ES2929467T3

ES2929467T3 - Compuestos macrocíclicos para tratar enfermedades

Info

Publication number: ES2929467T3
Application number: ES18893293T
Authority: ES
Inventors: Evan W Rogers; Jingrong Jean Cui; Dayong Zhai; Han Zhang; Jane Ung; Wei Deng; Jeffrey Whitten
Original assignee: Turning Point Therapeutics Inc
Current assignee: Turning Point Therapeutics Inc
Priority date: 2017-12-19
Filing date: 2018-12-18
Publication date: 2022-11-29
Anticipated expiration: 2038-12-18
Also published as: JP2023027237A; EP3728271B1; DK3728271T3; HRP20221502T1; SMT202200443T1; IL275265B1; SG11202005590PA; AU2018392332A1; JP2021506850A; LT3728271T; EP3728271A4; PH12020550901A1; HUE060711T2; US11286265B2; US20220306652A1; WO2019126121A1; CN111511746B; IL275265A; US20200392160A1; IL275265B2

Abstract

La presente divulgación se relaciona con ciertos derivados macrocíclicos, composiciones farmacéuticas que los contienen y métodos para usarlos para tratar enfermedades, como el cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos macrocíclicos para tratar enfermedades

Campo técnico

La presente divulgación se refiere a determinado derivados macrocíclicos, composiciones farmacéuticas que los contienen y dichos compuestos para su uso en métodos para tratar una enfermedad, tal como cáncer.

Antecedentes

Las proteína cinasas regulan varias funciones en la célula, incluido el crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular. La desregulación de las proteína cinasas es a menudo la causa de muchos tumores malignos sólidos (Manning G. et al. Science. 2002, 298, 1912-1934). El uso de inhibidores de la proteína cinasa han conducido a un beneficio clínico sustancial en pacientes que albergan aberraciones oncogénicas. Se han aprobado más de treinta inhibidores de la proteína cinasa para el tratamiento clínico del cáncer (Berndt N. et al. Curr. Opin. Chem. Biol. 2017, 39:126-132). RET (del inglés rearranged during transfection, en español reordenado durante la transfección) es un receptor de tirosina cinasa que se descubrió inicialmente en 1985 a través de la transfección de células NIH3T3 con ADN de linfoma humano (Takahashi, M. et al. Cell. 1985, 42:581-588.). RET se expresa con sus niveles más altos en la embriogénesis temprana (durante la cual tiene diversas funciones en diferentes tejidos) y disminuye a niveles relativamente bajos en tejidos adultos normales Pachnis, V., et al. Development 1993, 119, 1005-1017). RET desempeña un papel crítico en el desarrollo del sistema nervioso entérico y los riñones durante la embriogénesis (Schuchardt, A. et al. Nature 1994, 367:380-383). La activación de RET regula las vías de señalización posteriores (RAS/MAPK/ERK, PI3K/AKT y JAK-STAT, etc.), lo que conduce a la proliferación, migración y diferenciación celular (Mulligan, LM. Nat Rev Cancer. 2014, 14(3):173-86).

Se han encontrado mutaciones de ganancia de función de RET con activación constitutiva en tumores hereditarios y esporádicos, incluidas mutaciones puntuales de activación dentro de la proteína RET de longitud completa o reordenamientos genómicos que producen oncoproteínas RET quiméricas en el citosol. Las mutaciones oncogénicas hereditarias de RET se encuentran en la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (NEM2), incluyendo el cáncer tiroideo medular (CTM) y el CTM familiar, abarcando más de 80 variantes patógenas los exones 5-16 de RET (Mulligan, LM. Nat Rev Cancer. 2014, 14(3):173-86). Entre ellas, RET M918T y ^rE^tA883F se encuentran en el 40-65 % de los CMT esporádicos. En tumores esporádicos se han identificado oncoproteínas de fusión quiméricas RET con mutación somática. Los reordenamientos de RET se notificaron originalmente en cánceres tiroideos papilares (CTP) (Grieco, M. et al. Cell. 1990, 23; 60 (4):557-63.). Los transcritos de fusión resultantes están compuestos por el extremo 3' del dominio cinasa RET y el extremo 5' de distintos genes compañeros (CCDC6, NCOA4, TRIM24, TRIM33, PRKAR1A, GOLGA5, KTN1, ERC1, MBD1 y TRIM27, etc.). Las fusiones de RET se identifican en aproximadamente el 20 %-40 % de los CTP, y las fusiones de CCDC6-RET y NCOA4-RET son las fusiones de RET más comúnmente identificadas en los CTP (Drilon A, et al. Nat Rev Clin Oncol. 14 de noviembre de 2017. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.175). Las fusiones del gen RET también se encuentran en aproximadamente el 1 %-2 % del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) (Gainor JF, Shaw AT. Oncologist. 2013, 18(7):865-75), y más del 50 % de las fusiones de RET en el CPNM es KIF5B-RET, que representa la forma de fusión de RET más frecuente. Sin embargo, en múltiples ensayos clínicos, los inhibidores de RET tienen tasas de respuesta relativamente bajas y una duración de tratamiento corta en el tratamiento de pacientes con CPNM con el gen de fusión KIF5B-RET (Drilon, A. Nat Rev Clin Oncol. 14 de noviembre de 2017. doi:10.1038/nrclinonc. 2017.175). Se informó que los dominios de cinesina y cinasa de KIF5B-RET actúan juntos para establecer un centro de señalización RET-SRC-EGFR-FGFR dependiente de microtúbulos emergentes y vesículas RAB (Das TK y Cagan RL Cell Rep. ej. 2017, 20(10):2368-2383). La inhibición de la cinasa SRC tendrá el potencial de detener el reclutamiento de múltiples RTK a través del extremo N de la proteína de fusión KIF5B-RET y la señalización oncogénica para aumentar la eficacia terapéutica de los inhibidores de RET. Además, las tirosina cinasas de la familia Src regulan la proliferación celular del CTM in vitro y median en las señales de crecimiento aumentando la síntesis de ADN y disminuyendo la apoptosis (Liu Z, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, 89, 3503-3509). Por lo tanto, un inhibidor dual de RET y SRC representa una intervención terapéutica muy deseada para dirigirse al máximo a la señalización anómala de RET en los cánceres.

En el documento WO 2015/112806 A2 se describen determinados compuestos macrocíclicos de diarilo. Dichos compuestos son útiles para el tratamiento del cáncer, dolor, enfermedades neurológicas, enfermedades autoinmunitarias e inflamación.

Sumario

En un aspecto, la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula I

en donde

L es independientemente -C(R1)(R2)- o X;

X es -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-;

cada R1 y R2 es independientemente H, deuterio, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo mono o bicíclico, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -^cN o -NO2 o R1 y R2, tomados junto con el carbono o carbonos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo mono o bicíclico, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido independientemente con deuterio, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN o -NO2;

M es CR3 o N;

M1 es CR4;

cada R3, R4 y R5 es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -ORc, -OC(O)Re, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Re, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Re, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, -NO2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo mono o bicíclico, o R4 y R5, tomados junto con el anillo al cual están unidos, forman un cicloalquilo C5-C8 o un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo mono o bicíclico, cicloalquilo C5-C8 o heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros es independientemente opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN o -NO2;

R6 es H, deuterio, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo mono o bicíclico, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo mono o bicíclico está de manera independiente opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN o -NO2;

R7 y R8 se combinan para formar un cicloalquilo C3-C7, un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 7 miembros; en donde cada átomo de hidrógeno en cicloalquilo C3-C7, un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 7 miembros está de manera independiente opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN o -NO2;

Y es O, S, NR9 o CR9R10;

R9 y R10 son cada uno independientemente H, deuterio, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo mono o bicíclico, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo mono o bicíclico está opcionalmente sustituido con un halógeno, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe o -P(O)2ORe;

cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, deuterio, alquilo

C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 7 miembros;

cada uno de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 es independientemente N, NH, C o CH;

p es 1, 2, 3 o 4 y

t es 1, 2, 3, 4 o 5;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula I

en donde

L es independientemente -C(R1)(R2)- o X;

X es O, S, S(O) o S(O)2;

cada R1 y R2 es independientemente H, deuterio, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo mono o bicíclico, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -c N o -NO2 o R1 y R2, tomados junto con el carbono o carbonos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo mono o bicíclico, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido independientemente con deuterio, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN o -NO2;

M es CR3 o N;

M1 es CR4;

cada R3, R4 y R5 es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -ORc, -OC(O)Re, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Re, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Re, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -NRc'C(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Re, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, -NO2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo mono o bicíclico, o R4 y R5, tomados junto con el anillo al cual están unidos, forman un cicloalquilo C5-C8 o un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo mono o bicíclico, cicloalquilo C5-C8 o heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros es independientemente opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN o -NO2;

R6 es H, deuterio, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo mono o bicíclico, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo mono o bicíclico está de manera independiente opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN o -NO2;

Y es O, S, NR9 o CR9R10;

cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, deuterio, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 7 miembros;

cada uno de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 es independientemente N, NH, C o CH;

p es 1, 2, 3 o 4 y

t es 1, 2, 3, 4 o 5;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, la divulgación se refiere a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula II

en donde

M es CR3 o N;

M1 es CR4;

X es O, S, S(O) o S(O)2;

cada R1 y R2 es independientemente H, deuterio, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C10, -ORa, -SRa, -NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb; en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y arilo C6-C10 está independientemente opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -OH, -CN, -Oalquilo C1-C6, -NH2, -OC(O)alquilo C1-C6, -OC(O)N(alquilo C1-C6)2, -OC(O)NH(alquilo C1-C6), -OC(O)NH2, -OC(=N)N(alquilo C1-C6)2, -OC(=N)NH(alquilo C1-C6), -OC(=N)NH2, -OS(O)alquilo C1-C6, -OS(O)2alquilo C1-C6, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)alquilo C1-C6, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)C(O)NH2, -N(alquil C1-C6)C(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)Oalquilo C1-C6, -NHC(O)OH, -N(alquil C1-C6)C(O)OH, -NHS(O)alquilo C1-C6, NHS(O)2alquilo Ci-Ca, -N(alquil Ci-Ca)S(O)alquilo Ci-Ca, -N(alquil Ci-Ca)S(O)2alquilo Ci-Ce, -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(alquM Ci-Ca)S(O)NH2, -N(alquil Ci-Ca)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(alquilo Ci-Ca), -NHS(O)2NH(alquilo Ci-Ca), -NHS(O)N(alquilo Ci-Ca)2, -NHS(O)2N(alquilo Ci-Ca)2, -N(alquil Ci-Ca)S(O)NH(alquilo Ci-Ca), -N(alquil Ci-Ca)S(O)2NH(alquilo Ci-Ca), -N(alquil Ci-Ca)S(O)N(alquilo Ci-Ca)2, -N(alquil Ci-Ca)s(o)2N(alquilo Ci-Ca)2, -C(O)alquilo Ci-Ca, -CO2H, -C(O)Oalquilo Ci-Ca, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo Ci-Ca), -C(O)N(alquilo Ci-Ca)2, -Salquilo Ci-Ca, -S(O)alquilo Ci-Ca, -S(O)2alquilo Ci-Ca, -S(o)NH(alquilo Ci-Ca), -S(O)2NH(alquilo Ci-Ca), -S(O)N(alquilo Ci-Ca)2, -S(O)2N(alquilo Ci-Ca)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(alquilo Ci-Ca)2, -OS(O)2N(alquilo Ci-Ca)2, -OS(O)NH(alquilo Ci-Ca), -OS(O)2NH(alquilo Ci-Ca), -OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, -P(alquilo Ci-Ca)2, -P(O)(alquilo Ci-Ca)2, cicloalquilo C3-Ca o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros;

R3, R4 y R5 son cada uno independientemente H, flúor, cloro, bromo, alquilo Ci-Ca, -OH, -CN, -Oalquilo Ci-Ca, -NHalquilo Ci-Ca, -N(alquil Ci-Ca)2 o -CF3;

Ra es H, alquilo Ci-Ca o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C i Ca o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está de manera independiente opcionalmente sustituido con halógeno, -OH, -CN, -Oalquilo Ci-Ca, -NH2, -NH(alquilo Ci-Ca), -N(alquilo Ci-Ca)2, -CO2H, -C(O)Oalquilo Ci-Ca, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo Ci-Ca), -C(O)N(alquilo Ci-Ca)2, cicloalquilo C3-Ca o heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros;

R7 y R8 se combinan para formar un cicloalquilo C3-C7, un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros, arilo Ca-Cio o heteroarilo de 5 a 7 miembros; en donde cada átomo de hidrógeno en cicloalquilo C3-C7, un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros, arilo Ca-Cio o heteroarilo de 5 a 7 miembros está de manera independiente opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -OH, -Oalquilo Ci-Ca, -OC(O)alquilo Ci-Ca, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(alquilo C i Ca), -OC(O)N(alquilo Ci-Ca)2, -OC(=N)NH2, -OC(=N)NH(alquilo Ci-Ca), -OC(=N)N(alquilo Ci-Ca)2, -OS(O)alquilo Ci-Ca, -OS(O)2alquilo Ci-Ca, -OS(O)NH2, -OS(O)NH(alquilo Ci-Ca), -OS(O)N(alquilo Ci-Ca)2, -OS(O)2NH2, -OS(O)2NH(alquilo Ci-Ca), -OS(O)2N(alquilo Ci-Ca)2, -SH, -Salquilo Ci-Ca, -S(O)alquilo Ci-Ca, -S(O)2alquilo Ci-Ca, -S(O)NH2, -S(O)NH(alquilo Ci-Ca), -S(O)(alquilo Ci-Ca)2, -S(O)2NH2, -S(O)2NH(alquilo Ci-Ca), -S(O)2N(alquilo Ci-Ca)2, -NH2, -NH(alquilo Ci-Ca), -N(alquilo Ci-Ca)2, -NHC(O)alquilo Ci-Ca, -N(alquil Ci-Ca)C(O)alquilo Ci-Ca, -NHC(O)OH, -NHC(O)Oalquilo Ci-Ca, -N(alquil Ci-Ca)C(O)OH, -N(alquil Ci-Ca)C(O)Oalquilo Ci-Ca, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo Ci-Ca), -NHC(O)N(alquilo Ci-Ca)2, -N(alquil Ci-Ca)C(O)NH2, -N(alquil Ci-Ca)C(O)NH(alquilo C i Ca), -N(alquil Ci-Ca)C(O)N(alquilo Ci-Ca)2, -NHS(O)alquilo Ci-Ca, -N(alquil Ci-Ca)S(O)alquilo Ci-Ca, -NHS(O)2alquilo Ci-Ca, -N(alquil Ci-Ca)S(O)2alquilo Ci-Ca, -NHS(O)NH2, -NHS(O)NH(alquilo Ci-Ca), -NHS(O)N(alquilo Ci-Ca)2, -N(alquil Ci-Ca)S(O)NH2, -N(alquil Ci-Ca)S(O)NH(alquilo Ci-Ca), -N(alquil Ci-Ca)S(O)N(alquilo Ci-Ca)2, -NHS(O)2NH2, -NHS(O)2NH(alquilo Ci-Ca), -NHS(O)2N(alquilo Ci-Ca)2, -N(alquil Ci-Ca)S(O)2NH2, -N(alquil Ci-Ca)S(O)2NH(alquilo Ci-Ca), -N(alquil Ci-Ca)S(O)2N(alquilo Ci-Ca)2, -C(O)alquilo Ci-Ca, -C(O)Oalquilo Ci-Ca, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo Ci-Ca), -C(O)N(alquilo Ci-Ca)2, -P(alquilo Ci-Ca)2, -P(O)(alquilo Ci-Ca)2, -P(O)2(alquilo Ci-Ca)2, -P(O)NH2, -P(O)NH(alquilo Ci-Ca), -P(O)N(alquilo Ci-Ca)2, -P(O)2NH2, -P(O)2NH(alquilo Ci-Ca), -P(O)2N(alquilo Ci-Ca)2, -P(O)OH, -P(O)Oalquilo Ci-Ca, -P(O)2OH, -P(O)2Oalquilo Ci-Ca, -CN o -NO2;

Y es O, S, NR9 o CR9Ri0;

R9 y Ri0 son cada uno independientemente H, deuterio, halógeno o alquilo Ci-Ca, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo Ci-Ca está opcionalmente sustituido con un halógeno, -OH, -Oalquilo Ci-Ca, -OC(O)alquilo Ci-Ca, -OC(O)N(alquilo Ci-Ca)2, -OC(O)NH(alquilo Ci-Ca), -OC(O)NH2, -OC(=N)N(alquilo Ci-Ca)2, -OC(=N)NH(alquilo Ci-Ca), -OC(=N)NH2, -OS(O)alquilo Ci-Ca, -OS(O)2alquilo Ci-Ca, -OS(O)N(alquilo Ci-Ca)2, -OS(O)NH(alquilo Ci-Ca), -OS(O)NH2, -OS(O)2N(alquilo Ci-Ca)2, -OS(O)2NH(alquilo Ci-Ca), -OS(O)2NH2, -SH, -Salquilo Ci-Ca, -S(O)alquilo Ci-Ca, -S(O)2alquilo Ci-Ca, -S(O)N(alquilo Ci-Ca)2, -S(O)NH(alquilo Ci-Ca), -S(O)NH2, -S(O)2N(alquilo Ci-Ca)2, -S(O)2NH(alquilo Ci-Ca), -S(O)2NH2, -N(alquilo Ci-Ca)2, -NH(alquilo Ci-Ca), -NH2, -N(alquil Ci-Ca)C(O)alquilo Ci-Ca, -NHC(O)alquilo Ci-Ca, -N(alquil Ci-Ca)C(O)Oalquilo Ci-Ca, -N(alquil Ci-Ca)C(O)OH, -NHC(O)Oalquilo Ci-Ca, -NHC(O)OH, -N(alquil Ci-Ca)C(O)N(alquilo CiCa)2, -N(alquil Ci-Ca)C(O)NH(alquilo CiCa), -N(alquil Ci-Ca)C(O)NH2, -NHC(O)N(alquilo CiCa)2, -NHC(O)NH(alquilo CiCa), -NHC(O)NH2, -N(alquil Ci-Ca)S(O)alquilo Ci-Ca, -NHS(O)alquilo Ci-Ca, -N(alquil Ci-Ca)S(O)2alquilo Ci-Ca, -NHS(O)2alquilo Ci-Ca, -N(alquil Ci-Ca)S(O)N(alquilo Ci-Ca)2, -N(alquil Ci-Ca)S(O)NH(alquilo Ci-Ca), -N(alquil Ci-Ca)S(O)NH2, -NHS(O)N(alquilo Ci-Ca )2, -NHS(O)NH(alquilo Ci-Ca), -NHS(O)NH2, -N(alquil Ci-Ca)S(O)2N(alquilo Ci-Ca)2, -N(alquil Ci-Ca)S(O)2NH(alquilo Ci-Ca), -N(alquil Ci-Ca)S(O)2NH2, -NHS(O)2N(alquilo Ci-Ca)2, -NHS(O)2NH(alquilo Ci-Ca), -NHS(O)2NH2, -C(O)alquilo Ci-Ca, -C(O)Oalquilo Ci-Ca, -C(O)N(alquilo Ci-Ca)2, -C(O)NH(alquilo Ci-Ca), -C(O)NH2, -P(alquilo Ci-Ca)2, -P(O)(alquilo Ci-Ca)2, -P(O)2(alquilo Ci-Ca)2, -P(O)N(alquilo Ci-Ca)2, -P(O)2N(alquilo Ci-Ca)2, -P(O)Oalquilo Ci-Ca o -P(O)2Oalquilo Ci-Ca;

cada uno de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y Za es independientemente N, NH, C o CH; y

n es 2 o 3.

