ES2928476T3 - Realización de un procedimiento basándose en propiedades monitorizadas de tejidos biológicos - Google Patents

Abstract

Se realiza un procedimiento en al menos una sección de un componente ocular. Se proporciona al menos una primera radiación electromagnética a la sección para interactuar con al menos una onda acústica en el componente ocular. Se produce al menos una segunda radiación electromagnética basada en la interacción. Se reciben múltiples porciones de la segunda radiación electromagnética. Cada porción fue emitida desde un segmento correspondiente diferente de la sección. Se monitorea un módulo viscoelástico de la sección en base a las porciones múltiples durante el procedimiento. La retroalimentación se aplica al procedimiento en base al menos en parte al módulo viscoelástico monitoreado, incluyendo al menos uno de: (1) guiar una trayectoria de una incisión basada en diferentes valores respectivos monitoreados del módulo viscoelástico para los segmentos, o (2) determinar un número de incisiones a realizar basándose en diferentes valores monitorizados respectivos del módulo viscoelástico para los segmentos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Realización de un procedimiento basándose en propiedades monitorizadas de tejidos biológicos ANTECEDENTES

Esta descripción se refiere a la realización de un procedimiento basándose en propiedades monitorizadas de tejidos biológicos.

Aunque la espectroscopia de Brillouin se ha utilizado para la caracterización de materiales, diversos problemas han limitado su utilización para la formación de imágenes de tejidos biológicos en determinados contextos (p. ej., la formación de imágenes in vivo). El documento de la técnica anterior US 2014/368793 divulga un aparato según el preámbulo de la reivindicación 1.

SUMARIO DE LA DIVULGACIÓN

En un aspecto, un método para realizar un procedimiento basándose en las propiedades monitorizadas de al menos un componente ocular de un ojo incluye, en general: realizar un procedimiento en al menos una sección de un primer componente ocular del ojo; proporcionar al menos una primera radiación electromagnética a la al menos una sección del primer componente ocular para interactuar con al menos una onda acústica en el primer componente ocular, en donde se produce al menos una segunda radiación electromagnética basándose en la interacción; recibir múltiples partes de la al menos una segunda radiación electromagnética, habiendo sido emitida cada parte desde un segmento correspondiente diferente de la al menos una sección del primer componente ocular; monitorizar un módulo viscoelástico de la al menos una sección del primer componente ocular basándose en las múltiples partes durante el procedimiento realizado en la al menos una sección del primer componente ocular; y aplicar retroalimentación al procedimiento basándose al menos en parte en el módulo viscoelástico monitorizado, incluyendo al menos uno de entre (1) guiar una trayectoria de una incisión basándose en diferentes valores monitorizados respectivos del módulo viscoelástico para los segmentos o (2) determinar un número de incisiones que se efectuarán basándose en diferentes valores monitorizados respectivos del módulo viscoelástico para los segmentos.

Unos aspectos pueden incluir una o más de las siguientes características.

El procedimiento comprende un procedimiento que aumenta la rigidez del primer componente ocular.

El procedimiento que aumenta la rigidez del primer componente ocular comprende la reticulación de colágeno de la córnea de un ojo.

El procedimiento comprende un procedimiento que reduce la rigidez del primer componente ocular.

El procedimiento que reduce la rigidez del primer componente ocular comprende una incisión.

La aplicación de retroalimentación al procedimiento basándose al menos en parte en el módulo viscoelástico monitorizado incluye guiar una trayectoria de la incisión basándose en diferentes valores monitorizados respectivos del módulo viscoelástico para los segmentos.

El guiado de la trayectoria incluye determinar al menos uno de entre: un radio de curvatura de al menos una parte de la trayectoria o una longitud de la trayectoria.

La aplicación de retroalimentación al procedimiento basándose al menos en parte en el módulo viscoelástico monitorizado incluye determinar un número de incisiones que se realizarán basándose en diferentes valores respectivos monitorizados del módulo viscoelástico para los segmentos.

La incisión comprende una incisión con láser que induce la ruptura óptica del primer componente ocular basándose en la creación de burbujas de cavitación.

La incisión comprende una incisión mecánica que induce la ruptura mecánica del primer componente ocular.

El primer componente ocular comprende un cristalino del ojo y el procedimiento que reduce la rigidez del primer componente ocular comprende la ruptura óptica del cristalino inducida por láser.

El procedimiento utiliza una fuente óptica para proporcionar una tercera radiación electromagnética a la al menos una sección del primer componente ocular.

El procedimiento utiliza una fuente acústica para proporcionar al menos una parte de la energía en la onda acústica. La al menos una segunda radiación electromagnética se produce basándose en una interacción de dispersión de Brillouin.

La aplicación de retroalimentación al procedimiento incluye aplicar retroalimentación en tiempo real para guiar el procedimiento en tiempo real.

El guiado del procedimiento en tiempo real incluye determinar una pluralidad de valores del módulo viscoelástico para los segmentos basándose en diferentes valores respectivos de una característica espectral de cada una de las múltiples partes de la al menos una segunda radiación electromagnética en menos de 0,4 segundos.

La aplicación de retroalimentación al procedimiento incluye guiar el procedimiento sobre la al menos una sección basándose en diferentes valores monitorizados respectivos del módulo viscoelástico para los segmentos.

Los segmentos se distribuyen en tres dimensiones espaciales para proporcionar una monitorización anisotrópica del módulo viscoelástico.

Se calcula un valor monitorizado del módulo viscoelástico para cada uno de los múltiples segmentos basándose en un análisis numérico que proporciona una evolución dependiente del tiempo de una función dependiente del espacio, de múltiples valores de elementos discretos, donde cada valor de elemento discreto se deriva de un valor monitorizado del módulo viscoelástico para al menos uno de los múltiples segmentos y cada valor de elemento discreto se actualiza en cada uno de los múltiples tiempos secuenciales durante el procedimiento.

El análisis numérico comprende el análisis de elementos finitos.

Se determina un valor monitorizado del módulo viscoelástico para un segmento particular basándose al menos en parte en al menos uno de un ancho de línea espectral o desplazamiento espectral de un espectro de una parte correspondiente de la al menos una segunda radiación electromagnética.

El método además incluye: realizar el procedimiento en al menos una sección de un segundo componente ocular del ojo; proporcionar una parte de la al menos una primera radiación electromagnética a la al menos una sección del segundo componente ocular de modo que interactúe con al menos una onda acústica en el segundo componente ocular, en donde se produce al menos una tercera radiación electromagnética basándose en la interacción; recibir múltiples partes de la al menos una tercera radiación electromagnética, habiéndose emitido cada parte desde un segmento correspondiente diferente de la al menos una sección del segundo componente ocular; monitorizar un módulo viscoelástico de la al menos una sección del segundo componente ocular basándose en las múltiples partes de la al menos una tercera radiación electromagnética durante el procedimiento realizado en la al menos una sección del segundo componente ocular; y aplicar retroalimentación al procedimiento basándose al menos en parte en el módulo viscoelástico monitorizado de la al menos una sección del segundo componente ocular; en donde las múltiples partes de la al menos una segunda radiación electromagnética se reciben a través de un espectrómetro configurado para tener una primera eficiencia de extinción que aísla una característica espectral de la al menos una segunda radiación electromagnética, y las múltiples partes de la al menos una tercera la radiación electromagnética se reciben a través del espectrómetro configurado para tener una segunda eficiencia de extinción que aísla una característica espectral de la al menos una tercera radiación electromagnética.

La segunda eficiencia de extinción es mayor que la primera eficiencia de extinción, el número de partes recibidas de la al menos una tercera radiación electromagnética es menor que el número de partes recibidas de la al menos una segunda radiación electromagnética, y el tiempo durante el cual cada parte de la al menos una tercera radiación electromagnética se recibe es más largo que el tiempo durante el cual se recibe cada parte de la al menos una segunda radiación electromagnética.

El primer componente ocular es la córnea de un ojo y el segundo componente ocular es la esclerótica de un ojo. La monitorización del módulo viscoelástico de la al menos una sección del primer componente ocular incluye detectar las partes de la al menos una segunda radiación electromagnética utilizando un dispositivo sensible a la polarización para determinar las características de las partes de la al menos una segunda radiación electromagnética que están asociadas con la dirección de propagación de la onda acústica.

La monitorización del módulo viscoelástico de la al menos una sección del primer componente ocular incluye detectar cada una de las partes de la al menos una segunda radiación electromagnética en una ubicación diferente de una matriz de sensores bidimensionales.

El módulo viscoelástico se determina para cada uno de una pluralidad de segmentos y está representado por un parámetro que incluye una componente que representa un módulo viscoso y una componente que representa un módulo elástico.

En otro aspecto, un aparato para realizar un procedimiento basándose en propiedades monitorizadas de al menos un componente ocular de un ojo incluye, en general: al menos una primera disposición configurada para realizar un procedimiento en al menos una sección de un primer componente ocular del ojo; al menos una segunda disposición configurada para proporcionar al menos una primera radiación electromagnética a la al menos una sección del primer componente ocular de modo que interactúe con al menos una onda acústica en el primer componente ocular, en donde se produce al menos una segunda radiación electromagnética basándose en la interacción; al menos una tercera disposición configurada para recibir múltiples partes de la al menos una segunda radiación electromagnética, habiendo sido emitida cada parte desde un segmento correspondiente diferente de la al menos una sección del primer componente ocular; y al menos una cuarta disposición configurada para monitorizar un módulo viscoelástico de la al menos una sección del primer componente ocular basándose en las múltiples partes durante el procedimiento realizado en la al menos una sección del primer componente ocular; en donde la primera disposición además está configurada para aplicar retroalimentación al procedimiento basándose al menos en parte en el módulo viscoelástico monitorizado, incluyendo al menos uno de entre: (1) guiar una trayectoria de una incisión basándose en diferentes valores monitorizados respectivos del módulo viscoelástico para los segmentos o (2) determinar un número de incisiones que se realizarán basándose en diferentes valores monitorizados respectivos del módulo viscoelástico para los segmentos.

En otros aspectos, los aparatos y métodos son capaces, en general, de proporcionar información biomecánica, sobre al menos una parte de los tejidos oculares de pacientes o animales in vivo con resolución espacial. La dispersión de luz de Brillouin generada desde dentro de los tejidos del ojo se utiliza para obtener la información biomecánica de los tejidos. Las características espectrales de la luz dispersada se analizan y procesan para proporcionar la información biomecánica relevante para la salud y enfermedades de los tejidos oculares, tal como el debilitamiento del estroma corneal o la rigidez del núcleo del cristalino relacionado con la edad. Se escanea un haz de sonda a través del tejido para obtener datos uni, bi o tridimensionales de la luz dispersada de Brillouin. La información obtenida se muestra en forma de imágenes o parámetros derivados de las características espectrales medidas.

Unos aspectos pueden tener una o más de las siguientes ventajas.

