sujetos que envejecen) (y pérdida de pigmentación del cabello).
La piel es el órgano más grande del cuerpo. Protege a los animales de patógenos y daños del ambiente externo. Contiene terminaciones nerviosas que reaccionan al calor y al frío, al tacto y la presión, y a una variedad de cambios ambientales. Regula la temperatura corporal, ayuda a controlar los fluidos corporales; es un centro de almacenamiento de lípidos y agua importante; también es fundamental para la síntesis de moléculas tales como la vitamina D. Más allá de todas las funciones fisiológicas mencionadas anteriormente, la piel y el cabello son importantes en la autoimagen y la autoestima.
Ciclo del cabello. El ciclo del cabello, como se revisa brevemente en Thompson y Sisk (Cell Cycle 5:17, 1913­ 1917, 2006), se divide en los periodos de crecimiento folicular (anágeno), seguido de regresión (catágeno) y reposo (telógeno). Durante la fase de regresión, la mitad inferior del folículo se destruye completamente por apoptosis. Después de la fase de reposo, el crecimiento del folículo piloso se reinicia a medida que se induce la proliferación de células madre del folículo, y su progenie migra y se diferencia en los tipos de células que componen el bulbo piloso. El modelo más ampliamente aceptado para la regeneración del folículo piloso, la hipótesis de activación de la protuberancia especifica que la regresión de la parte inferior del folículo acerca las células mesenquimales de la papila dérmica (DP) al nicho de células madre (protuberancia), lo que permite una señal difundible de la DP para llegar a las células madre quiescentes. Se ha implicado una serie de vías de señalización en la regeneración del folículo, incluidos los miembros de la familia Sonic hedgehog, Wnts y TGF-p.
Señalización de Wnt. La señalización de Wnt, como se aprecia ampliamente en la técnica, se ha implicado en el ciclo del folículo piloso (probablemente a través de un proceso mediado por células madre). La mutación del gen Hairless (Hr, anteriormente hr) es particularmente útil para analizar el ciclo del cabello, y en estos ratones, aunque el crecimiento inicial del cabello es normal, una vez que el cabello se cae y los folículos retroceden, los folículos no se regeneran y la pérdida de cabello se vuelve permanente. Thompson y Sisk (Id.) resumen que la proteína Hairless (HR) (correpresor del receptor nuclear) regula la expresión génica que controla la señalización de Wnt durante el ciclo del cabello y, en particular, HR reprime la expresión de Wise, un inhibidor de la señalización de Wnt, y probablemente tiene una función en el control del momento de la señalización de Wnt requerida para el ciclo del cabello, respaldando así un modelo en el que HR regula la regeneración folicular aceptable al promover la señalización de Wnt. De acuerdo con este modelo, Beaudoin et al. (PNAS 102:14653-14658, 2005) muestran que la expresión transgénica de HR en queratinocitos progenitores recupera la regeneración folicular en ratones H r/_, y esa expresión de Wise es reprimida por HR en estas células, coincidiendo con el momento de la regeneración del folículo, vinculando así la función de HR y Wnt en un modelo en donde HR regula el momento preciso de la señalización de Wnt requerida para la regeneración del folículo piloso. Además, Lyubimova et al (The Journal of Clinical Investigation 120:446-456, 2010) han mostrado que la deficiencia de N-WASP en la piel de ratón conduce a alopecia grave y además mostraron un vínculo entre N-WASP y la señalización de Wnt, proponiendo que N-WASP actúa como un regulador positivo de la transcripción dependiente de p-catenina, modulando la diferenciación de las células progenitoras del folículo piloso.
Mecanismo preciso desconocido. Sin embargo, los mecanismos precisos mediante los cuales se reinicia el crecimiento del cabello no se comprenden completamente y es probable que impliquen la integración de múltiples vías de señalización. Por ejemplo, Botchkareva et al. (Journal of Investigative Dermatology doi:10.1038/sj.jid.5700537, 2006) proporcionan evidencia de que la survivina se expresa en los queratinocitos que proliferan de la matriz del cabello y la vaina externa de la raíz de los folículos pilosos anágenos humanos y su expresión disminuye con la progresión de la fase catágena, que la expresión de survivina en los folículos pilosos anágenos puede controlarse por la señalización de Wnt/p-catenina, y que las funciones duales de la survivina (promover la proliferación y prevenir la apoptosis) pueden estar implicadas en el control del delicado equilibrio proliferación-apoptosis que controla el comportamiento cíclico del HF. Botchkareva et al. mostraron, en un modelo de folículo piloso microdiseccionado in vitro, que el antagonista de p-catenina ICG-001 disminuía la expresión de survivina y también reducía significativamente el alargamiento de la fibra capilar de una manera dependiente de la dosis.
Por lo tanto, como se aprecia en la técnica, la señalización de Wnt/p-catenina parece ser necesaria para el crecimiento del cabello y el reciclado del folículo piloso, y se ha mostrado que la inhibición de la señalización de Wnt/p-catenina inhibe el crecimiento del cabello y el reciclado del folículo piloso.
Aspectos particulares de la presente descripción, sorprendentemente, proporcionan un método para estimular el crecimiento y/o regeneración del cabello y/o prevenir la caída del cabello, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad de un antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) suficiente para estimular el crecimiento y/o regeneración del cabello y/o prevenir la caída del cabello. En ciertas realizaciones, el antagonista de CBP/p-catenina está presente en una cantidad suficiente para modular o aumentar la expresión de un receptor de adenosina en las células dérmicas (p. ej., células de la papila dérmica). En ciertos aspectos, el receptor de adenosina es al menos uno seleccionado de A1, A2A y A2B (p. ej., A1 y/o A2).
En realizaciones particulares de los métodos, el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) está presente en una cantidad suficiente para modular o aumentar la expresión del receptor de sulfonilurea 2B en las células de la papila dérmica.
En realizaciones particulares de los métodos, el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) es al menos uno seleccionado del grupo de compuestos incluidos en la Tabla 1 o descritos de otro modo en el presente documento. En ciertos aspectos, el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) es al menos uno seleccionado del grupo de compuestos incluidos en la Tabla 1 o descritos de otro modo en el presente documento. En realizaciones particulares, el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) comprende un derivado activo de alquilo y/o de éster de ácido graso del mismo. En realizaciones particulares, el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) comprende ICG-001 o un derivado activo de alquilo y/o de éster de ácido graso del mismo.
En ciertos aspectos de los métodos, la administración del antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) comprende la administración tópica.
Aspectos particulares de los métodos comprenden la coadministración o el tratamiento complementario con al menos otro agente estimulante del crecimiento del cabello o agente para prevenir la caída del cabello. En ciertas realizaciones, el al menos otro agente estimulante del crecimiento del cabello se selecciona del grupo que consiste en minoxidil, finasterida, dutasterida, bimatoprost y bloqueadores de los receptores antiandrógenos, incluido el fluridil.
Realizaciones particulares de los métodos comprenden la coadministración o el tratamiento complementario con al menos un agente antiinflamatorio. En ciertas realizaciones, el al menos un agente antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en: agonistas p2 de acción corta, agonistas p2 de acción prolongada, anticolinérgicos, corticosteroides, corticosteroides sistémicos, estabilizadores de mastocitos, modificadores de leucotrienos, metilxantinas, agonistas p2 , albuterol, levalbuterol, pirbuterol, artformoterol, formoterol, salmeterol, anticolinérgicos que incluyen ipratropio y tiotropio; corticosteroides que incluyen beclometasona, budesonida, flunisolida, fluticasona, mometasona, triamcinolona, metiprednisolona, prednisolona, prednisona; modificadores de leucotrienos que incluyen montelukast, zafirlukast y zileuton; estabilizadores de mastocitos que incluyen cromolín y nedocromilo; metilxantinas que incluyen teofilina; fármacos combinados que incluyen ipratropio y albuterol, fluticasona y salmeterol, esteroides glucocorticoides, budesonida y formoterol; antihistamínicos que incluyen hidroxizina, difenhidramina, loratadina, cetirizina e hidrocortisona; fármacos moduladores del sistema inmunitario, que incluyen tacrolimus y pimecrolimus; ciclosporina; azatioprina; micofenolato de mofetilo; y combinaciones de los mismos.
Aspectos adicionales proporcionan un método para aumentar la expresión de un receptor de adenosina en células dérmicas (p. ej., células de papila dérmica), que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad de un antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) suficiente para aumentar la expresión de un receptor de adenosina en células dérmicas (p. ej., células de papila dérmica). En ciertos aspectos, el receptor de adenosina es al menos uno seleccionado de A1, A2A y A2B. En realizaciones particulares, el antagonista de CBP/p-catenina está presente en una cantidad suficiente para modular o aumentar la expresión del receptor de sulfonilurea 2B en las células de la papila dérmica.
Según aspectos particulares, los antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina), esencialmente moduladores/organizadores de Wnt/catenina al aumentar la transcripción de p300/catenina promoviendo así la diferenciación de células madre de la piel/folículo piloso (p. ej., estimulando divisiones de células madre asimétricas frente a simétricas), muestran una amplia variedad de efectos beneficiosos, tales como acelerar la curación de la piel, retrasar el envejecimiento de la piel y, sorprendentemente promover el crecimiento y/o regeneración del cabello y/o prevenir la caída del cabello o la pérdida de pigmentación.
Según aspectos particulares, los antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) funcionan (p. ej., para aumentar la reparación de la piel y/o estimular el crecimiento del cabello) mediante la regulación de las células madre endógenas humanas y/o la función de las células circundantes, y son extremadamente seguros en niveles de dosis eficaces, una consideración importante, ya que muchas afecciones de la piel/cabello pueden requerir la administración a largo plazo.
La estimulación del crecimiento y/o regeneración del cabello descrita ahora es, de hecho, sorprendente debido al requisito reconocido en la técnica de la señalización de Wnt (señalización mediada por p-catenina) para el ciclo del folículo piloso y el crecimiento del cabello como se ha resumido en el presente documento anteriormente, lo que indica que los antagonistas de CBP/p-catenina, que se han implicado en la "modulación" del crecimiento del cabello, de hecho modularían el crecimiento del cabello al inhibir el crecimiento del cabello mediante la inhibición del ciclo del folículo piloso y el crecimiento del cabello. El método ahora reivindicado para estimular el crecimiento y/o regeneración del cabello (y/o prevenir la pérdida de pigmentación) es, por lo tanto, inesperado, dado el dogma generalizado y reconocido en el técnica de lo contrario.
Los autores de la invención descubrieron inesperadamente la actividad ahora reivindicada en el curso del tratamiento de un modelo de ratón de leucemia con un antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) (ICG-001) (véase el Ejemplo de trabajo 1 a continuación), en donde se observó que en el plazo de dos semanas desde el afeitado de los ratones (para la inserción de minibombas), en los animales que recibieron ICG-001 se había regenerado el pelo, mientras que en los controles (debido a la irradiación y quimioterapia) no lo había hecho. Esto llevó a los presentes autores de la invención a considerar posibles acciones adicionales de antagonistas de CBP/p-catenina relevantes para el crecimiento del cabello.
En particular, como se describe en el presente documento en el Ejemplo de trabajo 4, los autores de la invención llevaron a cabo experimentos de matrices de expresión génica que demostraron que el tratamiento de células en cultivo con un antagonista de CBP/catenina (p. ej., ICG-001) aumentaba drásticamente (~10X) la expresión de los receptores de adenosina (p. ej., receptor de adenosina A2B del epitelio colónico (ADORA2B)).
Además, los autores de la invención eran conscientes (véase Li et al., Journal of Investigative Dermatology 117:1594-1600, 2001), de que dicha inhibición significativa en el aumento del nivel de calcio intracelular por el minoxidil o adenosina se observaba como resultado del pretratamiento con 8-ciclopentil-1,3-dipropilxantina, un antagonista del receptor de adenosina A1, pero no por 3,7-dimetil-1-propargil-xantina, un antagonista del receptor de adenosina A2. Además, sin embargo, Li et al. muestran (Id.) que en las células de la papila dérmica (DPC), tanto el aumento del Ca intracelular mediado por adenosina (principalmente relacionado con A1) como la producción de VEGF mediada por adenosina (relacionada tanto con A1 como con A2) son importantes para el crecimiento del cabello inducido por minoxidil. Por lo tanto, las DPC tienen múltiples vías dependientes de adenosina y, en este sentido, los autores de la invención razonaron que se esperaría razonablemente que el A2 regulado por aumento ayudara al crecimiento del cabello. Los autores de la invención, por lo tanto, sin estar limitados por el mecanismo, concibieron que el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) puede estimular el crecimiento del cabello al modular la expresión del receptor de adenosina, por ejemplo, en las DPC. Además, los autores de la invención razonaron que el VEGF también es un objetivo regulado por Wnt y los autores de la invención también saben que es aumentado por los antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina).
Según aspectos particulares, los antagonistas de CBP/p-catenina que tienen utilidad para el crecimiento y/o regeneración del cabello y/o la prevención del alivio de la caída del cabello son aquellos antagonistas de CBP/catenina descritos y divulgados en las patentes y solicitudes de patente de la Tabla 1 a continuación.
Estimulación del crecimiento del cabello; terapias de combinación
Como se ha discutido anteriormente, la actividad de Minoxidil, el principio activo en Rogaine, es mediada a través del receptor de adenosina en las células de la papila dérmica. Varios receptores de adenosina se expresan en las células de la papila dérmica (A1, A2A y A2B (Li M., et al., J. Invest. Dermatol. 117, 1594-1600, 2001).
En experimentos de matrices de expresión génica, los autores de la invención demostraron en el presente documento que el tratamiento de células en cultivo con un antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) (p. ej., ICG-001) aumenta espectacularmente (~10X) la expresión de los receptores de adenosina, p. ej., receptor de adenosina A2B en el epitelio colónico (ADORA2B).
De acuerdo con realizaciones particulares, por lo tanto, la administración de un antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) con otro agente estimulante del cabello (p. ej., Minoxidil) proporciona un fuerte efecto aditivo o sinérgico en el crecimiento y/o regeneración del cabello cuando se trata el cuero cabelludo, p. ej., por vía tópica con un antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) para, por ejemplo, aumentar la expresión de los receptores de adenosina y/o modular el receptor de sulfonilurea 2B que se cree que es el objetivo molecular a través del cual actúa el minoxidil.
Métodos de tratamiento
En general, para los fines de esta solicitud, el término "tratar" se refiere e incluye revertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir una enfermedad, trastorno o afección, o uno o más síntomas de la misma; y "tratamiento" y "terapéuticamente" se refieren al acto de tratar, tal como se define en el presente documento.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" es cualquier cantidad de cualquiera de los compuestos utilizados en el curso de la práctica de la descripción proporcionada en el presente documento que es suficiente para revertir, aliviar, inhibir el progreso de o prevenir una enfermedad, trastorno o afección, o uno o más de sus síntomas.
Aplicación y administración cosmética y/o terapéutica
En realizaciones de ejemplo particulares, los antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) de la presente descripción pueden funcionar como una composición cosmética y/o terapéutica sola o en combinación con otro agente cosmético y/o terapéutico de modo que la composición terapéutica estimula el crecimiento y/o regeneración del cabello y/o previene la caída del cabello. Las composiciones de la presente descripción incluyen composiciones que se pueden administrar a un sujeto que lo necesite. Como se usa en el presente documento, "sujeto" puede referirse a cualquier criatura viva, preferiblemente un animal, más preferiblemente un mamífero, e incluso más preferiblemente un ser humano.
En ciertas realizaciones, la formulación de la composición también puede comprender al menos un agente adicional seleccionado del grupo que consiste en: vehículos, adyuvantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes, perfumes y agentes aglutinantes.
En general, como se usa en el presente documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable" y "vehículo" generalmente se refieren a una carga, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo, sólido, semisólido o líquido, inerte, no tóxico (p. ej., incluidas las cremas y lociones, emulsiones, jaleas, formulaciones de depósito). Algunos ejemplos no limitantes de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes de tamponamiento tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua sin pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones tamponadas con fosfato, así como también otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio; así como también agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, según el criterio del formulador.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables descritos en el presente documento, por ejemplo, vehículos, adyuvantes, excipientes o diluyentes, son bien conocidos por los expertos en la técnica. Típicamente, el vehículo farmacéuticamente aceptable es químicamente inerte para los agentes terapéuticos y no tiene efectos secundarios perjudiciales o toxicidad en las condiciones de uso. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden incluir polímeros y matrices poliméricas, nanopartículas, microburbujas y similares.
Además de los antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) terapéuticos de la presente descripción, la composición terapéutica puede comprender además diluyentes inertes tales como disolventes adicionales, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceite de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos.
Vías de administración
Los medios de administración más adecuados para un sujeto en particular dependerán de la naturaleza y gravedad de la enfermedad o afección que se esté tratando o de la naturaleza de la terapia que se esté usando, así como de la naturaleza de la composición terapéutica o del agente terapéutico adicional. En ciertas realizaciones, se prefiere la administración oral o tópica.
Preferiblemente, se utiliza la administración tópica. En ciertos aspectos se utiliza la administración subcutánea, sistémica, IV, o v.o., etc.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral se pueden proporcionar como unidades discretas, tales como comprimidos, cápsulas, sellos, jarabes, elixires, chicles, formulaciones de "piruleta", microemulsiones, soluciones, suspensiones, pastillas o ampollas recubiertas de gel, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del compuesto activo; como polvos o gránulos; como soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; o como emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite.
Como se muestra en los ejemplos en el presente documento, los antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/pcatenina) se ensayaron en modelos de ratones y demostraron una curación acelerada de la piel después de una lesión y la promoción del crecimiento del cabello.
III. Tratamiento de enfermedades o afecciones relacionadas con la piel, incluyendo para fines cosméticos.
Los aspectos particulares de la presente descripción proporcionan composiciones que comprenden antagonistas de CBP/beta-catenina para usar en el tratamiento de enfermedades o afecciones relacionadas con la piel, incluyendo para fines cosméticos (p. ej., en sujetos que envejecen). Las enfermedades relacionadas con la piel incluyen cualquier trastorno que ocurra en la estructura de la piel, incluidos, pero no limitados a heridas, acné, daño solar, ciertas enfermedades de la piel, para las cuales actualmente no existe cura (por ejemplo, infección viral latente de tejidos epidérmicos o mucosos (p. ej., HSV, HPV)), úlceras (por ejemplo, diabética), quemaduras, dermatitis atópica, psoriasis y los efectos del envejecimiento (p. ej., arrugas, hiperpigmentación, sequedad, enrojecimiento, agrietamiento, rosácea, firmeza, elasticidad, espesor, aspecto). El uso cosmético incluye la mejora y la función preventiva que se produce tanto en la estructura de la piel como del cabello. Se abarcan realizaciones de terapia complementaria y de combinación.
De acuerdo con aspectos particulares, el tratamiento de enfermedades o afecciones relacionadas con la piel comprende administrar (p. ej., por vía tópica o de otro modo) a un sujeto que lo necesite una cantidad de un antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) suficiente para aumentar el número de divisiones de renovación simétricas a expensas de las divisiones simétricas en la población de células madre relevante (p. ej., células madre de la piel), en donde se proporciona un método para tratar enfermedades o afecciones relacionadas con la piel.
La piel es el órgano más grande del cuerpo. Protege a los animales de patógenos y daños del ambiente externo. Contiene terminaciones nerviosas que reaccionan al calor y al frío, al tacto y la presión, y a una variedad de cambios ambientales. Regula la temperatura corporal, ayuda a controlar los fluidos corporales; es un centro de almacenamiento de lípidos y agua importante; también es fundamental para la síntesis de moléculas tales como la vitamina D. Más allá de todas las funciones fisiológicas mencionadas anteriormente, la piel y el cabello son importantes en la autoimagen y la autoestima.
El cuidado de la piel (incluido el cuidado de heridas, úlceras y quemaduras, y el tratamiento del acné, dermatitis atópica, psoriasis, alopecia y efectos del envejecimiento) es deseable con el fin de mejorar la salud y el aspecto de la epidermis externa, así como de los tejidos dérmicos subyacente y otros tejidos. Las heridas, úlceras y quemaduras, ya sean inducidas por lesiones (tales como cortes, abrasiones (ya sea por lesiones o tratamientos tales como la dermoabrasión mediada por láser), ampollas, etc.), o inducidas quirúrgicamente (tales como incisiones quirúrgicas, astomías, etc.) requieren tratamiento localizado para remediar la zona afectada y prevenir mayor daño dérmico.
Actualmente, la mayoría de los medicamentos para heridas, úlceras, quemaduras y enfermedades de la piel se centran en el alivio de los síntomas; pocos de ellos se dirigen a la causa del problema y, por lo tanto, no aceleran el proceso de curación que requiere inicialmente la división asimétrica de las células madre de la piel. Existen situaciones similares tanto para la mejora de la piel como para el crecimiento del cabello. Por lo tanto, se necesitan nuevos métodos y composiciones terapéuticas para el cuidado de la piel y la curación de heridas, úlceras, quemaduras y enfermedades de la piel.
Como se describe en el presente documento, los antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) se pueden usar para promover la diferenciación de células madre de la piel y presentan una amplia gama de efectos beneficiosos, tales como acelerar la curación de la piel y retrasar el envejecimiento de la piel.
Los antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) funcionan regulando las células madre endógenas humanas y y/o la función de las células circundantes. Basado en estudios de toxicidad en animales, y como se reconoce en la técnica, estos compuestos son extremadamente seguros en los niveles de dosis eficaces. Puesto que muchas afecciones de la piel/cabello pueden requerir una administración a largo plazo, un amplio margen de seguridad será muy favorable tanto para los médicos como para los pacientes. Según aspectos particulares, los antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) proporcionan tratamiento de ciertas enfermedades de la piel, para las cuales actualmente no existe cura, incluidas, pero no limitadas a infecciones virales latentes (p. ej., HSV, HPV), úlceras (diabéticas, otras), quemaduras, dermatitis atópica, psoriasis, queratosis actínica, alopecia, etc.
Aspectos particulares proporcionan un método para tratar una afección o enfermedad de la piel o al menos un síntoma de la misma, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad de un antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) suficiente para tratar una afección o enfermedad de la piel o al menos un síntoma de la misma. En ciertos aspectos, la afección o enfermedad de la piel comprende tratar al menos una afección o enfermedad seleccionada del grupo que consiste en heridas, cicatrices, acné, daño solar, tratamiento de infección viral latente (p. ej., para HSV, HPV), úlceras que incluyen úlceras diabéticas, quemaduras, dermatitis atópica, psoriasis y efectos del envejecimiento que incluyen arrugas, hiperpigmentación, enrojecimiento, rosácea, sequedad, agrietamiento, pérdida de firmeza, pérdida de elasticidad, adelgazamiento y pérdida de vitalidad.
En realizaciones particulares de los métodos, el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) es al menos uno seleccionado del grupo de compuestos y sales de los mismos incluidos en la Tabla 1 o descritos de otro modo en el presente documento. En ciertos aspectos, el antagonista de CBP/p-catenina comprende un derivado de alquilo y/o de éster de ácido graso del mismo como se describe en el presente documento. En ciertas realizaciones, el antagonista de CBP/p-catenina comprende ICG-001 o un derivado activo de alquilo y/o de éster de ácido graso del mismo como se describe en el presente documento.
Preferiblemente, la administración del antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) comprende la administración tópica.