En otro aspecto, la divulgación se refiere a un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en

a

en donde

M es CR3 o N;

M1 es CR4;

X es O, S, S(O) o S(O)2;

R1 y R2 son cada uno independientemente H, deuterio, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C10, -ORa, -SRa, -NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb; en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo

C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y arilo C6-C10 está independientemente opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -OH, -CN, -Oalquilo C1-C6, -Oalquil C1-C6(arilo C6-C10), -NH2, -OC(O)alquilo C1-C6, -OC(O)N(alquilo C1-C6)2, -OC(O)NH(alquilo C1-C6), -OC(O)NH2, -OC(=N)N(alquilo C1-C6)2, -OC(=N)NH(alquilo

C1-C6), -O ^c(=N)NH2, -OS(O)alquilo C1-C6, -OS(O)2alquilo C1-C6, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)alquilo C1-C6, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C6)C(O)NH2, -N(alquil C1-C6)C(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquil C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)Oalquilo C1-C6, -NHC(O)OH, -N(alquil C1-C6)C(O)OH, -NHS(O)alquilo C1-C6, -NHS(O)2alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)S(O)alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)S(O)2alquilo C1-C6, -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH2, -N(alquil C1-C6)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)2NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHS(O)2N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH(alquilo

C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)2NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -C(O)alquilo C1-C6, -CO2H, -C(O)Oalquilo C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -Salquilo C1-C6, -S(O)alquilo C1-C6, -S(O)2alquilo C1-C6, -S(O)NH(alquilo C1-C6), -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(alquilo C1-C6)2, -OS(O)2N(alquilo C1-C6)2, -OS(O)NH(alquilo C1-C6), -OS(O)2NH(alquilo C1-C6), -OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, -P(alquilo C1-C6)2, -P(O)(alquilo C1-C6)2, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros;

R3, R4 y R5 son cada uno independientemente H, flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C6, -OH, -CN, -Oalquilo C1-C6, -NHalquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)2 o -CF3;

R6 es H, alquilo C1-C6 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C1-C6 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está de manera independiente opcionalmente sustituido con halógeno,

-OH, -CN, -Oalquilo C1-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -CO2H, -C(O)Oalquilo C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros;

R7 y R8 se combinan para formar un cicloalquilo C3-C7, un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 7 miembros; en donde cada átomo de hidrógeno en cicloalquilo C3-C7, un heterocicloalquilo de

5 a 8 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 7 miembros está de manera independiente opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -OH, -Oalquilo C1-C6, -OC(O)alquilo C1-C6, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(alquilo C1-C6), -OC(O)N(alquilo C1-C6)2, -OC(=N)NH2, -OC(=N)NH(alquilo C1-C6), -OC(=N)N(alquilo C1-C6)2, -OS(O)alquilo

C1-C6, -OS(O)2alquilo C1-C6, -OS(O)NH2, -OS(O)NH(alquilo C1-C6), -OS(O)N(alquilo C1-C6)2, -OS(O)2NH2, -OS(O)2NH(alquilo C1-C6), -OS(O)2N(alquilo C1-C6)2, -SH, -Salquilo C1-C6, -S(O)alquilo C1-C6, -S(O)2alquilo C1-C6, -S(O)NH2, -S(O)NH(alquilo C1-C6), -S(O)(alquilo C1-C6)2, -S(O)2NH2, -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)alquilo C1-C6, -NHC(O)OH, -NHC(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)OH, -N(alquil C1-C6)C(O)Oalquilo C1-C6, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)C(O)NH2, -N(alquil C1-C6)C(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHS(O)alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)S(O)alquilo C1-C6, -NHS(O)2alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)S(O)2alquilo C1-C6, -NHS(O)NH2, -NHS(O)NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHS(O)2NH2, -NHS(O)2NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)2N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)2NH2, -N(alquil C1-C6)S(O)2NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -C(O)alquilo C1-C6, -C(O)Oalquilo C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -P(alquilo C1-C6)2, -P(O)(alquilo

C1-C6)2, -P(O)2(alquilo C1-C6)2, -P(O)NH2, -P(O)NH(alquilo C1-C6), -P(O)N(alquilo C1-C6)2, -P(O)2NH2, -P(O)2NH(alquilo C1-C6), -P(O)2N(alquilo C1-C6)2, -P(O)OH, -P(O)Oalquilo C1-C6, -P(O)2OH, -P(O)2Oalquilo C1-C6,

-CN o -NO2;

Y es O, S, NR9 o CR9R10; y

R9 y R10 son cada uno independientemente H, deuterio, halógeno o alquilo C1-C6, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con un halógeno, -OH, -Oalquilo C1-C6, -OC(O)alquilo

C1-C6, -OC(O)N(alquilo C1-C6)2, -OC(O)NH(alquilo C1-C6), -OC(O)NH2, -OC(=N)N(alquilo C1-C6)2, -OC(=N)NH(alquilo C1-C6), -OC(=N)NH2, -OS(O)alquilo C1-C6, -OS(O)2alquilo C1-C6, -OS(O)N(alquilo C1-C6)2, -OS(O)NH(alquilo C1-C6), -OS(O)NH2, -OS(O)2N(alquilo C1-C6)2, -OS(O)2NH(alquilo C1-C6), -OS(O)2NH2, -SH, -Salquilo C1-C6, -S(O)alquilo C1-C6, -S(O)2alquilo C1-C6, -S(O)N(alquilo C1-C6)2, -S(O)NH(alquilo C1-C6), - s (o )NH2, -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)2NH2, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(alquilo C1-C6), -NH2, -N(alquil

C1-C6)C(o)alquilo C1-C6, -NHC(O)alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)OH, -NHC(O)Oalquilo C1-C6, -NHC(O)OH, -N(alquil C1-C6)C(O)N(alquilo C1C6)2, -N(alquil C1-C6)C(O)NH(alquilo C1C6), -N(alquil C1-C6)C(O)NH2, -NHC(O)N(alquilo C1C6)2, -NHC(O)NH(alquilo C1C6), -NHC(O)NH2, -N(alquil C1-C6)S(O)alquilo C1-C6, -NHS(O)alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)S(O)2alquilo C1-C6, -NHS(O)2alquilo C1-C6, -N(alquil

C1-C6)S(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)NH2, -NHS(O)N(alquilo

C1-C6 )2, -NHS(O)NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)NH2, -N(alquil C1-C6)S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)2NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)2NH2, -NHS(O)2N(alquilo C1-C6)2, -NHS(O)2NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)2NH2, -C(O)alquilo C1-C6, -C(O)Oalquilo C1-C6, -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)NH2, -P(alquilo C1-C6)2, -P(O)(alquilo C1-C6)2, -P(o)2(alquilo C1-C6)2, -P(O)N(alquilo C1-C6)2, -P(O)2N(alquilo C1-C6)2, -P(O)Oalquilo C1-C6 o -P(O)2Oalquilo C1-C6.

Otras realizaciones, características y ventajas de la divulgación serán evidentes a partir de la descripción detallada a continuación y mediante la práctica de la divulgación. Los compuestos de la presente divulgación se pueden describir en forma de realizaciones en cualquiera de las cláusulas enumeradas a continuación. Se entenderá que cualquiera

de las realizaciones descritas a continuación se puede usar junto con cualquier otra realización descrita en el presente documento en la medida en que las realizaciones no se contradigan entre sí.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I

en donde

L es independientemente -C(R1)(R2)- o X;

X es -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-;

cada R1 y R2 es independientemente H, deuterio, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo mono o bicíclico, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -c N o -NO2 o R1 y R2, tomados junto con el carbono o carbonos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo C3-C6 o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo mono o bicíclico, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido independientemente con deuterio, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN o -NO2;

M es CR3 o N;

M1 es CR4;

cada R3, R4 y R5 es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -ORc, -OC(O)Re, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Re, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Re, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, -NO2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo

C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo mono o bicíclico, o R4 y

R5, tomados junto con el anillo al cual están unidos, forman un cicloalquilo C5-C8 o un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo mono o bicíclico, cicloalquilo C5-C8 o heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros es independientemente opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN o -NO2;

R6 es H, deuterio, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo mono o bicíclico, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo mono o bicíclico está de manera independiente opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN o -NO2;

5 a 8 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 7 miembros está de manera independiente opcionalmente

sustituido con deuterio, halógeno, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN o -NO2;

Y es O, S, NR9 o CR9R10;

R9 y R10 son cada uno independientemente H, deuterio, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo mono o bicíclico, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo mono o bicíclico está opcionalmente sustituido con un halógeno, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe o -P(O)2ORe;

cada uno de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 es independientemente N, NH, C o CH;

p es 1, 2, 3 o 4; y

t es 1, 2, 3, 4 o 5;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I

en donde

L es independientemente -C(R1)(R2)- o X;

X es O, S, S(O) o S(O)2;

M es CR3 o N;

M1 es CR4;

cada R3, R4 y R5 es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -ORc, -OC(O)Re, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Re, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Re, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Re, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORe, -P(O)2ORc, -CN, -NO2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo

R5, tomados junto con el anillo al cual están unidos, forman un cicloalquilo C5-C8 o un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3

Ca, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo Ca-Cio, heteroarilo mono o bicíclico, cicloalquilo C5-C8 o heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros es independientemente opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN o -NO2;

Y es O, S, NR9 o CR9R10;

cada uno de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 es independientemente N, NH, C o CH;

p es 1, 2, 3 o 4; y

t es 1, 2, 3, 4 o 5;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Preferentemente, p es 1.

Preferentemente, t es 3.

Preferentemente, t es 3 o 4.

En una realización, la invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula II

en donde

M es CR3 o N;

M1 es CR4;

X es O, S, S(O) o S(O)2;

cada R1 y R2 es independientemente H, deuterio, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C10, -ORa, -SRa, -NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb; en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y arilo C6-C10 está independientemente opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -OH, -CN, -Oalquilo C1-C6, -NH2, -OC(O)alquilo C1-C6, -OC(O)N(alquilo C1-C6)2, -OC(O)NH(alquilo C1-C6), -OC(O)NH2, -OC(=N)N(alquilo C1-C6)2, -OC(=N)NH(alquilo C1-C6), -OC(=N)NH2, -OS(O)alquilo C1-C6, -OS(O)2alquilo C1-C6, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)alquilo C1-C6, -N(alquil

C1-C6)C(O)alquilo C1-C6, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)C(O)NH2, -N(alquil C1-C6)C(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)Oalquilo C1-C6, -NHC(O)OH, -N(alquil C1-C6)C(O)OH, -NHS(O)alquilo C1-C6, -NHS(O)2alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)S(O)alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)S(O)2alquilo C1-C6, -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH2, -N(alquil C1-C6)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)2NH(alquilo

C1-C6), -NHS(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHS(O)2N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)2NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -C(O)alquilo C1-C6, -CO2H, -C(O)Oalquilo C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -Salquilo C1-C6, -S(O)alquilo C1-C6, -S(O)2alquilo C1-C6, -S(O)NH(alquilo C1-C6), -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(alquilo C1-C6)2, -OS(O)2N(alquilo

C1-C6)2, -OS(O)NH(alquilo C1-C6), -OS(O)2NH(alquilo C1-C6), -OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, -P(alquilo C1-C6)2, -P(O)(alquilo C1-C6)2, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros;

-OH, -CN, -Oalquilo C1-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -CO2H, -C(O)Oalquilo C1-C6, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros;

C1-C6)2, -P(O)2(alquilo C1-C6)2, -P(O)NH2, -P(O)NH(alquilo C1-C6), -P(O)N(alquilo C1-C6)2, -P(O)2NH2, -P(O)2NH(alquilo C1C6), -P(O)2N(alquilo C1-C6)2, -P(O)OH, -P(O)Oalquilo C1-C6, -P(O)2OH, -P(O)2Oalquilo C1C6, -CN o -NO2;

Y es O, S, NR9 o CR9R10;

R9 y R10 son cada uno independientemente H, deuterio, halógeno o alquilo C1C6, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C1C6 está opcionalmente sustituido con un halógeno, -OH, -Oalquilo C1C6, -OC(O)alquilo

C1C6, -OC(O)N(alquilo C1C6)2, -OC(O)NH(alquilo C1C6), -OC(O)NH2, -OC(=N)N(alquilo C1-C6)2, -OC(=N)NH(alquilo C1C6), -OC(=N)NH2, -OS(O)alquilo C1-C6, -OS(O)2alquilo C1C6, -OS(O)N(alquilo C1-C6)2, -OS(O)NH(alquilo C1-C6), -OS(O)NH2, -OS(O)2N(alquilo C1-C6)2, -OS(O)2NH(alquilo C1-C6), -OS(O)2NH2, -SH, -Salquilo C1-C6, -S(O)alquilo

C1-C6, -S(O)2alquilo C1-C6, -S(O)N(alquilo C1-C6)2, -S(O)NH(alquilo C1-C6), -S(O)NH2, -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2NH(alquilo C1C6), -S(O)2NH2, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(alquilo C1-C6), -NH2, -N(alquil C1-C6)C(O)alquilo C1-C6, -NHC(O)alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)OH, -NHC(O)Oalquilo C1C6, -NHC(O)OH, -N(alquil C1-C6)C(O)N(alquilo C3C6)2, -N(alquil C1-C6)C(O)NH(alquilo C1C6), -N(alquil C1-C6)C(O)NH2, -NHC(O)N(alquilo C1C6)2, -NHC(O)NH(alquilo C1C6), -NHC(O)NH2, -N(alquil C1-C6)S(O)alquilo C1-C6, -NHS(O)alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)S(O)2alquilo C1-C6, -NHS(O)2alquilo C1C6, -N(alquil C1-C6)S(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)NH2, -NHS(O)N(alquilo C1C6)2, -NHS(O)NH(alquilo C1C6), -NHS(O)NH2, -N(alquil C1-C6)S(O)2N(alquilo C1C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)2NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)2NH2, -NHS(O)2N(alquilo C1C6)2, -NHS(O)2NH(alquilo C1C6), -NHS(O)2NH2, -C(O)alquilo

C1-C6, -C(O)Oalquilo C1-C6, -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)NH2, -P(alquilo C1-C6)2, -P(O)(alquilo C1-C6)2, -P(O)2(alquilo C1-C6)2, -P(O)N(alquilo C1-C6)2, -P(O)2N(alquilo C1-C6)2, -P(O)Oalquilo C1-C6 o -P(O)2Oalquilo C1-C6;

cada uno de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 es independientemente N, NH, C o CH; y

n es 2 o 3.

También se proporciona un compuesto que tiene la fórmula III

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un compuesto de este tipo, n es preferentemente 2.

En un compuesto de este tipo, n es preferentemente 2 o 3.

Preferentemente, el compuesto tiene la fórmula IV

o es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Preferentemente, el compuesto tiene la fórmula IV o V

o es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Preferentemente, Y es O.

Preferentemente, M es CR3.

Preferentemente, R3 es H, deuterio, alquilo C1-C6 o halógeno.

Preferentemente, R3 es H o F.

Preferentemente, M es N.

Preferentemente, R4 es H, deuterio, alquilo C1-C6 o halógeno.

Preferentemente, R4 es H o Cl.

Preferentemente, R5 es F.

Preferentemente, R2 es H.

Preferentemente, R1 es H.

En una realización, R1 es alquilo C1-C6.

En una realización, R1 es H y R2 es alquilo C1-C6.

En una realización, R1 es H y R2 es alquilo C1-C6; o R1 es alquilo C1-C6 y R2 es H; o R1 es H o alquilo C1-C6 y R2 es H;

o R1 es H y R2 es cicloalquilo C3-C7; o R1 es cicloalquilo C3-C7 y R2 es H; o en donde uno de R1 es alquilo C1-C6, cualquier otro R1, cuando está presente, es H y cualquier R2, cuando está presente, es H.

Preferentemente, R7 y R8 se combinan para formar un cicloalquilo de 5 o 6 miembros, en donde cada átomo de hidrógeno en el cicloalquilo de 5 o 6 miembros está de manera independiente opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -OH, -CN, -Oalquilo C1-C6, -Oalquil C1-C6(arilo C6-C10), -NH2, -OC(O)alquilo C1-C6, -OC(O)N(alquilo C1-C6)2, -OC(O)NH(alquilo C1-C6), -OC(O)NH2, -OC(=N)N(alquilo C1-C6)2, -OC(=N)NH(alquilo C1-C6), -OC(=N)NH2, -OS(O)alquilo C1-C6, -OS(O)2alquilo C1-C6, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)alquilo C1-C6, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)C(O)NH2, -N(alquil C1-C6)C(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)Oalquilo C1-C6, -NHC(O)OH, -N(alquil C1-C6)C(O)OH, -NHS(O)alquilo C1-C6, -NHS(O)2alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)S(O)alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)S(O)2alquilo C1-C6, -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH2, -N(alquil C1-C6)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)2NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHS(O)2N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)2NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -C(O)alquilo C1-C6, -CO2H, -C(O)Oalquilo

C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -Salquilo C1-C6, -S(O)alquilo C1-C6, -S(O)2alquilo

C1-C6, -S(O)NH(alquilo C1-C6), -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(alquilo C1-C6)2, -OS(O)2N(alquilo C1-C6)2, -OS(O)NH(alquilo C1-C6), -OS(O)2NH(alquilo C1-C6), -OS(O)NH2, - ^oS(O)2NH2, -P(alquilo C1-C6)2, -P(O)(alquilo C1-C6)2, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros.

Preferentemente, R7 y R8 se combinan para formar un cicloalquilo de 4, 5 o 6 miembros, en donde cada átomo de hidrógeno en el cicloalquilo de 5 o 6 miembros está de manera independiente opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -OH, -CN, -Oalquilo C1-C6, -Oalquil C1-C6(arilo C6-C10), -NH2, -OC(O)alquilo C1-C6, -OC(O)N(alquilo C1-C6)2, -OC(O)NH(alquilo C1-C6), -OC(O)NH2, -OC(=N)N(alquilo C1-C6)2, -OC(=N)NH(alquilo C1-C6), -OC(=N)NH2, -OS(O)alquilo C1-C6, -OS(O)2alquilo C1-C6, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)alquilo C1-C6, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)C(O)NH2, -N(alquil C1-C6)C(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)Oalquilo C1-C6, -NHC(O)OH, -N(alquil C1-C6)C(O)OH, -NHS(O)alquilo C1-C6, -NHS(O)2alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)S(O)alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)S(O)2alquilo C1-C6, -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH2, -N(alquil C1-C6)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)2NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHS(O)2N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)2NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -C(O)alquilo C1-C6, -CO2H, -C(O)Oalquilo

C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -Salquilo C1-C6, -S(O)alquilo C1-C6, -S(O)2alquilo Ci -Ca, -S(O)NH(alquilo Ci -Ca), -S(O)2NH(alquilo Ci -Ca), -S(O)N(alquilo C i -Ce)2, -S(O)2N(alquilo Ci -Ce)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(alquilo Ci -Ca)2, -OS(O)2N(alquilo Ci -Ca)2, -OS(O)NH(alquilo Ci -Ca), -OS(O)2NH(alquilo Ci -Ca), -OS(O)NH2, - o S (0 )2NH2, -P(alquilo Ci -Ca)2, -P(O)(alquilo Ci -Ca)2, cicloalquilo C3-Ca o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros.

En una realización, R7 y R8 se combinan para formar heterocicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros, en donde cada átomo

de hidrógeno en el heterocicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros está de manera independiente opcionalmente sustituido

con deuterio, halógeno, -OH, -CN, -Oalquilo C1-Ca, -Oalquil C1-Ca(arilo Ca-C10), -NH2, -OC(O)alquilo C1-Ca, -OC(O)N(alquilo C i -Ca)2, -OC(O)NH(alquilo Ci -Ca), -OC(O)NH2, -OC(=N)N(alquilo Ci -Ca)2, -OC(=N)NH(alquilo Ci -Ca), -OC(=N)NH2, -OS(O)alquilo Ci -Ca, -OS(O)2alquilo Ci -Ca, -NH(alquilo Ci -Ca), -N(alquilo Ci -Ca)2, -NHC(O)alquilo Ci -Ca, -N(alquil Ci -Ca)C(O)alquilo Ci -Ca, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo Ci -Ca), -N(alquil Ci -Ca)C(O)NH2, -N(al Ca)C(O)NH(alquilo Ci -Ca), -NHC(O)N(alquilo Ci -Ca)2, -N(alquil Ci -Ca)C(O)N(alquilo Ci -Ca)2, -NHC(O)Oalquilo Ci -Ca, -N(alquil Ci -Ca)C(O)Oalquilo Ci -Ca, -NHC(O)OH, -N(alquil Ci -Ca)C(O)OH, -NHS(O)alquilo Ci -Ca, -NHS(O)2alquilo Ci

Ca, -N(alquil Ci -Ca)S(O)alquilo Ci -Ca, -N(alquil Ci -Ca)S(O)2alquilo Ci -Ca, -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(al Ca)S(O)NH2, -N(alquil Ci -Ca)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(alquilo Ci -Ca), -NHS(O)2NH(alquilo Ci -Ca), -NHS(O)N(alquilo Ci -Ca)2, -NHS(O)2N(alquilo Ci -Ca)2, -N(alquil Ci -Ca)S(O)NH(alquilo Ci -Ca), -N(alquil Ci -Ca)S(O)2NH(alquilo Ci -Ca), -N(alquil Ci -Ca)s(O)N(alquilo Ci -Ca)2, -N(alquil Ci -Ca)S(O)2N(alquilo Ci -Ca)2, -C(O)alquilo Ci -Ca, -CO2H, -C(O)Oalquilo

Ci -Ca, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo Ci -Ca), -C(O)N(alquilo Ci -Ca)2, -Salquilo Ci -Ca, -S(O)alquilo Ci -Ca, -S(O)2alquilo

Ci -Ca, -S(O)NH(alquilo Ci -Ca), -S(O)2NH(alquilo Ci -Ca), -S(O)N(alquilo C i -Ca)2, -S(O)2N(alquilo Ci -Ca)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(alquilo Ci -Ca)2, -OS(O)2N(alquilo Ci -Ca)2, -OS(O)NH(alquilo Ci -Ca), -OS(O)2NH(alquilo Ci -Ca), -OS(O)NH2, - o S(0 )2NH2, -P(alquilo Ci -Ca)2, -P(O)(alquilo Ci -Ca)2, cicloalquilo C3-Ca o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros. En una realización preferida, R7 y R8 se combinan para formar un anillo tetrahidrofurano. En otra realización preferida, R7 y R8 se combinan para formar un anillo ciclopentano. En otra realización preferida, R7 y R8 se combinan

para formar un anillo ciclobutano, anillo ciclopentano o anillo ciclohexano.

