ES2927888T3

ES2927888T3 - Análogos de pridopidina, su preparación y uso

Info

Publication number: ES2927888T3
Application number: ES15814023T
Authority: ES
Inventors: Malle Schmidt; Malle Päri; Marit Laos; Ants Maasalu; Kalle Kaljuste
Original assignee: Prilenia Neurotherapeutics Ltd
Current assignee: Prilenia Neurotherapeutics Ltd
Priority date: 2014-06-30
Filing date: 2015-06-29
Publication date: 2022-11-11
Anticipated expiration: 2035-06-29
Also published as: US10130621B2; EP3160470A1; US10406145B2; DK3160470T3; EA201790101A1; IL249601B; US11141412B2; WO2016003919A1; BR112016030968B1; US20190030016A1; IL272306A; JP6800842B2; IL249601A0; AU2015284385A1; HK1231406A1; JP2020143072A; US20220023280A1; EP3160470A4; IL272306B; CN113511997A

Abstract

Esta invención proporciona un compuesto aislado que tiene la estructura: La invención también proporciona un proceso para preparar 4-(3-(metilsulfonil)fenil)-1-propilpiperidin-4-ol, 1-(3,3-bis(3-(metilsulfonil)fenil)propil)-4-(3-(metilsulfonil)fenil)piperidona, 1,4-bis((3-(1-propilpiperidin-4-il)fenil)sulfonil)butano, (3R,4S)-4 -(3-(metilsulfonil)fenil)-1-propilpiperidin-3-ol, 4-(3-(metilsulfonil)fenil)-1-propilpiperidina 1-óxido, 1-(2-metilpentil)-4-(3-(metilsulfonil)fenil)piperidina, 4-(3-(metilsulfinil)fenil)-1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridina y 4-(3-(metilsulfonil)fenil)-1-propil-1,2 ,3,6-tetrahidropiridina. Esta invención también proporciona una impureza o una sal de la misma para su uso, como estándar de referencia para detectar cantidades traza de la impureza en una composición farmacéutica que comprende pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Esta invención proporciona además un proceso para producir un producto farmacológico de pridopidina que comprende obtener una sustancia farmacológica de pridopidina y mezclar la sustancia farmacológica de pridopidina con excipientes adecuados para producir el producto farmacológico de pridopidina. Esta invención también proporciona un proceso para producir un producto farmacológico de pridopidina. Esta invención también proporciona un proceso de distribución de un producto farmacológico de pridopidina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Análogos de pridopidina, su preparación y uso

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La pridopidina (ACR16, TV-7820, Huntexil) es un compuesto único desarrollado para el tratamiento de pacientes con síntomas motores asociados con la enfermedad de Huntington. Su nombre químico es 4-(3-(metilsulfonil)fenil)-1-propilpiperidina, y su número de Registro químico es 882737-42-0 (Publicación de Estados Unidos N° US-2013-0267552-A1). Los procesos de síntesis de la pridopidina y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se divulgan se describen en la Patente de Estados Unidos N° 7.923.459. La Patente de Estados Unidos N° 6.903.120 divulgó la pridopidina para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, discinesias, distonías, enfermedad de Tourette, psicosis y alucinosis iatrogénicas y no iatrogénicas, trastornos del estado de ánimo y de ansiedad, trastorno del sueño, trastorno del espectro autista, TDAH, enfermedad de Huntington, deterioro cognitivo relacionado con la edad y trastornos relacionados con el abuso de alcohol y el abuso de sustancias narcóticas.

La WO 01/46145 A1 divulga compuestos de 4-(fenil-N-alquil)-piperazina y 4-(fenil-N-alquil)-piperidina 3-sustituidos.

La WO 2005/121092 A1 se refiere a nuevos moduladores de la neurotransmisión de dopamina, y más concretamente a nuevas piperidinas sustituidas y el uso de las mismas.

La WO 2008/127188 A1 divulga la preparación de derivados N-óxido y/o di-N-óxido de estabilizadores/moduladores del receptor de dopamina.

El compuesto 4-(3-metilsulfonilfenil)-1 -oxido-1 -propilpiperidin-1 -io;clorhidrato se describe en DATABASE PubChem (U.S. National Library of medicine; 11 de octubre de 2011, XP002775774).

La WO 2006/040155 A1 divulga procesos para la preparación de 4-(3-metanosulfonil-fenil)-1-N-propilpiperidina.

BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Esta invención proporciona una composición que comprende pridopidina y

en donde la cantidad de Compuesto 1 o Compuesto 4 no es de más del 10% en peso con respecto a la concentración de pridopidina.

La invención también proporciona una composición que comprende pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la cantidad de Compuesto 1 no es de más del 10% en peso con respecto a la concentración de pridopidina.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de pridopidina y por lo menos uno del Compuesto 1 y el Compuesto 4, en donde

El Compuesto 1 está presente en la composición farmacéutica en una cantidad no superior al 10% del área con respecto a la concentración de pridopidina, en base a una determinación por un método de HPLC, o

El Compuesto 4 está presente en la composición farmacéutica en una cantidad no superior al 10% del área con respecto a la concentración de pridopidina, en base a una determinación por un método de HPLC.

En una realización, el Compuesto 1 está presente en la composición farmacéutica en una cantidad no superior al 0,15% del área con respecto a la concentración de pridopidina, en base a una determinación mediante un método de HPLC, o el Compuesto 4 está presente en la composición farmacéutica en una cantidad no superior al 0,15% del área con respecto a la concentración de pridopidina, en base a una determinación por un método de HPLC.

En una realización, el Compuesto 1 está presente en la composición farmacéutica en una cantidad superior al 0,01% del área y no superior al 0,15% del área con respecto a la concentración de pridopidina, en base a una determinación mediante un método de HPLC, o el Compuesto 4 está presente en la composición farmacéutica en una cantidad superior al 0,01% del área, y no superior al 0,15% del área, con respecto a la concentración de pridopidina, en base a una determinación por un método de HPLC.

En una realización, el Compuesto 1 está presente en la composición farmacéutica en una cantidad inferior al 0,04% del área con respecto a la concentración de pridopidina, en base a una determinación mediante un método de HPLC, o en donde el Compuesto 4 está presente en la composición farmacéutica en una cantidad inferior al 0,04% del área con respecto a la concentración de pridopidina, en base a una determinación por un método de HPLC.

En una realización, el Compuesto 1 está presente en la composición farmacéutica en una cantidad inferior al 0,01% del área con respecto a la concentración de pridopidina, en base a una determinación por un método de HPLC, o el Compuesto 4 está presente en la composición farmacéutica en una cantidad inferior al 0,01% del área con respecto a la concentración de pridopidina, en base a una determinación por un método de HPLC.

En una realización, la composición farmacéutica comprende sal de clorhidrato de pridopidina.

En una realización, la composición farmacéutica está en forma de cápsula, comprimido o suspensión líquida.

En una realización, la composición farmacéutica está en forma de unidad de dosificación oral que comprende 22,5-315 mg de pridopidina, 22,5 mg, 45 mg, 67,5 mg, 90 mg, 100 mg, 112,5 mg, 125 mg, 135 mg, 150 mg, 180 mg, 200 mg, 250 mg o 315 mg de pridopidina, y en donde la forma de unidad de dosificación oral se prepara para administración una vez al día o para más de una administración al día.

Esta invención también proporciona un proceso para preparar el Compuesto 1 que comprende el paso de oxidar cloruro de 4-hidroxi-4-(3-(metiltio)fenil)-1 -propilpiperidin-1 -io con un agente oxidante para formar el Compuesto 1. Preferiblemente, el agente oxidante es un peróxido, más preferiblemente peróxido de hidrógeno.

Esta invención también proporciona un proceso para preparar el Compuesto 4 que comprende los pasos de:

a) epoxidar 4-(3-(metilsulfonil)fenil)-1 -propil-1,2,3,6-tetrahidropiridina con un agente epoxidante para formar (1S,6S)-6-(3-(metilsulfonil)fenil)-3-propil-7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano, y

b) abrir nucleofílicamente el epóxido del (1S,6S)-6-(3-(metilsulfonil)fenil)-3-propil-7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano del paso a) con un nucleófilo para obtener el compuesto 4.

En una realización, el agente epoxidante es bromato de sodio y/o el nucleófilo es hidrógeno.

Esta invención también proporciona un proceso para producir un producto farmacéutico de pridopidina que comprende obtener una sustancia farmacéutica de pridopidina y mezclar la sustancia farmacéutica de pridopidina con excipientes adecuados para producir el producto farmacéutico de pridopidina, en donde la sustancia farmacéutica de pridopidina comprende una cantidad de Compuesto 4 en la sustancia farmacéutica de pridopidina que no es de más del 0,15% en área del Compuesto 4, con respecto a la concentración de pridopidina.

Opcionalmente, el proceso comprende además someter una muestra de la sustancia farmacéutica de pridopidina a una prueba de estabilidad antes del paso de determinar la cantidad de Compuesto 4 en la sustancia farmacéutica de pridopidina.

Esta invención también proporciona la composición farmacéutica de la invención para su uso en el tratamiento de un sujeto afectado por una enfermedad o trastorno neurodegenerativo, o por la enfermedad de Huntington.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS VARIAS VISTAS DE LOS DIBUJOS

Figura 1: Cromatograma típico de la muestra de control 1a.

Figura 2: Cromatograma típico de la muestra de control 2b.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Esta invención también proporciona una composición que comprende pridopidina y:

La invención también proporciona una composición que comprende pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la cantidad de Compuesto 1 no es superior al 10% en peso con respecto a la concentración de pridopidina.

a) El Compuesto 1 está presente en la composición farmacéutica en una cantidad no superior al 10% del área con respecto a la concentración de pridopidina, en base a una determinación por un método de HPLC, o b) El compuesto 4 está presente en la composición farmacéutica en una cantidad no superior al 10% del área con respecto a la concentración de pridopidina, en base a una determinación por un método de HPLC.

