[go: up one dir, main page]

ES2927086T3 - Derivado de anillo condensado como inhibidor del receptor A2A - Google Patents

Derivado de anillo condensado como inhibidor del receptor A2A Download PDF

Info

Publication number
ES2927086T3
ES2927086T3 ES18861150T ES18861150T ES2927086T3 ES 2927086 T3 ES2927086 T3 ES 2927086T3 ES 18861150 T ES18861150 T ES 18861150T ES 18861150 T ES18861150 T ES 18861150T ES 2927086 T3 ES2927086 T3 ES 2927086T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
mmol
pharmaceutically acceptable
lcms
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18861150T
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin X Chen
Kai Zhou
Boyu Hu
Minliang Xiao
Shuhui Chen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CStone Pharmaceuticals Shanghai Co Ltd
CStone Pharmaceuticals Suzhou Co Ltd
CStone Pharmaceuticals
Original Assignee
CStone Pharmaceuticals Shanghai Co Ltd
CStone Pharmaceuticals Suzhou Co Ltd
CStone Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CStone Pharmaceuticals Shanghai Co Ltd, CStone Pharmaceuticals Suzhou Co Ltd, CStone Pharmaceuticals filed Critical CStone Pharmaceuticals Shanghai Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2927086T3 publication Critical patent/ES2927086T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Se describen un compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y una aplicación del compuesto o listón en la preparación de fármacos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con un receptor A2A. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de anillo condensado como inhibidor del receptor A2A
Referencia a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad de las siguientes solicitudes:
CN201710900542.8, fecha de presentación 28-09-2017;
CN201810239824.2, fecha de presentación 21 -03-2018.
Campo de la invención
La presente divulgación se refiere a un compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y su uso en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad relacionada con un receptor A2A .
Técnicas anteriores
El receptor de adenosina A2A está ampliamente distribuido en los tejidos humanos y altamente expresado en tejidos y órganos como el bazo, el timo, los glóbulos blancos, las plaquetas sanguíneas, las neuronas de tipo GABA y el bulbo olfatorio. También se expresa en otras partes como el corazón, los pulmones, los vasos sanguíneos y el cerebro. El receptor de adenosina A2A generalmente coexiste con otros GPCR y se unen para formar heterodímeros, por ejemplo, el receptor A2A puede formar heterodímeros con dopamina D2 , cannabinoide CB1, ácido glutámico mGluR5, etc. El receptor de adenosina A2A juega un papel importante en la regulación de la vasodilatación, apoyando la formación de nuevos vasos sanguíneos y protegiendo los tejidos del cuerpo de las lesiones causadas por la inflamación; el receptor de adenosina A2A también afecta a la actividad de la ruta indirecta de los ganglios basales. En los tumores sólidos, la descomposición de los tejidos celulares y el ambiente anóxico provocan una gran cantidad de descomposición de ATP, lo que lleva al enriquecimiento de adenosina extracelular a una concentración anormalmente alta, que es 10-20 veces mayor que el valor normal. La alta concentración de adenosinas se une al receptor A2A, activando así la ruta de señalización de adenosina. Esta ruta de señal es un mecanismo que protege el tejido corporal a través de la inmunosupresión cuando el tejido corporal está dañado. La activación de la ruta de señalización de la adenosina conduce a la inhibición a largo plazo de la respuesta inmunitaria innata, lo que producirá tolerancia inmunitaria y conducirá al crecimiento descontrolado de tumores malignos. La unión de la adenosina al receptor A2A en los glóbulos blancos (p. ej., linfocitos, linfocitos T, células asesinas naturales, células dendríticas, etc.) inhibe la función efectora de estos glóbulos blancos en el sistema inmunitario. La unión de la adenosina al receptor A2A aumenta la expresión de CD39, CD73 y CTLA4 (punto de control de células T), produciendo así más células T reg con mayor inmunosupresión. Bloqueo de la ruta de señalización de adenosina del receptor A2A puede reducir el efecto inhibitorio sobre el sistema inmunitario y mejorar la función inmunitaria de las células T, por lo que se considera un mecanismo de retroalimentación negativa prometedor que puede inhibir el crecimiento tumoral.
El anticuerpo monoclonal CS1003 es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina G4 (IgG4) completamente humanizado y de longitud completa para PD-1.
El documento US 2004/06082 describe antagonistas del receptor de adenosina.
Contenido de la invención
La presente divulgación proporciona un compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
Figure imgf000002_0001
en el que,
1 o 2 de T1, T2 , T3 y T4 es N, el resto son independientemente CH;
cada uno de R1 se selecciona independientemente de H, halógeno, OH, NH2 o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;
cada uno de R2 se selecciona independientemente de H, halógeno, OH, NH2 o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;
n se selecciona de 0, 1,2 y 3;
m se selecciona de 0, 1,2 y 3;
el anillo A se selecciona de arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros;
el anillo B se selecciona de fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros;
R se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, NH2 y CN;
el "hetera'' en el heteroarilo de 5-6 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros se selecciona cada uno independientemente de N, O, S, NH, -C(=O)-, -C(=O)O- y -C(=O)NH-;
el número de heteroátomos o grupos de heteroátomos se selecciona independientemente entre 1, 2, 3 y 4.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, cada uno de R1 se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 , Me y Et, en el que Me y Et están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R, otras variantes son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, cada uno de R1 se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 , Yo, CF3 y Et, otras variantes son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, cada uno de R2 se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 y Me opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 R, otras variantes son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, cada uno de R2 se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, OH, NH2 y Me, otras variantes son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el anillo A se selecciona de fenilo, piridilo, quinolilo, quinoxalilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridilo, 1 H-indazolilo, benzo[d]isoxazolilo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridilo y 1H-benzo[d][1,2,3]triazolilo, otras variantes son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el anillo A se selecciona de fenilo, piridilo, quinoxalilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridilo, 1 H-indazolilo, benzo[d]isoxazolilo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridilo, 1H-benzo[d][1,2,3]triazolilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, imidazo[1,2-a]piridilo,
y benzo[d]tiazolilo, otras variantes son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la unidad estructural
Figure imgf000003_0001
se selecciona de
Figure imgf000003_0002
otras variantes son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la unidad estructural
Figure imgf000004_0001
se selecciona de
Figure imgf000004_0002
otras variantes son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la unidad estructural
Figure imgf000004_0003
se selecciona de
Figure imgf000004_0004
y
Figure imgf000005_0001
otras variantes son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la unidad estructural
Figure imgf000005_0002
otras variantes son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el anillo B se selecciona de fenilo, furanilo, tienilo y pirazolilo, otras variantes son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la unidad estructural
Figure imgf000005_0003
se selecciona de
Figure imgf000005_0004
otras variantes son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la unidad estructural
Figure imgf000005_0005
se selecciona de
Figure imgf000005_0006
■ " Ó - » , " Ú - °
otras variantes son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la unidad estructural
Figure imgf000005_0007
se selecciona de:
Figure imgf000005_0008
otras variantes son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la unidad estructural
Figure imgf000006_0001
se selecciona de
Figure imgf000006_0002
otras variantes son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona de
Figure imgf000006_0003
en el que,
R1 y R2 son como se definen en la presente divulgación;
el anillo C se selecciona del heteroarilo de 5-6 miembros y el heterocicloalquilo de 5-6 miembros;
el anillo D se selecciona del heteroarilo de 5-6 miembros;
el "hetera" en el heteroarilo de 5-6 miembros se selecciona de N, S y NH;
el "hetero" en el heterocicloalquilo de 5-6 miembros es NH;
el número de heteroátomos o grupos de heteroátomos se selecciona independientemente entre 1, 2, 3 y 4.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la unidad estructural
Figure imgf000007_0001
se selecciona de
Figure imgf000007_0002
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la unidad estructural
Figure imgf000007_0003
se selecciona de
Figure imgf000007_0004
Las otras realizaciones de la presente divulgación se obtienen mediante una combinación arbitraria de las variantes anteriores.