En una realización se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado

entre el grupo que consiste en

i5



en donde

M es CR3 o N;

M1 es CR4;

X es O, S, S(O) o S(O)2;

R1 y R2 son cada uno independientemente H, deuterio, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C10, -ORa, -SRa, -NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb; en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y arilo C6-C10 está independientemente opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -OH, -CN, -Oalquilo C1-C6, -Oalquil C1-C6(arilo C6-C10), -NH2, -OC(O)alquilo C1-C6, -OC(O)N(alquilo C1-C6)2, -OC(O)NH(alquilo C1-C6), -OC(O)NH2, -OC(=N)N(alquilo C1-C6)2, -OC(=N)NH(alquilo C1-C6), -Oc (=N)NH2, -OS(O)alquilo C1-C6, -OS(O)2alquilo C1-C6, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)alquilo C1-C6, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)C(O)NH2, -N(alquil C1-C6)C(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)Oalquilo C1-C6, -NHC(O)OH, -N(alquil C1-C6)C(O)OH, -NHS(O)alquilo C1-C6, -NHS(O)2alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)S(O)alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)S(O)2alquilo C1-C6, -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH2, -N(alquil C1-C6)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)2NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHS(O)2N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)2NH(alquilo C1-C6), -N(alquil Ci-C6)S(O)N(alquilo Ci-C6)2, -N(alquil Ci-C6)S(O)2N(alquilo Ci-C6)2, -C(O)alquilo C1-C6, -CO2H, -C(O)Oalquilo C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo Ci-C6)2, -Salquilo C1-C6, -S(O)alquilo C1-C6, -S(O)2alquilo C1-C6, -S(O)NH(alquilo C1-C6), -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(alquilo C1-C6)2, -OS(O)2N(alquilo C1-C6)2, -OS(O)NH(alquilo C1-C6), -OS(O)2NH(alquilo C1-C6), -OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, -P(alquilo C1-C6)2, -P(O)(alquilo C1-C6)2, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros;

R6 es H, alquilo C1-C6 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C1-C6 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está de manera independiente opcionalmente sustituido con halógeno, -OH, -CN, -Oalquilo C1-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -CO2H, -C(O)Oalquilo C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros;

R7 y R8 se combinan para formar un cicloalquilo C3-C7, un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 7 miembros; en donde cada átomo de hidrógeno en cicloalquilo C3-C7, un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 7 miembros está de manera independiente opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -OH, -Oalquilo C1-C6, -OC(O)alquilo C1-C6, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(alquilo C1-C6), -OC(O)N(alquilo C1-C6)2, -OC(=N)NH2, -OC(=N)NH(alquilo C1-C6), -OC(=N)N(alquilo C1-C6)2, -OS(O)alquilo C1-C6, -OS(O)2alquilo C1-C6, -OS(O)NH2, -OS(O)NH(alquilo C1-C6), -OS(O)N(alquilo C1-C6)2, -OS(O)2NH2, -OS(O)2NH(alquilo C1-C6), -OS(O)2N(alquilo C1-C6)2, -SH, -Salquilo C1-C6, -S(O)alquilo C1-C6, -S(O)2alquilo C1-C6, -S(O)NH2, -S(O)NH(alquilo C1-C6), -S(O)(alquilo C1-C6)2, -S(O)2NH2, -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)alquilo C1-C6, -NHC(O)OH, -NHC(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)OH, -N(alquil C1-C6)C(O)Oalquilo C1-C6, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)C(O)NH2, -N(alquil C1-C6)C(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHS(O)alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)S(O)alquilo C1-C6, -NHS(O)2alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)S(O)2alquilo C1-C6, -NHS(O)NH2, -NHS(O)NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHS(O)2NH2, -NHS(O)2NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)2N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)2NH2, -N(alquil C1-C6)S(O)2NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -C(O)alquilo C1-C6, -C(O)Oalquilo C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -P(alquilo C1-C6)2, -P(O)(alquilo C1-C6)2, -P(O)2(alquilo C1-C6)2, -P(O)NH2, -P(O)NH(alquilo C1-C6), -P(O)N(alquilo C1-C6)2, -P(O)2NH2, -P(O)2NH(alquilo C1-C6), -P(O)2N(alquilo C1-C6)2, -P(O)OH, -P(O)Oalquilo C1-C6, -P(O)2OH, -P(O)2Oalquilo C1-C6, -CN o -NO2;

Y es O, S, NR9 o CR9R10; y

R9 y R10 son cada uno independientemente H, deuterio, halógeno o alquilo C1-C6, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con un halógeno, -OH, -Oalquilo C1-C6, -OC(O)alquilo C1-C6, -OC(O)N(alquilo C1-C6)2, -OC(O)NH(alquilo C1-C6), -OC(O)NH2, -OC(=N)N(alquilo C1-C6)2, -OC(=N)NH(alquilo C1-C6), -OC(=N)NH2, -OS(O)alquilo C1-C6, -OS(O)2alquilo C1-C6, -OS(O)N(alquilo C1-C6)2, -OS(O)NH(alquilo C1-C6), -OS(O)NH2, -OS(O)2N(alquilo C1-C6)2, -OS(O)2NH(alquilo C1-C6), -OS(O)2NH2, -SH, -Salquilo C1-C6, -S(O)alquilo C1-C6, -S(O)2alquilo C1-C6, -S(O)N(alquilo C1-C6)2, -S(O)NH(alquilo C1-C6), -s (o )NH2, -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)2NH2, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(alquilo C1-C6), -NH2, -N(alquil C1-C6)C(O)alquilo C1-C6, -NHC(O)alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)OH, -NHC(O)Oalquilo C1-C6, -NHC(O)OH, -N(alquil C1-C6)C(O)N(alquilo C1C6)2, -N(alquil C1-C6)C(O)NH(alquilo C1C6), -N(alquil C1-C6)C(O)NH2, -NHC(O)N(alquilo C1C6)2, -NHC(O)NH(alquilo C1C6), -NHC(O)NH2, -N(alquil C1-C6)S(O)alquilo C1-C6, -NHS(O)alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)S(O)2alquilo C1-C6, -NHS(O)2alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)S(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)NH2, -NHS(O)N(alquilo C1-C6 )2, -NHS(O)NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)NH2, -N(alquil C1-C6)S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)2NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)2NH2, -NHS(O)2N(alquilo C1-C6)2, -NHS(O)2NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)2NH2, -C(O)alquilo C1-C6, -C(O)Oalquilo C1-C6, -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)NH2, -P(alquilo C1-C6)2, -P(O)(alquilo C1-C6)2, -P(O)2(alquilo C1-C6)2, -P(O)N(alquilo C1-C6)2, -P(O)2N(alquilo C1-C6)2, -P(O)Oalquilo C1-C6 o -P(O)2Oalquilo C1-C6.

Preferentemente, en dichos compuestos, M es CR3

Preferentemente, en dichos compuestos, R3 es H, deuterio, alquilo C1-C6 o halógeno.

Preferentemente, en dichos compuestos, R3 es H o F.

Preferentemente, en dichos compuestos, M es N.

Preferentemente, en dichos compuestos, R4 es H, deuterio, alquilo C1-C6 o halógeno.

Preferentemente, en dichos compuestos, R4 es H o Cl.

Preferentemente, en dichos compuestos, R5 es F.

Preferentemente, en dichos compuestos, R2 es H.

Preferentemente, en dichos compuestos, R1 es alquilo C1-C6.

Preferentemente, en dichos compuestos, R2 es alquilo C1-C6.

Preferentemente, en dichos compuestos, R2 es alquilo C1-C6; o cicloalquilo C3-C7.

Preferentemente, en dichos compuestos, R7 y R8 se combinan para formar un cicloalquilo de 5 o 6 miembros, en donde

cada átomo de hidrógeno en el cicloalquilo de 5 o 6 miembros está de manera independiente opcionalmente sustituido

con deuterio, halógeno, -OH, -CN, -Oalquilo C1-C6, -Oalquil C1-C6(arilo C6-C10), -NH2, -OC(O)alquilo C1-C6, -OC(O)N(alquilo C1-C6)2, -OC(O)NH(alquilo C1-C6), -OC(O)NH2, -OC(=N)N(alquilo C1-C6)2, -OC(=N)NH(alquilo C1-C6), -OC(=N)NH2, -OS(O)alquilo C1-C6, -OS(O)2alquilo C1-C6, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)alquilo C1-C6, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)C(O)NH2, -N(al C6)C(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)Oalquilo C1-C6, -NHC(O)OH, -N(alquil C1-C6)C(O)OH, -NHS(O)alquilo C1-C6, -NHS(O)2alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)S(O)alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)S(O)2alquilo C1-C6, -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH2, -N(alquil C1-C6)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)2NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHS(O)2N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)2NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -C(O)alquilo C1-C6, -CO2H, -C(O)Oalquilo

Preferentemente, en dichos compuestos, R7 y R8 se combinan para formar un cicloalquilo de 4, 5 o 6 miembros, en

donde cada átomo de hidrógeno en el cicloalquilo de 5 o 6 miembros está de manera independiente opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -OH, -CN, -Oalquilo C1-C6, -Oalquil C1-C6(arilo C6-C10), -NH2, -OC(O)alquilo C1-C6, -OC(O)N(alquilo C1-C6)2, -OC(O)NH(alquilo C1-C6), -OC(O)NH2, -OC(=N)N(alquilo C1-C6)2, -OC(=N)NH(alquilo C1-C6),

-O c (=N)NH2, -OS(O)alquilo C1-C6, -OS(O)2alquilo C1-C6, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)alquilo C1-C6, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)C(O)NH2, -N(al C6)C(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)Oalquilo C1-C6, -NHC(O)OH, -N(alquil C1-C6)C(O)OH, -NHS(O)alquilo C1-C6, -NHS(O)2alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)S(O)alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)S(O)2alquilo C1-C6, -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH2, -N(alquil C1-C6)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)2NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHS(O)2N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)2NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -C(O)alquilo C1-C6, -CO2H, -C(O)Oalquilo

Preferentemente, en dichos compuestos, R7 y R8 se combinan para formar heterocicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros, en donde cada átomo de hidrógeno en el heterocicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros está de manera independiente opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -OH, -CN, -Oalquilo C1-C6, -Oalquil C1-C6(arilo C6-C10), -NH2, -OC(O)alquilo C1-C6, -OC(O)N(alquilo C1-C6)2, -OC(O)NH(alquilo C1-C6), -OC(O)NH2, -OC(=N)N(alquilo C1-C6)2, -OC(=N)NH(alquilo C1-C6), -OC(=N)NH2, -OS(O)alquilo C1-C6, -OS(O)2alquilo C1-C6, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)alquilo C1-C6, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)C(O)NH2, -N(alquil C1-C6)C(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)Oalquilo C1-C6, -NHC(O)OH, -N(alquil C1-C6)C(O)OH, -NHS(O)alquilo C1-C6, -NHS(O)2alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)S(O)alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)S(O)2alquilo C1-C6, -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH2, -N(alquil C1-C6)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)2NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHS(O)2N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)2NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -C(O)alquilo

C1-C6, -CO2H, -C(O)Oalquilo C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -Salquilo C1-C6, -S(O)alquilo C1-C6, -S(O)2alquilo C1-C6, -S(O)NH(alquilo C1-C6), -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OS(O)N(alquilo C1-C6)2, -OS(O)2N(alquilo C1-C6)2, -OS(O)NH(alquilo

C1-C6), -OS(O)2NH(alquilo C1-C6), -OS(O)NH2, -OS(O)2NH2, -P(alquilo C1-C6)2, -P(O)(alquilo C1-C6)2, ciclo C6 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros. En una realización preferida, R7 y R8 se combinan para formar un anillo tetrahidrofurano. En otra realización preferida, R7 y R8 se combinan para formar un anillo ciclopentano. En otra realización preferida, R7 y R8 se combinan para formar un anillo ciclobutano, anillo ciclopentano o anillo ciclohexano.

Preferentemente, X es O.

También se proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, al menos un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

También se proporciona un compuesto de la invención, para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra la actividad inhibidora farmacodinámica del Compuesto 5 sobre RET en células impulsadas por RET, específicamente que el Compuesto 5 provocó la supresión de la autofosforilación de RET a valores de CI50 de aproximadamente 0,3 nM en TT.

La figura 2 muestra la actividad inhibidora farmacodinámica del Compuesto 5 sobre RET en células impulsadas por RET, específicamente que el Compuesto 5 provocó la supresión de la autofosforilación de RET a valores de CI50 de aproximadamente de 1-3 nM en Ba/F3 KIF5B-RET TS.

La figura 3 muestra la actividad inhibidora farmacodinámica del Compuesto 5 sobre RET en células impulsadas por RET, específicamente que el Compuesto 5 provocó la supresión de la autofosforilación de RET a valores de CI50 de aproximadamente de 3-10 nM en Ba/F3 KIF5B-RET G810R.

La figura 4^aes un gráfico que muestra que el Compuesto 5 administrado a 2 mg/kg DVD y 5 mg/kg DVD durante 27 días, disminuyó el tamaño del tumor en ratones de ensayo en comparación con el control no tratado. Control no tratado (-•-), 2 mg/kg (-■-), 5 mg/kg (-▲-).

La figura 4B es un gráfico que muestra el % de cambio de peso en ratones de ensayo que recibieron dosis de 2 mg/kg DVD y 5 mg/kg DVD durante 27 días en comparación con el control no tratado. Control no tratado (-•-), 2 mg/kg (-■-), 5 mg/kg (-▲-).

La figura 5A es un gráfico que muestra el efecto del Compuesto 5 administrado a 1 mg/kg DVD y 5 mg/kg DVD durante 10 días sobre el tamaño del tumor en ratones de ensayo en comparación con el control no tratado. Control no tratado (-•-), 1 mg/kg (-▲-), 5 mg/kg (-▼-).

La figura 5B es un gráfico que muestra el % de cambio de peso en ratones de ensayo que recibieron dosis de 1 mg/kg DVD y 5 mg/kg DVD durante 10 días en comparación con el control no tratado. Control no tratado (-•-), 1 mg/kg (-▲-), 5 mg/kg (-▼-).

La figura 6A es un gráfico que muestra el efecto del Compuesto 5 administrado a 1 mg/kg DVD, 5 mg/kg DVD y 10 mg/kg DVD durante 14 días sobre el tamaño del tumor en ratones de ensayo en comparación con el control no tratado. Control no tratado (-•-), 1 mg/kg (-■-), 5 mg/kg (-▲-), 10 mg/kg (-▼-).

La figura 6B es un gráfico que muestra el % de cambio de peso en ratones de ensayo que recibieron dosis de 1 mg/kg DVD, 5 mg/kg DVD y 10 mg/kg DVD durante 14 días en comparación con el control no tratado. Control no tratado (-•-), 1 mg/kg (-■-), 5 mg/kg (-▲-), 10 mg/kg (-▼-).

La figura 7A es un gráfico que muestra el efecto del Compuesto 5 administrado a 1 mg/kg DVD y 5 mg/kg DVD durante 21 días sobre el tamaño del tumor en ratones de ensayo en comparación con el control no tratado. Control no tratado (-•-), 1 mg/kg (-■-), 5 mg/kg (-▲-).

La figura 7B es un gráfico que muestra el % de cambio de peso en ratones de ensayo que recibieron dosis de 1 mg/kg DVD y 5 mg/kg DVD durante 21 días en comparación con el control no tratado. Control no tratado (-•-), 1 mg/kg (-■-), 5 mg/kg (-▲-).

Descripción detallada

Antes de describir la presente divulgación con más detalle, ha de comprenderse que la presente divulgación no se limita a las realizaciones particulares descritas, ya que pueden, por supuesto, variar. También debe comprenderse que la terminología usada en el presente documento solamente tiene el propósito de describir realizaciones particulares y no pretende ser limitante, dado que el alcance de la presente divulgación estará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas.

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto en la materia a la que pertenece esta divulgación. Todas las patentes, solicitudes, solicitudes publicadas y otras publicaciones mencionadas en el presente documento se incorporan por referencia en su totalidad. Si una definición expuesta en esta sección es contraria a o de otro modo inconsistente con una definición expuesta en una patente, solicitud u otra publicación incorporada en el presente documento por referencia, la definición expuesta en esta sección prevalece sobre la definición incorporada en el presente documento por referencia.

Como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen los referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Se observa además que las reivindicaciones pueden redactarse para excluir cualquier elemento opcional. Como tal, esta afirmación pretende servir como fundamento para el uso de dicha terminología excluyente tal como "solamente", "solo" y similares en relación con la cita de los elementos de las reivindicaciones o para el uso de una limitación "negativa".

Como se usa en el presente documento, las expresiones "que incluye", "que contiene" y "que comprende" se usan en su sentido abierto, no limitante.

Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en el presente documento no están calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que, se use o no explícitamente el término "aproximadamente", cada cantidad dada en el presente documento está destinada a referirse al valor dado real y también, a la aproximación a dicho valor dado que se deduciría razonablemente en base a la habilidad ordinaria en la materia, incluyendo equivalentes y aproximaciones debidas a las condiciones experimentales y/o de medición para dicho valor dado. Siempre que se dé un rendimiento en forma de porcentaje, dicho rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la que se da el rendimiento con respecto a la cantidad máxima de la misma entidad que podría obtenerse en las condiciones estequiométricas particulares. Las concentraciones que se dan en forma de porcentajes se refieren a relaciones de masa, a menos que se indique de otro modo.

Excepto que se indique de otro modo, los métodos y técnicas de las presentes realizaciones se realizan generalmente de acuerdo con métodos convencionales bien conocidos en la materia y como se describe en diversas referencias generales y más específicas que se citan y se analizan a lo largo de la presente memoria descriptiva. Véase, por ejemplo, Loudon, Organic Chemistry, cuarta edición, Nueva York: Oxford University Press, 2002, págs. 360-361, 1084 1085; Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, quinta edición, Wiley-Interscience, 2001.

La nomenclatura química para los compuestos descritos en el presente documento habitualmente se ha obtenido usando ACD/Name 2014 (ACD/Labs) o ChemBioDraw Ultra 13.0 (Perkin Elmer) disponibles en el mercado.

Se apreciará que determinadas características de la divulgación, que son, por claridad, descritas en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una sola realización. En cambio, diversas características de la divulgación, que son, por brevedad, descritas en el contexto de una sola realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Todas las combinaciones de las realizaciones que pertenecen a los grupos químicos representados por las variables están incluidos de manera específica en la presente divulgación y se divulgan en el presente documento como si cada una y todas las combinaciones se divulgaran de forma individual y explícita, en la medida en que dichas combinaciones abarquen compuestos que son compuestos estables (es decir, compuestos que pueden aislarse, caracterizarse y probarse para determinar su actividad biológica). Además, todas las subcombinaciones de los grupos químicos enumerados en las realizaciones que describen dichas variables también están incluidas de manera específica por la presente divulgación y se divulgan en el presente documento como si cada una y todas dichas combinaciones de grupos químicos se divulgara individual y específicamente en el presente documento.

Definiciones

Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" incluye una cadena de átomos de carbono, que está opcionalmente ramificada y contiene de 1 a 20 átomos de carbono. Se comprenderá además que, en determinadas realizaciones, el alquilo puede tener ventajosamente una longitud limitada, incluyendo C1-C12, C1-C10, C1-C9, C1-C8, C1-C7, C1-C6 y C1-C4, De manera ilustrativa, dichos grupos alquilo de longitud particularmente limitada, incluyendo C1C8, C1-C7, C1-C6 y C1-C4 y similares se pueden denominar "alquilo inferior". Los grupos alquilo a modo de ilustración incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo y similares. El alquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Los grupos sustituyentes habituales incluyen cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, oxo, (=O), tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, nitro y amino, o como se describe en las diferentes realizaciones que se proporcionan en el presente documento. Se debe entender que el "alquilo" puede estar combinado con otros grupos, tales como los que se han proporcionado anteriormente, para formar un alquilo funcionalizado. A modo de ejemplo, la combinación de un grupo "alquilo", como se describe en el presente documento, con un grupo "carboxi" se puede denominar un grupo "carboxialquilo". Otros ejemplos no limitantes incluyen hidroxialquilo, aminoalquilo y similares.

Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo" incluye una cadena de átomos de carbono, que está opcionalmente ramificada y que contiene de 2 a 20 átomos de carbono y también incluye al menos un doble enlace carbono-carbono (es decir C=C). Se comprenderá que, en determinadas realizaciones, el alquenilo puede ser ventajosamente de longitud limitada, incluyendo C2-C12, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6 y C2-C4. De manera ilustrativa, dichos grupos alquenilo de longitud particularmente limitada, incluyendo C2-C8, C2-C7, C2-C6 y C2-C4 se pueden denominar alquenilo inferior. El alquenilo puede estar sin sustituir o sustituido como se describe para alquilo o como se describe en las diferentes realizaciones proporcionadas en el presente documento. Los grupos alquenilo a modo de ilustración incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1, 2 o 3-butenilo y similares.

Como se usa en el presente documento, el término "alquinilo" incluye una cadena de átomos de carbono, que está opcionalmente ramificada y que contiene de 2 a 20 átomos de carbono y también incluye al menos un triple enlace carbono-carbono (es decir C^eC). Se comprenderá que, en determinadas realizaciones, el alquinilo puede ser ventajosamente de longitud limitada, incluyendo C2-C12, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6 y C2-C4. De manera ilustrativa, dichos grupos alquinilo de longitud particularmente limitada, incluyendo C2-C8, C2-C7, C2-C6, y C2-C4 se pueden denominar alquinilo inferior. El alquenilo puede estar sin sustituir o sustituido como se describe para alquilo o como se describe en las diferentes realizaciones proporcionadas en el presente documento. Los grupos alquenilo a modo de ilustración incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1, 2- o 3-butinilo y similares.

Como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a grupos solo con carbonos, policíclicos de anillo condensado o monocíclicos de 6 a 12 átomos de carbono que tienen un sistema de electrones pi completamente conjugados. Se comprenderá que, en determinadas realizaciones, el arilo puede tener ventajosamente un tamaño limitado, tal como arilo C6-C10. Los grupos arilo a modo de ilustración incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilenilo y antracenilo. El grupo arilo puede estar sin sustituir o sustituido como se describe para el alquilo o como se describe en las diferentes realizaciones que se proporcionan en el presente documento.

Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo monocíclico solo con carbonos, de 3 a 15 miembros, que incluyen un anillo bicíclico condensado con solo carbonos de 5 miembros/6 miembros o 6 miembros/6 miembros o un grupo anular condensado multicíclico (un sistema anular "condensado" significa que cada anillo en el sistema comparte un par de átomos de carbono adyacente con otro anillo en el sistema) o un anillo carbocíclico que está condensado con otro grupo tal como uno heterocíclico, tal como anillo cicloalquilo de 5 o 6 miembros condensado a un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, donde uno o más de los anillos puede contener uno o más dobles enlaces pero el cicloalquilo no contiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Se comprenderá que, en determinadas realizaciones, el cicloalquilo puede ser ventajosamente de tamaño limitado, tal como C3-C13, C3-C9, C3-C6 y C4-C6. El cicloalquilo puede estar sin sustituir o sustituido como se describe para alquilo o como se describe en las diferentes realizaciones proporcionadas en el presente documento. Los grupos cicloalquilo a modo de ilustración incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, adamantilo, norbornilo, norbornenilo, 9H-fluoren-9-ilo y similares. Los ejemplos de grupos cicloalquilo a modo de ilustración mostrados en las representaciones gráficas incluyen las entidades siguientes, en forma de restos unidos de manera apropiada:

Como se usa en el presente documento, el término "heterocidoalquilo" se refiere a un grupo monocíclico o de anillo condensado que tiene en el anillo o anillos de 3 a 12 átomos de carbono, en el que al menos un átomo del anillo es un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre, siendo el resto de átomos del anillo átomos de carbono. El heterocicloalquilo puede contener opcionalmente 1, 2, 3 o 4 heteroátomos. Un grupo heterocicloalquilo puede estar condensado a otro grupo tal como otro heterocicloalquilo o un grupo heteroarilo. El heterocicloalquilo también puede contener uno o más dobles enlaces, incluyendo dobles enlaces a nitrógeno (por ejemplo, C=N o N=N) pero no contiene un sistema de electrones pi completamente conjugados. Se comprenderá que, en determinadas realizaciones, el heterocicloalquilo puede ser ventajosamente de tamaño limitado tal como heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, heterocicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros y similares. El heterocicloalquilo puede estar sin sustituir o sustituido como se describe para alquilo o como se describe en las diferentes realizaciones proporcionadas en el presente documento. Los grupos heterocicloalquilo a modo de ilustración incluyen, pero no se limitan a, oxiranilo, tianarilo, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, piperazinilo, oxepanilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, 5,6-dihidro-2H-piranilo, 2H-piranilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidropiridinilo y similares. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo a modo de ilustración mostrados en las representaciones gráficas incluyen las entidades siguientes, en forma de restos unidos de manera apropiada:

Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo anular monocíclico o condensado de 5 a 12 átomos en el anillo que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo los átomos restantes del anillo átomos de carbono, y que también tiene un sistema de electrones pi totalmente conjugado. Se comprenderá que, en determinadas realizaciones, el heteroarilo puede tener ventajosamente un tamaño limitado, tal como heteroarilo de 3 a 7 miembros, heteroarilo de 5 a 7 miembros y similares. El heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido como se describe para el alquilo o como se describe en las diferentes realizaciones que se proporcionan en el presente documento. Los grupos heteroarilo a modo de ilustración incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, tetrazolilo, triazinilo, pirazinilo, tetrazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo y carbazoloílo y similares. Los ejemplos a modo de ilustración de los grupos heteroarilo mostrados en las representaciones gráficas, incluyen las entidades siguientes, en forma de restos unidos de manera apropiada:

Como se usa en el presente documento, "hidroxi" o ""hidroxilo" se refiere a un grupo -OH.

Como se usa en el presente documento, "alcoxi" se refiere tanto a un grupo -O-(alquilo) como -O-(cicloalquilo sin sustituir). Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares.

Como se usa en el presente documento, "ariloxi" se refiere a un grupo -O-arilo u -O-heteroarilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, fenoxi, piridiniloxi, furaniloxi, tieniloxi, pirimidiniloxi, piraziniloxi y similares, y similares.

Como se usa en el presente documento, "mercapto" se refiere a un grupo -SH.

Como se usa en el presente documento, "alquiltio" se refiere a un grupo -S-(alquilo) o -S-(cicloalquilo sin sustituir). Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio y similares.

Como se usa en el presente documento, "ariltio" se refiere a un grupo -S-arilo o -S-heteroarilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, feniltio, piridiniltio, furaniltio, tieniltio, pirimidiniltio y similares.

Como se usa en el presente documento, "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.

Como se usa en el presente documento, "ciano" se refiere a un grupo -CN.

El término "oxo" representa un oxígeno carbonilo. Por ejemplo, un ciclopentilo sustituido con oxo es ciclopentanona.

Como se usa en el presente documento, "enlace" se refiere a un enlace covalente.

El término "sustituido" significa que el grupo o resto especificado lleva uno o más sustituyentes. La expresión "no sustituido" significa que el grupo especificado no lleva sustituyentes. Cuando el término "sustituido" se usa para describir un sistema estructural, la sustitución está destinada a ocurrir en cualquier posición permitida por valencia en el sistema. En algunas realizaciones, "sustituido" significa que el grupo o resto especificado lleva uno, dos o tres sustituyentes. En otras realizaciones, "sustituido" significa que el grupo o resto especificado lleva uno o dos sustituyentes. En otras realizaciones más, "sustituido" significa que el grupo o resto especificado lleva un sustituyente.

Como se usa en el presente documento, "opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito a continuación puede, pero no necesariamente,, ocurrir y que la descripción incluye casos en los que el evento o la circunstancia ocurre y casos en los que no. Por ejemplo, "en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C1C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arillo C6-C10 o heteroarilo mono o bicíclico está de manera independiente opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6" significa que puede estar pero no es necesario que esté presente un alquilo en uno cualquier de los alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Ca, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo mono o bicíclico mediante la sustitución de un átomo de hidrógeno por cada grupo alquilo y la descripción incluye situaciones donde el alquilo C1-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, cicloalquilo C3-Ca, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo Ca-C10 o heteroarilo mono o bicíclico está sustituido con un grupo alquilo y situaciones donde el alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Ca, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo mono o bicíclico está sin sustituir con el grupo alquilo.

Como se usa en el presente documento, "independientemente" significa que el evento o circunstancia descrito a continuación se debe leer por sí mismo en relación con otros eventos o circunstancias similares. Por ejemplo, en una circunstancia donde varios grupos hidrógeno equivalentes están opcionalmente sustituidos con otro grupo descrito en la circunstancia, el uso de "de manera independiente opcionalmente" significa que cada aparición de un átomo de hidrógeno en el grupo puede estar sustituido con otro grupo, donde los grupos que reemplazan de los átomos de hidrógeno pueden ser iguales o diferentes. O, por ejemplo, donde existen múltiples grupos todos los cuales se pueden seleccionar entre un conjunto de posibilidades, el uso de "independientemente" significa que cada uno de los grupos se puede seleccionar entre el conjunto de posibilidades por separado de otros grupos y los grupos seleccionados en la circunstancia pueden ser iguales o diferentes.

Como se usa en el presente documento, la oración "tomados junto con el carbono al cual están unidos" o "tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos" significa que dos sustituyentes (por ejemplo, R1 y R2) unidos al mismo átomo de carbono forman los grupos que están definidos por la reivindicación, tal como cicloalquilo C3-Ca o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros. En particular, la oración "tomados junto con el carbono al cual están unidos" significa que cuando, por ejemplo, R1 y R2 y el átomo de carbono al cual están unidos forman un cicloalquilo C3-Ca, entonces el anillo formado estará unido al mismo átomo de carbono. Por ejemplo, la oración "R1 y R2 tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un cicloalquilo C3-Ca" usada junto con las realizaciones descritas en el presente documento incluye fragmentos representados como sigue:

donde los anillos espirocíclicos anteriores pueden estar opcionalmente sustituidos como se define en una realización dada.

Como se usa en el presente documento, la oración "tomados junto con los carbonos a los cuales están unidos" o "tomados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos" significa que dos sustituyentes (por ejemplo, R1 y R2) unidos a diferentes átomos de carbono forman los grupos que están definidos por la reivindicación, tal como cicloalquilo C3-Ca o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros. En particular, la oración "tomados junto con los carbonos a los cuales están unidos forman un" significa que cuando, por ejemplo, R1 y R2 y los átomos de carbono, que no sean el mismo átomo de carbono, a los cuales están unidos forman un cicloalquilo C3-Ca, entonces el anillo formado estará unido a diferentes átomos de carbono. Por ejemplo, la oración "R1 y R2 tomados junto con los carbonos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo C3-Ca" usada en conexión con las realizaciones descritas en el presente documento incluye fragmentos representados como sigue:

donde los anillos condensados anteriores pueden estar opcionalmente sustituidos como se define en una realización dada. De manera análoga, la oración "R7 y R8 se combinan para formar un cicloalquilo C3-C7, un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros, arilo Ca-C10 o heteroarilo de 5 a 7 miembros" también significa que R7 y R8 se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un cicloalquilo C3-C7, un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros, arilo Ca-C10 o heteroarilo de 5 a 7 miembros. En particular, "R7 y R8 se combinan para formar un cicloalquilo C3-C7" usado en conexión con las realizaciones descritas en el presente documento incluye fragmentos representados por los siguientes:

donde los anillos condensados anteriores pueden estar opcionalmente sustituidos como se define en una realización dada. Un experto en la materia apreciará que todas las disposiciones estereoquímicas están incluidas en las estructuras proporcionadas anteriormente, tales como con respecto al anillo de cinco carbonos formado por R7 y R8 como se proporciona en los fragmentos siguientes:

Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales cuyos contraiones se pueden usar en productos farmacéuticos. Véase, en general, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son aquellas que son farmacológicamente eficaces y adecuadas para el contacto con los tejidos de sujetos sin indebida toxicidad, irritación o respuesta alérgica. Un compuesto descrito en el presente documento puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico, ambos tipos de grupos funcionales o más de uno de cada tipo y reaccionar en consecuencia con diversas bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Dichas sales incluyen:

(1) sales de adición de ácido, que puede obtenerse por reacción de la base libre del compuesto parental con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico y similares, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido (D) o (L) málico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico y similares; o

(2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto parental o bien se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trimetamina, N-metilglucamina y similares.

Los expertos en la materia conocen bien las sales farmacéuticamente aceptables y cualquiera de dichas sales farmacéuticamente aceptables se puede contemplar en conexión con las realizaciones descritas en el presente documento. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1,4-dioatos, hexin-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, metilsulfonatos, propilsulfonatos, besilatos, xilenosulfonatos, naftalen-1-sulfonatos, naftalen-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos y mandelatos. Se encuentran listas de otras sales farmacéuticamente aceptables adecuadas en Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17a edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.

Para un compuesto de fórmula I, II, III, IV o V que contiene un nitrógeno básico, se puede preparar una sal farmacéuticamente aceptable por cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico y similares o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxi ácido, tal como ácido mandélico, ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico o ácido cinnámico, un ácido sulfónico, tal como ácido laurilsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido etanosulfónico, o cualquier mezcla compatible de ácidos tales como los que se dan en el presente documento como ejemplos, y cualquier otro ácido y mezcla de los mismos que se consideren equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel ordinario de experiencia en esta tecnología.

La divulgación también se refiere a profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I, II, III, IV o V y a métodos de tratamiento que emplean dichos profármacos farmacéuticamente aceptables (estos aspectos no se reivindican)

• El término "profármaco" significa un precursor de un compuesto designado que, después de la administración a un sujeto, proporciona el compuesto in vivo mediante un proceso químico o fisiológico tal como solvólisis o escisión enzimática, o en condiciones fisiológicas (por ejemplo, un profármaco al ser llevado a pH fisiológico se convierte en el compuesto de fórmula I, II, III, IV o V). Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un profármaco que es no tóxico, biológicamente tolerable y de otro modo biológicamente adecuado para su administración al sujeto. Se describen procedimientos a modo de ilustración para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

La presente divulgación también se refiere a metabolitos farmacéuticamente activos de compuestos de fórmula I, II, III, IV o V y los usos de dichos metabolitos en los métodos de la divulgación (estos aspectos no se reivindican). Un "metabolito farmacéuticamente activo" significa un producto farmacológicamente activo de metabolismo en el cuerpo de un compuesto de fórmula I, II, III, IV o V o una sal del mismo. Los profármacos y metabolitos activos de un compuesto pueden determinarse usando técnicas de rutina conocidas o disponibles en la técnica. Véase, por ejemplo, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); y Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).

Cualquier fórmula representada en el presente documento pretende representar un compuesto de esa fórmula estructural así como ciertas variaciones o formas. Por ejemplo, una fórmula dada en el presente documento pretende incluir una forma racémica o uno o más isómeros enantioméricos, diastereoméricos o geométricos o una mezcla de los mismos. Además, cualquier fórmula dada en el presente documento pretender referirse también a un hidrato, solvato o polimorfo de dicho compuesto o una mezcla de los mismos. Por ejemplo, se apreciará que los compuestos

representados por una fórmula estructural que contiene el símbolo " " incluyen ambos estereoisómeros para el átomo de carbono al cual está unido el símbolo específicamente ambos símbolos y .......... " están incluidos en el significado de Por ejemplo, en algunas realizaciones a modo de ejemplo, algunos compuestos proporcionados en el presente documento se pueden describir por la fórmula

cuya fórmula se entenderá que abarca compuestos que tienen ambas configuraciones estereoquímicas en el carbono relevante, específicamente en este ejemplo

y otras combinaciones estereoquímicas.

Cualquier fórmula dada en el presente documento también pretende representar formas no marcadas así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en el presente documento, excepto por que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico seleccionado. Algunos ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl y 125I, respectivamente. Dichos compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (preferentemente con 14C), estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo 2H o 3H), técnicas de detección o formación de imágenes [tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía de emisión monofotónica (SPECT)], incluyendo ensayos de distribución en tejidos de sustrato o de fármaco, o en el tratamiento radioactivo de pacientes. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o unos requisitos de dosis reducidos. Los compuestos marcados isotópicamente de esta divulgación y los profármacos de los mismos generalmente pueden prepararse llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y en las preparaciones descritas a continuación, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.

Cualquier disustituyente al que se hace referencia en el presente documento pretende abarcar las diversas posibilidades de unión cuando se permite más de una de tales posibilidades. Por ejemplo, la referencia al disustituyente -A-B-, donde A t B, se refiere en el presente documento a dicho disustituyente con A unido a un primer miembro sustituido y B unido a un segundo miembro sustituido y también se refiere a dicho disustituyente con A unido al segundo miembro sustituido y B unido al primer miembro sustituido.

REALIZACIONES REPRESENTATIVAS

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento comprenden un resto de fórmula

en donde Z1-Z6 e Y se definen como se describe en el presente documento y los sustituyentes en el anillo no aromático marcados por un enlace y ~ corresponden a R7 y R8 como se describe en el presente documento. En otras realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento comprenden un resto de fórmula

en donde Z1-Z6, R9 y R10 se definen por lo demás como se describe en el presente documento y los sustituyentes en el anillo no aromático marcados por un enlace y ~ corresponden a R7 y R8 como se describe en el presente documento. En otras realizaciones más, los compuestos descritos en el presente documento comprenden un resto de fórmula

o

anillo no aromático marcados por un enlace y ~ corresponden a R7 y R8 como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, cada uno de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 es independientemente N, NH, C o CH. En algunas realizaciones, Z1, Z3 y Z6 son N, Z2 y Z5 son CH y Z4 es C. En algunas realizaciones, Z1, Z3 y Z6 son N, Z2 y Z5 son CH, Z4 es C e Y es O. En algunas realizaciones, Z1, Z2 y Z6 son N, Z5 es CH y Z3 y Z4 son C. En algunas realizaciones, Z1, Z2 y Z6 son N, Z5 es CH, Z3 y Z4 son C e Y es O. En algunas realizaciones, Z2, Z4 y Z5 son N, Z1 y Z6 son CH y Z3 es C. En algunas realizaciones, Z2, Z4 y Z5 son N, Z1 y Z6 son CH, Z3 es C e Y es O. En algunas realizaciones, Z1, Z4 y Z6 son N, Z2 y Z5 son CH y Z3 es C. En algunas realizaciones, Z1, Z4 y Z6 son N, Z2 y Z5 son CH, Z3 es C e Y es O. En algunas realizaciones, Z2 y Z4 son N, Z1, Z5 y Z6 son CH y Z3 es C. En algunas realizaciones, Z2 y Z4 son N, Z1, Z5 y Z6 son CH, Z3 es C e Y es O.

En otras realizaciones más, los compuestos descritos en el presente documento comprenden un resto de fórmula

en donde Y se define por lo demás como se describe en el presente documento y los sustituyentes en el anillo no aromático marcados por un enlace y ~ corresponden a R7 y R8 como se describe en el presente documento. En otras realizaciones más, los compuestos descritos en el presente documento comprenden un resto de fórmula

en donde Y se define por lo demás como se describe en el presente documento. En otras realizaciones más, los compuestos descritos en el presente documento comprenden un resto de fórmula

En algunas realizaciones, L es -C(R1)(R2)-. En algunas realizaciones, L es X. En algunas realizaciones, cuando t es 1, L es -C(R1)(R2)-.

En algunas realizaciones, X es -O-. En algunas realizaciones, X es -S-. En algunas realizaciones, X es -S(O)-. En algunas realizaciones, X es -S(O)². En algunas realizaciones, cuando t es 1, L no es X. En algunas realizaciones, cuando t es 2, 2 o 4, el L unido directamente al nitrógeno de la amida en el macrociclo no es X.

En algunas realizaciones, cada R1 y R2 es independientemente H, deuterio, halógeno, alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C⁶-C ¹⁰o heteroarilo mono o bicíclico, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)²NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)²ORa, -CN o -NO²o R1 y R2, tomados junto con el carbono o carbonos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo C³-C⁶o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C⁶-C¹⁰, heteroarilo mono o bicíclico, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido independientemente con deuterio, halógeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)²ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)²NReRf, -P(O)ORe, -P(O)²ORe, -CN o -NO².

En algunas realizaciones, R1 y R2 son cada uno independientemente H, deuterio, alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶, arilo C⁶-C ¹⁰, -ORa, -SRa, -NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb; en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶y arilo C⁶-C ¹⁰está independientemente opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -OH, -CN, -Oalquilo C¹-C⁶, -Oalquil C¹-C⁶(arilo

C⁶-C ¹⁰), -NH², -OC(O)alquilo C¹-C⁶, -OC(O)N(alquilo C¹-C⁶)², -OC(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -OC(O)NH², -OC(=N)N(alquilo

C¹-C⁶)², -OC(=N)NH(alquilo C¹-C⁶), -OC(=N)NH², -OS(O)alquilo C¹-C⁶, -OS(O)²alquilo C¹-C⁶, -NH(alquilo N(alquilo C¹-C⁶)², -NHC(O)alquilo C¹-C⁶, -N(alquil C¹-C⁶)C(O)alquilo C ¹-C⁶, -NHC(O)NH², -NHC(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -N(alquil C¹-C⁶)C(O)NH², -N(alquil C¹-C⁶)C(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -NHC(O)N(alquilo C¹-C⁶)², -N(alquil C¹-C6)C(O)N(alquilo C¹-C⁶)², -NHC(O)Oalquilo C¹-C⁶, -N(alquil C¹-C⁶)C(O)Oalquilo C¹-C⁶, -NHC(O)OH, -N(alquil C¹-C6)C(O)OH, -NHS(O)alquilo C¹-C⁶, -NHS(O)²alquilo C¹-C⁶, -N(alquil C¹-C⁶)S(O)alquilo C¹-C⁶, -N(alquil C¹-C⁶)S(O)²alquilo C¹-C⁶, -NHS(O)NH², -NHS(O)²NH², -N(alquil C¹-C⁶)S(O)NH², -N(alquil C¹-C⁶)S(O)²NH², -NHS(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -NHS(O)²NH(alquilo C¹-C⁶), -NHS(O)N(alquilo C¹-C⁶)², -NHS(O)²N(alquilo C¹-C⁶)², -N(alquil C¹-C⁶)S(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -N(alquil C¹-C⁶)S(O)²NH(alquilo C ¹-C⁶), -N(alquil C¹-C⁶)S(O)N(alquilo C¹-C⁶)², -N(alquil C¹-C⁶)S(O)²N(alquilo C¹-C⁶)², -C(O)alquilo C¹-C⁶, -CO²H, -C(O)Oalquilo C¹-C⁶, -C(O)NH², -C(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -C(O)N(alquilo C¹-C⁶)², -Salquilo C¹-C⁶, -S(O)alquilo C¹-C⁶, -S(O)²alquilo C¹-C⁶, -S(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -S(O)²NH(alquilo C¹-C⁶), -S(O)N(alquilo C ¹-C⁶)², -S(O)²N(alquilo C¹-C⁶)², -S(O)NH², -S(O)²NH², -OS(O)N(alquilo C¹-C⁶)², -OS(O)²N(alquilo C¹-C⁶)², -OS(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -OS(O)²NH(alquilo C¹-C⁶), -OS(O)NH², -OS(O)²NH², -P(alquilo C¹-C⁶)², -P(O)(alquilo C¹-C⁶)², cicloalquilo C³-C⁶o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros.

En algunas realizaciones, R1 es H. En algunas realizaciones, R2 es H. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C ¹-C⁶.

En algunas realizaciones, R1 es metilo. En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo C3-C6. En algunas realizaciones,

R1 es ciclopropilo. En algunas realizaciones, R2 es alquilo C¹-C⁶. En algunas realizaciones, R2 es metilo. En algunas realizaciones, R2 es cicloalquilo C³-C⁶. En algunas realizaciones, R2 es ciclopropilo. En algunas realizaciones, R1 es

H y R2 es alquilo C¹-C⁶. En algunas realizaciones, R1 y R2, tomados junto con el carbono o carbonos a los que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6. En algunas realizaciones, R1 y R2, tomados junto con el carbono o carbonos a los que están unidos, forman un anillo ciclopropano.

En algunas realizaciones, M es CR3. En algunas realizaciones, M es N. En algunas realizaciones, M1 es CR4.

En algunas realizaciones, cada R3, R4 y R5 es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -NRc'C(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)²RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)²NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)²ORc, -CN, -NO², alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C6, cicloalquilo C³-C⁶, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C⁶-C¹⁰o heteroarilo mono o bicíclico, o R4 y R5, tomados junto con el anillo al cual están unidos, forman un cicloalquilo C⁵-C⁸o un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C⁶-C¹⁰, heteroarilo mono o bicíclico, cicloalquilo C⁵-C⁸o heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros es independientemente opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo

C¹-C⁶, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)²Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)²NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)²NReRf, -P(O)ORe, -P(O)²ORe, -c N o -NO². En algunas realizaciones, cada R3, R4 y R5 son cada uno independientemente H, flúor, cloro, bromo, alquilo C¹-C⁶, -OH, -CN, -Oalquilo C¹-C⁶, -NHalquilo C¹-C⁶, -N(alquil C¹-C⁶)²o -CF³. En algunas realizaciones, R3 es H, deuterio, alquilo C¹-C⁶o halógeno. En algunas realizaciones, R3 es H o F. En algunas realizaciones, R4 es H, deuterio, alquilo C¹-C⁶o halógeno. En algunas realizaciones, R4 es H o Cl. En algunas realizaciones, R5 es F.

