ES2929208T3

ES2929208T3 - Compuestos de imidazotiadiazol como inhibidores de PAR4

Info

Publication number: ES2929208T3
Application number: ES16754682T
Authority: ES
Inventors: Jacques Banville
Original assignee: Universite de Montreal
Current assignee: Universite de Montreal
Priority date: 2015-02-26
Filing date: 2016-02-25
Publication date: 2022-11-25
Anticipated expiration: 2036-02-25
Also published as: WO2016134450A1; US10214544B2; US20180237457A1; EP3262053A4; EP3262053A1; EP3262053B1

Abstract

La presente invención proporciona compuestos de imidazopiridazina o compuestos de imidazotiadiazol de fórmula I que tienen la estructura: (I) en la que X1, X2, X3, X4, X5, Y, W, R1, R2, R3, R4, R5 y (II) son como se definen en el presente documento, o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster de profármaco o forma de solvato del mismo. Estos compuestos son inhibidores de la agregación de plaquetas y, por lo tanto, pueden usarse como medicamentos para tratar o prevenir trastornos tromboembólicos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos de imidazotiadiazol como inhibidores de PAR4

Campo de la invención

La presente invención proporciona novedosos inhibidores de la agregación plaquetaria de imidazotiadiazol que son útiles para prevenir o tratar trastornos tromboembólicos. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y los compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención para su uso en terapia.

Antecedentes de la invención

Las enfermedades tromboembólicas siguen siendo la principal causa de muerte en los países desarrollados a pesar de que se dispone de anticoagulantes tales como warfarina (COUMADIN®), heparina, heparinas de bajo peso molecular (HBPM), pentasacáridos sintéticos y agentes antiplaquetarios, tales como aspirina y clopidogrel (PLAVIX®).

Las terapias antiplaquetarias actuales tienen limitaciones que incluyen un mayor riesgo de hemorragia, así como una efectividad parcial (reducción relativa de riesgo cardiovascular en el intervalo del 20 al 30 %). Por lo tanto, descubrir y desarrollar antitrombóticos orales o parenterales, inocuos y eficaces para la prevención y el tratamiento de una amplia gama de trastornos tromboembólicos, sigue siendo un objetivo importante.

La alfa trombina es el activador de agregación y desgranulación plaquetaria más fuerte que se conoce. La activación de las plaquetas está causalmente implicada en oclusiones vasculares aterotrombóticas. La trombina activa las plaquetas al escindir los receptores acoplados a la proteína G denominados receptores activados por proteasa (PAR, por sus siglas en inglés). Los PAR proporcionan su propio ligando críptico presente en el dominio extracelular N-terminal que está desenmascarado por la escisión proteolítica, con unión intramolecular posterior al receptor para inducir la señalización (mecanismo de ligando conectado; Coughlin, S.R., Nature, 407:258-264 (2000)). Los péptidos sintéticos que imitan la secuencia del extremo N recién formado tras la activación proteolítica, pueden inducir una señalización independiente de la escisión del receptor. Las plaquetas son una pieza clave en los episodios aterotrombóticos. Las plaquetas humanas expresan al menos dos receptores de trombina, comúnmente denominados PAR1 y PAR4. Los inhibidores de PAR1 se han investigado extensamente y varios compuestos, incluyendo vorapaxar y atopaxar, han avanzado hasta las últimas etapas en ensayos clínicos. Recientemente, en el ensayo clínico TRACER en fase III en pacientes con SCA (síndrome coronario agudo), vorapaxar no redujo significativamente los episodios cardiovasculares, pero aumentó significativamente el riesgo de hemorragia grave (Tricoci, P. et al., N. Eng. J. Med., 366(1):20-33 (2012). Vorapaxar se comercializa actualmente como Zontivity® por Merck. Por lo tanto, sigue habiendo una necesidad de descubrir nuevos agentes antiplaquetarios con mayor eficacia y menores efectos secundarios hemorrágicos.

Hay varios informes iniciales de estudios preclínicos de inhibidores de PAR4. Lee, F-Y. et al., "Synthesis of 1-Benzyl-3-(5'-hydroxymethyl-2'-furyl)indazole Analogues as Novel Antiplatelet Agents", J. Med. Chem., 44 (22): 3746-3749 (2001) desvelan en el resumen que el compuesto

"se descubrió que era un inhibidor selectivo y potente del receptor de tipo 4 activado por proteasa (PAR4) dependiente de la activación plaquetaria".

El compuesto 58 también se denomina YD-3 en Wu, C-C. et al., "Selective Inhibition of Protease-activated Receptor 4-Dependent Platelet Activation by YD-3", Thromb. Haemost., 87:1026-1033 (2002). También, véase Chen, H.S. et al., "Synthesis and antiplatelet activity of ethyl 4-(1-benzyl-1H-indazol-3-yl)benzoate (YD-3) derivatives", Bioorg. Med. Chem., 16:1262-1278 (2008).

Los documentos EP1166785 A1 y EP0667345 desvelan diversos derivados de pirazol que son útiles como inhibidores de la agregación plaquetaria.

Las publicaciones PCT WO2013/163279, WO2013/163244 y WO2013/163241 desvelan diversos antagonistas de PAR4 que son útiles como inhibidores de la agregación plaquetaria.

Sumario de la invención

Se ha descubierto que los compuestos de Fórmula (I) de acuerdo con la presente invención son antagonistas de PAR4 que inhiben la agregación plaquetaria en los ensayos de agregación plaquetaria inducida por gamma-trombina.

en donde los diversos restos son como se definen en el presente documento.

En consecuencia, la presente invención proporciona novedosos análogos de imidazotiadiazol como se define en la reivindicación 1 que son antagonistas de PAR4 y son útiles como inhibidores selectivos de la agregación plaquetaria, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

En el presente documento también se desvelan procesos y productos intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

La presente invención también proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para el tratamiento o la profilaxis de trastornos tromboembólicos, comprendiendo el método administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento o profilaxis una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, para su uso en terapia.

Los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, pueden usarse para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un trastorno tromboembólico.

Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones.

Descripción detallada

En una realización, la presente invención proporciona compuestos de imidazotiadiazol de Fórmula I que tienen la estructura: o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos,

en donde:

la línea discontinua representa un doble enlace opcional con la condición de que solo exista uno de los dos dobles enlaces de la línea discontinua al mismo tiempo;

X1 es O y X2 es CR1a o N; o

X1 es N y X2 es O; o

X1 es N o CR1a y X2 es S; o

X1 es N y X2 es NR8; o

X1 es n R8 y X2 es N; o

X1 es NR8 y X2 es CR1a; o

X1 es CR1a y X2 es NR8;

Y es S;

X3, X4 y X5 se seleccionan independientemente entre C(R9) o N;

W es O o S;

R1 es -N(R6)-C(O)-R7 o -N(R6)-S(O)2-R7;

se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo fenilo, o un anillo heteroarilo de 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno,

o alternativamente el resto

se selecciona entre

R1a se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 y alcoxi C1-C4; R2 es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C3, CN o cicloalquilo C3-C7;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3 y halo;

R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C4 e hidroxialquilo C1-C4, o R4 y R5 pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo cicloalquilo C3-C7;

R6 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C3 o hidroxialquilo C1-C3; y

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C2-C6, arilo C6-C10, alcoxi C1-C7, anillo heterocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-3 heteroátomos (anillo) independientemente seleccionados entre N, O o S, cicloalquilo C3-7 y heteroarilo de 6-10 miembros, en donde cada uno de dicho grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocíclico y heteroarilo está independientemente sin sustituir o sustituido con 1-3 restos que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiloxicarbonilo, alquilcarboxi, ariloxicarbonilo, arilcarboxi, nitro, ciano, OH, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, CONR10R11, SONR10R11, n R10SO2R11, NR10COR11, NR10CONR10R11, COOH, COOR10, oxo y metilendioxi, en donde R10 y R11 son iguales o diferentes y son H o alquilo C1-4 o R10 y R11 pueden tomarse junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterociclo de 4-7 miembros;

o R6 y R7 pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico con 0-2 heteroátomos (anillo) adicionales seleccionados independientemente entre N, O o S, en donde cada uno de dichos anillos heterocíclicos monocíclicos o bicíclicos puede estar independientemente sin sustituir o sustituido con 1-3 restos que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiloxicarbonilo, alquilcarboxi, ariloxicarbonilo, arilcarboxi, nitro, ciano, OH, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, CONR12R13, SONR12R13, NR12SO2R13, NR12COR13, NR12CONR12R13, COOH, COOR12, oxo y metilendioxi, en donde R12 y R13 son iguales o diferentes y son H o alquilo C1-4 o R12 y R13 pueden tomarse junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterociclo de 4-7 miembros.

R8 es H o alquilo C1-C4; y

R9 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C3; con la condición de que cuando A es

entonces R7 no es piridazin-4-ilo.

La expresión "al menos un átomo de nitrógeno" en la definición del resto significa 1-3 átomos de nitrógeno.

En una realización,

X1 es O y X2 es CR1a o N; o

X1 es N y X2 es O; o

X1 es N o CR1a y X2 es S.

En una realización, Formula I es Fórmula IA:

estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde:

X1 es O y X2 es CR1a o N; o

X1 es N y X2 es O; o

X1 es N o CR1a y X2 es S;

X3, X4 y X5 se seleccionan independientemente entre C(R9) o N;

W es O o S;

R1 es -N(R6)-C(O)-R7 o -N(R6)-S(O)2-R7;

o alternativamente el resto

se selecciona entre

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-2, haloalcoxi C1-2, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 y halo;

R8 es H o alquilo C1-C4;

R9 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-6, -O-(alquilo C1-C6) y haloalcoxi C1.3;

R6 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-3 o hidroxialquilo C1.3; y

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C2-C6, arilo C6-C10, alcoxi C1-C7, anillo heterocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-3 restos seleccionados independientemente entre N, O o S, cicloalquilo C3-7 y heteroarilo de 6-10 miembros, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heterocíclico y heteroarilo está independientemente sin sustituir o sustituido con 1-3 restos que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiloxicarbonilo, alquilcarboxi, ariloxicarbonilo, arilcarboxi, nitro, ciano, OH, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, Co NR10R11, SONR10R11, COOH, COOR10, oxo y metilendioxi, en donde R10 y R11 son iguales o diferentes y son H o alquilo C1-4 o R10 y R11 pueden tomarse junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterociclo de 4-7 miembros;

o R6 y R7 pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico con 0-2 heteroátomos (anillo) adicionales seleccionados independientemente entre N, O o S, en donde cada uno de dichos anillos heterocíclicos monocíclicos o bicíclicos puede estar independientemente sin sustituir o sustituido con 1-3 restos que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiloxicarbonilo, alquilcarboxi, ariloxicarbonilo, arilcarboxi, nitro, ciano, OH, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, CONR12R13, SONR12R13, NR12SO2R13, NR12COR13, NR12CONR12R13, COOH, COOR12, oxo y metilendioxi, en donde R12 y R13 son iguales o diferentes y son H o alquilo C1-4 o R12 y R13 pueden tomarse junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterociclo de 4-7 miembros, con la condición de que cuando A es

entonces R7 no es piridazin-4-ilo.

En otra realización adicional más, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula ID:

o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, en donde:

X1 es O y X2 es CR1a o N; o

X1 es N y X2 es O; o

X1 es N o CR1a y X2 es S;

W es O;

R1 es -N(R6)-C(O)-R7 o -N(R6)-S(O)2-R7;

o alternativamente el resto

se selecciona entre

R1a se selecciona entre el grupo que consiste en H o metilo;

R2 es H o metilo;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, metoxi, 1,1 -difluoroetilo o 1 -fluoroetilo;

R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H o metilo;

R8 es H o metilo;

R9 es metoxi;

R6 se selecciona entre H o metilo

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C2-C6, arilo C6-C10, alcoxi C1-C7, anillo heterocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-3 restos seleccionados independientemente entre N, O o S, cicloalquilo C3-7y heteroarilo de 6-10 miembros, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heterocíclico y heteroarilo está independientemente sin sustituir o sustituido con 1-3 restos que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiloxicarbonilo, alquilcarboxi, ariloxicarbonilo, arilcarboxi, nitro, ciano, OH, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, CONR10R11, SONR10R11, COOH, COOR10, oxo y metilendioxi, en donde R10 y R11 son iguales o diferentes y son H o alquilo C1-4 o R10 y R11 pueden tomarse junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterociclo de 4 7 miembros;

R7 no es piridazin-4-ilo.

En otra realización adicional más, la presente invención proporciona compuestos, estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos de los mismos, en donde los compuestos de Fórmula I son compuestos de fórmulas

IE, IF, IG, IH e IJ:

en donde los diversos restos se seleccionan independientemente y son como se han definido anteriormente, con la condición de que cuando A es

entonces R7 no es piridazin-4-ilo.

Ejemplos de IE-IJ son:

con la condición de que cuando A es

R7 no es piridazin-4-ilo.

En una realización, en el compuesto de Fórmula I, el resto:

representa el resto:

en donde X3, X4 y X5 son como se han definido en la Fórmula I.

En otra realización adicional más, la presente invención proporciona compuestos de fórmula:

o alternativamente el resto

se selecciona entre

R2 es H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C3, CN o cicloalquilo C3-C7;

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C2-C6, arilo C6-C10, alcoxi C1-C7, anillo heterocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-3 heteroátomos (anillo) independientemente seleccionados entre N, O o S, cicloalquilo C3-7 y heteroarilo de 6-10 miembros, en donde cada uno de dicho grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocíclico y heteroarilo está independientemente sin sustituir o sustituido con 1-3 restos que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiloxicarbonilo, alquilcarboxi, ariloxicarbonilo, arilcarboxi, nitro, ciano, OH, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, CONR10R11, SONR10R11, n R10S02R11, NR10COR11, NR10CONR10R11, COOH, COOR10, oxo y metilendioxi, en donde R10 y R11 son iguales o diferentes y son H o alquilo C1-4 o R10 y R11 pueden tomarse junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterociclo de 4-7 miembros;

o R6 y R7 pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico con 0-2 heteroátomos (anillo) adicionales seleccionados independientemente entre N, O o S, en donde cada uno de dichos anillos heterocíclicos monocíclicos o bicíclicos puede estar independientemente sin sustituir o sustituido con 1-3 restos que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiloxicarbonilo, alquilcarboxi, ariloxicarbonilo, arilcarboxi, nitro, ciano, OH, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, CONR12R13, SONR12R13, NR12SO2R13, NR12COR13, NR12CONR12R13, COOH, COOR12, oxo y metilendioxi, en donde R12 y R13 son iguales o diferentes y son H o alquilo C1-4 o R12 y R13 pueden tomarse junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterociclo de 4-7 miembros; y

R9 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C3, con la condición de que cuando A es

R7 no es piridazin-4-ilo.

