[go: up one dir, main page]

ES2929283T3 - Moduladores del receptor de relaxina 1 - Google Patents

Moduladores del receptor de relaxina 1 Download PDF

Info

Publication number
ES2929283T3
ES2929283T3 ES13715054T ES13715054T ES2929283T3 ES 2929283 T3 ES2929283 T3 ES 2929283T3 ES 13715054 T ES13715054 T ES 13715054T ES 13715054 T ES13715054 T ES 13715054T ES 2929283 T3 ES2929283 T3 ES 2929283T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
alkyl
dmso
mhz
nmr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13715054T
Other languages
English (en)
Inventor
Juan Jose Marugan
Jingbo Xiao
Marc Ferrer-Alegre
Catherine Chen
Noel Southall
Wei Zheng
Alexander Agoulnik
Irina Agoulnik
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Florida International University FIU
US Department of Health and Human Services
Original Assignee
Florida International University FIU
US Department of Health and Human Services
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Florida International University FIU, US Department of Health and Human Services filed Critical Florida International University FIU
Application granted granted Critical
Publication of ES2929283T3 publication Critical patent/ES2929283T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/04—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. imino-ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Se describen moduladores del receptor 1 de relaxina humano, por ejemplo, de fórmula (I), en la que A, R1 y R2 son como se definen en el presente documento, que son útiles en el tratamiento de facetas de la salud humana mediadas por el receptor 1 de relaxina de mamíferos, por ejemplo, enfermedad cardiovascular. . También se divulga una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente adecuado y al menos un compuesto de la divulgación, y un método para la intervención terapéutica en una faceta de la salud de los mamíferos que está mediada por un receptor 1 de relaxina humano. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores del receptor de relaxina 1
Declaración de soporte gubernamental
Esta invención se hizo en parte con el soporte gubernamental de los Institutos Nacionales de Salud. El gobierno tiene determinados derechos sobre esta invención.
Antecedentes de la invención
La hormona peptídica relaxina fue descubierta en 1926 como una hormona del embarazo, debido a sus efectos para relajar los ligamentos púbicos y ablandar el cuello uterino para facilitar el parto (Hisaw, F.L., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1926, 23(8), 661-663; Fevold. H.L. y otros, J. Am. Chem. Soc. 1930, 52(8), 3340-3348). Desde entonces, se demostró que las concentraciones sanguíneas de relaxina aumentan durante el primer trimestre del embarazo, lo que promueve ajustes cardiovasculares y renales para satisfacer el aumento de las demandas nutricionales del feto en crecimiento y los elevados requerimientos de aclaramiento renal de los desechos metabólicos (Baylis. C., Am. J. Kidney Dis. 1999, 34, 1142-4). La relaxina induce un aumento del 20 % en el gasto cardíaco, una disminución del 30 % en la resistencia vascular sistémica, un aumento del 30 % en la elasticidad arterial global y un aumento del 45 % en el flujo sanguíneo renal durante el embarazo (Schrier, R. W. y otros, Am. J. Kidney Dis. 1987, 9, 284-9). Numerosos estudios clínicos y no clínicos mediante el uso de esta hormona ahora han recapitulado estos efectos cardiovasculares tanto en hombres como en mujeres, lo que demuestra la utilidad farmacológica de la relaxina en la modulación de las funciones cardiovasculares y renales en humanos.
La estructura cristalina de rayos X de la relaxina, con una resolución de 1,5 A, se publicó en 1991 para la forma fisiológicamente activa de la hormona humana. Los efectos fisiológicos de la relaxina están mediados por su interacción con un receptor acoplado a proteína G (RXFP1) que conduce a la modulación de varias trayectorias de transducción de señales. La activación de RXFP1 mediante la relaxina induce: 1) la regulación positiva del sistema endotelina que conduce a la vasodilatación; 2) la remodelación de la matriz extracelular a través de la regulación de la deposición de colágeno, la invasión celular, la proliferación y la homeostasis general del tejido; 3) la moderación de la inflamación mediante la reducción de los niveles de citocinas inflamatorias, tales como TNF-a y TGF-p; y 4) la angiogénesis mediante la activación de la transcripción del VEGF. La comprensión de los efectos biológicos de la activación del RXFP1 mediante la relaxina ha conducido a la evaluación de la relaxina como agente farmacológico para el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca aguda (AHF), preeclampsia y enfermedad hipertensiva. Además, varios ensayos clínicos estudiaron el papel terapéutico de la relaxina en el tratamiento de la esclerodermia, la maduración cervical, la fibromialgia y la ortodoncia, dada su función como antiinflamatorio y remodelador de la matriz extracelular.
Las últimas estadísticas indican que 1 de cada 2,9 muertes en Estados Unidos se debe a una enfermedad cardiovascular (CVD) (Roger, V.L. y otros, Circulation 2011, 123(4), 459-463). Cada año, ~ 795 000 personas experimentan un accidente cerebrovascular nuevo o recurrente, y 1 de cada 9 certificados de defunción en los Estados Unidos menciona insuficiencia cardíaca. Además, el 33,5 % de los adultos estadounidenses mayores de 20 años tienen hipertensión. Estas estadísticas ilustran claramente las limitaciones de las terapias actuales para tratar la CDV en general y la insuficiencia cardiaca aguda (AHF) en particular. La contribución significativa de la disfunción vascular a la fisiopatología de la AHF se reconoció más recientemente. Estos pacientes se caracterizan por una presión arterial sistólica conservada o elevada y un aumento de la rigidez vascular con menor sobrecarga de fluidos. Es más probable que sean ancianos y mujeres. Los estudios de registro a gran escala sugieren que los pacientes con disfunción vascular que causan la a Hf representan la mayoría de los pacientes, y que esto puede haberse subestimado durante el desarrollo previo de nuevas terapias.
Terapéuticamente, existe una gran necesidad médica de mejores enfoques para tratar la insuficiencia cardíaca. Actualmente, existen dos metodologías principales: a) cirugía y dispositivos médicos: cirugía de injertos de revascularización coronaria, reparación o sustitución de válvulas cardíacas, desfibriladores cardioversores implantables (ICD), bombas cardíacas (dispositivos de asistencia ventricular izquierda o LVAD) o trasplante de corazón; b) medicamentos: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), bloqueadores de los receptores de angiotensina II (ARB), digoxina (lanoxina), beta bloqueadores y antagonistas de la aldosterona. Es importante destacar que ninguno de estos enfoques es capaz de abordar el desarrollo de tejido cardíaco cicatricial tras una insuficiencia cardíaca grave, ni de repararlo tras el daño. En este sentido, las propiedades antifibróticas y de remodelación de la relaxina, junto con su capacidad para normalizar la presión arterial, aumentar el flujo sanguíneo y renal, al tiempo que favorece la descongestión y la elasticidad vascular, parecen ser ideales para tratar estas afecciones. Los datos clínicos concuerdan con esta teoría (Teichman S.L. y otros, Curr. Heart Failure Rep. 2010, 7, 75-82). La relaxina alivia la vasoconstricción sistémica y renal y aumenta la elasticidad vascular, lo que incluye la normalización de la presión sanguínea alta, la reducción de la presión capilar pulmonar en cuña, el aumento del gasto cardíaco, el aumento del flujo sanguíneo renal, la natriuresis y la descongestión. Además, los datos de farmacología animal indican que la hormona relaxina tiene efectos antiinflamatorios y de protección cardíaca, que incluye la reducción de la isquemia miocárdica, la reducción de la lesión por reperfusión, el aumento de la cicatrización de la herida y la reducción de la fibrosis ventricular.
La hormona relaxina recombinante ha producido excelentes respuestas en ensayos clínicos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y está a punto de alcanzar la comercialización. Sin embargo, la administración del péptido es
difícil en entornos crónicos. En vista de lo anterior, existe una necesidad insatisfecha de nuevos agonistas de moléculas pequeñas del receptor RXFP1. Señálese que Haugaard- Kedstrom y otros ("Journal of the American Chemical Society", Vol. 133, No. 13, 06.04.2011, págs. 4965-4974) describen el diseño, la síntesis y la caracterización de un antagonista peptídico de monocatenario para el receptor de Relaxina-3 RXFP3.
Resumen
En la presente descripción hay un resumen de la tecnología que simplemente se describe, así como también un resumen de la invención reivindicada. Inicialmente, descrito, pero no reivindicado, es un compuesto de la Fórmula
Figure imgf000003_0001
en donde A es 1,2-fenilenilo, 1,2-heteroarilenilo, 1,2-heterociclilo o -CH2CH2-, en donde el 1,2-fenilenilo, el 1,2-heteroarilenilo y el 1,2-heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CF3, alquilo, alquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SCF3 y SO2CF3 ,
R1 es -NHCOR3, R4 , -NHR5 u -ORa,
R2 es alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo orfenilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CF3 , alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquiloxi C1-C10, trihalo alquilo C1-C10, perhalo alquilo C1-C10, trihalo alquiloxi C1-C10, perhalo alquiloxi C1-C10, arilo, trihaloalquilarilo, perhaloalquilarilo, heterociclilalquilo, - SR7, -SOR7, -SO2R7 , -SCF3 , -NO2 , -CN, y-SO2CF3 ,
R3 es alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o fenilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de t halo, CF3, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquiloxi C1-C10, haloalquilo C1-C10, haloalcoxi C1-C10, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SCF3, -NO2 y -SO2CF3,
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con alquiloxi, haloalcoxi,, arilalquilo o arilalquiloxi,
R5 es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, arilo, alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquiloxi y trifluorometilo,
R6 es alquilo opcionalmente sustituido con alquilamino, dialquilamino, alquiloxi y heteroarilo,
y R7 es alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, haloalcoxi C1-C10.
También descrito, pero no reivindicado, es una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto o sal y un portador farmacéuticamente aceptable.
Descrito además, pero no reivindicado, es un método de intervención terapéutica en una faceta de la salud de los mamíferos que está mediada por un receptor 1 de relaxina de mamíferos, que comprende la administración de una cantidad efectiva de los compuestos descritos en la presente descripción a un mamífero afectado por la misma. El mamífero puede ser un ser humano y el receptor de relaxina 1 de mamífero puede ser un receptor de relaxina 1 humano.
Sin embargo, como se establece en las reivindicaciones anexas, la invención reivindicada proporciona un compuesto y ese compuesto para usar en un método de tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
Breve descripción de varias vistas del (de las) figura(s)
La Figura 1 representa esquemas de síntesis para la preparación de compuestos de acuerdo con las modalidades
de la descripción.
La Figura 2 representa esquemas de síntesis para la preparación de compuestos de acuerdo con las modalidades
de la descripción.
La Figura 3 representa esquemas de síntesis para la preparación de compuestos de acuerdo con las modalidades
de la descripción.
La Figura 4 representa esquemas de síntesis para la preparación de compuestos de acuerdo con las modalidades
de la descripción.
La Figura 5 representa esquemas de síntesis para la preparación de compuestos de acuerdo con las modalidades
de la descripción.
La Figura 6 representa esquemas de síntesis para la preparación de compuestos.
BORRADO
Las Figuras 1-7 representan esquemas de síntesis para la preparación de modalidades de la descripción.
La Figura 8 representa la impedancia de celda observada para las modalidades representativas de la descripción.
La figura 9 representa los resultados de la sustitución de la secuencia de ratón con la secuencia humana en la activación del AMPc.
La figura 10 representa la activación de los receptores de relaxina de humanos, monos, cerdos y ratones mediante el compuesto 178.
La figura 11 representa la identificación de una región de RXFP1 humana responsable de la activación mediante el compuesto 178.
Descripción detallada
Se describe un compuesto de la Fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
en donde A es 1,2-fenilenilo, 1,2-heteroarilenilo, 1,2-heterociclilo o -CH2CH2-, en donde el 1,2-fenilenilo, el 1,2-heteroarilenilo y el 1,2-heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CF3, alquilo, alquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SCF3 y SO2CF3 , R1 es -NHCOR3, R4 , -NHR5 u -ORa,
R2 es alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo o fenilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CF3 , alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquiloxi C1-C10, haloalquilo C1-C10, haloalcoxi C1-C10, arilo, haloalquilarilo, heterociclalquilo, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SCF3, -NO2, -CN, y -SO2CF3,
R3 es alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CF3 , alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquiloxi C1-C10, haloalquilo C1-C10, haloalcoxi C1-C10,, -SR7 , -SOR7 , -SO2R7 , -SCF3 , -NO2 , -CN, y -SO2CF3,
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con alquiloxi, haloalquiloxi, arilalquilo o arilalquiloxi,
R5 es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, arilo, alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquiloxi y trifluorometilo,
R6 es alquilo opcionalmente sustituido con alquilamino, dialquilamino, alquiloxi y heteroarilo,
y R7 es alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10 o haloalcoxi C1-C10,
con la condición de que:
(i) cuando R3 es metilo, clorometilo o diclorometilo, y A es 1,2-fenilenilo, luego R2 no es metilo, fenilo, 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo o 4-metoxifenilo; y
(ii) cuando R3 es fenilo y A es 1,2-fenilenilo, luego R2 no es halofenilo, metoxifenilo, 2,6-dimetilfenilo o 2,4,6-trimetilfenilo; y
(iii) cuando R3 es fenilo sustituido con alquilo, y A es 1,2-fenilenilo, luego R2 no es metoxifenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Opcionalmente, R2 es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre -SO2CF3, -SCF3 y -CF3.
Opcionalmente, A es 1,2-fenileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidrógeno, halo, -CF3, alquilo, alquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, -SR7, -SOR7 , -SO2R7, -SCF3, y -SO2CF3.
Opcionalmente, R1 es -NHCOR3, en donde R3 es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado de -CF3 , alquilo C1-C10, alquiloxi C1-C10, haloalquilo C1-C10, haloalcoxi C1-C10, alquiloxialquiloxi, dimetilaminoalquiloxi, -SR7 , -SOR7, -SO2R7, -SCF3, y -SO2CF3.
Opcionalmente, R3 es 2-alquiloxifenilo (C1-C10).
Opcionalmente, R2 es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado de -CF3, alquilo C1-C10, alquiloxi C1-C10, haloalquilo C1-C10, haloalcoxi C1-C1 0 , -SR7, -SOR7, -SO2R7 , -SCF3 , y-SO2CF3.
Opcionalmente, y como se proporciona en la invención reivindicada, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000005_0001
Opcionalmente, R1 es R4y R4 es 2-alquiloxifenilo (C1-C10) o 2-haloalquiloxifenilo (C1-C10).
Opcionalmente, R-i es -NHR5, en donde R5 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquiloxi y trifluorometilo.
Opcionalmente, R-i es -OR6, en donde R6 es alquilo opcionalmente sustituido con alquilamino, dialquilamino, alquiloxi y heteroarilo.
Opcionalmente, A es 1,2-heteroarilenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
Figure imgf000005_0002
Opcionalmente, Ri es -NHCOR3, en donde R3 es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -CF3 , alquilo C1-C10, alquiloxi C1-C10, haloalquilo C1-C10, haloalcoxi C1-C10, -SR7 , -SOR7 , -SO2R7 , -SCF3, y -SO2CF3.
Opcionalmente, R3 es 2-alquiloxifenilo-(C1-C10) o 2-haloalquiloxifenilo(C1-C10).
Opcionalmente, y como se proporciona en la invención reivindicada, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000006_0001
Opcionalmente, A es -CH2CH2-.
Opcionalmente, en donde R1 es -NHCOR3, en donde R3 es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de -CF3 , alquilo C1-C10, alquiloxi C1-C10, haloalquilo C1-C10, haloalcoxi C1-C10,, -SR7 , -SOR7 , -SO2R7 , -SCF3, y -SO2CF3.
Opcionalmente, R3 es 2-alquiloxifenilo (C1-C10) o 2-haloalquiloxifenilo (C1-C10).
Opcionalmente, el compuesto es:
Figure imgf000006_0002
La invención reivindicada proporciona, entre otros, compuestos y los mismos farmacéuticamente aceptables, que tienen la fórmula
Figure imgf000007_0001
(Fórmula X)
Donde
Figure imgf000007_0002
anillo carbocíclico de 3- a 8-miembros o un anillo heterocíclico de 3- a 8-miembros que contiene 1 heteroátomo elegido independientemente de N, O y S, cada uno de cuyos anillos A opcionalmente se fusionan a un anillo carbocíclico de 3- a 8-miembros o a un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos independientemente de N, O y S, para formar un sistema de anillos bicíclicos; y el anillo A y el anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-a 8--miembros, al cual A opcionalmente se fusiona, se sustituyen cada uno con Ri0;
Figure imgf000007_0003
m, n, o y p son números enteros elegidos independientemente de 0, 1 y 2 y cada uno de ■k
Figure imgf000007_0004
’ no se sustituye o se sustituye con uno o más sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2;
X y Y se eligen independientemente de O y S;
R8 y R9 se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C4 ;
R10, R21 y R31 son cada uno de 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 , mono- y di-(alquilo C rC 2)amino-, haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2 ;
R20 es haloalquilo C1-C10, haloalcoxi C1-C10, -SR7, -SOR7 o -SO2R7, donde R7 es carbhidrilo C1-C10 o haloalquilo C1-C10;
R30 es hidrógeno o R30 es carbhidriloxi C1-C8 o carbhidriltio C1-C8- cada uno o que se sustituye con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 , haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
Figure imgf000007_0005
Preferentemente, 1 es fenilo o un grupo heteroarilo de 5- o 6-miembros que contiene 1 heteroátomo elegido independientemente de N, O y S, cada uno de cuyos anillos A opcionalmente se fusionan a un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5- o 6-miembros para formar un sistema de anillos bicíclicos; y el anillo A y el anillo carbocíclico o heterocíclico de 5- o 6-miembros, al cual A opcionalmente se fusiona, se sustituyen cada uno con R10.
Figure imgf000007_0006
Preferentemente, 1 es un grupo de la fórmula
Figure imgf000007_0007
cada uno de los cuales se sustituye con R10.
Preferentemente, m, n, o y p son todos 0 y X y Y son ambos O.
También se proporcionan mediante la invención reivindicada compuestos o sales farmacéuticas para la Fórmula
Figure imgf000008_0001
(Fórmula XI) donde:
Río, R21 y R31 son cada uno de 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 , mono- y di-(alquilo C1-C2)amino-, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2;
R20 es haloalquilo C1-C10, haloalcoxi C1-C10, -SR7, -SOR7 , o -SO2R7, donde R7 es alquilo C1-C1-C10;
R30 es hidrógeno o R30 es alcoxi C1-C8 o alquiltio C1-C8- cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, alcoxi C1- C4alquilo, C1-C4, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
Opcionalmente R20 es haloalquilo C1-C6, -S(haloalquilo C1-C6), o -SO2(haloalquilo C1-C6).
Opcionalmente R10, R21y R31 son cada uno 0 sustituyentes.
Opcionalmente R10, R21 y R31 son cada uno de 0 sustituyentes; R20 es CF3, SCF3, o SO2CF3, y R30 es alcoxi C2-C6 o alquiltio C2-C6-, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno y -CF3.
Opcionalmente R20 es SO2CF3.
Se describen compuestos y sales de la Fórmula XII
Figure imgf000008_0002
(Fórmula XII) donde:
R10 y R31 son cada uno de 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4, mono- y di-(alquilo C1-C2)amino-, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2; y
R2 es (fenilo)alquilo C0-C2 o (heteroarilo de 5 o 6 miembros) alquilo C0-C2 , cada uno de los cuales se sustituye con 0 o 1 o más sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 alquinilo C2-C6, (cicloalquilo C3-C7) alquilo C0-C2, heterocicloalquilo de 5 y 6 miembros, tienilo, fenilo, fenilo sustituido con CF3, mono- y di alquilamino-C1-C6, alquiltio C1-C6 , alquilsulfonilo C1-C6 , alcoxi C1-C4 , haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2, -SR7, -SOR7 y -SO2R7, donde R7 es carbhidrilo C1-C10 o haloalquilo C1-C10; o
R2 es dihidroindenilo, benzo[cf][1,3]d¡oxol¡lo, o indolilo, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, mono- o di-(alquilo C1-C2)amino-, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1- C2.
Opcionalmente R10 y R31 son ambos sustituyentes 0.
Opcionalmente
R2 es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo, halógeno, nitro, SCF3, SO2CF3, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 alquinilo C2-C6 heterocicloalquilo de 5- y 6- miembros, tienilo, fenilo, fenilo sustituido con CF3, mono- y dialquilamino C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6. alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
Opcionalmente R2 es fenilo sustituido en la posición meta con CF3, SCF3, o SO2CF3
Opcionalmente
R2 es 2,3-dihidro-lH-indenilo, benzo[cf][1,3]dioxolilo o indolilo, cada uno de los cuales no se sustituye.
La invención reivindicada proporciona compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de la Fórmula XIII
Figure imgf000009_0001
(Fórmula XIII); donde:
Río y R21 son cada uno de 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4, mono- y di-(alquilo C1-C2)amino-, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2;
R20 es haloalquilo C1-C10, haloalcoxi C1-C10, -Sr7, -SOR7, o -SO2R7, donde R7 es carbhidrilo C1- C10 o haloalquilo C1-C10;; y
R3 es ciclohexilo; o
R3 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, amino, SCF3, SO2CF3, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, fenil mono- y dialquilamino C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
Opcionalmente, R10 y R21 son ambos sustituyentes 0 y R3 es fenilo sustituido con un sustituyente en posición meta. Opcionalmente R10 y R21 son ambos 0 sustituyentes y R20 es CF3, SCF3o SO2CF3.
Opcionalmente, R20 es CF3; y
R3 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, amino, SCF3, SO2CF3, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, fenil mono- y dialquilamino C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alcoxi C1-C4 , haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
Opcionalmente, R20 es SO2CF3 ; y
R3 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, amino, SCF3 , SO2CF3, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , fenil mono- y dialquilamino C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alcoxi C1-C4 , haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
Opcionalmente, dentro de la Fórmula X,
Figure imgf000009_0002
cada uno de los cuales está sustituido con R1
Opcionalmente, cuando el anillo A es un tienilo o un piridilo, R10, R21 y R31 son cada uno 0 sustituyentes.
Opcionalmente, donde el anillo A es un tienilo o piridilo, en donde cada uno de m, n, o y p son 0 y X y Y son ambos O.
Opcionalmente, donde el anillo A es un tienilo o piridilo, R20 es haloalquilo C1-C10, haloalcoxi C1-C10, -SR7, -SOR7, o -SO2R7, donde R7 es alquilo C1-C10 o haloalquilo C1-C10; y
R30 es hidrógeno o R30 es alcoxi C1-C8 o alquiltio C1-C8- cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
Opcionalmente, donde el anillo A es un tienilo o piridilo, R20 es haloalquilo C1-C6, -S(haloalquilo C1-C6), o -SO2(haloalquilo C1-C6).
Opcionalmente, donde el anillo A es un tienilo o piridilo, R10, R21, y R31 son cada uno de 0 sustituyentes; R20 es CF3 , s Cf3, o SO2CF3y R30 es alcoxi C2-C6o alquiltio C2-C6-, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno y -CF3.
Opcionalmente, donde el anillo A es un tienilo o piridilo, R20 es SO2CF3
Se describen compuestos y sales de la Fórmula XIV
Figure imgf000010_0001
m, n, o y p son números enteros elegidos independientemente de 0, 1 y 2 y cada uno de EvT ' m
Figure imgf000010_0002
’ y n, ’ no se sustituye o se sustituye con uno o más sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2;
X y Y se eligen independientemente de O y S;
R8 y R9 se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C4 ;
R10, R21 y R31 son cada uno de 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 , mono- y di-(alquilo C1-C2)amino-, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2;
R20 es NO2, CN, haloalquilo C1-C10, haloalcoxi C1-C10, -SR7, -SOR7 o -SO2R7 , donde R7 es carbhidrilo C1-C10 o haloalquilo C1-C10;
R30 es hidrógeno o R30 es carbhidriloxi C1-C8 o carbhidriltio C1-C8- cada uno o que se sustituye con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 , haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
Opcionalmente, m, n, o y p son todos 0 y X y Y son ambos O.
Se describen compuestos y sales de la Fórmula XV
Figure imgf000010_0003
(Fórmula XV) donde:
R10, R21 y R31 son cada uno de 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 , mono- y di-(alquilo C1-C2)amino-, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2;
R20 es NO2 , CN, haloalquilo C1-C10, haloalcoxi C1-C10, -SR7 , -SOR7 o -SO2R7 , donde R7 e haloalquilo C1-C10;
R30 es hidrógeno o R30 es alcoxi C1-C8 o alquiltio C1-C8- cada uno o que se sustituye con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 , haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
Se describen compuestos y sales de la Fórmula XVI
Figure imgf000010_0004
(Fórmula XVI) donde:
R10, R21 y R31 son cada uno de 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 , mono- y di-(alquilo C1-C2)amino-, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2;
R20 es NO2 , CN, haloalquilo C1-C10, haloalcoxi C1-C10, -SR7 , -SOR7 o -SO2R7 , donde R7 es alquilo C1-C10 o haloalquilo C1-C10;
R30 es hidrógeno o R30 es alcoxi C1-C8 o alquiltio C1-C8- cada uno o que se sustituye con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
Opcionalmente, R20 es haloalquilo C1-C6 , -S(haloalquilo C1-C6), o -SO2(haloalquilo C1- Ca).
Opcionalmente, R21 y R31 son ambos sustituyentes 0.
Opcionalmente, R21 y R31 son ambos 0 sustituyentes; R20 es CF3, SCF3 , o SO2CF3 y R30 es alcoxi C2-C6 o alquiltio C2-C6-, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno y -CF3.
Opcionalmente, R20 es SO2CF3.
Cualquiera de las definiciones de variables establecidas en la presente descripción (por ejemplo R10, R20, R21, R30, R31, R8, R9, X, Y, m, n, o, y p) pueden combinarse siempre que resulte un compuesto estable, y todas las combinaciones de este tipo que resulten en un compuesto estable se incluyen como compuestos dentro del alcance de la descripción, que señala que el alcance de la protección otorgada se establece en las reivindicaciones anexas. Cualquiera de los géneros, subgéneros y compuestos incluidos en el alcance de la descripción, que incluyen los compuestos y las sales de la Fórmula X a la Fórmula XVI, pueden usarse para tratar cualquiera de las afecciones, trastornos, enfermedades u otras facetas de la salud de los mamíferos enumeradas en esta solicitud.
Cualquiera de los géneros, subgéneros y compuestos de la descripción, que incluyen los compuestos y las sales de Fórmula X a XI, puede usarse para la fabricación de un medicamento para cualquiera de las afecciones, trastornos, enfermedades u otras facetas de la salud de los mamíferos enumeradas en esta solicitud.
Con referencia ahora a la terminología usada genéricamente en la presente descripción, el término "alquilo" significa un sustituyente alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene, por ejemplo, de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono, con mayor preferencia de 1 a 2 átomos de carbono. Ejemplos de dichos sustituyentes incluyen el metilo, el etilo, el propilo, el isopropilo, el n-butilo, el sec-butilo, el isobutilo, el ferc-butilo, el pentilo, el isoamilo, el hexilo y similares.
El término "alquenilo", como se usa en la presente, significa un sustituyente alquenilo lineal o ramificado que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y de, por ejemplo, alquenilo lineal de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono (los alquinilos lineales son de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono), preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 átomos de carbono (los alquenilos ramificados son preferentemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 átomos de carbono), con mayor preferencia alquenilo lineal de aproximadamente 3 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen vinilo, propenilo, isopropenilo, n-butenilo, sec- butenilo, isobutenilo, ferc-butenilo, pentenilo, isopentenilo, hexenilo y similares.
El término "alquinilo", como se usa en la presente, significa un sustituyente alquinilo lineal o ramificado que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y de, por ejemplo, alquinilo lineal de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono (los alquinilos ramificados son de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono), preferentemente de 2 a aproximadamente 5 átomos de carbono (los alquinilos ramificados son preferentemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 átomos de carbono), con mayor preferencia alquinilo lineal de aproximadamente 3 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen etinilo, propinilo, isopropinilo, n-butinilo, sec- butinilo, isobutinilo, ferc-butinilo, pentinilo, isopentinilo, hexinilo y similares. “Carbhidrilo” es un grupo hidrocarburo que es lineal, ramificado o cíclico (que incluye el (cicloalquil)alquilo) y contiene cualquier combinación de enlaces covalentes simples, dobles y triples. Por ejemplo, un grupo carbhidrilo puede ser un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo. Cuando el término carbhidrilo se usa junto con "oxi", el carbhidrilo es un grupo como se define unido covalentemente al grupo que sustituye a través de un puente de oxígeno, -O-. De manera similar, el carbhidriltio es un grupo carbhidrilo, como se define, unido covalentemente al grupo al que sustituye a través de un puente de azufre, -S-.
El término "cicloalquilo", como se usa en la presente, significa un sustituyente alquilo cíclico que contiene, por ejemplo, de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 7 átomos de carbono, y con mayor preferencia de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares. Los grupos alquilo cíclicos pueden no sustituirse o sustituirse además con grupos alquilo tales como grupos metilo, grupos etilo y similares.
El término "bicicloalquilo", como se usa en la presente, significa un sustituyente alquilo bicíclico que contiene, por ejemplo, de aproximadamente 4 a aproximadamente 12 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 7 átomos de carbono, y con mayor preferencia de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen biciclo[3.2.0]heptilo, biciclo[3.3.0]octilo, biciclo[4.3.0]nonilo, biciclo[4.4.0]decilo y similares. Los grupos alquilo bicíclicos pueden no sustituirse o sustituirse además, con grupos alquilo tales como grupos metilo, grupos etilo y similares.
El término tricicloalquilo”, como se usa en la presente, significa un sustituyente alquilo tricíclico que contiene, por ejemplo, de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen adamantilo y similares. Los grupos alquilo tricíclicos pueden no sustituirse o sustituirse además, con grupos alquilo tales como grupos metilo, grupos etilo y similares.
"Haloalquilo" indica los grupos alquilos ramificados y de cadena lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más átomos de halógeno, hasta el número máximo permitido de átomos de halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, difluorometilo, 2-fluoroetilo y pentafluoroetilo.
"Haloalcoxi" indica un grupo haloalquilo como se define en la presente descripción, adherido a través de un puente de oxígeno (oxígeno de un radical de alcohol). El término "heterociclilo", o "heterocíclico" tal como se usa en la presente descripción, se refiere a un sistema de anillos monocíclicos o bicíclicos de 3 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N, S, y sus combinaciones. El grupo heterociclilo puede ser cualquier grupo heterociclilo adecuado y puede ser un grupo heterociclilo alifático, un grupo heterociclilo aromático o una de sus combinaciones. El grupo heterociclilo puede ser un grupo heterociclilo monocíclico o un grupo heterociclilo bicíclico. Los grupos heterociclilo bicíclicos adecuados incluyen anillos heterociclilo monocíclicos fusionados a un anillo arilo Ce-C-io. Cuando el grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo bicíclico, ambos sistemas de anillos pueden ser alifáticos o aromáticos, o un sistema de anillos puede ser aromático y el otro sistema de anillos puede ser alifático como, por ejemplo, en el dihidrobenzofurano. Preferentemente, el grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo aromático. Los ejemplos no limitantes de grupos heterociclilo adecuados incluyen furanilo, tiofeneilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-2-ilo, 5-metil-1,3,4-oxadiazol, 3-metil-1,2,4-oxadiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolinilo y quinazolinilo. El grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes como se mencionó en la presente descripción, tales como con grupos alquilo, tales como grupos metilo, grupos etilo y similares, o con grupos arilo, tales como grupos fenilo, grupos naftilo y similares, en donde los grupos arilo pueden sustituirse además con, por ejemplo, halo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, nitro, hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, amino sustituido, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, tio, alquiltio, ariltio, y similares, en donde el sustituyente opcional puede presentarse en cualquier posición abierta en el grupo heterociclilo.
El término "heteroarilo", como se usa en la presente, se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, y sus combinaciones. El grupo heteroarilo puede ser cualquier heteroarilo adecuado. El grupo heteroarilo puede ser un grupo heteroarilo monocíclico o un grupo heteroarilo bicíclico. Los grupos heteroarilo bicíclicos adecuados incluyen anillos heteroarilo monocíclicos fusionados a un anillo arilo Ce-C-io. Cuando el grupo heteroarilo es un grupo heteroarilo bicíclico, ambos sistemas de anillos son preferentemente arilo. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo adecuados incluyen furanilo, tiofeneilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolinilo y quinazolinilo. El grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes como se mencionó en la presente descripción, en donde el sustituyente opcional puede estar presente en cualquier posición abierta del grupo heteroarilo.
Los términos "heteroarilalquilo" y "heterociclilalquilo", como se usan en la presente, se refieren a un grupo heteroarilo o heterociclilo como se define en la presente descripción que tiene un grupo enlazador alquilo adherido al mismo, en donde los grupos heteroarilalquilo y heterociclilalquilo están unidos al resto de la molécula a través del grupo enlazador alquilo.
Los términos "1,2-fenilenilo" y "1,2-heteroarilenilo", como se usan en la presente, se refieren a un grupo fenilo o un grupo heteroarilo que tiene dos grupos adheridos al anillo colocados en posiciones adyacentes en el grupo fenilo o heteroarilo, es decir, que forma una sustitución orto en el grupo fenilo o heteroarilo.
El término "arilalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo enlazado a un anillo arilo C6-C10 y enlazado además a una molécula a través del grupo alquilo. El término "alquilarilo", como se usa en la presente, se refiere a un anillo de arilo C6-C10 enlazado a un grupo alquilo y enlazado además a una molécula a través del grupo arilo.
El término "alquilcarbonilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo enlazado a un grupo carbonilo y enlazado además a una molécula a través del grupo carbonilo, por ejemplo, alquil-C(=O)-. El término "alcoxicarbonilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alcoxi enlazado a un grupo carbonilo y enlazado además a una molécula a través del grupo carbonilo, por ejemplo, alquil-O-C(=O)-.
Siempre que se indique un intervalo del número de átomos en una estructura (por ejemplo, C1-C12, C1-C8, C1-C6 ,
C1-C4, o C2-C12, C2-C8 , C2-C6 , C2-C4 alquilo, alquenilo, alquinilo, etc.), se contempla específicamente que también puede usarse cualquier subintervalo o número individual de átomos de carbono que caigan dentro del intervalo indicado. Por lo tanto, por ejemplo, la enumeración de un intervalo de 1- 8 átomos de carbono (por ejemplo, C1-C8),
1-6 átomos de carbono (por ejemplo, C1-C6), 1-4 átomos de carbono (por ejemplo, C1-C4), 1-3 átomos de carbono
(por ejemplo, C1-C3) o 2-8 átomos de carbono (por ejemplo, C2-C8) como es usado con respecto a cualquier grupo químico (por ejemplo, alquilo, alquilamino, etc.) al que se hace referencia en la presente descripción abarca y describe específicamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y/o 12 átomos de carbono, según corresponda, así como también cualquier subintervalo de los mismos (por ejemplo, 1-2 átomos de carbono, 1-3 átomos de carbono, 1-4 átomos de carbono, 1-5 átomos de carbono, 1-6 átomos de carbono, 1-7 átomos de carbono, 1-8 átomos de carbono, 1-9 átomos de carbono, 1-10 átomos de carbono, 1-11 átomos de carbono, 1-12 átomos de carbono, 2-átomos de carbono, 2-4 átomos de carbono, 2-5 átomos de carbono átomos, 2-6 átomos de carbono, 2-7 átomos de carbono, 2-8 átomos de carbono, 2-9 átomos de carbono, 2-10 átomos de carbono, 2-11 átomos de carbono, 2-12 átomos de carbono, 3-4 átomos de carbono, 3-5 átomos de carbono, 3- 6 átomos de carbono, 3-7 átomos de carbono, 3-8 átomos de carbono, 3-9 átomos de carbono, 3-10 átomos de carbono, 3-11 átomos de carbono, 3-12 átomos de carbono, 4-5 átomos de carbono, 4-6 átomos de carbono, 4-7 átomos de carbono, 4-8 átomos de carbono, 4-9 átomos de carbono, 4-10 átomos de carbono, 4-11 átomos de carbono y/o 4- 12 átomos de carbon etc., según sea apropiado). De manera similar, la enumeración de un intervalo de 6-10 átomos de carbono (por ejemplo, Ce-C10) como es usado con respecto a cualquier grupo químico (por ejemplo, arilo) al que se hace referencia en la presente descripción abarca y describe específicamente 6, 7, 8, 9 y/o 10 átomos de carbono, según corresponda, así como también cualquier subintervalo de los mismos (por ejemplo, 6-10 átomos de carbono, 6-9 átomos de carbono, 6-8 átomos de carbono, 6-7 átomos de carbono, 7-10 átomos de carbono, 7-9 átomos de carbono, 7-8 átomos de carbono, 8-10 átomos de carbono y/o 8-9 átomos de carbono, etc., según corresponda).