En algunas realizaciones, R6 es H, deuterio, alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C⁶-C ¹⁰o heteroarilo mono o bicíclico, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C¹⁰o heteroarilo mono o bicíclico está de manera independiente opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)²NReRf, -P(O)ORe, -P(O)²ORe, -CN o -NO². En algunas realizaciones, R6 es H, alquilo C¹-C⁶o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C¹-C⁶o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está de manera independiente opcionalmente sustituido con halógeno, -OH, -CN, -Oalquilo C¹-C⁶, -NH², -NH(alquilo C¹-C⁶), -N(alquilo C¹-C⁶)², -CO²H, -C(O)Oalquilo C¹-C⁶, -C(O)NH², -C(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -C(O)N(alquilo C¹-C cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros.

En algunas realizaciones, R7 y R8 se combinan para formar un cicloalquilo C³-C⁷, un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros, arilo C⁶-C¹⁰o heteroarilo de 5 a 7 miembros; en donde cada átomo de hidrógeno en cicloalquilo C³-C⁷, un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros, arilo C⁶-C¹⁰o heteroarilo de 5 a 7 miembros está de manera independiente opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)²ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)²NReRf, -P(O)ORe, -P(O)²ORe, -CN o -NO².

En algunas realizaciones, R7 y R8 se combinan para formar un cicloalquilo C³-C⁷, un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros, arilo C⁶-C¹⁰o heteroarilo de 5 a 7 miembros; en donde cada átomo de hidrógeno en cicloalquilo C³-C⁷, un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros, arilo C⁶-C¹⁰o heteroarilo de 5 a 7 miembros está de manera independiente opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -OH, -Oalquilo C¹-C⁶, -OC(O)alquilo C¹-C⁶, -OC(O)NH², -OC(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -OC(O)N(alquilo C¹-C⁶)², -OC(=N)NH², -OC(=N)NH(alquilo C¹-C⁶), -OC(=N)N(alquilo C¹-C⁶)², -OS(O)alquilo C¹-C⁶, -OS(O)²alquilo C¹-C⁶, -OS(O)NH², -OS(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -OS(O)N(alquilo C¹-C⁶)², -OS(O)²NH², -OS(O)²NH(alquilo C¹-C⁶), -OS(O)²N(alquilo C¹-C⁶)², -SH, -Salquilo C¹-C⁶, -S(O)alquilo C¹-C⁶, -S(O)²alquilo C¹-C⁶, -S(O)NH², -S(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -S(O)(alquilo C¹-C⁶)², -S(O)²NH², -S(O)²NH(alquilo C¹-C⁶), -S(O)²N(alquilo C¹-C⁶)², -NH², -NH(alquilo C¹-C⁶), -N(alquilo C¹-C⁶)², -NHC(O)alquilo C¹-C⁶, -N(alquil C¹-C⁶)C(O)alquilo

C¹-C⁶, -NHC(O)OH, -NHC(O)Oalquilo C¹-C⁶, -N(alquil C¹-C⁶)C(O)OH, -N(alquil C¹-C⁶)C(O)Oalquilo C¹-C⁶, -NHC(O)NH², -NHC(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -NHC(O)N(alquilo C¹-C⁶)², -N(alquil C¹-C⁶)C(O)NH², -N(alquil C¹-C6)C(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -N(alquil C¹-C⁶)C(O)N(alquilo C¹-C⁶)², -NHS(O)alquilo C¹-C⁶, -N(alquil C¹-C⁶)S(O)alquilo

C¹-C⁶, -NHS(O)²alquilo C¹-C⁶, -N(alquil C¹-C⁶)S(O)²alquilo C¹-C⁶, -NHS(O)NH², -NHS(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -NHS(O)N(alquilo C¹-C⁶)², -N(alquil C¹-C⁶)S(O)NH², -N(alquil C¹-C⁶)S(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -N(alquil C¹-C6)S(O)N(alquilo C¹-C⁶)², -NHS(O)²NH², -NHS(O)²NH(alquilo C¹-C⁶), -NHS(O)²N(alquilo C¹-C⁶)², -N(alquil C¹-C⁶)S(O)²NH², -N(alquil C¹-C⁶)S(O)²NH(alquilo C¹-C⁶), -N(alquil C¹-C⁶)S(O)²N(alquilo C¹-C⁶)², -C(O)alquilo C¹-C⁶, -C(O)Oalquilo C¹-C⁶, -C(O)NH², -C(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -C(O)N(alquilo C¹-C⁶)², -P(alquilo C¹-C⁶)², -P(O)(alquilo C¹-C⁶)², -P(O)²(alquilo C¹-C⁶)², -P(O)NH², -P(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -P(O)N(alquilo C¹-C⁶)², -P(O)²NH², -P(O)²NH(alquilo

C¹-C⁶), -P(O)²N(alquilo C¹-C⁶)², -P(O)OH, -P(O)Oalquilo C¹-C⁶, -P(O)²OH, -P(O)²Oalquilo C¹-C⁶, -CN o -NO².

En algunas realizaciones, R7 y R8 se combinan para formar un cicloalquilo de 5 o 6 miembros, en donde cada átomo de hidrógeno en el cicloalquilo de 4, 5 o 6 miembros está de manera independiente opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -OH, -CN, -Oalquilo C¹-C⁶, -Oalquil C¹-C⁶(arilo C⁶-C¹⁰), -NH², -OC(O)alquilo C¹-C⁶, -OC(O)N(alquilo C ¹-C⁶)², -OC(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -OC(O)NH², -OC(=N)N(alquilo C¹-C⁶)², -OC(=N)NH(alquilo C¹-C⁶), -OC(=N)NH², -OS(O)alquilo C¹-C⁶, -OS(O)²alquilo C¹-C⁶, -NH(alquilo C¹-C⁶), -N(alquilo C¹-C⁶)², -NHC(O)alquilo C¹-C⁶, -N(alquil C¹-C⁶)C(O)alquilo C¹-C⁶, -NHC(O)NH², -NHC(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -N(alquil C i-C⁶)C(O)NH², -N(alquil C¹ C6)C(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -NHC(O)N(alquilo Ci-C⁶)², -N(alquil Ci-C6)C(O)N(alquilo Ci-C⁶)², -NHC(O)Oalquilo C¹-C⁶, -N(alquil Ci-C6)C(O)Oalquilo C¹-C⁶, -NHC(O)OH, -N(alquil Ci-C6)C(O)OH, -NHS(O)alquilo C¹-C⁶, -NHS(O)²alquilo Ci-C6, -N(alquil Ci-C6)S(O)alquilo C¹-C⁶, -N(alquil Ci-C⁶)S(O)²alquilo C¹-C⁶, -NHS(O)NH², -NHS(O)²NH², -N(alquil Ci-C⁶)S(O)NH², -N(alquil Ci-C⁶)S(O)²NH², -NHS(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -NHS(O)²NH(alquilo C¹-C⁶), -NHS(O)N(alquilo Ci-C⁶)², -NHS(O)²N(alquilo Ci-C⁶)², -N(alquil Ci-C6)S(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -N(alquil Ci-C⁶)S(O)²NH(alquilo C¹-C⁶), -N(alquil Ci-C6)s(O)N(alquilo Ci-C⁶)², -N(alquil Ci-C⁶)S(O)²N(alquilo Ci-C⁶)², -C(O)alquilo C¹-C⁶, -CO²H, -C(O)Oalquilo C¹-C⁶, -C(O)NH², -C(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -C(O)N(alquilo Ci-C⁶)², -Salquilo C¹-C⁶, -S(O)alquilo C¹-C⁶, -S(O)²alquilo C¹-C⁶, -S(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -S(O)²NH(alquilo C¹-C⁶), -S(O)N(alquilo Ci-C⁶)², -S(O)²N(alquilo Ci-C⁶)², -S(O)NH², -S(O)²NH², -OS(O)N(alquilo Ci-C⁶)², -OS(O)²N(alquilo Ci-C⁶)², -OS(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -OS(O)²NH(alquilo C¹-C⁶), -OS(O)NH², -^oS(0)2NH2, -P(alquilo Ci-C⁶)², -P(O)(alquilo Ci-C⁶)², cicloalquilo C³-C⁶o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros.

En algunas realizaciones, R7 y R8 se combinan para formar heterocicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros, en donde cada átomo de hidrógeno en el heterocicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros está de manera independiente opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -OH, -CN, -Oalquilo C¹-C⁶, -Oalquil C¹-C⁶(arilo C⁶-C ¹⁰), -NH², -OC(O)alquilo C¹-C⁶, -OC(O)N(alquilo C ¹-C⁶)², -OC(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -OC(O)NH², -OC(=N)N(alquilo C¹-C⁶)², -OC(=N)NH(alquilo C¹-C⁶), -O^c(=N)NH², -OS(O)alquilo C¹-C⁶, -OS(O)²alquilo C¹-C⁶, -NH(alquilo C¹-C⁶), -N(alquilo C¹-C⁶)², -NHC(O)alquilo C¹-C⁶, -N(alquil C¹-C⁶)C(O)alquilo C¹-C⁶, -NHC(O)NH², -NHC(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -N(alquil C¹-C⁶)C(O)NH², -N(alquil C¹-C6)C(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -NHC(O)N(alquilo C¹-C⁶)², -N(alquil C¹-C⁶)C(O)N(alquilo C¹-C⁶)², -NHC(O)Oalquilo C¹-C⁶, -N(alquil C¹-C⁶)C(O)Oalquilo C¹-C⁶, -NHC(O)OH, -N(alquil C¹-C⁶)C(O)OH, -NHS(O)alquilo C¹-C⁶, -NHS(O)²alquilo C¹-C6, -N(alquil C¹-C⁶)S(O)alquilo C¹-C⁶, -N(alquil C¹-C⁶)S(O)²alquilo C¹-C⁶, -NHS(O)NH², -NHS(O)²NH², -N(alquil C¹-C⁶)S(O)NH², -N(alquil C¹-C⁶)S(O)²NH², -NHS(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -NHS(O)²NH(alquilo C¹-C⁶), -NHS(O)N(alquilo C¹-C⁶)², -NHS(O)²N(alquilo C¹-C⁶)², -N(alquil C¹-C⁶)S(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -N(alquil C¹-C⁶)S(O)²NH(alquilo C¹-C⁶), -N(alquil C¹-C⁶)S(O)N(alquilo C¹-C⁶)², -N(alquil C¹-C⁶)S(O)²N(alquilo C¹-C⁶)², -C(O)alquilo C¹-C⁶, -CO²H, -C(O)Oalquilo C¹-C⁶, -C(O)NH², -C(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -C(O)N(alquilo C¹-C⁶)², -Salquilo C¹-C⁶, -S(O)alquilo C¹-C⁶, -S(O)²alquilo C¹-C⁶, -S(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -S(O)²NH(alquilo C¹-C⁶), -S(O)N(alquilo C ¹-C⁶)², -S(O)²N(alquilo C¹-C⁶)², -S(O)NH², -S(O)²NH², -OS(O)N(alquilo C¹-C⁶)², -OS(O)²N(alquilo C¹-C⁶)², -OS(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -OS(O)²NH(alquilo C¹-C⁶), -OS(O)NH², -^oS(O)²NH², -P(alquilo C¹-C⁶)², -P(O)(alquilo ó i-C ⁶)², cicloalquilo C³-C⁶o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros. En algunas realizaciones, R7 y R8 se combinan para formar un anillo tetrahidrofurano. En algunas realizaciones, R7 y R8 se combinan para formar un anillo ciclopentano.

En algunas realizaciones, Y es -O-, -S-, -NR9 o -CR9R10-. En algunas realizaciones, Y es -O-.

En algunas realizaciones, R9 y R10 son cada uno independientemente H, deuterio, halógeno, alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C⁶-C¹⁰o heteroarilo mono o bicíclico, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C ¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C⁶-C ¹⁰o heteroarilo mono o bicíclico está opcionalmente sustituido con un halógeno, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)²Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)²NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)²NReRf, -P(O)ORe o -P(O)²ORe.

En algunas realizaciones, R9 y R10 son cada uno independientemente H, deuterio, halógeno o alquilo C¹-C⁶, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C¹-C⁶está opcionalmente sustituido con un halógeno, -OH, -Oalquilo C¹-C⁶, -OC(O)alquilo C¹-C⁶, -OC(O)N(alquilo C¹-C⁶)², -OC(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -OC(O)NH², -OC(=N)N(alquilo C¹-C⁶)², -OC(=N)NH(alquilo C¹-C⁶), -OC(=N)NH², -OS(O)alquilo C¹-C⁶, -OS(O)²alquilo C¹-C⁶, -OS(O)N(alquilo C¹-C⁶)², -OS(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -OS(O)NH², -OS(O)²N(alquilo C¹-C⁶)², -OS(O)²NH(alquilo C¹-C⁶), -OS(O)²NH², -SH, -Salquilo C¹-C⁶, -S(O)alquilo C¹-C⁶, -S(O)²alquilo C¹-C⁶, -S(O)N(alquilo C¹-C⁶)², -S(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -S(O)NH², -S(O)²N(alquilo C¹-C⁶)², -S(O)²NH(alquilo C¹-C⁶), -S(O)²NH², -N(alquilo C¹-C⁶)², -NH(alquilo C¹-C⁶), -NH², -N(alquil C¹-C6)C(O)alquilo C¹-C⁶, -NHC(O)alquilo C¹-C⁶, -N(alquil C¹-C⁶)C(O)Oalquilo C¹-C⁶, -N(alquil C¹-C⁶)C(O)OH, -NHC(O)Oalquilo C¹-C⁶, -NHC(O)OH, -N(alquil C ¹-C⁶)C(O)N(alquilo C¹C⁶)², -N(alquil C¹-C⁶)C(O)NH(alquilo C¹C⁶), -N(alquil C¹-C⁶)C(O)NH², -NHC(O)N(alquilo C¹C⁶)², -NHC(O)NH(alquilo C¹C⁶), -NHC(O)NH², -N(alquil C¹-C6)S(O)alquilo C¹-C⁶, -NHS(O)alquilo C¹-C⁶, -N(alquil C¹-C⁶)S(O)²alquilo C¹-C⁶, -NHS(O)²alquilo C¹-C⁶, -N(alquil C¹-C6)S(O)N(alquilo C¹-C⁶)², -N(alquil C¹-C⁶)S(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -N(alquil C¹-C⁶)S(O)NH², -NHS(O)N(alquilo C¹-C⁶)², -NHS(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -NHS(O)NH², -N(alquil C¹-C⁶)S(O)²N(alquilo C¹-C⁶)², -N(alquil C¹-C⁶)S(O)²NH(alquilo C¹-C6), -N(alquil C¹-C⁶)S(O)²NH², -NHS(O)²N(alquilo C¹-C⁶)², -NHS(O)²NH(alquilo C¹-C⁶), -NHS(O)²NH², -C(O)alquilo C¹-C6, -C(O)Oalquilo C¹-C⁶, -C(O)N(alquilo C¹-C⁶)², -C(O)NH(alquilo C¹-C⁶), -C(O)NH², -P(alquilo C¹-C⁶)², -P(O)(alquilo C¹-C⁶)², -P(O)²(alquilo C¹-C⁶)², -P(O)N(alquilo C¹-C⁶)², -P(O)²N(alquilo C¹-C⁶)², -P(O)Oalquilo C¹-C⁶o -P(O)²Oalquilo C¹-C⁶.

En algunas realizaciones, cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, deuterio, alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C⁶-C ¹⁰, heteroarilo de 5 a 7 miembros.

En algunas realizaciones, p es 1,2, 3 o 4. En algunas realizaciones, p es 1.

En algunas realizaciones, t es 1,2, 3, 4 o 5. En algunas realizaciones, t es 3. En algunas realizaciones, t es 4. En algunas realizaciones, t es 3 o 4.

En algunas realizaciones, n, si está presente, es 1, 2 o 3. En algunas realizaciones, n es 2. En algunas realizaciones, n es 3. En algunas realizaciones, n es 2 o 3.

A continuación se representan realizaciones a modo de ilustración de los compuestos de fórmula I, II, III y IV:

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Los expertos en la materia reconocerán que las especies enumeradas o ilustradas en el presente documento no son exhaustivas y que también se pueden seleccionar otras especies dentro del alcance de estos términos definidos.

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS

Con fines de tratamiento, las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos en el presente documento pueden comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Un excipiente farmacéuticamente aceptable es una sustancia que no es tóxica y, de otra manera, biológicamente adecuada para la administración a un sujeto. Dichos excipientes facilitan la administración de los compuestos descritos en el presente documento y son compatibles con el principio activo. Los ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen estabilizantes, lubricantes, tensioactivos, diluyentes, antioxidantes, aglutinantes, sustancias colorantes, sustancias formadoras de volumen, emulsionantes o sustancias modificadoras del sabor. En realizaciones preferidas, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son composiciones estériles. Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse usando técnicas de composición conocidas o que estén disponibles para los expertos en la materia.

Las composiciones estériles también están contempladas por la invención, incluyendo las composiciones que están de acuerdo con las reglamentaciones nacionales y locales que rigen dichas composiciones.

Las composiciones farmacéuticas y los compuestos descritos en el presente documento pueden formularse como soluciones, emulsiones, suspensiones o dispersiones en disolventes o vehículos farmacéuticos adecuados o como píldoras, comprimidos, pastillas para chupar, supositorios, bolsitas, grageas, gránulos, polvos, polvos para reconstitución o cápsulas junto con vehículos sólidos de acuerdo con métodos convencionales conocidos en la materia para la preparación de diversas formas farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse por una vía de administración adecuada, tal como las vías oral, parenteral, rectal, nasal, tópica u ocular o por inhalación. Preferentemente, las composiciones se formulan para administración intravenosa u oral.

Para administración oral, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una forma sólida, tal como un comprimido o cápsula, o como una solución, emulsión o suspensión. Para preparar las composiciones orales, los compuestos de la invención pueden formularse para producir una dosificación de, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mg a 1 g diarios o de aproximadamente 1 mg a 50 mg diarios o de aproximadamente 50 a 250 mg diarios o de aproximadamente 250 mg a 1 g diarios. Los comprimidos orales pueden incluir el principio o principios activos mezclados con excipientes farmacéuticamente aceptables compatibles tales como diluyentes, sustancias disgregantes, sustancias aglutinantes, sustancias lubricantes, sustancias edulcorantes, sustancias aromatizantes, sustancias colorantes y sustancias conservantes. Las cargas inertes adecuadas incluyen carbonato sódico y cálcico, fosfato sódico y cálcico, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol y similares. Los excipientes orales líquidos a modo de ejemplo incluyen etanol, glicerol, agua y similares. Almidón, polivinilpirrolidona (PVP), almidón glicolato sódico, celulosa microcristalina y ácido algínico son agentes disgregantes a modo de ejemplo. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, puede ser estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal o pueden recubrirse con un recubrimiento entérico.

Las cápsulas para administración oral incluyen cápsulas de gelatina dura y blanda. Para preparar cápsulas de gelatina dura, el principio o principios activos se pueden mezclar con un diluyente sólido, semisólido o líquido. Las cápsulas de gelatina blanda pueden prepararse mezclando el principio activo con agua, un aceite, tal como aceite de cacahuete o aceite de oliva, parafina líquida, una mezcla de mono y diglicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400 o propilenglicol.

Los líquidos para administración oral pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes o pueden liofilizarse o presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas composiciones líquidas pueden contener opcionalmente: excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, alginato de sodio, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y similares); vehículos no acuosos, por ejemplo, aceite (por ejemplo, aceite de almendra o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico o agua; conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o ácido sórbico); sustancias humectantes tales como lecitina; y, si se desea, sustancias aromatizantes o colorantes.

Para uso parenteral, incluyendo las vías intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal o subcutánea, los agentes de la invención pueden proporcionarse en soluciones o suspensiones acuosas estériles, tamponadas a un pH e isotonicidad apropiados o en un aceite parenteralmente aceptable. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro sódico isotónico. Dichas formas pueden presentarse en forma de dosis unitarias tales como ampollas o dispositivos de inyección desechables, en formas multidosis tales como viales de los que se puede extraer la dosis apropiada, o en una forma sólida o preconcentrada que se puede usar para preparar una formulación inyectable. Las dosis para infusión a modo de ilustración varían de aproximadamente 1 a 1000 pg/kg/minuto de sustancia mezclados con un vehículo farmacéutico durante un periodo de tiempo que varía de varios minutos a varios días.

Para administración nasal, inhalada u oral, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse usando, por ejemplo, una formulación de pulverización que también contiene un vehículo adecuado. Las composiciones de la invención pueden formularse para administración rectal como un supositorio.

Para aplicaciones tópicas, los compuestos de la presente invención se formulan preferentemente como cremas o pomadas o un vehículo similar adecuado para administración tópica. Para la administración tópica, los compuestos de la invención se pueden mezclar con un vehículo farmacéutico a una concentración de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 10 % de fármaco a vehículo. Otro modo de administración de los agentes de la invención puede utilizar una formulación de parche para efectuar la administración transdérmica.

Como se usa en el presente documento, los términos "tratar" o "tratamiento" abarcan tanto el tratamiento "preventivo" como el "curativo". El tratamiento "preventivo" pretende indicar un aplazamiento del desarrollo de una enfermedad, un síntoma de una enfermedad o afección médica, suprimiendo los síntomas que puedan aparecer o reduciendo el riesgo de aparición o recaída de una enfermedad o síntoma. Tratamiento "curativo" incluye reducir la gravedad de o suprimir el empeoramiento de una enfermedad, síntoma o afección existente. Por lo tanto, el tratamiento incluye aliviar o prevenir el empeoramiento de los síntomas de la enfermedad existente, prevenir la aparición de síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas sistémicas subyacentes de los síntomas, inhibir el trastorno o la enfermedad, por ejemplo, detener el desarrollo del trastorno o enfermedad, aliviar el trastorno o la enfermedad, causar la regresión del trastorno o enfermedad, aliviar una afección causada por la enfermedad o trastorno o detener los síntomas de la enfermedad o trastorno.

El término "sujeto" se refiere a un paciente mamífero que necesita dicho tratamiento, tal como un ser humano.

