ES2927550T3 - Remedio para pacientes con mielopatía asociada a HTLV-1 - Google Patents
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Abstract
El objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo método terapéutico y un nuevo agente terapéutico que son diferentes de los medicamentos terapéuticos conocidos para pacientes con mielopatía asociada al virus de la leucemia de células T humana tipo 1 (HAM) y portadores asintomáticos de HTLV-1. La presente invención se refiere a un método terapéutico y un agente terapéutico para pacientes con mielopatía asociada al virus de la leucemia de células T humanas tipo 1 (HTLV-1) (HAM) y portadores asintomáticos de HTLV-1 (AC), que se caracteriza por reducir el HTLV-1. células infectadas por virus utilizando un anticuerpo anti-receptor 4 de quimiocinas CC humanas (CCR4). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Remedio para pacientes con mielopatía asociada a HTLV-1
Campo técnico
La presente exposición se refiere a un procedimiento terapéutico y a un agente terapéutico para pacientes con mielopatía asociada (HAM) al virus humano de la leucemia de células T (HTLV-1, por sus siglas en inglés) y portadores asintomáticos (PA) de HTLV-1, que se caracterizan por la reducción del número de células infectadas por virus HTLV-1 mediante la utilización de un anticuerpo antirreceptor de la quimioquina CC humana 4 (CCR4, por sus siglas en inglés).
Antecedentes de la técnica
El virus humano de la leucemia de células T (HTLV-1, en lo sucesivo abreviadamente “HTLV-1”) es un retrovirus que infecta de manera crónica las células T humanas. Es conocido que, aunque la mayoría de pacientes infectados por HTLV-1 son asintomáticos y pueden vivir toda la vida con buena salud, aproximadamente entre 3% y 5% de las personas infectadas desarrollan una neoplasia maligna de las células T activa denominada leucemia de células T en el adulto (LTA; en lo sucesivo en la presente memoria abreviadamente “LTA”), mientras que otro entre 0.25% y 3% de las personas infectadas desarrollan mielopatía asociada a HTLV-1 (MAH, en lo sucesivo en la presente memoria abreviadamente “MAH”)/paraparesis espástica tropical (PET, en lo sucesivo abreviadamente “PET”) (documentos no de patente n.° 1 a n.° 4).
En algunos casos, los pacientes de MAH/PET desarrollan enfermedades autoinmunitarias caracterizadas por la infiltración linfocítica multiorgánica, incluyendo uveítis, artritis, polimiositis, síndrome de Sjogren, dermatitis infecciosa, alveolitis o similar (documento no de patente n.° 5).
Se ha informado de que en células T CD4+CD25+ procedentes de sangre periférica de pacientes con MAH, el nivel de expresión del factor de transcripción en cabeza de tenedor (Foxp3) es inferior al observado en individuos sanos, la función reguladora de la proliferación de las células T de las células T CD4+ CD25+ Foxp3+ (células T reguladoras, abreviadas como Treg) está reducida y el deterioro de la función de Treg está causada por el gen Tax de HTLV-1 (documento no de patente n.° 6).
Se ha informado de que las células T CD4+CD25+ receptor de quimioquina CC 4 (CCR4)+ con nivel elevado de Foxp3 (“Foxp3 high”) se encuentran a un nivel incrementado en la sangre periférica de los pacientes con LTA, en comparación con individuos sanos, mientras que las células T CD4+CD25+CCR4+ con nivel bajo en Foxp3 (“Foxp3 low”) se encuentran a un nivel incrementado en la sangre periférica de los pacientes con m Ah , en comparación con individuos sanos (documento de patente n.° 1 y documento no de patente n.° 2). Se ha informado, además, de que existe una correlación entre el número de células T CD4+CD25+CCR4+ Foxp3 low en la sangre periférica, la cantidad de provirus HTLV-1 y la gravedad de los síntomas clínicos de la MAH (documento de patente n.° 1).
Adicionalmente, se ha informado, además, de que en células CD4+CD25+CCR4+ aisladas a partir de pacientes con MAH mediante la utilización de anticuerpos anti-CCR4 humanos, la cantidad de ADN vírico de HTLV-1 se encuentra a nivel incrementado en comparación con las células CD4+CD25+CCR4' y las células T interferón-Y (IFN-Y)+CD4+CD25+ Foxp3 low son células patogénicas de MAH (Tmah) y estas células se encuentran a nivel incrementado en la sangre periférica de pacientes con MAH (documento de patente n.° 2 y documentos no de patente n.° 7 y n.° 8).
En el tratamiento clínico de los pacientes con MAH, se ha llevado a cabo una terapia con esteroides, tales como la prednisolona, como tratamiento de la inflamación crónica, y se ha llevado a cabo una terapia con interferón a como terapia antiviral.
Por otra parte, el receptor de quimioquina CC 4 (CCR4) es una proteína membranal de tipo siete receptores transmembrana que se expresa sobre las células T CD4+ y en el timo, y la quimioquina (TARC)/CCL17 regulada por activación y la quimioquina derivada de macrófagos (MDC)/CCL22 son conocidas como sus ligandos. Es conocido que CCR4 se expresa sobre las células Th2, Th17 y Treg.
Entre los anticuerpos anti-CCR4 humanos conocidos se incluyen el anticuerpo quimérico anti-CCR4 humano (documento no de patente n.° 9) y el anticuerpo humanizado anti-CCR4 humano (documento no de patente n.° 10). El anticuerpo humanizado anti-CCR4 humano (denominación general: mogamulizumab, nombre del producto: Poteligeo®) ha sido aprobado para el tratamiento de los pacientes de LTA en recaída y refractarios. El documento JP 2010/100578 A es una solicitud de patente japonesa que se refiere a medicamentos para el tratamiento de la MAH. El documento menciona un anticuerpo anti-CCR4.
Lista de referencias
Documentos de patente
[Documento de patente n.° 1] JP-A 2010-17130
[Documento de patente n.° 2 ] JP-A 2010-100578
Documentos no de patente
[Documento no de patente n.° 1] Uchiyama et al., Blood, 1977; 50: 481-492.
[Documento no de patente n.° 2 ] Gessain et al., Lancet, 1985; 2: 407-410.
[Documento no de patente n.° 3 ] Osame et al., Lancet, 1986; 1; 1031-1032.
[Documento no de patente n.° 4 ] Kaplan et al., J. Aquir. Immune Defi. Syndro., 1990; 3: 1096-1101.
[Documento no de patente n.° 5] Nakagawa et al., J. Neurovirol., 1995; 1: 50-61.
[Documento no de patente n° 6] Yamano et al., The Journal of Clinical Investigation, 2005; 115: 1361-1368. [Documento no de patente n.° 7] Yamano et al., PLoS One, 2009; 4: e6517.
[Documento no de patente n.° 8] Araya et al., Viruses, 2011; 3:1532-1548.
[Documento no de patente n.° 9] Niwa et al., Cancer Res., 2004; 64: 2127-2133.
[Documento no de patente n° 10] Ishii et al., Clin. Cancer Res., 2010; 16: 1520-1531.
Sumario de la invención
Problemas que debe resolver la invención
Tal como se ha indicado anteriormente, en el tratamiento clínico de los pacientes con MAH, se ha llevado a cabo una terapia con un esteroide como el tratamiento de la inflamación crónica, y se ha llevado a cabo una terapia con interferón a como la terapia antivírica. Sin embargo, el efecto de dichos medicamentos resulta insuficiente y causan sucesos adversos, tales como obesidad, diabetes, osteoporosis, glaucoma, enfermedades infecciosas o depresión. Por lo tanto, existe el problema de que prácticamente no se lleva a cabo un tratamiento a largo plazo. Actualmente, el pronóstico funcional de los pacientes de MAH es extremadamente malo y, por lo tanto, existe una fuerte demanda de desarrollo de un nuevo procedimiento terapéutico para mejorar el pronóstico a largo plazo de los pacientes, que resulte más eficaz y presente tolerabilidad a largo plazo. De acuerdo con lo anterior, el objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo procedimiento y agente terapéuticos para la MAH.
Los presentes inventores han encontrado que el anticuerpo anti-CCR4 humano reduce el número de células infectadas por el virus HTLV-1 de los pacientes con MAH y de los portadores asintomáticos (PA), y han completado la presente invención. La presente exposición se refiere a (1) a (13), a continuación.
(1) Un procedimiento terapéutico, que comprende reducir el número de células infectadas por virus HTLV-1 en pacientes con mielopatía asociada a virus humano de la leucemia de células T de tipo 1 (HTLV-1, en lo sucesivo abreviado como HTLV-1) (MAH) y portadores asintomáticos de HTLV-1 (PA, en lo sucesivo abreviado como PA) mediante la utilización de un anticuerpo antirreceptor de quimioquinas-CC humanas 4 (CCR4).
(2) El procedimiento terapéutico descrito en (1), anteriormente, que comprende reducir la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 en pacientes con MAH.
(3) El procedimiento terapéutico descrito en (1) o (2), anteriormente, que comprende reducir la proliferación celular de células infectadas por virus HTLV-1.
(4) El procedimiento terapéutico descrito en una cualquiera de (1) a (3), anteriormente, en el que la célula infectada por virus HTLV-1 es la célula T CCR4+.
(5) El procedimiento terapéutico descrito en una cualquiera de (1) a (4), anteriormente, que comprende reducir el nivel de expresión de una citoquina producida por la célula infectada por virus HTLV-1.
(6) El procedimiento terapéutico descrito en (5), anteriormente, en el que la citoquina es una cualquiera seleccionada de entre interferón y (IFN-y), factor de necrosis tumoral a (TNF-a), interleuquina (IL)-2 (IL-2), IL-6, IL-10 e IL-17.
(7) El procedimiento terapéutico descrito en una cualquiera de (1) a (6), anteriormente, que comprende el tratamiento de combinación con uno o varios inmunosupresores y agentes antivíricos.
(8) El procedimiento terapéutico descrito en (7), anteriormente, en el que el inmunosupresor es uno cualquiera seleccionado de entre prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, azatioprina, ciclosporina, tacrolimus, inhibidor de JAK e inhibidor de NFkB.
(9) El procedimiento terapéutico descrito en una cualquiera de (1) a (8), anteriormente, que comprende el tratamiento de combinación con una dosis baja de inmunosupresor.
(10) Un agente terapéutico para pacientes con MAH y PA, que comprende un anticuerpo anti-CCR4 humano como ingrediente activo, reduciendo el agente terapéutico las células infectadas por virus HTLV-1.
(11) Un agente terapéutico para pacientes con MAH y PA, que comprende un anticuerpo anti-CCR4 humano y adrenocorticoesteroide como ingredientes activos, reduciendo el agente terapéutico el número de células infectadas por virus HTLV-1.
(12) Un agente terapéutico para pacientes con MAH y PA, que comprende un anticuerpo anti-CCR4 humano y adrenocorticoesteroide como ingredientes activos, utilizándose una dosis baja de adrenocorticoesteroide durante un periodo de tiempo prolongado, simultánea o continuamente.
(13) Un procedimiento seleccionado de entre (i) a (iv) siguientes, mediante la utilización de un anticuerpo anti-CCR4 humano:
(i) un procedimiento para reducir el número de células infectadas por el virus HTLV-1 de pacientes con MAH y de los PA;
(ii) un procedimiento para reducir la proliferación celular de células infectadas por el virus HTLV-1 de pacientes con MAH y de los PA;
(iii) un procedimiento para reducir la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 de pacientes con MAH y los PA; y
(iv ) un procedimiento para inhibir la producción, mediante la utilización de anticuerpo anti-CCR4 humano, de una citoquina que es producida por las células infectadas por el virus HTLV-1 en pacientes con MAH.
Efecto de la invención
La presente invención es tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Según la presente exposición, puede proporcionarse un procedimiento terapéutico para la mielopatía asociada a HTLV-1 (MAH), que comprende reducir el número de células infectadas por el virus HTLV-1 mediante la utilización de un anticuerpo anti-CCR4 humano; puede proporcionarse un procedimiento terapéutico para MAH que comprende reducir la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 mediante la utilización del anticuerpo anti-CCR4 humano. Además, según la presente invención, puede proporcionarse un agente terapéutico para la MAH que comprende el anticuerpo anti-CCR4 humano, que se caracteriza porque reduce el número de células infectadas por el virus HTLV-1; y un agente terapéutico para la MAH que comprende el anticuerpo anti-CCR4 humano, que se caracteriza porque reduce la cantidad de ADN provírico de HTLV-1.
El procedimiento terapéutico de la presente exposición y el agente terapéutico de la presente invención pueden inhibir la capacidad de proliferación celular espontánea de las células mononucleares de sangre periférica (PBMC, por sus siglas en inglés) de los pacientes con MAH y los PA, y la proliferación celular espontánea real, reduciendo el número real de células mediante la utilización de un anticuerpo anti-CCR4 humano.
Además, el procedimiento terapéutico de la presente exposición y el agente terapéutico de la presente invención pueden reducir el número de células infectadas por el virus HTLV-1 en pacientes con MAH y los PA mediante la utilización de un anticuerpo anti-CCR4 humano para reducir la cantidad de ADN provírico del HTLV-1 por célula en las PBMC. Por lo tanto, el procedimiento terapéutico y el agente terapéutico permiten un tratamiento de los pacientes con MAH y también resultan útiles para los portadores asintomáticos de HTLV-1 en términos de tratamiento activo y prevención antes de la aparición de la MAH.