El término "halo" o "halógeno", como se usa en la presente, significa un sustituyente seleccionado del Grupo VIIA, como, por ejemplo, flúor, bromo, cloro y yodo.
El término "arilo" se refiere a un sustituyente carbocíclico aromático que no se sustituye o que se sustituye, como se entiende comúnmente en la técnica, y el término "arilo C6-C10" incluye fenilo y naftilo. Se entiende que el término arilo se aplica a los sustituyentes cíclicos que son planos y comprenden 4n+2n electrones, de acuerdo con la regla de Hückel. El término "carbocíclico" se refiere a un anillo alifático o aromático que contiene solo átomos de carbono en el anillo.
La frase “sal farmacéuticamente aceptable” pretende incluir sales no tóxicas sintetizadas a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido por métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse mediante la reacción de las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18va edición, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445, y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977).
Las bases adecuadas incluyen bases inorgánicas tales como las bases metálicas alcalinas y alcalinotérreas, por ejemplo, las que contienen cationes metálicos tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Ejemplos no limitantes de bases adecuadas incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio y carbonato de potasio. Los ácidos adecuados incluyen ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido hidródico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como el ácido ptoluenosulfónico, el ácido metanosulfónico ácido bencenosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácidos grasos, ácidos grasos de cadena larga y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de los compuestos inventivos que tienen una fracción ácida incluyen las sales de sodio y de potasio. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de los compuestos de la invención que tienen un resto básico (por ejemplo, un grupo dimetilaminoalquilo) incluyen sales de clorhidrato y bromhidrato. Los compuestos de la presente descripción que contienen un resto ácido o básico son útiles en forma de base libre o ácido o en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Debe reconocerse que el contraión particular que forma parte de cualquier sal de esta descripción no suele ser de naturaleza crítica, siempre que la sal en su conjunto sea farmacológicamente aceptable y siempre que el contraión no contribuya con cualidades no deseadas a la sal en su conjunto.
Se entiende además que los compuestos y sales anteriores pueden formar solvatos, o existir en una forma sustancialmente no compleja, tal como la forma anhidra. Como se usa en la presente, el término "solvato" se refiere a un complejo molecular en donde la molécula de solvente, tal como el solvente de cristalización, se incorpora a la red cristalina. Cuando el solvente incorporado en el solvato es agua, el complejo molecular se denomina hidrato. Los solvatos farmacéuticamente aceptables incluyen hidratos, alcoholatos tales como metanolatos y etanolatos, acetonitrilatos y similares. Estos compuestos también pueden existir en formas polimórficas.
Los compuestos de la descripción pueden sintetizarse mediante el uso de cualquier ruta sintética adecuada. Con referencia a la Figura 1, el 2-aminobenzoato de metilo 500 puede hacerse reaccionar con un cloruro de ácido en presencia de una base tal como la trietilamina en un solvente tal como el diclorometano para proporcionar la amida 501. La amida 501 puede hacerse reaccionar con una amina en presencia de un catalizador tal como el trimetilaluminio en un solvente tal como el tolueno para proporcionar la bis-amida 502. El compuesto 503 puede hacerse reaccionar con un ácido borónico en presencia de un catalizador tal como Pd(PPh3)4, una base tal como carbonato de sodio, en un solvente tal como dimetilformamida bajo irradiación de microondas para dar el producto acoplado 504. El compuesto ariltiol 505 puede oxidarse con un agente tal como el ácido m-cloroperoxibenzoico en un solvente tal como el diclorometano para dar la sulfona 506. El compuesto ciano 507 puede hacerse reaccionar con cloruro de amonio en presencia de un catalizador tal como el trimetilaluminio en un solvente tal como el tolueno para dar la amidina 508. La reacción de la amidina 508 con una azida tal como la azida de sodio en presencia de un catalizador tal como el bromuro de zinc en un solvente tal como el agua da eltetrazol 510.
Con referencia a la Figura 2, el ácido carboxílico 511 puede hacerse reaccionar con una amina tal como 1,3-trilfluorometilanilina en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDC y un catalizador básico tal omo dimetilaminopiridina en un solvente tal como diclorometano, seguido de desprotección con un agente tal como ácido trifluoroacético en un solvente tal como diclorometano para dar la amina libre 513. La reacción de la amina 513 con un ácido carboxílico en presencia de agentes de acoplamiento como EDC o HATU en presencia de un catalizador básico tal como dimetilaminopiridina en un solvente tal como dimetilformamida da la amida 514. Alternativamente, la reacción de la amina 513 con un cloruro de ácido o un bromuro de ácido en presencia de una base tal como la trietilamina en un solvente tal como el diclorometano proporciona la amida 514.
Con referencia a la Figura 3, la reacción del yoduro de arilo 515 con un alcohol en presencia de un catalizador tal como 1,10-fenantrolina y una base tal como carbonato de cesio en un solvente tal como tolueno da el éter arílico 516. La reacción de cloruro de 2-bromobenzoilo o cloruro de 2-yodobenzoilo 517 con 3-trifluorometilanilina en presencia de una base tal como trietilamina en un solvente tal como diclorometano proporciona la amida 518. La amida 518 reacciona con un ácido borónico en presencia de un catalizador tal como Pd (PPh3)4, una base tal como carbonato de sodio, en un solvente tal como dimetilformamida bajo irradiación de microondas da el compuesto alquilado/arilado 519. La reacción del compuesto 518 con una amina primaria en presencia de un catalizador tal como el cloruro cuproso en un solvente tal como la dimetilformanida proporciona la arilamina 520. La reacción de 518 con un alcohol en presencia de catalizadores tal como yoduro de cobre (I) y 1,10-fenantrolina en presencia de una base tal como carbonato de cesio en un solvente tal como tolueno da el éter arílico 521.
Con referencia a la Figura 4, la reacción de la amida 522 con un agente alquilante tal como el yodometano en presencia de una base tal como NaH en un solvente tal como la dimetilformamida da W-metilamida 523. El compuesto 523 reacciona con una arilamina tal como el compuesto 524 en presencia de un catalizador tal como el trimetilaluminio en un solvente tal como el tolueno para dar la bis-amida 525. La oxidación del alcohol 526 con un oxidante tal como el peryodinano de Dess-Martin en un solvente tal como el diclorometano da el aldehído 527. Aminación reductora del aldehído 527 con una amina tal como 528 en presencia de un catalizador tal como Ti(O/Pr)4 y un reductor tal como el borohidruro de sodio da la amina 529. La desprotección del compuesto Boc 529 con un agente tal como el ácido trifluoroacético en un solvente tal como el diclorometano da arilamina 530.El acoplamiento de la arilamina 530 con un cloruro de acilo tal como el 531 en presencia de una base tal como trietilamina en un solvente tal como el diclorometano da la amina-amida 532. Las sulfonamidas pueden prepararse mediante la reacción de 2-aminobenzoato de metilo 533 con cloruro de sulfonilo 534 en presencia de una base tal como trietilamina en un solvente tal como diclorometano para dar sulfonamida 535. La reacción de 535 con 3-trifluorometilsulfonilanilina en presencia de un catalizador tal como trimetilaluminio en un solvente tal como tolueno da el compuesto 536.
Con referencia a la figura 5, el derivado de anilina 537 puede hacerse reaccionar con un cloruro de acilo en presencia de una base tal como la trietilamina en un solvente tal como el diclorometano para proporcionar la amida 538. La reacción de 538 con 3-trifluorometilanilina en presencia de un catalizador tal como el trimetilaluminio en un solvente tal como el tolueno da la bis-amida 539. Puede realizarse la misma química mediante la sustitución de los análogos heterocíclicos/heteroarilos del compuesto 537.
Con referencia a la figura 6, la ciclización de la amida 543 en un solvente tal como el ácido acético a temperatura ambiente proporciona el bencimidazol 544. La ciclación a 70 °C da una mezcla de compuestos tetracíclicos isoméricos 545 y 546. La reacción del compuesto de bisamina 547 con un cloruro de ácido tal como el cloruro de 2-etoxibenzoilo en presencia de una base tal como la trietilamina en un solvente tal como el diclorometano da la aminoamida 548. La ciclación de 548 en un solvente tal como el ácido acético da bencimidazol 549. La amidación de 549 con 3-trifluorometilsulfonilanilina en presencia de un catalizador tal como trimetilaluminio en un solvente tal como tolueno da el compuesto 550. Reacción de la amina 551 con el 3-yodotrifluorobenceno en presencia de un catalizador tal como 1,2-metilaminociclohexano en la presencia de un catalizador tal como yoduro de cobre (I) y una base tal como carbonato de potasio en un solvente tal como tolueno da el producto acoplado 553. La reacción de 553 con cloruro de 2-etoxibenzoilo en presencia de una base tal como trietilamina en un solvente tal como diclorometano da la amida 554.
Con referencia a la figura 7, la reacción del yoduro de arilo 555 con un alcohol o un tiol en presencia de un catalizador tal como el cloruro de yoduro de cobre (I) y la 1,10-fenantrolina en presencia de una base tal como el carbonato de cesio en un solvente tal como el tolueno da el éter de arilo 556.
Se describe una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto o sal descritos en la presente descripción.
Se prefiere que el portador farmacéuticamente aceptable sea uno que sea químicamente inerte a los compuestos activos y que no tenga efectos secundarios perjudiciales o toxicidad en las condiciones de uso.
La elección del vehículo estará determinada en parte por el compuesto particular de la presente descripción elegido, así como también por el método particular usado para administrar la composición. En consecuencia, existe una amplia variedad de formulaciones adecuadas de la composición farmacéutica de la presente descripción. Las siguientes formulaciones para la administración oral, en aerosol, nasal, pulmonar, parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intratecal, intratumoral, tópica, rectal y vaginal son meramente ilustrativas y no son en modo alguno limitativas.
La composición farmacéutica puede administrarse por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, subcutánea, intradérmica o intramuscular. Por lo tanto, la descripción proporciona composiciones para administración parenteral que comprenden una solución o suspensión del compuesto inventivo o sal disuelta o suspendida en un vehículo aceptable adecuado para administración parenteral, que incluye soluciones de inyección estériles isotónicas acuosas y no acuosas.
En general, los requisitos de los portadores farmacéuticos efectivos para las composiciones parenterales se conocen bien por los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Banker y Chalmers, ediciones., Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Company, Filadelfia, págs. 238-250 (1982), y Toissel, ASHP Handbook on Injectable Drugs, 4ta edición, págs. 622-630 (1986). Dichas soluciones pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizadores, agentes espesantes, estabilizadores y conservantes. El compuesto o la sal de la presente descripción puede administrarse en un diluyente fisiológicamente aceptable en un portador farmacéutico, tal como un líquido estéril o una mezcla de líquidos, que incluye agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcar relacionadas, un alcohol, tal como etanol, isopropanol o alcohol hexadecílico, glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicol, dimetilsulfóxido, cetales de glicerol, tal como 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol, éteres, tal como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un ácido graso, un éster de ácido graso o glicérido, o un glicérido de ácido graso acetilado con o sin la adición de un surfactante farmacéuticamente aceptable, tal como un jabón o un detergente, un agente de suspensión, tal como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa, o agentes emulsionantes y otros adyuvantes farmacéuticos.
Los aceites útiles en formulaciones parenterales incluyen aceites de petróleo, animales, vegetales o sintéticos. Los ejemplos específicos de aceites útiles en dichas formulaciones incluyen cacahuete, soja, sésamo, semilla de algodón, maíz, oliva, vaselina y minerales. Los ácidos grasos adecuados para usar en formulaciones parenterales incluyen ácido oleico, ácido esteárico y ácido isoesteárico. El oleato de etilo y el miristato de isopropilo son ejemplos de ésteres de ácidos grasos adecuados.
Los jabones adecuados para usaren formulaciones parenterales incluyen sales de metales alcalinos grasos, amonio y trietanolamina, y los detergentes adecuados incluyen (a) detergentes catiónicos tales como, por ejemplo, haluros de dimetil dialquil amonio y haluros de alquil piridinio, (b) detergentes aniónicos tales como, por ejemplo, sulfonatos de alquilo, arilo y olefina, alquilo, olefina, (c) detergentes no iónicos tales como, por ejemplo, óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácidos grasos y copolímeros de polioxietileno-polipropileno, (d) detergentes anfóteros tales como, por ejemplo, alquil-beta-aminopropionatos y sales de amonio cuaternario de 2-alquil-imidazolina, y (e) mezclas de los mismos.
Las formulaciones parenterales pueden contener conservantes y tampones. Para minimizar o eliminar la irritación en el sitio de inyección, dichas composiciones pueden contener uno o más surfactantes no iónicos que tengan un balance hidrófilo-lipófilo (HLB) de aproximadamente 12 a aproximadamente 17. El intervalo de la cantidad de surfactante en dichas formulaciones típicamente es de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 % en peso. Los surfactantes adecuados incluyen ésteres de ácidos grasos de sorbitán de polietileno, tales como el monooleato de sorbitán y los aductos de alto peso molecular del óxido de etileno con una base hidrófoba, formados por la condensación del óxido de propileno con el propilenglicol. Las formulaciones parenterales pueden presentarse en envases sellados de dosis unitarias o multidosis, tales como ampollas y viales, y pueden almacenarse en condiciones de criodesecación (liofilización) que sólo requieren la adición del excipiente líquido estéril, por ejemplo, agua, para inyecciones, inmediatamente antes de usar. Pueden prepararse soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles del tipo descrito anteriormente.
Las formulaciones tópicas, que incluyen aquellas que son útiles para la liberación transdérmica de fármacos, son bien conocidas por los expertos en la técnica y son adecuadas en el contexto de la descripción para su aplicación en la piel. Las composiciones de aplicación tópica se encuentran generalmente en forma de líquidos, cremas, pastas, lociones y geles. La administración tópica incluye la aplicación a la mucosa oral, que incluye la cavidad oral, el epitelio oral, el paladar, las encías y la mucosa nasal. La composición puede contener al menos un componente activo y un vehículo o portador adecuado. También puede contener otros componentes, tal como un antiirritante. El portador puede ser un líquido, sólido o semisólido. La composición puede ser una solución acuosa. Alternativamente, la composición puede ser un vehículo de dispersión, emulsión, gel, loción o crema para los diversos componentes. El vehículo principal puede ser agua o un solvente biocompatible que sea sustancialmente neutro o que se haya vuelto sustancialmente neutro. El vehículo líquido puede incluir otros materiales, tales como tampones, alcoholes, glicerina y aceites minerales con diversos emulsionantes o agentes dispersantes conocidos en la técnica para obtener el pH, la consistencia y la viscosidad deseados. Es posible que las composiciones puedan producirse como sólidos, tales como polvos o gránulos. Los sólidos pueden aplicarse directamente o disolver en agua o en un solvente biocompatible antes de su uso para formar una solución que sea sustancialmente neutra o que se haya vuelto sustancialmente neutra y que luego pueda aplicarse al sitio objetivo. El vehículo para aplicación tópica sobre la piel puede incluir agua, soluciones tamponadas, diversos alcoholes, glicoles tal como glicerina, materiales lipídicos tales como ácidos grasos, aceites minerales, fosfoglicéridos, colágeno, gelatina y materiales a base de silicona.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden consistir en (a) soluciones líquidas, tal como una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto inventivo disuelta en diluyentes, tales como agua, solución salina o zumo de naranja, (b) cápsulas, sobres, tabletas, comprimidos y trociscos, cada uno contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como sólidos o gránulos, (c) polvos, (d) suspensiones en un líquido apropiado, y (e) emulsiones adecuadas. Las formulaciones líquidas pueden incluir diluyentes, tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico y polietilenalcoholes, con o sin la adición de un surfactante, agente de suspensión o agente emulsionante farmacéuticamente aceptable. Las formas de cápsula pueden ser del tipo de gelatina ordinaria de cubierta dura o blanda que contiene, por ejemplo, surfactantes, lubricantes y rellenos inertes, tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio y almidón de maíz. Las formas de tableta pueden incluir una o más de: lactosa, sacarosa, manitol, almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico, celulosa microcristalina, acacia, gelatina, goma guar, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa de sodio, talco, estearato de magnesio estearato de calcio, estearato de zinc, ácido esteárico y otros excipientes, colorantes, diluyentes, agentes amortiguadores, agentes desintegradores, agentes humectantes, conservantes, agentes aromatizantes y excipientes farmacológicamente compatibles. Las formas de comprimidos pueden comprender el ingrediente activo en un sabor, generalmente sacarosa y acacia o tragacanto, así como también pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia, emulsiones, geles y similares que contienen, además del ingrediente activo, dichos excipientes como se conocen en la técnica.
El compuesto o la sal de la presente descripción, solo o en combinación con otros componentes adecuados, puede convertirse en formulaciones de aerosol para administrarse mediante inhalación. Los compuestos se suministran preferentemente en forma finamente dividida junto con un surfactante y un propulsor. Los porcentajes típicos del compuesto activo son 0,01 %-20 % en peso, preferentemente 1 %-10 %. Por supuesto, el surfactante debe ser no tóxico y preferentemente soluble en el propulsor. Son representativos de dichos surfactantes los ésteres o ésteres parciales de ácidos grasos que contienen de 6 a 22 átomos de carbono, tales como los ácidos caproico, octanoico, láurico, palmítico, esteárico, linoleico, linolénico, olestérico y oleico con un alcohol polihídrico alifático o su anhídrido cíclico. Pueden emplearse ésteres mixtos, tales como glicéridos mixtos o naturales. El surfactante puede constituir 0,1 %-20 % en peso de la composición, preferentemente 0,25 %-5 %. El equilibrio de la composición es normalmente el propulsor. Si se desea, también puede incluirse un portador, por ejemplo, lecitina para suministro intranasal. Estas formulaciones en aerosol pueden colocarse en propulsores presurizados aceptables, tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno y similares. También pueden formularse como productos farmacéuticos para preparaciones no presurizadas, tales como en un nebulizador o un atomizador. Dichas formulaciones de pulverización pueden usarse para pulverizar las mucosas.
Además, el compuesto o la sal de la presente descripción pueden convertirse en supositorios mezclándolos con una variedad de bases, como bases emulsionantes o bases solubles en agua. Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal pueden presentarse como óvulos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, aerosoles o fórmulas que contienen, además del ingrediente activo, dichos portadores como se conoce en la técnica apropiada.
Un experto normal en la técnica apreciará que, además de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente, el compuesto o la sal de la presente descripción pueden formularse como complejos de inclusión, tales como complejos de inclusión de ciclodextrina o liposomas. Los liposomas sirven para dirigir los compuestos a un tejido particular, tal como el tejido linfoide o las células hepáticas cancerosas. También pueden usarse liposomas para aumentar la vida media del compuesto de la invención. Los liposomas útiles en la presente descripción incluyen emulsiones, espumas, micelas, monocapas insolubles, cristales líquidos, dispersiones de fosfolípidos, capas laminares y similares. En estas preparaciones, el agente activo a suministrar se incorpora como parte de un liposoma, solo o junto con un agente quimioterapéutico adecuado. Por lo tanto, los liposomas rellenados con un compuesto inventivo deseado o una sal del mismo pueden dirigirse al sitio de un tipo de tejido específico, por ejemplo, células hepáticas, donde los liposomas, luego, suministran las composiciones seleccionadas. Los liposomas para usar en la descripción se forman a partir de lípidos formadores de vesículas estándar, que generalmente incluyen fosfolípidos neutros y cargados negativamente y un esterol, tal como el colesterol. La selección de lípidos generalmente se guía por la consideración de, por ejemplo, el tamaño de los liposomas y la estabilidad de los liposomas en el torrente sanguíneo. Hay una variedad de métodos disponibles para preparar liposomas, como se describe, por ejemplo, en Szoka y otros, Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9, 467 (1980), y las patentes de Estados Unidos 4,235,871, 4,501,728, 4,837,028, y 5,019,369. Para dirigirse a las células de un tipo de tejido particular, un ligando que se incorporará en el liposoma puede incluir, por ejemplo, anticuerpos o fragmentos de los mismos específicos para los determinantes de la superficie celular del tipo de tejido objetivo. Una suspensión de liposomas que contiene un compuesto o una sal de la presente descripción puede administrarse por vía intravenosa, local, tópica, etc. en una dosis que varía según el modo de administración, el agente que se administra y la etapa de la enfermedad que se trata.
Se describe un método para la intervención terapéutica en una faceta de la salud de los mamíferos que está mediada por un receptor de relaxina de mamíferos 1 que comprende la administración a un mamífero que lo necesite, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal del mismo representado mediante la Fórmula (I):
Figure imgf000017_0001
en donde A es 1,2-fenilenilo, 1,2-heteroarilenilo, 1,2-heterociclilo o -CH2CH2-, en donde el 1,2-fenilenilo, 1,2-heteroarilenilo o 1,2-heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CF3, alquilo, alquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi -SR7 , -SOR7, -SO2R7 , -SCF3 , y SO2CF3 , R1 es -NHCOR3, R4 , -NHR5 u -ORa,
R2 es alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo o fenilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CF3 , alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquiloxi C1-C10, haloalquilo C1-C10, haloalcoxi C1-C10 arilo, haloalquilarilo, heterociclilalquilo, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SCF3 , -NO2, -CN y -SO2CF3,
R3 es alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, tricicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o fenilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, CF3, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquiloxi C1-C10, haloalquilo C1-C10, haloalcoxi C1-C10, -SR7, -SOR7 , -SO2R7, -SCF3, -NO2,-CN y -SO2CF3 , R4 es fenilo opcionalmente sustituido con alquiloxi, haloalquiloxi, arilalquilo o arilalquiloxi,
R5 es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, arilo, alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquiloxi y trifluorometilo,
R6 es alquilo opcionalmente sustituido con alquilamino, dialquilamino, alquiloxi y heteroarilo,
y R7 es alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10 o haloalcoxi C1-C10.
Opcionalmente, R2 es fenilo sustituido con -SO2CF3, -SCF3, o -CF3.
Opcionalmente, A es 1,2-fenileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -CF3, alquilo, alquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SCF3, y -SO2CF3.
Opcionalmente, R1 es -NHCOR3, en donde R3 es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre -CF3, alquilo C1-C10, alquiloxi C1-C10, haloalquilo C1-C10, haloalcoxi C1-C10, alquiloxialquiloxi, dimetilaminoalquiloxi, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SCF3 , y -SO2CF3.
Opcionalmente, R3 es 2-alquiloxifenilo (C1-C10).
Opcionalmente, R2 es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre -CF3, alquilo C1-C10, alquiloxi C1-C10, haloalquilo C1-C10, haloalcoxi C1-C10 -SR7 , -SOR7, -SO2R7, -SCF3 , y -SO2CF3.
Opcionalmente, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000018_0001
Opcionalmente, Ri es R4 , en donde R4 es 2-alquiloxifenilo (C1-C10) o 2-haloalquiloxifenilo (Ci -C10).
Opcionalmente, R1 es -NHR5, en donde R5 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquiloxi y trifluorometilo.
Opcionalmente, R1 es -OR6, en donde R6 es alquilo opcionalmente sustituido con alquilamino, dialquilamino, alquiloxi y heteroarilo.
Opcionalmente, A es 1,2-heteroarilenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -CF3, alquilo, alquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi - SR7, -SOR7, -SO2R7, -SCF3 y -SO2CF3.
Figure imgf000018_0002
Opcionalmente, A se selecciona entre
Opcionalmente, R1 es -NHCOR3 , en donde R3 es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de -CF3, alquilo C-1-C-10, alquiloxi C1-C10, haloalquilo C1-C10, haloalcoxi C-1-C-10, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SCF3 , y -SO2CF3
Opcionalmente, R3 es 2-alquiloxifenilo(C1-C10) o 2-haloalquiloxifenilo(C1-C10).
Opcionalmente el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000019_0001
Opcionalmente, A es -CH2CH2-.
Opcionalmente, R1 es -NHCOR3, en donde R3 es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre -CF3, alquilo C-1-C-10, alquiloxi C1-C10, haloalquilo C1-C10, haloalcoxi C1-C10, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SCF3, y -SO2CF3.
Opcionalmente, R3 es 2-alquiloxifenilo(C1-C10) o 2-haloalquiloxifenilo(C1-C10).
Opcionalmente, el compuesto es:
Figure imgf000019_0002
La faceta de la salud de los mamíferos puede ser cualquier enfermedad, trastorno o aspecto de la salud de los mamíferos que esté mediado por un receptor 1 de relaxina de mamíferos. Los ejemplos de facetas de la salud de los mamíferos, en donde el mamífero es un humano, que están mediadas por un receptor de relaxina de mamífero 1, en donde el receptor de relaxina de mamífero lisa el receptor de relaxina humano 1, se describen en, por ejemplo, E.T. Van Der Westhuizen y otros, Current Drug Targets 2007, 8, 91-104; la patente de Estados Unidos 8,053,411; y la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos 2011/0177998.
El mamífero puede ser cualquier mamífero adecuado. Los ejemplos de mamíferos adecuados incluyen, pero no se limitan al orden Rodentia, como los ratones, y al orden Logomorpha, como los conejos. Se prefiere que los mamíferos sean del orden Carnivora, que incluye a los felinos (gatos) y a los caninos (perros). Es más preferible que los mamíferos sean del orden Artiodactyla, que incluye a los bovinos (vacas) y a los porcinos (cerdos) o del orden Perssodactyla, que incluye a los equinos (caballos). Es preferible que los mamíferos sean del orden de los primates, ceboides o simioides (monos) o del orden de los antropoides (humanos y simios). Un mamífero especialmente preferido es el ser humano. Además, el sujeto puede ser la descendencia no nacida de cualquiera de los anfitriones anteriores, especialmente mamíferos (por ejemplo, seres humanos), en cuyo caso cualquier evaluación del sujeto o las células del sujeto, o la administración de compuestos al sujeto o las células del sujeto, puede realizarse en el útero.
El receptor 1 de relaxina de mamífero puede ser cualquier receptor 1 de relaxina de mamífero adecuado. Típicamente, el receptor 1 de relaxina de mamífero es un receptor 1 de relaxina que existe en el mamífero particular que se trata.
La faceta de la salud de los mamíferos puede ser una faceta de la salud humana. El receptor 1 de relaxina de mamífero puede ser un receptor 1 de relaxina humano.
La faceta de la salud de los mamíferos puede ser la enfermedad cardiovascular. Los ejemplos no limitantes de enfermedades cardiovasculares incluyen la insuficiencia cardíaca aguda, la lesión por isquemia-reperfusión miocárdica, la fibrosis cardíaca, la insuficiencia cardíaca congestiva aguda, la enfermedad cerebrovascular y el accidente cerebrovascular, el corazón post-infarto, la anafilaxia cardíaca, la isquemia cerebral (accidente cerebrovascular), la lesión por isquemia-reperfusión intestinal, la hipertensión sistémica y pulmonar, la inflamación vascular, la hipertensión, la presión sanguínea alta; la hipertrofia ventricular izquierda (HVI); la vasodilatación; la hipertensión renal; la diuresis; la nefritis; la natriuresis; la crisis renal de la esclerodermia; la angina de pecho (estable e inestable); el infarto de miocardio; el infarto de miocardio; la cardiopatía coronaria; las arritmias cardíacas; la fibrilación auricular; la hipertensión portal; la presión intraocular elevada; la reestenosis vascular; la hipertensión crónica; la valvulopatía; la isquemia miocárdica; el edema agudo de pulmón; el síndrome coronario agudo; la retinopatía hipertensiva; la enfermedad hipertensiva del embarazo; el fenómeno de Raynaud; la disfunción eréctil, el glaucoma y la preeclampsia.
La faceta de la salud de los mamíferos puede ser la disnea asociada a la insuficiencia cardíaca aguda en un sujeto humano, en donde dicho sujeto tiene disnea asociada a la insuficiencia cardíaca aguda y se encuentra en un estado hipertensivo o normotensivo al inicio de dicha administración.
La faceta de la salud de los mamíferos puede ser la insuficiencia cardíaca aguda descompensada, en donde el método es efectivo para reducir el empeoramiento intrahospitalario de dicha insuficiencia cardíaca aguda descompensada en dicho sujeto. El empeoramiento intrahospitalario de dicha insuficiencia cardíaca aguda descompensada puede comprender uno o más de los siguientes: el empeoramiento de la disnea, la necesidad de terapia adicional para tratar dicha insuficiencia cardíaca, la necesidad de soporte mecánico de la respiración y la necesidad de soporte mecánico de la presión arterial. El método puede comprender además una reducción del riesgo de muerte o rehospitalización de dicho sujeto.
La faceta de la salud de los mamíferos puede ser la enfermedad fibrótica. La enfermedad fibrótica puede seleccionarse del grupo de, pero no se limita a, la fibrosis pulmonar, la fibrosis tubulointersticial renal, la nefritis proliferativa mesangial, la fibrosis hepática (cirrosis) relacionada o no con el alcohol (que incluye la infección viral como el VHA, el VHB y el VHC); la fibromatosis; la enfermedad pulmonar granulomatosa; la glomerulonefritis, la cicatrización del miocardio tras un infarto; la fibrosis endometrial y la endometriosis, la poliquistosis renal, la esclerodermia y la esclerosis sistémica, los queloides, la artritis, el trastorno autoinmune, la afección inflamatoria asociada a la infección, las lesiones del músculo esquelético, las afecciones que implican la remodelación de los tejidos tras la inflamación o la lesión por isquemia-reperfusión, y se selecciona entre la fibrosis endomiocárdica y la cardíaca fibrosis mediastínica; la fibrosis retroperitoneal; la fibrosis del bazo; la fibrosis del páncreas; la cicatrización de la herida ya sea por lesión o por procedimientos quirúrgicos, la fibrosis de heridas relacionada con la diabetes. La faceta de la salud de los mamíferos puede ser una enfermedad respiratoria seleccionada entre el asma, la enfermedad bronquial, las enfermedades pulmonares, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), el síndrome respiratorio agudo severo (SRAS), el asma relacionada con la fibrosis y la fibrosis quística.
La faceta de la salud de los mamíferos puede ser una enfermedad de la piel seleccionada entre la reparación dérmica, la cicatrización de la herida; los vagabundeos, los eritemas, las lesiones, la cicatrización de la herida después de procedimientos quirúrgicos; las lesiones de la piel o de los tejidos, incluidas las lesiones inducidas por la psoriasis, el lupus y el sarcoma de Kaposhi; la esclerodermia y las enfermedades colágenas de la piel y los tumores cutáneos.
La faceta de la salud de los mamíferos puede ser la reproducción femenina, tal como la fecundación in vitro, la implantación anormal, el nacimiento prematuro y la inducción del parto, las funciones mamarias y los trastornos de la lactancia; la osmolaridad del plasma durante el embarazo, los fibromas uterinos, la angiogénesis endometrial anormal; los defectos de desarrollo de la placenta; la maduración (ablandamiento) del cuello uterino; el desarrollo y la disfunción del pezón; la remodelación del tejido uterino relacionada con el embarazo; la endometriosis; la preeclampsia; los trastornos hormonales relacionados con los estrógenos y los no estrógenos; el parto pretérmino; el parto postérmino; y las complicaciones del parto.
La faceta de la salud de los mamíferos puede ser la reproducción masculina, tal como las funciones del esperma y la fertilización.
La faceta de la salud de los mamíferos puede ser el trasplante quirúrgico de un hígado.
La faceta de la salud de los mamíferos puede ser un cáncer seleccionado entre cáncer de colon, cáncer pulmón, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de cerebro, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de riñón, cáncer testicular, cáncer de huesos, osteosarcoma, cáncer de hígado, melanoma, glioma, sarcoma, leucemia o linfoma, y en donde el cáncer es invasivo o metastásico.
La faceta de la salud de los mamíferos puede ser la mejora de la administración de fármacos en el tratamiento de un cáncer sólido, en combinación con un tratamiento quimioterapéutico o radioterapia del cáncer.
La faceta de la salud de los mamíferos puede ser el desplazamiento de dientes por ortodoncia.
La faceta de la salud de los mamíferos puede ser la enfermedad articular ósea.
La faceta de la salud delos mamíferos puede seleccionarse entre la osteoporosis; la osteoartritis; la osteopetrosis; la inconsistencia ósea; el osteosarcoma; y la metástasis de cáncer al hueso.
La faceta de la salud de los mamíferos puede ser la diabetes mellitus.
La faceta de la salud de los mamíferos puede ser la lesión por isquemia-reperfusión asociada a eventos isquémicos y post-isquémicos en órganos y tejidos y en un grupo de pacientes con ictus trombótico; infarto de miocardio; angina de pecho; oclusiones vasculares embólicas; insuficiencia vascular periférica; oclusión de la arteria esplácnica; oclusión arterial por trombos o embolias, oclusión arterial por procesos no oclusivos como consecuencia de un bajo flujo mesentérico o sepsis; oclusión arterial mesentérica; oclusión de la vena mesentérica; lesión por isquemiareperfusión de la microcirculación mesentérica; insuficiencia renal aguda isquémica; lesión por isquemia-reperfusión del tejido cerebral; invaginación intestinal; choque hemodinámico; disfunción tisular; insuficiencia orgánica; reestenosis; aterosclerosis; trombosis; agregación plaquetaria, lesión por isquemia-reperfusión tras cirugía cardíaca; cirugía de órganos; trasplante de órganos; angiografía; reanimación cardiopulmonar y cerebral.
La faceta de la salud de los mamíferos puede ser una afección inflamatoria asociada a una infección, en la que la infección se selecciona entre una infección viral causada por el virus de la inmunodeficiencia humana I (VIH-1) o el VIH-2, la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), el virus de la encefalitis del Nilo Occidental, el coronavirus, el rinovirus, el virus de la gripe, el virus del dengue, el VHC, el VHB, el VHA, la fiebre hemorrágica; una infección otológica; el síndrome respiratorio agudo severo (SARS), la sepsis y la sinusitis.
La faceta de la salud de los mamíferos puede ser las enfermedades renales seleccionadas entre la nefropatía diabética; la glomeruloesclerosis; las nefropatías; la insuficiencia renal; la crisis renal por esclerodermia y la insuficiencia renal crónica.