Ciertos aspectos de los métodos comprenden la coadministración o el tratamiento complementario con al menos otro agente terapéutico (p. ej., tal como el tratamiento simultáneo o complementario del sujeto con un agente antiinflamatorio). En ciertos aspectos, el agente antiinflamatorio comprende un esteroide o un esteroide glucocorticoide. En realizaciones particulares, el al menos un agente antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en: agonistas p2 de acción corta, agonistas p2 de acción prolongada, anticolinérgicos, corticosteroides, corticosteroides sistémicos, estabilizadores de mastocitos, modificadores de leucotrienos, metilxantinas, agonistas p2, albuterol, levalbuterol, pirbuterol, artformoterol, formoterol, salmeterol, anticolinérgicos que incluyen ipratropio y tiotropio; corticosteroides que incluyen beclometasona, budesonida, flunisolida, fluticasona, mometasona, triamcinolona, metiprednisolona, prednisolona, prednisona; modificadores de leucotrienos que incluyen montelukast, zafirlukast y zileuton; estabilizadores de mastocitos que incluyen cromolín y nedocromilo; metilxantinas que incluyen teofilina; fármacos combinados que incluyen ipratropio y albuterol, fluticasona y salmeterol, esteroides glucocorticoides, budesonida y formoterol; antihistamínicos que incluyen hidroxizina, difenhidramina, loratadina, cetirizina e hidrocortisona; fármacos moduladores del sistema inmunitario, que incluyen tacrolimus y pimecrolimus; ciclosporina; azatioprina; micofenolato de mofetilo; y combinaciones de los mismos.
Las combinaciones antivirales (HSV) pueden incluir un análogo de nucleósido (p. ej., aciclovir o docosanol HSV (principio activo en Abreva)).
En ciertos aspectos, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos y agentes antibióticos. En realizaciones particulares, el al menos un agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en: ciclosporina, ácido hialurónico, carmelosa, macrogol(es), dextrano e hiprolosa, sodio y calcio, sodio y povidona, hipromelosa, carbómero, amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina, paromomicina, geldanamicina, herimicina, loracarbef, ertapenem, imipenem/cilastatina, meropenem, cefadroxilo, cefazolina, cefalotin/cefalotina, cefalexina, cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditoren, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuten, ceftizoxima, ceftriaxona, cefeprima, teicoplanina, vancomicina, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina, espectinomicina, aztreonam, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, nafcilina, penicilina, peperacilina, ticarcilina, bacitracina, colistina, polimixina B, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, mafenida, protosil, sulfacetamida, sulfametizol, sulfanilamida, sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprim, trimetoprim-sulfametoxazol, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina, arsfenamina, cloranfenicol, clindamicina, lincoamicina, etambutol, fosfomicina, ácido fusídico, furazolidona, isoniazida, linezolida, metronidazol, mupirocina, nitrofurantoína, platensimicina, pirazinamida, quinupristina/dalfopristina, rifampina/rifampicina, tinidazol, miconazol, ketoconazol, clotrimazol, econazol, bifonazol, butoconazol, fenticonazol, isoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, fluconazol, itraconazol, isavuconazol, ravuconazol, posaconazol, voriconazol, teronazol, terbinafina, amorolfina, naftifina, butenafina, anidulafungina, caspofungina, micafungina, ciclopirox, flucitosina, griseofulvina, violeta de genciana, haloprogina, tolnaftato, ácido undecilénico y combinaciones de los mismos.
Aún aspectos adicionales, proporcionan un método para tratar cosméticamente una afección de la piel o al menos un síntoma de la misma, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad de un antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) suficiente para tratar cosméticamente una afección de la piel o al menos un síntoma de la misma. En ciertos aspectos, la afección de la piel comprende tratar al menos una afección o enfermedad seleccionada del grupo que consiste en arrugas, hiperpigmentación, enrojecimiento, rosácea, sequedad, agrietamiento, pérdida de firmeza, pérdida de elasticidad, adelgazamiento y pérdida de vitalidad. En aspectos particulares, el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) es al menos uno seleccionado del grupo de compuestos y sales de los mismos incluidos en la Tabla 1 o descritos de otro modo en el presente documento. En ciertas realizaciones, el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) comprende un derivado activo de alquilo y/o de éster de ácido graso del mismo como se describe en el presente documento. En aspectos particulares, el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/pcatenina) comprende ICG-001 o un derivado activo de alquilo y/o de éster de ácido graso del mismo como se describe en el presente documento. Preferiblemente, la administración del antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) comprende la administración tópica.
Los aspectos particulares proporcionan composiciones y métodos para mejorar el cuidado de la piel (incluido el cuidado de heridas, úlceras y quemaduras, y el tratamiento del acné, dermatitis atópica, queratosis actínica, psoriasis y los efectos del envejecimiento), para tratar trastornos dermatológicos y para aplicaciones cosméticas, lo cual es deseable con el fin de mejorar la salud y el aspecto de la epidermis exterior, así como los tejidos dérmicos subyacente y otros tejidos. Las enfermedades relacionadas con la piel incluyen cualquier trastorno que ocurra en la estructura de la piel, incluidos, pero no limitados a heridas, acné, daño solar, ciertas enfermedades de la piel, para las cuales actualmente no existe cura (por ejemplo, infección viral (p. ej., HSV, HPV)), úlceras (por ejemplo, diabéticas), quemaduras, dermatitis atópica, psoriasis y los efectos del envejecimiento (p. ej., arrugas, hiperpigmentación, sequedad, enrojecimiento, agrietamiento, rosácea, firmeza, elasticidad, espesor, aspecto).
Como se reconoce en la técnica, se requiere la señalización de Wnt durante la cicatrización de heridas. Por ejemplo, Fathke et al (BMC Cell Biology 7:4 doi 10.1186/1471-2121-7-4) muestran que la señalización de Wnt induce la diferenciación epitelial durante la cicatrización de heridas cutáneas. Asimismo, por ejemplo, Gudjonsson et al. (The Journal of Investigative Dermatology 130:1849-1859, 2010) muestran que la señalización canónica de Wnt se reduce en la piel psoriásica lesionada.
Según aspectos particulares, los antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) promueven la diferenciación de células madre de la piel/folículo piloso, proporcionando así una amplia variedad de efectos beneficiosos, tales como acelerar la curación de la piel y retrasar el envejecimiento de la piel.
Según aspectos particulares, los antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) funcionan (p. ej., para mejorar la reparación de la piel) mediante la regulación de las células madre endógenas humanas y/o la función de las células circundantes, y son extremadamente seguros en los niveles de dosis eficaces, una consideración importante, ya que muchas afecciones de la piel/cabello pueden requerir administración a largo plazo.
Los autores de la invención descubrieron inesperadamente la actividad ahora reivindicada, en el curso del tratamiento de un modelo de ratón de leucemia con un antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) (ICG-001) (véase el Ejemplo de trabajo 1 a continuación), en donde se observó que en el plazo de dos semanas desde el afeitado de los ratones e inserción de las minibombas, las heridas de los animales que recibieron ICG-001 mejoraron sustancialmente, mientras que los controles no lo hicieron. Esto llevó a los presentes autores de la invención a considerar posibles acciones adicionales de los antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/pcatenina) relevantes para el cuidado de heridas.
Según aspectos particulares, los antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) que tienen utilidad para el tratamiento de trastornos dermatológicos y aplicaciones cosméticas como se describe en el presente documento son aquellos antagonistas de CBP/catenina descritos y divulgados en las patentes y solicitudes de patente de la Tabla 1 a continuación.
Aspectos particulares proporcionan formulaciones para la aplicación tópica de antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina), como los de la Tabla 1.
Métodos de tratamiento
El término "tratar" se refiere e incluye revertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir una enfermedad, trastorno o afección, o uno o más de sus síntomas; y "tratamiento" y "terapéuticamente" se refieren al acto de tratar, tal como se define en el presente documento.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" es cualquier cantidad de cualquiera de los compuestos utilizados en el curso de la práctica de la descripción proporcionada en el presente documento que es suficiente para revertir, aliviar, inhibir el progreso de o prevenir una enfermedad, trastorno o afección, o uno o más de sus síntomas.
Aplicación y administración cosmética y/o terapéutica
En realizaciones de ejemplo particulares, los antagonistas de CBP/p-catenina de la presente descripción pueden funcionar como una composición cosmética y/o terapéutica sola o en combinación con otro agente cosmético y/o terapéutico tal que la composición terapéutica previene o alivia al menos un síntoma de una enfermedad o afección relacionada con una herida, o para aumentar la cicatrización adecuada de una herida. Las composiciones terapéuticas de la presente descripción incluyen composiciones que se pueden administrar a un sujeto que lo necesite. Como se usa en el presente documento, "sujeto" puede referirse a cualquier criatura viva, preferiblemente un animal, más preferiblemente un mamífero, e incluso más preferiblemente un ser humano.
En ciertas realizaciones, la formulación de la composición también puede comprender al menos un agente adicional seleccionado del grupo que consiste en: vehículos, adyuvantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes, perfumes y agentes aglutinantes.
Como se usa en el presente documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable" y "vehículo" generalmente se refieren a una carga, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo, sólido, semisólido o líquido, inerte, no tóxico (p. ej., incluidas las cremas y lociones, emulsiones, jaleas, formulaciones de depósito). Algunos ejemplos no limitantes de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes de tamponamiento tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua sin pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones tamponadas con fosfato, así como también otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio; así como también agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, según el criterio del formulador.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables descritos en el presente documento, por ejemplo, vehículos, adyuvantes, excipientes o diluyentes, son bien conocidos por los expertos en la técnica. Típicamente, el vehículo farmacéuticamente aceptable es químicamente inerte para los agentes terapéuticos y no tiene efectos secundarios perjudiciales o toxicidad en las condiciones de uso. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden incluir polímeros y matrices poliméricas, nanopartículas, microburbujas y similares.
Además de los antagonistas terapéuticos de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) de la presente descripción, la composición terapéutica puede comprender además diluyentes inertes tales como disolventes adicionales, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceite de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos.
Vías de administración
Los medios de administración más adecuados para un sujeto en particular dependerán de la naturaleza y gravedad de la enfermedad o afección que se esté tratando o de la naturaleza de la terapia que se esté usando, así como de la naturaleza de la composición terapéutica o del agente terapéutico adicional. En ciertas realizaciones, se prefiere la administración oral o tópica.
Preferiblemente, se utiliza la administración tópica.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral se pueden proporcionar como unidades discretas, tales como comprimidos, cápsulas, sellos, jarabes, elixires, chicles, formulaciones de "piruleta", microemulsiones, soluciones, suspensiones, pastillas o ampollas recubiertas de gel, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del compuesto activo; como polvos o gránulos; como soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; o como emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite.
Como se muestra en los ejemplos en el presente documento, los antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/pcatenina) se han ensayado en modelos de ratones y han demostrado una curación acelerada de la piel después de una lesión y la promoción del crecimiento del cabello.
IV. Antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) de ejemplo que tienen utilidad en los métodos descritos en el presente documento
En realizaciones particulares de los métodos descritos en el presente documento (tratamiento de envejecimiento, afecciones o enfermedades relacionadas con la edad, crecimiento del cabello o prevención de la caída del cabello y tratamiento de afecciones de la piel), el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/pcatenina) es al menos uno seleccionado del grupo de compuestos y sales de los mismos incluidos en la Tabla 1 o descritos de otro modo en el presente documento. En ciertos aspectos, el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) comprende un derivado de alquilo y/o de éster de ácido graso del mismo como se describe en el presente documento. En ciertas realizaciones, el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) comprende ICG-001 o un derivado activo de alquilo y/o de éster de ácido graso del mismo como se describe en el presente documento.
Preferiblemente, la administración del antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) comprende la administración tópica y/u oral y/o IV y/o intramuscular, etc.
Ciertos aspectos de los métodos comprenden la coadministración o el tratamiento complementario con al menos otro agente terapéutico (p. ej., tal como el tratamiento simultáneo o complementario del sujeto con un agente antiinflamatorio). En ciertos aspectos, el agente antiinflamatorio comprende un esteroide o un esteroide glucocorticoide. En realizaciones particulares, el al menos un agente antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en: agonistas p2 de acción corta, agonistas p2 de acción prolongada, anticolinérgicos, corticosteroides, corticosteroides sistémicos, estabilizadores de mastocitos, modificadores de leucotrienos, metilxantinas, agonistas p2, albuterol, levalbuterol, pirbuterol, artformoterol, formoterol, salmeterol, anticolinérgicos que incluyen ipratropio y tiotropio; corticosteroides que incluyen beclometasona, budesonida, flunisolida, fluticasona, mometasona, triamcinolona, metiprednisolona, prednisolona, prednisona; modificadores de leucotrienos que incluyen montelukast, zafirlukast y zileuton; estabilizadores de mastocitos que incluyen cromolín y nedocromilo; metilxantinas que incluyen teofilina; fármacos combinados que incluyen ipratropio y albuterol, fluticasona y salmeterol, esteroides glucocorticoides, budesonida y formoterol; antihistamínicos que incluyen hidroxizina, difenhidramina, loratadina, cetirizina e hidrocortisona; fármacos moduladores del sistema inmunitario, que incluyen tacrolimus y pimecrolimus; ciclosporina; azatioprina; micofenolato de mofetilo; y combinaciones de los mismos.
En ciertos aspectos, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos y agentes antibióticos. En realizaciones particulares, el al menos un agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en: ciclosporina, ácido hialurónico, carmelosa, macrogol(es), dextrano e hiprolosa, sodio y calcio, sodio y povidona, hipromelosa, carbómero, amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina, paromomicina, geldanamicina, herimicina, loracarbef, ertapenem, imipenem/cilastatina, meropenem, cefadroxilo, cefazolina, cefalotin/cefalotina, cefalexina, cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditoren, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuten, ceftizoxima, ceftriaxona, cefeprima, teicoplanina, vancomicina, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina, espectinomicina, aztreonam, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, nafcilina, penicilina, peperacilina, ticarcilina, bacitracina, colistina, polimixina B, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, mafenida, protosil, sulfacetamida, sulfametizol, sulfanilamida, sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprim, trimetoprim-sulfametoxazol, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina, arsfenamina, cloranfenicol, clindamicina, lincoamicina, etambutol, fosfomicina, ácido fusídico, furazolidona, isoniazida, linezolida, metronidazol, mupirocina, nitrofurantoína, platensimicina, pirazinamida, quinupristina/dalfopristina, rifampina/rifampicina, tinidazol, miconazol, ketoconazol, clotrimazol, econazol, bifonazol, butoconazol, fenticonazol, isoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, fluconazol, itraconazol, isavuconazol, ravuconazol, posaconazol, voriconazol, teronazol, terbinafina, amorolfina, naftifina, butenafina, anidulafungina, caspofungina, micafungina, ciclopirox, flucitosina, griseofulvina, violeta de genciana, haloprogina, tolnaftato, ácido undecilénico y combinaciones de los mismos.
Aún aspectos adicionales, proporcionan un método para tratar cosméticamente una afección de la piel o al menos uno de sus síntomas, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad de un antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) suficiente para tratar cosméticamente una afección de la piel o al menos uno de sus síntomas. En ciertos aspectos, la afección de la piel comprende tratar al menos una afección o enfermedad seleccionada del grupo que consiste en arrugas, hiperpigmentación, enrojecimiento, rosácea, sequedad, agrietamiento, pérdida de firmeza, pérdida de elasticidad, adelgazamiento y pérdida de vitalidad. En aspectos particulares, el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) es al menos uno seleccionado del grupo de compuestos y sales de los mismos incluidos en la Tabla 1 o descritos de otro modo en el presente documento. En ciertas realizaciones, el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) comprende un derivado de alquilo y/o de éster de ácido graso del mismo como se describe en el presente documento. En aspectos particulares, el antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) comprende ICG-001 o un derivado activo de alquilo y/o de éster de ácido graso del mismo como se describe en el presente documento. Preferiblemente, la administración del antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) comprende la administración tópica.
Aspectos particulares proporcionan composiciones y métodos para tratar el envejecimiento.
Aspectos particulares proporcionan composiciones y métodos para tratar los efectos del envejecimiento (p. ej., arrugas, hiperpigmentación, sequedad, enrojecimiento, agrietamiento, rosácea, firmeza, elasticidad, espesor, aspecto).
Como se reconoce en la técnica, se requiere la señalización de Wnt durante la cicatrización de heridas. Por ejemplo, Fathke et al (BMC Cell Biology 7:4 doi 10.1186/1471-2121-7-4) muestran que la señalización de Wnt induce la diferenciación epitelial durante la cicatrización de heridas cutáneas. Asimismo, por ejemplo, Gudjonsson et al. (The Journal of Investigative Dermatology 130:1849-1859, 2010) muestran que la señalización canónica de Wnt se reduce en la piel psoriásica lesionada.
Según aspectos particulares, los antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) promueven la diferenciación de células madre de la piel/folículo piloso, proporcionando así una amplia variedad de efectos beneficiosos, tales como acelerar la curación de la piel y retrasar el envejecimiento de la piel.
Según aspectos particulares, los antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) funcionan (p. ej., para mejorar la reparación de la piel) mediante la regulación de las células madre endógenas humanas y/o la función de las células circundantes, y son extremadamente seguros en los niveles de dosis eficaces, una consideración importante, ya que muchas afecciones de la piel/cabello pueden requerir administración a largo plazo.
Los autores de la invención descubrieron inesperadamente la actividad ahora reivindicada, en el curso del tratamiento de un modelo de ratón de leucemia con un antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) (ICG-001) (véase el Ejemplo de trabajo 1 a continuación), en donde se observó que en el plazo de dos semanas desde el afeitado de los ratones e inserción de las minibombas, las heridas de los animales que recibieron ICG-001 mejoraron sustancialmente, mientras que los controles no lo hicieron. Esto llevó a los presentes autores de la invención a considerar posibles acciones adicionales de los antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/pcatenina) relevantes para el cuidado de heridas.
Según aspectos particulares, los antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) que tienen utilidad para el tratamiento de trastornos dermatológicos y aplicaciones cosméticas como se describe en el presente documento son aquellos antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) descritos y divulgados en las patentes y solicitudes de patente de la Tabla 1 a continuación.
Aspectos particulares proporcionan formulaciones para la aplicación tópica de antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina), como los de la Tabla 1.
Tabla 1 Com uestos de referencia
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0003
Géneros de compuestos de ejemplo (cont.)
Documento US 2005/0250780. Describe compuestos de ejemplo para uso en los métodos descritos.
Las realizaciones de ejemplo específicas incluyen un compuesto que tiene la estructura (I):
Figure imgf000036_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o estereoisómeros,
en donde
R1 es -X-R5, donde X es -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NH- o -SO2-, y R5 es un resto de cadena lateral de aminoácido o derivado de cadena lateral de aminoácido;
R2 es hidrógeno o -Y-R6, donde Y es un enlace directo, -NH-, -NHC(=O)-, - NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH- o -NHSO2-, y R6 es un resto de cadena lateral de aminoácido o un derivado de cadena lateral de aminoácido; R3 es -Z-R7, donde Z es un enlace directo, -(CH2)mC(=O)NR8-, -(CH2)kNHC(=O) o -(CH2)kNHC(=O)NR8-, R7 y R8 son independientemente restos de cadenas laterales de aminoácidos o derivados de cadenas laterales de aminoácidos, m es un número entero de 1 a 4 y k es 1 o 2;
R4 representa el resto del compuesto; y
en donde cualesquiera dos grupos CH adyacentes o grupos NH y CH adyacentes del compuesto bicíclico condensado forman opcionalmente un doble enlace.
Las realizaciones de ejemplo específicas adicionales incluyen aquellos compuestos de estructura (I) en donde X es -C(C-0)0-, R2 es H, alquilo C1-C6 o arilalquilo C7-C11; R3 es —(CH2)1-6-N(R')(R"), en donde R' y R” son independientemente H o -C(NH)(NH2); R4 es arilalquilo C7-C11; y R5 es arilalquilo C7-C11, y en donde R4 y R5 están opcional e independientemente sustituidos con 1-3 halógenos, 1-3 haloalquilos C1-C3 o 1-3 alquilos C1-C3.
Realizaciones de ejemplo específicas adicionales, los compuestos incluyen aquellos compuestos de estructura (I), en donde X es -C(C-O)NH-, R2 es H, alquilo C1-C6 o arilalquilo C7-C11; R3 es
Figure imgf000036_0002
en donde Rx es H, OH o halógeno; R4 es arilalquilo C7-C11; y R5 es arilalquilo C7-C11, y
en donde R2, R4 y R5 están opcional e independientemente sustituidos con 1-3 halógenos, 1-3 haloalquilos C1-C3 o 1-3 alquilos C1-C3.
Documento US 2007/0021431. Describe compuestos de ejemplo para usar en los métodos descritos.
Las realizaciones de ejemplo específicas incluyen un compuesto que tiene la estructura (I):
Figure imgf000037_0001
o una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, en donde A es -(CHR3)- o -(C=O)-, B es -(CHR4)-, -(C=O)-, D es -(CHR5)- o -(C=O)-, E es -(ZR6)-, -(C=O)-, G es -(XR7)n-, -(CHR7)-(NR8)-, -(C=O)-(XR9)-, o -(C=O)-, W es -Y(C=O)-, -(C=O)NH-, -(SO2)- o nada, Y es oxígeno, azufre o -NH-, X y Z son independientemente nitrógeno o CH, n=0 o 1; y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de un resto de cadena lateral de aminoácido o derivado del mismo, el resto de la molécula, un enlazador y un soporte sólido, y sus estereoisómeros, y como se define en el documento US 2007/0021431.
Documento US 2007/0021425. Describe compuestos de ejemplo para usar en los métodos descritos.
Realizaciones de ejemplo específicas incluyen un compuesto que tiene la estructura de la siguiente fórmula general (I):
Figure imgf000037_0002
en donde A es -(CHR3)- o -(C=O)-, B es -(CHR4)- o -(C=O)-, D es -(CHR5)- o -(C=O)-, E es -(ZR6)- o -(C=O)-, G es -(XRy)n-, -(CHRy)-(NRa)-, -(C=O)-(XRg)-, o -(C=O)-, W es -Y(C=O)-, -(C=O)NH-, -(S02 )- o está ausente, Y es oxígeno, azufre o -NH-, X y Z son independientemente nitrógeno o CH, n=0 o 1; y R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , R8 y R9 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de un resto de cadena lateral de aminoácido o derivado del mismo, el resto de la molécula, un enlazador y un soporte sólido, y sus estereoisómeros, y como se define en el documento US 2007/0021425.
En realizaciones de ejemplo en donde A es -(CHR3)-, B es -(C=O)-, D es -(CHR5)-, E es -(C=O)-, y G es -(XR7)n-, los compuestos de esta descripción tienen la siguiente fórmula (II):
Figure imgf000037_0003
en donde W, X, Y n son como se definen antes, y R1, R2 , R3, R5 y R7 son como se definen en el documento US 2007/0021425.
En realizaciones de ejemplo en donde A es -(C=O)-, B es -(CHR4)-, D es -(C=O)-, E es -(ZR6)-, y G es -(C=O)-(XR9)-, los compuestos de la descripción tienen la siguiente fórmula (III):
Figure imgf000037_0004
en donde W, X e Y son como se definen antes, Z es nitrógeno o CH (con la condición de que cuando Z es CH, entonces X es nitrógeno), y R1, R2 , R4 , R6 y R9 son como se definen en el documento US 2007/0021425.
En realizaciones de ejemplo en donde A es -(C=O)-, B es -(CHR4)-, D es -(C=O)-, E es -(ZR6)-, y G es (XRz)n-, los compuestos de esta descripción tienen la siguiente fórmula (IV):
Figure imgf000038_0001
en donde W, Y n son como se definen antes, Z es nitrógeno o CH (cuando Z es nitrógeno, entonces n es cero, y cuando Z es CH, entonces X es nitrógeno y n no es cero), y R1, R2 , R4 , R6 y R7, son como se definen en el documento US 2007/0021425.