Las técnicas descritas en el presente documento se refieren a disposiciones y métodos para obtener las propiedades biomecánicas y fisiológicas de componentes oculares, incluyendo varios tejidos y/o estructuras oculares, tales como la córnea, la esclerótica y el cristalino, en el ojo de un paciente o de un animal vivo para realizar procedimientos de diagnóstico y/o tratamiento de trastornos oculares, así como estudios básicos y desarrollos preclínicos. La información se obtiene a partir del análisis espectral de la dispersión de luz de Brillouin que se asocia con las propiedades acústicas hipersónicas de los componentes oculares.

Las técnicas permiten el interrogatorio no invasivo de la información biomecánica que es relevante y útil en el diagnóstico de trastornos oculares, tales como la ectasia corneal y la presbicia, así como el tratamiento de estos problemas. Por tanto, se proporciona un planteamiento cuantitativo para la evaluación de pacientes de cirugía refractiva, la identificación de candidatos en riesgo y la optimización de los patrones de ablación.

Utilizando la espectroscopia de dispersión de Brillouin para monitorizar un módulo viscoelástico de un tejido ocular durante un procedimiento, ese procedimiento se puede guiar en tiempo real utilizando la retroalimentación del módulo viscoelástico monitorizado. El módulo viscoelástico monitorizado puede proporcionar una medición de los cambios biomecánicos provocados por procesos celulares asociados con procedimientos tales como procedimientos quirúrgicos u otros tipos de procedimientos de tratamiento. Los cambios biomecánicos en un componente ocular (u otro tejido biológico) pueden incluir cambios que afectan a sus estructuras celulares (p. ej., matriz extracelular, fibras de colágeno, astrocitos, queratocitos, etc.).

En comparación con otras técnicas para modelar estructuras oculares que utilizan un análisis numérico (como el análisis de elementos finitos), que podría ser necesario para utilizar modelos inversos para tener en cuenta características tales como la presión intraocular (PIO), las técnicas descritas en el presente documento permiten un mapeo directo del módulo viscoelástico en el contexto de muchas características del material, incluyendo PIO, sin tener que realizar necesariamente etapas de cálculo adicionales, tal como un modelado inverso.

La invención se define en la reivindicación independiente 1, definiendo las reivindicaciones dependientes 2 - 15 las realizaciones preferidas de la misma.

DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura 1A es un esquema de un ejemplo de realización del analizador ocular de Brillouin.

La Figura 1B es un esquema de otro ejemplo de realización del analizador ocular de Brillouin.

Las Figuras 2A-2C ilustran ejemplos de estrategias para escanear el punto focal de un haz de sonda para el análisis del ojo humano.

La Figura 3 ilustra un esquema de un ejemplo de configuración y el principio de un espectrómetro que consiste en múltiples etalones VIPA conectados en cascada en la configuración de eje transversal.

La Figura 4A es un esquema de un ejemplo de espectrómetro VIPA de dos etapas;

La Figura 4B ilustra el diseño y los perfiles del haz de salida en dos ejemplos de esquemas de apodización.

La Figura 4C es un gráfico de un ejemplo de desplazamiento de Brillouin de una capa epidérmica en condiciones hidratadas según unos ejemplos de realización de la presente divulgación.

La Figura 5A ilustra un esquema y principio de un espectrómetro VIPA único configurado para interrogar simultáneamente múltiples ubicaciones espaciales en el ojo.

La Figura 5B ilustra un esquema y principio de un espectrómetro VIPA único que utiliza un haz de sonda enfocado en una línea.

La Figura 5C es un diagrama esquemático y una imagen que ilustra un ejemplo del principio de un espectrómetro VIPA único configurado para interrogar simultáneamente múltiples ubicaciones espaciales en el ojo; según unos ejemplos de realización.

La Figura 5D es un diagrama esquemático y una imagen que ilustra un ejemplo de un principio de un espectrómetro VIPA único que utiliza un haz de sonda enfocado en una línea según unos ejemplos de realización adicionales. La Figura 6A muestra un ejemplo de esquema de formación de imágenes de animales.

La Figura 6B muestra datos experimentales típicos de espectros de Brillouin obtenidos con un espectrómetro VIPA de dos estados en cuatro ubicaciones diferentes en un cristalino murino in vivo: i, humor acuoso; ii, corteza; iii, núcleo; y iv, humor vítreo.

La Figura 6C muestra un perfil axial obtenido experimentalmente, del desplazamiento de frecuencia de Brillouin a partir del cristalino murino.

La Figura 6D ilustra un perfil axial del ancho de la línea de Brillouin.

La Figura 6E muestra imágenes Brillouin en sección transversal representativas del cristalino murino.

La Figura 7A representa una imagen de Brillouin en sección transversal de una córnea bovina.

La Figura 7B representa una imagen de Brillouin en face de la córnea bovina.

La Figura 7C muestra un ejemplo de perfil axial del desplazamiento de Brillouin en la córnea bovina.

La Figura 8A representa imágenes de Brillouin en sección transversal de un tejido corneal antes y después de la reticulación de la córnea.

La Figura 8B muestra una marcada diferencia entre los tejidos de la córnea normal y la reticulada en términos de la pendiente axial del desplazamiento de Brillouin en el estroma.

La Figura 8C muestra una diferencia significativa en el módulo de Brillouin promediado en el espacio entre los tejidos corneales normales y los reticulados.

Las Figuras 9A-9E representan ejemplos de incisiones que se pueden guiar.

DESCRIPCIÓN

Desde hace tiempo se sabe que el cristalino tiende a volverse rígido con la edad. A medida que el cristalino se endurece, el músculo que sujeta el cristalino no puede alterar su forma fácilmente y la persona tiene cada vez más dificultad para enfocar objetos cercanos o una pérdida de la capacidad de acomodación, una afección denominada presbicia. La presbicia afecta a casi todas las personas mayores de 45 años. No obstante, los facultativos no cuentan con herramientas para caracterizar las alteraciones biomecánicas del cristalino. Por otro lado, no hay fármacos disponibles que puedan prevenir, retrasar o revertir la naturaleza progresiva de esta afección.

Las cataratas, opacidad del cristalino, son la principal causa de ceguera en el mundo. La catarata nuclear relacionada con la edad es la forma más común, afectando a más del 50 % de los residentes de EE. UU. mayores de 65 años. A pesar de su prevalencia, el único estándar de atención para los pacientes con cataratas en la actualidad es la cirugía, un procedimiento invasivo, que generalmente se realiza después de que los pacientes hayan sufrido un deterioro de la visión durante muchos años antes de ser aptos para el procedimiento. Alrededor de 1,5 millones de personas en los EE. UU. (de los 87 millones con cataratas) se someten a cirugía de cataratas anualmente, dejando a más de 85 millones de personas sin tratamiento para esta afección. Se está buscando activamente un fármaco que pueda tratar o prevenir el daño de las proteínas en el cristalino. Sin embargo, nuestra comprensión limitada de los mecanismos de las cataratas y la escasez de técnicas capaces de monitorizar la génesis de las cataratas han impedido el desarrollo de fármacos. Aunque los mecanismos detallados que subyacen a la formación de cataratas aún deben dilucidarse, se sabe que la opacidad del cristalino puede ser el resultado de la desnaturalización de las proteínas del cristalino. Esta modificación estructural y fisiológica puede alterar las propiedades elásticas del cristalino. Por lo tanto, la capacidad de medir la elasticidad del cristalino en los pacientes puede ser útil para el diagnóstico precoz y el desarrollo de intervenciones no quirúrgicas para las cataratas.

En la córnea, el equilibrio mecánico entre la rigidez de la córnea y la presión intraocular es crucial para mantener la forma adecuada y el funcionamiento normal de la córnea. Por lo tanto, un cambio anormal en las propiedades mecánicas de la córnea puede degradar la agudeza visual y amenazar la visión. La ectasia corneal se refiere a un abultamiento de la córnea, que se produce cuando no es lo suficientemente fuerte mecánicamente para soportar la presión intraocular. La ectasia puede ser el resultado de una enfermedad degenerativa denominada queratocono. El queratocono y la queratoectasia se producen en 1 de cada 1000 personas de entre la población general y, a menudo, son una complicación de la cirugía LASIK realizada en 1,5 millones de pacientes en los EE. UU. cada año. Todas estas afecciones y procedimientos están intrínsecamente vinculados con las propiedades mecánicas oculares y, desde el punto de vista del diagnóstico, se espera que alteren, en una etapa muy temprana, las propiedades mecánicas de los tejidos oculares.

La ectasia también es uno de los efectos adversos raros, pero graves, después de la cirugía LASIK (por sus siglas en inglés de "laser-assisted in situ keratomileusis" o queratomileusis in situ asistida con láser). En la actualidad, anualmente se realizan aproximadamente 1,5 millones operaciones LASIK en los EE. UU. A medida que la LASIK se vuelve cada vez más popular, la incidencia de ectasia post-LASIK ha seguido aumentando. Un planteamiento terapéutico prometedor para la ectasia corneal es aumentar la rigidez del estroma mediante la reticulación de las fibras de colágeno presentes de forma natural en la córnea, un procedimiento conocido como reticulación del colágeno corneal ((CXL) por sus siglas en inglés de "corneal collagen crosslinking"). También se sabe que las propiedades viscoelásticas de la córnea afectan a la medición tonométrica de la presión intraocular.

Como consecuencia, las propiedades biomecánicas pueden ser un objetivo apropiado para el diagnóstico y monitorización de la aparición y progresión de cataratas y trastornos refractivos tales como miopía, hipermetropía, astigmatismo y presbicia, así como patologías y tratamientos de la córnea. Por esta razón, ha habido un gran interés en medir las propiedades mecánicas del cristalino, de los tejidos esclerales y corneales para el diagnóstico y monitorización de tratamientos. Sin embargo, las técnicas actuales no pueden detectar tales cambios biomecánicos localizados in vivo en pacientes y modelos animales, frustrando seriamente nuestros esfuerzos por desarrollar la comprensión y el tratamiento de los problemas oculares prevalentes.

Las técnicas convencionales, desde la tradicional microscopía con lámpara de hendidura hasta las nuevas tecnologías de formación de imágenes (videoqueratografía computarizada, TCO, microscopia confocal, ultrasonidos, fotografía de Scheimflug) son excelentes para obtener imágenes de la estructura de la córnea, la esclerótica, la conjuntiva y el cristalino, pero no proporcionan información fisiológica y biomecánica de los mismos. Los instrumentos clínicos actuales, tales como la paquimetría (medición del espesor) y topografía (cartografiado de la curvatura de la superficie), son limitados en la detección de pacientes con alto riesgo de ectasia post-LASIK; pacientes con córneas de apariencia normal han desarrollado esta complicación.