Además, el procedimiento terapéutico de la presente exposición y el agente terapéutico de la presente invención pueden inhibir la producción de citoquinas inflamatorias en las PBMC de los pacientes con MAH, inhibir las células T CD4+CD25+CCR4+Foxp3low IFN-Y+ (Tham) e inhibir, además, la proliferación de las células T CD8+ específicas de Tax, suprimiendo la inflamación crónica, mediante la utilización de un anticuerpo anti-CCR4 humano.
El procedimiento terapéutico de la presente exposición y el agente terapéutico de la presente invención reducen la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 en la zona de la médula espinal de los pacientes con MAH, en los que se causa una inflamación crónica, mediante la utilización de un anticuerpo anti-CCR4 humano. Como resultado, se reduce la tasa de infección de las células del líquido cefalorraquídeo y se inhibe la producción de IFN-y como citoquina Th1 y, de esta manera, pueden suprimirse las reacciones inmunitarias de citotoxicidad celular.
Adicionalmente, el procedimiento terapéutico de la presente exposición y el agente terapéutico de la presente invención pueden utilizarse en combinación con una dosis baja de agente esteroide. El tratamiento de combinación puede inhibir la producción de IFN-y, TNF-a e IL-2 como citoquinas Th1 más eficazmente, inhibir Tham, que es una célula patogénica de la MAH, y también inhibir la proliferación de las células T CD8+ específicas de Tax.
Además, mediante el tratamiento de combinación con una dosis baja de agente esteroide, se inhibe la producción de citoquinas inflamatorias en las PBMC de los pacientes con MAH y, de esta manera, puede obtenerse un efecto terapéutico más excelente. La utilización de una dosis baja de un agente esteroide presenta la posibilidad de que pueda aplicarse a una terapia a más largo plazo mediante la utilización de un agente esteroide, y puede reducir, además, la frecuencia de expresión de sucesos adversos acompañada de la utilización de un agente esteroide.
Breve descripción de los dibujos
[FIG. 1A] La figura 1A muestra los efectos inhibitorios del anticuerpo quimérico anti-CCR4 humano KM2760 y la prednisolona sobre la proliferación celular espontánea de las PBMc derivadas de pacientes con MAH y portadores asintomáticos (PA) de HTLV-1. El eje vertical representa la proliferación celular (%) al considerar que la proliferación celular del grupo de tratamiento sin fármaco es el 100 %. El eje horizontal representa los fármacos añadidos. El eje vertical representa la capacidad de proliferación celular de las células de muestra de cada paciente mediante incorporación de 3H-timidina.
[FIG. 1B] La figura 1B representa la capacidad de proliferación celular de las PBMC de los 9 pacientes con MAH de la figura 1A según la incorporación de 3H-timidina. El eje vertical representa la proliferación celular (%) al considerar que la proliferación celular del grupo de tratamiento sin fármaco es el 100 %. El eje horizontal representa los fármacos añadidos.
[FIG. 1C] La figura 1C representa la proliferación celular (%) del número real de células PBMC de los 9 pacientes con MAH de la figura 1A. El eje vertical representa el número real de células (%) al considerar que el número real de células del grupo de tratamiento sin fármaco es el 100 %. El eje horizontal representa los fármacos añadidos.
[FIG. 2A] La figura 2A muestra los efectos inhibitorios del anticuerpo quimérico anti-CCR4 humano KM2760 y de la prednisolona sobre la cantidad de ADN provírico del HTLV-1 en PBMC derivadas de pacientes con MAH y un portador asintomático (PA) de HTLV-1. El eje vertical representa la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 (%) al considerar que la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 del grupo de tratamiento sin fármaco es de 100 %, y el eje horizontal representa los fármacos añadidos. Representa la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 de cada muestra de paciente. Comparación con el tratamiento no de anticuerpos: se llevó a cabo una prueba de Friedman con post-test de Dunn para someter a ensayo las diferencias significativas.
[FIG. 2B] La figura 2B representa el valor medio de las cantidades de ADN provírico de HTLV-1 en PBMC de 9 pacientes con MAH de la figura 2A. El eje vertical representa la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 (%) al considerar que la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 del grupo de tratamiento sin fármaco es de 100 %, y el eje horizontal representa los fármacos añadidos. Comparación con el tratamiento no de anticuerpos: se llevó a cabo una prueba de Friedman con post-test de Dunn para someter a ensayo las diferencias significativas.
[FIG. 2C] La figura 2C representa la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 de cada muestra de paciente de la figura 2A. El eje vertical representa la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 de cada pocillo de muestra y el eje horizontal representa los fármacos añadidos. Comparación con el tratamiento no de anticuerpos: se llevó a cabo una prueba de Friedman con post-test de Dunn para someter a ensayo las diferencias significativas.
[FIG. 2D] La figura 2D representa el valor medio de las cantidades de ADN provírico de HTLV-1 en PBMC de 9 pacientes con MAH de la figura 2C. El eje vertical representa la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 de cada pocillo de muestar y el eje horizontal representa los fármacos añadidos. Comparación con el tratamiento no de anticuerpos: se llevó a cabo una prueba de Friedman con post-test de Dunn para someter a ensayo las diferencias significativas.
[FIG. 2E] La figura 2E muestra los efectos inhibitorios del anticuerpo quimérico anti-CCR4 humano KM2760 y de la prednisolona sobre la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 en PBMC derivadas de pacientes con MAH. El eje vertical representa la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 (%) al considerar que la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 del grupo de tratamiento sin fármaco es de 100 %, y el eje horizontal representa los fármacos añadidos. Representa el valor medio de las cantidades de ADN provírico de HTLV-1 en las PBMC de 7 pacientes con MAH. Comparación con el tratamiento no de anticuerpos: se llevó a cabo una prueba de Friedman con post-test de Dunn para someter a ensayo las diferencias significativas.
[FIG. 2F] La figura 2F muestra los efectos inhibitorios del anticuerpo quimérico anti-CCR4 humano KM2760 y la prednisolona sobre la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 en las PBMC derivadas de 8 portadores asintomáticos (PA) de HTLV-1. El eje vertical representa la cantidad de ADN provírico (copias/100 células) y el
eje horizontal representa los fármacos añadidos. Comparación con el tratamiento no de anticuerpos: se llevó a cabo una prueba de Friedman con post-test de Dunn para someter a ensayo las diferencias significativas.
[FIG. 3A] La figura 3A representa los efectos inhibitorios del tratamiento de combinación del anticuerpo quimérico anti-CCR4 humano KM2760 y la prednisolona sobre la proliferación celular espontánea en PBMc derivadas de pacientes con MAH y portadores asintomáticos (PA) de HTLV-1. Representa la proliferación celular espontánea de cada muestra de paciente. El eje vertical representa la capacidad de proliferación celular (%) al considerar que la proliferación celular del grupo de tratamiento sin fármaco era 100 % y el eje horizontal representa los fármacos añadidos.
[FIG. 3B] La figura 3B representa el valor medio de las muestras de 9 pacientes con MAH de la figura 3A. Representa los efectos inhibitorios del tratamiento de combinación de anticuerpo quimérico anti-CCR4 humano KM2760 y prednisolona sobre la proliferación celular espontánea en PBMC derivadas de pacientes con MAH y portadores asintomáticos (PA) de HTLV-1. El eje vertical representa la capacidad de proliferación celular (%) al considerar que la proliferación celular del grupo de tratamiento sin fármaco era 100 % y el eje horizontal representa los fármacos añadidos.
[FIG. 3C] La figura 3C representa los efectos inhibitorios del tratamiento de combinación de anticuerpo quimérico anti-CCR4 humano KM2760 y prednisolona sobre la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 en PBMc derivadas de pacientes con MAH y portadores asintomáticos (PA) de HTLV-1. Representa la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 de cada muestra de paciente. El eje vertical representa la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 (%) al considerar que la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 del grupo de tratamiento sin fármaco es de 100 %, y el eje horizontal representa los fármacos añadidos.
[FIG. 3D] La figura 3D representa el valor medio de las muestras de 9 pacientes con MAH de la figura 3C. El eje vertical representa la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 (%) al considerar que la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 del grupo de tratamiento sin fármaco es de 100 %, y el eje horizontal representa los fármacos añadidos.
[FIG. 3E] La figura 3E representa los efectos inhibitorios del tratamiento de combinación de anticuerpo quimérico anti-CCR4 humano KM2760 y prednisolona sobre la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 en PBMc derivadas de pacientes con MAH y portadores asintomáticos (PA) de HTLV-1. Representa la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 por cada pocillo de cada muestra de paciente. El eje vertical representa la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 por 1 pocillo, y el eje horizontal representa los fármacos añadidos.
[FIG. 3F] La figura 3F representa el valor medio de las muestras de 9 pacientes con MAH de la figura 3E. El eje vertical representa la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 por 1 pocillo, y el eje horizontal representa los fármacos añadidos.
[FIG. 4A] La figura 4A representa los efectos inhibitorios de anticuerpo quimérico anti-CCR4 humano KM2760 y prednisolona sobre la producción de IFN-y en PBMC de 7 pacientes con MAH. Representa el efecto de KM2760 por sí solo. El eje vertical representa el nivel de producción de IFN-y (%) al considerar la cantidad de producción del grupo de tratamiento sin fármacos como 100 % y el eje horizontal representa los fármacos añadidos y las concentraciones de los mismos.
[FIG. 4B] La figura 4B representa los efectos inhibitorios de anticuerpo quimérico anti-CCR4 humano KM2760, prednisolona y el tratamiento de combinación de los mismos sobre la producción de IFN-y en PBMC de pacientes con MAH. Representa el efecto del tratamiento de combinación de KM2760 y prednisolona. El eje vertical representa el nivel de producción de IFN-y (%) al considerar la cantidad de producción del grupo de tratamiento sin fármacos como 100 % y el eje horizontal representa los fármacos añadidos y las concentraciones de los mismos.
[FIG. 5A] La figura 5A representa los efectos inhibitorios de anticuerpo quimérico anti-CCR4 humano y prednisolona sobre la producción de TNF-a en PBMC de 5 pacientes con MAH. Representa el efecto de KM2760 por sí solo. El eje vertical representa la cantidad de producción de TNF-a (%) al considerar la cantidad de producción del grupo de tratamiento sin fármaco como 100 % y el eje horizontal representa los fármacos añadidos y las concentraciones de los mismos.
[FIG. 5B] La figura 5B representa los efectos inhibitorios del anticuerpo quimérico anti-CCR4 humano KM2760, prednisolona y el tratamiento de combinación de los mismos sobre la producción de TNF-a en PBMC de 9 pacientes con MAH. Representa el efecto del tratamiento de combinación de KM2760 y prednisolona. El eje vertical representa la cantidad de producción de TNF-a (%) al considerar la cantidad de producción del grupo de tratamiento sin fármaco como 100 % y el eje horizontal representa los fármacos añadidos y las concentraciones de los mismos.
[FIG. 6A] La figura 6A representa los efectos inhibitorios del anticuerpo quimérico anti-CCR4 humano KM2760
y prednisolona sobre la producción de IL-6 en PBMC de 7 pacientes con MAH. Representa el efecto de KM2760 por sí solo. El eje vertical representa la cantidad de producción de IL-6 (%) al considerar la cantidad de producción del grupo de tratamiento sin fármaco como 100 % y el eje horizontal representa los fármacos añadidos y las concentraciones de los mismos.
[FIG. 6B] La figura 6B representa los efectos inhibitorios del anticuerpo quimérico anti-CCR4 humano KM2760, prednisolona y el tratamiento de combinación de los mismos sobre la producción de IL-6 en PBMC de 9 pacientes con MAH. Representa el efecto del tratamiento de combinación de KM2760 y prednisolona. El eje vertical representa la cantidad de producción de IL-6 (%) al considerar la cantidad de producción del grupo de tratamiento sin fármaco como 100 % y el eje horizontal representa los fármacos añadidos y las concentraciones de los mismos.
[FIG. 7A] La figura 7A representa los efectos inhibitorios del anticuerpo quimérico anti-CCR4 humano KM2760 y prednisolona sobre la producción de IL-2 en PBMC de 5 pacientes con MAH. Representa el efecto de KM2760 por sí solo. El eje vertical representa la cantidad de producción de IL-2 (%) al considerar la cantidad de producción del grupo de tratamiento sin fármaco como 100 % y el eje horizontal representa los fármacos añadidos y las concentraciones de los mismos.
[FIG. 7B] La figura 7B representa los efectos inhibitorios del anticuerpo quimérico anti-CCR4 humano KM2760, prednisolona y el tratamiento de combinación de los mismos sobre la producción de IL-2 en PBMC de 7 pacientes con MAH. Representa el efecto del tratamiento de combinación de KM2760 y prednisolona. El eje vertical representa la cantidad de producción de IL-2 (%) al considerar la cantidad de producción del grupo de tratamiento sin fármaco como 100 % y el eje horizontal representa los fármacos añadidos y las concentraciones de los mismos.
[FIG. 8A] La figura 8A representa los efectos inhibitorios del anticuerpo quimérico anti-CCR4 humano KM2760 y prednisolona sobre la producción de IL-10 en PBMC de 7 pacientes con MHA. Representa el efecto de KM2760 por sí solo. El eje vertical representa la cantidad de producción de IL-10 (%) al considerar la cantidad de producción del grupo de tratamiento sin fármaco como 100 % y el eje horizontal representa los fármacos añadidos y las concentraciones de los mismos.
