ES2933266T3

ES2933266T3 - Administración de múltiples bolos de [6R] MTHF en una quimioterapia basada en 5-fluorouracilo

Info

Publication number: ES2933266T3
Application number: ES19705386T
Authority: ES
Inventors: Karin Ganlöv; Magnus Östberg; Per L Lindberg; Gunnel E Sundén; Bengt Gustavsson
Original assignee: Isofol Medical AB
Current assignee: Isofol Medical AB
Priority date: 2018-01-05
Filing date: 2019-01-04
Publication date: 2023-02-03
Anticipated expiration: 2039-01-04
Also published as: CA3087514A1; EP3735267B8; RU2020122373A; DK3735267T3; EP3735267B1; IL275805A; TW201929901A; HUE061217T2; WO2019135157A1; CN110573178A; JP7258759B2; SG11202006436SA; JP2021510140A; KR20200107988A; AU2019205861A1; MX2020007009A; SI3735267T1; EP3735267A1

Abstract

La presente invención proporciona métodos para el tratamiento de pacientes diagnosticados con cáncer colorrectal y cánceres colorrectales metastásicos en un régimen quimioterapéutico que comprende la administración de [6R]-5,10-metileno tetrahidrofolato (6R-MTHF), 5-fluorouracilo (5-FU), bevacizumab y oxaliplatino. Los métodos reducen la progresión de la enfermedad y brindan mejores tasas de respuesta general en comparación con los tratamientos estándar con otros folatos, como el ácido folínico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Administración de múltiples bolos de [6R] MTHF en una quimioterapia basada en 5-fluorouracilo

La presente solicitud reivindica prioridad a la solicitud PCT/EP2018/050274 presentada el 5 de enero de 2018, a la solicitud provisional estadounidense núm. 62/651,910 presentada el 3 de abril de 2018 y a la solicitud provisional estadounidense núm. 62/769,289 presentada el 19 de noviembre de 2018.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al tratamiento de tumores sólidos en seres humanos diagnosticados de cáncer colorrectal y cánceres colorrectales metastásicos en un régimen quimioterapéutico que comprende la administración de [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato (6R-MTHF), 5-fluorouracilo (5-FU), bevacizumab y oxaliplatino. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.

Antecedentes de la invención

Los pacientes diagnosticados de cáncer colorrectal (CCR) o cáncer colorrectal metastásico (CCRm) suelen recibir tratamiento quirúrgico y, en la mayoría de las circunstancias, con intención curativa. De hecho, la cirugía sigue siendo la principal modalidad de tratamiento de las neoplasias malignas del tracto gastrointestinal inferior, y la resección estándar es la única terapia necesaria para el cáncer en estadio inicial. A medida que avanza el estadio del tumor, en términos de profundidad de penetración y afectación de los ganglios linfáticos, disminuyen las posibilidades de curación sólo con cirugía y aumenta la tasa de recidiva local. En estos casos, la cirugía puede combinarse con un tratamiento adyuvante o realizarse únicamente para el control paliativo de los síntomas.

El 5-fluorouracilo (5-FU) se introdujo por primera vez en 1957 y sigue siendo una parte esencial del tratamiento de una amplia gama de tumores sólidos, como los tumores de mama, los tumores de cabeza y cuello y los tumores gastrointestinales. El 5-FU en combinación con la leucovorina folato (LV) (la sal de calcio del ácido 5-formil-5,6,7,8-tetrahidrofólico o folinato de calcio) ha sido la piedra angular en el tratamiento del cáncer colorrectal y los cánceres colorrectales metastásicos durante décadas. El tratamiento sistémico de primera línea estándar para el cáncer colorrectal metastásico, de acuerdo con las pautas actuales de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, por sus siglas en inglés), es la quimioterapia con 5-FU, LV, oxaliplatino/irinotecán y bevacizumab. Van Custem et al. (2016) ESMO Consensus Guidelunes for the Management of Patients with Metastatic Colorectal Cancer. Annals of Oncology 27: 1386 1422.

La tasa de respuesta global del 5-FU solo es bastante limitada, alcanzando niveles del 10-15 % [Johnston P.G., Kaye S. Capcetabine; a novel agent for the treatment of solid tumours. Anticancer Drugs 2001, 12: 639-646] y se han desarrollado estrategias de modulación para aumentar la actividad anticancerosa del 5-FU. Una de las estrategias más utilizadas es la coadministración de leucovorina, la sal de calcio del ácido folínico. La leucovorina (LV) actúa como estabilizador del complejo ternario, una estructura formada por 1) 5,10-metilentetrahidrofolato, el metabolito activo de la LV, 2) FdUMP, el metabolito activo del 5-FU y 3) timidilato sintasa. Este complejo ternario inhibe la enzima timidilato sintasa, una enzima necesaria para la síntesis del ADN [Longley D.B. et al. 5-Fluorouracil. Mechanisms of action and clinical strategies, Nat Rev Cancer. 2003 May;3(5):330-8. Revisión]. Al añadir LV al 5-FU, las tasas de respuesta global aumentaron a más del 20 % [Longley D.B. et al. 2003 ibid.].

Los regímenes basados en el 5-FU se utilizan habitualmente en el tratamiento de tumores sólidos del tracto gastrointestinal. En el caso de los tumores colorrectales, la tasa de respuesta original del 5-FU administrado como monoterapia sólo rondaba el 10 %. Al añadir leucovorina (LV), la tasa de respuesta mejoró hasta el 21 % [Thirion P, Michiels S, Pignon JP, Buyse M, Braud AC, Carlson RW, O'Connell M, Sargent P, Piedbois P (2004) Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: an updated meta-analysis. J Clin Oncol 22(18):3766-3775]. Sin embargo, la LV debe convertirse en el metabolito activo [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato (metilenTHF), que posteriormente forma un complejo ternario con el monofosfato de desoxiuridina (dUMP, por sus siglas en inglés) y la enzima objetivo timidilato sintasa (TS) en una reacción en la que el dUMP se convierte en dTMP [Jarmula A, Cieplak P, Montfort W ^r(2005) 5,10-Methylene-5,6,7,8-tetrahydrofolate conformational transitions upon binding to thymidylate synthase: molecular mechanics and continuum solvent studies. J Comput Aided Mol Des 19(2):123-136]. Esta reacción se inhibe cuando el metabolito fluorado del 5-FU, FdUMP, se une al complejo en lugar de dUMP [Parker WB, Cheng YC (1990) Metabolism and mechanism of action of 5-fluorouracil. Pharmacol Ther 48(3):381-395]. Como tal, la LV no tiene efecto antitumoral, sino que potencia el efecto del 5-FU al proporcionar metilenTHF en abundancia, lo que estabiliza el complejo ternario [Porcelli L, Assaraf YG, Azzariti A, Paradiso A, Jansen G, Peters GJ (2011) The impact of folate status on the efficacy of colorectal cancer treatment. Curr Drug Metab 12(10):975-984]. La inhibición afecta más a las células con una tasa de proliferación elevada, como las células epiteliales tumorales. Esto a su vez conduce a la supresión de la síntesis de ADN en las células, lo que puede conducir a la muerte celular por apoptosis.

Es probable que la activación metabólica necesaria de la LV en metilenTHF dé lugar a diferencias interindividuales, lo que puede ser la razón por la que la tasa de respuesta del 5-FU administrado como monoterapia sólo mejoró hasta el 21 %.

Se ha demostrado que las terapias adyuvantes mejoran el resultado del tratamiento en el CCR metastásico con una supervivencia prolongada [Cunningham D, Atkin W, Lenz HJ, Lynch HT, Minsky B, Nordlinger B, et al. Colorectal cancer. Lancet. 2010 Mar 20;375(9719):1030-47]. El tratamiento adyuvante estándar de primera línea del CCR incluye quimioterapia única y combinada con el agente 5-fluorouracilo (5-FU) [Cunningham D (2010)]. El tratamiento con 5-Fu suele administrarse en combinación con altas dosis de folato (o leucovorina, LV), lo que potencia significativamente el efecto terapéutico del 5-FU en el carcinoma colorrectal metastásico. De hecho, la modulación del 5-FU con LV en la enfermedad metastásica ha demostrado la prolongación del tiempo hasta la progresión (TTP, por sus siglas en inglés) de la enfermedad [Petrelli N, Douglass HO Jr, Herrera L, Russell D, Stablein DM, Bruckner hW, et al. The modulation of fluorouracil with leucovorin in metastatic colorectal carcinoma: a prospective randomized phase III trial. Gastrointestinal Tumor Study Group. J Clin Oncol. 1989 oct;7(10):1419-26].

Se ha sugerido un folato reducido, la fotrexorina cálcica (CoFactor®) sal de calcio de ((d/)-5,10,-metilenpteroilmonoglutamato, o sal de Ca de [6R,S]-5,10-metilen-THF), también conocido como metilenTHF racémico, como alternativa a la LV, basándose en la suposición de que la administración directa del folato reducido de metilenTHF en lugar de la LV podría ofrecer ventajas significativas con respecto a la actividad clínica. CoFactor® es una mezcla 1:1 de los dos diastereoisómeros [Odin, E., Carlsson, G., Frosing, R., Gustavsson, B., Spears, C.P., Larsson, P.A., 1998. Chemical stability and human plasma pharmacokinetics of reduced folates. Cancer Invest. 16, 447-455]. Dado que el isómero [6R] es el cosustrato directamente activo de la TS, se previó que la administración de CoFactor®, en lugar de leucovorina, sería ventajosa debido a la menor variabilidad inter e intrapaciente en cuanto a seguridad y eficacia clínicas.