Se han utilizado varias técnicas para caracterizar las propiedades mecánicas de la córnea, la esclerótica y el cristalino ex-vivo e in vivo. Por ejemplo, se ha realizado análisis exhaustivos, pero destructivos mediante vasos giratorios, tensores mecánicos, equipos de tensión-deformación o por pruebas de inflado. Otros métodos de prueba mecánica incluyen la ruptura óptica inducida por láser basándose en la creación de burbujas y el analizador de la respuesta ocular que mide la histéresis corneal en la superficie sin información espacial. Los ultrasonidos son una herramienta atractiva, ya que permiten métodos no invasivos tales como la elastografía. Destacan las técnicas de pulso-eco de ultrasonidos y la espectroscopia de ultrasonidos, donde que se lanzan ondas acústicas pulsadas o continuas sobre la córnea y se mide la velocidad de propagación y la atenuación para calcular los módulos viscoelásticos del tejido. Sin embargo, las técnicas basadas en ultrasonidos presentan los inconvenientes de una resolución espacial y una sensibilidad de medición relativamente bajas.

La dispersión de la luz de Brillouin en un tejido o en cualquier otro medio surge debido a la interacción entre la luz incidente y las ondas acústicas dentro de la materia. Si se considera una sonda de luz con una frecuencia v y una longitud de onda A, que se irradia a la muestra. En el proceso espontáneo de Brillouin, las ondas acústicas o fonones acústicos están naturalmente presentes debido a fluctuaciones térmicas. Tales fluctuaciones se propagan a través del medio en forma de ondas acústicas. Estas ondas acústicas generan modulaciones periódicas del índice de refracción. La dispersión de Brillouin puede estar generada por al menos una o varias ondas acústicas o fonones acústicos, que forman una modulación de índice de fase coincidente.

La Figura 1A ilustra un ejemplo de realización de la descripción. Una primera disposición 100 proporciona una primera radiación electromagnética 110, que se administra en un ojo 120. Una forma más apropiada de radiación electromagnética 110 es luz en el rango visible o infrarrojo cercano. La primera disposición incluye una fuente de luz, que habitualmente es un láser de una sola frecuencia, una lámpara de mercurio filtrada u otros tipos de emisores de luz conocidos en la técnica. La fuente de luz puede tener una longitud de onda entre 530 nm y 1350 nm, pero se pueden utilizar otras longitudes de onda que se sabe que son seguras para su utilización en el ojo. El ancho de línea de la luz habitualmente es inferior a 1 GHz o, más preferentemente, inferior a 100 MHz, pero se pueden utilizar fuentes de luz con un ancho de línea más amplio o múltiples líneas espectrales junto con disposiciones apropiadas.

La radiación electromagnética 110 se dirige al ojo 120 para sondear diversas partes de los tejidos oculares, incluyendo, aunque sin limitación, la córnea 122 y el cristalino 124. En general, se utiliza una lente de formación de imágenes 120 para enfocar la radiación electromagnética 110 en un pequeño punto. La lente de formación de imágenes 120 puede ser una lente convexa esférica, una lente asférica, una lente objetivo, una lente theta o una lente cilíndrica para enfoque lineal.

Para escanear la posición axial del punto focal dentro de los tejidos oculares, la lente de formación de imágenes 130 puede montarse en una plataforma de traslación 134. Como alternativa, se puede emplear un elemento sintonizable que cambie la divergencia de la luz de la sonda. Para escanear la posición transversal del punto focal, se emplea un escáner de haz de uno o dos ejes 140. El escáner 140 puede ser un espejo montado en un galvanómetro, un espejo MEMS, plataformas de traslación o un modulador de luz espacial.

Las interacciones acústico-ópticas en el tejido dan lugar a la dispersión de la luz, lo que genera una segunda radiación electromagnética. En la técnica se conocen varios mecanismos para la dispersión de la luz, lo que incluye la dispersión de Rayleigh y Mie, la dispersión Raman y la dispersión Brillouin. Mientras que, en general, los tejidos biológicos soportan todos estos mecanismos de dispersión, La dispersión de Brillouin está directamente asociada con las ondas acústicas en el medio. Una parte de la al menos una segunda radiación electromagnética puede ser captada por la lente de formación de imágenes 130. En una configuración de epi-detección, la luz de la sonda de interacción y las luces dispersadas de Brillouin se desplazan en direcciones prácticamente opuestas. Como alternativa, se puede emplear una configuración biaxial, donde la luz de la sonda y la luz dispersada forman un ángulo finito.

El sistema puede emplear un divisor de haz 142 para reflejar y transmitir la primera y segunda radiaciones electromagnéticas. El divisor de haz 142 puede tener una relación de división 50/50 igual o relaciones de división desiguales para la optimización de las eficiencias de generación y captación de señales. El divisor de haz 142 puede ser un divisor neutro con un ancho de banda espectral amplio o un divisor dicroico basado en la difracción o interferencia de un revestimiento multicapa. La parte de la segunda radiación electromagnética 144 se envía a una segunda disposición 150, que está configurada para recibir la al menos una parte 144 de la al menos una segunda radiación electromagnética.

En una realización preferida, la segunda disposición 150 emplea al menos una unidad de análisis espectral, tal como un espectrómetro, un monocromador, filtros espectrales fijos o de escaneo u otros dispositivos conocidos en la técnica. La segunda disposición 150 está configurada para medir varias propiedades de la segunda radiación electromagnética 144, incluyendo, aunque sin limitación, la frecuencia central y el ancho de su espectro, así como la intensidad y polarización del campo eléctrico. En particular, la diferencia de frecuencia entre la al menos una primera radiación electromagnética 110 que entra en los tejidos y la al menos una parte de la segunda radiación electromagnética 144, que incluye la luz dispersada de Brillouin, es importante.

El desplazamiento de frecuencia vb de la luz dispersada de Brillouin con respecto a la luz de la sonda 110 viene dado por

, 2 n F Í 6 \

^{ve= ± — sen}U ⁽³⁾

Dónde n es el índice de refracción local en el tejido interrogado, V es la velocidad de la onda acústica en la muestra y 9 es el ángulo de dispersión, es decir, el ángulo entre la luz incidente y la dispersada, tal como en la geometría biaxial. En una configuración de detección de epi-retroceso, 0 = n es una aproximación razonablemente buena. En los tejidos blandos típicos, la velocidad de la onda acústica oscila entre 1000 y 3000 m/s y los desplazamientos de frecuencia de Brillouin habitualmente oscilan entre 2 y 20 GHz, dependiendo de la longitud de onda.

El ancho espectral intrínseco o ancho de línea de la luz dispersada de Brillouin viene dado por:

dónde a es el coeficiente de atenuación de la onda acústica en la muestra.

El módulo elástico complejo longitudinal, M = M+iM", donde la parte real M' se refiere al módulo elástico y la parte imaginaria M" es el módulo viscoso, viene dado por:

Por lo tanto, la medición de las características espectrales de la luz dispersada de Brillouin proporciona información sobre las propiedades biomecánicas del tejido ocular. La información útil obtenida por la medición de Brillouin incluye, aunque sin limitación, la velocidad acústica, el coeficiente de atenuación acústica, el módulo elástico de Brillouin, el módulo viscoso de Brillouin y el coeficiente de electroestricción. Como se describe más adelante, al escanear el punto focal dentro del tejido se pueden sondear diferentes ubicaciones espaciales, lo que proporciona la información de manera espacialmente resuelta. Esta información espacial puede ser útil, a su vez, en la evaluación para el diagnóstico de la integridad mecánica o salud del tejido ocular.

El índice de refracción y la velocidad acústica de un material determinado generalmente dependen de la temperatura y la presión locales. Esta dependencia puede aprovecharse para el análisis de estados inflamatorios o patológicos en el ojo mediante la medición de la temperatura o el valor de pH en los humores acuoso y vítreo. La magnitud de la radiación dispersada de Brillouin está relacionada con el acoplamiento de la energía acústica y óptica dentro de la muestra, que guarda relación con las propiedades del material, tales como el coeficiente de electroestricción.

La Figura 1B ilustra una realización modificada que emplea una fibra óptica 160 entre la primera disposición 100 y el escáner de haz 140. También se puede utilizar otra fibra óptica 162 para administrar la luz de dispersión de Brillouin en la segunda disposición 150. Preferentemente, la fibra óptica 160 en el brazo de muestra puede ser una fibra monomodo, aunque se pueden utilizar fibras multimodo, de pocos modos o de doble recubrimiento. Preferentemente, la fibra óptica 182 en el brazo de detección es una fibra monomodo o de pocos modos. La fibra óptica 162 puede servir como un micro-orificio confocal, lo que permite captar de manera selectiva sustancialmente solo la parte de la segunda radiación electromagnética generada a partir del punto focal de la luz de la sonda en la muestra. Esta detección confocal facilita enormemente la medición de Brillouin resuelta espacialmente con resolución tridimensional. El principio de detección confocal es bien conocido en la técnica. En lugar de la fibra óptica 162, se puede utilizar un filtro espacial, tal como uno que emplea un micro-orificio. Es deseable minimizar la reflexión óptica en varias interfaces airevidrio o aire-tejido a lo largo de las trayectorias del haz o evitar que la luz reflejada entre en la segunda disposición 150 tanto como sea posible.

El sistema además puede comprender una tercera disposición 170, que está configurada para facilitar el posicionamiento del ojo 120 con respecto a la al menos una primera radiación electromagnética o la luz de la sonda. Preferentemente, la tercera disposición incluye al menos una de las siguientes características: un apoyo para la frente, un apoyo para la barbilla, un haz de fijación del ojo y una lámpara de hendidura. En particular, la interfaz humana 180 puede emplear una cámara para medir al menos una posición de la al menos una primera radiación electromagnética con respecto a por los menos un tejido ocular. Este tipo de disposición de guía del haz puede facilitar la orientación del haz de la sonda y proporcionar información sobre la de posición del punto focal, que se puede utilizar para hacer imágenes de Brillouin o el mapa espacial de las propiedades biomecánicas del tejido ocular.

El sistema además puede comprender una cuarta disposición 180 configurada para mostrar la información asociada con la al menos una parte del tejido ocular en el ojo in vivo. La información mostrada puede incluir, aunque sin limitación, los desplazamientos de frecuencia de Brillouin, el ancho de línea de Brillouin, imágenes de Brillouin y los módulos viscoelásticos hipersónicos, así como parámetros, tales como los valores medios o las pendientes, calculados a partir de las imágenes de Brillouin o de los mapas espaciales de las propiedades viscoelásticas.

La disposición del sistema además puede emplear una quinta disposición 190 para proporcionar al menos una referencia de frecuencia. Preferentemente, la quinta disposición 190 está configurada para recibir al menos una parte de la primera radiación electromagnética a través del divisor de haz 142 y volver a emitir luz dispersada de Brillouin con al menos uno, preferentemente, múltiples picos espectrales. Por ejemplo, la referencia de frecuencia 190 comprende al menos un material de referencia, sólido o líquido, con desplazamientos de frecuencia de Brillouin conocidos. Como alternativa, la referencia de frecuencia 190 puede ser una fuente de luz que emite una radiación electromagnética en una longitud de onda bloqueada a la longitud de onda de la fuente de luz de la sonda 100. En ambos casos, la radiación electromagnética de la referencia de frecuencia 190 se dirige a la segunda disposición 150. Puede emplearse un conmutador óptico 192 para regular la intensidad de la radiación electromagnética. La frecuencia de referencia ayuda a calibrar la unidad de análisis espectral en la segunda disposición 150, facilitando el análisis espectral.