Las enfermedades a modo de ejemplo incluyen cáncer, dolor, enfermedades neurológicas, enfermedades autoinflamatorias e inflamación. El cáncer incluye, por ejemplo, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de próstata, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renales, cánceres gástricos y esofagogástricos, glioblastoma, cánceres de cabeza y cuello, tumores miofibroblásticos inflamatorios y linfoma anaplásico de células grandes. El dolor incluye, por ejemplo, dolor procedente de cualquier fuente o etiología, incluyendo el dolor por cáncer, dolor procedente de tratamiento quimioterapéutico, dolor de nervios, dolor procedente de lesión u otras fuentes. Las enfermedades autoinmunitarias incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, diabetes tipo I y lupus. Las enfermedades neurológicas a modo de ejemplo incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Huntington. Las enfermedades inflamatorias a modo de ejemplo incluyen aterosclerosis, alergia e inflamación por infección o lesión.

En un aspecto, los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención se dirigen específicamente a tirosina cinasas receptoras, en particular RET. En otro aspecto, los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención se dirigen específicamente a tirosina cinasas no receptoras, en particular SRC. En otro aspecto más, los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención se dirigen específicamente a tirosina cinasas receptoras y tirosina cinasas no receptoras, tales como RET y SRC, respectivamente. Por lo tanto, estos compuestos y composiciones farmacéuticas se pueden usar para prevenir, revertir, ralentizar o inhibir la actividad de una o más de estas cinasas. En realizaciones preferidas, los compuestos de la invención son para su uso en los métodos de tratamiento que se dirigen al cáncer. En otras realizaciones, los compuestos de la invención son para su uso en métodos para tratar cáncer de pulmón o cáncer de pulmón no microcítico.

En los métodos inhibidores de la invención, una "cantidad eficaz" significa una cantidad suficiente para inhibir la proteína diana. Dicha modulación diana se puede llevar a cabo por métodos analíticos rutinarios tales como los descritos a continuación. Dicha modulación es útil en una diversidad de configuraciones, incluyendo ensayos in vitro. En dichos métodos, la célula es preferentemente una célula de cáncer con señalización anormal debido a sobrerregulación de RET y/o SRC.

En los métodos de tratamiento de acuerdo con la invención, una "cantidad eficaz" significa una cantidad o dosis suficiente para producir generalmente el beneficio terapéutico deseado en sujetos que necesitan dicho tratamiento. Las cantidades o dosis eficaces de los compuestos de la invención pueden determinarse mediante métodos de rutina, tales como modelado, escalada de dosis o ensayos clínicos, teniendo en cuenta factores rutinarios, por ejemplo, el modo o vía de administración o suministro del fármaco, la farmacocinética de la sustancia, la gravedad y el transcurso de la enfermedad, el estado de salud del sujeto, la condición y el peso y el criterio del médico tratante. Una dosis a modo de ejemplo está en el intervalo de aproximadamente desde aproximadamente 0,1 mg a 1 g diarios o aproximadamente 1 mg a 50 mg diarios o aproximadamente 50 a 250 mg diarios o aproximadamente 250 mg a 1 g diarios. La dosificación total puede administrarse en unidades de dosificación únicas o divididas (por ejemplo, BID, TID, QID).

Una vez se ha producido la mejoría de la enfermedad del paciente, la dosis puede ajustarse para tratamiento preventivo o de mantenimiento. Por ejemplo, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse en función de los síntomas, a un nivel al cual el efecto terapéutico o profiláctico deseado se mantiene. Por supuesto, si los síntomas se han aliviado a un nivel apropiado, el tratamiento puede cesar. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier recurrencia de los síntomas. Los pacientes también pueden requerir tratamiento crónico a largo plazo.

COMBINACIONES DE FÁRMACOS

Los compuestos de la invención descritos en el presente documento se pueden usar en composiciones farmacéuticas o métodos junto con uno o más de otros principios activos en el tratamiento de las enfermedades y trastornos descritos en el presente documento. Otros principios activos adicionales incluyen otros productos terapéuticos o sustancias que mitigan los efectos secundarios de las terapias para las enfermedades diana previstas. Estas combinaciones pueden servir para aumentar la eficacia, mejorar otros síntomas de la enfermedad, disminuir uno o más efectos secundarios o disminuir la dosis requerida de un compuesto de la invención. Los principios activos adicionales pueden administrarse en una composición farmacéutica separada de un compuesto de la presente invención o pueden incluirse con un compuesto de la presente invención en una única composición farmacéutica. Los principios activos adicionales pueden administrarse simultáneamente con, antes de o después de la administración de un compuesto de la presente invención.

Los agentes de combinación que incluyen principios activos adicionales son aquello que se sabe o se descubre que son eficaces para tratar las enfermedades y trastornos descrito en el presente documento, incluyendo aquellos activos contra otra diana asociada con la enfermedad. Por ejemplo, las composiciones y formulaciones de la invención, así como los métodos de tratamiento, pueden comprender además otros fármacos o productos farmacéuticos, por ejemplo, otros principios activos útiles para tratar o paliativos para las enfermedades diana o síntomas o afecciones relacionados. Indicados para el cáncer, dichas sustancias adicionales incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de cinasa, tales como inhibidores de EGFR (por ejemplo, erlotinib, gefitinib), inhibidores de Raf (por ejemplo, vemurafenib), inhibidores de VEGFR (por ejemplo, sunitinib), inhibidores de ALK (por ejemplo, crizotinib) agentes para quimioterapia tales como agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos antitumorales, inhibidores de la topoisomerasa, fármacos de platino, inhibidores mitóticos, anticuerpos, terapias con hormonas o corticoesteroides. Indicadas para el dolor, las sustancias adecuadas para combinación incluyen antiinflamatorios tales como AINEs. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender además una o más de dichas sustancias activas y los métodos de tratamiento pueden comprender además la administración de una cantidad eficaz de uno o más de dichas sustancias activas.

SÍNTESIS QUÍMICA

Las entidades químicas a modo de ejemplo útiles en los métodos de la descripción se describirán por referencia a esquemas de síntesis ilustrativos para su preparación general a continuación y en los ejemplos específicos que siguen. Los expertos reconocerán que, para obtener los diversos compuestos del presente documento, los materiales de partida pueden seleccionarse adecuadamente de manera que los sustituyentes finalmente deseados se llevarán a través del esquema de reacción con o sin protección, según sea apropiado, para producir el producto deseado. Como alternativa, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que pueda usarse a través del esquema de reacción y reemplazarse según sea apropiado con el sustituyente deseado. Además, un experto en la materia reconocerá que las transformaciones mostradas en los esquemas siguientes se pueden realizar en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos pendientes particulares.

Abreviaturas: Los ejemplos descritos en el presente documento usan materiales, que incluyen, pero no se limitan a, los descritos por las abreviaturas siguientes conocidas por los expertos en la materia:

continuación

Método general A.

Preparación de {(2S)-2-[4-fluoro-2-({[(1 R,2S)-2-hidroxiciclopentil]amino}metil)fenoxi]propil}carbamato de ferc-butilo (A-1)

Etapa 1. A una mezcla seca azeotropada de A-1-1 (0,9615 g, 5,65 mmol) y A-1-1A (1,19 g, 6,78 mmol) en DCM (3,62 ml) se le añadió PPh3 (2,22 g, 8,48 mmol) La mezcla se agitó hasta que se disolvió todo. Se añadió DIAD (1,83 g, 9,04 mmol, 1,78 ml) muy lentamente mezclando a 0 °C. La reacción se calentó a 25 °C y se agitó durante 16 h. Se añadieron DCM (5 ml) y solución 2 M de NaOH (20 ml) y se agitó vigorosamente durante 4 horas. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 15 ml), se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice 12 g, 0-30 % de acetato de etilo en hexano) proporcionó A-1-2 (1,35 g, 73 %).

Etapa 2. A una solución de A-1-2 (1,35 g, 4,13 mmol) en THF (8,27 ml) a 0 °C se le añadió borohidruro de litio (720,51 mg, 33,08 mmol) en pequeños lotes y la mezcla se agitó durante 1 h y se retiró del baño de refrigeración. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, después se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO, sílice, 24 g, acetato de etilo en hexanos) proporcionó A-1-3 (1,08 g, 3,60 mmol, 87,09% de rendimiento).

Etapa 3. Se añadió DMSO (422,82 mg, 5,41 mmol, 384,38 ul) en DCM (6 ml) gota a gota a -78 °C a cloruro de oxalilo (686,85 mg, 5,41 mmol, 464,09 ul) en DCM (6 ml). La mezcla se agitó durante 20 minutos y se añadió A-1-3 (1,08 g, 3,61 mmol) en DCM (6 ml) gota a gota a -78 °C y se agitó durante 20 minutos seguido de la adición de TEA (1,83 g, 18,04 mmol, 2,51 ml). La mezcla se agitó mientras la temperatura aumentaba a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se interrumpió con agua (10 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces más con DCM (2 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La cromatografía ultrarrápida (Is Co , Silica Gold de 24 g, 0-30 % de acetato de etilo en hexanos) proporcionó A-1-4 (460,2 mg, 1,55 mmol, 42,90 % de rendimiento).

Etapa 4. Una solución de sal HCl de (1S,2R)-2-aminociclopentanol (69 mg, 504 pmol), base de Hunig (196 mg, 0,26 ml, 1,5 mmol) y A-1-4 (150,00 mg, 504 pmol) en MeOH seco (2,50 ml) se calentó a 65 °C durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió NaBH4 (38 mg, 1,0 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h, después se inactivó con agua (3 ml) y se agitó durante 5 min. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 5 ml), se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), 25-50 % de acetato de etilo en hexano) proporcionó A-1 (125,3 mg, 327 pmol, 64,9 % de rendimiento).

El compuesto A-2 se preparó de acuerdo con el método general A usando (1R,2R)-2-aminociclopentanol en la etapa 4.

Método general B.

Preparación de 1(2S)-2-[2,4-difluoro-6-({[(1R,2S)-2-hidroxiciclopentil]amino}metil)fenoxi]propil}carbamato de terc-butilo (A-3)

Etapa 1. Se añadió K²CO³(330,00 mg, 2,39 mmol) a A-3-1 (151 mg, 955,08 pmol) y A-3-1A (283,27 mg, 1,19 mmol) en DMF (4,78 ml) y se calentó a 50 °C con agitación durante 1 h. La mezcla se enfrió y se diluyó con DCM (3 ml), se filtró a través de un filtro de jeringa y se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), 0-30 % de acetato de etilo en hexano) proporciona A-3-2 (301 mg, 954 pmol, 99 % de rendimiento).

Etapa 4. Una solución de sal HCl de (1S,2R)-2-aminociclopentanol (104 mg, 0,76 pmol) y A-3-2 (200 mg, 634 pmol) en MeOH seco (3,17 ml) se calentó a 65 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió NaBH4 (72 mg, 1,9 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas, después se inactivó con agua (5 ml) y se agitó durante 5 min. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 15 ml), se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), 0-20 % de metanol en diclorometano) proporcionó A-3 (108 mg, 270 pmol, 42 % de rendimiento).

El compuesto A-4 se preparó de acuerdo con el método general A usando (3R,4R)-4-aminotetrahidrofuran-3-ol en la etapa 4.

El compuesto A-5 se preparó de acuerdo con el método general A usando 5-fluoro-2-metoxinicotinaldehído en la etapa 4.

El compuesto A-6 se preparó de acuerdo con el método general A usando c/s-terc-butil-3-amino-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato y 5-fluoro-2-metoxinicotinaldehído racémico.

continuación

Método general C.

Preparación de 6-bromo-5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (B-1).

Etapa 1. A una solución de B-1-1 (10,00 g, 47,80 mmol, 1,00 equiv.) en ácido acético (100,00 ml) se le añadió bromo (7,64 g, 47,80 mmol, 2,46 ml, 1,00 equiv.). La mezcla se agitó a 180 °C durante ⁶h. La TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) mostró que el material de partida se había consumido completamente y se encontró un punto nuevo. La mezcla se inactivó con agua (30 ml). La mezcla se filtró y la torta se concentró para dar B-1-2 (10,00 g, 34,71 mmol, 72,62 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 m Hz , DMSO-d6) ⁸: 12,34 (s a, ¹H), 9,25 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 4,28 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa 2. A una solución de B-1-2 (6,00 g, 20,97 mmol, 1,00 equiv.) en oxicloruro de fósforo (60 ml). La mezcla se agitó a 120 °C durante 16 h. La TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1) indicó que el material de partida se había consumido completamente y se encontró un punto nuevo. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 a 1/1) para dar B-1 (2,50 g, 8,21 mmol, 39,15 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco; RMN 1H (400 MHz, CDCla) ⁸: 8,94 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 4,43 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Método general D.

Preparación de (3aR,11 S,20aS)-7-fluoro-11-metil-2,3,3a,12,13,20a-hexahidro-1 H,5H-17,19-(meteno)ciclopenta[5,6][1,4]oxazino[3,4-/]pirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-14(11H)-ona (1)

Etapa 1. A una solución de B-1 (325 mg, 1,07 mmol) y A-1 (408 mg, 1,07 mmol) en n-BuOH (5,3 ml) se le añadió base de Hunig (689 mg, 5,3 mmol, 929 pl). La mezcla se calentó a 90 °C durante 15 h. La reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), 10-50 % de acetato de etilo en hexano) proporcionó 1-1 (197,7 mg, 303 pmol, 28 % de rendimiento).

Etapa 2. A una solución de 1-1 (36,6 mg, 48,5 pmol) en DMF (3 ml) se le añadió KOt-Pent (1,7 M, ^{8 6}pl) en tolueno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La reacción se enfrió a -20 °C y se inactivó con sol. saturada de NH⁴CL (5 ml), después se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron con Na²SO⁴y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), 10-35 % de acetato de etilo en hexano) proporcionó 1-2 (12,8 mg, 22 pmol, 46 % de rendimiento).

Etapa 3. A una solución de 1-2 (12,8 mg, 22 pmol) en MeOH (3 ml) y THF (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió solución acuosa de LiOH (2,0 M, 1,0 ml). La mezcla se calentó a 60 °C durante 17 h, se enfrió a -20 °C, después se inactivó con solución acuosa de HCl (2,0 M) para acidificar. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 5 ml), se secó con Na²SO⁴, se concentró a presión reducida y se secó a alto vacío. El material en bruto se disolvió en DCM (4 ml) seguido de la adición de HCl en 1,4-dioxano (4 M, 3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, se concentró a presión reducida y se secó a alto vacío. El material en bruto se disolvió en DMF (2,0 ml) y DCM (4,0 ml) y base de Hunig (185 mg, 1,4 mmol, 250 pl) después se añadió FDPP (34,5 mg, 89 pmol) en una porción. La reacción se agitó durante 1,5 horas, después se inactivó con solución 2 M de Na²CO³(5 ml). La mezcla se agitó durante 5 min, después se extrajo con DCM (4 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron con Na²SO⁴y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), 0-5 % de metanol en diclorometano) proporcionó 1 (8,13 mg, 19 pmol, 85 % de rendimiento).

Los compuestos 2 a 4 se prepararon de acuerdo con el método general D usando de A-2 a A-4 en la etapa 1 respectivamente.

Método general E.

Preparación de (3aR,11 S,20aS)-7-fluoro-11-metil-2,3,3a,12,13,20a-hexahidro-1 H,5H-17,19-(meteno)ciclopenta[5,6][1,4]oxazino[3,4-/]pirazolo[4,3-f]pirido[3,2-/][1,4,8,10]oxatriazaciclotridecin-14(11H)-ona (5)

Etapa 1. A una solución de B-1 (454 mg, 1,49 mmol) y A-5 (358 mg, 1,49 mmol) en t-BuOH (5,0 ml) se le añadió base de Hunig (963 mg, 7,45 mmol, 1,30 ml). La mezcla se calentó a 105 °C durante 17 h. La reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), 10-40 % de acetato de etilo en hexano) proporcionó 5-1 (292 mg, 38 % de rendimiento).

Etapa 2. A una solución de 5-1 (18,8 mg, 37 pmol) en DMF (3 ml) se le añadió KOt-Pent (1,7 M, 65 pl) en tolueno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción se enfrió a -20 °C y se inactivó con sol. saturada de NH⁴CL (5 ml), después se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron con Na²SO⁴y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), 0-5 % de metanol en diclorometano) proporcionó 5-2 (6,2 mg, 39 % de rendimiento).

Etapa 3. A una solución de 5-2 (6,2 mg, 14,5 pmol) en EtOH (4 ml) se le añadió solución acuosa de HCl (4,0 M, 3,0 ml) en 1,4-dioxano. La mezcla se calentó a 70 °C durante ⁶horas. La mezcla se enfrió, se concentró a presión reducida y se secó a alto vacío para proporcionar 5-3 en bruto. El compuesto se usó tal cual.

Etapa 4. Se añadió K²CO³(14,0 mg, 101 pmol) a 5-3 (6,2 mg, 14,5 pmol) y A-3-1A (17 mg, 73 pmol) en DMF (250 pl) y se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se inactivó con agua (5 ml), después se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), 20-100 % de acetato de etilo en hexano) proporcionó 5-4 (6,1 mg, 73 % de rendimiento).

Etapa 5. A una solución de 5-4 (6,1 mg, 10,7 pmol) en MeOH (3 ml) y THF (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió solución acuosa de LiOH (2,0 M, 1,0 ml). La mezcla se calentó a 60 °C durante 16 h, se enfrió a -20 °C, después se inactivó con solución acuosa de HCl (2,0 M) para acidificar. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 5 ml), se secó con Na2SO4, se concentró a presión reducida y se secó a alto vacío. El material en bruto se disolvió en DCM (4 ml) seguido de la adición de HCl en 1,4-dioxano (4 M, 3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró a presión reducida y se secó a alto vacío. El material en bruto se disolvió en DMF (2,0 ml) y DCM (4,0 ml) y base de Hunig (185 mg, 1,4 mmol, 250 |jl), después se añadió FDPP (34,5 mg, 89 |jmol) en una porción. La reacción se agitó durante 1 hora, después se inactivó con solución 2 M de Na2CO3 (5 ml). La mezcla se agitó durante 5 min, después se extrajo con DCM (4 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), 0-5 % de metanol en diclorometano) proporcionó 5 (3,21 mg, 71 % de rendimiento).

El compuesto 6 se preparó de acuerdo con el método general E usando (R)-3-Boc-4-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidina en la etapa 4.

Método general F.

Preparación de (5aR,8aS)-5,5a,6,7,8,8a-hexahidrociclopenta[b]pirazolo[1',5':1,2]pirimido[4,5-e][1,4]oxazin-3-carboxilato de etilo (C-1)

Etapa 1. A una solución de C-1-1 (5,0 g, 28,1 mmol, 1 equiv.) y C-1-2 (6,1 g, 39,3 mmol, 1,4 equiv.) en EtOH (56 ml) a 90 °C se le añadió NaOEt (2,68 M, 26,2 ml, 2,5 equiv.) y se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con tolueno (60 ml) y se concentró a sequedad a presión reducida. El material se suspendió de nuevo en tolueno (60 ml) y se concentró otra vez a sequedad y se colocó a alto vacío durante una noche para proporcionar C-1-3 en bruto. El material en bruto se usó tal cual en la etapa siguiente.

Etapa 2. El C-1-3 en bruto de la etapa 1 se suspendió en POCh (99 g, 60 ml, 646 mmol, 23,00 equiv.) y se calentó a 100 °C durante 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad a presión reducida. El material en bruto se suspendió en DCM (100 ml) y se añadió agua (100 ml). La mezcla se agitó durante 30 min, después se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación a través de un lecho de sílice (60 g de Si), eluyendo con DCM (~1,5 l) dio C-1-4 (5,68 g, 72 % de rendimiento, pureza = 86 % por LC/MS) en forma de un sólido de color amarillo.

Etapa 3. A una solución de C-1-4 (5,68 g, 20,4 mmol) y NH4Cl (5,46 g, 102 mmol) en THF (68 ml), EtOH (204 ml) y agua (136 ml) a 0 °C se le añadió Zn en polvo (5,34 g, 81,7 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el lecho de celite se aclaró con DCM (100 ml). El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida, después se volvió a suspender en DCM (500 ml), se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación usando un lecho de sílice (50 g de Si) y la elución con DCM proporcionaron C-1-5 (3,17 g, 63,8 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.

Etapa 4. A una solución de C-1-5 (1,74 g, 7,1 mmol) y la sal HCl de (1S,2R)-2-aminociclopentanol (1,08 g, 7,8 mmol) en EtOH (14 ml) se le añadió DIEA (4,6 g, 6,2 ml 35,6 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (40 g), 20-80 % de acetato de etilo en hexano) proporcionó C-1-6 (2,13 g, 97 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.

Etapa 5. A una solución de C-1-6 (1,0 g, 3,24 mmol) en DMSO (162 ml) se le añadió Cs2CO3 (9,51 g, 29 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C y se agitó durante 91 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se inactivó con solución al 30 % de salmuera (700 ml), después se extrajo con acetato de etilo (4 x 200 ml). Los extractos combinados se lavaron con solución al 15 % de salmuera (2 x 250 ml). Las soluciones de salmuera se volvieron a extraer con acetato de etilo (1 x 250 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron con salmuera (250 ml), Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para proporcionar C-1 (803 mg, 86 % de rendimiento, 97 % de pureza por LC/MS) en forma de un sólido de color amarillo claro.

Los compuestos C-2, C-3 y C-4 se prepararon de acuerdo con el método general F usando c/s-2-aminociclobutanol racémico, (1S,2R)-2-aminociclohexanol y c/s-4-aminooxolan-3-ol racémico, respectivamente en la etapa 4.

Método general G.

Preparación de {(2R)-1-[2-(clorometil)-4,6-difluorofenoxilpropan-2-il}carbamato de ferc-butilo (D-1)

Etapa 1. A una solución de D-1-1 (200 mg, 1,27 mmol) y D-1-1A (315 mg, 1,33 mmol) en DMF (6,3 ml) se le añadió K²CO³(437 mg, 3,2 mmol) La reacción se agitó durante 2 horas, después se inactivó con solución de ácido cítrico (1 M en H²O, 6 ml) se añadió y la mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y los extractos orgánicos se recogieron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida y alto vacío para proporcionar el producto deseado D-1-2 (rendimiento teórico 399 mg). El compuesto se usó tal cual.