De hecho, en un ensayo de fase II en cáncer colorrectal metastásico no tratado previamente, la tasa de respuesta global de CoFactor® fue del 35 % [Saif, M.W, Merritt, J, Robbins J, Stewart J., Schupp, J, 2006. Phase III Multicenter Randomized Clinical Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of CoFactor®/5-Fluorouracil/Bevacizumab Versus Leucovorin/5-Fluorouracil/ Bevacizumab as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Carcinoma Clinical Colorectal Cancer, Vol. 6, No.

3, 229-234, 2006], y en otro ensayo clínico de fase I/II se demostró que CoFactor® combinado con 5-FU mostraba un beneficio clínico en el cáncer de páncreas, definido como enfermedad estable o respuesta tumoral, en el 40 % de los pacientes [Saif, M.W., Makrilia N., Syrigos K., 2010. CoFactor: Folate Requirement for Optimization of 5-Fluouracil Activity in Anticancer Chemo- therapy. Journal of Oncology Vol. 1-5]. Sin embargo, aparte de presentar una carga de desintoxicación hepática innecesaria, el isómero (6S) no natural es un inhibidor competitivo parcial del isómero [6R] natural en cuanto a su efecto como cosustrato para la TS [Leary, R.P., Gaumont, Y., Kisliuk, R.L., 1974. Effects of the diastereoisomers of methylene- tetrahydrofolate on the reaction catalyzed by thymidylate synthetase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 56, 484-488]. Además, en un estudio de fase 11b sobre CoFactor® en cáncer colorrectal no se demostró que fuera más eficaz que la leucovorina, ya que no se encontraron diferencias significativas entre los brazos del estudio en cuanto a eficacia o seguridad, y un estudio de fase III previsto sobre cáncer colorrectal se interrumpió antes de completarse [Comunicado de prensa: ADVENTRX ofrece información actualizada sobre el programa Cofactor. 2 de noviembre de 2007]. En consecuencia, sigue siendo necesario mejorar el protocolo de tratamiento con 5-FU potenciado con folatos.

Resumen de la invención

Los inventores han descubierto métodos de tratamiento de pacientes diagnosticados de cáncer colorrectal o cáncer colorrectal metastásico que comprenden la administración de [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato (6R-MTHF), 5-fluorouracilo (5-FU), bevacizumab y oxaliplatino. Estos métodos reducen sorprendentemente la progresión de la enfermedad, mantienen la enfermedad estable y proporcionan tasas de respuesta global mejoradas en comparación con los tratamientos estándar que utilizan folatos como el ácido folínico.

En una realización, la presente invención proporciona métodos para tratar a un paciente diagnosticado de cáncer colorrectal o cáncer colorrectal metastásico que comprenden la etapa de:

a) administrar a dicho paciente una composición farmacéutica que comprende bevacizumab a una dosis de 5 mg/kg de bevacizumab mediante infusión intravenosa;

b) seguido de la administración a dicho paciente de una composición farmacéutica que comprende oxaliplatino a una dosis de 85 mg/m2 de oxaliplatino mediante infusión intravenosa;

c) seguido de la administración a dicho paciente de una composición farmacéutica que comprende 5-fluorouracilo (5-FU) a una dosis de 400 mg/m2 de 5-FU mediante bolo intravenoso;

d) seguido de la administración a dicho paciente de una composición farmacéutica que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de un folato, 6R-MTHF, a una dosis de 60 mg/m2 de 6R-MTHF mediante bolo intravenoso;

e) seguido de la administración de una composición farmacéutica que comprende 5-fluorouracilo (5-FU) a una dosis de 2.400 mg/m2 de 5-FU mediante infusión intravenosa durante 46 horas; y

f) administrar una composición farmacéutica que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de 6R-MTHF a una dosis de 60 mg/m2 de 6R-MTHF mediante bolo intravenoso.

Las composiciones farmacéuticas de 6R-MTHF, 5-FU, bevacizumab y oxaliplatino se administran por vía intravenosa en infusión intravenosa o en bolo. Tal como se utiliza en la presente, “bolo intravenoso” significa un método de administración intravenosa en donde se administra de una sola vez una dosis única de una composición farmacéutica. En una realización, la administración por bolo intravenoso se completa en 10 minutos. En una realización preferida, la administración mediante bolo intravenoso se completa en 5 minutos. En una realización preferida, la administración mediante bolo intravenoso se completa en 3 minutos. En una realización preferida, la administración mediante bolo intravenoso se completa en 2 minutos. En una realización preferida, la administración mediante bolo intravenoso de las etapas (c), (d) y (f) se completa en 10, 5, 3 o 2 minutos.

En una realización, la administración mediante bolo intravenoso del 6R-MTHF de la etapa (d) y (f) se realiza a una dosis de 30, 60 o 120 mg/m2. En una realización preferida, la administración por bolo intravenoso de 6R-MTHF de las etapas (d) y (f) es a una dosis de 60 mg/m2.

Por el contrario, tal como se utiliza en la presente, “infusión intravenosa” se refiere a la infusión intravenosa de una dosis única administrada a una concentración constante durante un periodo de tiempo. Por ejemplo, la administración mediante infusión intravenosa se completa en al menos 30 minutos, 60, 90, 120 o 180 minutos. En otro ejemplo, la administración mediante infusión intravenosa de la etapa (e) se lleva a cabo durante un periodo de 46 horas.

En ciertas realizaciones, la administración en bolo intravenoso de la etapa (d) sigue a la finalización de la administración en bolo intravenoso de la etapa (c) hasta 30, 60, 90 o 120 minutos. En otra realización, la administración en bolo intravenoso de la etapa (f) sigue al inicio de la infusión intravenosa de la etapa (e) hasta 30, 60, 90 o 120 minutos. En otra realización, la administración en bolo intravenoso de la etapa (f) se completa en los 30 o 60 minutos siguientes al inicio de la etapa (d). En otra realización, la administración en bolo intravenoso de la etapa (f) sigue a la iniciación de la etapa (c) hasta 30, 60, 90, 120 o 180 minutos.

En una realización, la administración en bolo intravenoso de la etapa (f) puede iniciarse antes del inicio de la infusión intravenosa de la etapa (e). En otra realización, la infusión intravenosa de la etapa (e) se interrumpe durante la administración en bolo intravenoso de la etapa (f).

El método de tratamiento de pacientes diagnosticados de cáncer colorrectal y cánceres colorrectales metastásicos que comprende las etapas (a) a (f) puede repetirse aproximadamente cada dos semanas. Tal como se utiliza en la presente, “aproximadamente cada dos semanas” significa entre 10 y 18 días. En una realización, los métodos descritos en la presente pueden repetirse cada dos semanas.

Las composiciones farmacéuticas de [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato (6R-MTHF) utilizadas en los métodos descritos en la presente se proporcionan como sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales minerales o de ácidos orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. En una realización, la sal farmacéuticamente aceptable de 6R-MTHF es la sal de sulfato. En una realización, la sal farmacéuticamente aceptable de 6R-MTHF es la sal de hemisulfato. En ciertas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables de 6R-MTHF utilizadas en los métodos divulgados en la presente pueden proporcionarse como un liofilizado. En otra realización, los liofilizados utilizados en los métodos descritos en la presente se preparan a partir de la sal de hemisulfato de 6R-MTHF. En una realización preferida, el liofilizado utilizado en los métodos descritos en la presente se prepara a partir de una sal de hemisulfato de 6R-MTHF y comprende además otras sales y excipientes y, en una realización, citrato de trisodio dihidrato.

En ciertas realizaciones, los liofilizados utilizados en los métodos descritos en la presente se reconstituyen en medios acuosos antes de su uso. En una realización, el medio acuoso es agua o solución salina. En una realización preferida, el medio acuoso es agua. En otras realizaciones, el liofilizado comprende 100 mg de 6-MTHF. En una realización preferida, el liofilizado que comprende 100 mg de 6R-MTHF se reconstituye mediante la adición de 10 mL de agua. En otra realización, el liofilizado que comprende 100 mg de 6R-MTHF se suministra en un recipiente. En otra realización de los métodos divulgados en la presente, el liofilizado reconstituido forma una solución con una concentración de entre 5 y 20 mg/mL de 6R-MTHF. En una realización preferida, el liofilizado reconstituido forma una solución con una concentración de entre 7 y 12 mg/mL de 6R-MTHF. Más preferiblemente, el liofilizado reconstituido forma una solución con una concentración de 10 mg/mL de 6R-MTHF. En otras realizaciones de los métodos descritos en la presente, el liofilizado reconstituido es isotónico. En otra realización, el liofilizado reconstituido tiene un pH de entre 7,0 y 9,0, más preferiblemente entre pH 8,0 y 9,0, más preferiblemente entre 8,3 y 8,7 y aún más preferiblemente pH 8,5.