La faceta de la salud de los mamíferos puede ser una afección relacionada con la angiogénesis seleccionada entre la angiogénesis retiniana en una serie de enfermedades oculares de los mamíferos, tales como la diabetes mellitus, la retinopatía del prematuro y la degeneración macular relacionada con la edad, o la angiogénesis asociada al cáncer en el cáncer primario o metastásico, que incluye, pero no se limita al, cáncer de próstata, cerebro, mama, colorrectal, pulmón, ovario, páncreas, renal, cervical, melanoma, sarcomas de tejidos blandos, linfomas, cabeza y cuello, y glioblastomas.
La faceta de la salud de los mamíferos puede ser un trastorno inflamatorio seleccionado entre la gastritis, la gota, la artritis, la artritis reumatoide, la enfermedad intestinal inflamatoria, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa, las úlceras, la bronquitis crónica, el asma, la alergia, la lesión pulmonar aguda, la inflamación pulmonar, la hiperreactividad de las vías respiratorias, la vasculitis, el choque séptico y los trastornos inflamatorios de la piel, que incluyen pero no se limitan a, la psoriasis, la dermatitis atópica, el eczema.
La faceta de la salud de los mamíferos es un trastorno autoinmune que puede seleccionarse entre la esclerosis múltiple, la psoriasis, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, la colitis ulcerativa, la enfermedad de Crohn, el rechazo de trasplantes, los trastornos inmunitarios asociados al rechazo de trasplantes de injertos, la angiítis linfocítica benigna, el lupus eritematoso, la tiroiditis de Hashimoto, el mixedema primario, la enfermedad de Graves, la anemia perniciosa, la gastritis atrófica autoinmunitaria, la enfermedad de Addison, la diabetes mellitis insulino dependiente, el síndrome de Goodpasture, la miastenia gravis, el pénfigo, la oftalmia simpática, la uveítis autoinmunitaria, la anemia hemolítica autoinmunitaria, la trombocitopenia idiopática, la cirrosis biliar primaria, la hepatitis de acción crónica, la colitis ulcerosa, el síndrome de Sjogren, la enfermedad reumática, la polimiositis, la esclerodermia, la enfermedad mixta del tejido conectivo, el reumatismo inflamatorio, el reumatismo degenerativo, el reumatismo extraarticular, las enfermedades del colágeno, la poliartritis crónica, la psoriasis artropática, la espondilitis anquilosante, la artritis reumatoide juvenil, la periartritis humeroscapular, la panarteriitis nodosa, la esclerodermia sistémica progresiva, la artritis urática, la dermatomiositis, el reumatismo muscular, la miositis, la miogelosis y la condrocalcinosis.
La faceta de la salud de los mamíferos puede ser una anomalía del comportamiento o una enfermedad.
"Intervención terapéutica en una faceta de la salud de los mamíferos que está mediada por un receptor de relaxina 1 de mamíferos" se refiere a una intervención terapéutica que mejora un signo o síntoma de una enfermedad o condición patológica después de que haya comenzado a desarrollarse. Como se usa en la presente, el término "atenuación", con referencia a una enfermedad o condición patológica, se refiere a cualquier efecto beneficioso observable del tratamiento. El efecto beneficioso puede evidenciarse, por ejemplo, por un retraso en la aparición de los síntomas clínicos de la enfermedad en un sujeto susceptible, una reducción de la gravedad de algunos o todos los síntomas clínicos de la enfermedad, una progresión más lenta de la enfermedad, una mejora de la salud general o del bienestar del sujeto, o por otros parámetros bien conocidos en la técnica que son específicos para la enfermedad particular. El tratamiento de las enfermedades cardiovasculares puede evidenciarse, por ejemplo, mediante la reducción de la presión sanguínea, una mejora de la elasticidad vascular, una reducción de los síntomas clínicos resultantes de la enfermedad cardiovascular u otros parámetros bien conocidos en la técnica que son específicos de la enfermedad cardiovascular. La frase "tratar una enfermedad" se refiere a inhibir el desarrollo completo de una enfermedad o condición, por ejemplo, en un sujeto que está en riesgo de padecer una enfermedad tal como una enfermedad cardiovascular.
La intervención terapéutica puede proporcionar una mejora en una faceta conveniente de la salud de los mamíferos. La intervención terapéutica puede proporcionar una mejora en una faceta conveniente de la salud humana. Por ejemplo, la intervención terapéutica puede conducir a mejores resultados en el trasplante de órganos, en mejoras en la fertilidad femenina tal como un aumento del éxito en la fertilización in vitro y similares.
Un experto en la técnica apreciará que están disponibles métodos adecuados para utilizar un compuesto y administrarlo a un mamífero para el tratamiento o prevención de estados de enfermedad que serían útiles en los métodos descritos. Aunque puede usarse más de una ruta para administrar un compuesto particular, una ruta particular puede proporcionar una reacción más inmediata y más efectiva que otra ruta. En consecuencia, los métodos descritos son meramente ilustrativos y no limitativos.
La dosis administrada a un mamífero, particularmente a un ser humano, de acuerdo con la presente descripción debe ser suficiente para efectuar la respuesta deseada. Dichas respuestas incluyen la reversión o prevención de los malos efectos de la enfermedad para la que se desea el tratamiento o para obtener el beneficio deseado. Un experto en la técnica reconocerá que la dosis dependerá de una variedad de factores que incluyen la condición del animal, el peso corporal del mamífero, así como también la fuente, el tipo particular de la enfermedad y la extensión de la enfermedad en el ser humano. El tamaño de la dosis también se determinará por la ruta, el tiempo y la frecuencia de administración, así como también la existencia, naturaleza y la extensión de los efectos secundarios adversos que podrían acompañar a la administración de un compuesto particular y el efecto fisiológico deseado. Un experto en la técnica apreciará que diversas afecciones o estados de enfermedad pueden requerir un tratamiento prolongado que implique múltiples administraciones.
Las dosis y los regímenes de dosificación adecuados pueden determinarse mediante técnicas de determinación de intervalo convencionales conocidas por los expertos en la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis menores que la dosis óptima del compuesto. A partir de entonces, la dosificación se aumenta mediante incrementos pequeños hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. El método de la presente invención típicamente implicará la administración de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 300 mg de uno o más de los compuestos descritos anteriormente por kg de peso corporal del mamífero.
La cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto o compuestos administrados puede variar en dependencia de los efectos deseados y los factores señalados anteriormente. Típicamente, las dosificaciones estarán entre 0,01 mg/kg y 250 mg/kg del peso corporal del sujeto, y más típicamente entre aproximadamente 0,05 mg/kg y 100mg/kg, tal como de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 80 mg/kg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 mg/kg o de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg/kg del peso corporal del sujeto. Por lo tanto, las formas de dosificación unitaria pueden formularse basándose en los intervalos adecuados enumerados anteriormente y el peso corporal del sujeto. El término "forma de dosificación unitaria", tal como se usa en la presente descripción, se refiere a una unidad físicamente discreta de agente terapéutico apropiada para el sujeto a tratar.
Alternativamente, las dosificaciones se calculan basado en el área superficial del cuerpo y se administrarán al sujeto de aproximadamente 1 mg/m2 a aproximadamente 200 mg/m2, tal como de aproximadamente 5 mg/m2 a aproximadamente 100 mg/m2 por día. La administración de la cantidad terapéuticamente efectiva 2 del compuesto o compuestos puede implicar la administración al sujeto de aproximadamente 5 mg/m2 a aproximadamente 50 mg/m2, tal como de aproximadamente 10 mg/m2 a aproximadamente 40 mg/m2 por día. Actualmente se cree que una dosis única del compuesto o compuestos es adecuada, sin embargo, puede suministrarse una dosis terapéuticamente eficaz durante un período de tiempo prolongado o en múltiples dosis por día. Por lo tanto, las formas de dosificación unitaria también pueden calcularse mediante el uso del área superficial del cuerpo de un sujeto basado en los intervalos adecuados enumerados anteriormente y el programa de dosificación deseado.
Se describe adicionalmente el uso de un compuesto o sal de la descripción en la fabricación de un medicamento para la intervención terapéutica en una faceta de la salud de los mamíferos que está mediada por un receptor 1 de relaxina de mamíferos. El medicamento típicamente es una composición farmacéutica como se describe en la presente descripción.
Los siguientes ejemplos ilustran además la descripción pero, por supuesto, no deben interpretarse como una limitación de su alcance. Por favor señálese que, en los Ejemplos 1 a 198 y 208 a 218, sólo los Ejemplos 5, 24, 25, 28, 31, 33 a 42, 46, 48 a 50, 60 a 65, 67 a 81, 84, 99, 102, 103, 105 a 108, 110, 111, 113 a 117, 129 a 131, 136, 148, 154, 155, 159, 161, 164, 166, 168, 170, 173, 177, 179 a 181, 183, 208 a 210, y 216 a 218 contienen los compuestos que entran dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Además, los Ejemplos 199 a 206 y 219 a 220 se refieren a uno o más de los compuestos números 1 a 180, y de esos compuestos, sólo los compuestos siguientes entran dentro del alcance de las reivindicaciones anexas: 1, 25 a 29, 39, 45, 51 a 91, 93 a 100, 102, 110 a 112, 130 a 132, 135, 138 a 140, 144, 147, 149 a 152, 155 a 159 y 173 a 180.
Métodos Generales de Química. Todas las reacciones sensibles al aire o a la humedad se realizaron bajo presión positiva de nitrógeno con material de vidrio secado en horno. Los solventes anhidros, tales como el diclorometano, la N, N dimetilformamida (DMF), el acetonitrilo, el metanol y la trietilamina se adquirieron de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO). La purificación preparatoria se realizó en un sistema HPLC semipreparativo de Waters (Waters Corp., Milford, MA). La columna usada fue una Phenomenex Luna C-is (5 micras, 30 x 75 mm; Phenomenex, Inc., Torrance, CA) a un régimen de flujo de 45,0 mL/min. La fase móvil consistió en acetonitrilo y agua (que contiene 0,1 % de ácido trifluoroacético, cada uno). Durante la purificación se usó un gradiente de 10 % a 50 % de acetonitrilo durante 8 minutos. La recolección de fracciones se desencadenó mediante detección UV a 220 nM. El análisis analítico se realizó en un Agilent LC/MS (Agilent Technologies, Santa Clara, CA). Método 1 (t-i): Se usó un gradiente de 7 minutos de 4 % a 100 % de acetonitrilo (que contiene 0,025 % de ácido trifluoroacético) en agua (que contiene O, 05% de ácido trifluoroacético) con un tiempo de ejecución de 8 minutos a un régimen de flujo de 1,0 mL/min. Método 2 (t2): Se usó un gradiente de 3 minutos de 4 % a 100 % de acetonitrilo (que contiene 0,025 % de ácido trifluoroacético) en agua (que contiene 0,05 % de ácido trifluoroacético) con un tiempo de ejecución de 4,5 minutos a un régimen de flujo de 1,0 mL/min. Se usó una columna Phenomenex Luna C-is (3 micras, 3 x 75 mm) a una temperatura de 50 °C. La determinación de la pureza se realizó mediante el uso de un detector de serie de diodos Agilent para el Método 1 y el Método 2. La determinación de masas se realizó mediante el uso de un espectrómetro de masas Agilent 6130 con ionización por electropulverización en modo positivo. Los espectros de 1H RMN se registraron en espectrómetros Varian de 400 MHz (Agilent Technologies, Santa Clara, CA). Los cambios químicos se informan en ppm con solvente no deuterado (DMSO-cfe, a 2,49 ppm) como estándar interno para soluciones de DMSO-cfe. Todos los análogos probados en los ensayos biológicos tienen una pureza superior al 95 % basado en ambos métodos analíticos. La espectrometría de masas de alta resolución se registró en el sistema LC/MS de tiempo de vuelo (TOF) Agilent 6210. La confirmación de la fórmula molecular se logró mediante el uso de la ionización mediante electropulverización en modo positivo con el programa informático Agilent Masshunter (Versión B.02).
Protocolo general A. Una solución de benzoato de metilo o etilo (0,191 mmol) y amina (0,383 mmol) en tolueno (2,00 mL) se trató a temperatura ambiente con AIMe3 (0,192 mL, 2,0 M en tolueno, 0,384 mmol). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a 100 °C y después se inactivó con 100 pL de agua. La mezcla se concentró, se volvió a disolver en 2,00 mL de DMSO, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa C18 para dar el producto final.
Protocolo general B. Una solución de ácido carboxílico (0,178 mmol) en DMF (2,00 mL) se trató a temperatura ambiente con 2-amino-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (25,0 mg, 0,089 mmol) seguido mediante EDC (17,1 mg, 0,089 mmol) y DMAP (10,9 mg, 0,089 mmol). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa C-is para dar el producto final.
Protocolo general C. Una solución de 2-amino-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (50,0 mg, 0,178 mmol) en diclorometano (2,00 mL) y TEA (0,075 mL, 0,535 mmol) se trató a temperatura ambiente con cloruro de carbonilo (0,357 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró, se volvió a disolver en 2,00 mL de DMSO, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa C18 para dar el producto final.
Protocolo general D. A una solución de ácido carboxílico (0,357 mmol) en DMF (2,00 mL) se le añadió DIPEA (0,093 mL, 0,535 mmol) y HATU (136 mg, 0,357 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, seguido de 2-amino-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (50,0 mg, 0,178 mmol). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente, se filtró y purificó mediante HPLC de fase inversa C18 para dar el producto final.
Protocolo general E. Una mezcla de 2-bromo-A/-(3-(trifluoromet¡l)feml)benzam¡da (50,0 mg, 0,145 mmol, 1,0 equiv.) o N-(3- bromofenil)-2-(cidohexanocarboxam¡do)benzam¡da (100 mg, 0,249 mmol, 1,0 equiv.), ácido borónico o éster de pinacol (2,0 equiv.) y Pd(PPh3)4 (0,05 equiv) en DMF (1,50 mL) y una solución acuosa de Na2CO32,0 N (0,50 mL) se calentó en pW a 100 °C durante 30 min - 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió una pequeña porción de Si-THIOL para eliminar el paladio. La mezcla de reacción se filtró y purificó mediante HPLC de fase inversa C18 para dar el producto final.
Protocolo general F. Se agitó 2-yodo-N-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzam¡da (100 mg, 0,256 mmol), amina (0,767 mmol) y CuCl (7,59 mg, 0,077 mmol) en DMF (1,00 mL) a temperatura ambiente durante 15-30 min. La reacción se trató con una pequeña porción de Si-THIOL para eliminar el paladio, se filtró y purificó mediante HPLC de fase inversa C18 para dar el producto final.
Protocolo general G. Una solución de compuesto tio (0,255 mmol) en diclorometano (3,00 mL) se trató a temperatura ambiente con MCPBA (220 mg, 1,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa de NaHsO3 al 10 % para inactivar el exceso de MCPBA y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se trabajó con diclorometano y agua. La capa orgánica se separó, secó, concentró y purificó mediante HPLC de fase inversa Ci8 para dar el producto final.
Protocolo general H. Se cargó un tubo con Cul (0,1 equiv.), 1,10-fenantrolina (0,2 equiv.), Cs2CO3 (2,0 equiv.), sustrato de yodo (1,0 equiv.) y alcohol (2,0 equiv.) en tolueno (2,00 mL) bajo N2. El tubo se selló y la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 24 h. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se trató con una pequeña porción de Si-THIOL para eliminar el cobre. La mezcla se concentró, se volvió a disolver en 2,00 mL de DMSO, se filtró y purificó mediante HPLC de fase inversa C18 para dar el producto final.
Solo los compuestos ejemplificados que caen dentro del alcance de la fórmula genérica definida en la presente reivindicación 1 forman parte de la presente invención.
Ejemplo 1
Figure imgf000024_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)benzoato de metilo (XJB05-077, NCGC00189490-01). Una solución de 2-aminobenzoato de metilo (3,00 g, 19,9 mmol) en diclorometano (100 mL) y trietilamina (8,30 mL, 59,5 mmol) se trató a 0 °C con cloruro de ciclohexanocarbonilo (2,70 mL, 19,9 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 2 h adicionales. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice mediante el uso de un gradiente de 0-40 % de EtOAc en hexanos para dar 5,00 g (96 %) del producto del título como un sólido blanco. Tiempo de retención de LC- MS: t1 (Método 1) = 6,453 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-^) 8 ppm 10,65 (s, 1 H), 8,31 (dd, J=8,5, 1,1 Hz, 1 H), 7,90 (dd, J =7,9, 1,7 Hz, 1 H), 7,57 (ddd, J =8,6, 7,2, 1.7 Hz, 1 H), 6,87 - 7,29 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 2,31 (tt, J =11,3, 3,5 Hz, 1 H), 1,88 (dd, J =12,9, 2,5 Hz, 2 H), 1,73 (ddd, J =12,4, 3,3, 3,1 Hz, 2 H), 1,55 - 1,67 (m, 1 H), 1,08 - 1,47 (m, 5 H).
Ejemplo 2
Figure imgf000024_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de ácido 2-(c¡clohexanocarboxam¡do)benzo¡co (XJB05-087, NCGC00189489-01). Una solución de 2-(ciclohexanocarboxamido)benzoato de metilo (4,00 g, 15,3 mmol) en MeOH (100 mL) se trató a temperatura ambiente con una solución acuosa de NaOH 4,0 N (40,0 mL, 153 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El MeOH se eliminó mediante rotavapor y la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se acidificó con HCl 5,0 N hasta que apareció una precipitación blanca. El precipitado blanco se filtró y lavó con agua para dar 3,60 g (95 %) del producto del título como un sólido blanco. Tiempo de retención de LC-MS: ti (Método 1) = 5,345 min.
Ejemplo 3
Figure imgf000025_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenilcarbamato de tere-butilo (XJB05-088, NCGc0oi89488-01). Una solución de ácido 2-(fere-butoxicarbonilamino)benzoico (3,00 g, 12,6 mmol) y 3-(trifluorometil)anilina (2,36 mL, 19,0 mmol) en diclorometano (75,0 mL) se trató a temperatura ambiente con DMAP (1,55 g, 12,6 mmol) y EDC (4,85 g, 25,3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice mediante el uso de un gradiente de 0-100 % de diclorometano en hexanos seguido de 10 % de EtOAc en diclorometano para dar 2,20 g (46 %) del producto del título como un sólido blanco. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,042 min; 1H RMN (400 Mhz, DMSO-ds) S ppm10,64 (s, 1 H), 9,75 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,98 (d, J =7,6 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J =7,9, 1,5 Hz, 1 H), 7,58 (t, J =8,0 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J =8,5, 7,2, 1,5 Hz, 1 H), 7,45 (d, J =7,8 Hz, 1 H), 7,16 (td, J =7,6, 1,1 Hz, 1 H), 1,41 (s, 9 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-da) S ppm -61,20 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C19H20F3N2O3 , 381,1421; encontrado 381,1426.
Ejemplo 4
Figure imgf000025_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-W-fenilbenzamida (XJB06-001, NCGC00189487-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,326 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) S ppm 10,54 (s, 1 H), 10,37 (s, 1 H), 8,23 (dd, J=8,2, 1,0 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J =7,9, 1,5 Hz, 1 H), 7,63 - 7,71 (m, 2 H), 7,49 (ddd, J =8,4, 7,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,28 - 7,41 (m, 2 H), 7,19 (td, J =7,6, 1,3 Hz, 1 H), 7,07 - 7,14 (m, 1 H), 2,17 - 2,34 (m, 1 H), 1,76 - 1,88 (m, 2 H), 1,69 (ddd, J =12,5, 3,4, 3,2 Hz, 2 H), 1,59 (d, J = 12,1 Hz, 1 H), 1,03 - 1,43 (m, 5 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C20H23N2O0 , 323,1754; encontrado 323,1758.
Ejemplo 5
Figure imgf000025_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB06-002, NCGC00189486-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,910 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) S ppm 10,61 (s, 1 H), 10,27 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,07 (dd, J =8,4, 1,0 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J =7,7, 1,5 Hz, 1 H), 7,58 (t, J =8,0 Hz, 1 H), 7,47 - 7,54 (m, 1 H), 7,44 (dt, J = 7,7, 0,8 Hz, 1 H), 7,21 (td, J =7,5, 1,2 Hz, 1 H), 2,22 - 2,35 (m, 1 H), 1,79 (dd, J =13,3, 2,3 Hz, 2 H), 1,68 (ddd, J = 12,3, 3,1,2,9 Hz, 2 H), 1,58 (ddd, J = 11,9, 3,2, 3,0 Hz, 1 H), 1,00- 1,40 (m, 5 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-da) S ppm -61,30 (s, 3 F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C21H22F3N2O2, 391,1628; encontrado 391,1632.
Ejemplo 6
Figure imgf000026_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de W-(3-Bromofenil)-2-(ciclohexanocarboxamido)benzamida (XJB06-005, NCGC00189485-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,904 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-^) 5 ppm 10,47 (s, 1 H), 10,31 (s, 1 H), 8,11 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1 H), 7,94 - 8,04 (m, 1 H), 7,72 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,64 (ddd, J =6,7, 2,3, 2,2 Hz, 1 H), 7,49 (ddd, J =8,4, 7,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,24 - 7,35 (m, 2 H), 7,19 (td, J =7,6, 1,2 Hz, 1 H), 2,21 - 2,37 (m, 1 H), 1,80 (d, J = 11,5 Hz, 2 H), 1,69 (dt, J =12,2, 3,2 Hz, 2 H), 1,59 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 1,07 - 1,42 (m, 5 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C20H22BrN2O2 , 401,0859; encontrado 401,0859.
Ejemplo 7
Figure imgf000026_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-W-(3-fluorofenil)benzamida (XJB06-006, NCGC00189484-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,529 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-^) 5 ppm 10,51 (s, 1 H), 10,33 (s, 1 H), 8,12 (dd, J=8,3, 1,1 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J =7,7, 1,5 Hz, 1 H), 7,64 (dt, J =11,7, 2,3 Hz, 1 H), 7,43 - 7,55 (m, 2 H), 7,37 (td, J =8,2, 6,7 Hz, 1 H), 7,20 (td, J =7,5, 1,2 Hz, 1 H), 6,82-6,98 (m, 1 H), 2,21 -2,35 (m, 1 H), 1,81 (d, J =11,5 Hz, 2 H), 1,69 (dt, J =12,4, 3,3 Hz, 2 H), 1,59 (d, J =11,7 Hz, 1 H), 1,02- 1,43 (m, 5 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-^) 5 ppm -112,20--112,29 (m, 1 F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+calc. para C20H22FN2O2 , 341,1660; encontrado 341,1660.
Ejemplo 8
Figure imgf000026_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-W-(3-metoxifenil)benzamida (XJB06-007, NCGC00189483-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,344 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 10,47 (s, 1 H), 10,33 (s, 1 H), 8,20 (dd, J=8,4, 1,0 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J =7,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,49 (ddd, J =8,4, 7,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,33 (t, J =2,2 Hz, 1 H), 7,13 -7,30 (m, 3 H), 6,69 (ddd, J =7,8, 2,5, 1,4 Hz, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 2.26 (tt, J=11,3, 3,6 Hz, 1 H), 1,82 (dd, J =12,5, 2,7 Hz, 2 H), 1,69 (ddd, J =12,4, 3,1, 2,8 Hz, 2 H), 1,51-1,64 (m, 1 H), 1,02 - 1,41 (m, 5 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C21H25N2O3, 353,1860; encontrado 353,1856.
Ejemplo 9
Figure imgf000027_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-W-m-amolilbenzamida (XJB06-008, NCGC00189482-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,632 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,54 (s, 1 H), 10,30 (s, 1 H), 8,24 (dd, J=8,3, 1,1 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J =7,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,38- 7,54 (m, 3 H), 7,10-7,31 (m, 2 H), 6,93 (dddd, J =7,5, 1,5, 1,1, 0,8 Hz, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,19-2,35 (m, 1 H), 1,82 (dd, J =12,8, 2,6 Hz, 2 H), 1,69 (dt, J =12,4, 3,4 Hz, 2 H), 1,59 (d, J =12,3 Hz, 1 H), 1,04- 1,42 (m, 5H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C21H25N2O2 , 337,1911; encontrado 337,1908.
Ejemplo 10
Figure imgf000027_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-W-(3-nitrofenil)benzamida (XJB06-009, NCGC00189481-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,392 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,76 (s, 1 H), 10,26 (s, 1 H), 8,69 (t, J =2,2 Hz, 1 H), 8,01 - 8,15 (m, 2 H), 7,95 (ddd, J =8,3, 2,3, 1,0 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,64 (t, J =8,2 Hz, 1 H), 7,46-7,56 (m, 1 H), 7,22 (td, J =7,6, 1,2 Hz, 1 H), 2,19 - 2,35 (m, 1 H), 1,79 (dd, J =12,5,2,5 Hz, 2 H), 1,68 (dt, J =12,3, 3,1 Hz, 2 H), 1,58 (d, J =12,5 Hz, 1 H), 1,03 - 1,43 (m, 5 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C2oH22N3O4, 368,1605; encontrado 368,1616.
Ejemplo 11
Figure imgf000027_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-W-(4-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB06-012, NCGC00189480-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,943 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,65 (s, 1 H), 10,29 (s, 1 H), 8,09 (dd, J =8,4, 1,0 Hz, 1 H), 7,91 (d, J =8,6 Hz, 2 H), 7,74 (dd, J =7,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,71 (d, J =8,4 Hz, 2 H), (ddd, J =8,4, 7,3, 1,6 Hz, 1 H), 7,21 (td, J =7,6, 1,2 Hz, 1 H), 2,18- 2,35 (m, 1 H), 1,80 (dd, J =12,7, 2,9 Hz, 2 H), 1,68 (dt, J =12,2, 3,4 Hz, 2 H), 1,59 (d, J =11,9 Hz, 1 H), 1,01 - 1,43 (m, 5 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm -60,26 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+calc. para C21H22F3N2O2 , 391,1628; encontrado 391,1628.
Ejemplo 12
Figure imgf000027_0004
Este ejemplo ilustra una síntesis de N-(4-Bromofenil)-2-(ciclohexanocarboxamido)benzamida (XJB06-013, NCGC00189479-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,893 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,46 (s, 1 H), 10,41 (s, 1 H), 8,16 (dd, J =8,2, 1,0 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,60 - 7,69 (m, 2 H), 7,50 - 7,56 (m, 2 H), 7,46 - 7,50 (m, 1 H), 7,19 (td, J =7,5, 1,2 Hz, 1 H), 2,18-2,34 (m, 1 H), 1,81 (dd, J =12,1,3,3 Hz, 2 H), 1,69 (dt, J =12,3, 3,1 Hz, 2 H), 1,59 (d, J =11,9 Hz, 1 H), 1,06- 1,42 (m, 5H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C20H22BrN2O2 , 401,0859; encontrado 401,0858.
Ejemplo 13
Figure imgf000028_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-W-(4-fluorofenil)benzamida (XJB06-014, NCGC00189478-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,413 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,52 (s, 1 H), 10,41 (s, 1 H), 8,22 (dd, J =8,3, 0,9 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J =7,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,62 - 7,73 (m, 2 H), 7,49 (ddd, J =8,4, 7,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,10 - 7,28 (m, 3 H), 2,17 - 2,35 (m, 1 H), 1,82 (dd, J =12,9, 2,5 Hz, 2 H), 1,69 (dt, J =12,3, 3,3 Hz, 2 H), 1,53 - 1,63 (m, 1 H), 0,97- 1,43 (m, 5 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm -118,31 --118,38 (m, 1 F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+calc. para C20H22FN2O2 , 341,1660; encontrado 341,1659.
Ejemplo 14
Figure imgf000028_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-N-p- tolilbenzamida (XJB06-015, NCGC00189477-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,636 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,61 (s, 1 H), 10,30 (s, 1 H), 8,26 (dd, J =8,2, 0,8 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J =7,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,52 - 7,59 (m, 2 H), 7,48 (ddd, J =8,4, 7,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J =7,8, 1,2 Hz, 1 H), 7,11 -7,17 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,16-2,36 (m, 1 H), 1,82 (dd, J =13,0, 2,1 Hz, 2 H), 1,69 (ddd, J =12,2, 3,3, 3,1 Hz, 2 H), 1,51 - 1,64 (m, 1 H), 1,02 - 1,47 (m, 5 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C21H25N2O2 , 337,1911; encontrado 337,1916.
Ejemplo 15
Figure imgf000028_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-A/-(4-metoxifenil)benzamida (XJB06-016, NCGC00189476-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,243 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,71 (s, 1 H), 10,27 (s, 1 H), 8,29 (dd, J =8,3, 0,9 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J =7,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,52 - 7,63 (m, 2 H), 7,48 (dd, J =8,4, 7,3, 1,5 Hz, 1 H), 7,17 (td, J =7,5, 1,2 Hz, 1 H), 6,83 - 7,02 (m, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 2,25 (tt, J =11,2, 3,4 Hz, 1 H), 1,77 - 1,93 (m, 2 H), 1,70 (ddd, J = 12,3, 3,2, 2,9 Hz, 2 H), 1,52- 1,64 (m, 1 H), 1,00- 1,47 (m, 5 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C21H25N2O3 , 353,1860; encontrado 353,1857.
Ejemplo 16
Figure imgf000029_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-N-(4-nitrofenil)benzamida (XJB06-017, NCGC00189475-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: ti (Método 1) = 6,408 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 10,85 (s, 1 H), 10,17 (s, 1 H), 8,16 - 8,32 (m, 2 H), 7,85 - 8,06 (m, 3 H), 7,72 (dd, J =7,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,43 - 7,58 (m, 1 H), 7,22 (td, J =7,5, 1,2 Hz, 1 H), 2,27 (tt, J =11,2, 3,5 Hz, 1 H), 1,72 - 1,88 (m, 2 H), 1,68 (ddd, J =9,0, 6,1, 2,7 Hz, 2 H), 1,52 - 1,63 (m, 1 H), 0,99 - 1,45 (m, 5 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C20H22N3O4 , 368,1605; encontrado 368,1605.
Ejemplo 17
Figure imgf000029_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de N-(2-Bromofenil)-2-(ciclohexanocarboxamido)benzamida (XJB06-027, NCGC00189474-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,689 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-C6) 5 ppm 10,91 (s, 1 H), 10,26 (s, 1 H), 8,36 (dd, J =8,4, 1,0 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J =7,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J =8,0, 1,4 Hz, 1 H), 7,49 - 7,59 (m, 2 H), 7,44 (td, J =7,6, 1.4 Hz, 1 H), 7,22 - 7,27 (m, 1 H), 7,20 (td, J =7,6, 1,2 Hz, 1 H), 2,24 (tt, J =11,3, 3,5 Hz, 1 H), 1,82 (dd, J =12,6, 2.4 Hz, 2 H), 1,69 (ddd, J = 12,5, 3,2, 2,9 Hz, 2 H), 1,51 - 1,64 (m, 1 H), 1,05- 1,45 (m, 5 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C2oH22BrN202, 401,0859; encontrado 401,0863.
Ejemplo 18
Figure imgf000029_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-N-(2-fluorofenil)benzamida (XJB06-028, NCGC00189473-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,305 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-C6) 5 ppm 10,85 (br. s., 1 H), 10,28 (s, 1 H), 8,34 (dd, J =8,4, 1,0 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J =7,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,42 - 7,64 (m, 2 H), 7,24 - 7,34 (m, 2 H), 7,13 - 7,24 (m, 2 H), 2,24 (tt, J =11,2, 3,5 Hz, 1 H), 1,76 - 1,86 (m, 2 H), 1,64 - 1,75 (m, 2 H), 1,52 - 1,64 (m, 1 H), 0,99 - 1,43 (m, 5 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-C6) 5 ppm -120,74 - - 120,85 (m, 1 F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C20H22FN2O2, 341,1660; encontrado 341,1656.
Ejemplo 19
Figure imgf000029_0004
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-N-o- tolilbenzamida (XJB06-029, NCGC00189472 01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: ti (Método 1) = 6,401 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 11,00 (s, 1 H), 10,09 (s, 1 H), 8,38 (dd, J =8,4, 1,2 Hz, 1 H), 7,91 (d, J =7,8 Hz, 1 H), 7,51 (ddd, J =8 ,6 , 7,2, 1,7 Hz, 1 H), 7,25 - 7,35 (m, 2 H), 7,10 - 7,25 (m, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,16 - 2,28 (m, 1 H), 1,77 - 1,91 (m, 2 H), 1,69 (dt, J =12,4, 3,5 Hz, 2 H), 1,53 - 1,65 (m, 1 H), 0,99 - 1,44 (m, 5 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C21H25N2O2 , 337,1911; encontrada 337,1912.
Ejemplo 20
Figure imgf000030_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-N-(2-nitrofenil)benzamida (XJB06-031, NCGC00189471-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t, (Método 1) = 6,550 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,85 (s, 1 H), 10,44 (s, 1 H), 8,25 (dd, J =8,4, 1,2 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J =8,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,67 - 7,80 (m, 2 H), 7,54 (dd, J =8 ,6 , 7,3, 1,6 Hz, 1 H), 7,44 (ddd, J =8,4, 6,7, 2,0 Hz, 1 H), 7,23 (td, J =7,6, 1,3 Hz, 1 H), 2,22 (tt, J =11,4, 3,5 Hz, 1 H), 1,80 (d, J =14,7 Hz, 2 H), 1,68 (ddd, J =12,3, 3,4, 3,3 Hz, 2 H), 1,59 (d, J =11,9 Hz, 1 H), 1,05 - 1,41 (m, 5 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C20H22N3O4, 368,1605; encontrado 368,1605.
Ejemplo 21
Figure imgf000030_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-amino-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB06-036, NCGC00189470-01). Una solución de 2-(3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenilcarbamato de tere butilo (2,11 g, 5,55 mmol) en diclorometano (15,0 mL) se trató a 0 °C con TFA (5,34 mL, 69,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 2 h adicionales. La mezcla de reacción se concentró y se volvió a disolver en diclorometano y se lavó con solución acuosa saturada de Na2CO3. La capa orgánica se separó, secó y concentró para dar 1,45 g (99 %) del compuesto del título como un sólido blanco. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 5,590 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,24 (s, 1 H), 8,18 (t, J =2,2 Hz, 1 H), 7,95 (ddd, J =8,4, 1,2, 1,0 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J =8,0, 1,6 Hz, 1 H), 7,54 (t, J =8,3 Hz, 1 H), 7,34 - 7,43 (m, 1 H), 7,19 (ddd, J =8,4, 7,0, 1,6 Hz, 1 H), 6,74 (dd, J =8,3, 1,3 Hz, 1 H), 6,57 (ddd, J =8,1,7,0, 1,2 Hz, 1 H), 6,34 (br. s„ 2 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm -61,18 (s, 3 F).
Ejemplo 22
Figure imgf000030_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-N-(2-(trifluorometil)bencil)benzamida (XJB06-038, NCGC00189469-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,797 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 11,12 (s, 1 H), 9,29 (t, J =5,9 Hz, 1 H), 8,40 (dd, J =8,4, 1,4 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J =7,9, 1,7 Hz, 1 H), 7,73 (dt, J =7,8, 0,8 Hz, 1 H), 7,64 (t, J =7,3 Hz, 1 H), 7,42- 7,56 (m, 3 H), 7,09-7,19 (m, 1 H), 4,65 (d, J =6,1 Hz, 2 H), 2,21 (tt, J =11,2, 3,5 Hz, 1 H), 1,76- 1,88 (m, 2 H), 1,63 - 1,73 (m, 2 H), 1,51 - 1,63 (m, 1 H), 1,03 - 1,44 (m, 5H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm -58,97 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H24F3N2O2 , 405,1784; encontrado 405,1790.