[FIG. 8B] La figura 8B representa los efectos inhibitorios del anticuerpo quimérico anti-CCR4 humano KM2760, prednisolona y el tratamiento de combinación de los mismos sobre la producción de IL-10 en PBMC de 9 pacientes con MAH. Representa el efecto del tratamiento de combinación de KM2760 y prednisolona. El eje vertical representa la cantidad de producción de IL-10 (%) al considerar la cantidad de producción del grupo de tratamiento sin fármaco como 100 % y el eje horizontal representa los fármacos añadidos y las concentraciones de los mismos.
[FIG. 9A] La figura 9A representa los efectos inhibitorios del anticuerpo quimérico anti-CCR4 humano KM2760 sobre la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 en las células del líquido cefalorraquídeo de pacientes con MAH. El eje vertical representa la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 (número de copia/100 células) y el eje horizontal representa la concentración de anticuerpo.
[FIG. 9B] La figura 9B representa los efectos inhibitorios del anticuerpo quimérico anti-CCR4 humano KM2760 sobre la producción de IFN-y en las células del líquido cefalorraquídeo de pacientes con MAH. El eje vertical representa la cantidad de producción de IFN-y (pg/ml) y el eje horizontal representa la concentración de anticuerpo. La línea continua representa el valor medio de cada grupo.
[FIG. 10A] La figura 10A representa los efectos inhibitorios del anticuerpo quimérico anti-CCR4 humano KM2760 y el anticuerpo humanizado anti-CCR4 humano Poteligeo® sobre la proliferación celular espontánea (N=12) de PBMC derivadas de pacientes con MAH. El eje vertical representa la capacidad de proliferación celular (cpm) según la incorporación de i3H-timidina en PBMC derivadas de cada paciente y el eje horizontal representa la concentración de anticuerpo (pg/ml). Comparación con el tratamiento no de anticuerpos: ANOVA de medidas repetidas con post-test de Dunnett; comparación entre anticuerpos a las mismas concentraciones: se llevó a cabo una prueba t apareada para someter a ensayo las diferencias significativas. Se utilizó 1 pg/ml de prednisolona (PSL) como control positivo.
[FIG. 10B] La figura 10B representa los efectos inhibitorios del anticuerpo quimérico anti-CCR4 humano KM2760 y el anticuerpo humanizado anti-CCR4 humano Poteligeo® sobre la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 (N=5) en PBMc de pacientes con MAH. El eje vertical representa la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 (número de copia/100 células) y el eje horizontal representa la concentración de anticuerpo. Comparación con el tratamiento no de anticuerpos: ANOVA de medidas repetidas con post-test de Dunnett; comparación entre anticuerpos a las mismas concentraciones: se llevó a cabo una prueba t apareada para someter a ensayo las diferencias significativas. Se utilizó 1 pg/ml de prednisolona (PSL) como control positivo.
[FIG. 11A] La figura 11A representa los efectos inhibitorios de anticuerpo anti-CCR4 humano KM2760 y
anticuerpo humanizado anti-CCR4 humano Poteligeo® sobre la producción de IFN-y en PBMC de pacientes con MAH. El eje vertical representa la cantidad de producción de IFN-y (pg/ml) y el eje horizontal representa la concentración de anticuerpo (pg/ml). Se utilizó 1 pg/ml de prednisolona (PSL) como control positivo. Comparación con el tratamiento no de anticuerpos: se llevó a cabo una prueba de Friedman con post-test de Dunn; comparación entre anticuerpos a las mismas concentraciones: se llevó a cabo una prueba de Wilcoxon de muestras pareadas para someter a ensayo las diferencias significativas.
[FIG. 11B] La figura 11B representa los efectos inhibitorios del anticuerpo quimérico anti-CCR4 humano KM2760 y el anticuerpo humanizado anti-CCR4 humano Poteligeo® sobre la producción de IL-6 en PBMC de pacientes con MAH. El eje vertical representa la cantidad de producción de IL-6 (pg/ml) y el eje horizontal representa la concentración de anticuerpo (pg/ml). Se utilizó 1 pg/ml de prednisolona (PSL) como control positivo. Comparación con el tratamiento no de anticuerpos: se llevó a cabo una prueba de Friedman con post test de Dunn; comparación entre anticuerpos a las mismas concentraciones: se llevó a cabo una prueba de Wilcoxon de muestras pareadas para someter a ensayo las diferencias significativas.
[FIG. 11C] La figura 11C representa los efectos inhibitorios del anticuerpo quimérico anti-CCR4 humano KM2760 y el anticuerpo humanizado anti-CCR4 humano Poteligeo® sobre la producción de IL-2 en PBMC de pacientes con MAH. El eje vertical representa la cantidad de producción de IL-2 (pg/ml) y el eje horizontal representa la concentración de anticuerpo (pg/ml). Se utilizó 1 pg/ml de prednisolona (PSL) como control positivo. Comparación con el tratamiento no de anticuerpos: se llevó a cabo una prueba de Friedman con post test de Dunn; comparación entre anticuerpos a las mismas concentraciones: se llevó a cabo una prueba de Wilcoxon de muestras pareadas para someter a ensayo las diferencias significativas.
[FIG. 11D] La figura 11D representa los efectos inhibitorios del anticuerpo quimérico anti-CCR4 humano KM2760 y el anticuerpo humanizado anti-CCR4 humano Poteligeo® sobre la producción de IL-10 en PBMC de pacientes con MAH. El eje vertical representa la cantidad de producción de IL-10 (pg/ml) y el eje horizontal representa la concentración de anticuerpo (pg/ml). Se utilizó 1 pg/ml de prednisolona (PSL) como control positivo. Comparación con el tratamiento no de anticuerpos: se llevó a cabo una prueba de Friedman con post test de Dunn; comparación entre anticuerpos a las mismas concentraciones: se llevó a cabo una prueba de Wilcoxon de muestras pareadas para someter a ensayo las diferencias significativas.
[FIG. 11E] La figura 11E representa los efectos inhibitorios del anticuerpo quimérico anti-CCR4 humano KM2760 y el anticuerpo humanizado anti-CCR4 humano Poteligeo® sobre la producción de TNF-a en PBMC de pacientes con MAH. El eje vertical representa la cantidad de producción de TNF-a (pg/ml) y el eje horizontal representa la concentración de anticuerpo (pg/ml). Se utilizó 1 pg/ml de prednisolona (PSL) como control positivo. Comparación con el tratamiento no de anticuerpos: se llevó a cabo una prueba de Friedman con post test de Dunn; comparación entre anticuerpos a las mismas concentraciones: se llevó a cabo una prueba de Wilcoxon de muestras pareadas para someter a ensayo las diferencias significativas.
Formas de realización para llevar a cabo la invención
La presente exposición se refiere a un procedimiento terapéutico que comprende reducir el número de células infectadas por el virus HTLV-1 en pacientes con mielopatía asociada a HTLV-1 (en lo sucesivo abreviadamente «MAH») y en portadores asintomáticos de HTLV-1 (en lo sucesivo abreviadamente PA en algunos casos) mediante la utilización de un anticuerpo anti-CCR4 humano.
La leucemia de células T humanas de tipo 1 (HTLV-1) es un retrovirus que infecta crónicamente las células T humanas. Es conocido que, aunque una mayoría de los pacientes infectados por HTLV-1 son asintomáticos y pueden disfrutar de una buena salud toda su vida, entre el 0.25 % y e 3 % de las personas infectadas desarrollan mielopatía asociada a HTLV-1 (MAH)/paraparesia espástica tropical (PET).
La MAH es una enfermedad neuronal refractaria con una característica patológica de mielitis crónica que está causada por la infiltración de células T infectadas por HTLV-1 de sangre periférica en la médula espinal. Es conocido que las vías de transmisión para HTLV-1 incluyen la transmisión vertical de madre a hijo y la transmisión horizontal a través de una transfusión sanguínea y el contacto sexual. Entre los síntomas de la MAH se incluyen alteraciones de la marcha, disuria o similares que están causadas por alteraciones de la vía piramidal que corre por cordón lateral de la médula espinal torácica.
En la presente invención, los pacientes de MAH y los portadores asintomáticos de HTLV-1 (en lo sucesivo también denominadas “personas con infección no aparente de HTLV-1”) están infectados por el virus HTLV-1 y se detecta el anticuerpo anti-HTLV-1 en la sangre periférica o en el líquido cefalorraquídeo (LCR, en lo sucesivo denominado exclusivamente líquido cefalorraquídeo) en comparación con personas normales sanas.
En la presente invención, los pacientes con MAH se distinguen de los portadores asintomáticos de HTLV1 y de las personas normales sanas, basándose en un título incrementado de anticuerpo anti-HTLV-1, una cantidad incrementada de ADN provírico de HTLV-1, una cantidad incrementada de ARNm de Tax de HTLV-1 y un número
incrementado de células T CD4+ activadas (células T CD4+CD25+) en la sangre periférica o en el LCR, y la concentración incrementada de neopterina en el líquido cefalorraquídeo debido a inflamación medular, en comparación con los PA y las personas normales sanas.
La gravedad de los pacientes con MAH puede diagnosticarse a partir de la proporción entre la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 en LCR/células de sangre periférica, en referencia al informe de que existe una correlación entre la gravedad de la MAH y la proporción de cantidad de ADN provírico de HTLV-1 en LCR/células de sangre periférica (Matsuura et al, Journal of Neuroimmune Pharmacology, 2010; 5: 310-325).
También se examinó la gravedad en referencia al informe de que está correlacionada con la cantidad de ARNm de Tax de HTLV-1 o la proporción de cantidad de ARNm de Tax de HTLV-1/cantidad de ADN provírico de HTLV1 (Yamano et al., Blood, 2002;99: 88-94).
En la presente invención, un portador asintomático de HTLV-1 indica que en el paciente se ha establecido la infección por virus HTLV-1, aunque no se observan síntomas clínicos. La infección por el virus HTLV-1 se detecta debido a la presencia de título de anticuerpo de HTLV-1 en la sangre periférica.
Las células infectadas por HTLV-1 en el procedimiento terapéutico de la presente exposición y el agente terapéutico de la presente invención puede incluir células T CD4+, células T CCR4+, células T CD4+CD25+, células T CD4+CD25+Foxp3low, células T CD4+CD25+CCR4+, células T CD4+CD25+CCR4+Foxp3low, células T CD4+CD25+CCR4+Foxp3low IFN-Y+, células T CD8+CCR4+ o similares.
Incluye preferentemente cualquiera seleccionada de entre células T CD4+CD25+CCR4+, células T CD4+CD25+CCR4+ Foxp3low y células T CD4+CD25+CCR4+Foxp3low IFN-Y+, que son células T CCR4+, y más preferentemente, células T CD4+CD25+CCR4+Foxp3low IFN-Y+ (Tmah).
Las células T CD8+ citotóxicas, que son específicas de la proteína transactivadora Tax de HTLV-1, se encuentran incrementadas en la sangre periférica de los pacientes con MAH en comparación con portadores asintomáticos de HTLV- y personas normales; como resultado, causa una inflamación crónica del tejido infectado por HTLV-1 (Yamano et al., Blood, 2002; 99: 88-94). Por este motivo, las células T CD8+ CCR4+ pueden ser células diana del procedimiento terapéutico y el agente terapéutico de la presente invención.
Las células infectadas por HTLV-1 que son la diana del procedimiento terapéutico y del agente terapéutico de la presente invención incluyen, además, células T CD4+CD25+ entre las células infectadas por HTLV-1 en la sangre periférica de los pacientes con MAH (Yamano et al., J. Exp. Med., 2004; 199; 1367-1377).
Las células T CD4+CD25+ son células que actúan como reservorio para el HTLV-1 en las células de sangre periférica de las personas infectadas por HTLV-1, y la infección por HTLV-1 de las células T reguladoras (en lo sucesivo abreviadamente Treg) contenidas en la fracción de células T CD4+CD25+ y regulada por la expresión del factor de transcripción cabeza de tenedor 3 (Foxp3), resulta en la reducción dependiente de Tax de la expresión de Foxp3, y en la reducción o deleción de las funciones reguladoras de las células T (Yamano et al., J. Clin. Invest., 2005; 115: 1361-1368). Por lo tanto, las células T CD4+CD25+Foxp3low también se encuentran incluidas como las células diana del procedimiento terapéutico de la presente exposición y el agente terapéutico de la presente invención.
Entre las células infectadas por HTLV-1 que son la diana del procedimiento terapéutico de la presente exposición y del agente terapéutico de la presente invención se incluyen células T CCR4+ y células T CD4+CD25+CCR4+ que presentan una cantidad incrementada de ADN provírico de HTLV-1 entre las células infectadas por HTLV-1 en la sangre periférica de los pacientes con MAH.
Además, las células T CCR4+, las células T CD4+CD25+CCR4+ y las células T CD4+CD25+CCR4+Foxp3low también se encuentran incluidas como las células diana del procedimiento terapéutico y el agente terapéutico de la presente invención, basadas en el informe de que la expresión de Foxp3 se encuentra reducida, la expresión de interferón-Y (IFN-y) y las expresiones de las interleuquinas (IL)-2, IL-4, IL-10 e IL-17 se encuentran reducidas específicamente en las células T CD4+CD25+CCR4+ infectadas por HTLV-1 (Yamano et al, PLoS One, 2009; 4; e6517).