En una realización,

a) El Compuesto 1 está presente en la composición farmacéutica en una cantidad no superior al 0,15% del área con respecto a la concentración de pridopidina, en base a una determinación por un método de HPLC, o b) El compuesto 4 está presente en la composición farmacéutica en una cantidad no superior al 0,15% del área con respecto a la concentración de pridopidina, en base a una determinación por un método de HPLC.

En otra realización,

a) El Compuesto 1 está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de más del 0,01% del área, y de no más del 0,15% del área con respecto a la concentración de pridopidina, en base a una determinación por un método de HPLC, o

b) El compuesto 4 está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de no más del 0,01% del área, y de no más del 0,15% del área, con respecto a la concentración de pridopidina, en base a una determinación por un método de HPLC.

En otra realización,

a) El Compuesto 1 está presente en la composición farmacéutica en una cantidad inferior al 0,04% del área con respecto a la concentración de pridopidina, en base a una determinación por un método de HPLC, o b) El compuesto 4 está presente en la composición farmacéutica en una cantidad inferior al 0,04% en área con respecto a la concentración de pridopidina, en base a una determinación por un método de HPLC.

En otra realización,

a) El Compuesto 1 está presente en la composición farmacéutica en una cantidad inferior al 0,01% del área con respecto a la concentración de pridopidina, en base a una determinación por un método de HPLC, o

b) El compuesto 4 está presente en la composición farmacéutica en una cantidad inferior al 0,01% en área con respecto a la concentración de pridopidina, en base a una determinación por un método de HPLC.

En una realización, por lo menos está presente el Compuesto 1. En otra realización, por lo menos está presente el Compuesto 4.

En una realización, la composición farmacéutica está en forma de unidad de dosificación oral que comprende entre 22,5 y 315 mg de pridopidina. En otra realización, la forma de unidad de dosificación oral comprende entre 45 y 250 mg de pridopidina. En otra realización, la forma unitaria de dosificación oral comprende entre 45 y 135 mg de pridopidina. En otra realización, la forma unitaria de dosificación oral comprende entre 90 y 315 mg de pridopidina. En otra realización, la forma unitaria de dosificación oral comprende 22,5 mg de pridopidina. En otra realización, la forma unitaria de dosificación oral comprende 45 mg de pridopidina. En otra realización, la forma unitaria de dosificación oral comprende 67,5 mg de pridopidina. En otra realización, la forma unitaria de dosificación oral comprende 90 mg de pridopidina. En otra realización, la forma de dosificación unitaria oral comprende 100 mg de pridopidina. En otra realización, la forma unitaria de dosificación oral comprende 112,5 mg de pridopidina. En otra realización, la forma unitaria de dosificación oral comprende 125 mg de pridopidina. En otra realización, la forma unitaria de dosificación oral comprende 135 mg de pridopidina. En otra realización, la forma unitaria de dosificación oral comprende 150 mg de pridopidina. En otra realización, la forma unitaria de dosificación oral comprende 180 mg de pridopidina. En otra realización, la forma unitaria de dosificación oral comprende 200 mg de pridopidina. En otra realización, la forma unitaria de dosificación oral comprende 250 mg de pridopidina. En otra realización, la forma unitaria de dosificación oral comprende 315 mg de pridopidina. En otra realización, la forma unitaria de dosificación oral se prepara para su administración una vez al día. En otra realización, la forma unitaria de dosificación oral se prepara para su administración más de una vez al día.

Esta invención también proporciona un proceso para preparar el Compuesto 1 que comprende el paso de oxidar cloruro de 4-hidroxi-4-(3-(metiltio)fenil)-1 -propilpiperidin-1 -io con un agente oxidante para formar el Compuesto 1. En una realización, el agente oxidante es un peróxido, preferiblemente peróxido de hidrógeno. En otra realización, el agente oxidante es un peróxido. En otra realización, el agente oxidante es peróxido de hidrógeno.

En una realización, el agente epoxidante es bromato de sodio. En otra realización, el nucleófilo es hidrógeno.

Esta invención también proporciona un proceso para producir un producto farmacéutico de pridopidina que comprende obtener una sustancia farmacéutica de pridopidina y mezclar la sustancia farmacéutica de pridopidina con excipientes adecuados para producir el producto farmacéutico de pridopidina, en donde la sustancia farmacéutica de pridopidina comprende: una cantidad de Compuesto 4 en la sustancia farmacéutica de pridopidina que no es más del 0,15% del área del Compuesto 4, con respecto a la concentración de pridopidina y, opcionalmente, someter una muestra de la sustancia farmacéutica de pridopidina a pruebas de estabilidad antes de determinar la cantidad de Compuesto 4 en la sustancia farmacéutica de pridopidina.

La presente solicitud también divulga un método para determinar la concentración de una impureza en una composición farmacéutica que comprende pridopidina, el método comprendiendo,

a) preparar una solución de muestra a partir de la composición farmacéutica,

b) preparar una solución diluyente que comprende metanol y agua,

c) preparar una solución estándar que comprende pridopidina y la solución diluyente,

d) preparar una solución de resolución que comprende pridopidina y la impureza,

e) preparar una solución tampón disolviendo formiato de amonio en agua y ajustando a un pH de 9,0 ± 0,10 con hidróxido de amoníaco acuoso o ácido fórmico,

f) inyectar en la HPLC la solución diluyente, la solución de resolución, la solución estándar y la solución de muestra,

g) ejecutar la HPLC usando absorción ultravioleta a 190-400 nm o 268 nm y una mezcla de solución tampón, metanol y agua como fase móvil,

h) determinar el tiempo de retención (RT) y las áreas de los picos de la impureza en los cromatogramas de la solución de muestra, y

i) realizar la cuantificación de la impureza con respecto a los picos correspondientes en los cromatogramas de la solución de muestra,

en donde la impureza es el Compuesto 1 o el Compuesto 4.

La presente solicitud también divulga un método para determinar la concentración de una impureza en una composición farmacéutica que comprende pridopidina, el método comprendiendo

a) preparar una solución de muestra a partir de la composición farmacéutica,

b) preparar una solución diluyente que comprende metanol y agua,

c) preparar una solución estándar que comprende la impureza,

i) realizar la cuantificación de la impureza con respecto a los picos correspondientes en los cromatogramas de las soluciones estándar,

en donde la impureza es el Compuesto 1 o el Compuesto 4.

La presente solicitud también divulga un método para determinar la concentración de una impureza en una composición farmacéutica que comprende pridopidina y un portador farmacéuticamente aceptable, el método comprendiendo,

a) preparar una solución de muestra a partir de la composición farmacéutica,

b) preparar una solución diluyente que comprende metanol y agua,

en donde la impureza es el Compuesto 1 o el Compuesto 4.

a) preparar una solución de muestra a partir de la composición farmacéutica,

b) preparar una solución diluyente que comprende metanol y agua,

c) preparar una solución estándar que comprende la impureza,

en donde la impureza es el Compuesto 1 o el Compuesto 4.

Esta invención también proporciona la composición farmacéutica de la invención para su uso en el tratamiento de un sujeto afectado por una enfermedad neurodegenerativa o un trastorno neurodegenerativo.

Esta invención también proporciona la composición farmacéutica de la invención para su uso en el tratamiento de un sujeto afectado por la enfermedad de Huntington.

Esta solicitud también divulga un proceso para validar un lote de un producto farmacéutico que contiene pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un portador farmacéuticamente aceptable para distribución que comprende:

a) determinar la cantidad de por lo menos uno del Compuesto 1 y Compuesto 4; y

b) validar el lote para su distribución sólo si

i) se determina que el lote no tiene más del 0,15% del área del Compuesto 1, con respecto a la concentración de pridopidina, o

ii) se determina que el lote no tiene más del 0,15% del área del Compuesto 4, con respecto a la concentración de pridopidina.

Esta solicitud también divulga un proceso para preparar una composición farmacéutica validada que comprende pridopidina que comprende:

a) obtener un lote de sustancia farmacéutica de pridopidina;

b) determinar la cantidad de por lo menos uno del Compuesto 1 y Compuesto 4; y

c) preparar la composición farmacéutica a partir del lote solo si

i) se determina que el lote no tiene más del 0,15% del Compuesto 1, con respecto a la concentración de pridopidina, o

ii) se determina que el lote no tiene más del 0,15% del Compuesto 4, con respecto a la concentración de pridopidina.

Esta solicitud también divulga un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende pridopidina, que comprende

a) obtener un lote de producto farmacéutico de pridopidina;

b) realizar pruebas de estabilidad con una muestra del lote;

c) determinar la cantidad total de por lo menos uno del Compuesto 1 y el Compuesto 4 en la muestra del lote después de la prueba de estabilidad por un método de HPLC; y

d) preparar la composición farmacéutica a partir del lote después de la prueba de estabilidad si la muestra del lote después de la prueba de estabilidad contiene:

i) no más del 0,15% del Compuesto 1, con respecto a la concentración de pridopidina, o

ii) no más del 0,15% del Compuesto 4, con respecto a la concentración de pridopidina.

En una realización, el proceso comprende además el paso e) distribuir el lote si en el paso d) el lote se ha validado para su distribución.

Cada realización divulgada en la presente se contempla como aplicable a cada una de las otras realizaciones divulgadas. Por tanto, todas las combinaciones de los varios elementos descritos en la presente están dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, los elementos enumerados en las realizaciones de envasado y composición farmacéutica pueden usarse en el método y las realizaciones de uso descritas en la presente.

TÉRMINOS

Como se usa en la presente, y a menos que se indique lo contrario, cada uno de los siguientes términos tendrá la definición que se expone a continuación.

Como se usa en la presente, "pridopidina" significa base de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, incluyendo el clorhidrato de pridopidina. Preferiblemente, en cualquier realización de la invención como se describe en la presente, la pridopidina está en forma de su sal de clorhidrato.

Como se usa en la presente, "sustancia farmacéutica" se refiere al ingrediente activo en un producto farmacéutico o a la composición que contiene el ingrediente activo antes de que se formule en un producto farmacéutico, que proporciona actividad farmacológica u otro efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de enfermedades, o para afectar la estructura o cualquier función del cuerpo del hombre o de los animales.