El 6R-MTHF o sales farmacéuticamente aceptables del mismo tienen una pureza diastereomérica de al menos 98 % de e.d., preferiblemente 99 % de e.d., más preferiblemente 99,8 % de e.d. y más preferiblemente 99,9 % de e.d.

En una realización, los métodos para tratar el cáncer colorrectal y el cáncer colorrectal metastásico se practican en un paciente diagnosticado de cáncer colorrectal o cáncer colorrectal metastásico que tiene al menos un tumor sólido. En otra realización, el cáncer colorectal es adenocarcinoma colorectal y en otra realización el cáncer colorectal o el adenocarcinoma colorectal es verificado por biopsia.

En una realización, los métodos de tratamiento del cáncer colorrectal y del cáncer colorrectal metastásico reducen el tamaño de uno o más tumores sólidos en comparación con uno o más tumores sólidos antes del tratamiento o en comparación con el “tamaño inicial”, tal como se define en la presente. En otra realización, los métodos divulgados en la presente reducen el tamaño de uno o más tumores sólidos después de 2, 4, 8, 16 o 24 semanas de tratamiento después de repetir las etapas (a) a (f) aproximadamente cada dos semanas. En otra realización, el tamaño de uno o más tumores sólidos se evalúa mediante tomografía axial computarizada (CAT o CT, or sus siglas en inglés) o imágenes de resonancia magnética (MRI, por sus siglas en inglés) a las 8, 16 o 24 semanas después de repetir loas etapas (a) a (f) aproximadamente cada dos semanas.

En otra realización más, el tumor sólido tiene una mayor reducción de tamaño (en relación con el tumor no tratado o “tamaño inicial”, como se define dicho término en la presente) en comparación con el tratamiento de tumores sólidos en un paciente diagnosticado de cáncer colorrectal o cáncer colorrectal metastásico tratado mediante la administración de al menos bevacizumab, oxaliplatino, 5-FU y ácido folínico (LV), en donde la administración de al menos bevacizumab, oxaliplatino, 5-FU y LV comprende las etapas de:

c) seguido de la administración a dicho paciente de una composición farmacéutica que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de ácido folínico (LV) a una dosis de 400 mg/m2 de ácido folínico mediante infusión intravenosa;

d) seguido de la administración a dicho paciente de una composición farmacéutica que comprende 5-fluorouracilo (5-FU) a una dosis de 400 mg/m2 de 5-FU mediante bolo intravenoso; y

e) seguido de la administración de una composición farmacéutica que comprende 5-fluorouracilo (5-FU) a una dosis de 2.400 mg/m2 de 5-FU mediante infusión intravenosa durante 46 horas.

En una realización, los métodos de tratamiento de cáncer colorrectal y cáncer colorrectal metastásico, los métodos no producen progresión de dichos tumores sólidos después de 2, 4, 8, 16, o 24 semanas de tratamiento después de repetir las etapas (a) a (f) aproximadamente cada dos semanas. En otra realización, los métodos de tratamiento del cáncer colorrectal y del cáncer colorrectal metastásico no producen una progresión estadísticamente significativa de dichos tumores sólidos tras 2, 4, 8, 16 o 24 semanas de tratamiento después de repetir las etapas (a) a (f) aproximadamente cada dos semanas.

En otra realización más, los métodos de tratamiento del cáncer colorrectal y del cáncer colorrectal metastásico, los métodos no producen progresión de dichos tumores sólidos después de 2, 4, 8, 16 ó 24 semanas de tratamiento tras repetir las etapas (a) a (f) aproximadamente cada dos semanas en comparación con el tratamiento de tumores sólidos en un paciente diagnosticado de cáncer colorrectal o cáncer colorrectal metastásico tratado mediante la administración de al menos bevacizumab, oxaliplatino, 5-FU y ácido folínico (LV), en donde la administración de al menos bevacizumab, oxaliplatino, 5-FU y LV comprende las etapas de:

En una realización, los métodos descritos en la presente para tratar a un paciente diagnosticado de cáncer colorrectal o cáncer colorrectal metastásico son un tratamiento de primera, segunda, tercera, cuarta o quinta línea.

En una realización, los métodos descritos en la presente para tratar a un paciente diagnosticado de cáncer colorrectal o cáncer colorrectal metastásico tienen una tasa de respuesta global (ORR) de al menos 40, 50, 60, 70 o 75 % después de 8 semanas. En otra realización, el método tiene una tasa de respuesta global (ORR) de al menos 40, 50, 60, 70 o 75 % después de 16 semanas. En otra realización, los métodos descritos en la presente mantienen la enfermedad estable entre las 8 y 16 semanas de tratamiento.

En otra realización, los métodos divulgados en la presente para tratar a un paciente diagnosticado de cáncer colorrectal o cáncer colorrectal metastásico tienen una tasa de respuesta global (ORR) de al menos 10, 15, 20, 25, 30 o 35 % mayor que un método de tratamiento de pacientes diagnosticados con cáncer colorrectal o cáncer colorrectal metastásico durante 8 o 16 semanas que comprende las etapas de:

a) administrar a dicho paciente una composición farmacéutica que comprende:

bevacizumab a una dosis de 5 mg/kg de bevacizumab mediante infusión intravenosa;

b) seguido de administrar a dicho paciente una composición farmacéutica

que comprende oxaliplatino a una dosis de 85 mg/m2 de oxaliplatino mediante infusión intravenosa;

En una realización, el paciente diagnosticado de cáncer colorrectal o cáncer colorrectal metastásico no ha recibido ningún tratamiento oncológico previo, incluidos, entre otros, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o cirugía. En otra realización, el paciente diagnosticado de cáncer colorrectal o cáncer colorrectal metastásico no ha recibido ningún tratamiento previo contra el cáncer, excepto quimioterapia o radioterapia para el cáncer colorrectal de menos de 8 semanas de duración, incluyendo, entre otros, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o cirugía menos de 6 meses antes del inicio de los métodos de tratamiento divulgados en la presente.

En una realización donde el paciente diagnosticado de cáncer colorrectal o cáncer colorrectal metastásico no ha recibido ningún tratamiento previo contra el cáncer, los métodos descritos en la presente producen una respuesta parcial tras 8 o 16 semanas de tratamiento. En otra realización, donde el paciente diagnosticado de cáncer colorrectal o cáncer colorrectal metastásico no ha recibido ningún tratamiento oncológico previo, los métodos descritos en la presente producen una enfermedad estable tras 8 o 16 semanas de tratamiento. En otra realización, donde el paciente diagnosticado de cáncer colorrectal o cáncer colorrectal metastásico no ha recibido ningún tratamiento previo contra el cáncer, los métodos descritos en la presente producen una tasa de respuesta global (ORR, por sus siglas en inglés) de al menos el 50 % después de 8 semanas. En una realización adicional donde el paciente diagnosticado de cáncer colorrectal o cáncer colorrectal metastásico no ha recibido ningún tratamiento previo contra el cáncer, los métodos de la presente invención producen una ORR de al menos el 60 % después de 8 semanas. En otra realización donde el paciente diagnosticado de cáncer colorrectal o cáncer colorrectal metastásico no ha recibido ningún tratamiento previo contra el cáncer, los métodos de la presente invención producen una ORR de al menos el 70 % después de 8 semanas.

En una realización, donde el paciente diagnosticado de cáncer colorrectal o cáncer colorrectal metastásico no ha recibido ningún tratamiento previo contra el cáncer, los métodos divulgados en la presente producen una ORR de al menos 20 % mayor que un método de tratamiento de pacientes diagnosticados con cáncer colorrectal o cáncer colorrectal metastásico durante 8 o 16 semanas que comprende las etapas de:

a. administrar a dicho paciente una composición farmacéutica que comprende bevacizumab a una dosis de 5 mg/kg de bevacizumab mediante infusión intravenosa;

b. seguido de la administración a dicho paciente de una composición farmacéutica que comprende oxaliplatino a una dosis de 85 mg/m2 de oxaliplatino mediante infusión intravenosa;

c. seguido de la administración a dicho paciente de una composición farmacéutica que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de ácido folínico (LV) a una dosis de 400 mg/m2 de ácido folínico mediante infusión intravenosa;

d. seguido de la administración a dicho paciente de una composición farmacéutica que comprende 5-fluorouracilo (5-FU) a una dosis de 400 mg/m2 de 5-FU mediante bolo intravenoso; y

e. seguido de la administración de una composición farmacéutica que comprende 5-fluorouracilo (5-FU) a una dosis de 2.400 mg/m2 de 5-FU mediante infusión intravenosa durante 46 horas.

