ES2928347T3

ES2928347T3 - Composiciones de comprimidos de disgregación rápida de inhibidores de DPP-IV con bajo contenido mineral

Info

Publication number: ES2928347T3
Application number: ES16853180T
Authority: ES
Inventors: Babu Padmanabhan; Himadri Sen; Indu Bhushan; Vijay Kulkarni; Rakshith Shetty; Aravind Kumar Gurram
Original assignee: Steerlife India Pvt Ltd
Current assignee: Steerlife India Pvt Ltd
Priority date: 2015-10-07
Filing date: 2016-10-07
Publication date: 2022-11-17
Anticipated expiration: 2036-10-07
Also published as: EP3359156B1; US20190060242A1; WO2017060861A3; EP3359156A2; WO2017060861A2; EP3359156A4

Abstract

Se describe una tableta que se desintegra rápidamente que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de DPP-IV y una pareja ácido-base que tiene un contenido de minerales por debajo de los límites de ingesta diaria. La tableta de desintegración rápida tiene un contenido de sodio inferior a 10 mg y un contenido de potasio inferior a 15 mg. También se describe un proceso para la preparación de la tableta de desintegración rápida que comprende el inhibidor de DPP-IV. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones de comprimidos de disgregación rápida de inhibidores de DPP-IV con bajo contenido mineral Campo de la invención

La presente descripción se refiere a composiciones de comprimidos de disgregación rápida de inhibidores de DPP-IV para el tratamiento de la diabetes, que tienen un contenido de minerales por debajo de los límites de la ingesta diaria. La presente descripción se refiere también a un proceso continuo simple y conveniente para la preparación de las composiciones de comprimidos de disgregación rápida de inhibidores de DPP-IV. Estas composiciones son particularmente adecuadas para el tratamiento de pacientes que tienen diabetes con enfermedad cardiovascular comórbida o aquellos que tienen diabetes y tienen riesgo de una enfermedad cardiovascular.

Antecedentes de la invención

Según el informe de la OMS, alrededor de 347 millones de personas en todo el mundo tienen diabetes. La diabetes Tipo 2 representa alrededor del 90% de toda la diabetes mundial. La diabetes se ha asociado con un aumento en el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV), muerte cardiovascular y mortalidad por todas las causas, y los riesgos de ECV son aún mayores en aquellos con hipertensión concurrente. Aproximadamente el 20-60% de las personas con diabetes Tipo 2 tienen hipertensión. La mayoría de las personas con diabetes mueren por causas cardiovasculares. Los niveles de minerales adquieren una gran importancia en los pacientes con diabetes Tipo 2 con dichas complicaciones cardiovasculares. Por ejemplo, la ingesta excesiva de sodio en estos casos contribuye a la hipertensión tanto directamente, al aumentar el volumen intravascular, como indirectamente, al disminuir la eficacia de los antihipertensivos. La ingesta excesiva de sodio también se asocia con el empeoramiento de la proteinuria en pacientes con microalbuminuria y disminuye los efectos antiproteinúricos de los antihipertensivos. En consecuencia, una dieta restringida en sodio ha sido durante mucho tiempo una primera línea de intervención para las personas con hipertensión y es particularmente importante para las personas con diabetes Tipo 2. Del mismo modo, el potasio es un electrolito vital. Tanto los niveles altos como los bajos están asociados con diversas afecciones médicas, que incluyen hipertensión, arritmias cardíacas, osteoporosis y nefrolitiasis. Los niveles bajos de potasio pueden causar debilidad muscular y alteraciones del ritmo cardíaco en pacientes con diabetes Tipo 2 que tienen una enfermedad cardiovascular comórbida o aquellos que están en riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular. El exceso de potasio puede causar peligrosas irregularidades en los latidos del corazón e incluso la muerte súbita en dichos pacientes. Aparte de esto, los medicamentos también pueden causar fluctuaciones en los niveles de potasio en la sangre. Por ejemplo, los diuréticos administrados para tratar la insuficiencia cardíaca y la presión arterial alta provocan niveles bajos de potasio en la sangre. La insulina administrada a pacientes diabéticos disminuye los niveles de potasio en la sangre al redistribuirlo en las células y una gran parte del potasio extracelular desplazado se excreta en la orina debido a la diuresis osmótica lo que conduce a la hipopotasemia. La hipopotasemia aumenta el riesgo de irregularidades peligrosas en el ritmo cardíaco.

La enzima dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) es un regulador clave de las hormonas estimulantes de la insulina, el péptido similar al glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), y es una diana prometedora para el tratamiento de la diabetes Tipo 2. Los inhibidores de DPP-TV se emplean para el tratamiento de la diabetes Tipo 2. Las autoridades reguladoras de medicamentos, tal como la Administración de Alimentos y Medicamentos (USFDA, de sus siglas en inglés), han aprobado los inhibidores de la DPP-IV para su empleo como monoterapia en la diabetes Tipo 2. Los inhibidores de DPP-IV también se pueden administrar en combinación a pacientes que ya toman metformina, sulfonilureas, tiazolidinedionas o insulina. La sitagliptina, saxagliptina, linagliptina, alogliptina, vildagliptina y teneligliptina son algunos de los ejemplos de inhibidores de la DPP-IV aprobados actualmente para el tratamiento de la diabetes Tipo 2.

Los comprimidos de disgregación rápida (RDT, de sus siglas en inglés) que se disuelven o disgregan rápidamente en la cavidad oral, son una alternativa deseable para la administración de inhibidores de DPP-IV a pacientes geriátricos que tienen dificultad para tragar comprimidos. Además de una mejor palatabilidad, también proporcionan ventajas tales como el cumplimiento por parte del paciente, un inicio de acción rápido, una mejor biodisponibilidad, etc.