En determinadas realizaciones, los compuestos de esta descripción tienen la siguiente fórmula general (VI):
Figure imgf000038_0002
en donde Ra es un grupo fenilo; un grupo fenilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes en donde el uno o más sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de grupos amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo e hidroxilo; un grupo bencilo; un grupo bencilo sustituido con uno o más sustituyentes donde el uno o más sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de grupo amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo e hidroxilo; o un grupo arilo bicíclico que tiene de 8 a 11 miembros en el anillo, que puede tener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; Rb es un grupo arilo monocíclico que tiene de 5 a 7 miembros en el anillo, que puede tener de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y el anillo de arilo en el compuesto puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en grupos haluro, hidroxi, ciano, alquilo inferior y alcoxi inferior; Rc es un grupo alquilo C1-6, alcoxi C1-6, perfluoroalquilo C1-6, saturado o insaturado; y X1, X2 y X3 pueden ser iguales o diferentes y seleccionados independientemente de hidrógeno, hidroxilo y haluro.
La presente descripción también se refiere a profármacos que usan las bibliotecas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I). Un profármaco generalmente está diseñado para liberar el fármaco activo en el cuerpo durante o después de la absorción por hidrólisis enzimática y/o química. El enfoque del profármaco es un medio eficaz para mejorar la biodisponibilidad oral o la administración i.v. de fármacos poco solubles en agua mediante derivatización química en compuestos más solubles en agua. El enfoque de profármaco más habitualmente usado para aumentar la solubilidad acuosa de los fármacos que contienen un grupo hidroxilo es producir ésteres que contienen un grupo ionizable; p. ej., grupo fosfato, grupo carboxilato, grupo alquilamino (Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 115-130, 1996; Davis et al., Cáncer Res., 7247-7253, 2002, Golik et al., Bioorg. Med. Chem. Lett, 1837-1842, 1996).
En ciertas realizaciones, los profármacos de la presente descripción tienen la siguiente fórmula general (VII):
-Y-R10 (VI)
en donde (VI) es la fórmula general (VI) como se describe anteriormente; Y es oxígeno, azufre o nitrógeno de un grupo seleccionado de Ra, Rb, Rc, Xi, X2 y X3 ;
R10 es fosfato, hemisuccinato, fosforiloximetiloxicarbonilo, dimetilaminoacetato, aminoácido o una de sus sales; y en donde los profármacos son capaces de servir como sustrato para una fosfatasa o una carboxilasa y, por lo tanto, se convierten en compuestos que tienen la fórmula general (VI).
Documento US 2010/0120758. Describe compuestos de ejemplo para usar en los métodos descritos.
Las realizaciones de ejemplo específicas incluyen un compuesto que tiene la estructura (I):
Figure imgf000039_0001
o una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, en donde A es -(CHR3)- o -(C=O)-, B es -(CHR4)-, -(C=O)-, D es -(CHR5)- o -(C=O)-, E es -(ZR6)-, -(C=O)-, G es -(XR7)n-, -(CHR7)-(NR8)-, -(C=O)-(XR9)-, o -(C=O)-, W es -Y(C=O)-, -(C=O)NH-, -(SO2)- o nada, Y es oxígeno, azufre o -NH-, X y Z son independientemente nitrógeno o CH, n=0 o 1; y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de un resto de cadena lateral de aminoácido o derivado del mismo, el resto de la molécula, un enlazador y un soporte sólido, y sus estereoisómeros, y como se define en el documento US 2010/0120758.
Las realizaciones de ejemplo específicas incluyen un compuesto de fórmula VI.
Figure imgf000039_0002
como un estereoisómero aislado o una mezcla de estereoisómeros o como una sal farmacéuticamente aceptable, en donde,
Ra es un grupo arilo bicíclico que tiene de 8 a 11 miembros en el anillo, que puede tener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre;
Rb es un grupo arilo monocíclico que tiene de 5 a 7 miembros en el anillo, que puede tener de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y el anillo arilo en el compuesto puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en grupos haluro, hidroxi, ciano, alquilo inferior y alcoxi inferior;
Rc es un grupo alquilo C1-6, alcoxi C1-6, perfluoroalquilo C1-6, saturado o insaturado; y X1, X2 y X3 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo y haluro.
Documento US 2010/0240662. Describe compuestos de ejemplo para usar en los métodos descritos.
Las realizaciones de ejemplo específicas incluyen un compuesto que tiene la estructura (I):
Figure imgf000039_0003
o una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, en donde A es -(CHR3)- o -(C=O)-, B es -(CHR4)-, -(C=O)-, D es -(CHR5)- o -(C=O)-, E es -(ZR6)-, -(C=O)-, G es -(XR7)n-, -(CHR7)-(NR8)-, -(C=O)-(XR9)- o -(C=O)-, W es -Y(C=O)-, -(C=O)NH-, -(SO2)- o nada, Y es oxígeno, azufre o -NH-, X y Z son independientemente nitrógeno o CH, n=0 o 1; y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de un resto de cadena lateral de aminoácido o derivado del mismo, el resto de la molécula, un enlazador y un soporte sólido, y sus estereoisómeros, y como se define en el documento US 2010/0240662.
En realizaciones de ejemplo en donde A es -(CHR3)- o -(C=O)-; B es -(CHR4)- o -(C=O)-; D es -(CHR5)- o -(C=O)-; E es -ZR6- o -(C=O)-, en donde Z es CH o N; G es -XR7- o -(C=O)-, en donde X es CH o N; W es -(c =o )n H-, -(C=O)S-, -S(O)2- o nada; y cada uno de R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6 y R7 es igual o diferente e independientemente un resto de cadena lateral de aminoácido o un derivado de cadena lateral de aminoácido, los compuestos de esta descripción tienen la siguiente fórmula (IA):
Figure imgf000040_0001
Ejemplos específicos de R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6 y R7 son como se definen en el documento US 2010/0240662.
Documento WO 2007/139346. Describe compuestos de ejemplo para usar en los métodos descritos.
Las realizaciones de ejemplo específicas incluyen un compuesto que tiene la fórmula (I):
Figure imgf000040_0002
E es -(ZR4)- o -(C=O)-; G es nada, -(XR5)- o -(C=O)-; W es -Y(C=O)-, -(C=O)NH-, -(SO2)- o nada; Y es oxígeno o azufre; X o Z es independientemente nitrógeno o CH; R1, R2 , R3 , R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: un resto de cadena lateral de aminoácido; alquilo C1-12 o alquilo C1-12 sustituido que tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de amino, guanidino, alquil(C1-4)-guanidino, di-alquil(C1-4)guanidino, amidino, alquil(C1-4)-amidino, di-alquil(C1-4)amidino, alquilamino C1-5, di-alquil(C1-5)-amino, sulfuro, carboxilo, hidroxilo;
alcoxi C1-6;
arilo C6-12 o arilo C6-12 sustituido que tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de amino, amidino, guanidino, hidrazino, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxilo, ciano, sulfurilo e hidroxilo; aril-alquilo monocíclico que tiene de 5 a 7 miembros en el anillo, que puede tener de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o aril-alquilo monocíclico sustituido que tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de amino, amidino, guanidino, hidrazino, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-6, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo e hidroxilo;
aril-alquilo bicíclico que tiene de 8 a 10 miembros en el anillo, que puede tener de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o aril-alquilo bicíclico sustituido que tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, hidroxilo;
aril-alquilo tricíclico que tiene de 5 a 14 miembros en el anillo, que puede tener de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o aril-alquilo bicíclico sustituido que tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, hidroxilo; aril alquilo(Ci-4) o aril-alquilo(C1-4) sustituido que tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de amino, amidino, guanidino, hidrazino, alquilamino Ci-4, di-alquil(Ci-4)-amino, cicloalquilo C3-6, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-6, alcoxi C1-3, nitro, carboxilo, ciano, sulfurilo, hidroxilo, amida, alquiloxi(C1-6)-acilo(C1-6) y morforlinil-alquilo(C 1-6);
cicloalquilalquilo o cicloalquilalquilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de amino, amidino, guanidino, hidrazino, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxilo, ciano, sulfurilo e hidroxilo; y
cicloalquilo o cicloalquilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de amino, amidino, guanidino, hidrazino, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxilo, ciano, sulfurilo e hidroxilo.
En ciertas realizaciones, R1, R2 , R3 , R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
alquilo C1-12 o alquilo CA12 sustituido que tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de amino, guanidino, alquil(C1-4)-guanidino, di-alquil(C1-4)guanidino, amidino, alquil(C1-4)-amidino, di-alquil(CI-4)amidino, alquilamino C1-5, di-alquil(C1-5)-amino, sulfuro, carboxilo, hidroxilo;
alcoxi C1-6; cicloalquil-alquilo(C1-3); cicloalquilo;
fenilo o fenilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de amino, amidino, guanidino, hidrazino, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-6, alcoxi C1-3, nitro, carboxilo, ciano, sulfurilo, hidroxilo; fenil-alquilo(C2-4) o fenil-alquilo(C2-4) que tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de amino, amidino, guanidino, hidrazino, alquilamino C1-4 , di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-6, alcoxi C1-3, nitro, carboxilo, ciano, sulfurilo, sulfuro, hidroxilo; naftilo o naftilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de amino, amidino, guanidino, hidrazino, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-6, alcoxi C1-3, nitro, carboxilo, ciano, sulfurilo, hidroxilo; naftil-alquilo(C1-4) o naftilalquilo(C1-4) que tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de amino, amidino, guanidino, hidrazino, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-6, alcoxi C1-3, nitro, carboxilo, ciano, sulfurilo, hidroxilo; bencilo o bencilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de amino, amidino, guanidino, hidrazino, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, trifluoroalquilo C1-4;. alquilo C1-6, alcoxi C1-3, nitro, carboxilo, ciano, sulfurilo e hidroxilo;
bisfenilmetilo o bisfenilmetilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de amino, amidino, guanidino, hidrazino, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4 , alquilo C1-6, alcoxi C1-3, nitro, carboxilo, ciano, sulfurilo e hidroxilo.
bencilfenilamida o bencilfenilamida sustituida que tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de amino, amidino, guanidino, hidrazino, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-6, alcoxi C1-3, nitro, carboxilo, ciano, sulfurilo e hidroxilo;
piridilo o piridilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de amino, amidino, guanidino, hidrazino, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino,
halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-6, alcoxi C1-3, nitro, carboxilo, ciano, sulfurilo e hidroxilo;
[50] piridil-alquilo(C1-4) o piridil-alquiloCM sustituido que tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de amino, amidino, guanidino, hidrazino, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxilo, ciano, sulfurilo e hidroxilo;
pirimidil-alquilo(C1-4) o pirimidil-alquilo(C1-4) sustituido que tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de amino, amidino, guanidino, hidrazino, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-6, alcoxi C1-3, nitro, carboxilo, ciano, sulfurilo e hidroxilo;
triazin-2-il-alquilo(C1-4) o triazin-2-il-alquilo(C1-4) sustituido que tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de amino, amidino, guanidino, hidrazino, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-6, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo e hidroxilo;
imidazolil-alquilo(C1-4) o imidazolil-alquilo(C1-4) sustituido que tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de amino, amidino, guanidino, hidrazino, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-6, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo e hidroxilo; benzotiazolin-alquilo(Ci-4) o benzotiazolin-alquilo(Ci-4) sustituido que tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de amino, amidino, guanidino, hidrazino, alquilamino C1-4, di-alquil(Ci-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-6, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo e hidroxilo; fenoxazin-alquilo(C1-4); éter de bencilo y p-tolilo; fenoxibencilo; N-amidinopiperazinil-N-alquilo(C1-4); quinolinalquilo(C1-4); N-amidinopiperazinilo; N-amidinopiperidinil-alquilo(C1-4); 4-aminociclohexil-alquilo(C1-2); y 4-aminociclohexilo.
En ciertas realizaciones, E es -(ZR 4)- y G es -(XR5)-, en donde Z es CH y X es nitrógeno, y el compuesto tiene la siguiente fórmula general (II):
Figure imgf000042_0001
en donde R2, R3 y R5 son como se definen en la fórmula (I).
En ciertas realizaciones, el compuesto tiene la siguiente fórmula general (III):
Figure imgf000042_0002
En ciertas realizaciones, E es -(ZR 4)- y G es nada, en donde Z es nitrógeno, y el compuesto tiene la siguiente fórmula general (IV):
Figure imgf000042_0003
en donde R1, R2 , R3 , R4 , y W son como se definen en la fórmula (I).
En ciertas realizaciones, E es -(ZR 4)- y G es -(XR5)-, en donde Z y X son independientemente CH, y el compuesto tiene una estructura de Fórmula (V):
Figure imgf000042_0004
en donde R1, R2 , R3 , R4 , R5 y W son como se definen en la fórmula (I).
En ciertas realizaciones, el compuesto tiene la siguiente fórmula general (VI):
Figure imgf000043_0001
Documento US 2004/0072831. Describe compuestos de ejemplo para usar en los métodos descritos.
Realizaciones de ejemplo específicas incluyen un compuesto que tiene la fórmula (I):
Figure imgf000043_0002
en donde: A es -(CHRa)- o -(C=O)-, B es -(CHR4)- o -(C=O)-, D es -(CHR5)- o -(C=O)-, E es -(ZRa)- o -(C=O)-, G es -(XRy)n-, -(CHRy)-(NRa)-, -(C=O)-(XRg)- o -(C=O)-, W es -Y(C=O)-, -(C=O)NH-, -(SO2)- o está ausente, Y es oxígeno o azufre, X y Z son independientemente nitrógeno o CH, n=0 o 1; y Ri, R2 , R3 , R4 , R5 , Ra, R7 , Rs y R9 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de un resto de cadena lateral de aminoácido o derivado del mismo, el resto de la molécula, un enlazador y un soporte sólido, y sus estereoisómeros, y como se define en el documento US 2004/0072831.
En realizaciones en donde A es -(CHR3)-, B es -(C=O)-, D es -(CHR5)-, E es -(C=O)-, y G es -(XR7)n-, los compuestos de esta descripción tienen la siguiente fórmula (II):
Figure imgf000043_0003
en donde W, X, Y y n son como se definen antes, y R1, R2, R3 , R5 y R7 son como se definen en el documento US 2004/0072831.
En realizaciones en donde A es -(C=O)-, B es -(CHR4)-, D es -(C=O)-, E es -(ZRa)-, y G es -(C=O)-(XR9)-, los compuestos de esta descripción tienen la siguiente fórmula (III):
Figure imgf000043_0004
en donde W, X e Y son como se definen antes, Z es nitrógeno o CH (con la condición de que cuando Z es CH, entonces X es nitrógeno), y R1, R2 , R4 , Ra y R9 son como se definen en el documento US 2004/0072831. En realizaciones en donde A es -(C=O)-, B es -(CHR4)-, D es - (C=O)-, E es -(ZRa)-, y G es (XR7)n-, los compuestos de esta descripción tienen la siguiente fórmula (IV):
Figure imgf000044_0001
en donde W, Y y n son como se definen antes, Z es nitrógeno o CH (cuando Z es nitrógeno, entonces n es cero, y cuando Z es CH, entonces X es nitrógeno y n no es cero), y R1, R2 , R4 , R6 y R7 , son como se definen en el documento US 2004/0072831.
En ciertas realizaciones, en donde R1, R2, R3 , R4 , R5 , R6, R7 , Rs y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en aminoalquilo C2-5, guanidino-alquilo(C2-5), alquil(C1-4)-guanidino-alquilo(C2-5), dialquil(C1-4)-guanidino-alquilo(C2-5), amidino-alquilo(C2-5), alquil(C1-4)amidino-alquilo(C2-5), di-alquil(C1-4)-amidino-alquilo(C2-5), alcoxi C1-3, fenilo, fenilo sustituido (donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C1-4, dialquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), bencilo, bencilo sustituido (donde los sustituyentes en el bencilo se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(Cli4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), naftilo, naftilo sustituido (donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), bis-fenilmetilo, bis-fenilmetilo sustituido (donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), piridilo, piridilo sustituido, (donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de amino amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C1-4, dialquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), piridil-alquilo(C1-4), piridil-alquilo(C1-4) sustituido (donde los sustituyentes de piridina se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C1-4, dialquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), pirimidil-alquilo(C1-4), pirimidil-alquilo(C1-4) sustituido (donde los sustituyentes de pirimidina se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3 o nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), triazin-2-il-alquilo(C1-4), triazin-2-il-alquilo(C1-4) sustituido (donde los sustituyentes de triazina se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), imidazo-alquilo(C1-4), imidazol- alquilo(C1-4) sustituido (donde los sustituyentes de imidazol se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), imidazolinil-alquilo(C1-4), N-amidinopiperazinil-N-alquilo(C0-4), hidroxialquilo C2-5, alquil(C1-5)-amino-alquilo(C2-5), hidroxialquilo C2-5, alquil(C1-5)-amino-alquilo(C2-5), di-alquil(C1-5)-amino-alquilo(C2-5), N-amidinopiperidinil-alquilo(C1-4) y 4-aminociclohexil-alquilo(C0-2).
Documento US 2007/0043052. Describe compuestos de ejemplo para usar en los métodos descritos.
Realizaciones de ejemplo específicas incluyen un compuesto que tiene la fórmula (I):
Figure imgf000044_0002
en donde: A es -(CHR3)- o -(C=O)-, B es -(CHR4)- o -(C=O)-, D es -(CHR5)- o -(C=O)-, E es -(ZRa)- o -(C=O)-, G es -(XR7)n-, -(CHR7)-(NRs)-, -(C=O)-(XR9)- o -(C=O)-, W es -Y(C=O)-, -(C=O)NH-, -(SO2)- o está ausente, Y es oxígeno o azufre, X y Z son independientemente nitrógeno o CH, n=0 o 1; y R1, R2 , R3 , R4 , R5 , Ra, R7 , Rs y R9 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de un resto de cadena lateral de aminoácido o derivado del mismo, el resto de la molécula, un enlazador y un soporte sólido, y sus estereoisómeros, y como se define en el documento US 2007/0043052.
En realizaciones en donde A es -CHR3)-, B es -(C=O)-, D es - (CHR5)-, E es -(C=O)-, y G es -XRz)n-, los compuestos de esta descripción tienen la siguiente fórmula (II):
Figure imgf000045_0001
en donde W, X, Y y n son como se definen antes, y R1, R2, R3 , R5 y R7 son como se definen en el documento US 2007/0043052.
En realizaciones en donde A es -(C=O)-, B es -(CHR4)-, D es -(C=O)-, E es -(ZR6)-, y G es -(C=O)-(XRg)-, los compuestos de esta descripción tienen la siguiente fórmula (III):
Figure imgf000045_0002
en donde W, X e Y son como se definen antes, Z es nitrógeno o CH (con la condición de que cuando Z es CH, entonces X es nitrógeno), y R1, R2 , R4 , R6 y R9 son como se definen en el documento US 2007/0043052. En realizaciones en donde A es -(C=O)-, B es -(CHR4)-, D es - (C=O)-, E es -(ZR6)-, y G es (XR7)n-, los compuestos de esta descripción tienen la siguiente fórmula (IV):
Figure imgf000045_0003
en donde W, Y y n son como se definen antes, Z es nitrógeno o CH (cuando Z es nitrógeno, entonces n es cero, y cuando Z es CH, entonces X es nitrógeno y n no es cero), y R1, R2 , R4 , R6 y R7 , son como se definen en el documento US 2007/0043052.
En determinadas realizaciones, los compuestos de esta descripción tienen la siguiente fórmula general (VI):
Figure imgf000046_0001
en donde Ra es un grupo fenilo; un grupo fenilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes en donde el uno o más sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más grupos amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo e hidroxilo; un grupo bencilo; un grupo bencilo sustituido con uno o más sustituyentes donde el uno o más sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de grupo amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo e hidroxilo; o un grupo arilo bicíclico que tiene de 8 a 11 miembros en el anillo, que puede tener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; Rb es un grupo arilo monocíclico que tiene de 5 a 7 miembros en el anillo, que puede tener de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y el anillo de arilo en el compuesto puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en grupos haluro, hidroxi, ciano, alquilo inferior y alcoxi inferior; Rc es un grupo alquilo C1-6, alcoxi C1-6, perfluoroalquilo C1-6, saturado o insaturado; y X1, X2 y X3 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo y haluro.
En ciertas realizaciones, los profármacos tienen la siguiente fórmula general (VII):
(VI) -Y-R10
en donde (VI) es la fórmula general (VI) como se describe anteriormente; Y es oxígeno, azufre o nitrógeno de un grupo seleccionado de Ra, Rb, Rc, X1, X2 y X3 ;
R10 es fosfato, hemisuccinato, hemimalato, fosforiloximetiloxicarbonilo, dimetilaminoacetato, dimetilaminoalquilcarbamatos, hidroxialquilos, aminoácido, glicosilo, piperidinaoxicarbonilo sustituido o no sustituido, o una de sus sales; y en donde los profármacos son capaces de servir como sustrato para una fosfatasa o una carboxilasa y, por lo tanto, se convierten en compuestos que tienen la fórmula general (VI).
En algunas realizaciones, R10 de la fórmula general (VII) no es un grupo aminoácido o un grupo fosfoaminoácido.
Documento US 2005/0059628. Describe compuestos de ejemplo para usar en los métodos descritos.
Realizaciones de ejemplo específicas incluyen un compuesto que tiene la fórmula (I):
Figure imgf000046_0002
en donde: A es -(CHR3)- o -(C=O)-, B es -(CHR4)- o -(C=O)-, D es -(CHR5)- o -(C=O)-, E es -(ZR6)- o -(C=O)-, G es (XR7)n-, -(CHR7)-(NRb)-, -(C=O)-(XRg)- o -(C=O)-, W es -Y(C=O)-, -(C=O)NH-, -(SO2)- o está ausente, Y es oxígeno o azufre, X y Z son independientemente nitrógeno o CH, n=0 o 1; y R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , Rb y R9 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de un resto de cadena lateral de aminoácido o derivado del mismo, el resto de la molécula, un enlazador y un soporte sólido, y sus estereoisómeros, y como se define en el documento US 2005/0059628.
En ciertas realizaciones, R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , Rb y R9 de la fórmula (I) se seleccionan independientemente del grupo que consiste en aminoalquilo C2-5, guanidino-alquilo(C2-5), alquil(C1-4)-guanidino-alquilo(C2-5), dialquil(C1-4)-guanidino-alquilo(C2-5), amidino-alquilo(C2-5), alquil(C1-4)amidino-alquilo(C2-5), di-alquil(C1-4)amidino-alquilo(C2-5), alcoxi C1-3, fenilo, fenilo sustituido (donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C1-4, dialquil(Ci-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), bencilo, bencilo sustituido (donde los sustituyentes en el bencilo se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), naftilo, naftilo sustituido (donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), bis-fenilmetilo, bis-fenilmetilo sustituido (donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), piridilo, piridilo sustituido, (donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de amino amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C1-4, dialquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), piridil-alquilo(C1-4), piridil-alquilo(C1-4) sustituido (donde los sustituyentes de piridina se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C1-4, dialquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), pirimidil-alquilo(C1-4), pirimidil-alquilo(C1-4) sustituido (donde los sustituyentes de pirimidina se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3 o nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), triazin-2-il-alquilo(C1-4), triazin-2-il-alquilo(C1-4) sustituido (donde los sustituyentes de triazina se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), imidazo-alquilo(C1-4), imidazol- alquilo(C1-4) sustituido (donde los sustituyentes de imidazol se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), imidazolinil-alquilo(C1-4), N-amidinopiperazinil-N-alquilo(C0-4), hidroxialquilo C2-5, alquil(C1-5)-amino-alquilo(C2-5), hidroxialquilo C2-5, alquil(C1-5)-amino-alquilo(C2-5), di-alquil(C1-5)-amino-alquilo(C2-5), N-amidinopiperidinil-alquilo(C1-4) y 4-aminociclohexil-alquilo(C0-2).