Ejemplo 23
Figure imgf000031_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-W-(furan-2-ilmetil)benzamida (XJB06-039, NCGC00189468-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 5,946 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 11,24 (s, 1 H), 9,19 (t, J =5,7 Hz, 1 H), 8,40 (dd, J =8,4, 1,4 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J=1,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J =1,9, 0,9 Hz, 1 H), 7,45 (ddd, J =8,5, 7,1, 1,6 Hz, 1 H), 6,99-7,15 (m, 1 H), 6,38 (dd, J =3,2, 1,9 Hz, 1 H), 6,22 -6,33 (m, 1 H), 4,45 (dd, J =5,6, 0,5 Hz, 2 H), 2,23 (tt, J =11,2, 3,5 Hz, 1 H), 1,79 - 1,93 (m, 2 H), 1,71 (dt, J =12,6, 3,6 Hz, 2 H), 1,54 - 1,67 (m, 1 H), 1,03 - 1,47 (m, 5 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+calc. para C19H23N2O3 , 327,1703; encontrado 327,1708.
Ejemplo 24
Figure imgf000031_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-W-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB06-040, NCGC00189467-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,825 min; 1H RMN (400 MHz, DMSOCs) 5 ppm 10,51 (s, 1 H), 10,44 (s, 1 H), 8,14 (dd, J =8,3, 1,3 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J =6 ,8 , 2,3 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,61 - 7,73 (m, 1 H), 7,46 - 7,59 (m, 2 H), 7,21 (td, J =7,6, 1,3 Hz, 1 H), 2,20 - 2,34 (m, 1 H), 1,75 - 1,88 (m, 2 H), 1,68 (ddd, J = 12,8, 3,1, 2,9 Hz, 2 H), 1,52 - 1,64 (m, 1 H), 1,07- 1,42 (m, 5 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-C6) 5 ppm -60,47 (s, 3 F), -119,15 --111,85 (m, 1 F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+calc. para C21H21F4N2O2, 409,1534; encontrado 409,1534.
Ejemplo 25
Figure imgf000031_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-W-(3-(trifluorometil)bencil)benzamida (XJB06-041, NCGC00189466-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,781 min; 1H RMN (400 MHz, DMSOCs) 5 ppm 11,13 (s, 1 H), 9,34 (t, J =6,1 Hz, 1 H), 8,37 (dd, J =8,4, 1,4 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J =7,9, 1,7 Hz, 1 H), 7,66 - 7,70 (m, 1 H), 7,58 - 7,66 (m, 2 H), 7,53 - 7,58 (m, 1 H), 7,47 (ddd, J =8,5, 7,2, 1,7 Hz, 1 H), 7,13 (td, J =7,6, 1,3 Hz, 1 H), 4,54 (d, J =5,9 Hz, 2 H), 2,20 (tt, J =11,2, 3,5 Hz, 1 H), 1,75 - 1,87 (m, 2 H), 1,68 (dt, J =12,3, 3,2 Hz, 2 H), 1,53 - 1,64 (m, 1 H), 1,02 - 1,42 (m, 5 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-C6) 5 ppm - 61,02 (s, 3 F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H24F3N2O2, 405,1784; encontrado 405,1790.
Ejemplo 26
Figure imgf000031_0004
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-W-(tiofen-2-ilmetil)benzamida (XJB06-042, NCGC00189465-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,211 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 11,21 (s, 1 H), 9,22 - 9,73 (m, 1 H), 8,40 (dd, J =8,4, 1,4 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J =8,0, 1,6 Hz, 1 H), 7,45 (ddd, J =8,5, 7,1, 1,6 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J =5,1, 1,2 Hz, 1 H), 7,10 (td, J =7,6, 1,3 Hz, 1 H), 6,99- 7,05 (m, 1 H), 6,94 (dd, J =5,1, 3,5 Hz, 1 H), 4,61 (dd, J =5,9, 1,0 Hz, 2 H), 2,23 (tt, J =11,3, 3,4 Hz, 1 H), 1,80 - 1,93 (m, 2 H), 1,68 - 1,79 (m, 2 H), 1,56 - 1,68 (m, J =12,3, 3,4, 1,8, 1,8 Hz, 1 H), 1,03 - 1,47 (m, 5H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C19H23N2O2S, 343,1475; encontrado 343,1485.
Ejemplo 27
Figure imgf000032_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-W-(4-(trifluorometil)bencil)benzamida (XJB06-043, NCGC00189464-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,763 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,15 (s, 1 H), 9,36 (t, J =6,0 Hz, 1 H), 8,38 (dd, J =8,4, 1,4 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,68 (d, J =8,0 Hz, 2 H), 7,50 - 7,58 (m, 2 H), 7,47 (ddd, J =8 ,6 , 7,3, 1,6 Hz, 1 H), 7,08 - 7,20 (m, 1 H), 4,54 (d, J =5,9 Hz, 2 H), 2,20 (tt, J =11,2, 3,4 Hz, 1H), 1,73 - 1,89 (m, 2 H), 1,68 (ddd, J =12,5, 3,4, 3,1 Hz, 2 H), 1,53- 1,63 (m, 1 H), 1,02 - 1,43 (m, 5 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds) 5 ppm -60,75 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H24F3N2O2, 405,1784; encontrado 405,1789.
Ejemplo 28
Figure imgf000032_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclopentanocarboxamido)-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB06-046, NCGC00189463-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general B. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,780 min; 1H RMN (400 MHz, DMSOds) 5 ppm 10,60 (s, 1 H), 10,29 (s, 1 H), 8,15 (t, J =2,2 Hz, 1 H), 8,04 (d, J =7,8 Hz, 1 H), 7,93 (d, J =8,4 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,57 (t, J =7,9 Hz, 1 H), 7,50 (ddd, J =8,5, 7,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,44 (d, J =7,6 Hz, 1 H), 7,21 (td, J =7,6, 1,3 Hz, 1 H), 2,75 (quin, J = 8,0 Hz, 1 H), 1,74 - 1,86 (m, 2 H), 1,63 - 1,74 (m, 2 H), 1,41 - 1,63 (m, 4 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 5 ppm -61,21 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C20H20F3N2O2, 377,1471; encontrado 377,1481.
Ejemplo 29
Figure imgf000032_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(2-etilbutanamido)-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB06-047, NCGC00189462-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,751 min; 1H RMN (400 MHz, DMSOds) 5 ppm 10,60 (s, 1 H), 10,25 (s, 1 H), 8,15 (t, J =2,2 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J =8,2, 1,4 Hz, 1 H), 7,93 (ddd, J =8,2, 1,2, 1,0 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J =7,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,57 (t, J =7,9 Hz, 1 H), 7,50 (ddd, J =8,4, 7,1, 1,7 Hz, 1 H), 7,38- 7,47 (m, 1 H), 7,23 (td, J =7,6, 1,3 Hz, 1 H), 2,15 (tt, J =8 ,8 , 5,4 Hz, 1 H), 1,30 - 1,62 (m, 4 H), 0,74 - 0,86 (m, 6 H); 19F RMN (376 MHz, DMSOd) 5 ppm -61,23 (s, 3 F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+calc. para C20H22F3N2O2, 379,1628; encontrado 379,1634.
Ejemplo 30
Figure imgf000033_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-pentanamido-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB06-048, NCGC00189461-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,546 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 10,61 (s, 1 H), 10,19 (s, 1 H), 8,17 (t, J =2,2 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J =8,1, 1,1 Hz, 1 H), 7,92 (ddd, J =8,2, 2,0, 0,8 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J =7,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,57 (t, J =8,1 Hz, 1 H), 7,47 - 7,54 (m, 1 H), 7,39 - 7,47 (m, 1 H), 7,21 (td, J =7,6, Hz, 1 H), 2,28 (t, J =7,4 Hz, 2 H), 1,43 -1,60 (m, 2 H), 1,18 - 1,34 (m, 2 H), 0,80 (t, J =7,6 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-^) 8 ppm -61,21 (s, 3 F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+calc. para C19H20F3N2O2, 365,1471; encontrado 365,1476.
Ejemplo 31
Figure imgf000033_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de N-(2-((3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)fenil)adamantano-1-carboxamida (XJB06-049, NCGC00189460-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,461 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 8 ppm 10,68 (s, 1 H), 10,64 (s, 1 H), 8,34 (dd, J =8,3, 1,3 Hz, 1 H), 8,07 (t, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,95 - 8,04 (m, 1 H), 7,85 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,61 (t, J =8,0 Hz, 1 H), 7,53 (ddd, J =8,6, 7,2, 1,7 Hz, 1 H), 7,41 - 7,50 (m, 1 H), 7,17 - 7,26 (m, 1 H), 1,90 - 2,10 (m, 3 H), 1,79 - 1,89 (m, 6 H), 1,57 - 1,75 (m, 6 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-CÍ6) 8 ppm -61,22 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C25H26F3N2O2, 443,1941; encontrado 443,1939.
Ejemplo 32
Figure imgf000033_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-amino-N-(furan-2-ilmetil)benzamida (XJB06-052, NCGC00165247-02). Una solución de 2-aminobenzoato de metilo (0,857 mL, 6,62 mmol) y furan-2-ilmetanamina (1,84 mL, 19,9 mmol) en tolueno (20,0 mL) se trató a temperatura ambiente con AlMe3 (6,62 mL, 2,0 M en tolueno, 13,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 5 h y se inactivó con agua después de enfriara temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice mediante el uso de un gradiente de 0-80 % de EtOAc en hexanos para dar 1,35 g (94 %) del compuesto del título como un sólido blanco. Tiempo de retención de LC-MS: ti (Método 1) = 3,644 min.
Ejemplo 33
Figure imgf000033_0004
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclobutanocarboxamido)-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB06-053, NCGC00189459-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general B. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,412 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 10,61 (s, 1 H), 10,22 (s, 1 H), 8,15 (t, J =2,2 Hz, 1 H), 8,09 (dt, J =8,1,0,6 Hz, 1 H), 7,93 (ddd, J =8,2, 1,2, 1,0 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,58 (t, J =7,8 Hz, 1 H), 7,51 (ddd, J =8,5, 7,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,40 - 7,48 (m, 1 H), 7,21 (td, J =7,6, 1,3 Hz, 1 H), 3,15 - 3,26 (m, 1 H), 2,01 -2,24 (m, 4 H), 1,80- 1,97 (m, 1 H), 1,64- 1,80 (m, 1 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-de) 5 ppm-61,18 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C19H18F3N2O2 , 363,1315; encontrado 363,1317.
Ejemplo 34
Figure imgf000034_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(4-metilciclohexanocarboxamido)-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB06-054, NCGC00189458-01, mezcla de cis- y trans-isómeros). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general B. Tiempo de Retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,150 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 10,60 (s, 1 H), 10,32 (s, 0,5 H), 10,27 (s, 0,5 H), 8,09 - 8,18 (m, 1 H), 8,02 - 8,09 (m, 1 H), 7,88 - 7,97 (m, 1 H), 7,68 - 7,80 (m, 1 H), 7,54 - 7,61 (m, 1 H), 7,47 - 7,54 (m, 1 H), 7,40 - 7,47 (m, 1 H), 7,14 - 7,26 (m, 1 H), 2,13 - 2,26 (m, 1 H), 1,73 - 1,89 (m, 2 H), 1,66 (dd, J =13,4, 3,4 Hz, 1 H), 1,13 - 1,60 (m, 5 H), 0,85 - 1,01 (m, 1 H), 0,83 (d, J =6,7 Hz, 1,5 H), 0,80 (d, J =6,8 Hz, H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-de) 5 ppm -61,21 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H24F3N2O2 , 405,1784; encontrado 405,1788.
Ejemplo 35
Figure imgf000034_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de N-(2-((3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)fenil)benzo[d][l,3]dioxol-5-carboxamida (XJB06- 055, NCGC00189457-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general B. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,524 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 11,19 (s, 1 H), 10,72 (s, 1 H), 8,28 (dd, J =8,3, 1,3 Hz, 1 H), 8,08 (t, J =2,2 Hz, 1 H), 7,92 - 8,01 (m, 1 H), 7,87 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,53 - 7,64 (m, 2 H), 7,41 - 7,49 (m, 2 H), 7,37 (d, J =1,8 Hz, 1 H), 7,27 (td, J =7,6, 1,3 Hz, 1 H), 7,05 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 6,11 (s, 2 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-de) 5 ppm -61,18 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H16F3N2O4, 429,1057; encontrado 429,1055.
Ejemplo 36
Figure imgf000034_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de N-(2-((3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)fenil)ciclo-heptanocarboxamida (XJB06-056, NCGC00189456-01, CID-56593317). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general B. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,093 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 ppm 10,58 (s, 1 H), 10,18 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,98 (dd, J =8,1, 0,9 Hz, 1 H), 7,93 (d, J =8,0 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,57 (t, J =7,8 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J =8,4, 7,2, Hz, 1 H), 7,39 - 7,46 (m, 1 H), 7,21 (td, J =7,6, 1,2 Hz, 1 H), 2,40 - 2,51 (m, 1 H), 1,75 - 1,88 (m, 2 H), 1,31 - 1,71 (m, 10 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-de) 5 ppm -61,20 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H24F3N2O2 , 405,1784; encontrado 405,1794.
Ejemplo 37
Figure imgf000035_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-Benzamido-W-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB06-058, NCGC00189455-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: ti (Método 1) = 6,644 min; HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C21H16F3N2O2, 385,1158; encontrado 385,1163.
Ejemplo 38
Figure imgf000035_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de W-(2-((3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)fenil)isonicotinamida (XJB06-059, NCGC00189454- 01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 5,174 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-^) 5 ppm 11,35 (s, 1 H), 10,74 (d, J =0,4 Hz, 1 H), 8,67 - 8,99 (m, 2 H), 8,13 - 8,22 (m, 1 H), 8,04 - 8,11 (m, 1 H), 7,94 - 8,02 (m, 1 H), 7,87 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,74 - 7,81 (m, 2 H), 7,52 - 7,67 (m, 2 H), 7,44 (dt, J =7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,34 (td, J =7,6, 1,3 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm-61,18 (s, 3 F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C20H15F3N3O2, 386,1111; encontrado 386,1123.
Ejemplo 39
Figure imgf000035_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de W-(2-((3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)fenil)tiofeno-2-carboxamida (XJB06-060, NCGC00189453-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,571 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-^) 5 ppm 11,31 (s, 1 H), 10,73 (s, 1 H), 8,21 (dd, J =8,2, 1,2 Hz, 1 H), 8,10 (td, J = 1,8, 0,9 Hz, 1 H), 7,99 (d, J =8,8 Hz, 1 H), 7,81 - 7,92 (m, 2 H), 7,75 (dd, J =3,8, 1,3 Hz, 1 H), 7,55 - 7,63 (m, 2 H), 7,43 - 7,49 (m, 1 H), 7,29 (td, J =7,6, 1,2 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J =5,0, 3,8 Hz, 1 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-^) 5 ppm -61,16 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C19H14F3N2O2S, 391,0723; encontrado 391,0731.
Ejemplo 40
Figure imgf000035_0004
Este ejemplo ilustra una síntesis de W-(2-((3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)fenil)furan-2-carboxamida (XJB06-061, NCGC00189452-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,221 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-^) 5 ppm 11,42 (s, 1 H), 10,77 (s, 1 H), 8,41 (dd, J =8,4, 1,4 Hz, 1 H), 8,04-8,15 (m, 1 H), 7,98- 8,04(m, 1 H), 7,96 (dd, J =1,9, 0,9 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J =8,0, 1,6 Hz, 1 H), 7,52 - 7,65 (m, 2 H), 7,44 - 7,50 (m, 1 H), 7,28 (td, J =7,6, 1,2 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J =3,5, 0,8 Hz, 1 H), 6,69 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-C6) 6 ppm -61,15 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C19H14F3N2O3, 375,0951; encontrado 375,0957.
Ejemplo 41
Figure imgf000036_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de N-(2-((3- (trifluorometil)fenil)carbamoil)fenil)nicotinamida (XJB06-062, NCGC00189451-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: t 1 (Método 1) = 5,342min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 11,27 (s, 1 H), 10,74(s, 1 H), 8,95-9,12 (m, 1 H), 8,67-8,91 (m, 1 H), 8,19-8,29(m, 1 H), 8,17(dd, J =8,3, 1,3 Hz, 1 H), 8,10 (t, J =2,1 Hz, 1 H), 7,92-8,02 (m, 1 H), 7,86 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,52 - 7,69 (m, 3 H), 7,38 - 7,48 (m, 1 H), 7,33 (td, J =7,6, 1,4 Hz, 1 H); 19F RMN (376 MHz, DMSOC>) 6 ppm -61,20 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C20H15F3N3O2, 386,1111; encontrado 386,1116.
Ejemplo 42
Figure imgf000036_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de N-(2-((3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)fenil)isoxazol-5-carboxamida (XJB06-063, NCGC00189450-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: t 1 (Método 1) = 6,043 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-C6) 6 ppm 11,63 (s, 1 H), 10,79 (s, 1 H), 8,80 (d, J =2,0 Hz, 1 H), 8,23 (dd, J =8,4, 1,2 Hz, 1 H), 8,08 - 8,15 (m, 1 H), 7,99 (dd, J =8,3, 1,5 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,56 - 7,68 (m, 2 H), 7,44 - 7,51 (m, 1 H), 7,36 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-C6) 6 ppm -61,18 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C18H13F3N3O3, 376,0904; encontrado 376,0910.
Ejemplo 43
Figure imgf000036_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-N-(2-((furan-2-ilmetil)carbamoil)fenil)benzamida (XJB06-065, NCGC00189449-01). Una solución de 2-(ciclohexanocarboxamido)benzoato de metilo (50,0 mg, 0,191 mmol) y 2-amino-N-(furan-2-ilmetil)benzamida (41,4 mg, 0,191 mmol) en tolueno (2,00 mL) se trató a temperatura ambiente. temperatura con AlMe3 (0,192 mL, 2,0 M en tolueno, 0,384 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante toda la noche y luego se inactivó con 100 pl agua. La mezcla se concentró, se volvió a disolver en 2,00 mL de DMSO, se filtró y purificó mediante HPLC de fase inversa C18 para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Tiempo de retención de LC-MS: t 1 (Método 1) = 6,799 minutos; 1H RMN (400 MHz, DMSO-C6) 6 ppm 12,07 (s, 1 H), 10,69 (s, 1 H), 9,29 (t, J =5,8 Hz, 1 H), 8,41 (dd, J =8,3, 1,3 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J =8,3, 1,3 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J =8,0, Hz, 1 H), 7,73 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,45 - 7,64 (m, 3 H), 7,13-7,29 (m, J =7,9, 7,7, 7,7, 1,3 Hz, 2 H), 6,36 (dd, J =3,2, 1,9 Hz, 1 H), 6,22 - 6,33 (m, 1 H), 4,45 (d, J =5,5 Hz, 2 H), 2,18 - 2,36 (m, 1 H), 1,76 - 1,91 (m, 2 H), 1,64 - 1,76 (m, 2 H), 1,50- 1,64 (m, 1 H), 1,05 - 1,44 (m, 5 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C26H28N3O4, 446,2074; encontrado 446,2080.
Ejemplo 44
Figure imgf000037_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(furan-2-carboxamido)benzoato de metilo (XJB06-066, NCGC00026064-02). Una solución de 2-aminobenzoato de metilo (1,71 mL, 13,2 mmol) en diclorometano (50,0 mL) y TEA (5,53 mL, 39,7 mmol) se trató a temperatura ambiente con cloruro de furan-2-carbonilo (2,62 mL, 26,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con metanol, se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice mediante el uso de un gradiente de 0-40 % de EtOAc en hexanos para dar 3,00 g (92 %) del compuesto del título como un sólido blanco. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,516 min.
Ejemplo 45
Figure imgf000037_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de W-(2-((2-((Furan-2-ilmetil)carbamoil)fenil)carbamoil)fenil)furan-2-carboxamida (XJB06-067, NCGC00052938-02). Una solución de 2-(furan-2-carboxamido)benzoato (50,0 mg, 0,204 mmol) y 2-amino-W-(furan-2-ilmetil)benzamida (44,1 mg, 0,204 mmol) en tolueno (2,00 mL) se trató a temperatura ambiente con AlMe3 (0,204 mL, 2,0 M en tolueno, 0,408 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante toda la noche y luego se inactivó con 100 pL agua. La mezcla se concentró, se volvió a disolver en 2,00 mL de DMSO, se filtró y purificó mediante HPLC de fase inversa C18 para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,103 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 12,33 (s, 1 H), 11,87 (s, 1 H), 9,32 (t, J =5,3 Hz, 1 H), 8,53 (dd, J =8,4, 1,4 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J =8,3, 1,3 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J =1,8, 1,0 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J =8,0, 1,6 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J =8,0, 1,6 Hz, 1 H), 7,55 - 7,67 (m, 2 H), 7,53 (dd, J =2,0, 1,0 Hz, 1 H), 7,27 - 7,35 (m, 1 H), 7,18-7,27 (m, 2 H), 6,70 (dd, J =3,5, 1,8 Hz, 1 H), 6,35 (dd, J =3,2, 1,9 Hz, 1 H), 6,28 (dd, J =3,1, 1,0 Hz, 1 H), 4,44 (d, J = 5,5 Hz, 2 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C24H20N3O5 , 430,1397; encontrado 430,1406.
Ejemplo 46
Figure imgf000037_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(3-(trifluorometil)benzamido)-W-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB06-070, NCGC00189448-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general D. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,060 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 11,28 (s, 1 H), 10,72 (s, 1 H), 8,13-8,32 (m, 3 H), 8,11 (dd, J =8,2, 1,2 Hz, 1 H), 7,88 - 8,00 (m, 2 H), 7,84 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,78 (t, J =7,7 Hz, 1 H), 7,49 - 7,66 (m, 2 H), 7,39 - 7,45 (m, 1 H), 7,33 (td, J =7,6, 1,4 Hz, 1 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm -61,32 (s, 6 F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H15F6N2O2, 453,1032; encontrado 453,1033.
Ejemplo 47
Figure imgf000038_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-acetam¡do-W-(3-(trifluorometil)feml)benzam¡da (XJB06-071, NCGC00189447-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: ti (Método 1) = 5,593 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 10,64 (s, 1 H), 10,18 (br. s., 1 H), 8,18 (t, J =2,2 Hz, 1 H), 7,97 - 8,04 (m, 1 H), 7,92 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J =7,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,57 (t, J =8,0 Hz, 1 H), 7,50 (ddd, J =8,4, 7,1, 1,7 Hz, 1 H), 7,41 - 7,47 (m, 1 H), 7,21 (td, J =7,6, 1,3 Hz, 1 H), 2,02 (s, 3 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm-61,18 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C16H14F3N2O2, 323,1002; encontrado 323,1010.
Ejemplo 48
Figure imgf000038_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-acetam¡do-W-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzam¡da (XJB06-072, NCGC00189446-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general D. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,415 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,25 (s, 1 H), 10,71 (s, 1 H), 8,39 - 8,57 (m, 2 H), 8,35 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,92 - 8,00 (m, 1 H), 7,84 - 7,92 (m, 1 H), 7,81 (dd, J =7,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,58 - 7,68 (m, 1 H), 7,53 (t, J =7,9 Hz, 1 H), 7,22 - 7,47 (m, 2 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 ppm -61,42 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C23H14F9N2O2, 521,0906; encontrado 521,0905.
Ejemplo 49
Figure imgf000038_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(2-fen¡lacetam¡do)-W-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzam¡da (XJB06-074, NCGC00189445-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: t, (Método 1) = 6,443 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10,61 (s, 1 H), 10,30 (s, 1 H), 8,17 (t, J =2,1 Hz, 1 H), 8,00 - 8,07 (m, 1 H), 7,83 - 7,91 (m, 1 H), 7,71 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,57 (t, J =7,9 Hz, 1 H), 7,50 (ddd, J =8,5, 7,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,41 -7,47 (m, 1 H), 7,11 - 7,34 (m, 6 H), 3,66 (s, 2 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 ppm-61,15 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+calc. para C22H18F3N2O2, 399,1315; encontrado 399,1312.
Ejemplo 50
Figure imgf000038_0004
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(c¡clopropanocarboxam¡do)-W-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzam¡da (XJB06-081, NCGC00189444-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general B. Tiempo de retención de LC-MS: ti (Método 1) = 6,131 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 10,61 (s, 1 H), 10,46 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,95 - 8,08 (m, 1 H), 7,91 (dd, J =7,9, 1,3 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J =7,9, 1,5 Hz, 1 H), 7,57 (t, J =7,9Hz, 1 H), 7,46 -7,53 (m, 1 H), 7,40 - 7,46 (m, 1 H), 7,20 (tt, J =7,6, 0,8 Hz, 1 H), 1,61 - 1,81 (m, 1 H), 0,65 - 0,79 (m, 4 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm -61,28 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C18H16F3N2O2, 349,1158; encontrado 349,1160.
Ejemplo 51
Figure imgf000039_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de W-(3-(ferc-butil)fenil)-2-(ciclohexanocarboxamido)benzamida (XJB07-026, NCGC00238733-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t, (Método 1) = 7,324 min; HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C24H31N2O2, 379,2380; encontrado 379,2387.
Ejemplo 52
Figure imgf000039_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-W-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)benzamida (XJB07-028, NCGC00238732-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: ti (Método 1) = 7,053 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,62 (s, 1 H), 10,27 (s, 1 H), 8,26 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 7,75 (d, J =7,8 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,42 - 7,51 (m, 1 H), 7,31 - 7,41 (m, 1 H), 7,08 - 7,23 (m, 2 H), 2,74-2,90 (m, 4 H), 2,17-2,32 (m, 1 H), 1,92 -2,08 (m, J =7,8, 7,5, 7,4, 7,4 Hz, 2 H), 1,76- 1,89 (m, 2 H), 1,63 - 1,76 (m, 2 H), 1,52 - 1,63 (m, 1 H), 1,05 - 1,46 (m, 5 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C23H27N2O2, 363,2067; encontrado 363,2075.
Ejemplo 53
Figure imgf000039_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-A/-(1H-indol-5-il)benzamida (XJB07-031, NCGC00238734-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 5,982 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 11,04 (br. s., 1 H), 10,87 (s, 1 H), 10,26 (s, 1 H), 8,34 (d, J =8,4 Hz, 1 H), 7,65 - 8,00 (m, 2 H), 7,44 - 7,53 (m, 1 H), 7,24 - 7,41 (m, 3 H), 7,16 (t, J =7,6 Hz, 1 H), 6,31 - 6,45 (m, 1 H), 2,17 - 2,31 (m, 1 H), 1,77 - 1,92 (m, 2 H), 1,68 (ddd, J =12,5, 3,4, 3,2 Hz, 2 H), 1,51 - 1,62 (m, 1 H), 1,01 -1,44 (m, 5 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H24N3O2 , 362,1863; encontrado 362,1867. Ejemplo 54
Figure imgf000040_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(c¡dohexanocarboxam¡do)-W-(3-yodofen¡l)benzam¡da (XJB07-032, NCGC00238735-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t, (Método 1) = 7,076 min; 1HRMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,39 (s, 1 H), 10,32 (s, 1 H), 8,05 - 8,20 (m, 2 H), 7,68 -7,76 (m, 1 H), 7,66 (ddd, J =8,2, 1,1, 0,9 Hz, 1 H), 7,39 - 7,55 (m, 2 H), 7,06 - 7,27 (m, 2 H), 2,11 -2,33 (m, 1 H), 1,79 (dd, J =12,7, 2,2 Hz, 2 H), 1,63 - 1,73 (m, 2 H), 1,49 - 1,63 (m, 1 H), 1,05 - 1,44 (m, 5 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C20H22IN2O2, 449,0720; encontrado 449,0720.
Ejemplo 55
Figure imgf000040_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de N-^-clorofenil^^dclohexanocarboxamido^enzamida (XJB07-033, NCGC00238736-01, CID-56593336). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: ti (Método 1) = 6,898 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,48 (s, 1 H), 10,31 (s, 1 H), 8,11 (d, J =7,8 Hz, 1 H), 7,85 (t, J =2,0 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J =7,7, 1,3 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J =8,0, 1,8 Hz, 1 H), 7,43 - 7,54 (m, 1 H), 7,35 (t, J =8,1 Hz, 1 H), 7,06 - 7,24 (m, 2 H), 2,26 (tt J =11,3, 3,6 Hz, 1 H), 1,79 (d, J =14,1 Hz, 2 H), 1,68 (ddd, J =12,7, 3,0, 2,7 Hz, 2 H), 1,52 - 1,62 (m, 1 H), 1,03 - 1,41 (m, 5 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C20H22CIN2O2, 357,1364; encontrado 357,1366.
Ejemplo 56
Figure imgf000040_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de A/-([1,1 Bifenil^-il^^dclohexanocarboxamido^enzamida (XJB07-034, NCGC00238737-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,181 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,49 (s, 1 H), 10,44 (s, 1 H), 8,19 (ddd, J =8,2, 0,8, 0,6 Hz, 1 H), 7,96 (t, J =2,0 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,70 (dt, J =7,6, 1,9 Hz, 1 H), 7,56 -7,66 (m, 2 H), 7,31 - 7,55 (m, 6 H), 7,15 - 7,23 (m, 1 H), 2,19 - 2,32 (m, 1 H), 1,76 - 1,87 (m, 2 H), 1,62 - 1,74 (m, 2 H), 1,52 - 1,62 (m, 1 H), 1,04 - 1,45 (m, 5H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C26H27N2O2, 399,2067; encontrado 399,2071.
Ejemplo 57
Figure imgf000040_0004
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-N-(3-etinilfenil)benzamida (XJB07-035, NCGC00238738-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,586 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,42 (s, 1 H), 10,38 (s, 1 H), 8,15 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,71 - 7,78 (m, 1 H), 7,62 - 7,71 (m, 1 H), 7,44 - 7,53 (m, 1 H), 7,34 (t, J =8,0 Hz, 1 H), 7,14-7,24 (m, 2 H), 4,17 (s, 1 H), 2,08-2,35 (m, 1 H), 1,74- 1,89 (m, 2 H), 1,62- 1,74 (m, 2 H), 1,53- 1,62 (m, 1 H), 1,00- 1,43 (m, 5 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+calc. para C22H23N2O2, 347,1754; encontrado 347,1757.
Ejemplo 58
Figure imgf000041_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de N-(4-(terc-butil)fenil)-2-(ciclohexanocarboxamido)benzamida (XJB07-037, NCGC00238739-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t, (Método 1) = 7,389 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,63 (s, 1 H), 10,33 (s, 1 H), 8,26 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 7,76 (dt, J =7,9, 1,0 Hz, 1 H), 7,52 - 7,61 (m, 2 H), 7,43 - 7,52 (m, 1 H), 7,29 - 7,42 (m, 2 H), 7,17 (tt, J =7,6, 1,0 Hz, 1 H), 2,16-2,29 (m, 1 H), 1,77 - 1,89 (m, 2 H), 1,64 - 1,77 (m, 2 H), 1,49 - 1,64 (m, 1 H), 1,25 (s, 9 H), 1,01 -1,44 (m, 5 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C24H31N2O2, 379,2380; encontrado 379,2391.
Ejemplo 59
Figure imgf000041_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de W-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(ciclohexanocarboxamido)benzamida (XJB07-039, NCGC00238740-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: ti (Método 1) = 6,279 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,57 (s, 1 H), 10,28 (s, 1 H), 8,23 (d, J =8 , 6 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J =7,9, 1,7 Hz, 1 H), 7,44 - 7,62 (m, 1 H), 7,26 - 7,35 (m, 1 H), 7,13 - 7,21 (m, 1 H), 7,08 (dd, J =8,4, 2,0 Hz, 1 H), 6 , 8 8 (d, J =8,4 Hz), 1 H), 5,98 (s, 2H), 2,25 (tt, J =11,3, 3,6 Hz, 1 H), 1,75 - 1,90 (m, 2 H), 1,64­ 1,75 (m, 2 H), 1,50 - 1,64 (m, 1 H), 1,01 - 1,43 (m, 5 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C21H23N2O4, 367,1652; encontrado 367,1657.
Ejemplo 60
Figure imgf000041_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(3-nitrobenzamido)-W-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB07-047, NCGC00238741-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,687 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 11,32 (s, 1 H), 10,73 (s, 1 H), 8 , 6 8 (t, J =2,1 Hz, 1 H), 8,36 - 8,48 (m, 1 H), 8,29 (dt, J =7,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,99 - 8,10 (m, 1 H), 7,95 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 7,76 - 7,88 (m, 2 H), 7,58 - 7,66 (m, J =7,6, 7,6, 1,2, 0,8 Hz, 1 H), 7,50 - 7,58 (m, 1 H), 7,38 - 7,45 (m, 1 H), 7,29 - 7,38 (m, 1 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm -61,34 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C21H15F3N3O4, 430,1009; encontrado 430,1012.
Ejemplo 61
Figure imgf000042_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(3-cianobenzamido)-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB07-048, NCGC00238743-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: t 1 (Método 1) = 6,508 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 11,16 (s, 1 H), 10,71 (s, 1 H), 8,27 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,15 (dt, J =7,9, 1,6 Hz, 1 H), 8,01 - 8,12(m, 3 H), 7,88-7,96 (m, 1 H), 7,79-7,87 (m, 1 H), 7,73 (t, J =7,8 Hz, 1 H), 7,51 - 7,65 (m, 2 H), 7,42 (d, J =7,6 Hz, 1 H), 7,32 (td, J =7,7, 0,8 Hz, 1 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm -61,33 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H15F3N3O2, 410,1111; encontrado 410,1120.
Ejemplo 62
Figure imgf000042_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-Bromo-N-(2-((3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)fenil)benzamida (XJB07-050, NCGC00238742-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: t 1 (Método 1) = 6,641 min; HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C21H^BrF3N2O2 , 463,0264; encontrado 463,0264.
Ejemplo 63
Figure imgf000042_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(4-clorobenzamido)-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB07-051, NCGC00238744-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,132 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 11,26 (s, 1 H), 10,72 (s, 1 H), 8,21 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,96 (d, J =8,4 Hz, 1 H), 7,82 - 7,93 (m, 3 H), 7,52 - 7,66 (m, 4 H), 7,44 (d, J =7,8 Hz, 1 H), 7,30 (t, J =7,4 Hz, 1 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm -61,28 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C21H15CIF3N2O2, 419,0769; encontrado 419,0775.
Ejemplo 64
Figure imgf000042_0004
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(4-metilbenzamido)-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB07-052, NCGC00238745-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: t, (Método 1) = 6,967 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 11,31 (s, 1 H), 10,73 (s, 1 H), 8,33 (d, J =8,4 Hz, H), 8,08 (s, 1 H), 7,98 (d, J =8,4 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J =7,6, 1,6 Hz, 1 H), 7,78 (d, J =8,2 Hz, H), 7,53 - 7,64 (m, 2 H), 7,45 (ddd, J =7,7, 1,8, 0,9 Hz, 1 H), 7,33 (d, J =8 , 6 Hz, 2 H), 7,27 (td, J =7,6, 1,2 Hz, 1 H), 2,34 (s, 3 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 ppm -61,28 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H18F3N2O2, 399,1315; encontrado 399,1321.
Ejemplo 65
Figure imgf000043_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(4-(trifluorometil)benzamido)-W-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB07-054, NCGC00238746-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: ti (Método 1) = 7,128 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 11,33 (d, J =0,4 Hz, 1 H), 10,73 (s, 1 H), 8,19 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 8,01 - 8,11 (m, 3 H), 7,97 (d, J =8,4 Hz, 1 H), 7,90 (d, J =8 , 6 Hz, 2H), 7,82 - 7,88 (m, 1 H), 7,51 - 7,64 (m, 2 H), 7,40 - 7,45 (m, 1 H), 7,32 (t, J = 7,4 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm -61,30 (s, 3 F), -61,45 (s, 3 F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H15F6N2O2, 453,1032; encontrado 453,1034.