Existe una correlación positiva entre la proporción de células T CD4+CD25+CCR4+IFN-Y+ en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de pacientes con MAH y la cantidad de neopterina relacionada con la inflamación espinal de pacientes con MAH o la gravedad de la MAH. Por otra parte, existe una baja correlación entre la cantidad de ADN provírico del HTLV-1 en la sangre periférica de los pacientes con MAH y la cantidad de neopterina o la gravedad de la MAH. Por lo tanto, se ha propuesto que la gravedad de la MAH está más correlacionada con la cantidad incrementada de células T infectadas por HTLV-1 con cambios funcionales tales como una producción de IFN-y incrementada, que la cantidad absoluta de células T infectadas por HTLV-1 en la sangre periférica de los pacientes.
Por lo tanto, las células infectadas por HTLV-1 que son la diana del procedimiento terapéutico de la presente exposición y del agente terapéutico de la presente invención pueden incluir células T con el fenotipo específico CD4+CD25+CCR4+Foxp3low IFN-Y+, es decir, células patogénicas de MAH (en lo sucesivo, abreviadamente Tmah en algunos casos) (Araya et al., Viruses, 2011; 3: 1532-1548.).
En la presente invención, las células CD4+, CD8+, CD25+, CCR4+ o IFN-Y+ indican poblaciones celulares que muestran una intensidad de fluorescencia sustancialmente superior a la de un anticuerpo de control negativo en el análisis de citometría de flujo (en lo sucesivo, abreviadamente ACF) mediante la utilización de un anticuerpo que se une específicamente a cada molécula.
En detalle, en el caso de las proteínas de membrana celular, las células pueden teñirse directamente con un anticuerpo específico para cada molécula de antígeno, y en el caso de las proteínas secretorias, las células pueden teñirse mediante la realización de un tratamiento de permeación membranal utilizando un surfactante apropiado o similar, y el tratamiento de fijación de las proteínas.
En la presente invención, las células Foxp3low se refieren a células que presentan una expresión reducida de Foxp3. Las células que presenta una expresión reducida de Foxp3 se refieren al nivel de expresión de Foxp3 idéntico al de las células CD4+CD25+CD45RO' y pueden seleccionarse mediante la comparación de su nivel de expresión de Foxp3 con el de la población celular. Además, entre las células Foxp3low se incluyen células en las que no se detecta una expresión sustancial de Foxp3.
En la presente invención, las poblaciones celulares anteriormente indicadas pueden seleccionarse mediante la utilización de los anticuerpos siguientes por sí solos o en una combinación de ellos.
Anticuerpo anti-CD4 (OKT4; eBioscience, San Diego, CA), anticuerpo anti-CD25 (M-A251; BD Biosciences, San Diego, CA), anticuerpo anti-CCR4 humano (1G1; BD Biosciences), anticuerpo monoclonal de ratón anti-CCR4 humano (KM2160, Niwa et al., Cancer Res., 2004; .64: 2127-2133), anticuerpo anti-Foxp3 (PCH101; eBioscience) y anticuerpo anti-IFN-Y (B27; BD Biosciences).
El procedimiento terapéutico de la presente exposición incluye un procedimiento terapéutico que comprende reducir el número de células infectadas por HTLV-1 en la sangre periférica o en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes con MAH mediante la administración in vivo de anticuerpo anti-CCR4 humano en pacientes con MAH o los PA.
En detalle, el procedimiento terapéutico de la presente exposición incluye un procedimiento terapéutico que comprende reducir el número de células infectadas por HTLV-1 en la sangre periférica o el líquido cefalorraquídeo de pacientes con MAH, inhibiendo o eliminando simultáneamente las células diana, tales como células T CD4+, las células T CCR4+, las células T CD4+CD25+, las células T CD4+CD25+Foxp3low, las células T CD4+CD25+CCR4+, las células T CD4+CD25+CCR4+Foxp3low, las células T CD4+CD25+CCR4+Foxp3low IFN-Y+y las células T CD8+CCR4+ mediante la utilización del anticuerpo anti-CCR4 humano.
En la presente invención, el significado de reducir el número de células infectadas por HTLV-1 en la sangre periférica o el líquido cefalorraquídeo de los pacientes con MAH es el siguiente. Generalmente, mientras que las PBMC proliferantes espontáneamente en personas sanas normales prácticamente no proliferaron espontáneamente in vitro sin estimulación de anticuerpos, citoquinas, compuestos químicos o similares, las PBMC de los pacientes con MAH proliferan espontáneamente incluso sin estimulación particular. Por lo tanto, en la presente invención, la reducción del número de células infectadas por HTLV-1 en la sangre periférica o en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes con MAH incluye reducir el número de células infectadas por HTLV-1 mediante la inhibición de la proliferación espontánea de las PBMC de los pacientes con MAH utilizando el anticuerpo anti-CCR4 humano.
Incluye, además, la reducción del número de células infectadas por HTLV-1 debido a la inhibición específica de la proliferación de las células infectadas por HTLV-1 por el anticuerpo anti-CCR4 humano o debido a citotoxicidad o eliminación de las células infectadas por HTLV-1 por la actividad efectora del anticuerpo anti-CCR4 humano.
En la presente invención, el significado de inhibir la proliferación celular de las células infectadas por HTLV-1 de la sangre periférica de los pacientes con MAH indica la reducción o la inhibición de la proliferación espontánea de las PBMC al tratar las PBMC de los pacientes con MAH con el anticuerpo anti-CCR4 humano.
La reducción o la inhibición de la proliferación celular espontánea puede someterse a ensayo mediante la medición de la capacidad de proliferación celular de las PBMC, por ejemplo, mediante incorporación de la timidina-3H, yoduro de propidio (PI) o similar, la tinción del antígeno nuclear de células en proliferación (ANCP), la tinción con Ki-67 y la utilización de un reactivo colorante, tal como sal de tetrazolio o similar.
Además, el procedimiento terapéutico de la presente exposición incluye un procedimiento terapéutico que comprende reducir la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 en la sangre periférica y el líquido cefalorraquídeo de pacientes con MAH mediante la utilización del anticuerpo anti-CCR4 humano.
En la presente invención, el significado de reducir la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 en la sangre periférica de pacientes con MAH es el siguiente. Indica una reducción de la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 incluido en las PBMC de los pacientes con MAH, una reducción del número de las propias células infectadas por HTLV-1 en las PBMC, una reducción de las nuevas infecciones de células en las PBMc (reducción de la tasa de infección).
La cantidad de ADN provírico de HTLV-1 puede medirse basándose en el procedimiento conocido (Nagai et al., Journal of Infectious Diseases; 2001; 183; 197-205). Es decir, el número de copia de ADN provírico de HTLV-1 en las PBMC puede medirse mediante amplificación del fragmento parcial del gen pX de HTLV-1 utilizando un cebador específico y ADNc derivado de las PBMC de pacientes con MAH como molde.
Por lo tanto, la presente exposición incluye un procedimiento terapéutico que comprende reducir la proliferación celular de las células infectadas por el virus HTLV-1.
El procedimiento terapéutico de la presente exposición incluye un procedimiento terapéutico que comprende inhibir la producción de citoquinas de las PBMC en la sangre periférica y de las células en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes con MAH utilizando el anticuerpo anti-CCR4 humano.
En la presente invención, el anticuerpo anti-CCR4 humano es capaz de inhibir la producción de por lo menos una citoquina seleccionada de entre IFN-y, el factor a de necrosis tumoral (TNF-a), interleuquina-2 (IL-2), IL-6, IL-10 e IL-17, que son producidas por las PBMC y por las células en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes con MAH.
En la presente invención, el significado de inhibir la producción de citoquinas de las células infectadas por HTLV-1 en la sangre periférica de los pacientes con MAH indica supresión o inhibición de la producción de citoquinas mediante tratamiento de las PBMC de los pacientes con MAH utilizando el anticuerpo anti-CCR4 humano.
Siempre que pueda confirmarse la inhibición de la producción de las citoquinas mediante la medición de una concentración de citoquinas en el plasma o suero recogido de pacientes con MAH, o mediante la medición de la concentración de citoquinas en un sobrenadante de cultivo que se produce durante la proliferación celular espontánea de las PBMc recogidas a partir de la sangre periférica de los pacientes con MAH.
La concentración de las citoquinas puede medirse mediante el procedimiento de ensayo de inmunosorción ligada a enzima (ELISA), procedimiento de ELISA de tipo sándwich, procedimiento de radioinmunoensayo (RIA), citometría de flujo (c Mf ) o similar, en el que se utiliza un anticuerpo específico de cada citoquina. Específicamente, la concentración de citoquina puede medirse mediante la utilización de un kit de matriz de perlas citométricas (CBA, por sus siglas en inglés) BD™ (BD Biosciences).
El anticuerpo anti-CCR4 humano utilizado en la presente exposición y el anticuerpo anti-CCR4 humano incluido en el agente terapéutico de la presente exposición incluyen cualquier anticuerpo anti-CCR4 humano y un fragmento de anticuerpo del mismo, con la condición de que se una específicamente a CCR4 y preferentemente, un anticuerpo que se una específicamente a la región extracelular de CCR4, un anticuerpo que inhibe la unión de TARC/CCL17 o MDC/CCL22 a CCR4, un anticuerpo con una actividad efectora, un anticuerpo que se une a la región extracelular de CCR4 y presenta una actividad efectora, un anticuerpo que se une a la región extracelular de CCR4 pero que no se une a una plaqueta, un anticuerpo que se une a la región extracelular de CCR4 pero no se une a una plaqueta y presenta una actividad efectora o similar.
La CCR4 humana es un receptor de siete dominios transmembranales acoplado con proteína G, clonado como K5-5, procedente de la línea celular basofílica inmadura humana KU-812 y presenta una secuencia de aminoácidos representada por SEC ID n° 9. Las regiones extracelulares de CCR4 son las posiciones 1 a 39, las posiciones 99 a 111, las posiciones 176 a 206 y las posiciones 268 a 284 en la secuencia de aminoácidos, y las regiones intracelulares son las posiciones 68 a 77, las posiciones 134 a 150, las posiciones 227 a 242 y las posiciones 309 a 360 en la secuencia de aminoácidos (UnitProtKB/Swiss-Prot, ID: P51679).
Es conocido que la TARC (quimioquina reguladora de la actividad del timo) producida por las células del timo (J. Biol. Chem., 271,21514, 1996) y la MDC (quimioquina derivada de macrófagos) aislada a partir de macrófagos (J. Exp. Med., 185, 1595, 1997), también conocida como STCP-1 (proteína quimiotáctica 1 de células T estimuladas) (J. Biol. Chem., 272, 25229, 1997), se unen específicamente a Cc R4.
Por lo tanto, un anticuerpo anti-CCR4 humano utilizado en la presente invención incluye un anticuerpo que se une a un epítopo incluido en la región extracelular en las posiciones 1 a 39, las posiciones 99 a 111, las posiciones 176 a 206 y las posiciones 268 a 284 en la secuencia de aminoácidos de la proteína CCR4, preferentemente un anticuerpo que se une a un epítopo incluido en la secuencia de aminoácidos en las posiciones 1 a 39 del extremo N-terminal de la proteína CCR4, y más preferentemente, un anticuerpo que se une a un epítopo incluido en la secuencia de aminoácidos en las posiciones 2 a 29 de la proteína CCR4.
El anticuerpo anti-CCR4 humano utilizado en la presente invención incluye uno cualquiera de entre un anticuerpo monoclonal y un anticuerpo policlonal, y preferentemente un anticuerpo monoclonal que se une a un único epítopo.
El anticuerpo monoclonal incluye uno cualquiera de entre un anticuerpo monoclonal producido a partir de un hibridoma y un anticuerpo recombinante producido mediante una técnica de recombinación genética.
Preferentemente se utiliza un anticuerpo quimérico humano (en lo sucesivo también denominado anticuerpo quimérico), un anticuerpo humanizado [también denominado anticuerpo injertado con región determinante de complementariedad (CDR) humana] y un anticuerpo humano con el fin de reducir la inmunogenicidad en el ser humano.
El anticuerpo quimérico humano es un anticuerpo compuesto de una región variable de cadena pesada (en lo sucesivo abreviadamente VH) y una región variable de cadena ligera (en lo sucesivo abreviadamente VL) de un anticuerpo de animal no humano, y una región constante de cadena pesada (en lo sucesivo abreviadamente CH) y una región constante de cadena ligera (en lo sucesivo abreviadamente CL) de un anticuerpo humano. El tipo de animal para la región variable no se encuentra particularmente limitado, con la condición de que el animal pueda utilizarse para crear un hibridoma, tal como un ratón, rata, hámster, conejo o similar.
El anticuerpo quimérico humano puede prepararse mediante la obtención de ADNc codificantes de VH y VL de un anticuerpo de un animal no humano que se une específicamente a CCR4 humano, insertando los ADNc en un vector de expresión que presenta genes codificantes de CH y CL de un anticuerpo humano, de manera que se construye un vector de expresión de anticuerpo quimérico humano, e introduciendo el vector en células animales para la expresión.