En otra realización, donde el paciente diagnosticado de cáncer colorrectal o cáncer colorrectal metastásico no ha recibido ningún tratamiento previo contra el cáncer, los métodos divulgados en la presente producen una ORR de al menos 25 % mayor que un método de tratamiento de pacientes diagnosticados con cáncer colorrectal o cáncer colorrectal metastásico durante 8 o 16 semanas que comprende las etapas de:

En otra realización más, donde el paciente diagnosticado de cáncer colorrectal o cáncer colorrectal metastásico no ha recibido ningún tratamiento previo contra el cáncer, los métodos divulgados en la presente producen una ORR de al menos 30 % mayor que un método de tratamiento de pacientes diagnosticados con cáncer colorrectal o cáncer colorrectal metastásico durante 8 o 16 semanas que comprende las etapas de:

En una realización adicional, donde el paciente diagnosticado de cáncer colorrectal o cáncer colorrectal metastásico no ha recibido ningún tratamiento previo contra el cáncer, los métodos divulgados en la presente producen una ORR de al menos 35 % mayor que un método de tratamiento de pacientes diagnosticados con cáncer colorrectal o cáncer colorrectal metastásico durante 8 o 16 semanas que comprende las etapas de:

Descripción detallada de la invención

1. Cáncer colorrectal

El cáncer colorrectal (CCR) y el cáncer colorrectal metastásico (CCRm) son los terceros cánceres más frecuentes en hombres (10 % del total) y los segundos en mujeres (9,2 %), con más de 1,3 millones de casos (746000 hombres y 614 000 mujeres) notificados en todo el mundo en 2012. La incidencia geográfica del CCR varía ampliamente en todo el mundo, y los patrones geográficos son muy similares en hombres y mujeres. Las tasas de incidencia varían diez veces en ambos sexos en todo el mundo, siendo las tasas más altas estimadas en Australia/Nueva Zelanda (ASR 44,8 y 32,2 por 100 000 en hombres y mujeres respectivamente), y las más bajas en África Occidental (4,5 y 3,8 por 100 000). La incidencia aumenta con la edad y es mayor entre la población de más edad, es decir, 60-64 años: 67,4; 65-69 años: 95,1; 70-74 años: 127,8; y > 75 años: 196,2 por 100 000 [Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray, F. GLOBO- CAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11. Lyon, Francia: Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer; 2013].

Aproximadamente el 40-50 % de los pacientes afectados desarrollan enfermedad metastásica y cada año se registran más de medio millón de muertes como consecuencia del CCR [Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011 Mar- Abr; 61(2):69-90]. De hecho, el CCR representó 694000 muertes en todo el mundo únicamente durante 2012 (8,5 % del total) [Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray, F. GLOBOCa N 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase núm. 11 [Internet]. Lyon, Francia: Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer; 2013].

Los pacientes con CCR suelen ser tratados quirúrgicamente y, en la mayoría de los casos, con intención curativa. De hecho, la cirugía sigue siendo la principal modalidad de tratamiento para los tumores malignos del tracto gastrointestinal inferior, y la resección estándar es el único tratamiento necesario para el cáncer en estadio inicial [Nelson H, Petrelli N, Carlin A, Couture J, Fleshman J, Guillem J, et al. Directrices 2000 para la cirugía del cáncer de colon y recto. J Natl Cancer Inst. 2001 Abr 18;93(8):583-96]. A medida que avanza el estadio del tumor, en términos de profundidad de penetración y afectación de los ganglios linfáticos, disminuyen las posibilidades de curación sólo con cirugía y aumenta la tasa de recidiva local. En estos casos, la cirugía puede combinarse con un tratamiento adyuvante o realizarse únicamente para el control paliativo de los síntomas.

En una realización, los métodos de tratamiento del cáncer descritos en la presente se practican en un paciente diagnosticado de cáncer. En una realización preferida, el paciente diagnosticado de cáncer tiene al menos un tumor sólido. En otra realización de los métodos divulgados, al paciente se le diagnostica un cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer de colon, cáncer de estómago, cáncer de mama, cáncer de intestino, cáncer de vesícula biliar, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, CCR metastásico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de hígado, cáncer de páncreas y osteosarcoma.

Los métodos de tratamiento del cáncer colorrectal y del cáncer colorrectal metastásico descritos en la presente se practican en un paciente diagnosticado de cáncer colorrectal o cáncer colorrectal metastásico que tiene al menos un tumor sólido. En otra realización, el cáncer colorectal es adenocarcinoma colorectal y en otra realización el cáncer colorectal o el adenocarcinoma colorectal es verificado por biopsia.

2. Agentes quimiotóxicos

En distintas realizaciones, los métodos divulgados para tratar a un paciente diagnosticado de cáncer comprenden la administración de uno o más fármacos seleccionados entre: Fármacos de platino, tales como cisplatino (CDDP), carboplatino (CB-DCA) y oxaliplatino (oloxetin); antimetabolitos, como 5-fluoruracilo (5-FU), capecetabina (xeloda), gemcitabina(gemzar), metotrexato y pemetrexed (alimta); antibióticos antitumorales, como doxorrubicina (adriamicina), daunorrubicina, actinomicina-D y mitomicina-C (MTC); inhibidores de la topoisomerasa, como irinotecán (CPT-11), topotecán (hicamtin) y etopósido (VP-16); inhibidores mitóticos, como paclitaxel (taxol), docetaxel (taxotere) y vincristina (oncovin); corticosteroides, como prednisona, metilprednisolona (solumedrol) y dexametasona (decadron); anticuerpos monoclonales (MAB), como cetuximab (erbitux), rituximab (rituxan) y bevacizumab (avastin); inhibidores moleculares pequeños del EGFR, como gefitinib (iressa); terapias hormonales, como tamoxifeno (nolvadex) y bicalutamida (casodex), inhibidores del punto de control inmunitario, como inhibidores de PD-1, como pembrolizumab (keytruda) y nivolumab (opdivo); inhibidores de PD-L1, como atezolizumab (tecentriq); y vacunas contra el cáncer.

En una realización, los métodos divulgados para tratar a un paciente diagnosticado de cáncer comprenden la administración de una base de pirimidina fluorada, como el 5-fluorouracilo (5-FU). En una realización, la base de pirimidina fluorada es 2'-deoxi-5 -fluorouridina o 5'-deoxi-5-fluorouridina.

El 5-FU se formula como solución inyectable. El 5-FU puede administrarse en bolo IV el día 1 y en infusión intravenosa continua durante 46 horas en cada ciclo de tratamiento. El 5-FU puede administrarse aproximadamente 60 minutos después del inicio de la administración de oxaliplatino, respectivamente. El tratamiento puede repetirse cada dos semanas. La dosis administrada en bolo IV de 5-FU no debe superar la dosis diaria máxima recomendada de 1000 mg, independientemente de la superficie corporal.

En una realización, los métodos divulgados para tratar a un paciente diagnosticado de cáncer comprenden la administración de un agente antineoplásico alquilante. En otra realización, el agente antineoplásico alquilante contiene un centro de platino (II). En otra realización, el agente antineoplásico alquilante es cisplatino (CDDP), carboplatino (CBDCA) u oxaliplatino (oloxetina). En una realización preferida, el agente antineoplásico alquilante es oxaliplatino.

El oxaliplatino se formula como una solución concentrada en fusión. El oxaliplatino puede administrarse en infusión IV durante 15 - 120 minutos el día 1 de cada ciclo de tratamiento y repetirse cada dos semanas. Se tomarán precauciones con respecto a la toxicidad asociada a la administración que pueda afectar a la velocidad de infusión (por ejemplo, alergia de grado < 2, disestesias laringofaríngeas y espasmo laríngeo). En tales casos, la tasa de administración de oxaliplatino deberá prolongarse en los ciclos de tratamiento posteriores de acuerdo con las recomendaciones de la práctica clínica.

En una realización, los métodos divulgados para tratar a un paciente diagnosticado de cáncer comprenden la administración de un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante dirigido contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés). En otra realización, los métodos divulgados para tratar a un paciente diagnosticado de cáncer comprenden la administración de bevacizumab.

En una realización, el anticuerpo monoclonal humanizado recombinante dirigido contra VEGF se selecciona del grupo que consiste en anticuerpo monoclonal humanizado anti-VEGF, anticuerpo monoclonal anti-VEGF, rhuMAb anti-VEGF, biosimilar de bevacizumab BAT1706, biosimilar de bevacizumab BEVZ92, biosimilar de bevacizumab BI 695502, biosimilar de bevacizumab CBT 124, biosimilar de bevacizumab FKB238, biosimilar de bevacizumab HD204, biosimilar de bevacizumab HLX04, biosimilar de bevacizumab MB02, biosimilar de bevacizumab MIL60, biosimilar de bevacizumab PF-06439535, biosimilar de bevacizumab QL 1101, inmunoglobulina G1 (rhuMab-VEGF monoclonal humano-ratón de cadena gamma anti-factor de crecimiento endotelial vascular humano), disulfuro con rhuMab-VEGF monoclonal humanoratón de cadena ligera, y dímero de anticuerpo monoclonal humanizado anti-VEGF recombinante.

El bevacizumab está formulado como solución concentrada para perfusión. El bevacizumab puede administrarse en infusión intravenosa como 5 mg/kg de peso corporal administrados una vez cada 2 semanas. Se administrará el día 1 de cada ciclo de 2 semanas y se repetirá cada dos semanas. La dosis inicial debe administrarse en 90 minutos como infusión intravenosa. Si la primera infusión se tolera bien, la segunda puede administrarse en 60 minutos. Si la infusión de 60 minutos se tolera bien, todas las infusiones subsiguientes pueden administrarse en 30 minutos. No debe administrarse como un pulso (push) o bolo intravenoso.

En una realización, los métodos divulgados para tratar a un paciente diagnosticado de cáncer comprenden la administración de una proteína de fusión recombinante que consiste en porciones de unión a VEGF de los dominios extracelulares de los receptores VEGF1 y 2 humanos fusionados a la porción Fc de la IgG1 humana, incluyendo, pero sin limitarse a ziv-aflibercept.