Como se usa en la presente, "producto farmacéutico" se refiere a la forma de dosificación formulada o terminada que contiene la sustancia farmacéutica así como por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

Como se usa en la presente, un compuesto "aislado" es un compuesto aislado de la mezcla de reacción bruta después de un acto afirmativo de aislamiento. El acto de aislamiento implica separar el compuesto de los otros componentes conocidos de la mezcla de reacción bruta, dejando algunas impurezas, productos secundarios desconocidos y cantidades residuales de los otros componentes conocidos de la mezcla de reacción bruta. La purificación es un ejemplo de un acto afirmativo de aislamiento.

Como se usa en la presente, "prueba de estabilidad" se refiere a pruebas realizadas en intervalos de tiempo específicos y varias condiciones ambientales (por ejemplo, temperatura y humedad) para ver si, y en qué medida, se degrada un producto farmacéutico durante su vida útil designada. Las condiciones específicas y el tiempo de las pruebas son tales que aceleran las condiciones que se espera que encuentre el producto farmacéutico durante su vida útil. Por ejemplo, los requisitos detallados de las pruebas de estabilidad para productos farmacéuticos terminados están codificados en 21 C.F.R. §211.166.

Como se usa en la presente, "aproximadamente" en el contexto de un valor numérico o intervalo significa ±10% del valor numérico o intervalo mencionado.

Como se usa en la presente, "aproximadamente" en el contexto de un valor numérico o intervalo significa ±5% del valor numérico o intervalo mencionado o reivindicado.

Como se usa en la presente, una "cantidad" de un compuesto medida en miligramos se refiere a los miligramos de compuesto presentes en una preparación, independientemente de la forma de la preparación. Una "cantidad de compuesto que tiene 40 mg" significa que la cantidad del compuesto en una preparación es de 40 mg, independientemente de la forma de la preparación. Por tanto, cuando está en forma con un portador, el peso del portador necesario para proporcionar una dosis de 40 mg de compuesto será mayor de 40 mg debido a la presencia del portador.

Como se usa en la presente, "tratar" y "tratamiento" abarca, por ejemplo, inducir la inhibición, regresión o estasis de una enfermedad, trastorno o afección, o mejorar o aliviar un síntoma de una enfermedad, trastorno o afección. "Mejorar" o "aliviar" una afección o estado como se usa en la presente significará aliviar o disminuir los síntomas de esa afección o estado. "Inhibición" de la progresión de la enfermedad o de la complicación de la enfermedad en un sujeto como se usa en la presente significa prevenir o reducir la progresión de la enfermedad y/o la complicación de la enfermedad en el sujeto.

"Administrar al sujeto" significa dar, dispensar o aplicar medicamentos, fármacos o remedios a un sujeto para aliviar, curar o reducir los síntomas asociados con una condición, por ejemplo, una condición patológica.

La sustancia farmacéutica de la presente invención, por ejemplo, clorhidrato de pridopidina, puede administrarse mezclado con diluyentes, extensores, excipientes o portadores farmacéuticos adecuados (a los que se hace referencia colectivamente en la presente como un portador farmacéuticamente aceptable) adecuadamente seleccionados con respecto a la forma de administración pretendida y como consistente con las prácticas farmacéuticas convencionales. Las cápsulas o comprimidos pueden contener aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes, diluyentes, agentes colorantes, agentes inductores de fluidez y agentes de fusión adecuados.

Una unidad de dosificación de los compuestos usados en el método de la presente invención puede comprender un único compuesto o mezclas de los mismos con agentes terapéuticos adicionales.

Una "dosis" o "unidad de dosificación" de pridopidina medida en miligramos se refiere a los miligramos de clorhidrato de pridopidina presentes en una preparación, independientemente de la forma de la preparación. Una unidad de dosificación puede comprender un único compuesto o mezclas de compuestos de los mismos. Una unidad de dosificación puede prepararse para formas de dosificación orales como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos y gránulos. Por ejemplo, la "dosis" o "unidad de dosificación" de pridopidina puede ser de 22,5, 45 o de 67,5 mg.

Como se usa en la presente, un componente "farmacéuticamente aceptable" es uno que es adecuado para su uso con humanos y/o animales sin efectos secundarios adversos indebidos (como toxicidad, irritación y respuesta alérgica) acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

También se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de átomos que se producen en los compuestos divulgados en la presente, incluyendo las impurezas. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.

Como se usa en la presente, "límite de detección" para un método analítico usado en la detección o prueba de la presencia de un compuesto en una muestra es un umbral por debajo del cual el compuesto en una muestra no puede detectarse mediante el método analítico usado. Los límites de detección de un método de HPLC dado para detectar una impureza en una muestra que contiene pridopidina pueden variar en base al método y a la impureza o impurezas que se estén detectando. Por ejemplo, el límite de detección del método HPLC típico para detectar los Compuestos 1 y 4 es del 0,01% del área.

Como se usa en la presente, "límite de cuantificación" para un método analítico usado en la detección o prueba de la presencia de un compuesto en una muestra es un umbral por debajo del cual el compuesto en una muestra no puede cuantificarse mediante el método analítico usado. Los límites de cuantificación de un método de HPLC dado para detectar una impureza en una muestra que contiene pridopidina pueden variar en base a la impureza o las impurezas que se estén detectando. Por ejemplo, el límite de cuantificación del método HPLC típico para cuantificar los Compuestos 1 y 4 es del 0,04% del área.

Una característica de un compuesto se refiere a cualquier cualidad que presente un compuesto, por ejemplo, picos o tiempos de retención, determinados por espectroscopia magnética nuclear 1H, espectroscopia de masas, espectrofotometría infrarroja, ultravioleta o de fluorescencia, cromatografía de gases, cromatografía en capa fina, cromatografía líquida de alto rendimiento, análisis elemental, prueba de Ames, disolución, estabilidad y cualquier otra cualidad que pueda ser determinada por un método analítico. Una vez que se conocen las características de un compuesto, la información puede usarse, por ejemplo, para detectar o probar la presencia del compuesto en una muestra.

Como se usa en la presente, "NMT" significa no más de. Como se usa en la presente, "LT" significa menos de.

La cantidad de impurezas se mide por HPLC de fase inversa a menos que se especifique lo contrario.

Como se usa en la presente, el término "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un componente que es suficiente para producir una respuesta terapéutica deseada sin efectos secundarios adversos indebidos (como toxicidad, irritación o respuesta alérgica) acorde con una relación riesgo/beneficio razonable cuando se usa de la manera de esta invención, es decir, una cantidad terapéuticamente eficaz. La cantidad eficaz específica variará con factores como la condición particular que se esté tratando, la condición física del paciente, el tipo de mamífero que se esté tratando, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (si la hay) y las formulaciones específicas. empleados y la estructura de los compuestos o sus derivados.

Como se usa en la presente, "preparar un producto farmacéutico para la venta comercial" significa una actividad realizada en la preparación para la venta comercial. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, colorear, codificar, estampar, envasar el producto farmacéutico.

Se entiende que cuando se proporciona un intervalo de parámetros, la invención también proporciona todos los números enteros dentro de ese intervalo, y las décimas del mismo. Por ejemplo, "20-40 mg" incluye 20,0 mg, 20,1 mg, 20,2 mg, 20,3 mg, etc. hasta 40,0 mg.

Sales farmacéuticamente aceptables

Los compuestos activos para su uso de acuerdo con la invención pueden proporcionarse en cualquier forma adecuada para la administración prevista. Las formas adecuadas incluyen sales farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptables de los compuestos de la invención.

Los ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales de adición de ácidos orgánicas e inorgánicas no tóxicas como el clorhidrato, el bromhidrato, el nitrato, el perclorato, el fosfato, el sulfato, el formiato, el acetato, el aconato, el ascorbato, el bencenosulfonato, el benzoato, el cinamato, el citrato, el embonato, el enantato, el fumarato, el glutamato, el glicolato, el lactato, el maleato, el malonato, el mandelato, el metanosulfonato, el naftaleno-2-sulfonato, el ftalato, el salicilato, el sorbato, el estearato, el succinato, el tartrato, el tolueno-p-sulfonato y similares. Tales sales pueden formarse mediante procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica.

Composiciones farmacéuticas

Aunque los compuestos para su uso de acuerdo con la invención pueden administrarse en forma de compuesto sin procesar, se prefiere introducir los ingredientes activos, opcionalmente en forma de sales fisiológicamente aceptables, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, portadores, tampones, diluyentes y/u otros agentes auxiliares farmacéuticos habituales.

En una realización, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos o sales farmacéuticamente aceptables o derivados de los mismos, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos conocidos y usados en la técnica. El portador o portadores deben ser “aceptables” en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no dañinos para el receptor de la misma.

La Tabla 1 muestra las estructuras de los Compuestos 1-8.

continuación

Esta invención se entenderá mejor con referencia a los Detalles experimentales que siguen, pero los expertos en la técnica apreciarán con facilidad que los experimentos específicos detallados son sólo ilustrativos de la invención como se describe con más detalle en las reivindicaciones que siguen a continuación.

DETALLES EXPERIMENTALES

Ejemplos

Ejemplo 1 - Preparación del Compuesto 1 (4-(3-(metilsulfonil)fenil)-1 -propilpiperidin-4-ol)

A una suspensión de cloruro de 4-hidroxi-4-(3-(metiltio)fenil)-1 -propilpiperidin-1 -io (140 g, 348 mmol) en 710 ml de agua se le añadieron 1,5 g de tungstato de sodio dihidrato y la mezcla se calentó a 45° C. Se añadieron 102 ml de H²O²al 33% en 20 min a 45-55° C. La suspensión se disolvió después de la adición de 20 ml. Luego, la solución se agitó a 48-51° C durante 30 min, después de lo cual la HPLC no mostró más material de partida y dos nuevos picos, uno a TA 2,68 min (82,3%) y el otro a TA 3,66 min (11,8%). Después de una agitación adicional durante 2 horas y 45 minutos, la HPLC mostró que el pico a TA 2,68 minutos disminuye al 7,5% y el pico a TA 3,66 minutos aumenta al 88,5%. Después de otros 45 min, la mezcla se enfrió a 20° C y se añadieron a la mezcla de reacción 500 ml de tolueno y 150 ml de NaOH ~5M. Después de agitar durante 5 minutos, la mezcla se vertió en un embudo separador. La solubilidad del producto en tolueno es baja. La mayor parte del producto se asentó como una capa líquida muy viscosa en el fondo. Se separó la fase acuosa (y la mayor parte del producto), se lavó la fase de tolueno sucesivamente con solución de Na²SO³al 5% y con salmuera y se secó sobre MgSO⁴. La fase acuosa se extrajo con 500 ml de DCM. La fase orgánica se lavó sucesivamente con solución de Na²SO³al 5% y agua y se secó sobre MgSO4. Ambos extractos se concentraron en un rotavapor. Se añadieron 500 ml de heptanos a ambos residuos y las suspensiones se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Los precipitados se filtraron, se lavaron con heptano y se secaron. Del extracto de DCM se obtuvieron 83,8 g de polvo blanco, pureza por HPLC del 98,8%, ensayo 1H-NMR 97,9%. (Del extracto de tolueno se obtuvieron 13,7 g de polvo blanco, pureza por HPLC del 98,0%).