En otra realización adicional más, la presente invención proporciona compuestos, estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos de los mismos, en donde los compuestos son compuestos de Fórmula I, o son compuestos de Fórmula IA, o son compuestos de Fórmula IE, o son compuestos de Fórmula IF, o son compuestos de Fórmula IG, o son compuestos de Fórmula IH o son compuestos de Fórmula IJ:

en donde los diversos restos se seleccionan independientemente y:

X3 y X5 son CH;

X4 es CR9;

W es O;

Y es S;

R1a es H;

R2 es H;

R3 es -OCH3;

R4 y R5 son H;

R6 es H o metilo;

R9 es -OCH3;

R1 es -N(R6)-C(O)-R7 o -N(R6)-S(O)2-R7;

se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo fenilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno;

o alternativamente el resto

se selecciona entre

y

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C2-C6, arilo C6-C10, alcoxi C1-C7, anillo heterocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-3 restos seleccionados independientemente entre N, O o S, cicloalquilo C3-7 y heteroarilo de 6-10 miembros, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heterocíclico y heteroarilo está independientemente sin sustituir o sustituido con 1-3 restos que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiloxicarbonilo, alquilcarboxi, ariloxicarbonilo, arilcarboxi, nitro, ciano, OH, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, CONR10R11, SONR10R11, COOH, COOR10, oxo y metilendioxi, en donde R10 y R11 son iguales o diferentes y son H o alquilo C1-4 o R10 y R11 pueden tomarse junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterociclo de 4-7 miembros;

En otra realización adicional más, la presente invención proporciona compuestos, estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos de los mismos, en donde los compuestos son compuestos de Fórmula I, o son compuestos de Fórmula IA, so compuesto de Fórmula ID, o son compuestos de Fórmula IE, o son compuestos de Fórmula IF, o son compuestos de Fórmula IG, o son compuestos de Fórmula IH o son compuestos de Fórmula IJ: en donde los diversos restos se seleccionan independientemente y:

X3 = X5 = CH;

X4 es CR9;

W es O;

Y es S;

R1a es H;

R2 es H;

R3 es CH3 o metoxi;

R4 y R5 son H;

R6 es H;

R9 es metoxi;

R1 es -N(R6)-C(O)-R7 o -N(R6)-S(O)2-R7;

o alternativamente el resto

se selecciona entre

y

X3 = X5 = CH;

X4 es CR9;

W es O;

Y es S;

R1a es H;

R2 es H o halo;

R3 es CH3 o metoxi;

R4 y R5 son H;

R6 es H;

R9 es metoxi;

R1 es -N(R6)-C(O)-R7 o;

o alternativamente el resto

se selecciona entre

y

X3 = CH;

X4 = CR9;

X5 es N;

W es O;

Y es S;

R1a se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4;

R2 es H;

R3 es CH3 o metoxi;

R4 y R5 son H;

R6 es H;

R1 es -N(R6)-C(O)-R7 o -N(R6)-S(O)2-R7;

o alternativamente el resto

se selecciona entre

y

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C2-C6, arilo C6-C10, alcoxi C1-C7, anillo heterocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-3 restos seleccionados independientemente entre N, O o S, cicloalquilo C3-7 y heteroarilo de 6-10 miembros, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heterocíclico y heteroarilo está independientemente sin sustituir o sustituido con 1-3 restos que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiloxicarbonilo, alquilcarboxi, ariloxicarbonilo, arilcarboxi, nitro, ciano, OH, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, CONR10R11, SONR10R11, COOH, COOR10, oxo y metilendioxi, en donde R10 y R11 son iguales o diferentes y son alquilo C1-4 o R10 y R11 pueden tomarse junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterociclo de 4-7 miembros;

o R6 y R7 pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico con 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre N, O o S, en donde cada uno de dichos anillos heterocíclicos monocíclicos o bicíclicos puede estar independientemente sin sustituir o sustituido con 1-3 restos que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiloxicarbonilo, alquilcarboxi, ariloxicarbonilo, arilcarboxi, nitro, ciano, OH, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, CONR12R13, SONR12R13, NR12SO2R13, NR12COR13, NR12CONR12R13, COOH, COOR12, oxo y metilendioxi, en donde R12 y R13 son iguales o diferentes y son alquilo C1-4 o R12 y R13 pueden tomarse junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterociclo de 4-7 miembros.

En otra realización adicional más, la presente invención proporciona compuestos, estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos de los mismos, en donde los compuestos son compuestos de Fórmula I, o son compuestos de Fórmula IA, so compuesto de Fórmula ID, o son compuestos de Fórmula IE, o son compuestos de Fórmula IF, o son compuestos de Fórmula IG, o son compuestos de Fórmula IH o son compuestos de Fórmula IJ: en donde los diversos restos se seleccionan independientemente y son:

X4 = X5 = CH;

X3 es N;

W es O;

Y es S;

R1a es H;

R2 es H o halo;

R3 es CH3 o metoxi;

R4 y R5 son H;

R6 es H;

R9 es metoxi;

R1 es -N(R6)-C(O)-R7 o;

o alternativamente el resto

se selecciona entre

y

o R6 y R7 pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico con 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre N, O o S, en donde cada uno de dichos anillos heterocíclicos monocíclicos o bicíclicos puede estar independientemente sin sustituir o sustituido con 1-3 restos que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiloxicarbonilo, alquilcarboxi, ariloxicarbonilo, arilcarboxi, nitro, ciano, OH, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, CONR12R13, SONR12R13, NR12SO2R13, NR12COR13, NR12CONR12R13, COOH, COOR12, oxo y metilendioxi, en donde R12 y R13 son iguales o diferentes y son H o alquilo C1-4 o R12 y R13 pueden tomarse junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterociclo de 4-7 miembros.

X3 = X4 = CH;

X5 es N;

W es O;

Y es S;

R1a es H;

R2 es H o halo;

R3 es CH3 o metoxi;

R4 y R5 son H;

R6 es H;

R9 es metoxi;

R1 es -N(R6)-C(O)-R7 o;

o alternativamente el resto

se selecciona entre

y

X4 = X5 = CH;

X3 es N;

W es O;

Y es S;

R1a es H;

R2 es H o halo;

R3 es CH3 o metoxi;

R4 y R5 son H;

R6 es H;

R9 es metoxi;

R1 es -N(R6)-C(O)-R7 o;

o alternativamente el resto

se selecciona entre

y

X3 = X4= X5 = CH;

W es O;

Y es S;

R1a es H;

R2 es H o halo;

R3 es CH3 o metoxi;

R4 y R5 son H;

R6 es H;

R9 es metoxi;

R1 es -N(R6)-C(O)-R7 o;

o alternativamente el resto

se selecciona entre

y

En otra realización,

es un anillo fenilo; o alternativamente el resto

se selecciona entre

En otra realización adicional más, la presente invención proporciona compuestos, estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos de los mismos, en donde los compuestos de Fórmula I son compuestos de fórmula:

en donde los diversos restos se seleccionan independientemente y:

W es O;

R2 es H;

R3 es CH3 o metoxi;

R4 y R5 son H;

R6 es hidrógeno o alquilo C1-C6;

R1 es -N(R6)-C(O)-R7 o -N(R6)-S(O)2-R7;

se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo fenilo;

o alternativamente el resto

se selecciona entre

y

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C2-C6, arilo C6-C10, alcoxi C1-C7, anillo heterocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-3 restos seleccionados independientemente entre N, O o S, cicloalquilo C3-7 y heteroarilo de 6-10 miembros, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heterocíclico y heteroarilo está independientemente sin sustituir o sustituido con 1-3 restos que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiloxicarbonilo, alquilcarboxi, ariloxicarbonilo, arilcarboxi, nitro, ciano, OH, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, CONR10R11, SONR10R11, NR10SO2R11, COOH, COOR10, oxo y metilendioxi, en donde R10 y R11 son iguales o diferentes y son alquilo C1-4 o R10 y R11 pueden tomarse junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterociclo de 4-7 miembros;

o R6 y R7 pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico con 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre N, O o S, en donde cada uno de dichos anillos heterocíclicos monocíclicos o bicíclicos puede estar independientemente sin sustituir o sustituido con 1-3 restos que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiloxicarbonilo, alquilcarboxi, ariloxicarbonilo, arilcarboxi, nitro, ciano, OH, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, CONR12R13, SONR12R13, NR12SO2R13, NR12COR13, NR12CONR12R13, COOH, COOR12, oxo y metilendioxi, en donde R12 y R13 son iguales o diferentes y son alquilo C1-4 o R12 y R13 pueden tomarse junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterociclo de 4-7 miembros, con la condición de que cuando A es

entonces R7 no es piridazin-4-ilo.

En otra realización más, esta invención desvela los compuestos enumerados en la Tabla 1.

Tabla 1

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En una realización, la presente invención proporciona compuestos, estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos de los mismos, en donde los compuestos son compuestos de Fórmula I.

En una realización, la presente invención proporciona compuestos, estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos de los mismos, en donde los compuestos son compuestos de Fórmula IA.

En una realización, la presente invención proporciona compuestos, estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos de los mismos, en donde los compuestos son compuestos de Fórmula ID.

En una realización, la presente invención proporciona compuestos, estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos de los mismos, en donde los compuestos son compuestos de Fórmula IE.

En una realización, la presente invención proporciona compuestos, estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos de los mismos, en donde los compuestos son compuestos de Fórmula IF.

En una realización, la presente invención proporciona compuestos, estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos de los mismos, en donde los compuestos son compuestos de Fórmula IG.

En una realización, la presente invención proporciona compuestos, estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos de los mismos, en donde los compuestos son compuestos de Fórmula IH.

En una realización, la presente invención proporciona compuestos, estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos de los mismos, en donde los compuestos son compuestos de Fórmula IJ.

En una realización, la presente invención proporciona compuestos, estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos de los mismos, en donde los compuestos son los ejemplos.

Los compuestos PAR4 de la invención tienen CI50 en el Ensayo FLIPR (descrito en el presente documento más adelante) de aproximadamente 10 ^M, o 5 ^M o menos, o 500 nM o menos o 10 nM o menos. Los datos de actividad para los Ejemplos 1-166 se presentan en las tablas del Ejemplo E.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona al menos un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona uno o más compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que incluye un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I, o Fórmula IA, o Fórmula ID, o Fórmula IE, o Fórmula IF, o Fórmula IG, o Fórmula IH, o Fórmula IJ, o preferentemente, un compuesto seleccionado de uno de los ejemplos, más preferentemente, los Ejemplos 1 a 166, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, solos o en combinación con otro agente terapéutico.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I, o Fórmula IA, o Fórmula ID, o Fórmula IE, o Fórmula IF, o Fórmula IG, o Fórmula IH, o Fórmula I J, o y uno o más agentes terapéuticos adicionales. En una realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en donde el uno o más agentes terapéuticos adicionales son un agente antiplaquetario o una combinación de los mismos. Preferentemente, el agente o agentes antiplaquetarios son antagonistas de P2Y12 y/o aspirina. Preferentemente, los antagonistas de P2Y12 son clopidogrel, ticagrelor o prasugrel. En otra realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en donde el uno o más agentes terapéuticos adicionales son un agente anticoagulante o una combinación de los mismos. Preferentemente, el agente o agentes anticoagulantes son inhibidores de FXa o inhibidores de trombina. Preferentemente, los inhibidores de FXa son apixabán o rivaroxabán. Preferentemente, el inhibidor de trombina es dabigatrán. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno tromboembólico que incluye el paso de administrar a un sujeto (por ejemplo, un ser humano) que necesita tal tratamiento o profilaxis una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I, o Fórmula IA, o Fórmula ID, o Fórmula IE, o Fórmula IF, o Fórmula IG, o Fórmula IH, o Fórmula IJ, o de los Ejemplos del presente documento o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en métodos para el tratamiento de un trastorno tromboembólico o la profilaxis primaria o secundaria de un trastorno tromboembólico, que incluyen las etapas de administrar a un paciente (por ejemplo, un ser humano) que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, Fórmula IA, Fórmula ID, Fórmula IE, Fórmula IF o Fórmula IG, o Fórmula IH, o Fórmula IJ, o un compuesto seleccionado de uno de los ejemplos, más preferentemente, los Ejemplos 1 a 166, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que consiste en trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembólicos cardiovasculares y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón o en la circulación periférica.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en métodos para el tratamiento de un trastorno tromboembólico o la profilaxis primaria o secundaria de un trastorno tromboembólico, que incluyen las etapas de administrar a un paciente (por ejemplo, un ser humano) que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, Fórmula IA, Fórmula ID, Fórmula IE, Fórmula IF o Fórmula IG, o Fórmula IH, o Fórmula IJ, o un compuesto seleccionado de uno de los ejemplos, más preferentemente, los Ejemplos 1 a 166, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que consiste en síndrome coronario agudo, angina inestable, angina estable, infarto de miocardio con elevación de ST, infarto de miocardio sin elevación de ST, fibrilación auricular, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, ateroesclerosis, arteriopatía periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar, trombosis relacionada con el cáncer y trombosis resultante de implantes médicos, dispositivos y procedimientos en los que la sangre está expuesta a una superficie artificial que promueve la trombosis.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en métodos para el tratamiento de un trastorno tromboembólico o la profilaxis primaria o secundaria de un trastorno tromboembólico, que incluyen las etapas de administrar a un paciente (por ejemplo, un ser humano) que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, Fórmula IA, Fórmula ID, Fórmula IE, Fórmula IF o Fórmula IG, o Fórmula IH, o Fórmula IJ, o un compuesto seleccionado de uno de los ejemplos, más preferentemente, los Ejemplos 1 a 166, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que consiste en síndrome coronario agudo, angina inestable, angina estable, infarto de miocardio con elevación del ST e infarto de miocardio sin elevación del ST.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en métodos para el tratamiento de un trastorno tromboembólico o la profilaxis primaria o secundaria de un trastorno tromboembólico, que incluyen las etapas de administrar a un paciente (por ejemplo, un ser humano) que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, Fórmula IA, Fórmula ID, Fórmula IE, Fórmula IF o Fórmula IG, o Fórmula IH, o Fórmula IJ, o un compuesto seleccionado de uno de los ejemplos, más preferentemente, los Ejemplos 1 a 166, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que consiste en ataque isquémico transitorio y accidente cerebrovascular.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en métodos para el tratamiento de un trastorno tromboembólico o la profilaxis primaria o secundaria de un trastorno tromboembólico, que incluyen las etapas de administrar a un paciente (por ejemplo, un ser humano) que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, Fórmula IA, Fórmula ID, Fórmula IE, Fórmula IF o Fórmula IG, o Fórmula IH, o Fórmula IJ, o un compuesto seleccionado de uno de los ejemplos, más preferentemente, los Ejemplos 1 a 166, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde el trastorno tromboembólico es enfermedad arterial periférica.

En algunas realizaciones, la presente invención incluye un compuesto de la invención para su uso en un método como se describe anteriormente en donde el trastorno tromboembólico se selecciona de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, primer infarto de miocardio, infarto de miocardio recurrente, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, ateroesclerosis, arteriopatía periférica oclusiva, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis como resultado de implantes médicos, dispositivos o procedimientos en los que la sangre está expuesta a una superficie artificial que promueve la trombosis.

En algunas realizaciones, la presente invención incluye un compuesto de la invención para su uso en un método para inhibir o prevenir la agregación plaquetaria, que incluye la etapa de administrar a un sujeto (tal como un ser humano) que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de PAR4, que es un compuesto de Fórmula I, o Fórmula IA, o Fórmula ID, o Fórmula IE, o Fórmula IF, o Fórmula IG, o Fórmula IH, o Fórmula IJ o un compuesto seleccionado de uno de los ejemplos, más preferentemente, los Ejemplos 1 a 166, de la invención.

OTRAS REALIZACIONES DE LA INVENCIÓN

Se desvela en el presente documento un proceso para fabricar los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente o solvato del mismo.

Se desvela en el presente documento un intermedio para fabricar los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente o solvato del mismo.

En algunas realizaciones, la invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método de tratamiento o profilaxis de un trastorno tromboembólico que implica la administración a un sujeto que lo necesite (por ejemplo, un ser humano) de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto que se une a PAR4 (tal como un compuesto de Fórmula I de la invención) e inhibe la escisión y/o señalización de PAR4, en donde dicho sujeto tiene un repertorio de receptores de plaquetas PAR1/PAR4 doble.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o ésteres de profármacos de los mismos, para su uso en terapia para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno tromboembólico.