En ciertas realizaciones, A es -(CHR3)-, B es -(C=O)-, D es -(CHR5)-, E es -(C=O)-, G es -(XR7)n-, y el compuesto tiene la siguiente fórmula general (II):
Figure imgf000047_0001
en donde R1, R2 , R3 , R5 , R7 , W, X y n son como se definen en la fórmula (I).
En ciertas realizaciones, A es -(C=O)-, B es -(CHR4)-, D es -(C=O)-, E es -(ZRa)-, G es -(C=O)-(XRg)-, y el compuesto tiene la siguiente fórmula general (III):
Figure imgf000047_0002
en donde R1, R2 , R4 , Ra, R9 , W y X son como se definen en la fórmula (I), Z es nitrógeno o CH (cuando Z es CH, entonces X es nitrógeno).
En ciertas realizaciones, A es -(C=O)-, B es -(CHR4)-, D es -(C=O)-, E es -(ZRa)-, G es (XR7)n-, y el compuesto tiene la siguiente fórmula general (IV):
Figure imgf000048_0001
en donde Ri, R2 , R4 , R6, R7 , W, X y n son como se definen en la fórmula (I), y Z es nitrógeno o CH, con la condición de que cuando Z es nitrógeno, entonces n es cero, y cuando Z es CH, entonces X es nitrógeno y n no es cero.
En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la siguiente fórmula general (VI):
Figure imgf000048_0002
en donde, Ra es un grupo arilo bicíclico que tiene de 8 a 11 miembros en el anillo, que puede tener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y Rb es un grupo arilo monocíclico que tiene de 5 a 7 miembros en el anillo, que puede tener de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y el anillo de arilo en el compuesto puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en grupo haluro, hidroxi, ciano, alquilo inferior y alcoxi inferior. Opcionalmente, Ra es un grupo naftilo, quinolinilo o isoquinolinilo, y Rb es fenilo, piridilo o piperidilo, todos los cuales pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en grupo haluro, hidroxi, ciano, alquilo inferior y alcoxi inferior. En ciertas realizaciones, Ra es naftilo y Rb es fenilo, que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en un grupo haluro, hidroxi, ciano, alquilo inferior y alcoxi inferior.
En ciertas realizaciones, el compuesto se selecciona de los compuestos 1, 3, 4 y 5 como se define en el documento US 2005/0059628.
Documento WO 2009/051399. Describe compuestos de ejemplo para usar en los métodos descritos.
Realizaciones de ejemplo específicas incluyen un compuesto que tiene la fórmula (I):
Figure imgf000048_0003
en donde E es -ZR3- o -(C=O)-, en donde Z es CH o N; W es -(C=O)-, -(C=O)NH-, -(C=O)O-, -(C=O)S-, -S(O)zo un enlace; y cada uno de R1, R2 , R3 , R4 y R5 es igual o diferente e independientemente un resto de cadena lateral de aminoácido o un derivado de cadena lateral de aminoácido. El compuesto mimético de giro inverso puede estar presente como un estereoisómero aislado o una mezcla de estereoisómeros o como una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En ciertas realizaciones, R1 de los compuestos de Fórmula (I) es indazolilo o indazolilo sustituido. Los ejemplos específicos de R1, R2 , R3 , R4 y R5 son como se definen en el documento WO 2009/051399.
En realizaciones en donde E es CHR3, los compuestos de esta descripción tienen la siguiente fórmula (II):
Figure imgf000049_0001
en donde W es como se define anteriormente, y Ri, R2 , R3 , R4 y R5 son como se definen en el documento WO 2009/051399.
En determinadas realizaciones, los compuestos de esta descripción tienen la siguiente fórmula general (III):
Figure imgf000049_0002
en donde R1, R4 , R6, X1, X2 y X3 son como se definen en el documento WO 2009/051399.
En determinadas realizaciones, los profármacos de la presente descripción tienen la siguiente fórmula general (IV):
(III) -R7 (IV)
en donde (III) es la fórmula (III) como se ha descrito anteriormente; uno de R1, R4 , R6, X1, X2 y X3 está unido a R7 a través de Y; Y es un oxígeno, azufre o nitrógeno en R1, R4 o R6 o un oxígeno en X1, X2 o X3 ; y R7 es hidroxialquilo, glicosilo, fosforiloximetiloxicarbonilo, piperidinacarboniloxi sustituido o no sustituido, o una de sus sales; o Y-R7 es un resto de aminoácido, una combinación de restos de aminoácidos, fosfato, hemimalato, hemisuccinato, dimetilaminoalquilcarbamato, dimetilaminoacetato o una de sus sales; y cuando no está unido a R7 : R1, R4 , R6, X1, X2 y X3 se definen en el documento WO 2009/051399.
Documento US 2006/0084655. Describe compuestos de ejemplo para usar en los métodos descritos.
Realizaciones de ejemplo específicas incluyen un compuesto que tiene la fórmula (I):
Figure imgf000049_0003
en donde: A es -(CHR3)- o -(C=O)-, B es -(CHR4)- o -(C=O)-, D es -(CHR5)- o -(C=O)-, E es -(ZR6)- o -(C=O)-, G es -(XR7)n-, -(CHR7)-(NRb)-, -(C=O)-(XRg)- o -(C=O)-, W es -Y(C=O)-, -(C=O)NH-, -(SO2)- o está ausente, Y es oxígeno, azufre o -NH-, X y Z son independientemente nitrógeno o CH, n=0 o 1; y R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , Rb y R9 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de un resto de cadena lateral de aminoácido o derivado del mismo, el resto de la molécula, un enlazador y un soporte sólido, y sus estereoisómeros, y como se define en el documento US 2006/0084655.
En una realización en donde A es -(CHR3)-, B es -(C=O)-, D es -(CHR5)-, E es -(C=O)-, y G es -(XR7)n-, los compuestos de esta descripción tienen la siguiente fórmula (II):
Figure imgf000050_0001
en donde W, X, Y y n son como se definen antes, y Ri, R2, R3 , R5 y R7 son como se definen en el documento US 2006/0084655.
En una realización en donde A es -(C=O)-, B es -(CHR4)-, D es -(C=O)-, E es -(ZR6)-, y G es -(C=O)-(XRg)-, los compuestos de esta descripción tienen la siguiente fórmula (III):
Figure imgf000050_0002
en donde W, X e Y son como se definen antes, Z es nitrógeno o CH (con la condición de que cuando Z es CH, entonces X es nitrógeno), y R1, R2 , R4 , R6 y R9 son como se definen en el documento US 2006/0084655. En una realización en donde A es -C=O)-, B es -(CHR4)-, D es - (C=O)-, E es -(ZR6)-, y G es (XR7)n-, los compuestos de esta descripción tienen la siguiente fórmula (IV):
Figure imgf000050_0003
en donde W, Y y n son como se definen antes, Z es nitrógeno o CH (cuando Z es nitrógeno, entonces n es cero, y cuando Z es CH, entonces X es nitrógeno y n no es cero), y R1, R2 , R4 , R6 y R7 , son como se definen en el documento US 2006/0084655.
Documento US 2008/0009500. Describe compuestos de ejemplo para usar en los métodos descritos.
Las realizaciones de ejemplo específicas incluyen un compuesto que tiene la fórmula (I):
Figure imgf000050_0004
en donde A es -(C=O)-CHR3- o -(C=O), B es N-R5- o -CHR6-, D es -(C=O)-(CHR7)- o -(C=O)-, E es -(ZR8)- o (C=O), G es -(XR9)n-, -(CHR10)-(NR6)-, -(C=O)-(XR12)-, -(o nada)-, -(C=O)-, X-(C=O)-R13, X-(C=O)-NR13R14, X-(SO2)-R13 o X-(C=O)-OR13, W es -Y(C=O)-, -(C=O)NH-, -(SO2)-, -CHR14, (C=O)-(NR15)-, oxadiazol sustituido o no sustituido, triazol sustituido o no sustituido, tiadiazol sustituido o no sustituido, 4,5-dihidrooxazol sustituido o no sustituido, 4,5-dihidrotiazol sustituido o no sustituido, 4,5-dihidroimidazol sustituido o no sustituido, o nada, Y es oxígeno o azufre, X y Z son independientemente nitrógeno o CH, n=0 o 1; y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 R10, R11, R12, R13, R14 y R15 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de un resto de cadena lateral de aminoácido o derivado del mismo, el resto de la molécula, un enlazador y un soporte sólido, y estereoisómeros, sales y profármacos de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En ciertas realizaciones, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, son R15 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en aminoalquilo C2-5, guanidino-alquilo(C2-5), alquil(C1-4)-guanidino-alquilo(C2-5), di-alquil(C1 -4)-guanidino-alquilo(C2-5), amidino-alquilo(C2-5), alquil(C1 -4)amidino-alquilo(C2-5), di-alquil(C1-4)-amidino-alquilo(C2-5), alcoxi C1-3, fenilo, fenilo sustituido (donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), bencilo, bencilo sustituido (donde los sustituyentes en el bencilo se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), naftilo, naftilo sustituido (donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), bis-fenilmetilo, bis-fenilmetilo sustituido (donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), piridilo, piridilo sustituido, (donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de amino amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), piridil-alquilo(C1-4), piridil-alquilo(C1-4) sustituido (donde los sustituyentes de piridina se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), pirimidilalquilo(C1-4), pirimidil-alquilo(C1-4) sustituido (donde los sustituyentes de pirimidina se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3 o nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), triazin-2-il-alquilo(C1-4), triazin-2-il-alquilo(C1-4) sustituido (donde los sustituyentes de triazina se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), imidazo-alquilo(C1-4), imidazol-alquilo(C1-4) sustituido (donde los sustituyentes de imidazol se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo, hidroxilo o metilo), imidazolinil-alquilo(C1-4), N-amidinopiperazinil-N-alquilo(C0-4), hidroxialquilo C2-5, alquil(C1-5)-amino-alquilo(C2-5), hidroxialquilo C2-5, alquil(C1-5)-aminoalquilo(C2-5), di-alquil(C1-5)-amino-alquilo(C2-5), N-amidinopiperidinil-alquilo(C1-4) y 4-aminociclohexilalquilo(C0-2).
En ciertos aspectos, A es -(CHR3)-(C=O)-, B es -(NR4)-, D es (C=O)-, E es -(ZR6)-, G es -(C=O)-(XR9)-, y el compuesto tiene la siguiente fórmula general (III):
Figure imgf000051_0001
en donde Z es nitrógeno o CH, y cuando Z es CH, X es nitrógeno.
En ciertos aspectos, A es -O-CHR3-, B es -NR4-, D es -(C=O)-, E es -(ZR6)-, Gi es (XR7)n-, el compuesto tiene la siguiente fórmula (IV):
Figure imgf000052_0001
en donde R1, R2, R4, R6, R7, R8 W, X y n son como se definen anteriormente, y es -C=O, -(C=O)-O-, -(C=O)-NR8, -SO2-, o nada, y Z es nitrógeno o CH (cuando Z es nitrógeno, entonces n es cero, y cuando Z es CH, entonces X es nitrógeno y n no es cero).
En cierta realización, cuando A es -(C=O), B es -(CHR6)-, D es -(C=O)-, E es -(ZR8)-, y G es -(NH)- o -(CH2)-, y W es un oxadiazol sustituido o no sustituido, triazol sustituido o no sustituido, tiadiazol sustituido o no sustituido, 4,5-dihidrooxazol sustituido o no sustituido, 4,5-dihidrotiazol sustituido o no sustituido, 4,5-dihidroimidazol sustituido o no sustituido, el compuesto tiene la siguiente fórmula (V):
Figure imgf000052_0002
en donde K es nitrógeno, oxígeno o azufre, L es nitrógeno, oxígeno, -(CH)-, o -(CH2)-, J es nitrógeno, oxígeno o azufre, Z es nitrógeno o CH, y R1, R2, R6, R8 y R13 se seleccionan de un resto de cadena lateral de aminoácido.
Realizaciones particulares proporcionan un compuesto que tiene la fórmula general (VI):
Figure imgf000052_0003
en donde B es -(CHR2)-, -(NR2)-, E es -(CHR3)-, V es -(XR4)- o nada, W es -(C=O)-(XR5R6), -(SO2)-, oxadiazol sustituido o no sustituido, triazol sustituido o no sustituido, tiadiazol sustituido o no sustituido, 4,5-dihidrooxazol sustituido o no sustituido, 4,5-dihidrotiazol sustituido o no sustituido, 4,5-dihidroimidazol sustituido o no sustituido, X es independientemente nitrógeno, oxígeno, o CH, y R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan de un resto de cadena lateral de aminoácido o derivado del mismo, el resto de la molécula, un enlazador y soporte sólido, y estereoisómeros, sales y profármacos de los mismos. En ciertos aspectos, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, son R15 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en aminoalquilo C2-5, guanidino-alquilo(C2-5), alquil(C1-4)-guanidino-alquilo(C2-5), di-alquil(C1-4)-guanidino-alquilo(C2-5), amidino-alquilo(C2-5), alquil(C1-4)-amidino-alquilo(C2-5), di-alquil(C1-4)-amidinoalquilo(C2-5), alcoxi C1-3, fenilo, fenilo sustituido (donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), bencilo, bencilo sustituido (donde los sustituyentes en el bencilo se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), naftilo, naftilo sustituido (donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), naftilo, naftilo sustituido (donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), bis-fenilmetilo, bis-fenilmetilo sustituido (donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), piridilo, piridilo sustituido, (donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), piridil-alquilo(C1-4), piridil-alquilo(C1 -4) sustituido (donde los sustituyentes de piridina se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), pirimidil-alquilo(C1 -4), pirimidil-alquilo(C1 -4) sustituido (donde los sustituyentes de pirimidina se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3 o nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), triazin-2-il-alquilo(C1-4), triazin-2-il-alquilo(C1-4) sustituido (donde los sustituyentes de triazina se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), imidazo-alquilo(C1-4), imidazolalquilo(C1-4) sustituido (donde los sustituyentes de imidazol se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo, hidroxilo o metilo), imidazolinilalquilo(C1-4), N-amidinopiperazinil-N-alquilo(C0-4), hidroxialquilo C2-5, alquil(C1-5)-amino-alquilo(C2-5), hidroxialquilo C2-5, alquil(C1-5)-amino-alquilo(C2-5), di-alquil(C1-5)-amino-alquilo(C2-5), N-amidinopiperidinilalquilo(C1 -4) y 4-aminociclohexil-alquilo(C0-2).
En ciertos aspectos, en donde B es -(CH)-(CH3), E es -(CH)-(CH3), V es -(XR4)- o nada, y W es oxadiazol sustituido o no sustituido, triazol sustituido o no sustituido, tiadiazol sustituido o no sustituido, 4,5-dihidrooxazol sustituido o no sustituido, 4,5-dihidrotiazol sustituido o no sustituido, 4,5-dihidroimidazol sustituido o no sustituido, y X es independientemente nitrógeno o CH, los compuestos tienen la siguiente fórmula general (VII):
Figure imgf000053_0001
en donde K es nitrógeno, oxígeno o azufre, L es nitrógeno, oxígeno, -(CH)-, o -(CH2)-, J es nitrógeno, oxígeno o azufre, y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en aminoalquilo C2-5, guanidinoalquilo(C2-5), alquil(C1-4)-guanidino-alquilo(C2-5), di-alquil(C1-4)-guanidino-alquilo(C2-5), amidinoalquilo(C2-5), alquil(C1-4)amidino-alquilo(C2-5), di-alquil(C1-4)-amidino-alquilo(C2-5), alcoxi C1-3, fenilo, fenilo sustituido (donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), bencilo, bencilo sustituido (donde los sustituyentes en el bencilo se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), naftilo, naftilo sustituido (donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), bis-fenilmetilo, bis-fenilmetilo sustituido (donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), piridilo, piridilo sustituido, (donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), piridil-alquilo(C1-4), piridil-alquilo(C1 -4) sustituido (donde los sustituyentes de piridina se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), pirimidil-alquilo(C1-4), pirimidil-alquilo(C1 -4) sustituido (donde los sustituyentes de pirimidina se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3 o nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), triazin-2-il-alquilo(C1 -4), triazin-2-M-alquMo(C1 -4) sustituido (donde los sustituyentes de triazina se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), imidazo-alquilo(C1-4), imidazolalquilo(C1-4) sustituido (donde los sustituyentes de imidazol se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C1-4, di-alquil(C1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo, hidroxilo o metilo), imidazolinilalquilo(C1 -4), N-amidinopiperazinil-N-alquilo(C0-4), hidroxialquilo C2-5, alquil(C1-5)-amino-alquilo(C2-5), hidroxialquilo C2-5, alquil(C1-5)-amino-alquilo(C2-5), di-alquil(C1-5)-amino-alquilo(C2-5), N-amidinopiperidinilalquiio(CÍ -4) y 4-aminociclohexil-alquilo(C0-2).
Los compuestos adicionales comprenden uno seleccionado del grupo que consiste en los Compuestos 1-2217 en el documento 2008/0009500.
Documento US 2010/0222303. Describe compuestos de ejemplo para usar en los métodos descritos.
Las realizaciones de ejemplo específicas incluyen un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000054_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o estereoisómeros,
en donde A es -(CHRa)- o -(C=O)-, B es -(CHR4)- o -(C=O)-, D es -(CHR5)- o -(C=O)-, E es -(ZRa)- o -(C=O)-, G es -(XRy)n-, -(CHRy)-(NRa)-, -(C=O)-(XRg)- o -(C=O)-, W es -Y(C=O)-, -(C=O)NH-, -(SO2)- o está ausente, Y es oxígeno, azufre o -NH-, X y Z son independientemente nitrógeno o CH, n=0 o 1; y R1, R2 , R3 , R4 , R5 , Ra, R7 , R8 y R9 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de un resto de cadena lateral de aminoácido o derivado del mismo, el resto de la molécula, un enlazador y un soporte sólido, y sus estereoisómeros, y como se define en el documento US 2010/0222303.
En realizaciones en donde A es -(CHR3)- o -(C=O)-; B es -(CHR4)- o -(C=O)-; D es -(CHR5)- o -(C=O)-; E es -ZRa- o -(C=O)-, en donde Z es CH o N; G es -XR7- o -(C=O)-, en donde X es CH o N; W es -(C=O)NH-, -(C=O)O-, -(C=O)S-, -S(O)2- o nada; y cada uno de R1, R2 , R3 , R4 , R5 , Ra y R7 es igual o diferente e independientemente un resto de cadena lateral de aminoácido o un derivado de cadena lateral de aminoácido, los compuestos de esta descripción tienen la siguiente fórmula (IA):
Figure imgf000054_0002
en donde ejemplos específicos de R1, R2 , R3 , R4 , R5 , Ra y R7 son como se definen en el documento US 2010/0222303.
En realizaciones en donde A es -(CHR3)-, B es -(C=O)-, D es -(CHR5)-, E es -(C=O)-, y G es -(XR7)n-, los compuestos de esta descripción tienen la siguiente fórmula (II):
Figure imgf000054_0003
en donde W, X, Y y n son como se definen antes, y Ri, R2, R3 , R5 y R7 son como se definen en el documento US 2010/0222303.
En realizaciones en donde A es -(C=O)-, B es -(CHR4)-, D es -(C=O)-, E es -(ZR6)-, y G es -(C=O)-(XRg)-, los compuestos de esta descripción tienen la siguiente fórmula (III):
Figure imgf000055_0001
en donde W, X e Y son como se definen antes, Z es nitrógeno o CH (con la condición de que cuando Z es CH, entonces X es nitrógeno), y R1, R2 , R4 , R6 y R9 son como se definen en el documento US 2010/0222303. En realizaciones en donde A es -(C=O)-, B es -(CHR4)-, D es -(C=O)-, E es -(ZR6)-, y G es (XR7)n-, los compuestos de esta descripción tienen la siguiente fórmula (IV):
Figure imgf000055_0002
en donde W, Y y n son como se definen antes, Z es nitrógeno o CH (cuando Z es nitrógeno, entonces n es cero, y cuando Z es CH, entonces X es nitrógeno y n no es cero), y R1, R2 , R4 , R6 y R7 , son como se definen en el documento US 2010/0222303.
En realizaciones en donde A es -(C=O)-, B es -(CHR4)-, D es -(C=O)-, E es -CHR6-, y G es -XR7-, en donde X es CH o N, y el compuesto tiene una estructura de fórmula (IVA):
Figure imgf000055_0003
en donde R1, R2 , R4 , R6 y R7 son como se definen en el documento US 2010/0222303.
En una realización de compuestos de fórmula (IVA) en donde X es N, el compuesto tiene una estructura de fórmula (IVA1):
Figure imgf000056_0001
En determinadas realizaciones, los compuestos de esta descripción tienen la siguiente fórmula general (VI):
Figure imgf000056_0002
en donde Ra, Rb y Rc son como se definen en el documento US 2010/0222303, y X i , X 2 y X 3 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo y haluro.
Documento US 6,413,963. Describe compuestos de ejemplo para usar en los métodos descritos.
Las realizaciones de ejemplo específicas incluyen un compuesto que tiene la fórmula (I):
Figure imgf000056_0003
en donde Y se selecciona de -CH(R a)-A-N(R 1 )-, -A-N(R 1 )-CH(R')-, -A-N(R 1 )-C(=O)-, -A-C(=O)-N(R 1 )-, -A-CH(R 1 ) -O- y -A-CH( R 1 )-N(R')-; A es -(CHR')n-; B es -(cHR")m-; n=0, 1 o 2; m=1, 2 o 3; y cualesquiera dos grupos CH adyacentes o grupos NH y CH adyacentes en el anillo bicíclico pueden formar opcionalmente un doble enlace; y en donde R', R", R 1 , R 2 , R 3 , R 4 y R 5 son como se definen en el documento US 6,413,963. En las realizaciones en donde Y es -CH(R 5)-A-N(R 1 )-, los compuestos de esta descripción tienen la siguiente estructura (I'):
Figure imgf000056_0004
en donde A y B son como se definen anteriormente, y R 1 , R 2 , R 3 , R 4 y R 5 son como se definen en el documento US 6,413,963.
En las realizaciones en donde Y es -A-N(R 1 )-CH(R')-, los compuestos de esta descripción tienen la siguiente estructura (I”):
Figure imgf000057_0001
en donde A y B son como se definen anteriormente, y R', R i, R 2 , R 3 y R 4 son como se definen en el documento US 6,413,963.
En las realizaciones en donde Y es -A-N(R 1)-C(=O)-, los compuestos de esta descripción tienen la siguiente estructura (I"'):
Figure imgf000057_0002
en donde A y B son como se definen anteriormente, y R 1, R 2 , R 3 y R 4 son como se definen en el documento US 6,413,963.
En las realizaciones en donde Y es -A-C(=O)-N(R 1)-, los compuestos de esta descripción tienen la siguiente estructura (I""):
Figure imgf000057_0003
en donde A y B son como se definen anteriormente, y R 1, R 2 , R 3 y R 4 son como se definen en el documento US 6,413,963.
En las realizaciones en donde Y es -A-CH(R 1)-O-, los compuestos de esta descripción tienen la siguiente estructura (I...):
Figure imgf000057_0004
en donde A y B son como se definen anteriormente, y R 1, R 2 , R 3 y R 4 son como se definen en el documento US 6,413,963.
En las realizaciones en donde Y es -A-CH(R 1)-N(R')-, los compuestos de esta descripción tienen la siguiente estructura (I... ):
Figure imgf000058_0001
en donde A y B son como se definen anteriormente, y R', R i, R 2 , R 3 y R 4 son como se definen en el documento US 6,413,963.