Análisis de identidad de NMR del compuesto 1

Los siguientes datos de las Tablas 2 y 3 se determinaron usando una muestra de 78,95 mg de Compuesto 1, un solvente de 0,55 ml de DMSO-D6, 99,9% atómico D, y el instrumento fue un Bruker Avance III de 400 m Hz .

Tabla 2: As nación de 1H NMRac

Tabla 3: Asi nación de 13C NMRab

Ejemplo de referencia 2 - Preparación del compuesto 2 (1-(3,3-bis(3-(metilsulfonil)fenil)propil)-4-(3-(metilsulfonil)fenil)piperidina)

Preparación de 3-(4-oxopiper¡d¡n-1-¡l)-propanoato de etilo (material de partida para el Compuesto 2)

Se vertió etanol (1550 ml) en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 4 l equipado con agitación superior seguido de la adición de 125 g (814 mmol, 1 eq) de clorhidrato de monohidrato de 4-piperidona y 225 g (1628 mmol, 2 eq) de carbonato de potasio. Se añadió 3-cloropropanoato de etilo (111 g, 1 equiv.) y la mezcla de la reacción se agitó durante 3 h, después de lo cual la HPLC mostró que el producto alcanzaba sólo el 10% del área. Se añadieron otros 0,5 eq de K²CO³(56,2 g) y se continuó agitando a 24° C. Después de un total de 45 h, el producto alcanzó un área del 86% (HPLC). Se añadieron otros 0.2eq de K²CO³y la mezcla de reacción se agitó durante 4,5 h adicionales a 35° C, después de lo cual la HPLC mostró un área del 96% del producto. La mezcla se filtró a través de un filtro de vidrio sinterizado, se lavó con 200 ml de etanol y se concentró al vacío hasta obtener 156 g de aceite de color amarillo que se destiló al vacío de 2 mmHg en un baño a 156° C. La fracción principal se destiló a 120° C para proporcionar 97,8 g (60%) de 99,3% de área (HPLC).

Preparación de 1-(3-h¡drox¡-3.3-b¡s(3-(met¡lt¡o)fen¡l)prop¡l)-4-(3-(met¡lt¡o)fen¡l)p¡per¡d¡n-4-ol (Compuesto 2, 1° producto intermedio)

Se cargaron 3-bromotioanisol (170,3 g; 0,84 mol, 3,2 eq) y THF (700 ml) en un matraz de 2 l, se agitó bajo nitrógeno y se enfrió en un baño de hielo seco/acetona a -74° C. Se añadió una solución de n-hexillitio en hexano (2,3 M; 237,4 g; 0,77 mol, 3,0 equiv.) y la mezcla de la reacción se volvió ligeramente amarillenta. Se continuó agitando durante 30 min adicionales a -74° C. Se añadió una solución de 3-(4-oxopiperidin-1-il)propanoato de etilo (50,2 g; 0,26 mol, 1 eq) en THF (100 ml) durante 1 hora y 15 minutos a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante 30 minutos adicionales a -74° C para dar una solución trasparente amarilla. Se detuvo el enfriamiento y la reacción se calentó a -40° C. Se añadió gota a gota una solución de HCl (33%; 90 g, 0,82 mol, 3,1 equiv.) en agua (100 ml) durante 20 min para dar una emulsión de color amarillo claro a 8° C. La fase orgánica de color amarillo claro se separó, se lavó con agua (3 x 200 ml) y se extrajo dos veces con HCl acuoso (40 g de HCl al 33%/300 ml de agua) para dar una fase amarilla inferior (234 g). La fase amarilla clara superior orgánica se evaporó hasta 159 g de solución y el precipitado formado durante la concentración se filtró para dar 19,1 g de precipitado pegajoso amarillo. El precipitado se combinó con la fase amarilla inferior, se añadieron metanol (50 ml) y THF (200 ml) y se destilaron (67° C, 248 g destilados). Se añadió heptano (200 ml, las dos fases líquidas se agitaron durante 20 min a 40° C y se enfriaron a TA. La fase superior de heptano se descartó y se añadió agua (200 ml) al agua residual amarilla viscosa. Después de que se detuviera la agitación, el agua incolora se decantó para dejar 182 g de un residuo de color amarillo claro muy viscoso (HPLC: área del 82%).

Preparación de 1-(3.3-b¡s(3-(met¡lt¡o)fen¡l)al¡l)-4-(3-(met¡lt¡o)fen¡l)-1.2.3.6-tetrah¡drop¡r¡d¡na (Compuesto 2, 2° producto intermedio)

Al residuo de color amarillo claro viscoso se le añadió 2-propanol (200 ml) y la mezcla de reacción se destiló a presión atmosférica para dar 200 ml de destilado azeotrópico, dejando un aceite amarillo oscuro al que se añadieron metanol (50 ml), 2-propanol (350 ml) y ácido sulfúrico concentrado (36,5 g, 0,35 mol. 1,35 eq). La mezcla de reacción se calentó durante 26 horas (temperatura de la mezcla 81-84° C, temperatura del vapor 79° C) y se recogieron aproximadamente 440 ml de destilado. Al final, la temperatura alcanzó los 87° C y la mezcla de la reacción formaba espuma. Después de enfriar, se añadió tolueno (100 ml) y agua (200 ml) y la mezcla de la reacción se calentó a reflujo (87° C). Se detuvo el calentamiento y después del enfriamiento se formaron tres fases. La fase oleosa inferior se lavó con agua (2 x 200 ml) y se concentró por destilación al vacío para dar un residuo viscoso de color amarillo oscuro. Se añadió agua (300 ml) y la mezcla se sometió a reflujo y luego se enfrió a 40° C y la fase acuosa se decantó para dejar aproximadamente 200 g de un líquido turbio naranja (HPLC: área del 82%) que se usó en el paso siguiente.

Preparación de 1-(3.3-b¡s(3-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)al¡l)-4-(3-(metilsulfon¡l)fen¡l)-1.2.3.6-tetrah¡drop¡r¡d¡na (Compuesto 2, 3° producto intermedio)

A los 200 g de líquido naranja turbio de la etapa anterior se le añadieron 500 ml de agua, trungstato de sodio dihidrato (2 g, 6 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (20 ml). La mezcla se calentó a 35° C y se añadió gota a gota H²O²al 33% en 1 h durante la cual la masa viscosa amarilla en el fondo del matraz se disolvió lentamente y la temperatura subió hasta 55° C y luego disminuyó lentamente hasta 42° C. La mezcla de la reacción se calentó a 50° C durante 2 horas y se añadieron 32 g adicionales de H²O²al 33%. La reacción continuó durante otras 4 h a 50° C y se añadieron 20 g adicionales de H²O²al 33%. Después de 2 h, la mezcla de la reacción se enfrió (25° C) y se alcalinizó a pH 12 con una solución de NaOH al 50%. Se añadió agua (300 ml) y después de 20 min de agitación mecánica se descartó. Se añadieron otros 200 ml de agua, se agitó mecánicamente durante 20 min y se descartó para dar 158,2 g de masa amarilla altamente viscosa (HPLC: área del 75,4%). Esta masa se calentó durante 30 min 4 veces con butanol (200ml@95° C, 200ml@100° C, 400ml@100° C y 700ml@114° C) y dos veces con ácido acético (8ml y 250ml@95° C) para dan el aceite marrón claro que se usó en el paso siguiente (114,9 g, HPLC: área del 89%).

Preparación de 1-(3.3-b¡s(3-met¡lsulfon¡l)fen¡l)prop¡l)-4-(3-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)p¡per¡d¡na (Compuesto 2)

El aceite marrón claro de la etapa anterior (114,9 g, HPLC: área del 89%) se añadió a un autoclave de 2 l con 550 ml de ácido acético y catalizador de Pd/C al 10% (25 g, 23,5 mmol). Se introdujo hidrógeno (120 psi) y la reacción se calentó a 90° C durante 16 h. Después de enfriarse, el catalizador se filtró, se lavó con ácido acético (50 ml) y el filtrado amarillento transparente se concentró al vacío para dar 134 g de un residuo viscoso marrón (HPLC: área del 82%). Se añadió agua (300 ml), se hizo alcalina (NaOH al 40%, pH>12) y se extrajo con 120 ml de diclorometano que, después de la concentración, dio 77,2 g de masa pegajosa marrón (HPLC: área del 83%). El residuo se trató con butanol (5 x 100 ml, 95° C), se enfrió y se filtró la fase de butanol sobre una fase oleosa. Se obtuvo un total de 74,9 g de fase sólida que se disolvió en 200 ml de acetona y la solución de color amarillo claro se evaporó para dar 70,1 g de residuo viscoso trasparente amarillo oscuro. El residuo se trató con heptano (2 x 100 ml, 95° C) que se enfrió y se decantó. Después de la evaporación en un rotavapor se obtuvo un sólido espumoso de color amarillo pálido (65,1 g, HPLC: área del 84%). El sólido se disolvió en 200 ml de diclorometano, se añadieron 85 g de sílice y la mezcla se evaporó y cargó en una columna de gel de sílice de 1,32 kg que se eluyó con diclorometano con 0,5-3,0% de metanol y 0,5% de trietilamina. El compuesto 2 se aisló para dar 25,8 g, HPLC: área del 93,2%, ensayo 1H-NMR: 91,2%.