La presente invención puede realizarse en otras formas específicas. Esta invención abarca todas las combinaciones de los aspectos preferidos de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención se pueden tomar en conjunto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También debe entenderse que cada elemento individual de las realizaciones es su propia realización independiente. Adicionalmente, se entiende que cualquier elemento de una realización se combina con cualquiera y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.

QUÍMICA

Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos. A menos que se indique de otra manera, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas de los compuestos de la presente invención están incluidas en la presente invención. Muchas formas geométricas de olefinas, dobles enlaces C=N y similares también pueden estar presentes en los compuestos, y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. En la técnica, se sabe bien cómo preparar formas ópticamente activas, tales como por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Están contempladas todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas y todas las formas de isómeros geométricos de una estructura, salvo que se indique específicamente la estereoquímica o forma isomérica concretas. Cuando no se hace mención específica de la configuración (cis, trans o R o S) de un compuesto (o de un carbono asimétrico), se entiende cualquiera de los isómeros o una mezcla de más de un isómero. Los procesos de preparación pueden usar racematos, enantiómeros o diastereoisómeros como materiales de partida. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoisómeros, se pueden separar por métodos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Los compuestos de la presente invención, y sales de los mismos, pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en las que los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se reordenan en consecuencia. Debe entenderse que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, se incluyen dentro de la invención.

Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" o "alquileno", solo o como parte de otro grupo, pretende incluir grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 10 carbonos o el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C1-10" (o alquileno), pretende incluir los grupos alquilo C1, C2, C3, C4, C5, Ce, C7, C8, Cg y C10. Adicionalmente, por ejemplo, "alquilo C1-C6" representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con al menos un hidrógeno que se reemplaza por otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo) y pentilo (por ejemplo, npentilo, isopentilo, neopentilo), así como sus isómeros de cadena y similares. "Alquenilo" o "alquenileno", solo o como parte de otro grupo, pretende incluir cadenas de hidrocarburos de configuración lineal o ramificada y que tengan uno o más dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2-6" (o alquenileno), pretende incluir los grupos alquilo C2, C3, C4, grupos alquenilo C5 y C6. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo y 4-metil-3-pentenilo, y que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes, a saber, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio.

"Alquirnlo" o "alquinileno", solo o como parte de otro grupo, pretende incluir cadenas de hidrocarburos de configuración lineal o ramificada y que tengan uno o más triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2-6" (o alquinileno), pretende incluir los grupos alquilo C2, C3, C4, C5 y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.

El término "alcoxi" o "alquiloxi", solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo -O-alquilo, donde alquilo es como se ha definido anteriormente. "Alcoxi C1-6" (o alquiloxi), pretende incluir los grupos alquilo C1, C2, C3, C4, grupos alcoxi C5 y C6. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, npropoxi e isopropoxi) y f-butoxi. De manera similar, "alquiltio" o "tioalcoxi", solo o como parte de otro grupo, representa un grupo alquilo o un grupo alcoxi como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo metil-S- y etil-S-.

"Halo" o "halógeno", solo o como parte de otro grupo, incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.

"Haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituido con al menos 1 halógeno hasta totalmente sustituido con halógenos (perhaloalquilo), como alternativa de 1 a 7 halógenos o de 1 a 4 halógenos, preferentemente F y/o Cl. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 1,1 -difluoroetilo, 1 -fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo" que pretende incluir grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 a 7 átomos de flúor, preferentemente de 1 a 4 átomos de flúor.

"Haloalcoxi C1-C2" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi C1-6", pretende incluir los grupos alquilo C1, C2, C3, C4, grupos haloalcoxi C5 y C6. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluorotoxi y similares. De manera similar, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de azufre; por ejemplo trifluorometilS- y pentafluoroetil-S-.

A menos que se indique de otra manera, el término "cicloalquilo" como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye grupos de hidrocarburos cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 o 2 dobles enlaces) que contienen 1 a 3 anillos, incluyendo alquilo monocíclico, alquilo bicíclico (o bicicloalquilo) y alquilo tricíclico, que contienen un total de 3 a 10 carbonos que forman el anillo (cicloalquilo C3-C10) y que pueden estar condensados con 1 o 2 anillos aromáticos como se describe para el arilo, que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, ciclohexenilo, norbornilo,

cualquiera de dichos grupos puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes tales como halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo, así como tales grupos que incluyen 2 enlaces libres y, por lo tanto, son grupos de enlace.

Como se usa en el presente documento, "carbociclo" o "residuo carbocíclico" pretende significar cualquier anillo monocíclico o bicíclico estable de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático. Los ejemplos de dichos carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano, [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos puenteados también están incluidos en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). Los carbociclos preferidos, a menos que se indique otra cosa, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo e indanilo. Cuando se usa el término "carbocido", se pretende incluir "arilo". Un anillo puenteado se produce cuando uno o más átomos de carbono unen dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Debe advertirse que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el anillo.

Los grupos "arilo" se refieren a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos, que incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo y fenantranilo. Los restos de arilo se conocen bien y se describen, por ejemplo, en Lewis, R. J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13a edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1997). "Arilo C6-10" se refiere a fenilo y naftilo. A menos que se indique otra cosa, "arilo", "arilo C6-10" o "resto aromático" puede estar sin sustituir o sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados entre OH, alcoxi C1-C3, heterociclilo, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, OCHF2, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, S(=O)2NH2, alquilo C1-C

Como se usa en el presente documento, el término "heterociclo", "heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclilo" significa un anillo heterocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico estable de 4 a 14 miembros que está saturado o parcialmente insaturado y que consta de átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, NH, O y S e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está condensado con un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N^-O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en donde R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar opcionalmente sustituidos en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno si el compuesto resultante es estable, con

1 a 3 grupos seleccionados entre OH, Oalcoxi C1-C3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, OCHF2,

=O, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, S(=O)2NH2, alquilo C1-C3, CO2H y CO2CH3. Un nitrógeno en el heterociclo puede cuaternizarse opcionalmente. El heterociclo puede contener opcionalmente un =O. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Los anillos espiro y con puente también se incluyen en la definición de heterociclo. Un anillo con puentes aparece cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) unen dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos puenteados incluyen, pero no se limitan a, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Debe advertirse que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el anillo. Cuando se usa el término "heterociclo", no se pretende que incluya heteroarilo.

Los ejemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil-sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo y similares.

Los grupos heterociclo bicíclicos ilustrativos incluyen quinuclidinilo.

Los grupos heterociclo preferidos incluyen los que pueden estar opcionalmente sustituidos.

Como se usa en el presente documento, se pretende que la expresión "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" signifique hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos estables que incluyen al menos un miembro de anillo de heteroátomos tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroílo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, benzoimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano. Los grupos heteroarilo están sustituidos o sin sustituir. El átomo de nitrógeno está sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en el que R es H u otro sustituyente, si se define). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N ^ O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2). Los anillos con puente también se incluyen en la definición de heteroarilo. Un anillo con puentes aparece cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) unen dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos puenteados incluyen, pero no se limitan a, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Debe advertirse que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el anillo.

Los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a,

y similares.

Cuando el término "insaturado" se usa en el presente documento para referirse a un anillo o grupo, dicho grupo puede estar completamente insaturado o parcialmente insaturado.

El término "acilo" solo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo carbonilo unido a un radical orgánico, más particularmente, el grupo C(=O)Re, así como los grupos bivalentes -C(=O)- o -C(=O)Re-, que están unidos a radicales orgánicos. El grupo Re puede seleccionarse entre alquilo, alquenilo, alquinilo, aminoalquilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido o alquinilo sustituido, como se define en el presente documento, o cuando sea apropiado, el correspondiente grupo bivalente, por ejemplo, alquileno, alquenileno y similares.

La designación

unida a un anillo u otro grupo se refiere a un enlace libre o grupo de enlace.

A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos pueden ser escogidos por un experto en el campo, proporcionando restos y compuestos estables y compuestos útiles como compuestos farmacéuticamente aceptables y/o compuestos intermedios útiles en la fabricación de compuestos farmacéuticamente aceptables.

El término "contraión" se usa para representar una especie cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato.

La expresión "al menos uno" o "uno o más" se usa para representar uno o múltiplos adecuados del mismo, como por ejemplo, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis y similares.

Como se indica en el presente documento, el término "sustituido" significa que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo distinto de hidrógeno, con la condición de que las valencias normales se mantengan y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en restos aromáticos. Los dobles enlaces de anillo, tal como se usan en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).

Cuando un grupo o resto en una estructura parece tener poca valencia, se entiende que las valencias restantes están llenas de átomos de hidrógeno a menos que se indique lo contrario, por ejemplo (por ejemplo, -N debe considerarse -NH o -NH2 y -O debe considerarse -OH, según sea necesario, a menos que se indique lo contrario).

En los casos en los que hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en los compuestos de la presente invención, estos se pueden convertir en N-óxidos mediante tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxido de hidrógenos) para proporcionar otros compuestos de esta invención. Por lo tanto, se considera que los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados incluyen tanto el nitrógeno mostrado como su derivado de N-óxido (N^O ). En los casos en los que existan átomos de carbono cuaternarios en los compuestos de la presente invención, estos pueden ser sustituidos por átomos de silicio, siempre que no formen enlaces Si-N o Si-O.

Cuando una variable aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0 a 3 R3a, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres grupos R3a, y en cada aparición R3a se selecciona independientemente de la definición de R3a. Asimismo, solo se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.

Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en el que dicho sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede estar unido a través de cualquier átomo de dicho sustituyente. Solo se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.

En el presente documento la expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y/u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto precursor se modifica fabricando sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formadas, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico e isetiónico y similares.

Pueden sintetizarse sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido por métodos químicos convencionales. En general, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Allen, L.V., Jr., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a edición, Pharmaceutical Press, Londres, RU (2012), cuya divulgación se incorpora al presente documento por referencia.

Además, los compuestos de fórmula I pueden tener formas de profármaco. Cualquier compuesto que se convierta in vivo para proporcionar el principio bioactivo (es decir, un compuesto de fórmula I) es un profármaco. En la técnica se conocen bien diferentes formas de profármacos. Para ejemplos de dichos derivados de profármacos, véanse:

a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985) y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);

b) Bundgaard, H., Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pág. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);

c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);

d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);

e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); y

f) Rautio, J (Editor). Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), vol. 47, Wiley-VCH, 2011.

La preparación de profármacos se conoce bien en la técnica y se describe en, por ejemplo, King, F. D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, RU ped ic ión , reproducida (2006)); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA y Wiley-VCH, Zúrich, Suiza (2003); Wermuth, C. G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3a Edición, Academic Press, San Diego, California (2008).

También se proporcionan en el presente documento compuestos marcados con isótopos de la presente invención, es decir, en donde uno o más de los átomos descritos se reemplazan por un isótopo de ese átomo (por ejemplo, 12C reemplazado por 13C o por 14C; e isótopos de hidrógeno que incluyen tritio y deuterio). Tales compuestos tienen diversos usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos para determinar la capacidad de un compuesto farmacéutico potencial para unirse a las proteínas o receptores diana o para obtener imágenes de compuestos de esta invención unidos a receptores biológicos in vivo o in vitro.

Los compuestos de la presente invención son, después de su preparación, preferiblemente aislados y purificados para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual o superior al 98 %, preferentemente al 99 %, compuesto de la presente invención ("sustancialmente puro"), que después se usa o se formula como se describe en el presente documento. Tales compuestos "sustancialmente puros" también se contemplan en el presente documento como parte de la presente invención.

"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción y su formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(O)2H o S(O)H.

El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de disolvente, ya sean orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hidrato, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Los métodos de solvatación se conocen habitualmente en la técnica.

Las abreviaturas como se usan en el presente documento, se definen como sigue a continuación: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "equiv." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, " jl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "TR" para tiempo de retención, "atm" para atmósfera, "kPa, psi" para kilopascal (libras por pulgada cuadrada), "conc." para concentrado, "sat" o "satd" para saturado, "PM" para peso molecular, "pf" para punto de fusión, "EM" o "Espec. de Masas" para espectrometría de masas, "IEN" para espectroscopía de masas con ionización por electronebulización, "HR" para alto rendimiento, "HRMS" para espectrometría de masas de alto rendimiento, "CLEM" para cromatografía líquida-espectrometría de masas, "HPLC" para cromatografía líquida de alto rendimiento, "HPLC FI" para HPLC de fase inversa, "TLC" para cromatografía en capa fina, "MP" para material de partida, "RMN" para espectroscopía de resonancia magnética nuclear, "1H" para protón, "8" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuartete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hercio y "tlc" para cromatografía de capa fina. "a", "p", "R", "S", "E" y "Z" son denominaciones estereoquímicas familiares para un experto en la materia.

continuación

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en una variedad de rutas conocidas por un experto en la materia de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los métodos descritos a continuación, junto con los métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica sintética o por variaciones en los mismos como apreciarán los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuación. Las reacciones se realizan en un disolvente o una mezcla de disolventes adecuada para los reactivos y materiales empleados y adecuada para que las transformaciones se realicen. Los expertos en la materia de la síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. En ocasiones esto requerirá una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso particular frente a otro para obtener un compuesto deseado de la invención.

También se reconocerá que otra consideración importante en la planificación de cualquier ruta de síntesis en este campo es la elección juiciosa del grupo protector utilizado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una fuente autorizada que describe las diversas alternativas al experto capacitado es Wuts et al. (Greene's Protective Groups In Organic Synthesis, 4a Edición, Wiley-Interscience (2006)).

MÉTODOS GENERALES

Los siguientes métodos se usaron en los Ejemplos ilustrados, excepto cuando se indique lo contrario.

Métodos de HPLC:

Método A: Columna Zorbax XDB-C18 3,5 micrómetros, 4,6 x 30 mm; Fase móvil: A=MeOH:H2O:TFA (95:5:05), B=MeOH:H2O:TFA (5:95:05). Grad.: T = 0:100 % dis. A; T = 2:100 % dis. B; tiempo de parada: 4 min. Caudal = 3,0 ml/min

Método B: Agilent Poroshell 120; EC-C18, 2,7 um; 2,1x30 mm; Fase móvil: Dis. A: MeOH al 5 % : H2O al 95 % AcOH al 0,1 %; Dis. B: MeOH al 95 % : H2O al 5 % + AcOH al 0,1 %; Grad.: T = 0:100 % dis. A; T = 1:100 % dis. B; tiempo de parada: 4 min. Caudal = 1,0 ml/min

Método C: Columna SunfireC183,5 micrómetros (4,6 x 30 mm) eluida a 3 ml/min con un gradiente de 2 min de A al 100 % a B al 100 % (A: metanol al 5 %, agua al 94,95 %, ^tF^aal 0,05 %; B: agua al 5 %, metanol al 94,95 %, TFA al 0,05 %, UV 220 nm)

Método D: Columna Eclipse XDB-C183,5 micrómetros (4,6 x 30 mm) eluida a 3 ml/min con un gradiente de 2 min de A al 100 % a B al 100 % (A: metanol al 5 %, agua al 94,95 %, TFA al 0,05 %; B: agua al 5 %, metanol al 94,95 %, TFA al 0,05 %, UV 220 nm)

Método E: Columna Eclipse XDB-C183,5 micrómetros (4,6 x 30 mm) eluida a 3 ml/min con un gradiente de 2 min de A al 100 % a B al 100 % (A: 5 % de acetonitrilo, agua al 94,95 %, TFA al 0,05 %; B: agua al 5 %, 94,95 % de acetonitrilo, TFA al 0,05 %, UV 220 nm)

Método F: Columna Zorbax SB-Phenyl 3,5 micrómetros (4,6x50 mm) eluida a 3 ml/min con un gradiente de 2 min de A al 100 % a B al 100 % (A: metanol al 5 %, agua al 94,95 %, TFA al 0,05 %; B: agua al 5 %, metanol al 94,95 %, TFA al 0,05 %, UV 220 nm).