Para ser eficaces, los RDTs se deben disgregar rápidamente y, al mismo tiempo, deben tener una resistencia mecánica adecuada para soportar los rigores de la manipulación y el transporte. Se han probado muchas estrategias en el pasado, para conseguir una alta porosidad (para una disgregación rápida) y una resistencia del comprimido adecuada en RDTs. Se han probado varios métodos de granulación como granulación húmeda, granulación seca, secado por pulverización, y calentamiento instantáneo para obtener gránulos adecuados para fabricar RDTs con resultados poco satisfactorios. Otro enfoque fue seleccionar tipos especiales de excipientes para formular los RDTs. Otro enfoque más fue comprimir comprimidos a baja presión y aplicar varios tratamientos a los comprimidos blandos. Pero estos métodos no eran satisfactorios para proporcionar una alternativa sencilla, económica y de bajo coste para fabricar comprimidos de disgregación rápida. Por ejemplo, en la preparación de RDTs que emplean granulación en seco, los excipientes como las sales de metales alcalinotérreos de mayor densidad y los carbohidratos solubles en agua no proporcionan una disgregación rápida ni una sensación suave en la boca. Las sales de metales alcalinotérreos de baja densidad y los carbohidratos solubles en agua también son difíciles de comprimir y provocan una uniformidad de contenido inadecuada. Por estas razones, las sales de metales alcalinotérreos de baja densidad o los carbohidratos solubles en agua se deben compactar previamente, antes de comprimirse en comprimidos. La resistencia mecánica y la buena disgregación de los comprimidos se mejoraron mediante el empleo de equipos no convencionales y/o procesos de múltiples etapas. Sin embargo, el empleo de un enfoque no convencional requiere una inversión sustancialmente mayor en maquinaria. Por ejemplo, la tecnología Zydis® basada en la liofilización se empleó generalmente para preparar comprimidos de disgregación rápida. Sin embargo, se requería que el fármaco fuera estable químicamente e insoluble en agua, con un tamaño de partícula inferior a 50 |um. Las unidades eran frágiles y ligeras, y no se podían envasar en un blíster convencional. Se necesitó una lámina protectora especial pelable para envasar las unidades Zydis®. La formulación Zydis® tenía también una alta sensibilidad a la humedad. En formulaciones Lyoc® , las formas sólidas porosas se obtuvieron mediante liofilización de una emulsión de aceite en agua colocada directamente en los compartimentos del blíster. Para evitar la falta de homogeneidad por sedimentación durante la liofilización, estas formulaciones requieren una gran proporción de carga inerte no disuelto para aumentar la viscosidad de la suspensión. La alta proporción de carga provoca una reducción de la porosidad del comprimido, y da como resultado una disgregación más lenta. Las unidades también tenían poca resistencia mecánica. De manera similar, los comprimidos moldeados tampoco tenían resistencia mecánica. Si se añadían agentes potenciadores de la dureza a la formulación de los comprimidos moldeados, la velocidad de disgregación de los comprimidos normalmente disminuía. La tecnología OraSolv® produce comprimidos mediante baja presión de compresión. Emplea excipientes efervescentes que liberaban gas al contacto con el agua. Debido a la naturaleza suave y frágil de los comprimidos OraSolv®, se desarrolló un sistema de envasado especial, conocido como PakSolv®, para evitar que los comprimidos se rompan durante el transporte y el almacenamiento. Los comprimidos de disgregación rápida de granulación por fusión tenían mejores resultados de dureza que los comprimidos de disgregación rápida de granulación húmeda, pero el tiempo de disgregación de los comprimidos de granulación por fusión era de más de un minuto.

La Patente WO2015040460A1 describe composiciones efervescentes de compuestos antidiabéticos libres de sodio introducido por el par efervescente. Sin embargo, tales composiciones comprenden un alto contenido de potasio. Por lo tanto, existe una necesidad sentida desde hace mucho tiempo en la técnica de proporcionar composiciones RDT de inhibidores de DPP-IV que se disgregen rápidamente y que tengan aún una resistencia mecánica adecuada y tengan también un bajo contenido mineral.

La Patente WO 2015/044880 A1 describe una composición líquida oral que comprende fosfato de sitagliptina, xilitol, bicarbonato de potasio, ácido clorhídrico, sucralosa, aroma de fresa, agua purificada, pero no describe composiciones que tienen un contenido de sodio de 1 a 10 mg y un contenido de potasio inferior a 15 mg en un comprimido.

La Patente EP 2848241 A1 describe una formulación efervescente que comprende los siguientes componentes: a.

2,0-80,0% en peso de linagliptina, b. 0,1-15,0% en peso de polietilenglicol, c. 2,0-90,0% en peso de carbonato de glicina de sodio, d. 2,0-90,0% en peso de ácido fumárico, e. 5,0-90,0% en peso de lactosa, f. 0,1-0,2% en peso de edulcorante, g. 0,1-5,0% en peso de agente aromático. La formulación descrita tiene un contenido de sodio superior a 10 mg y un contenido de potasio superior a 15 mg en un comprimido.

Compendio de la invención

La presente descripción proporciona un comprimido de disgregación rápida que comprende una cantidad eficaz terapéuticamente de un inhibidor de DPP-IV, y un par ácido-base. La presente divulgación proporciona un comprimido de disgregación rápida que comprende una cantidad eficaz terapéuticamente de un inhibidor de DPP-IV y un par ácido-base en donde el comprimido tiene un contenido de sodio de 1 mg a menos de 10 mg y un contenido de potasio de menos de 15 mg.

La presente descripción también proporciona un proceso para la preparación de un comprimido de disgregación rápida que comprende un inhibidor de DPP-IV, el proceso comprende alimentar una mezcla de entrada que comprende un par ácido-base y, opcionalmente, un inhibidor de DPP-IV, en un procesador de tornillo doble corotatorio,, que funde sólo una porción del ácido para que sirva como un agente de granulación in situ , granular la mezcla de entrada para formar gránulos, recoger gránulos del procesador de doble tornillo co-rotatorio, mezclar los gránulos con uno o más excipientes y, opcionalmente, con un inhibidor de DPP-IV, para obtener una mezcla y comprimir la mezcla para formar uno o más comprimidos - según la reivindicación 9.

En la presente memoria, el inhibidor de DPP-IV se agrega a la mezcla de entrada o se mezcla con los gránulos. La presente descripción proporciona también un comprimido de disgregación rápida que comprende una cantidad eficaz terapéuticamente de un inhibidor de DPP-IV, y un par ácido-base, en donde el tiempo de disgregación del comprimido no supera los 120 segundos para una pérdida de porosidad de hasta el 50%.

La presente descripción proporciona también un comprimido de disgregación rápida que comprende una cantidad eficaz terapéuticamente de un inhibidor de DPP-IV, y un par ácido-base, en donde el tiempo de disgregación del comprimido no supera los 120 segundos para una pérdida de porosidad entre 30-50% (según la reivindicación 11).