Análisis de identidad de NMR del Compuesto 2

Los datos siguientes en las Tablas 4 y 5 se determinaron usando una muestra de 62,03 mg de Compuesto 2, un solvente de 0,6 ml de CDCb, 99,8% atómico D, y el instrumento fue un Bruker Avance III de 400 MHz.

Tabla 4: Asi nación de 1H NMRac

continuación

Tabla 5: Asi nación de^ 13C NMRab

Ejemplo de referencia 3 - Preparación del Compuesto 3 (1,4-bis((3-(1-propilpiperidin-4-il)fenil)sulfonil)butano)

Preparación de 1,4-b¡s((3-bromofen¡l)t¡o)butano (Compuesto 3, 1° producto int.)

Se añadió KOH (56,2 g) a metanol (1200 ml) en 15 min. La solución trasparente se enfrió en un baño de agua a 0° C. Se añadió una solución de 3-bromotiofenol (150,2 g, 0,79 mol) en metanol (200 ml) en 50 min manteniendo la temperatura a 1-3° C. Se añadió una solución de 1,4-dibromobutano (86,5 g; 0,40 mol) en metanol (150 ml) en 40 min para dar una mezcla turbia de color amarillo. Después de 4 horas adicionales de agitación, la mezcla de la reacción se volvió blanca turbia y se agitó durante 20 horas adicionales a 25° C. La suspensión se filtró y se lavó con agua (3 x 100 ml) y metanol (2 x 100 ml) para dar 239 g de sólido blanco húmedo que se secó hasta 163,6 g (94,6% de rendimiento, HPLC: 97,9%).

Preparación de 1.4-b¡s((3-bromofen¡l)sulfon¡l)butano (Compuesto 3, 2° producto intermedio)

A una solución de 1,4-bis-(3-bromofeniltio)-butano (155,0 g, 0,358 mol) en ácido acético (1500 ml) se le añadió tungstato de sodio dihidrato (2,5 g, 0,0075 mol) y la suspensión se calentó en un baño de agua a 45° C. Se añadió gota a gota H²O²al 50% (300 ml, 5,28 mol) a la mezcla de la reacción durante 3,5 h manteniendo la temperatura a 45-55° C. La mezcla de la reacción se mantuvo en agitación durante 3 h adicionales a 45° C y 16 h a 23° C. La lechada blanquecina se filtró, se lavó con agua (3 x 200 ml) y se secó al aire para dar 179,6 g (99% de rendimiento bruto, HPLC: 92,2% de producto, 7,1% de subproducto). El producto bruto (175 g) se añadió a tolueno (1400 ml) y se calentó a >85° C para la destilación. La destilación se detuvo cuando no se destiló más agua (180 ml de tolueno y 10 ml de agua). La mezcla de la reacción trasparente se dejó enfriar y se filtró después de agitar durante la noche a temperatura ambiente. Los cristales incoloros brillantes se lavaron (150 ml de tolueno) y se secaron para dar 156,1 g de producto (86,7% de rendimiento, HPLC: producto 96,0%, subproducto principal 3,5%).

Preparación de 1.4-b¡s((3-(pir¡d¡n-4-¡l)fen¡l)sulfon¡l)butano (Compuesto 33° producto intermedio)

A una solución de 1,4-bis-((3-bromofenil)-sulfonil)-butano (92,0 g, 185 mmol) y butanol (1,0 l) se le añadió ácido 4-piridinilborónico (75,0 g, 610 mmol), carbonato de potasio (172 g, 1,24 mol) y el catalizador trans-diclorobis-(trifenilfosfina) paladio (2,0 g; 2,8 mmol). La suspensión violeta se calentó con agitación bajo nitrógeno a 90-95° C en 1 h. La mezcla de la reacción se volvió marrón y el calentamiento continuó durante 4 horas más. Se añadió ácido 4-piridinilborónico adicional (3,5 g, 28 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó hasta 100° C durante 1 h. Se detuvo el calentamiento, se añadió agua (600 ml) y la temperatura descendió a 60° C. La suspensión de color gris oscuro resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se filtró (lentamente). La torta del filtro se lavó con agua (100 ml) para dar 153 g de sólido húmedo que se suspendió en acetona caliente (2 x 1 l, 50° C). Luego, el sólido se suspendió con 0,5 l de agua a 65° C, seguido de 2 x 1 l de suspensión de acetona. La solución de acetona se combinó y se concentró en un rotavapor para dar 90,3 g de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 91%, HPLC: 91,8% de área).

Preparación de 4.4'-((butano-1.4-d¡¡ld¡sulfon¡l)b¡s(3.1-fen¡leno))b¡s(1-prop¡lp¡r¡d¡n-1-¡o)voduro (Compuesto 3 4° producto intermedio)

A una solución de 1,4-bis-((3-(piridin-4-il)-fenil)-sulfonil)-butano (85,8 g, 160 mmol) y butanol (450 ml) se le añadió 1-yodopropano (91,7 g, 540 mmol). La mezcla en agitación se calentó hasta 90-95° C en atmósfera de nitrógeno y se mantuvo a esta temperatura durante 6 horas. Luego, la lechada de color amarillo oscuro se enfrió a temperatura ambiente y se mantuvo a esta temperatura durante 15 horas. Luego, la solución transparente de color amarillo se decantó y se añadió butanol (300 ml). La mezcla se calentó a 70° C donde se disolvió. El calentamiento continuó hasta 95° C y apareció una lechada de color marrón claro. Se detuvo el calentamiento y la mezcla se enfrió hasta 40° C. El líquido amarillo turbio se decantó y se filtró una masa sólida de color amarillo oscuro para dar 173,5 g (HPLC: 84% de área) que se usó tal cual en el paso siguiente.

Preparación de 1.4-b¡s((3-(1-prop¡l-1.2.3.6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡l)sulfon¡l)butano (Compuesto 3, 5° producto intermedio)

Al material de partida bruto sólido (173,5 g de la etapa anterior) se le añadió metanol (450 ml) y la mezcla se calentó a reflujo para dar una solución trasparente de color rojo amarillento oscuro que después de enfriarse dio dos fases, la inferior pesaba 150 g (HPLC: 88,4% de área, rendimiento corregido al % de área: 131 g, 157 mmol). Se añadió metanol (400 ml) y la mezcla se enfrió (0° C). Se añadió borohidruro de sodio (23,75 g, 624 mmol, 4 eq) y la mezcla de la reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante 9 h adicionales. La elaboración incluye la concentración de filtrados y la precipitación a partir de butanol y metanol, varias lechadas en butanol, extracción con butanol caliente del agua y, finalmente, tratamiento con carbón activo hasta el producto disuelto en butanol caliente para dar 63,0 g (HPLC: 85% de área) que se usó tal cual en el paso siguiente.

Preparación de 1.4-b¡s((3-(1-prop¡lpiper¡d¡na-4¡l)fen¡l)sulfon¡l)butano (Compuesto 3)

El producto del paso anterior (60,0 g, 51 g como HPLC tiene un área del 85%, 87 mmol) se añadió a un autoclave con 350 ml de ácido acético. Se añadió una suspensión de catalizador de Pd/C al 10% (10 g, 9,4 mmol) en agua (80 ml). El aire se intercambió por nitrógeno y luego se introdujo hidrógeno (150 psi) y la reacción se calentó a 85° C durante 6 h. Después de enfriar, el catalizador se filtró, se lavó con ácido acético (2 x 30 ml) y agua (2 x 30 ml) y se concentró al vacío para dar 98 g de un residuo viscoso ligeramente parduzco. El residuo se disolvió con agua (200 ml), se filtró (para eliminar las trazas de carbón vegetal) y se lavó con 50 ml de agua. A la solución ligeramente pardusca se le añadió NaOH concentrado hasta pH 13 y la mezcla se agitó durante 30 min. La precipitación masiva se filtró para dar 78,1 g de sólido húmedo ligeramente beige. El sólido húmedo se mezcló con agua (100 ml) y tolueno (300 ml), se calentó hasta 87° C durante 30 min y se separó la fase acuosa de color amarillo oscuro. La fase orgánica se filtró y se enfrió a 30° C. Después de 4 h, se filtró la lechada, se lavó con 20 ml de tolueno y se secó para dar 40,8 g de un sólido blanquecino (HPLC: 74,4% de área). Luego el sólido se suspendió en tolueno (260 ml) y agua (40 ml) y se calentó hasta 85° C. La fase acuosa incolora se separó y la fase de tolueno se filtró, se enfrió a 5° C durante 2 horas y se filtró para dar después del secado 38,0 g de sólido blanquecino (HPLC: 81,5% de área). Luego, el sólido se cristalizó dos veces en tolueno (300 ml, calentamiento a 90° C, enfriamiento a 3° C, filtrado, lavado con 30 ml de tolueno, secado) para dar 31,2 g, HPLC: 96,9% de área, ensayo de 1H-NMR: 93,9%.