Los módulos viscoelásticos de Brillouin definidos en las Ecuaciones (5) y (6) representan las propiedades del tejido en las frecuencias hipersónicas de GHz. La mayoría de los tejidos blandos, incluyendo los tejidos de la córnea y del cristalino, presentan propiedades viscoelásticas caracterizadas por módulos dependientes de la frecuencia. Los procesos de relajación más lentos tienen poco tiempo para responder a una modulación mecánica o acústica rápida, tal como los fonones acústicos de GHz y, por tanto, apenas contribuyen al "ablandamiento" del material. Como consecuencia, el módulo tiende a aumentar con la frecuencia. Por añadidura, la propagación de los fonones acústicos se rige por el módulo longitudinal, que habitualmente es mucho más alto que el módulo de Young o de cizalladura debido a la incompresibilidad (es decir, la relación de Poisson ~ 0,5) del agua. Los dos efectos, tiempo de relajación finito y baja compresibilidad, proporcionar una explicación cualitativa de la gran diferencia observada en el módulo entre las pruebas mecánicas de Brillouin y las estándar.

En un estudio, se cortan cristalinos frescos porcinos y bovinos de diversas edades (de 1 a 18 meses) en pequeños pedazos del tamaño que el equipo mecánico pueda manejar. El módulo promedio de Brillouin se calculó a partir de la medición 3D del espectro de Brillouin y la densidad estimada y el índice de refracción. Como se esperaba, la elasticidad promedio medida de Brillouin es mucho mayor que la elasticidad DC tradicional. No obstante, parece haber una clara relación entre la medición de Brillouin y la técnica estándar, lo que demuestra que, efectivamente, la firma de Brillouin proporciona información sobre la elasticidad del tejido lenticular. La comparación con el módulo de Young medido mediante una prueba de tensión-deformación convencional reveló una notable correlación entre Brillouin (M') y el módulo cuasiestático (G') tanto para tejidos porcinos como bovinos (Figura 2). Se obtuvo una alta correlación (R>0,9) en el ajuste de la curva con una relación lineal log(M') = a log(G) b, donde los parámetros de ajuste eran a=0,093 y b=9,29 para tejidos porcinos y a=0,034 y b=9,50 para tejidos bovinos.

Los aspectos de las técnicas descritas en el presente documento utilizan una espectroscopia de Brillouin con técnicas de escaneo óptico para guiar varios procedimientos. Por ejemplo, las técnicas se pueden utilizar para caracterizar características de un ojo para guiar un procedimiento que implique una incisión en ese ojo (p. ej., una incisión en una córnea o un limbo u otro tejido ocular). Por ejemplo, algunas de las características de una incisión que se pueden guiar utilizando una retroalimentación adecuada incluyen: anchura, profundidad, longitud, curvatura, número de incisiones y ubicación de la o las incisiones. Algunos de los contextos en los que esta caracterización es útil incluyen los siguientes.

1. Incisiones, tales como las de la queratotomía astigmática (QA) o la incisión de relajación limbal (IRL) o la incisión arqueada (IA) para corregir

a. Astigmatismo Congénito

b. Astigmatismo corneal residual en el momento o después de una cirugía de cataratas

c. Astigmatismo postraumático

d. Astigmatismo después de un trasplante de córnea

e. Astigmatismo después de un procedimiento quirúrgico queratorefractivo

2. Cirugía que implica incisiones primarias para acceder a las cámaras anterior o posterior del ojo (p. ej., cirugía de cataratas)

a. Incisión primaria para acceder a las cámaras anterior o posterior del ojo (p. ej., a. Incisión limbal, incisión corneal o incisión escleral)

b. Incisión secundaria -QA (IRL o IA) que corrige el astigmatismo existente inducido

i. Incisión penetrante (p. ej., Corte en la córnea realizado desde la superficie anterior, incluyendo la capa epitelial) ii. Incisión intraestromal (p. ej., Corte realizado dentro de la capa estromática, tal como cortes para: extracción del lentículo por incisión pequeña ((SMILE), por sus siglas en inglés de "small incision lenticule extraction"), bolsas, planos guía, orificios de acceso, etc.)

3. Cirugía que implica el acceso al cristalino (p. ej., cirugía de presbicia) y creación de planos deslizantes para ablandamiento del cristalino

QA, que incluye IRL o IA, es un procedimiento quirúrgico utilizado para tratar el astigmatismo congénito, astigmatismo corneal residual en el momento o después de una cirugía de cataratas, astigmatismo postraumático y astigmatismo después de un trasplante de córnea.

En el caso de cirugía de cataratas, se hace una incisión primaria para permitir el acceso al cristalino y la lente intraocular y se hace una incisión secundaria o múltiples incisiones (QA) en la córnea a efectos de cambiar la refracción para corregir el astigmatismo, tanto el preexistente como el que podría haber sido inducido por la incisión primaria. Dos ejemplos de incisiones QA son aquellas que son penetrantes, que cortan la capa del estroma a través de la capa epitelial y aquellas que son intraestromales, que solo interrumpen la parte del estroma de la córnea utilizando una fuente de energía (p. ej., un láser de femtosegundo) o un instrumento mecánico (p. ej., cuchillos o cuchillas formadas a partir de acero, diamante, etc.). Las técnicas descritas en el presente documento no se limitan solo a QA, sino que pueden aplicarse a otras queratoplastias corneales, que incluyen incisiones, como las queratotomías radiales o aplicar energía térmica, energía mecánica o reticulación química para cambiar la forma de la córnea.

La planificación quirúrgica para las QA evalúa una combinación de datos del paciente, incluyendo la edad del paciente, historia refractiva, topografía corneal, paquimetría y otros hallazgos de la formación de imágenes (p. ej., tomografía de coherencia óptica (TCO), aberrometría de frente de onda, queratometría y/o trazado de rayos de la córnea y la cámara anterior) con el fin de llegar a la selección adecuada del nomograma para guiar la naturaleza de la incisión, incluyendo la longitud, profundidad, uniformidad de profundidad, ángulo y ubicación de la incisión. Habitualmente se utilizan nomogramas junto con sistemas quirúrgicos tales como láseres de femtosegundo, si se hace manualmente. Las QA habitualmente se sitúan en función de la experiencia del cirujano. La planificación QA se puede hacer en ambos casos. En las técnicas descritas en el presente documento, se crea un valor del módulo de Brillouin o mapas de Brillouin 2D o 3D de valores del módulo de Brillouin dentro de la córnea (p. ej., mapas del módulo de las áreas periféricas y periféricas medias) con el fin de proporcionar una guía para la ubicación y las características de una incisión que puede tener una variedad de objetivos, incluyendo la minimización del astigmatismo inducido quirúrgicamente (AIQ), la corrección del astigmatismo existente en el ojo u otros procedimientos que utilizan incisiones para cambiar las propiedades refractivas de la córnea. Por ejemplo, dependiendo del estado mecánico, tal como el módulo o la tensión, en la ubicación donde se realiza la incisión en la córnea o el limbo corneal o, posiblemente, en la esclerótica, se espera que el resultado, p. ej., cambio en el astigmatismo, sea diferente. En una realización, se pueden completar una o múltiples mediciones del módulo corneal y/o módulo escleral a profundidades y/o intervalos establecidos, que pueden incluir relaciones específicas (p. ej., espesor de la córnea/cantidad deseada de número de medidas) o patrones (p. ej., mediciones del módulo tomadas en puntos equidistantes a través de la profundidad de la córnea), para optimizar el mapeo de los gradientes del módulo en la córnea. Además, la región limbal se puede incluir en las mediciones como zona "bisagra" (zona de transición) entre dos estructuras de tejido mecánicamente diferentes (esclerótica rígida y córnea más flexible o viceversa).

En caso de reblandecimiento del cristalino, se realiza una o varias incisiones intralenticulares para crear planos deslizantes o líneas de corte. Se espera que esto reduzca la rigidez del volumen del cristalino para volverlo más blando, de modo que pueda alterar su forma mientras se adapta y aumenta su poder de refracción al agrandar la curvatura de la superficie exterior.

En algunas realizaciones, el espectrómetro utilizado para aislar la característica espectral de Brillouin (es decir, la característica a partir de la cual se deriva el módulo viscoelástico) tiene una eficiencia espectral configurable. Un ejemplo de espectrómetro de este tipo, descrito con mayor detalle más adelante, utiliza un número configurable de etapas VIPA para cambiar la eficiencia de extinción. Algunos componentes oculares dispersan más luz y requieren una mayor eficiencia de extinción para filtrar suficiente ruido para conseguir una relación señal/ruido satisfactoria. Pero, una mayor eficiencia de extinción también requiere más tiempo para capturar la luz generada por Brillouin (p. ej., utilizando un largo tiempo de integración en un detector de dispositivo de carga acoplada (DCA)). Ese tiempo de captura más largo para cada línea DCA significa que hay menos ubicaciones de mapeo distintas que se pueden escanear en un período de tiempo determinado y, por lo tanto, una resolución de mapeo más baja que se puede adquirir en ese período de tiempo (que puede ser tan corto como 0,4 segundos, por ejemplo, para una operación en tiempo real). Así pues, existe un compromiso entre la eficiencia de extinción y la resolución del mapeo. Pero, para ciertos componentes oculares, tales como la esclerótica, una resolución de mapeo más baja (que una resolución para la córnea, por ejemplo) es aceptable. Se puede utilizar cualquiera de una variedad de detectores como matriz de sensores bidimensionales distintos de, o además de, un detector DCA (p. ej., CMOS, sCMOS, EMCCD, etc.).

Puede haber ubicaciones específicas (p. ej., puntos, zonas, regiones, capas, áreas) dentro de un componente ocular, tal como la córnea o la esclerótica, (p. ej., en el eje Z) que representan el perfil de rigidez con mayor eficiencia. Se puede generar una variedad de diferentes tipos de mapas térmicos biomecánicos de un componente ocular midiendo equidistantemente, por ejemplo, o concentrando las mediciones en determinadas áreas. Por ejemplo, los mapas pueden cubrir varias distribuciones de concentración de mediciones a través del espesor del componente ocular.

La Figura 2 muestran varios ejemplos que ilustran cómo se escanea el punto focal 132 sobre el ojo 120 para obtener la información biomecánica en múltiples ubicaciones de los tejidos oculares y obtener, de ese modo, imágenes de Brillouin. En la técnica se conocen varios tipos de escaneo, lo que incluye escaneo de línea axial, escaneo fino lateral, escaneo de área de trama, escaneo tridimensional y escaneo de muestreo aleatorio.

En un ejemplo, el punto focal de la luz de la sonda se coloca en el centro de la córnea o el cristalino. Cuando este punto focal en el eje 200 se escanea a lo largo de la coordenada de profundidad (es decir, el eje Z), se obtiene un perfil axial de la información biomecánica o perfil axial de Brillouin. Se obtiene un perfil axial fuera del eje utilizando un punto focal fuera del eje 210 desplazado del eje óptico de la córnea o el cristalino. Para escanear la córnea, se puede utilizar el punto focal fuera del eje 220, en cuyo caso el iris bloquea la entrada de la luz de la sonda en el cristalino.