ESQUEMA n.° 1

N-(3-(((6-metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oxi)metil)fenil)benzamida

Una mezcla de 6-metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol (0,050 g, 0,157 mmol, véase los documentos WO13163279, WO13163241 y WO13163244 para la preparación de este compuesto y los intermedios relacionados en los que se modifican R3 e Y en la Fórmula I), trifenilfosfina (0,083 g, 0,316 mmol) y N-(3-(hidroximetil)fenil)benzamida (0,072 g, 0,316 mmol) (J. L. Kelly y B. R. Baker, J. Med. Chem., 1982, 25, 600) en un matraz de 50 ml se mantuvo al vacío durante 10 min y después se purgó con nitrógeno. Se añadió tetrahidrofurano seco (4 ml) y la mezcla heterogénea resultante se trató a 22 °C con una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (0,064 g, 0,316 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) añadido gota a gota durante 10 min. Después, la solución homogénea resultante se agitó a 22 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de diclorometano y bicarbonato sódico saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (elución diclorometano - acetato de etilo 5 -10 %) seguido de cristalización en acetato de etilo dio 0,047 g (rendimiento del 56 %) del material del título en forma de un sólido de color blanco. HPLC (método A): 2,348 min. H^rMS (IEN) calc. para C28H23N4O5S [M+H]+ m/z 527,1384, encontrada 527,142. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 7,85 -7,90 (m, 2H), 7,84 (s a, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,74 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (s a, 1H), 7,45 - 7,55 (m, 3H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (superpuesto con CHCla, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,67 (s a, 1H), 6,36 (s a, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,18 (s, 3H), 3,81 (s, 3H).

Ejemplo 2

4-Fluoro-N-(3-(((6-metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oxi)metil)fenil)benzamida

La reacción de 6-metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol (0,080 g, 0,252 mmol) con 4-fluoro-N-(3-(hidroximetil)fenil)benzamida (0,092 g, 0,378 mmol) como se describe en el ejemplo 1 dio 0,099 g (rendimiento del 72 %) del material del título en forma de un sólido de color blanco. HPLC (método A): 2,371 min. HRMS (IEN) calc. para C28H22FN4O5S [M+H]+ m/z 545,1289, encontrada 545,1301. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 7,89 - 7,92 (m, 3H), 7,82 (s, 1H), 7,76 (d a, J = 7,9 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,39 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (superpuesto con CHCla, 1H), 7,15 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,67 (d a, 1H), 6,36 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,19 (s, 3H), 3,82 (s, 3H).

ESQUEMA n.° 2

(3-(((6-Metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oxi)metil)fenil)carbamato de ferc-butilo

(3-(Hidroximetil)fenil)carbamato de ferc-butilo

Una mezcla de alcohol 3-aminobencílico (1,365 g, 11,08 mmol) en tetrahidrofurano seco (15 ml) se trató a 23 °C con dicarbonato de di-ferc-butilo (2,53 g, 11,59 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 72 horas (la mezcla se volvió homogénea después de 5 min). Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo oleoso se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (elución tolueno - acetato de etilo 8 : 2) para dar 2,48 g (rendimiento del 100 %) del material del título en forma de un jarabe espeso que cristalizó a un sólido de color blanco en el frigorífico. HPLC (método A): 1,715 min. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 ppm: 7,43 (s a, 1H), 7,26 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d a, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (d a, J= 7,5 Hz, 1H), 6,49 (s a, 1 H), 4,65 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 1,76 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 1,51 (s, 9H).

Una suspensión de 6-metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol (2,25 g, 7,09 mmol), (3-(hidroximetil)fenil)carbamato de ferc-butilo (1,90 g, 8,51 mmol) y trifenilfosfina (2,79 g, 10,63 mmol) en tetrahidrofurano seco (150 ml) se trató a 22 °C y en atmósfera de nitrógeno con una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (2,15 g, 10,63 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) añadido gota a gota durante 2 horas. La mezcla heterogénea era homogénea al final de la adición y se agitó durante otras 3 horas. Después, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de acetato de etilo (400 ml) y bicarbonato sódico saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (elución tolueno - acetato de etilo 9 : 1) seguido de cristalización en acetato de etilo dio 2,595 g (rendimiento del 70 %) del material del título en forma de prismas incoloros. HPLC (método A): 2,413 min. HRMS (Ie N) calc. para C26H27N4O6S [M+H]+ m/z 523,1646, encontrada 523,1676. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 7,83 (s, 1H), 7,42 (s a, 1H), 7,38 (d a, J = 8 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,13 (d a, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,67 (d a, 1H),, 6,51 (s a, 1H), 6,35 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,19 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).

Ejemplo 4 (referencia)

3-(((6-Metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oxi)metil)anilina

Una solución de (3-(((6-metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oxi)metil)fenil)carbamato de ferc-butilo (2,58 g, 4,93 mmol) en diclorometano (150 ml) se trató a 22 °C en atmósfera de nitrógeno con ácido trifluoroacético (15 ml) se añadió gota a gota durante 5 min. Después de 2 horas, el disolvente y el reactivo en exceso se evaporaron a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano y bicarbonato sódico saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar un sólido de color blanco. La trituración de este sólido en una pequeña cantidad de 1,2-dicloroetano seguido de la filtración dio 1,74 g (rendimiento del 83 %) de la anilina del título en forma de un sólido de color blanco. HPLC (método A): 1,991 min. HRMS (IEN) calc. para C21H19N4O4S [M+H]+ m/z 423,1122, encontrada 423,1129. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 8,30 (s, 1H), 6,96 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,73 (d a, 1H), 6,62 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,53 (d a, J = 7,9 Hz, 1H), 6,43 -6,45 (m, 1H), 6,40 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,07 (s a, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,71 (s, 3H).

Ejemplo 5

4-Cloro-N-(3-(((6-metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oxi)metil)fenil)benzamida

Una solución de 3-(((6-metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oxi)metil)anilina (0,058 g, 0,137 mmol) en tetrahidrofurano seco (4 ml) se trató a 22 °C y en atmósfera de nitrógeno con 4-metilmorfolina (0,031 g, 0,3 mmol) seguido de una solución de cloruro de 4-dorobenzoílo (0,035 g, 0,20 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 ml) añadido gota a gota durante 2 min. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0,1 N frío, bicarbonato sódico saturado y salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la fase orgánica se concentró a presión reducida. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (elución diclorometano - acetato de etilo 9 : 1) seguido de cristalización en acetato de etilo dio 0,046 g (rendimiento del 60 %) del material del título en forma de un sólido de color blanco. HPLC (método A): 2,428 min. HRMS (IEN) calc. para C28H22ClN4O5S [M+H]+ m/z 561,0994, encontrada 561,1023. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) ó ppm: 7,80 - 7,85 (m, 4H), 7,74 (d a, J = 8,6 Hz, 1H), 7,60 (s a, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (superpuesto con CHCb, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,67 (d a, 1H), 6,35 (d, J = 1,42 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,18 (s, 3H), 3,81 (s, 3H).

Ejemplo 6

N-(3-(((6-metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oxi)metil)fenil)-3-(trifluorometoxi)benzamida

La reacción de 3-(((6-metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oxi)metil)anilina (0,056 g, 0,132 mmol) con cloruro de 3-(trifluorometoxi)benzoílo (0,040 g, 0,178 mmol) como se describe en el ejemplo 5 dio 0,070 g (rendimiento del 85 %) del material del título en forma de un sólido de color blanco. HPLC (método A): 2,437 min. HRMS (IEN) calc. para C29H22F3N4O6S [M+H]+ m/z 611,1207, encontrada 611,1186. RMN 1H (CDCb, 400 MHz) ó ppm: 7,85 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 - 7,75 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,50 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,37 7,41 (m, 2 H), 7,26 (superpuesto con CHCb, 1H), 6,66 (d a, 1 H), 6,35 (d, J = 1,87 Hz, 1 H), 5,17 (s, 2 H), 4,18 (s, 3H), 3,81 (s, 3H).

Ejemplo 7

N-(3-(((6-metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oxi)metil)fenil)bencenosulfonamida

En un vial de 4m l se pesó la 3-(((6-metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oxi)metil)anilina (0,025 g, 0,059 mmol). Se añadió tetrahidrofurano seco (1 ml), seguido de 4-metilmorfolina (25 pl, 0,22 mmol, ~ 3,7 equivalente). Después, se añadió de una vez el cloruro de ácido (0,082 mmol, 1,4 equivalente) en tetrahidrofurano (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó en un agitador Heidolph Unimax 1010 (300 rpm) durante 2 h. La HPLC indicó la desaparición completa de la anilina de partida. Después, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (0,5 ml) y ácido acético (dos gotas, la solución se volvió homogénea). La mezcla de reacción se purificó directamente por HP^lC prep. (Zorbax SB-C18 Prep HT 5 um; 21,2 x 100 mm; disolvente A MeOH:H2O/TFA al 0,05 % (5:95), disolvente B MeOH:H2O/TFA al 0,05 % (95:5), T 0 - 2 min: disolvente B al 40 %; 8 min de gradiente a disolvente B al 100 %; tiempo de parada 15 min.; 220 nm). Las fracciones seleccionadas se concentran y el residuo se liofiliza en una mezcla de acetonitrilo y agua para dar ~ 15 - 30 mg de la amida en forma de un sólido de color blanco.

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ESQUEMA n.°3

(3-(((6-Metoxi-2-(2-metoxNmidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oxi)metil)fenil)(metil)carbamato de terc- butilo

Formiato de 3-formamidobencilo

Una solución de alcohol 3-aminobencílico alcohol (2,00 g, 16,24 mmol) en ácido fórmico (30 ml) se calentó a reflujo (temperatura del baño 110 °C) durante 2 horas. El ácido fórmico en exceso se evaporó a presión reducida y el aceite residual se cromatografió sobre gel de sílice (elución tolueno - acetato de etilo 7 : 3) para dar 2,47 g (rendimiento del 85 %) del material del título en forma de un aceite transparente. HPLC (método A): 1,255 min. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 5 ppm: (mezcla de rotámeros) 8,72 y 8,69 (dos s, 0,4H), 8,38 (dos s, 0,5H), 8,13 y 8,14 (dos s, 0,9H), 8,0 (s ancho, 0,4 H), 7,61 (s a, 0,5H), 7,49 (d a, 0,6H), 7,32 -7,38 (m, 1.5H), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, 0,5H), 7,14 (d, J = 7,5 Hz, 0,5H), 7,05 -7,09 (m, 1H), 5,18 y 5,19 (dos s, relación 1 : 1, 2H).

Formiato de 3-(N-metilformamido)bencilo

Una solución de formiato de 3-formamidobencilo (2,068 g, 11,54 mmol) en N,N-dimetilformamida (40 ml) se trató a 23 °C y en atmósfera de nitrógeno con carbonato de cesio (5,64 g, 17,31 mmol) seguido de yoduro de metilo (0,80 ml, 12.8 mmol) añadido gota a gota durante 5 min. Después de 24 h, el carbonato sólido se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El aceite residual se cromatografió sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo en tolueno) para dar 1,780 g (rendimiento del 80 %) del material del título en forma de un aceite transparente que solidificó a un sólido de color blanco en el frigorífico. HPLC (método A): 1,376 min. HRMS (IEN) calc. para C10H12NO3 [M+H]+ m/z 194,0812, encontrada 194,0809. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 ppm: 8,47 (s, 1H), 8,13 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,40 (tr, J = 7.8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (s a, 1H), 7,13 (dd, J = 7,9, 2,2 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,30 (s, 3H).

(3-(Metilamino)fenil)metanol

Una solución de formiato de 3-(N-metilformamido)bencilo (1,76 g, 9,1 mmol) en metanol (11 ml) se trató a 23 °C en atmósfera de nitrógeno con hidróxido sódico acuoso 5 N (8 ml, 40 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 70 °C durante 4 horas. Después, el metanol se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado (10 ml). La fase acuosa se extrajo tres veces con éter y el extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para dar un aceite de color pardo claro. La destilación al vacío (destilación bombilla a bombilla, pe 75 - 85 °C / 0,1 torr, temperatura del baño de aire) dio 1,18 g (rendimiento del 95 %) de un aceite transparente. Hp LC (método A): 0,146 min. HRMS (IEN) calc. para C8H12NO [M+h ]+ m/z 138,0913, encontrada 138,088. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 6,97 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,46 (s a, 1H), 6,43 (d a, J = 7 Hz, 1H), 6,33 - 6,36 (m, 1H), 5,50 (s a, 1H), 4,95 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H).

(3-(Hidroximetil)fenil)(metil)carbamato de ferc-butilo

Una solución de (3-(metilamino)fenil)metanol (1,17 g, 8,53 mmol) en tetrahidrofurano seco (15 ml) se trató a 23 °C con dicarbonato de di-ferc-butilo (2,15 g, 9,85 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 72 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo oleoso se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (elución tolueno - acetato de etilo 8 : 2) para dar 1,97 g (rendimiento del 97 %) d el material del título en forma de un jarabe espeso. HPLC (método A): 1,836 min. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 ppm: 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (s a, 1H), 7,14 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 2H), 4,67 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 1,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H).

(3-(((6-Metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oxi)metil)fenil)(metil)carbamato de fercbutilo

Una suspensión de 6-metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol (2,00 g, 6,30 mmol), (3-(hidroximetil)fenil)(metil)carbamato de ferc-butilo (1,90 g, 8,0 mmol) y trifenilfosfina (2,47 g, 9,41 mmol) en tetrahidrofurano seco (200 ml) se trató a 22 °C y en atmósfera de nitrógeno con una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (1,70 g, 8,40 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) añadido gota a gota durante 2 horas. La mezcla heterogénea era homogénea al final de la adición y se agitó durante otras 3 horas. Después, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de acetato de etilo (400 ml) y bicarbonato sódico saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (elución diclorometano - acetato de etilo 5 - 10 %) seguido de cristalización en acetato de etilo dio 2,35 g (rendimiento del 70 %) del material del título en forma de cristales incoloros. HPLC (método A): 2,443 min. HRMS (IEN) calc. para C27H19N4O6S [M+H]+ m/z 537,1802, encontrada 537,1848. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 7,82 (s, 1H), 7,31 - 7,35 (m, 2H), 7,26 (d a, J = 7,5 Hz, 1H), 7,19 (d a, J = 7,5 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,68 (d a, 1H),, 6,37 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,18 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 1,42 (s, 9H).

Ejemplo 82 (referencia)

3-(((6-Metoxi-2-(2-metoxNmidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oxi)metil)-N-metilanilina

Una solución de (3-(((6-metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oxi)metil)fenil)(metil)carbamato de ferc-butilo (2,20 g, 4,10 mmol) en diclorometano (100 ml) se trató a 22 °C y en atmósfera de nitrógeno con ácido trifluoroacético (15 ml) añadido gota a gota durante 5 min. Después de 2 horas, el disolvente y el reactivo en exceso se evaporaron a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano y bicarbonato sódico saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar un sólido de color blanco. La cristalización de 1,2-dicloroetano (10 ml, -15 °C, 18 h) dio 1,66 g (rendimiento del 92 %) del compuesto del título en forma de cubos de color blanco. HPLC (método A): 2,037 min. HRMS (IEN) calc. para C22H21N4O4S [M+H]+ m/z 438,1307, encontrada 438,1344. RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz) 8 ppm: 8,30 (s, 1H), 7,03 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,73 (d a, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,57 (d a, J = 7 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,41 (dd a, J= 7, 1,5 Hz, 1H), 5,65 (s a, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,59 (s, 3H).