La CH del anticuerpo quimérico humano no se encuentra particularmente limitada, con la condición de que pertenezca a la inmunoglobulina humana (en lo sucesivo, abreviadamente Ig_h), y preferentemente de la clase IgG_h. La CL del anticuerpo quimérico humano no se encuentra particularmente limitada, con la condición de que pertenezca a Ig_h.
El anticuerpo humanizado es un anticuerpo que se prepara mediante injertación de la región determinante de complementariedad (en lo sucesivo, abreviadamente Cd R) de VH y VL de un anticuerpo de animal no humano en el sitio apropiado de VH y VL del anticuerpo humano. El anticuerpo con injertación de CDR humana puede prepararse mediante construcción de ADNc codificantes de regiones variables (en lo sucesivo, abreviadamente regiones V) en las que las CDR de VH y VL de un anticuerpo de animal no humano, que se une específicamente a CCR4, se injertan en los marcos (en lo sucesivo, abreviadamente FR) de VH y VL de un anticuerpo humano arbitrario, mediante la inserción de los ADNc en un vector de expresión con ADN codificantes de CH y CL de anticuerpo humano para construir un vector de expresión de anticuerpo humanizado, seguido de la introducción del vector de expresión en una célula animal para la expresión. Las secuencias de aminoácidos de las FR de VH y VL de un anticuerpo humano no se encuentran particularmente limitadas, con la condición de que se obtengan de un anticuerpo humano.
La CH del anticuerpo humanizado no se encuentra particularmente limitada, con la condición de que pertenezca a Ig_h, y preferentemente de la clase IgG_h. La CL del anticuerpo humanizado no se encuentra particularmente limitada, con la condición de que pertenezca a Ig_h.
El fragmento de anticuerpo anti-CCR4 humano incluido en el agente terapéutico de la presente invención incluye fragmentos de los anticuerpos indicados anteriormente. El tipo del fragmento de anticuerpo no se encuentra particularmente limitado, y entre los ejemplos del mismo se incluyen Fab, Fab', F(ab')2, scFv, diacuerpos, dsFv, péptidos que contienen CDR o similares.
El Fab es un fragmento de anticuerpo que presenta un peso molecular de aproximadamente 50.000 y una actividad de unión a antígeno, de entre los fragmentos obtenidos mediante el tratamiento de IgG con papaína. El Fab del anticuerpo anti-CCR4 humano puede prepararse mediante tratamiento del anticuerpo anti-CCR4 humano con papaína o mediante la inserción de ADN codificante de Fab del anticuerpo en un vector de expresión, y la introducción del vector en un procariota o eucariota para expresar el Fab.
El fragmento F(ab')2 es un fragmento de anticuerpo que presenta un peso molecular de aproximadamente 100.000 y una actividad de unión a antígeno, de entre los fragmentos obtenidos mediante tratamiento de la IgG con pepsina (proteasa). El fragmento F(ab')2 del anticuerpo anti-CCR4 humano puede prepararse mediante tratamiento del anticuerpo anti-CCR4 humano con pepsina o mediante la unión del fragmento Fab' (indicado posteriormente) mediante un enlace tioéter o un enlace disulfuro.
El fragmento Fab' es un fragmento de anticuerpo que presenta un peso molecular de aproximadamente 50.000 y una actividad de unión a antígeno, que se obtiene mediante el corte de un enlace disulfuro de la región bisagra del fragmento F(ab')2. El fragmento Fab' del anticuerpo anti-CCR4 humano puede prepararse mediante tratamiento del fragmento F(ab')2 de anticuerpo anti-CCR4 humano con ditiotreitol o mediante inserción de ADN codificante de un Fab' del anticuerpo en un vector de expresión e introduciendo el vector en un procariota o eucariota para expresar el fragmento Fab'.
El fragmento scFv es un fragmento de anticuerpo que presenta una actividad de unión a antígeno, que se obtiene uniendo un VH y un VL mediante la utilización de un conector peptídico apropiado. El fragmento scFv del anticuerpo anti-CCR4 humano puede prepararse mediante la obtención de ADNc codificantes de VH y VL del anticuerpo anti-CCR4 humano, la construcción de ADN codificantes de scFv, la inserción del ADN en un vector de expresión y, a continuación, la introducción del vector de expresión en un procariota o eucariota para expresar el fragmento scFv.
El diacuerpo es un fragmento de anticuerpo en el que el fragmento scFv forma un dímero, y presenta una actividad de unión a antígeno divalente. El diacuerpo del anticuerpo anti-CCR4 humano puede prepararse mediante la obtención de ADNc codificantes de VH y VL del anticuerpo anti-CCR4 humano, la construcción de ADN codificantes del diacuerpo, la inserción del ADN en un vector de expresión y, a continuación, la introducción del vector de expresión en un procariota o eucariota para expresar el diacuerpo.
El fragmento dsFv es un fragmento de anticuerpo obtenido mediante la unión de polipéptidos, en la que un residuo aminoácido de cada uno de VH y VL se sustituye por un residuo de cisteína, mediante un enlace disulfuro entre los residuos de cisteína. El fragmento dsFv del anticuerpo anti-CCR4 humano puede prepararse mediante la obtención de ADNc codificantes de VH y VL del anticuerpo anti-CCR4 humano, la construcción de ADN codificantes de dsFv, la inserción del ADN en un vector de expresión y, a continuación, la introducción del vector de expresión en un procariota o eucariota para expresar el fragmento dsFv.
El péptido que contiene CDR es un péptido que contiene por lo menos una región de CDR de VH o VL. El péptido que contiene el CDR del anticuerpo anti-CCR4 humano puede prepararse mediante la obtención de ADN codificante de CDR de VH y VL del anticuerpo anti-CCR4 humano, la inserción del ADN en un vector de expresión y, a continuación, la introducción del vector de expresión en un procariota o eucariota con el fin de expresar el péptido. Además, el péptido que contiene el CDR del anticuerpo anti-CCR4 humano puede prepararse mediante un procedimiento de síntesis química, tal como un procedimiento de Fmoc (procedimiento de fluorenilmetiloxicarbonilo), procedimiento de t-butiloxicarbonilo o similar.
En la presente invención, la actividad efectora se refiere a una actividad causada mediante la región Fc de los anticuerpos y son conocidas la actividad de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (actividad de ADCC, por sus siglas en inglés), la actividad de citotoxicidad dependiente del complemento (actividad de CDC) o la fagocitosis dependiente de anticuerpos (actividad de ADP, por sus siglas en inglés) por fagocitos, tales como macrófagos o células dendríticas.
Los procedimientos conocidos de control de la actividad efectora son un procedimiento de control de la cantidad de fucosa (también denominado "fucosa nuclear") que se une a la N-acetilglucosamina (GlcNAc) mediante un enlace a l-6 en un extremo reductor de una cadena sacárida unida a N de tipo complejo que está unida a asparagina (Asn) en la posición 297 según el índice EU (Kabat et al., Sequence of Proteins of immunological interests, 5a edición, 199l) en una región Fc de un anticuerpo (documentos WO2005/035586, WO2002/31140 y WO00/61739), un procedimiento de control de la actividad efectora mediante la modificación de los residuos aminoácidos de la región Fc del anticuerpo, o similares.
La actividad efectora del anticuerpo puede incrementarse o reducirse mediante el control de la cantidad de fucosa nuclear en una cadena sacárida enlazada a N de tipo complejo que está unida a la región Fc del anticuerpo. Como procedimiento para reducir el contenido de fucosa que está unida a una cadena sacárida enlazada a N de tipo complejo unida a Fc del anticuerpo, puede obtenerse un anticuerpo al que no se encuentra unida fucosa, mediante la expresión de un anticuerpo utilizando una célula CHO que es deficiente en gen de a1,6-fucosiltransferasa (FUT8).
El anticuerpo al que no se encuentra unida ninguna fucosa presenta una elevada actividad de ADCC. Por otra parte, como procedimiento para incrementar el contenido de fucosa que está unida a una cadena sacárida enlazada a N de tipo complejo unida a Fc del anticuerpo, puede obtenerse un anticuerpo al que se encuentra unida fucosa, mediante la expresión de un anticuerpo utilizando una célula huésped en la que se ha introducido el gen de a1,6-fucosiltransferasa. El anticuerpo al que se encuentra unida alguna fucosa presenta una actividad de ADCC inferior que la del anticuerpo al que no se encuentra unida ninguna fucosa.
Además, mediante la modificación del residuo o residuos aminoácidos en la región Fc del anticuerpo, puede incrementarse o reducirse la actividad de ADCC o de CDC. La modificación del residuo o residuos aminoácidos en la región Fc se lleva a cabo para incrementar o reducir la actividad de unión a FcyR, controlando de esta manera la actividad de ADCC. La modificación del residuo o residuos aminoácidos en la región Fc se lleva a cabo para incrementar o reducir la actividad de unión del complemento, controlando de esta manera la actividad de CDC.
Por ejemplo, la actividad de CDC del anticuerpo puede incrementarse mediante la utilización de la secuencia de aminoácidos de la región Fc indicada en la especificación del documento US2007/0148165. Además, la actividad de ADCC o la actividad de CDC puede incrementarse o reducirse mediante la modificación de los residuos aminoácidos tal como se indica en las especificaciones de los documentos
US6.737.056, US7.297.775, US7.317.091 y WO2005/070963.
El anticuerpo anti-CCR4 humano utilizado en el procedimiento terapéutico de la presente exposición y el agente terapéutico de la presente invención incluyen un anticuerpo anti-CCR4 humano que se une a un epítopo incluido en las posiciones 2 a 29 del extremo N-terminal de la proteína CCR4, un anticuerpo anti-CCR4 humano que se une a dicho epítopo para presentar actividad de ADCC, un anticuerpo anti-CCR4 humano que incluye los CDR 1 3 de la cadena pesada (cadena H) que contienen las secuencias de aminoácidos representadas por cada una de las SEC ID n.° 1 a n.° 3 y los CDR 1-3 de la cadena ligera (cadena L) que contienen las secuencias de aminoácidos representadas por cada una de las SEC ID n.° 4 a n.° 6, y un anticuerpo anti-CCR4 humano que incluye VH que contiene la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID n.° 7 y VL que contiene la secuencia de aminoácidos representada por la SEC ID n.° 8. Además, un anticuerpo, en el que la fucosa nuclear unida en la posición 297 de Fc del anticuerpo anteriormente indicado se encuentra en cantidad reducida o nula, resulta preferente. Más particularmente, puede proporcionarse a título de ejemplo un anticuerpo humanizado anti-CCR4 humano (Poteligeo®, denominación general: mogamulizumab).
El procedimiento terapéutico de la presente exposición incluye una terapia de combinación mediante la combinación del anticuerpo anti-CCR4 humano y otros agentes terapéuticos.
En la terapia de combinación utilizada en la presente invención, el anticuerpo anti-CCR4 humano puede utilizarse en combinación con por lo menos un fármaco de combinación seleccionado de entre inmunosupresores y agentes antivirales. En la terapia de combinación utilizada en la presente invención, el fármaco de combinación y el anticuerpo anti-CCR4 humano puede administrarse simultánea o continuamente.
Entre los inmunosupresores se incluyen fármacos adrenocorticoesteroides, tales como prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona o similares; antimetabolitos, tales como azatioprina o similares; inhibidores de calcineurina, tales como ciclosporina, tacrolimus (FK-506) o similares; inhibidores de la quinasa Janus (JAK), tales como tofacitinib, tasocitinib o similares; fármacos CTLA4-Ig preparados mediante fusión del antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) con región Fc de anticuerpo, tales como abatacept; inhibidores de NFkB o similares, que son fármacos capaces de suprimir las reacciones inmunitarias excesivas del MAH. Además, también pueden utilizarse derivados de los fármacos indicados anteriormente que actúan de la misma manera sobre la molécula diana de cada fármaco.
Entre los agentes antivirales se incluyen citoquinas antivirales, tales como IFN-a o similares, inhibidores de la transcriptasa inversa, tales como azidotimidina, o similares.
Típicamente se utilizan entre 10 y 60 mg de prednisolona para los síntomas de inflamación crónica de los pacientes con MAH. Sin embargo, debido a que la administración a largo plazo de la prednisolona causa efectos adversos, tales como obesidad, diabetes, osteoporosis, glaucoma, enfermedades infecciosas o similares, resulta necesario controlar la cantidad administrada según los síntomas de inflamación de los pacientes con MAH.
La terapia de combinación de la presente exposición ejerce efectos antiinflamatorios más fuertes mediante la utilización del anticuerpo anti-CCR4 humano en combinación con una dosis relativamente baja de adrenocorticoesteroide. Por lo tanto, la terapia de combinación de la presente exposición incluye un procedimiento terapéutico de utilización del anticuerpo anti-CCR4 humano en combinación con la dosis baja de adrenocorticoesteroide simultánea o continuamente. Mediante la utilización del anticuerpo anti-CCR4 humano, también está incluida la utilización a largo plazo de la dosis baja de adrenocorticoesteroide. Además, incluye un procedimiento terapéutico de utilización del anticuerpo anti-CCR4 humano en combinación con la dosis baja de adrenocorticoesteroide simultánea o continuamente, que se caracteriza por la reducción o bloqueo de la aparición de sucesos adversos que acompañan a la utilización a largo plazo del fármaco adrenocorticoesteroide mediante la terapia de combinación de la presente exposición. En la terapia de combinación de la presente exposición, el anticuerpo anti-CCR4 humano y el adrenocorticoesteroide pueden administrarse simultánea o continuamente.