La presente descripción proporciona también un comprimido de disgregación rápida que comprende una cantidad eficaz terapéuticamente de un inhibidor de DPP-IV, y un par ácido-base, en donde el tiempo de disgregación del comprimido no supera los 60 segundos para una pérdida de porosidad entre 30-45% (según la reivindicación 12). Descripción detallada de la invención

La presente descripción se refiere a composiciones de comprimidos de disgregación rápida (RDT) que comprenden inhibidores de DPP-IV. Las composiciones de RDT de la presente descripción comprenden al menos un par ácidobase, tienen un bajo contenido de sodio y potasio y, por lo tanto, son adecuadas para la administración a pacientes diabéticos. El contenido de sodio y/o potasio en las composiciones está por debajo de los límites de la ingesta diaria de sodio y potasio recomendados en el caso de pacientes con diabetes Tipo 2. Las composiciones de RDTs se disgregan rápidamente y se pueden administrar como comprimidos efervescentes, dispersables, solubles o de disgregación oral.

De acuerdo con una realización, la composición de RDT comprende un componente ácido que comprende una combinación de una porción del ácido que se ha fundido y una porción del ácido que no se ha fundido, un componente básico que comprende un grupo funcional carbonato, en donde el componente base es capaz de reaccionar con el componente ácido para formar dióxido de carbono, y en donde la composición no contiene un agente de granulación añadido afirmativamente. El par ácido-base en la presente descripción se emplea preferiblemente en una cantidad adecuada para causar una disgregación de los comprimidos mientras se evita la generación de efervescencia que es característica de una composición efervescente típica.

El término "inhibidores de DPP-IV", como se emplea en la presente memoria, incluye ingredientes activos que inhiben la degradación de incretinas, tales como GLP-1 mediante la inhibición de la enzima dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV). También incluye sus sales, ésteres o derivados aceptables farmacéuticamente. Las formas hidratadas o anhidras o combinaciones de las mismas de los inhibidores de DPP-IV también se incluyen en dicha definición. Los inhibidores de DPP-IV incluyen aquellos que, cuando se administran individualmente a un paciente que tiene hiperglucemia, causan una reducción de 10-35 mg/dl en la glucosa plasmática en ayunas. Los inhibidores de DPP-IV también incluyen aquellos que, cuando se administran individualmente a un paciente con hiperglucemia, causan una reducción de 20-60 mg/dl en la glucosa post-prandial o una reducción del 0,4 al 1,2% en la HbA1c. Los inhibidores de DPPIV se pueden seleccionar de un grupo que consiste pero no se limita a, sitagliptina, saxagliptina, linagliptina, alogliptina, vildagliptina, gemigliptina y teneligliptina, sus sales aceptables farmacéuticamente y combinaciones de las mismas. La cantidad eficaz terapéuticamente de un inhibidor de DPPIV es la dosis que, cuando se administra individualmente a un paciente que tiene hiperglucemia, causa una reducción de 10-35 mg/dl en la glucosa plasmática en ayunas o una reducción de 20-60 mg/dl en la glucosa post-prandial o una reducción del 0,4 al 1,2% en la HbA1c. La cantidad de inhibidor de DPP-IV puede ser la cantidad eficaz terapéuticamente del inhibidor de DPP-IV y varía según la potencia de cada inhibidor de DPP-IV. Dichas cantidades eficaces terapéuticamente también se pueden derivar de la base de datos de las etiquetas de los productos farmacéuticos aprobados publicados por la USFDA. Por ejemplo, la cantidad eficaz terapéuticamente de sitagliptina puede variar de aproximadamente 1-100 mg y la de saxagliptina de aproximadamente 2-5 mg.

Los términos "comprimidos de disgregación rápida" o "RDTs" se refieren a comprimidos que se pueden disgregar por vía oral, efervescentes o dispersables. Los comprimidos de disgregación oral son aquellos que se disgregan rápidamente en segundos cuando se colocan en la cavidad oral. Los comprimidos efervescentes son aquellos que contienen sustancias ácidas y carbonatos o hidrogenocarbonatos que reaccionan rápidamente en presencia de agua para liberar dióxido de carbono (caracterizado normalmente por la generación de una efervescencia) y están destinados a disolverse en agua antes de su administración. Los comprimidos dispersables son aquellos que están destinados a dispersarse en agua antes de su administración proporcionando una dispersión homogénea.

El término “porcentaje de pérdida de porosidad” se refiere a la pérdida de porosidad de la mezcla de comprimidos (que está lista para la compresión) cuando dicha mezcla se comprime para formar un comprimido. El cálculo del% de pérdida de porosidad se explica detalladamente en los ejemplos.

Los RDTs de la presente descripción comprenden fundamentalmente un par ácido-base. De acuerdo con una realización, el ácido se puede seleccionar de uno o más ácidos orgánicos presentes como un ácido libre, anhídrido de ácido o su forma de sal. Específicamente, el ácido se puede seleccionar del ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido málico, ácido adípico, ácido succínico, ácido láctico, ácido glicólico, alfa hidroxiácido, ácido ascórbico, aminoácido o sus sales de ácido hidrogenado alcalino. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el ácido es ácido cítrico.

De acuerdo con una realización de la presente descripción, la base es un precursor de dióxido de carbono y se puede seleccionar de uno o más compuestos que contienen carbonato, tales como sales de carbonato, sesquicarbonato o bicarbonato de potasio, litio, sodio, calcio o amonio; carbonato de L-lisina; carbonato de arginina; carbonato de glicina de sodio; o carbonato de aminoácido de sodio. También se pueden emplear mezclas de una o más bases. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la base es una mezcla de carbonato de sodio y bicarbonato de sodio o una mezcla de carbonato de sodio y bicarbonato de potasio o una mezcla de bicarbonato de potasio y carbonato de potasio o una mezcla de carbonato de potasio y bicarbonato de sodio.

De acuerdo con una realización ejemplar, se emplea una forma anhidra del ácido. De acuerdo con una realización ejemplar, se emplea una forma anhidra de la base. En otra realización más, se pueden emplear tanto el ácido anhidro como la base anhidra.

La cantidad de ácido y base en las composiciones de RDTs puede variar dependiendo del ácido y la base empleadas. El ácido y la base se pueden presentar en una proporción molar que oscila de 3:1a 1:6, preferiblemente de 1:2,5 a 1:3,5. En realizaciones ejemplares, la relación en peso del ácido y la base se puede seleccionar de 1:1,1 a 1:1,53.

De acuerdo con una realización de la presente descripción, la composición de RDT comprende un inhibidor de DPP-IV y un par ácido-base y la composición tiene un contenido de sodio inferior a 10 mg y un contenido de potasio inferior a 15 mg. De acuerdo con un aspecto, dicha composición de RDT tiene un contenido de sodio en el intervalo de aproximadamente 1-10 mg y un contenido de potasio inferior a 15 mg.