Ejemplo 83

N-(3-(((6-metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oxi)metil)fenil)-N-metilbenzamida

Una solución de 3-(((6-metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oxi)metil)-N-metilanilina (0,100 g, 0,23 mmol) en tetrahidrofurano seco (4 ml) se trató a 22 °C y en atmósfera de nitrógeno con 4-metilmorfolina (0,070 g, 0,69 mmol) seguido de una solución de cloruro de benzoílo (0,040 g, 0,28 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 ml) añadido gota a gota durante 2 min. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0,1 N frío, bicarbonato sódico saturado y salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la fase orgánica se concentró a presión reducida. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (elución diclorometano - acetato de etilo 15 - 20 %) seguido de cristalización en acetato de etilo dio 0,096 g (rendimiento del 78 %) del material del título en forma de prismas incoloros. HPLC (método A): 2,343 min. HRMS (IEN) calc. para C29H25N4O5S [M+H]+ m/z 541,154, encontrada 541,1545. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 7,77 (s, 1H), 7,04 - 7,20 (m, 8H), 6,95 (s, 1H), 6,86 -6,89 (m, 1H), 6,61 (d a, 1H), 6,19 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,43 (s, 3H).

Los siguientes compuestos se prepararon usando la metodología descrita para la preparación del ejemplo 83

ESQUEMA n.° 4

Ejemplo 98

6-(((6-Metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1 -b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oxi)metil)indolin-1 -carboxilato de tere-butilo

Indolin-6-carboxilato de metilo

Una solución de 1H-indolo-6-carboxilato de metilo (4,80 g, 27,4 mmol) en ácido acético (40 ml) se enfrió a 15 °C y después se trató con cianoborohidruro sódico (6,90 g, 0,11 mmol) añadido en pequeñas porciones durante 30 min. Después de 5 h a 15 °C, la mezcla de reacción se diluyó con una mezcla de hielo y agua (200 ml) y se ajustó cuidadosamente a pH 9 -10 con carbonato potásico sólido. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el aceite residual se cromatografió sobre gel de sílice (elución tolueno - acetato de etilo 8 : 2) para dar 3,54 g (rendimiento del 73 %) del material del título en forma de un sólido de color amarillento. HPLC (método A): 0,9 min (cola). HRMS (IEN) calc. para C10H12NO2 [M+H]+ m/z 178,0863, encontrada 178,0882. RMN 1H (CDCls, 400 MHz) 5 ppm: 7,40 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,12 (d a, J = 7,6 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,59 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 8,5 Hz, 2H).

Indolin-6-ilmetanol

Una solución de indolin-6-carboxilato de metilo (0,830 g, 4,68 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 ml) se trató a 23 °C y en atmósfera de nitrógeno con hidruro de litio y aluminio (0,23 g, 6,08 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 3,5 h. La mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente mediante la adición sucesiva de acetato de etilo (1 ml), agua (0,2 ml), hidróxido sódico acuoso al 15 % (0,2 ml) y agua (0,6 ml). El sólido formado se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. La cromatografía del aceite residual sobre gel de sílice (elución acetato de etilo) seguido de destilación al vacío (destilación bombilla a bombilla, pe 95 -105 °C / 0,1 torr, temperatura del baño de aire) dio 0,460 g (rendimiento del 57 %) de un aceite transparente que cristalizó a un sólido blanco. HPLC (método A): 0,132 min. HRMS (IEN) calc. para C9H12NO [M+H]+ m/z 150,0913, encontrada 150,0932. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5 ppm: 7,4 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 6,63 (s a, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,54 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 8,4 Hz, 2H).

6-(Hidroximetil)indolin-1-carboxilato de ferc-butilo

Una solución de indolin-6-ilmetanol (0,630 g, 4,22 mmol) en tetrahidrofurano seco (15 ml) se trató a 23 °C con dicarbonato de di-ferc-butilo (0,99 g, 4,53 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo oleoso se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (elución tolueno - acetato de etilo 7 : 3) para dar 1,052 g (rendimiento del 100 %) del material del título en forma de un jarabe espeso que cristalizó a un sólido de color blanco en el frigorífico. HPLC (método A): 1,905 min. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 5 ppm: 7,84 (s a, 1H), 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,93 (d a, J = 7,5 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 1,57 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 1,54 (s, 9H).

6-(((6-Metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oxi)metil)indolin-1-carboxilato de ferc-butilo

Una suspensión de 6-metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol (0,500 g, 1,57 mmol), 6-(hidroximetil)indolin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,500 g, 2,0 mmol) y trifenilfosfina (0,62 g, 2,36 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 ml) se trató a 22 °C y en atmósfera de nitrógeno con una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (0,47 g, 2,32 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) añadido gota a gota durante 2 horas. La mezcla heterogénea era homogénea al final de la adición y se agitó durante otras 3 horas. Después, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (elución tolueno - acetato de etilo 10 - 15 %) dio 0,582 g (rendimiento del 67 %) del material del título en forma de un sólido de color blanco. HPLC (método A): 2,523 min. HRMS (IEN) calc. para C28H29N4O6S [M+H]+ m/z 549,1802, encontrada 549,1793. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 5 ppm: 7,86 (s a, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,06 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 6,98 -7,04 (m, 2H), 6,59 (d a, 1H), 6,29 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,91 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,0 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H).

Ejemplo 99 (referencia)

6-(4-(Indolin-6-ilmetoxi)-6-metoxibenzofuran-2-il)-2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol

Una solución de 6-(((6-metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oxi)metil)indolin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,379 g, 0,69 mmol) en diclorometano (15 ml) se trató a 22 °C y en atmósfera de nitrógeno con ácido trifluoroacético (1,5 ml) añadido gota a gota durante 2 min. Después de 2 horas, el disolvente y el reactivo en exceso se evaporaron a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano y bicarbonato sódico saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar 0,259 g (rendimiento del 83 %) de un sólido de color blanco. HPLC (método A): 1,948 min. HRMS (IEN) calc. para C23H21N4O4S [M+H]+ m/z 449,1278, encontrada 449,1284. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 5 ppm: 7,75 (s, 1H), 7,03 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,60 (d a, 1H), 6,31 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,74 (s a, 1H), 3,50 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 8,3 Hz, 2H).

Ejemplo 100

(6-(((6-Metoxi-2-(2-metoxNmidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oxi)metil)indolin-1-il)(fenil)metanona

Una solución de 6-(4-(indolin-6-ilmetoxi)-6-metoxibenzofuran-2-il)-2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,065 g, 0,145 mmol) en tetrahidrofurano seco (4 ml) se trató a 22 °C y en atmósfera de nitrógeno con 4-metilmorfolina (0,050 g, 0,49 mmol) seguido de una solución de cloruro de benzoílo (0,025 g, 0,18 mmol) en tetrahidrofurano seco (1 ml) añadido gota a gota durante 2 min. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0,1 N frío, bicarbonato sódico saturado y salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la fase orgánica se concentró a presión reducida. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (elución diclorometano - acetato de etilo 10 -15 %) dio 0,053 g (rendimiento del 66 %) del material del título en forma de un sólido de color blanco. HPLC (método A): 2,354 min. Hr Ms (IEN) calc. para C30H25N4O5S [M+H]+ m/z 553,154, encontrada 553,154. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 7,76 (s, 1H), 7,4 -7,5 (m, 2H), 7,3 -7,4 (m, 3H), 7,13 (d a, J = 7,0 Hz, 1H), 7,08 (s a, 2H), 6,94 (s a, 1H), 6,65 (s a, 1H), 6,24 (s a, 1H), 5,05 (s a, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,03 (s a, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,04 (t, J = 8,3 Hz, 2H).

Los siguientes compuestos se prepararon usando la metodología descrita para la preparación del ejemplo 100

ESQUEMA n.° 5

23 0 C - 3 h

Ejemplo 113

4-(((6-Metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1 -b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oxi)metil)indolin-1 -carboxilato de tere-butilo

Indolin-4-carboxilato de metilo

Una solución de 1H-indolo-4-carboxilato de metilo (2,60 g, 14,84 mmol) en acido acético (26 ml) se enfrio a 15 °C y después se trató con cianoborohidruro sódico (3,82 g, 0,061 mmol) añadido en pequeñas porciones durante 30 min. Después de 5 h a 15 °C, la mezcla de reacción se diluyó con una mezcla de hielo y agua (200 ml) y se ajustó cuidadosamente a pH 9 -10 con carbonato potásico sólido. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el aceite residual se cromatografió sobre gel de sílice (elución diclorometano - acetato de etilo 5 -10 %) para dar 1,26 g (rendimiento del 48 %) del material del título en forma de un sólido de color blanco. HPLC (método A): 0,9 min (cola). HRMS (IEN) calc. para C10H12NO2 [M+H]+ m/z 178,0863, encontrada 178,0867. RMN 1H (CDCls, 400 MHz) 5 ppm: 7,32 (d a, J = 7,9 Hz, 1H), 7,05 (t a, J = 8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,57 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 8,4 Hz, 2H).

Indolin-4-ilmetanol

Una solución de indolin-4-carboxilato de metilo (1,20 g, 6,77 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 ml) se trató a 23 °C y en atmósfera de nitrógeno con hidruro de litio y aluminio (0,35 g, 6,08 mmol) añadido en pequeñas porciones durante 20 min y la mezcla resultante se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente mediante la adición sucesiva de acetato de etilo (1 ml), agua (0,4 ml), hidróxido sódico acuoso al 15 % (0,4 ml) y agua (1,2 ml). El sólido formado se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. La cromatografía del aceite residual sobre gel de sílice (elución acetato de etilo) seguido de destilación al vacío (destilación bombilla a bombilla, pe 105 - 110 °C / 0,1 torr, temperatura del baño de aire) dio 0,62 g (rendimiento del 61 %) de un sólido de color blanco. HPLC (método A): 0,13 min. HRMS (IEN) calc. para C9H12NO [M+H]+ m/z 150,0913, encontrada 150,0932. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 7,05 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,60 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 8,4 Hz, 2H).

4-(hidroximetil)indolin-1-carboxilato de ferc-butilo

Una solución de indolin-4-ilmetanol (0,57 g, 3,82 mmol) en tetrahidrofurano seco (15 ml) se trató a 23 °C con dicarbonato de di-ferc-butilo (0,92 g, 4,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (elución tolueno - acetato de etilo 7 : 3) para dar 0,95 g (rendimiento del 100 %) del material del título en forma de un jarabe espeso que cristalizó a un sólido de color blanco en el frigorífico. HPLC (método A): 1,901 min. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 ppm: 7,8 (s a, 1H), 7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,01 (t a, J = 8,7 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 1,58 (s, 9H).

4-(((6-Metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oxi)metil)indolin-1-carboxilato de ferc-butilo

Una suspensión de 6-metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-ol (0,529 g, 1,67 mmol), 6-(hidroximetil)indolin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,462 g, 1,85 mmol) y trifenilfosfina (0,66 g, 2,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (40 ml) se trató a 22 °C y en atmósfera de nitrógeno con una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (0,41 g, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) añadido gota a gota durante 2 horas. La mezcla heterogénea era homogénea al final de la adición y se agitó durante otras 3 horas. Después, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (elución diclorometano - acetato de etilo 2 - 5 %) seguido de cristalización en acetato de etilo dio 0,621 g (rendimiento del 68 %) del material del título en forma de un sólido de color blanco. HPLC (método A): 2,543 min. HRMS (IEN) calc. para C28H29N4O6S [M+H]+ m/z 549,1802, encontrada 549,182. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 7,7 - 8,0 (s a, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,70 (d a, 1H), 6,39 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,21 (s, 3H), 4,02 (t a, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,16 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 1,58 (s, 9H).

Ejemplo 114 (referencia)

6-(4-(Indolin-4-ilmetoxi)-6-metoxibenzofuran-2-il)-2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol

Una suspensión de 4-(((6-metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oxi)metil)indolin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,600 g, 1,09 mmol) en diclorometano (20 ml) se trató a 22 °C y en atmósfera de nitrógeno con ácido trifluoroacético (5 ml) añadido gota a gota durante 2 min y la solución resultante se agitó durante 2 horas. El disolvente y el reactivo en exceso se evaporaron a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano y bicarbonato sódico saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar 0,490 g (rendimiento del 99 %) de un sólido de color blanco. HPLC (método A): 1,981 min. HRMS (IEN) calc. para C23H21N4O4S [M+H]+ m/z 449,1278, encontrada 449,1293. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 ppm: 7,84 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,06 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,69 (d a, 1H), 6,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,21 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,50 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 8,4 Hz, 2H).

Ejemplo 115

(4-(((6-Metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oxi)metil)indolin-1-il)(fenil)metanona

Una solución de 6-(4-(indolin-4-ilmetoxi)-6-metoxibenzofuran-2-il)-2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,080 g, 0,178 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml) se trató a 22 °C y en atmósfera de nitrógeno con 4-metilmorfolina (0,054 g, 0,535 mmol) seguido de una solución de cloruro de benzoílo (0,030 g, 0,23 mmol) en tetrahidrofurano seco (1 ml) añadido gota a gota durante 2 min. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0,1 N frío, bicarbonato sódico saturado y salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la fase orgánica se concentró a presión reducida. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (elución diclorometano - acetato de etilo 5 - 15 %) dio 0,087 g (rendimiento del 84 %) del material del título en forma de un sólido de color blanco. HPLC (método A): 2,449 min. Hr Ms (IEN) calc. para C30H25N4O5S [M+H]+ m/z 553,154, encontrada 553,155. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 7,84 (s, 1H), 7,54 -7,6 (m, 2H), 7,4 -7,5 (m, 3H), 7,1 - 7,3 (m, 3H), 7,04 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,71 (d a, 1H), 6,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,21 (s, 3H), 4,12 (s a, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,20 (t, J = 8,2 Hz, 2H).

Los siguientes compuestos se prepararon usando la metodología descrita para la preparación del Ejemplo 115

Procedimiento de síntesis general para los Ejemplos 133-166:

Procedimiento:

En un recipiente de reacción que contenía reactivo acilante (0,091 mmol) se añadió 3-(((6-Metoxi-2-(2-metoxiimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)benzofuran-4-il)oxi)metil)anilina (Ejemplo 4, 18 mg, 0,043 mmol) disuelta en THF (0,076 M) y N-metilmorfolina (20 |jl, 0,182 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. Tras la finalización de la conversión, controlada mediante CL-EM, se añadió a la mezcla de reacción agua (0,1 ml), ácido acético (5 j l) y DMF (0,5 ml). La mezcla de reacción se sometió a purificación HPLC de fase inversa para proporcionar el producto deseado.

Purificación:

El material en bruto se purificó a través de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 100 mm, partículas de 5 jm ;

Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con TFA al 0,05 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con TFA al 0,05 %. Gradiente: B al 0-100 % durante 15 minutos; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación por centrifugación.

Análisis de QC:

Método analítico G: Columna: Supelco Ascentris Express 4,6 x50 mm, partículas de 2,7 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con NH4OAc 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con NH4OAc 10 mM; Gradiente: B al 0-100 % durante 4 minutos, 4,0 ml/min; Detección: UV a 220 nm.