En la presente invención, la dosis baja de adrenocorticoesteroide es, por ejemplo, de entre 1 y 10 mg de prednisolona y, preferentemente, de 9 mg, 8 mg, 7 mg, 6 mg, 5 mg, 4 mg, 3 mg, 2 mg y 1 mg del mismo.
Además, el agente terapéutico para los pacientes con MAH y AC de la presente invención pueden incluir un agente terapéutico para los pacientes con MAH y PA que comprenden el anticuerpo anti-CCR4 humano, que se caracteriza por la reducción del número de células infectadas por HTLV-1 en la sangre periférica y líquido cefalorraquídeo de pacientes con MAH, un agente terapéutico para los pacientes con MAH y AC que comprenden el anticuerpo anti-CCR4 humano, que se caracteriza por la reducción de la cantidad de ADN provírico del HTLV-1 en la sangre periférica y líquido cefalorraquídeo de los pacientes con MAH, y un agente terapéutico para los pacientes con MAH y PA que comprenden el anticuerpo anti-CCR4 humano, que se caracteriza por la utilización como diana de por lo menos una célula seleccionada de entre las células T CD4+, células T CD4+CD25+ y células T CD8+ presentes en la sangre periférica y líquido cefalorraquídeo de los pacientes con MAH.
El agente terapéutico para los pacientes con MAH y los PA de la presente invención incluye cualquier agente
terapéutico, con la condición de que sea un agente terapéutico que comprenda el anticuerpo anti-CCR4 humano con la actividad anteriormente indicada como ingrediente activo, y preferentemente se proporciona en forma de una formulación de fármaco que se prepara típicamente mediante la mezcla con uno o varios portadores farmacéuticamente aceptables según cualquier procedimiento bien conocido en los campos farmacéuticos.
Preferentemente, se utiliza una solución aséptica que se disuelve en un portador acuoso, tal como agua, o una solución acuosa de sal, glicina, glucosa o albúmina humana. También resulta posible añadir un aditivo farmacéuticamente aceptable, tal como tampón o agente de tonicidad para que la solución de preparación sea más similar a las condiciones fisiológicas y entre los ejemplos del mismo se incluyen acetato sódico, cloruro sódico, lactato sódico, cloruro potásico, citrato sódico o similar. También puede conservarse mediante liofilización y, en el uso real, puede utilizarse mediante disolución en un solvente apropiado.
Con respecto a la vía de administración del agente terapéutico de la presente invención, resulta preferido utilizar la vía más eficaz para el tratamiento. Entre los ejemplos de la misma se incluyen la administración oral y la administración parenteral, tal como la administración intraoral, traqueobronquial, intrarrectal, subcutánea, intramuscular, intratecal e intravenosa. Resulta preferida la administración intratecal o intravenosa.
Entre los ejemplos de la preparación adecuados para la administración oral pueden incluirse la emulsión, el jarabe, la cápsula, la tableta, los polvos, los gránulos o similares. Por ejemplo, puede prepararse una preparación líquida, tal como una emulsión y jarabe, utilizando como aditivos, agua, sacáridos, tales como sucrosa, sorbitol y fructosa; glicoles, tales como polietilenglicol y propilenglicol; aceites, tales como aceite de sésamo, aceite de oliva y aceite de soja; antisépticos, tales como ésteres de ácido p-hidroxibenzoico; saborizantes, tales como saborizante de fresa y saborizante de hierbabuena, o similares.
Pueden prepararse cápsulas, tabletas, polvos, gránulos o similares mediante la utilización de excipientes, tales como lactosa, glucosa, sucrosa, manitol o similar; agentes desintegrantes, tales como almidón, alginato sódico o similar; lubricantes, tales como estearato de magnesio, talco o similar; ligantes, tales como alcohol polivinílico, hidroxipropilcelulosa, gelatina o similar; surfactantes, tales como éster de ácido graso o similar; plastificadores, tales como glicerina o similar, a modo de aditivos.
Entre los ejemplos de la preparación adecuados para la administración parenteral pueden incluirse una formulación inyectable, supositorio, pulverizador neumático o similar. Por ejemplo, se prepara una formulación inyectable mediante la utilización de un portador que incluye una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de las mismas. Se prepara un supositorio mediante la utilización de un portador, tal como manteca de cacao, grasa hidrogenada, ácido carboxílico o similar. Se prepara un pulverizador neumático mediante la utilización, por ejemplo, de un portador que no estimule el anticuerpo mismo, y la boca y membranas mucosas de las vías respiratorias de la persona que recibirá la administración, y que dispersa el anticuerpo en forma de partículas finas y hace que la absorción resulte sencilla.
Entre los ejemplos específicos del portador se incluyen lactosa, glicerina o similar. Según la propiedad del anticuerpo y el portador utilizados, resulta posible preparar aerosol, polvos secos o similar. Además, incluso en la preparación parenteral, pueden añadirse componentes ejemplificados como aditivos en la preparación oral.
La dosis o frecuencia de administración del agente terapéutico de la presente invención varía según el efecto terapéutico deseado, el procedimiento de administración, el periodo de tratamiento, la edad, el peso corporal o similar y, habitualmente, es de entre 1 pg/kg y 10 mg/kg al día para un adulto.
Además, el agente terapéutico para los pacientes con MAH y los PA de la presente invención incluye un agente terapéutico para la MAH que comprende el anticuerpo anti-CCR4 humano y una dosis baja de adrenocorticoesteroide, y un agente terapéutico para el MAH que comprende el anticuerpo anti-CCR4 humano y adrenocorticoesteroide, que se caracteriza mediante la utilización del mismo en combinación con la dosis baja de adrenocorticoesteroide, un agente terapéutico para la MAH que comprende el anticuerpo anti-CCR4 humano y adrenocorticoesteroide, que se caracteriza por la utilización del mismo en combinación con la dosis baja de adrenocorticoesteroide simultánea o secuencialmente, un agente terapéutico que comprende el anticuerpo anti-CCR4 humano y una dosis baja de adrenocorticoesteroide, que se caracteriza por la utilización de la dosis baja de adrenocorticoesteroide durante un periodo de tiempo prolongado, un agente terapéutico que comprende el anticuerpo anti-CCR4 humano y la dosis baja de adrenocorticoesteroide, que se caracteriza por la utilización de la dosis baja de adrenocorticoesteroide simultánea o secuencialmente durante un periodo de tiempo prolongado.
El procedimiento terapéutico para la MAH mediante la utilización del anticuerpo anti-CCR4 humano de la presente exposición y el agente terapéutico para la MAH que comprende el anticuerpo anti-CCR4 humano de la presente invención puede aplicarse en el tratamiento activo de los portadores asintomáticos de HTLV-1 o los pacientes con MAH inactiva. Mediante el tratamiento activo de los PA, puede llevarse a cabo el tratamiento antes de la aparición de la inflamación crónica y, de esta manera, puede inhibirse el daño a los nervios o a los tejidos.
Además, el tratamiento activo de los pacientes con MAH inactiva inhibe las reacciones inflamatorias crónicas,
proporcionando a los pacientes un periodo de recuperación de los daños a los nervios o a los tejidos que se produce durante el periodo activo de la MAH y, de esta manera, resulta muy importante en la mejora de los síntomas y de la calidad de vida (CdV).
En otras palabras, la presente exposición incluye, además, un procedimiento de reducción del riesgo de aparición de la MAH mediante la reducción del número de células infectadas por HTLV-1 en la sangre periférica y líquido cefalorraquídeo del paciente, un procedimiento de reducción del riesgo de aparición de MAH mediante la reducción de la cantidad de ADN provírico del HTLV-1 en la sangre periférica y líquido cefalorraquídeo del paciente, y un procedimiento de reducción del riesgo de aparición de la MAH mediante inhibición de la producción de citoquinas derivadas de las células infectadas por HTLV-1 en la sangre periférica y líquido cefalorraquídeo del paciente; mediante la administración del anticuerpo anti-CCR4 humano en los portadores de HTLV-1 con un riesgo elevado de MAH, que son asintomáticos, aunque presentan cantidades detectables de anticuerpo anti-HTLV-1 y ADN provírico de HTLV-1 en la sangre periférica o líquido cefalorraquídeo.
Además, la presente exposición incluye adicionalmente un agente de prevención de la MAH que comprende el anticuerpo anti-CCR4 humano, que se caracteriza por que reduce el riesgo de aparición y desarrollo de la MAH mediante la reducción del número de células infectadas por HTLV-1 en la sangre periférica y líquido cefalorraquídeo del paciente en los portadores asintomáticos de HTLV-1 con un riesgo elevado de MAH.
Los portadores de HTLV-1 con un riesgo elevado de aparición de MAH pueden distinguirse a partir de un marcador diagnóstico seleccionado de entre título de anticuerpos anti-HTLV-1, cantidad de ADN provírico del HTLV-1, cantidad de ARNm de Tax del HTLV-1, proporción de ARNm de Tax de HTLV-1/ADN provírico de HTLV-1 y número de células T CD4+CD25+ en la sangre periférica o líquido cefalorraquídeo, la concentración de neopterina en el líquido cefalorraquídeo, la proporción de ADN provírico de HTLV-1 en LCR/PBMC, receptor soluble de IL-2 (sIL-2R), concentración de CXCL10, antecedentes familiares de MAH/LTA, o similares.
Con respecto a los pacientes con MAH, específicamente los pacientes con MAH que se reconoce que presentan por lo menos un factor de riesgo seleccionado de entre un nivel elevado de ADN provírico de HTLV-1 en la sangre periférica, un nivel elevado de sIL-2R sérico, un nivel elevado de CXCL10 sérico, antecedentes familiares de MAH/LTA, un nivel elevado de virus en el líquido cefalorraquídeo, un título incrementado de anticuerpo de HTLV-1, niveles elevados de neopterina y CXCL10 pueden ser sujetos para el tratamiento activo. El nivel elevado de cada marcador diagnóstico se refiere a un nivel relativamente elevado entre los pacientes con MAH.
Con respecto a los PA, específicamente los PA que se reconoce que presentan por lo menos un factor de riesgo seleccionado de entre un nivel elevado de ADN provírico de HTLV-1, un nivel elevado de sIL-2R sérico, un nivel elevado de CXCL10 sérico y antecedentes familiares de MAH/LTA, pueden ser PAde alto riesgo.
Por el contrario, los PAque se reconoce que presentan un factor de riesgo seleccionado de entre un nivel bajo de ADN provírico de HTLV-1, un nivel bajo de sIL-2R sérico, un nivel bajo de CXCL10 sérico y ningún antecedente familiar de MAH/LTA, pueden ser PA de bajo riesgo. El nivel elevado de cada marcador diagnóstico se refiere a un nivel relativamente elevado entre PA, e incluye niveles superiores a los valores diagnósticos de MAH.
Además, la presente exposición incluye adicionalmente un procedimiento para reducir la gravedad de la MAH mediante la reducción del número de células infectadas por HTLV-1 en la sangre periférica y líquido cefalorraquídeo del paciente; un procedimiento de reducir de la gravedad de la MAH mediante reducción de la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 en la sangre periférica y líquido cefalorraquídeo del sujeto, y un procedimiento para reducir la gravedad de la MAH mediante la inhibición de la producción de citoquinas derivadas de las células infectadas por HTLV-1 en la sangre periférica y líquido cefalorraquídeo del sujeto; mediante la administración de anticuerpo anti-CCR4 humano, en pacientes con MAH inactiva con alteraciones motoras menores.
Además, la presente exposición incluye un procedimiento para reducir el número de células infectadas por HTLV-1 en la sangre periférica y líquido cefalorraquídeo de pacientes con MAH mediante la utilización del anticuerpo anti-CCR4 humano; un procedimiento para reducir la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 en la sangre periférica y líquido cefalorraquídeo de pacientes con MAH mediante la utilización del anticuerpo anti-CCR4 humano, y un procedimiento para reducir la producción de citoquinas y/o quimioquinas en la sangre periférica y en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con MAH mediante la utilización del anticuerpo de CCR4 humano.
Ejemplos
A continuación, en la presente memoria se describe en detalle la presente invención con referencia a Ejemplos, aunque no se encuentra limitada a los mismos.
[Ejemplo 1] Efecto inhibitorio del anticuerpo anti-CCR4 humano sobre la proliferación espontánea de las PBMC de los pacientes con MAH.
Con el fin de examinar los efectos del anticuerpo anti-CCR4 humano sobre la proliferación celular espontáneas de
las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) en la sangre periférica de pacientes con MAH, se añadió anticuerpo quimérico anti-CCR4 humano KM2760 (patente japonesa n.° 3926153) (en lo sucesivo, en la presente memoria, abreviadamente KM2760) a PBMC aisladas a partir de pacientes con MAH, seguido del cultivo.
A continuación, en la presente memoria, las sangres periféricas de los pacientes con MAH y portadores asintomáticos de HTLV-1 utilizados en los Ejemplos eran muestras obtenidas de cada uno de los sujetos que habían otorgado su consentimiento informado, basándose en la Declaración de Helsinki, que está incluido en el protocolo clínico examinado y aprobado por el Comité ético de la Escuela de medicina de la Universidad de Santa Mariana.