Ejemplo 6 6
Figure imgf000043_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de A/-(2-((3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)fenil)-[1,1" -bifenil]-3-carboxamida (XJB07-055, NCGC00238747-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,398 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 11,40 (s, 1 H), 10,76 (s, 1 H), 8,25 - 8,35 (m, 1 H), 8,10 - 8,22 (m, 2 H), 7,99 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 7,81 - 7,94 (m, 3 H), 7,67 - 7,75 (m, 2 H), 7,54 -7,66 (m, 3 H), 7,43 - 7,51 (m, 3 H)), 7,37 - 7,43 (m, 1 H), 7,32 (td, J =7,6, 1,3 Hz, 1 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm-61,28 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C27H20F3N2O2, 461,1471; encontrado 461,1478.
Ejemplo 67
Figure imgf000043_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(3-metilbenzamido)-W-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB07-056, NCGC00238759-02). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,975 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,27 (s, 1 H), 10,75 (s, 1 H), 8,30 (dd, J =8,3, 1,3 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,98 (d, J =8,4 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,71 (t, J =1,7 Hz, 1 H), 7,64 - 7,69 (m, 1 H), 7,54 - 7,64 (m, 2 H), 7,43 - 7,48 (m, 1 H), 7,37 - 7,43 (m, 2 H), 7,30 (td, J =7,6, 1,3 Hz, 1 H), 2,36 (s, 3 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 ppm -61,31 (s, 3 F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H18F3N2O2, 399,1315; encontrado 399,1323.
Ejemplo 6 8
Figure imgf000044_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(4-metox¡benzam¡do)-W-(3-(trifluorometil)feml)benzam¡da (XJB07-057, NCGC00238760-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: ti (Método 1) = 6,679 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 11,31 (s, 1 H), 10,75 (s, 1 H), 8,36 (dd, J =8,3, Hz, 1 H), 8,08 (t, J =2,2 Hz, 1 H), 8,01 (ddd, J =8,2, 1,2, 1,0 Hz, 1 H), 7,78 - 7,92 (m, 3 H), 7,54 - 7,64 (m, 2 H), 7,42 - 7,49 (m, 1 H), 7,27 (td, J =7,6, 1,2 Hz, 1 H), 7,00 - 7,12 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 ppm-61,25 (s, 3 F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H18F3N2O3, 415,1264; encontrado 415,1272.
Ejemplo 69
Figure imgf000044_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-met¡l-N-(2-((3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)carbamo¡l)fen¡l)benzam¡da (XJB07-058, NCGC00238761-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: t, (Método 1) = 6,769 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10,74 (s, 1 H), 10,70 (s, 1 H), 8,08 - 8,19 (m, 2 H), 7,95 (dt, J =8,2, 1,2 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,48 - 7,65 (m, 3 H), 7,33 - 7,47 (m, 2 H), 7,22 - 7,33 (m, 3 H), 2,37 (s, 3 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 ppm -61,30 (s, 3 F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H18F3N2O2, 399,1315; encontrado 399,1324.
Ejemplo 70
Figure imgf000044_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(tr¡fluoromet¡l)-W-(2-((3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)carbamo¡l)fen¡l)benzam¡da (XJB07-059, NCGC00238762-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: ti (Método 1) = 6,708 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10,83 (s, 1 H), 10,71 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,00 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 7,94 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 7,64 - 7,87 (m, 5 H), 7,49 - 7,63 (m, 2 H), 7,42 (dt, J =7,8, 1,0 Hz, 1 H), 7,33 (td, J =7,6, 1,4 Hz, 1 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 ppm -57,86 (s, 3 F), -61,31 (s, 3 F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H15F6N2O2 , 453,1032; encontrado 453,1027.
Ejemplo 71
Figure imgf000044_0004
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(3-metox¡benzam¡do)-W-(3-(trifluorometil)feml)benzam¡da (XJB07-060, NCGC00238763-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: t, (Método 1) = 6,778 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 11,33 (s, 1 H), 10,75 (s, 1 H), 8,32 (dd, J =8,3, Hz, 1 H), 8,14 (t, J =2,1 Hz, 1 H), 7,98 (dt, J =8,1, 1,2 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J =7,9, 1,7 Hz, 1 H), 7,52 - 7,66 (m, 2 H), 7,39 - 7,52 (m, 4 H), 7,30 (td, J =7,6, 1,4 Hz, 1 H), 7,13 - 7,25 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm-61,31 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H18F2N2O3415,1264; encontrado 415,1270.
Ejemplo 72
Figure imgf000045_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(3-clorobenzam¡do)-W-(3-(t^fluoromet¡l)fen¡l)benzam¡da (XJB07-062, NCGC00238764-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: ti (Método 1) = 7,105 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 11,20 (s, 1 H), 10,73 (s, 1 H), 8,15 (dd, J =8,2, Hz, 1 H), 8,13 (t, J =2,1 Hz, 1 H), 7,92 - 7,99 (m, 1 H), 7,90 (t, J =2,0 Hz, 1 H), 7,76 - 7,89 (m, 2 H), 7,64 - 7,69 (m, 1 H), 7,53 - 7,64 (m, 3 H), 7,40 - 7,47 (m, 1 H), 7,33 (td, J =7,6, 1,2 Hz, 1 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm-61,30 (s, 3 F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+calc. para C21H15CIF3N2O2, 419,0769; encontrado 419,0772.
Ejemplo 73
Figure imgf000045_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-metox¡-W-(2-((3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)carbamo¡l)fen¡l)benzam¡da (XJB07-063, NCGC00238748-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,734 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 11,54 (s, 1 H), 10,84 (s, 1 H), 8,52 - 8,63 (m, 1 H), 8,32 (t, J =2,2 Hz, 1 H), 7,94 - 8,06 (m, 2 H), 7,79 (dd, J =7,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,51 - 7,68 (m, 3 H), 7,43 - 7,51 (m, 1 H), 7,24 - 7,30 (m, 1 H), 7,17 - 7,23 (m, 1 H), 6,99 - 7,13 (m, 1 H), 3,97 (s, 3 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm-61,40 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H18F3N2O3, 415,1264; encontrado 415,1266.
Ejemplo 74
Figure imgf000045_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de A/-(2-((3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)carbamo¡l)fen¡l)-1-naftam¡da (XJB07-064, NCGC00238749-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,952 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,94 (s, 1 H), 10,74 (s, 1 H), 8,26 - 8,32 (m, 1 H), 8,16 (t, J =2,2 Hz, 1 H), 8,02-8,11 (m, 2 H), 7,91 -8,01 (m, 2 H), 7,81 (dd, J =3,2, 1,5 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J =3,9, 1,6 Hz, 1 H), 7,44 - 7,67 (m, 5 H), 7,38 - 7,43 (m, 1 H), 7,34 (td, J =7,6, 1,3 Hz, 1 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm - 61,28 (s, 3 F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C25H18F3N2O2, 435,1315; encontrado 435,1318.
Ejemplo 75
Figure imgf000046_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(3-Bromobenzam¡do)-W-(3-(trifluorometil)feml)benzam¡da (XJB07-065, NCGC00238750-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: t, (Método 1) = 7,174 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 11,19 (s, 1 H), 10,73 (s, 1 H), 8,09 - 8,24 (m, 2 H), 8,04 (t, J =1,8 Hz, 1 H), 7,96 (dt, J =8,2, 1,2 Hz, 1 H), 7,82 - 7,91 (m, 2 H), 7,79 (ddd, J =8,0, 2,1, 1,1 Hz, 1 H), 7,54 - 7,65 (m, 2 H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,44 (dt, J =7,8, 0,9 Hz, 1 H), 7,32 (td, J =7,6, 1,3 Hz, 1 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-da) 8 ppm -61,29 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C21H15BrFaN2O2, 463,0264; encontrado 463,0271.
Ejemplo 76
Figure imgf000046_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(4-cianobenzamido)-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB07-066, NCGC00238751-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: ti (Método 1) = 6,522 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 11,32 (s, 1 H), 10,74 (s, 1 H), 8,18 (dd, J =8,2, 1,2 Hz, 1 H), 8,08 (t, J =2,2 Hz, 1 H), 8,00 - 8,06 (m, 4 H), 7,94 - 7,99 (m, 1 H), 7,87 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,54 - 7,66 (m, 2 H), 7,40 - 7,50 (m, 1 H), 7,34 (td, J =7,6, 1,4 Hz, 1 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm -61,27 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H15F3N3O2 , 410,1111; encontrado 410,1119.
Ejemplo 77
Figure imgf000046_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(4-n¡trobenzam¡do)-W-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzam¡da (XJB07-067, NCGC00238752-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,711 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 11,36 (s, 1 H), 10,75 (s, 1 H), 8,33 - 8,41 (m, 2 H), 8,16 (dd, J =8,2, 1,2 Hz, 1 H), 8,05 - 8,14 (m, 3 H), 7,93 - 8,01 (m, 1 H), 7,83 - 7,92 (m, 1 H), 7,63 (ddd, J =8,4, 7,3, 1,6 Hz, 1 H), 7,58 (t, J =8,0 Hz, 1 H), 7,45 (dt, J =7,8, 0,9 Hz, 1 H), 7,35 (td, J =7,6, 1,2 Hz, 1 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm -61,27 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C21H15F3N3O4, 430,1009; encontrado 430,1008.
Ejemplo 78
Figure imgf000047_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de A/-(2-((3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)fenil)-2-naftamida (XJB07-069, NCGC00238753- 01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,197 min; HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C25H18F3N2O2 , 435.1315; encontrado 435.1314.
Ejemplo 79
Figure imgf000047_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(4-Bromobenzamido)-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB07-073, NCGC00238754-01). Una solución de 2-amino-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (50,0 mg, 0,178 mmol) en diclorometano (2,00 mL) y TEA (0,075 mL, 0,535 mmol) se trató a temperatura ambiente con bromuro de 4-bromobenzoilo (70,6 mg, 0,268 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentró, se volvió a disolver en 2,00 mL de DMSO, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa C18 para dar el producto final. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,158 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 11,28 (s, 1 H), 10,74 (s, 1 H), 8,23 (dd, J =8,2, 1,2 Hz, 1 H), 8,08 (t, J =2,2 Hz, 1 H), 7,92 - 8,02 (m, 1 H), 7,87 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,79 - 7,85 (m, 2 H), 7,72 - 7,78 (m, 2 H), 7,55 - 7,64 (m, 2 H), 7,42 - 7,50 (m, 1 H), 7,27 - 7,36 (m, 1 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm -61,26 (s, 3 F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C21 H^BrF3^ O 2 , 463,0264; encontrado 463,0268.
Ejemplo 80
Figure imgf000047_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(3-(metilsulfonil)benzamido)-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB07-075, NCGC00238755-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general D. Tiempo de retención de LC-MS: ti (Método 1) = 6,025 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-O 5 ppm 11,30 (s, 1 H), 10,74 (s, 1 H), 8,42 (t, J =1,9 Hz, 1 H), 8,20 (ddd, J =7,9, 1,5, 1,4 Hz, 1 H), 8,08 - 8,17 (m, 3 H), 7,97 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 7,77 - 7,89 (m, 2 H), 7,62 (ddd, J =8,4, 7,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,57 (t, J =8,0 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J =6 ,8 , 1,2 Hz, 1 H), 7,35 (td, J =7,6, 1,2 Hz, 1 H), 3,25 (s, 3 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm -61,28 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H18F3N2O4S, 463,0934; encontrado 463,0939.
Ejemplo 81
Figure imgf000048_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(4-acetilbenzamido)-W-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB07-076, NCGC00238756-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general D. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,474 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 11,38 (s, 1 H), 10,76 (s, 1 H), 8,21 - 8,30 (m, 1 H), 8,04 - 8,12 (m, 3 H), 7,94 - 8,03 (m, 3 H), 7,89 (dd, J =1,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,54 - 7,68 (m, 2 H), 7,41 - 7,52 (m, 1 H), 7,33 (td, J =1,6, 1,2 Hz, 1 H), 2,62 (s, 3 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm -61,26 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (m H)+ calc. para C23H18F3N2O3, 427,1264; encontrado 427,1267.
Ejemplo 82
Figure imgf000048_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-W-(3-isopropilfenil)benzamida (XJB07-080, NCGC00238757-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,166 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-^6) 5 ppm 10,52 (s, 1 H), 10,30 (s, 1 H), 8,21 (dd, J =8,4, 1,4 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,44-7,58 (m, 3 H), 7,26 (t, J =7,8 Hz, 1 H), 7,19 (td, J =7,6, 1,2 Hz, 1 H), 7,00 (dt, J =7,7, 1,5 Hz, 1 H), 2,86 (quin, J =6,8 Hz, 1 H), 2,20 - 2,36 (m, 1 H), 1,76 - 1,90 (m, 2 H), 1,65 - 1,76 (m, 2 H), 1,55 - 1,65 (m, 1 H), 1,20 (d, J = 4,0 Hz, 6 H), 1,08 - 1,44 (m, 5 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C23H29N2O2, 365,2239; encontrado 365,2239.
Ejemplo 83
Figure imgf000048_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-N-((5-metilfuran-2-il)metil)benzamida (XJB07-081, NCGC00238758-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,284 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 11,26 (s, 1 H), 9,16 (t, J =5,5 Hz, 1 H), 8,40 (dd, J =8,4, 1,2 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,42 - 7,48 (m, 1 H), 7,10 (ddd, J =8,0, 7,2, Hz, 1 H), 6,15 (d, J =2,9 Hz, 1 H), 5,96 - 6,00 (m, 1 H), 4,39 (d, J =5,7 Hz, 2 H), 2,21 (d, J =0,8 Hz, 3 H), 2,18 - 2,28 (m, 1 H), 1,78 - 1,94 (m, 2 H), 1,66 - 1,78 (m, 2 H), 1,55 - 1,66 (m, 1 H), 1,07 - 1,47 (m, 5H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C20H25N2O3 , 341,1860; encontrado 341,1869.
Ejemplo 84
Figure imgf000048_0004
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(3-metilbenzamido)-W-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB07-093, NCGC00238759-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,938 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 11,26 (s, 1 H), 10,74 (s, 1 H), 8,29 (dd, J =8,3, 0,9 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,94- 7,99 (m, 1 H), 7,87 (ddd, J =7,8, 1,1, 0,9 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,63 - 7,69 (m, 1 H), 7,54 - 7,63 (m, 2 H), 7,36 - 7,49 (m, 3 H), 7,20 - 7,32 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-GÍ6) 5 ppm -61,31 (s, 3 F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+calc. para C22H18F3N2O2 , 399,1315; encontrado 399,1319.
Ejemplo 85
Figure imgf000049_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de N-(2-((3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)fenil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida (XJB07-094, NCGC00238747-02). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,389 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-^) 5 ppm 11,39 (s, 1 H), 10,75 (s, 1 H), 8,28 (dt, J =8,3, 0,7 Hz, 1 H), 8,13 - 8,19 (m, 2 H), 7,97 - 8,01 (m, 1 H), 7,82 - 7,92 (m, 3 H), 7,67 - 7,79 (m, 2 H), 7,53 - 7,66 (m, 3 H), 7,36 - 7,53 (m, 4 H), 7,31 (tt, J =7,7, 0,7 Hz, 1 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-^) 5 ppm -61,29 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C27H20F3N2O2 , 461,1471; encontrado 461,1476.
Ejemplo 86
Figure imgf000049_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-bromo-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB09-014). Una solución de 3-(trifluorometil)anilina (0,850 mL, 6,83 mmol) en diclorometano (15,0 mL) y trietilamina (2,86 mL, 20,5 mmol) se trató a 0 °C con cloruro de 2-bromobenzoilo (0,893 mL, 6,83 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución de Na2CO3. La capa orgánica se separó, secó y concentró para dar 2,30 g (98 %) del compuesto del título como una espuma blanca que se usó directamente para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Ejemplo 87
Figure imgf000049_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de N-(3-(trifluorometil)fenil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (XJB09-016, NCGC00244471-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general E. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,365 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-GÍ6) 5 ppm 10,54 (s, 1 H), 7,97 (t, J =2,1 Hz, 1 H), 7,64 - 7,73 (m, 1 H), 7,55 - 7,64 (m, 2 H), 7,44 - 7,54 (m, 3 H), 7,32 - 7,44 (m, 5 H), 7,25 - 7,32 (m, 1 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm -61,34 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C20H15F3NO, 342,1100; encontrado 342,1110.
Ejemplo 88
Figure imgf000049_0004
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2'-(benciloxi)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (XJB09-019, NCGC00244472-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general E. Tiempo de retención de LC-MS: ti (Método 1) = 6,997 min; HRMS (ESI) m/z. M+H)+ calc. para C27H21F3NO2 , 448,1519; encontrado 448,1524.
Ejemplo 89
Figure imgf000050_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-A/-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzamida (XJB09-023, NCGC00244469-01). Una mezcla de W-(3-bromofenil)-2-(ciclohexanocarboxamido)benzamida (50,0 mg, 0,125 mmol), ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico (35,5 mg, 0,187 mmol) y Pd(PPh)3)4 (7,2 mg, 6,23 jmol) en DMF (1,50 mL) y solución acuosa de Na2CO3 2,0 N (0,50 mL) se calentó en jW a 100 °C durante 30 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió una pequeña porción de Si-THIOL para eliminar el paladio. La mezcla se filtró y purificó mediante HPLC de fase inversa C18 para dar el producto final. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,438 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 10,50 (br. s.,1 H), 10,49 (s, 1 H), 8,14 - 8,24 (m, 1 H), 8,01 - 8,08 (m, 1 H), 7,94 - 8,01 (m, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,78 - 7,84 (m, 2 H), 7,70 - 7,77 (m, 2 H), 7,41 - 7,56 (m, 3 H), 7,22 (td, J =7,6, 1,3 Hz, 1 H), 2,21 - 2,35 (m, 1 H), 1,83 (d, J =15,8 Hz, 2 H), 1,64 - 1,74 (m, 2 H), 1,52 - 1,63 (m, 1 H), 1,08 - 1,46 (m, 5H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm -61,11 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C27H26F3N2O2, 467,1941; encontrado 467,1943.
Ejemplo 90
Figure imgf000050_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-yodo-W-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB09-026). Una solución de 3-(trifluorometil)anilina (0,467 mL, 3,75 mmol) en diclorometano (15,0 mL) y trietilamina (1,57 mL, 11,3 mmol) se trató a 0 °C con cloruro de 2-yodobenzoilo (1,00 g, 3,75 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución de Na2CO3. La capa orgánica se separó, secó y concentró para dar 1,40 g (95 %) del compuesto del título como una espuma blanca que se usó directamente para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Ejemplo 91
Figure imgf000050_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(Bencilamino)-W-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB09-027, NCGC00244464-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general F. Tiempo de retención de LC-MS: t, (Método 1) = 7,001 min; HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C21H18F3NO2, 371,1366; encontrado 371,1374.
Ejemplo 92
Figure imgf000050_0004
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-((2-metox¡benc¡l)am¡no)-W-(3-(trifluorometil)feml)benzam¡da (XJB09-028, NCGC00244511-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general F. Tiempo de retención de LC-MS: t, (Método 1) = 6,914 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,36 (s, 1 H), 8,18 (t, J =2,1 Hz, 1 H), 7,87 - 8,01 (m, 1 H), 7,65 - 7,80 (m, 2 H), 7,49 - 7,61 (m, 1 H), 7,38 - 7,45 (m, 1 H), 7,16 - 7,31 (m, 3 H), 6,95 - 7,03 (m, 1 H), 6,83 - 6,90 (m, 1 H), 6,57 - 6,67 (m, 2 H), 4,35 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 3,81 (s, 3 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm -61,25 (s, 3 F).
Ejemplo 93
Figure imgf000051_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(fen¡lam¡no)-W-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzam¡da (XJB09-029, NCGC00244510-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general F. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,999 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,59 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 8,18 (t, J =2,2 Hz, 1 H), 7,89 - 7,99 (m, 1 H), 7,76 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,57 (t, J =7,9 Hz, 1 H), 7,34 - 7,47 (m, 2 H), 7,20 - 7,33 (m, 3 H), 7,11 - 7,20 (m, 2 H), 6,82 - 7,02 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm -61,26 (s, 3F); HRMS (EST) m/z (M+H)+ calc. para C20H16F3N2O, 357,1209; encontrado 357,1216.
Ejemplo 94
Figure imgf000051_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-((2-metox¡fen¡l)am¡no)-W-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzam¡da (XJB09-030, NCGC00244488-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general F. Tiempo de retención de LC-MS: ti (Método 1) = 6,918 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,59 (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H), 8,13 (t, J =2,2 Hz, 1 H), 7,94 - 8,03 (m, 1 H), 7,78 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,53 - 7,65 (m, 1 H), 7,42 - 7,49 (m, 1 H), 7,35 -7,42 (m, 1 H), 7,24 - 7,34 (m, 2 H), 7,01 - 7,08 (m, 1 H), 6,82 - 7,01 (m, 3 H), 3,82 (s, 3 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm-61,23 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C21H18F3N2O2, 387,1315; encontrado 387,1322.
Ejemplo 95
Figure imgf000051_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(fenet¡lam¡no)-W-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzam¡da (XJB09-031, NCGC00244489-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general F. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,119 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,32 (s, 1 H), 8,16 (t, J =2,2 Hz, 1 H), 7,85 - 7,98 (m, 1 H), 7,70 (dd, J =7,9, 1,7 Hz, 1 H), 7,56 (t, J =8,0 Hz, 1 H), 7,47 (t, J =5,5 Hz, 1 H), 7,39 - 7,44 (m, 1 H), 7,35 (ddd, J =8,5, 7,0, 1,6 Hz, 1 H), 7,23 - 7,31 (m, 4 H), 7,12 - 7,22 (m, 1 H), 6,76 - 6,87 (m, 1 H), 6,64 (ddd, J =7,9, 7,0, 1,1 Hz, 1 H), 3,33 - 3,46 (m, 2 H), 2,87 (t, J =7,3 Hz, 2 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm -61,25 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H20F3N2O, 385,1522; encontrado 385,1533.
Ejemplo 96
Figure imgf000051_0004
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-((2-metox¡et¡l)am¡no)-W-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzam¡da (XJB09-032, NCGC00244512-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general F. Tiempo de retención de LC-MS: ti (Método 1) = 6,254 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,33 (s, 1 H), 8,14 (t, J =2,2 Hz, 1 H), 7,88 - 8,05 (m, 1 H), 7,70 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,54 - 7,63 (m, 1 H), 7,44 - 7,52 (m, 1 H), 7,37 - 7,44 (m, 1 H), 7,34 (ddd, J =8 ,6 , 7,0, 1,7 Hz, 1 H), 6,72 - 6,84 (m, 1 H), 6,65 (ddd, J =8,0, 7,1, 1,2 Hz, 1 H), 3,53 (t, J =5,5 Hz, 2 H), 3,28 (s, 3 H), 3,24 - 3,33 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm -61,23 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C17H18F3N2O2, 339,1315; encontrado 339,1326.
Ejemplo 97
Figure imgf000052_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-((ciclohexilmetil)amino)-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB09-033, NCGC00244473-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general F. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,597 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,31 (s, 1 H), 8,11 (t, J =2,2 Hz, 1 H), 7,92 - 8,00 (m, 1 H), 7,70 (dd, J =8,0, 1,6 Hz, 1 H), 7,49 - 7,61 (m, 2 H), 7,39 - 7,45 (m, 1 H), 7,32 (ddd, J =8 ,6 , 7,0, 1,6 Hz, 1 H), 6,69 - 6,76 (m, 1 H), 6,61 (ddd, J =8,0, 7,1, 1,2 Hz, 1 H), 2,92 - 3,06 (m, 2 H), 1,72 - 1,83 (m, 2 H), 1,65 - 1,72 (m, 2 H), 1,49 - 1,65 (m, 2 H), 1,04 - 1,30 (m, 3 H), 0,88 - 1,05 (m, 2 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm -61,21 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C21H24F3N2O, 377,1835; encontrado 377,1843.
Ejemplo 98
Figure imgf000052_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de N-(3-(trifluorometil)fenil)-2-((3-(trifluorometil)fenil)amino)benzamida (XJB09-034, NCGC00244513-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general F. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,252 min; HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C21H15F6N2O, 425,1083; encontrado 425,1092.
Ejemplo 99
Figure imgf000052_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-N-(3-(metiltio)fenil)benzamida (XJB09-035, NCGC00244465-02). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,687 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,44 (s, 1 H), 10,37 (s, 1 H), 8,18 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,63 (t, J =2,1 Hz, 1 H), 7,44 - 7,55 (m, 2 H), 7,29 (t, J =7,9 Hz, 1 H), 7,20 (td, J =7,6, 1,3 Hz, 1 H), 7,01 (ddd, J =7,8, 2,0, 1,0 Hz, 1 H), 2,46 (s, 3 H), 2,19 - 2,35 (m, 1 H), 1,76 - 1,90 (m, 2 H), 1,65 - 1,76 (m, 2 H), 1,52 - 1,65 (m, 1 H), 1,03 - 1,47 (m, 5 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C21H25N2O2S, 369,1631; encontrado 369,1625.
Ejemplo 100
Figure imgf000053_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-((3-(trifluorometil)bencil)amino)-W-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB09-037, NCGC00244514-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general F. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,370 min; HRm S (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H17F6N2O, 439,1240; encontrado 439,1247
Ejemplo 101
Figure imgf000053_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-W-(3-(piperidin-1-il)fenil)benzamida (XJB09-040, NCGC00244515-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 4,605 min; HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C25H32N3O2, 406,2489; encontrado 406,2501.
Ejemplo 102
Figure imgf000053_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-cloro-W-(2-((3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)fenil)benzamida (XJB09-047, NCGC00244490-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,765 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 10,83 (s, 1 H), 10,70 (s, 1 H), 8,01 - 8,22 (m, 2 H), 7,89 - 8,00 (m, 1 H), 7,69 - 7,85 (m, 1 H), 7,38 - 7,67 (m, 7 H), 7,33 (td, J =7,6, 1,4 Hz, 1 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-O 5 ppm -61,28 (s, 3 F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C21H15C1F3N2O2, 419,0769; encontrado 419,0769.
Ejemplo 103
Figure imgf000053_0004
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-W-(3-((trifluorometil)tio)fenil)benzamida (XJB09-048, NCGC00244491-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,349 min; HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C21H22F3N2O2S, 423,1349; encontrado 423,1360.
Ejemplo 104
Figure imgf000054_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(c¡dohexanocarboxam¡do)-A/-(3-(t¡ofen-2-¡l)feml)benzamida (XJB09-050, NCGC00244466-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t, (Método 1) = 7,234 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,46 (br. s., 1 H), 10,45 (br. s„ 1 H), 8,11 - 8,25 (m, 1 H), 7,92 - 8,02 (m, 1 H), 7,75 - 7,83 (m, 1 H), 7,62 - 7,71 (m, 1 H), 7,55 (dd, J =5,1, 1,2 Hz, 1 H), 7,48­ 7,54 (m, 1 H), 7,34 - 7,48 (m, 3 H), 7,17 - 7,26 (m, 1 H), 7,14 (dd, J =5,0, 3,6 Hz, 1 H), 2,19 - 2,31 (m, 1 H), 1,78 -1,89 (m, 2 H), 1,65 - 1,76 (m, 2 H), 1,53 - 1,64 (m, 1 H), 1,08 - 1,47 (m, 5 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C24H25N2O2S, 405,1631; encontrado 405,1637.
Ejemplo 105
Figure imgf000054_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(tr¡fluorometox¡)-W-(2-((3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)carbamo¡l)fen¡l)benzam¡da (XJB09-052, NCGC00244470-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: ti (Método 1) = 6,983 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,97 (s, 1 H), 10,74 (s, 1 H), 8,09 - 8,26 (m, 2 H), 7,91 - 8,03 (m, 1 H), 7,83 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J =7,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,39 - 7,70 (m, 6 H), 7,33 (td, J =7,6, 1,3 Hz, 1 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm -56,63 (s, 3 F), -61,33 (s, 3 F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H15F6N2O3, 468,0981; encontrado 468,0982.
Ejemplo 106
Figure imgf000054_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-etox¡-W-(2-((3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)carbamo¡l)fen¡l)benzam¡da (XJB09-053, NCGC00244467-01, compuesto 99). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,998 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 11,33 (s, 1 H), 10,82 (s, 1 H), 8,51 (dd, J =8,4, 1,2 Hz, 1 H), 8,28 (t, J =2,1 Hz, 1 H), 7,89- 8,07 (m, 2 H), 7,80 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,55 -7,65 (m, 2 H), 7,38 - 7,55 (m, 2 H), 7,27 (td, J =7,6, 1,3 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J =8,4, 1,0 Hz, 1 H), 7,01 - 7,12 (m, 1 H), 4,30 (q, J =6,9 Hz, 2 H), 1,30 (t, J =6,9 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm -61,40 (s, 3 F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C23H20F3N2O3, 429,1421; encontrado 429,1425.
Ejemplo 107
Figure imgf000054_0004
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-N¡tro-W-(2-((3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)carbamo¡l)fen¡l)benzam¡da (XJB09-055, NCGC00244468-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: ti (Método 1) = 6,695 min; HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C21H15F3N3O4 , 430,1009; encontrado 430,1009.
Ejemplo 108
Figure imgf000055_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2,6-dimetoxi-W-(2-((3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)fenil)benzamida (XJB09-056, NCGC00244474-01, CID-56593296). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,400 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 10,68 (s, 1 H), 10,62 (s, 1 H), 8,43 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,93 (d, J =8,4 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J= 7,7, 1,1 Hz, 1 H), 7,52 -7,64 (m, 2 H), 7,45 (d, J =7,6 Hz, 1 H), 7,34 (t, J =8,4 Hz, 1 H), 7,27 (td, J =7,6, 1,1 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,69 (s, 6 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm -61,29 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C23H20F3N2O4.445,1370; encontrado 445,1380.
Ejemplo 109
Figure imgf000055_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(2-metoxibenzamido)benzoato de metilo (XJB09-051). Una solución de 2-aminobenzoato (2,57 mL, 19,9 mmol) en diclorometano (50,0 mL) y TEA (8,30 mL, 59,5 mmol) se trató a 0 °C con cloruro de 2-metoxibenzoilo (2,67 mL, 19,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice mediante el uso de un gradiente de 0-50 % de EtOAc en hexanos para dar 5,50 g (97 %) del producto del título como un sólido blanco. Tiempo de retención de LC-MS: t2 (Método 2) = 3,761 min; m/z (M+H)+ 286,0.
Ejemplo 110
Figure imgf000055_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-metoxi-W-(2-((3-((trifluorometil)tio)fenil)carbamoil)fenil)benzamida (XJB09-058, NCGC00244475- 01, compuesto 158). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,128 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 11,53 (s, 1 H), 10,79 (s, 1 H), 8,56 (dd, J =8,4, 1,2 Hz, 1 H), 8,22 - 8,39 (m, 1 H), 8,02 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J =8,2, 2,2, 1,2 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,50- 7,64 (m, 3 H), 7,43- 7,49 (m, 1 H), 7,26 (td, J =7,5, 1,2 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J =8,5, 1,1 Hz, 1 H), 7,09 (ddd, J =7,9, 7,2, 1,2 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-^6) 5 ppm - 41,91 (s, 3 F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H18F3N2O3S, 447,0985; encontrado 447,0984.
Ejemplo 111
Figure imgf000056_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-metoxi-N-(2-((3-(metiltio)fenil)carbamoil)fenil)benzamida (XJB09-059, NCGC00244476-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t-, (Método 1) = 6,575 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 11,55 (s, 1 H), 10,54 (s, 1 H), 8,56 (dd, J =8,4, 1,2 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,67 - 7,86 (m, 2 H), 7,46 - 7,65 (m, 3 H), 7,30 (t, J =7,9 Hz, 1 H), 7,24 (td, J =7,6, 1,3 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J =8,5, 1,1 Hz, 1 H), 7,05 - 7,12 (m, 1 H), 7,01 (ddd, J =7,8, 2,0, 1,0 Hz, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 2,46 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H2-1N2OaS, 393,1267; encontrado 393,1268.
Ejemplo 112
Figure imgf000056_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-metoxi-N-(2-((3-(piperidin-1-il)fenil)carbamoil)fenil)benzamida (XJB09-061, NCGC00244492-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t-, (Método 1) = 4,511 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 11,56 (br. s., 1 H), 10,43 (br. s., 1 H), 8,56 (dd, J =8,4, 1,2 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J=1,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,62- 7,80 (m, 1 H), 7,50 - 7,61 (m, 4 H), 7,15-7,31 (m, 4 H), 7,09 (ddd, J =7,9, 7,2, 1,2 Hz, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,10-3,33 (m, 4 H), 1,60- 1,78 (m, 4 H), 1,50- 1,61 (m, 2 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+calc. para C26H28N3O3, 430,2125; encontrado 430,2135.
Ejemplo 113
Figure imgf000056_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(2-metoxibenzamido)-N-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB09-062, NCGC00244493-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t-, (Método 1) = 6,442 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,65 (d, J =0,8 Hz, 1 H), 8,21 (dt, J =8,4, 0,6 Hz, H), 8,03 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,54 - 7,66 (m, 2 H), 7,37 - 7,54 (m, 3 H), 7,20 - 7,33 (m, H), 7,13 (ddd, J =7,9, 7,2, 1,0 Hz, 1 H), 7,04 - 7,11 (m, 1 H), 6,86 - 6,96 (m, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 3,44 (s, 3 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C23H20F3N2O3 , 429,1241; encontrado 429,1418.
Ejemplo 114
Figure imgf000056_0004
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-N-(3-((trifluorometil)sulfonil)fenil)benzamida (XJB09-067, NCGC00244477-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general G. Tiempo de retención de LC-MS: ti (Método 1) = 6,964 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 10,83 (s, 1 H), 10,16 (s, 1 H), 8,57 (t, J =1,6 Hz, 1 H), 8,26 (ddd, J =5,7, 3,7, 2,2 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J =8,3, 1,3 Hz, 1 H), 7,76 - 7,86 (m, 2 H), 7.72 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J =8,5, 7,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,23 (td, J =7,6, 1,2 Hz, 1 H), 2,16 - 2,36 (m, 1 H), 1.73 - 1,87 (m, 2 H), 1,62 - 1,73 (m, 2 H), 1,50 - 1,62 (m, 1 H), 0,82 - 1,46 (m, 5 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm -78,42 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C21H22F3N2O4S, 455,1247; encontrado 455,1253.
Ejemplo 115
Figure imgf000057_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-W-(3-(metilsulfonil)fenil)benzamida (XJB09-068, NCGC00244478-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general G. Tiempo de retención de LC-MS: t, (Método 1) = 5,745 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10,69 (s, 1 H), 10,34 (s, 1 H), 8,30 - 8,40 (m, 1 H), 8,11 (dd, J =8,3, 1,3 Hz, 1 H), 8,00 (dt, J = 7,2, 2,1 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,59-7,71 (m, 2 H), 7,52 (dd, J =8,5, 7,1, 1,6 Hz, 1 H), 7,22 (td, J =7,6, 1,3 Hz, 1 H), 3,20 (s, 3 H), 2,20 - 2,37 (m, 1 H), 1,75-1,91 (m, 2 H), 1,65 - 1,75 (m, 2 H), 1,52 - 1,64 (m, 1 H), 0,95 - 1,45 (m, 5 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C21H25N2O4S, 401,1530; encontrado 401,1524.