En una realización, los métodos divulgados de tratamiento de un paciente diagnosticado con cáncer comprenden la administración administración de un anticuerpo monoclonal IgG1 humano recombinante que se une específicamente al receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular, incluyendo, pero no limitado a ramucirumab.

3. 6R-MTHF y LV

En una realización, el ácido [6R]-5,10-metilentetrahidrofólico (6R-MTHF) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se emplea como forma sólida soluble en agua o como liofilizado, opcionalmente estabilizado por uno o más excipientes y/o antioxidantes adecuados, como ácido cítrico o ácido ascórbico o formas de sal de los mismos.

En una realización, el 6R-MTHF puede estar en forma de ácido libre, en forma de sales farmacéuticamente aceptables, particularmente sales ácidas, así como sales de metales alcalinos o alcalinotérreos. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales minerales o de ácidos orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. En una realización, la sal farmacéuticamente aceptable de 6R-MTHF es la sal de hemisulfato. En ciertas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables de 6R-MTHF utilizadas en los métodos divulgados en la presente pueden proporcionarse como un liofilizado. En otra realización, los liofilizados utilizados en los métodos descritos en la presente se preparan a partir de la sal de hemisulfato de 6R-MTHF. En una realización preferida, el liofilizado utilizado en los métodos descritos en la presente se prepara a partir de una sal de hemisulfato de 6R-MTHF y comprende además otras sales y excipientes y, en una realización, citrato de trisodio dihidratado.

El 6R-MTHF utilizado en los métodos descritos en la presente es un 6R-MTHF natural diastereoisoméricamente puro. Como se usa en la presente, el término “diastereoisoméricamente puro” significa 6R-MTHF o su sal en exceso isomérico sobre el otro isómero con un exceso diastereomérico (e.d.) de al menos 98 % de e.d., preferiblemente 99 % de e.d., más preferiblemente 99,8 % de e.d. y más preferiblemente 99,9 % de e.d..

En otra realización, el 6R-MTHF es químicamente puro. Tal como se utiliza en la presente, el término “químicamente puro” se refiere a un compuesto con aproximadamente un 80 % de pureza química, preferiblemente aproximadamente un 90 %, más preferiblemente aproximadamente un 95 %, más preferiblemente aproximadamente un 97 %, más preferiblemente aproximadamente un 98 % de pureza química, y más preferiblemente un 99 % o más del 99 %, por ejemplo, 99,5, 99,6, 99,7, 99,8, 99,9 o hasta un 100 % de pureza química, según se determine por HPLC. Las impurezas químicas pueden incluir material de partida sin reaccionar (incluidos los disolventes), productos de degradación del 6R-MTHF (como el ácido tetrahidrofólico y sus productos de degradación), etc.

La leucovorina (LV) se suministra como folinato de calcio en una solución de 20 mL a una concentración de 10 mg/mL que puede obtenerse de diversas fuentes comerciales. La solución de LV puede contener cualquier número de excipientes, incluyendo, entre otros, a cloruro de sodio.

4. Tasa de respuesta global, enfermedad progresiva y estable

En la presente, se entiende por “tasa de respuesta global (ORR)” la proporción de pacientes con una reducción de la carga tumoral de una cantidad predefinida.

La ORR puede calcularse de la siguiente manera: ORR = suma de respuestas parciales más respuestas completas según RECIST 1.1 (un conjunto de reglas publicadas que definen cuándo progresan los tumores en pacientes con cáncer durante los tratamientos)( [Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al., New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (versión 1.1). Eur J Cancer. 2009 En; 45(2):228-47; incorporado como referencia en su totalidad]. Según se define en la presente, por “respuesta completa (RC)” se entiende la desaparición de todas las lesiones objetivo. Todos los ganglios linfáticos patológicos (ya sean objetivo o no) deben presentar una reducción en el eje corto a < 10 mm. En la presente, se entiende por “respuesta parcial (PR, por sus siglas en inglés)” una disminución de al menos el 30 % en la suma de los diámetros de las lesiones objetivo, tomando como referencia la suma de los diámetros iniciales. En la presente, por “enfermedad progresiva (PD, por sus siglas en inglés)” se entiende al menos un aumento del 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones objetivo, tomando como referencia la suma más pequeña del estudio (esto incluye la suma inicial si es la más pequeña del estudio). Además del aumento relativo del 20 %, la suma también debe demostrar un aumento absoluto de al menos 5 mm. La aparición de una o más lesiones nuevas también se considera progresión.

Tal como se utiliza en la presente, “enfermedad estable (SD, por sus siglas en inglés)” significa que no se ha producido ni una contracción suficiente para calificar como PR ni un aumento suficiente para calificar como PD, tomando como referencia los diámetros de la suma más pequeña durante el estudio.

Tal como se utiliza en la presente, “libre de progresión” se refiere a un paciente que permanece vivo, sin que el cáncer progrese o empeore. La progresión del cáncer o del tumor se basa en las exploraciones por CT/MRI de acuerdo con las definiciones ^rE^cIST 1.1 (incorporadas en la presente como referencia) [Eisenhauer et al. (2009) New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1) 45: 228-247].

Tal como se utiliza en la presente, por “supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en inglés)” se entiende el tiempo transcurrido desde la aleatorización en un ensayo clínico hasta la progresión del tumor o la muerte, lo que ocurra primero. En una realización de la presente invención, la PFS se mide después de 1, 2, 3, 4 o 5 años. En una realización preferida, la PFS se mide después de 3 años.

Tal como se utiliza en la presente, la “supervivencia global (OS, por sus siglas en inglés)” se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización en un ensayo clínico hasta el momento de la muerte por cualquier causa. En una realización de la presente invención, la OS se mide al cabo de 3 o 5 años. En una realización preferida, la PFS se mide después de 5 años.

Tal como se utiliza en la presente, la terapia de “primera línea” es la quimioterapia utilizada para un paciente que no ha recibido tratamiento previo para el cáncer en un estadio predefinido (como Estadio I, Estadio II, Estadio III o Estadio IV). En la presente, por tratamiento de “segunda línea” se entiende la terapia recibida a partir del momento en que debe cambiarse la estructura de quimioterapia de primera línea, principalmente tras el fracaso de una estrategia de primera línea. La terapia de última línea (como segunda, tercera, cuarta línea, etc.) es la quimioterapia aplicada tras el fracaso de las estrategias de primera línea.

Se realizarán CT o MRI de tórax, abdomen y pelvis al inicio del estudio y cada 8 semanas después de la aleatorización. En la presente, por “exploración inicial” se entiende la exploración por CT o la MRI obtenidas en los 28 días siguientes al inicio del tratamiento con los métodos descritos en la presente. En la presente, “tamaño inicial” se refiere al tamaño de un tumor sólido determinado por una exploración inicial.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos son meramente indicativos de la naturaleza de la presente invención, y no deben interpretarse como limitativos del alcance de la invención, ni de las reivindicaciones anexas, en modo alguno.

Ejemplo 1. Diseño del estudio clínico

Se lleva a cabo un estudio multicéntrico, aleatorizado, de grupos paralelos, de Fase IIb/III en aproximadamente 440 pacientes con cáncer colorrectal avanzado para comparar la eficacia del tratamiento con 6R-MTHF frente a LV en combinación con 5-FU, oxaliplatino y bevacizumab.

Se trata de un estudio de fase IIb/III, aleatorizado, multicéntrico, de grupos paralelos, para comparar la eficacia de arfolitixorina frente a LV en pacientes con CCR avanzado tratados con 5-FU, oxaliplatino y bevacizumab.

Los pacientes serán aleatorizados en una proporción 1:1 a la rama de investigación (arfolitixorina) o a la rama de comparación (leucovorina), una vez completadas todas las evaluaciones de cribado y tras la confirmación de su elegibilidad, utilizando una aleatorización estratificada por bloques permutados. La aleatorización se estratificará en función de los siguientes factores iniciales:

• Región geográfica (Europa / Norteamérica)

• Ubicación del tumor primario (colon izquierdo / colon derecho / cáncer de recto)

• Tratamiento adyuvante previo del CCR

Todos los pacientes serán tratados de acuerdo con el protocolo del estudio. Las evaluaciones tumorales, basadas en CT/MRI realizadas cada 8 semanas, se llevarán a cabo mediante evaluaciones ciegas adjudicadas de forma centralizada de acuerdo con las definiciones RECIST 1.1 (incorporadas en la presente como referencia) [Eisenhauer et al. (2009) New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1) 45: 228-247].

Se realizarán CT o MRI de tórax, abdomen y pelvis en el momento del cribado (inicio) y cada 8 semanas después de la aleatorización hasta la PD y en la visita de final de tratamiento. Un radiólogo de cada centro/hospital del estudio (preferiblemente el mismo radiólogo para todos los pacientes de ese hospital) evaluará cada exploración en busca de lesiones objetivo. Se recopilará la siguiente información:

• ID del paciente

• Fecha del procedimiento

• Tipo de procedimiento

• Número y tamaño de la(s) localización(es) medible(s) de la enfermedad de acuerdo con los criterios RECIST 1.1.

Para minimizar el sesgo y disponer de una evaluación objetiva de la respuesta tumoral, un proveedor central de imágenes realizará retrospectivamente evaluaciones independientes y ciegas de la respuesta.