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

BIOLOGIA

La expresión "antagonista de PAR4" significa un inhibidor de la agregación plaquetaria que se une a PAR4 e inhibe la escisión y/o señalización de PAR4. Normalmente, la actividad de PAR4 se reduce de manera dependiente de la dosis en al menos el 10 %, el 20 %, el 30 %, el 40 %, el 50 %, el 60 %, el 70 %, el 80 %, el 90 % o el 100 % en comparación con dicha actividad en una célula control. La célula control es una célula que no se ha tratado con el compuesto. La actividad de PAR4 se determina mediante cualquier método convencional en la técnica, incluyendo aquellos descritos en el presente documento (por ejemplo, movilización de calcio en células que expresan PAR4, agregación de plaquetas, ensayos de activación de plaquetas que miden, por ejemplo, la movilización del calcio, la liberación de pselectina o CD40L o modelos de trombosis y hemostasia). La expresión "antagonista de PAR4" también incluye un compuesto que inhibe tanto PAR1 como PAR4.

Es deseable encontrar compuestos con características ventajosas y mejoradas en comparación con agentes antiplaquetarios conocidos, en una o más de las siguientes categorías que se proporcionan como ejemplos y que no pretenden ser limitantes: (a) propiedades farmacocinéticas, incluyendo biodisponibilidad oral, semivida y eliminación; (b) propiedades farmacéuticas; (c) necesidades de dosificación; (d) factores que reducen las características de concentración sanguínea de pico a valle; (e) factores que aumentan la concentración de fármaco activo en el receptor; (f) factores que reducen la posibilidad de interacciones clínicas entre fármacos; (g) factores que disminuyen la posibilidad de que se presenten efectos secundarios adversos, incluyendo selectividad frente a otras dianas biológicas; (h) índice terapéutico mejorado con menos propensión a la hemorragia; y (h) factores que mejoran los costes o la viabilidad de fabricación.

El término "compuesto", como se usa en el presente documento, significa un producto químico, ya sea de origen natural o de origen artificial. Los compuestos pueden incluir, por ejemplo, péptidos, polipéptidos, moléculas orgánicas sintéticas, moléculas orgánicas de origen natural, moléculas de ácido nucleico, moléculas de ácido peptidonucleico y componentes y derivados de los mismos.

Como se usa en el presente documento, el término "paciente" abarca todas las especies de mamíferos.

Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a cualquier organismo humano o no humano que posiblemente podría beneficiarse del tratamiento con un antagonista de PAR4. Algunos ejemplos de sujetos incluyen seres humanos de cualquier edad con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular o pacientes que ya han experimentado un episodio de enfermedad cardiovascular. Los factores de riesgo comunes incluyen, pero no se limitan a, edad, ser del sexo masculino, hipertensión, tabaquismo o antecedentes de tabaquismo, altos niveles de triglicéridos, altos niveles de colesterol total o colesterol LDL.

En algunas realizaciones, el sujeto es una especie que tiene un repertorio receptores plaquetarios PAR1/PAR4 doble. Como se usa en el presente documento, la expresión "repertorio de receptores plaquetarios PAR1/PAR4 doble" significa que un sujeto expresa PAR1 y PAR4 en las plaquetas o sus precursores. Como ejemplos de sujetos que tienen un repertorio de receptores plaquetarios PAR1/PAR4 doble se incluyen seres humanos, primates no humanos y cobayas.

En otras realizaciones, el sujeto es una especie que tiene un repertorio receptores plaquetarios PAR3/PAR4 doble. Como se usa en el presente documento, la expresión "repertorio de receptores plaquetarios PAR3/PAR4 doble" significa que un sujeto expresa PAR3 y PAR4 en las plaquetas o sus precursores. Algunos sujetos ilustrativos que tienen un repertorio de receptores plaquetarios PAR3/PAR4 doble incluyen roedores y conejos.

Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" abarca el tratamiento de un estado patológico en un mamífero, en particular en un ser humano e incluye: (a) inhibir el estado patológico, es decir, detener su desarrollo; y/o (b) aliviar el estado patológico, es decir, provocar la regresión del estado patológico.

Como se usa en el presente documento, "profilaxis" o "prevención" abarcan el tratamiento preventivo de un estado patológico en un mamífero, particularmente en un ser humano, con el objetivo de reducir la probabilidad de la aparición de un estado patológico. Los pacientes se seleccionan para la terapia preventiva basándose en factores que se sabe que aumentan el riesgo de padecer una patología clínica en comparación con la población general. Las terapias "profilácticas" pueden dividirse en (a) prevención primaria y (b) prevención secundaria. La prevención primaria se define como el tratamiento en un sujeto que aún no ha presentado un estado patológico clínico, mientras que la prevención secundaria se define como la prevención de una segunda aparición del mismo estado patológico clínico o uno similar.

Como se usa en el presente documento, "reducción del riesgo" abarca terapias que reducen la frecuencia de desarrollar un estado patológico clínico. Como tales, las terapias de prevención primaria y secundaria son ejemplos de reducción del riesgo.

Se pretende que "cantidad terapéuticamente eficaz" incluya una cantidad de un compuesto de la presente invención que sea eficaz cuando se administra sola o en combinación para inhibir y/o antagonizar PAR4 y/o para prevenir o tratar los trastornos enumerados en el presente documento. Cuando se aplica a una combinación, la expresión se refiere a cantidades combinadas de los principios activos que dan como resultado el efecto preventivo o terapéutico, ya se administren en combinación, en serie o de manera simultánea.

El término "trombosis", como se usa en el presente documento, se refiere a la formación o a la presencia de un trombo (o trombos) dentro de un vaso sanguíneo que puede provocar isquemia o infarto de los tejidos que reciben el aporte de ese vaso. El término "embolia", como se usa en el presente documento, se refiere al bloqueo repentino de una arteria por un coágulo o un material exógeno que la corriente sanguínea ha transportado hasta su sitio de anclaje. El término "tromboembolia", como se usa en el presente documento, se refiere a la obstrucción de un vaso sanguíneo con material trombótico transportado por el torrente sanguíneo desde el sitio de origen hasta taponar otro vaso. La expresión "trastornos tromboembólicos" abarca trastornos tanto "trombóticos" como "embólicos" (definidos anteriormente).

La expresión "trastornos tromboembólicos", como se usa en el presente documento, incluye trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos o trastornos tromboembólicos cerebrovasculares y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón o en la circulación periférica. La expresión "trastornos tromboembólicos", como se usa en el presente documento, también incluye trastornos específicos seleccionados de, pero no limitados a, angina inestable u otros síndromes coronarios agudos, fibrilación auricular, primer infarto de miocardio o recurrente, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, ateroesclerosis, arteriopatía periférica oclusiva, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis como resultado de implantes médicos, dispositivos o procedimientos en los que la sangre está expuesta a una superficie artificial que promueve la trombosis. Los implantes o dispositivos médicos incluyen, pero no se limitan a: válvulas prostéticas, válvulas artificiales, catéteres permanentes, endoprótesis endovasculares, oxigenadores sanguíneos, derivaciones, puertos de acceso vascular, dispositivos de asistencia ventricular y corazones o cámaras cardíacas artificiales e injertos de vasos. Los procedimientos incluyen, pero no se limitan a: derivación cardiopulmonar, intervención coronaria percutánea y hemodiálisis. En otra realización, la expresión "trastornos tromboembólicos" incluye síndrome coronario agudo, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, ateroesclerosis, arteriopatía periférica oclusiva, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis como resultado de implantes médicos, dispositivos o procedimientos en los que la sangre está expuesta a una superficie artificial que promueve la trombosis. En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona de síndrome coronario agudo, accidente cerebrovascular, trombosis venosa, fibrilación auricular y trombosis a consecuencia de implantes y dispositivos médicos.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para la profilaxis primaria de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, infarto de miocardio, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, ateroesclerosis, arteriopatía periférica oclusiva, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis como resultado de implantes médicos, dispositivos o procedimientos en los que la sangre está expuesta a una superficie artificial que promueve la trombosis. En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para la profilaxis primaria de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona de síndrome coronario agudo, accidente cerebrovascular, trombosis venosa y trombosis a consecuencia de implantes y dispositivos médicos.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para la profilaxis secundaria de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, infarto de miocardio recurrente, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, ateroesclerosis, arteriopatía periférica oclusiva, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis como resultado de implantes médicos, dispositivos o procedimientos en los que la sangre está expuesta a una superficie artificial que promueve la trombosis. En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para la profilaxis secundaria de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona de síndrome coronario agudo, accidente cerebrovascular, fibrilación auricular y trombosis venosa.

El término "ictus", como se usa en el presente documento, se refiere a ictus embólico o ictus aterotrombótico que surge de trombosis oclusiva en la arteria carótida común, carótida interna o arterias intracerebrales.

Obsérvese que la trombosis incluye la oclusión de vasos (por ejemplo, después de una derivación) y la reoclusión (por ejemplo, durante o después de una angioplastia coronaria percutánea transluminal). Los trastornos tromboembólicos pueden surgir a causa de afecciones que incluyen pero no se limitan a ateroesclerosis, cirugía o complicaciones quirúrgicas, inmovilización prolongada, fibrilación arterial, trombofilia congénita, cáncer, diabetes, efectos de medicaciones u hormonas y complicaciones durante el embarazo.

Los trastornos tromboembólicos se asocian frecuentemente a pacientes con ateroesclerosis. Los factores de riesgo de la ateroesclerosis incluyen pero no se limitan a pertenecer al género masculino, edad, hipertensión, trastornos lipídicos y diabetes mellitus. Los factores de riesgo de la ateroesclerosis son al mismo tiempo factores de riesgo de complicaciones de la ateroesclerosis, es decir, trastornos tromboembólicos.

De forma similar, la fibrilación auricular se asocia frecuentemente a trastornos tromboembólicos. Los factores de riesgo de la fibrilación auricular y los trastornos tromboembólicos posteriores incluyen, enfermedad cardiovascular, cardiopatía reumática, enfermedad no reumática de la válvula mitral, enfermedad cardiovascular hipertensiva, enfermedad pulmonar crónica y diversas anomalías cardíacas así como tirotoxicosis.

La diabetes mellitus se asocia frecuentemente a ateroesclerosis y a trastornos tromboembólicos. Los factores de riesgo de la diabetes mellitus más común, la de tipo 2, incluyen pero no se limitan a antecedentes familiares, obesidad, inactividad física, raza/etnia, prueba de tolerancia a glucosa o glucosa en ayunas previamente alterada, antecedentes de diabetes mellitus gestacional o alumbramiento de un "bebé grande", hipertensión, nivel bajo de colesterol de las HDL (lipoproteínas de alta densidad) y síndrome del ovario poliquístico.

La trombosis se ha asociado a diversos tipos de tumores, por ejemplo, cáncer pancreático, cáncer de mama, tumores cerebrales, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, neoplasias malignas gastrointestinales y linfoma de Hodgkin o no Hodgkin. Estudios recientes sugieren que la frecuencia del cáncer en pacientes con trombosis refleja la frecuencia de un tipo de cáncer concreto en la población general. (Levitan, N. etal., Medicine (Baltimore), 78(5):285-291 (1999); Levine M. et al., N. Engl. J. Med., 334(11):677-681 (1996); Blom, J.W. et al., JAMA, 293(6):715-722 (2005).) Por tanto, los cánceres más comunes asociados a la trombosis en los hombres son cáncer de próstata, colorrectal, de cerebro y de pulmón, y en mujeres son cáncer de mama, de ovario y de pulmón. La tasa de tromboembolia venosa (VTE, por sus siglas en inglés) observada en los pacientes con cáncer es significativa. Las diversas tasas de VTE entre diferentes tipos de tumor están muy probablemente relacionadas con la selección de la población de pacientes. Los pacientes de cáncer en riesgo de trombosis pueden tener cualquier o todos los factores de riesgo indicados a continuación: (i) el estadio del cáncer (es decir, presencia de metástasis), (ii) la presencia de catéteres venosos centrales, (iii) terapias quirúrgicas y anticancerosas incluyendo quimioterapia y (iv) hormonas y fármacos antiangiogénicos. Por lo tanto, en la práctica clínica es frecuente administrar heparina o heparina de bajo peso molecular a los pacientes que tienen tumores avanzados para prevenir los trastornos tromboembólicos. Para estas indicaciones, la FDA ha aprobado diversas preparaciones de heparina de bajo peso molecular.

La expresión "composición farmacéutica", como se usa en el presente documento, significa cualquier composición, que contenga al menos un agente terapéutico o biológicamente activo y que sea adecuada para su administración al paciente. Cualquiera de estas formulaciones puede prepararse por métodos conocidos y aceptados de la técnica. Véase, por ejemplo, Gennaro, A.R., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (2000).

Se puede administrar a un sujeto una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la invención que se une a PAR4 e inhibe la escisión y/o la señalización de PAR4 (denominado en el presente documento "antagonista de PAR4" o "compuesto terapéutico").

Los compuestos de esta divulgación pueden administrarse en formas de dosificación orales tales como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación programada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. También pueden administrarse en forma intravenosa (en embolada o infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, usando todas ellas formas de dosificación bien conocidas por los expertos en la materia farmacéutica. Pueden administrarse solos, pero generalmente se administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado sobre la base de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica convencional.

La dosis preferida del antagonista de PAR4 es una dosis biológicamente activa. Una dosis biológicamente activa es una dosis que inhibirá la escisión y/o señalización de PAR4 y tendrá un efecto antitrombótico. De manera deseable, el antagonista de PAR4 tiene la capacidad de reducir la actividad de PAR4 en al menos el 5 %, el 10 %, el 20 %, el 30 %, el 40 %, el 50 %, el 60 %, el 70 %, el 80 %, el 90 %, el 100 % o más del 100 % por debajo de los niveles del control no tratado. Los niveles de PAR4 en las plaquetas se miden por cualquier método conocido en la técnica, incluyendo, por ejemplo, ensayo de unión a receptor, agregación de plaquetas, activación plaquetaria (por ejemplo, expresión de p-selectina por fAc S), transferencia Western o análisis e L isA usando anticuerpos sensibles a la escisión de PAR4. Como alternativa, la actividad biológica de PAR4 se mide evaluando la señalización celular suscitada por PAR4 (por ejemplo, movilización de calcio u otros ensayos de segundo mensajero).

En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto PAR4 es preferentemente de aproximadamente menos de 100 mg/kg, 50 mg/kg, 10mg/kg, 5 mg/kg, 1 mg/kg o menos de 1 mg/kg. En una realización más preferida, la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto PAR4 es menos de 5 mg/kg. En una realización lo más preferida, la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto PAR4 es menos de 1 mg/kg. Las dosis eficaces varían, como reconocen los expertos en la materia, dependiendo de la vía de administración y del uso de excipientes.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse de forma intranasal a través del uso tópico de vehículos intranasales adecuados o a través de vías transdérmicas, usando parches cutáneos transdérmicos. Cuando se administra en forma de un sistema de liberación transdérmica, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.

Los compuestos normalmente se administran mezclados con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente adecuados (denominados colectivamente en el presente documento vehículos farmacéuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración prevista, esto es, comprimidos orales, cápsulas, elixires, jarabes y similares, y de acuerdo con las prácticas farmacéuticas convencionales.

Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o una cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para la administración oral en forma líquida, los componentes de fármaco oral pueden combinarse con cualquier vehículo inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. Asimismo, cuando se desee o sea necesario, también pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.

Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares.

Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse con polímeros solubles como vehículos farmacéuticos que pueden marcarse como diana. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol u óxido de polietileno-polilisina sustituido con restos palmitoílo. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacilatos y copolímeros de bloque de hidrogeles reticulados o anfipáticos.

Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 100 miligramos de principio activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas, el principio activo estará habitualmente presente en una cantidad de aproximadamente el 0,5-95 % en peso con respecto al peso total de la composición.

Las cápsulas de gelatina pueden contener el principio activo y vehículos en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Para elaborar comprimidos compactados pueden usarse diluyentes similares. Tanto los comprimidos como las cápsulas pueden fabricarse como productos de liberación sostenida para proporcionar la liberación continua de la medicación durante un período de horas. Los comprimidos compactados pueden recubrirse con azúcar o con una película para ocultar cualquier sabor desagradable y proteger al comprimido de la atmósfera, o pueden tener un recubrimiento entérico para la disgregación selectiva en el tracto gastrointestinal.

Las formas de dosificación líquidas para la administración oral pueden contener colorantes y saborizantes para aumentar la aceptación por parte del paciente.

En general, agua, un aceite adecuado, solución salina, solución acuosa de dextrosa (glucosa) y soluciones de azúcares relacionados y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles son vehículos adecuados para las soluciones parenterales. Las soluciones para la administración parenteral pueden contener una sal hidrosoluble del principio activo, agentes estabilizantes adecuados y, si es necesario, sustancias tamponantes. Los agentes antioxidantes tales como, bisulfito sódico, sulfito sódico o ácido ascórbico, ya sean solos o combinados, son agentes estabilizantes adecuados. También se usan ácido cítrico y sus sales y EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil- o propil-parabeno y clorobutanol.

Los vehículos farmacéuticos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia convencional en este campo.

Las formas farmacéuticas útiles representativas para la administración de los compuestos de esta invención pueden ilustrarse como sigue:

Cápsulas

Puede prepararse una gran cantidad de cápsulas unitarias llenando cápsulas de gelatina dura convencional de dos piezas cada una con 100 miligramos de principio activo en polvo, 150 miligramos de lactosa, 50 miligramos de celulosa y 6 miligramos de estearato de magnesio.

Cápsulas de gelatina blanda

Una mezcla de principio activo en un aceite digerible tal como aceite de soja, aceite de oliva o aceite de semilla de algodón puede prepararse e inyectarse por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina para formar cápsulas de gelatina blandas que contienen 100 miligramos del principio activo. Las cápsulas deben lavarse y secarse. Comprimidos

Pueden prepararse comprimidos por procedimientos convencionales de tal manera que la unidad de dosificación sea de 100 mg de principio activo, 0,2 miligramos de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramos de estearato de magnesio, 275 miligramos de celulosa microcristalina, 11 miligramos de almidón y 98,8 miligramos de lactosa. Pueden aplicarse revestimientos apropiados para aumentar la palatabilidad o retrasar la absorción.

Dispersión

Puede prepararse una dispersión secada por pulverización para administración oral mediante métodos conocidos por un experto en la materia.

Inyectable

Una composición parenteral adecuada para administración por inyección puede prepararse agitando un 1,5 % en peso de principio activo en un 10 % en volumen de propilenglicol y agua. La solución debe hacerse isotónica con cloruro sódico y esterilizarse.

Suspensión

Una suspensión acuosa puede prepararse para administración oral de forma que cada 5 ml contengan 100 mg de principio activo finamente dividido, 200 mg de carboximetil celulosa sódica, 5 mg de benzoato sódico, 1,0 g de solución de sorbitol, U.S.P. y 0,025 ml de vanilina.

Cuando dos o más de los segundos agentes terapéuticos anteriores se administran con el compuesto de Fórmula I, o Fórmula IA, o Fórmula ID, o Fórmula IE, o Fórmula IF, o Fórmula IG, o Fórmula IH, o Fórmula IJ, o un compuesto seleccionado de uno de los ejemplos, generalmente la cantidad de cada componente en una dosificación diaria típica y una forma farmacéutica típica puede reducirse con respecto a la dosificación habitual del agente cuando se administra solo, gracias al efecto aditivo o sinérgico de los agentes terapéuticos cuando se administran en combinación.

En particular, cuando se proporcionan como una sola unidad de dosificación, existe la posibilidad de una interacción química entre los principios activos combinados. Por esta razón, cuando el compuesto de los ejemplos y un segundo agente terapéutico se combinan en una sola unidad de dosificación, se formulan de tal manera que aunque los principios activos estén combinados en una sola unidad de dosificación, esté minimizado el contacto físico entre los principios activos (es decir, esté reducido). Por ejemplo, un principio activo puede recubrirse entéricamente. Al recubrir entéricamente uno de los principios activos, no solo es posible minimizar el contacto entre los principios activos combinados, sino también, es posible controlar la liberación de uno de estos compuestos en el tracto gastrointestinal de tal manera que uno de estos componentes no se libere en el estómago sino más bien se libere en los intestinos. También puede recubrirse uno de los principios activos con un material que efectúe una liberación sostenida a lo largo del tracto gastrointestinal y también sirva para minimizar el contacto físico entre los principios activos combinados. Adicionalmente, el componente de liberación sostenida puede recubrirse también entéricamente de tal manera que la liberación de este componente se produzca únicamente en el intestino. Otra estrategia más podría implicar formular un producto combinado en donde el primer componente se recubra con un polímero de liberación sostenida y/o entérica y el otro componente también se recubra con un polímero, tal como una hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de bajo grado de viscosidad u otros materiales apropiados como se conoce en la técnica, para separar adicionalmente los principios activos. El recubrimiento polimérico tiene como función formar una barrera adicional frente a la interacción con el otro componente.

Estas y otras formas de minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinación de la presente invención, tanto si se administran en una forma de dosificación unitaria como si se administran en formas separadas pero en el mismo momento y de la misma manera, serán fácilmente evidentes para los expertos en la materia, una vez provistos de la presente divulgación.

Adicionalmente, determinados compuestos desvelados en el presente documento pueden ser útiles como metabolitos de otros compuestos. Por lo tanto, en una realización, los compuestos pueden ser útiles ya sea como un compuesto sustancialmente puro, que después también puede incorporarse a una composición farmacéutica, o puede ser útil como metabolito que se genera después de la administración del profármaco de ese compuesto. En una realización, un compuesto puede ser útil como metabolito siendo útil para tratar trastornos como se describe en el presente documento.

La actividad de los antagonistas de PAR4 de la presente invención puede medirse en diversos ensayos in vitro. Los ensayos ilustrativos se muestran en los Ejemplos a continuación.

El ensayo FLIPR es un ensayo in vitro ilustrativo para medir la actividad de los antagonistas de PAR4 de la presente invención. En este ensayo, un agonista de PAR4 induce la movilización de calcio intracelular en las células que expresan PAR4 y se controla la movilización de calcio. Véase, por ejemplo, el Ejemplo A.

AYPGKF es un conocido agonista de PAR4. Un agonista alternativo de PAR4 es H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2. H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 ha mejorado la actividad agonista en comparación con AYPGKF con una CE50 que es 10 veces menor que la CE50 para AYPGKF en el ensayo con FLIPR. H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 puede sintetizarse utilizando métodos bien conocidos por los expertos en la materia.

El ensayo con FLIPR también puede usarse como una contraexploración para examinar la actividad agonista o la actividad antagonista de PAR1 en una línea celular que expresa PAR1 y PAR4. La actividad antagonista de PAR1 puede examinarse a través de la capacidad del compuesto para inhibir la movilización de calcio inducida por el péptido SFLLRN agonista de PAR1 u otros péptidos agonistas de PAR1.

Los compuestos de la presente invención pueden probarse in vitro con respecto a su capacidad para inhibir la agregación plaquetaria inducida por gamma trombina como se muestra en el Ejemplo B. La gamma-trombina, un producto proteolítico de la alfa trombina que ya no interacciona con PAR1, escinde selectivamente y activa PAR4 (Soslau, G. et al., "Unique pathway of thrombininduced platelet aggregation mediated by glycoprotein Ib", J. Biol. Chem., 276:21173-21183 (2001)). La agregación plaquetaria puede monitorizarse en un formato de ensayo de agregación de microplacas de 96 pocillos o usando un agregómetro de plaquetas convencional. El ensayo de agregación también puede emplearse para examinar la actividad del compuesto para inhibir la agregación plaquetaria inducida por péptidos agonistas de PAR4, péptido agonista de PAR1, ADP o análogo de tromboxano U46619.

El Ejemplo C es un ensayo de agregación plaquetaria inducido por alfa-trombina. La alfa trombina activa tanto al PAR1 como al PAR4.

El ejemplo D es un ensayo de agregación plaquetaria inducido por factor tisular. En este ensayo, las condiciones imitan los episodios fisiológicos durante la formación de trombos. En este ensayo, la agregación plaquetaria en PRP humano se inició mediante la adición de factor tisular y CaCh. El factor tisular, el iniciador de la cascada de coagulación extrínseca, está muy elevado en la placa aterosclerótica humana. La exposición de la sangre al factor tisular en el lugar aterosclerótico desencadena una contundente generación de trombina e induce la formación de trombos obstructivos.

La efectividad de los antagonistas de PAR4 de la presente invención en la prevención de trombosis también puede medirse en diversos ensayos in vivo. Los mamíferos ilustrativos que pueden proporcionar modelos de trombosis y hemostasia para examinar la efectividad de los antagonistas de pAR4 de la presente invención como agentes antitrombóticos incluyen, pero no se limitan a, cobayas y primates. Los modelos de eficacia relevantes incluyen, pero no se limitan a, trombosis de la arteria carótida inducida por lesión electrolítica, trombosis de la arteria carótida inducida con FeCl3 y trombosis por derivación arteriovenosa. Los modelos de tiempo de hemorragia renal, el tiempo de hemorragia renal y otras mediciones del tiempo de hemorragia pueden usarse para evaluar el riesgo de hemorragia de los agentes antitrombóticos descritos en la presente invención. El ejemplo F describe un modelo de trombosis arterial in vivo en macaco cangrejero. Los compuestos de la presente invención pueden ensayarse en este modelo en cuanto a su capacidad para inhibir la formación de trombos inducida por lesión electrolítica de la arteria carótida. La demostración de eficacia en este modelo respalda la utilidad de los antagonistas de PAR4 de la presente invención para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas.

ENSAYOS

Materiales

1) Péptidos agonistas de PAR1 y PAR4

SFFLRR es un conocido péptido agonista selectivo de PAR1 de alta afinidad. (Referencia: Seiler, S.M., "Thrombin receptor antagonists", Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 22(3):223-232 (1996).) Se sintetizaron los péptidos agonistas de PAR4 AYPGKF y H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2. H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 mostró actividad agonista de PAR4 mejorada sobre AYPGKF en el ensayo con FLIPR (valor de CE50 de 8 pM para H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 y de 60 pM para AYp Gk F) y en el ensayo de agregación de plaquetas lavadas (valor de CE50 de 0,9 pM para H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 y de 12 pM para AYPGKF).

2) Células que expresan PAR4

Se generaron células HEK293 que expresaban PAR4 de manera estable mediante un método de transfección convencional del vector de expresión de ADNc de PAR4 humano (F2R23) y se seleccionaron en función de la expresión de la proteína PAR4 o de la expresión de ARNm. Esas células demostraron respuestas funcionales a la elevación de calcio intracelular inducida por péptido agonista de PAR4 usando FLIPR® (lector de placas de imágenes fluorométricas; Molecular Devices Corp.). Estas células también expresan PAR1 endógeno y pueden suscitar una señal de calcio después de la estimulación con el péptido agonista de PAR1. Por lo tanto, también se usaron las mismas células para determinar la selectividad contra PAR1 y la actividad agonista para ambos receptores. Se propagaron células del clon HEK293 PAR4 1.2A (BMS Arctic ID 383940) y se usaron para estudios de movilización de calcio.

3) Preparación de plasma rico en plaquetas (PRP)

Se recogió sangre humana en citrato sódico al 3,8 % a una proporción de 1 ml por 9 ml de sangre y se centrifugó en una centrífuga Sorvall® RT6000B a 900 revoluciones por minuto (rpm) a temperatura ambiente (TA) durante 15 minutos. Se recogió PRP y se usó para el ensayo de agregación. Refludan (Berlex Labs, Wayne, NJ), una hirudina recombinante, a una concentración final de 1 unidad/ml se añadió a la muestra para prevenir selectivamente la activación de PAR1 inducida por la contaminación residual con alfa-trombina. La muestra de sangre restante se centrifugó a 2500 rpm a temperatura ambiente durante 5 minutos para recoger plasma pobre en plaquetas (PPP).

4) Preparación de plaquetas lavadas (WP)

Se recogió sangre humana en ACD (citrato trisódico 85 mM, ácido cítrico 78 mM, D-glucosa 110 mM, pH 4,4) a una relación de 1,4 ml por 10 ml de sangre. El PRP se aisló por centrifugación a 170 g durante 14 minutos y después las plaquetas se sedimentaron por centrifugación a 1300 g durante 6 minutos. Las plaquetas se lavaron una vez con 10 ml de ACD que contenía 1 mg/ml de seroalbúmina bovina. Las plaquetas se resuspendieron a ~ 2,5X108/ml en tampón de Tyrode (NaCl 137 mM, KCl 2 mM, MgCh 1,0 mM, CaCh 1 mM, glucosa 5 mM, HEPES 20 mM pH 7,4).

Ejemplo A

Ensayo con FLIPR en células HEK293 que expresan PAR4

Se usó un ensayo de movilización de calcio basado en FLIPR en células HEK293 para medir el antagonismo, el agonismo y la selectividad de PAR4 frente a PAR1. La actividad de los antagonistas de PAR4 de la presente invención, se examinó en células que expresaban PAR4 monitorizando la movilización de calcio intracelular inducida por H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2. También se realizaron contraexploraciones para determinar la actividad agonista y la actividad antagonista de PAR1. Brevemente, células HEK293, que expresaban PAR1/PAR4, se cultivaron en DMEM (Life Technology, Grand Island, NY) que contenía FBS al 10 % inactivado por calor, penicilinaestreptomicina al 1 %, blasticidina 10 pg/ml y Zeocina 100 pg/ml a 37 °C con CO2 al 5 %. Antes del experimento, las células se sembraron en placas durante la noche, en una placa de fondo transparente de color negro Purecoat Amine de 384 pocillos (Becton Dickinson Biosciences, San José, CA) a 10.000 células/pocillo en 30 pl de medio de crecimiento y se incubaron en una cámara humidificada a 37 °C con CO2 al 5 % durante la noche. Antes de la adición del compuesto, el medio celular se reemplazó por 40 pl de 1 x solución salina equilibrada de Hank (HBSS, por sus siglas en inglés) que contenía calcio y magnesio (con HEPES 20 mM) e indicador de calcio fluorescente diluido a 1:1000 (Codex Biosolutions, Gaithersburg, MD). Después de un período de incubación de 30 minutos a 37 °C y de un período de incubación adicional y equilibrio de 30 minutos a temperatura ambiente, se añadieron 20 pl de compuesto de ensayo (diluido en tampón 1 x HBSS) a diversas concentraciones a una concentración final de dimetil sulfóxido (DMSO) al 0,17 %. Los cambios en la intensidad de la fluorescencia se midieron usando un sistema de detección de fármacos funcional (FDSS, Hamamatsu, Japón) para determinar las actividades agonistas. Las células se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente seguido de la adición de 20 pl de péptido agonista para la medición de la actividad antagonista. El péptido agonista de PAR4 (H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2) y el péptido agonista de PAR1 (SFFLRR) se examinaron de la manera habitual para garantizar una respuesta adecuada al valor de CE50 en el ensayo (~5 pM para el péptido agonista de PAR4 y ~2 pM para el péptido agonista de PAR1). La fuerza del compuesto se obtuvo a partir de curvas de respuesta a la concentración de 11 puntos.