La presente descripción proporciona un método sólido para preparar las RDTs mediante un proceso de formulación simple y conveniente. En una realización, la presente descripción proporciona un proceso continuo para la preparación de gránulos que se pueden emplear para preparar las composiciones de RDT que comprenden inhibidores de DPP-IV. En una realización, la presente descripción proporciona un proceso de granulación de doble tornillo para la preparación continua de gránulos que se pueden emplear para preparar las composiciones de RDT que comprenden inhibidores de DPP-IV. Tal proceso de granulación se lleva a cabo en un procesador de doble tornillo, preferiblemente en un procesador de doble tornillo co-rotativo.

El procesador de doble tornillo co-rotativo tiene dos tornillos co-rotativos dentro del cilindro del procesador. Estos tornillos están abiertos en sentido longitudinal, y cerrados en sentido transversal. Además de estar engranados y ser autolimpiantes, las fuerzas radiales se distribuyen uniformemente, lo que les permite operar a una alta velocidad del tornillo. El procesador de doble tornillo tiene un diseño modular para cilindros y tornillos. Los tornillos segmentados transportan y cortan los materiales en canales delimitados mediante tramos del tornillo y paredes del cilindro, con distancias de transferencia de masa cortas. Cada sección individual del tornillo se puede diseñar para realizar funciones específicas, tales como; transportar, mezclar, cortar, o generar presión, lo que permite un control preciso de las condiciones a lo largo de la longitud del tornillo. Los elementos del tornillo difieren en el paso, la dirección del paso, la longitud, y el ángulo de desplazamiento. El paso, la longitud y la ubicación de dichos elementos del tornillo en el eje definen un perfil de tornillo que influye en las características del producto. Debido a la configuración variable de tornillo, los procesadores de doble tornillo proporcionan una mayor flexibilidad de operaciones para controlar las características del producto al monitorear y regular el tiempo de residencia, la temperatura del producto, la presión, y el cizallamiento. Los aspectos del procesamiento y los parámetros relacionados con el procesamiento de la mezcla de granulación en un procesador de doble tornillo se explican detalladamente en los ejemplos. Además, la solicitud de patente india 4527/CHENP/2014 en tramitación con la presente describe métodos y sistemas para procesar una mezcla de granulación en un procesador de doble tornillo.

En otra realización, la presente descripción se refiere a un proceso para la preparación de una composición de RDT que comprende un inhibidor de DPP-IV y un par ácido-base que comprende la etapa de procesar una mezcla de entrada que comprende el par ácido-base y, opcionalmente, un inhibidor de DPP-IV, a través de un procesador de doble tornillo. Tal composición de RDT puede contener sodio y potasio adecuadamente en una cantidad menor a la ingesta diaria recomendada para pacientes diabéticos, más específicamente menor a la ingesta diaria recomendada para pacientes diabéticos con trastorno cardiovascular comórbido.

Por lo tanto, de acuerdo con otra realización más, la presente descripción se refiere a una composición de RDT que comprende un inhibidor de DPP-IV, y un par ácido-base, en donde la composición tiene un contenido de sodio en el intervalo de aproximadamente 1-10 mg y un contenido de potasio inferior a 15 mg, en donde la composición de RDT se prepara empleando un procesador de doble tornillo.

Los gránulos que comprenden el par ácido-base se pueden preparar empleando el procesador de doble tornillo y el inhibidor de DPP-IV se puede mezclar posteriormente de manera homogénea con los gránulos, es decir, de forma extragranular o alternativamente, el inhibidor de DPP-IV se puede procesar en el procesador de doble tornillo junto con el par ácido-base para incorporarlo dentro de los gránulos, es decir, intragranularmente. Dependiendo de la forma de dosificación, se pueden incluir uno o más excipientes en las composiciones de RDT que comprenden el inhibidor de DPP-IV intragranular o extragranularmente. Los excipientes adecuados se seleccionan de un grupo que consiste en cargas, disgregantes, tensioactivos, modificadores del sabor, lubricantes solubles e insolubles, sustancias aromatizantes, agentes colorantes, edulcorantes o combinaciones de los mismos.

Cargas adecuadas incluyen almidón, manitol, sorbitol, lactosa, celulosa microcristalina y combinaciones o co aglomerados de los mismos. En una realización ejemplar, se emplea PEARLITOL® Flash, que es un co-aglomerado de almidón y manitol. La cantidad de la carga en la composición puede ser de aproximadamente 25-70% p/p, preferiblemente de aproximadamente 25-68% p/p de la composición.

Disgregantes adecuados incluyen almidón natural, modificado o pregelatinizado, crospovidona, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, crospovidona, silicato de calcio y almidón o mezclas de los mismos. La cantidad del disgregante en la composición puede ser de aproximadamente 2-30% p/p de la composición.

Tensioactivos adecuados incluyen docusato de sodio, ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán, laurilsulfato de sodio, ácido sórbico, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos.

Modificadores de sabor adecuados incluyen resinas de intercambio iónico que son bien intercambiadores de aniones o bien cationes fuertes o débiles que forman un complejo de resina con el fármaco (tal como Amberlite® IRP 69 o 88, Tulsion® T-335, T-339, Indion® 204,214, etc, disponibles comercialmente), aceites, tensioactivos, polialcoholes, lípidos, lecitinas, sales de metales (tal como cloruro de sodio, acetato de sodio, gluconato de sodio), aminoácidos, tal como glicina, taurina, alanina, adsorbentes (tal como silicato de aluminio y magnesio, zeolita®, sílice, arcilla). Las composiciones también pueden incluir agentes salivantes que incluyen, pero no se limitan a, polietilenglicol micronizado, cloruro de sodio o sílice micronizada precipitada.

Edulcorantes adecuados incluyen acesulfamo de potasio, aspartamo, sacarina, sucralosa, neotamo, advantamo, sacarosa y combinaciones de los mismos. La cantidad de edulcorante en la composición puede ser de aproximadamente 0,25-1% p/p de la composición.