El proceso de lectura central se realizará desde el cribado hasta la enfermedad progresiva (PD) por dos lectores centrales diferentes (doble revisión con adjudicación). Todas las imágenes se proporcionarán a los lectores centrales en una secuencia cronológica organizada. Para eliminar el sesgo de la interpolación y garantizar que el lector se concentra en las imágenes del último punto temporal y no tiene ni idea de que hay más a continuación, las imágenes de cada punto temporal se mostrarán, puntuarán y bloquearán en la base de datos antes de la evaluación del siguiente punto temporal.

La metodología aplicada al inicio del estudio con respecto a la identificación de las lesiones objetivo y no objetivo se basa en un proceso común de selección de lesiones y en un uso idéntico de esas lesiones seleccionadas por parte de ambos lectores centrales.

La justificación de este proceso de selección de lesiones al inicio del estudio se basa en el hecho de que los lectores pueden identificar potencialmente diferentes lesiones objetivo y no objetivo que cada uno considere representativas del cuadro general de la enfermedad del sujeto. También existe la posibilidad de que los lectores centrales identifiquen las mismas lesiones, pero las clasifiquen de forma diferente entre lesiones objetivo y no objetivo. La discordancia en la selección de lesiones puede alcanzar el 40 % o incluso más. Además, dado que las lesiones no responden ni progresan al mismo ritmo, pueden observarse diferencias entre los lectores con respecto a la respuesta o la progresión de las lesiones en los puntos temporales posteriores.

Para minimizar este importante riesgo de discordancia, se aplicará el siguiente proceso para la exploración por CT o MRI inicial.

Uno de los dos lectores centrales primarios se elige al azar para realizar la selección de lesiones en las imágenes iniciales:

• Determina el número de lesiones objetivo y no objetivo basándose en RECIST 1.1,

• Comunica la identificación de las lesiones objetivo y no objetivo al segundo lector central primario, a través del proveedor central de imágenes para preservar la independencia de los dos lectores centrales.

• Realiza un seguimiento de la ubicación y el etiquetado de las lesiones de hasta 5 (2 por órgano) lesiones objetivo y 10 lesiones no objetivo en los puntos temporales posteriores.

Tras definir el tipo de lesiones objetivo y otras lesiones que se seleccionarán, los dos lectores centrales primarios realizarán una medición independiente y ciega de las lesiones objetivo al inicio del estudio:

Si hay acuerdo entre los lectores centrales (A E < 20% y A <15% para cada lesión), el lector central mantendrá su propia E para los siguientes puntos temporales.

En caso de discrepancias entre los lectores centrales ((A E > 20 % o A > 15 % para cualquier lesión), el presidente central/adjudicador) adjudicará el resultado de los dos lectores centrales anteriores y proporcionará los valores de referencia para el inicio del estudio (para cada lesión objetivo). Este valor será considerado como referencia por ambos lectores centrales para los análisis de los siguientes puntos temporales.

Las imágenes tumorales en el cribado deben realizarse en los 28 días anteriores a la fecha de aleatorización. Las exploraciones realizadas como parte de la gestión clínica rutinaria son aceptables para su uso como imágenes tumorales de cribado si son de calidad diagnóstica y se realizan dentro de los 28 días anteriores a la fecha de aleatorización y pueden ser evaluadas por el proveedor central de imágenes.

Los pacientes elegibles y que den su consentimiento serán aleatorizados 1:1 a uno de los dos grupos de tratamiento (A y B) y se les administrará uno de los siguientes regímenes de tratamiento comenzando el primer día de cada ciclo de tratamiento de 14 días: Grupo A (ARFOX bevacizumab):

5 mg/kg de bevacizumab en infusión IV de acuerdo con la etiqueta ^seguida de

85 mg/m2 de oxaliplatino en infusión IV de acuerdo con la etiqueta ^seguida de

400 mg/m2 de 5-FU en bolo IV rápido ^seguido de (30 minutos después del bolo de 5-FU)

60 mg/m2 de arfolitixorina (6R-MTHF) en bolo IV rápido (menos de 3 minutos) ^seguido de

2400 mg/m2 de 5-FU en infusión IV continua durante 46 horas ^seguida de (30 minutos después del inicio de la infusión IV de 5-FU)

60 mg/m2 de arfolitixorina (6R-MTHF) en bolo IV rápido (menos de 3 minutos)

Grupo B (FOLFOX-6 modificado bevacizumab):

5 mg/kg de bevacizumab en infusión IV de acuerdo con la etiqueta E seguido de

85 mg/m2 de oxaliplatino en infusión IV de acuerdo con la etiquetad simultáneamente con

LV 400 mg/m2, infusión IV de acuerdo con la etiqueta ^seguida de

5-FU bolo IV rápido 400 mg/m2 ^seguido de (30 minutos después del bolo de 5-FU)

2400 mg/m2 de 5-FU en infusión IV continua durante 46 horas

Las dosis de 6R-MTHF y LV no deben ajustarse. Tras un acontecimiento adverso relacionado con el tratamiento, las dosis de 5-FU, oxaliplatino y bevacizumab pueden ajustarse o retrasarse de acuerdo con el etiquetado. El oxaliplatino no puede sustituirse, pero puede eliminarse de los regímenes de tratamiento después de la fase de inducción del tratamiento (8 ciclos de tratamiento) a discreción del investigador. Para los pacientes con hipersensibilidad al platino, puede administrarse una premedicación con dexametasona IV, clorfenamina y ranitidina a discreción del investigador.

Para su inclusión en el estudio, los pacientes deben cumplir todos los criterios siguientes:

1. Adenocarcinoma colorrectal verificado por biopsia.

2. Disponibilidad de material de biopsia, del tumor primario o de la metástasis, que permita el análisis de la expresión génica tumoral.

3. CCR metastásico no resecable elegible para terapia de primera línea con 5-FU, oxaliplatino y bevacizumab.

4. Enfermedad evaluable con al menos una lesión medible de enfermedad metastásica de acuerdo con los criterios RECIST 1.1 (>10 mm de diámetro mayor en la imagen axial de exploración con CT o MRI con intervalo de reconstrucción <5 mm) obtenida en los 28 días siguientes a la aleatorización.

5. Esperanza de vida superior a 4 meses.

6. Estado de rendimiento 0 ó 1 en la escala de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (EC-OG, por sus siglas en inglés)/Organización Mundial de la Salud (OMS).

7. Hemoglobina (Hb) > 100 g/L, recuento absoluto de neutrófilos (ANC, por sus siglas en inglés) > 1,5 x 109 /L, trombocitos > 100 x 109 /L.

8. Aclaramiento de creatinina > 50 mL/min, bilirrubina total < 1,5 x ULN, AST y ALT < 3 x ULN (y < 5 x ULN en caso de metástasis hepáticas).

9. Hombre o mujer > 18 años de edad.

10. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa y utilizar medidas anticonceptivas adecuadas. Los pacientes varones deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas.

11. Consentimiento informado firmado voluntariamente antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, entendiéndose que el paciente puede retirar su consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

Los pacientes que cumplan uno o más de los siguientes criterios no podrán participar en el estudio:

1. Tumores malignos distintos de los adenocarcinomas colorrectales (actuales o en los últimos cinco años), a excepción del cáncer de piel no melanoma tratado curativamente o el carcinoma in situ de cuello uterino.

2. Menos de 6 meses entre la aleatorización y la última administración de tratamiento contra el cáncer (quimioterapia/radioterapia/inmunoterapia/cirugía, etc.). (NOTA: Se permite un tratamiento del cáncer rectal inferior a 8 semanas de quimio/radioterapia).

3. Signos de progresión de la enfermedad durante los 6 meses posteriores al tratamiento anticanceroso previo antes de la aleatorización.

4. Indicación de cualquier cirugía de CCRm o tratamiento anticanceroso distinto del tratamiento del estudio.

5. Tratamiento previo con arfolitixorina.

6. Indicación de tratamiento con un análogo de nucleósido (p. ej., sorivudina), un inhibidor de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) (p. ej., brivudina), un análogo de 5-FU o 5-FU para una enfermedad distinta del CCRm. 7. Deficiencia conocida de DPD.

8. Metástasis del sistema nervioso central conocida o sospechada.

9. Obstrucción intestinal no resuelta, enfermedad de Crohn no controlada o colitis ulcerosa.

10. Antecedentes de enfermedad cardiaca de clase II o superior de la Asociación Cardiaca de Nueva York, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio o angina inestable en cualquier momento durante los 6 meses previos a la aleatorización, o arritmias graves que requieran medicación para su tratamiento.

11. Diarrea crónica grave actual.

12. Infección crónica actual o enfermedad grave no controlada que cause inmunodeficiencia.

13. Hipersensibilidad o intolerancia conocida o sospechada a la arfolitixorina, LV, 5-FU, oxaliplatino o bevacizumab. 14. Pacientes en periodo de lactancia.

15. Paciente que recibió fármacos en investigación en otros ensayos clínicos en un plazo de 28 días, o 5 semividas del fármaco en investigación, antes de la aleatorización.

16. Paciente con enfermedad médica o psiquiátrica grave que pueda interferir con la participación en este estudio clínico.

