ES2928794T3 - Composición para un apósito para heridas - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una composición que puede usarse como o como parte de un apósito para heridas ya apósitos para heridas que comprenden la misma. Más específicamente, la presente invención se refiere a una composición que rompe y elimina bacterias dentro de una biopelícula y también previene la formación de biopelículas. La composición comprende un primer componente fibroso seleccionado del grupo que consiste en quitosano, quitina, derivados de quitosano, derivados de quitina y combinaciones de los mismos; al menos un ácido triprótico y al menos un ácido solubilizante. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición para un apósito para heridas
La presente invención se refiere a una composición que puede usarse como, o como parte de, un apósito para heridas y a apósitos para heridas que comprenden la misma. Más específicamente, la presente invención se refiere a una composición que destruye y elimina bacterias dentro de una biopelícula y también previene la formación de biopelículas.
Una explicación útil de las biopelículas es proporcionada por Philips PL, et al., Biofilms Made Easy, Wounds International 2010, 1(3) y se resume en el presente documento. Una biopelícula es cualquier grupo de microorganismos en el que las células se adhieren efectivamente entre sí en una superficie. Una biopelícula puede ser normalmente una comunidad microbiana compleja que contiene bacterias y hongos. Los microorganismos suelen estar embebidos dentro de una matriz autoproducida de sustancia polimérica extracelular (EPS). La EPS de biopelícula, que también se denomina capa mucosa (aunque se apreciará que no todo lo que se denomina capa mucosa es una biopelícula), es un conglomerado polimérico compuesto generalmente por ADN extracelular, proteínas y polisacáridos. La matriz de EPS puede adherir la biopelícula firmemente a superficies vivas o no vivas.
Se sabe que se forman biopelículas sobre las superficies de los dispositivos médicos, tales como catéteres urinarios, implantes y suturas. Son problemáticas ya que contribuyen a enfermedades que se caracterizan por una infección bacteriana subyacente e inflamación crónica.
El campo de la presente invención es principalmente el cuidado de heridas. Las biopelículas se encuentran comúnmente en las heridas, pero solo recientemente se ha aceptado que causan un retraso en la cicatrización de heridas. Incluso se ha sugerido que casi todas las heridas crónicas tienen comunidades de biopelículas en al menos una parte del lecho de la herida.
Las biopelículas se pueden formar en superficies vivas o no vivas y pueden prevalecer en entornos naturales, entornos industriales y hospitalarios. En condiciones naturales, microorganismos tales como las bacterias pueden adherirse a las superficies y formar biopelículas. A medida que las bacterias se multiplican, se adhieren más firmemente a la superficie. Una vez adheridas, las bacterias secretan EPS para formar una matriz protectora. Esto lleva a que pequeñas colonias de bacterias formen una biopelícula inicial. Con el paso del tiempo, la biopelícula puede dispersarse y adherirse a otras partes del lecho de la herida, formando nuevas colonias de biopelículas.
La formación de biopelículas puede ocurrir relativamente rápido, pudiendo formarse una biopelícula en menos de 24 horas.
Se cree que las biopelículas estimulan una respuesta inflamatoria crónica en un intento de eliminar la biopelícula de la herida. Esta respuesta da como resultado abundantes neutrófilos y macrófagos que rodean las biopelículas. Estas células inflamatorias secretan altos niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS) y proteasas (metaloproteinasas de matriz (MMP) y elastasa). Las proteasas pueden ayudar a romper las uniones entre las biopelículas y el tejido, desalojar las biopelículas de la herida. Sin embargo, las ROS y las proteasas también dañan los tejidos normales y en proceso de curación, proteínas y células inmunitarias. La respuesta inflamatoria crónica no siempre tiene éxito en la eliminación de la biopelícula y se ha formulado la hipótesis de que la respuesta es de interés para la biopelícula. Al inducir una respuesta inflamatoria ineficaz, la biopelícula protege a los microorganismos que contiene y aumenta la producción de exudado, que proporciona una fuente de nutrición y ayuda a perpetuar la biopelícula.
En la actualidad, uno de los métodos más efectivos para reducir los efectos adversos de las biopelículas es eliminar físicamente la biopelícula, conocido como desbridamiento. El desbridamiento implica la eliminación de tejido muerto y contaminado de la herida. Sin embargo, tal proceso tiene sus limitaciones, ya que ninguna forma de desbridamiento puede eliminar toda la biopelícula. Como consecuencia, la biopelícula tiene el potencial de reformarse en un corto periodo de tiempo. Como resultado de esto, un paciente tiene que someterse a desbridamiento de forma frecuente.
También se han investigado los intentos de prevenir el reformado de una biopelícula. Predominantemente, estos métodos utilizan agentes antimicrobianos para eliminar los microorganismos. Sin embargo, existen varias limitaciones para este método en el sentido de que los agentes antimicrobianos se pueden usar de diferentes maneras y se deben considerar las sensibilidades y alergias del paciente.
El documento WO 2010/031995 A divulga un apósito fibroso para heridas que comprende fibras de quitosano o quitina parcialmente desacetilada y fibras de otro material con un ácido asociado.
Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar métodos mejorados para eliminar bacterias dentro de una biopelícula y también para evitar que la biopelícula se vuelva a formar.
La presente invención se ha realizado a partir de una consideración de las limitaciones y problemas antes mencionados.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición que comprende un primer componente fibroso seleccionado del grupo que consiste en quitosano, quitina, derivados del quitosano, derivados de la quitina, y cualquier combinación de los mismos, siendo el derivado del quitosano y/o de la quitina un producto de reacción del quitosano y/o la quitina con otro compuesto; al menos un ácido triprótico y al menos un ácido solubilizante; en donde al menos un ácido triprótico y al menos un ácido solubilizante se revisten sobre al menos una parte del primer componente y/o se absorben en al menos una parte del primer componente.
Se ha descubierto sorprendentemente que una composición que comprende el primer componente, al menos un ácido triprótico y al menos un ácido solubilizante es capaz de interrumpir y prevenir la formación de biopelículas y tiene un efecto antimicrobiano sobre los microorganismos dentro de la biopelícula.
La biopelícula a la que se hace referencia en el presente documento es preferiblemente una biopelícula de base microbiana, aunque la invención no se limita a la misma.
El término "ácido triprótico" (al que también se puede hacer referencia en el presente documento como "ácido tribásico") se utiliza en el presente documento para referirse a un ácido que tiene tres iones de hidrógeno para donar a una base en una reacción ácido-base. En otras palabras, una molécula triprótica tiene tres átomos de hidrógeno reemplazables.
La composición puede comprender uno o más ácidos tripróticos. Por lo tanto, la composición puede comprender dos, tres, cuatro o más ácidos tripróticos. Normalmente, la composición comprende un ácido triprótico.
El ácido triprótico se puede seleccionar del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido fosfórico o mezclas de los mismos.
Preferiblemente, el ácido triprótico es ácido cítrico.
Los ácidos tripróticos pueden estar en forma de gránulos, escamas, polvos o soluciones. Normalmente, el ácido triprótico se obtiene en forma de polvo.
En la preparación de la composición de la presente invención, el ácido triprótico está normalmente en forma de una solución ácida. Esta solución se prepara disolviendo una cantidad de ácido triprótico, normalmente en forma de polvo, en un volumen de agua y/o un disolvente. El disolvente puede ser acuoso o no acuoso, pero es preferiblemente no acuoso.
La composición puede comprender una mezcla del primer componente y el ácido triprótico. El ácido triprótico puede ponerse en contacto con el primer componente.
El ácido triprótico se absorbe o reviste sobre, al menos, una parte del primer componente. Preferiblemente, el ácido triprótico se reviste sobre al menos una parte de la superficie del primer componente. Más preferiblemente, el ácido triprótico reviste sustancialmente toda la superficie del primer componente.