En otros ejemplos, el escaneo de línea lateral o escaneo de sección transversal bidimensional se consigue moviendo un punto focal a lo largo de un trazado lineal 230. Se puede conseguir un escaneo bidimensional en face o un escaneo tridimensional moviendo el punto focal sobre un área en las coordenadas X e Y. Se puede utilizar un escaneo de trama simple 240 o un escaneo hexagonal 250.

En la detección epi-confocal, el lapso axial y lateral del punto focal determina la resolución axial y lateral de las imágenes de Brillouin, que viene dada por la apertura numérica (AN) de la lente de formación de imágenes 120. Para una AN dada, la resolución axial es mayor en una configuración biaxial que en la epi-detección retrógrada. La AN adecuada para sondear la córnea y el cristalino habitualmente oscila entre 0,1 y 0,9. Para el examen de la retina, podría no emplearse la lente de formación de imágenes 120, ya que el propio cristalino puede enfocar el haz de la sonda en la retina.

El daño térmico por absorción óptica en la córnea, el cristalino y la retina es una de las principales consideraciones en la seguridad de los ojos. En la literatura se conoce relativamente bien el nivel máximo de exposición a la luz del ojo. Se debe utilizar un nivel de potencia óptimo de la luz de la sonda para la seguridad del ojo, así como para obtener la máxima relación señal-ruido. Por ejemplo, para una longitud de onda de 780 nm, se pueden permitir aproximadamente de 0,5 a 3 mW de potencia de onda continua para examinar la córnea y el cristalino.

La unidad de análisis espectral en la segunda disposición 150 debería tener una alta resolución espectral, una alta sensibilidad y una alta extinción. Esta potencia de iluminación relativamente baja y la sección transversal relativamente baja de la dispersión de Brillouin imponen un requisito estricto sobre la sensibilidad de la unidad espectral empleada en la segunda disposición 150. Esto impone un requisito estricto sobre la extinción de la unidad de análisis espectral.

Como unidad de análisis espectral, se puede utilizar un interferómetro de barrido Fabry-Perot. El interferómetro puede diseñarse para tener un rango espectral libre de aproximadamente 50 GHz y una finura de aproximadamente 1000 ya sea con una configuración de paso único o ya sea de paso múltiple. Otra unidad de análisis espectral alternativa es un filtro espectral fijo con paso banda, de tipo de muesca o borde. Que mide la magnitud de una componente determinada de la frecuencia. En este caso, la frecuencia óptica de la primera radiación electromagnética puede estabilizarse o bloquearse con respecto al filtro fijo. Otra posible realización para la segunda disposición 150 incluye una detección heterodina basándose en el batido entre la sonda y la luz dispersada de Brillouin.

Una de las realizaciones preferidas para la unidad espectral es un espectrómetro que emplea al menos un etalón de matriz en fase de imágenes virtuales ((VIPA), por sus siglas en inglés de "virtually imaged phased array"). Una VIPA 300 dispersa el espectro de luz de entrada en diferentes ángulos o puntos espaciales. Una VIPA convencional con revestimientos de reflectancia uniforme tiene una relación de extinción de aproximadamente 30 dB en su función de transferencia espectral.

La conexión en cascada de dos o más VIPA es una opción viable para aumentar el contraste sin dañar significativamente la sensibilidad del espectrómetro. Un único etalón VIPA 300 produce dispersión espectral a lo largo de una dirección espacial, en paralelo a su dirección de revestimiento, mientras deja sin cambios la propagación del haz óptico en la dirección perpendicular a su dirección de revestimiento. Se pueden conectar en cascada varios etalones VIPA individuales de tal manera que la orientación de cada VIPA coincida con el eje de dispersión espectral del interferómetro de la etapa anterior. La Figura 3 ilustra el principio de la cascada de ejes transversales. En la primera etapa, la VIPA 300 se alinea a lo largo de la dirección vertical y el patrón espectral se dispersa verticalmente. Cuando la muestra no es transparente o cuando hay fuertes reflejos ópticos, la componente de dispersión elástica aumenta drásticamente. Si la relación entre la dispersión elástica (círculos de color verde oscuro) y la dispersión de Brillouin (círculos de color verde claro) supera la extinción espectral del espectrómetro, aparece una señal de diafonía a lo largo del eje espectral (línea verde). Esta "luz parásita" puede ahogar fácilmente la débil señal de Brillouin.

En una VIPA de dos etapas, el segundo etalón 310 se coloca ortogonalmente al primero 300. El patrón espectral que sale de la primera etapa entra en el segundo etalón a través de la ventana de entrada. Ambos etalones dispersan la luz, en direcciones ortogonales, por lo que el eje espectral general del dispositivo de dos etapas se encuentra a lo largo de una dirección diagonal, a 135° del eje horizontal si los etalones tienen una capacidad de dispersión idéntica. El segundo etalón 310 separará la señal de Brillouin de la diafonía porque, aunque estén superpuestas espacialmente después de la primera etapa, sus frecuencias en cada ubicación espacial son diferentes. Por lo que, después de la segunda etapa, mientras que el espectro de Brillouin se encuentra en un eje diagonal, las componentes de diafonía debido a las extinciones limitadas de los etalones están separadas y en su mayoría confinadas a los ejes horizontal y vertical.

Además de la separación espacial de la señal y la luz parásita, el espectrómetro de dos etapas también permite un filtrado espectral selectivo. Se puede colocar una máscara de apertura 320 apropiada en el plano focal de la primera VIPA 300, donde se forma un patrón espectral altamente resuelto. Ejemplos de la máscara 320 son una hendidura o una abertura rectangular. Esta máscara permite bloquear las componentes espectrales no deseadas y solo pasa la parte deseada del espectro al segundo VIPA 310. Para un rendimiento óptimo, a menudo es deseable mantener solo dos picos de Brillouin (Stokes y anti-Stokes de dos órdenes adyacentes) y tener una máscara vertical que corte todos los picos de dispersión elástica. Esto reduce en gran medida la diafonía en la VIPA 310 de segunda etapa y ayuda a evitar la saturación de los píxeles en una cámara DCA colocada después, que están iluminados por una fuerte luz de dispersión elástica sin filtrar.

Esta cascada de ejes transversales se puede extender a una tercera etapa. En un espectrómetro de tres VIPA, una tercera VIPA 330 se orienta perpendicular al eje espectral de las dos etapas anteriores, de modo que el espectro de Brillouin pueda entrar por la ventana de entrada de la VIPA 330. Se emplea una segunda máscara 340 para reducir aún más la diafonía. Debido a la dispersión combinada de los tres etalones, el eje espectral general rota aún más, a unos 170° si todos los etalones tienen la misma capacidad de dispersión.

Siguiendo el mismo principio de cascada, se puede construir un interferómetro múltiple VIPA de N etapas. La k-ésima VIPA se orienta en un ángulo apropiado para admitir el espectro dispersado a través de las anteriores etapas k-1. El bloque de construcción de cada etapa es modular, comprendiendo una lente cilíndrica Ck, un etalón VIPAk, una lente esférica de transformada de Fourier Skf con distancia focal fk, una máscara y una lente de relevo esférica Sk,k+1 de distancia focal fk,k+1.

En la primera etapa, la VIPA está orientada a lo largo de la dirección v1 a un ángulo 01 con respecto al eje horizontal (01 = 90° en nuestro experimento), y su dirección de dispersión espectral, d1, es paralela a v1 siendo y i = 01. En el interferómetro de doble VIPA, el segundo etalón está alineado a lo largo de v2 a un ángulo 02 = y 1 ± n/2, perpendicular a la dirección espectral de la primera etapa d1 (02 = 180° en nuestro experimento). Después de los dos etalones, el espectro emerge a un ángulo ^ 2 a lo largo de la dirección de dispersión espectral, d2. En un interferómetro de tres etapas, la tercera VIPA debe estar orientada perpendicularmente a d2, a un ángulo 03 = y 2 ± n/2. Esta disposición da como resultado una dirección de dispersión final s3 a un ángulo ^ 3.

Para cada etapa, el ángulo de dispersión, fak, impuesto a un haz de longitud de onda Ak por el késimo interferómetro VIPA se derivó previamente en aproximaciones tanto de onda plana como paraxial. La distancia focal fk de la lente esférica, Skf, después de que la VIPA determine la capacidad de dispersión lineal, sk, de la késima etapa: Sk = fak * fk. Dado que se utilizan telescopios para vincular dos etapas VIPA posteriores, la dispersión lineal general también depende de los aumentos introducidos por dichos sistemas ópticos. Concretamente, cada késima etapa introduce un aumento Mk = fk/ fk-i en el patrón espectral obtenido por las etapas anteriores k-1, de modo que la dispersión lineal efectiva, s¿, debido a la késima etapa viene dada por: s¿=Sk*Mw*Mw-1* -*Mk+1. Por lo tanto, a lo largo del eje espectral general, la dispersión lineal total, Sⁿ , de un interferómetro VIPA de múltiples etapas N se calcula para que sea: Sⁿ = sqrt(Z¡ s 'l lo que sugiere una mejora teórica en la resolución espectral. Cuando todas las dispersiones espectrales son iguales, es decir, s{ = s'2 = — = s'N = s, la dispersión total se convierte en Sⁿ = VN ■ s.

Conociendo la dispersión espectral y el aumento óptico introducido por cada etapa, se puede calcular el eje de dispersión general. Se puede demostrar:

En este punto, las expresiones marcadas con flechas se aplican en el caso de igual dispersión y aumento unitario para todas las etapas.

En términos de extinción, un único espectrómetro VIPA tiene una extinción, C proporcional a su finura al cuadrado: C ~ 4F2/ n2, para un haz de entrada con perfil Airy. Después N etalones VIPA de igual finura F, mejora la extinción espectral o el contraste, en principio, a: C ~ (4F2 / n2)N.

Se comparó experimentalmente el rendimiento de extinción de espectrómetros VIPA de una única etapa, de dos y de tres etapas acoplando la luz láser monomodo directamente al espectrómetro y colocando una cámara DCA en los planos focales de Su S2f y S3f, respectivamente. Para superar el rango dinámico limitado del DCA, se registró el espectro a varios niveles de potencia óptica, con filtros calibrados de densidad neutra (DN) con densidades ópticas en el rango de 0 a 7. Posteriormente, se reconstruyó el rango espectral dinámico completo cambiando la escala de los espectros sin procesar registrados según los niveles de atenuación respectivos. La VIPA de una única etapa muestra un nivel de extinción de aproximadamente 30 dB en un amplio rango de frecuencias entre 5 y 25 GHz, La extinción mejora hasta 55 dB con dos etapas y hasta casi 80 dB con tres etalones VIPA en el medio del rango de frecuencias. Podría ser posible mejorar la extinción hasta 90 dB minimizando las aberraciones en el sistema óptico y mejorando la forma o el perfil del haz.