Documento US 7,531,320. Describe compuestos de ejemplo para usar en los métodos descritos.
Las realizaciones de ejemplo específicas incluyen un compuesto que tiene la fórmula (I):
Figure imgf000058_0002
en donde A es -(CHR 3)- o -(C=O)-, B es -(CHR 4)- o -(C=O)-, D es -(CHR 5)- o -(C=O)-, E es -(ZR 6)- o -(C=O)-, G es -(XR 7)n-, -(CHR 7)-(NR 8)-, -(C=O)-(XR 9)-, o -(C=O)-, W es -Y(C=O)-, -(C=O)NH-, -(SO 2)- o nada, Y es oxígeno o azufre, X y Z son independientemente nitrógeno o CH, n=0 o 1; y R 1, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6, R 7 , R 8 y R 9 son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de un resto de cadena lateral de aminoácido, un derivado de un resto de cadena lateral de aminoácido, o el resto de la molécula, y estereoisómeros del mismo.
En ciertas realizaciones, R 1, R 2 , R 3 , R 4, R 5 , R 6, R 7 , R 8 y R 9 de la fórmula (I) se seleccionan independientemente del grupo que consiste en aminoalquilo C 2-5, guanidino-alquilo(C 2-5), alquil(C 1-4)-guanidino-alquilo(C 2-5), di-alquil(C 1-4)-guanidino-alquilo(C 2-5), amidino-alquilo(C 2-5), alquil(C 1-4)amidinoalquilo(C 2-5), di-alquil(C 1-4)-amidino-alquilo(C 2-5), alcoxi C 1-3, fenilo, fenilo sustituido (donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C 1-4, di-alquil(C 1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C 1-4, alquilo C 1-4, alcoxi C 1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), bencilo, bencilo sustituido (donde los sustituyentes en el bencilo se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C 1-4, dialquil(C 1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C 1-4, alcoxi C 1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), naftilo, naftilo sustituido (donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C 1-4, di-alquil(C 1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C 1-4, alquilo C 1-4, alcoxi C 1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), bis-fenilmetilo, bis-fenilmetilo sustituido (donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C 1-4, di-alquil(C 1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C 1-4, alquilo C 1-4, alcoxi C 1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), piridilo, piridilo sustituido, (donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de amino amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C 1-4, di-alquil(C 1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C 1-4, alquilo C 1-4, alcoxi C 1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), piridil-alquilo(C 1-4), piridil-alquilo(C 1-4) sustituido (donde los sustituyentes de piridina se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C 1-4, di-alquil(C 1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C 1-4, alquilo C 1-4, alcoxi C 1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), pirimidil-alquilo(C 1-4), pirimidil-alquilo(C 1-4) sustituido (donde los sustituyentes de pirimidina se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C 1-4, di-alquil(C 1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C 1-4, alquilo C 1-4, alcoxi C 1-3 o nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), triazin-2-il-alquilo(C 1-4), triazin-2-il-alquilo(C 1-4) sustituido (donde los sustituyentes de triazina se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C 1-4, di-alquil(C 1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C 1-4, alquilo C 1-4, alcoxi C 1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), imidazo-alquilo(C 1-4), imidazol-alquilo(C 1-4) sustituido (donde los sustituyentes de imidazol se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidazonilo, alquilamino C 1-4, di-alquil(C 1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C 1-4, alquilo C 1-4, alcoxi C 1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), imidazolinil-alquilo(C 1-4), N-amidinopiperazinil-N-alquilo(C 0-4), hidroxialquilo C 2-5, alquil(C 1-5)-amino-alquilo(C 2-5), hidroxialquilo C 2-5, alquil(C 1-5)-amino-alquilo(C 2-5), di-alquil(C 1-5)-amino-alquilo(C 2-5), N-amidinopiperidinil-alquilo(C 1-4) y 4-aminociclohexil-alquilo(C 0-2).
En ciertas realizaciones, A es -(CHR 3)-, B es -(C=O)-, D es -(CHR 5)-, E es -(C=O)-, G es -(XR 7)n-, y el compuesto tiene la siguiente fórmula general (II):
Figure imgf000059_0001
en donde R 1, R 2 , R 3 , R 5 , R 7, W, X y n son como se definen en la fórmula (I).
En ciertas realizaciones, A es -(C=O)-, B es -(CHR 4)-, D es -(C=O)-, E es -(ZR 6)-, G es -(C=O)-(XR 9)-, y el compuesto tiene la siguiente fórmula general (III):
Figure imgf000059_0002
en donde R 1, R 2 , R 4, R 6, R 9 , W y X son como se definen en la fórmula (I), Z es nitrógeno o CH (cuando Z es CH, entonces X es nitrógeno).
En ciertas realizaciones, A es -(C=O)-, B es -(CHR 4)-, D es -(C=O)-, E es -(ZR 6)-, G es (XR 7)n-, y el compuesto tiene la siguiente fórmula general (IV):
Figure imgf000059_0003
en donde R 1, R 2 , R 4, R 6, R 7 , W, X y n son como se definen en la fórmula (I), y Z es nitrógeno o CH, con la condición de que cuando Z es nitrógeno, entonces n es cero, y cuando Z es CH, entonces X es nitrógeno y n no es cero.
En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la siguiente fórmula general (VI):
Figure imgf000059_0004
en donde R a es un grupo arilo bicíclico que tiene de 8 a 11 miembros en el anillo, que puede tener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y R b es un grupo arilo monocíclico que tiene de 5 a 7 miembros en el anillo, que puede tener de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y el anillo de arilo en el compuesto puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en grupo haluro, hidroxi, ciano, alquilo inferior y alcoxi inferior. Opcionalmente, Ra es grupo naftilo, quinolinilo o isoquinolinilo, y Rb es fenilo, piridilo o piperidilo, todos los cuales pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en grupo haluro, hidroxi, ciano, alquilo inferior y alcoxi inferior. En ciertas realizaciones, R a es naftilo y R b es fenilo, que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en un grupo haluro, hidroxi, ciano, alquilo inferior y alcoxi inferior.
En ciertas realizaciones, el compuesto se selecciona de los Compuestos 1, 3, 4 y 5 como se definen en el documento US 6,413,963.
Documento US 7,563,825. Describe compuestos de ejemplo para usar en los métodos descritos.
Realizaciones de ejemplo específicas incluyen un compuesto que tiene la fórmula (I):
Figure imgf000060_0001
en donde A es -(C=O)-(CHR 3)- B es -N-R 4-, D es -(CHR 5)- o -(C=O)-, E es -(ZR 6)- o -(C=O)-, G es -(XR 7)n-, -(CHR 7)-(NR a)-, -(C=O)-(XR 9)-, o -(C=O)-, W es -Y(C=O)-, -(C=O)NH-, -(SO 2)- o nada, Y es oxígeno o azufre, X y Z son independientemente nitrógeno o CH, n=0 o 1; y R 1, R 2 , R 3 , R 4, R 5, R 6, R 7 , R a y R 9 , son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de un resto de cadena lateral de aminoácido o derivado del mismo, el resto de la molécula, un enlazador y un soporte sólido, y sus estereoisómeros. Más específicamente, R 1, R 2 , R 3 , R 4, R 5, R 6, R 7 , R a y R 9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en aminoalquilo C 2-5, guanidino-alquilo(C 2-5), alquil(C 1-4)-guanidino-alquilo(C 2-5), di-alquil(c 1-4)-guanidino-alquilo(C 2-5), amidino-alquilo(C 2-5), alquil(C 1-4)-amidino-alquilo(C 2-5), di-alquil(C 1-4)-amidinoalquilo(C 2-5), alcoxi C 1-3, fenilo, fenilo sustituido (donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C 1-4, di-alquil(C 1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C 1-4, alquilo C 1-4, alcoxi C 1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), bencilo, bencilo sustituido (donde los sustituyentes en el bencilo se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C 1-4, di-alquil(C 1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C 1-4, alquilo C 1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), naftilo, naftilo sustituido (donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C 1-4, di-alquil(C 1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C 1-4, alquilo C 1-4, alcoxi C 1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), bis-fenilmetilo, bis-fenilmetilo sustituido (donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C 1-4, di-alquil(C 1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C 1-4, alquilo C 1-4, alcoxi C 1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), piridilo, piridilo sustituido, (donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C 1-4, dialquil(C 1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C 1-4, alquilo C 1-4, alcoxi C 1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), piridil-alquilo(C 1-4), piridil-alquilo(C 1-4) sustituido (donde los sustituyentes de piridina se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C 1-4, dialquil(C 1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C 1-4, alquilo C 1-4, alcoxi C 1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), pirimidil-alquilo(C 1-4), pirimidil-alquilo(C 1-4) sustituido (donde los sustituyentes de pirimidina se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C 1-4, di-alquil(C 1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C 1-4, alquilo C 1-4, alcoxi C 1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), triazin-2-il-alquilo(C 1-4), triazin-2-il-alquilo(C 1-4) sustituido (donde los sustituyentes de triazina se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C 1-4, di-alquil(C 1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C 1-4, alquilo C 1-4, alcoxi C 1­ 3 , nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), imidazo-alquilo(C 1-4), imidazol-alquilo(C 1-4) sustituido (donde los sustituyentes de imidazol se seleccionan independientemente de uno o más de amino, amidino, guanidino, hidrazino, amidrazonilo, alquilamino C 1-4, di-alquil(C 1-4)-amino, halógeno, perfluoroalquilo C 1-4, alquilo C 1-4, alcoxi C 1-3, nitro, carboxi, ciano, sulfurilo o hidroxilo), imidazolinil-alquiloC, N-amidinopiperazinil-N-alquilo(C 0­ 4), hidroxialquilo C 2-5, alquil(C 1-5)-amino-alquilo(C 2-5), hidroxialquilo C 2-5, alquil(C 1-5)-amino-alquilo (C 2-5), di-alquil(C 1-5) amino-alquilo(C 2-5), N-amidinopiperidinil-alquilo(C 1-4) y 4-aminociclohexil-alquilo(Co-2). En una realización, R 1, R 2 , R 6 de E y R 7 , R a y R 9 de G son iguales o diferentes y representan el resto del compuesto, y R 3 o A, R 4 de B o R 5 de D se seleccionan de un resto de cadena lateral de aminoácido o derivado del mismo. Como se usa en el presente documento, la expresión "resto del compuesto" significa cualquier resto, agente, compuesto, soporte, molécula, enlazador, aminoácido, péptido o proteína unido covalentemente a la estructura mimética de hélice a en las posiciones R i , R 2 , R 5 , R 6, R 7 , R 8 y/o R 9 . Este término también incluye restos de cadena lateral de aminoácidos y derivados de los mismos, como se define en el documento US 7,563,825.
En realizaciones en donde A es -(C=O)-CHR 3 -, B es -N-R 4 , D es -(C=O)-, E es -(ZR 6)-, G es -(C=O)-(XR 9 )-, los compuestos miméticos de la hélice a para usar en esta descripción tienen la siguiente fórmula general (III):
Figure imgf000061_0001
en donde R 1 , R 2 , R 4, R 6, R 9 , W y X son como se definen antes, Z es nitrógeno o CH (cuando Z es CH, entonces X es nitrógeno). En una realización preferida, R 1 , R 2 , R 6 y R 9 representan el resto del compuesto, y R 4 se selecciona de un resto de cadena lateral de aminoácido. En una realización más específica en donde A es -O-CHR 3 -, B es -NR 4 -, D es -(C=O)-, E es -(ZR 6)-, Gi es (XR 7)n-, los compuestos miméticos de hélice a para usar en esta descripción tienen la siguiente fórmula (IV):
Figure imgf000061_0002
en donde R 1 , R 2 , R 4, R 6, R 7 , W, X y n son como se definen anteriormente, y Z es nitrógeno o CH (cuando Z es nitrógeno, entonces n es cero, y cuando Z es CH, entonces X es nitrógeno y n no es cero). En una realización preferida, R 1 , R 2 , R 6 y R 7 representan el resto del compuesto, y R 4 se selecciona de un resto de cadena lateral de aminoácido. En este caso, R 6 o R 7 pueden seleccionarse de un resto de cadena lateral de aminoácido cuando Z y X son CH, respectivamente.
Documento WO 2010/128685. Describe compuestos de ejemplo para usar en los métodos descritos.
(1) Un compuesto que tiene la siguiente fórmula general (I):
Figure imgf000061_0003
En donde
es un enlace simple o un enlace doble;
A es -CHR7-,
en donde
R7 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido;
E es enlace, -CHR5-, -O- o -NR8-,
en donde
R5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido;
B es nulo o anillo monocíclico opcionalmente sustituido formado junto con G e Y;
D es nulo o anillo espiro opcionalmente sustituido formado junto con Y;
con la condición adicional de que
B y D no están ambos presentes;
cuando B está presente, entonces G e Y son independientemente átomo de carbono o átomo de nitrógeno, cuando D está presente, entonces Y es átomo de carbono y G es -NR6-, -O-, -CHR6- o -C(R6)2-, cuando tanto B como D son nulos, entonces G e Y son iguales o diferentes y cada uno es -NR6-, -O-, -CHR6-o -C(R6)2-,
en donde
cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, y
cuando E es un enlace, entonces D es nulo, B es anillo monocíclico opcionalmente sustituido, y G e Y son independientemente átomo de carbono o átomo de nitrógeno;
R1 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido;
R2 es -W21-W22-Rb-R20,
en donde
W21 es -(CO)- o -(SO2)-,
W22 es enlace, -O-, -NH- o alquileno inferior opcionalmente sustituido,
Rb es enlace o alquileno opcionalmente sustituido, y
R20 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
R3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido;
con la condición adicional de que
cuando D es nulo, E es enlace, B es benceno y R2 es -W21-W22-Rb-R20, en donde W21 es -(CO)-, W22 es -NH-y Rb es enlace, entonces R20 no debe ser fenilo opcionalmente sustituido;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
(2) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
D es nulo, y
B es anillo monocíclico saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, opcionalmente sustituido, formado junto con G e Y.
(3) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
D es nulo, y
B es anillo heterocíclico saturado o insaturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, opcionalmente sustituido, formado junto con G e Y, y el heteroátomo se selecciona de S, N y O y el número de heteroátomos es un número entero de 1-3.
(4) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
D es nulo;
B es anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido, formado junto con G e Y, y el heteroátomo se selecciona de S, N y O y el número de heteroátomos es un número entero de 1-3.
(5) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
B es nulo;
D es un anillo espiro opcionalmente sustituido; y
G es -NR6'-, -CHR6-, -C(R6)2- u -O-,
en donde
cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, y
R6' es alquilo inferior cíclico o no cíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido. (6) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
B es nulo;
D es cicloalcano C3-8 opcionalmente sustituido; y
G es -NR6'-, -CHR6-, -C(R6)2- u -O-,
en donde
cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, y
R6' es alquilo inferior cíclico o no cíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido. (7) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
tanto B como D son nulos; y
al menos uno de G e Y es -NR6'-, -CHR6-, -C(R6)2- u -O-,
en donde
cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, y
R6' es alquilo inferior cíclico o no cíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido. (8) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
tanto B como D son nulos; y
G es -NR6'-, -CHR6'-, -C(R6> - u -O-,
en donde
cada R6' es independientemente alquilo inferior cíclico o no cíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
(9) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
tanto B como D son nulos;
G es -NR6'- u -O-,
en donde
R6' es alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; e
Y es -CHR6- o -C(R6)2-,
en donde
cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
(10) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
tanto B como D son nulos;
G es -NR6'- u -O-,
en donde
R6' es alquilo inferior opcionalmente sustituido o alquenilo opcionalmente sustituido; e
Y es -CHR6- o -C(R6)2-,
en donde
R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido;
(11) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
E es -CHR5-, -O- o -NR8-,
en donde
R5 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o alquinilo inferior opcionalmente sustituido, y
R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior.
(12) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I), E es -CHR5-, -O- o -NR8-,
en donde
R5 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, y
R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior.
(13) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I), E es -CHR5-, -O- o -NR8-,
en donde
R5 es hidrógeno o alquilo inferior, y
R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior.
(14) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I), E es -CHR5-, -O- o -NR8-,
en donde
R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior, y R8 es hidrógeno o alquilo.
(15) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I), E es -CHR5-, -O- o -NR8-,
en donde
R5 es hidrógeno o alquilo inferior, y
R8 es hidrógeno o alquilo inferior.
(16) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I), E es -O- o -NR8-,
en donde
R8 es hidrógeno o alquilo inferior.
(17) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I), D es nulo, B es un anillo monocíclico opcionalmente sustituido y E es un enlace. (18) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I), R3 es hidrógeno o grupo alquilo C1-4.
(19) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I), R3 es hidrógeno.
(20) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I), D es nulo; y
B se selecciona de ciclopropano opcionalmente sustituido, ciclobutano opcionalmente sustituido, ciclopentano opcionalmente sustituido, ciclohexano opcionalmente sustituido, cicloheptano opcionalmente sustituido, pirrolidina opcionalmente sustituido, pirazol opcionalmente sustituido, ciclopropeno opcionalmente sustituido, ciclobuteno opcionalmente sustituido, ciclopenteno opcionalmente sustituido, ciclohexeno opcionalmente sustituido, ciclohepteno opcionalmente sustituido, ciclopentadieno opcionalmente sustituido, dihidropirrol opcionalmente sustituido, pirrol opcionalmente sustituido, dihidropirazol opcionalmente sustituido, imidazol opcionalmente sustituido, tiofeno opcionalmente sustituido, tiazol opcionalmente sustituido, isotiazol opcionalmente sustituido, tiadiazol opcionalmente sustituido, furano opcionalmente sustituido, oxazol opcionalmente sustituido, isoxazol opcionalmente sustituido, oxadiazol opcionalmente sustituido, benceno opcionalmente sustituido, piridina opcionalmente sustituida, piridazina opcionalmente sustituida, pirimidina opcionalmente sustituida, pirazina opcionalmente sustituida y triazina opcionalmente sustituida formadas junto con G e Y.
(21) El compuesto según uno cualquiera de (1)-(4) y (11 )-(20) mencionados anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
B está presente y está opcionalmente sustituido con uno o más de los restos químicos seleccionados del grupo que consiste en -R9, -OR9, -COR9, -COOR9, -CONR9R4, -NR9R4, -SR9, -SO2R9 , -SO2NR9R4, -SO3R9 , -NHC(NHR9)NR4 y halógeno,
en donde
R9 y R4 se seleccionan independientemente de átomo de hidrógeno, alquilo cíclico o no cíclico, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos.
(22) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
B es nulo; y
D es cicloalcano opcionalmente sustituido.
(23) El compuesto según (22) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
B es nulo; y
D es cicloalcano C3-8 opcionalmente sustituido.
(24) El compuesto según (22) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
B es nulo;
D es cicloalcano C3-6 opcionalmente sustituido.
(25) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
R1 es -Ra-R10
en donde
Ra es alquileno inferior opcionalmente sustituido y
R10 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
(26) El compuesto según (23) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
R1 es -Ra-R10
en donde
Ra es alquileno inferior opcionalmente sustituido y
R10 es hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
(27) El compuesto según (25) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
R10 es hidrógeno, metilo opcionalmente sustituido, etilo opcionalmente sustituido, propilo opcionalmente sustituido, isopropilo opcionalmente sustituido, isobutilo opcionalmente sustituido, ciclohexilo opcionalmente sustituido, bencidrilo opcionalmente sustituido, bifenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirimidilo opcionalmente sustituido, piridazinilo sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, triazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, tetrahidronaftilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, cinolinilo opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, benzotriazinilo opcionalmente sustituido, piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, piridopirazinilo opcionalmente sustituido, piridopiridazinilo opcionalmente sustituido, piridotriazinilo opcionalmente sustituido, indenilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, benzotienilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, furopiridinilo opcionalmente sustituido, tienopiridinilo opcionalmente sustituido, pirrolopiridinilo opcionalmente sustituido, oxazolopiridinilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridinilo opcionalmente sustituido o imidazopiridinilo opcionalmente sustituido.
El compuesto mencionado anteriormente, en el que, en la fórmula (I),
R10 es hidrógeno, bifenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirimidilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, triazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, tetrahidronaftilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, cinolinilo opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, benzotriazinilo opcionalmente sustituido, piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, piridopirazinilo opcionalmente sustituido, piridopiridazinilo opcionalmente sustituido, piridotriazinilo opcionalmente sustituido, indenilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, benzotienilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, furopiridinilo opcionalmente sustituido, tienopiridinilo opcionalmente sustituido, pirrolopiridinilo opcionalmente sustituido, oxazolopiridinilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridinilo opcionalmente sustituido o imidazopiridinilo opcionalmente sustituido.
(29) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
R2 es -W21-W22-Rb-R20;
en donde
W21 es -(CO)- o -(SO2)-,
W22 es enlace, -O-, -NH- o alquileno inferior opcionalmente sustituido,
Rb es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido, y
R20 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
(30) El compuesto según (29) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
R2 es -W21-W22-Rb-R20;
en donde
W21 es -(CO)- o -(SO2)-,
W22 es -O- o -NH-,
Rb es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido, y
R20 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
(31) El compuesto según (29) y (30) mencionado anteriormente, en donde, en la formula (I),
R20 es metilo opcionalmente sustituido, etilo opcionalmente sustituido, propilo opcionalmente sustituido, butilo opcionalmente sustituido, isopropilo opcionalmente sustituido, isobutilo opcionalmente sustituido, ciclohexilo opcionalmente sustituido, bencidrilo opcionalmente sustituido, bifenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirimidilo opcionalmente sustituido, piridazinilo sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, triazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, tetrahidronaftilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, cinolinilo opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, benzotriazinilo opcionalmente sustituido, piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, piridopirazinilo opcionalmente sustituido, piridopiridazinilo opcionalmente sustituido, piridotriazinilo opcionalmente sustituido, indenilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, benzotienilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, furopiridinilo opcionalmente sustituido, tienopiridinilo opcionalmente sustituido, pirrolopiridinilo opcionalmente sustituido, oxazolopiridinilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridinilo opcionalmente sustituido, benzodioxolilo opcionalmente sustituido o imidazopiridinilo opcionalmente sustituido.
(32) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I), R7 de A es -Rc-R70,
en donde
Rc es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido, y
R70 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
(33) El compuesto según (32) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I), R7 de A es -Rc-R70
en donde
Rc es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido, y
R70 es hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
(34) El compuesto según (32) mencionado anteriormente, en donde, en la formula (I),
R70 es hidrógeno, metilo opcionalmente sustituido, etilo opcionalmente sustituido, propilo opcionalmente sustituido, butilo opcionalmente sustituido, isopropilo opcionalmente sustituido, isobutilo opcionalmente sustituido, bifenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirimidilo opcionalmente sustituido, piridazinilo sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, triazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, tetrahidronaftilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, cinolinilo opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, benzotriazinilo opcionalmente sustituido, piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, piridopirazinilo opcionalmente sustituido, piridopiridazinilo opcionalmente sustituido, piridotriazinilo opcionalmente sustituido, indenilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, benzotienilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, furopiridinilo opcionalmente sustituido, tienopiridinilo opcionalmente sustituido, pirrolopiridinilo opcionalmente sustituido, oxazolopiridinilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridinilo opcionalmente sustituido o imidazopiridinilo opcionalmente sustituido.