Las PBMC de los pacientes con MAH y los portadores asintomáticos (PA) de HTLV-1 se aislaron a partir de sangres periféricas que se recogieron de 9 pacientes con MAH y 8 portadores asintomáticos de HTLV-1 mediante centrifugación en gradiente de densidad de Ficoll, y se congelaron y almacenaron en nitrógeno líquido hasta el ensayo. Las PBMC aisladas se suspendieron en un medio RPMI1640 que contenía suero de feto bovino al 10 % (en lo sucesivo, en la presente memoria, abreviadamente FBS), penicilina al 1% y estreptomicina al 1% (fabricadas por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (en lo sucesivo, en la presente memoria, abreviadamente medio RPMI) sin estimulación de la proliferación, y se sembraron a una densidad de 1*105 células/100 pl/pocillo en una placa de fondo redondo de 96 pocillos. Se preparó un pocillo al que se había añadido 1 pg/ml de prednisolona (PSL) a modo de control positivo y a los pocillos se añadieron entre 0 y 10 pg/ml de anticuerpo quimérico anti-CCR4 humano KM2760 a modo de anticuerpo de tratamiento. Se llevó a cabo el cultivo bajo las condiciones de 37 °C y 5 % de CO2 durante 6 días.
Tras el cultivo, se añadió 1 pCi de 3H-timidina a cada pocillo y se cultivaron adicionalmente durante 16 horas. Tras el cultivo, se recuperaron las células y se midió la radioactividad específica utilizando un contador de centelleo líquido (Micro Beta) para determinar la tasa de proliferación celular (%) (figuras 1A, 1B). Se consideró que la incorporación de 3H-timidina en el pocillo no tratado con fármaco como 100 % y se determinó la proporción.
Como resultado, la PSL del control positivo mostró una inhibición de la proliferación celular de aproximadamente 50 %, en comparación con el tratamiento de no fármaco. En contraste, el anticuerpo quimérico anti-CCR4 humano KM2760 inhibió la proliferación celular de una manera dependiente de la concentración de anticuerpos; 0.01 pg/ml del mismo mostró una inhibición de la proliferación celular de aproximadamente 80 %, en comparación con el control, y 10 pg/ml del mismo mostraron una inhibición de la proliferación celular equivalente a la de la PSL (figura 1B).
Además, KM2760 inhibió la proliferación celular espontánea, tal como en PBMC derivadas de 1 portador asintomático de HTLV-1 (figura 1A).
Por lo tanto, se reveló que el anticuerpo anti-CCR4 humano inhibió la capacidad de proliferación celular espontánea de las PBMC derivadas de pacientes con MAH y portadores asintomáticos de HTLV-1.
De la misma manera, las PBMC derivadas de pacientes con MAH se cultivaron mediante la adición de 1*10' 6 pg/ml-10 pg/ml de KM2760 y, a los 7 días del cultivo, se contó el número real de células (figura 1C).
Como resultado, 1 pg/ml de PSL redujo el número de células aproximadamente al 50 % en comparación con el tratamiento de no fármaco. Además, KM2760 redujo el número de células de una manera dependiente de la concentración de anticuerpos. En un intervalo de concentraciones muy bajas, de entre 1 pg/ml y 1 ng/ml, se redujo el número de células a aproximadamente 80 % en comparación con el del tratamiento de no fármaco. 10 pg/ml del mismo mostraron una reducción del número de células equivalente a la de 1 pg/ml de PSL.
Estos resultados revelaron que el anticuerpo quimérico anti-CCR4 humano inhibe la capacidad de proliferación celular espontánea de las PBMC de los pacientes con MAH y la proliferación celular espontánea real, reduciendo el número real de células.
[Ejemplo 2] Efecto inhibitorio del anticuerpo anti-CCR4 humano sobre la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 en las PBMC de los pacientes con MAH
Con el fin de examinar los efectos del anticuerpo anti-CCR4 humano quimérico KM2760 sobre la cantidad de provirus de HTLV-1 en las PBMC de los pacientes con MAH, se cultivaron las PBMC derivadas de pacientes con MAH con la adición de KM2760 de la misma manera que en el Ejemplo 1.
Se cuantificó la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 de acuerdo con el procedimiento descrito en Yamano et al. (Blood, 2002; 99: 88-94) y Nagai et al. (J. Infectious Diseases; 2001; 183: 197-205).
A los 7 días de iniciar el cultivo, se recuperaron las células de cada pocillo y las células recuperadas se suspendieron en un tampón que contenía Tris-HCl 50 mM (pH 8.0), EDTA20 mM, NaCl 0.1 M y SDS al 1 % (en lo sucesivo, en la presente memoria, denominado tampón de lisis) y después se añadieron a lo anterior 150 pg/ml de proteinasa K (fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), seguido de la agitación a 55°C durante la noche. A continuación, se extrajeron los ADN genómicos de las PBMC de los pacientes con MAH utilizando
fenol/cloroformo.
Se llevó a cabo una reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (en lo sucesivo, en la presente memoria, abreviadamente PCR) utilizando el ADN genómico extraído como molde y sondas TaqMan para la región pX de HTLV-1 y p-actina humana, y un juego de cebadores de cada gen.
Como muestra estándar de pX de HTLV-1, se utilizó un ADN genómico derivado de la línea celular de rata TARL2 infectada por HTLV1 en la que se había integrado 1 copia/célula de región pX de HTLV-1, y como muestra patrón de p-actina, se utilizó un ADN genómico derivado de las PBMC de una persona normal para llevar a cabo una PCR simultáneamente y para obtener una curva patrón. Se calcularon los números de copias de pX y p-actina de cada muestra utilizando la curva patrón y se determinó la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 mediante la ecuación siguiente (figuras 2A y 2B).
Cantidad de ADN provírico de HTLV-1: número de copia de HTLV-1 (pX) /100 células PBMC = (número de copia de pX) / (número de copia de p-actina/2) x 100
Como resultado, 1 pg/ml de PSL no mostró el efecto de reducción de la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 en las PBMC derivadas de pacientes con MAH, en comparación con el tratamiento de no fármaco, mientras que el anticuerpo anti-CCR4 humano quimérico KM2760 redujo notablemente la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 de una manera dependiente de la concentración de anticuerpo. Una cantidad de 0.01 pg/ml de KM2760 redujo la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 en las PBMC derivadas de pacientes con MAH hasta el 40 % y 1 pg/ml-10 pg/ml de KM2760 redujeron la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 hasta aproximadamente 30 % comparado con el tratamiento de no fármaco (figura 2B).
KM2760 también redujo la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 en las PBMC de los portadores asintomáticos de HTLV-1, al igual que en los pacientes con MAH (figura 2A).
El cultivo se llevó a cabo de la misma manera y se determinó la cantidad absoluta de ADN provírico de HTLV-1 por pocillo (figuras 2C y 2D). Como resultado, 1 pg/ml de PSL redujo la cantidad absoluta de ADN provírico de HTLV-1 en las PBMC derivadas de los pacientes con MAH a 1/3 comparado con el pocillo del tratamiento de no fármaco, mientras que KM2760 redujo la cantidad absoluta de ADN provírico de HTLV-1 de una manera dependiente de la concentración de anticuerpo y 10 pg/ml de KM2760 redujo la cantidad absoluta de ADN provírico de HTLV-1 a aproximadamente 1/6.
De la misma manera que anteriormente, se añadieron 1*10-® pg/ml-10 pg/ml de KM2760 a las PBMC en cultivo derivadas de pacientes con MAH y 7 días después de iniciar el cultivo, se determinaron las cantidades de ADN provírico de HTLV-1 (figura 2E).
Como resultado, 1 pg/ml de PSL prácticamente no redujo la cantidad de ADN provírico, mientras que 0.01 pg/ml-10 pg/ml del anticuerpo anti-CCR4 humano quimérico KM2760 redujeron la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 a 50 %-30 % comparado con el tratamiento de no fármaco.
Por otra parte, con respecto al portador asintomático (PA) de HTLV-1, se añadieron 1*10'2 pg/ml-10 pg/ml de KM2760 a las PBMC en cultivo derivadas de los PA (N=8) de la misma manera que anteriormente y 7 días después de iniciar el cultivo, se determinaron las cantidades de ADN provírico de HTLV-1 (figura 2F).
Como resultado, 1 pg/ml de PSL prácticamente no redujo la cantidad de ADN provírico, mientras que 0.01 pg/ml-10 pg/ml del anticuerpo anti-CCR4 humano quimérico KM2760 redujeron la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 a 1/4-1/5 comparado con el tratamiento de no fármaco.
Estos resultados revelaron que el anticuerpo anti-CCR4 humano quimérico inhibe la proliferación celular de las PBMC de los pacientes con MAH y los PA, y también reduce la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 por célula y, además, la cantidad absoluta de ADN del provirus de HTLV-1 en las PBMC. Además, también se sugería que su efecto inhibitorio de la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 era significativamente superior al de 1 pg/ml de PSL.
De acuerdo con lo anterior, se mostró que el anticuerpo anti-CCR4 humano reduce el número de células infectadas por HTLV-1 de los pacientes con MAH y los PA y, además, reduce la tasa de infección por HTLV-1. Lo anterior indica que el anticuerpo anti-CCR4 humano es capaz de tratar los pacientes con MAH mediante la reducción del número de células infectadas por HTLV-1 y la cantidad de ADN provírico de HTLV-1, y también indica lo mismo sobre los portadores asintomáticos de HTLV1, de manera que resulta eficaz para el tratamiento activo o la prevención antes de la aparición de la MAH.
[Ejemplo 3] Efecto de combinación del anticuerpo anti-CCR4 humano
En referencia a los resultados de que el anticuerpo anti-CCR4 humano presenta un efecto inhibitorio de la proliferación celular de las PBMC derivadas de pacientes con MAH y el efecto de reducir la cantidad de ADN
provírico de HTLV-1, se examinó su efecto en combinación con fármacos adrenocorticoesteroides utilizados clínicamente.
Habitualmente, tras la administración oral de 50 mg de prednisolona en un paciente clínico, su concentración en sangre es de aproximadamente 1 pg/ml, y tras la administración oral de una dosis baja, de 5 mg, de prednisolona en el paciente clínico, su concentración en sangre es de aproximadamente 0.1 pg/ml. Por lo tanto, en el presente experimento se consideró la administración oral de una dosis baja de prednisolona y se examinó el efecto de la combinación con 0.1 pg/ml de prednisolona.
De la misma manera que en el Ejemplo 1, se sembraron PBMC aisladas de la sangre periférica de pacientes con MAH, en una placa de fondo plano de 96 pocillos. Se preparó un pocillo con adición de 0.1 o 1 pg/ml de prednisolona y pocillos con adición de 0.1 pg/ml de prednisolona 0.01-10 pg/ml de anticuerpo anti-CCR4 humano quimérico KM2760 para llevar a cabo los cultivos.
Para el ensayo de proliferación celular mediante incorporación de 3H-timidina, se añadió 3H-timidna 6 días después de iniciar el cultivo, de la misma manera que en el Ejemplo 1 y se cultivó adicionalmente durante 16 horas. Además, se determinó la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 a los 7 días de iniciar el cultivo, de la misma manera que en el Ejemplo 2.
En todos los ensayos, la tasa de proliferación (figuras 3A y 3B) o la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 (figuras 3C y 3D) se representó como un porcentaje, considerando como 100 % el valor en el pocillo bajo tratamiento de no fármaco.
Como resultado, 0.1 o 1 pg/ml de prednisolona inhibió la proliferación celular a aproximadamente 70 % o 50 % comparado con el tratamiento de no fármaco. Además, la adición de 0.1 pg/ml de PSL con KM2760 inhibió la proliferación celular de una manera dependiente de la concentración de anticuerpo en comparación con el tratamiento de no fármaco, y 0.1 pg/ml de PSL 10 pg/ml de KM2760 inhibió la proliferación celular a 20 % comparado con el tratamiento de no fármaco (figuras 3A y 3B).
Por lo tanto, se reveló que la proliferación de las células PBMC de los pacientes con MAH resultaba más fuertemente inhibida por el tratamiento de combinación de dosis baja de PSL y anticuerpo anti-CCR4 humano.
El efecto de combinación de KM2760 con PSL también se confirmó en los portadores asintomáticos de HTLV-1 (figura 3A).
Por otra parte, con respecto a la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 en las PBMC de los pacientes con MAH, 0.1 o 1 pg/ml de prednisolona prácticamente no redujo la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 comparado con el tratamiento de no fármaco.
Sin embargo, el tratamiento de combinación de 0.1 pg/ml de PSL con KM2760 redujo notablemente la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 de una manera dependiente de la concentración de anticuerpo en comparación con el tratamiento de no fármaco, y 0.1 pg/ml de PSL 10 pg/ml de KM2760 redujo la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 a aproximadamente 20 % comparado con el tratamiento de no fármaco (figura 3D).
El efecto de combinación de KM2760 con PSL también se confirmó en los portadores asintomáticos de HTLV-1 (figura 3C).
Además, el resultado de la cuantificación de la cantidad absoluta de ADN provírico de HTLV-1 de cada pocillo (figuras 3E y 3F) mostró que 1 pg/ml de PSL reducía la cantidad absoluta de ADN provírico de HTLV-1 a aproximadamente 50 % comparado con el tratamiento de no fármaco, mientras que PSL+KM2760 redujo adicionalmente la cantidad absoluta de ADN provírico de HTLV-1 a un porcentaje más bajo en todos los pocillos a cualquier concentración.