Además de la cascada de ejes transversales, otro planteamiento para mejorar la relación de extinción de un etalón VIPA es hacer que el perfil de intensidad de la salida VIPA se acerque a una forma gaussiana, una técnica conocida como apodización. La Figura 4A muestra una realización de un espectrómetro que utiliza etalones VIPA apodizados. En esta realización, justo después del primer etalón VIPA 300 se utiliza un filtro espacial 360 con un perfil de transmisión espacialmente variable. El filtro 360 convierte el perfil del haz, que de otro modo sería exponencial, en una forma redondeada, tal como un perfil gaussiano truncado. Después del segundo etalón VIPA 310, se emplea otro filtro lineal variable 365. A continuación, se forman imágenes de la salida dispersada espectralmente en una unidad de detección 370. La unidad de detección habitualmente es una cámara bidimensional basada en un dispositivo de carga acoplada (DCA) o una matriz de detectores lineales.

La Figura 4B ilustra el papel del filtro de apodización 360. Una luz de entrada 380 entra en el etalón 300 y se convierte en un haz de salida 380 que consiste en una matriz en fase. Normalmente, en ausencia del filtro 360, la intensidad de este haz de salida 380 tiene un perfil exponencial 384. El perfil de transmisión del filtro 360 puede tener un gradiente lineal, exponencial o no lineal más complejo a lo largo de la longitud. El filtro variable 360 con un perfil de transmisión diseñado apropiadamente convierte el perfil exponencial 384 en perfil más redondo de tipo Gaussiano 388. Pasando a través de una lente de transformada de Fourier enfrente de la unidad de detección 370, el perfil redondeado produce una diafonía significativamente menor o una relación de extinción más alta que los etalones VIPA convencionales, Con un filtro lineal variable, normalmente se puede conseguir una relación de extinción de más de 40 dB.

En otra realización de apodización, se fabrica un etalón VIPA 390 con un revestimiento de gradiente en la superficie de salida 394, de tal manera que su reflectividad y transmisión varían espacialmente, produciendo un perfil de intensidad redondeado de tipo gaussiano 396. Por ejemplo, con un único VIPA, con su reflectividad del revestimiento 394 variando linealmente de 99,9 % a 90 %, en principio, se puede conseguir una relación de extinción de aproximadamente 59 dB suponiendo un perfil de fase constante. La reflectividad del gradiente generalmente da como resultado un perfil de fase que varía espacialmente. Una modulación de frecuencia de fase lineal puede no afectar mucho a la extinción y puede compensarse empleando una cuña. Con 15 capas de revestimiento evaporado, se puede hacer que la reflectividad varíe del 92 % al 98,5 sobre 15 mm a lo largo de la superficie 394 lo que puede producir una desviación lambda/100 de una cuña. Con más capas, se puede conseguir un gradiente de reflectividad más alto del 92 % al 99,5 % a expensas de una mayor variación de fase no lineal de aproximadamente lambda/40.

La disposición del sistema se puede configurar para interrogar múltiples puntos espaciales simultáneamente en los tejidos oculares. Las Figuras 5A y 5B ilustran dos ejemplos. Se forman múltiples puntos focales 400 de la luz de la sonda y la luz dispersada de Brillouin 402 de cada punto focal se transmite y acopla al etalón VIPA 390 a través del espacio libre o una matriz de fibra 410, El patrón espacio-espectral 420 proyectado sobre la unidad de detección se procesa luego para proporcionar la información biomecánica sobre el tejido ocular interrogado.

Otro método para interrogar múltiples puntos espaciales es utilizar un punto focal lineal 430. La luz dispersada de Brillouin 432 producida por el punto focal lineal 430 se retransmite y se acopla al etalón 390. El patrón espacioespectral 420 proyectado sobre la unidad de detección se utiliza para generar la información sobre los tejidos oculares.

Otras modalidades espectrales, tales como la espectroscopia Raman y de fluorescencia, se pueden realizar simultáneamente con la espectroscopia de Brillouin. Las modalidades combinadas podrían proporcionar información más exhaustiva sobre las propiedades bioquímicas y estructurales, así como biomecánicas y fisiológicas de los tejidos oculares. Dado que el espectro de fluorescencia, de Raman y Brillouin ocupan diferentes regiones del espectro electromagnético, la segunda disposición 150 puede configurarse para separar estos espectros y analizarlos simultáneamente. Usando varios elementos dispersivos espectrales, como rejillas y espejos dicroicos, los espectros asociados con diferentes mecanismos de emisión se pueden separar y analizar fácilmente. Los espectros separados se pueden proyectar sobre una única unidad de detección, tal como una cámara DCA, después de una ecualización adecuada de sus intensidades. Como alternativa, los espectros se pueden dirigir a diferentes unidades de detección.

Se llevó a cabo un experimento de prueba del principio y un estudio de viabilidad de la presente descripción. Se desarrollaron dos prototipos de instrumentos que consisten en una fuente de luz, formación de imágenes ópticas, un espectrómetro y un ordenador. Las fuentes de luz para los dos prototipos son un láser ND-YAG bombeado por diodos de frecuencia duplicada que emite una longitud de onda de 532 nm con un ancho de línea de 1 MHz y un diodo láser de modo longitudinal único estabilizado por rejilla que emite a 780 nm con un ancho de línea de aproximadamente 100 MHz. La luz se enfoca sobre una muestra a través de una lente con una distancia focal de 35 mm u 11 mm. En los prototipos, se utilizó un escáner de haz y una plataforma de traslación motorizada para mover la muestra. Se empleó la configuración de epi-detección para que la luz dispersa se captara a través de la misma lente. Se utilizó una fibra monomodo como miro-orificio confocal.

Luego, la luz se acopló al espectrómetro VIPA para una elevada separación espacial de las componentes espectrales en el plano de una cámara DCA de electrones multiplicados. El espectrómetro empleó un filtro de paso banda de 3 nm para bloquear la luz de fluorescencia. El diseño óptico utilizado para el prototipo es una combinación de un espectrómetro VIPA de dos etapas y un filtro de densidad neutra de atenuación variable. El espectrómetro presenta una resolución espectral de aproximadamente 1 GHz, una relación de extinción de aproximadamente 75 dB y una pérdida de inserción total de 7 dB con una finura de aproximadamente 40.

Para probar la posibilidad de medir la elasticidad de la lente in vivo, se realizó una formación de imágenes de Brillouin en ratones de laboratorio 500 (cepa C57BL/6), como se ilustra en la Figura 6A. Se enfocó el haz de la sonda 510 en el ojo del ratón bajo anestesia. A medida que el animal era movido por una plataforma motorizada, se registró el espectro óptico de la luz dispersada. La Figura 6B muestra datos sin procesar registrados por la cámara en el espectrómetro a diferentes profundidades a lo largo del eje óptico ocular del cristalino, presentando el patrón espectral en la corteza anterior (i), núcleo del cristalino (ii), corteza posterior (iii) y humor vítreo (iv). Cada espectro se adquirió a 100 ms. La Figura 6C muestra un gráfico del desplazamiento de frecuencia de Brillouin medido en función de la profundidad en la región que se extiende desde el humor acuoso a través del cristalino hasta el vítreo. La Figura 6D ejemplifica un perfil axial del ancho del espectro de Brillouin con respecto a la profundidad. A partir de estas curvas, se pueden derivar varios parámetros de diagnóstico, tales como el desplazamiento máximo de Brillouin en el centro del núcleo, el ancho de línea máximo de Brillouin, el desplazamiento de frecuencia promedio a través del cristalino, etc.

La Figura 6E muestra mapas de elasticidad de Brillouin en sección transversal, donde el color representa el desplazamiento de frecuencia de Brillouin medido. Las áreas de la imagen son de 1,7 x 2 mm2 (XY), 1,8 x 3,1 mm2 (YZ), y 2 x 3,5 mm2 (XZ), respectivamente. Con un intervalo de muestreo de 100 pm, se tardaron ~2 s en escanear cada línea axial (20 píxeles), ~50 s para un área en sección transversal (20X25 píxeles) y ~20 minutos para un volumen 3D completo. Estas imágenes visualizan el gradiente del módulo aumentando desde la corteza externa hasta el núcleo interno.

Utilizando microscopía de Brillouin in vivo, se investigó la dependencia de la edad natural del módulo del cristalino. El desplazamiento máximo de Brillouin observado en el centro del núcleo del cristalino en un ratón de 18 meses de edad fue de 16 GHz, mientras que el desplazamiento en un ratón más joven con 1 mes de edad fue de 11,5 GHz. Se amplió el estudio a 12 ratones de diferentes edades para encontrar una tendencia evidente de rigidez relacionada con la edad. Acto seguido, se tomaron imágenes de un ratón cada semana durante dos meses y se obtuvieron datos coherentes relacionados con la edad. Los resultados indican una relación cuantitativa (log lineal) entre el módulo elástico hipersónico y la edad del animal. Este resultado sugiere que los primeros datos in vivo ponen en evidencia, en ratones, una rigidez de los cristalinos relacionada con la edad.

Se llevó a cabo una toma de imágenes de Brillouin en ojos bovinos ex-vivo. La Figura 7A representa una imagen de Brillouin del segmento anterior del ojo bovino. La resolución transversal y axial del haz de la sonda fue de 1 y 5 pm, respectivamente, El desplazamiento de frecuencia de Brillouin está codificado en color. La imagen en sección transversal resuelta en profundidad (XZ) indica que la frecuencia de Brillouin disminuye gradualmente desde el epitelio 600 a través del estroma 604 hasta el endotelio 608. La frecuencia de Brillouin del humor acuoso 612 es coherente con la que se muestra en la Figura 6C. La variación del módulo elástico a lo largo de la profundidad parece correlacionarse con la estructura morfológica de la córnea. El módulo de Brillouin no parece variar mucho a lo largo de las dimensiones transversales de la córnea normal. Figura 7B muestra una imagen en face (XY) de la córnea seccionada ópticamente en un plano que es plano.

La Figura 7C muestra un perfil axial promediado lateralmente (a lo largo del eje X) obtenido a partir de la parte central de 0,5 mm de ancho de la imagen en sección transversal de la Figura 7A. Se observaron varias características, tales como una pendiente pronunciada de la frecuencia de Brillouin con respecto a la profundidad en el epitelio (620) y la parte anterior del estroma, una pendiente suave y aparentemente decreciente en la parte central (622) y una rápida pendiente decreciente 624 en las capas más internas del estroma hacia el endotelio).

Por lo tanto, se pueden definir tres pendientes (anterior, central y posterior) para cada muestra que caracterizan el comportamiento axial de la rigidez corneal. En la región anterior, definida como la profundidad entre 80 y 180 pm, se midió una pendiente promedio (620) de 1,09 ± 0,26 GHz/mm. En la región central, definida como la profundidad entre 300 y 600 pm, se midió la pendiente promedio (622) de 0,36 ± 0,06 GHz/mm. Y, en la región posterior sobre una profundidad de entre 680 y 780 pm, se midió la pendiente promedio 624 de 2,94 ± 0,18 GHz/mm. La diferencia entre las tres mediciones de las pendientes fue estadísticamente significativa con valores de p~ de <0,001 para las tres comparaciones calculadas con la prueba t de dos colas no pareadas. Otro parámetro característico que se puede cuantificar es el desplazamiento medio de Brillouin 630 o el promedio espacial por toda la profundidad.