Lubricantes solubles adecuados incluyen polietilenglicoles (PEG), por ejemplo, PEG 4000, PEG 6000 y PEG 8000, estearato de polioxietileno y laurilsulfato de sodio o magnesio, benzoato de sodio, sorbato de potasio, L-leucina y similares, y combinaciones de los mismos. Los lubricantes insolubles pueden incluir, pero no se limitan a, estearato de magnesio, ácido esteárico, palmitostearato de glicerilo, estearilfumarato de sodio, y similares, y combinaciones de los mismos. La cantidad de lubricante depende de los efectos lubricantes deseados y es bien conocida por los expertos habituales en la técnica. Por ejemplo, la cantidad del lubricante en la composición puede ser de 0,1% a 0,5% p/p, preferiblemente de 0,1% a 0,3% p/p de la composición. Sustancias aromatizantes adecuadas incluyen, pero no se limitan a, aromas naturales, tales como aceites naturales, extractos de plantas, hojas, flores, frutas, etc. y sabores artificiales, tales como aceites saborizantes sintéticos y aromatizantes aromáticos, etc., y combinaciones de los mismos. Estos pueden incluir aceite de canela, aceite de gaulteria, aceite de menta, aceite de clavo, aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto, aceite de tomillo, aceite de hoja de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia, aceite de almendras amargas, aceite de casia, y similares. También son útiles como saborizantes la vainilla, aceite de cítricos, que incluyen limón, naranja, uva, lima y pomelo, y esencias de frutas, que incluyen manzana, pera, melocotón, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña, albaricoque, etc. Los saborizantes que se ha encontrado que son particularmente útiles incluyen, pero no se limitan a, saborizantes de naranja, uva, cereza y chicle disponibles comercialmente y mezclas de los mismos. La cantidad de aromatizante puede depender de varios factores, que incluye el efecto organoléptico deseado. La cantidad de sustancia aromatizante en la composición puede ser de aproximadamente 0,01% a 0,2% p/p, preferiblemente de 0,01% a 0,1% p/p de la composición.

Agentes colorantes útiles incluyen colorantes para alimentos, fármacos y cosméticos (FD&C), por ejemplo, tintes, pigmentos, lacas, colorantes naturales y colorantes derivados. Lacas útiles incluyen tintes adsorbidos en hidróxido de aluminio y otros vehículos adecuados. Ejemplos de colorantes adecuados incluyen FD&C Rojo N° 3, FD&C Rojo N240, FD&C Azul N21, FD&C Azul N22, FD&C Amarillo N25, FD&C Amarillo N26, FD&C Verde N23, y combinaciones de los mismos. La cantidad del agente colorante depende del aspecto estético deseado y es bien conocida por los expertos en la técnica.

De acuerdo con una realización, la presente descripción se refiere a una composición de RDT que comprende fosfato de sitagliptina. En otra realización, el fosfato de sitagliptina es anhidro.

De acuerdo con una realización, la cantidad de sitagliptina en la composición de RDT puede estar en intervalo de 1 100 mg. Más preferiblemente, la cantidad de sitagliptina es la cantidad eficaz terapéuticamente.

De acuerdo con una realización, la cantidad de sitagliptina en dicha composición de RDT está en el intervalo de 25 100 mg.

De acuerdo con una realización, la presente descripción se refiere a una composición de comprimido que se disgrega rápidamente que comprende sitagliptina en una cantidad de aproximadamente 25-100 mg y un par ácidobase en donde, el contenido de sodio de la composición está en el intervalo de 0,1-10 mg y el contenido de potasio es inferior a 15 mg. Más preferiblemente, el contenido de sodio de dicha composición está en el intervalo de 1-10 mg y el contenido de potasio es inferior a 15 mg.

De acuerdo con una realización adicional, la presente descripción se refiere a una composición RDT que comprende sitagliptina en una cantidad de aproximadamente 25-100 mg y un par ácido-base, en donde la composición tiene un contenido de sodio inferior a 10 mg y un contenido de potasio inferior a 15 mg y en donde, la composición de RDT se prepara empleando un procesador de doble tornillo.

De acuerdo con una realización, la presente descripción se refiere a una composición de RDT que comprende hidrocloruro de saxagliptina. En otra realización, el hidrocloruro de saxagliptina es un monohidrato.

De acuerdo con una realización, la cantidad de saxagliptina en la composición de RDT está en el intervalo de 1-50 mg.

De acuerdo con otra realización, la cantidad de saxagliptina en la composición de RDT está en el intervalo de 2-5 mg.

De acuerdo con una realización, la presente descripción se refiere a una composición de un comprimido que se disgrega rápidamente que comprende saxagliptina en una cantidad de aproximadamente 2-5 mg y un par ácidobase, en donde el contenido de sodio de la composición está en el intervalo de 0,1-10 mg y el contenido de potasio es inferior a 15 mg. Más preferiblemente, el contenido de sodio de dicha composición está en el intervalo de 1-10 mg y el contenido de potasio es inferior a 15 mg.

De acuerdo con una realización adicional, la presente descripción se refiere a una composición de RDT que comprende saxagliptina en una cantidad de aproximadamente 2 a 5 mg y un par ácido-base, en donde la composición tiene un contenido de sodio inferior a 10 mg y un contenido de potasio inferior a 15 mg y en donde, la composición de RDT se prepara empleando un procesador de doble tornillo.

De acuerdo con una realización, las composiciones RDT de la presente descripción muestran un tiempo de disgregación inferior a 60 segundos, preferiblemente inferior a 40 segundos en agua a temperatura ambiente de aproximadamente 25°C ± 5°C. De acuerdo con una realización ejemplar, las composiciones de RDT tienen un tiempo de disgregación de 15 a 30 segundos en agua a temperatura ambiente de aproximadamente 25°C ± 5°C. Las composiciones RDT de la presente descripción muestran un tiempo de disgregación de menos de 60 segundos, preferiblemente menos de 40 segundos en menos de 10 ml de agua a temperatura ambiente de aproximadamente 25°C ± 5°C. Las composiciones RDT de la presente descripción también pueden mostrar un tiempo de disgregación inferior a 60 segundos, preferiblemente inferior a 40 segundos en menos de 6 ml de agua a temperatura ambiente de aproximadamente 25°C ± 5°C. Después de la disgregación, las composiciones de la presente descripción pueden estar en forma de una disolución o una dispersión. La solubilidad en agua del API (inhibidor de DPPIV), así como de los excipientes coformulados, determina la formación de una disolución clara o turbia o de una dispersión uniforme. De acuerdo con una realización, la composición RDT de la presente descripción tiene una dureza de al menos 2 kp (kilopondios). De acuerdo con un ejemplo de la realización, el comprimido tiene una dureza de 2 a 20 kp.

De acuerdo con una realización, la composición RDT de la presente descripción muestra un tiempo de disgregación no superior a 120 segundos para una pérdida de porosidad de hasta el 50%.

De acuerdo con una realización, la composición RDT de la presente descripción muestra un tiempo de disgregación no superior a 120 segundos para una pérdida de porosidad de entre 30-50%. De acuerdo con una realización, la composición RDT de la presente descripción muestra un tiempo de disgregación no superior a 60 segundos para una pérdida de porosidad de entre 30-45%.