17. Abuso continuado de drogas o alcohol.

18. Cualquier afección que, en opinión del investigador, pudiera comprometer la seguridad del paciente o el cumplimiento del protocolo del estudio.

19. Implicación o relación con personas involucradas en la planificación o realización del estudio (se aplica tanto al personal de Isofol Medical AB como al personal del centro del estudio).

La tasa de respuesta global (ORR) se analizará mediante una prueba de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), estratificada según los factores de estratificación utilizados para la aleatorización (región geográfica, localización del tumor primario y tratamiento adyuvante previo del CCR).

Ejemplo 2. Tratamiento de un paciente diagnosticado de cáncer colorrectal

A una mujer de 81 años (71 kg; 155 cm) se le diagnosticó cáncer colorrectal metastásico en estadio IV mediante PET/CT. El adenocarcinoma colorrectal se verificó mediante biopsia obtenida por sigmoidectomía. Se detectaron tres tumores sólidos (medidas basales (antes del tratamiento) en CT: 25, 13 y 12 mm) se identificaron en el abdomen. El paciente había sido tratado previamente por cáncer colorrectal con eloxatín, que se había suspendido antes del tratamiento divulgado en la presente.

El paciente recibió un tratamiento que incluía la administración de bevacizumab, oxaliplatino, 5-FU y 6R-MTHF como terapia de segunda línea. El bevacizumab se administró a una dosis de 5 mg/kg por infusión intravenosa durante 30 a 90 minutos. Tras la administración de bevacizumab, se administró oxaliplatino a una dosis de 85 mg/m2 mediante infusión intravenosa entre 15 y 120 minutos. Tras la administración de oxaliplatino, se administró 5-fluorouracilo (5-FU) a una dosis de 400 mg/m2 mediante bolo intravenoso en 5 minutos. Treinta minutos después de la administración en bolo intravenoso de 5-FU, se administró 6R-MTHF a una dosis de 60 mg/m2 mediante bolo intravenoso (completado en 3 minutos). Aproximadamente 5 minutos después de finalizar la administración en bolo intravenoso de 6R-MTHF, se inició una infusión intravenosa de 5-FU a una dosis de 2.400 mg/m2. La infusión se interrumpió para administrar un bolo intravenoso de 6R-MTHF a una dosis de 60 mg/m2 (completado en 3 minutos). La infusión de 5-FU se mantuvo durante 46 horas.

El ciclo de tratamiento se repitió una vez cada dos semanas durante cuatro ciclos (8 semanas). Durante el segundo ciclo, la dosis de oxaliplatino se redujo a 65 mg/m2 y la dosis de infusión intravenosa de 5-FU se redujo a 1.800 mg/m2. Tras 8 semanas de tratamiento, las lesiones de 25, 13 y 12 mm no habían cambiado de tamaño (medición por CT realizada a las 10 semanas más 2 días). El tratamiento produjo una enfermedad estable durante las 8 semanas de tratamiento.

Ejemplo 3. Tratamiento de un paciente diagnosticado de cáncer colorrectal

A una mujer de 48 años (67 kg; 160 cm) se le diagnosticó cáncer colorrectal metastásico en estadio IV mediante cirugía. El adenocarcinoma colorrectal se verificó mediante biopsia obtenida por masectomía. Se identificaron dos tumores sólidos (medidas basales (antes del tratamiento) de CT: 10 y 16 mm) se identificaron en el hígado y el pulmón. El paciente había sido tratado previamente por cáncer colorrectal con bevacizumab, que se había suspendido antes del tratamiento divulgado en la presente.

El ciclo de tratamiento se repitió una vez cada dos semanas durante cuatro ciclos (8 semanas). El tratamiento condujo a la desaparición de la lesión de 10 mm. La lesión de 16 mm se redujo a 13 mm verificados por CT. El tratamiento produjo una respuesta parcial y ninguna progresión de los tumores sólidos tras 8 semanas de tratamiento.

El ciclo de tratamiento se repitió una vez cada dos semanas durante ocho ciclos adicionales (16 semanas). La lesión de 13 mm se redujo a 9 mm verificada por CT después de 16 semanas. El tamaño de la lesión de 9 mm no varió entre las semanas 16 y 24 de tratamiento. El tratamiento produjo una respuesta parcial y ninguna progresión de los tumores sólidos después de 16 semanas de tratamiento y ninguna progresión de los tumores sólidos entre 16 y 24 semanas de tratamiento.

Ejemplo 4. Tratamiento de un paciente diagnosticado de cáncer colorrectal

A un hombre de 73 años (105 kg; 165 cm) se le diagnosticó cáncer colorrectal metastásico en estadio IV mediante MRI.

El adenocarcinoma colorrectal se verificó mediante biopsia. Se identificó un tumor sólido (medición inicial (antes del tratamiento) mediante CT: 35 mm) en el hígado. El paciente había sido tratado previamente por cáncer colorrectal con 5-FU, que se había suspendido antes del tratamiento divulgado en la presente.

El ciclo de tratamiento se repitió una vez cada dos semanas durante cuatro ciclos (8 semanas). Tras 8 semanas de tratamiento, la lesión de 35 mm no había cambiado de tamaño. El tratamiento produjo una enfermedad estable durante las 8 semanas de tratamiento.

El ciclo de tratamiento se repitió una vez cada dos semanas durante ocho ciclos adicionales (16 semanas). El tamaño de la lesión de 35 mm no varió después de 16 y 24 semanas. El tratamiento no produjo progresión de los tumores sólidos durante las 24 semanas de tratamiento.

Ejemplo 5. Tratamiento de un paciente diagnosticado de cáncer colorrectal

A un hombre de 55 años (80 kg; 170 cm) se le diagnosticó cáncer colorrectal metastásico en estadio IV mediante biopsia. Se identificó un tumor sólido (medición inicial (antes del tratamiento) mediante CT: 80 mm) en el hígado.

La paciente recibió un tratamiento de segunda línea consistente en la administración de bevacizumab, oxaliplatino, 5-FU y 6R-MTHF como terapia de segunda línea. El bevacizumab se administró a una dosis de 5 mg/kg por infusión intravenosa durante 30 a 90 minutos. Tras la administración de bevacizumab, se administró oxaliplatino a una dosis de 85 mg/m2 mediante infusión intravenosa entre 15 y 120 minutos. Tras la administración de oxaliplatino, se administró 5-fluorouracilo (5-FU) a una dosis de 400 mg/m2 mediante bolo intravenoso en 5 minutos. Treinta minutos después de la administración en bolo intravenoso de 5-FU, se administró 6R-MTHF a una dosis de 60 mg/m2 mediante bolo intravenoso (completado en 3 minutos). Aproximadamente 5 minutos después de finalizar la administración en bolo intravenoso de 6R-MTHF, se inició una infusión intravenosa de 5-FU a una dosis de 2.400 mg/m2. La infusión se interrumpió para administrar un bolo intravenoso de 6R-MTHF a una dosis de 60 mg/m2 (completado en 3 minutos). La infusión de 5-FU se mantuvo durante 46 horas.

El ciclo de tratamiento se repitió una vez cada dos semanas durante cuatro ciclos (8 semanas). Tras 8 semanas de tratamiento, la lesión de 80 mm aumentó a 96 mm de tamaño.

Ejemplo 6. Tratamiento de un paciente diagnosticado de cáncer colorrectal

A un hombre de 67 años (80 kg; 173 cm) se le diagnosticó cáncer colorrectal metastásico en estadio IV mediante PET-CT. El adenocarcinoma colorrectal se verificó mediante biopsia. Se identificó un tumor sólido (medición inicial (antes del tratamiento) mediante CT: 44 mm) en el hígado.

El ciclo de tratamiento se repitió una vez cada dos semanas durante cuatro ciclos (8 semanas). Tras 8 semanas de tratamiento, el tamaño de la lesión de 44 mm se redujo a 41 mm. El tratamiento produjo una enfermedad estable durante las 8 semanas de tratamiento.

El ciclo de tratamiento se repitió una vez cada dos semanas durante cuatro ciclos adicionales (8 semanas). La lesión de 41 mm no había cambiado de tamaño después de 16 semanas. El tratamiento produjo una enfermedad estable y ninguna progresión de los tumores sólidos durante las 16 semanas de tratamiento.

Ejemplo 7. Tratamiento de un paciente diagnosticado de cáncer colorrectal

A una mujer de 56 años (56 kg; 163 cm) se le diagnosticó cáncer colorrectal metastásico en estadio IV mediante CT. El adenocarcinoma colorrectal se verificó mediante biopsia. Se identificó un tumor sólido (medición inicial (antes del tratamiento) mediante CT: 22 mm) en el hígado.

El ciclo de tratamiento se repitió una vez cada dos semanas durante cuatro ciclos (8 semanas). Tras 8 semanas de tratamiento, la lesión de 22 mm no había cambiado de tamaño. El tratamiento produjo una enfermedad estable y sin progresión durante el periodo de tratamiento de 8 semanas.

El ciclo de tratamiento se repitió una vez cada dos semanas durante cuatro ciclos adicionales (8 semanas). El tamaño de la lesión de 22 mm no se modificó al cabo de las semanas. El tratamiento no produjo progresión de los tumores sólidos durante las 16 semanas de tratamiento.