Etapa 2. A una solución de D-1-2 (399 mg (teórico), 1,27 mmol) en THF seco (15 ml) se le añadió LiBH4 (193 mg, 8,86 mmol). La mezcla se agitó durante 20 horas, después se inactivó con agua (25 ml) y se agitó durante 5 min. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 15 ml), se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (24 g), 0-50 % de acetato de etilo en hexano) proporcionó D-1-3 (33,2 mg, 8 % de rendimiento).

Etapa 3. A una solución de D-1-3 (33,2 mg, 105 pmol) y DIPEA (67,6 mg, 91 pl, 523 pmol) en DCM (525 pl) a 0 °C se le añadió MsCl (15 mg, 10 pl 131 pmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. La reacción se interrumpió con agua (3 ml) y HCl 2 M (100 pl), después se extrajo con DCM (3 x 5 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), 0-50 % de acetato de etilo en hexano) proporcionó una mezcla de D-1 y D-1A (40,2 mg, 91 % de rendimiento).

Método general H.

Preparación de metanosulfonato de (S)-(2-((1-((terc-butoxicarbonil)amino)propan-2-il)oxi)-5-fluoropiridin-3-il)metilo (D-2)

Etapa 1. Se mezclaron D-2-1 (7 g, 45,12 mmol) y clorhidrato de piridina (20,86 g, 180,5 mmol) en un matraz de fondo redondo y se calentó hasta 145 °C y la mezcla fundida and se agitó a 145 °C durante 30 min, después se enfrió. La mezcla se diluyó con H²O (200 ml) y acetato de etilo (200 ml), se repartió y la capa acuosa se extrajo con AE (5 x 100 ml), las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, la solución se concentró después a presión reducida para proporcionar el producto deseado D-2-1 (5,19 g, 36,78 mmol, 81,51 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.

Etapa 2. A una mezcla en baño de hielo del compuesto D-2-1 (2,37 mg, 16,79 mmol) y Cs2CO3 (21,88 g, 67,15 mmol en NMP (33,57 ml) se le añadió el compuesto A-3-1A (4 g, 16,79 mmol), la reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas. La reacción se diluyó con diclorometano (200 ml) y H²O (100 ml). Se añadió solución de ácido cítrico (1 M en H²O, 100 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos, las capas se separaron, la capa orgánica se recogió y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (80 g), 0-30 % de acetato de etilo en hexanos) proporcionó el producto deseado D-2-2 (4,2 g, 14,06 mmol, 83,79 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.

Etapa 3. A una solución en baño de hielo del compuesto D-2-2 (4,2 g, 14,06 mmol) en MeOH (46,88 ml) se le añadió NaBH4 (798,17 mg, 21,10 mmol). La reacción se agitó por debajo de 0 °C durante 1 hora. La reacción se interrumpió con H²O (100 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (80 g), 0-50 % de acetato de etilo en hexanos) proporcionó el producto deseado D-2-3 (3,46 g, 11,53 mmol, 81,96 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.

Etapa 4. A una solución de D-2-3 (2,41 g, 8,02 mmol) y DIPEA (4,15 g, 5,6 ml, 32,1 mmol) en DCM (14 ml) a 0 °C se le añadió MsCl (1,10 g, 0,74 ml 9,62 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas. Se inactivó con solución al 1 % de HCl (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (80 g), 0-40 % de acetato de etilo en hexano) proporcionó D-2 (2,0 g, 66 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco y D-2A (627 mg, 24 % de rendimiento) en forma de un aceite.

El compuesto D-3 se preparó de acuerdo con el método general H usando (R)-3-boc-4-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidina en la etapa 2.

Método general I.

Preparación de (3aR,12R,20aS)-7,9-difluoro-12-metil-2,3,3a,12,13,20a-hexahidro-1 H,5H-17,19-(meteno)ciclopenta[5,6][1,4]oxazino[3,4-/']pirazolo[4,3-/][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-14(11H)-ona (7)

Etapa 1. A una solución de C-1 (30 mg, 104 jm ol) y D-1 (41 mg, 104 jm ol) en DMF (1 ml) se le añadió CS²CO³(102 mg, 312 |jmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con DCM (3 ml), se filtró a través de un filtro de jeringa y se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), 0-50 % de acetato de etilo en hexano) proporcionó 7-1 (61 mg, 100 % de rendimiento). Etapa 2. El compuesto 7-1 se convirtió en 7 siguiendo el procedimiento usado en el método general E.

Los compuestos ⁸y 9 se prepararon de acuerdo con el método general I usando los materiales de partida C-2 y D-2 en la etapa ¹y separando los estereoisómeros después de la última etapa.

Los compuestos 10 y 11 se prepararon de acuerdo con el método general I usando los materiales de partida C-2 y D-3 en la etapa 1 y separando los estereoisómeros después de la última etapa.

El compuesto 12 se preparó de acuerdo con el método general I usando los materiales de partida C-3 y D-2 en la etapa ¹.

El compuesto 13 se preparó de acuerdo con el método general I usando los materiales de partida C-3 y D-3 en la etapa ¹.

Método general J.

Preparación de (3aR,12R,20aS)-12-ciclopropil-7-fluoro-2,3,3a,12,13,20a-hexahidro-1H,5H-17,19-(meteno)ciclopenta[5,6][1,4]oxazino[3,4-/]pirazolo[4,3-f]pirido[3,2-/][1,4,8,10]oxatriazaciclotridecin-14(11H)-ona (14)

Etapa 1. A una solución de 14-1 (1,0 g, 8,69 mmol) en MeOH seco (87 ml) se le añadió HCl (4,0 M, 4,3 ml, 2,0 equiv.) en dioxano. La mezcla se calentó a 70 °C y se agitó durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar 14-2 en bruto. El material se usó tal cual en la etapa siguiente.

Etapa 2. A una solución de 14-2 en bruto de la etapa 1 en THF (60 ml) se le añadió Boc²O (2,08 g, 9,54 mmol) y solución de NaHCO3 (1 M, 34,69 ml). La reacción se agitó durante 4 horas después se diluyó con agua (50 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (40 g), 0-50 % de acetato de etilo en hexano) proporcionó 14-3 (1,66 g, 83 % de rendimiento).

Etapa 3. A una solución de 14-3 (1,66 g, 7,24 mmol) en THF (36 ml) a 0 °C se le añadió LiBH4 (789 mg, 36 mmol). La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (20 ml) y NH4Cl acuoso saturado (25 ml), después se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron con salmuera (50 ml), Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (40 g), 10-40 % de acetato de etilo en hexano) proporcionó 14-4 (1,23 g, 84 % de rendimiento).

Etapa 4. A una solución de imidazol (1,0 g, 14,9 mmol) en DCM (16 ml) a -5 °C se le añadió SOCh (532 mg, 4,47 mmol, 324 pl) en DCM (5 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a -5 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a -10 °C y se añadió 14-4 (0,5 g, 2,48 mmol) en DCM (4 ml) gota a gota. La mezcla se calentó lentamente a 10 °C y se agitó a esta temperatura durante 2 h. La reacción se interrumpió con agua (10 ml) y se agitó a 10 °C durante 10 min. La capa orgánica se retiró y se lavó con solución al 10 % de ácido cítrico (10 ml), después se secó con salmuera (5 ml) y Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (24 g), 0-20 % de acetato de etilo en hexano) proporcionó 14-5 (294 mg, 48 % de rendimiento).

Etapa 5. A una solución de 14-5 (294 mg, 1,19 mmol) en DCM (5,66 ml) y NaIO4 (610,25 mg, 2,85 mmol) en H²O (5,66 ml) a 0 °C se le añadió RuCl3*3H2O (6,2 mg, 24 pmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se interrumpió con agua (15 ml), después se extrajo con ^dC^m(3 x 15 ml). Los extractos combinados se secaron con salmuera (5 ml), Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), 0-30 % de acetato de etilo en hexano) proporcionó 14-6 (308 mg, 98 % de rendimiento).

Etapa 6. A una solución de 5-3 (40 mg, 97 pmol) y 14-6 (32 mg, 121 pmol) en DMF (484 pl) se le añadió CS²CO³(95 mg, 290 pmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora después se diluyó con ^dC^m(5 ml) y se filtró a través de un filtro de jeringa, después se agitó con solución al 20 % de ácido cítrico (10 ml) durante 30 min. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 15 ml) y los extractos combinados se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), 10-50 % de acetato de etilo en hexano) proporcionó 14-7 (45,6 mg, 79 % de rendimiento).

Etapa 7. El compuesto 14-7 se convirtió en 14 siguiendo el procedimiento usado en el método general E.

Método general K.

Preparación de (3aR,11 S,21aS)-7-fluoro-11-metil-2,3,3a,11,12,13,14,21 a-octahidro-1 H,5H,15H-18,20-(meteno)ciclopenta[5,6][1,4]oxazino[4,3-e]pirazolo[3,4-h]pirido[2,3-6][1,5,7,11]oxatriazaciclotetradecin-15-ona (15)

Etapa 1. A una solución de 5-3 (50 mg, 121 |jmol), 15-1-1A (27,5 mg, 145 |jmol) y PPh3 (41 mg, 157 |jmol) en DCM (194 j l ) a 0 °C se le añadió DIAD (41 mg, 157 jimol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se enfrió y se diluyó con DCM. La solución se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO, sílice, a12 g, acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 15-1 (58,8 mg, 83 % de rendimiento)

Etapa 2. El compuesto 15-1 se convirtió en 15 siguiendo el procedimiento usado en el método general E.

Los compuestos 16 y 17 se prepararon de acuerdo con el método general K.

El compuesto 18 se preparó de acuerdo con el método general J.

Método general L.

Preparación de (3aR,21aS)-7-fluoro-2,3,3a,11,12,13,14,21a-octahidro-1H,5H,15H-18,20-(meteno)ciclopenta[5,6][1,4]oxazino[4,3-e]pirazolo[3,4-h]pirido[2,3-6][1,5,7,11]oxatriazaciclotetradecin-15-ona (19)

Etapa 1. A una solución de 5-3 (40 mg, 97 jimol) y 19-1-1A (23 mg, 116 jimol) en DMF (300 ul) se le añadió K²CO³(27 mg, 194 jimol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se enfrió y se diluyó con DCM (5 ml). La solución se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO, sílice, 12 g, acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 15 (18,9 mg, 34 % de rendimiento).

Etapa 2. El compuesto 19-1 se convirtió en 19 siguiendo el procedimiento usado en el método general E.

El compuesto 20 se preparó de acuerdo con el método general K.

Los compuestos 21 y 22 se prepararon de acuerdo con el método general J.

Los compuestos 23 y 24 se prepararon de acuerdo con el método general K.

Los compuestos 25 y 26 se prepararon de acuerdo con el método general J.

Los compuestos 27, 28 y 29 se prepararon de acuerdo con el método general K.

Los compuestos 30 yd 31 se prepararon de acuerdo con el método general I usando los materiales de partida D-2A y C-4 en la etapa 1 y separando los estereoisómeros después de la última etapa por cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO, C-18 de fase inversa, 50 g, acetonitrilo en agua con TFA al 0,035 %).

Método general M.

Preparación de (3aR,12S,21aS)-7-fluoro-12-hidroxi-2,3,3a,11,12,13,14,21a-octahidro-1H,5H,15H-18,20-(meteno)ciclopenta[5,6][1.,4]oxazino[4,3-e]pirazolo[3,4-fr]pirido[2,3-£)][1,5,7,11]oxatriazaciclotetradecin-15-ona (32)

Etapa 1. A una solución de 32-1 (3,1 g, 34,03 mmol) y Boc anhídrido (7,43 g, 34,03 mmol) en MeOH (68,05 ml) se le añadió TEA (6,89 g, 68,05 mmol, 9,48 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO, sílice, 40 g, metanol en diclorometano) para proporcionar 32-2 (6,36 g, 33,26 mmol, 97,75 % de rendimiento).

Etapa 2. Se disolvieron 32-2 (6,36 g, 33,26 mmol) e imidazol (4,53 g, 66,52 mmol) en THF (110,86 ml) y se añadió cloruro de TBS (6,02 g, 39,91 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h después se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con DCM (3 x 200 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (200 ml) y se secó sobre Na2SO4. La solución se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice, 80 g, 0-40 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 32-3 (8,75 g, 28,64 mmol, 86,12 % de rendimiento).

Etapa 3. A una solución de 32-3 (8,75 g, 28,64 mmol) y DIEA (11,11 g, 85,93 mmol, 14,97 ml) en DCM (95,48 ml) a 0 °C se le añadió cloruro de MOM (3,46 g, 42,96 mmol, 3,26 ml) lentamente. La mezcla se agitó durante 16 h., calentando a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO, sílice, 80 g, 0-30 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 32-4 (7,44 g, 21,29 mmol, 74,31 % de rendimiento).

Etapa 4. A una solución de 32-4 (7,44 g, 21,29 mmol) en THF (106,43 ml) se le añadió TBAF monohidrato (11,90 g, 42,57 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h., después se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl (10 ml) y se diluyó con DCM (100 ml). La mezcla se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO, sílice, 80 g, acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 32-5 (4,67 g, 19,85 mmol, 93,25 % de rendimiento).

El compuesto 32 se preparó siguiendo el método general J para 32-5 en la etapa 4 y 5-3 en la etapa 6.

Procedimiento general N.

Preparación de (3aR,21aS)-7-fluoro-12,12-dihidrox¡-2,3,3a,11,12,13,H21a-octah¡dro-1H,5H,15H-18,20-(meteno)c¡dopenta[5,6][1,4]oxaz¡no[4,3-e]p¡razolo[3,4-fr]p¡ndo[2,3-6][1,5,7,11]oxatnazaddotetradec¡n-15-ona (33)

A una soluc¡ón de 32 (13,8 mg, 31,33 umol) en DCM (626,66 ul) se le añad¡ó peryod¡nano de Dess-Mart¡n (26,58 mg, 62,67 umol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h y se ¡nact¡vó con soluc¡ón saturada de NaHCO3 (5 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 5 ml) y las capas orgán¡cas se secaron sobre Na2SO4. Las sales se f¡ltraron y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da (ISCO, síl¡ce, 12 g, metanol en d¡clorometano) y la mezcla de productos resultante se agitó en aceton¡tr¡lo (1 ml) con gotas de HCl 2 M (2 gotas), se d¡luyó con carbonato sód¡co 2 M y se extrajo con d¡clorometano (3 x 5 ml) para proporc¡onar el compuesto 33 (9,1 mg, 19,94 pmol, 64 % de rend¡m¡ento).

Los compuestos 34 y 35 se prepararon de acuerdo con el método general K.

Método general O.

Preparac¡ón de (3aR,13R,21aS)-7-fluoro-13-met¡l-2,3,3a, 11,12,13,14,21 a-octah¡dro-1 H,5H,15H-18,20-(meteno)cidopenta[5,6][1,4]oxazino[4,3-e]pirazolo[3,4-h]pirido[2,3-6][1,5,7,11]oxatriazacidotetradecin-15-ona (36) y (3aS,11S,20aR)-2-acet¡l-7-fluoro-11-met¡l-2,3,3a,12,13,20a-hexah¡dro-1H,5H-17,19-(meteno)p¡razolo[4,3-f]p¡r¡do[3,2-l]pirrolo[3',4':5,6][1,4]oxazino[3,4-/][1,4,8,10]oxatriazacidotridecin-14(11H)-ona (37)

Etapa 1. A una solución de A-6 (255,4 mg, 748,15 umol, mezcla racémica) disuelto en isopropanol anhidro (3,74 ml) a temperatura ambiente. Se añadió DIEA (290,08 mg, 2,24 mmol, 390,94 ul) seguido de C-1-5 (200,49 mg, 822,96 umol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 18 h y después se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO, sílice, 12 g, acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 36-1 (142,1 mg, 259,05 umol, 34,63 % de rendimiento).

Etapa 2. A una solución de 36-1 (142,1 mg, 259,05 umol) en DMSO (1,30 ml) a temperatura ambiente, se le añadió Cs²COa (168,81 mg, 518,10 umol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con DCM (5 ml x 5). La capa orgánica se volvió a lava con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), después se secó sobre sulfato sódico. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO, sílice, 12 g, acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 36-2 (78,1 mg, 147,77 umol, 57,04 % de rendimiento).

A una solución de 36-2 (20,5 mg, 38,79 umol) en DCM anhidro (2 ml) se le añadió HCl en dioxano (4 M, 1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se concentró a presión reducida y se secó a alto vacío para proporcionar 36-3. Se usó directamente en la etapa siguiente sin más purificación.

A 36-3 en bruto (14,5 mg, 33,85 umol) en DCM (338,46 ul) se le añadió ácido acético (3,05 mg, 50,77 umol, 2,90 ul) y base de Hunig (21,87 mg, 169,23 umol, 29,48 ul) seguido de FDPP (16,91 mg, 44,00 umol) en una porción. Se deja en agitación durante 72 h, después se inactiva con solución 2 M de Na2CO3 (5 ml). La mezcla se agitó durante 5 min, después se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice 12 g, metanol en diclorometano) proporcionó 36-4 (9,9 mg, 21,04 umol, 62,18 % de rendimiento)

A una solución de 36-4 (9,9 mg, 21,04 umol) disuelto en etanol anhidro (1 ml) se le añadió HCl en dioxano (4 M, 1 ml). La mezcla se agitó a 70 °C durante 2 h, después se concentró a presión reducida y se secó a alto vacío para proporcionar 36-5. Se usó directamente en la etapa siguiente sin más purificación.

36-5 se convirtió en los compuestos 36 y 37 en forma de una mezcla racémica (cis) siguiendo el procedimiento usado en el método general E. La mezcla se separó por cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO, sílice, 12 g, metanol en DCM) para proporcionar 36 (1,23 mg, 2,63 umol, 26,89 % de rendimiento) y 37 (1,38 mg, 2,95 umol, 30,17 % de rendimiento).

Los compuestos 38, 39, 40 y 41 se prepararon de acuerdo con el método general K.

El compuesto 42 se preparó de acuerdo con el método general K usando frans-ferc-butil-3-hidroxiciclopentil)carbamato racémico y separando de 41 después de la etapa final por cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO, sílice, 12 g, acetato de etilo en hexanos)

El compuesto 43 se preparó de acuerdo con el método general M. El producto final se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO, sílice, 12 g, acetato de etilo en hexanos)

Método general P.

Preparación de (5aS,8aR)-5,5a,6,7,8,8a-hexahidrociclopenta[6]pirazolo[1',5':1,2]pirimido[4,5-e][1,4]oxazin-3-carboxilato de etilo (C-5)

Etapa 1: (1R,2S)-2-aminociclopentanol, HCl (3,6 g, 26,16 mmol) se disolvió en MeOH anhidro (96,89 ml) y se trató con resina de intercambio iónico fuertemente básica (Amberlite IRN-78). Se añadió 4-metoxibenzaldehído (3,56 g, 26,16 mmol) y la solución se agitó y se calentó a 65 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió NaBH4 (989,68 mg, 26,16 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos, después se inactivó con agua (50 ml) y se agitó durante otros 30 minutos. El MeOH se eliminó a presión reducida y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 ml). La fase orgánica se combinó y se secó sobre Na2SO4. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, 80 g, 0-10 % de MeOH/DCM) para dar C-5-1 (4,92 g, 22,23 mmol, 84,98 % de rendimiento)

Etapa 2: C-5-1 (2,6 g, 11,75 mmol), C-1-5 (2,5 g, 10,26 mmol) y DIEA (4,56 g, 35,25 mmol, 6,14 ml) se disolvieron en i-PA (58,75 ml). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h, tras lo cual los volátiles se eliminaron a presión reducida. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO, sílice, 80 g, 0-60 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar C-5-2 (2,1 g, 4,90 mmol, 41,72 % de rendimiento).

Etapa 3: C-5-2 (2,1 g, 4,90 mmol) y Cs2CO3 (6,39 g, 19,61 mmol) se disolvieron en DMSO (49,01 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución al 20 % de salmuera (3 x 100 ml) y se secó sobre Na2SO4. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (ISCO, 80, 0-60 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar C-5-3 (1,69 g, 4,14 mmol, 84,42 % de rendimiento).

Se disolvió C-5-3 (1,69 g, 4,14 mmol) en TFA (41,38 ml) y se agitó a 75 °C durante 16 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el TFA se eliminó a presión reducida. El residuo se trató con NaHCO3 sat. y EtOAc (100 ml cada uno) y se separó. La capa acuosa se extrajo otra vez con EtOAc (2 x 50 ml) y la capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO, sílice, 80 g, 0 80 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar C-5 (1,12 g, 3,87 mmol, 93,47 % de rendimiento)

Los compuestos C-6 y C-7 se prepararon de acuerdo con el método general P usando ('tR,2R)-2-aminociclopentanol, HCl y (1S,2S)-2-aminociclopentanol, HCl respectivamente en la etapa 1 y en alta dilución (30 mM en DMSO) en la etapa 3.

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El compuesto 44 se preparó de acuerdo con el método general I usando los materiales de partida C-5 y D-2.

Los compuestos 45, 46, 47 y 48 se prepararon de acuerdo con el método general K.