Para formar las composiciones RDT de la presente descripción se puede emplear cualquier técnica de compresión convencional bien conocida por el experto en la técnica.

La invención de la presente descripción se ejemplifica mediante los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplos

Se prepararon composiciones RDT de inhibidores de DPP-IV según los ejemplos mencionados a continuación. El contenido de CO²retenido, la densidad aparente y el volumen y la compresibilidad de la mezcla de entrada y los gránulos y el tiempo de disgregación de los comprimidos se determinaron mediante los métodos proporcionados a continuación:

Métodos analíticos:

Determinación del contenido de CO²retenido: Se añadieron 5,0 g de mezcla de entrada y 5,0 g de gránulos en dos disoluciones separadas de ácido sulfúrico al 10% v/v de 100 ml. Se registró la pérdida de peso de la mezcla de entrada y de los gránulos debido a la liberación de CO²como resultado de la reacción entre el ácido sulfúrico y el bicarbonato o carbonato presente en la mezcla o en los gránulos. También se calculó la diferencia entre el peso de la mezcla de entrada y los gránulos después de la reacción y el peso inicial de la mezcla de entrada y los gránulos respectivamente para medir el contenido de CO²retenido (g) en los gránulos. A continuación, se calculó el porcentaje relativo del contenido de CO²retenido en los gránulos empleando la siguiente fórmula:

Contendio relativo de CO²retenido (%) = (Peso Observado (g) de CO²en los gránulos X 100) /Peso Observado (g) de CO²en la mezcla de entrada

Medición de la densidad aparente y del volumen: Se añadió una cantidad conocida (m) de la mezcla de entrada y los gránulos en dos cilindros secos graduados separados de 100 ml. El contenido de los dos cilindros se niveló sin compactar; y se leyó el volumen aparente no decantado (V⁰) para la unidad graduada más cercana.

La densidad aparente (g/ml) se calculó empleando la fórmula:

Densidad Aparente = Masa (m) / Volumen (Vo)

Para calcular la densidad, aprovechada se extrajeron mecánicamente los contenidos de los dos cilindros hasta un máximo de 1250 tomas. La densidad se calculó empleando la fórmula:

Densidad aprovechada = Masa (m) / Volumen aprovechado (Vt)

Medida de Compresibilidad: La compresibilidad se midió en términos de la relación de Hausner y el índice de compresibilidad, como se proporcionan en Hausner, H.H., Int. J. Powd. Metall., Vol 3, pág. 7, 1967 y Carr, R.L., Chem. Eng., Vol 72, Tema 1, pág. 163 y Tema 2, pág. 69, 1965, respectivamente.

Determinación del tiempo de disgregación:

Los comprimidos se colocaron en un vaso de precipitados de 10 mL que contiene 6 mL de agua purificada a 20°C ± 5°C y se registró el tiempo que tardaron los comprimidos en dispersarse/disgregarse

Determinación del% de pérdida en la porosidad:

Hay una pérdida de porosidad a medida que la mezcla que comprende el API esencialmente (inhibidor de DPPIV) y un par ácido-base se comprime en comprimidos.

El% de pérdida de porosidad de la mezcla (lista para la compresión en comprimidos) se determinó empleando la siguiente fórmula:

% pérdida en la porosidad = ((1/densidad de compactado - 1/densidad del comprimido) X 100)) -f (1/ densidad de compactado)

Densidad del compactado = densidad de la mezcla antes de la compresión

Composición de gránulos que contienen ácido cítrico anhidro, bicarbonato de sodio y carbonato de sodio

Tabla 1

El ácido cítrico anhidro, el bicarbonato de sodio y el carbonato de sodio se secaron en un horno a 45°C durante 3 horas. Los ingredientes secos se pesaron según la fórmula y se pasaron por separado a través de un tamiz ASTM n° 60. Los ingredientes tamizados se mezclaron juntos manualmente en una bolsa de plástico y se procesaron inmediatamente en un procesador de doble tornillo co-rotativo empleando las siguientes condiciones de procesamiento.

Máquina: Omega 20.

L/D: 30

Humedad relativa del área de procesamiento: 27-28%;

Temperatura del área de procesamiento: 28°C

Velocidad del tornillo: 600 rpm.

Tasa de alimentación: 10 Hz (18 kg/h).

Par de torsión observado: 9 -13%

Configuración de tornillo:

Tabla 2

Temperatura del cilindro (°C)

Tabla 3

La Tabla 4 proporciona los datos de comparación de los parámetros físicos para la mezcla de entrada y los gránulos.

Tabla 4

Composición de gránulos que contienen ácido cítrico anhidro y bicarbonato de potasio

Tabla 5

Procedimiento:

Se pasó ácido cítrico anhidro a través de un tamiz N° 60 y se secó a 45°C durante 3 horas en un horno de aire caliente. El bicarbonato de potasio se secó en un horno a 45°C durante 3 horas. Los ingredientes secos se pesaron según la fórmula. A continuación, los ingredientes se mezclaron juntos manualmente en una bolsa de plástico y se procesaron inmediatamente en un procesador de doble tornillo co-rotativo empleando las siguientes condiciones de procesamiento.

Máquina: Omega 20.

L/D: 30

Humedad relativa del área de procesamiento: 22%; Temperatura del área de procesamiento: 29°C

Velocidad del tornillo: 600 rpm.

Tasa de alimentación: 10 Hz (19 kg/h).

Par de torsión observado: 15-18%

Configuración de tornillo:

Tabla 6

Temperatura del cilindro (°C) (Puerto de ventilación abierto en el cilindro "B4")

Tabla 7

La Tabla 8 proporciona la comparación de datos de los parámetros físicos para la mezcla de entrada y los gránulos.

Tabla 8

Proceso de formulación común para los ejemplos 1-9:

Procedimiento para la preparación de la mezcla:

Todos los ingredientes especificados en cada ejemplo se pasaron a través de una tamiz ASTM N°60 y se mezclaron manualmente en una bolsa de plástico.. Los ingredientes en cursiva como se menciona en los ejemplos, se pretende que se formulen por separado como gránulos según los procedimientos mencionados en la presente memoria, antes de pasar a través del tamiz ASTM N° 60 y mezclarlos con los otros ingredientes.

Compresión: La formación de comprimidos de la mezcla se realizó en una máquina de compresión rotativa Riddhi Pharma de 12 estaciones (modelo: RD3SH-12).