Análisis de identidad de NMR del Compuesto 3

Los datos siguientes en las Tablas 6 y 7 se determinaron usando una muestra de 47,82 mg del Compuesto 3, un solvente de 1,0 ml de DMSO-D6, 99,9% atómico D, y el instrumento era un Bruker Avance III 400

Tabla 6: Asi nación de 1H NMRac

continuación

Tabla 7: Asi nación de 13C NMRab

Ejemplo 4 - Preparación del compuesto 4 ((3R,4S)-4-(3-(metilsulfonil)fenil)-1-propilpiperidin-3-ol)

Preparación de (1S.6S)-6-(3-(met¡lsulfonil)fen¡l)-3-prop¡l-7-oxa-3-azab¡c¡clo [4.1.01heptano

3-propil-7-oxa-3-azabiciclo

[4.1.Ojheptano

En un reactor de 4 l se añadió a temperatura ambiente el Compuesto 8 (229g, 820mmol. 1eq) y ácido sulfúrico 2N (1147ml, 112g de ácido sulfúrico. 1,147mol, 1.4eq). La mezcla de la reacción de color amarillo claro se agitó y se añadió bromato de sodio (126 g, 836 mmol, 1,02 equiv.). La mezcla se volvió amarilla y la temperatura descendió (disolución endotérmica). Después de 30 min, la temperatura de reacción alcanzó los 35° C y se calentó más hasta los 40° C durante 6 h para dar una solución de color amarillo oscuro con un precipitado en el fondo del reactor. Se añadieron tolueno (2 l) y NaOH (24%, 546 g, 131 g de NaOH, 3,28 mol, 4,0 equiv.) y la mezcla de la reacción se agitó vigorosamente durante 1 hora a 42° C. A continuación, la mezcla de la reacción se vertió en un embudo de separación de 4 l. La fase de agua oscura se descartó y la fase orgánica de color rojo oscuro se lavó con 1,1 l de solución de sulfito de sodio al 5% y 1 l de salmuera al 20%. Luego, la fase orgánica se concentró en un rotavapor (50° C, 90-65 mbar, finalmente a 45 mbar) para dar 111 g de aceite rojo oscuro con cristales en el matraz. Un análisis GC (5 mg de aceite rojo disuelto en 0,6 ml de tolueno) mostró el 53% de área de producto, 29% y 5,2% de área de picos desconocidos y 0,4% de Compuesto 8. El producto pasa a la reducción en la etapa siguiente.

Preparación de (3S.4R)-4-(3-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)-1-prop¡lp¡per¡d¡n-3-ol (Compuesto 4)

El epóx¡do de la etapa anter¡or (111 g de 53% de pureza GC. 62.0 g. 210 mmol. 1 eq) se d¡solv¡ó en etanol (1.2 l) durante 1 h. La mezcla de color rojo se vert¡ó en un reactor Parr de 2 l y se añad¡ó una soluc¡ón de Pd/C al 10% (14.6 g. seco) en etanol (50 ml). La mezcla se h¡zo reacc¡onar con h¡drógeno (4 bar) a 30° C durante 10 horas. El Pd/C se f¡ltró a través de Cel¡te y el f¡ltrado se concentró en el rotavapor para dar 108 g de ace¡te rojo (65% de área de producto por GC). El producto se añad¡ó a 200 g de gel de síl¡ce. se añad¡eron tr¡et¡lam¡na al 0.5% en d¡clorometano y la mezcla se concentró y cargó en una columna con 620 g de gel de síl¡ce. La pur¡f¡cac¡ón se real¡zó con tr¡et¡lam¡na al 0.5% en d¡clorometano para dar 28 g de res¡duo duro (97.0% de área por GC). El res¡duo se calentó a reflujo en 34 ml de d¡clorometano hasta su completa d¡soluc¡ón para dar una soluc¡ón roja transparente que se enfr¡ó lentamente con la el¡m¡nac¡ón paralela de algo del solvente med¡ante flujo de n¡trógeno sobre el solvente. El prec¡p¡tado se f¡ltró y se lavó con d¡clorometano (5 ml) para dar 20 g de sól¡do blanco. HPLC: 99.0% de área. ensayo de 1H-NMR: 99.4%.

Análisis de identidad de NMR del compuesto 4

Los datos s¡gu¡entes en las Tablas 8 y 9 se determ¡naron usando una muestra de 54.06 mg de Compuesto 4. un solvente de 0.55 ml de DMSO-D6. 99.9% atóm¡co D. y el ¡nstrumento era un Bruker Avance III de 400 m Hz .

Tabla 8: As nac ón de 1H NMRac

continuación

T l : A i n i n NMR

Ejemplo de referencia 5 - Preparación del compuesto 5 (4-(3-(metilsulfonil)fenil)-1-propilpiperidina 1-óxido)

Se disolvió pridopidina (50,0 g, 178 mmol, 1 eq) en metanol (250 ml) y peróxido de hidrógeno al 33% (20 ml, 213 mmol, 1,2 eq). La mezcla de la reacción se calentó y se mantuvo a 40° C durante 20 h. Luego, la mezcla de la reacción se concentró en un rotavapor para dar 71 g de un aceite de color amarillo claro. Se añadió agua (400 ml) y la suspensión se extrajo con acetato de isopropilo (150 ml) que, después de la separación, contiene pridopidina sin reaccionar, mientras que la fase acuosa contiene un área del 91% del Compuesto 5 (HPLC). Luego, el producto se lavó con diclorometano (400 ml) después de ajustar el pH de la fase acuosa a 9 con hidróxido de sodio. Después de la separación de fases, la fase acuosa se lavó de nuevo con diclorometano (200 ml) para dar un área del 100% del Compuesto 5 en la fase acuosa (HPLC). Luego, el producto se extrajo de la fase acuosa en butanol (1 x 400 ml, 3x200 ml) y las fases de butanol se combinaron y concentraron en un rotavapor para dar 80 g de aceite amarillo (HPLC: 100% de área del Compuesto 5). El aceite se lavó con agua (150 ml) para eliminar las sales y el agua se extrajo con butanol. Las fases orgánicas se combinaron y concentraron en un rotavapor para dar 43 g de un sólido blanco que se suspendió en MTBE durante 1 h, se filtró y se secó para dar 33 g de un sólido que se fundió cuando se dejó reposar al aire. Después de secado a alto vacío (2 mbar, 60° C, 2,5 h) se obtuvieron 32,23 g de Compuesto 5 puro (HPLC: 99,5% de área, ensayo 1H-NMR: 97,4%).

Análisis de identidad de NMR del Compuesto 5

Los datos siguientes en las Tablas 10 y 11 se determinaron usando una muestra de 63,06 mg de Compuesto 5, un solvente de 1,2 ml de DMSO-D6, 99,9% atómico D, y el instrumento era un Bruker Avance III de 400 MHz.

Tabla 10: Asi nación de 1H NMRac

Tabla 11: Asi nación de 13C NMRab

Ejemplo de referencia 6 - Preparación del Compuesto 6 (1-(2-metilpentil)-4-(3-(metilsulfonil)fenil)piperidina)

En un autoclave de 1 l se añadió KI (28,4 g, 171 mmol 1 eq) y carbonato de potasio (47,4 g, 343 mmol, 2 eq). Se disolvió 4-(3-(metilsulfonil)fenil)piperidina (41 g, 171 mmol, 1 equiv.) en acetonitrilo (420 ml) y se añadió la mezcla al autoclave seguido de 1-cloro-2-metilpentano (25,8 ml, 188 mmol, 1,1 equiv.). El autoclave se cerró y la mezcla de la reacción se calentó en atmósfera de nitrógeno a 120° C durante 30 horas. La mezcla de la reacción se enfrió y se filtró. La torta se lavó con acetonitrilo y el filtrado se concentró al vacío para dar 70 g de producto bruto con las siguientes áreas de HPLC: 60% del Compuesto 6, 1% de 4-(3-(metilsulfonil)fenil)piperidina y 10% de un subproducto. El producto bruto se disolvió en tolueno (350 ml) y se filtraron aproximadamente 20 g de material sólido. La fase de tolueno se lavó con agua (200 ml) y se concentró en un rotavapor para dar 35,5 g (73% del área del producto por HPLC). Luego el residuo se disolvió en acetato de etilo (180 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Luego se añadieron a la mezcla de la reacción 33 ml de solución de HCl al 18% en acetato de etilo en 1 hora y la mezcla se agitó durante 1 hora adicional. Luego, el precipitado que se había formado se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó para dar 36,3 g de un sólido blanco (HPLC: 94% de área). El producto se recristalizó disolviéndolo en metanol (290 ml), calentando a 70° C y añadiendo acetato de etilo (400 ml) y enfriando a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con acetato de etilo (60 ml) y se secó al vacío a 50° C para dar 28,3 g del Compuesto 6 (HPLC: 99,5% de área, ensayo de 1H-NMR: 99,6%).

Análisis de identidad de NMR del Compuesto 6

Los datos siguientes en las Tablas 12 y 13 se determinaron usando una muestra de 33,93 mg de Compuesto 6, un solvente de 8 ml de DMSO-D6, 99,9% atómico D, y el instrumento era un Bruker Avance III de 400 MHz. Se observan dos confórmeros (aprox. 10:1) a temperatura ambiente. Debido a la superposición de las señales de protones de los confórmeros mayor y menor y la señal relativamente débil del isómero menor en los espectros 2D, solo se dan algunos de los picos del isómero menor en los espectros 1 H y los picos cruzados 1 H-1 H COSY correspondientes. Debido a la baja solubilidad del material en D6-DMSO, algunas de las señales esperadas de HMBC quedan enmascaradas por el ruido de fondo.

Tabla 12: Asi nación de 1H NMRac

continuación

Tabla 13: Asi nación de 13C NMRab

Ejemplo de referencia 7 - Preparación del compuesto 7 (4-(3-(metilsulfinil)fenil)-1 -propil-1,2,3,6-tetrahidropiridina)

Se añadió ácido sulfúrico (42,23 g, 0,431 mol, 1 equiv.) a una mezcla de cloruro de 4-hidroxi-4-(3-(metilsulfonil)fenil)-1 -propilpiperidin-1 -io (130 g, 0,431 mol, 1 equiv.) y tolueno (650 ml) a temperatura ambiente. La solución bifásica resultante se calentó a reflujo durante 1 hora y la HPLC mostró que el producto alcanzaba el 95% del área. La mezcla de la reacción se enfrió a 20° C y la fase de tolueno se decantó para dar un residuo viscoso que se diluyó con agua (600 ml) y se neutralizó con NaOH 2N a pH~4,2. Se añadió peróxido de hidrógeno (50%, 32,21 g, 0,474 mol, 1,1 equiv.) gota a gota a la fase acuosa y la mezcla se agitó a 60° C durante 1 h, después de lo cual el producto alcanzó el 96% de área (HPLC).