Ejemplo 8. Tratamiento de un paciente diagnosticado de cáncer colorrectal

A una mujer de 73 años (78 kg; 164 cm) se le diagnosticó cáncer colorrectal metastásico en estadio IV mediante CT. El adenocarcinoma colorrectal se verificó mediante biopsia. Se identificó un tumor sólido (medición inicial (antes del tratamiento) mediante CT: 72 mm) en el hígado.

La paciente recibió un tratamiento de primera línea consistente en la administración de bevacizumab, oxaliplatino, 5-FU y 6R-MTHF como terapia de segunda línea. El bevacizumab se administró a una dosis de 5 mg/kg por infusión intravenosa durante 30 a 90 minutos. Tras la administración de bevacizumab, se administró oxaliplatino a una dosis de 85 mg/m2 mediante infusión intravenosa entre 15 y 120 minutos. Tras la administración de oxaliplatino, se administró 5-fluorouracilo (5-FU) a una dosis de 400 mg/m2 mediante bolo intravenoso en 5 minutos. Treinta minutos después de la administración en bolo intravenoso de 5-FU, se administró 6R-MTHF a una dosis de 60 mg/m2 mediante bolo intravenoso (completado en 3 minutos). Aproximadamente 5 minutos después de finalizar la administración en bolo intravenoso de 6R-MTHF, se inició una infusión intravenosa de 5-FU a una dosis de 2.400 mg/m2. La infusión se interrumpió para administrar un bolo intravenoso de 6R-MTHF a una dosis de 60 mg/m2 (completado en 3 minutos). La infusión de 5-FU se mantuvo durante 46 horas.

El ciclo de tratamiento se repitió una vez cada dos semanas durante cuatro ciclos (8 semanas). Tras 8 semanas de tratamiento, el tamaño de la lesión de 72 mm se redujo a 59 mm. El tratamiento produjo una enfermedad estable y ninguna progresión de los tumores sólidos durante el periodo de tratamiento de 8 semanas.

El ciclo de tratamiento se repitió una vez cada dos semanas durante cuatro ciclos adicionales (8 semanas). El tamaño de la lesión de 59 mm se redujo a 53 mm al cabo de 16 semanas. El tratamiento produjo una enfermedad estable y ninguna progresión de los tumores sólidos durante las 16 semanas de tratamiento.

Ejemplo 9. Tratamiento de un paciente diagnosticado de cáncer colorrectal

A una mujer de 57 años (77 kg; 160 cm) se le diagnosticó cáncer colorrectal metastásico en estadio IV mediante biopsia. Se identificó un tumor sólido (medición inicial (antes del tratamiento) mediante CT: 57 mm) en el abdomen.

El ciclo de tratamiento se repitió una vez cada dos semanas durante cuatro ciclos (8 semanas). Tras 8 semanas de tratamiento, el tamaño de la lesión de 57 mm se redujo a 56 mm. El tratamiento produjo una enfermedad estable y ninguna progresión de los tumores sólidos durante el periodo de tratamiento de 8 semanas.

El ciclo de tratamiento se repitió una vez cada dos semanas durante cuatro ciclos adicionales (8 semanas). La lesión de 56 mm era de 57 mm después de 16 semanas. El tratamiento produjo una enfermedad estable y ninguna progresión de los tumores sólidos durante el periodo de tratamiento de 16 semanas.

Ejemplo 10. Tratamiento de un paciente diagnosticado de cáncer colorrectal

A una mujer de 60 años (66 kg; 168 cm) se le diagnosticó cáncer colorrectal metastásico en estadio IV mediante biopsia. Se identificó un tumor sólido (medición inicial (antes del tratamiento) mediante CT: 250 mm) en el abdomen.

El ciclo de tratamiento se repitió una vez cada dos semanas durante cuatro ciclos (8 semanas). Tras 8 semanas de tratamiento, el tamaño de la lesión de 250 mm se redujo a 188 mm. El tratamiento produjo una enfermedad estable y ninguna progresión de los tumores sólidos durante el periodo de tratamiento de 8 semanas.

El ciclo de tratamiento se repitió una vez cada dos semanas durante cuatro ciclos adicionales (8 semanas). La lesión de 188 mm no había cambiado de tamaño después de 16 semanas. El tratamiento produjo una enfermedad estable y ninguna progresión de los tumores sólidos durante el periodo de tratamiento de 16 semanas.

Ejemplo 11. Tratamiento de un paciente diagnosticado de cáncer colorrectal

A una mujer de 69 años (84.5 kg; 163 cm) se le diagnosticó cáncer colorrectal metastásico en estadio IV mediante CT. El adenocarcinoma colorrectal se verificó mediante biopsia. Se identificó un tumor sólido (medición inicial (antes del tratamiento) mediante CT: 77 mm) en el hígado.

El ciclo de tratamiento se repitió una vez cada dos semanas durante cuatro ciclos (8 semanas). Tras 8 semanas de tratamiento, la lesión de 77 mm aumentó de tamaño a 89 mm.

Ejemplo 12. Tratamiento de un paciente diagnosticado de cáncer colorrectal

A una mujer de 71 años (115 kg; 175 cm) se le diagnosticó cáncer colorrectal metastásico en estadio IV mediante CT. El adenocarcinoma colorrectal se verificó mediante biopsia. Se identificó un tumor sólido (medición inicial (antes del tratamiento) mediante CT: 26 mm) en el pulmón.

El ciclo de tratamiento se repitió una vez cada dos semanas durante cuatro ciclos (8 semanas). Tras 8 semanas de tratamiento, el tamaño de la lesión de 26 mm aumentó a 30 mm. El tratamiento produjo una enfermedad estable durante las 8 semanas de tratamiento.

Claims

REIVINDICACIONES

1. [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato (6R-MTHF) para su uso en el tratamiento en un paciente humano diagnosticado de cáncer colorrectal o cáncer colorrectal metastásico, cuyo tratamiento comprende las siguientes etapas de:

c. seguido de la administración a dicho paciente de una composición farmacéutica que comprende 5-fluorouracilo (5-FU) a una dosis de 400 mg/m2 de 5-FU mediante bolo intravenoso;

d. seguido de la administración a dicho paciente de una composición farmacéutica que comprende 6R-MTHF, a una dosis de 60 mg/m2 de 6R-MTHF por bolo intravenoso;

b. seguido de la administración a dicho paciente de una composición farmacéutica que comprende 5-FU a una dosis de 2.400 mg/m2 de 5-FU mediante fusión intravenosa durante 46 horas; y

c. administrar a dicho paciente una composición farmacéutica que comprende 6R-MTHF a una dosis de 60 mg/m2 de 6R-MTHF en bolo intravenoso.

2. 6R-MTHF para su uso en el tratamiento de un paciente humano de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la administración en bolo intravenoso de la etapa (d) sigue a la finalización de la administración en bolo intravenoso de la etapa (c) hasta 120 minutos.

3. 6R-MTHF para su uso en el tratamiento de un paciente humano de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la administración en bolo intravenoso de la etapa (f) sigue al inicio de la infusión intravenosa de la etapa (e) hasta 120 minutos.

4. 6R-MTHF para su uso en el tratamiento de un paciente humano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 3, en donde la infusión intravenosa de la etapa (e) se interrumpe durante la administración en bolo intravenoso de la etapa (f).

5. 6R-MTHF para su uso en el tratamiento de un paciente humano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 4, en donde la administración en bolo intravenoso de la etapa (f) se completa en los 60 minutos siguientes al inicio de la etapa (d).

6. 6R-MTHF para su uso en el tratamiento de un paciente humano de acuerdo con la reivindicación 1 o 5, en donde la administración en bolo intravenoso de la etapa (f) sigue al inicio de la etapa (c) hasta 180 minutos.

7. 6R-MTHF para su uso en el tratamiento de un paciente humano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 6, en donde la administración en bolo intravenoso de la etapa (d) y etapa (f) se completan en 10 minutos.

8. 6R-MTHF para su uso en el tratamiento de un paciente humano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 7, en donde las etapas (a) a (f) se repiten cada 2 semanas.

9. 6R-MTHF para uso en el tratamiento en un paciente humano de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, en donde el cáncer colorrectal es un adenocarcinoma colorrectal.

10.6R-MTHF para su uso en el tratamiento en un paciente humano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el 6R-MTHF se proporciona como una sal farmacéuticamente aceptable.

11.6R-MTHF para su uso en el tratamiento en un paciente humano de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la sal farmacéuticamente aceptable de 6R-MTHF se proporciona como liofilizado.

12.6R-MTHF para su uso en el tratamiento en un paciente humano de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el liofilizado de 6R-MTHF se prepara a partir de la sal hemisulfato de 6R-MTHF.

13.6R-MTHF para uso en el tratamiento en un paciente humano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12, en donde el liofilizado se reconstituye en agua.

14. 6R-MTHF para su uso en el tratamiento en un paciente humano de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el liofilizado reconstituido es isotónico y tiene un pH comprendido entre 7,0 y 9,0.

15. 6R-MTHF para su uso en el tratamiento en un paciente humano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el 6R-MTHF tiene una pureza diastereomérica de al menos el 98 % de d.e.

16.6R-MTHF para su uso en el tratamiento en un paciente humano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el paciente no ha recibido ningún tratamiento oncológico previo.