Los agentes antimicrobianos generalmente se conocen como sustancias que eliminan o inhiben el crecimiento de microorganismos. En el ámbito de la cicatrización de heridas, se acepta generalmente que para que una sustancia pueda reivindicar su eficacia antimicrobiana debe demostrar una tasa de eliminación de bacterias Log4.
El término "antimicrobiano" se utiliza en el presente documento para referirse a un agente o sustancia capaz de demostrar una tasa de eliminación de bacterias Log4 en 24 horas. Por el contrario, el término "no antimicrobiano" se utiliza en el presente documento para referirse a un agente o sustancia que demuestra una tasa de muerte bacteriana inferior a Log4 en 24 horas.
El primer componente puede ser no antimicrobiano.
La proporción del primer componente a al menos un ácido triprótico puede ser al menos 2:1.
La relación del al menos un ácido triprótico a el al menos un ácido solubilizante es al menos 1:1.
El primer componente puede revestirse total o parcialmente con el ácido triprótico.
El primer componente comprende fibras. Las fibras pueden ser tejidas o no tejidas. Preferiblemente, las fibras son no tejidas. Las fibras pueden estar total o parcialmente revestidas con ácido triprótico.
Como alternativa, la composición puede comprender partes separadas del primer componente y ácido triprótico. Por ejemplo, el primer componente en forma de fibras y el ácido triprótico en forma de gránulos, escamas, o un polvo pueden estar ubicados en partes separadas de la composición. Las partes separadas pueden estar, por ejemplo, en forma de capas. Como alternativa, el ácido triprótico y el primer componente pueden mezclarse.
Además, el ácido triprótico también puede estar asociado con un material de soporte.
El ácido triprótico se puede absorber en, o revestir sobre, el material de soporte. El material de soporte puede actuar como soporte para el ácido triprótico. En tales realizaciones, el ácido triprótico no debe reaccionar ni unirse irreversiblemente con el material de soporte. El material de soporte puede comprender cualquier material adecuado que pueda absorber, recibir o actuar como soporte de un ácido triprótico. Los materiales típicos incluyen, pero sin limitación, polímeros tales como celulosa, derivados de la celulosa (p. ej., etilcelulosa, metilcelulosa, etc.), algodón, alginato, viscosa, polipropileno, polietileno o cualquier combinación de tales materiales. Preferiblemente, el material de soporte es viscosa.
Normalmente, el material de soporte es fibroso. En algunas realizaciones, el primer componente y el material de soporte se pueden combinar para hacer una tela no tejida. El primer componente y el material de soporte se pueden cardar o coser juntos.
Preferiblemente, sin embargo, la composición no comprende un material de soporte. El ácido triprótico se reviste preferiblemente sobre al menos una parte del primer componente como se explicó anteriormente.
El ácido triprótico se puede revestir sobre el primer componente y/o el material de soporte por cualquier medio adecuado conocido en la técnica.
Generalmente, un ácido triprótico, normalmente en forma de polvo, se disuelve en agua para formar una solución ácida. A continuación, la solución ácida se puede mezclar con un disolvente. El primer componente se mezcla luego con la mezcla de solución ácida/disolvente. El disolvente y, opcionalmente, al menos una parte del agua se pueden eliminar por evaporación, por ejemplo, para proporcionar una composición sólida de la presente invención. Normalmente, la composición comprende el ácido triprótico revestido sobre el primer componente.
Como alternativa, el ácido triprótico puede mezclarse con agua y/o un disolvente como se ha explicado anteriormente y rociarse sobre el primer componente.
Preferiblemente, el primer componente no se disuelve en un disolvente durante la preparación de la composición. Preferiblemente, el primer componente es insoluble en la solución ácida o en la mezcla de solución ácida/disolvente.
Se ha observado que preparar una composición inicial del primer componente y el ácido triprótico sin disolver inicialmente el primer componente en un disolvente, y/o sin que el primer componente se disuelva en la mezcla de solución ácida/disolvente, permite la preparación eficiente de una composición que tiene una mayor cantidad del primer componente que puede administrarse a la herida. Esto es beneficioso sobre la utilización de un primer componente que inicialmente se disuelve en un disolvente, ya que la cantidad total del primer componente disponible se diluye por la presencia del disolvente. Por tanto, el primer componente puede ser insoluble en agua y disolvente.
En los casos en que el primer componente comprenda fibras de quitosano, el disolvente es preferiblemente un disolvente no acuoso tal como alcohol isopropílico.
El ácido triprótico se administra preferiblemente en forma de una solución ácida. La solución ácida (ácido en agua) puede tener una concentración de alrededor de 5-80 %, preferiblemente de alrededor de 20-60 % y lo más preferiblemente de alrededor de 40-50 %.
El ácido triprótico puede estar presente en la composición en una cantidad superior a alrededor del 2 % del primer componente, preferiblemente superior a alrededor del 5 % del primer componente, más preferiblemente superior a alrededor del 10% del primer componente y lo más preferiblemente superior a alrededor del 25% del primer componente. El ácido triprótico puede estar presente en la composición en una cantidad de al menos alrededor del 2 % del primer componente, preferiblemente al menos alrededor del 5 % del primer componente, más preferiblemente al menos alrededor del 10 % del primer componente y lo más preferiblemente al menos alrededor del 25 % del primer componente.
El ácido triprótico puede estar presente en una cantidad de alrededor del 2-75 % del primer componente, preferiblemente alrededor del 10-75 % del primer componente, más preferiblemente alrededor del 20-75 % del primer componente y más preferiblemente en una cantidad de alrededor del 25-60 % del primer componente. Se han observado buenos resultados con ácido triprótico presente en una cantidad de alrededor del 60 % del primer componente. Los valores porcentuales de ácido a los que se hace referencia representan cantidades relativas de ácido triprótico en comparación con la cantidad total del primer componente en la composición. Por ejemplo, si la cantidad total del primer componente en la composición fuera 1 g, una composición que comprendiera un 20 % de ácido triprótico contendría 0,2 g del ácido triprótico.
El primer componente se selecciona del grupo que consiste en quitosano, quitina, derivados del quitosano, derivados de quitina, y cualquier combinación de los mismos.
El término "derivado" se usa en el presente documento para referirse a un compuesto que se deriva del quitosano o la quitina después de una o más reacciones o modificaciones químicas. La una o más reacciones o modificaciones químicas pueden implicar la sustitución de uno o más de los protones amino o hidroxilo en el quitosano o la quitina; o desacetilación parcial de quitina. Por ejemplo, un derivado de quitina puede incluir una quitina parcialmente desacetilada, que pueden tener diferentes porcentajes de desacetilación, según de desee. Normalmente, la quitina parcialmente desacetilada adecuada para su uso en la presente invención tiene un grado de desacetilación de al menos aproximadamente el 50 %, más normalmente al menos aproximadamente el 75 %, y más normalmente al menos aproximadamente el 85 %. También se incluyen dentro de los términos "derivados del quitosano o de la quitina" los productos de reacción del quitosano o la quitina con otros compuestos. Tales productos de reacción incluyen, pero sin limitación, carboximetil quitosano, hidroxil butil quitina, N-acil quitosano, O-acil quitosano, N-alquil quitosano, O alquil quitosano, N-alquiliden quitosano, N-ariliden quitosano, O-sulfonil quitosano, quitosano o quitina sulfatados, quitosano o quitina fosforilados, quitosano o quitina nitrados, desoxihaloquitosano, quitina alcalina, quitosano alcalino, o quelatos metálicos con quitosano, sales orgánicas, etc. Los derivados del quitosano o de la quitina, incluidos los mencionados en el presente documento, también pueden contener grupos funcionales unidos a ellos a través de enlaces covalentes o no covalentes.