Se añadió tolueno (600 ml) a la mezcla de la reacción y se basificó primero con NaOH al 25% (60 g) y finalmente con NaOH al 10% hasta pH 12. Las fases se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con tolueno (2 x 100 ml).). Las fases de tolueno combinadas se lavaron con sulfito de sodio al 5% (150 ml), salmuera (150 ml) y agua (150 ml). Luego, la fase de tolueno se concentró al vacío en un rotavapor para dar 111,3 g de aceite (área de HPLC: 96,6%). Se añadió metanol (50 ml) al residuo y se filtró y se enfrió en un lote de hielo. Se añadió HCl seco en acetato de etilo hasta pH 1-2 (120 ml) y se añadieron 100 ml de éter etílico para dar una mezcla de dos fases. La mezcla se sembró con el producto y comenzó la precipitación. La mezcla de la reacción se agitó en un baño de hielo (2-5° C) durante 1 h adicional, se filtró y se lavó con una mezcla 1/3 de acetato de etilo/éter (100 ml) para dar 140 g de un sólido amarillo claro muy higroscópico que se secó en un rotavapor durante 2 h y se almacenó bajo nitrógeno en congelación profunda. El 4-(3-(metilsulfinil)fenil)-1 -propil-1,2,3,6-tetrahidropiridina-HCl seco es un sólido ligeramente amarillento (94,1 g, 79% de rendimiento, HPlC (254 nm): 96,3% de área, ensayo 1H-NMR: 97,5%).

Análisis de identidad de NMR del Compuesto 7

Compuesto 7:

Los datos siguientes en las Tablas 14 y 15 se determinaron usando una muestra del Compuesto 7, un solvente de CDCb, y los instrumentos fueron un Bruker AMX500 y un Avance III de 800 MHz.

Tabla 14: Asi nación de 1H NMRa

continuación

Tabla 15: Asi nación de 13C NMRa

Ejemplo 8 - Análisis de las cantidades de los Compuestos 1, 2, 3, 4, 5 y 6 en una muestra de sustancia farmacéutica de pridopidina.

Los compuestos 1-7 son útiles para determinar la pureza de una composición que contiene pridopidina. El procedimiento usado para la determinación del ensayo y las sustancias relacionadas en HCl de pridopidina es un método de HPLC de fase inversa que usa una columna de fenilo X-bridge (o equivalente) y elución en gradiente con detección UV a 268 nm. La fase móvil consiste de una mezcla de metanol y tampón de formiato de amonio.

Aparato

HPLC con bomba de gradiente, termostato de columna y detector UV. Columna: Waters, X-bridge fenilo, 75 x 4,6 mm, 2,5 pm; o una columna equivalente.

Instrucción analítica

Reactivos y soluciones

Solventes: Metanol, grado HPLC; Agua, agua MilliQ o equivalente

Reactivos: formiato de amonio, purum; Hidróxido de amonio, 30% A.C.S; ácido fórmico, pa

Tampón de formiato de amonio, 1,00 mM, pH 8,90-9,10: Pesar con precisión 6,3-6,4 g de formiato de amonio en un matraz aforado de 1000 ml y añadir 2,5 ml de solución de hidróxido de amonio al 30%. Disolver y diluir con agua milliQ hasta 900 ml. Medir el pH de la solución. El pH debe estar entre 8,90 y 9,10, de lo contrario ajustar con hidróxido de amonio o ácido fórmico. Diluir a volumen y filtrar a través de un filtro HVLP de 0,45 pm.

Sustancias de referencia: Muestra de control la: (pridopidina)(ver Figura 1; Muestra de control 2b (Compuesto 5, Compuesto 1, Compuesto 4, pridopidina, Compuesto 8, Compuesto 2, Compuesto 6, Compuesto 3)

Tabla 16

continuación

Tabla 17: Condiciones analíticas

Tabla 18: Tiem os de retención a roximados

Preparación de muestra en blanco: Usar la fase de dilución. Viales duplicados de muestra en blanco (A y B).

Preparación de referencia A (solo para sustancias relacionadas)

Usar la muestra de control 2b. Inyectar tal cual.

La solución de la muestra de control 2b es una solución de pridopidina (0,44 mg/ml de base libre) enriquecida con aproximadamente un 1% de cada una de las impurezas: Compuesto 5, Compuesto 1, Compuesto 4, Compuesto 8, Compuesto 2, Compuesto 6 y Compuesto 3.

Preparación de referencia B (solo para ensayo)

Preparación por duplicado (B1 y B2).

Pesar 43-45 mg de referencia de pridopidina en un matraz volumétrico de 50 ml. Añadir 25 ml de fase de dilución y agitar o someter a ultrasonidos a temperatura ambiente hasta que se disuelva la referencia. Llevar a volumen con fase de dilución. Concentración: 0,9 mg/ml de pridopidina. La solución estándar es estable durante 48 horas cuando se almacena a la luz del día ya temperatura ambiente.

Preparación de referencia C (solo para sustancias relacionadas)

Preparación única (C).

Diluir 1 ml de referencia B1 a 100 ml con fase de dilución. Diluir 1 ml adicional de esta solución a 20 ml con fase de dilución (estándar de sensibilidad, concentración correspondiente al 0,05% de la concentración de la muestra).

Preparación de la muestra

Preparación por duplicado (muestra A y B).

Pesar 43-45 mg de la muestra de pridopidina en un matraz aforado de 50 ml. Añadir 25 ml de fase de dilución y agitar o someter a ultrasonidos a temperatura ambiente hasta que se disuelva la muestra. Llevar a volumen con fase de dilución. Concentración: 0,9 mg/ml de pridopidina. La solución de muestra debe estar recién preparada antes de su uso.

Orden de las determinaciones

Cuando el sistema esté equilibrado, inyectar las soluciones en el siguiente orden:

Tabla 19:

Cálculo

Idoneidad del sistema

Para sustancias relacionadas:

R1) La muestra en blanco B debe estar libre de picos que interfieran en los tiempos de retención del Compuesto 5, Compuesto 1, Compuesto 4, pridopidina, Compuesto 8, Compuesto 2, Compuesto 6 y Compuesto 3.

R2) El tiempo de retención del pico de pridopidina debe ser de 4,6 ± 0,5 min.

R3) El Compuesto 5, el Compuesto 1, el Compuesto 4, la pridopidina, el Compuesto 8, el Compuesto 2, el Compuesto 6 y el Compuesto 3 en la Muestra de control 2b deben poder identificarse de acuerdo con la figura 2. R4) El pico de pridopidina en la referencia C debe tener una relación señal/ruido mayor o igual a 3. R5) Calcular el número de placas teóricas (N) y el factor de cola (T) para el pico de pridopidina en la referencia A. Número de placas teóricas 2: 8000 y factor de cola 0,7-1,0.

R6) Calcular la resolución entre el Compuesto 5 y el Compuesto 1 en la Muestra de Control 2b, debe ser mayor o igual a 1,5.

R7) Si aparece el problema con los picos divididos del Compuesto 1 y el Compuesto 4, deben calcularse como la suma de cada pico dividido.

Para ensayo:

A1) La muestra en blanco B no debe tener picos que interfieran en el tiempo de retención de la pridopidina. A2) El tiempo de retención del pico de pridopidina debe ser de 4,6 ± 0,5 min.

A3) Calcular el % de RSD de las cinco áreas de referencia B1. El RSD debe ser ~2,0%.

A4) Calcular el ensayo de cada inyección de referencia B2. El ensayo debe estar en el intervalo 99-101 p/p-% del ensayo de la referencia B1.

A5) Calcular el número de placas teóricas (N) y el factor de cola (T) para el pico de pridopidina en la primera inyección de la referencia B1. Número de placas teóricas 2: 8000 y factor de cola 0,7-1,0.

A6) Calcular la desviación entre las dos determinaciones del ensayo (Muestra A y B) de acuerdo con la ec. 1. La desviación debe ser menor o igual al 2%.

La descripción del método analítico descrito en la presente en la descripción se actualizará para incluir criterios de aceptación para el número de placas teóricas (N) y el factor de cola (T) para el pico de pridopidina.

Resultado

Para sustancias relacionadas:

El contenido de sustancias relacionadas debe calcularse como el % de área y corregirse con factores de respuesta relativos e informarse como % de acuerdo con la ec. 2

% x - areaJ%x x RRFX (ec. 2)

%^x contenido porcentual de una impureza 'x'

área-%x % de área de una impureza 'x' calculada a partir del cromatograma

RRF^x Factor de respuesta relativo de una impureza 'x'

Usar los siguientes factores de respuesta:

Tabla 20

Las sustancias relacionadas restantes serán correctas para RRF 1.

Para ensayo: Calcular el ensayo de pridopidina en % p/p usando la metodología estándar externa (ver más abajo). Usar el factor de respuesta medio obtenido de las cinco inyecciones de la referencia B1 para el cálculo.

A xSx f * XÍ 0Q pridopidina (% p/p) (ec. 4)

"sS

fx factor de respuesta medio de pridopidina de la solución de referencia B1

cxR concentración de pridopidina en solución de referencia (mg/ml)

cxS concentración de la solución de muestra (mg/ml)

A^xrárea de pridopidina en cada inyección de solución de referencia B1

Axs área de pridopidina en cromatograma de muestra

^

Durante el curso de la validación, se evaluaron los factores de respuesta para el Compuesto 5, el Compuesto 1, el Compuesto 4, el Compuesto 8, el Compuesto 2, el Compuesto 6 y el Compuesto 3 y compararon con el factor de respuesta de la pridopidina. El factor de respuesta relativo de las impurezas se presenta en la Tabla 22:

Tabla 22: Factores de res uesta relativos

Ejemplo 9 - Especificación de la sustancia farmacéutica de clorhidrato de pridopidina

Tabla 23

El clorhidrato de pridopidina es un polvo de color blanco a casi blanco. Las especificaciones de HCl de pridopidina HCl son las siguientes:

T l 24: E ifi i n l n i f rm i l rhi r ri i in

Ejemplo 10 - Estabilidad acelerada ya largo plazo en el producto farmacéutico de HCl de pridopidina.

Los lotes 1, 2 y 3 se fabricaron de acuerdo con cGMP y en la escala comercial esperada. Los lotes 4 y 5 se fabricaron de acuerdo con la vía de síntesis actual.