Ejemplos 1-4

Composiciones de comprimidos de saxagliptina

Tabla 9

Ingredientes Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 4

(comparativo) mg/comprimido mg/comprimido mg/comprimido mg/comprimido Clorhidrato de 3,1 eq. a 2,5 mg de 6,14 eq. a 5 mg de 6,14 eq. a 5 mg de 6,14 eq. a 5 mg de saxagliptina saxagliptina saxagliptina saxagliptina saxagliptina monohidrato

Carbonato de sodio 2,3 eq a 1,01 mg de 2,32 eq a 1,01 mg de 2,3 eq a 1,01 mg de -sodio sodio sodio

Bicarbonato de potasio - - 27,5 eq. a 10,72 mg -de potasio

Pearlitol® flash 100, 97,65 52,7 142,7

Aroma de fresa

0,08 0,08 0,08 0,08 Sucralosa 0,8 0,75 0,8 0,8 Estearilfumarato de 0,4 0,4 0,4 0,4

sodio

Total 150,0

150,0

150,

150,0

Parámetros físicos del comprimido después de la compresión empleando punzones de 6,5 mm (punzones FFBE) para los Ejemplos 1-4:

Tabla 10

Observación:

Los comprimidos sin par ácido-base (Ejemplo 4) se disgregan pero no dan como resultado una dispersión en el volumen de agua proporcionado. Además, se requiere de agitación/mezclado manual para dispersar el residuo del comprimido. El tiempo de disgregación para los comprimidos sin par ácido-base es mayor que para los comprimidos con par ácido-base según los Ejemplos 1-3. Además, los comprimidos con par ácido-base, forman dispersión simultáneamente después de la disgregación, sin ningún residuo del comprimido.

Ejemplos 5-9

Composiciones de comprimidos de sitagliptina:

Tabla 11

Parámetros físicos del comprimido después de la compresión empleando punzones de 10 mm (punzones FFBE) para los Ejemplos 5-9:

Tabla 12

Observación:

Los comprimidos sin par ácido-base se disgregan pero no dan como resultado una dispersión en el volumen de agua proporcionado, además se requiere de agitación/mezclado manual para dispersar el residuo del comprimido. El tiempo de disgregación para los comprimidos sin par ácido-base es casi similar al de los comprimidos con par ácidobase según los ejemplos 5-8, pero los últimos comprimidos forman una dispersión simultáneamente después de la disgregación sin ningún residuo del comprimido.

Ejemplo 10

Preparación de gránulos de saxagliptina que contienen bicarbonato de sodio y carbonato de sodio como fuente de CO²:

Tabla 13

Procedimiento:

El ácido cítrico anhidro, el bicarbonato de sodio y el carbonato de sodio se secaron en un horno a 452C durante 3 horas. Los ingredientes secos y la saxagliptina se pesaron según la fórmula y se pasaron por separado a través de un tamiz ASTM N260. Los ingredientes tamizados se mezclaron juntos manualmente en una bolsa de plástico y se procesaron inmediatamente en un procesador de doble tornillo co-rotativo empleando las siguientes condiciones de procesamiento.

Máquina: Omega 20.

L/D: 30

Humedad relativa del área de procesamiento: 25%;

Temperatura del área de procesamiento: 29°C

Velocidad del tornillo: 600.

Tasa de alimentación: 10 Hz (15 kg/h).

Par de torsión observado: 4-8%

Configuración de tornillo:

Tabla 14

Temperatura del cilindro (°C). (Alimentación realizada a través del cilindro “B1”)

Tabla 15

Parámetros físicos comparativos para la mezcla de entrada y los gránulos:

Tabla 16

Composición del comprimido:

Tabla 17

Procedimiento para la preparación de la mezcla:

Todos los ingredientes especificados en el ejemplo se pasaron a través de un tamiz ASTM N°60 y se mezclaron manualmente en una bolsa de plástico.

Tabla 18

Observación:

Los comprimidos formulados con saxagliptina intragranular en gránulos empleando un procesador de doble tornillo se disgregan y dispersan en 30 segundos. Por lo tanto, no hay cambios en la disgregación del comprimido formulado con saxagliptina intra o extra granular.

Ejemplo 11 - Ensayos para estimar el efecto de la porosidad sobre el tiempo de disgregación

Composición de comprimidos de saxagliptina

Tabla 19

Densidad compacta (densidad compactada de la mezcla antes de la formación de los comprimidos): 0,797 g/cc. Procedimiento para la preparación de la mezcla:

Todos los ingredientes especificados en cada ejemplo se pasaron a través de un tamiz ASTM N260 y se mezclaron. los ingredientes en cursiva como se menciona en los ejemplos, se pretende que se formulen por separado como gránulos según los procedimientos mencionados en la presente memoria, antes de pasar a través del tamiz ASTM N°60 y mezclarlos con los demás ingredientes.

Compresión: La formación de la mezcla en comprimidos se realizó en una máquina de compresión rotativa Riddhi Pharma de 12 estaciones (modelo: RD3SH-12) con un peso del comprimido de 150 mg empleando un borde biselado de cara plana (FFBE) de 6,5 mm.

Parámetros físicos del comprimido después de la compresión usando punzones de 6,5 mm (punzones FFBE) en varios niveles de dureza:

Tabla 20

Cálculo del porcentaje de pérdida de porosidad

Ejemplo 11A:

= ((1/0,797 - 1/1,485)) x 100)) / 1/0,797

= ((1,25 - 0,67) x 100)) / 1,25

= 46,4%

A continuación, se describen realizaciones específicas:

Un comprimido de disgregación rápida que comprende una cantidad eficaz terapéuticamente de un inhibidor de DPP-IV, y un par ácido-base, en donde el comprimido tiene un contenido de sodio inferior a 10 mg y un contenido de potasio inferior a 15 mg.

Dicho comprimido o comprimidos, en donde los inhibidores de DPP-IV se seleccionan de un grupo que consiste en sitagliptina, saxagliptina, linagliptina, alogliptina, vildagliptina, teneligliptina, gemigliptina, sus sales aceptables farmacéuticamente, y combinaciones de los mismos.

Dicho comprimido o comprimidos, en donde el ácido se selecciona de un grupo que consiste en ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido málico, ácido adípico, ácido succínico, ácido láctico, ácido glicólico, alfa hidroxiácido ácido ascórbico, aminoácido y sus sales, y combinaciones de los mismos.

Dicho comprimido o comprimidos, en donde la base se selecciona de un grupo que consiste en carbonatos, sesquicarbonatos, sales de bicarbonato de metales alcalinos o aminoácidos, y combinaciones de los mismos.