(35) El compuesto según (33) mencionado anteriormente, en donde, en la formula (I),
R70 es hidrógeno, bifenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirimidilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, triazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, tetrahidronaftilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, cinolinilo opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, benzotriazinilo opcionalmente sustituido, piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, piridopirazinilo opcionalmente sustituido, piridopiridazinilo opcionalmente sustituido, piridotriazinilo opcionalmente sustituido, indenilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, benzotienilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, furopiridinilo opcionalmente sustituido, tienopiridinilo opcionalmente sustituido, pirrolopiridinilo opcionalmente sustituido, oxazolopiridinilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridinilo opcionalmente sustituido o imidazopiridinilo opcionalmente sustituido. (36) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
D es nulo;
B es anillo heterocíclico saturado o insaturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, opcionalmente sustituido, formado junto con G e Y, y el heteroátomo se selecciona de S, N y O y el número de heteroátomos es un número entero de 1-3;
R1 es -Ra-R10,
en donde
Ra es alquileno inferior opcionalmente sustituido y
R10 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R2 es -W21-W22-Rb-R20,
en donde
W21 es -(CO)- o -(SO2)-,
W22 es enlace, -O-, -NH- o alquileno inferior opcionalmente sustituido,
Rb es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido, y
R20 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y
R7 de A es -Rc-R70,
en donde
Rc es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido, y
R70 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
(37) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
B es nulo;
D es cicloalcano C3-8 opcionalmente sustituido.
G es -NR6'-, -CHR6-, -C(R6> - u -O-,
en donde
cada R6' es independientemente hidrógeno, alquilo inferior cíclico o no cíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
R1 es -Ra-R10,
en donde
Ra es alquileno inferior opcionalmente sustituido y
R10 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R2 es -W21-W22-Rb-R20,
en donde
W21 es -(CO)- o -(SO2)-,
W22 es enlace, -O-, -NH- o alquileno inferior opcionalmente sustituido,
Rb es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido, y
R20 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y
R7 de A es -Rc-R70,
en donde
Rc es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido, y
R70 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
(38) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
tanto B como D son nulos;
G es -NR6'-, -CHR6-, -C(R6> - u -O-,
en donde
cada R6' es independientemente hidrógeno, alquilo inferior cíclico o no cíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
R1 es -Ra-R10,
en donde
Ra es alquileno inferior opcionalmente sustituido y
R10 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R2 es -W21-W22-Rb-R20,
en donde
W21 es -(CO)- o -(SO2)-,
W22 es enlace, -O-, -NH- o alquileno inferior opcionalmente sustituido,
Rb es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido, y
R20 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y
R7 de A es -Rc-R70,
en donde
Rc es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido, y
R70 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
(39) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
E es -CHR5-, -O-, o -NR8-,
en donde
R5 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, y
R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior;
R1 es -Ra-R10,
en donde
Ra es alquileno inferior opcionalmente sustituido y
R10 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R2 es -W21-W22-Rb-R20,
en donde
W21 es -(CO)- o -(SO2)-,
W22 es enlace, -O-, -NH- o alquileno inferior opcionalmente sustituido,
Rb es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido, y
R20 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y
R7 de A es -Rc-R70,
en donde
Rc es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido, y
R70 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
(40) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
D es nulo y E es enlace;
R1 es -Ra-R10
en donde
Ra es alquileno inferior opcionalmente sustituido y
R10 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R2 es -W21-W22-Rb-R20,
en donde
W21 es -(CO)- o -(SO2 )-,
W22 es enlace, -O-, -NH- o alquileno inferior opcionalmente sustituido,
Rb es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido, y
R20 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y
R7 de A es -Rc-R70,
en donde
Rc es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido, y
R70 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
(41) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
tanto B como D son nulos;
G es -NR6'-, -CHR6'-, -C(R6> - u -O-,
en donde
cada R6' es independientemente hidrógeno, alquilo inferior cíclico o no cíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y
E es -CHR5-, -O- o -NR8-,
en donde
R5 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, y
R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior.
(42) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
B es nulo;
D es cicloalcano C3-8 opcionalmente sustituido.
G es -NR6'-, -CHR6-, -C(R6> - u -O-,
en donde
cada R6' es independientemente hidrógeno, alquilo inferior cíclico o no cíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
E es -CHR5-, -O- o -NR8-en donde
R5 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, y
R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior;
R1 es -Ra-R10
en donde
Ra es alquileno inferior opcionalmente sustituido y
R10 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R2 es -W21-W22-Rb-R20;
en donde
W21 es -(CO)- o -(SO2)-,
W22 es enlace, -O-, -NH- o alquileno inferior opcionalmente sustituido,
Rb es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido, y
R20 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y
R7 de A es -Rc-R70,
en donde
Rc es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido, y
R70 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
(43) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
tanto B como D son nulos;
G es -NR6'-, -CHR6'-, -C(R6> - u -O-,
en donde
cada R6' es independientemente hidrógeno, alquilo inferior cíclico o no cíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
E es -CHR5-, -O- o -NR8-,
en donde
R5 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, y
R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior;
R1 es -Ra-R10,
en donde
Ra es alquileno inferior opcionalmente sustituido y
R10 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
R2 es -W21-W22-Rb-R20,
en donde
W21 es -(CO)- o -(SO2)-,
W22 es enlace, -O-, -NH- o alquileno inferior opcionalmente sustituido,
Rb es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido, y
R20 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
R7 de A es -Rc-R70,
en donde
Rc es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido, y
R70 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En una realización adicional de la fórmula (I), dichos compuestos comprenden una fórmula (Ia)
Figure imgf000074_0001
en donde
es un enlace simple o un enlace doble;
A es -CHR7-,
en donde
R7 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido;
E es -CHR5-, -O- o -NR8-,
en donde
R5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido;
B es anillo monocíclico opcionalmente sustituido formado junto con G e Y;
G e Y son independientemente átomo de carbono o átomo de nitrógeno;
R1 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido;
R2 es -W21-W22-Rb-R20,
en donde
W21 es -(CO)- o -(SO2)-,
W22 es enlace, -O-, -NH- o alquileno inferior opcionalmente sustituido,
Rb es enlace o alquileno opcionalmente sustituido, y
R20 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y
R3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido.
En otra realización adicional de fórmula (I), dichos compuestos comprenden una fórmula (Ib)
Figure imgf000075_0001
en donde A es -CHR7-,
en donde
R7 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido;
E es -CHR5-, -O- o -NR8-,
en donde
R5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido;
D es un anillo espiro opcionalmente sustituido,
G es -NR6-, -O-, -CHR6- o -C(R6)2-,
en donde
cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
R1 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido;
R2 es -W21-W22-Rb-R20,
en donde
W21 es -(CO)- o -(SO2)-,
W22 es enlace, -O-, -NH- o alquileno inferior opcionalmente sustituido,
Rb es enlace o alquileno opcionalmente sustituido, y
R20 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
R3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido.
En otra realización adicional de fórmula (I), dichos compuestos comprenden una fórmula (Ic)
Figure imgf000076_0001
en donde A es -CHR7-,
en donde
R7 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido;
E es -CHR5-, -O- o -NR8-,
en donde
R5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, y
R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido;
G es -NR6-, -O-, -CHR6- o -C(R6)2-,
en donde
cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
R1 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido;
R2 es -W21-W22-Rb-R20,
en donde
W21 es -(CO)- o -(SO2)-,
W22 es enlace, -O-, -NH- o alquileno inferior opcionalmente sustituido,
Rb es enlace o alquileno opcionalmente sustituido,
R20 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y
R3 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido.
En otra realización adicional de la fórmula (I), dichos compuestos comprenden una fórmula (Id)
Figure imgf000077_0001
es un enlace simple o un enlace doble;
A es -CHR7-,
en donde
R7 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido;
B es anillo monocíclico opcionalmente sustituido;
G es átomo de carbono o átomo de nitrógeno;
R1 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido;
R2 es -W21-W22-Rb-R20,
en donde
W21 es -(CO)- o -(SO2)-,
W22 es enlace, -O-, -NH- o alquileno inferior opcionalmente sustituido,
Rb es enlace o alquileno opcionalmente sustituido, y
R20 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y
R3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido;
con la condición adicional de que
cuando B es benceno, y R2 es -W21-W22-Rb-R20; en donde W21 es -(CO)-; W22 es -NH-; Rb es enlace, entonces R20 no debe ser fenilo opcionalmente sustituido.
Documento WO 2010/044485. Describe compuestos de ejemplo para usar en los métodos descritos.
(1) Un compuesto que tiene la siguiente fórmula general (I):
Figure imgf000078_0001
en donde A es -(CHR7)-;
en donde
R7 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido;
B y E son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido y alquinilo opcionalmente sustituido
o forman un anillo espiro opcionalmente sustituido indicado por líneas discontinuas;
G es -NH-, -NR6-, -O-, -CH2-, -CHR6- o -C(R6)2-;
en donde
cada R6 es igual o diferente y se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido y alquinilo opcionalmente sustituido;
R1 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido;
R2 es -W21-W22-Rb-R20;
en donde
W21 es -(CO)- o -(SO2)-;
W22 es enlace, -O-, -NH- o alquileno inferior opcionalmente sustituido;
Rb es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido; y
R20 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y
R3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido;
con la condición adicional de que
1) cuando Rb es alquileno inferior opcionalmente sustituido, entonces W22 debe ser -O- o -NH-,
2) cuando E y B son hidrógeno, entonces R3 debe ser hidrógeno,
3) cuando G es -NH-, -CH2-, -CHR6- o -NR6-, entonces B y E no deben ser hidrógeno, y
4) cuando G es -O-, B y E son hidrógeno y R3 es hidrógeno, entonces R1 no debería ser 8-quinolilmetilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
(2) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I), B y E son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido y alquinilo opcionalmente sustituido o forman un anillo monocíclico insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido, cuando el anillo espiro formado es anillo heterocíclico, el heteroátomo se selecciona de S, N y O y un número de heteroátomos es 1.
(3) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I), B y E son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido o forman un anillo monocíclico insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido, cuando el anillo espiro formado es anillo heterocíclico, el heteroátomo se selecciona de S, N y O y un número de heteroátomos es 1. (4) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
G es -NR6-, -O-, -CH2- o -C(R6)2-;
en donde
cada R6 es igual o diferente y se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido y alquinilo opcionalmente sustituido.
(5) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
G es -O-.
(6) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
G es -O-, y
B y E son hidrógeno.
(7) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
R3 es hidrógeno.
(8) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
A es -(CHR7)-;
en donde
R7 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo opcionalmente sustituido. (9) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
R1 es alquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido.
(10) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
R2 es -W21-W22-Rb-R20;
en donde
W21 es -(CO)- o -(SO2)-;
W22 es enlace, -O-, -NH- o alquileno inferior opcionalmente sustituido;
Rb es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido; y
R20 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. (11) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
A es -(CHR7)-;
en donde
R7 es alquilo opcionalmente sustituido o arilalquilo opcionalmente sustituido; y
R1 es alquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido; y
R2 es -W21-W22-Rb-R20;
en donde
W21 es -(CO)- o -(SO2)-;
W22 es enlace, -O-, -NH- o alquileno inferior opcionalmente sustituido;
Rb es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido; y
R20 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido. (12) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
R1 es -Ra-R10;
en donde
Ra es alquileno inferior opcionalmente sustituido y
R10 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
(13) El compuesto según (12) mencionado anteriormente, en donde, en la formula (I),
R10 es bifenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirimidilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, triazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, furilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, tetrahidronaftilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, cinolinilo opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, benzotriazinilo opcionalmente sustituido, piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, piridopirazinilo opcionalmente sustituido, piridopiridazinilo opcionalmente sustituido, piridotriazinilo opcionalmente sustituido, indenilo opcionalmente sustituido, benzofurilo opcionalmente sustituido, benzotienilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, furopiridinilo opcionalmente sustituido, tienopiridinilo opcionalmente sustituido, pirrolopiridinilo opcionalmente sustituido, oxazolopiridinilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridinilo opcionalmente sustituido o imidazopiridinilo opcionalmente sustituido.
(14) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
R2 es -W21-W22-Rb-R20;
en donde
W21 es -(CO)- o -(SO2)-;
W22 es enlace, -O-, -NH- o alquileno inferior opcionalmente sustituido;
Rb es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido; y
R20 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
(15) El compuesto según (14) mencionado anteriormente, en donde, en la formula (I),
R20 es bifenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirimidilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, triazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, furilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, tetrahidronaftilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, cinolinilo opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, benzotriazinilo opcionalmente sustituido, piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, piridopirazinilo opcionalmente sustituido, piridopiridazinilo opcionalmente sustituido, piridotriazinilo opcionalmente sustituido, indenilo opcionalmente sustituido, benzofurilo opcionalmente sustituido, benzotienilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, furopiridinilo opcionalmente sustituido, tienopiridinilo opcionalmente sustituido, pirrolopiridinilo opcionalmente sustituido, oxazolopiridinilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridinilo opcionalmente sustituido o imidazopiridinilo opcionalmente sustituido.
(16) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
R3 se selecciona de hidrógeno y grupo alquilo inferior C1-4.
(17) El compuesto según (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
R7 de A es -Rc-R70
en donde
Rc es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido, y
R70 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
(18) El compuesto según (17) mencionado anteriormente, en donde, en la formula (I),
R70 es bifenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirimidilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, triazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, furilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, tetrahidronaftilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, cinolinilo opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, benzotriazinilo opcionalmente sustituido, piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, piridopirazinilo opcionalmente sustituido, piridopiridazinilo opcionalmente sustituido, piridotriazinilo opcionalmente sustituido, indenilo opcionalmente sustituido, benzofurilo opcionalmente sustituido, benzotienilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, furopiridinilo opcionalmente sustituido, tienopiridinilo opcionalmente sustituido, pirrolopiridinilo opcionalmente sustituido, oxazolopiridinilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridinilo opcionalmente sustituido o imidazopiridinilo opcionalmente sustituido.
(19) El compuesto según (2) mencionado anteriormente, en el que, en la fórmula (I),
R1 es -Ra-R10;
en donde
Ra es alquileno inferior opcionalmente sustituido, y
R10 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, y
R3 se selecciona de hidrógeno y grupo alquilo inferior C1-4.
(20) El compuesto según (2) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
R2 es -W21-W22-Rb-R20;
en donde
W21 es -(CO)- o -(SO2)-;
W22 es enlace, -O-, -NH- o alquileno inferior opcionalmente sustituido;
Rb es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido; y
R20 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y
R3 se selecciona de hidrógeno y grupo alquilo inferior C1-4.
(21) El compuesto según (2) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
R7 de A es -Rc-R70
en donde
Rc es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido, y
R70 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y
R3 se selecciona de hidrógeno y grupo alquilo inferior C1-4.
(22) El compuesto según (2) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
G es -NR6-, -O-, -CH2- o -C(R6)2-;
en donde
cada R6 es igual o diferente y se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido y alquinilo opcionalmente sustituido; y
R3 se selecciona de hidrógeno y grupo alquilo inferior C1-4.
(23) El compuesto según (2) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
G es -NR6-, -O-, -CH2- o -C(R6)2-;
en donde
cada R6 es igual o diferente y se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido y alquinilo opcionalmente sustituido; y
R3 es hidrógeno.
(24) El compuesto según (3) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
R1 es -Ra-R10;
en donde
Ra es alquileno inferior opcionalmente sustituido, y
R10 es alilo opcionalmente sustituido y
R3 se selecciona de hidrógeno y grupo alquilo inferior C1-4.
(25) El compuesto según (3) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
R2 es -W21-W22-Rb-R20;
en donde
W21 es -(CO)- o -(SO2)-;
W22 es enlace, -O-, -NH- o alquileno inferior opcionalmente sustituido;
Rb es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido; y
R20 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, y
R3 se selecciona de hidrógeno y grupo alquilo inferior C1-4.
(26) El compuesto según (3) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
R7 de A es -Rc-R70
en donde
Rc es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido, y
R70 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y
R3 se selecciona de hidrógeno y grupo alquilo inferior C1-4.
(27) El compuesto según (3) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
G es -NR6-, -O-, -CH2- o -C(R6)2-;
en donde
cada R6 es igual o diferente y se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido y alquinilo opcionalmente sustituido; y
R3 se selecciona de hidrógeno y grupo alquilo inferior C1-4.
(28) El compuesto según (3) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
G es -NR6-, -O-, -CH2- o -C(R6)2-;
en donde
cada R6 es igual o diferente y se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido y alquinilo opcionalmente sustituido; y
R3 es hidrógeno.
(29) El compuesto según (5) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
R1 es -Ra-R10;
en donde
Ra es alquileno inferior opcionalmente sustituido, y
R10 es alilo opcionalmente sustituido y
R3 se selecciona de hidrógeno o grupo alquilo inferior C1-4.
(30) El compuesto según (5) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
R2 es -W21-W22-Rb-R20;
en donde
W21 es -(CO)- o -(SO2)-;
W22 es enlace, -O-, -NH- o alquileno inferior opcionalmente sustituido;
Rb es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido; y
R20 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, y
R3 se selecciona de hidrógeno y grupo alquilo inferior C1-4.
(31) El compuesto según (5) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
R7 de A es -Rc-R70
en donde
Rc es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido, y
R70 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y
R3 se selecciona de hidrógeno y grupo alquilo inferior C1-4.
(32) El compuesto según (5) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),R3 es hidrógeno. (33) El compuesto según (6) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
R1 es -Ra-R10;
en donde
Ra es alquileno inferior opcionalmente sustituido, y
R10 es alilo opcionalmente sustituido y
R3 se selecciona de hidrógeno y grupo alquilo inferior C1-4.
(34) El compuesto según (6) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
R2 es -W21-W22-Rb-R20;
en donde
W21 es -(CO)- o -(SO2)-;
W22 es enlace, -O-, -NH- o alquileno inferior opcionalmente sustituido;
Rb es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido; y
R20 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, y
R3 se selecciona de hidrógeno y grupo alquilo inferior C1-4.
(35) El compuesto según (6) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
R7 de A es -Rc-R70
en donde
Rc es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido, y
R70 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y
R3 se selecciona de hidrógeno y grupo alquilo inferior C1-4.
(36) El compuesto según (6) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
R3 es hidrógeno.
(37) El compuesto según cualquiera de (2), (3) y (5) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I), R1 es -Ra-R10;
en donde
Ra es alquileno inferior opcionalmente sustituido, y
R10 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido,
R2 es -W21-W22-Rb-R20;
en donde
W21 es -(CO)- o -(SO2)-;
W22 es enlace, -O-, -NH- o alquileno inferior opcionalmente sustituido;
Rb es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido;
R20 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R3 se selecciona de hidrógeno y grupo alquilo inferior C1-4;
R7 de A es -Rc-R70
en donde
Rc es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido, y
R70 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
(38) El compuesto según cualquiera de (2), (3) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I), G es -NR6-, -O-, -CH2- o -C(R6)2-;
en donde
cada R6 es igual o diferente y se selecciona independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido y alquinilo opcionalmente sustituido;
R1 es -Ra-R10;
en donde
Ra es alquileno inferior opcionalmente sustituido, y
R10 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido,
R2 es -W21-W22-Rb-R20;
en donde
W21 es -(CO)- o -(SO2)-;
W22 es enlace, -O-, -NH- o alquileno inferior opcionalmente sustituido;
Rb es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido; y
R20 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R3 es hidrógeno; y
R7 de A es -Rc-R70
en donde
Rc es enlace o alquileno inferior opcionalmente sustituido, y
R70 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
(39) El compuesto según cualquiera de (19), (24) y (38) mencionados anteriormente, en donde, en la formula (I),
R10 es bifenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirimidilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, triazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, furilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, tetrahidronaftilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, cinolinilo opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, benzotriazinilo opcionalmente sustituido, piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, piridopirazinilo opcionalmente sustituido, piridopiridazinilo opcionalmente sustituido, piridotriazinilo opcionalmente sustituido, indenilo opcionalmente sustituido, benzofurilo opcionalmente sustituido, benzotienilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, furopiridinilo opcionalmente sustituido, tienopiridinilo opcionalmente sustituido, pirrolopiridinilo opcionalmente sustituido, oxazolopiridinilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridinilo opcionalmente sustituido o imidazopiridinilo opcionalmente sustituido.
(40) El compuesto según cualquiera de (20), (25) y (38) mencionados anteriormente, en donde, en la formula (I),
R20 es bifenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirimidilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, triazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, furilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, tetrahidronaftilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, cinolinilo opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, benzotriazinilo opcionalmente sustituido, piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, piridopirazinilo opcionalmente sustituido, piridopiridazinilo opcionalmente sustituido, piridotriazinilo opcionalmente sustituido, indenilo opcionalmente sustituido, benzofurilo opcionalmente sustituido, benzotienilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, furopiridinilo opcionalmente sustituido, tienopiridinilo opcionalmente sustituido, pirrolopiridinilo opcionalmente sustituido, oxazolopiridinilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridinilo opcionalmente sustituido o imidazopiridinilo opcionalmente sustituido.
(41) El compuesto según cualquiera de (21), (26) y (38) mencionados anteriormente, en donde, en la formula (I),
R70 es bifenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirimidilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, triazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, furilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, tetrahidronaftilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, cinolinilo opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, benzotriazinilo opcionalmente sustituido, piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, piridopirazinilo opcionalmente sustituido, piridopiridazinilo opcionalmente sustituido, piridotriazinilo opcionalmente sustituido, indenilo opcionalmente sustituido, benzofurilo opcionalmente sustituido, benzotienilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, furopiridinilo opcionalmente sustituido, tienopiridinilo opcionalmente sustituido, pirrolopiridinilo opcionalmente sustituido, oxazolopiridinilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridinilo opcionalmente sustituido o imidazopiridinilo opcionalmente sustituido.
(42) El compuesto según cualquiera de (37) y (38) mencionados anteriormente, en el que, en la fórmula (I),
R10 es bifenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirimidilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, triazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, furilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, tetrahidronaftilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, cinolinilo opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, benzotriazinilo opcionalmente sustituido, piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, piridopirazinilo opcionalmente sustituido, piridopiridazinilo opcionalmente sustituido, piridotriazinilo opcionalmente sustituido, indenilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, benzotienilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, furopiridinilo opcionalmente sustituido, tienopiridinilo opcionalmente sustituido, pirrolopiridinilo opcionalmente sustituido, oxazolopiridinilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridinilo opcionalmente sustituido o imidazopiridinilo opcionalmente sustituido;
R20 es bifenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirimidilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, triazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, tetrahidronaftilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, cinolinilo opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, benzotriazinilo opcionalmente sustituido, piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, piridopirazinilo opcionalmente sustituido, piridopiridazinilo opcionalmente sustituido, piridotriazinilo opcionalmente sustituido, indenilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, benzotienilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, furopiridinilo opcionalmente sustituido, tienopiridinilo opcionalmente sustituido, pirrolopiridinilo opcionalmente sustituido, oxazolopiridinilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridinilo opcionalmente sustituido o imidazopiridinilo opcionalmente sustituido; y
R70 es bifenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirimidilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, triazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, tetrahidronaftilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, cinolinilo opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, benzotriazinilo opcionalmente sustituido, piridopirimidinilo opcionalmente sustituido, piridopirazinilo opcionalmente sustituido, piridopiridazinilo opcionalmente sustituido, piridotriazinilo opcionalmente sustituido, indenilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, benzotienilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo opcionalmente sustituido, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente sustituido, benzotiadiazolilo opcionalmente sustituido, furopiridinilo opcionalmente sustituido, tienopiridinilo opcionalmente sustituido, pirrolopiridinilo opcionalmente sustituido, oxazolopiridinilo opcionalmente sustituido, tiazolopiridinilo opcionalmente sustituido o imidazopiridinilo opcionalmente sustituido.