En la Tabla 25 a continuación se detalla el programa de estabilidad para cada lote.

Los datos de estabilidad para los lotes 1, 2, 3, 4 y 5 se pueden encontrar en las Tablas 26-37:

T l 27: D ili l L 1 H l ri i in lm n 4° 7 HR

T l 2: D ili l L 2 H l ri i in lm n 4° 7 HR

°

T l : D ili l L 4 H l ri i in lm n ° HR

T l 4: D ili l L 4 ri i in H I lm n 4 ° 7 HR

_ T l D ili l L H l ri i in lm n ° HR

T l 7: D ili l L H l ri i in lm n 4 ° 7 HR

Resumen de los Resultados en las Tablas 26-37 y conclusiones:

Apariencia:

No se observan cambios significativos en el color o la forma cuando se almacena a 40° C/75% de HR durante hasta 6 meses, a 30° C/65% de HR durante hasta 12 meses o a 25° C/60% de HR durante hasta 48 meses Forma de cristal:

No se observa ningún cambio en la forma polimórfica cuando la HCl de pridopidina se almacena a 40° C/75% de HR durante un máximo de 6 meses y a 30° C/65% de HR durante un máximo de 12 meses. Los difractogramas de rayos X registrados después de 18 meses a 25° C/60% de HR no mostraron cambios. Los análisis de rayos X se realizarán de nuevo al final del programa de estabilidad a largo plazo (60 meses).

Ensayo:

Cuando el HCl de pridopidina se almacena a 40° C/75% de HR durante un máximo de 6 meses, no se observan cambios significativos en el ensayo. No se observan cambios significativos similares cuando se almacena a 30° C/65% de HR durante un máximo de 12 meses o a 25° C/60% de HR durante un máximo de 48 meses.

Impurezas:

No se observa degradación del HCl de pridopidina cuando la sustancia farmacéutica se almacena a 40° C/75% de HR durante un máximo de 6 meses, a 30° C/65% de HR durante un máximo de 12 meses o a 25° C/60% de HR durante un máximo de 48 meses.

Contenido de agua

No se observa ningún cambio significativo con respecto al contenido de agua cuando el HCl de pridopidina se almacena a 40° C/75% de HR durante un máximo de 6 meses, a 30° C/65% de HR durante un máximo de 12 meses o a 25° C/60% de HR durante un máximo de 48 meses.

Conclusión:

No se observó evidencia de cambios relevantes para los parámetros probados en ninguna de las condiciones de almacenamiento. El HCl de pridopidina se considera física y químicamente estable cuando se almacena a 40° C y 75% de HR durante un máximo de 6 meses, a 30° C/65% de HR durante un máximo de 12 meses o a 25° C y 60% de HR durante un máximo de 48 meses.

Ejemplo 11 - Estudio de degradación forzada

Se ha realizado un estudio de degradación forzada del producto farmacéutico y la sustancia farmacéutica de HCl de pridopidina. El material estudiado fue sometido a hidrólisis ácida y básica, estrés térmico tanto en estado sólido como en solución, oxidación, estrés inducido por la humedad y fotólisis.

El estudio mostró que la HCl de pridopidina es muy estable en la mayoría de las condiciones estudiadas excepto cuando se somete a condiciones oxidativas, donde se observó una degradación considerable. El producto de degradación principal fue el Compuesto 5. También hubo algo de degradación en el estudio de hidrólisis básica, pero solo se observó una degradación total menor sin que se identificara el producto de degradación más grande.

También se investigó el equilibrio de masas y se descubrió que era bueno para todas las condiciones estudiadas.

Resumen y conclusiones de los Ejemplos 10-11

Las cantidades de impurezas orgánicas permanecieron por debajo de los criterios aceptados en todas las condiciones probadas durante todos los períodos de tiempo como se muestra en el Ejemplo 10. El Compuesto 5, que es el único producto de degradación potencial conocido (Ejemplo 11), permaneció bajo en todas las condiciones probadas como se muestra en el Ejemplo 10.

Ejemplo 12 - Especificación del producto farmacéutico de HCl de pridopidina.

Como se detalla en el ejemplo 10, no se han detectado productos de degradación en el HCl de pridopidina en ninguna condición de almacenamiento. Además, no se crean impurezas adicionales durante la formación del producto farmacéutico. Por lo tanto, las mismas cantidades de impurezas orgánicas Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5 y Compuesto 6 que están controladas en la sustancia farmacéutica permanecen en el producto farmacéutico, y los criterios aceptados relacionados con las impurezas orgánicas Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5 y Compuesto 6 como se detalla en la Tabla 22 son relevantes para el producto farmacéutico.

Ejemplo 13 - Análisis por lotes de la sustancia farmacéutica de HCl de pridopidina

Se fabricaron varios lotes de sustancia farmacéutica de HCl de pridopidina en varias instalaciones de fabricación y se analizaron posteriormente. Todos los lotes contenían las impurezas conocidas identificadas Compuesto 5, Compuesto 1, Compuesto 4, Compuesto 8, Compuesto 6 y Compuesto 3 en niveles por debajo del límite de calificación del 0,15%.

Tabla 38: Análisis del contenido de cada una de las impurezas Compuesto 5, Compuesto 1, Compuesto 4,

Ejemplo 14 - Análisis por lotes del producto farmacéutico de HCl de pridopidina

Se fabricaron varios lotes de producto farmacéutico de clorhidrato de pridopidina en varias instalaciones de fabricación y se analizaron posteriormente.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y

0 una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde la cantidad de Compuesto 1 o Compuesto 4 no es superior al 10% en peso con respecto a la concentración de pridopidina.

2. Una composición que comprende pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la cantidad de Compuesto 1 no es superior al 10% en peso con respecto a la concentración de pridopidina.

3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de pridopidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y por lo menos uno del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el Compuesto 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

El compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en la composición farmacéutica en una cantidad no superior al 10% del área con respecto a la concentración de pridopidina, en base a una determinación mediante un método de HPLC, o

El compuesto 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en la composición farmacéutica en una cantidad no superior al 10% del área con respecto a la concentración de pridopidina, en base a una determinación mediante un método de HPLC.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde

El compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en la composición farmacéutica en una cantidad no superior al 0,15% del área con respecto a la concentración de pridopidina, en base a una determinación mediante un método de HPLC, o

El compuesto 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en la composición farmacéutica en una cantidad no superior al 0,15% del área con respecto a la concentración de pridopidina, en base a una determinación mediante un método de HPLC.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en donde

El compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en la composición farmacéutica en una cantidad superior al 0,01% del área y no superior al 0,15% del área con respecto a la concentración de pridopidina, en base a una determinación mediante un método de HPLC, o

El compuesto 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en la composición farmacéutica en una cantidad superior al 0,01% del área y no superior al 0,15% del área, con respecto a la concentración de pridopidina, en base a una determinación mediante un método de HPLC.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en donde

El compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en la composición farmacéutica en una cantidad inferior al 0,04% del área con respecto a la concentración de pridopidina, en base a una determinación mediante un método de HPLC, o en donde

El compuesto 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en la composición farmacéutica en una cantidad inferior al 0,04% del área con respecto a la concentración de pridopidina, en base a una determinación mediante un método de HPLC.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en donde

El compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en la composición farmacéutica en una cantidad inferior al 0,01% del área con respecto a la concentración de pridopidina, en base a una determinación mediante un método de HPLC, o

El compuesto 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en la composición farmacéutica en una cantidad inferior al 0,01% del área con respecto a la concentración de pridopidina, en base a una determinación mediante un método de HPLC.

8. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 3-7, que comprende sal de clorhidrato de pridopidina.

9. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 3-8, en forma de cápsula, comprimido o suspensión líquida.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en donde dicha composición está en una forma de unidad de dosificación oral que comprende 22,5-315 mg de pridopidina, 22,5 mg, 45 mg, 67,5 mg, 90 mg, 100 mg, 112,5 mg, 125 mg, 135 mg, 150 mg, 180 mg, 200 mg, 250 mg o 315 mg de pridopidina, y en donde la forma de unidad de dosificación oral se prepara para administración una vez al día o para administración más de una al día.

11. Un proceso para preparar el Compuesto 1 que comprende el paso de oxidar cloruro de 4-hidroxi-4-(3-(metiltio)fenil)-1-propilpiperidin-1-io con un agente oxidante para formar el Compuesto 1, preferiblemente en donde el agente oxidante es un peróxido, preferiblemente peróxido de hidrógeno.

12. Un proceso para preparar el Compuesto 4, que comprende los pasos de:

i) epoxidar 4-(3-(metilsulfonil)fenil)-1 -propil-1,2,3,6-tetrahidropiridina con un agente epoxidante para formar (1S,6S)-6-(3-(metilsulfonil)fenil)- 3-propil-7-oxa-3-azabiciclo [4.1.0]heptano, y

ii) abrir nucleofílicamente el epóxido del (1S,6S)-6-(3-(metilsulfonil)fenil)-3-propil-7-oxa-3-azabiciclo [4.1.0]heptano del paso i) con un nucleófilo para obtener el compuesto 4.

13. El proceso de la reivindicación 12, en donde el agente epoxidante es bromato de sodio y/o el nucleófilo es hidrógeno.

14. Un proceso para producir un producto farmacéutico de pridopidina que comprende obtener una sustancia farmacéutica de pridopidina y mezclar la sustancia farmacéutica de pridopidina con excipientes adecuados para producir el producto farmacéutico de pridopidina, en donde la sustancia farmacéutica de pridopidina comprende una cantidad del Compuesto 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la sustancia farmacéutica de pridopidina que no es más del 0,15% del área del Compuesto 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con respecto a la concentración de pridopidina y, opcionalmente, someter una muestra de la sustancia farmacéutica de pridopidina a pruebas de estabilidad antes de determinar la cantidad de Compuesto 4 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la sustancia farmacéutica de pridopidina.

15. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 3-10 para su uso en el tratamiento de un sujeto afectado por una enfermedad o trastorno neurodegenerativo, o con la enfermedad de Huntington.