Normalmente, el primer componente es quitosano o un derivado de quitosano. Preferiblemente, el primer componente es el quitosano.
El quitosano es un derivado de los desechos sólidos del procesamiento de mariscos y se puede extraer del cultivo de hongos. Es un material polimérico catiónico que es insoluble en agua. El quitosano es un hemostático conocido para su uso en apósitos para heridas. El término "hemostato" se utiliza en el presente documento para referirse a cualquier agente que sea capaz de producir un coágulo o tapón que detenga o reduzca el sangrado cuando entre en contacto con sangre u otro fluido corporal, tal como exudado de heridas, de un sitio diana fisiológico o sitio de herida de un ser humano o animal.
Hay muchos tipos diferentes de quitosano que se pueden usar como material en apósitos para heridas, con diferentes propiedades de absorción. Los diferentes tipos de quitosano pueden tener diferentes pesos moleculares, diferentes grados de desacetilación, diferentes disposiciones de monómeros de jSD-glucosamina y N-acetil-D-glucosamina con enlaces (1-4), diferentes formas quirales o pueden derivarse de diferentes especies o fuentes (y hongos), o pueden haber sido tratados de manera diferente durante la fabricación. Todas y cada una de estas diferentes variaciones de materiales de quitosano están previstas para su uso dentro de la presente invención.
El primer componente de quitosano puede tener un grado de desacetilación superior al 70 %, preferiblemente superior al 80 % y más preferiblemente superior al 85 %.
Los materiales de quitosano pueden presentan propiedades gelificantes cuando están en forma de sal. Para obtener una sal de quitosano, el quitosano normalmente se mezcla con un ácido apropiado. Las propiedades gelificantes de las sales de quitosano las hacen deseables para su uso como materiales en apósitos para heridas.
Normalmente, el quitosano y/o derivado de quitosano está en forma de fibras. Preferiblemente, las fibras son no tejidas. Las fibras pueden tener cualquier diámetro o longitud deseados y se pueden formar en una tela textil o una almohadilla para su uso.
Normalmente, el peso molecular del primer componente utilizado en la composición de la presente invención es inferior a aproximadamente 2.000.000, más normalmente inferior a aproximadamente 1.000.000, e incluso más normalmente inferior a aproximadamente 500.000, y más normalmente inferior a aproximadamente 175.000.
El primer componente en una solución de ácido acético al 1 % puede tener una viscosidad superior a 0,15 Pa s (150 cps).
La composición de la presente invención comprende un ácido solubilizante.
El término "ácido solubilizante" se utiliza en el presente documento para referirse a un ácido que, cuando se aplica o se asocia con el primer componente, hace que el primer componente sea más soluble en fluidos corporales acuosos.
La composición puede comprender uno o más ácidos solubilizantes. Por lo tanto, la composición puede comprender dos, tres, cuatro o más ácidos solubilizantes. Normalmente, la composición comprende un ácido solubilizante.
El ácido solubilizante se puede seleccionar del grupo que consiste en ácido succínico, ácido málico, ácido sulfúrico, ácido acrílico, ácido láctico, ácido fórmico, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido nítrico y mezclas de uno cualquiera o más de los mismos.
El ácido solubilizante puede ser preferiblemente un ácido monoprótico.
El término "ácido monoprótico" (al que también se puede hacer referencia en el presente documento como "ácido
monobásico") se usa en el presente documento para referirse a un ácido que tiene un ion de hidrógeno para donar a una base en una reacción ácido-base. En otras palabras, una molécula monoprótica tiene un átomo de hidrógeno reemplazable.
El ácido monoprótico se puede seleccionar del grupo que consiste en ácido láctico, ácido fórmico, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido nítrico y mezclas de uno cualquiera o más de los mismos.
Preferiblemente, el ácido monoprótico es ácido láctico, ácido acético o una mezcla de los mismos. Lo más preferiblemente, el ácido monoprótico es ácido láctico.
El ácido solubilizante puede estar en forma de gránulos, escamas, polvo o solución. Normalmente, el ácido solubilizante está en forma de solución. Tal solución se prepara disolviendo una cantidad de ácido solubilizante en un volumen de agua y/o disolvente.
La composición comprende una mezcla del primer componente, al menos un ácido triprótico y al menos un ácido solubilizante.
El ácido solubilizante puede mezclarse con el ácido triprótico y ponerse en contacto con el primer componente de la misma manera que se ha descrito anteriormente en relación con el ácido triprótico solo. Como alternativa, los ácidos triprótico y solubilizante pueden ponerse en contacto con partes separadas del primer componente y luego juntarse en la composición. Por ejemplo, cuando el primer componente está en forma de fibras, una selección de las fibras se puede revestir parcial o totalmente con ácido triprótico y una selección separada de las fibras se puede revestir parcial o totalmente con un ácido solubilizante.
Normalmente, el ácido solubilizante se mezclará con el ácido triprótico y se pondrá en contacto con el primer componente.
El al menos un ácido solubilizante o la mezcla de al menos un ácido solubilizante y al menos un ácido triprótico se puede absorber en, o revestir sobre, al menos, una parte del primer componente. Preferiblemente, el al menos un ácido solubilizante o la mezcla de al menos un ácido solubilizante y al menos un ácido triprótico reviste sustancialmente toda la superficie del primer componente. En algunas realizaciones, el ácido triprótico se puede absorber en, o revestir sobre, al menos una parte del primer componente y el ácido solubilizante se pueden absorber en, o revestir sobre, al menos una parte de este, o viceversa.
Como alternativa, la composición puede comprender partes separadas del primer componente, el al menos un ácido triprótico y el al menos un ácido solubilizante. Por ejemplo, el primer componente está en forma de fibras y los ácidos triprótico y solubilizante pueden estar en forma de gránulos, escamas y/o polvo, por lo que el primer componente y los ácidos se encuentran en partes separadas de la composición. Por ejemplo, las partes separadas pueden estar, por ejemplo, en forma de capas. Como alternativa, el primer componente, ácido triprótico y ácido solubilizante puede ser mixto.
En algunas realizaciones, el al menos un ácido triprótico y el al menos un ácido solubilizante pueden estar asociados con el mismo o con materiales de soporte diferentes.
El ácido solubilizante se puede asociar con el material de soporte de la misma manera que se describe en el presente documento con referencia al ácido triprótico.
El ácido solubilizante y/o el ácido triprótico se pueden revestir sobre el primer componente y un material de soporte.
El material de soporte puede ser viscosa.
El al menos un ácido solubilizante se puede revestir sobre el primer componente y el material de soporte por los mismos medios que se describen para el ácido triprótico.
El primer componente puede revestirse parcial o completamente con ácido solubilizante.
El ácido solubilizante se suministra preferiblemente en forma de una solución ácida. La solución ácida (ácido en agua) puede tener una concentración de al menos alrededor del 40 %, preferiblemente al menos alrededor del 60 % y lo más preferiblemente al menos alrededor del 80 %.
El al menos un ácido solubilizante puede estar presente en una cantidad superior a alrededor del 2 % del primer componente, preferiblemente superior al 5 % del primer componente y, más preferiblemente, superior a alrededor del 10% del primer componente. El al menos un ácido solubilizante puede estar presente en la composición en una cantidad de al menos alrededor del 2 % del primer componente, preferiblemente al menos alrededor del 5 % del primer componente, más preferiblemente al menos alrededor del 10 % del primer componente y lo más preferiblemente al menos alrededor del 25 % del primer componente.