Compuestos de ejemplo adicionales
En aspectos de ejemplo particulares de la descripción, los antagonistas de CBP/p-catenina (p. ej., de la Tabla 1) comprenden ICG-001 y sus sales (p. ej., sales fisiológicamente aceptables) y derivados, que tienen actividad estimulante del crecimiento del cabello.
Figure imgf000087_0001
Compuestos de la invención
En la invención, los antagonistas de CBP/p-catenina útiles (p. ej., de la Tabla 1) comprenden un grupo ácido graso esterificado con un grupo hidroxibencilo (p. ej., éster laurílico) con el siguiente género de compuestos:
Figure imgf000088_0001
En aspectos particulares de la invención, el éster de ácido graso es uno derivado de uno de los ácidos grasos de la Tabla 2.
En aspectos preferidos de la invención, los ésteres de los compuestos de la Tabla 1 comprenden el éster laurílico (p. ej., el éster de ácido láurico de ICG-001 (laura-8)):
Figure imgf000088_0002
Laura8
En aspectos particulares de la invención, se usan derivados de alquilo de los antagonistas de CBP/p-catenina útiles de la Tabla 1 con la siguiente fórmula:
Figure imgf000088_0003
en donde Ri se selecciona de alquilo C1-C6, en donde el resto adyacente (aquí un resto bicíclico de ejemplo) en el anillo puede ser cualquiera de las sustituciones en esta posición ilustrada por el compuestos de la Tabla 1. En aspectos preferidos de la invención, Ri es -CH3. En aspectos particulares de la invención, Ri tiene la siguiente conformación:
Figure imgf000089_0001
En aspectos particulares de la invención, el derivado de alquilo de los antagonistas de CBP/p-catenina útiles de la Tabla 1 comprenden un grupo de ácido graso (p. ej., éster laurílico) esterificado con un grupo hidroxibencilo con la siguiente fórmula:
Figure imgf000089_0002
en donde Ri se selecciona de alquilo C1-C6. En aspectos preferidos de la invención, Ri es -CH3. En aspectos particulares de la invención, Ri tiene la siguiente conformación:
Figure imgf000089_0003
En aspectos particulares de la invención, el éster de ácido graso es uno derivado de uno de los ácidos grasos de la Tabla 2. En aspectos preferidos de la invención, se usa el éster laurílico.
Tabla 2
Ejemplos de ácidos grasos saturados
Nombre común Estructura química C:D
Ácido acético CHaCOOH 2:0
Ácido propiónico CH3CH2COOH 3:0
Ácido butírico CHa(CH2)2COOH 4:0
Ácido valérico CH3(CH2)3COOH 5:0
Ácido caproico CH3(CH2)4COOH 6:0
ácido enántico CH3(CH2)5COOH 7:0
Ácido caprílico CH3(CH2)6COOH 8:0
Ácido pelargónico CH3(CH2)7COOH 9:0
Ácido cáprico CH3(CH2)8COOH 10:0
Ácido undecílico CH3(CH2)9COOH 11:0
Ácido láurico CH3(CH2)10COOH 12:0
Ácido tridecílico CH3(CH2)11COOH 13:0
Ácido mirístico CH3(CH2)12COOH 14:0
Ácido pentadecílico CH3(CH2)13COOH 15:0
Ácido palmítico CH3(CH2)14COOH 16:0
Ácido margárico CH3(CH2)15COOH 17:0
Ácido esteárico CH3(CH2)16COOH 18:0
Ácido nonadecílico CH3(CH2)17COOH 19:0
Ácido araquídico CH3(CH2)18COOH 20:0
Ácido henicosílico CH3(CH2)19COOH 21:0
Ácido behénico CH3(CH2)20COOH 22:0
Ácido tricosílico CH3(CH2)21COOH 23:0
Ácido lignocérico CH3(CH2)22COOH 24:0
Ácido pentacosílico CH3(CH2)23COOH 25:0
Ácido cerótico CH3(CH2)24COOH 26:0
Ácido heptacosílico CH3(CH2)25COOH 27:0
Ácido montánico CH3(CH2)26COOH 28:0
Ácido nonacosílico CH3(CH2)27COOH 29:0
Ácido melísico CH3(CH2)28COOH 30:0
Ácido hentriacontílico CH3(CH2)29COOH 31:0 ácido laceroico CH3(CH2)30COOH 32:0
Ácido psílico CH3(CH2)31COOH 33:0
Ácido gédico CH3(CH2)32COOH 34:0
Ácido ceroplástico CH3(CH2)33COOH 35:0
Ácido hexatriacontílico CH3(CH2)34COOH 36:0
Profármacos (Referencia)
La presente descripción también se refiere a profármacos que usan las bibliotecas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I). Un profármaco generalmente está diseñado para liberar el fármaco activo en el cuerpo durante o después de la absorción por hidrólisis enzimática y/o química. El enfoque de profármaco es un medio eficaz para mejorar la biodisponibilidad tópica, oral, etc. o la administración i.v. de fármacos poco solubles en agua mediante derivatización química en compuestos más solubles en agua. El enfoque de profármaco más habitualmente usado para aumentar la solubilidad acuosa de los fármacos que contienen un grupo hidroxilo es producir ésteres que contienen un grupo ionizable; p. ej., grupo fosfato, grupo carboxilato, grupo alquilamino (Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 115-130, 1996; Davis et al., Cáncer Res., 7247-7253, 2002, Golik et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1837-1842, 1996).
En ciertas realizaciones de los compuestos de esta descripción, los profármacos de la presente descripción son capaces de servir como sustrato para una fosfatasa, una carboxilasa u otra enzima.
Ensayos de cribado de compuestos que tienen utilidad para la presente descripción
De acuerdo con aspectos adicionales de la presente descripción, los ensayos de alto rendimiento están disponibles para permitir el cribado rutinario fácil de bibliotecas de compuestos para compuestos que tienen utilidad para la presente descripción.
Inhibidores de la interacción p-catenina:CBP. Como cuestión inicial, varios métodos para identificar inhibidores de molécula pequeña de la interacción p-catenina:CBP están bien descritos en la técnica y, por ejemplo, se analizan en detalle en las patentes y solicitudes de patente enumeradas en la Tabla 1, en el presente documento, y por lo tanto no se repetirán aquí.
Cribados primarios para compuestos que afectan a la división asimétrica frente a simétrica en células madre. In vitro. Basado en el trabajo de que las células madre epidérmicas son heterogéneas en su capacidad para ser activadas en función del estado de su reloj circadiano molecular, se utiliza un ensayo para el cribado de activadores de división asimétrica de este grupo de células madre para identificar compuestos que tienen utilidad para la presente descripción. Más específicamente, (Janisch P. et al. Nature 2011) demostraron que la población de c D34 que expresan células madre de las protuberancias que expresan altos niveles de los genes Per1/2 es más propensa a responder a la activación y los estímulos que la sacan de la latencia. El factor de transcripción BMAL1, un miembro de la familia de factores de transcripción ARNt, junto con su reloj molecular asociado, dirige la expresión de un núcleo de genes circadianos, incluidos Per1 y Per2. Los ratones deficientes en BMAL1 presentan un fenotipo de envejecimiento temprano que incluye el envejecimiento prematuro de la piel.
En consecuencia, los queratinocitos humanos transfectados con un gen indicador Per/luciferasa proporcionan un cribado de alto rendimiento para seleccionar compuestos que inducen la división asimétrica de células madre epidérmicas. Los queratinocitos, que se han transfectado de manera estable con el promotor de Per/luc humano se cultivan in vitro y luego se ponen en placas de 96 o 384 pocillos y se criban con una colección de compuestos químicos para separar los compuestos que aumentan la expresión de luciferasa. Después del tratamiento con compuestos durante 24 h, las células se lisarán y tratarán con sustrato de luciferasa y luego se leerá la actividad de luciferasa en un lector de placas de alto rendimiento (ejemplo HP Topcount). Los compuestos prometedores se pueden cribar de forma secundaria (p. ej., véase a continuación).
Cribados secundarios para compuestos que afectan a la división asimétrica frente a la simétrica en células madre. Ex Vivo (ensayo de piel humana). Condiciones de cultivo y ensayo basados en Varani J et al Experimental and Molecular Pathology, 2004.
Según otros aspectos, se obtiene piel humana (p. ej., desechos quirúrgicos de procedimientos de cirugía plástica) y se recorta manualmente la capa subcutánea de grasa (p. ej., con un bisturí). A continuación, la piel se corta en pequeños fragmentos de aproximadamente 2 mm cuadrados y se pone en placas de 6 pocillos. Se añade 1 ml de medio de cultivo de queratinocitos (Gibco 10724-011) con P/S al 1% a cada pocillo. La epidermis, bañada en el medio, se pone cara arriba. Al día siguiente (cultivo durante la noche en el medio anterior), los fragmentos de piel se transfieren a pocillos nuevos que contienen respectivamente los compuestos a ensayar. Aproximadamente a las 24 h y 48 h, las muestras de piel en cultivo se extraen para el aislamiento de ARN y el análisis de qRT-PCR de los genes de interés (p. ej., Per1, 2). Algunos fragmentos de piel se transfieren a pocillos con medio nuevo cada dos días (y continúan siendo tratados con compuestos. Aproximadamente 7 días después del cultivo ex vivo , se añade Brdu 20 uM de concentración final por pocillo para evaluar la proliferación. Aproximadamente al 9° día de cultivo de la piel ex vivo, los fragmentos de piel se recogen para histología, inmunohistoquímica (p. ej., tinción para Per1,2) y tinción de BrdU para evaluar la proliferación. Los compuestos prometedores pueden someterse a cribados terciarios (p. ej., véase a continuación).
Cribados terciarios de compuestos que afectan a la división asimétrica frente a la simétrica en células madre. In vivo: Las divisiones celulares asimétricas son reguladores importantes del nicho de células madre. Durante este procedimiento, los conjuntos de proteínas conservadas evolutivamente (p. ej., de C. elegans y Drosophila para seres humanos) se distribuyen asimétricamente a las células hijas durante la mitosis. Estos incluyen proteínas del complejo Par, p. ej., Par3 en mamíferos (Bazooka en Drosophila), Par 6 y proteína quinasa C atípica (aPKC), así como reguladores transcripcionales (p. ej., numb, un regulador negativo de la señalización de Notch). Este procedimiento también es importante en el control de la división asimétrica en el nicho de células madre epidérmicas (Williams S et al. Nature 2011). De acuerdo con aspectos particulares, por lo tanto, los ensayos in vivo pueden ser para examinar la distribución asimétrica de estas proteínas durante la mitosis en el nicho de células madre epidérmicas.
Por ejemplo, Bultje et al. (Bultje R Neuron 63, 189-202, 2009) describen un ensayo para medir distribuciones asimétricas en la zona ventricular (vz) para evaluar las divisiones asimétricas durante la neurogénesis. Esencialmente, esto implica tratar al animal (ya sea adulto o en el útero) durante un periodo de tiempo determinado con compuestos (ya sea por v.o., s.c., i.v. o vía tópica) con compuestos y luego sacrificar al animal y examinar la distribución de Par3 (p. ej., mediante inmunohistoquímica) en células mitóticas frente a la distribución de ADN (p. ej., usando tinción DAPI). Par3 se distribuye por igual entre las dos células hijas durante la división simétrica y de manera desigual (esencialmente todo en una célula hija) durante la diferenciación asimétrica. Los autores de la invención han utilizado este ensayo para mostrar que después de la administración tópica u oral a ratones preñados, que el antagonista de CBP/catenina ICG-001 no afecta al número de divisiones asimétricas en comparación con el control de vehículo. Sin embargo, el antagonista de p300/catenina IQ-1, que aumenta la señalización de CBP/catenina a expensas de la señalización de p300/catenina disminuye el número de divisiones asimétricas y aumenta el número de divisiones simétricas. Es importante destacar que, como se analiza con más detalle en el presente documento, el tratamiento con exceso de ICG-001 corrige el defecto en las divisiones asimétricas causado por IQ-1, lo que confirma que el reequilibrio de las divisiones simétricas aumentadas (es decir, dependiente de CBP/catenina) se puede corregir con un antagonista de CBP/catenina como ICG-001.
Ejemplos
Ejemplo 1 (referencia)
(Se mostró que los antagonistas de CBP/p-catenina estimulan el crecimiento del cabello y aumentan la cicatrización de heridas en un modelo de ratón con leucemia)
Generalidades:
De acuerdo con aspectos particulares como se describe en el presente documento, los antagonistas de CBP/pcatenina tienen sorprendentemente utilidad sustancial para estimular el crecimiento del cabello y/o prevenir la caída del cabello. Los autores de la invención ensayaron la capacidad de los antagonistas de CBP/p-catenina para sensibilizar las células leucémicas resistentes a fármacos al tratamiento con quimioterapia convencional. Los resultados inesperados de este experimento demostraron que los antagonistas de CBP/p-catenina estimularon el crecimiento del cabello en el modelo de ratón con leucemia. Se observaron resultados sorprendentes adicionales en las heridas de la piel de los ratones en el experimento.
Materiales y procedimientos:
Ratones NOD/SCIDIL2R gamma-/- se afeitaron y se irradiaron subletalmente antes de inyección intravenosa de 50 000 células por animal. Los animales leucémicos se trataron con una combinación de vincristina/dexametasona/L-asparaginasa (VDL) e ICG-001 (50 mg/kg/d) administrada por vía intraperitoneal, que se administró a través de bombas osmóticas subcutáneas para garantizar niveles plasmáticos estables, con VDL solo como control durante 20 días. Se comprobó periódicamente la supervivencia de los animales, crecimiento del pelo y cicatrización de heridas.
Resultados:
Los resultados sorprendentes se pueden ver en la figura 1. En dos semanas, el ICG-001 administrado por vía intraperitoneal (50 mg/kg/d), pero no el tratamiento con VDL solo, dio como resultado un crecimiento sustancial del pelo que cubría toda la zona previamente afeitada. Además, se encontró que las heridas que se indujeron mientras se insertaba la bomba cicatrizaron más rápido en los ratones tratados con ICG-001 en comparación con el control solo con VDL.
Conclusiones:
Los sorprendentes resultados descubiertos en este experimento, la estimulación del crecimiento del cabello y el aumento de la velocidad de cicatrización, llevaron a los autores de la invención a ensayar la capacidad de antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) para aumentar la cicatrización en ratones normales y modelos de ratones sin pelo (Ejemplo 2) y para estimular el crecimiento del pelo en el modelo de ratón sin pelo (Ejemplo 3).
Ejemplo 2 (Referencia)
(Se mostró que los antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) estimulan la cicatrización de heridas tanto en ratones normales como en modelos de ratones sin pelo)
Se ensayó la capacidad del antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) para acelerar la reparación de la piel lesionada en modelos de ratones normales (que tienen crecimiento de pelo completo y pelaje normal) y modelos de ratones sin pelo. En resumen, el día 0, los animales se sometieron a lesiones en la piel en dos puntos en la extremidad posterior trasera de cada animal. Cada punto de lesión en la piel se trató con 500 pM de vaselina (petrolatum) (vehículo) o Laura-8 en vaselina una vez al día durante ocho días.
Como se muestra en la figura 2, en ambos modelos animales, Laura-8 (un derivado de ICG-001), aceleró significativamente el proceso de cicatrización de la piel en el transcurso de ocho días.
Ejemplo 3 (Referencia)
(Se mostró que los antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) estimulan el crecimiento del pelo en un modelo de ratón sin pelo)
Se ensayó la capacidad del antagonista de CBP/p-catenina para estimular el crecimiento del cabello en un modelo de ratón sin pelo. En resumen, los animales se trataron con vaselina o Laura-8 durante 16 días. Además, se tomaron muestras de piel de cada animal y se examinó la formulación de folículos pilosos.
Como se muestra en la figura 3, los animales tratados con Laura-8 dieron como resultado un crecimiento significativo del pelo en comparación con los tratados con vaselina, en este modelo de ratón sin pelo. La Figura 4 muestra la patología de la piel de las muestras de piel tomadas de los animales tratados como se describe. Esta figura muestra que hay una formación sustancial de nuevos folículos pilosos en los ratones tratados con Laura-8, pero no en los ratones tratados con vaselina.
Ejemplo 4 (Referencia)
(Los antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) aumentaron drásticamente la expresión de los receptores de adenosina)
Generalidades:
La actividad de Minoxidil, el principio activo en Rogaine, es mediada a través del receptor de adenosina en las células de la papila dérmica. Varios receptores de adenosina se expresan en las células de la papila dérmica (A1, A2A y A2B (Li M., J. Invest. Dermatol. 117, 1594-1600, 2001).
Los autores de la invención ensayaron la capacidad del antagonista de CBP/catenina para regular por aumento la expresión de los receptores de adenosina.
Resultados:
Los autores de la invención realizaron experimentos de matrices de expresión génica para demostrar que el tratamiento de células en cultivo con un antagonista de CBP/catenina (p. ej., ICG-001; 10 uM) aumenta drásticamente (~10X) la expresión de los receptores de adenosina, p. ej., en el receptor de adenosina A2B en el epitelio colónico (ADORA2B).
Según realizaciones particulares, por lo tanto, la administración de un antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) con otro agente estimulante del cabello (p. ej., Minoxidil) proporciona un fuerte efecto aditivo 0 sinérgico en el crecimiento y/o regeneración del cabello cuando se trata el cuero cabelludo, p. ej., por vía tópica con un antagonista de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) para, por ejemplo, aumentar la expresión de los receptores de adenosina y/o modular el receptor de sulfonilurea 2B que se cree que es el objetivo molecular a través del cual actúa el minoxidil.
Ejemplo 5
(Ensayo de ICG-001 e ICG-001 metilado en comparación con RA)
Según aspectos particulares, Me-ICG-001 tiene sustancial utilidad para la presente invención.
Métodos. Las condiciones de cultivo del ensayo de piel humana ex vivo se basaron en un artículo de Varani J et al. Experimental and Molecular Pathology, 2004.
Brevemente, se obtuvo piel humana (residuos quirúrgicos de procedimientos de cirugía plástica) y se recortó la capa subcutánea de grasa manualmente con un bisturí. A continuación, la piel se cortó en pequeños fragmentos de unos 2 mm cuadrados y se puso en placas de 6 pocillos. Se añadió 1 ml de medio de cultivo de queratinocitos (Gibco 10724-011) con P/S al 1% (antibiótico pen-strep) a cada pocillo. La epidermis, bañada en el medio, se puso cara arriba. Al día siguiente (cultivo durante la noche en el medio anterior), los fragmentos de piel se transfirieron a pocillos nuevos que contenían ICG-001 5 uM, ICG-001 metilado 5 uM o ácido retinoico 1 ug/ml (RA). Después de 24 horas, las muestras de piel en cultivo se extrajeron para el aislamiento de ARN y el análisis de qRT-PCR de genes de interés (p. ej., elastina (un gen implicado en el aspecto y flexibilidad de la piel (p. ej., arrugas) y acuaporina 1, que está implicada en la hidratación).
Resultados. La Figura 18 muestra el tratamiento de piel residual quirúrgica humana como se describe en el presente documento. Todos los compuestos mostraron un aumento en la expresión tanto de elastina como de acuaporina 1 mostrando Me-ICG-001 un mayor aumento con 5 uM que ICG-001 (referencia) o RA (referencia).
Ejemplo 6
(Terapias complementarias de ejemplo)
Según aspectos particulares, los antagonistas de CBP/catenina (p. ej., CBP/p-catenina) como se describen en el presente documento tienen utilidad sustancial para usar en entornos de terapia complementaria, incluido, pero no limitado al uso con al menos una de las siguientes composiciones y/o métodos de ejemplo:
El uso con al menos otro agente estimulante del crecimiento del cabello es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en minoxidil, finasterida, dutasterida, bimatoprost y bloqueadores de receptores antiandrógenos, incluido fluridil.
El uso con al menos un agente antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en: agonistas p2 de acción corta, agonistas p2 de acción prolongada, anticolinérgicos, corticosteroides, corticosteroides sistémicos, estabilizadores de mastocitos, modificadores de leucotrienos, metilxantinas, agonistas p2 , albuterol, levalbuterol, pirbuterol, artformoterol, formoterol, salmeterol, anticolinérgicos que incluyen ipratropio y tiotropio; corticosteroides que incluyen beclometasona, budesonida, flunisolida, fluticasona, mometasona, triamcinolona, metiprednisolona, prednisolona, prednisona; modificadores de leucotrienos que incluyen montelukast, zafirlukast y zileuton; estabilizadores de mastocitos que incluyen cromolín y nedocromilo; metilxantinas que incluyen teofilina; fármacos combinados que incluyen ipratropio y albuterol, fluticasona y salmeterol, esteroides glucocorticoides, budesonida y formoterol; antihistamínicos que incluyen hidroxizina, difenhidramina, loratadina, cetirizina e hidrocortisona; fármacos moduladores del sistema inmunitario, que incluyen tacrolimus y pimecrolimus; ciclosporina; azatioprina; micofenolato de mofetilo; y combinaciones de los mismos.
Vendaje absorbente. Medipore (3M); vendaje para heridas multifunción Silon Dual-Dress 04P® y Silon Dual-Dress 20F® Vendaje para heridas multifunción (Bio Med Sciences); Aquacel Hydrofiber CombiDERM (ConvaTec); Absorptive Border (DermaRite); MULTIPAD, SOFSORB (DeRoyal); IODOFLEX (HEALTHPOINT); TIELLE (Johnson & Johnson); CURITY ABD, TELFAMAX, TENDERSORB ABD (Kendall); Mepore (Molnlycke Health Care); EXU-DRY, Primapore (Smith & Nephew).
Alginatos. AlgiCell (Dumex Medical); AlgiDERM (Bard); AlgiSite M (Smith & Nephew, Inc. Wound Managment Division); Askina Sorg (Swiss-American); CarraSorb H, gel de carragenano con acemanano (Carrington); CURASORB, CURASORB Zinc (Kendall / Tyco); Dermacea (Sherwood - Davis & Geck); DermaGinate, DermaGinate AG (DermaRite); FyBron (B. Braun); Gentell (Gentell); Apósito de alginato avanzado Hyperion (Hyperion Medical, Inc.); KALTOSTAT (varias presentaciones) (ConvaTec); KALGINATE, Algidex (varias presentaciones)(DeRoyal); Maxorb (Medline); Melgisorb (Molnlycke Health Care); PolyMem (Ferris Mfg.); Restore CalciCare (Hollister); SILVERCELL (Johnson & Johnson); Sorbalgon (Harmann-Conco Inc.); SORBSAN (Mylan Bertek); SeaSorb (Coloplast Corp.); Tegagen HG, Tegagen HI (3M Health Care).
Antimicrobianos. 3M Tegaderm Ag Mesh (3M); Amerigel (varias presentaciones) (Amerx Health Care Corp); Anasept (Anacapa); Silverlon (Argentum Medical LLC); Di-Dak-Sol (Century Pharmaceuticals); Contreet (varias presentaciones) (Coloplast Corp.); Aquacel Ag (ConvaTec); SilverDerm7 (DermaRite); Algidex (DeRoyal); ColActive Ag (Hartmann-Conco Inc.); Hydrofera Blue (Hydrofera Inc.); Actisorb (Johnson & Johnson); Kerlix AMD, Curity AMD, Excilon AMD, Te LfA AMD (Kendall / Tyco); Arglase (varias presentaciones), Maxorb Extra Ag, Optifoam AG, SilvaSorb (varias presentaciones), XCell AM (Medline); SelectSilver (Milliken Company); Control de humedad Acticoat 3, Acticoat 7, Acticoat, IODOFLEX, IODOSORB (Smith & Nephew); Silver Seal (X-Static / Noble Biomaterials).