Ejemplo B

Ensayos de agregación plaquetaria inducida por gamma trombina

La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la agregación plaquetaria inducida por gamma trombina se examinó en un formato de ensayo de agregación en microplacas de 96 pocillos. Brevemente, 90 pl de PRP o de plaquetas lavadas se preincubaron durante 5 minutos a 37 °C con compuesto de ensayo multiplicado por 3 diluido en serie, que se preparó en dimetilsulfóxido (DMSO) como una solución madre multiplicada por 100. La agregación comenzó con la adición de 10 pl de gamma trombina (Haematologic Technologies, Inc. Essex Junction, VT) a una concentración final de 50-100 nM, que se tituló diariamente hasta obtener un 80% de agregación plaquetaria. Después, la placa se colocó en un lector de placas SpectraMax® Plus (Molecular Devices) a 37 °C. La agregación plaquetaria se monitorizó a una longitud de onda de 405 nm usando un modo de análisis cinético. Antes del primer punto temporal de recopilación de datos, la placa se agitó durante 10 segundos para permitir una mezcla completa. Los datos se recopilaron posteriormente cada 10 segundos durante un total de hasta 7 minutos. Los datos se recopilaron usando el programa informático SoftMax® 5.4.1 y se exportaron a Microsoft Excel para su análisis. Para el análisis, se usaron los valores de densidad óptica (DO) en el punto temporal que obtuvo un 75 % de activación plaquetaria por agonista solo. El valor de DO de una muestra de PRP sin ningún tratamiento actuó como DOmáxima, y el valor de DO de una muestra de PPP que no contenía plaquetas actuó como DOmínima. La inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) se calculó basándose en la fórmula: % de IAP = (100-100*[DOcompuesto - DOmínima] / [DOmáxima - DOmínima]). El valor de CI50 del compuesto de ensayo se calculó ajustando los valores de % de IAP con la ecuación de respuesta a la concentración de un sitio: Y=A+(B-A)/{1 (C/X)AD]}, usando XLfit para Excell® Versión 2 Build 30 de 32 bits (ID Business Solutions Limited).

También se emplearon ensayos de agregación para examinar la selectividad del compuesto contra otros receptores de plaquetas usando el péptido SFFLRR para PAR1, colágeno (Chrono-Log, Havertown, PA) para receptores de colágeno, ADP para P2Y1 y P2Y12 y U46619 (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI) para receptores de tromboxano.

Ejemplo C

Ensayos de agregación plaquetaria inducida por alfa trombina

La capacidad de los antagonistas de PAR4 para inhibir la agregación plaquetaria inducida por alfa trombina puede examinarse usando plaquetas humanas lavadas. Los antagonistas se preincubaron con plaquetas lavadas durante 20 min. La agregación comenzó con la adición de alfa trombina 1,5 nM (Haematologic Technologies, Essex Junction, VT) a 300 |jl de plaquetas lavadas a una velocidad de agitación de 1000 rpm. La agregación plaquetaria se monitorizó usando un agregómetro óptico (Chrono-Log, Havertown, PA) y a los 6 minutos se midió el área bajo la curva (AUC). Los valores de CI50 se calcularon usando un control de vehículo como 0 % de inhibición.

Ejemplo D

Ensayo de agregación plaquetaria inducida por factor tisular

La capacidad de los antagonistas de PARI o PAR4 para inhibir la agregación plaquetaria inducida por trombina endógena, puede examinarse en un ensayo de agregación dirigido por factor tisular. La agregación comenzó con la adición de CaCh y factor tisular humano recombinante, lo que produjo la generación de trombina a través de la activación de la ruta de coagulación en el plasma. Agentes anticoagulantes tales como el inhibidor de tripsina de maíz (Haematologic Technologies, Essex Junction, VT) a 50 jg/m l y PEFABLOC® FG (Centerchem, Norwalk, CT) también se añaden a la muestra para evitar la formación de coágulos de fibrina durante el tiempo del estudio. La agregación plaquetaria se monitorizó usando instrumental convencional incluyendo un agregómetro óptico o un agregómetro de impedancia.

Ejemplo E

La siguiente Tabla muestra los resultados obtenidos empleando diversos compuestos de la invención probados en el ensayo FLIPR. Como se ha indicado anteriormente, el ensayo de FLIPR, un ensayo in vitro, mide la actividad antagonista de PAR4 de los compuestos probados como se describe en el Ejemplo A.

Tabla 2

continuación

continuación

(continuación)

Los datos en la Tabla 2 se informan con dos cifras significativas. NP indica que el compuesto no se probó en el ensayo FLIPR.

Ejemplo F

Modelo de trombosis de la arteria carótida inducida por lesión electrolítica en macacos cangrejeros

Pueden usarse macacos cangrejeros sanos en el estudio. Estos monos se retiraron de otros estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos y tuvieron un período de reposo farmacológico de al menos 4 semanas.

El día del estudio, los compuestos o vehículos se administraron por vía oral 1 a 2 horas antes del experimento. Los monos son sedaron después con una administración intramuscular de 0,2 mg/kg de atropina, 5 mg/kg de TELAZOL® (tiletamina/zolazepam) e hidromorfona 0,1 mg/kg para facilitar la colocación de un tubo endotraqueal. Para impedir la deshidratación, se colocó un catéter intravenoso en la vena cefálica izquierda para la administración de líquidos. Después, los animales recibieron una administración de anestésico inhalante, isoflurano (1-5% hasta conseguir su efecto) y oxígeno, se ventilaron y se colocaron sobre una almohadilla térmica controlada termostáticamente para mantener la temperatura corporal a 37 °C. La anestesia general se mantiene en un plano quirúrgico usando isoflurano y oxígeno inhalados. La arteria braquial izquierda se canuló para registrar la presión arterial y la frecuencia cardíaca. La presión arterial y la frecuencia cardíaca se monitorizaron para mantener normales las constantes vitales.

El modelo de trombosis de la arteria carótida en monos se basa en un modelo de trombosis arterial de conejo, como se describe por Wong et al. (Wong, P.C. et al., "Nonpeptide factor Xa inhibitors: II. Antithrombotic evaluation in a rabbit model of electrically induced carotid artery thrombosis", J. Pharmacol. Exp. Ther., 295:212-218 (2002)). La trombosis se induce mediante estimulación eléctrica de la arteria carótida durante 5 min a 10 mA usando un electrodo bipolar externo de acero inoxidable. El flujo sanguíneo carotídeo se mide con una sonda de flujo TRANSONIC® de tamaño apropiado y con un flujómetro perivascular TRANSONIC® (modelo TS420, Transonic Systems Inc., Ithaca, NY). Se registra de forma continua durante un período de 90 min para monitorizar la oclusión inducida por trombosis. El flujo sanguíneo carotídeo integrado se mide a través del área bajo la curva de tiempo con respecto al flujo. Este se expresó como un porcentaje del flujo sanguíneo carotídeo de control total, que resultaría si el flujo sanguíneo de control se hubiera mantenido de forma continua durante 90 minutos. Adicionalmente, se extrajo el trombo de la arteria lesionada, se secó dos veces sobre un papel de pesaje para eliminar el líquido residual y se pesó.

Si bien es evidente que las realizaciones de la solicitud desvelada en el presente documento son bien adecuadas para cumplir los objetivos establecidos anteriormente, se apreciará que los expertos en la materia pueden implementar numerosas modificaciones y otras realizaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula I:

o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en la que:

X1 es O y X2 es CR1a o N; o

X1 es N y X2 es O; o

X1 es N o CR1a y X2 es S; o

X1 es N y X2 es NR8; o

X1 es n R8 y X2 es N; o

X1 es NR8 y X2 es CR1a; o

X1 es CR1a y X2 es NR8;

Y es S;

X3, X4 y X5 se seleccionan independientemente entre C(R9) o N;

W es O o S;

R1 es -N(R6)-C(O)-R7 o -N(R6)-S(O)2-R7;

o alternativamente el resto

se selecciona entre

o

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C2-C6, arilo C6-C10, alcoxi C1-C7, anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, cicloalquilo C3-7 y heteroarilo de 6-10 miembros, en donde cada uno de dicho grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocíclico y heteroarilo está independientemente sin sustituir o sustituido con 1-3 restos que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiloxicarbonilo, alquilcarboxi, ariloxicarbonilo, arilcarboxi, nitro, ciano, OH, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, CONR10R11, SONR10R11, NR10SO2R11, NR10COR11, NR10CONR10R11, COOH, COOR10, oxo y metilendioxi, en donde R10 y R11 son iguales o diferentes y son H o alquilo C1-4 o R10 y R11 pueden tomarse junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterociclo de 4-7 miembros;

o R6 y R7 pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico con 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre N, O o S, en donde cada uno de dichos anillos heterocíclicos monocíclicos o bicíclicos puede estar independientemente sin sustituir o sustituido con 1-3 restos que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiloxicarbonilo, alquilcarboxi, ariloxicarbonilo, arilcarboxi, nitro, ciano, OH, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, CONR12R13, SONR12R13, NR12SO2R13, NR12COR13, NR12CONR12R13, COOH, COOR12, oxo y metilendioxi, en donde R12 y R13 son iguales o diferentes y son H o alquilo C1-4 o R12 y R13 pueden tomarse junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterociclo de 4-7 miembros;

R8 es H o alquilo C1-C4; y

R9 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C3; con la condición de que cuando A es

entonces R7 no es piridazin-4-ilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde:

X1 es O y X2 es CR1a o N; o

X1 es N y X2 es O; o

X1 es N o CR1a y X2 es S.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde el compuesto tiene la Fórmula IA:

en la que:

X1 es O y X2 es CR1a o N; o

X1 es N y X2 es O; o

X1 es N o CR1a y X2 es S;

X3, X4 y X5 se seleccionan independientemente entre C(R9) o N;

W es O o S;

R1 es -N(R6)-C(O)-R7 o -N(R6)-S(O)2-R7;

o alternativamente el resto

se selecciona entre

R8 es H o alquilo C1-C4;

R9 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-6, -O-(alquilo C1-C6) y haloalcoxi C1-3;

R6 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-3 o hidroxialquilo C1-3; y

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C2-C6, arilo C6-C10, alcoxi C1-C7, anillo heterocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-3 restos seleccionados independientemente entre N, O o S, cicloalquilo C3-7 y heteroarilo de 6-10 miembros, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heterocíclico y heteroarilo está independientemente sin sustituir o sustituido con 1-3 restos que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiloxicarbonilo, alquilcarboxi, ariloxicarbonilo, arilcarboxi, nitro, ciano, OH, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, Co NR10R11, SONR10R11, COOH, COOR10, oxo y metilendioxi, en donde R10 y R11 son iguales o diferentes y son H o alquilo C1-4 o R10 y R11 pueden tomarse junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterociclo de 4-7 miembros;

o R6 y R7 pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico con 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre N, O o S, en donde cada uno de dichos anillos heterocíclicos monocíclicos o bicíclicos puede estar independientemente sin sustituir o sustituido con 1-3 restos que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiloxicarbonilo, alquilcarboxi, ariloxicarbonilo, arilcarboxi, nitro, ciano, OH, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, CONR12R13, SONR12R13, COOH, COOR12, oxo y metilendioxi, en donde R12 y R13 son iguales o diferentes y son H o alquilo C1-4 o R12 y R13 pueden tomarse junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterociclo de 4-7 miembros.

4. El compuesto de la reivindicación 1 o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde el compuesto tiene la Fórmula ID:

en la que:

X1 es O y X2 es CR1a o N; o

X1 es N y X2 es O; o

X1 es N o CR1a y X2 es S;

W es O;

R1 es -N(R6)-C(O)-R7 o -N(R6)-S(O)2-R7;

o alternativamente el resto

se selecciona entre

R1a se selecciona entre el grupo que consiste en H o metilo;

R2 es H o metilo;

R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H o metilo;

R8 es H o metilo;

R9 es metoxi;

R6 se selecciona entre H o metilo

5. El compuesto de la reivindicación 1 o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde el compuesto de Fórmula I se selecciona entre los compuestos de fórmulas iE, IF, IG, IH e IJ:

en las que los diversos restos se seleccionan independientemente y son como se han definido anteriormente en la reivindicación 1.

6. El compuesto de la reivindicación 1 o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde los diversos restos se selecciona independientemente, y

X3 y X5 son CH;

X4 es CR9;

W es O;

Y es S;

R1a es H;

R2 es H;

R3 es -OCH3 o CH3;

R4 y R5 son H;

R6 es H o metilo;

R9 es -OCH3;

R1 es -N(R6)-C(O)-R7 o -N(R6)-S(O)2-R7;

o alternativamente el resto

se selecciona entre

y

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C2-C6, arilo C6-C10, alcoxi C1-C7, anillo heterocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-3 restos seleccionados independientemente entre N, O o S, cicloalquilo C3-7 y heteroarilo de 6-10 miembros, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heterocíclico y heteroarilo está independientemente sin sustituir o sustituido con 1-3 restos que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiloxicarbonilo, alquilcarboxi, ariloxicarbonilo, arilcarboxi, nitro, ciano, OH, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, CONR10R11, SONR10R11, COOH, COOR10, oxo y metilendioxi, en donde R10 y R11 son iguales o diferentes y son H o alquilo C1-4 o R10 y R11 pueden tomarse junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterociclo de 4-7 miembros;

7. El compuesto de la reivindicación 1 o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde los diversos restos se selecciona independientemente, y

X3 = X5 = CH;

X4 es CR9;

W es O;

Y es S;

R1a es H;

R2 es H;

R3 es CH3 o metoxi;

R4 y R5 son H;

R6 es H;

R9 es metoxi;

R1 es -N(R6)-C(O)-R7 o -N(R6)-S(O)2-R7;

o alternativamente el resto

se selecciona entre

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C2-C6, arilo C6-C10, alcoxi C1-C7, anillo heterocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-3 restos seleccionados independientemente entre N, O o S, cicloalquilo C3.7 y heteroarilo de 6-10 miembros, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heterocíclico y heteroarilo está independientemente sin sustituir o sustituido con 1-3 restos que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquiloxicarbonilo, alquilcarboxi, ariloxicarbonilo, arilcarboxi, nitro, ciano, OH, NH2, NH(alquilo), N(alquilo)2, Co NR10R11, SONR10R11, COOH, COOR10, oxo y metilendioxi, en donde R10 y R11 son iguales o diferentes y son H o alquilo C1-4 o R10 y R11 pueden tomarse junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterociclo de 4-7 miembros;

8. El compuesto de la reivindicación 1 o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde los diversos restos se selecciona independientemente, y

X3 = X5 = CH;

X4 es CR9;

W es O;

Y es S;

R1a es H;

R2 es H;

R3 es CH3 o metoxi;

R4 y R5 son H;

R6 es H;

R9 es metoxi;

R1 es -N(R6)-C(O)-R7;

se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo fenilo o piridilo;

y

9. Un compuesto de la reivindicación 1 o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo en donde el compuesto tiene la Fórmula IE:

10. El compuesto como se define en la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona entre:

ı22



11. Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, solos o en combinación con otro agente terapéutico.

12. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, o la composición farmacéutica como se define en la reivindicación 11, para su uso en el tratamiento de un trastorno tromboembólico o la profilaxis primaria o secundaria de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que consiste en trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembólicos cardiovasculares y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón o en la circulación periférica; o para su uso en la inhibición o la prevención de la agregación de plaquetas.

13. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, o la composición farmacéutica como se define en la reivindicación 11, para su uso en terapia.