El al menos un ácido solubilizante puede estar presente en una cantidad de alrededor del 2-50 % del primer componente, preferiblemente alrededor del 10-40 % del primer componente, o más preferiblemente alrededor del 20 30 % del primer componente. Preferiblemente, el al menos un ácido solubilizante puede estar presente en una cantidad de alrededor del 25 % del primer componente. De la misma manera que para el ácido triprótico, los valores porcentuales referidos representan cantidades relativas de ácido solubilizante en comparación con la cantidad total del primer componente.
Sin la presencia de un ácido solubilizante, se ha observado que una mayor cantidad de ácido triprótico en la composición da como resultado una mayor eficacia contra los microorganismos. Dicha composición puede comprender ácido triprótico en una cantidad de al menos alrededor del 25 %, preferiblemente al menos alrededor del 35 %, más preferiblemente al menos alrededor del 50 % y lo más preferiblemente al menos alrededor del 60 % del primer componente.
Sin embargo, se ha descubierto en desarrollo que una composición que tiene un contenido de ácido solubilizante de alrededor del 15-30 % del primer componente puede reducir la cantidad de ácido triprótico necesaria para tener el efecto deseado. Por ejemplo, se ha demostrado que una composición que tiene un contenido de ácido triprótico superior al 20 % produce resultados comparables a una composición que tiene un contenido de ácido solubilizante del 15-20 % pero un contenido reducido de ácido triprótico de alrededor del 5 % o menos.
De esta manera, una realización de la presente invención comprende una composición que comprende un primer componente seleccionado del grupo que consiste en quitosano, quitina, derivados del quitosano, derivados de la quitina y combinaciones de los mismos; un 20-75 % de al menos un ácido triprótico y un 10-40 % de al menos un ácido solubilizante.
Se han observado buenos resultados para una composición que tiene un contenido de ácido solubilizante del 20-35 %, particularmente del 25-30 %, del primer componente y un contenido de ácido triprótico del 25-45 %, particularmente del 30-40 %, del primer componente.
El ácido combinado puede estar presente en la composición en una cantidad de al menos alrededor del 4 % del primer componente, preferiblemente al menos alrededor del 10% del primer componente, más preferiblemente al menos alrededor del 25 % del primer componente y lo más preferiblemente al menos alrededor del 45 % del primer componente.
La composición de la presente invención puede estar en forma de fibras. Las fibras pueden ser tejidas o no tejidas. Preferiblemente, las fibras son no tejidas.
Normalmente, la composición está en forma de fibras. Más normalmente, la composición está en forma de fibras no tejidas o de un material textil no tejido.
Durante el uso, la composición se puede formar en un gel, hidrogel o líquido. Cuando está en estas formas, la composición se puede utilizar sin más modificaciones (p. ej., se puede aplicar directamente a una herida) o la composición se puede aplicar a un mecanismo de administración.
Un hidrogel se elabora obteniendo una solución de ácido triprótico y ácido solubilizante en agua, opcionalmente mezclando la solución con un disolvente y añadiendo el primer componente a la solución. El primer componente absorberá la solución y el gel. El grado de gelificación y la fuerza del gel pueden variar según la cantidad del primer componente añadido a la solución. Cuanto mayor sea la cantidad del primer componente en la solución, más fuerte será el gel y viceversa. A continuación, el gel se puede secar en grados variables dependiendo de la forma de la composición deseada.
Como alternativa, se prepara un hidrogel obteniendo una composición de la presente invención en forma seca y mezclándola con agua. La composición absorberá agua y gel. De nuevo, el grado de gelificación y la fuerza del gel pueden variar según la cantidad de composición mezclada con agua o la cantidad de agua mezclada con la composición. Cuanto mayor sea la cantidad de la composición en relación con el agua, más fuerte será el gel, y viceversa. A continuación, el gel se puede secar en grados variables dependiendo de la forma de la composición deseada.
Por ejemplo, se puede obtener una lámina de hidrogel transfiriendo el hidrogel a un molde, tal como una bandeja, y secar el hidrogel hasta el punto de no eliminar todo el contenido de agua pero eliminar el contenido de agua suficiente para formar un gel.
Como alternativa, se puede obtener una película seca transfiriendo el hidrogel a un molde, tal como una bandeja, y secar el hidrogel hasta el punto de que se elimine sustancialmente toda el agua. La composición resultante tiene la forma de una película seca. La película es preferiblemente flexible.
El mecanismo de suministro puede incluir una espuma de poliuretano, una película de poliuretano, un material textil
tejido, un material superabsorbente, un dispositivo médico tal como un catéter, un stent, y similares. El mecanismo de suministro puede comprender más de uno de cada uno de los componentes mencionados y/o puede comprender una combinación de uno o más de los anteriores.
Por ejemplo, el mecanismo de suministro puede comprender una o más espumas de poliuretano y una película de poliuretano. Como alternativa, el mecanismo de suministro puede comprender un tejido de viscosa.
El término "material superabsorbente" se utiliza en el presente documento para referirse a un material hidrófilo que se hincha con agua, pero no soluble en agua, y que sea capaz de absorber fluidos en más del 2000 % con una retención de fluidos superior al 85 %. Preferiblemente, el material superabsorbente es capaz de absorber fluidos en más del 2500 % con una retención de fluidos superior al 90 %.
La expresión "hinchable en agua" se utiliza en el presente documento para referirse a un material que, cuando entra en contacto con agua o un fluido que contiene agua, absorberá el líquido y se hinchará, pero no se disolverá sustancialmente en ese fluido.
La expresión "soluble en agua" se utiliza en el presente documento para referirse a un material que, cuando entra en contacto con agua o un fluido que contiene agua, se disolverá en ese líquido.
El material superabsorbente puede seleccionarse de materiales poliméricos tales como poli(alcohol vinílico) (PVA), poli(óxido de etileno) (PEO) y poli(ácido acrílico). El material superabsorbente puede modificarse químicamente. Por ejemplo, el material superabsorbente puede ser un material polimérico obtenido por polimerización por injerto de ácido acrílico sobre una cadena de carboximetilcelulosa. El material superabsorbente puede comprender un material químicamente modificado seleccionado de almidón, celulosa y materiales poliméricos tales como poli(alcohol vinílico) (PVA), poli(óxido de etileno) (PEO) y poli(ácido acrílico). El poli(ácido acrílico) puede ser un poli(ácido acrílico) parcialmente neutralizado, ligeramente reticulado.
Los términos "reticulación" y "reticulado" se utilizan en el presente documento para referirse a dos o más cadenas de polímeros unidas por un enlace primario, tal como un enlace covalente. La expresión "ligeramente reticulado" se usa en el presente documento para referirse a realizaciones en donde el número de enlaces primarios reticulados en el material superabsorbente es menor que el número total de posibles enlaces reticulados.
En algunas realizaciones, el material superabsorbente se selecciona de materiales poliméricos tales como PVA, PEO y poli(ácido acrílico), preferiblemente poli(ácido acrílico) parcialmente neutralizado, ligeramente reticulado. Normalmente, el material superabsorbente es poli(ácido acrílico) parcialmente neutralizado, ligeramente reticulado.
El material superabsorbente puede estar en forma de fibras. Normalmente, el material superabsorbente está en forma de fibras no tejidas. La longitud de las fibras puede ser de hasta 100 mm y normalmente es de 20-75 mm, más normalmente de 32-51 mm.
El mecanismo de administración puede ser un apósito para heridas conocido en la técnica.
La composición de la presente invención se puede aplicar al mecanismo de suministro por cualquier medio adecuado conocido en la técnica.
La composición de la presente invención puede comprender un primer componente fibroso seleccionado del grupo que consiste en quitosano, quitina, derivados del quitosano, derivados de la quitina y combinaciones de los mismos; al menos un ácido triprótico y al menos un ácido solubilizante, en donde el primer componente está revestido al menos parcialmente con el ácido triprótico y el ácido solubilizante.