La presente divulgación también proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000007_0005
Figure imgf000008_0001
La presente divulgación también proporciona el uso de la aplicación del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad relacionada con el receptor A2A.
Efecto técnico:
La presente solicitud sintetiza un compuesto de fórmula (I) que es un nuevo antagonista de adenosina A2A. El compuesto se puede usar para inmunoterapia tumoral en un solo fármaco o en combinación con un anticuerpo. El compuesto de la presente divulgación tiene mejor solubilidad y obviamente mejora las características farmacocinéticas.
La combinación del compuesto de la presente divulgación y CS1003 logra un mejor efecto de inhibición tumoral y tiene un efecto sinérgico.
El compuesto de la presente divulgación tiene exposición suficiente en plasma y tejidos tumorales.
Definición y descripción
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos cuando se usan en las descripciones y las reivindicaciones de la presente divulgación tienen los siguientes significados. Un término o frase específica no debe considerarse indefinido o poco claro en ausencia de una definición particular, sino que debe entenderse en el sentido ordinario. Cuando aparece un nombre comercial en el presente documento, pretende hacer referencia a su correspondiente producto o ingrediente activo del mismo. El término "farmacéuticamente aceptable" se usa en el presente documento en términos de aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son adecuados para usar en contacto con tejidos humanos y animales dentro del alcance del juicio médico confiable, sin excesiva toxicidad, irritación, reacción alérgica u otros problemas o complicaciones, de acuerdo con una relación riesgo/beneficio razonable.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal del compuesto de la presente divulgación que se prepara haciendo reaccionar el compuesto que tiene un sustituyente específico de la presente divulgación con un ácido o base relativamente no tóxico. Cuando el compuesto de la presente divulgación contiene un grupo funcional relativamente ácido, se puede obtener una sal de adición de base poniendo en contacto la forma neutra del compuesto con una cantidad suficiente de base en una solución pura o un disolvente inerte adecuado. La sal de adición de base farmacéuticamente aceptable incluye una sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amina orgánica o magnesio o sales similares. Cuando el compuesto de la presente divulgación contiene un grupo funcional relativamente básico, se puede obtener una sal de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra del compuesto con una cantidad suficiente de ácido en una solución pura o un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable incluyen una sal de ácido inorgánico, en la que el ácido inorgánico incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido carbónico, bicarbonato, ácido fosfórico, fosfato monohidrógeno, fosfato de dihidrógeno, ácido sulfúrico, sulfato hidrógeno, ácido yodhídrico, ácido fosforoso y similares; y una sal de ácido orgánico, en la que el ácido orgánico incluye, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido bencenosulfónico, -ácido p-toluensulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido metanosulfónico, y similares; y una sal de aminoácido (como arginina y similares), y una sal de un ácido orgánico como ácido glucurónico y similares. Ciertos compuestos específicos de la presente divulgación que contienen grupos funcionales tanto básicos como ácidos pueden convertirse en cualquier sal de adición de base o ácido.
La sal farmacéuticamente aceptable de la presente divulgación se puede preparar a partir del compuesto original que contiene un resto ácido o básico mediante un método químico convencional. Generalmente, dicha sal se puede preparar haciendo reaccionar la forma de ácido o base libre del compuesto con una cantidad estequiométrica de una base o ácido apropiado en agua o un disolvente orgánico o una mezcla de los mismos.
Además de la forma salina, el compuesto proporcionado por la presente divulgación también existe en forma de profármaco. El profármaco del compuesto descrito en el presente documento es el compuesto que experimenta fácilmente un cambio químico en condiciones fisiológicas para convertirse en el compuesto de la presente divulgación. Además, el profármaco se puede convertir en el compuesto de la presente divulgación mediante un método químico o bioquímico en un medio in vivo.
Ciertos compuestos de la presente divulgación pueden existir en forma no solvatada o en forma solvatada, incluida la forma hidratada. Generalmente, la forma solvatada es equivalente a la forma no solvatada y ambas están incluidas dentro del alcance de la presente divulgación.
El compuesto de la presente divulgación puede tener una forma geométrica o estereoisómera específica. La presente divulgación contempla todos estos compuestos, incluidos el isómero cis y trans, enantiómero (-) y (+), enantiómero (R) y (S), diastereoisómero, (D)-isómero, (L)-isómero y mezcla racémica y otras mezclas, por ejemplo, una mezcla enriquecida en enantiómero o diastereoisómero, todos los cuales están incluidos dentro del alcance de la presente divulgación. El sustituyente, como alquilo, puede tener un átomo de carbono asimétrico adicional. Todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente divulgación.
A menos que se especifique lo contrario, el término "enantiómero" o "isómero óptico" se refiere a estereoisómeros que son imágenes especulares entre sí.
A menos que se especifique lo contrario, el término "isómero cis-trans" o "isómero geométrico" está provocado por la incapacidad de un enlace doble o un enlace simple de átomos de carbono en el anillo para girar libremente.
A menos que se especifique lo contrario, el término "diastereómero" se refiere a los estereoisómeros en los que las moléculas tienen dos o más centros quirales y no son imágenes especulares entre sí.
A menos que se especifique lo contrario, "(D)" o "(+)" se refieren a dextrorrotación, "(L)" o "(-)" se refiere a levorrotación, "(DL)" o "(±)" se refiere a racemización.
A menos que se especifique lo contrario, la configuración absoluta de un centro estereogénico está representada por un enlace sólido en cuña ) y un enlace discontinuo en cuña ( ’' ), y la configuración relativa de un centro estereogénico está representada por un enlace sólido recto (■'"'*") y un enlace discontinuo recto (’ 1' ). Una línea en onda {■****) representa un enlace sólido en cuña ( > ^ ) o un enlace discontinuo en cuña ( ), o representa un enlace sólido recto ) o un enlace discontinuo recto
Los compuestos de la presente divulgación pueden estar presentes en particular. A menos que se indique lo contrario, los términos "tautómero" o "forma tautomérica" se refieren al hecho de que los diferentes isómeros funcionales están en equilibrio dinámico a temperatura ambiente y pueden convertirse rápidamente entre sí. Si los tautómeros son posibles (p. ej., en solución), se puede lograr el equilibrio químico de los tautómeros. Por ejemplo, los tautómeros de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones por transferencia de protones, como la isomerización ceto-enol y la isomerización imina-enamina. El tautómero de valencia incluye la transformación mutua de algunos electrones de enlace. Un ejemplo específico de tautomerización ceto-enol es la interconversión entre dos tautómeros de pentano-2,4-diona y 4-hidroxipent-3-en-2-ona.
A menos que se especifique lo contrario, los términos "enriquecido en un isómero", "enriquecido en isómero", "enriquecido en un enantiómero" o "enriquecido en enantiómero" se refieren a que el contenido de uno de los isómeros o enantiómeros es inferior al 100%, y el contenido del isómero o enantiómero es 60% o más, o 70% o más, o 80% o más, o 90% o más, o 95% o más, o 96% o más, o 97% o más, o 98% o más más, o 99% o más, o 99.5% o más, o 99.6% o más, o 99.7% o más, o 99.8% o más, o 99.9% o más.
A menos que se especifique lo contrario, los términos "exceso de isómero" o "exceso de enantiómero" se refieren a la diferencia entre los porcentajes relativos de los dos isómeros o enantiómeros. Por ejemplo, cuando el contenido de uno de los isómeros o enantiómeros es del 90% y el otro es del 10%, entonces el exceso de isómero o enantiómero (valor ee) es del 80%.
El isómero (R) y (S) ópticamente activo, o el isómero D y L se puede preparar usando síntesis quiral o reactivos quirales u otras técnicas convencionales. Si se va a obtener un tipo de enantiómero de cierto compuesto de la presente divulgación, el enantiómero puro deseado se puede obtener mediante síntesis asimétrica o acción derivada del auxiliar quiral seguido de la separación de la mezcla diastereomérica resultante y la escisión del grupo auxiliar. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico (como amino) o un grupo funcional ácido (como carboxilo), el compuesto reacciona con un ácido o base ópticamente activo apropiado para formar una sal del isómero diastereomérico que luego se somete a resolución diastereomérica a través del método convencional en la técnica para dar el enantiómero puro. Además, el enantiómero y el diastereoisómero generalmente se aíslan mediante cromatografía que usa una fase estacionaria quiral y, opcionalmente, se combina con un método derivado químico (como carbamato generado a partir de amina). El compuesto de la presente divulgación puede contener una proporción no natural de isótopo atómico en uno o más de uno de los átomos que constituyen el compuesto. Por ejemplo, el compuesto se puede marcar radiactivamente con un isótopo radiactivo, como el tritio (3H), yodo-125 (125I) o C-14 (14C). Para otro ejemplo, el hidrógeno puede reemplazarse por hidrógeno pesado para formar un fármaco deuterado, y el enlace compuesto por bario y carbono es más fuerte que el enlace compuesto por hidrógeno y carbono comunes. En comparación con los fármacos no deuterados, los fármacos deuterados tienen efectos secundarios reducidos y mayor estabilidad del fármaco, mejoraron la eficacia y prolongaron la vida media biológica del fármaco. Todas las variaciones isotópicas del compuesto de la presente divulgación, radiactivas o no, están incluidas dentro del alcance de la presente divulgación. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier agente o medio de transporte que sea capaz de distribuir una cantidad eficaz de la sustancia activa de la presente divulgación, que no interfiera con la actividad biológica de la sustancia activa y que no tenga efectos secundarios tóxicos en el huésped o paciente. El vehículo representativo incluye agua, aceite, base vegetal y mineral, base de crema, base de loción, base de ungüento y similares. La base incluye un agente de suspensión, un espesante, un potenciador de la penetración y similares. Sus formulaciones son bien conocidas por los expertos en el campo cosmético o en el campo farmacéutico tópico.
El término "excipiente" generalmente se refiere a un vehículo, un diluyente y/o un medio requerido para formular una composición farmacéutica efectiva.
Para un medicamento o un agente farmacológicamente activo, el término "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad no tóxica pero suficiente para lograr un efecto deseado del medicamento o el agente. Para la forma de dosificación oral de la presente divulgación, una "cantidad eficaz" de la sustancia activa en la composición se refiere a una cantidad requerida para lograr un efecto deseado cuando se combina con otra sustancia activa en la composición. La cantidad eficaz varía de una persona a otra y se determina en función de la edad y el estado general del receptor, así como de la sustancia activa específica. La cantidad eficaz apropiada en un caso individual puede ser determinada por un experto en la técnica en base a un experimento rutinario.
El término "ingrediente activo", "agente terapéutico", "sustancia activa" o "agente activo" se refiere a una entidad química que puede tratar eficazmente el trastorno, enfermedad o afección diana.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o condición posterior puede darse pero no es un requisito, que el término incluye el ejemplo en el que se da el evento o condición y el ejemplo en el que no se da el evento o condición.
El término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno en un átomo específico están sustituidos con el sustituyente, incluidas las variantes de deuterio e hidrógeno, siempre que la valencia del átomo específico sea normal y el compuesto sustituido sea estable. Cuando el sustituyente es un oxígeno (es decir, =O), significa que se sustituyen dos átomos de hidrógeno. Las posiciones en un anillo aromático no se pueden sustituir con una cetona. El término "opcionalmente sustituido" significa que un átomo puede estar sustituido con un sustituyente o no, a menos que se especifique lo contrario, el tipo y el número del sustituyente puede ser arbitrario siempre que se pueda lograr químicamente.
Cuando cualquier variable (como R) se da en la constitución o estructura del compuesto más de una vez, la definición de la variable en cada aparición es independiente. Así, por ejemplo, si un grupo está sustituido con 0-2 R, el grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos R, en el que la definición de R en cada aparición es independiente. Además, solo se permite una combinación del sustituyente y/o la variante del mismo cuando la combinación da como resultado un compuesto estable.
Cuando el número de un grupo de unión es 0, como -(CRR)0-, significa que el grupo de unión es un enlace simple.
Cuando una de las variables se selecciona de un enlace simple, significa que los dos grupos unidos por el enlace simple están conectados directamente. Por ejemplo, cuando L en A-L-Z representa un enlace simple, la estructura de A-L-Z es en realidad A-Z.
Cuando un sustituyente está vacante, significa que el sustituyente no existe. Por ejemplo, cuando X está vacante en A-X, la estructura de A-X es en realidad A. Cuando un enlace de un sustituyente se puede reticular con más de un átomo en un anillo, dicho sustituyente se puede unir a cualquier átomo del anillo. Por ejemplo, la unidad estructural
o
Figure imgf000011_0001
significa que el sustituyente R puede ubicarse en cualquier posición en el ciclohexilo o ciclohexadieno. Cuando el sustituyente enumerativo no indica por qué átomo está unido al grupo a sustituir, dicho sustituyente puede estar unido por cualquier átomo del mismo. Por ejemplo, cuando el piridilo actúa como sustituyente, se puede unir al grupo a sustituir por cualquier átomo de carbono en el anillo de piridina. Cuando el grupo de unión enumerativo no indica la dirección de la unión, la dirección de unión es arbitraria, por ejemplo, el grupo de unión L contenido en
Figure imgf000011_0002
es -MW-, entonces -MW- puede unir el anillo A y el anillo B para formar
Figure imgf000011_0003
en la misma dirección que el orden de lectura de izquierda a derecha, y forma
Figure imgf000011_0004
en la dirección contraria al orden de lectura de izquierda a derecha. Se permite una combinación de sustituyentes y/o variantes de los mismos solo cuando dicha combinación puede dar como resultado un compuesto estable.
A menos que se especifique lo contrario, el término "hetero" representa un heteroátomo o un grupo heteroatómico (p. ej., un grupo atómico que contiene un heteroátomo), incluido el átomo excepto el carbono (C) y el hidrógeno (H) y el grupo atómico que contiene el heteroátomo anterior, para ejemplo, que incluye oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), silicio (Si), germanio (Ge), aluminio (Al), boro (B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2-, y el grupo que consiste en -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- y -S(=O)N(h )-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
A menos que se especifique lo contrario, el término "anillo" se refiere a un cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido. El llamado anillo incluye un anillo simple, un anillo doble, un anillo en espiral, un anillo condensado o un anillo con puente. El número de átomos en el anillo generalmente se define como el número de miembros del anillo, por ejemplo, un "anillo de 5 a
7 miembros" significa que de 5 a 7 átomos están dispuestos en un anillo. A menos que se especifique lo contrario, el anillo contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos. Por lo tanto, un "anillo de 5 a 7 miembros" incluye, por ejemplo, fenilo, piridinilo y piperidinilo; por otro lado, el término "anillo de heterocicloalquilo de 5-7 miembros" incluye piridilo y piperidinilo, pero excluyendo el fenilo. El término "anillo" también incluye un sistema de anillos que contiene al menos un anillo, en el que cada anillo cumple independientemente la definición anterior.
A menos que se especifique lo contrario, el término "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable que contiene un heteroátomo o un grupo heteroátomo, que puede ser saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático) y puede contener átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos de anillos seleccionados independientemente de N, O y S, en los que cualquiera de los heterociclos anteriores puede condensarse con un anillo de benceno para formar un anillo bicíclico. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente (es decir, NO y S(O)p, p es 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido
(es decir, N o NR, en el que R es H u otros sustituyentes ya definidos en el presente documento). El heterociclo se puede unir al grupo colgante de cualquier heteroátomo o átomo de carbono para formar una estructura estable. Si el compuesto resultante es estable, el heterociclo descrito en el presente documento puede tener una sustitución en una posición de carbono o nitrógeno. El átomo de nitrógeno en el heterociclo se cuaterniza opcionalmente. En una realización preferida, cuando el número total de átomos de S y O del heterociclo es superior a 1, los heteroátomos no son adyacentes entre sí. En otra realización preferida, el número total de átomos de S y O del heterociclo no es más de 1. Como se usa en el presente documento, el término "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 7, 8, 9 o 10 miembros que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N, O y S.
El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en el que R es H u otros sustituyentes ya definidos en el presente documento). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados
(es decir, NO y S(O)p , p es 1 o 2). Vale la pena señalar que el número total de átomos de S y O de un heterociclo aromático no es más de uno. El anillo con puente también se incluye en la definición del heterociclo. Un anillo con puente se forma cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) unen dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Un anillo con puente preferido incluye, pero no se limita a, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Vale la pena señalar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. En un anillo con puente, el sustituyente del anillo también puede estar presente en el puente.
Los ejemplos del compuesto heterocíclico incluyen, pero no se limitan a: acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzomercaptofuranilo, benzomercaptofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromeno, cinnolinilo decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-¿>]tetrahidrofuranilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidro-isoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo,
1.2.5- oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, hidroxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenacina, fenotiazina, benzoxantinilo, fenoloxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirido-oxazolilo, pirido-imidazolilo, pirido-tiazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1.2.5- tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, isotiazoliltienilo, tieno-oxazolilo , tieno-tiazolilo, tieno-imidazolilo, tienilo, triazinilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo,
1H-1,2,4-triazolilo, 4H-1,2,4-triazolilo y xantenilo. También se incluyen compuestos de anillos condensados y espirocompuestos.
A menos que se especifique lo contrario, el término "hidrocarbilo" o sus hipónimos (p. ej., alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, etc.), por sí solo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical hidrocarburo lineal, de cadena ramificada o cíclico o cualquier combinación de los mismos. Pueden estar completamente saturados (p. ej., alquilo), mono o poliinsaturados (p. ej., alquenilo, alquinilo y arilo), pueden estar mono, di o polisustituidos, pueden ser monovalentes (p. ej., metilo), divalentes (p. ej., metileno) o multivalente (por ejemplo, metenilo), también puede incluir un grupo divalente o multivalente, tener un número específico de átomos de carbono (por ejemplo, C1-C12 indica de 1 a 12 átomos de carbono, C1-12 se selecciona de C1, C2 , C3 , C4 , C5 , C6 , C7 , Cs , C9 , C10, de C3 , C4 , C5 , C6 , C7 , Cs , C9, C10, C11 y C12). El término "hidrocarbilo" incluye, pero no se limita a, hidrocarbilo alifático e hidrocarbilo aromático. El hidrocarbilo alifático incluye hidrocarbilo lineal y cíclico, incluye específicamente pero no se limita a alquilo, alquenilo y alquinilo. El hidrocarbilo aromático incluye, pero no se limita a hidrocarbilo aromático de
6 a 12 miembros tal como fenilo, naftilo y similares. En algunas realizaciones, el término "hidrocarbilo" se refiere a un grupo lineal o ramificado o una combinación de los mismos que puede estar completamente saturado, mono o poliinsaturado y puede incluir un grupo divalente o multivalente. Los ejemplos del grupo hidrocarbilo saturado incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo y el homólogo o isómero de n-amilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y otros grupos de átomos. El hidrocarbilo insaturado tiene uno o más dobles o triples enlaces. Los ejemplos de alquilo insaturado incluyen, pero no se limitan a, vinilo, 2-propenilo, butenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y más homólogos e isómeros superiores.
A menos que se especifique lo contrario, el término "heterohidrocarbilo" o sus hipónimos (tales como heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo y heteroarilo, etc.), por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico estable o cualquier combinación de los mismos, que tiene un número específico de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En algunas realizaciones, el término "heteroalquilo" solo o en combinación con otro término se refiere a un radical hidrocarburo ramificado de cadena lineal estable o una combinación de los mismos que tiene un número específico de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En una realización específica, un heteroátomo se selecciona de B, O, N y S, en la que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. El heteroátomo o el grupo heteroátomo puede ubicarse en cualquier posición interior de un heterohidrocarbilo, incluida la posición donde el hidrocarbilo se une al resto de la molécula. Pero los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalquilo) se utilizan en el sentido convencional y se refieren a un grupo alquilo conectado al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un amino o un átomo de azufre, respectivamente. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-CH2-O-CH3 , -CH2-CH2-NH-CH3 , -CH2-CH2-N(CH3)-CH3 , -CH2-S-CH2-CH3 , -CH2-CH2-, -S(O)-CH3 , -CH2-CH2-(SO)2-CH3 , -CH=CH-O-CH3 , -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Pueden estar presentes hasta dos heteroátomos consecutivos, como -CH2-NH-OCH3.
A menos que se especifique lo contrario, el término "ciclohidrocarbilo", "heterociclohidrocarbilo" o sus hipónimos (tales como arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, etc.) por sí solo o en combinación con otro término se refiere a “hidrocarbilo" o "heterohidrocarbilo" ciclado. Además, para heterohidrocarbilo o heterociclohidrocarbilo (p. ej., heteroalquilo y heterocicloalquilo), un heteroátomo puede ocupar la posición donde el heterociclo se une a la posición restante de la molécula. Los ejemplos del ciclohidrocarbilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentilo, ciclohexilo, 1 -ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de heterociclilo incluyen 1 -(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro-tiofen-2-ilo, tetrahidro-tiofen-3-ilo, 1 -piperazinilo y 2-piperazinilo.
A menos que se especifique lo contrario, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, puede estar monosustituido (p. ej., -CH2 F) o polisustituido (p. ej., -CF3), puede ser monovalente (p. ej., metilo), divalente (p. ej., metileno) o multivalente (p. ej., metenilo). Los ejemplos de alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (como n-propilo e isopropilo), butilo (como n-butilo, isobutilo, s-butilo, f-butilo), pentilo (como n-pentilo, isopentilo, neopentilo) y similares.
A menos que se especifique lo contrario, el término "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono en cualquier posición de la cadena, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, el término "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono en cualquier posición de la cadena, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, cicloalquilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable, y cualquier átomo de carbono está saturado, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, norbornanilo, [2.2.2]biciclooctano, [4.4.0]biciclodecanilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, cicloalquenilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable que tenga uno o más enlaces simples carbono-carbono insaturado en cualquier posición del anillo, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos del cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, cicloalquinilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable que tenga uno o más enlaces triples carbono-carbono en cualquier posición del anillo, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente.
A menos que se especifique lo contrario, el término "halo" o "halógeno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, el término "haloalquilo" pretende incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo (C1-C4)" pretende incluir, aunque no se limita a, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo.
El término "alcoxi" representa cualquier alquilo definido anteriormente que tenga un número específico de átomos de carbono unidos por un puente de oxígeno. A menos que se especifique lo contrario, alcoxi C1-6 incluye alcoxi C1, C2 , C3 , C4 , C5 y C6. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi, n-pentiloxi y S-pentoxi.
A menos que se especifique lo contrario, el término "arilo" se refiere a un sustituyente aromático poliinsaturado, puede ser mono-, di- o poli-sustituido, puede ser monovalente, divalente o multivalente, puede ser un solo anillo o un anillo múltiple (p. ej., uno a tres anillos, en el que al menos un anillo es aromático), que están condensados o conectados covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a un arilo (o anillo) que contiene de uno a cuatro heteroátomos. En un ejemplo ilustrativo, el heteroátomo se selecciona de B, O, N y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. Un heteroarilo puede unirse al resto de una molécula a través de un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de arilo o heteroarilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, feniloxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, benzotiazolilo, purinilo, bencimidazolilo, indolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinolilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1 -isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. El sustituyente de cualquiera de los sistemas anulares de arilo y heteroarilo anteriores se selecciona del sustituyente aceptable descrito a continuación.
A menos que se especifique lo contrario, cuando el arilo se combina con otros términos (como ariloxi, ariltio, arilalquilo), el arilo incluye el anillo arilo y heteroarilo como se definió anteriormente. Por lo tanto, el término "aralquilo" pretende incluir el grupo (p. ej., bencilo, fenetilo, piridilmetilo, etc.) donde un arilo está unido a un alquilo, incluido un alquilo donde el átomo de carbono (p. ej., metileno) ha sido reemplazado por un átomo como oxígeno, por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloxi, 3-(1-naftiloxi)propilo y similares.
El término "grupo saliente" se refiere a un grupo funcional o átomo que puede reemplazarse por otro grupo funcional o átomo a través de una reacción de sustitución (como una reacción de sustitución por afinidad). Por ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen triflato; cloro, bromo y yodo; grupo sulfonato, como mesilato, tosilato, pbromobencenosulfonato, p-toluensulfonatos y similares; aciloxi, como acetoxi, trifluoroacetoxi y similares.
El término "grupo protector" incluye, pero no se limita a, "grupo protector de amino", "grupo protector de hidroxi" o "grupo protector de tio". El término "grupo protector de amino" se refiere a un grupo protector adecuado para bloquear la reacción secundaria en el nitrógeno de un amino. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero no se limitan a: formilo; acilo, tal como alcanoilo (por ejemplo, acetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo); alcoxicarbonilo, como ferc-butoxicarbonilo (Boc); arilmetoxicarbonilo como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); arilmetilo como bencilo (Bn), tritilo (Tr), 1,1-bis-(4'-metoxifenil)metilo; sililo como trimetilsililo (TMS) y tercbutildimetilsililo (TBS) y similares. El término "grupo protector de hidroxi" se refiere a un grupo protector adecuado para bloquear la reacción secundaria en el hidroxi. Los grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, pero no se limitan a: alquilo como metilo, etilo y ferc-butilo; acilo como alcanoilo (p. ej., acetilo); arilmetilo como bencilo (Bn), pmetoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm) y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM); sililo como trimetilsililo (TMS) y ferc-butildimetilsililo (TBS) y similares.
El compuesto de la presente divulgación se puede preparar mediante una variedad de métodos sintéticos bien conocidos por los expertos en la técnica, incluida la siguiente realización enumerativa, la realización formada por la siguiente realización enumerativa en combinación con otros métodos de síntesis química y la sustitución equivalente bien conocida por los expertos en la técnica. La realización preferida incluye, pero no se limita a la realización de la presente divulgación.
Todos los disolventes usados en la presente divulgación están disponibles comercialmente. La presente divulgación adopta las siguientes palabras abreviadas: "ac" se refiere a agua; "HATU" se refiere a hexafluorofosfato de 0 (7 -azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; "EDC" se refiere a clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; "m-CPBA" se refiere a ácido 3-cloroperoxibenzoico; "eq" se refiere a equivalente; "CDI" se refiere a carbonildiimidazol; "DCM" se refiere a diclorometano; "PE" se refiere a éter de petróleo; "DIAD" se refiere a azodicarboxilato de diisopropilo; "DMF" se refiere a N,N-dimetilformamida; "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido; "EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "EtOH" se refiere a etanol; "MeOH" se refiere a metanol; "CBz" se refiere a benciloxicarbonilo, que es un grupo protector de amina; "BOC" se refiere a ferc-butoxicarbonilo, que es un grupo protector de amina; "HOAc" se refiere a ácido acético; "NaCNBH3" se refiere a cianoborohidruro de sodio; "t.a." se refiere a temperatura ambiente; "O/N" se refiere a toda la noche; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "Boc2O" se refiere a di-ferc-butildicarbonato; "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético; "DIPEA" se refiere a diisopropiletilamina; "SOCI2" se refiere a cloruro de tionilo; "CS2" se refiere a disulfuro de carbono; "TsOH" se refiere a ácido p-toluensulfónico; "NFSI" se refiere a N-fluoro-N-(fenilsulfonil)bencenosulfonamida; "NCS" se refiere a 1-cloropirrolidin-2,5-diona; "n-Bu4NF" se refiere a fluoruro de tetrabutilamonio; "iPrOH" se refiere a 2-propanol; "pf" se refiere al punto de fusión; "LDA" se refiere a diisopropilaminolitio; NBS se refiere a N-bromosuccinimida.
Los compuestos se nombran manualmente o mediante el software ChemDraw®, los compuestos disponibles comercialmente usan sus nombres de directorio de proveedores.
La síntesis de los intermediarios es como sigue.
Descripción detallada de la realización preferida
Las siguientes realizaciones ilustran adicionalmente la presente divulgación, pero la presente divulgación no se limita a las mismas. La presente divulgación se ha descrito en detalle en el presente documento, y también se han descrito realizaciones específicas de la misma. Será evidente para los expertos en la técnica que se pueden realizar diversos cambios y modificaciones a las realizaciones específicas de la presente divulgación sin apartarse del espíritu y alcance de la presente divulgación.
Síntesis del Intermedio 3C:
Figure imgf000015_0001
El compuesto bis(pinacolato)diboro (25.61 g, 100.85 mmoles, 0.65 eq), dímero de (1,5)-ciclooctadieno metoxi iridio (308.56 mg, 465.48 pmoles, 0.003 eq) y 4,4-di-ferc-butil-2,2-bipiridina (249.88 mg, 930.96 pmoles, 0.006 eq) se disolvieron en n-hexano (250 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 50°C bajo protección con nitrógeno hasta que la mezcla de reacción se volvió de color rojo oscuro. Se añadió el compuesto 3C-1 a la solución anterior y luego la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 50°C bajo protección con nitrógeno. LCMS mostró la conversión completa al producto de hidrólisis del compuesto 3C borato. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto del compuesto 3C, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 206.1 [M+H] (que muestra que el borato se hidrolizó a ácido bórico).
1H RMN (400 MHz, CDCls): 57.83 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 1.37 (s, 12H).
Síntesis del Intermedio 5E:
Figure imgf000015_0002
Se disolvió compuesto 5E-1 (0.5 g, 2.39 mmoles, 1 eq), bis(pinacolato)diboro (668.12 mg, 2.63 mmoles, 1.1 eq), dicloruro de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (87.51 mg, 119.59 pmoles, 0.05 eq), acetato de potasio (352.11 mg, 3.59 mmoles, 1.5 eq) en 10 ml de dioxano y se hicieron reaccionar a 80°C durante 12 horas bajo protección con nitrógeno. LCMS mostró la conversión completa al producto. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto del compuesto 5E, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 257.2 [M+H].
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58.87 (d, J =4.8 Hz, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 20.4, 8.4 Hz, 2H), 1.40 (s, 12H).
Síntesis del Intermedio 6F:
Figure imgf000016_0001
Se disolvió compuesto 6F-1 (0.5 g, 2.39 mmoles, 1 eq), bis(pinacolato)diboro (769.43 mg, 3.03 mmoles, 1.2 eq), dicloruro de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (92.38 mg, 126.25 pmoles, 0.05 eq), acetato de potasio (743.43 mg, 7.57 mmoles, 3 eq) en 5 ml de dioxano y se hicieron reaccionar a 80°C durante 12 horas bajo protección con nitrógeno. LCMS mostró la conversión completa al producto. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto del compuesto 6F, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 246.1 [M+H]
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58.97 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (dd, J =8.0, 23.6 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H).
Síntesis del Intermedio 7G:
Figure imgf000016_0002
Se disolvió compuesto 7G-1 (0.135 g, 681.75 pmoles, 1 eq), bis(pinacolato)diboro (190.43 mg, 749.92 pmoles, 1.1 eq), acetato de potasio (100.36 mg, 1.02 mmoles, 1.5 eq), tri(dibencilidenacetona)dipaladio (31.21 mg, 34.09 pmoles, 0.05 eq), PCy3 (19.12 mg, 68.17 pmoles, 22.10 pL, 0.1 eq) en 2 ml de dioxano y se agitaron a 80°C durante 12 horas bajo protección con nitrógeno. LCMS mostró la conversión completa al producto. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto del compuesto 7G, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 164.1 [M+H] (la MS del producto de hidrólisis del compuesto 8H)
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 1.40 (s, 12H).
Síntesis del Intermedio 8H:
Figure imgf000016_0003
Se añadió dicloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) (345.00 mg, 471.51 pmoles, 0.2 eq), acetato de potasio (694.12 mg, 7.07 mmoles, 3.0 eq) y compuesto 8H-1 (500 mg, 2.36 mmoles, 1.0 eq) a una solución de bis(pinacolato)diboro (718.40 mg, 2.83 mmoles, 1.2 eq) en 1,4-dioxano (3 ml), la mezcla se calentó a 90°C bajo protección de nitrógeno y se agitó durante 10 horas. La mezcla se filtró y se concentró y se purificó por cromatografía en columna (SiÜ2, elución en gradiente de PE/acetato de etilo, relación en volumen de 20/1 a 10/1) para dar el compuesto 8H.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 260.1 [M+H].
Síntesis del Intermedio 9I:
Figure imgf000016_0004
Etapa 1 (síntesis del compuesto 9I-2)
Figure imgf000017_0001
Se añadió ácido p-toluensulfónico (228.96 mg, 1.33 mmoles, 0.05 eq) a una solución del compuesto 9I-1 (5 g, 26.59 mmoles, 1 eq) en ortoformiato de trietilo (50 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se diluyó con agua (50 ml), se ajustó a pH=9 con solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (30 mL*2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El producto en bruto se separó y purificó por cromatografía en columna (elución en gradiente de PE/acetato de etilo, relación de volumen de 3/1 a acetato de etilo puro) para dar el compuesto 9I-2.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 197.9 [M+H]
1H RMN (400 MHz, CDCls): 58.80 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 1.6, 9.6 Hz, 1H).
Etapa 2 (síntesis del compuesto 9I)
Figure imgf000017_0002
Bajo protección de nitrógeno, una solución del compuesto 9I-2 (0.5 g, 2.52 mmoles, 1 eq), borato de pinacol (705.31 mg, 2.78 mmoles, 1.1 eq), Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (103.10 mg, 126.25 gmoles, 0.05 eq) y acetato de potasio (371.71 mg, 3.79 mmoles, 1.5 eq) en dioxano (5 ml) se agitó a 80°C durante 12 horas. LCMS mostró que la reacción estaba completa, luego la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad para dar el producto en bruto del compuesto 9I.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 197.9 [M+H]
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58.81 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.75 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 1.37 (s, 12H).
Síntesis del Intermedio 13J:
Figure imgf000017_0003
Se añadió compuesto 13J-1 (50 mg, 239.19 gmoles, 1 eq), bis(pinacolato)diboro (66.81 mg, 263.10 gmoles, 1.1 eq), acetato de potasio (46.95 mg, 478.37 gmoles, 2 eq) y Pd(dppf)2Cl2 (15.59 mg, 23.92 gmoles, 0.1 eq) en 1,4-dioxano (2 ml). La mezcla se calentó a 80°C bajo protección con nitrógeno y se agitó a 80°C durante 10 horas. LC-MS mostró que las materias primas desaparecieron y detectó el valor de MS del ácido bórico correspondiente a 13J. Se juzgó que el producto era borato según la experiencia de TLC. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar el producto en bruto del compuesto 13J, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 175.1 [M+H]
Síntesis de Intermedio 14K:
Figure imgf000017_0004
Se añadieron materias primas 14K-1 (200 mg, 956.74 gmoles, 1 eq), bis(pinacolato)diboro (267.25 mg, 1.05 mmoles, 1.1 eq), acetato de potasio (187.79 mg, 1.91 mmoles, 2 eq), Pd(dppf)2Cl2 (62.36 mg, 95.67 gmoles, 0.1 eq) en 1,4-dioxano, la mezcla se calentó a 80°C bajo protección con nitrógeno y se agitó a 80°C durante 4 horas. LCMS mostró que las materias primas desaparecieron y detectó el valor MS del ácido bórico correspondiente a 14K. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y se purificó mediante placa preparativa de gel de sílice (SiÜ2, EA/PE = 3/1) para dar 14K.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 175.2 [M+H].
Síntesis del Intermedio 17M:
Figure imgf000018_0001
Etapa 1 (síntesis del compuesto 17M-2)
Figure imgf000018_0002
Se añadió glicerol (2.88 g, 31.25 mmoles, 2.34 ml, 1.5 eq) a una solución del compuesto 17M-1 (5 g, 20.83 mmoles, 2.92 ml, 1 eq) y yoduro de sodio (62.45 mg, 416.63 emoles, 0.02 eq) en ácido sulfúrico concentrado (20 ml), y la reacción se agitó a 110°C durante 5 horas, luego se calentó a 120°C y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió lentamente en agua helada (30 mL), se extrajo con acetato de etilo (25 mL* 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (25 mL* 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para dar el producto en bruto del compuesto 17M-2.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 275.9 [M+H].
Etapa 2 (Síntesis del Compuesto 17M)
Figure imgf000018_0003
Bajo protección de nitrógeno, una solución del compuesto 17M-2 (1 g, 3.62 mmoles, 1 eq), borato de pinacol (4.60 g, 18.11 mmoles, 5 eq), acetato de potasio (1.07 g, 10.87 mmoles, 3 eq) y Pd(dbcp)2Cl2 (118.05 mg, 181.13 emoles, 0.05 eq) en dioxano (50 ml) se agitó a 90°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se separó y purificó por cromatografía en columna (PE/acetato de etilo = 40/1, gel de sílice de malla 100-200) para dar el producto en bruto del compuesto 17M.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 324.1 [M+H].
Síntesis del Intermedio 18N:
Figure imgf000018_0004
Materias primas 18N-1 (500 mg, 2.40 mmoles, 1 eq), bis(pinacolato)diboro (610.27 mg, 2.40 mmoles, 1 eq), Pd(dppf)2Cl2 (175.85 mg, 240.32 emoles, 0.1 eq), acetato de potasio (471.70 mg, 4.81 mmoles, 2 eq) se disolvieron en 1,4-dioxano (22 mL), la mezcla se calentó a 90°C bajo protección con nitrógeno y se agitó a 90°C durante 10 horas. LCMS mostró que las materias primas desaparecieron y detectó el valor MS del ácido bórico correspondiente a 18N. Se juzgó que el producto era borato según la experiencia de TLC. La reacción se filtró y se concentró para dar un producto en bruto del compuesto 18N.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 174.2 [M+H].
Síntesis del Intermedio 19O:
Figure imgf000019_0001
190-1 190
Se añadió borato de pinacol (3.09 g, 12.18 mmoles, 1.2 eq) y acetato de potasio (2.99 g, 30.45 mmoles, 3 eq) a una solución del compuesto 19O-1 (2.0 g, 10.15 mmoles, 1 eq.) en 1,4-dioxano (30 ml), y la mezcla se purgó tres veces con nitrógeno, luego se añadió Pd(pph3)2Cl2 (712.47 mg, 1.02 mmoles, 0.1 eq.). El sistema se purgó con nitrógeno varias veces, luego se calentó a 90°C y se agitó durante 1.5 horas. LCMS mostró que las materias primas desaparecieron y detectó el valor MS del ácido bórico correspondiente a 19O. Se juzgó que el producto era borato según la experiencia de TLC. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró, y el filtrado se concentró para dar un producto en bruto del producto en bruto del compuesto 19O , que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 163.3 [M+H].
Síntesis del Intermedio 21Q:
Figure imgf000019_0002
Etapa 1 (síntesis del compuesto 21Q-2)
Figure imgf000019_0003
Se añadió gota a gota lentamente una solución acuosa (2 ml) de nitrito de sodio (1.31 g, 19.05 mmoles, 1.05 eq) a una solución acuosa de ácido clorhídrico del compuesto 21Q-1 (4 g, 18.14 mmoles, 1 eq) (5 ml, contenido en peso del 24%) a -5°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se ajustó a pH 5 mediante la adición de acetato de sodio sólido. Luego se añadió a la mezcla de reacción una solución de etanol (20 mL) de ferc-butilmercaptano (1.64 g, 18.14 mmoles, 2.04 mL, 1 eq) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. LCMS mostró que las materias primas desaparecieron y se formó el producto. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo agua helada y se formó una precipitación. La mezcla se filtró y la torta del filtrado se lavó con agua y se secó para dar un producto en bruto del compuesto 21Q-2 que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 322.9 [M+H].
Etapa 2 (Síntesis del Compuesto 21Q-3)
Figure imgf000019_0004
se añadió ferc-butóxido de potasio (10.26 g, 91.40 mmoles, 10 eq) a una solución del compuesto 21Q-2 (3 g, 9.14 mmoles, 1 eq) en dimetilsulfóxido (35 ml) y la mezcla se agitó a 25°C durante 30 minutos. TLC mostró que las materias primas desaparecieron y LCMS detectó la formación del producto. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (35 ml* 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (35 mL* 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para dar un producto en bruto del compuesto 21Q-3, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 232.9 [M+H].
Etapa 3 (síntesis del compuesto 21Q)
Figure imgf000020_0001
Una solución de compuesto 21Q-3 (0.5 g, 2.16 mmoles, 1 eq), borato de pinacol (877.63 mg, 3.46 mmoles, 1.6 eq), acetato de potasio (635.97 mg, 6.48 mmoles, 3 eq) y Pd(dppf)2Cl2 (79.03 mg, 108.00 gmoles, 0.05 eq) en dimetilsulfóxido (2 ml) se agitaron en microondas a 120°C durante 1 hora. LCMS detectó la formación de producto. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El producto en bruto se separó y purificó por cromatografía en columna (PE/acetato de etilo = 10/1 a 5/1) para dar un producto en bruto del compuesto 21Q, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 279.1 [M+H].
Síntesis del Intermedio 22R:
Figure imgf000020_0002
Etapa 1 (síntesis del compuesto
Figure imgf000020_0003
Figure imgf000020_0004
Se añadió NCS (745.49 mg, 5.58 mmoles, 1.1 eq) a una solución de acetonitrilo (10 ml) del compuesto 22R-1 (1 g, 5.08 mmoles, 1 eq), y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 5 horas. LC-MS mostró que las materias primas desaparecieron y se formó el producto. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 mL), se extrajo con acetato de etilo (20 mL* 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (20 mL* 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para dar un producto en bruto del compuesto 22R-2.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 232.9 [M+H].