Dicho comprimido o comprimidos, en donde la base se selecciona de un grupo que consiste en carbonatos de potasio, carbonato de sodio, carbonato de calcio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de calcio, carbonato de L-lisina, carbonato de arginina, carbonato de glicina de sodio, y combinaciones de los mismos. Dicho comprimido o comprimidos, en donde el ácido y la base se presentan en una proporción molar en el intervalo de 1:6 a 3:1.

Dicho comprimido o comprimidos, en donde el ácido y la base se presentan en una proporción molar en el intervalo de 1:2,5 a 1:3,5.

Dicho comprimido o comprimidos, en donde la composición tiene un tiempo de disgregación de menos de 60 segundos en 10 ml de agua a una temperatura de aproximadamente 25°C ± 5°C.

A continuación, se describen realizaciones específicas adicionales:

Un proceso para la preparación de un comprimido de disgregación rápida que comprende un inhibidor de DPP-IV, el proceso comprende alimentar una mezcla de entrada que comprende un par ácido-base, y opcionalmente un inhibidor de DPP-IV, en un procesador de doble tornillo co-rotatorio, que funde sólo una parte del ácido para servir como un agente de granulación in situ, granular la mezcla de entrada para formar gránulos, recoger los gránulos del procesador de doble tornillo co-rotatorio, mezclar los gránulos con uno o más excipientes y, opcionalmente, con un inhibidor de DPP-IV para obtener una mezcla, y comprimir la mezcla para formar uno o más comprimidos, en donde el inhibidor de DPP-IV se añade bien a la mezcla de entrada o bien se mezcla con los gránulos.

A continuación, se describen realizaciones específicas adicionales:

Un comprimido de disgregación rápida que comprende una cantidad eficaz terapéuticamente de un inhibidor de DPP-IV, y una par ácido-base, en donde el tiempo de disgregación del comprimido no supera los 120 segundos para una pérdida de porosidad de hasta el 50%.

A continuación, se describen realizaciones específicas adicionales:

Un comprimido de disgregación rápida que comprende una cantidad eficaz terapéuticamente de un inhibidor de DPP-IV, y una par ácido-base, en donde el tiempo de disgregación del comprimido no supera los 120 segundos para una pérdida de porosidad de entre 30-50%.

Dicho comprimido o comprimidos en donde el tiempo de disgregación del comprimido no supera los 60 segundos para una pérdida de porosidad de entre 30-45%.

Aplicabilidad industrial

La presente descripción proporciona composiciones de comprimidos de inhibidores de DPP-IV que se disgregan rápidamente que comprenden un par ácido-base y tienen un contenido de minerales por debajo de los límites de la ingesta diaria con una disgregación rápida y una resistencia mecánica adecuada. El contenido de minerales como sodio y potasio en las composiciones está significativamente por debajo de los límites de la ingesta diaria recomendados en el caso de pacientes con diabetes Tipo 2. La presente descripción también proporciona un proceso continuo simple y conveniente para preparar composiciones de comprimidos que se disgregan rápidamente que se pueden administrar convenientemente mediante disgregación oral o como una dispersión o disolución.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un comprimido que se disgrega rápidamente que comprende:

una cantidad eficaz terapéuticamente de un inhibidor de DPP-IV, y

un par ácido-base,

en donde el comprimido tiene un contenido de sodio en el intervalo de 1 mg a menos de 10 mg y un contenido de potasio de menos de 15 mg.

2. El comprimido según la reivindicación 1, en donde los inhibidores de DPP-IV se seleccionan de un grupo que consiste en sitagliptina, saxagliptina, linagliptina, alogliptina, vildagliptina, teneligliptina, gemigliptina, sus sales aceptables farmacéuticamente, y combinaciones de las mismas.

3. El comprimido según la reivindicación 1, en donde el ácido se selecciona de un grupo que consiste en ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido málico, ácido adípico, ácido succínico, ácido láctico, ácido glicólico, alfa hidroxiácido, ácido ascórbico, aminoácido y sus sales, y combinaciones de los mismos.

4. El comprimido según la reivindicación 1, en donde la base se selecciona de un grupo que consiste en carbonatos, sesquicarbonatos, sales de bicarbonato de metales alcalinos o aminoácidos, y combinaciones de los mismos.

5. El comprimido según la reivindicación 1, en donde la base se selecciona de un grupo que consiste en carbonatos de potasio, carbonato de sodio, carbonato de calcio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de calcio, carbonato de L-lisina, carbonato de arginina, carbonato de glicina de sodio, y combinaciones de los mismos.

6. El comprimido según la reivindicación 1, en donde el ácido y la base se presentan en una proporción molar en el intervalo de 1:6 a 3:1.

7. El comprimido según la reivindicación 6, en donde el ácido y la base se presentan en una proporción molar en el intervalo de 1:2,5 a 1:3,5.

8. El comprimido según la reivindicación 1, en donde la composición tiene un tiempo de disgregación de menos de 60 segundos en 10 ml de agua a una temperatura de aproximadamente 25°C ± 5°C.

9. Un proceso para la preparación de un comprimido de disgregación rápida que comprende un inhibidor de DPP-IV como se reivindica en la reivindicación 1, el proceso comprende:

alimentar una mezcla de entrada que comprende un par ácido-base, y opcionalmente un inhibidor de DPP-IV, en un procesador de doble tornillo co-rotatorio;

fundir sólo una parte del ácido para que sirva como agente de granulación in situ; granular la mezcla de entrada para formar gránulos;

recoger gránulos del procesador de doble tornillo co-rotatorio;

mezclar los gránulos con uno o más excipientes y, opcionalmente, con un inhibidor de DPP-IV para obtener una mezcla; y

comprimir la mezcla para formar uno o más comprimidos,

en donde el inhibidor de DPP-IV se añade bien a la mezcla de entrada o bien se mezcla con los gránulos.

10. El comprimido según la reivindicación 1 que comprende:

una cantidad eficaz terapéuticamente de un inhibidor de DPP-IV, y

un par ácido-base,

en donde el tiempo de disgregación del comprimido no supera los 120 segundos para una pérdida de porosidad de hasta el 50%.

11. El comprimido según la reivindicación 1 que comprende:

una cantidad eficaz terapéuticamente de un inhibidor de DPP-IV, y

un par ácido-base,

en donde el tiempo de disgregación del comprimido no excede los 120 segundos para una pérdida de porosidad entre 30-50%.

12. El comprimido según la reivindicación 10 o 11, en donde el tiempo de disgregación del comprimido no supera los 60 segundos para una pérdida de porosidad entre 30-45%.