Normalmente, la composición comprende un primer componente de quitosano fibroso revestido al menos parcialmente con un ácido triprótico y un ácido solubilizante. Preferiblemente, la composición comprende un primer componente de quitosano fibroso no tejido revestido al menos parcialmente con ácido cítrico y ácido láctico. Preferiblemente aún, la composición comprende un primer componente de quitosano fibroso no tejido revestido sustancialmente por completo con una mezcla de ácido cítrico y ácido láctico.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un apósito para heridas que comprende una composición como se describe en el presente documento.
El apósito para heridas puede ser un apósito para heridas que gelifique al entrar en contacto con un fluido, tal como un exudado de una herida. En el campo de los apósitos gelificantes para heridas, que se centran en detener el flujo de sangre de una herida sangrante, la composición de la presente invención es particularmente sorprendente ya que los ácidos tripróticos en apósitos para heridas no tejidos tienden a no gelificarse y se sabe que muestran efectos perjudiciales sobre la absorbencia y la retención de agua.
El apósito para heridas puede comprender una composición como se describe en el presente documento y un
mecanismo de administración como se describe en el presente documento. La composición se puede aplicar al mecanismo de suministro mediante revestimiento o similar. La composición y el mecanismo de administración pueden formar un apósito para heridas en capas.
La composición de la presente invención, o un apósito para heridas que comprende tal composición, también puede comprender componentes adicionales. Tales componentes adicionales incluyen, pero sin limitación, agentes antimicrobianos; agentes farmacéuticos; agentes quelantes; agentes humectantes tales como tensioactivos; factores de crecimiento; citocinas; agentes que absorben agentes que retrasan la cicatrización tales como MMP (metaloproteinasas de matriz) y elastasa; y/u otro componente de apósito para heridas, tal como calcio, vitamina K, fibrinógeno, trombina, factor VII, factor VIII, arcillas tales como caolín, celulosa regenerada oxidada, gelatina o colágeno, etc.
Los agentes antimicrobianos adecuados pueden seleccionarse de la lista que comprende plata, polihexametilen biguanida (PHMB), yodo, octenidina, cobre, gluconato de clorhexidina (CHG), miconazol, metronidazol y combinaciones de uno o más de los mismos.
El agente antimicrobiano se puede revestir o absorber en el primer componente y/o un material de soporte de la misma manera que se describe en el presente documento en relación con los ácidos triprótico y/o solubilizante.
La composición de la presente invención se puede mezclar con otras composiciones útiles en el cuidado de heridas. En algunas realizaciones, la composición de la presente invención se puede mezclar o combinar con uno o más hemostáticos. Los hemostáticos pueden estar en forma de fibras, gránulos, escamas, polvo o cualquier combinación de los mismos. Preferiblemente, el hemostato está en forma de gránulos.
Por ejemplo, una composición de la presente invención como se describe en el presente documento se puede mezclar con un hemostato tal como los gránulos Celox®, un hemostato a base de quitosano disponible comercialmente.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición como se describe en el presente documento para su uso como agente terapéutico.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de heridas.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición como se describe en el presente documento para su uso en la destrucción y eliminación de bacterias dentro de una biopelícula.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición como se describe en el presente documento para su uso en la prevención de la formación de una biopelícula.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para fabricar una composición que comprende un primer componente fibroso seleccionado del grupo que consiste en quitosano, quitina, derivados del quitosano, derivados de la quitina y combinaciones de los mismos, siendo el derivado del quitosano y/o de la quitina un producto de reacción del quitosano y/o la quitina con otro compuesto; al menos un ácido triprótico y al menos un ácido solubilizante, comprendiendo el método las etapas de:
(a) revestir al menos una parte del primer componente fibroso con una mezcla que comprende al menos un ácido triprótico y al menos un ácido solubilizante; y/o
(b) absorber en al menos una parte del primer componente fibroso una mezcla que comprende al menos un ácido triprótico y al menos un ácido solubilizante.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para fabricar una composición que comprende un primer componente fibroso seleccionado del grupo que consiste en quitosano, quitina, derivados del quitosano, derivados de la quitina y combinaciones de los mismos, siendo el derivado del quitosano y/o de la quitina un producto de reacción del quitosano y/o la quitina con otro compuesto; al menos un ácido triprótico y al menos un ácido solubilizante, comprendiendo el método las etapas de:
(a) mezclar un ácido triprótico con agua y/o un disolvente para proporcionar una solución de ácido triprótico;
(b) mezclar la solución de ácido triprótico con una solución de ácido solubilizante preparada mezclando un ácido solubilizante con agua y/o un disolvente, para proporcionar una solución ácida mixta;
(c) opcionalmente, mezclar la solución ácida mixta con un disolvente; y
(d) añadir el primer componente fibroso a la solución obtenida en la etapa (c).
El método puede comprender además la etapa (e) de secar la mezcla obtenida en la etapa (d). La etapa de secado puede eliminar parte o la totalidad del contenido de disolvente y/o agua de la composición.
Para composiciones en donde el primer componente comprende fibra de quitosano, el disolvente de las etapas (a) a (c) normalmente puede ser no acuoso.
Los aspectos adicionales de la presente invención pueden incorporar cualquiera o todas las características descritas con respecto al primer aspecto de la presente invención según se desee o sea apropiado.
A continuación se describen las realizaciones de la presente invención en referencia a los siguientes ejemplos no limitantes y figuras adjuntas, en las que:
Figura 1: es un gráfico que muestra los resultados de las pruebas con el ensayo MBEC para Pseudomonas aeruginosa At Cc 13359;
Figura 2: es un gráfico que muestra los resultados de las pruebas con el ensayo MBEC para Staphylococcus haemolyticus;
Figura 3: es un gráfico que muestra los resultados de las pruebas con el ensayo MBEC para MRSA 308;
Figura 4: es un gráfico que muestra los resultados de las pruebas utilizando el modelo de reactor CDC para Pseudomonas aeruginosa ATCC 10434;
Figura 5: es un gráfico que muestra los resultados de las pruebas utilizando el modelo de reactor CDC para Staphylococcus haemolyticus NCTC 11042;
Figura 6: es un gráfico que muestra los resultados de las pruebas con el modelo de reactor CDC para Staphylococcus aureus 308 resistente a la meticilina;
Figura 7: es un gráfico que muestra los resultados de las pruebas utilizando el modelo de reactor CDC para Pseudomonas aeruginosa ATCC 10434;
Figura 8: es un gráfico que muestra los resultados de las pruebas utilizando el modelo de reactor CDC para Pseudomonas aeruginosa ATCC 10434;
Figura 9: es un gráfico que muestra los resultados de las pruebas utilizando el modelo de reactor CDC para Staphylococcus aureus;
Figura 10: es un gráfico que muestra los resultados de las pruebas utilizando el modelo de reactor CDC para Staphylococcus aureus.
Métodos generales de preparación de muestras
Método general 1: Primer componente y ácido triprótico
El polvo de ácido triprótico (p. ej., ácido cítrico) se disolvió en agua desionizada y luego se mezcló con un disolvente no acuoso (p. ej., iPa ). El primer componente, normalmente en forma de fibra no tejida, se puso en la solución de ácido triprótico y se dejó que absorbiera la solución. A continuación, la solución se secó mediante secado térmico, para dejar un quitosano sólido, quitina o un derivado de la misma revestido con el ácido triprótico.
Método general 2: Primer componente con ácido triprótico y ácido monoprótico
El polvo de ácido triprótico (p. ej., ácido cítrico) se disolvió en agua desionizada y luego se mezcló con una solución de ácido solubilizante (p. ej., ácido láctico). Esto luego se mezcló con un disolvente no acuoso (p. ej., IPA). El primer componente, normalmente en forma de fibra no tejida, se puso en la solución ácida mixta y se dejó absorber la solución. A continuación, la solución se secó mediante secado térmico, para dejar un quitosano sólido, quitina o un derivado de la misma revestido con una mezcla de ácido triprótico y ácido solubilizante.
Composiciones de ejemplo
Los siguientes son ejemplos de composiciones preparadas de acuerdo con la presente invención.
Ejemplo 1 (referencia):
Se revistió una fibra no tejida 100 % quitosano (1,35 g) con ácido cítrico (0,439 g) para proporcionar una composición nominal del 32,5 %.
Ejemplo 2 (referencia):
Se revistió una fibra no tejida 100% quitosano (1,35 g) con ácido cítrico (0,027-0,068 g) para proporcionar una composición nominal del 2-5 %.
Ejemplo 3 (referencia):
Se revistió una fibra no tejida 100% quitosano (1,35 g) con ácido cítrico (0,27-0,41 g) para proporcionar una composición nominal del 20-30 %.
Ejemplo 4 (referencia):
Se revistió una fibra no tejida 100% quitosano (1,35 g) con ácido cítrico (0,81-0,94 g) para proporcionar una composición nominal del 60-70 %.
Ejemplo 5:
Se revistió una fibra no tejida 100 % quitosano (1,35 g) con ácido cítrico (0,027-0,068 g) y ácido láctico (0,34 g) para proporcionar una composición nominal del 2-5 % de ácido triprótico y el 25 % de ácido monoprótico.
Ejemplo 6:
Se revistió una fibra no tejida 100 % quitosano (1,35 g) con ácido cítrico (0,27-0,41 g) y ácido láctico (0,34 g) para proporcionar una composición nominal del 20-30 % de ácido triprótico y el 25 % de ácido monoprótico.
Ejemplo 7:
La fibra tejida 100% quitosano (1,35 g) se revistió con ácido cítrico (0,81-0,94 g) y ácido láctico (0,41 g) para proporcionar una composición nominal del 60-70 % de ácido triprótico y el 30 % de ácido monoprótico.
Ejemplo 8:
La fibra no tejida 100 % quitosano (1,35 g) se revistió con ácido cítrico (0,04 g) y ácido láctico (0,2 g) para proporcionar una composición nominal del 3 % de ácido triprótico y el 15 % de ácido monoprótico.
Ejemplo 9:
La fibra no tejida 100 % quitosano (1,35 g) se revistió con ácido cítrico (0,34 g) y ácido láctico (0,2 g) para proporcionar una composición nominal del 25 % de ácido triprótico y el 15 % de ácido monoprótico.
Ejemplo 10:
La fibra no tejida 100% quitosano (1,35 g) se revistió con ácido cítrico (0,81 g) y ácido láctico (0,27 g) para proporcionar una composición nominal del 60 % de ácido triprótico y el 20 % de ácido monoprótico.
Ejemplo 11:
La fibra no tejida 100% quitosano (1,35 g) se revistió con ácido cítrico (0,41 g) y ácido láctico (0,34 g) para proporcionar una composición nominal del 30 % de ácido triprótico y el 25 % de ácido monoprótico.
Ejemplo 12:
La fibra no tejida 100% quitosano (1,35 g) se revistió con ácido cítrico (0,54 g) y ácido láctico (0,34 g) para proporcionar una composición nominal del 40 % de ácido triprótico y el 25 % de ácido monoprótico.
Ejemplo 13:
La fibra no tejida 100% quitosano (1,35 g) se revistió con ácido cítrico (0,54 g) y ácido láctico (0,41 g) para proporcionar una composición nominal del 40 % de ácido triprótico y el 30 % de ácido monoprótico.
Ejemplo de apósitos para heridas
Ejemplo 14 (referencia):
Se prepara una composición de la presente invención que contiene nominalmente 2 g de fibra no tejida 100% quitosano en 8 g de agua desionizada con 0,6 g de ácido cítrico. La composición se revistió sobre la superficie de una
espuma de poliuretano no reticulada y se dejó secar. A continuación, la espuma que contenía la composición seca de la presente invención se unió con adhesivo a una espuma de poliuretano, distal respecto a una capa de película de poliuretano adherida, para formar una capa de contacto con la herida.
Ejemplo 15 (referencia):
Se prepara una composición de la presente invención que contiene nominalmente 2 g de fibra no tejida 100% quitosano en 8 g de agua desionizada con 0,6 g de ácido cítrico. La composición se revistió sobre la superficie de un tejido de viscosa y se dejó secar.
Ensayo MBEC 1
Para determinar la eficacia de los antimicrobianos contra biopelículas de diversos microorganismos, se usó un ensayo MBEC (Concentración Mínima de Erradicación de Biopelícula).
El ensayo MBEC es un ensayo de cribado de alto rendimiento que se utiliza para determinar la eficacia de los antimicrobianos frente a las biopelículas de diversos microorganismos. El inoculador de biopelícula MBEC consiste en una tapa de plástico con 96 clavijas y una base correspondiente. Hay dos tipos de bases que se pueden usar con la tapa MBEC. Una base contiene 96 pocillos individuales. Los pocillos individuales permiten el crecimiento de una variedad de microorganismos en la misma tapa con clavijas. El otro tipo de base es una base corrugada que puede contener un solo microorganismo. Las biopelículas se establecen en las clavijas en condiciones discontinuas (sin flujo de nutrientes dentro o fuera de un pocillo individual) con una mezcla suave. La biopelícula establecida se transfiere a una nueva placa de 96 pocillos para la prueba de eficacia antimicrobiana. El diseño del ensayo permite la prueba simultánea de múltiples biocidas en múltiples concentraciones con muestras replicadas, por lo que es una herramienta de detección eficaz.
Microorganismos de prueba
Pseudomonas aeruginosa ATCC 13359
Staphylococcus haemolyticus
MRSA 308
Muestras comparativas probadas
Control: Solución salina tamponada con fosfato (PBS)
Muestra A: Fibra no tejida 100% quitosano con Ag (nominalmente 1 %) y ácido láctico para proporcionar una composición nominal de ácido monoprótico del 25 %
Muestra B: Fibra de celulosa carboximetilada no tejida con Ag (nominalmente 1 %) (Aquacel Ag®)
Muestra C: Fibra no tejida 100 % quitosano con ácido láctico para proporcionar una composición nominal de ácido monoprótico del 25 %
Muestra D: Fibra no tejida 100 % quitosano con ácido acético para proporcionar una composición nominal de ácido monoprótico del 25 %
Muestra E: Fibra no tejida 100% quitosano con ácido cítrico para proporcionar una composición nominal de ácido triprótico del 25 %
Preparación de inóculo bacteriano
Se cosechó un cultivo de 24 horas de cada microorganismo de una placa de agar de triptona y soja (TSA) o de una placa de agar de infusión de cerebro y corazón (BHIA) y se suspendió en 20 ml de caldo de triptona y soja (TSB) o 20 ml de caldo de infusión de cerebro y corazón (BHIB). La suspensión bacteriana resultante se diluyó para dar una DO590 inicial = 0,10 ± 0,03, que corresponde a una concentración bacteriana de 108 ufcml-1. Este inóculo inicial se diluyó en serie seis veces más para representar cargas bacterianas progresivamente más bajas (es decir, 107, 106, 105, 104, 103 ufcml-1). La concentración bacteriana inicial para cada organismo fue normalmente de 1x108±5x107 ufcml-1
Ensayo MBEC
Las biopelículas de cada microorganismo se cultivaron en proyecciones de la tapa con clavijas de una placa de microtitulación durante 48 horas a 37 °C, 50 rpm. Después de 48 horas, se quitaron las tapas con clavijas, se lavaron
brevemente en solución salina tamponada con fosfato (PBS) para eliminar las bacterias planctónicas y luego se pusieron en la placa de exposición al agente durante 24 horas. Para la preparación de la placa de exposición para los apósitos para heridas, se cortaron trozos de 1 cm2 utilizando tijeras estériles y se pusieron en los pocillos designados de una placa de microtitulación. La placa de exposición para los agentes de prueba granulados se preparó pesando 30 mg ± 3 mg de cada formulación granular en los pocillos de una placa de microtitulación. A continuación, los apósitos para heridas y los gránulos se activaron con 150 pl de PBS. Después del tratamiento, las proyecciones de la tapa con clavijas se lavaron dos veces en PBS, luego se transfirieron a 200 pl de neutralizador y se pusieron en un baño de agua sónico durante 5 minutos para recuperar las bacterias adheridas restantes. Se llevaron a cabo diluciones en serie en el caldo de recuperación resultante y se usaron placas de goteo para cuantificar las bacterias recuperadas. Todas las muestras se probaron por triplicado a menos que se indique lo contrario.
Los resultados se muestran en la Tabla 1 y en las Figuras 1 a 3. Los resultados en las Figuras 1 a 3 se refieren a las Muestras B, C y E.
Queda claro a partir de los gráficos que se muestran en las Figuras 1 a 3 que la Muestra E que comprende quitosano revestido con ácido triprótico es eficaz contra los tres microorganismos probados. La muestra C que comprende fibras de quitosano revestidas con un ácido monoprótico mostró concentraciones de microorganismos para los tres microorganismos probados. Finalmente, la muestra B que comprende celulosa carboximetilada con plata mostró buenos resultados para Staphylococcus haemolyticus pero no fue efectiva contra ninguno de los dos Pseudomonas aeruginosa ATCC 13359 y Mr SA 308.
Tabla 1: Resultados de la prueba después del ensayo MBEC
Reactor CDC modelo 1
Determinar las capacidades de eliminación de biopelículas de siete apósitos para heridas, contra tres especies bacterianas, utilizando un método de reactor CDC.
Microorganismos de prueba
Staphylococcus haemolyticus NCTC 11042
Pseudomonas aeruginosa ATCC 10434
Staphylococcus aureus 308 resistente a la meticilina
Muestras probadas
Control: Solución salina tamponada con fosfato (PBS)
Muestra F: Fibra no tejida 100 % quitosano con 15 % de ácido láctico y 3 % de ácido cítrico. Esto equivale a 1,35 g de quitosano, 0,2 g de ácido láctico y 0,04 g de ácido cítrico (Ejemplo 8).
Muestra G: Fibra no tejida 100 % quitosano con 15 % de ácido láctico y 25 % de ácido cítrico. Esto equivale a 1,35 g de quitosano, 0,2 g de ácido láctico y 0,34 g de ácido cítrico (Ejemplo 9).
Muestra H: Fibra no tejida 100 % quitosano con 20 % de ácido láctico y 60 % de ácido cítrico. Esto equivale a 1,35 g de quitosano, 0,27 g de ácido láctico y 0,81 g de ácido cítrico (Ejemplo 10).
Muestra I: Fibra no tejida 100 % quitosano con 3 % de ácido cítrico. Esto equivale a 1,35 g de quitosano y 0,04 g de
ácido cítrico (Ejemplo de Referencia 2).
Muestra J: Fibra no tejida 100 % quitosano con 25 % de ácido cítrico. Esto equivale a 1,35 g de quitosano y 0,34 g de ácido cítrico (Ejemplo de Referencia 3).
Muestra K: Fibra no tejida 100 % quitosano con 60 % de ácido cítrico. Esto equivale a 1,35 g de quitosano y 0,81 g de ácido cítrico (Ejemplo de Referencia 4).
Las muestras se prepararon siguiendo los métodos descritos anteriormente en el presente documento.
Las muestras de apósitos se cortaron en trozos de aproximadamente 1,5 cm2 antes de su uso. Se usó solución salina tamponada con fosfato (PBS) como control.
Preparación de inóculo bacteriano
Se cosechó un cultivo de 24 horas de las bacterias de prueba de una placa de agar de triptona y soja (TSA) utilizando un hisopo estéril y se resuspendió en 20 ml de caldo de triptona y soja (TSB). La suspensión bacteriana se diluyó para dar una DO590 = 0,10 ± 0,03 que corresponde a una concentración bacteriana de 108 ± 5 x107 ufcml-1. Esto se diluyó adicionalmente en TSB y se usó como inóculo para el reactor CDC que contenía las probetas de prueba. El reactor CDC se incubó durante 48 horas a 37 °C, agitando a 50 rpm para estimular el crecimiento de biopelículas.
Tratamiento de la biopelícula
Después de 48 horas, las probetas de prueba se retiraron del reactor CDC y se lavaron 3 veces en PBS estéril para eliminar las bacterias planctónicas. Luego, las probetas lavadas se trataron intercalando la probeta entre dos muestras de apósito de 1,5 cm2. Los apósitos se activaron antes de la prueba mediante la adición de 350 pl de PBS (saturación del 75 %) a cada trozo de 1,5 cm2. Las probetas de control se sumergieron en 2 ml de PBS para P. aeruginosa (o, en el caso de S. hemolítico y MRSA, en 2 ml de PBS TSB al 0,1 %). Todas las muestras se probaron por triplicado. Los microorganismos se recuperaron de las probetas después de 24 horas de tratamiento y se cuantificaron realizando diluciones en serie y placas de goteo.
Los resultados se muestran en las Figuras 4 a 6.
Está claro a partir de los gráficos que se muestran en las Figuras 4 a 6 que las Muestras G, H y K son efectivas contra los tres microorganismos probados. Las muestras G y H comprenden fibras de quitosano revestidas con un ácido triprótico y un ácido monoprótico. La muestra K comprende una fibra de quitosano revestida con una mayor cantidad de ácido triprótico. Aunque las muestras F, I y J fueron efectivas contra Staphylococcus aureus 308 resistente a meticilina, fueron menos efectivas contra ambos Staphylococcus haemolyticus NCTC 11042 y Pseudomonas aeruginosa ATCC 10434.
Los resultados del modelo de reactor CDC muestran que un quitosano revestido con cantidades crecientes de ácido triprótico, p. ej., alrededor del 60 %, es más eficaz contra los microorganismos que una cantidad menor de alrededor del 25 % o menos. Asimismo, los resultados muestran que incluir un ácido monoprótico con un ácido triprótico puede ser efectivo para reducir la cantidad de ácido triprótico requerida, p. ej., reduciendo la cantidad de ácido triprótico a alrededor del 25 %.
Reactor CDC modelo 2
Determinar las capacidades de eliminación de biopelículas de seis apósitos para heridas, contra dos especies bacterianas, utilizando el método de reactor CDC.
Microorganismos de prueba
Staphylococcus haemolyticus NCTC 8325
Pseudomonas aeruginosa ATCC 10434
Muestras probadas
Control: Solución salina tamponada con fosfato (PBS)
Muestra L: Fibra no tejida 100 % quitosano con 25 % de ácido láctico y 30 % de ácido cítrico. Esto equivale a 1,35 g de quitosano, 0,34 g de ácido láctico y 0,41 g de ácido cítrico (Ejemplo 11).
Muestra M: Fibra no tejida 100 % quitosano con 25 % de ácido láctico y 40 % de ácido cítrico. Esto equivale a 1,35 g de quitosano, 0,34 g de ácido láctico y 0,54 g de ácido cítrico (Ejemplo 12).