Limpiadores. 3M Cavilon (3M); Solución salina para lavado de heridas (Blairex Labs); Clinical Care, Techni-Care (Care-Tech); Puri-Clens, Sea-Clens (Coloplast); Optipore Sponge, SAF-Clens, Shur-Clens (ConvaTec); Clean 'N Moist, Repair Wound Cleanser (Darja Laboratories Inc.); DermaKlenz (DermaRite); Dermagran (Derma Sciences); ALLCLENZ (HEALTHPOINT); Restore (Hollister); limpiador de heridas Hyperion (Hyperion Medical, Inc.); DEBRISAN (Johnson & Johnson); Constant-Clens (Kendall); Skin Tegrity (Medline); MPM, antimicrobiano MPM (MPM); Elta Dermal (Swiss-American Products).
Dispositivos de cierre. Dispositivo WoundTek's S.T.A.R. (WoundTek, Inc.); DP Woundcare Dressing (DP Wound Care); Dermabond (JnJ / Ethicon, www.dermabond.com): DermaClose RC (Woundcare Technologies).
Colágeno. Medifil, Skin Temp (BioCore); BGC Matrix (Brennen);
WOUN'DRESS (Coloplast Sween); Collagen/AG (DermaRite); ColActive Ag (Hartmann-Conco, Inc.); FIBRACOL plus Collagen Prisma, Promogran Prisma (Johnson & Johnson); Mepore Pro (Molnlycke); Stimulen (Southwest); Primatrix (TEI Biosciences); hyCURE, hyCURE Smart Gel (The Hymed Group); CellerateRx (Wound Care Innovations).
Vendaje de compresión y envolturas (Pierna). 3M Coban 2 layer (3M); ArtAssist (ACI Medical); Gelocast Unna Boot, Artiflex, Comprilan, Tricofix (b Sn ); CIRCULON, DuoDEr M SCB, Setopress, SurePress, UNNA-FLEX (ConvaTec); Primer, Unna-Pak (Glenwood, Inc.); 4-Layer Compression (Hartmann-Conco); DYNA-FLEX (Johnson & Johnson); TENDERWRAP (Kendall); Profore, Profore Lf , Profore Lite (Smith & Nephew).
Apósito compuesto. Apósito transparente con almohadilla absorbente (3M); Vendaje para heridas multifunción Silon Dual-Dress 04P® y Vendaje para heridas multifunción Silon Dual-Dress 20F® (Bio Med Sciences); Coverlet (BSN); COVADERM (DeRoyal); TELFA,VENTEX (Kendall); StrataSorb (Medline); Alldress (Molnlycke Health Care); MPM (MPM); Viasorb (Sherwood-Davis & Geck); A iRs TRIP, Coverlet, CovRSite Plus, Cutifilm, OpSite Plus, OpSite Post-Op (Smith & Nephew); Centurion SorbaView (Tri-State Hospital Supply).
Capa de contacto. Tegapore (3M); reemplazo de piel temporal Silon-TSR® (Bio Med Sciences); DERMANET (DeRoyal); TELFA CLEAR (Kendall); Mepitel (Molnlycke Health Care) Capa de contacto con la herida Profore (Smith & Nephew); N-TERFACE (Winfield Laboratories).
Desbridadores enzimáticos. Accuzyme, Panafil, Collagenase (HEALTHPOINT); Ethezyme™ 830 Pomada de Papaína-Urea desbridadora (Ethex); Ethezyme™ Pomada de Papaína-Urea desbridadora (Ethex); Pomada Kovia, Pomada Ziox (Stratus Pharmaceutical); Gladase (Smith & Nephew).
Rellenos (heridas). AcryDerm Strands (AcryMed); DermAssist (AssisTec); Cutinova Cavity (Beiersdorf-Jobst); Humatrix Microclysmic Gel (Care-Tech); Mesalt (Molnlycke Health Care); MULTIDEX (DeRoyal); PolyWic (Ferris Mfg.); BIAFINE (Medix).
Apósitos de espuma. Apósito de espuma 3M (no adhesivo), Apósito adhesivo de espuma 3M (3M); Vigi-FOAM (Bard), FLEXZAN (Bertek (Dow Hickam)); Vendaje para heridas multifunción Silon Dual-Dress 20f® (Bio Med Sciences); Lyofoam, Lyofoam A, Lyofoam C, Lyofoam Extra, Lyofoam T (ConvaTec); POLYDERM (DeRoyal); PolyMem (Ferris Mfg.); Hydrofera Blue (Hydrofera LLC); B iOpATCH (Johnson & Johnson); c UrAf Oa M (Kendall); Mepilex, Mepilex Border, Mitraflex, Mitraflex Plus (Molnlycke Health Care); Allevyn Adhesive, Allevyn Cavity, Allevyn Dressing, Allevyn Island, Allevyn Tracheostomy, Allevyn Sacral (Smith & Nephew).
Hidrocoloide. Tegasorb, Tegasorb THIN (3M); Hydrocol (Bertek (Dow Hickam)); BGC Matrix (Brennen); Comfeel (múltiples presentaciones) (Coloplast); DuoDERM CGF, DuoDERM (múltiples presentaciones), SignaDRESS Sterile (ConvaTec); DermaFilm HD, DermaFilm Thin (DermaRite); Restore (múltiples presentaciones) (Hollister); NU-DERM (Johnson & Johnson); Ultec (Kendall); ExuDERM (multiples presentaciones) (Medline); Replicare (múltiples presentaciones), Cutinova Hydro, Cutinova Thin (Smith & Nephew).
Hidrofibra. AQUACEL (ConvaTec).
Hidrogel. Tegagel (3M); Amerigel Topical Ointment (Amerx Health Care); Apósito de absorción Bard, Biolex, lamin (Bard Medical); CarraSorb, Carrasyn, DIAB GEL (Carrington Laboratories); Woun'Dres, Purilon (Coloplast); DuoDERM, SAF-Gel (ConvaTec); Repair Hydrogel (Darj a Laboratories Inc.); DermaSyn (DermaRite); Dermagran (Derma Sciences, Inc.); c UrASOL (HEALTHPOINT); Restore (Hollister Inc.); NU-GEL (Johnson & Johnson); CURAFIL (Kendall); SkinTegrity (Medline); Hypergel, Normlgel (Molnlycke Health Care), MPM (MPM Medical, Inc.); lamin (ProCyte); PanoPlex (Sage Laboratories); IntraSite, SoloSite (Smith & Nephew); Elta Dermal (Swiss-American Products, Inc.).
Gasa impregnada de hidrogel. DermAssist (AssisTec Medical, Inc.); Biolex (Bard); CarraGauze (Carrington); ClearSite (Conmed Corp.); DermaGauze (DermaRite); Dermagran (Derma Sciences); Gentell (Gentell); CURASOL (HEALTHPOINT); Restore (Hollister); Apósitos para heridas hidrófilos Hyperion (Hyperion Medical, Inc.); INTEGRA-GEL (Integrity Medical Devices, Inc.); CURAFIL (Kendall); SkinTegrity (Medline Industries); Gasa impregnada Normlgel (Molnlycke Health Care); almohadilla de gel conductor MPM, Mp M GelPad (MPM); PanoGauze (Sage); SoloSite Gel Conformable (Smith & Nephew); Elta Dermal (Swiss-American Products, Inc.).
Lámina de hidrogel. Tegagel (3M); Vigilon (Bard); ClearSite (Conmed Corporation); AQUASORB (DeRoyal); FLEXDERM (Bertek (Dow Hickam)); NU-GEL (Johnson & Johnson); CURAGEL (Kendall); Derma-Gel (Medline Industries); FlexiGel (Smith & Nephew).
Dispositivos de medición. (Molnlycke Health Care); Tru-Area Determination (NTL).
Dispositivos varios. EPIFLO: administración transdérmica sostenida de oxígeno (Ogenix www.ogenix.net); Circulator Boot (Circulator Boot Corporationwww.circulatorboot.com).
Tratamiento de heridas con presión negativa. Engenex (Boehringer Wound Systems, LLC www.boehringerwound.com); Prospera PRO-I (Medica-Rents, Inc. www.medicarents.com); V.A.C. (varios modelos) (KCI www.kci1.com); Versatile 1, VISTA (Smith & Nephew); Invia (Medela).
Absorbente de olores. CarboFlex, LyoFoam C (ConvaTec); Apósito absorbente de olores (Dumex).
Tratamiento y maquillaje de cicatrices. Oleeva (varios), Silon (Bio Med Sciences); Mepiform (Molnlycke); Cica-Care (Smith & Sobrino); Varios (Farmacia Local).
Cuidado de la piel
Para pacientes con heridas o pacientes con riesgo de rotura de la piel, algunas categorías de ejemplo incluyen: antifúngicos, antiinflamatorios, barreras, humectantes y selladores.
Sustitutos de la piel. Dermagraft, Transcyte (Advanced Biohealing); Hyalofil-F, Hyalofil-R (ConvaTec); Integra (varias presentaciones) (Integra LifeSciences); Alloderm (Lifecell); Biobrane (Mylan Bertek); Apligraf (Organogénesis); Primatrix (TEI Biosciences).
Ingeniería de tejidos/Factores de crecimiento. Apligraf (Organogénesis, http://www.apligraf.com); Dermagraft, Transcyte (Advanced Biohealing, http://www.advancedbiohealing.com); Matriz de tejido regenerativo, reparación de úlceras GRAFTJACKET® (Wright Medical Technologies, Inc., http://www.wmt.com/graftjacket/); g Ra FTJACKET® XPRESS Flowable Soft-Tissue Scaffold (Wright Medical Technologies, Inc., http://www.wmt.com); Oasis (Healthpoint, http://www.healthpoint.com); Orcel (Ortec International, Inc., http://ortecintemational.com); Regranex (Johnson & Johnson, www.regranex.com).
Películas transparentes. Tegaderm HP, Tegaderm (3M); Reemplazo de piel temporal Silon-TSR® (Bio Med Sciences); CarraFilm (Carrington); DermaView (DermaRite); TrANSeAl (DeRoyal); BIOCLUSiVe MVP, BIOCLUSIVE (Johnson & Johnson); Blisterfilm, POLYSKIN II, POLYSKIN M.R. (Kendall); SureSite (Medline); Mefilm (Molnlycke Health Care); ProCyte (ProCyte); OpSite FLEXIGRID, OpSite, UniFlex (Smith & Nephew).
Debe entenderse que los dibujos y la descripción detallada en el presente documento deben considerarse de manera ilustrativa más que restrictiva, y no pretenden limitar la invención a las formas y ejemplos particulares descritos. Las realizaciones descritas anteriormente representan diferentes componentes contenidos dentro de otros componentes diferentes o conectados con estos. Debe entenderse que tales arquitecturas representadas son meramente de ejemplo y que, de hecho, pueden implementarse muchas otras arquitecturas que logren la misma funcionalidad. En un sentido conceptual, cualquier disposición de componentes para lograr la misma funcionalidad está efectivamente "asociada" de tal manera que se logra la funcionalidad deseada. Por lo tanto, cualesquiera dos componentes combinados en el presente documento para lograr una funcionalidad particular pueden verse como "asociados" entre sí de manera que se logre la funcionalidad deseada, independientemente de las arquitecturas o los componentes intermedios. Del mismo modo, dos componentes cualesquiera así asociados también pueden verse como "conectados operativamente" o "acoplados operativamente" entre sí para lograr la funcionalidad deseada.
Además, debe entenderse que la invención está definida únicamente por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto antagonista de CBP/catenina de molécula pequeña seleccionado de:
(a)
Figure imgf000097_0001
en donde n=0 a 34; preferiblemente, en donde el compuesto antagonista de CBP/catenina de molécula pequeña es:
Figure imgf000097_0002
o
Figure imgf000098_0001
en donde Ri se selecciona de alquilo C1-C6; y
en donde n=0 a 34; preferiblemente, en donde Ri es CH3 ; y en donde n=10; o,
(c) :
Figure imgf000098_0002
en donde R1 se selecciona de alquilo C1-C6; y
en donde n=0 a 34; preferiblemente, en donde R1 es CH3 y en donde n=10.
2. Uso del compuesto de la reivindicación 1 en un método cosmético.
3. El uso de la reivindicación 2, en donde el método cosmético comprende administrar el compuesto de la reivindicación 1 de una manera y en una cantidad suficiente para aumentar el número de divisiones de renovación asimétricas con respecto a, o a expensas de las divisiones simétricas de células madre somáticas de la piel en afecciones seleccionadas del grupo que consiste en arrugas, cicatrices, hiperpigmentación, enrojecimiento, sequedad, agrietamiento, pérdida de firmeza, pérdida de elasticidad, adelgazamiento y pérdida de vitalidad.
4. El uso de la reivindicación 2, en donde el método cosmético comprende administrar el compuesto de la reivindicación 1 de una manera y en una cantidad suficiente para aumentar el número de divisiones de renovación asimétricas con respecto a, o a expensas de las divisiones simétricas de células madre foliculares somáticas, en donde se proporciona al menos uno de crecimiento, regeneración, engrosamiento, alargamiento y pigmentación del cabello.
5. El uso de la reivindicación 2 a 4, en donde la administración del compuesto de la reivindicación 1 comprende al menos una de administración tópica, gingival, bucal, subcutánea y oral.
6. El compuesto de la reivindicación 1, para uso como un medicamento.
7. El compuesto de la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de rosácea, heridas, cicatrices, acné, daño solar, infección viral latente opcionalmente en combinación con un agente antiviral, úlceras incluyendo úlceras diabéticas, quemaduras, dermatitis atópica, psoriasis y caída del cabello o pérdida de la coloración del cabello;
comprendiendo el método terapéutico
administrar, a un sujeto que lo necesite, el compuesto de la reivindicación 1 de una manera y en una cantidad suficiente para aumentar el número de divisiones de renovación asimétricas con respecto a, o a expensas de las divisiones simétricas en una población de células madre somáticas.
8. El compuesto para el uso de la reivindicación 6 o 7, en donde la población de células madre somáticas es una población de células madre somáticas para al menos un compartimento o tipo de tejido que tiene una afección, síntoma o enfermedad relacionada con la edad y en donde las células madre somáticas para el al menos un compartimento o tipo de tejido comprenden células madre somáticas quiescentes, y en donde administrar el compuesto de la reivindicación 1 comprende la activación mediada por antagonistas de CBP/catenina de las células madre somáticas quiescentes para potenciar o acelerar las divisiones de renovación asimétricas con respecto a, o a expensas de, divisiones simétricas entre las células madre somáticas del al menos un compartimento o tipo de tejido; preferiblemente, en donde las células madre somáticas comprenden al menos una seleccionada del grupo de células madre que consiste en células madre de la piel incluyendo células madre de queratinocitos, epidérmicas, foliculares, hematopoyéticas, mamarias, epiteliales intestinales incluyendo células de las criptas, mesenquimales incluyendo células satélites musculares, células madre de melanocitos, osteoblastos y progenitores de condrocitos, endoteliales, neurales, incluyendo las células ependimarias o de la zona subventricular, de la cresta neural, olfativas, testiculares, uterinas y de la cutícula.
9. El compuesto para el uso de la reivindicación 6 o 7, en donde la población de células madre somáticas es:
a. una población de células madre somáticas de la piel;
b. una población de células madre somáticas foliculares; o
c. una población de células madre somáticas para al menos un compartimento o tipo de tejido que tiene una afección, síntoma o enfermedad relacionada con la edad y en donde las células madre somáticas para el al menos un compartimento o tipo de tejido comprenden células madre de folículos pilosos de un compartimento de tejido de la piel, y en donde se proporciona mayor crecimiento del cabello o pigmentación del cabello en el compartimento o tipo de tejido de la piel, preferiblemente en el compartimento o tipo de tejido del cuero cabelludo o del párpado.
10. El compuesto para el uso de la reivindicación 9, en donde el compuesto está presente en una cantidad suficiente para modular o aumentar la expresión de:
a. un receptor de adenosina en células dérmicas, preferiblemente células de papila dérmica; preferiblemente, en donde el receptor de adenosina es al menos uno seleccionado de A1, A2A y A2B; o
b. receptor de sulfonilurea 2B en células dérmicas, preferiblemente células de papila dérmica.
11. El compuesto para el uso de la reivindicación 9, que comprende la coadministración o el tratamiento complementario con al menos otro agente estimulante del crecimiento del cabello o agente para prevenir la caída del cabello; preferiblemente, en donde el al menos otro agente estimulante del crecimiento del cabello es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en minoxidil, finasterida, dutasterida, bimatoprost y bloqueadores de receptores antiandrógenos que incluyen fluridil.
12. El compuesto para el uso de la reivindicación 6 o 7, en donde las células madre somáticas son células madre somáticas para al menos un compartimento o tipo de tejido y comprenden células madre de la piel de un compartimento o tipo de tejido de la piel, y en donde se proporciona reparación y/o mantenimiento homeostático de la piel mejorados en el compartimento o tipo de tejido de la piel; comprendiendo preferiblemente reparación de la piel mejorada;
preferiblemente:
(a) comprendiendo el tratamiento de una herida que comprende tratamiento para disminuir la cicatriz en la herida en el tejido superficial, en donde se reduce la cicatriz; o
(b) en donde el tratamiento comprende acelerar la estratificación epidérmica o dérmica; o
(c) en donde el tratamiento aumenta la migración celular de al menos un tipo de célula a la herida; preferiblemente, en donde el tipo de migración o proliferación celular comprende al menos una célula seleccionada del grupo que consiste en: queratinocitos, fibroblastos, células epidérmicas, células dérmicas, células epiteliales, mastocitos, neutrófilos, linfocitos y macrófagos; o
(d) en donde el tratamiento acelera la neoangiogénesis de vasos sanguíneos o vasos linfáticos; o
(e) en donde el tratamiento aumenta el depósito de colágeno en la herida; o
(f) comprendiendo el tratamiento de una herida en un tejido superficial o uno de sus síntomas, de al menos un tipo de herida seleccionado del grupo que consiste en laceraciones, abrasiones, rotura, heridas punzantes, quemaduras químicas, térmicas o inducidas por radiación, cortes, raspaduras, incisiones, ampollas, úlceras diabéticas, llagas o úlceras por presión, injertos de piel y heridas quirúrgicas.
13. El compuesto para el uso de la reivindicación 6 o 7, en donde la administración del compuesto de la reivindicación 1 comprende al menos una de administración tópica, gingival, bucal, labial, vaginal, subcutánea y oral.
14. El compuesto para el uso de la reivindicación 6 o 7, que comprende la coadministración o tratamiento complementario con al menos otro agente terapéutico; que comprende preferiblemente tratar al sujeto de manera simultánea o complementaria con un agente antiinflamatorio o agente antiviral; preferiblemente:
(a) en donde dicho agente antiinflamatorio comprende un esteroide o un esteroide glucocorticoide; o
(b) en donde el al menos un agente antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en: agonistas p2 de acción corta, agonistas p2 de acción prolongada, anticolinérgicos, corticosteroides, corticosteroides sistémicos, estabilizadores de mastocitos, modificadores de leucotrienos, metilxantinas, agonistas p2 , albuterol, levalbuterol, pirbuterol, artformoterol, formoterol, salmeterol, anticolinérgicos que incluyen ipratropio y tiotropio; corticosteroides que incluyen beclometasona, budesonida, flunisolida, fluticasona, mometasona, triamcinolona, metiprednisolona, prednisolona, prednisona; modificadores de leucotrienos que incluyen montelukast, zafirlukast y zileuton;
estabilizadores de mastocitos que incluyen cromolín y nedocromilo; metilxantinas incluyendo teofilina; fármacos combinados incluyendo ipratropio y albuterol, fluticasona y salmeterol, esteroides glucocorticoides, budesonida y formoterol; antihistamínicos incluyendo hidroxizina, difenhidramina, loratadina, cetirizina e hidrocortisona; fármacos moduladores del sistema inmunitario, incluyendo tacrolimus y pimecrolimus; ciclosporina; azatioprina; micofenolato de mofetilo; y combinaciones de los mismos.
15. El compuesto para usar de la reivindicación 6 o 7, en donde el un agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos y agentes antibióticos; preferiblemente, en donde el al menos un agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en: ciclosporina, ácido hialurónico, carmelosa, macrogol(es), dextrano e hiprolosa, sodio y calcio, sodio y povidona, hipromelosa, carbómero, amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina, paromomicina, geldanamicina, herimicina, loracarbef, ertapenem, imipenem/cilastatina, meropenem, cefadroxilo, cefazolina, cefalotin/cefalotina, cefalexina, cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditoren, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuten, ceftizoxima, ceftriaxona, cefeprima, teicoplanina, vancomicina, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina, espectinomicina, aztreonam, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, nafcilina, penicilina, peperacilina, ticarcilina, bacitracina, colistina, polimixina B, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, mafenida, protosil, sulfacetamida, sulfametizol, sulfanilamida, sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprim, trimetoprimsulfametoxazol, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina, arsfenamina, cloranfenicol, clindamicina, lincoamicina, etambutol, fosfomicina, ácido fusídico, furazolidona, isoniazida, linezolida, metronidazol, mupirocina, nitrofurantoína, platensimicina, pirazinamida, quinupristina/dalfopristina, rifampina/rifampicina, tinidazol, miconazol, ketoconazol, clotrimazol, econazol, bifonazol, butoconazol, fenticonazol, isoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, fluconazol, itraconazol, isavuconazol, ravuconazol, posaconazol, voriconazol, teronazol, terbinafina, amorolfina, naftifina, butenafina, anidulafungina, caspofungina, micafungina, ciclopirox, flucitosina, griseofulvina, violeta de genciana, haloprogina, tolnaftato, ácido undecilénico y combinaciones de los mismos.
16. El compuesto para el uso de la reivindicación 6 o 7, que comprende la coadministración o el tratamiento complementario con al menos otro agente estimulante del crecimiento del cabello o agente para prevenir la caída del cabello; preferiblemente:
(a) en donde el al menos otro agente estimulante del crecimiento del cabello es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en minoxidil, finasterida, dutasterida, bimatoprost y bloqueadores de los receptores antiandrógenos, incluido el fluridil; o
(b) comprende la coadministración o el tratamiento complementario con al menos un agente antiinflamatorio; preferiblemente, en donde el al menos un agente antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en: agonistas p2 de acción corta, agonistas p2 de acción prolongada, anticolinérgicos, corticosteroides, corticosteroides sistémicos, estabilizadores de mastocitos, modificadores de leucotrienos, metilxantinas, agonistas p2 , albuterol, levalbuterol, pirbuterol, artformoterol, formoterol, salmeterol, anticolinérgicos que incluyen ipratropio y tiotropio; corticosteroides que incluyen beclometasona, budesonida, flunisolida, fluticasona, mometasona, triamcinolona, metiprednisolona, prednisolona, prednisona; modificadores de leucotrienos que incluyen montelukast, zafirlukast y zileuton; estabilizadores de mastocitos que incluyen cromolín y nedocromilo; metilxantinas que incluyen teofilina; fármacos combinados que incluyen ipratropio y albuterol, fluticasona y salmeterol, esteroides glucocorticoides, budesonida y formoterol; antihistamínicos que incluyen hidroxizina, difenhidramina, loratadina, cetirizina e hidrocortisona; fármacos moduladores del sistema inmunitario, que incluyen tacrolimus y pimecrolimus; ciclosporina; azatioprina; micofenolato de mofetilo; y combinaciones de los mismos.
17. Un método in vitro/ex vivo para aumentar el número de divisiones de renovación asimétricas con respecto a, o a expensas de las divisiones simétricas de células madre somáticas de la piel, comprendiendo el método poner en contacto células madre somáticas de la piel aisladas con el compuesto según la reivindicación 1 de una manera y en una cantidad suficiente para aumentar el número de divisiones de renovación asimétricas con respecto a, o a expensas de, divisiones simétricas de células madre somáticas de la piel.
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