Ejemplo 116
Figure imgf000057_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-metoxi-A/-(2-((3-((trifluorometil)sulfonil)fenil)carbamoil)fenil)benzamida (XJB09-069, NCGC00244479-01, compuesto 159). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general G. Tiempo de retención de LC-MS: ti (Método 1) = 6,810 min; 1H RMN (400 MHz, DM SO dj 8 ppm 11,58 (s, 1 H), 11.09 (s, 1 H), 8,82 (t, J =2,1 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J =8,5, 1,3 Hz, 1 H), 8,23 (dt, J =7,0, 2,2 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J =7,7, 1.9 Hz, 1 H), 7,76 - 7,99 (m, 3 H), 7,51 - 7,63 (m, 2 H), 7,27 (td, J =7,5, 1,2 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J =8,4, 1,2 Hz, 1 H), 7.09 (d dd, J =7,9, 7,2, 1,2 Hz, 1 H), 3,99 (s, 3 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 ppm -78,39 (s, 3 F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H18F3N2O5S, 479,0883; encontrado 479,0886.
Ejemplo 117
Figure imgf000057_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-metoxi-A/-(2-((3-(metilsulfonil)fenil)carbamoil)fenil)benzamida (XJB09-070, NCGC00244501-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general G. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 5,590 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,60 (s, 1 H), 10,90 (s, 1 H), 8,47 - 8,71 (m, 2 H), 7,93 - 8,16 (m, 2 H), 7,81 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,62 - 7,72 (m, 2 H), 7,47 - 7,62 (m, 2 H), 7,26 (td, J =7,6, 1,3 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J =8,5, 1,1 Hz, 1 H), 7,09 (ddd, J =7,9, 7,2, 1,0 Hz, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,20 (s, 3 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H21N2O5S, 425,1166; encontrado 425,1169.
Ejemplo 118
Figure imgf000058_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-N-(4'-(trifluorometilH1,1'-bifenil]-3-il)benzamida (XJB09-073, NCGC00244494-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general E. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,588 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 10,51 (d, J =0,4 Hz, 1 H), 10,48 (d, J =0,4 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J =8,4, 1,2 Hz, 1 H), 7,99 - 8,09 (m, 1 H), 7,85 (s, 4 H), 7,75 - 7,82 (m, 2 H), 7,46 - 7,59 (m, 3 H), 7,22 (td, J =7,6, 1,3 Hz, 1 H), 2,18 - 2,35 (m, 1 H), 1,77 - 1,89 (m, 2 H), 1,64 - 1,75 (m, 2 H), 1,51 -1,64 (m, 1 H), 1,08 - 1,45 (m, 5 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-Ca) 5 ppm -60,89 (s, 3 F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C27H26F3N2O2, 467,1941; encontrado 467,1942.
Ejemplo 119
Figure imgf000058_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 3-(ciclohexanocarboxamido)benzoato de metilo (XJB09-080). Una solución de 3-aminobenzoato de metilo (0,903 mL, 6,62 mmol) en diclorometano (10,0 mL) y trietilamina (2,77 mL, 19,9 mmol) se trató a 0 °C con cloruro de ciclohexanocarbonilo (0,970 g, 6,62 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice mediante el uso de un gradiente de 0- 50 % de EtOAc en hexanos para dar 1,61 g (94 %) del producto del título como un sólido blanco que se usó directamente en la reacción a continuación sin purificación adicional. Tiempo de retención de LC-MS: t2 (Método 2) = 3,676 min; m/z (M+H)+ 276,1.
Ejemplo 120
Figure imgf000058_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 3-(ciclohexanocarboxamido)-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB09-097, NCGC00244495-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,516 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-C6) 5 ppm 10,53 (s, 1 H), 10,00 (s, 1 H), 8,21 (t, J =2,1 Hz, 1 H), 8,14 (t, J =2,0 Hz, 1 H), 8,03 (ddd, J =8,2, 1,2, 1,0 Hz, 1 H), 7,81 (ddd, J =8,1, 2,2, 1,1 Hz, 1 H), 7,55­ 7,64 (m, 2 H), 7,37 - 7,49 (m, 2 H), 2,24-2,41 (m, 1 H), 1,69 - 1,92 (m, 4 H), 1,57 - 1,69 (m, 1 H), 1,08 - 1,50 (m, 5 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-C6) 5 ppm -61,29 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C21H22F3N2O2, 391,1628; encontrado 391,1637.
Ejemplo 121
Figure imgf000059_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 3-(ciclohexanocarboxamido)benzoato de etilo (XJB09-079). Una solución de 3-aminobenzoato de etilo (1,00 g, 6,05 mmol) en diclorometano (10,0 mL) y trietilamina (2,53 mL, 18,2 mmol) se trató a 0 °C con cloruro de 2-metoxibenzoilo (0,814 mL, 6,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 hy a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice mediante el uso de un gradiente de 0-50 % de EtOAc en hexanos para dar 1,11 g (61 %) del producto del título como un sólido blanco que se usó directamente en la reacción a continuación, sin purificación adicional. Tiempo de retención de LC-MS: t2 (Método 2) = 3,664 min; m/z (M+H)+ 300,1.
Ejemplo 122
Figure imgf000059_0002
2-metoxi-W-(3-((3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)fenil)benzamida (XJB09-098, NCGC00244496-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,471 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO- de) 5 ppm 10,58 (s, 1 H), 10,30 (s, 1 H), 8,27 - 8,35 (m, 1 H), 8,23 (t, J =2,1 Hz, 1 H), 8,04 (dt, J =8,2, 1,1 Hz, 1 H), 7,88 - 7,99 (m, 1 H), 7,67 (ddd, J =8,0, 1,4, 1,2 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J =7,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,56 - 7,62 (m, 1 H), 7,47 - 7,56 (m, 2 H), 7,41 - 7,47 (m, 1 H), 7,14 - 7,23 (m, 1 H), 7,06 (td, J =7,4, 1,0 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 5 ppm -61,28 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H18F3N2O3, 415,1264; encontrado 415,1275.
Ejemplo 123
Figure imgf000059_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 4-(2-metoxibenzamido)benzoato de etilo (XJB09-077). Una solución de 3-aminobenzoato de etilo (1,00 g, 6,05 mmol) en diclorometano (10,0 mL) y trietilamina (2,53 mL, 18,2 mmol) se trató a 0 °C con cloruro de 2-metoxibenzoilo (0,814 mL, 6,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice mediante el uso de un gradiente de 0-50 % de EtOAc en hexanos para dar 1,77 g (98 %) del producto del título como un sólido blanco que se usó directamente en la reacción a continuación, sin purificación adicional. Tiempo de retención de LC-MS: t2 (Método 2) = 3,683 min; m/z. (M+H)+300,1.
Ejemplo 124
Figure imgf000060_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-metoxi-W-(4-((3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)fenil)benzamida (XJB10-001, NCGC00244497-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,452 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 10,43 (s, 1 H), 10,39 (s, 1 H), 8,24 (t, J =2,2 Hz, 1 H), 8,02 - 8,10 (m, 1 H), 7,95 - 8,02 (m, 2 H), 7,80 - 7,94 (m, 2 H), 7,63 (dd, J =7,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,55 -7,62 (m, 1 H), 7,47 - 7,55 (m, 1 H), 7,43 (ddd, J =7,8, 1,9, 0,9 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J =8,5, 1,1 Hz, 1 H), 7,07 (td, J =7,5, 1,1 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H); 19RMN E (376 MHz, DMSO-^) 5 ppm -61,27 (s, 3 E); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H18F3N2O3, 415,1264; encontrado 415,1269.
Ejemplo 125
Figure imgf000060_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 4-(ciclohexanocarboxamido)benzoato de etilo (XJB09-078). Una solución de 4-aminobenzoato de etilo (1,00 g, 6,05 mmol) en diclorometano (10,0 mL) y trietilamina (2,53 mL, 18,2 mmol) se trató a 0 °C con cloruro de ciclohexanocarbonilo (0,888 g, 6,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice mediante el uso de un gradiente de 0-50 % de EtOAc en hexanos para dar 1,58 g (95 %) del producto del título como un sólido blanco que se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. Tiempo de retención de LC-MS: t2 (Método 2) = 3,687 min; m/z (M+H)+ 276,1.
Ejemplo 126
Figure imgf000060_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 4-(ciclohexanocarboxamido)-W-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB10-015, NCGC00244480-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,473 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-^) 5 ppm 10,37 (s, 1 H), 10,09 (s, 1 H), 8,23 (t, J =2,1 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J =8,4, 1,0 Hz, 1 H), 7,85 - 7,97 (m, 2 H), 7,68 - 7,79 (m, 2 H), 7,52 - 7,64 (m, 1 H), 7,36 -7,47 (m, 1 H), 2,27 - 2,43 (m, 1 H), 1,69 - 1,94 (m, 4 H), 1,58 - 1,69 (m, 1 H), 1,10 - 1,51 (m, 5 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm -61,28 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C21H22F3N2O2 , 391,1628; encontrado 391,1631.
Ejemplo 127
Figure imgf000061_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(2-(dimetilamino)etoxi)-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB10-024, NCGC00244498-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general H. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 4,204 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 10,49 (s, 1 H), 8,11 - 8,39 (m, 1 H), 7,76 -7,99 (m, 1 H), 7,48 - 7,68 (m, 3 H), 7,39 - 7,47 (m, 1 H), 7,23 (dd, J =8,4, 0,8 Hz, 1 H), 7,13 (td, J =7,5, 1,0 Hz, 1 H), 4,41 (dd, J =5,5, 4,5 Hz, 2 H), 3,41 - 3,57 (m, 2 H), 2,80 (s, 6 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C18H20F3N2O2 , 353,1471; encontrado 353,1474.
Ejemplo 128
Figure imgf000061_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(2-metoxi-N-metilbenzamido)benzoato de metilo (XJB 10-022). Una solución de 2-(2-metoxibenzamido)benzoato de metilo (1,16 g, 4,07 mmol) en DMF (10,0 mL) y se trató a 0 °C con NaH (0,813 g, 60 %, 20,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego se añadió gota a gota una solución de Mel (1,27 mL, 20,3 mmol) en DMF (4,00 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se inactivó cuidadosamente con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, secó y concentró para dar el producto final que se usó directamente en la siguiente reacción. Tiempo de retención de LC-MS: t2 (método 2) = 3,293 min; m/z (M+H)+300,1.
Ejemplo 129
Figure imgf000061_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-metoxi-N-metil-N-(2-((3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)fenil)benzamida (XJB10-025, NCGC00244499-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,046 min; HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C23H20F3N2O3 , 429,1421; encontrado 429,1438.
Ejemplo 130
Figure imgf000061_0004
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-metoxi-N-metil-N-(2-(metil(3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)fenil)benzamida (XJB 10-026, NCGC00244500-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 5,994 min; HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C24H22F3N2O3 , 443,1577; encontrado 443,1579.
Ejemplo 131
Figure imgf000062_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-yodo-W-(2-((3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)fenil)benzamida (XJB10-027, NCGC00244482-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general C. Tiempo de retención de LC-MS: ti (Método 1) = 6,879 min; HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C2i Hi5F3IN2O2, 511,0125; encontrado 511,0122.
Ejemplo 132
Figure imgf000062_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(2-(dimetilamino)etoxi)-W-(2-((3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)fenil)benzamida (XJB 10-028, NCGC00244483-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general H. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 4,705 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,11 (s, 1 H), 10,84 (s, 1 H), 8,41 (dd, J =8,5, 1,3 Hz, 1 H), 8,07 - 8,20 (m, 1 H), 7,96 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J =7,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,57 - 7,65 (m, 2 H), 7,52 - 7,57 (m, 1 H), 7,45 - 7,52 (m, 1 H), 7,24 - 7,33 (m, 2 H), 7,13 (td, J =7,5, 1,0 Hz, 1 H), 4,55 (t, J =5,1 Hz, 2 H), 3,49-3,74 (m, 2 H), 2,78 (s, 6 H); HRMS (ESI) m/z (m +H)+ calc. para C25H25F3N3O3, 472,1843; encontrado 472,1851.
Ejemplo 133
Figure imgf000062_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(2-metoxietoxi)-W-(2-((3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)fenil)benzamida (XJB 10­ 029, NCGC00244484-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general H. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,625 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-^) 5 ppm 1H RMN (400 MHz, DMSOd) 5 ppm 11,22 (s, 1 H), 10,80 (s, 1 H), 8,44 (dd, J =8,3, 1,3 Hz, 1 H), 8,21 (t, J =2,2 Hz, 1 H), 7,93 - 7,99 (m, 1 H), 7,91 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J =7,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,55 - 7,64 (m, 2 H), 7,48 - 7,55 (m, 1 H), 7,42 - 7,48 (m, 1 H), 7,27 (td, J =7,6, 1,3 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J =8,5, 1,1 Hz, 1 H), 7,03 - 7,13 (m, 1 H), 4,26 - 4,37 (m, 2 H), 3,61 -3,72 (m, 2 H), 3,11 (s, 3 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-da) 5 ppm -61,36 (s, 3 F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C24H22F3N2O4, 459,1526; encontrado 459,1527.
Ejemplo 134
Figure imgf000062_0004
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(2-metoxietoxi)-W-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB10-030, NCGC00244485-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general H. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,644 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 10,45 (s, 1 H), 8,08 - 8,29 (m, 1 H), 7,93 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 7,83 (dt, J =7,7, 1,8 Hz, 1 H), 7,57 - 7,66 (m, 1 H), 7,49 - 7,57 (m, 1 H), 7,40 - 7,49 (m, 1 H), 7,20 - 7,28 (m, 1 H), 7,05 - 7,18 (m, 1 H), 4,31 (td, J =4,5, 1,9 Hz, 2 H), 3,70 - 3,83 (m, 2 H), 3,29 (s, 3 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 5 ppm -61,26 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C17H17F3NO3, 340,1155; encontrado 340,1162.
Ejemplo 135
Figure imgf000063_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de terc-butil 4-(2-(2-((3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (XJB 10-031, NCGC00244486-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general H. LC-MS Tiempo de retención: t1 (Método 1) = 4,945 min; HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C25H31F3N3O4, 494,2261; encontrado 494,2270.
Ejemplo 136
Figure imgf000063_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-isopropoxi-W-(2-((3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)fenil)benzamida (XJB 10-036, NCGC00244516-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general H. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,126 min; HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C24H22F3N2O3 , 443,1577; encontrado 443,1599.
Ejemplo 137
Figure imgf000063_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-fenoxi-W-(2-((3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)fenil)benzamida (XJB 10-037, NCGC00244517-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general H. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,314 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 11,45 (s, 1 H), 10,73 (s, 1 H), 8,41 - 8,58 (m, 1 H), 8,11 (t, J =2,1 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J =7,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,85 (ddd, J =8,3, 2,2, 1,3 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,42- 7,65 (m, 4 H), 7,21 - 7,37 (m, 4 H), 7,15 (tt, J =7,4, 1,2 Hz, 1 H), 7,01 - 7,12 (m, 2 H), 6,84 (dd, J =8,2, 1,2 Hz, 1 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm -61,27 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C27H2üF3N2O3, 477,1421; encontrado 477,1425.
Ejemplo 138
Figure imgf000063_0004
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(2-(piperidin-1-il)etoxi)-N-(2-((3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)fenil)benzamida (XJB 10-038, NCGC00244518-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general H. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 4,945 min; HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C28H29F3N3O3 , 512,2156; encontrado 512,2172.
Ejemplo 139
Figure imgf000064_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(2-morfolinoetoxi)-W-(2-((3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)fenil)benzamida (XJB 10-039, NCGC00244519-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general H. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 4,752 min; HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C27H27F3N3O4 , 514,1948; encontrado 514,1972.
Ejemplo 140
Figure imgf000064_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(2-(piperidin-1-il)etoxi)-W-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB 10-040, NCGC00244519-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general H. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 4,527 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 10,57 (s, 1 H), 8,23 (br. s., 1 H), 7,89 (d, J =8 , 8 Hz, 1 H), 7,49 - 7,66 (m, 3 H), 7,45 (d, J =8,0 Hz, 1 H), 7,23 (d, J =8,4 Hz, 1 H), 7,13 (t, J =7,4 Hz, 1 H), 4,24 -4,54 (m, 2 H), 3,40 - 3,61 (m, 4 H), 2,84 - 3,05 (m, 2 H), 1,44 - 1,80 (m, 5 H), 1,21 - 1,35 (m, 1 H), HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C27H27F3N3O4, 514,1948; encontrado 514,1972.
Ejemplo 141
Figure imgf000064_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(2-morfolinoetoxi)-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamida (XJB10-041, NCGC00244502-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general H. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 4,280 min; HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C20H22F3N2O3 , 395,1577; encontrado 395,1585.
Ejemplo 142
Figure imgf000064_0004
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(ciclohexanocarboxamido)-W-(2'-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-3-il)benzamida (XJB10-042, NCGC00244503-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general E. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,417 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-C6) 5 ppm 10,46 (s, 1 H), 10,40 (s, 1 H), 8,15 (dd, ,7=8,3, 1,3 Hz, 1 H), 7,83 (dt, J =7,7, 0,8 Hz, 1 H), 7,66 - 7,79 (m, 4 H), 7,57 - 7,65 (m, 1 H), 7,45 -7,57 (m, 1 H), 7,33 - 7,45 (m, 2 H), 7,20 (td, J=1,6, 1,3 Hz, 1 H), 7,05 (dd, ,7=7,6, 1,0 Hz, 1 H), 2,18 - 2,36 (m, 1 H), 1,73 - 1,88 (m, 2 H), 1,63 - 1,74 (m, 2 H), 1,50 - 1,63 (m, 1 H), 0,99 - 1,42 (m, 5 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-C6) 5 ppm -55,34 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C27H26F3N2O2, 467,1941; encontrado 467,1931.
Ejemplo 143
Figure imgf000065_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(2-(p¡peraz¡n-1-¡l)etox¡)-N-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzam¡da (XJB10-043, NCGC00244504-01). Una soluc¡ón de 4-(2-(2-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡lcarbamo¡l)fenox¡)et¡l)p¡peraz¡na-l-carbox¡lato de tere but¡lo (0,099 g, 0,200 mmol) en d¡clorometano (2,00 mL) se trató a 0 °C con TFA (1,00 mL). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 1 h. La mezcla se concentró, se volv¡ó a d¡solver en 2,00 mL de DMSO, se f¡ltró y se purificó med¡ante HPLC de fase ¡nversa Ci8 para dar el producto final. T¡empo de retenc¡ón de LC-MS: ti (Método 1) = 3,872 m¡n; HRMS (ESI) m/z (M+H)+calc. para C20H23F3N3O2 , 394,1737; encontrado 394,1745.
Ejemplo 144
Figure imgf000065_0002
Este ejemplo ¡lustra una síntes¡s de 2-metox¡-N-(2-((3-(t¡ofen-2-¡l)fen¡l)carbamo¡l)fen¡l)benzam¡da (XJB10-044, NCGC00244505-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. T¡empo de retenc¡ón de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,455 m¡n; HRMS (ESl) m/z (M+H)+ calc. para C25H21N2O3S, 429,1267; encontrado 429,1285.
Ejemplo 145
Figure imgf000065_0003
Este ejemplo ¡lustra una síntes¡s de 2-(3-(d¡met¡lam¡no)propox¡)-N-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzam¡da (XJB10-045, NCGC00244506-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general H. T¡empo de retenc¡ón de LC-MS: t, (Método 1) = 4,371 m¡n; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,27 - 10,74 (m, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,92 (d, J =7,4 Hz, 1 H), 7,55 - 7,65 (m, 2 H), 7,48 - 7,54 (m, 1 H), 7,44 (d, J =7,8 Hz, 1 H), 7,17 (d, J =8,4 Hz), 1 H), 7,09 (t, J =7,5 Hz, 1 H), 4,16 (t, J =5,5 Hz, 2 H), 3,04-3,21 (m, 2 H), 2,68 (s, 6 H), 1,97-2,18 (m, 2H); HRMS (ESl) m/z (M+H)+ calc. para Ci9H22F3N2O2, 367,1628; encontrado 367,1628.
Ejemplo 146
Figure imgf000065_0004
Este ejemplo ¡lustra una síntes¡s de 2-(3-(d¡met¡lam¡no)propox¡)-N-(2-((3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)carbamo¡l)fen¡l)benzam¡da (XJB 10-046, NCGC00244507-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general H. T¡empo de retenc¡ón de LC-MS: t1 (Método 1) = 4,868 m¡n; HRMS (ESl) m/z (M+H)+ calc. para C26H27F3N3O3, 486,1999; encontrado 486,2002.
Ejemplo 147
Figure imgf000066_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de ferc-butilo 4-(2-(2-((2-((3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)fenil)carbamoil)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (XJB10-047, NCGC00244481-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general H. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 5,211 min; HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C32H36F3N4O5 , 613,2632; encontrado 613,2642.
Ejemplo 148
Figure imgf000066_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de W-(2-((3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-7-carboxamida (XJB 10- 049, NCGC00244508-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general H. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 4,777 min; HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H16F3N4O2 , 425,1220; encontrado 425,1227.
Ejemplo 149
Figure imgf000066_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(2-(piperazin-1-il)etoxi)-W-(2-((3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)fenil)benzamida (XJB10-050, NCGC00244509-01). Una solución de 4-(2-(2-(2-(3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenilcarbamoil)fenoxi)etil)piperazina-l-carboxilato de ferc-butilo (50,0 mg, 0,082 mmol) en diclorometano (2,00 mL) se trató a 0 °C con TFA (1,00 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla se concentró, se volvió a disolver en 2,00 mL de DMSO, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa C18 para dar el producto final. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 4,303 min; HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C27H28F3N4O3 , 513,2108; encontrado 513,2128.
Ejemplo 150
Figure imgf000066_0004
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(2-etoxibenzamido)benzoato de metilo (XJB11-036). Una solución de 2-aminobenzoato de metil etilo (1,29 mL, 9,92 mmol) en diclorometano (25,0 mL) y trietilamina (4,15 mL, 29,8 mmol) se trató a 0 °C con cloruro de 2-etoxibenzoilo (1,83 g, 9,92 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice mediante el uso de un gradiente de 0-50 % de EtOAc en hexanos para dar 2,70 g (91 %) del producto del título como un sólido blanco que se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. Tiempo de retención de LC-MS: t2 (Método 2) = 3,908 min; m/z. (M+H)+300,1.
Ejemplo 151
Figure imgf000067_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-etoxi-N-(2-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)benzamida (XJB11-037, NCGC00250128-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 5,072 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 11,30 (s, 1 H), 11,01 (s, 1 H), 8,46 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 8,37 (dd, J =5,1, 2,3 Hz, 1 H), 8,13 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J =7,6, 2,2 Hz, 1 H), 7,82 -7,89 (m, 1 H), 7,79 (dd, J =7,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,44 - 7,61 (m, 2 H), 7,13 - 7,25 (m, 3 H), 7,02-7,10 (m, 1 H), 4,28 (q, J =6,9 Hz, 2 H), 1,29 (t, J =7,0 Hz, 3H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C21H20N3O3, 362,1499; encontrado 362,1505.
Ejemplo 152
Figure imgf000067_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-etoxi-N-(2-(piridin-4-ilcarbamoil)fenil)benzamida (XJB11-039, NCGC00250119-02). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 4,341 min; 1H RMN (400 MHz, DMSOCs) 5 ppm 11,01 (s, 1 H), 10,65 (s, 1 H), 8,17 - 8,36 (m, 3 H), 7,72 (dd, J =7,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J =7,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J =4,9, 1,8 Hz, 2 H), 7,38 (td, J =7,9, 1,8 Hz, 1 H), 7,31 (ddd, J =8,5, 7,1,2,0 Hz, 1 H), 7,03- 7,10 (m, 1 H), 6,99 (d, J =8 , 6 Hz, 1 H), 6,68-6,91 (m, 1 H), 4,09 (q, J =6 , 8 Hz, 2 H), 1,11 (t, J = 6 , 8 Hz, 3H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C21H20N3O3 , 362,1499; encontrado 362,1499.
Ejemplo 153
Figure imgf000067_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de N-(3-(terc-butil)fenil)-2-(2-etoxibenzamido)benzamida (XJB11-040, NCGC00250129-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,379 min; HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C26H29N2O3, 417,2173; encontrado 417,2175.
Ejemplo 154
Figure imgf000067_0004
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-etoxi-N-(2-(piridin-4-ilcarbamoil)fenil)benzamida (XJB11-041, NCGC00250107 01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,305 min; HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C23H20F3N2O3S, 461,1141; encontrado 461,1146.
Ejemplo 155
Figure imgf000068_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-etoxi-N-(2-((3-((trifluorometil)sulfonil)fenil)carbamoil)fenil)benzamida (XJB 11­ 043, NCGC00250130-01, compuesto 174). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,963 min; HRMS (ESI) m/z (M+H)+calc. para C23H2oF3N2O5S, 493,1040; encontrado 493,1044.
Ejemplo 156
Figure imgf000068_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-etoxi-N-(2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil)benzamida (XJB11-047, NCGC00250104-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 4,330 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 11,32 (s, 1 H), 10,71 (s, 1 H), 8,89 (d, J =2,3 Hz, 1 H), 8,51 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 8,31 (dd, J =4,7, 1,6 Hz, 1 H), 8,13 (ddd, J =8,7, 2,4, 1,4 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J =7,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J =7,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,54 - 7,63 (m, 1 H), 7,51 (td, J =7,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J =8,2, 4,7 Hz, 1 H), 7,22 - 7,32 (m, 1 H), 7,18 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 7,06 (t, J =7,4 Hz, 1 H), 4,27 (q, J =7,0 Hz, 2 H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C21H20N3O3 , 362,1499; encontrado 362,1507.
Ejemplo 157
Figure imgf000068_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-etoxi-N-(2-((5-yodopiridin-3-il)carbamoil)fenil)benzamida (XJB11-048, NCGC00250103-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,305 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 11,31 (s, 1 H), 10,78 (s, 1 H), 8,85 (d, J =2,3 Hz, 1 H), 8,63 (t, J =2,3 Hz, 1 H), 8,54 (d, J =2,3 Hz, 1 H), 8,49 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J =7,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J =7,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,59 (td, J =7,9, 1,8 Hz, 1 H), 7,52 (ddd, J =8 ,6 , 7,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,23 - 7,31 (m, 1 H), 7,20 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 7,07 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,31 (q, J = 6 , 8 Hz, 2 H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C21H19IN3O3 , 488,0466; encontrado 488,0475.
Ejemplo 158
Figure imgf000069_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 4-(2-etoxibenzamido)nicotinato de metilo (XJB 11-044). Una solución de 4-aminonicotinato (500 mg, 3,29 mmol) en diclorometano (25,0 mL) y trietilamina (1,37 mL, 9,86 mmol) se trató a 0 °C con cloruro de 2-etoxibenzoilo (607 mg, 3,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice mediante el uso de un gradiente de 0-100 % de EtOAc en hexanos para dar 924 mg (94 %) del producto del título como un sólido blanco que se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. Tiempo de retención de LC-MS: t2 (Método 2) = 3,045 min; m/z. (M+H)+ 301,1.
Ejemplo 159
Figure imgf000069_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 4-(2-etoxibenzamido)-N-(3-((trifluorometil)sulfonil)fenil)nicotinamida (XJB11-049, NCGC00250117-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 5,507 min; 1H RMN (400 MHz, DMSOC) 5 ppm 11,71 (s, 1 H), 11,25 (s, 1 H), 9,00 (s, 1 H), 8,77 (t, J =2,2 Hz, 1 H), 8,65 - 8,71 (m, 1 H), 8,54 - 8,64 (m, 1 H), 8,15 - 8,26 (m, 1 H), 7,96 (dd, J =7,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,78 - 7,93 (m, 2 H), 7,56 (ddd, J =8 ,6 , 7,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,24 (d, J =8 , 6 Hz, 1 H), 7,09 (t, J =7,4 Hz, 1 H), 4,35 (q, J =6,9 Hz, 2 H), 1,29 (t, J = 6 , 8 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, DMSOCs) 5 ppm -78,37 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (m H)+ calc. para C22H19F3N3O5S, 494,0992; encontrado 494,1004.
Ejemplo 160
Figure imgf000069_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(2-etoxibenzamido)nicotinato de metilo (XJB 11-045). Una solución de 4-aminonicotinato (500 mg, 3,29 mmol) en diclorometano (25,0 mL) y trietilamina (1,37 mL, 9,86 mmol) se trató a 0 °C con cloruro de 2-etoxibenzoilo (607 mg, 3,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice mediante el uso de un gradiente de 0-100 % de EtOAc en hexanos para dar 840 mg (85 %) del producto del título como un sólido blanco que se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. Tiempo de retención de LC-MS: t2 (Método 2) = 2,975 min; m/z. (M+H)+ 301,1.
Ejemplo 161
Figure imgf000070_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(2-etoxibenzamido)-W-(3-((trifluorometil)sulfonil)fenil)nicotinamida (XJB11-050, NCGC00250118-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 5,472 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,98 (s, 1 H), 10,81 (s, 1 H), 8,47 - 8 , 6 6 (m, 2 H), 8,05 - 8,24 (m, 2 H), 7,75 - 7,87 (m, 2 H), 7,72 (dd, J =7,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J =8,5, 7,1, 2,0 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J =7,6, 4,9 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,00 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,27 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm -78,44 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H19F3N3O5S, 494,0992; encontrado 494,1004.
Ejemplo 162
Figure imgf000070_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-etoxi-W-(2-((3-yodofenil)carbamoil)fenil)benzamida (XJB11-053, NCGC00250105-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,114 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 11,31 (s, 1 H), 10,59 (s, 1 H), 8,50 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 8,27 (t, J =2,0 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J =7,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J =7,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J =8,2, 2,3 Hz, 1 H), 7,41 - 7,60 (m, 3 H), 7,10 - 7,29 (m, 3 H), 7,00 - 7,11 (m, 1 H), 4,31 (q, 7 = 7,0 Hz, 2 H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H20IN2O3 , 487,0513; encontrado 487,0514.
Ejemplo 163
Figure imgf000070_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(2-yodobenzamido)benzoato de metilo (XJB11-035). Una solución de 2-aminobenzoato de metilo (1,29 mL, 9,92 mmol) en diclorometano (25,0 mL) y trietilamina (4,15 mL, 29,8 mmol) se trató a 0 °C con cloruro de 2-yodobenzoilo (2,64 g, 9,92 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante otras 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice mediante el uso de un gradiente de 0- 50 % de EtOAc en hexanos para dar 3,40 g (90 %) del compuesto del título como un sólido blanco. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,308 min; t2 (Método 2) = 3,744 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,97 (s, 1 H), 8,33 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 7,87 - 8,01 (m, 2 H), 7,63 - 7,73 (m, 1 H), 7,46 - 7,62 (m, 2 H), 7,13 - 7,33 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C-15H-13INO3 , 381,9935; encontrado 381,9943.
Ejemplo 164
Figure imgf000070_0004
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-yodo-W-(2-(3-(trifluorometilsulfonil)fenilcarbamoil)fenil)benzamida (XJB11-054, NCGC00250120-01). Una solución de 2-(2-yodobenzamido)benzoato de metilo (500 mg, 1,31 mmol) en tolueno (15,0 mL) se trató a temperatura ambiente con 3-(trifluorometilsulfonil)anilina (443 mg, 1,97 mmol) seguido de trimetilaluminio (1,31 mL, 2,0 M en tolueno, 2,62 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C toda la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró al vacío', y el residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice mediante el uso de un gradiente de 0-50 % de EtOAc en hexanos para dar 677 mg (90 %) del compuesto del título como un sólido blanco. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,816 min; t2 (Método 2) = 3,857 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-^6) 5 ppm 10,96 (s, 1 H), 10,69 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,17 - 8,36 (m, 1 H), 8,02 (d, J =7,8 Hz, 1 H), 7,91 (d, J =7,8 Hz, 1 H), 7,70 - 7,86 (m, 3 H), 7,61 (t, J =7,4 Hz, 1 H), 7,41 - 7,56 (m, 2 H), 7,34 (t, J =7,6 Hz, 1 H), 7,11 - 7,27 (m, 1 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-^6) 5 ppm -78,38 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C21H15F3IN2O4S, 574,9744; encontrado 574,9752.
Ejemplo 165
Figure imgf000071_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 3-(2-etoxibenzamido)isonicotinato de metilo (XJB 11-046). Una solución de 3-aminoisonicotinato de metilo (200 mg, 1,31 mmol) en diclorometano (25,0 mL) y trietilamina (0,550 mL, 3,94 mmol) se trató a 0 °C con cloruro de 2-etoxibenzoilo (243 mg, 1,31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice mediante el uso de un gradiente de 0-100 % de EtOAc en hexanos para dar 45 mg (11 %) del título producto como un sólido blanco que se usó directamente en la reacción a continuación, sin purificación adicional.
Ejemplo 166
Figure imgf000071_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 3-(2-etoxibenzamido)-W-(3-((trifluorometil)sulfonil)fenil)isonicotinamida (XJB11-055, NCGC00250121-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 5,766 min; HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H19F3N3O5S, 494,0992; encontrado 494,1000.
Ejemplo 167
Figure imgf000071_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 3-(2-etoxibenzamido)picolinato de metilo (XJB 11-056). Una solución de 3-aminopicolinato de metilo (500 mg, 3,29 mmol) en diclorometano (25,0 mL) y trietilamina (1,37 mL, 9,86 mmol) se trató a 0 °C con cloruro de 2-etoxibenzoilo (607 mg, 3,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice mediante el uso de un gradiente de 0-100 % de EtOAc en hexanos para dar 741 mg (75 %) del producto del título como un sólido blanco que se usó directamente en la reacción a continuación, sin purificación adicional. Tiempo de retención de LC-MS: t2 (Método 2) = 3,519 min; m/z (M+H)+301,1.
Ejemplo 168
Figure imgf000072_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(2-etoxibenzamido)-N-(3-((trifluorometil)sulfonil)fenil)nicotinamida (XJB11-058, NCGC00250122-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,402 min; HRMS (ESI) m/z (M+Na)+ calc. para C22H-isF3N3NaO5S, 516,0811; encontrado 516,0837.
Ejemplo 169
Figure imgf000072_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(2-etoxibenzamido)tiofeno-3-carboxilato de metilo (XJB11-057). Una solución de 2-aminotiofeno-3-carboxilato (500 mg, 3,18 mmol) en diclorometano (25,0 mL) y trietilamina (1,33 mL, 9,54 mmol) se trató a 0 °C con cloruro de 2-etoxibenzoilo (587 mg, 3,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice mediante el uso de un gradiente de 0-100 % de EtOAc en hexanos para dar 798 mg (82 %) del producto del título como un sólido blanco que se usó directamente en la reacción a continuación, sin purificación adicional.
Ejemplo 170
Figure imgf000072_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(2-etoxibenzamido)-N-(3-((trifluorometil)sulfonil)fenil)tiofeno-3-carboxamida (XJB11-059, NCGC00250123- 01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: ti (Método 1) = 7,341 min; HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C2 i Hi8F3N2O5S2, 499,0604; encontrado 499,0608.
Ejemplo 171
Figure imgf000072_0004
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(2-etoxifenilsulfonamido)benzoato de metilo (XJB 11-060). Una solución de 2-aminobenzoato de metilo (206 mg, 1,359 mmol) en diclorometano (5,00 mL) y trietilamina (0,568 mL, 4,08 mmol) se trató a 0 °C con cloruro de 2-etoxibenceno-l-sulfonilo (300 mg, 1,359 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice mediante el uso de un gradiente de 0- 100 % de EtOAc en hexanos para dar 274 mg (60 %) del producto del título como un sólido blanco que se usó directamente en la reacción a continuación, sin purificación adicional. Tiempo de retención de LC-MS: t2 (Método 2) = 3,698 min; m/z (M+H)+ 336,1.