Método general Q

Preparación de (3aR,11S,20aS)-7-fluoro-11-(hidroximetil)-2,3,3a,12,13,20a-hexahidro-1H,5H-17,19-(meteno)ciclopenta[5,6][1,4]oxazino[3,4-/]pirazolo[4,3-/]pindo[3,2-/][1,4,8,10]oxatriazaciclotridecin-14(11H)-ona (49)

Etapa 1. Se disolvió 49-1 (1,00 g, 13,50 mmol) en THF (2,70 ml), agua (2,70 ml) y metanol (21,60 ml). Se añadió cloruro de amonio (1,66 g, 31,05 mmol) seguido de azida sódica (4,39 g, 67,50 mmol). La mezcla se agitó a 75 °C durante 3 h y después se enfrió a temperatura ambiente. El volumen se redujo cuidadosamente a presión reducida hasta un tercio y después se diluyó con DCM (50 ml) y agua (50 ml). Las capas se repartieron y la capa acuosa se extrajo 2x con DCM (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO, 24 g, sílice, acetato de etilo en hexanos) dio 49-2 (450,00 mg, 3,84 mmol, 28,46 % de rendimiento)

Etapa 2. Se disolvió 49-2 (450,00 mg, 3,84 mmol) en THF (19,20 ml) y se añadió PPh3 (2,32 g, 8,83 mmol). Se agitó durante 4 h y se añadió agua (1,59 g, 88,32 mmol, 1,59 ml) y la agitación continuó durante 16 h, cuando se añadió boc anhídrido (1,09 g, 4,99 mmol) seguido de bicarbonato sódico (32,26 mg, 384,00 umol). La mezcla se agitó a TA durante 4 h y se añadieron acetato de etilo y agua (30 ml cada uno). Las capas se repartieron y la capa acuosa se extrajo 2x con acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato sódico. Se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO, 24 g, sílice, EtOAc en hexanos) para proporcionar 49-3 (525,30 mg, 2,75 mmol, 71,54 % de rendimiento).

Etapa 3. Se disolvió 49-3 (525,86 mg, 2,75 mmol) en DCM (4,58 ml) y se añadió MOM-Cl (332,10 mg, 4,13 mmol, 313,30 ul) seguido de DIeA (710,82 mg, 5,50 mmol, 960,57 ul) a 0 °C. Se agitó durante 18 h calentando lentamente a TA. Se añadió agua (5 ml) y las capas se repartieron. La capa acuosa se extrajo 2x con DCM (5 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Las sales se filtraron y los volátiles se eliminaron cuidadosamente mediante evaporación rotatoria a temperaturas < 30 °C para proporcionar 49-4 (132,2 mg, 0,561 mmol, 20 % de rendimiento). Se usó directamente sin más purificación.

El compuesto 49 se preparó de acuerdo con el método general K usando 49-4 y 5-3.

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Ensayos biológicos

Ensayos in vitro

Materiales y métodos

Método de ensayo bioquímico de cinasa

El ensayo bioquímico de cinasa se realizó en Reaction Biology Corporation (www.reactionbiology.com, Malvern, PA) siguiendo los procedimientos descritos en la referencia (Anastassiadis T, et al Nat Biotechnol. 2011, 29, 1039). Se prepararon pares específicos de cinasa/sustrato junto con los cofactores necesarios en tampón de reacción; Hepes 20 mM pH 7,5, MgCb 10 mM, EGTA 1 mM, Brij35 al 0,02 %, BSA al 0,02 mg/ml, NaaVO40,1 mM, DTT 2 mM, DMSO al 1 %. Los compuestos se incorporaron a la reacción, seguido ~ 20 minutos después de la adición de una mezcla de ATP (Sigma, St. Louis MO) y 33P ATP (Perkin Elmer, Waltham MA) a una concentración final de 10 pM. Las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente durante 120 min, seguido de manchado de las reacciones en papel de filtro de intercambio iónico P81 (Whatman Inc., Piscataway, NJ). El fosfato no unido se eliminó mediante un lavado exhaustivo de los filtros en ácido fosfórico al 0,75 %. Después de restar el fondo obtenido de las reacciones de control que contenían la enzima inactiva, los datos de actividad cinasa se expresaron como el porcentaje de actividad cinasa restante en las muestras de ensayo en comparación con las reacciones del vehículo (dimetilsulfóxido). Los valores de CI⁵⁰y los ajustes de la curva se obtuvieron utilizando Prism (programa informático GraphPad).

Líneas celulares y cultivo celular:

La línea celular TT de carcinoma tiroideo medular humano (que contiene la mutación RET M918T) y la línea celular KG-1 mielógena aguda, se adquirieron en la ATCC. La línea celular KM12 de cáncer de colon humano (que contiene TPM3-TRKA) se obtuvo en el NCI.

Clonación y creación de líneas celulares estables Ba/F3

El gen EML4-ALK (variante 1) se sintetizó en GenScript y se clonó en el plásmido pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro (System Biosciences, Inc). A través de la transducción de células Ba/F3 con lentivirus que contenían EML4-ALK de tipo silvestre, se generó Ba/F3-EML4-ALK de tipo silvestre. Las líneas celulares estables se seleccionaron mediante tratamiento con puromicina, seguido de la retirada de IL-3. Resumiendo, se transdujeron 5x106 células Ba/F3 con sobrenadante de lentivirus en presencia de 8 pg/ml de sulfato de protamina. Las células transducidas se seleccionaron posteriormente con 1 pg/ml de puromicina en presencia de medio RPMI1640 que contenía IL3 y FBS al 10 %. Después de 10-12 días de selección, las células supervivientes se seleccionaron adicionalmente para el crecimiento independiente de IL3.

El gen KIF5B-RET se sintetizó en GenScript y se clonó en el plásmido pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro (System Biosciences, Inc). La mutación puntual KIF5B-RET V804M se generó en GenScript mediante PCR y se confirmó mediante secuenciación. Ba/F3-KlF5B-RET de tipo silvestre y mutante se generaron transduciendo células Ba/F3 con lentivirus que contenían KIF5B-RET de tipo silvestre o mutante. Las líneas celulares estables se seleccionaron mediante tratamiento con puromicina, seguido de la retirada de IL-3. Resumiendo, se transdujeron 5x106 células Ba/F3 con sobrenadante de lentivirus en presencia de 8 pg/ml de sulfato de protamina. Las células transducidas se seleccionaron posteriormente con 1 pg/ml de puromicina en presencia de medio RPMI1640 que contenía IL3 y FBS al 10 %. Después de 10-12 días de selección, las células supervivientes se seleccionaron adicionalmente para el crecimiento independiente de IL3.

Ensayos de proliferación celular:

En una placa blanca de 384 pocillos, se sembraron dos mil células por pocillo durante 24 horas y después se trataron con compuestos durante 72 horas (37 °C, CO²al 5 %). La proliferación celular se midió utilizando el ensayo de detección de ATP basado en luciferasa CellTiter-Glo (Promega) siguiendo el protocolo del fabricante. Las determinaciones de los valores de CI⁵⁰se realizaron utilizando el programa informático GraphPad Prism (GraphPad, Inc., San Diego, CA).

Inmunotransferencia para ensayos de fosforilación de cinasas celulares

En una placa de 24 pocillos, se sembró medio millón de células por pocillo durante 24 horas y después se trataron con compuestos durante 4 horas. Las células se recogieron después del tratamiento y se sometieron a lisis en tampón RIpA (Tris 50 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, NP-40 al 1 %, desoxicolato al 0,5 %, SDS al 0,1 %) complementado con EDTA 10 mM, 1 x inhibidores de proteasa y fosfatasa Halt (Thermo Scientific). Los lisados de proteínas (aproximadamente 20 |jg) se resolvieron en geles prefabricados Bolt Bis-Tris al 4-12 % con tampón de ejecución MES (Life Technologies), se transfirieron a membranas de nitrocelulosa utilizando Trans-Blot Turbo Transfer System (Bio-Rad) y se detectaron con anticuerpos dirigidos a RET fosforilado (Y905) (Cell Signaling Technology), RET total (Cell Signaling Technology), actina (Cell Signaling Technology). Los anticuerpos se incubaron normalmente durante la noche a 4 °C con agitación suave, seguido de lavados e incubación con los anticuerpos secundarios conjugados con HRP apropiados. Las membranas se incubaron con sustrato quimioluminiscente durante 5 min a temperatura ambiente (SuperSignal West Femto, Thermo Scientific). Las imágenes quimioluminiscentes se adquirieron con un sistema de obtención de imágenes C-DiGit (LI-COR Biosciences). La densidad relativa de las bandas quimioluminiscentes se cuantificó mediante el programa Image Studio Digits de LICOR. El valor de la concentración inhibidora media (CI⁵⁰) se calculó utilizando un análisis de regresión no lineal a través del programa informático GraphPad Prism (GraphPad, Inc., San Diego, CA).

Datos y resultados:

Actividades cinasa enzimáticas de los Compuestos 1 y 5.

Actividad anti-proliferación celular

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El compuesto 5 inhibió la fosforilación de RET

Se evaluó la actividad inhibidora farmacodinámica del Compuesto 5 sobre RET en células impulsadas por RET, y en las figuras 1, 2 y 3 se muestran los resultados. El compuesto 5 provocó la supresión de la autofosforilación de r Et a valores de CI50 de aproximadamente 0,3, 1-3 y 3-10 nM en TT, Ba/F3 KI^f5^b-RET TS y Ba/F3 KIF5B-RET G810R respectivamente (figuras 1, 2 y 3).

Métodos in vivo

Líneas celulares

Se cultivaron células BaF3 KIF5B-RET TS y BaF3 KIF5B-RET G810R usando técnicas estándar en medio RPMI-1640 (Corning, Inc) con suero bovino fetal al 10 % (Thermo Fisher Scientific, Inc) a 37 °C en una atmósfera humidificada con CO²al 5 %. Se cultivaron células TT usando técnicas estándar en medio F-12K (Corning, Inc) con suero bovino fetal al 10 % (Thermo Fisher Scientific, Inc) a 37 °C en una atmósfera humidificada con CO²al 5 %. Para la implantación, las células se recogieron y se sedimentaron mediante centrifugación a 250 g durante 2 minutos. Las células se lavaron una vez y se resuspendieron en medio asérico complementado con matrigel al 50 % (v/v).

Modelos de xenoinjerto subcutáneo en ratones inmunocomprometidos

Para modelos de xenoinjertos obtenidos de células, se obtuvieron ratones hembra SCID/color beis (5-8 semanas de vida) en Charles River Laboratory y se instalaron en jaulas desechables Innovive IVC, en estantes aireados con filtro HEPA, con acceso a demanda a pienso para roedores y agua. Por vía subcutánea, se implantaron cinco millones de células en 100 pl de medio asérico complementado con matrigel al 50 % (Corning, Inc) en la región del costado derecho del ratón. El tamaño del tumor y el peso corporal se midieron los días indicados. El tamaño del tumor se midió con un calibrador electrónico y el volumen del tumor se calculó como el producto de longitud * anchura2 * 0,5. Cuando el volumen del tumor alcanzó aproximadamente 200 mm3, los ratones se asignaron al azar según el tamaño del tumor en grupos de tratamiento y el Compuesto 5 se administró por vía oral (DVD) a dosis determinadas.

Para los modelos de PDX, se cultivaron tumores LU2503 de modelo de xenoinjerto de tumor humano primario en ratones de reserva. Se extrajeron fragmentos de tumor (de 2-3 mm de diámetro) de ratones de reserva y, para desarrollar el tumor, se inocularon en la parte derecha anterior o posterior de cada ratón atímico BALB/c hembra. El tamaño del tumor y el peso corporal se midieron los días indicados. El tamaño del tumor se midió con un calibrador electrónico y el volumen del tumor se calculó como el producto de longitud * anchura2 * 0,5. Cuando el volumen del tumor alcanzó aproximadamente 200 mm3, los ratones se asignaron al azar según el tamaño del tumor en grupos de tratamiento y el Compuesto 5 se administró por vía oral (DVD) a dosis determinadas.

Eficacia antitumoral del compuesto 5 en modelos tumorales de xenoinjerto

La eficacia antitumoral del Compuesto 5 se evaluó en varios modelos de xenoinjerto tumoral que representan poblaciones de cáncer en las que está implicada la desregulación de RET.

Modelo de carcinoma tiroideo medular en TT

La mutación C634W de RET en células TT subyace en el mecanismo molecular del crecimiento tumoral. Ratones SCID/color beis portadores de tumores TT (con un tamaño tumoral promedio de aproximadamente 200 mm3) se trataron con el Compuesto 5 por vía oral DVD durante 27 días (figura 4A). El grupo de ratones de control recibió únicamente vehículo. El volumen del tumor (VTM) se midió con un calibrador los días indicados y en la figura 4A se muestra la media ± eem. La media de los VTM es significativamente más baja en los grupos tratados en comparación con la del grupo de control (p<0,0001) según lo determinado por ANOVA bidireccional con medición repetida seguido de análisis a posteriori. La inhibición del crecimiento tumoral (ICT) se calculó como 10 % {1 -[(VTMTratado el último día de tratamiento-VTMTratado el primer día de tratamiento)/(VTMControl el último día de tratamiento-VTMControl el primer día de tratamiento)]) cuando VTMTratado el último día de tratamiento ^ VTMTratado el primer día de tratamiento. En el caso de que VTMTratado el último día de tratamiento < VTMTratado el primer día de tratamiento, la regresión tumoral (REG) se calculó como 10 % (1-VTMTratado el último día de tratamiento/VTMTratado el primer día de tratamiento). En este estudio, el compuesto 5 demostró la capacidad de inducir una regresión tumoral del 27 % y del 35 % a la dosis de 2 mg/kg DVD y 5 mg/kg DVD, respectivamente. El tamaño del tumor se redujo en 10 de cada 10 ratones tratados con el Compuesto 5 a ambos niveles de dosis. El peso corporal de los ratones se midió los días indicados de los ratones como se muestra en la figura 4B. No se observó pérdida de peso corporal ni ninguna anomalía manifiesta en ninguno de los niveles de dosis.

Inhibición del crecimiento de tumores BaF3 KIF5B-RET TS y tumores BaF3 KIF5B-RET G810R después de la administración oral del Compuesto 5

En los modelos tumorales de xenoinjerto BaF3 KIF5B-RET TS y BaF3 KIF5B-RET G810R, supuestamente, el crecimiento del tumor depende de la actividad ectópica de RET. Ratones SCID/color beis portadores de tumores BaF3 KIF5B-RET TS (con un tamaño tumoral promedio de -210 mm3) se trataron con el Compuesto 5 por vía oral DVD durante 10 días (figura 5A). El grupo de ratones de control recibió únicamente vehículo. El volumen del tumor (VTM) se midió con un calibrador los días indicados y en la figura 5A se muestra la media ± eem. La media de los VTM es más baja en los grupos tratados con el compuesto 5 a 1 mg/kg DVD (p>0,05) y 5 mg/kg DVD (p<0,0001) en comparación con la del grupo de control según lo determinado por ANOVA bidireccional con medición repetida seguido de análisis a posteriori. El compuesto 5 demostró la capacidad de inhibir el crecimiento tumoral en un 21 % a la dosis de 1 mg/kg DVD. El tratamiento con el compuesto 5 a 5 mg/kg DVD produjo una regresión tumoral del 63 %, con una reducción del tamaño del tumor en 9 de cada 10 ratones. El peso corporal de los ratones se midió los días indicados de los ratones como se muestra en la figura 5B. No se observó pérdida de peso corporal ni ninguna anomalía manifiesta en los grupos de tratamiento con el compuesto 5. Ratones SCID/color beis portadores de tumores BaF3 KIF5B-RET G810R (con un tamaño tumoral promedio de -170 mm3) se trataron con el Compuesto 5 por vía oral DVD durante 14 días (figura 6A). El grupo de ratones de control recibió únicamente vehículo. El volumen del tumor (VTM) se midió con un calibrador los días indicados y en la figura 6A se muestra la media ± eem. La media de los VTM es más baja en los grupos tratados con el compuesto 5 a 1 mg/kg DVD (p>0,05), 5 mg/kg DVD (p<0,0001) y 10 mg/kg DVD (p<0,0001) en comparación con la del grupo de control según lo determinado por ANOVA bidireccional con medición repetida seguido de análisis a posteriori. El tratamiento con el compuesto 5 a 1 mg/mg DVD inhibió el crecimiento tumoral con una ICT del 22 %. El tratamiento con el compuesto 5 a 5 mg/kg DVD produjo una regresión tumoral del 39 %, con una reducción del tamaño del tumor en 9 de cada 10 ratones. El tratamiento con el compuesto 5 a 10 mg/kg DVD produjo una regresión tumoral completa en 9 ratones de 9. El peso corporal de los ratones se midió los días indicados de los ratones como se muestra en la figura 6B. Durante el período de tratamiento, no se observó pérdida de peso corporal ni ninguna anomalía manifiesta en los grupos de tratamiento con el compuesto 5.

Modelo CR1520 de cáncer colorrectal de xenoinjerto obtenido de un paciente (PDX)

El CR1520 es un modelo de PDX (Patient Derived Xenograft, xenoinjerto obtenido de un paciente) obtenido de un paciente con cáncer colorrectal que alberga el gen de fusión NCOA4-RET. El tratamiento de ratones portadores de tumores CR1520 con el Compuesto 5 a 1 mg/kg DVD durante 21 días, produjo una inhibición del crecimiento tumoral con una ICT del 63 %, alcanzando los tumores un crecimiento de 187 mm3 a 872 mm3. Con fines comparativos, los tumores alcanzaron un crecimiento de 187 mm3 a 2044 mm3 en el grupo tratado con vehículo (figura 7A). El tratamiento de ratones portadores de tumores CR1520 con el Compuesto 5 a 5 mg/kg DVD durante 21 días, produjo una regresión tumoral de 187 mm3 a 138 mm3, lo que corresponde a una regresión tumoral del 26 % (figura 7A). No se observó pérdida de peso corporal después de 21 días de tratamiento DVD con el Compuesto 5 a 1 mg/kg DVD o 5 mg/kg DVD (figura 7B).

Modelo CTG-0838 de CPNM de xenoinjerto obtenido de un paciente (PDX)

El CTG-0838 es un modelo de PDX obtenido de un paciente con cáncer de pulmón no microcítico que alberga el gen de fusión KIF5B-RET. El tratamiento de ratones portadores de tumores CTG-0838 con el Compuesto 5 a 1 mg/kg DVD y 2 mg/kg DVD durante 10 días, produjo una inhibición del crecimiento tumoral con una ICT del 71 % y 76 %, respectivamente (figura 8A). El tratamiento de ratones portadores de tumores CTG-0838 con el Compuesto 5 a 5 mg/kg DVD durante 10 días, produjo una regresión tumoral de 197 mm3 a 174 mm3, lo que corresponde a una regresión tumoral del 12 % (figura 8A). No se observó pérdida de peso corporal después de 10 días de tratamiento DVD con el Compuesto 5 a 1, 2 o 5 mg/kg DVD (figura 8B).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula I

en donde

cada L es independientemente -C(R1)(R2)- o X; con la condición de que, cuando t es 1, entonces L es -C(R1)(R2)-

X es O, S, S(O) o S(O)²;

cada R1 y R2 es independientemente H, deuterio, halógeno, alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C⁶-C¹⁰o heteroarilo mono o bicíclico, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)²NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)²ORa, -^cN o -NO²o R1 y R2, tomados junto con el carbono o carbonos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo C³-C⁶o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C⁶-C¹⁰, heteroarilo mono o bicíclico, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, está opcionalmente sustituido independientemente con deuterio, halógeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)²Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)²ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)²NReRf, -P(O)ORe, -P(O)²ORe, -CN o -NO²;

M es CR3 o N;

M1 es CR4;

cada R3, R4 y R5 es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -NRc'C(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)²RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)²NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)²ORc, -CN, -NO², alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C⁶-C ¹⁰o heteroarilo mono o bicíclico, o R4 y R5, tomados junto con el anillo al cual están unidos, forman un cicloalquilo C⁵-C⁸o un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, cicloalquilo C³-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C⁶-C ¹⁰, heteroarilo mono o bicíclico, cicloalquilo C⁵-C⁸o heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros está opcionalmente sustituido independientemente con deuterio, halógeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)²Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)²ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)²NReRf, -P(O)ORe, -P(O)²ORe, -CN o -NO²; R6 es H, deuterio, alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C⁶-C ¹⁰o heteroarilo mono o bicíclico, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C⁶-C¹⁰o heteroarilo mono o bicíclico está de manera independiente opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, cicloalquilo C³-C⁶o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)²Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)²ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)²NReRf, -P(O)ORe, -P(O)²ORe, -CN o -NO²;

R7 y R8 se combinan para formar un cicloalquilo C³-C⁷, un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros, arilo C⁶-C¹⁰o heteroarilo de 5 a 7 miembros; en donde cada átomo de hidrógeno en cicloalquilo C³-C⁷, un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros, arilo C⁶-C ¹⁰o heteroarilo de 5 a 7 miembros está de manera independiente opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)²Re, OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)²ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)²NReRf, -P(O)ORe, -P(O)²ORe, -CN o -NO²;

Y es O, S, NR9 o CR9R10;

R9 y R10 son cada uno independientemente H, deuterio, halógeno, alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C⁶-C¹⁰o heteroarilo mono o bicíclico, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C⁶-C¹⁰o heteroarilo mono o bicíclico está opcionalmente sustituido con un halógeno, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OC(=N)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)²NReRf, -P(O)ORe o -P(O)²ORe;

cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, deuterio, alquilo C¹-C⁶, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C⁶-C¹⁰, heteroarilo de 5 a 7 miembros;

cada uno de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 es independientemente N, NH, C o CH;

p es 1, 2, 3 o 4; y

t es 1, 2, 3, 4 o 5;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula III, IV o V

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es O.

4. El compuesto una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde M es CR3.

5. El compuesto una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es H, deuterio, alquilo C¹-C⁶o halógeno; o

en donde R3 es H o F; o

en donde M es N.

6. El compuesto una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es H, deuterio, alquilo C¹-C⁶o halógeno; o

en donde R4 es H o Cl; o

en donde R5 es F.

7. El compuesto una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H; o

en donde R1 es H; o

en donde R1 es alquilo C¹-C⁶.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es H y R2 es alquilo C¹-C⁶; o R1 es alquilo C¹-C⁶y R2 es H; o R1 es H o alquilo C¹-C⁶y R2 es H; o R1 es H y R2 es cicloalquilo C³-C⁷; o R1 es cicloalquilo C³-C⁷y R2 es H.

9. El compuesto una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 y R8 se combinan para formar un anillo tetrahidrofurano; o

en donde R7 y R8 se combinan para formar un anillo ciclobutano, anillo ciclopentano o anillo ciclohexano.

10. El compuesto una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es O.

11. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las realizaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y opcionalmente al menos un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una composición farmacéutica de la reivindicación 14, para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente.