ES2927438T3 - Procedimientos de diagnóstico y tratamiento de la enfermedad renal crónica - Google Patents
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Abstract
El objeto de la presente descripción se refiere a métodos para diagnosticar y tratar la enfermedad renal crónica (ERC) en un animal, que comprende determinar la cantidad de magnesio en una muestra del animal y proporcionar al animal un régimen de tratamiento. En determinadas realizaciones, el régimen de tratamiento comprende la administración de una cantidad eficaz de magnesio. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimientos de diagnóstico y tratamiento de la enfermedad renal crónica
Reivindicación de prioridad
La presente solicitud de patente reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos con el N° de serie 62/513,396, presentada el 31 de mayo de 2017 y de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos con el N° de serie 62/567.623, presentada el 3 de octubre de 2017.
Campo de la invención
El objeto divulgado en el presente documento se refiere a procedimientos de diagnóstico y tratamiento de la enfermedad renal crónica (ERC) en un animal, tal como un animal doméstico o una mascota (por ejemplo, un gato o un perro).
Antecedentes de la invención
La enfermedad crónica del riñón (ERC), también conocida como enfermedad renal crónica o insuficiencia renal crónica, es una pérdida progresiva de la función renal a lo largo de un periodo de meses o años. La ERC puede estar provocada por una diversidad de afecciones y mecanismos, y afecta tanto a los seres humanos como a otros mamíferos, en particular a los gatos. La función renal en gatos geriátricos disminuye progresivamente con el tiempo, lo que lleva a la enfermedad en su estadio terminal.
En animales que padecen enfermedad renal, se utilizan varios índices sanguíneos para determinar la gravedad de la enfermedad. Estos índices incluyen nitrógeno ureico en sangre (BUN), fósforo, factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23), hormona paratiroidea (PTH) y creatinina. Los niveles de BUN, fósforo y creatinina en el torrente sanguíneo aumentan durante el curso de la insuficiencia renal porque el daño al riñón del animal hace que el riñón sea inadecuado para filtrar los productos de desecho. La retención de fósforo se produce en una fase temprana en la enfermedad renal crónica, dando lugar, como consecuencia, a concentraciones séricas elevadas de FGF23 y PTH. El aumento en las concentraciones séricas de FGF23 y PTH también contribuye a la progresión de la enfermedad renal y puede contribuir aún más a que se produzcan trastornos óseos y minerales en la enfermedad renal crónica.
Se han intentado diferentes enfoques para tratar o retrasar la progresión de la ERC, que incluyen terapias dietéticas, el control de la hipertensión y la hemodiálisis. Las terapias dietéticas actuales incluyen la reducción de la cantidad de proteína y fósforo en la dieta. Sin embargo, dichas dietas pueden dar lugar a otros problemas, ya que no se satisfacen las necesidades proteicas del animal. En consecuencia, sigue existiendo la necesidad en la técnica de composiciones de alimento para mascotas que puedan tratar o retrasar la progresión de la ERC.
La Sociedad Internacional de Interés Renal (IRIS) (www.iris-kidney.com) ha desarrollado un esquema para la estadificación de la ERC en gatos y perros; véase también Elliott et al., Dietary therapy for feline chronic kidney disease, Encyclopedia of feline clinical nutrition, 2a edición, 2015). La base para el sistema de estadificación es la concentración plasmática de creatinina. Este sistema de estadificación está ampliamente adoptado, pero, no obstante, sigue existiendo la necesidad en la técnica de procedimientos para supervisar otros aspectos de la progresión de la ERC y optimizar las opciones de tratamiento.
La hiperfosfatemia es una secuela bien documentada de la ERC en gatos,1-5 y se ha asociado con mayores riesgos de muerte y progresión de la azotemia.6-8 La retención de fosfato se produce como resultado de la incapacidad del riñón para excretar suficiente fosfato como para equilibrar la ingesta dietética.910 Las acciones del cuerpo para mantener la normofosfatemia dan como resultado hiperparatiroidismo renal secundario y exceso de FGF-23.10 Estos trastornos hormonales previenen una hiperfosfatemia manifiesta en los primeros estadios de la ERC,11 pero se cree que contribuyen a una patología ósea y la calcificación de los tejidos blandos que, junto con la alteración de la homeostasis del calcio-fosfato, constituyen el trastorno mineral y óseo de la ERC (TMO-ERC).101213 El FGF-23 en sí mismo es un potente factor pronóstico de supervivencia y progresión en gatos con ERC.5 La restricción de fosfato en la dieta es el fundamento del tratamiento de la ERC en gatos y se ha demostrado que reduce las concentraciones plasmáticas de fosfato, FGF-23 y PTH y mejora la supervivencia.14-18
Recientemente ha aumentado el interés en el papel del magnesio en el TMO-ERC humano. Además de ser un mineral esencial para numerosos procesos intracelulares,19 se cree que el magnesio es un inhibidor de la calcificación vascular20-22 y la liberación de citocinas profibróticas.23 La hipomagnesemia se identificó como un factor de riesgo de mortalidad,24-28 y posiblemente de la disminución de la función renal en pacientes humanos con ERC.2324 Además, la concentración sérica de magnesio total (tMg) pareció modificar los riesgos asociados con la hiperfosfatemia en seres humanos con ERC, ya que el alto nivel de fosfato solo se asoció con mayores riesgos de mortalidad27 y la progresión a enfermedad renal en estadio terminal23 en pacientes con tMg más reducida. Es interesante señalar que el magnesio puede estar implicado en la regulación del FGF-23, dado que se observó una asociación inversa entre estas dos variables en pacientes humanos con ERC en hemodiálisis,29 y las concentraciones de FGF-23 aumentaron en
roedores alimentados con una dieta deficiente en magnesio.30’31
Poco se sabe sobre el papel del magnesio en el TMO-ERC felino. Un estudio entre gatos con ERC azotémica descubrió un aumento significativo del tMg plasmático en el estadio terminal de la enfermedad, mientras que se observó un tMg plasmático bajo en hasta el 25% de los gatos con estadios tempranos de la ERC.3 No se ha examinado la importancia pronóstica del estado del magnesio ni la relación entre el magnesio y el FGF-23 en gatos con ERC. Por lo tanto, sigue siendo necesaria una mayor investigación a este respecto.
Sumario de la invención
La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
En el presente documento se describen procedimientos para tratar o retrasar la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC) en un animal que lo necesite. El procedimiento comprende: determinar una cantidad de magnesio en una muestra de sangre del animal; comparar la cantidad de magnesio con un valor de referencia predeterminado; en el que el valor de referencia predeterminado se basa en un nivel promedio de magnesio en sangre en una población de control; y proporcionar al animal una composición que comprende magnesio o una sal del mismo para tratar al animal si la cantidad de magnesio se encuentra por debajo del valor de referencia predeterminado.
También se describen procedimientos para tratar o retrasar la progresión de la ERC en un animal que lo necesite, en los que el animal tiene una deficiencia de magnesio en comparación con un valor de referencia predeterminado. Dicho procedimiento comprende: administrar una composición que comprende una cantidad eficaz de magnesio o una sal del mismo, en el que el valor de referencia predeterminado se basa en un nivel promedio de magnesio en sangre en una población de control.
También se describen en el presente documento procedimientos para tratar o retrasar la progresión de la ERC en un animal que lo necesite. El procedimiento comprende: determinar una cantidad de magnesio en una muestra de sangre del animal; comparar la cantidad de magnesio con valores de referencia predeterminados; en el que los valores de referencia predeterminados se basan en niveles promedio de magnesio en sangre en una población de control; y proporcionar al animal un régimen de tratamiento si la cantidad de magnesio se encuentra por debajo de un primer valor predeterminado o por encima de un segundo valor de referencia predeterminado.
En el presente documento se describen procedimientos para diagnosticar y tratar a un animal en riesgo de padecer ERC. El procedimiento comprende: obtener una muestra de sangre del animal; determinar una cantidad de magnesio en la muestra de sangre del animal; comparar la cantidad de magnesio con valores de referencia predeterminados; en el que los valores de referencia predeterminados se basan en niveles promedio de magnesio en sangre en una población de control; diagnosticar que el animal está en riesgo de padecer ERC si la cantidad de magnesio se encuentra por debajo de un primer valor predeterminado o por encima de un segundo valor de referencia predeterminado; y proporcionar al animal un régimen de tratamiento si la cantidad de magnesio se encuentra por debajo de un primer valor predeterminado o por encima de un segundo valor de referencia predeterminado.
Los procedimientos descritos en el presente documento comprenden además las etapas de determinar una cantidad de FGF23 en la muestra de sangre del animal; comparar la cantidad de FGF23 con un tercer valor de referencia predeterminado; en los que el valor de referencia predeterminado se basa en un nivel promedio de FGF23 en sangre en una población de control, y en los que un nivel de FGF23 más alto en comparación con el segundo valor de referencia predeterminado indica una mayor probabilidad de tratamiento eficaz.
El régimen de tratamiento descrito en el presente documento comprende al menos un régimen de tratamiento seleccionado del grupo que consiste en administrar una composición que comprende una cantidad eficaz de magnesio o una sal del mismo, reducir la ingesta de fosfato, reducir la ingesta de proteínas, administrar ácidos grasos poliinsaturados, administrar una terapia quelante de fosfato, administrar potasio, reducir la ingesta de sodio en la dieta y combinaciones de los mismos.
El régimen de tratamiento comprende al menos un régimen de tratamiento seleccionado del grupo que consiste en una terapia dietética, hemodiálisis, terapia de reemplazo renal, retirada de compuestos que dañan los riñones, trasplante de riñón, retrasar o evitar procedimientos que dañan los riñones, modificar la administración de diuréticos y combinaciones de los mismos.
Los procedimientos descritos en el presente documento comprenden además: determinar una cantidad de al menos un biomarcador adicional seleccionado del grupo que consiste en fosfato, creatinina, nitrógeno en sangre y orina (BUN) y hormona paratiroidea (PTH) en la muestra de sangre, y comparar la cantidad del, al menos un, biomarcador adicional con un cuarto valor de referencia predeterminado, en el que la cantidad de fosfato, creatinina, nitrógeno en sangre y orina (BUN) y/u hormona paratiroidea (PTH) que se encuentra por encima del cuarto valor de referencia predeterminado indica una mayor probabilidad de tratamiento eficaz.
Los procedimientos descritos en el presente documento comprenden además mantener al animal con la composición
durante un periodo de tiempo suficiente como para reducir la cantidad de FGF23 en el animal.
Tal como se describe en el presente documento, la cantidad de magnesio en la muestra de sangre es inferior al 50% de la cantidad promedio de magnesio en sangre de una población de control, y la cantidad de FGF23 o de otros biomarcadores en la muestra de sangre es al menos aproximadamente el 150% de la cantidad promedio de FGF23 o de otros biomarcadores en sangre en una población de control.
En determinadas formas de realización, el magnesio se encuentra en un complejo de coordinación de magnesio. En determinadas formas de realización, el régimen de tratamiento consiste en la administración de una composición que comprende una cantidad eficaz de magnesio o una sal del mismo.
En determinadas formas de realización, la cantidad de magnesio se encuentra entre 50 mg/1000 kcal y 500 mg/1000 kcal.
En determinadas formas de realización, la composición que comprende magnesio se proporciona al animal al menos una vez al día.
En determinadas formas de realización, la cantidad de magnesio se determina mediante espectrometría de masas, fluorescencia o luminiscencia.
La cantidad de FGF23 se determina mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA).
En determinadas formas de realización, el animal es un animal de compañía, tal como un perro o un gato.
En determinadas formas de realización no limitantes, el objeto divulgado en el presente documento proporciona composiciones de alimento para mascotas que comprenden una cantidad eficaz de magnesio o una sal del mismo para tratar o retrasar la progresión de ERC en un animal que lo necesite.
En determinadas formas de realización no limitantes, el objeto divulgado en el presente documento proporciona el uso de magnesio para tratar o retrasar la progresión de ERC en un animal que lo necesita, en el que el animal presenta una deficiencia de magnesio en comparación con un valor de referencia predeterminado, en el que el valor de referencia predeterminado se basa en un nivel promedio de magnesio en sangre en una población de control.
El objeto divulgado en el presente documento proporciona el uso de los niveles de magnesio en sangre como un biomarcador para predecir y/o cuantificar una enfermedad renal crónica en un gato, en el que los niveles de magnesio en comparación con un valor de referencia predeterminado proporcionan una base para la necesidad de una intervención dietética para tratar la enfermedad renal crónica en el gato que lo necesite.
El objeto divulgado en el presente documento proporciona procedimientos para diagnosticar una enfermedad renal crónica (ERC) en un gato que comprenden: determinar una cantidad de magnesio en una muestra de sangre del animal; comparar la cantidad de magnesio con valores de referencia predeterminados; en los que los valores de referencia predeterminados se basan en un nivel promedio de magnesio en sangre en una población de control; y en el que una cantidad de magnesio por debajo de un primer valor predeterminado o por encima de un segundo valor de referencia predeterminado indica la presencia o la probabilidad de padecer ERC.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra las concentraciones plasmáticas de FGF-23 en gatos con ERC azotémica en estadio 2-3 de IRIS clasificadas en cuartiles según la concentración plasmática total de magnesio.
Las figuras 2A-2C muestran los efectos de un suplemento de magnesio sobre el magnesio total, el FGF23 y el fosfato en sangre. La línea de puntos representa el límite superior del intervalo de referencia de FGF23 plasmático en gatos geriátricos (700 pg/ml).
Las figuras 3A-3I muestran los efectos de un suplemento de magnesio sobre el magnesio total (A), el FGF23 (B), la creatinina (C), la dimetilarginina simétrica (SDMA) (D), el fosfato (E), la presión arterial sistólica (F), el potasio (G), el calcio (H) y la hormona paratiroidea (PTH) (I) en gatos con ERC azotémica en estadio 2-3 de IRIS.
La figura 4 muestra la concentración plasmática total de magnesio en gatos con ERC en estadios 2 a 4 de IRIS. Se observaron concentraciones plasmáticas de magnesio significativamente más altas en gatos con ERC en estadio 4 de IRIS (media, 3,01 mg/dl; Sd, 1,206; P < 0,001) en comparación con gatos con ERC en estadio 2 (media, 2,04 mg/dl; sD, 0,261) y 3 (media, 2,04 mg/dl; SD, 0,361) de IRIS. La prevalencia (IC del 95%) de hipomagnesemia fue del 9% (4-14), 18% (7-29) y 10% (0-27) respectivamente en los estadios 2, 3 y 4 de IRIS. La prevalencia de hipermagnesemia fue significativamente mayor en el estadio 4 de IRIS (50%; IC del 95%, 19-81; P <0,001) en comparación con los estadios 2 (3%; IC del 95%, 0-6) y 3 (6%; IC del 95%, 0-13) de IRIS. Las cajas representan
medianas con percentiles de 25 y 75, los bigotes representan intervalos. Las líneas de puntos marcan los límites inferior y superior del intervalo de referencia para el magnesio plasmático total (1,73-2,57 mg/dl).
La figura 5 muestra las concentraciones plasmáticas de FGF-23 en gatos con ERC en estadio 2-4 de IRIS subdivididas por estado de magnesio. Los gatos con hipomagnesemia (tMg < 1,73 mg/dl) tenían un FGF-23 plasmático significativamente más alto en comparación con los gatos normomagnesémicos dentro de cada estadio. Las cajas representan medianas con percentiles de 25 y 75, los bigotes representan intervalos. La línea de puntos marca el límite superior del intervalo de referencia para FGF-23 plasmático (700 pg/ml).
La figura 6 muestra las concentraciones plasmáticas de FGF-23 en gatos normofosfatémicos (NP) e hiperfosfatémicos (HP) con ERC en estadio 2 y 3 de IRIS subdivididas por la mediana de la concentración plasmática de tMg (2,04 mg/dl). El FGF-23 plasmático fue significativamente mayor en gatos con tMg por debajo de la mediana, tanto en gatos normofosfatémicos (P = 0,003) como hiperfosfatémicos (P = 0,004). Las cajas representan medianas con percentiles de 25 y 75, los bigotes representan intervalos. La línea de puntos marca el límite superior del intervalo de referencia para FGF-23 plasmático (700 pg/ml).
La figura 7 muestra la curva de Kaplan-Meier que ilustra la supervivencia en gatos con ERC azotémica agrupados por estado de magnesio. Los gatos con hipomagnesemia (curva azul; 1/20 censurado; HR, 2,92; IC del 95%, 1,78 4,82; P < 0,001) e hipermagnesemia (curva gris; 0/11 censurado; HR, 2,88; IC del 95%, 1,54-5,38; P = 0,001) en el momento del diagnóstico de ERC azotémica tenían un mayor riesgo de muerte en comparación con los gatos normomagnesémicos (curva negra; 23/143 censurados). No se observaron diferencias significativas en la supervivencia entre gatos hipomagnesémicos e hipermagnesémicos en el análisis univariable (P = 0,951). Los casos censurados están marcados.
Descripción detallada de la invención
Hasta la fecha, sigue existiendo la necesidad de composiciones de alimentos para mascotas para tratar la ERC y de procedimientos para supervisar la progresión de la ERC y optimizar los regímenes de tratamiento. La presente solicitud se refiere a biomarcadores para diagnosticar la ERC en un animal, incluidos, pero sin limitación, el magnesio y el FGF23, y procedimientos para tratar la ERC utilizando los mismos. La presente solicitud también proporciona productos alimenticios para mascotas que comprenden una cantidad eficaz de magnesio para tratar la e Rc . Para mayor claridad y no a modo de limitación, la descripción detallada del objeto divulgado en el presente documento se divide en las subsecciones siguientes:
1. Definiciones;
2. Biomarcadores;
3. Procedimientos de tratamiento; y
4. Productos finales.
1. Definiciones
Los términos utilizados en la presente memoria descriptiva tienen generalmente sus significados ordinarios en la técnica, dentro del contexto de la presente invención y en el contexto específico en el que se utiliza cada término. Determinados términos se explican a continuación, o en otra parte de la memoria descriptiva, para proporcionar una orientación adicional al profesional en la descripción de los procedimientos y las composiciones de la invención y en cómo producirlas y usarlas.
Tal como se utiliza en el presente documento, el uso de la palabra "un" o "una" cuando se usa junto con el término "que comprende" en las reivindicaciones y/o la memoria descriptiva puede significar "uno", pero también es consistente con el significado de "uno o más", "al menos uno" y "uno o más de uno". Aún más, los términos "que tiene", "que incluye", "que contiene" y "que comprende" son intercambiables y un experto en la técnica es consciente de que estos términos son términos abiertos.
El término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de un intervalo de error aceptable para el valor particular determinado por un experto en la técnica, que dependerá en parte de cómo se mida o se determine el valor, es decir, las limitaciones del sistema de medición. Por ejemplo, "aproximadamente" puede significar dentro de 3 o más de 3 desviaciones estándar, según la práctica de la técnica. Alternativamente, "aproximadamente" puede significar un intervalo de hasta el 20%, preferentemente hasta el 10%, de forma más preferida hasta el 5% y de forma aún más preferida hasta el 1% de un valor dado. Alternativamente, en particular con respecto a sistemas o procesos biológicos, el término puede significar dentro de un orden de magnitud, preferentemente dentro de 5 veces, y más preferentemente dentro de 2 veces, de un valor.
El término "tratamiento eficaz" o "cantidad eficaz" de una sustancia significa el tratamiento o la cantidad de una
sustancia que es suficiente para lograr los resultados beneficiosos o deseados, incluidos los resultados clínicos y, como tal, un "tratamiento eficaz" o una "cantidad eficaz" depende del contexto en el que se aplica. En el contexto de la administración de una composición para reducir el riesgo de padecer ERC, y/o la administración de una composición para tratar o retrasar la progresión de ERC, una cantidad eficaz de una composición descrita en el presente documento es una cantidad suficiente para tratar y/o mejorar la ERC, así como disminuir los síntomas y/o reducir la probabilidad de padecer ERC. Un tratamiento eficaz descrito en el presente documento es un tratamiento suficiente para tratar y/o mejorar la ERC, así como para disminuir los síntomas y/o reducir la probabilidad de padecer ERC. La disminución puede ser una disminución del 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% o 99% en la gravedad de los síntomas de ERC, o en la probabilidad de padecer ERC. Una cantidad eficaz se puede administrar en una o más administraciones. Una probabilidad de un tratamiento eficaz tal como se describe en el presente documento es una probabilidad de que un tratamiento sea eficaz, es decir, suficiente para tratar y/o mejorar la ERC, así como para disminuir los síntomas.
Tal como se utiliza en el presente documento, y tal como se entiende bien en la técnica, "tratamiento" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluidos los resultados clínicos. Para los fines de este objeto, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero sin limitación, alivio o mejora de uno o más síntomas, disminución del alcance de la enfermedad, estado estabilizado (es decir, sin empeoramiento) de la enfermedad, prevención de la enfermedad, retraso o ralentización de la progresión de la enfermedad, y/o mejora o paliación del estado de la enfermedad. La disminución puede ser una disminución del 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% o 99% en la gravedad de las complicaciones o síntomas. "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento.
El término "alimento para mascotas" o "composición de alimento para mascotas" o "producto alimenticio para mascotas" o "producto alimenticio final para mascotas" se refiere a una composición o un producto que está destinado al consumo de un animal de compañía, tal como un gato, un perro, una cobaya, un conejo, un pájaro o un caballo. Por ejemplo, pero no a modo de limitación, el animal de compañía puede ser un perro "doméstico", por ejemplo Canis lupus familiaris. En determinadas formas de realización, el animal de compañía puede ser un gato "doméstico" tal como Felis domesticus. Un "alimento para mascotas" o "composición de alimento para mascotas" o "producto alimenticio para mascotas" o "producto alimenticio final para mascotas " incluye cualquier alimento, pienso, refrigerio, suplemento alimenticio, líquido, bebida, golosina, juguete (juguetes masticables y/o consumibles), sustituto de comida o reemplazo de comida.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "valor de referencia predeterminado" o "valor de referencia" se refiere a un nivel umbral de un biomarcador con el que mediante comparación se puede realizar un diagnóstico de ERC. El valor de referencia puede ser un valor umbral o un intervalo de referencia. En determinadas formas de realización, se puede derivar un valor de referencia del análisis de la curva ROC, seleccionando el valor de referencia como aquel que maximiza la sensibilidad mientras mantiene la especificidad por encima de un umbral definido por el usuario. En determinadas formas de realización, el valor de referencia se puede seleccionar como el que maximiza la especificidad mientras mantiene la sensibilidad por encima de un umbral definido por el usuario, por ejemplo, el 80% de sensibilidad. En determinadas formas de realización, un valor de referencia puede ser el límite superior del intervalo de niveles de un biomarcador producido a partir de una población de sujetos sanos, si el biomarcador aumenta en sujetos que tienen ERC, es decir, el algoritmo predeterminado es de lógica positiva. Por el contrario, un valor de referencia puede ser el límite inferior del intervalo de niveles de un biomarcador o producido a partir de una población de sujetos sanos, si el biomarcador disminuye en sujetos con ERC, es decir, el algoritmo es de lógica negativa.
El término "población de control" significa un grupo de control de animales que no padecen enfermedad renal crónica y que no han tenido ninguna variable manipulada. La selección de los animales que se incluirán en los grupos de control puede basarse en antecedentes genéticos, estado de salud promedio, edad, historial de nutrición, vacunación o tratamiento profiláctico. En determinadas formas de realización, una población de control puede ser un grupo de al menos 3, preferentemente al menos 10, de forma más preferida al menos 50 animales, con antecedentes genéticos, edad y estado de salud promedio similares.
2. Biomarcadores
El objeto divulgado en el presente documento proporciona biomarcadores y procedimientos de uso de los mismos para diagnosticar un gato con riesgo de padecer enfermedad renal crónica (ERC) y/o determinar la progresión de una ERC.
El biomarcador es magnesio. En determinadas formas de realización, el biomarcador es el magnesio total en la sangre del animal. En determinadas formas de realización, el biomarcador es el magnesio en el suero del animal. En determinadas formas de realización, el biomarcador es el magnesio en el plasma del gato.
En determinadas formas de realización, un cambio en el nivel de magnesio está asociado con ERC. En determinadas formas de realización, un nivel aumentado de magnesio indica la progresión de la ERC y/o un mayor riesgo de desarrollar ERC. En determinadas formas de realización, un nivel reducido de magnesio indica la progresión de la ERC y/o un mayor riesgo de desarrollar ERC. En determinadas formas de realización, un nivel de magnesio más alto
en comparación con valores de referencia predeterminados basados en los niveles promedio de magnesio en sangre en una población de control indica la progresión de la ERC y/o un mayor riesgo de desarrollar ERC. En determinadas formas de realización, un nivel de magnesio más bajo en comparación con valores de referencia predeterminados basados en los niveles promedio de magnesio en sangre en una población de control indica la progresión de la ERC y/o un mayor riesgo de desarrollar ERC.
En los Ejemplos, un cambio en el nivel de magnesio se asoció con la tasa de mortalidad y/o la tasa de supervivencia. Un nivel aumentado de magnesio indicó una mayor tasa de mortalidad y/o una menor tasa de supervivencia. Un nivel reducido de magnesio indicó una mayor tasa de mortalidad y/o una menor tasa de supervivencia. Un nivel de magnesio más alto en comparación con valores de referencia predeterminados basados en niveles promedio de magnesio en sangre en una población de control indicó una mayor tasa de mortalidad y/o una menor tasa de supervivencia. Un nivel de magnesio más bajo en comparación con valores de referencia predeterminados basados en niveles promedio de magnesio en sangre en una población de control indicó una mayor tasa de mortalidad y/o una menor tasa de supervivencia.
En los Ejemplos, un cambio en el nivel de magnesio se asoció con una mayor tasa de mortalidad en un gato hiperfosfatémico. Un nivel aumentado de magnesio indicó una mayor tasa de mortalidad en un gato hiperfosfatémico. Un nivel reducido de magnesio indicó una mayor tasa de mortalidad en un gato hiperfosfatémico. Un nivel de magnesio más alto en comparación con valores de referencia predeterminados basados en los niveles promedio de magnesio en sangre en una población de control indicó una mayor tasa de mortalidad de un gato hiperfosfatémico. Un nivel de magnesio más bajo en comparación con valores de referencia predeterminados basados en los niveles promedio de magnesio en sangre en una población de control indicó una mayor tasa de mortalidad de un gato hiperfosfatémico.
También se describe un procedimiento de diagnóstico y tratamiento de un animal con riesgo de padecer enfermedad renal crónica (ERC) que comprende: obtener una muestra de sangre del animal; determinar una cantidad de magnesio en la muestra de sangre del animal; comparar la cantidad de magnesio con valores de referencia predeterminados; en el que los valores de referencia predeterminados se basan en niveles medios de magnesio en sangre en una población de control; diagnosticar que el animal está en riesgo de padecer ERC si la cantidad de magnesio se encuentra por debajo de un primer valor predeterminado o por encima de un segundo valor de referencia predeterminado; y proporcionar al animal un régimen de tratamiento si la cantidad de magnesio se encuentra por debajo de un primer valor predeterminado o por encima de un segundo valor de referencia predeterminado.
También se describe que el biomarcador comprende además el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23): el FGF23 total en la sangre del animal, el FGF23 en el suero del animal, el FGF23 en el plasma del animal o el FGF23 en una muestra de orina del animal.
Tal como se describe en el presente documento, un nivel de magnesio está inversamente asociado con los niveles de FGF23 en un animal. Tal como se describe en el presente documento, un nivel de magnesio reducido indica un nivel de FGF23 aumentado en un animal, y un nivel de magnesio aumentado indica un nivel de FGF23 reducido en un animal.
Tal como se describe en el presente documento, el procedimiento comprende además las etapas de determinar una cantidad de FGF23 en la muestra de sangre del animal; comparar la cantidad de FGF23 con un tercer valor de referencia predeterminado; en el que el valor de referencia predeterminado se basa en un nivel promedio de FGF23 en sangre en una población de control, y en el que un nivel de FGF23 más alto en comparación con el segundo valor de referencia predeterminado indica una mayor probabilidad de tratamiento eficaz.
Se puede seleccionar al menos un biomarcador adicional a partir de los biomarcadores renales divulgados en la publicación de Estados Unidos N° 2012/0077690 A1, la publicación de Estados Unidos N° 2013/0323751 A1, y los documentos EP 3.112.871 A1, EP 2.462.445 A1 y EP 3.054.301 A1. Se puede seleccionar al menos un biomarcador adicional del grupo que consiste en fosfato, creatinina, nitrógeno en sangre y orina (BUN) y hormona paratiroidea (PTH). Se puede seleccionar al menos un biomarcador adicional del grupo que consiste en fosfato, creatinina, nitrógeno en sangre y orina (BUN), hormona paratiroidea (PTH), dimetilarginina simétrica (SDMA), presión arterial sistólica, potasio, calcio total, ácido hialurónico, receptor de muerte 5, factor de crecimiento transformante p1, ferritina, beta globina, catalasa, alfa globina, sustrato de la vía del receptor del factor de crecimiento epidérmico 8, precursor de isoforma de mucina, ezrina, delta-globina, moesina, isoforma de fosfoproteína, anexina A2, mioglobina, hemopexina, inhibidor de serina proteinasa, inhibidor de serpina peptidasa, precursor de antígeno CD14, preproteína de isoforma de fibronectina, preproteína de angiotensinógeno, precursor del componente del complemento, anhidrasa carbónica, precursor de uromodulina, factor H del complemento, componente 4 Bp del complemento, heparán sulfato proteoglicano 2, olfacomedina-4, alfa-2-glicoproteína rica en leucina, proteína de dedo anular 167, inhibidor de inter alfa globulina H4, heparán sulfato proteoglicano 2, N-acilshingosina aminohidrolasa, miembro 1 del clado A del inhibidor de serina proteinasa, mucina 1, isoforma 1 de clusterina, proteína de señal 1 unida a membrana abundante en el cerebro, dipeptidasa 1, preproteína de la isoforma 5 de fibronectina 1, preproteína de angiotensinógeno, anhidrasa carbónica, precursor de uromodulina, inhibidor de metaloproteinasa 2, proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 7, inmunoglobulina A, inmunoglobulina G1, inmunoglobulina G2, alfa-1 antitripsina, componente sérico amiloide P, factor de crecimiento de hepatocitos, molécula de adhesión intercelular 1, beta-2glucoproteína 1, interleucina-1 beta, elastasa de neutrófilos, miembro 11B de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral, interleucina-11, catepsina D, quimiocina 24 con motivo C-C, quimiocina 6 con motivo C-X-C, quimiocina 13 con motivo C-C, quimiocinas 1, 2 y 3 con motivo C-X-C, matrilisina, cadena alfa del receptor de interleucina-2, proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 3, factor estimulante de colonias de macrófagos 1, apolipoproteína C-I, apolipoproteína C-II, cadena alfa de fibrinógeno, cadena alfa de fibrinógeno A, quininógeno, inhibidor interalfa H4 (ITIH4), queratina tipo I citoesqueletol 10 cistatina A, cistatina B y combinaciones de los mismos.
El, al menos un, biomarcador adicional se encuentra en la sangre del animal. El, al menos un, biomarcador adicional se encuentra en el suero del animal. El, al menos un, biomarcador adicional se encuentra en el plasma del animal. El, al menos un, biomarcador adicional se encuentra en una muestra de orina del animal.
Un valor de referencia predeterminado de un biomarcador puede basarse en una cantidad promedio del biomarcador en la sangre analizada en una población de control. La población de control puede ser un grupo de al menos 3, preferentemente al menos 10, de forma más preferida al menos 50 animales con antecedentes genéticos, edad y estado de salud promedio similares.
Tal como se describe en el presente documento, el primer valor de referencia predeterminado de magnesio en la muestra de sangre es inferior a aproximadamente el 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5%, 2% o 1% de la cantidad promedio de magnesio en sangre en una población de control. En determinadas formas de realización, el primer valor de referencia predeterminado de magnesio en la muestra de sangre es inferior a aproximadamente el 50% de la cantidad promedio de magnesio en sangre de una población de control. Tal como se describe en el presente documento, el segundo valor de referencia predeterminado de magnesio en la muestra de sangre es superior a aproximadamente el 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 250%, 300%, 400%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900% o 1000% de la cantidad promedio de magnesio en sangre en una población de control. En determinadas formas de realización, el segundo valor de referencia predeterminado de magnesio en la muestra de sangre es superior al 120% de la cantidad promedio de magnesio en sangre en una población de control.
Tal como se describe en el presente documento, el tercer valor de referencia predeterminado de FGF23 en la muestra de sangre es superior a aproximadamente el 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 250%, 300%, 400%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900% o 1000% de la cantidad promedio de FGF23 en sangre en una población de control. En determinadas formas de realización, el segundo valor de referencia predeterminado de FGF23 en la muestra de sangre es superior al 150% de la cantidad promedio de FGF23 en sangre en una población de control.
En determinadas formas de realización, la cantidad de magnesio se determina mediante espectroscopia de masas, por ejemplo, UPLC-ESI-MS/MS o espectrometría de masas de plasma acoplado inductivamente (ICP-MS), un procedimiento de fluorescencia o un procedimiento de luminiscencia. Además, se utilizan Magnesium Green, Mag-Fura-2 y/o Mag-Indo-1 para determinar la cantidad de magnesio.
Tal como se describe en el presente documento, la cantidad de FGF23 se determina mediante un procedimiento de detección basado en anticuerpos. En determinadas formas de realización, se utiliza un anticuerpo FGF23 para determinar la cantidad de FGF23. En determinadas formas de realización, la cantidad de FGF23 se determina mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). En determinadas formas de realización, la cantidad de FGF23 se determina mediante un ELISA tipo sándwich.
En determinadas formas de realización, se pueden utilizar otros procedimientos de detección, tales como otros procedimientos espectroscópicos, procedimientos cromatográficos, técnicas de marcado o procedimientos químicos cuantitativos. En determinadas formas de realización, la cantidad de biomarcadores en el animal y los valores de referencia se determinan mediante el mismo procedimiento.
3. Procedimientos de tratamiento
En determinadas formas de realización no limitantes, el objeto divulgado en el presente documento proporciona procedimientos para tratar o retrasar la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC) en un animal que lo necesite. En determinadas formas de realización, el procedimiento comprende proporcionar al animal una composición que comprende magnesio o una sal del mismo para tratar al animal.
Las composiciones y los procedimientos del objeto divulgado en el presente documento pueden ser útiles para una diversidad de mamíferos, incluidos mamíferos no humanos, tales como primates no humanos (por ejemplo, monos, chimpancés, etc.), mascotas/animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos, equinos, etc.), animales de granja (por ejemplo, caprinos, ovinos, porcinos, bovinos, etc.), animales de laboratorio (por ejemplo, ratones, ratas, etc.), y animales salvajes y de zoológico (por ejemplo, lobos, osos, ciervos, etc.).
En determinadas formas de realización no limitantes del objeto divulgado en el presente documento, por ejemplo, el animal es un mamífero monogástrico (es decir, un mamífero que tiene un solo estómago), tal como, por ejemplo, un
primate no humano, un perro, un gato, un conejo, un caballo o un cerdo.
En determinadas formas de realización no limitantes del objeto divulgado en el presente documento, el animal es un mamífero carnívoro, es decir, un mamífero que se alimenta de carne.
En otras formas de realización del objeto divulgado en el presente documento, el animal es un mamífero omnívoro, es decir, un mamífero que se alimenta de plantas y carne.
En determinadas formas de realización no limitantes, el sujeto es un gato o un perro.
En determinadas formas de realización no limitantes, el sujeto está en riesgo de padecer enfermedad renal crónica.
En determinadas formas de realización no limitantes, no se sabe si el sujeto está en riesgo de padecer enfermedad renal crónica.
En determinadas formas de realización no limitantes, el sujeto padece enfermedad renal crónica.
En determinadas formas de realización no limitantes, no se sabe si el sujeto padece enfermedad renal crónica.
En determinadas formas de realización no limitantes, el sujeto está en tratamiento de enfermedad renal crónica. En determinadas formas de realización no limitantes, el tratamiento es una terapia dietética.
En el presente documento se describen procedimientos para tratar o retrasar la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC) en un animal, comprendiendo el procedimiento: determinar una cantidad de magnesio en una muestra de sangre del animal; comparar la cantidad de magnesio con un valor de referencia predeterminado; en el que el valor de referencia predeterminado se basa en un nivel promedio de magnesio en sangre en una población de control; y proporcionar al animal una composición que comprende magnesio o una sal del mismo para tratar al animal si la cantidad de magnesio se encuentra por debajo del valor de referencia predeterminado.
En el presente documento se describen procedimientos para tratar o retrasar la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC) en un animal que lo necesite, en los que el animal tiene una deficiencia de magnesio en comparación con un valor de referencia predeterminado, comprendiendo el procedimiento: administrar una composición que comprende una cantidad eficaz de magnesio o una sal del mismo, y en el que el valor de referencia predeterminado se basa en un nivel promedio de magnesio en sangre en una población de control.
En el presente documento se describen procedimientos para tratar o retrasar la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC) en un animal que lo necesite, comprendiendo el procedimiento: determinar una cantidad de magnesio en una muestra de sangre del animal; comparar la cantidad de magnesio con valores de referencia predeterminados; en el que los valores de referencia predeterminados se basan en niveles promedio de magnesio en sangre en una población de control; y proporcionar al animal un régimen de tratamiento si la cantidad de magnesio se encuentra por debajo de un primer valor predeterminado o por encima de un segundo valor de referencia predeterminado.
En el presente documento se describen procedimientos para diagnosticar y tratar a un animal con riesgo de padecer enfermedad renal crónica (ERC), comprendiendo el procedimiento: obtener una muestra de sangre del animal; determinar una cantidad de magnesio en la muestra de sangre del animal; comparar la cantidad de magnesio con valores de referencia predeterminados; en el que los valores de referencia predeterminados se basan en niveles promedio de magnesio en sangre en una población de control; diagnosticar que el animal está en riesgo de padecer ERC si la cantidad de magnesio se encuentra por debajo de un primer valor predeterminado o por encima de un segundo valor de referencia predeterminado; y proporcionar al animal un régimen de tratamiento si la cantidad de magnesio se encuentra por debajo de un primer valor predeterminado o por encima de un segundo valor de referencia predeterminado.
Tal como se describe en el presente documento, el procedimiento comprende además las etapas de determinar una cantidad de FGF23 en una muestra de sangre del animal; comparar la cantidad de FGF23 con un tercer valor de referencia predeterminado; en el que el valor de referencia predeterminado se basa en un nivel promedio de FGF23 en sangre en una población de control, y en el que un nivel de FGF23 más alto en comparación con el segundo valor de referencia predeterminado indica una mayor probabilidad de tratamiento eficaz.
El procedimiento comprende además mantener al animal con la composición durante un periodo de tiempo suficiente como para reducir la cantidad de FGF23 en el animal.
El régimen de tratamiento es una terapia dietética.
La terapia dietética comprende una dieta seleccionada del grupo que consiste en una dieta alta en magnesio, una dieta baja en fósforo, una dieta baja en proteínas, una dieta baja en sodio, una dieta alta en potasio, una dieta de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) y combinaciones de las mismas.
En determinadas formas de realización, la composición es un producto alimenticio para mascotas. En determinadas formas de realización, la cantidad de magnesio se encuentra entre aproximadamente 200 mg/1000 kcal y aproximadamente 500 mg/1000 kcal.
En determinadas formas de realización, la composición es un suplemento dietético. En determinadas formas de realización, la cantidad de magnesio añadida a un producto alimenticio para mascotas se encuentra entre aproximadamente 50 mg/1000 kcal y aproximadamente 200 mg/1000 kcal.
El magnesio utilizado en las composiciones y procedimientos de este objeto divulgado en el presente documento puede estar en forma de una sal de magnesio o un complejo de coordinación de magnesio.
En determinadas formas de realización, el magnesio es una sal de magnesio, por ejemplo, pero sin limitación, una sal de acetato, una sal de TFA o una sal de formiato. En determinadas formas de realización, la sal de magnesio comprende un anión (-) (por ejemplo, pero sin limitación, un anión de aminoácido, Cl-, F-, Br-, O2-, CO32", HCO3", OH-, NO3", PO43-, SO42-, CH3COO-, HCOO-, C2O42- y CN-) unido a través de un enlace iónico con Mg2+.
Tal como se divulga en el presente documento, el magnesio se encuentra en forma de una sal de magnesio inorgánica. También, el magnesio es óxido de magnesio. El óxido de magnesio se encuentra en una cantidad no superior al 0,25% en peso de la composición (por ejemplo, un alimento para mascotas o un suplemento dietético) proporcionada al animal. El óxido de magnesio se encuentra en una cantidad no superior al 0,22% en peso de la composición. El óxido de magnesio se encuentra en una cantidad no superior al 0,2% en peso de la composición. Tal como se divulga en el presente documento, el magnesio se encuentra en forma de una sal orgánica de magnesio.
En determinadas formas de realización, el compuesto de magnesio es un complejo de coordinación de magnesio. En determinadas formas de realización, el complejo de coordinación de magnesio es una clorofila. En determinadas formas de realización, el compuesto de magnesio es clorofila a, clorofila b, clorofila c1, clorofila c2, clorofila d, clorofila f o una combinación de las mismas.
En determinadas formas de realización, el magnesio se puede suministrar a un animal tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, una vez cada dos días, una vez cada tres días, una vez cada cuatro días, una vez cada cinco días, una vez cada seis días, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas o una vez al mes. En determinadas formas de realización, el magnesio se puede administrar a un animal una o más veces al día. Por ejemplo, y no a modo de limitación, el magnesio se puede administrar una, dos, tres, cuatro, cinco o más veces al día. En determinadas formas de realización, el magnesio se puede suministrar a un animal de forma constante, por ejemplo, donde el animal pasta con un suministro constantemente disponible de una composición de alimento para mascotas que comprende magnesio.
4. Productos finales
En determinadas formas de realización no limitantes, el objeto divulgado en el presente documento proporciona productos adecuados para tratar o retrasar la progresión de una enfermedad renal crónica (ERC). En determinadas formas de realización, el producto es una composición de alimento para mascotas. En determinadas formas de realización, la composición de alimento para mascotas contiene una cantidad eficaz de magnesio. En determinadas formas de realización, el magnesio en la composición de alimento para mascotas puede estar en forma de sal de magnesio o de complejo de coordinación de magnesio. En determinadas formas de realización, el magnesio se encuentra en cualquiera de las formas descritas en la Sección 3 de la descripción detallada.
En determinadas formas de realización, la composición de alimento para mascotas del objeto divulgado en el presente documento se puede administrar a un animal tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, una vez cada dos días, una vez cada tres días, una vez cada cuatro días, una vez cada cinco días, una vez cada seis días, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas o una vez al mes. En determinadas formas de realización, la composición de alimento para mascotas se puede administrar a un animal una o más veces al día. Por ejemplo, y sin limitación, la composición de alimento para mascotas se puede administrar una, dos, tres, cuatro, cinco o más veces al día. En determinadas formas de realización, la composición de alimento para mascotas se puede suministrar a un animal de forma constante, por ejemplo, donde el animal pasta con un suministro constantemente disponible de la composición de alimento para mascotas.
La formulación puede comprender además un agente activo adicional. Los ejemplos no limitantes de agentes activos adicionales que pueden estar presentes dentro de una formulación del objeto divulgado en el presente documento incluyen un agente nutricional (por ejemplo, aminoácidos, proteínas, ácidos grasos, carbohidratos, azúcares, ácidos nucleicos, nucleótidos, vitaminas, minerales, etc.), un agente antiangiogénico, un esteroide, un inhibidor de mTOR (por ejemplo, everolimus), un betabloqueante (por ejemplo, propranolol), y/o un agente que reduce la presión arterial.
La composición de alimento para mascotas puede contener además aditivos conocidos en la técnica. Dichos aditivos están presentes en cantidades que no perjudican el propósito y el efecto proporcionados por el objeto divulgado en el
presente documento. Los ejemplos de aditivos contemplados incluyen, pero sin limitación, sustancias que son funcionalmente beneficiosas para mejorar la función renal, sustancias con un efecto estabilizador, sustancias organolépticas, auxiliares de procesamiento, sustancias que mejoran la palatabilidad, sustancias colorantes y sustancias que proporcionan beneficios nutricionales. Las sustancias estabilizadoras incluyen, pero sin limitación, sustancias que tienden a aumentar la vida útil de la composición. Dichas sustancias incluyen, pero sin limitación, conservantes, sinergistas y secuestrantes, gases de envasado, estabilizadores, emulsionantes, espesantes, agentes gelificantes y humectantes. Los emulsionantes y/o agentes espesantes incluyen, por ejemplo, gelatina, éteres de celulosa, almidón, ésteres de almidón, éteres de almidón y almidones modificados.
Los aditivos con fines colorantes, de palatabilidad y nutricionales incluyen, por ejemplo, colorantes; óxido de hierro, cloruro de sodio, citrato de potasio, cloruro de potasio y otras sales comestibles; vitaminas; minerales; y aromatizante. La cantidad de dichos aditivos en una composición es normalmente de hasta aproximadamente el 5% (base seca de la composición).
Tal como se describe en el presente documento, la composición de alimento para mascotas es un suplemento dietético. Los suplementos dietéticos incluyen, por ejemplo, un alimento utilizado con otro alimento para mejorar el equilibrio nutritivo o el rendimiento del total.
Los suplementos incluyen composiciones que se suministran sin diluir como suplemento de otros alimentos, se ofrecen a libre elección con otras partes de la ración de un animal que están disponibles por separado, o se diluyen y se mezclan con el alimento habitual de un animal para producir un alimento completo. La AAFCO, por ejemplo, proporciona una discusión relacionada con los suplementos en la American Feed Control Officials, Incorp. Official Publication, página 220 (2003)). Los suplementos pueden encontrarse en varias formas que incluyen, por ejemplo, polvos, líquidos, jarabes, píldoras, composiciones encapsuladas, etc.
Las siguientes formas de realización no forman parte de la invención:
En determinadas formas de realización, la composición de alimento para mascotas es una golosina. En determinadas formas de realización, las golosinas incluyen, por ejemplo, composiciones que se dan a un animal para incitar al animal a comer durante un periodo que no es de comida. En determinadas formas de realización, la composición de alimento para mascotas es una golosina para perros que incluye, por ejemplo, huesos para perros. Las golosinas pueden ser nutricionales, en las que la composición comprende uno o más nutrientes, y pueden, por ejemplo, tener una composición como la descrita anteriormente para alimentos. Las golosinas no nutricionales abarcan cualquier otra golosina que no sea tóxica.
En determinadas formas de realización, el magnesio del objeto divulgado en el presente documento puede incorporarse a la composición durante el procesamiento de la formulación, tal como durante y/o después del mezclado de otros componentes de la composición. La distribución de estos componentes en la composición se puede realizar por medios convencionales.
En determinadas formas de realización, las composiciones de alimento para mascotas del objeto divulgado en el presente documento se pueden preparar en forma húmeda o enlatada utilizando procesos convencionales de alimentos para mascotas. En determinadas formas de realización, se mezclan tejidos proteínicos de animales (por ejemplo, mamíferos, aves y/o peces) molidos con otros ingredientes, incluidos aceites de pescado, granos de cereales, otros ingredientes que equilibran la nutrición, aditivos para fines especiales (por ejemplo, mezclas de vitaminas y minerales, sales inorgánicas, celulosa y pulpa de remolacha, agentes de carga, y similares); y también se añade agua suficiente para el procesamiento. Estos ingredientes se mezclan en un recipiente adecuado para calentamiento mientras se mezclan los componentes. El calentamiento de la mezcla puede efectuarse de cualquier forma adecuada, tal como, por ejemplo, mediante inyección directa de vapor o utilizando un recipiente provisto de un intercambiador de calor. Después de la adición del último ingrediente, la mezcla se calienta a un intervalo de temperatura de aproximadamente 50 °F a aproximadamente 212 °F. Las temperaturas fuera de este intervalo son aceptables, pero pueden ser comercialmente poco prácticas sin el uso de otros auxiliares de procesamiento. Cuando se calienta a la temperatura adecuada, el material normalmente adoptará la forma de un líquido espeso. El líquido espeso se rellena en latas. Se aplica una tapa y el recipiente se sella herméticamente. La lata sellada se dispone después en un equipo convencional diseñado para esterilizar el contenido. Esto normalmente se realiza calentando a temperaturas superiores a aproximadamente 230 °F durante un tiempo apropiado, que depende, por ejemplo, de la temperatura utilizada y la composición.
En determinadas formas de realización, las composiciones de alimentos para mascotas del objeto divulgado en el presente documento se pueden preparar en forma seca utilizando procesos convencionales. En determinadas formas de realización, los ingredientes secos, que incluyen, por ejemplo, fuentes de proteína animal, fuentes de proteína vegetal, granos, etc., se muelen y se mezclan entre sí. En determinadas formas de realización, se añaden después ingredientes húmedos o líquidos, incluidas grasas, aceites, fuentes de proteína animal, agua, etc., y se mezclan con la mezcla seca. En determinadas formas de realización, la mezcla se procesa después en croquetas o piezas secas similares. En determinadas formas de realización, la composición de alimento para mascotas es una croqueta. En determinadas formas de realización, la croqueta se forma utilizando un proceso de extrusión en el que la mezcla de
ingredientes secos y húmedos se somete a un trabajo mecánico a alta presión y temperatura y se fuerza a través de pequeñas aberturas y se corta en croquetas mediante un cuchillo giratorio. En determinadas formas de realización, la croqueta húmeda se seca después y opcionalmente se recubre con uno o más recubrimientos tópicos que pueden incluir, por ejemplo, sabores, grasas, aceites, polvos y similares. En determinadas formas de realización, las croquetas también se pueden producir a partir de la masa utilizando un proceso de horneado, en lugar de extrusión, en el que la masa se coloca en un molde antes del procesamiento con calor seco.
En determinadas formas de realización, las golosinas del objeto divulgado en el presente documento se pueden preparar, por ejemplo, mediante un proceso de extrusión u horneado similar a los descritos anteriormente para alimentos secos.
Ejemplos
El objeto divulgado en el presente documento se entenderá mejor con referencia al Ejemplo siguiente, que se proporciona como ejemplo de la invención, y no a modo de limitación.
A continuación se incluye una lista de las abreviaturas establecidas:
ERC enfermedad renal crónica
TMO-ERC trastorno mineral y óseo de la enfermedad renal crónica
FE excreción fraccional
FGF-23 factor de crecimiento de fibroblastos 23
HCOa- concentración de bicarbonato venoso
HR cociente de riesgo
IRIS Sociedad Internacional de Interés Renal
OR razón de probabilidades
PTH hormona paratiroidea
SBP presión arterial sistólica
USG gravedad específica de la orina
Ejemplo 1: El magnesio total es un factor pronóstico del tiempo de supervivencia en gatos con enfermedad renal crónica
La hipomagnesemia está asociada con una reducción del tiempo de supervivencia en seres humanos con enfermedad renal crónica (ERC). Poco se sabe sobre el valor pronóstico del magnesio en la ERC felina. Este estudio tuvo como objetivo evaluar si la concentración plasmática de magnesio total en el momento del diagnóstico de ERC estaba asociada con el tiempo de supervivencia en gatos. También se exploró el efecto de la concentración del factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23), dada la evidencia reciente que sugiere que es un factor pronóstico importante en la ERC felina.
Se midieron las concentraciones de magnesio total (tMg) en muestras de plasma heparinizado almacenadas obtenidas de gatos en el momento del diagnóstico de ERC azotémica. Los datos clínicos se presentaron como mediana [percentil de 25, 75]. Los gatos se clasificaron en cuartiles (MgQ1-4) en función de tMg, y las comparaciones de las variables basales entre los grupos se realizaron con un ANOVA unidireccional. Se utilizaron dos modelos de regresión de Cox multivariables para evaluar la utilidad del tMg plasmático en el momento del diagnóstico de ERC azotémica como factor pronóstico del tiempo de supervivencia (mortalidad por todas las causas): modelo 1, que incluye edad, creatinina plasmática, fosfato, hormona paratiroidea intacta, albúmina, tMg y un diagnóstico de hipertensión como variables categóricas, y el volumen celular empaquetado (PCV) como variable continua, y el modelo 2, que incluye FGF23 como variable categórica además de las incluidas en el modelo 1.
Ciento sesenta (160) gatos con ERC en estadio 2 de IRIS (n = 110) y 3 (n = 50) se incluyeron en este estudio de cohorte observacional retrospectivo. La mediana de tMg en el estudio fue de 2,04 [1,85, 2,24] mg/dl, intervalo: 1,29 2,90 mg/dl. Los gatos en MgQ1 tenían una concentración de FGF23 significativamente más alta (2008,7 [762,1, 8194,4] pg/ml) en comparación con los tres cuartos superiores, que no diferían significativamente entre sí (MgQ2: 895,3 [455,0, 1948,2]; MgQ3: 493,9 [344,2, 2035,5]; MgQ4: 477,8 [316,9, 975,7] pg/ml, P < 0,001). Los gatos en MgQ1 y MgQ3 diferían en edad (Q1:16,4 [14,1, 18,7]; Q3:13,4 [12,0, 15,9] años, P = 0,022) y en la concentración de fosfato
(Q1:5,15 [3,89, 6,54]; Q3:4,09 [3,50; 5,05] mg/dl, P = 0,013). La concentración de creatinina difirió solo entre MgQ3 y MgQ4 (MgQ3: 2,37 [2,14, 2,68]; MgQ4: 2,68 [2,38, 3,30] mg/dl, P = 0,029). En el modelo 1 de regresión de Cox, la supervivencia se asoció positivamente con PCV (P < 0,001) y negativamente con la edad (P < 0,001), creatinina (P = 0,003), tMg (P = 0,007) y un diagnóstico de hipertensión (P = 0,046). Los gatos en MgQ2 tenían un menor riesgo de muerte en comparación con MgQ1 (cociente de riesgo (HR): 0,434, P = 0,003) y MgQ4 (HR: 0,433, P = 0,002). En el modelo 2, la supervivencia se asoció positivamente con PCV (P < 0,001) y negativamente con la edad (P < 0,001), FGF23 (P = 0,004), hipertensión (P = 0,014) y tMg (P = 0,036). Los gatos en MgQ2 tenían un riesgo de mortalidad significativamente menor en comparación con MgQ4 (HR: 0,452, P = 0,005), pero no mayor en comparación con MgQ1 (HR: 0,622, P = 0,126).
En conclusión, una mayor concentración plasmática de magnesio en el momento del diagnóstico de ERC estaba asociada con un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas después de tener en cuenta el efecto de FGF23. Las concentraciones intermedias de magnesio mejoraron la supervivencia. Los gatos caracterizados por una baja concentración de magnesio tenían un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas (modelo 1), pero este mayor riesgo parecía estar asociado con concentraciones más altas de FGF23 en comparación con los cuartos con mayor concentración de magnesio (modelo 2). Se justifican más estudios para investigar si el magnesio es un factor de riesgo modificable y si la relación entre el magnesio y las concentraciones de FGF23 podría conducir al desarrollo de nuevas estrategias de gestión en la ERC felina.
Ejemplo 2: Beneficios del aporte suplementario oral de magnesio en el tratamiento del trastorno mineral y óseo (TMO) de la enfermedad renal crónica (ERC) en felinos
Los datos de un estudio retrospectivo entre 160 gatos con enfermedad renal crónica (ERC) mostraron que las concentraciones plasmáticas de magnesio estaban asociadas con la supervivencia. Tanto las concentraciones altas como bajas de magnesio en el momento del diagnóstico de la ERC tenían cocientes de riesgo más altos que las concentraciones normales en el análisis de regresión de Cox univariable. Sin embargo, mientras que los niveles altos de magnesio permanecieron asociados de forma independiente con tiempos de supervivencia reducidos, el mayor riesgo de mortalidad del grupo con niveles bajos de magnesio parecía estar relacionado con concentraciones significativamente más altas del factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) en este grupo (figura 1), de modo que FGF23, pero no el magnesio sérico bajo permaneció en el modelo multivariante. Una regresión lineal mostró que el magnesio total es un factor pronóstico independiente de la concentración de FGF23. Se justificaron estudios prospectivos para investigar si el aporte suplementario de magnesio puede reducir los niveles de FGF23 y mejorar el tiempo de supervivencia en gatos con concentraciones bajas de magnesio en el momento del diagnóstico de ERC. Por lo tanto, se realizó un estudio para determinar si el aporte suplementario oral de magnesio reduce el FGF23 sérico, lo que puede ser un enfoque novedoso para controlar los trastornos óseos y minerales en pacientes felinos con ERC.
Objetivos del estudio
El objetivo principal fue determinar si el aporte suplementario oral de magnesio a gatos con un diagnóstico de ERC azotémica y simultáneamente una concentración plasmática baja de magnesio reduce la concentración plasmática de FGF23 en estos animales.
Los objetivos secundarios fueron 1) determinar si el aporte suplementario oral de magnesio mejora el estado del magnesio y en qué medida; 2) evaluación de asociaciones entre el aporte suplementario de magnesio y cambios en otras variables clinicopatológicas (fosfato, calcio ionizado, PTH, calcitriol, potasio, presión arterial sistólica); y 3) evaluación de la aparición de posibles efectos secundarios del aporte suplementario de magnesio (es decir, hipermagnesemia, urolitiasis por estruvita, diarrea).
Protocolo del estudio
Inscripción
Se inscribieron gatos con ERC azotémica e hipomagnesemia en un ensayo clínico. El pretratamiento de cribado involucró: 1) bioquímica plasmática (incluyendo tiroxina total y magnesio total), hematocrito y proteína total; 2) análisis de orina; 3) medición de la presión arterial sistólica; y 4) medición de FGF23 y PTH plasmáticos.
Los criterios de inclusión fueron 1) diagnóstico de ERC azotémica estable de estadio 2 o 3 de IRIS; 2) concentración plasmática de magnesio total < 0,80 mmol/l; y 3) dieta estable durante los últimos 2 meses (no se permiten cambios en la dieta durante el estudio).
Los criterios de exclusión fueron 1) hipertiroidismo (concentración total de tiroxina < 40 nmol/l); 2) un diagnóstico de hipertensión; 3) cristales de estruvita identificados en el análisis de orina (si la orina está concentrada, es común que se observen cristales de estruvita; la exclusión se aplica solo si hay grandes cantidades de cristales presentes); 4) FLUTD en el último año; o 5) uso de quelantes de fosfato intestinal.
Tratamiento
Con el consentimiento del propietario, los gatos recibieron aporte suplementario oral de magnesio, que consistía en 63,6 a 90,1 miligramos de magnesio elemental al día con alimentos, preferentemente como glicinato de magnesio.
En particular, la dieta del gato se suplementó con 100 mg de glicinato de Mg por kilogramo de peso corporal, lo que equivale a 14,1 mg de Mg/kg. Por ejemplo, un gato de 5 kg requiere unas 200 kcal al día, por lo que debería consumir un aporte suplementario de 70 mg/1000 kcal al día. El suplemento de magnesio se añadió al magnesio existente en la comida para gatos, lo que dio como resultado un intervalo de 260 - 330 mg de Mg/1000 kcal en las dietas felinas.
Seguimiento
La evaluación se realizó después de 4 a 6 semanas de aporte suplementario oral de magnesio. Durante esta visita, se realizaron mediciones de la presión arterial sistólica y se tomaron muestras de sangre y orina. La participación se cancelaba si 1) el gato se negaba a tomar aporte suplementario de magnesio; 2) el gato se negaba a ingerir la dieta renal cuando se suplementó con magnesio, de modo que menos del 50% de la ingesta calórica diaria estaba compuesta por la dieta renal; 3) la concentración plasmática de magnesio total excedió 1,0 mmol/l; 4) se observaron cristales de fosfato de amonio y magnesio en el sedimento de la orina; 5) el gato desarrolló diarrea; 6) el gato desarrolló una afección médica significativa distinta de la ERC azotémica, que requirió tratamiento adicional o justifica la eutanasia; 7) se observaron efectos adversos que obligaron a suspender la alimentación con la dieta, por ejemplo, hipercalcemia ionizada con signos clínicos concurrentes; o 8) el dueño no trajo al gato a las citas de seguimiento.
Análisis
El efecto del aporte suplementario oral de magnesio sobre el estado de magnesio y FGF23 se determinó mediante 1) el cambio en la concentración plasmática de magnesio total con respecto al valor basal y 2) el cambio en la concentración plasmática de FGF23 con respecto al valor basal.
Los efectos del aporte suplementario oral de magnesio sobre otros parámetros implicados en la ERC felina se determinaron mediante 1) cambio en la concentración plasmática de PTH intacta con respecto al valor basal; 2) cambio en la concentración plasmática de calcitriol con respecto al valor basal; 3) cambio en la concentración plasmática de fosfato con respecto al valor basal; 4) cambio en la presión arterial sistólica con respecto al valor basal; y 5) cambio en la concentración de potasio en sangre completa con respecto al valor basal.
Resultados
La figura 1 ilustra las concentraciones plasmáticas de FGF23 en gatos con ERC azotémica en estadio 2-3 de IRIS clasificadas en cuartiles según la concentración plasmática de magnesio total. La mediana de la concentración de magnesio total fue de 0,84 [0,75, 0,92] mmol/l. Los gatos en el cuartil de magnesio más bajo tenían una concentración de FGF23 significativamente mayor (2008,7 [762,1, 8194,4] pg/ml) en comparación con los tres cuartos superiores, que no diferían significativamente entre sí (MgQ2: 895,3 [455,0, 1948,2]; MgQ3: 493,9 [344,2, 2035,5]; MgQ4: 477,8 [316,9, 975,7] pg/ml, p < 0,005). La línea de puntos representa el límite superior del intervalo de referencia de FGF23 plasmático en gatos geriátricos (700 pg/ml). El eje Y de la figura 1 está en escala logarítmica.
Los efectos del suplemento de magnesio sobre el magnesio total, el FGF23 y el fosfato en muestras de sangre de gatos con ERC azotémica en estadio 2-3 de IRIS se muestran en las figuras 2A-2C. La figura 2A muestra el Mg sérico total antes y después del aporte suplementario en 4 gatos. La figura 2B muestra el FGF23 sérico antes y después del aporte suplementario de Mg. El aporte suplementario de magnesio estaba asociada con una fuerte disminución de FGF23 en 3 de cada 4 gatos. El FGF23 era un marcador conocido de acumulación de fósforo sérico y la disminución de FGF23 se correlacionaba con la reducción de la progresión de la enfermedad renal. La figura 2C muestra el fosfato sérico antes y después del aporte suplementario.
Las figuras 3A-3I muestran además los efectos del suplemento de magnesio sobre el magnesio total (A), el FGF23 (B), la creatinina (C), la dimetilarginina simétrica (SDMA) (D), el fosfato (E), la presión arterial sistólica (F), el potasio (G), el calcio (H) y la hormona paratiroidea (PTH) (I) en gatos con ERC azotémico en estadio 2-3 de IRIS.
Ejemplo 3: Observaciones sobre la importancia pronóstica del magnesio plasmático total en una cohorte de gatos con enfermedad renal crónica azotémica
El presente ejemplo investiga la prevalencia y los factores de riesgo para trastornos del magnesio en gatos con ERC azotémica, la relación del tMg plasmático con el FGF-23 y otras variables clinicopatológicas, y la importancia pronóstica de trastornos de magnesio para la mortalidad por todas las causas y el deterioro de la función renal en un cohorte de gatos con ERC azotémica.
Procedimientos
Sujetos
Los gatos se identificaron a partir de los registros de las clínicas de gatos geriátricos conservados en dos consultorios de primera opinión en el centro de Londres (People's Dispensary for Sick Animals en Bow y Beaumont Sainsbury Animal Hospital en Camden). Los gatos de > 9 años propiedad de los clientes visitaron estas clínicas para un examen de salud general y, posteriormente, aquellos a los que se diagnosticó ERC azotémica para el tratamiento de su enfermedad. Los gatos inscritos en este estudio formaban parte de una cohorte observacional más grande para la cual se obtuvo el consentimiento del propietario y se concedió la aprobación del Comité de Ética y Bienestar del Royal Veterinary College.
Se seleccionó un grupo de 120 gatos aparentemente sanos vistos entre septiembre de 2001 y septiembre de 2013 para establecer un intervalo de referencia para el tMg plasmático en gatos ancianos. Se consideró que los gatos estaban aparentemente sanos si no se detectaban anomalías significativas en el historial clínico, el examen físico o el examen de sangre y orina, y si no se les había prescrito ningún medicamento. Para su inclusión, tenía que estar disponible una muestra de plasma heparinizado almacenada para la medición de tMg.
Se seleccionó una cohorte de gatos a los que se diagnóstico ERC azotémica entre agosto de 1999 y julio de 2013 para explorar la importancia clínica del tMg plasmático basal en la ERC felina. Los criterios para el diagnóstico de ERC azotémica fueron una concentración plasmática de creatinina > 2 mg/dl junto con una gravedad específica de la orina (USG) < 1,035, o una concentración plasmática de creatinina > 2 mg/dl en 2 ocasiones consecutivas con un intervalo de 2 a 4 semanas. Para ser inscrito, los datos sobre la concentración plasmática de FGF-23 y una muestra de plasma heparinizado residual almacenada para la medición de tMg tenían que estar disponibles desde el momento del diagnóstico de ERC. Se excluyeron de todos los análisis los gatos con signos clínicos de hipertiroidismo, concentración de tiroxina plasmática total > 40 nmol/l, tratamiento médico para hipertiroidismo, diabetes mellitus o tratamiento con corticosteroides. Se incluyeron gatos que recibieron besilato de amlodipina para el tratamiento de la hipertensión sistémica.
Recopilación de datos
Las visitas a la clínica consistieron en el historial y el examen físico, la medición de la presión arterial sistólica (SBP) y la recolección de sangre y orina. Los datos basales obtenidos en la fecha del diagnóstico de ERC azotémica se recuperaron de registros clínicos electrónicos e incluyeron edad, raza, sexo, peso corporal, puntuación de condición corporal (BCS), presión arterial sistólica (SBP), concentración plasmática de tiroxina total, PCV, variables bioquímicas plasmáticas de rutina (concentraciones de proteína total, albúmina, globulina, creatinina, sodio, potasio, cloruro, fosfato y calcio total), concentración de calcio ionizado, bicarbonato venoso (HCO3-) y valores de pH, concentraciones plasmáticas de calcidiol, calcitriol, FGF-23 y PTH, USG, resultado del urocultivo, proporción de proteína a creatinina (UPC) en orina y valor de la excreción fraccional (FE) de magnesio. También se documentaron la fecha de la muerte y si se produjo progresión de la azotemia (definida a continuación). Los datos anómalos o faltantes de los registros electrónicos se verificaron consultando los registros físicos de los pacientes. La gravedad de la ERC y el estado de fosfato se clasificaron de acuerdo con las pautas de la Sociedad Internacional de Interés Renal (IRIS).88 La presión arterial sistólica había sido evaluada mediante un procedimiento Doppler89 y se realizó oftalmoscopia indirecta en todos los gatos en los que se identificó una SBP > 160 mmHg. La hipertensión sistémica se definió como SBP > 170 mmHg en al menos 2 ocasiones con 1 a 2 semanas de diferencia, o una sola SBP > 160 mmHg en asociación con daño de órgano diana ocular.
Se habían obtenido muestras de sangre mediante venopunción yugular y muestras de orina mediante cistocentesis. El magnesio total se midió en plasma heparinizado residual, que había sido almacenado a -80 °C, por el laboratorio que también había realizado el análisis bioquímico de rutina.90 Se midieron FGF-23 y PTH en plasma con EDTA utilizando ensayos ELISA91 e inmunorradiométricos92 validados432 respectivamente. Para la medición de FGF-23, las muestras se diluyeron con el patrón cero para lograr una lectura en la curva patrón. El ensayo de PTH tuvo un límite de detección de 5,2 pg/ml,32 y a las muestras con una concentración por debajo de este valor se les asignó una concentración arbitraria de PTH de 2,6 pg/ml. Los resultados del calcio ionizado, los gases en sangre venosa y los metabolitos de vitamina D solo estaban disponibles para algunos gatos. La concentración de calcio ionizado y los gases en sangre se midieron en sangre total no heparinizada utilizando un analizador de punto de atención93 inmediatamente después de la venopunción. Los metabolitos de vitamina D se habían medido en un laboratorio externo.94 El análisis de orina incluyó la medición interna de USG mediante refractometría, análisis con tira reactiva y examen microscópico del sedimento de la orina. La bioquímica de la orina se realizó por un laboratorio comercial. Los valores de excreción fraccional se determinaron utilizando el enfoque de muestra puntual.33
Análisis estadístico
Los análisis estadísticos se realizaron utilizando paquetes informáticos estadísticos.95 Para todos los análisis notificados, se llevaron a cabo pruebas de significancia bilaterales con un nivel alfa < 0,05 que define la significancia estadística. Los datos clínicos continuos se presentan como media (SD) o como mediana [percentiles de 25, 75] según
sea apropiado. Se evaluó la normalidad de la distribución de las variables numéricas mediante la prueba de Shapiro-Wilk y la inspección visual de las gráficas Q-Q. Las características basales entre los grupos se compararon utilizando pruebas en t de muestras independientes (2 grupos) o ANOVA unidireccional con comparación post hoc de Bonferroni (> 3 grupos) para variables continuas con distribución normal, o utilizando pruebas en U de Mann-Whitney (2 grupos) o prueba de Kruskal-Wallis seguida de pruebas en U de Mann-Whitney con corrección de Bonferroni (> 3 grupos) para variables con distribución sesgada. Las proporciones se compararon mediante la prueba exacta de Fisher.
Prevalencia y factores asociados con trastornos de magnesio
Los gatos se clasificaron en 3 grupos en función de los límites superior e inferior del intervalo de referencia derivado para el tMg plasmático en gatos ancianos, que se calculó mediante el procedimiento paramétrico (es decir, media ± 2 SD). La prevalencia de hipomagnesemia e hipermagnesemia en el momento del diagnóstico de ERC azotémica se calculó utilizando este intervalo de referencia, se compararon las características basales entre los 3 grupos de magnesio y se realizó una regresión logística binaria para explorar los factores de riesgo de hipomagnesemia o hipermagnesemia. Las variables significativamente asociadas con estas afecciones se introdujeron en un modelo de regresión logística binaria multivariable. El modelo final se derivó por eliminación manual hacia atrás. La bondad de ajuste del modelo se evaluó con la prueba de Hosmer-Lemeshow. Los resultados se notifican como razón de probabilidades (OR; intervalo de confianza [IC] del 95%).
Asociación del magnesio plasmático total con FGF-23 plasmático y otras variables clinicopatológicas
Se compararon las concentraciones plasmáticas de FGF-23 entre gatos hipomagnesémicos, normomagnesémicos e hipermagnesémicos dentro de cada estadio de IRIS, así como entre gatos con tMg plasmático por debajo y por encima de la mediana (< 2,04 mg/dl y > 2,04 mg/dl) dentro de los subgrupos normofosfatémicos e hiperfosfatémicos (basados en los objetivos de IRIS para el fosfato plasmático para cada estadio) de gatos con ERC en estadio 2 y 3 de IRIS.
Se calculó el coeficiente de correlación de Pearson (r) para evaluar la asociación entre el tMg plasmático y la concentración de FGF-23 transformada logarítmicamente (logarithmus naturalis [In]). Se realizó una correlación parcial para medir la fuerza de la asociación entre estas dos variables con los efectos de confusión de ln[creatinina] y ln[fosfato] eliminados, ambos factores pronósticos conocidos de FGF-23 plasmático.4
Se construyeron modelos lineales generales univariables ajustados para el estadio de IRIS para explorar qué variables estaban asociadas con el tMg plasmático como variable continua. La edad, el peso, el PCV, las concentraciones plasmáticas de albúmina, sodio, potasio, cloruro, calcio total, ln[FGF-23], ln[PTH], ln[creatinina], ln[fosfato] y ln[UPC] se evaluaron como covariables continuas. El estadio de IRIS y el estado hipertensivo se introdujeron como factores fijos. Se evaluó la interacción estadística de las covariables asociadas con el tMg plasmático con un nivel alfa < 0,10 con el estadio de IRIS y se introdujo en un modelo de regresión lineal multivariable que incluía cualquier término de interacción significativo. El modelo de regresión final se derivó por eliminación hacia atrás. Los supuestos de normalidad y de relación lineal entre variables se verificaron mediante inspección visual de histogramas de los residuos y de diagramas de dispersión de los residuos frente a los valores ajustados. Los resultados se notifican como coeficiente de regresión (p; IC del 95%).
Asociación del magnesio plasmático total con la supervivencia
Para evaluar si el tMg plasmático estaba relacionado con la supervivencia, todos los gatos inscritos se incluyeron en un análisis de supervivencia para el cual la fecha de diagnóstico de ERC azotémica se designó como valor basal, la mortalidad por todas las causas fue el evento de interés y se produjo censura para los gatos que se perdieron durante el seguimiento o que todavía estaban vivos el 1 de julio de 2016. Los gatos perdidos durante el seguimiento se censuraron en la última fecha en la que se sabía que estaban vivos. La curva de Kaplan Meier del grupo normomagnesémico se comparó con las de los gatos hipomagnesémicos e hipermagnesémicos mediante la prueba de rangos logarítmicos, y se calcularon los cocientes de riesgo (HR) con un análisis de riesgo proporcional de Cox univariable e invariable en el tiempo. Para ajustar los posibles factores de confusión, se evaluaron las asociaciones con la supervivencia de las siguientes variables basales con un análisis de regresión de Cox univariable: concentraciones plasmáticas de tMg, creatinina, fosfato, calcio total, sodio, cloruro, potasio, albúmina, FGF-23 y PTH, edad, PCV, peso corporal, BCS, estado de hipertensión, USG y UPC. La PTH plasmática se transformó logarítmicamente debido a su distribución fuertemente sesgada. Las variables continuas se clasificaron si no se cumplía el supuesto de riesgos proporcionales, evaluados mediante la inspección de las curvas de Kaplan-Meier y la valoración de la interacción estadística de cada variable con el tiempo. El agrupamiento se basó en márgenes clínicamente relevantes cuando fue posible (tMg plasmático, estado de hipertensión, BCS) o terciles (fosfato, FGF-23, sodio, USG, peso). No se realizó ninguna imputación de datos faltantes. Se evaluó la interacción de las variables asociadas con la supervivencia con un nivel alfa < 0,10 con el estado del magnesio y, posteriormente, se introdujo al análisis multivariable junto con cualquier término de interacción estadísticamente significativo (P < 0,05). El modelo multivariable final se derivó mediante eliminación manual hacia atrás. El ajuste general del modelo de Cox se comprobó mediante inspección visual de un gráfico residual de Cox-Snell. Los resultados se notifican como HR (IC del 95%).
Dada la relación no lineal con las tasas de mortalidad, el tMg plasmático se analizó como una variable categórica
dividida en los límites inferior y superior del intervalo de referencia derivado en el análisis principal. Para explorar el efecto sobre la supervivencia del tMg plasmático en una escala continua, se realizó un subanálisis. Los gatos se dividieron por una división mediana de tMg, y en lugar de como una variable categórica, el tMg se introdujo en el modelo de Cox completamente ajustado como una variable continua.
Además, se exploró una interacción predefinida entre la concentración plasmática de magnesio y el estado de fosfato en asociación con la mortalidad por todas las causas. Los gatos con ERC en estadio 2 y 3 de IRIS se dividieron en función del estado de fosfato según las pautas de objetivo de fosfato de IRIS,96 y por una división mediana de tMg plasmático. Esto dio como resultado las siguientes 4 categorías: normofosfatémico-magnesio bajo (NP-LM: normofosfatémico de IRIS; magnesio plasmático < 2,04 mg/dl), normofosfatémico-magnesio alto (NP-HM: normofosfatémico de IRIS; magnesio plasmático > 2,04 mg/dl), hiperfosfatémico-magnesio bajo (HP-LM: hiperfosfatémico de IRIS; magnesio plasmático < 2,04 mg/dl) e hiperfosfatémico-magnesio alto (HP-HM: hiperfosfatémico de IRIS; magnesio plasmático > 2,04 mg/dl). La interacción estadística entre el magnesio y el fosfato con respecto a la supervivencia se exploró comparando los riesgos de los 4 grupos de fosfato y magnesio mediante regresión univariable de Cox. El grupo NP-HM se eligió como categoría de referencia conjunta de no exposición para calcular el exceso de riesgo relativo debido a la interacción (RERI, es decir, la diferencia entre el riesgo esperado y el riesgo observado) del grupo HP-LM.34, 97
Asociación del magnesio plasmático total con la progresión de ERC
Se examinó si el estado de magnesio estaba asociado con la progresión de la ERC mediante regresión logística binaria. Los gatos se clasificaron en 2 grupos: un grupo con ERC progresiva que mostró un aumento > 25% en la concentración de creatinina plasmática dentro de los primeros 12 meses tras el diagnóstico y un grupo con ERC estable que no mostró ningún aumento. En este análisis solo se incluyeron gatos estables con un seguimiento de > 12 meses. El estado de magnesio, creatinina plasmática, fosfato, calcio total, potasio, albúmina, ln[FGF-23] e ln[PTH], edad, PCV, peso corporal, BCS, estado de hipertensión, USG y UPC se introdujeron en una regresión logística binaria univariable. Las variables asociadas con la enfermedad progresiva con un nivel alfa < 0,10 en el análisis univariable se introdujeron en una regresión multivariable. El modelo final se derivó por eliminación manual hacia atrás. La bondad de ajuste se evaluó con la prueba de Hosmer-Lemeshow. Los resultados se notifican como OR (IC del 95%). La interacción predefinida entre la concentración plasmática de magnesio y el estado de fosfato en asociación con la progresión de la ERC se exploró comparando los OR de los 4 grupos de fosfato-magnesio (definidos anteriormente) mediante regresión logística univariable.
Resultados
Para explorar las asociaciones de la concentración plasmática de magnesio total con el FGF-23 plasmático, la mortalidad por todas las causas y la progresión de la enfermedad en gatos con ERC azotémica, se analizaron los registros de 174 gatos propiedad de clientes con ERC en estadio 2-4 de IRIS. Se exploraron las posibles asociaciones de la concentración plasmática basal de magnesio total con la concentración de FGF-23 y los riesgos de muerte y progresión utilizando, respectivamente, regresión lineal, de Cox y logística en una cohorte de gatos con ERC azotémica del consultorio general (1999-2013). Los resultados indican que la concentración plasmática de magnesio total (intervalo de referencia, 1,73-2,57 mg/dl) estaba inversamente asociado con el FGF-23 plasmático al controlar la concentración plasmática de creatinina (coeficiente de correlación parcial, -0,50; P < 0,001). Se observó hipomagnesemia en el 12% (20/174) de los gatos y se asoció de forma independiente con un mayor riesgo de muerte (cociente de riesgo ajustado, 2,40; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,18-4,86; P = 0,016). Las asociaciones no ajustadas de hipermagnesemia (prevalencia, 6%; 11/174 gatos) con supervivencia (cociente de riesgo, 2,88; IC del 95%, 1,54-5,38; P = 0,001) e hipomagnesemia con ERC progresiva (razón de probabilidades, 17,68; IC del 95%, 2,04 153,59; P = 0,009) perdieron significancia en el análisis multivariable.
Determinación de un intervalo de referencia del 95% para la concentración plasmática de magnesio total en gatos ancianos
La población de referencia consistió en 53 gatos macho y 67 hembras, con 1 macho entero y 1 hembra entera. Los gatos eran de las siguientes razas: doméstico de pelo corto (n = 97), doméstico de pelo largo (n = 12), birmano (n = 4), persas, británicos de pelo corto y azules rusos, 2 de cada, y 1 azul británico. Se pueden encontrar más características en la tabla 1. Se determinó que la distribución plasmática de tMg era gaussiana, con una concentración media de 2,15 (SD, 0,209) mg/dl, lo que dio como resultado un intervalo de referencia del 95% de 1,73-2,57 mg/dl (0,71-1,06 mmol/l).
Tabla 1
Tabla 1. Características de 120 gatos aparentemente sanos > 9 años a partir de los cuales se derivó el intervalo de referencia para la concentración plasmática de magnesio total. USG, gravedad específica de la orina; PCV, volumen celular empaquetado SBP, presión arterial sistólica.
Variable (intervalo de referencia) Mediana [percentil de 25, 75] n Edad (años) 12,4 [11,1, 14,0] 120 Peso (kg) 4,51 [3,81, 5,20] 120 Creatinina (0,23-2,00 mg/dl) 1,45 [1,32, 1,65] 120 USG (> 1,035) 1,048 [1,040, 1,058] 80 Fosfato (2,79-6,81 mg/dl) 3,85 [3,28, 4,30] 120 Calcio total (8,2-11,8 mg/dl) 9,8 [9,4, 10,2] 120 Proteína total (6,0-8,0 g/dl) 7,7 [7,3, 8,0] 120 Albúmina (2,5-4,5 g/dl) 3,3 [3,0, 3,4] 120 PCV (30-45%) 38 [35, 41] 120 Sodio (145-157 mEq/l) 152 [152, 154] 120 Potasio (3,5-5,5 mEq/l) 3,9 [3,7, 4,2] 120 Cloruro (100-124 mEq/l) 119 [117, 121] 120 SBP (< 160 mmHg) 136 [120, 150] 120
Magnesio plasmático total en gatos con ERC azotémica
Entre agosto de 1999 y julio de 2013, se diagnosticó ERC azotémica a un total de 517 gatos, de los cuales se excluyeron 96 gatos por las siguientes razones: hipertiroidismo concurrente (n = 79), no cumplir los criterios del estudio para el diagnóstico de ERC (n = 16), o administración de prednisolona (n = 1). De los 421 gatos elegibles, 88 gatos no tenían una muestra de plasma residual disponible para la medición de tMg, 157 gatos carecían de información basal sobre la concentración plasmática de FGF-23 y 2 muestras presentaban una hemorragia grave. Por lo tanto, se inscribieron 174 gatos en este estudio, algunos de los cuales habían sido incluidos en estudios anteriores.58 No se observaron diferencias significativas entre las características basales de los 174 gatos incluidos y de los 247 gatos elegibles que se excluyeron del análisis debido a la falta de una muestra de plasma residual o medición de FGF-23 plasmático (datos no mostrados).
La población de estudio estuvo constituida por 88 hembras, de las cuales 1 era entera, y 86 machos, de los cuales 3 eran enteros. El pelo corto doméstico fue la raza más común (n = 127), seguido del pelo largo doméstico (n = 20), el persa (n = 10), el birmano (n = 7), el británico de pelo corto (n = 2), el siamés (n = 2), y 1 de Abisinia, pelo corto americano, chinchilla, ocicat, ruso azul y Tiffany. Según el sistema de estadificación de la Sociedad Internacional de Interés Renal (IRIS), 114 gatos tenían ERC en estadio 2, 50 gatos en estadio 3 y 10 gatos en estadio 4. La población del estudio era mayor que el grupo de gatos del que se derivó el intervalo de referencia para el tMg plasmático (media, 14,4 años; SD, 3,2 frente a 12,7 años; SD, 2,2, respectivamente).
Prevalencia y factores asociados con trastornos del magnesio
La mediana de tMg plasmático de la población del estudio fue de 2,07 [1,87, 2,26] mg/dl (intervalo, 1,29-5,79). A veinte de 174 gatos se les diagnosticó hipomagnesemia (prevalencia, 12%; iC del 95%, 7-17) y a 11 gatos hipermagnesemia (prevalencia, 6%; IC del 95%, 3-10). La hipermagnesemia se observó predominantemente en gatos con estadio 4 de IRIS (figura 4). Las características basales de los gatos con hipomagnesemia, normomagnesemia e hipermagnesemia se muestran en la tabla 2.
Los factores de riesgo asociados con trastornos del magnesio se pueden encontrar en la tabla 3. La regresión multivariable mostró que los valores más altos de ln[FGF-23] plasmático (OR, 2,07; IC del 95%, 1,48-2,90; P < 0,001) y un diagnóstico de hipertensión sistémica (OR, 4,24; IC del 95%, 1,41-12,78; P = 0,010) se asociaron de forma independiente con hipomagnesemia en gatos con ERC (Nagelkerke R2, 0,30). La mediana de tMg plasmático del subgrupo de gatos con hipertensión sistémica fue de 1,97 [1,69, 2,14] mg/dl en comparación con 2,09 [1,90, 2,29] mg/dl en el grupo normotenso (P = 0,004). No se realizó ningún análisis multivariable para la hipermagnesemia debido al número relativamente bajo de casos de hipermagnesemia.
Tabla 2
Tabla 2. Características de gatos con ERC azotémica agrupados según el estado de magnesio. Datos presentados como mediana [percentil de 25, 75] o prevalencia (n [%]). Las filas que llevan una letra de superíndice diferente son significativamente diferentes entre sí. BCS: puntuación de condición corporal; FGF-23, factor de crecimiento de fibroblastos 23; HCO3', bicarbonato venoso; p CV: volumen celular empaquetado; PTH, hormona paratiroidea; SRHPT, hiperparatiroidismo renal secundario; SBP, presión arterial sistólica; UPC: proporción de proteína a creatinina en orina; USG, gravedad específica de la orina; FE, excreción fraccional.
Variable (intervalo de Hipomagnesémicos Normomagnesémicos Hipermagnesémicos referencia) (n=2 0 ) (n=143) (n=11 ) Magnesio total (1,73-2,57 1,57 [1,41, 1,66] 20 2,07 [1,92, 2,24] 143 2,87 [2,70, 3,60] 11 mg/dl)
Edad (años) 16,6 [15,0, 18,2]a 19 14,8 [12,0, 16,2] 130 12,0 [9,8, 15,0]b 11 Peso (kg) 2,98 [2,51, 3,56]a 19 3,92 [3,14, 4,61]b 142 3,63 [3,25, 4,20] 9 BCS (1-9) 3 [3, 4] 10 4 [3, 5] 90 3 [3, 5] 5 Sexo (masculino, n [%]) 7 (35) 20 72(50) 143 7(64) 11 Albúmina (2,5-4,5 g/dl) 3,0 [2,8, 3,3] 20 3,1 [2,9, 3,3] 143 3,0 [2,9, 3,3] 11 Calcidiol (65-170 nmol/l) - 0 141 [122, 184] 14 105 [-] 2 Calcitriol (90-342 pmol/l) - 0 418 [351, 463] 13 362 [-] 2 Cloruro (100-124 mEq/l) 117 [116, 119] 20 118 [116, 120 ] 143 117 [114, 122] 11 Creatinina (0,23-2,00 mg/dl) 2,85 [2,32, 4,03]a 20 2,48 [2,25, 2,96]a 143 4,82 [2,65, 5,47]b 11 FGF-23 (56-700 pg/ml) 4950 [1931, 15893]a 20 637 [351, 1941 ]b 143 2658 [684, 8582] 11 Exceso de FGF-23 (n r% i) 18 (90)a 20 68 (48)b 143 8 (73) 11 Globulina (2,5-4,5 g/dl) 4 , 4 [4 ,1 , 4,9]a 20 4,7 [4,3, 5,3] 143 4,8 [4,5, 6,2]b 11 HCO3-(17-24 mEq/l) 21 [19, 25] 5 20 [18, 22 ] 37 20 [-] 3 Calcio ionizado (1,19-1,37 1,28 [1,16, 1,34] 5 1,30 [1,26, 1,33] 38 1,16 [-] 3 mmol/l)
PCV (30-45%) 30 [24, 34] 20 34 [30, 37] 141 32 [23, 34] 11 pH venoso (7,21-7,44) 7,35 [7,32, 7,38] 5 7,33 [7,29, 7,38] 37 7,33 [-] 3 Fosfato (2,79-6,81 mg/dl) 5,51 [4,47, 6,93]a 20 4,43 [3,75, 5,39]b 143 6,16 [4,46, 9,54]a 11 Hiperfosfatemia (% [n]) 14 (70) 20 64 (45) 143 7 (64) 11 Potasio (3,5-5,5 mEq/l) 3,9 [3,7, 4,4] 20 4,1 [3,7, 4,3] 143 4,0 [3,4, 4,8] 11 Hipopotasemia (n [%]) 2 (10 ) 20 17 (12) 143 3 (27) 11 Hiperpotasemia (n [%]) 0 (0 ) 20 0 (0 ) 143 1 (9) 11 PTH (2,6-17,6 pg/ml) 46,3 [12,5, 93,0]a 17 15,2 [6,5, 31,2]b 138 25,0 [11,7, 81,9] 10 SRHPT (n [%]) 12 (71) 17 67 (49) 138 6 (60) 10 SBP (< 160 mmHg) 153 [134, 163] 20 142 [128, 156] 143 136 [128, 150] 11 Hipertensión (n [%]) 9 (45)a 20 26 (18)b 143 2 (18) 11 Sodio (145-157 mEq/l) 154 [153, 155] 20 153 [152, 155] 143 151 [150, 156] 11 Calcio total (8,2-11,8 mg/dl) 10,7 [10,1, 11,0]a 20 10,2 [9,7, 10,5] 143 9,6 [9,4, 10,4]b 11 Proteína total (6,0-8,0 g/dl) 7,6 [7,1, 7,9]a 20 7,8 [7,5, 8,3]b 143 8,2 [7,6, 9,1]b 11 UPC (< 0,20) 0,31 [0,27, 0,61]a 13 0,17 [0,12, 0,32]b 115 0,50 [0,23, 1,19]a 9 UPC < 0,20 (n [%]) 1 (8 )a 13 70 (61 )b 115 1 (11 )a 9 UPC > 0,40 (n [%]) 5 (39) 13 21 (18)a 115 5 (56)b 9
(continuación)
Variable (intervalo de Hipomagnesémicos Normomagnesémicos Hipermagnesémicos referencia) (n=20) (n=143) (n=11)
USG (> 1,035) 1,016 [1,014, 1,020] 19 1,018 [1,016, 1,021] 136 1,016 [1,014, 1,018] 10 FE Magnesio (%) 6,8 [4,0, 8,6]a 7 5,0 [2,2, 5,4]b 12 - 0 ERC progresiva (n [%]) 7 (88)a 8 19 (28)b 67 3 (75) 4 Tiempo de supervivencia 147 [52, 328]a 19 559 [205, 879]b 122 125 [50, 423]a 11 (días)
Seguimiento (días) 152 [53, 336]a 20 546 [207, 890]b 143 125 [50, 423]a 11 Año de diagnóstico 2008 [2004, 2011] 20 2009 [2007, 2011] 143 2008 [2003, 2012] 11
Tabla 3
Tabla 3. Resultados de regresión logística binaria univariable que identifican factores de riesgo de hipomagnesemia (n = 20) e hipermagnesemia (n = 11) en 174 gatos con ERC azotémica. La concentración plasmática de FGF-23 y el estado de hipertensión siguieron siendo factores de riesgo independientes de hipomagnesemia en el análisis multivariable. No se realizó ninguna regresión multivariable para la hipermagnesemia. OR, razón de probabilidades; IC del 95%, intervalo de confianza del 95%; FGF-23, factor de crecimiento de fibroblastos 23; PTH, hormona paratiroidea; PCV: volumen celular empaquetado; UPC, proporción de proteína a creatinina en orina.
Análisis univariable n OR (IC del 95%) P Hipomagnesemia
In[FGF-23] (pg/ml) 163 1,99 (1,46-2,73) <0,001 Peso (kg) 161 0,25 (0,11-0,55) 0,001 Diagnóstico de hipertensión 163 3,68 (1,38-9,79) 0,009 Fosfato (mg/dl) 163 1,26 (1,05-1,51) 0,013 ln[PTH] (pg/ml) 155 1,77 (1,13-2,77) 0,013
PCV (%) 161 0,92 (0,85-0,99) 0,028
Creatinina (mg/dl) 163 1,48 (1,04-2,12) 0,032 Edad (años) 149 1,20 (1,01-1,42) 0,033 Calcio total (mg/l) 163 1,86 (1,03-3,38) 0,041
Hipermagnesemia
Creatinina (mg/dl) 154 2,22 (1,36-2,63) 0,001
UPC 124 2,72 (1,37-5,37) 0,004
Fosfato (mg/dl) 154 1,33 (1,09-1,61) 0,006
PCV (%) 152 0,90 (0,82-0,99) 0,029
Edad (años) 141 0,81 (0,66-0,99) 0,044
Asociación del magnesio plasmático total con FGF-23 plasmático y otras variables clinicopatológicas
Los gatos hipomagnesémicos tenían concentraciones de FGF-23 más altas que los gatos normomagnesémicos dentro de cada estadio de IRIS (figura 5). Las concentraciones plasmáticas de creatinina y fosfato no difirieron significativamente entre los grupos de magnesio. No se evidenció correlación entre el tMg plasmático y el ln[FGF23] (r, -0,06; P = 0,425). Sin embargo, el control de la creatinina y el fosfato plasmáticos dio como resultado una correlación inversa significativa entre el tMg plasmático y el FGF-23 (parcial r, -0,50; P <0,001). Los resultados univariables y multivariables del modelo lineal general se presentan en la tabla 4. El factor de crecimiento de fibroblastos 23 fue un factor pronóstico independiente significativo de magnesio en los 3 estadios de IRIS con el efecto más fuerte en el estadio 4.
En un análisis de subgrupos de gatos normofosfatémicos e hiperfosfatémicos (basado en los objetivos de IRIS para el fosfato plasmático para cada estadio), la concentración plasmática de FGF-23 fue significativamente mayor en los gatos con un tMg plasmático más bajo en comparación con los gatos con un tMg plasmático más alto (figura 6). En un modelo lineal general ajustado para el estadio IRIS, el ln[FGF-23] se asoció negativamente con el tMg plasmático tanto
en gatos normofosfatémicos (p, -0,11; IC del 95%, -0,17 a -0,05; P = 0,001) como en gatos hiperfosfatémicos (p, -0,17; IC del 95%, -0,24 a -0,10; P <0,001).
Tabla 4
Tabla 4. Modelo lineal general para identificar factores pronósticos de concentración plasmática de magnesio total (mg/dl). R2 modelo multivariable = 0,69. *Todas las variables se contabilizan en el estadio de IRIS. p, coeficiente de regresión; IC del 95%, intervalo de confianza del 95%; IRIS, Sociedad Internacional de Interés Renal; ln[PTH], concentración plasmática de hormona paratiroidea transformada logarítmicamente; ln[FGF-23], concentración plasmática de factor de crecimiento de fibroblastos 23 transformada logarítmicamente.
Variable P (95% IC) n Análisis univariable*
Estadio de IRIS
IRIS 2 2,04 (1,97 a 2,11) 114 IRIS 3 2,04 (1,93 a 2,16) 50
IRIS 4 3,01 (2,76 a 3,26) 10 Edad (años) -0,02 (-0,04 a -0,01) 160 Peso (kg) 0,09 (0,02 a 0,15) 170 ln[PTH] (pg/dl) -0,05 (-0,10 a 0,00) 165 Cloruro (mEq/l) 0,01 (-0,00 a 0,03) 174 Hipertensión -0,19 (-0,33 a -0,04) 174 ln[Creatinina] (mg/dl)
IRIS 2 0,17 (-0,56 a 0,90) 114 IRIS 3 0,27 (-0,33 a 0,87) 50
IRIS 4 1,57 (1,05 a 2,08) 10 In[FGF-23] (pg/ml)
IRIS 2 -0,10 (-0,16 a -0,05) 114 IRIS 3 -0,06 (-0,11 a -0,00) 50
IRIS 4 -0,76 (-0,93 a -0,60) 10 Albúmina (g/dl)
IRIS 2 0,10 (-0,11 a 0,33) 114 IRIS 3 0,27 (-0,02 a 0,57) 50
IRIS 4 2,67 (1,89 a 3,45) 10 Potasio (mEq/l)
IRIS 2 0,08 (-0,06 a 0,23) 114 IRIS 3 0,02 (-0,17 a 0,21) 50
IRIS 4 0,84 (0,57 a 1,12) 10 Calcio total (mg/dl)
IRIS 2 -0,05 (-0,15 a 0,04) 114 IRIS 3 -0,06 (-0,20 a 0,07) 50
IRIS 4 -0,97 (-1,32 a -0,63) 10 Modelo multivariable (n = 160)
Estadio de IRIS
IRIS 2 2,83 (1,97 a 3,70) 106 IRIS 3 2,90 (1,59 a 4,20) 46
IRIS 4 10,80 (7,87 a 13,72) 8 Edad (años) -0,03 (-0,04 a -0,01)
(continuación)
Variable p (95% IC) n Modelo multivariable (n = 160)
In[FGF-23] (pg/ml)
IRIS 2 -0,11 (-0,16 a -0,06)
IRIS 3 -0,10 (-0,16 a -0,03)
IRIS 4 -0,44 (-0,65 a -0,24)
ln[Creatinina] (mg/dl)
IRIS 2 0,63 (0,04 a 1,22)
IRIS 3 0,68 (0,08 a 1,29)
IRIS 4 1,48 (1,05 a 1,90)
Calcio total (g/dl)
IRIS 2 -0,02 (-0,10 a 0,06)
IRIS 3 -0,06 (-0,17 a 0,05)
IRIS 4 -0,59 (-0,97 a -0,21)
Asociación del magnesio plasmático total con la supervivencia
Durante el periodo de seguimiento total de 270,4 pacientes-año (mediana, 1,3 [0,5, 2,3] años), 150 gatos murieron, 20 se perdieron durante el seguimiento y 4 sobrevivieron más allá del 1 de julio de 2016. El riesgo de mortalidad por todas las causas en los primeros 12 meses tras el diagnóstico de ERC azotémica fue del 43% (72/167) para toda la población, 35% (48/136) para gatos con normomagnesemia en el momento basal, 80% (16 /20) para gatos con hipomagnesemia, y 73% (8/11) para aquellos con hipermagnesemia. La tasa de incidencia de mortalidad por todas las causas fue de 0,56 por paciente-año para todos los gatos, 0,48 por paciente-año para gatos con normomagnesemia y 1,34 por paciente-año para gatos con hipomagnesemia e hipermagnesemia en el momento del diagnóstico de ERC.
Las características basales de las tres categorías de magnesio se pueden encontrar en la tabla 5. Se produjo censura en el 16% (23/143) de los gatos normomagnesémicos, el 5% (1/20) de los gatos hipomagnesémicos y ninguno de los gatos hipermagnesémicos. La proporción de casos censurados no fue significativamente diferente entre las categorías de magnesio (P = 0,240). La regresión de Cox indicó que la hipomagnesemia y la hipermagnesemia estaban asociadas con un mayor riesgo de muerte (tabla 5A y figura 7). Después del ajuste por factores de confusión, la hipomagnesemia siguió siendo un factor pronóstico independiente de mortalidad. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre las características basales de los gatos incorporados en el modelo de regresión final (n = 119) y las de los gatos omitidos debido a la falta de información (n = 55, datos no mostrados).
Tratada como una variable continua en el modelo totalmente ajustado, el tMg plasmático se asoció inversamente con la mortalidad en gatos con tMg plasmático < 2,07 mg/dl (HR, 0,04; IC del 95%, 0,01-0,27; P = 0,001; n=57; tMg medio, 1,83 mg/dl). La asociación fue no lineal y no significativa en gatos con tMg > 2,07 mg/dl (HR, 0,67; IC del 95%, 0,24 -1,85; P = 0,438; n=65; tMg medio, 2,37 mg/dl). Sin embargo, en el cuartil más alto, el tMg estaba asociado significativamente con la mortalidad (tMg > 2,26 mg/dl: HR, 0,12; IC del 95%, 0,02-0,76; P = 0,025; n = 31, tMg medio, 2,62 mg/dl).
La interacción predefinida entre la concentración plasmática de magnesio y el estado de fosfato en asociación con la mortalidad por todas las causas se exploró con un análisis univariable de riesgos proporcionales de Cox. Los gatos que eran hiperfosfatémicos para el estadio de IRIS en el momento del diagnóstico de ERC (n = 85) tenían un mayor riesgo de muerte (HR, 1,57; IC del 95%, 1,13-2,16; P = 0,007) en comparación con los gatos normofosfatémicos (n = 89). Sin embargo, teniendo en cuenta la concentración plasmática de magnesio, solo los gatos hiperfosfatémicos con un magnesio plasmático bajo tenían un riesgo significativamente mayor de muerte en comparación con los gatos normofosfatémicos (NP-HM: HR, 0,53; IC del 95%, 0,33-0,84; P = 0,008 y NP-LM: FC, 0,51; IC del 95%, 0,31-0,83; P = 0,007), así como con los gatos hiperfosfatémicos con magnesio plasmático alto (HP-HM: HR, 0,60; IC del 95%, 0,36 0,99; P = 0,043). En comparación con el grupo NP-HM como categoría de referencia conjunta de no exposición, se observó una desviación de la aditividad con un exceso de riesgo relativo de 0,79 en el grupo HP-LM, lo que sugiere una interacción entre el magnesio y el fosfato con respecto a la supervivencia (tabla 5B).
Tabla 5
Tabla 5. Resultados de la regresión de Cox invariante en el tiempo que identifican factores pronósticos basales de mortalidad en gatos con ERC azotémica. A. Resultados de regresión univariable y multivariable del análisis principal. B. Resultados univariables del subanálisis que examina la interacción preespecificada entre fosfato y magnesio. HR:
cociente de riesgo; IC del 95%, intervalo de confianza del 95%; FGF-23, factor de crecimiento de fibroblastos 23; BCS: índice de condición corporal; PCV: volumen celular empaquetado; PTH, hormona paratiroidea; USG, gravedad específica de la orina; UPC: proporción de proteína a creatinina en orina; NP, normofosfatémico; HP, hiperfosfatémico; LM, magnesio plasmático bajo; HM, magnesio plasmático alto; RERI, exceso de riesgo relativo debido a interacción. _______________________________________________________________________________________________ n HR IC del 95% P
A Resultados univariables
Normomagnesemia 143 <0,001 Hipomagnesemia 20 2,92 1,78 - 4,82 <0,001 Hipermagnesemia 11 2,88 1,54 - 5,38 0,001 FGF-23 (< 460 pg/ml) 56 <0,001 460-1800 pg/ml 58 1,12 0,75 - 1,69 0,583 >1800 pg/ml 60 2,69 1,80 - 4,01 <0,001 Edad (años) 160 1,09 1,03 - 1,16 0,003 Peso (< 3,20 kg) 57 <0,001 3,21-4,15 kg 57 0,57 0,38 - 0,84 0,005 > 4,16 kg 56 0,40 0,26 - 0,60 <0,001 BCS (peso ideal) 26 0,015 Peso inferior al norma 65 2,03 1,23 - 3,37 0,006 Exceso de peso 14 1,25 0,60 - 2,61 0,545 Albúmina (g/dl) 174 0,38 0,22 - 0,67 0,001 Creatinina (mg/dl) 174 1,48 1,32 - 1,65 <0,001
PCV (%) 172 0,91 0,88 - 0,94 <0,001
Fosfato (<4,00 mg/dl) 57 0,001 4,00-5,26 mg/dl 58 1,15 0,77 - 1,72 0,486 > 5,27 mg/dl 59 2,09 1,41 - 3,10 <0,001 ln[PTH] (pg/ml) 164 1,17 1,01 - 1,36 0,043 Gatos normotensos 137
Diagnóstico de hipertensión 37 1,51 1,03 - 2,23 0,036
USG (< 1.016) 66 0,031
1,017-1,019 45 0,68 0,45 - 1,03 0,068
> 1,020 54 0,62 0,42 - 0,91 0,014
UPC 137 1,74 1,34 - 2,25 <0,001
Interacciones con el estado del magnesio
Creatinina (mg/dl) 0,019 Normomagnesemia 143 1,82 1,47 - 2,24 <0,001 Hipomagnesemia 20 1,23 0,97 - 1,56 0,092 Hipermagnesemia 11 1,69 1,09 - 2,65 0,020
UPC 0,030
Normomagnesemia 115 1,62 1,18 - 2,23 0,003 Hipomagnesemia 13 1,30 0,54 - 3,12 0,555 Hipermagnesemia 9 6,13 1,13 - 33,29 0,036
(continuación)
n HR IC del 95% P
A Resultados univariables
Modelo multivariable (n=122)
Normomagnesemia 101 0,017 Hipomagnesemia 12 2,74 1,35 - 5,55 0,005 Hipermagnesemia 9 1,66 0,74 - 3,70 0,221 Edad (años) 119 1,18 1,08 - 1,28 <0,001 Creatinina (mg/dl) 119 1,29 1,12 - 1,49 0,001
PCV (%) 119 0,92 0,89 - 0,96 <0,001
UPC 119 2,28 1,45 - 3,60 <0,001
B. Grupos fosfato-magnesio
NP-HM 46 0,025
NP-LM 42 0,97 0,61-1,53 0,887
HP-HM 41 1,14 0,71-1,80 0,592
HP-LM 35 1,90 1,19-3,04 0,008
RERI = 1,90 - 0,97 - 1,14 1 = 0,79
Asociación del magnesio plasmático total con la progresión de la ERC
Ochenta y un gatos tenían suficientes datos de seguimiento disponibles para ser incluidos en el análisis de progresión, de los cuales 29 gatos (36%) mostraron progresión de la ERC dentro de los primeros 12 meses tras el diagnóstico. Una proporción significativamente mayor de gatos hipomagnesémicos tenían ERC progresiva (tabla 2). La hipomagnesemia se asoció con mayores probabilidades de progresión de la enfermedad en el análisis de regresión logística univariable, pero el efecto del magnesio perdió significancia después del ajuste por variables adicionales. Solo el FGF-23 plasmático basal más alto siguió siendo un factor pronóstico significativo asociado con el riesgo de ERC progresiva en el modelo de regresión final (Nagelkerke R2, 0,21; tabla 6). No se observaron diferencias estadísticamente significativas en el riesgo de progresión entre gatos hiperfosfatémicos y normofosfatémicos (P = 0,194), ni entre los 4 grupos fosfato-magnesio (P = 0,628). Por lo tanto, no se exploró más el efecto de la exposición conjunta de magnesio y fosfato plasmáticos con respecto a ERC progresiva.
Tabla 6
Tabla 6. Resultados de regresión logística binaria univariable que identifican factores pronósticos de ERC progresiva dentro de los primeros 12 meses tras el diagnóstico de ERC azotémica en gatos. Solo el ln[FGF-23] siguió siendo un factor de riesgo independiente para la progresión con la regresión multivariable. OR, razón de probabilidades; IC del 95%, intervalo de confianza del 95%; FGF-23, factor de crecimiento de fibroblastos 23; PCV, volumen celular empaquetado.
Análisis univariable n OR (IC del 95%) P Normomagnesemia 67 0,010 hipomagnesemia 8 17,68 (2,04 - 153,59) 0,009 hipermagnesemia 4 7,58 (0,74 - 77,48) 0,088 In[FGF-23] (pg/ml) 79 1,90 (1,29 - 2,80) 0,001
PCV (%) 79 0,87 (0,79 - 0,96) 0,004
Creatinina (mg/dl) 79 2,65 (1,26 - 5,56) 0,010 Fosfato (mg/dl) 79 1,33 (1,01 - 1,74) 0,043 Albúmina (g/dl) 79 0,19 (0,04 - 0,95) 0,043
Discusión
Los resultados de la cohorte observacional demuestran una relación inversa entre las concentraciones plasmáticas de
tMg y FGF-23 en gatos con ERC azotémica. Se observó una asociación independiente significativa entre la hipomagnesemia y un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas. No se encontró evidencia suficiente para una asociación independiente entre el nivel de magnesio y el riesgo de ERC progresiva. En análisis adicionales, se identificó un posible vínculo entre la hipomagnesemia y la hipertensión sistémica, y el riesgo de muerte asociado con la hiperfosfatemia parecía mitigado por un tMg plasmático más alto.
La distribución de los trastornos del magnesio a lo largo de los diferentes estadios de ERC que se encontraron en el estudio fue comparable a los notificados anteriormente en un número menor de gatos.3 Se cree que la hipermagnesemia es el resultado de la incapacidad de los riñones para filtrar suficiente magnesio,3536 y se encontró principalmente en gatos con disfunción renal grave. Se piensa que la hipomagnesemia en la ERC es secundaria con respecto a la absorción intestinal alterada o al aumento de la excreción renal de magnesio, con agotamiento de las reservas óseas y musculares.3537-39 La excreción urinaria de magnesio parecía más alta en gatos con hipomagnesemia, lo que podría sugerir que la pérdida renal de magnesio es la causa subyacente.3940 Sin embargo, esto se basó en un pequeño número de observaciones y el procedimiento de muestra puntual utilizado para evaluar la FE de magnesio carece de precisión en los gatos.41
La hipomagnesemia se asoció de forma independiente con la hipertensión sistémica. El magnesio desempeña un papel activo en la resistencia vascular a través de varios mecanismos, tales como la regulación de la concentración de calcio intracelular, la producción de óxido nítrico y la calcificación vascular.42-51 La relación entre el magnesio y la presión arterial es bien conocida en medicina humana,3952-57 y la infusión de magnesio en perros dio como resultado una disminución de la resistencia vascular y la SBP.58 Se observa comúnmente hiperaldosteronismo en gatos azotémicos con hipertensión sistémica,5960 y podría ser un posible vínculo entre la hipomagnesemia y la hipertensión, porque la aldosterona estimula la excreción urinaria de magnesio,6162 mientras que el magnesio inhibe la liberación de aldosterona.6364 No hubo información disponible sobre la concentración plasmática de aldosterona para los gatos incluidos en este estudio. La hipopotasemia y la hipocalcemia se han asociado con la deficiencia de magnesio en gatos, perros y seres humanos,9865-68 pero no fueron hallazgos concurrentes comunes en la cohorte.
Se encontró una asociación inversa de tMg plasmático con FGF-23 en la población de gatos con ERC, y se identificó previamente en pacientes humanos con ERC en hemodiálisis.69 Los resultados de los estudios con roedores sugieren que la concentración plasmática de FGF-23 está influenciada por la ingesta de magnesio en la dieta,303170 y los pacientes de hemodiálisis que recibieron laxantes que contienen magnesio o quelantes de fosfato tenían concentraciones séricas de fGF-23 más bajas que los pacientes que no recibieron magnesio por vía oral.6971 Por otra parte, un estudio que examinó el efecto del aporte suplementario oral de magnesio sobre la propensión a la calcificación sérica en pacientes humanos con ERC en estadio 3 y 4 no notificó una reducción significativa en la concentración de FGF-23.72 Quedan por dilucidar los mecanismos subyacentes de la relación entre el magnesio y el FGF-23, pero se podría plantear la hipótesis de que el FGF-23 tiene un efecto sobre la manipulación renal del magnesio, ya que también se demostró que regula la reabsorción de fosfato tubular,7374 calcio75 y sodio76 La aldosterona estimula la expresión de FGF-23 por los osteoblastos,77 por lo tanto, alternativamente, el hiperaldosteronismo, ya sea como causa de, o de forma secundaria con respecto a, hipomagnesemia, posiblemente podría contribuir a una mayor circulación de FGF-23.
La hipomagnesemia en el momento del diagnóstico de ERC azotémica fue un factor pronóstico independiente de mortalidad en gatos. Ningún estudio previo de supervivencia en gatos con ERC evaluó el efecto del estado de magnesio,5'7 aunque tanto la hipomagnesemia como la hipermagnesemia se asociaron con una disminución de la supervivencia en gatos hospitalizados en una unidad de cuidados intensivos.78 Múltiples estudios observacionales en pacientes humanos con ERC informan de un vínculo entre la hipomagnesemia y el aumento de la mortalidad, tanto en pacientes en hemodiálisis2528 con en pacientes con ERC no dependiente de diálisis.2426 Además, el riesgo de mortalidad asociado con la hiperfosfatemia parece modificarse por la concentración sérica de magnesio en pacientes en hemodiálisis.27 La hiperfosfatemia es un factor de riesgo bien reconocido en la ERC felina,67 y los resultados sugieren que una mayor cantidad de magnesio mitiga el riesgo de muerte asociado con la hiperfosfatemia en gatos. Una posible explicación podría ser un papel inhibidor del magnesio en la calcificación vascular inducida por fosfato,21 aunque solo existen escasos informes sobre tejidos blandos y calcificación vascular en gatos con ERC.27980 Además, tanto el fosfato como el magnesio influyen en el FGF-23 plasmático, que se ha identificado como un importante factor pronóstico en gatos con ERC.5 aunque no siguió siendo un factor pronóstico significativo de supervivencia en el análisis presentado en el presente documento. El FGF-23 basal no se incluyó en los modelos de supervivencia mencionados anteriormente para seres humanos con ERC. El mayor riesgo de muerte asociado con la hipermagnesemia en gatos se perdió después del ajuste por variables adicionales y posiblemente se deba a su predominio en la ERC en estadio terminal. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que este resultado se basó en un bajo número de observaciones, lo que dio como resultado un amplio intervalo de confianza del 95%.
La hipomagnesemia fue un factor de riesgo para la progresión de la azotemia en los gatos, pero, al igual que en los seres humanos,24 la asociación se perdió en un análisis multivariable. Además, se ha demostrado que el magnesio suprime el daño inducido por fosfato en las células tubulares proximales murinas,23 y el grado de deterioro de la función renal asociado con la hiperfosfatemia en pacientes humanos con ERC.23 Aunque es bien conocida la relación entre la hiperfosfatemia y la fibrosis renal en gatos con ERC,881-83 en el presente estudio no se encontró evidencia de un efecto de la hiperfosfatemia sobre la progresión, ni interacción entre el magnesio y el fosfato con respecto a la progresión de
la azotemia. Estos análisis podrían haberse visto afectados por el corto tiempo de supervivencia de los gatos con alteraciones de magnesio, ya que demostrar aumentos progresivos en la creatinina plasmática es más difícil cuando el periodo de seguimiento es corto.
El tMg plasmático se midió después de la inscripción de los gatos en la cohorte, por lo que el proceso de selección no tuvo en cuenta la exposición de interés. Sin embargo, solo se seleccionaron gatos con información sobre FGF-23 plasmático. Esta posible fuente de sesgo se abordó comparando los datos basales de los gatos incluidos y los gatos excluidos debido a la falta de información. La prevalencia de hipomagnesemia e hipermagnesemia posiblemente se subestimó, porque estas frecuencias se evaluaron en un único punto temporal en lugar de en un intervalo de tiempo determinado, mientras que los gatos con estos trastornos se caracterizaron por un mayor riesgo de muerte.
Los verdaderos efectos de la hipomagnesemia y la hipermagnesemia sobre la progresión y la supervivencia pueden haberse subestimado debido a un sesgo de clasificación errónea. En primer lugar, la agrupación de gatos en diferentes categorías de magnesio en función de una única medición basal podría haber introducido un sesgo de dilución de regresión. La concentración basal de magnesio es más baja en pacientes humanos que desarrollarán hipomagnesemia durante el curso de su ERC,24 pero se desconoce de qué manera cambia el magnesio plasmático con el tiempo en gatos con ERC. En segundo lugar, el tMg consta de 3 fracciones: magnesio ionizado, unido a proteínas y complejado.19 El estado de magnesio ionizado se sobreestimó por tMg en receptores de trasplante renal felino y en gatos con diabetes mellitus,6584 por lo tanto, los gatos con hipomagnesemia ionizada podrían haber sido incluidos en la categoría normomagnesémica, lo que introduciría una clasificación errónea no diferencial si los efectos observados con niveles bajos de magnesio se deben al estado ionizado más que al de tMg. Sin embargo, solo el 1% del magnesio corporal se encuentra en el líquido extracelular y no existe consenso sobre si la medición de tMg o magnesio ionizado biológicamente activo representa mejor el estado de magnesio, y no existe un buen acuerdo entre estos procedimientos.353985 Aunque se realizaron análisis multivariables, no se puede eliminar la posibilidad de confusión residual, y la información incompleta sobre los metabolitos de la vitamina D, los gases en sangre, los parámetros óseos y la concentración plasmática de aldosterona impidió la investigación de las relaciones entre el magnesio y estas variables.
El estudio identificó que un magnesio plasmático total bajo se asoció con concentraciones plasmáticas más altas de FGF-23 y una supervivencia reducida en la ERC felina, lo que está de acuerdo con los resultados de los estudios que exploran las relaciones de tMg con FGF-23 y la supervivencia en seres humanos con ERC.24,26286971 Estas observaciones se realizaron en gatos propiedad de clientes a partir del consultorio de primera opinión con ERC de origen natural, y deberían ser relevantes para otras poblaciones de gatos domésticos. Sin embargo, se realizaron múltiples observaciones en una cohorte relativamente pequeña de gatos y, por lo tanto, los hallazgos requieren la validación de otros estudios en diferentes poblaciones de gatos. Las mediciones secuenciales de tMg plasmático permitirían el análisis longitudinal de las asociaciones exploradas en este estudio y beneficiarían especialmente la evaluación de la relación entre el magnesio plasmático y la progresión de la azotemia. Los hallazgos sugieren que el magnesio plasmático debería añadirse al panel bioquímico plasmático de rutina evaluado en gatos con ERC, ya que este analito añade información pronóstica y ayuda a identificar gatos con trastornos óseos-minerales marcados.
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Aunque se han descrito en detalle el objeto divulgado en el presente documento y sus ventajas, debe entenderse que se pueden realizar varios cambios, sustituciones y alteraciones en el presente documento sin apartarse del alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. Además, no se pretende que el alcance de la presente solicitud se limite a las formas de realización particulares del proceso, máquina, fabricación, composición de la materia, medios, procedimientos y etapas descritos en la memoria descriptiva. Como un experto en la técnica apreciará fácilmente a partir de la divulgación del objeto divulgado en el presente documento, los procesos, las máquinas, la fabricación, las composiciones de la materia, los medios, los procedimientos o las etapas, actualmente existentes o que se desarrollarán más adelante, que realizan sustancialmente la misma función o logran sustancialmente el mismo resultado que las formas de realización correspondientes descritas en el presente documento se pueden utilizar según el objeto divulgado en el presente documento. En consecuencia, se pretende que las reivindicaciones adjuntas incluyan dentro de su alcance dichos procesos, máquinas, fabricación, composiciones de materia, medios, procedimientos o etapas.
Claims (11)
1. Una composición de alimento para mascotas seca o húmeda que comprende una cantidad eficaz de magnesio o una sal del mismo para su uso en el tratamiento o el retraso de la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC) en un animal que lo necesite, en la que dicha cantidad eficaz de magnesio o una sal del mismo se encuentra entre 50 mg/1000 kcal y 500 mg/1000 kcal y dicha composición de alimento para mascotas comprende además un agente activo adicional que es un agente nutricional.
2. La composición de alimento para mascotas de la reivindicación 1, en la que el magnesio se encuentra en un complejo de coordinación de magnesio.
3. Una composición de alimento para mascotas seca o húmeda que comprende una cantidad eficaz de magnesio o una sal del mismo para su uso en el tratamiento o el retraso de la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC) en un animal que lo necesita, en la que el animal tiene una deficiencia de magnesio en comparación con un valor de referencia predeterminado, y en la que el valor de referencia predeterminado se basa en un nivel promedio de magnesio en sangre en una población de control, en la que dicha cantidad eficaz de magnesio o sal del mismo se encuentra entre 50 mg/1000 kcal y 500 mg/1000 kcal y dicha composición de alimento para mascotas comprende además un agente activo adicional que es un agente nutricional.
4. La composición para su uso según la reivindicación 3, en la que el magnesio se encuentra en un complejo de coordinación de magnesio.
5. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4, en la que dicha composición se proporciona al animal al menos una vez al día.
6. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en la que el animal es un animal de compañía tal como un perro o un gato.
7. Uso de los niveles de magnesio en sangre como biomarcador para predecir y/o cuantificar la enfermedad renal crónica en un gato, en el que los niveles de magnesio comparados con un valor de referencia predeterminado proporcionan una base para la necesidad de una intervención dietética para tratar la enfermedad renal crónica en el gato que lo necesite.
8. Un procedimiento para diagnosticar una enfermedad renal crónica (ERC) en un gato que comprende:
a. determinar una cantidad de magnesio en una muestra de sangre del gato;
b. comparar la cantidad de magnesio con valores de referencia predeterminados; en el que los valores de referencia predeterminados se basan en un nivel promedio de magnesio en sangre en una población de control; y en el que una cantidad de magnesio por debajo de un primer valor predeterminado o por encima de un segundo valor de referencia predeterminado indica la presencia o la probabilidad de padecer ERC.
9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el primer valor de referencia predeterminado de magnesio en la muestra de sangre es inferior a aproximadamente el 50% de la cantidad promedio de magnesio en sangre en una población de control.
10. El procedimiento de la reivindicación 8 o 9, en el que el segundo valor de referencia predeterminado de magnesio en la muestra de sangre es superior al 120% de la cantidad promedio de magnesio en sangre en una población de control.
11. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que la cantidad de magnesio se determina mediante espectrometría de masas, un procedimiento de fluorescencia o un procedimiento de luminiscencia.
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