Ejemplo 172
Figure imgf000073_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(2-etox¡femlsulfonam¡do)-A/-(3-((tnfluorometil)sulfoml)feml)benzam¡da (XJB11-062, NCGC00250124-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: ti (Método 1) = 6,631 min; HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C22H20F3N2O6S2, 529,0709; encontrado 529,0716.
Ejemplo 173
Figure imgf000073_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de AZ-^-amino-S-^rifluorometilfenil^-^-etoxibenzamido^enzamida (XJB11-063, NCGC00250125-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t, (Método 1) = 6,408 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,43 (s, 1 H), 9,89 (s, 1 H), 8,48 (d, J =7,8 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J =7,8, 2,0 Hz, 2 H), 7,53 - 7,61 (m, 1 H), 7,49 (td, J =7,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,42 (d, J =7,8 Hz, 1 H), 7,24 (t, J =7,6 Hz, 1 H), 7,14 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 6,98 - 7,08 (m, 2 H), 6,85 (dd, J =8 ,6 , 2,3 Hz, 1 H), 5,46 (s, 2 H), 4,20 (q, 7= 6,9 Hz, 2 H), 1,26 (t, J = 6 , 8 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 ppm -60,99 (s, 3 F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C23H21F3N3O3 , 444,1530; encontrado 444,1536.
Ejemplo 174
Figure imgf000073_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 3-(2-etoxibenzamido)propanoato de etilo (XJB11-061). Una solución de 3-aminopropanoato de etilo, sal HCl (300 mg, 1,95 mmol) en diclorometano (25,0 mL) y trietilamina (0,817 mL, 5,86 mmol) se trató a 0 °C con cloruro de 2-etoxibenzoilo (361 mg, 1,95 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice mediante el uso de un gradiente de 0-100 % de EtOAc en hexanos para dar 478 mg (92 %) del producto del título como un aceite incoloro que se usó directamente en la reacción a continuación, sin purificación adicional. Tiempo de retención de LC-MS: t2 (Método 2) = 3,346 min; m/z (M+H)+ 266,1.
Ejemplo 175
Figure imgf000073_0004
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-etox¡-W-(3-oxo-3-((3-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)fen¡l)am¡no)prop¡l)benzam¡da (XJB11-064, NCGC00250126- 01, CID-56593338). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 5,985 min; 1RMN H (400 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 10,62 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,39 (t, J =5,9 Hz, 1 H), 7,93 - 8,07 (m, 1 H), 7,82 (dd, J =7,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,78 (d, J =5,5 Hz, 2 H), 7,38 - 7,48 (m, 1 H), 7,08 (d, J =8 , 6 Hz, 1 H), 6,96 - 7,04 (m, 1 H), 4,09 (q, J =6,8 Hz, 2 H), 3,61 (q, J =6,0 Hz, 2 H), 2,68 (t, J =6,3 Hz, 2 H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm -78,46 (s, 3 F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C19H20F3N2O5S, 445,1040; encontrado 445,1042.
Ejemplo 176
Figure imgf000074_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de la Mezcla de 6-(2-etoxifenil)-10-(trifluorometil)benzo[4,5]imidazo[ 1,2-c]quinazolina y 6-(2-etoxifenil)-9-(trifluorometil) benzo[4,5]imidazo[l,2-c]quinazolina (XJB11-067-2, NCGC00250127-01). Una solución de W-(2-amino-5-(trifluorometil)fenil)-2-(2-etoxibenzamido)benzamida (30,0 mg, 0,068 mmol) en ácido acético glacial (1,00 mL) se calentó a 70 °C durante 16 h. La mezcla se concentró, se volvió a disolver en 2,00 mL de DMSO, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa C18 para dar los productos finales como una mezcla.
Ejemplo 177
Figure imgf000074_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-propoxi-W-(2-((3-((trifluorometil)sulfonil)fenil)carbamoil)fenil)benzamida (XJB 11-068, NCGC00250109-01, compuesto 179). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general H. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,147 min; HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C24H22F3N2O5S, 507,1196; encontrado 507,1219.
Ejemplo 178
Figure imgf000074_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-etoxi-W-(2-(6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)fenil)benzamida (XJB11-069, NCGC00250108-01). Una solución de N-(2-amino-5-(trifluorometil)fenil)-2-(2-etoxibenzamido)benzamida (30,0 mg, 0,068 mmol) en ácido acético glacial (1,00 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se concentró, se volvió a disolver en 2,00 mL de DMSO, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa C18 para dar los productos finales. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,588 min; HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C23H19F3N3O2, 426,1424; encontrado 426,1437.
Ejemplo 179
Figure imgf000074_0004
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-butoxi-N-(2-((3-((trifluorometil)sulfonil)fenil)carbamoil)fenil)benzamida (XJB 11­ 070, NCGC00250110-01, compuesto 180). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general H. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,325 min; t2 (Método 2 ) = 3,971 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 11,25 (s, 1 H), 11,09 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,53 (d, J =8 , 6 Hz, 1 H), 8,24 (ddd, J =7,2, 2,2, 2,0 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J =7,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,77 - 7,89 (m, 3 H), 7,60 (td, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,43 - 7,56 (m, 1 H), 7,28 (td, J =7,5, 1,0 Hz, 1 H), (d, J =8 , 6 Hz, 1 H), 7,00 - 7,11 (m, 1 H), 4,18 (t, J =6 , 8 Hz, 2 H), 1,54 - 1,75 (m, 2 H), (sxt, J =7,4 Hz, 2 H), 0,69 (t, J =7,4 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-C6) 5 ppm - 78,42 (s, 3 F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C25H24F3N2O5S, 521,1353; encontrado 521,1359.
Ejemplo 180
Figure imgf000075_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-W-(2-((3-((trifluorometil)sulfonil)fenil)carbamoil)fenil)benzamida (XJB 11-071, NCGC00250111-01, compuesto 177). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general H. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,804 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 ppm 11,07 (s, 1 H), 11,03 (s, 1 H), 8,61 (t, J =2,2 Hz, 1 H), 8,41 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 8,19 - 8,33 (m, 1 H), 7,70 - 7,94 (m, 4 H), 7,58 - 7,67 (m, 1 H), 7,47 - 7,58 (m, 1 H), 7,35 (d, J =8 , 6 Hz, 1 H), 7,26 - 7,33 (m, 1 H), 7,17 (t, J =7,4 Hz, 1 H), 4,92 (q, 7 = 9,0 Hz, 2 H); 19F RMN (376 MHz, DMSOd) 5 ppm -72,45 (s, 3 F), -78,46 (s, 3 F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C23H17F6N2O5S, 547,0757; encontrado 547,0762.
Ejemplo 181
Figure imgf000075_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(etiltio)-W-(2-((3-((trifluorometil)sulfonil)fenil)carbamoil)fenil)benzamida (XJB 11-072, NCGC00250106-01, CID-56593341). Se cargó un tubo con CuI (3,3 mg, 0,017 mmol), 1 ,10 -fenantrolina (6,3 mg, 0,035 mmol), (56,7 mg, 0,174 mmol), 2-yodo-W-(2-(3-(trifluorometilsulfonil) fenilcarbamoil)fenil)benzamida (50,0 mg, 0,087 mmol) y etanotiol (10,8 mg, 0,174 mmol) en tolueno (1,50 mL) bajo N2. El tubo se selló y la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 24 h. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se trató con una pequeña porción de Si-THIOL para eliminar el cobre. La mezcla se concentró, se volvió a disolver en 2,00 mL de DMSO, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa C18 para dar el producto final. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,910 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-C6) 5 ppm 10,95 (s, 1 H), 10,73 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,28 (dt, J =6,7, 2,0 Hz, 1 H), 8,10 (d, J =7,8 Hz), 1 H), 7,74 - 7,91 (m, 3 H), 7,57 - 7,66 (m, 1 H), 7,51 - 7,57 (m, 1 H), 7,39 - 7,48 (m, 2 H), 7,31 (td, J =7,6, 1,2 Hz, 1 H), 7,24 (ddd, J =7,4, 4,9, 3,7 Hz, 1 H), 2,90 (q, 7=7,3 Hz, 2 H), 1,13 (t, J =7,2 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, DMSOds) 5 ppm -78,40 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C23H20F3N2O4S2, 509,0811; encontrado 509,0814.
Ejemplo 182
Figure imgf000075_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(2-isopropoxibenzamido)benzoato de metilo (XJB 12-040). Una solución de 2-aminobenzoato de metilo (0,245 mL, 1,89 mmol) en diclorometano (8,00 mL) y trietilamina (0,53 mL, 3,78 mmol) se trató a 0 °C con cloruro de 2-isopropoxibenzoilo (250 mg, 1,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a0°C durante 2 horas y luego a temperatura ambiente durante otras 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice mediante el uso de un gradiente de 0-50 % de EtOAc en hexanos para dar 320 mg (81 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. Tiempo de retención de LC-MS: ti (Método 1) = 6,576 min; t2 (Método 2) = 3,825 min; 1H RMN (400 MHz, DMSOC) 5 ppm 11,59 (s, 1 H), 8,63 (d, J =8 , 6 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J =7,8, 2,0 Hz, 1H), 7,64 (ddd, J =8,5, 1,6 Hz, 1 H), 7,45 - 7,56 (m, 1 H), 7,13-7,27 (m, 2 H), 6,94-7,09 (m, 1 H), 4,82 (dq, J =6,3, 6,0 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 1,35 (d, j=5,9 Hz, 6 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C18H20NO4, 314,1387; encontrado 314,1399.
Ejemplo 183
Figure imgf000076_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-isopropoxi-N-(2-(3-(trifluorometilsulfonil)fenilcarbamoil)fenil)benzamida (XJB11-073, NCGC00250135- 01, compuesto 178). Se cargó un tubo pW con yoduro de cobre (I) (3,3 mg, 0,017 mmol), I , 10-fenantrolina (6,3 mg, 0,035 mmol), carbonato de cesio (56,7 mg, 0,174 mmol), 2-yodo-N-(2-(3-(trifluorometilsulfonil)fenilcarbamoil)fenil)benzamida (50,0 mg, 0,087 mmol), propan-2-ol (10,5 mg, 0,174 mmol) y tolueno seco (1,50 mL). El tubo se selló y la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante toda la noche. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente y se trató con Si-Thio. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite naranja que se recogió en 1,5 mL de DMSO y se purificó a través de C18 HPLC de fase inversa para dar 1,7 mg (4 %) del compuesto del título como un sólido blanco. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,974 min; t2 (Método 2) = 3,881 min; 1H RMN (400 MHz, DMSOCs) 5 ppm 11,08 (br. s., 1 H), I I , 07 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,46 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 8,18 (dt, J =7,4, 2,0 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,77- 7,87 (m, 3 H), 7,57 - 7,63 (m, 1 H), 7,49 (ddd, J =8,7, 7,1, 1,8 Hz, 1 H), 7,28 (td, J =7,5, 1,0 Hz, 1 H), 7,19 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 7,03 (t, J =7,6 Hz, 1 H), 4,79 (m, 1 H), 1,31 (d, 6 H); 19RMN E (376 MHz, DMSOCs) d ppm -78,36 (s, 3 F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C24H22E3N2O5S, 507,1196; encontrado 507,1221.
O una solución de 2-(2-isopropoxibenzamido)benzoato de metilo (110 mg, 0,351 mmol) en tolueno (4,00 mL) se trató con 3-(trifluorometilsulfonil)anilina (119 mg, 0,527 mmol) a temperatura ambiente, seguido de trimetilaluminio (0,503 mL, 2,0 M en tolueno, 1,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante toda la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice mediante el uso de un gradiente de 0-80 % de EtOAc en hexanos para dar 130 mg (73 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 184
Figure imgf000076_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de (E)-2-etoxi-N-(2-((3-(prop-1-en-1-il)fenil)carbamoil)fenil)benzamida (XJB11-074, NCGC00250131-01). Una mezcla de 2-etoxi-N-(2-(3-yodofenilcarbamoil)fenil)benzamida (50,0 mg, 0,103 mmol), ácido (E)-prop-1-enilborónico (13,3 mg, 0,154 mmol) y Pd(PPh3)4 (5,9 mg, 5,14 pmol) en DMF (1,50 mL) y una solución acuosa de Na2CO32,0 N (0,500 mL) se calentó en pW a 100 °C durante 30 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió una pequeña porción de Si-THIOL para eliminar el paladio. La mezcla se filtró y purificó mediante HPLC de fase inversa C18 para dar el producto final. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,093 min; 1H RMN (400 MHz, DMSOC) 5 ppm 11,35 (s, 1 H), 10,48 (s, 1 H), 8,51 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J =7,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,70 - 7,82 (m, 2 H), 7,42 - 7,63 (m, 3 H), 7,21 - 7,33 (m, 2 H), 7,18 (d, J =8 , 6 Hz, 1 H), 7,12 (d, J =7,8 Hz, 1 H), 7,06 (t, J =7,4 Hz, 1 H), 6,33 - 6,46 (m, 1 H), 6,16 - 6,32 (m, 1 H), 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,84 (dd, J =6,7, 1,6 Hz, 3 H), 1,30 (t, J =7,0 Hz, 3 H), HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C25H25N2O3, 401,1860; encontrado 401,1859.
Ejemplo 185
Figure imgf000077_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de (Z)-2-etox¡-A/-(2-((3-(prop-1-en-1-¡l)fen¡l)carbamo¡l)fen¡l)benzam¡da (XJB11-075, NCGC00250132-01). Una mezcla de 2-etox¡-A/-(2-(3-yodofen¡lcarbamo¡l)fen¡l)benzam¡da (50,0 mg, 0,103 mmol), ác¡do (ZJ-prop-1-en¡lborón¡co (13,3 mg, 0,154 mmol) y Pd(PPh3)4 (5,9 mg, 5,14 |jmol) en DMF (1,50 mL) y soluc¡ón acuosa de Na2CO3 de 2,0 N (0,500 mL) se calentó en jW a 100 °C durante 30 m¡n. La reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se añad¡ó una pequeña porc¡ón de S¡-THIOL para el¡m¡nar el palad¡o. La mezcla se f¡ltró y pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa C18 para dar el producto f¡nal. T¡empo de retenc¡ón de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,100 m¡n; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 11,33 (s, 1 H), 10,52 (s, 1 H), 8,50 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J =7,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,71 - 7,80 (m, 2 H), 7,59 - 7,64 (m, 1 H), 7,53 - 7,59 (m, 1 H), 7,51 (ddd, J =8,5, 2,0 Hz, 1 H), 7,32 (t, J =7,8 Hz, 1 H), 7,25 (t, J =7,8 Hz, 1 H), 7,18 (d, J =8 , 6 Hz, 1 H), 7,00 - 7,10 (m, 2 H), 6,39 (dd, J =11,7, 2,3 Hz, 1 H), 5,60 - 5,92 (m, 1 H), 4,27 (q, J =6,9 Hz, 2 H), 1,86 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 3 H), 1,30 (t, J = 6 , 8 Hz, 3 H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C25H25N2O3 , 401,1860; encontrado 401,1862.
Ejemplo 186
Figure imgf000077_0002
Este ejemplo ¡lustra una síntes¡s de W-(3-c¡anofen¡l)-2-(2-etox¡benzam¡do)benzam¡da (XJB11-080, NCGC00250133-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. T¡empo de retenc¡ón de LC-MS: t 1 (Método 1) = 6,342 m¡n; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 11,28 (s, 1 H), 10,83 (s, 1 H), 8,49 (d, J =7,8 Hz, 1 H), 8,22 (t, J =1,6 Hz, 1 H), 7,95 - 8,04 (m, 1 H), 7,93 (dd, J =7,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J =7,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,54 - 7,63 (m, 3 H), 7,51 (ddd, J =8,5, 7,1, 2,0 Hz, 1 H), 7,23 - 7,33 (m, 1 H), 7,19 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 7,00 - 7,13 (m, 1 H), 4,29 (q, J =7,0 Hz, 2H), 1,30 (t, J =7,0 Hz, 3H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C23H20N3O3, 386,1499; encontrado 386,1515.
Ejemplo 187
Figure imgf000077_0003
Este ejemplo ¡lustra una síntes¡s de 2-am¡no-3-(2-etox¡benzam¡do)benzoato de met¡lo (XJB11-082). Una soluc¡ón de 2,3-d¡am¡nobenzoato (100 mg, 0,602 mmol) en d¡clorometano (5,00 mL) y TEA (0,252 mL, 1,81 mmol) se trató a 0 °C con cloruro de 2-etox¡benzo¡lo (111 mg, 0,602 mmol). La mezcla de reacc¡ón se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el mater¡al bruto se usó d¡rectamente en la reacc¡ón a cont¡nuac¡ón.
Ejemplo 188
Figure imgf000077_0004
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(2-etoxifenil)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (XJB 11-083). Una solución de 2-amino-3-(2-etoxibenzamido)benzoato de metilo bruto (189 mg, 0,602 mmol) en ácido acético glacial (3,00 mL) se calentó a 70 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice mediante el uso de un gradiente de 0-20 % de MeOH en diclorometano para dar 165 mg (92 %) del compuesto del título como un sólido blanco. Tiempo de retención de LC-MS: t2 (Método 2) = 3,088 min; m/z (M+H)+ 297,1.
Ejemplo 189
Figure imgf000078_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-(2-etoxifenil)-W-(3-((trifluorometil)sulfonil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida (XJB 11-086, NCGC00250115-01). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general A. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 6,265 min; HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C23H19F3 N3O4S, 490,1043; encontrado 490,1049.
Ejemplo 190
Figure imgf000078_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de carbamato de terc-butilo (2-formilfenil) (XJB 11-088). Una solución de 2-(hidroximetil)fenilcarbamato de terc-butilo (0,370 g, 1,66 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (0,914 g, 2,15 mmol) en diclorometano (15,0 mL) se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice mediante el uso de 10 % de EtOAc en hexanos para dar 300 mg (82 %) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Ejemplo 191
Figure imgf000078_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de (2-(((3-((trifluorometil)sulfonil)fenil)amino)metil)fenil)carbamato de terc-butilo (XJB 11-090). Una mezcla de 2-formilfenilcarbamato de terc-butilo (80,0 mg, 0,362 mmol) y 3-(trifluorometilsulfonil)anilina (122 mg, 0,542 mmol) en MeOH (2,00 mL) se trató con Ti(O'Pr)4 (0,212 mL, 0,723 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, luego se trató con NaBH4 (20,5 mg, 0,542 mmol) y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de NH4OH 2 N, el precipitado inorgánico resultante se filtró y el filtrado se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, secó y concentró para dar el producto final como un aceite incoloro el cual se usó directamente en la reacción a continuación. Tiempo de retención de LC-MS: t2 (Método 2) = 3,869 min; m/z (M+H)+431,1.
Ejemplo 192
Figure imgf000078_0004
Este ejemplo ilustra una síntesis de W-(2-aminobencil)-3-((trifluorometil)sulfonil)anilina (XJB11-091). Una solución de 2-((3-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)metil)fenilcarbamato de terc-butilo (0,156 g, 0,362 mmol) en diclorometano (2,00 mL) se trató a 0 °C con TFA (2,00 mL, 26,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró para dar el producto final el cual se usó directamente en la reacción a continuación.
Ejemplo 193
Figure imgf000079_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-etoxi-N-(2-(((3-((trifluorometil)sulfonil)fenil)amino)metil)fenil)benzamida (XJB 11-097, NCGC00250112-01). Una solución de A/-(2-aminobencil)-3-(trifluorometilsulfonil)anilina (0,060 g, 0,181 mmol) en diclorometano (2,00 mL) y TEA (0,075 mL, 0,535 mmol) se trató a 0 °C con cloruro de 2-etoxibenzoilo (0,033 g, 0,181 mmol). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró, se volvió a disolver en 2,00 mL de DMSO, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa C18 para dar el producto final. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1 ) = 6,813 min; HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C23H22E3N2O4S, 479,1247; encontrado 479,1249.
Ejemplo 194
Figure imgf000079_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de 7-amino-2-(3-(trifluorometil)fenil)isoindolin-1-ona (XJB11-098). Una mezcla de 7-aminoisoindolin-1-uno (80,0 mg, 0,540 mmol), 1-iodo-3-(trifluorometil)benceno (176 mg, 0,648 mmol), (1S, 2S)-N1,M2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,017 mL, 0,108 mmol), CuI (5,1 mg, 0,027 mmol) y K2CO3 (149 mg, 1,08 mmol) en tolueno (3,00 mL) se agitó durante toda la noche a 110 °C. La mezcla de reacción se concentró y el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice mediante el uso de un gradiente de 0-100 % de EtOAc en hexanos para dar 39,0 mg (25 %) del compuesto del título como un sólido blanco. Tiempo de retención de LC-MS: t2 (Método 2) = 3,736 min; m/z(M+H)+ 293,1.
Ejemplo 195
Figure imgf000079_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 2-etoxi-N-(3-oxo-2-(3-(trifluorometil)fenil)isoindolin-4-il)benzamida (XJB12-002, NCGC00250113-01). Una solución de 7-amino-2-(3-(trifluorometil)fenil)isoindolin-1-ona (18,0 mg, 0,062 mmol) en diclorometano (1,00 mL) y TEA (0,026 mL, 0,185 mmol) se trató a 0 °C con cloruro de 2-etoxibenzoilo (17,1 mg, 0,092 mmol). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró, se volvió a disolver en 2,00 mL de DMSO, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa C18 para dar el producto final. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 7,538 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 12,04 (s, 1 H), 8,98 (d, ,7=8,2 Hz, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,35 (dd, ,7=8,2, 2,7 Hz, 1 H), 8,27 (dd, ,7=7,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,93 - 8,05 (m, 2 H), 7,79 - 7,92 (m, 2 H), 7,65 (d, ,7=7,8 Hz, 1 H), 7,57 (d, ,7=8,2 Hz, 1 H), 7,35 - 7,50 (m, 1 H), 5,41 (s, 2 H), 4,72 (q, ,7=6,8 Hz, 2 H), 1,68 - 1,82 (t, J =7,2 Hz, 3 H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm -61,34 (s, 3F); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C24H20F3N2O3 , 441,1421; encontrado 441,1429.
Ejemplo 196
Figure imgf000080_0001
Este ejemplo ilustra una síntesis de W-(3-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-2-(2-etoxibenzamido)benzamida (XJB12-006, NCGC00250114-01). Una solución de W-(3-cianofenilo)-2-(2-etoxibenzamido)benzamida (0,066 g, 0,171 mmol) en agua (1,00 mL) se trató a temperatura ambiente con ZnBr2 (0,058 g, 0,257 mmol) y NaN3 (0,033 g, 0,513 mmol). El valor de pH de la solución se ajustó a ~ 7 mediante varias gotas de solución acuosa de NaOH 1 N. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 60 horas. Se añadió otra alícuota de reactivos y la mezcla se calentó a 120 °C durante 24 h adicionales. La mezcla de reacción se filtró y purificó mediante HPLC de fase inversa C18 para dar dos productos NCGC00250114-01 y NCGC00250134-01. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 5,547 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 11,36 (s, 1 H), 10,77 (s, 1 H), 8,61 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8,52 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J =7,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,85 - 7,91 (m, 1 H), 7,81 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,74 (d, J =7,8 Hz, 1 H), 7,53 -7,63 (m, 2 H), 7,50 (ddd, J =8 ,6 , 7,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,23 - 7,31 (m, 1 H), 7,18 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 7,01 - 7,10 (m, 1 H), 4,30 (q, J =7,0 Hz, 2 H), 1,28 (t, J =7,0 Hz, 3H); HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C23H21N6O3, 429,1670; encontrado 429,1673.
Ejemplo 197
Figure imgf000080_0002
Este ejemplo ilustra una síntesis de W-(3-carbamimidoilfenil)-2-(2-etoxibenzamido)benzamida (XJB12-008, NCGC00250116-01). Una suspensión de cloruro de amonio (267 mg, 5,00 mmol) en benceno (5,00 mL) a 5 °C, se añadió lentamente un trimetilaluminio (2,0 M en tolueno, 2,50 mL, 5,00 mmol). Después de completar la adición, se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 - 2 horas hasta que cesó la evolución del gas. La solución estaba lista para usar. Se añadieron 0,394 mL de la solución in situ anterior a otra solución de W-(3-cianofenil)-2-(2-etoxibenzamido)benzamida (50,0 mg, 0,130 mmol) en tolueno (1,00 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó bajo argón 80 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró como un aceite amarillo. El material bruto se volvió a disolver en 2,00 mL de DMSO, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa C18 para dar el producto final. Tiempo de retención de LC-MS: t1 (Método 1) = 4,349 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,36 (s, 1 H), 10,78 (s, 1 H), 8,58 - 8,64 (m, 1 H), 8,52 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J =7,6, 2,2 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J =8,2, 2,7 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J =7,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,74 (d, J =7,4 Hz, 1 H), 7,53- 7,62 (m, 2 H), 7,50 (ddd, J =8 ,6 , 7,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,24- 7,32 (m, 1 H), 7,18 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 7,06 (t, J =7,6 Hz, 1 H), 4,30 (q, J =7,0 Hz, 2 H), 1,28 (t, J =6 , 8 Hz, 3 H) (3 protones N-H no aparecieron); HRMS (eSi) m/z (M+H)+ calc. para C23H23N4O3 , 403,1765; encontrado 403,1766.
Ejemplo 198
Figure imgf000080_0003
Este ejemplo ilustra una síntesis de 3-(4-(1H-Tetrazol-5-il)fenil)-2-(2-etoxifenil)quinazolin-4(3H)-ona (XJB12-010, NCGC00250134-01). El compuesto del título se preparó como un subproducto de la síntesis de W-(3-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-2-(2-etoxibenzamido)benzamida (XJB12-006, NCGC00250114-01). Tiempo de retención de LC-MS: ti (Método 1) = 5,100 min; HRMS (ESI) m/z (M+H)+ calc. para C23H19N6O2, 411,1564; encontrado 411,1569.
Ejemplo 199
Este ejemplo demuestra la activación del receptor RXFP1 que da como resultado la estimulación de la producción de AMPc mediante varias modalidades de la descripción en el ensayo de AMPc RXFP1 en células HEK293-RXFP1. El receptor RXFP1 se acopla a la proteína Gs y la activación del receptor da como resultado la estimulación de la producción de AMPc. Para cribar los agonistas del receptor, RXFP1 se expresó de forma estable en células de riñón embrionario humano (HEK293-RXFP1), que han demostrado previamente que constituyen un modelo funcional basado en células para la trayectoria de señalización RXFPl-AMPc.1617 Los niveles de AMP cíclico se detectaron mediante el uso del kit de ensayo de AMPc HTRF.18 Este ensayo usa un anticuerpo anti-AMPc marcado con criptato de europio (K-a-AMPc) y AMPc marcado con colorante d2 (AMPc-d2) como trazador en un sistema de detección de transferencia de energía de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET). La TR-FRET entre el K-a-AMPc y el AMPc-d2 es interrumpida por el AMPc en los lisados celulares, por lo tanto permite la detección de la TR-FRET en un formato homogéneo que es adecuado para HTS. El ensayo se llevó a cabo en presencia de un inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), Ro 20-1724, para amplificar la señal de AMPc. El cribado primario se llevó a cabo en un formato de 1536 pocillos; sin embargo, debido a una relación señal/fondo más sólida, todos los experimentos de seguimiento posteriores se llevaron a cabo en un formato de 384 pocillos.
Para el cribado primario, se sembraron células HEK293-RXFP1 a razón de 2000 células/pocillo en 3 pl/pocillo de medio con un dispensador MultiDrop Combi (Thermo Scientific, Logan, UT), y se dejaron adherir durante toda la noche a 37 °C, 5% de CO2. A continuación, se añadió 1 pl/pocillo de 400 pM de Ro 20-1724 en PBS, seguido de la adición de 23 nL/pocillo de solución de compuesto en DMSO con una transferencia de pintool (Kalypsys, San Diego, CA). Se dejó que las células se estimularan con los compuestos durante 30 minutos a 37 °C, 5 % de CO2, después de lo cual se dispensó 1 pl/pocillo de cada reactivo de detección HTRF con un dispensador BioRAPTR FRD. Los reactivos de detección se diluyeron antes de la adición de la siguiente manera: Anticuerpo K-a-AMPc a 1:20 y AMPcd2 a 1:18 en tampón de lisis HTRF (suministrado en el kit de ensayo). Las placas se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se leyó la señal en un lector de placas ViewLux (PerkinElmer, Waltham, MA).
El ensayo se ejecutó de acuerdo con el siguiente protocolo:
Figure imgf000081_0001
Los resultados se exponen en las Tablas 1-7, en donde AC50 (pM) indica la potencia del compuesto en micromolar, o más específicamente la concentración a la cual el compuesto activa la actividad funcional del receptor en su cantidad semimáxima. La Respuesta Máx. indica cuál es la cantidad máxima de actividad funcional inducida por el compuesto, como un porcentaje de la activación máxima del receptor inducida mediante altas concentraciones de forskolina.
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000086_0002
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Tabla 4
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
inactivo N A
Figure imgf000098_0002
inactivo N/A
Figure imgf000098_0003
inactivo N/A
Figure imgf000098_0004
inactivo N/A
Figure imgf000098_0005
inactivo N/A
Figure imgf000098_0006
inactivo N A Tabla 6
Figure imgf000099_0001
RXFP1 Respuesta AC50 (uM) maxima
Figure imgf000099_0002
Figure imgf000099_0003
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
OEt
Figure imgf000103_0001
1,06 93 %
Figure imgf000103_0002
Ejemplo 200
Este ejemplo ilustra la activación de la expresión de VEGF en células THP1 mediante varias modalidades de la descripción.
Se usaron células THP1 (línea celular de leucemia monocítica aguda humana) para analizar la estimulación de la expresión del gen VEGF después del tratamiento con relaxina o compuestos. La estimulación del VEGF en estas células endometriales cultivadas es una propiedad bien establecida de la relaxina.19 Este efecto es muy probablemente responsable de las propiedades angiogénicas y de neovascularización observadas de la relaxina en diversos escenarios.20 Se sembraron 400 000 células THP1 (0,4 mLa 1 x 106 células/mL) en un medio de prueba (RPML1640 sin rojo de fenol, 0,5 % FBS, lx Pen/Strep, 0,05 mM de 2-mercaptoetanol) en cada pocillo de una placa de 24 pocillos. Después de 24 horas de incubación a 37 °C, se añadieron 5 % de CO2, relaxina o compuestos durante 2 horas. Las células se cosecharon y el ARN se extrajo por el método Trizol (Invitrogen, Carlsbad, CA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El ADNc se sintetizó mediante el uso del kit de ADNc Verso (Thermo Scientific, Waltham, MA) de acuerdo con el protocolo del fabricante. La RT- PCR cuantitativa en tiempo real para la expresión de los genes VEGF y GAPDH se realizó mediante el uso de un Roche LightCycler 480 (Roche Diagnostics, Indianápolis, IN) con el conjunto apropiado de cebadores y sondas que abarcan diferentes exones. El cambio de plegado relativo en el nivel de ARNm del VEGF se calculó mediante el método comparativo Ct(2'AACÍ) mediante el uso de la expresión de GAPDH para la normalización del ARN.
Los resultados se exponen en la Tabla 8 como expresión relativa del gen VEGF con relación al control.
Tabla 8
Figure imgf000104_0001
Como se desprende de los resultados expuestos, todos los compuestos, con la posible excepción del compuesto 158, mostraron un aumento significativo de la expresión del VEGF. El compuesto 178 exhibió una mayor regulación positiva de la expresión de VEGF que la relaxina.
Ejemplo 201
Anteriormente se demostró que la relaxina aumenta la impedancia celular en las células transfectadas con RXFP1. La impedancia del sustrato celular se midió mediante el uso de un analizador Roche DP RTCA xCELLigence (Roche Diagnostics, Indianápolis, IN) en E-Plates. El Analizador celular en tiempo real (RTCA) permite la medición continua y resuelta en el tiempo del índice celular sin necesidad de etiquetado adicional. El número de células, la adherencia celular a la placa y las interacciones intracelulares contribuyen a la impedancia celular total. El efecto del tratamiento con el compuesto sólo se mide en la primera hora, es poco probable que los cambios en la densidad celular contribuyan al efecto general, y por lo tanto la impedancia celular es más probable que sea causada por las interacciones intercelulares, o la señalización.
El índice celular (CI) se calculó mediante la resta de la impedancia al comienzo del experimento Zo de la impedancia en cada punto de tiempo individual Zt, dividido por 15o. [CIt=(Zü- Zt)/15 o]. Los índices celulares delta se calcularon como el cambio de impedancia en un tiempo t determinado, desde el momento de la adición del compuesto (Clcompuesto) ACIt= CIt-CIcompuesto. Impedancia en cada punto de tiempo se normalizó luego a la media de los CI por cuadruplicado de las células tratadas con el vehículo (VI, V2, V3 y V4), para calcular el Índice celular delta normalizado NACI= (CIt-CIcompuesto)/Promedio[ACIv1, ACIv2, ACIv3, ACU]- Se asignó un valor de 100 % a la actividad máxima de la relaxina y todos los demás valores se ajustaron proporcionalmente.
La línea celular transfectada de forma estable con el receptor RXFP1 HEK293-RXFP1 se usó para el ensayo de impedancia celular con el fin de confirmar las propiedades similares a la relaxina de los compuestos. Para equilibrar las placas, se añadieron 100 pL de medio de prueba (DMEM, 1 % de FBS, 1 x Pen/Strep) a cada pocillo de E-Plate (Roche Diagnostics, Indianápolis, IN) y se incubó la placa a temperatura ambiente durante 30 minutos, en cuyo punto se midió el valor inicial de la impedancia. Luego, se añadieron 20 000 células HEK293-RXFP1 o células HEK293 (línea celular de control original) por pocilio en un volumen de 100 pL de medio de prueba y se dejó sedimentar a temperatura ambiente durante 30 minutos. La placa se colocó en el instrumento xCELLigence RTCA DP en la incubadora de CO2 durante toda la noche para permitir que las células se adhirieran. Se añadieron a los pocillos la relaxina (10 ng/mL), el vehículo o los compuestos a diferentes concentraciones (250, 500 y 750 nM) y se midió la impedancia celular cada 10-30 segundos durante 1 hora. El protocolo fue como sigue:
Figure imgf000105_0001
Los resultados se exponen en la Figura 8.