Muestra N: Fibra no tejida 100 % quitosano con 30 % de ácido láctico y 40 % de ácido cítrico. Esto equivale a 1,35 g de quitosano, 0,41 g de ácido láctico y 0,54 g de ácido cítrico (Ejemplo 13).
Muestra O: Fibra no tejida 100 % quitosano.
Muestra P: 55 % fibra de quitosano / 45 % fibra no tejida de viscosa con 25 % de ácido láctico. Esto equivale a 0,74 g de fibra de quitosano, 0,61 g de fibra de viscosa y 0,34 g de ácido láctico
Muestra Q: Carboximetilcelulosa no tejida con formulación de antibiopelícula que contiene plata iónica.
Las muestras se prepararon siguiendo los métodos descritos anteriormente en el presente documento.
Las muestras de apósitos se cortaron en trozos de aproximadamente 1,5 cm2 antes de su uso. Se usó solución salina tamponada con fosfato (PBS) como control.
Preparación de inóculo bacteriano
Se cosechó un cultivo de 24 horas de cada microorganismo de una placa de agar de triptona y soja (TSA) y se resuspendió en 20 ml de caldo triptona y soja (TSB). La suspensión bacteriana resultante se diluyó para dar una DO590 inicial = 0,10 ± 0,03, que corresponde a una concentración bacteriana de 108± 5x107 ufcml-1. Esto se diluyó más hasta aproximadamente 107 ufcml-1 en TSB y se usó como inóculo inicial para el reactor CDC. El reactor c Dc se incubó durante 24 y 72 horas a 37 °C, agitando a 50 rpm para estimular el crecimiento de biopelículas.
Tratamiento de la biopelícula
Después de 24 horas y 72 horas, las probetas de prueba se retiraron del reactor CDC y se lavaron 3 veces en solución salina tamponada con fosfato (PBS) estéril para eliminar las bacterias planctónicas. A continuación, las muestras lavadas se trataron intercalando cada muestra entre dos trozos de material de apósito para heridas. Los apósitos se activaron antes de la prueba mediante la adición de 350 pl de PBS que contenía TSB al 1 %. Las probetas de control se sumergieron en 2 ml de PBS que contenía TSB al 1 %. Después del periodo de tratamiento de 24 horas, las probetas se pusieron en 2 ml de neutralizador y se sonicaron durante 15 minutos para recuperar las bacterias adheridas restantes. Se llevaron a cabo diluciones en serie en el caldo de recuperación resultante y se usaron placas de goteo para cuantificar las bacterias recuperadas. Todas las muestras se probaron por triplicado.
Los resultados se muestran en las Figuras 7 a 10.
La Figura 7 muestra la cantidad de Pseudomonas aeruginosa viable recuperada de biopelículas preformadas 24 horas después de un tratamiento de 24 horas con los apósitos para heridas de muestra. Los controles se trataron con PBS TSB al 1 %.
La Figura 8 muestra la cantidad de Pseudomonas aeruginosa viable recuperada de biopelículas preformadas 72 horas después de un tratamiento de 24 horas con los apósitos para heridas de muestra. Los controles se trataron con PBS TSB al 1 %.
La Figura 9 muestra la cantidad de Staphylococcus aureus viable recuperada de biopelículas preformadas 24 horas después de un tratamiento de 24 horas con los apósitos para heridas de muestra. Los controles se trataron con PBS TSB al 1 %.
La Figura 10 muestra la cantidad de Staphylococcus aureus viable recuperada de biopelículas preformadas 72 horas después de un tratamiento de 24 horas con los apósitos para heridas de muestra. Los controles se trataron con PBS TSB al 1 %.
Queda claro a partir de los gráficos que se muestran en las Figuras 7 a 10 que las Muestras L, M y N de la presente invención son efectivas contra los dos microorganismos probados. Aunque las Muestras Q y P fueron efectivas contra Staphylococcus aureus, eran menos efectivas contra Pseudomonas aeruginosa ATCC 10434.
Por supuesto, debe entenderse que la presente invención no pretende limitarse a los ejemplos anteriores que se describen únicamente a modo de ejemplo.
Claims (15)
1. Una composición que comprende un primer componente fibroso seleccionado del grupo que consiste en quitosano, quitina, derivados del quitosano, derivados de la quitina, y cualquier combinación de los mismos, siendo el derivado del quitosano y/o de la quitina un producto de reacción del quitosano y/o la quitina con otro compuesto; al menos un ácido triprótico y al menos un ácido solubilizante; en donde al menos un ácido triprótico y al menos un ácido solubilizante se revisten sobre al menos una parte del primer componente y/o se absorben en al menos una parte del primer componente.
2. Una composición como se describe en la reivindicación 1, en donde el primer componente no es antimicrobiano.
3. Una composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la proporción del primer componente a el al menos un ácido triprótico es al menos 2:1; y/o en donde la proporción del al menos un ácido triprótico a el al menos un ácido solubilizante es al menos 1:1.
4. Una composición según cualquier reivindicación anterior, en donde el primer componente es quitosano; y/o en donde el ácido triprótico es ácido cítrico.
5. Una composición según la reivindicación 4, en donde el primer componente tiene un grado de desacetilación superior al 70 %; y/o en donde el primer componente tiene una viscosidad superior a 0,15 Pa s (150 cps) en una solución de ácido acético al 1 %.
6. Una composición según cualquier reivindicación anterior, en donde el ácido triprótico está presente en una cantidad del 2 al 75 % del primer componente y, opcionalmente, en donde el ácido triprótico está presente en una cantidad del 25 al 60 % del primer componente.
7. Una composición según cualquier reivindicación anterior, en donde el ácido solubilizante es un ácido monoprótico, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en ácido láctico, ácido fórmico, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido succínico y mezclas de los mismos.
8. Una composición según cualquier reivindicación anterior, en donde el ácido solubilizante y el ácido triprótico se mezclan antes de ponerse en contacto con el primer componente; y/o en donde el ácido solubilizante y el ácido triprótico se revisten sobre el primer componente.
9. Una composición según cualquier reivindicación anterior, en donde el ácido solubilizante está presente en una cantidad del 2-50 % del primer componente y, opcionalmente, en donde el ácido solubilizante está presente en una cantidad del 15-20 % del primer componente.
10. Una composición según cualquier reivindicación anterior, que comprende además ácido triprótico y/o ácido solubilizante revestido sobre un material de soporte.
11. Una composición según cualquier reivindicación anterior, que comprende además un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en agentes antimicrobianos; agentes farmacéuticos; agentes quelantes; agentes humectantes; factores de crecimiento; citocinas; agentes que absorben agentes que retrasan la cicatrización tales como MMP (metaloproteinasas de matriz) y elastasa; calcio; vitamina K; fibrinógeno; trombina; factor VII; factor VIII; arcillas; celulosa regenerada oxidada; gelatina; y colágeno.
12. Un apósito para heridas que comprende una composición según cualquier reivindicación anterior.
13. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso como agente terapéutico.
14. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en el tratamiento de heridas; o para su uso en la destrucción y eliminación de bacterias en una biopelícula; o para su uso en la prevención de la formación de una biopelícula.
15. Un método para fabricar una composición que comprende un primer componente fibroso seleccionado del grupo que consiste en quitosano, quitina, derivados del quitosano, derivados de la quitina y combinaciones de los mismos, siendo el derivado del quitosano y/o de la quitina un producto de reacción del quitosano y/o la quitina con otro compuesto; al menos un ácido triprótico y al menos un ácido solubilizante, comprendiendo el método las etapas de:
a. revestir al menos una parte del primer componente fibroso con una mezcla que comprende al menos un ácido triprótico y al menos un ácido solubilizante; y/o
b. absorber en al menos una parte del primer componente fibroso una mezcla que comprende al menos un ácido triprótico y al menos un ácido solubilizante.
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