Utilizando el sistema de prototipos infrarrojos se realizó el primer estudio in vivo de la córnea y el cristalino en un sujeto humano. Se verificó que las características que se habían visto en estudios con animales también están presentes en humanos y el instrumento es sensible para detectar la elasticidad de la córnea y el cristalino humanos. El perfil axial adquirido con una potencia de onda continua de 0,7 mW muestra una frecuencia de Brillouin decreciente desde la córnea anterior hasta la posterior y un aumento gradual de la rigidez desde el humor acuoso hasta el núcleo del cristalino.

Se probó el potencial como una herramienta de monitorización para procedimientos corneales. Se probó si la imagen biomecánica de Brillouin es sensible a los cambios de rigidez de la córnea inducidos por procedimientos terapéuticos conocidos como reticulación del colágeno corneal (CXL). La CXL es una técnica prometedora que promueve la formación de enlaces covalentes entre las fibras de colágeno dentro del estroma corneal a través de un agente fotosensibilizante y la irradiación de luz. Mejorar la cantidad de enlaces reticulados entre las fibras de colágeno conlleva un estroma corneal más rígido. Se realizó el procedimiento CXL en muestras de córnea bovina. Se difundió un fotosensibilizador (riboflavina) en el estroma de la córnea después de retirar el epitelio y se activó iluminándolo con luz azul. La Figura 8A muestra imágenes en sección transversal de Brillouin de muestras de córnea bovina en tres estados diferentes: intacto (izquierda), después de retirar el epitelio (centro) y después del procedimiento de reticulación (derecha). Es evidente que el procedimiento de reticulación ha mejorado mucho el módulo de Brillouin en el estroma. La contracción del tejido después de la reticulación está bien documentada.

Utilizando parámetros de Brillouin se puede cuantificar el efecto del procedimiento CXL. Utilizando un procedimiento análogo al descrito anteriormente, se obtuvieron perfiles axiales corneales antes y después de la CXL. Se descubrió que la CXL tuvo como resultado un aumento dramático en la pendiente descendente (622 en la Figura 7C para un tejido normal) de la frecuencia de Brillouin con respecto a la profundidad en la región del estroma. La Figura 8B muestra el aumento de la pendiente central (valor absoluto) para las muestras de control frente a las tratadas (N=4). La diferencia fue estadísticamente significativa con un valor p de <0,0001 en la prueba t de dos colas no pareadas. La Figura 8C muestra un aumento estadísticamente significativo del módulo de Brillouin medio promediado a lo largo del perfil de profundidad. El aumento en los tejidos tratados fue de aproximadamente un 10 %.

Por último, se realizó un análisis de Brillouin en córneas humanas extraídas quirúrgicamente de donantes sanos y pacientes con queratocono sometidos a trasplantes de córnea. Se encontró una diferencia estadísticamente significativa tanto en la pendiente central como en el módulo de Brillouin medio.

Todos estos resultados experimentales indican la utilidad de esta descripción en oftalmología clínica y preclínica, así como en la investigación ocular básica. Se puede demostrar que el analizador ocular de Brillouin es una herramienta de diagnóstico útil, que facilita el diagnóstico precoz, la detección de pacientes en riesgo, la monitorización de las respuestas terapéuticas, el desarrollo de planteamientos novedosos para el tratamiento y la comprensión de la patogénesis.

Las propiedades mecánicas del cristalino, la esclerótica y la córnea desempeñan un papel importante en diversos problemas médicos, tales como las cataratas, la presbicia y la ectasia corneal. A su vez, se sabe que estos trastornos y la edad alteran las propiedades mecánicas de los tejidos. Esta descripción nos permite obtener la información relevante para los estados biomecánicos y fisiológicos de varios tejidos del ojo de forma no invasiva en pacientes y animales vivos, proporcionando información útil para la comprensión, diagnóstico y tratamiento de los problemas médicos. En la presente descripción, las propiedades mecánicas de los tejidos oculares se obtienen a partir del espectro de luz reemitida desde los tejidos oculares a través de la dispersión de Brillouin. Esta información es útil para el diagnóstico y tratamiento de trastornos oculares en entornos clínicos, así como en etapas básicas y preclínicas.

Las técnicas descritas en el presente documento se pueden utilizar en un algoritmo, incluyendo algoritmos basados en un análisis numérico, tal como el análisis de elementos finitos (AEF), que utiliza los valores del módulo de Brillouin locales o globales. Un análisis numérico de este tipo permite utilizar información material a un nivel localizado, donde cada elemento del modelo AEF, correspondiente a un segmento de un componente ocular, puede tener asignados valores de módulos viscoelásticos individuales. Sin tal información material localizada, los elementos de un modelo AEF (p. ej., un vóxel en una matriz 3D de elementos) puede necesitar asignar una única constante de material a través de toda una región modelada, lo que no sería tan útil para guiar dinámicamente un procedimiento basándose en tal modelo AEF. Incluso si las constantes de material asignadas pudieran actualizarse en función de las mediciones in situ, Todavía es más útil tener un modelo de evolución dinámica de alta resolución en el que cada elemento individual se actualiza en función de las propiedades monitorizadas del o de los componentes oculares. Además del módulo de Brillouin, otra información, incluyendo información geométrica, tal como la topografía corneal, la curvatura, el espesor, la información fisiológica, tal como la presión intraocular y los parámetros de la incisión, se pueden introducir en el motor AEF que genera el modelo numérico. El algoritmo puede generar una salida, que puede incluir un mapa de tensión-deformación o un valor de tensión local. El resultado del análisis se puede utilizar para simular incisiones variadas (p. ej., ubicación, longitud, ángulo y profundidad) y predecir el impacto retractivo de las incisiones. El algoritmo puede proporcionar mapas de tensión-deformación basados en la biomecánica que se pueden utilizar en un nomograma para ayudar a conseguir el resultado quirúrgico deseado o el resultado refractivo.

Las Figuras 9A-9E representan ejemplos de incisiones que se pueden guiar utilizando las técnicas descritas en el presente documento. Las Figuras 9A y 9B representan incisiones en la córnea con un láser y un medio mecánico, respectivamente. La Figura 9C muestra una incisión en la esclerótica, que puede tener un efecto en la estructura de la córnea. La Figura 9D representa una incisión de relajación limbal (IRL). La Figura 9E muestra la deformación de la malla del modelo de elementos finitos de la córnea en la ubicación de la incisión.

Puede haber desafíos que deban superarse para obtener las mediciones periféricas de la córnea. Se puede configurar un instrumento de medición para que sea más fácil y/o más eficiente tomar tales mediciones, ya sea en un sistema específico para mediciones periféricas o ya sea en un sistema que pueda alternar entre mediciones centrales y mediciones periféricas. Por ejemplo, se puede tener en cuenta un ángulo oblicuo en el que incide el láser de tratamiento.

Algunos aspectos de las técnicas descritas en el presente documento se pueden aplicar a la medición por escaneo de Brillouin del módulo o la rigidez de la esclerótica para el diagnóstico y pronóstico de una afección, tal como la miopía o el glaucoma, por ejemplo, para optimizar la vía de tratamiento para esa afección.

La esclerótica, también conocida como el blanco del ojo, es la capa opaca externa, fibrosa, protectora del ojo que contiene colágeno y fibras elásticas. En los humanos toda la esclerótica es blanca, contrastando con el iris coloreado. Se ha demostrado que los cambios en la forma del ojo contribuyen al desarrollo de la miopía. También se han realizado investigaciones para determinar si la distensibilidad o rigidez escleral contribuye al desarrollo y la progresión de la miopía, o en qué medida. Se ha dicho que la contribución de la córnea a la distensibilidad/rigidez es pequeña. La miopía axial se atribuye a un aumento de la longitud axial del ojo. La miopía de curvatura se atribuye a la curvatura de una o más superficies refractivas del ojo, especialmente de la córnea. Ya sea en el caso de miopía axial o en el de miopía de curvatura, no está claro cómo las propiedades de la esclerótica influyen en la curvatura y/o irregularidad de las superficies de retracción del ojo. Los estudios en este campo han examinado cómo propiedades tales como el espesor de los tejidos oculares, pueden diferir estadísticamente entre los controles de personas con miopía magna y las sanas emétropes. Algunos estudios afirman que el desarrollo y progresión de la miopía se debe a un aumento de la profundidad de la cámara vítrea, que puede estar relacionado con elongación de la esclerótica o ectasia escleral. Aunque la definición de miopía patológica no se ha estandarizado, los criterios comúnmente utilizados para la miopía patológica incluyen el error de refracción miópica (equivalente esférico (ES)) superior a 6,00 D u 8,00 D o una longitud axial superior a 26,5 mm.

La miopía también puede estar estrechamente relacionada con la deformación de la esclerótica y se ha especulado que la biomecánica de la esclerótica es un factor para predecir la miopía. A pesar de las vías de tratamiento conocidas, los pacientes con miopía patológica o progresiva, que comprenden aproximadamente el 4 % de la población miope, todavía no tienen vías de tratamiento optimizadas. El tratamiento de la miopía incluye la corrección de la visión mediante gafas, lentes de contacto, cirugías refractivas y terapia médica con atropina. La medición de alta resolución espacial del módulo elástico de la esclerótica in vivo ahora es posible mediante las técnicas descritas en el presente documento.

Las técnicas descritas en el presente documento utilizan la medición de la dispersión de Brillouin para evaluar las propiedades biomecánicas de la esclerótica y otros componentes oculares, lo que facilita el pronóstico potencial para el desarrollo de afecciones incluyendo la miopía axial, miopía de curvatura y miopía patológica. En determinadas realizaciones, el módulo de Brillouin local se toma tanto de la superficie de la esclerótica como de dentro de la esclerótica. Se puede tener en cuenta la reflectividad de la esclerótica, lo que requiere que la configuración descrita en el Apéndice se modifique según una serie de parámetros potenciales, incluyendo la longitud de onda de la fuente de luz y la extinción del espectrómetro. También, dado que la esclerótica dispersa la luz con relativa fuerza (en comparación con la córnea, el cristalino y el humor vítreo), el acceso al módulo de Brillouin desde el interior de la esclerótica, a diferentes profundidades, supone un reto. Los planteamientos potenciales para superar esto incluyen el uso del instrumento espectrómetro de Brillouin con una relación de extinción suficientemente alta, habitualmente de más de 65 dB o idealmente de más de 80 dB, para reducir la dispersión elástica de la esclerótica. La dispersión en la esclerótica depende de la longitud de onda. Un rango espectral de longitud de onda superior a 1000 nm o de aproximadamente 1300 nm o 1550 mn puede ser ventajoso debido a la dispersión reducida de la esclerótica. Las realizaciones adicionales pueden incluir una sonda óptica, que puede emplear una guía de ondas o una configuración de fibra óptica, para administrar la luz de la sonda en la esclerótica y capturar la señal dispersada de Brillouin desde la esclerótica.