Ejemplo 202
Este ejemplo ilustra el ensayo de AMP cíclico en células THP-1. Las células THP-1 se propagaron en RPML-1640 complementado con 20 % de FBS, p-mercaptoetanol 0,05 mM, 100 U/mL de penicilina y 100 pg/mL de estreptomicina a 37 °C en 5 % de CO2. Antes de ensayar la respuesta al AMPc, las células se privaron de suero en RPML-1640 complementado con p-mercaptoetanol 0,05 mM, 100 U/mL de penicilina y 100 pg/mL de estreptomicina a 37 °C en 5 % de CO2 durante 16 horas. Para los ensayos en formato de 384 pocillos, se sembraron 30 000 células/pocillo en un medio de 30 pl/pocillo con un dispensador MultiDrop Combi (Thermo Scientific, Waltham, MA). Subsecuentemente, se dispensaron 2 pl/pocillo de Ro 20-1724 1,6 mM y forskolina 160 pM en PBS+ (DPBS, CaCh 1 mM, MgCl20,5 mM, 0,05 % de BSA, 0,005 % de Tween 20) mediante el uso de un dispensador BioRAPTR FRD (Beckman Coulter, Brea, CA). Inmediatamente después, se dispensaron 0,25 pl/pocillo de soluciones de compuestos en DMSO con el dispensador de pocillos CyBi (CyBio, Jena, Alemania). Se dejó que las células se estimularan con los compuestos durante 30 minutos a 37 °C en un 5% de CO2 , después de lo cual se dispensaron 8 pl/pocillo de cada reactivo de detección HTRF AMPc HiRange kit (CisBio, Bedford, MA) con un dispensador BioRAPTR FRD. Los reactivos de detección se diluyeron como tales: Anticuerpo K-a-AMPc a 1:20 y AMPc-d2 a 1:18 en tampón de lisis HTRF (suministrado en el kit de ensayo). Las placas se incubaron durante 30 min a temperatura ambiente antes de leer la señal en un lector de placas Envision (PerkinElmer, Waltham, MA). Los valores de EC50 para las modalidades seleccionadas se establecen en la Tabla 9.
Tabla 9
Figure imgf000105_0002
Ejemplo 203
Este ejemplo demuestra el ensayo de AMPc de RXFP2 en células HEK293-RXFP2. Se usaron células HEK293 transfectadas de forma estable con RXFP2, el receptor afín a otro péptido de la familia de la relaxina, el similar a la insulina 3, (HEK293-RXFP2) para probar la especificidad del compuesto hacia el receptor RXFP1. Para este ensayo, las células se sembraron a 8000 células/pocillo en 30 pl/pocillo de medio con un dispensador MultiDrop Combi (Thermo Scientific), y se dejaron adherir durante toda la noche a 37 °C, 5 % de CO2. A continuación, se dispensaron 2 pl/pocillo de solución de Ro 20-1724 1,6 mM en PBS+ (DPBS, CaCh 1 mM, MgCh 0,5 mM, 0,05 % de BSA, 0,005 % de Tween 20) mediante el uso de un dispensador BioRAPTR FRD (Beckman Coulter, Brea, CA), seguido de la adición de 0,25 pl/pocillo de solución de compuesto en DMSO con el dispensador de pocillos CyBi (CyBio, Jena, Alemania). Se dejó que las células se estimularan con los compuestos durante 30 minutos a 37 °C, 5 % de CO2 , después de lo cual, se dispensaron 8 pl/pocillo de cada reactivo de detección HTRF (diluido de acuerdo con las instrucciones del kit de ensayo en tampón de lisis HTRF) con un dispensador BioRAPTR FRD. Las placas se incubaron durante 30 minutos a 37 °C y luego se leyó la señal en un lector de placas ViewLux (PerkinElmer, Waltham, MA). El protocolo fue como sigue:
Figure imgf000106_0001
Ejemplo 204
Este ejemplo demuestra el ensayo de AMPc de V1b en células HEK293-V1b. Los HEK293 transfectados de forma estable con un receptor acoplado a proteína G no relacionado, el receptor de vasopresina 1b (HEK293-V1b), se usaron como contrapantalla adicional para eliminar los compuestos que aumentan la señal HTRF del AMPc a través de mecanismos no dependientes del RXFP1. Para este ensayo, las células se sembraron a 8000 células/pocillo en 30 pL/pocillo de medio con un dispensador MultiDrop Combi (Thermo Scientific), y se dejaron adherir durante toda la noche a 37 °C, 5 % de CO2. A continuación, se dispensaron 2 pL/pocillo de solución de Ro 20-1724 1,6 mM en PBS+ (DPBS, CaCl2 1 mM, MgCh 0,5 mM, 0,05 % de BSA, 0,005 % de Tween 20) mediante el uso de un dispensador BioRAPTR FRD (Beckman Coulter, Brea, CA), seguido de la adición de 0,25 pL/pocillo de solución de compuesto en DMSO con el dispensador de pocillos CyBi (CyBio, Jena, Alemania). Se dejó que las células se estimularan con los compuestos durante 30 minutos a 37 °C, 5 % de CO2 , después de lo cual, se dispensaron 8 pL/pocillo de cada reactivo de detección HTRF (diluido de acuerdo con las instrucciones del kit de ensayo en tampón de lisis HTRF) con un dispensador BioRAPTR FRD. Las placas se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente, y luego se leyó la señal en un lector de placas ViewLux (PerkinElmer, Waltham, MA). El protocolo fue como sigue:
Figure imgf000106_0002
Ejemplo 205
Este ejemplo demuestra el ensayo de citotoxicidad de ATP en células HEK293-RXFP1. Este ensayo de seguimiento se realizó para medir el efecto de los compuestos sobre la viabilidad celular mediante la medición de los niveles de ATP (ATPLite™). ATPLite™ es un sistema de monitoreo de trifosfato de adenosina (ATP) basado en la luciérnaga (Pholinus pyralis) luciferasa. El nivel de ATP en una célula metabólicamente activa es un marcador general de su viabilidad. Los niveles de ATP a menudo se reducen durante la necrosis o la apoptosis. En este ensayo, la enzima luciferasa cataliza la conversión del sustrato añadido D-luciferina en oxiluciferina y luz con ATP. Por lo tanto, la luz emitida es proporcional a la concentración de ATP. Para evaluar las propiedades citotóxicas de los compuestos, se incubaron células HEK293-RXFP1 con los compuestos durante 72 horas en medios de cultivo (DMEM 10 % de FBS, 1 x Pen/Strep, 0,5 mg/mL de G418) en formato de 384 pocillos. Después de la incubación del compuesto, se midieron los niveles de ATP en cada pocillo con la adición del reactivo de ensayo ATPLite. El protocolo fue como sigue:
Figure imgf000107_0001
Ejemplo 206
Este ejemplo ilustra la actividad de varias modalidades de la descripción en el ensayo RXFP1 (Ejemplo 199), el ensayo RXFP2 (Ejemplo 203), el ensayo V1b (Ejemplo 204) y la toxicidad ATP (Ejemplo 202), así como también el PBS solubilidad y la estabilidad del microsoma hepático de ratón (MLM). Los resultados se exponen en la Tabla 10. Tabla 10
RXFP2 AC50 V1bAC50 toxicidad del PBS Estabilidad Entrada ID interna RX
, F
re P
s 1
p. A
m C50
(j M áx.) ( j M, resp. (j M, resp. ATP EC50 (j M, Solubilidad MLM máx.) máx.) resp. máx.) (JM) (V 2 en min.) 37 99 0,297 (95 %) 9,40 (47 %) Inactivoa Inactivoa 1.7 N/A 61 158 0,297 (99 %) 3,34 (54%) Inactivoa 3,74 (-31 %) 2.9 N/A 62 159 0,188 (99 %) Inactivo3 Inactivoa 29,7 (-76 %) 6.3 N/A 63 174 0,188 (99 %) 7,47 (38 %) Inactivoa 18,8 (-73 %) <1 ,1 1732 65 177 0,067 (97 %) Inactivoa Inactivoa 29,7 (-78 %) 3.3 100
66
ML290 178 0,094 (98 %) Inactivoa Inactivoa 9,4 (-85 %) 7.0 122 67 179 0,052 (98 %) Inactivoa Inactivoa 9,4 (-83 %) 17.0 133
68 180 0,047 (98 %) Inactivoa Inactivoa 59,3 (-53 %) 5.3 178 a Respuesta máxima menor que 30 %.
Ejemplo 207
Con referencia a la Figura 9, 1-3ECL son lazos extracelulares de dominios transmembrana de RXFP1. Este ejemplo demuestra la capacidad del compuesto para activar el receptor de relaxina humano pero no el de ratón transfectado en células HEK293 según lo medido mediante la acumulación de AMPc. El compuesto se mostró inactivo contra el receptor 2 de la familia de relaxina de ratón RXFP1, RXFP2. Los receptores quiméricos de ratón/humano RXFP1 se activaron mediante los compuestos solo si contenían la región codificada por el exón 17 humano más dos codones humanizados del exón 18. El extremo 3' del exón 17 de ratón y humano codifica el 3er ECL. Hay 4 diferencias de aminoácidos entre 3EXL humana y de ratón. Se probaron dos mutantes con sitio específico de ratón, uno en donde la isoleucina 646 y la leucina 647 se sustituyeron por dos valinas específicas de la secuencia humana (M10), y el otro en donde el ácido aspártico (posición 659) y la serina (660) se sustituyeron por glicina y treonina (M11). Ambos no respondieron a la estimulación compuesta.
Ejemplo 208
Figure imgf000108_0001
Ejemplo 209
Figure imgf000109_0001
El ejemplo 209 proporciona un método para preparar análogos marcados con tritio 3H de los moduladores del Receptor 1 de Relaxina descritos en la presente descripción.
Ejemplo 210
Figure imgf000109_0002
Figure imgf000110_0001
El ejemplo 210 proporciona un método para preparar análogos marcados con flúor-18 (18F) de los moduladores del Receptor 1 de Relaxina descritos en la presente descripción.
Ejemplo 211
Figure imgf000110_0002
Síntesis de ferc-butilo (2-((3-((trifluorometil)tio)fenil)carbamoil)fenil)carbamato. Una mezcla de ácido 2-((terc-butoxicarbonilo)amino)benzoico (2,50 g, 10,5 mmol) y 3-((trifluorometil)tio)anilina (2,44 g, 12,6 mmol) en DMF (40,0 mL) se trató a temperatura ambiente con HATU (4,01 g, 10,5 mmol) y DIPEA (5,52 mL, 31,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, secó y concentró como un aceite marrón. El material bruto se purificó sobre gel de sílice con un gradiente de 0-100 % de EtOAc en hexanos para dar 3,20 g (74 % de rendimiento) del producto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 212
Figure imgf000110_0003
Síntesis de (2-((3-((trifluorometil)sulfonil)fenil)carbamoil)fenil)carbamato de ferc-butilo. Una solución de (2-((3-((trifluorometil)tio)fenil)carbamoil) carbamato de ferc-butilo (400 mg, 0,970 mmol) en solventes mixtos de DCM (2,00 mL), acetonitrilo (2,00 mL) y agua (4,00 mL) se trató a temperatura ambiente con periodato de sodio (622 mg, 2,91 mmol). A esta suspensión se añadió RuCh (0,2 mg, 0,970 pmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentró y se volvió a disolver en agua y DCM. La capa orgánica se separó, secó y concentró para dar un polvo gris el cual se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Ejemplo 213
Figure imgf000110_0004
Síntesis de 2-Am¡no-A/-(3-((tnfluorometil)sulfoml)feml)benzam¡da. Una solución de carbamato de tere-butilo bruto (2-((3-((trifluorometil)sulfonil)fenil)fenil) carbamato de terc-butilo bruto (0,430 g, 0,970 mmol) en DCM (10,0 mL) se trató con TFA (5,00 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y purificó mediante el uso de ISCO en columna de fase inversa para dar el producto deseado como una sal de TFA.
Ejemplo 214
Figure imgf000111_0001
Síntesis de 2-(but-3-en-l-iloxi)benzoato de etilo. Una solución de 2- hidroxibenzoato de etilo (0,442 mL, 3,01 mmol) y 4-bromobut-1-eno (1,22 g, 9,03 mmol) en DMF (30,0 mL) se trató a temperatura ambiente con K2CO3 (4,16 g, 30,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró y concentró para dar un aceite amarillo que se usó directamente en la próxima reacción sin purificación adicional.
Ejemplo 215
Figure imgf000111_0002
Síntesis de ácido 2-(But-3-en-1-iloxi)benzoico. Una solución de 2-(but-3-en-1-iloxi)benzoato de etilo (0,66 g, 3,01 mmol) en MeOH (15,0 mL) y agua (15,0 mL) se trató a temperatura ambiente con LiOH (0,72 g, 30,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se enfrió a 0 °C y se acidificó con 1 N HCl hasta pH = 1. La mezcla de reacción se extrajo con DCM y la capa orgánica se separó, secó y concentró para dar un aceite incoloro. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice con un gradiente de MeOH al 5-20 % en DCM para dar un aceite incoloro.
Ejemplo 216
Figure imgf000111_0003
Síntesis de 2-(Al¡lox¡)-N-(2-((3-((t^fluoromet¡l)sulfon¡l)fen¡l)carbamo¡l)fen¡l)benzam¡da. Una solución de 2-amino-N-(3-((trifluorometi^sulfonilfeml) benzamida, sal TFA (30,5 mg, 0,067 mmol) en DMF (2,00 mL) se trató a temperatura ambiente con ácido 2-(aliloxi)benzoico (23,7 mg, 0,13 mmol), HATU (25,3 mg, 0,067 mmol) y DIPEA (0,058 mL, 0,33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla bruta se purificó en ISCO en columna de fase inversa para dar el producto del título como un sólido gris.
Ejemplo 217
Figure imgf000111_0004
Síntesis de 2-(But-3-en-1-¡lox¡)-N-(2-((3-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)fen¡l)carbamo¡l)fen¡l)benzam¡da. Una solución de 2-amino-N-^-^trifluorometiOsulfonil) fenil)benzamida, sal de TfA (10,0 mg, 0,022 mmol) en DMF (2,00 mL) se trató a temperatura ambiente con ácido 2-(but-3-en-1-iloxi)benzoico (8,4 mg, 0,044 mmol), HATU (8,3 mg, 0,022 mmol) y DIPEA (0,019 mL, 0,109 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla bruta se purificó en ISCO en columna de fase inversa para dar el producto del título como un sólido gris.
Ejemplo 218
Figure imgf000112_0001
Síntesis de 2-Butoxi-N-(2-((3-((trifluorometil)sulfonil)fenil)carbamoil)fenil)benzamida. Una solución de 2-(but-3-en-1-yloxi)-N-(2-((3-((trifluorometil) sulfonil)fenil)carbamoil)fenil)benzamida (1,8 mg, 3,47 pmol) en una mezcla de solventes de THF (0,60 mL) y agua (0,20 mL) se trató a 0 °C con cloruro de rutenio (IIl) (1,0 mg, 4,8 pmol). NaBH4 (2,0 mg, 15,2 pmol) se añadió lentamente a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se purificó mediante el uso de una columna de fase inversa para dar el producto deseado en forma de polvo blanco. En la reacción a escala, el cloruro de rutenio (III) puede ser catalítico y el NaBH4 será de 2 equivalentes.
Ejemplo 219
Identificación de una región RXFP1 humana responsable de la activación mediante el compuesto 178 (Figura 11). La RXFP1 humana (hRXFPl) se activa completamente (100 %) después del tratamiento con relaxina o el compuesto 178. El ratón RXFP1 (mRXFPl) no responde al compuesto 178 (marcado como 0 %) a 6 6 pM. La RXFP1 contiene los dominios extracelular, 7 transmembrana e intracelular (DCI). Mediante el uso de receptores quiméricos ratónhumano (m/hRXFPl) se mapeó la región responsable de la activación de RXFP1 mediante el compuesto 178 en la parte que contiene el lazo extracelular 3 (ECL3) de 7 dominios transmembrana. La alineación de hRXFPl y Mrxfp1 muestra dos pares de aminoácidos diversos dentro de ECL3. La sustitución N-terminal de IL por VV en mRXFP1 (mRXFP1-M10) no cambió la respuesta del receptor del ratón, mientras que la sustitución C-terminal de GT por DS en hRXFP1 (hRXFP1-M11) abolió su activación dependiente del compuesto 178. El mutante mRXFP1-M11 era parcialmente activo y el receptor de ratón con ECL3 humanizado (mRXFP1-M10/M11) era totalmente activo después de la estimulación con el compuesto 178. La respuesta del AMPc al compuesto 178 ( 6 6 pM) en las células transfectadas con un constructo específico se normalizó con la respuesta de las mismas células a la relaxina (15nM). Los resultados representan el promedio de 3 experimentos independientes ± s.e.m. repetidos por cuadruplicado. **P < 0,01 frente a hRXFP1 por la prueba t de Student.
Ejemplo 220
Farmacocinética del compuesto 178 (NCGC00250135). Se determinó la farmacocinética del compuesto 178 (NCGC00250135) en ratones C57/B16 macho tras una única administración intravenosa (IV) de 3 mg/kg y oral (PO) de 30 mg/kg del compuesto 178. Los datos están presentes en la TABLA 11.
Figure imgf000112_0002
_______ _______
Borrado
El uso de los términos "un" y "una" y "el/la" y referentes similares en el contexto de la describir la descripción (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) debe interpretarse que cubre tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otra forma en la presente descripción o que se contradiga claramente por el contexto. Los términos "que comprende", "que tiene", "que incluye" y "que contiene" deben interpretarse como términos abiertos (es decir, que significan "que incluye, pero no se limita a"), a menos que se señale de cualquier otra manera. La mención de intervalos de valores en la presente descripción tiene meramente la intención de servir como un método abreviado para referirse individualmente a cada valor por separado que caen dentro del intervalo, a menos que se indique de otra forma en la presente descripción, y cada valor por separado se incorpora en la especificación como si se mencionara individualmente en la presente descripción. Todos los métodos que se describen en la presente descripción pueden llevarse a cabo en cualquier orden adecuado a menos que se indique de otra forma en la presente descripción o que el contexto lo contradiga claramente de cualquier otra manera. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o del lenguaje ilustrativo (por ejemplo, "tal como") que se proporciona en la presente descripción, tiene por objeto simplemente iluminar mejor la descripción y no supone una limitación del alcance de la descripción, a menos que se reivindique de cualquier otra manera. Ningún lenguaje en la especificación debe ser interpretado como indicación de cualquier elemento no reivindicado como esencial para la práctica de la descripción.
En la presente descripción se describen modalidades de esta descripción, que incluyen el mejor modo conocido por los inventores para llevar a cabo la invención. Las variaciones de estas modalidades pueden resultar evidentes para los expertos en la técnica al leer la descripción anterior.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Figure imgf000114_0001
    donde
    Figure imgf000114_0002
    Figure imgf000114_0003
    eligen independientemente de un anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros y un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 heteroátomo elegido independientemente de N, O y S, cada uno de cuyos anillos A opcionalmente se fusionan a un anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros o a un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos independientemente de N, O y S, para formar un sistema de anillos bicíclicos;
    el anillo A y el anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros, al cual A opcionalmente se fusiona, se sustituyen cada uno con R10;
    el anillo B y el anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros, al cual B opcionalmente se fusiona, se sustituyen cada uno con R31;
    el anillo C y el anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros, al cual C opcionalmente se fusiona, se sustituyen cada uno con R21;
    m, n, o y p son números enteros elegidos independientemente de 0 , 1 y 2 y cada uno de
    K , H , H ,
    ’ >y ’ no se sustituye o se sustituye con uno o más sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2;
    X y Y se eligen independientemente de O y S;
    R8 y R9 se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C4 ;
    R10, R21 y R31 son cada uno de 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 , mono- y di-(alquilo C rC 2)amino-, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2; R20 es haloalquilo C1-C10, haloalcoxi C1-C10, -SR7 , -SOR7 o -SO2R7, donde R7 es carbhidrilo C1-C10 o haloalquilo C1-C10;
    R30 es hidrógeno o R30 es carbhidriloxi C1-C8 o carbhidriltio C1-C8- cada uno o que se sustituye con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 , haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
    2. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
    donde
    Figure imgf000114_0004
    2 a un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo elegido independientemente de N, O y S, cada uno de cuyos anillos A opcionalmente se fusionan a un anillo carbocíclico de 5 a 6 miembros o a un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos independientemente de N, O y S, para formar un sistema de anillo bicíclico;
    el anillo A y el anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, al cual A opcionalmente se fusiona, se sustituyen cada uno con R10;
    el anillo B y el anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, al cual B opcionalmente se fusiona, se sustituyen cada uno con R31; y
    el anillo C y el anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, al cual C opcionalmente se fusiona, se sustituyen cada uno con R21.
    Figure imgf000115_0001
    3. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde es un grupo de fórmula
    Figure imgf000115_0004
    se sustituye con R31 ; y
    Figure imgf000115_0002
    es un piridilo, fenilo o indolilo, cada uno de los cuales se sustituye con R20 y opcionalmente se sustituye con R2i .
    4. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde m, n, o y p son todos 0, X y Y son ambos O; y R8 y R9 son ambos hidrógeno.
    5. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R20 es haloalquilo C1-C6, -S(haloalquilo C1-C6) o -SO2(haloalquilo C1-C6), o en donde R20 es SO2CF3.
    6. Un compuesto o sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R10, R21 y R31 son cada uno de 0 sustituyentes.
    7. Un compuesto o sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R20 es CF3 , SCF3 o SO2CF3 y R30 es alcoxi C2-C6 o alquiltio C2-C6-, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno y -CF3.
    8. Un compuesto o sal de la reivindicación 1, en donde
    Figure imgf000115_0003
    en donde 1 es fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo elegido independientemente de N, O y S, cada uno de cuyos anillos A opcionalmente se fusionan a un anillo carbocíclico de 5 a 6 miembros o a un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos independientemente de N, O y S, para formar un sistema de anillos bicíclicos; y el anillo A y el anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, al cual A opcionalmente se fusiona, se sustituyen cada uno con R10.
    9. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000116_0001
    Figure imgf000117_0004
    10. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula
    Figure imgf000117_0001
    donde
    Figure imgf000117_0002
    anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros o un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 heteroátomo elegido independientemente de N, O y S, cada uno de cuyos anillos A opcionalmente se fusionan a un anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros o a un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos independientemente de N, O y S, para formar un sistema de anillos bicíclicos; y el anillo A y el anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros, al cual A
    opcionalmente se fusiona, se sustituyen cada uno con R10;
    x ' m m, n, o y p son números enteros elegidos independientemente de 0, 1 y 2 y cada uno de
    Figure imgf000117_0003
    -no se sustituye o se sustituye con uno o más sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2;
    X y Y se eligen independientemente de O y S;
    R8 y R9 se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C4;
    R10, R21 y R31 son cada uno de 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 , mono- y di-(alquilo C1-C2)amino-, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2; R20 es haloalquilo C1-C10, haloalcoxi C1-C10, -SR7 , -SOR7 o -SO2R7 , donde R7 es carbhidrilo C1-C10 o haloalquilo C1-C10;
    R30 es hidrógeno o R30 es carbhidriloxi C1-C8 o carbhidriltio C1-C8-, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 , haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
    11. Un compuesto o sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula
    Figure imgf000118_0001
    donde
    R10, R21 y R31 son cada uno de 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 , mono- y di-(alquilo C1-C2)amino-, haloalquilo C1-C2, y haloalcoxi C1-C2 ; R20 es haloalquilo C1-C10, haloalcoxi C1-C10, -SR7, -SOR7 o -SO2R7, donde R7 es alquilo C1-C10 o haloalquilo C1-C10;
    R30 es hidrógeno o R30 es alcoxi C1-C8 o alquiltio C1-C8- cada uno o que se sustituye con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
    12. Un compuesto o sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula
    Ri
    Figure imgf000118_0002
    donde
    R10 y R21 son cada uno de 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4, mono- y di-(alquilo C1-C2)amino-, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2;
    R20 es haloalquilo C1-C10, haloalcoxi C1-C10, -SR7, -SOR7 o -SO2R7, donde R7 es carbhidrilo C1-C10 o haloalquilo C1-C10; y
    R3 es ciclohexilo; o
    R3 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, amino, SCF3, SO2CF3 , alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, fenil mono- y dialquilamino C1-C6 , alquiltio C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alcoxi C1-C4 , haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
    13. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 para usar en un método de tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
    14. Un compuesto o sal para usar de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la enfermedad cardiovascular se selecciona de lesión por isquemia-reperfusión miocárdica, fibrosis cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva aguda, enfermedad cerebrovascular y accidente cerebrovascular, corazón post-infarto, anafilaxia cardíaca, isquemia cerebral (accidente cerebrovascular), lesión por isquemia-reperfusión intestinal, hipertensión sistémica y pulmonar, inflamación vascular, hipertensión, presión sanguínea alta; hipertrofia ventricular izquierda (HVI); vasodilatación; hipertensión renal; diuresis; nefritis; natriuresis; crisis renal esclerodérmica; angina de pecho (estable e inestable); infarto de miocardio; ataque cardíaco; enfermedad arterial coronaria; enfermedad cardíaca coronaria; arritmias cardíacas; fibrilación auricular; hipertensión portal; presión intraocular elevada; reestenosis vascular; hipertensión crónica; valvulopatía; isquemia miocárdica; edema agudo de pulmón; síndrome coronario agudo; retinopatía hipertensiva; enfermedad hipertensiva del embarazo; fenómeno de Raynaud; disfunción eréctil, glaucoma y preeclampsia.
    15. Un compuesto o sal para usar de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000119_0001
    Figure imgf000120_0001
ES13715054T 2012-05-04 2013-03-15 Moduladores del receptor de relaxina 1 Active ES2929283T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261642986P 2012-05-04 2012-05-04
PCT/US2013/032231 WO2013165606A1 (en) 2012-05-04 2013-03-15 Modulators of the relaxin receptor 1

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2929283T3 true ES2929283T3 (es) 2022-11-28

Family

ID=48050923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13715054T Active ES2929283T3 (es) 2012-05-04 2013-03-15 Moduladores del receptor de relaxina 1

Country Status (4)

Country Link
US (2) US9452973B2 (es)
EP (1) EP2844345B1 (es)
ES (1) ES2929283T3 (es)
WO (1) WO2013165606A1 (es)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2844345B1 (en) 2012-05-04 2022-08-03 The United States of America, as Represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Modulators of the relaxin receptor 1
WO2013169939A2 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Aeromics, Llc New methods
KR20160079109A (ko) 2013-11-06 2016-07-05 에어로믹스, 인코포레이티드 새로운 조성물
BR112016030690B1 (pt) 2014-06-27 2023-11-14 Nogra Pharma Limited Compostos moduladores do receptor de arila, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e usos terapêuticos dos ditos compostos
EP3174602A2 (en) 2014-07-31 2017-06-07 University College Cardiff Consultants Limited Bcl-3 inhibitors
JP6750177B2 (ja) * 2015-12-11 2020-09-02 ロート製薬株式会社 アントラニルアミド誘導体およびそれを含有するｔｌｒ３が関与する疾患の治療剤
JP2019131470A (ja) * 2016-05-20 2019-08-08 石原産業株式会社 Ｎ−（４−ピリジル）ベンズアミド化合物又はその塩を有効成分として含有する有害生物防除剤
CH713288A1 (fr) 2016-12-23 2018-06-29 Sa De La Manufacture Dhorlogerie Audemars Piguet & Cie Composant monolithique flexible pour pièce d'horlogerie.
WO2018183122A1 (en) * 2017-03-27 2018-10-04 Sidecar Therapeutics, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 (ask 1) inhibitor compounds
CN107417565B (zh) * 2017-07-26 2020-02-14 温州医科大学 作用于fgfr1的4-溴-n-3，5-二甲氧基苯基苯甲酰胺衍生物及其制备和应用
GB201801355D0 (en) 2018-01-26 2018-03-14 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
WO2019179436A1 (zh) * 2018-03-20 2019-09-26 成都海创药业有限公司 一种酰胺类化合物及其在治疗癌症中的用途
CN108531447B (zh) * 2018-04-13 2021-11-23 上海市生物医药技术研究院 调节精子运动能力及辅助生殖的化合物及其用途
US11905268B2 (en) * 2018-08-10 2024-02-20 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Anthranilic acid derivatives and their use in the treatment of human cancers
IT201900006543A1 (it) * 2019-05-06 2020-11-06 Isagro Spa Composti ad attività fungicida, relative composizioni agronomiche e uso per il controllo di funghi fitopatogeni
WO2020237280A1 (en) * 2019-05-24 2020-12-03 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Compositions and implantable devices
CN112107568B (zh) * 2019-06-19 2022-03-25 北京龙嘉博创医药科技有限公司 二芳基酰胺类化合物及其应用
CN111825585B (zh) * 2019-09-23 2021-12-14 山东康乔生物科技有限公司 一种含苄胺结构的芳基硫化物及其合成方法和应用
CN111646933B (zh) * 2020-06-04 2021-06-08 广州市朝利良生物科技有限公司 一类小分子化合物在制备抗肿瘤转移药物中的应用
CN116323578A (zh) * 2020-07-24 2023-06-23 伊尼制药公司 噻吩hsd17b13抑制剂及其用途
CN111909053B (zh) * 2020-08-06 2022-12-06 湖北省生物农药工程研究中心 基于二芳胺单元的酰胺类衍生物及其制备方法和应用
WO2022076565A1 (en) * 2020-10-07 2022-04-14 Sorrento Therapeutics, Inc. Salicylanilide analogs for use in the treatment of coronavirus
US11235033B1 (en) * 2020-11-06 2022-02-01 The Florida International University Board Of Trustees Materials and methods for the treatment of vascular calcification
WO2022103960A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Inipharm, Inc. Dichlorophenol hsd17b13 inhibitors and uses thereof
IL303220A (en) * 2020-12-08 2023-07-01 Astrazeneca Ab 4-(2-fluoro-4-methoxy-5-3-(((1-methylcyclobutyl)methyl)carbamoyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)carbamoyl)phenoxy)-1-methylcyclohexane-1-carboxylic acid derivatives and similar compounds as rxfp1 modulators for the treatment of heart failure
CN113651768A (zh) * 2021-03-24 2021-11-16 南华大学 一种n-芳基邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备和应用
EP4373487A4 (en) * 2021-07-19 2025-10-29 Baylor College Medicine CORONAVIRUS MAJOR PROTEASE INHIBITORS AND THEIR METHODS OF USE
TW202333663A (zh) * 2021-10-29 2023-09-01 美商必治妥美雅史谷比公司 Rxfp1促效劑
EP4423058A1 (en) * 2021-10-29 2024-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Rxfp1 agonists
CN118510758A (zh) * 2021-10-29 2024-08-16 百时美施贵宝公司 Rxfp1激动剂
KR20240095290A (ko) * 2021-10-29 2024-06-25 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 심부전의 치료를 위한 rxfp1 조정제
CN118401496A (zh) * 2021-12-15 2024-07-26 百时美施贵宝公司 作为rxfp1激动剂的四氢化萘、苯基环丁烷和苯基环戊烷类似物
KR20240122834A (ko) * 2021-12-15 2024-08-13 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Rxfp1 효능제로서의 벤조티오펜 유도체
US20250049765A1 (en) * 2021-12-15 2025-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclo [3.2.0] heptane bis(amide) rxfp1 agonists
JP2025501509A (ja) * 2021-12-15 2025-01-22 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｒｘｆｐ１受容体アゴニストとしてのベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾールおよびベンゾジオキソールアナログ
US20250100960A1 (en) * 2021-12-15 2025-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Naphthalene and quinoline analogs as rxfp1 agonists
CN115108931B (zh) * 2022-04-02 2024-06-14 南华大学附属第一医院 一种托灭酸类衍生物及其制备与应用
TW202416941A (zh) 2022-06-07 2024-05-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 Ｒｘｆｐ１調節劑的固體形式
EP4536207A1 (en) 2022-06-07 2025-04-16 Astrazeneca AB Combinations of rxfp1 modulators and sglt2 inhibitors
IL317182A (en) 2022-06-07 2025-01-01 Astrazeneca Ab RXFP1 modulators for the treatment of resistant hypertension or heart failure with pulmonary hypertension
CN117586233A (zh) * 2023-11-20 2024-02-23 沈阳药科大学 N-[(1h-吲哚-4-基)烷基]苯甲酰胺类化合物的制备及其应用
US20250197413A1 (en) * 2023-12-15 2025-06-19 Eli Lilly And Company Rxfp1 receptor agonists

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4501728A (en) 1983-01-06 1985-02-26 Technology Unlimited, Inc. Masking of liposomes from RES recognition
US5019369A (en) 1984-10-22 1991-05-28 Vestar, Inc. Method of targeting tumors in humans
US4837028A (en) 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5166191A (en) * 1991-08-19 1992-11-24 Genentech, Inc. Use of relaxin in cardiovascular therapy
JP2002511836A (ja) 1996-09-09 2002-04-16 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物および方法
JP2002512633A (ja) 1997-06-26 2002-04-23 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
EP1007037A4 (en) * 1997-06-26 2004-10-06 Lilly Co Eli ANTITHROMBOTIC AGENTS
WO2006077901A1 (ja) * 2005-01-20 2006-07-27 Shionogi & Co., Ltd. Ctgf発現阻害剤
AU2006311883A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating TRPV3 function
US20080206287A1 (en) * 2006-09-18 2008-08-28 Reed John C Use of cyclosporin A to sensitize resistant cancer cells to death receptor ligands
WO2009007848A2 (en) 2007-07-12 2009-01-15 Compugen Ltd. Bioactive peptides and method of using same
CA2709784A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
CA2724540C (en) 2008-05-16 2014-07-08 Corthera, Inc. Treating dyspnea associated with acute heart failure with relaxin
JP5635535B2 (ja) 2009-01-08 2014-12-03 レスバーロジックス コーポレイション 心血管疾患の予防および治療のための化合物
EP2844345B1 (en) 2012-05-04 2022-08-03 The United States of America, as Represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Modulators of the relaxin receptor 1

Also Published As

Publication number Publication date
EP2844345A1 (en) 2015-03-11
US10125112B2 (en) 2018-11-13
EP2844345B1 (en) 2022-08-03
US20170144984A1 (en) 2017-05-25
WO2013165606A1 (en) 2013-11-07
US20150119426A1 (en) 2015-04-30
US9452973B2 (en) 2016-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2929283T3 (es) Moduladores del receptor de relaxina 1
AU2008321577B2 (en) Bis-(sulfonylamino) derivatives in therapy 066
ES2367422T3 (es) Derivados de imidazol como agentes antiinflamatorios.
ES2401079T3 (es) Moduladores del asma y de la inflamación alérgica
AU2008248201B2 (en) Compounds as CRTH2 and/or PGD2 receptors modulators and their use for treating asthma and allergic inflammation
ES2641478T3 (es) Derivados de 3-acetilamino-1-(fenil-heteroaril-aminocarbonil o fenil-heteroaril-carbonilamino)benceno para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos
ES2551900T3 (es) Derivados de picolinamida como inhibidores de cinasa
JP5414277B2 (ja) Ａ３アデノシンレセプタ・アロステリックモジュレータ
JP6849823B2 (ja) アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）モジュレーター化合物
AU2014367283B2 (en) Maleimide derivatives as modulators of WNT pathway
EP3083631B1 (en) Wnt pathway modulators
JP2010517976A (ja) Ｃｃｒ９活性の阻害剤としての１−ベンゼンスルホニル−１ｈ−インドール誘導体
CA2929562A1 (en) Dimethylbenzoic acid compounds
WO2019041340A1 (en) LYSOPHOSPHATIDE ACID RECEPTOR 1 RECEPTOR INHIBITORS (LPAR1)
BR112019020075A2 (pt) composto, e, composição farmacêutica
US20100292279A1 (en) Bis-(Sulfonylamino) Derivatives in Therapy
CA3104956C (en) Novel lxr modulators with bicyclic core moiety
WO2017097216A9 (zh) 五元杂环酰胺类wnt通路抑制剂
EP1959944A1 (en) A pharmaceutical composition comprising an amide derivative
ES2630068T3 (es) Derivado de la cumarina
AU2024207856A1 (en) Phenyl-substituted heteroaryl compound and pharmaceutical composition comprising same, preparation method therefor and use thereof
JP2009519990A (ja) Ｃｃｒ９活性の阻害剤
IL296632A (en) phd inhibitory compounds, compositions and use
WO2021188728A1 (en) Selective non-cyclic nucleotide activators for the camp sensor epac1