Por lo tanto, se reveló que la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 en las PBMC de los pacientes con MAH se redujo más fuertemente mediante el tratamiento de combinación de la dosis baja de PSL con el anticuerpo anti-CCR4 humano. Es decir, el adrenocorticoesteroide y el anticuerpo anti-CCR4 humano presentan un efecto sinérgico sobre la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 en las PBMC de los pacientes con MAH.
Estos resultados sugieren que puede conseguirse un elevado efecto terapéutico mediante la combinación de una dosis baja de fármaco adrenocorticoesteroide con el anticuerpo anti-CCR4 humano.
Además, la utilización de una dosis baja de fármaco adrenocorticoesteroide hace posible aplicar el fármaco adrenocorticoesteroide a la terapia durante un periodo de tiempo más prolongado que anteriormente, y reduce la frecuencia de sucesos adversos que acompaña a la utilización de los fármacos adrenocorticoesteroides.
[Ejemplo 4] Efecto inhibitorio del anticuerpo anti-CCR4 humano y fármaco adrenocorticoesteroide sobre
la producción de citoquinas
Con el fin de examinar el efecto inhibitorio del anticuerpo anti-CCR4 humano y el fármaco adrenocorticoesteroide sobre la producción de citoquinas inflamatorias en las PBMC de los pacientes con MAH, se cultivaron las PBMC de pacientes con MAH y se midieron las concentraciones de IFN-y, TNF-a, IL-2, IL-6 e IL-10 en los sobrenadantes de los cultivos.
Se cultivaron las PBMC de los pacientes con MAH durante 7 días de la misma manera que en el Ejemplo 2 y se recuperaron los sobrenadantes después del cultivo. Se midieron las concentraciones de las citoquinas utilizando kits para medir las concentraciones de las citoquinas (todas fabricadas por BD Biosciences), kit Flex de IFNy humano (n.° de cat. 560111), kit Flex de TNFa humano (n.° de cat. 560122), kit Flex de IL-6 humana (n.° de cat.
558276), kit Flex de IL-2 humana (n.° de cat. 558270) y kit Flex de IL-10 humana (n.° de cat. 558274) de la matriz de perlas citométricas BD™ (CBA) (figuras 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 7A, 7B, 8A y 8B).
Como resultado, en comparación con el tratamiento de no fármaco, KM2760 inhibió la producción de IFN-y hasta aproximadamente 50 % (figura 4A), mientras que el tratamiento de combinación de KM2760+PSL inhibió la producción de IFN-y a aproximadamente 10 % a 20 % (figura 4B).
En comparación con el tratamiento de no fármaco, KM2760 inhibió la producción de TNF-a a aproximadamente 30 % (figura 5A), mientras que el tratamiento de combinación de KM2760+PSL inhibió la producción de TNF-a a aproximadamente 10 % o menos (figura 5B).
En comparación con el tratamiento de no fármaco, KM2760 inhibió la producción de IL-6 a aproximadamente 20 % (figura 6A), mientras que el tratamiento de combinación de KM2760+PSL inhibió la producción de IL-6 a aproximadamente 10 % a 20 % (figura 6B).
En comparación con el tratamiento de no fármaco, KM2760 inhibió la producción de IL-2 a aproximadamente 60 % a 70 % (figura 7A), mientras que el tratamiento de combinación de KM2760+PSL inhibió la producción de IL-2 a aproximadamente 30 % a 60% (figura 7B).
En comparación con el tratamiento de no fármaco, KM2760 inhibió la producción de IL-10 a aproximadamente 50 % (figura 8A) y el tratamiento de combinación de KM2760+PSL inhibió la producción de IL-10 en un grado similar (figura 8B).
Conjuntamente, el anticuerpo anti-CCR4 humano quimérico KM2760 inhibió la producción de todas las citoquinas: IFN-y, TNF-a, IL-2, IL-6 e IL-10, producidas en PBMC derivadas de pacientes con MAH de una manera dependiente de la concentración de los anticuerpos, mientras que la prednisolona inhibió la producción de todas las citoquinas: IFN-y, TNF-a, IL-2 e IL-6, excepto IL-10.
Además, el tratamiento de combinación de 0.1 pg/ml de PSL 0.01 pg/ml-10 pg/ml de KM2760 inhibió más fuertemente las producciones de IFN-y, TNF-a e IL-2 que KM2760 por sí solo, e inhibió de manera ligeramente más fuerte la producción de IL-6 que KM2760 por sí solo. El tratamiento de combinación de PSL+KM2760 no afectó a la producción de IL-10.
Por lo tanto, se sugiere que, debido a que el anticuerpo anti-CCR4 humano inhibe la producción de las citoquinas inflamatorias en las PBMc de los pacientes con mA h , el anticuerpo anti-CCR4 humano es capaz de inhibir la inflamación crónica mediante la inhibición de las células T CD4+CD25+CCR4+Foxp3lowIFN-Y+ (Tmah) y mediante la supresión de la proliferación de las células T CD8+ específicas de Tax.
Se sugiere, además, que debido a que las producciones de las citoquinas de Th1, IFN-y, TNF-a e IL-2 puede inhibirse más eficazmente mediante el tratamiento de combinación con la dosis baja de fármaco adrenocorticoesteroide, la Tmah, una célula patogénica de la MAH, puede inhibirse, y la proliferación de las células T CD8+ específicas de Tax también puede inhibirse.
[Ejemplo 5] Efecto inhibitorio del anticuerpo anti-CCR4 humano sobre las células de líquido cefalorraquídeo de los pacientes con MAH
En referencia a que el anticuerpo anti-CCR4 humano presenta efectos inhibitorios de la proliferación celular de las PBMC de los pacientes con MAH, la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 y la producción de citoquinas, se examinó el efecto del anticuerpo anti-CCR4 humano sobre las células derivadas de líquido cefalorraquídeo de los pacientes con MAH.
Se aislaron células de líquido cefalorraquídeo a partir de líquidos cerebroespinales (en lo sucesivo, abreviadamente LCR) recogidos de 5 pacientes con MAH y se cultivaron de la misma manera que en los Ejemplos 1 a 3, en presencia o en ausencia de 1 pg/ml del anticuerpo anti-CCR4 humano quimérico KM2760 durante 7 días. Tras el cultivo, se midió la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 (figura 9A) y el nivel de producción de IFN-y en el
sobrenadante de cultivo (figura 9B).
Como resultado, al tratar con KM2760 las células del líquido cefalorraquídeo derivadas de pacientes con MAH, se redujeron las cantidades de ADN provírico de HTLV-1 a 1/4 y se redujeron las cantidades producidas de IFN-y a 1/2 comparado con las cantidades en pacientes bajo tratamiento de no fármaco. Por lo tanto, se reveló que el anticuerpo anti-CCR4 humano reduce la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 en las células de líquido cefalorraquídeo de pacientes con MAH y también inhibe la producción de IFN-y.
Estos resultados sugieren que, en la región de la médula espinal observada con hallazgos de inflamación crónica, puede reducirse la tasa de infección de las células en el líquido cefalorraquídeo mediante la reducción de la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 y pueden inhibirse las reacciones inmunitarias citotóxicas mediante la supresión de la producción de la citoquina de Th1, IFN-y.
[Ejemplo 6] Efecto terapéutico del anticuerpo anti-CCR4 humano sobre las PBMC de pacientes con MAH Se examinaron los efectos inhibitorios del anticuerpo anti-CCR4 humano quimérico KM2760 y el anticuerpo anti-CCR4 humano humanizado Poteligeo® (fabricado por Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.) sobre la proliferación celular espontánea, la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 y la producción de citoquinas en PBMC de pacientes con m A h (N=11) de la misma manera que en los Ejemplos 1, 2 y 4.
Como resultado, el anticuerpo anti-CCR4 humano quimérico KM2760 y el anticuerpo anti-CCR4 humano humanizado Poteligeo® inhibieron la proliferación celular espontánea (figura 10A), la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 (figura10B) y la producción de citoquinas (figuras11A-11E) en PBMC de pacientes con MAH de una manera prácticamente igual.
Por lo tanto, se sugiere que el anticuerpo anti-CCR4 humano humanizado Poteligeo® ya lanzado puede ser un agente terapéutico para los pacientes con MAH y los PA.
Texto libre del listado de secuencias
SEC ID n.° 7: Descripción de secuencia artificial: región variable de cadena H de anticuerpo humanizado SEC ID n.° 8: Descripción de secuencia artificial: región variable de cadena L de anticuerpo humanizado
Claims (11)
1. Anticuerpo de antirreceptor de quimioquina CC 4 (CCR4) humano para la utilización en un procedimiento para la terapia de la mielopatía asociada al virus humano de la leucemia de células T de tipo 1 (HTLV-1, también conocido como virus linfotrópico T humano tipo 1) (MAH) o portadores asintomáticos de HTLV-1, comprendiendo dicho procedimiento reducir el número de células infectadas por el virus HTLV-1 en pacientes con MAH o portadores asintomáticos de HTLV-1,
incluyendo dicho anticuerpo anti-CCR4 humano unas regiones determinantes de complementariedad (CDR) de cadena pesada 1-3 que contienen las secuencias de aminoácidos representadas por cada una de las SEC ID n.° 1 a n.° 3 y las CDR de cadena ligera 1-3 que contienen las secuencias de aminoácidos representadas por cada una de las SEC ID n.° 4 a n.° 6.
2. Anticuerpo anti-CCR4 humano para la utilización según la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento reducir la cantidad de ADN provírico de HTLV-1 en pacientes con MAH.
3. Anticuerpo anti-CCR4 humano para la utilización según la reivindicación 1 o 2, comprendiendo dicho procedimiento reducir la proliferación celular de las células infectadas por el virus HTLV-1.
4. Anticuerpo anti-CCR4 humano para la utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, siendo la célula infectada por el virus HTLV-1 una célula T CCR4+.
5. Anticuerpo anti-CCR4 humano para la utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, comprendiendo dicho procedimiento reducir el nivel de expresión de una citoquina producida por la célula infectada por el virus HTLV-1.
6. Anticuerpo anti-CCR4 humano para la utilización según la reivindicación 5, en el que la citoquina es una cualquiera seleccionada de entre interferón y (IFN- y), factor a de necrosis tumoral (TNF-a), interleuquina (IL)-2 (IL-2), IL-6, IL-10 e IL-17.
7. Anticuerpo anti-CCR4 humano para la utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, comprendiendo dicho procedimiento el tratamiento de combinación con uno o varios inmunosupresores y agentes antivirales.
8. Anticuerpo anti-CCR4 humano para la utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, comprendiendo dicho procedimiento el tratamiento de combinación con una dosis baja de inmunosupresor, siendo dicha dosis baja de inmunosupresor de entre 1 y 10 mg de prednisolona.
9. Agente para la utilización en la terapia de la MAH o portador asintomático de HTLV-1, que comprende un anticuerpo anti-CCR4 humano y adrenocorticoesteroide, reduciendo el agente el número de células infectadas por el virus HTLV-1,
incluyendo dicho anticuerpo anti-CCR4 humano las regiones determinantes de complementariedad (CDR) de cadena pesada 1-3 que contienen las secuencias de aminoácidos representadas por cada una de las SEC ID n.° 1 a n.° 3 y las CDR de cadena ligera 1-3 que contienen las secuencias de aminoácidos representadas por cada una de las SEC ID n.° 4 a n.° 6.
10. Agente para la utilización en la terapia de la MAH o de un portador asintomático de HTLV-1, que comprende un anticuerpo anti-CCR4 humano y una dosis baja de adrenocorticoesteroide, incluyendo dicho anticuerpo anti-CCR4 humano las regiones determinantes de complementariedad (CDR) de cadena pesada 1-3 que contienen las secuencias de aminoácidos representadas por cada una de las SEC ID n.° 1 a n.° 3 y las CDR de cadena ligera 1 3 que contienen las secuencias de aminoácidos representadas por cada una de las SEC ID n.° 4 a n.° 6,
y siendo dicha dosis baja de adrenocorticoesteroide de entre 1 y 10 mg de prednisolona.
11. Composición seleccionada de entre las siguientes (i) a (iv) para la utilización correspondiente, comprendiendo dicha composición un anticuerpo anti-CCR4 humano:
(i) una composición para la utilización en el tratamiento de pacientes con MAH y portadores asintomáticos (PA) de HTLV-1 para reducir el número de células infectadas por el virus HTLV-1,
(ii) una composición para la utilización en el tratamiento de pacientes con MAH y PA para reducir la proliferación celular de las células infectadas por el virus HTLV-1,
(iii) una composición para la utilización en el tratamiento de los pacientes con MAH y los PA, para reducir la cantidad de ADN provírico de HTLV-1; y
(iv)una composición para la utilización en el tratamiento de los pacientes con MAH para inhibir la producción de una citoquina que es producida por la célula infectada por el virus HTLV-1 mediante la utilización del anticuerpo anti-CCR4 humano,
incluyendo dicho anticuerpo anti-CCR4 humano las regiones determinantes de complementariedad (CDR) de cadena pesada 1-3 que contienen las secuencias de aminoácidos representadas por cada una de las SEC ID n.° 1 a n.° 3 y las CDR de cadena ligera 1-3 que contienen las secuencias de aminoácidos representadas por cada una de las SEC ID n.° 4 a n.° 6.
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