Las realizaciones adicionales pueden incluir una o más mediciones de Brillouin de la esclerótica, en distintas ubicaciones de superficie o profundidad o de ambas, pueden combinarse a través de métodos numéricos, por ejemplo, como promedios o proporciones para crear una biomecánica escleral (p. ej., un coeficiente). Dicho coeficiente puede compararse y combinarse numéricamente, a través de una variedad de métodos, con otras mediciones biomecánicas tomadas de tejidos oculares adicionales, que incluyen, aunque sin limitación, la córnea. Las medidas pueden incluir una matriz de medidas simultáneas o no simultáneas.

En las realizaciones que miden y evalúan conjuntamente las propiedades biomecánicas de la esclerótica y la córnea, la relación o comparación entre diferentes medidas de estos dos tejidos puede ser particularmente útil porque puede proporcionar información sobre cómo la deformación de los tejidos de la córnea o la esclerótica, y la zona de transición entre esclerótica y córnea, así como conjuntiva (que cubre la esclerótica hasta la córnea) y córnea, progresará con el tiempo. No solo la progresión en el tiempo, sino también la evaluación del estado de esta zona puede ayudar a entender mejor el queratocono, la ectasia y otras irregularidades corneales. Las técnicas descritas en el presente documento también se pueden utilizar para medir la rigidez de la conjuntiva, una capa delgada alrededor de la esclerótica para proporcionar rigidez adicional y retroalimentación en el algoritmo para determinar la progresión de la miopía, de trastornos e irregularidades corneales o incluso la predisposición a la ectasia y al queratocono.

En otras realizaciones, el módulo de Brillouin local se toma desde el interior del cristalino, lo que facilita la orientación potencial para los tratamientos del cristalino, por ejemplo, junto con la presbicia o extracción del cristalino en caso de cirugía de cataratas.

La microscopía de Brillouin también se puede utilizar para medir las velocidades de propagación y el coeficiente de atenuación no solo de ondas acústicas longitudinales, sino también transversales. A partir de los datos medidos, se pueden determinar las propiedades anisotrópicas mecánicas o viscoelásticas de los tejidos. Para cada medición, se pueden determinar los estados de polarización de la luz dispersada de Brillouin con respecto al estado de polarización de la luz de entrada y también con respecto al eje de simetría de la muestra. Por ejemplo, el eje de simetría puede ser la o las orientaciones de las fibras de colágeno en la córnea. Para tales muestras isotrópicas, por simetría, no deberían detectarse modos acústicos transversales (de cizalladura) en la geometría de retrodispersión. Cuando el eje está inclinado, se rompe la simetría y se pueden medir las ondas de cizalladura. Para esta medición, habitualmente, la luz de entrada se polariza utilizando polarizador lineal o circular y la luz dispersada se detecta a través de un detector sensible a la polarización que contiene, por ejemplo, uno o más polarizadores y/o divisores de polarización. El instrumento también puede emplear una disposición para variar la orientación relativa del eje del haz con respecto a la muestra. La disposición puede incluir una sonda de inclinación del haz.

Las técnicas también se pueden aplicar a otros procedimientos. La información biomecánica de la córnea y/o la esclerótica puede proporcionar información que es útil para determinar los protocolos óptimos de intervención específicos para el paciente. La intervención o tratamiento de la miopía incluye reticulación escleral o fármacos como la atropina.

Las mediciones de la esclerótica bulbar pueden ser parte de la monitorización de la reticulación escleral o del impacto de fármacos como la atropina.

La medición de la esclerótica posterior podría ser posible accediendo a la esclerótica a través de la pupila de manera no invasiva para controlar los mismos procedimientos.

La monitorización de diversos componentes oculares puede ser útil para guiar no solo los procedimientos no invasivos, sino también los invasivos, tal como los procedimientos vitreorretinianos como la vitrectomía pars-plana o los tratamientos de la retina con láser, por nombrar algunos.

Otras realizaciones se encuentran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un aparato para realizar un procedimiento basándose en las propiedades monitorizadas de al menos un componente ocular de un ojo, que comprende:

al menos una primera disposición configurada para realizar un procedimiento en al menos una sección de un primer componente ocular del ojo;

al menos una segunda disposición configurada para proporcionar al menos una primera radiación electromagnética a la al menos una sección del primer componente ocular de modo que interactúe con al menos una onda acústica en el primer componente ocular, en donde se produce al menos una segunda radiación electromagnética basándose en la interacción;

al menos una tercera disposición configurada para recibir múltiples partes de la al menos una segunda radiación electromagnética, habiendo sido emitida cada parte desde un segmento correspondiente diferente de la al menos una sección del primer componente ocular; y

al menos una cuarta disposición configurada para monitorizar un módulo viscoelástico de la al menos una sección del primer componente ocular basándose en las múltiples partes durante el procedimiento realizado en la al menos una sección del primer componente ocular;

caracterizado por que

la primera disposición además está configurada para aplicar retroalimentación al procedimiento basándose al menos en parte en el módulo viscoelástico monitorizado, incluyendo al menos uno de entre: (1) guiar una trayectoria de una incisión basándose en diferentes valores monitorizados respectivos del módulo viscoelástico para los segmentos, o (2) determinar un número de incisiones a realizar basándose en diferentes valores monitorizados respectivos del módulo viscoelástico para los segmentos.

2. El aparato de la reivindicación 1, en donde la al menos una primera disposición está configurada para realizar el procedimiento para conseguir al menos uno de entre:

aumentar la rigidez del primer componente ocular del ojo;

provocar la reticulación del colágeno de la córnea de un ojo; o

reducir la rigidez del primer componente ocular.

3. El aparato de la reivindicación 2, en donde la primera disposición está configurada para realizar el procedimiento que incluye formar una incisión para reducir la rigidez del primer componente ocular aplicando una retroalimentación basándose al menos en parte en el módulo viscoelástico monitorizado e incluye guiar la trayectoria indicando una trayectoria deseada de la incisión en el ojo basándose en diferentes valores monitorizados respectivos del módulo viscoelástico para los segmentos.

4. El aparato de la reivindicación 3, en donde la primera disposición está configurada para determinar al menos uno de entre los radios de curvatura de al menos una parte de la trayectoria o una longitud de la trayectoria y guiar la trayectoria utilizando el al menos uno de los radios de curvatura de al menos una parte de la trayectoria o la longitud de la trayectoria.

5. El aparato de la reivindicación 2, en donde la primera disposición está configurada para realizar el procedimiento para reducir la rigidez del primer componente ocular aplicando la retroalimentación al procedimiento basándose al menos en parte en el módulo viscoelástico monitorizado e incluye la determinación de un número de incisiones que se realizarán durante el procedimiento basándose en diferentes valores monitorizados respectivos del módulo viscoelástico para los segmentos.

6. El aparato de la reivindicación 2, en donde la primera disposición está configurada para realizar el procedimiento para reducir la rigidez del primer componente ocular, que además comprende un láser configurado para al menos uno de entre:

crear una incisión en el ojo que induzca la ruptura óptica del primer componente ocular basándose en la creación de burbujas de cavitación; o

reducir la rigidez del primer componente ocular usando el láser para inducir la ruptura del cristalino de un ojo.

7. El aparato de la reivindicación 1, que además comprende una fuente acústica configurada para proporcionar al menos una parte de energía en la onda acústica.

8. El aparato de la reivindicación 1, en donde la al menos una segunda disposición está configurada para proporcionar al menos una primera radiación electromagnética a la al menos una sección del primer componente ocular para interactuar con al menos una onda acústica en el primer componente ocular de tal manera que la al menos una segunda radiación electromagnética se produce basándose en una interacción de dispersión de Brillouin.

9. El aparato de la reivindicación 1, en donde la al menos una segunda radiación electromagnética se produce basándose en una interacción de dispersión de Brillouin y la primera disposición además está configurada para aplicar retroalimentación en tiempo real para guiar el procedimiento en tiempo real determinando una pluralidad de valores del módulo viscoelástico para los segmentos basándose en diferentes valores respectivos de una característica espectral de cada una de las múltiples partes de la al menos una segunda radiación electromagnética en menos de 0,4 segundos.

10. El aparato de la reivindicación 1, en donde la al menos una segunda radiación electromagnética se produce basándose en una interacción de dispersión de Brillouin, la primera disposición además está configurada para guiar el procedimiento por la al menos una sección basándose en diferentes valores monitorizados respectivos del módulo viscoelástico para los segmentos y en donde la primera disposición además está configurada para distribuir los segmentos en tres dimensiones espaciales para proporcionar una monitorización anisotrópica del módulo viscoelástico.

11. El aparato de la reivindicación 10, en donde la primera disposición además está configurada para monitorizar un valor del módulo viscoelástico para cada uno de los múltiples segmentos, en donde el valor se calcula basándose en un análisis numérico que proporciona una evolución dependiente del tiempo de una función dependiente del espacio de múltiples valores de elementos discretos, donde cada valor de elemento discreto se deriva de un valor monitorizado del módulo viscoelástico para al menos uno de los múltiples segmentos y cada valor de elemento discreto se actualiza en cada uno de los múltiples tiempos secuenciales durante el procedimiento.

12. El aparato de la reivindicación 1, en donde la al menos una segunda radiación electromagnética se produce basándose en una interacción de dispersión de Brillouin y la primera disposición además está configurada para guiar el procedimiento por la al menos una sección basándose en diferentes valores monitorizados respectivos del módulo viscoelástico para los segmentos, en donde un valor del módulo viscoelástico para un segmento particular se basa al menos en parte en al menos uno de un ancho de línea espectral o desplazamiento espectral de un espectro de una parte correspondiente de la al menos una segunda radiación electromagnética.

13. El aparato de la reivindicación 1, que además comprende un espectrómetro configurado para tener

una primera eficiencia de extinción que aísla una característica espectral de la al menos una segunda radiación electromagnética y

una segunda eficiencia de extinción que aísla una característica espectral de al menos una tercera radiación electromagnética inducida por interacciones entre una parte de la al menos una primera radiación electromagnética administrada en al menos una sección de un segundo componente ocular con al menos una onda acústica en el segundo componente ocular.

14. El aparato de la reivindicación 13, en donde la segunda eficiencia de extinción es mayor que la primera eficiencia de extinción, el número de partes recibidas de la al menos una tercera radiación electromagnética es menor que el número de partes recibidas de la al menos una segunda radiación electromagnética, y el tiempo durante el cual cada parte de la al menos una tercera radiación electromagnética se recibe es más largo que el tiempo durante el cual se recibe cada parte de la al menos una segunda radiación electromagnética.

15. El aparato de la reivindicación 14, en donde el primer componente ocular es la córnea de un ojo y el segundo componente ocular es la esclerótica de un ojo.