Etapa 2 (Síntesis del Compuesto 22R)
Figure imgf000021_0001
Bajo protección de nitrógeno, una solución de dioxano (10 ml) del compuesto 22R-2 (0.2 g, 864.02 pmoles, 1 eq), borato de pinacol (438.81 mg, 1.73 mmoles, 2 eq), acetato de potasio (169.59 mg, 1.73 mmoles, 2 eq) y Pd(dppf)2Cl2 (56.31 mg, 86.40 pmoles, 0.1 eq) se agitó a 90°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se separó y purificó por cromatografía en columna (PE/acetato de etilo = 10:1 a 5:1) para dar un producto en bruto del compuesto 22R.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 279.1 [M+H].
Síntesis del Intermedio 23S:
Figure imgf000021_0002
Materias primas 23S-1 (500 mg, 2.34 mmoles, 1 eq), bis(pinacolato)diboro (652.39 mg, 2.57 mmoles, 1.1 eq), Pd(dppf)2Cl2 (170.89 mg, 233.56 pmoles, 0.1 eq), acetato de potasio (458.43 mg, 4.67 mmoles, 2 eq) se disolvieron en 1,4-dioxano (22 mL), la mezcla se calentó a 80°C bajo protección con nitrógeno y se agitó a 80°C durante 10 horas. LC-MS mostró que las materias primas desaparecieron y se formó el producto. La mezcla se filtró y se concentró para dar un producto en bruto de 23S, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 262.0 [M+H].
Síntesis del Intermedio 34-3
Figure imgf000021_0003
Etapa 1 (síntesis del compuesto 34-2)
Se disolvió compuesto 34-1 (2.0 g, 9.64 mmoles, 1 eq) y DMF-DMA (1.72 g, 14.46 mmoles, 1.5 eq) en metanol (50 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó durante 6.5 horas. LCMS mostró que las materias primas desaparecieron y se formó el producto. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó a presión reducida para eliminar el metanol para dar el compuesto 34-2. El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 264.0 [M+H].
Etapa 2 (síntesis del compuesto 34-3)
Se disolvió compuesto 34-2 (2.49 g, 9.48 mmoles, 1 eq) en metanol (40 mL) y se enfrió a 0°C, luego se añadió piridina (1.50 g, 18.97 mmoles, 1.53 mL, 2 eq) y ácido hidroxilaminasulfónico (1.39 g, 12.33 mmoles, 1.3 eq) bajo protección con nitrógeno. La mezcla se elevó lentamente a 25°C y se agitó durante 4 horas, luego se calentó a 70°C y se agitó durante 1 hora. LCMS mostró que las materias primas desaparecieron y se formó el producto. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se añadió solución saturada de bicarbonato de sodio (15 ml). La solución mixta se extrajo con acetato de etilo (20 mL*3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante columna de gel de sílice (PE: EA = 8/1 a 6/1) para dar el compuesto 34-3.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 234.1 [M+H].
Realización 1
Figure imgf000022_0001
La realización de síntesis 1 usó (1 -1) como materia prima inicial, la ruta de síntesis detallada 1 es la siguiente:
Figure imgf000022_0002
La materia prima 1-1 (15.0 g, 72.11 mmoles, 1 eq) se disolvió en metanol (350 mL), luego se enfrió a 0-3°C, se añadió metanotiolato de sodio (6.30 g, 89.89 mmoles, 5.73 mL, 1.25 eq) en lotes en la mezcla. La adición se completó en 15 minutos (se observó exotermia evidente). Después de la adición, la temperatura interna de la mezcla de reacción se elevó a 15°C, luego precipitaron más y más sólidos amarillos. La mezcla se agitó a 25°C durante 15 minutos. La mezcla se vertió en agua helada (400 mL), se agitó y se filtró por succión. El sólido se disolvió en acetato de etilo (400 ml) y se lavó con agua (100 ml). Las fases acuosas se combinaron y se extrajeron dos veces con acetato de etilo (100 ml). Las fases de acetato de etilo se combinaron y lavaron con salmuera saturada (200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar el compuesto 1 -2.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 219.9 [M+H].
Etapa 2 (síntesis del compuesto 1-3)
Se añadió el compuesto 1-2 (15.7 g, 71.48 mmoles, 1 eq), ácido 4-fluorofenilborónico (12.00 g, 85.77 mmoles, 1.2 eq), carbonato de sodio (22.7 g, 214.17 mmoles, 3 eq) a la mezcla de 1,4-dioxano (200 ml) y agua (20 ml), y la mezcla se purgó tres veces con nitrógeno. Entonces se añadió Pd(PPh3)4 (4 g, 3.46 mmoles, 4.84 e-2 eq), y el sistema se purgó con nitrógeno varias veces y luego se calentó a 90-100°C y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó a presión reducida para eliminar el 1,4-dioxano, el residuo se diluyó con agua (200 ml) y acetato de etilo (300 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo dos veces con acetato de etilo (200 ml). Las fases de acetato de etilo se combinaron y se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, luego se combinaron con el lote anterior, se concentraron, se trituraron con PE/acetato de etilo (10:1,400 mL), luego se filtraron y se secaron a dar el compuesto 1 -3, que se usó directamente en el siguiente etapa.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 280.2 [M+H].
Etapa 3 (síntesis de los compuestos 1-4)
Se añadió compuesto 1-3 (17.4 g, 50.04 mmoles, 1 eq) a acetonitrilo (350 ml), luego se enfrió a 0°C. Se añadió NBS (11.5 g, 64.61 mmoles, 1.29 eq) en lotes bajo protección con nitrógeno y la mezcla se volvió inmediatamente de color marrón oscuro. La mezcla se elevó lentamente a 25°C y se hizo reaccionar durante 15 horas. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de tiosulfato de sodio al 10% (200 ml), y el sólido amarillo precipitado se filtró y se enjuagó con agua (30 ml) para dar un producto parcial del compuesto 1-4. El filtrado se extrajo una vez con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó una vez con agua (100 mL) y una vez con salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar un sólido amarillo, que se trituró con acetonitrilo (200 mL), se filtró y se secó para dar el producto. Las dos partes del sólido se combinaron y se secaron al vacío para dar el compuesto 1 -4.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 358.1 [M+H].
Etapa 4 (Síntesis del Compuesto 1-5)
El compuesto 1-4 (14.2 g, 39.64 mmoles, 1 eq) se suspendió en metanol (150 ml), se añadió polvo de hierro (11.0 g, 196.97 mmoles, 4.97 eq). Luego se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado (60 ml, 15.24 eq) a 0-15°C, y la adición se completó en 15 minutos. Después de la adición, la mezcla de reacción se elevó a 25-30°C y se agitó durante 14 horas, luego se añadieron adicionalmente polvo de hierro (2.2 g, 39.39 mmoles) y ácido clorhídrico concentrado (10 ml, 2.54 eq), y la mezcla de reacción se agitó continuamente a 25-30°C durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas, luego se enjuagó con metanol (20 ml). El filtrado se ajustó a pH 8 con solución de hidróxido de sodio al 20% (300 ml) (precipitó un sólido azul en este momento y el sólido se obtuvo por filtración), luego se añadió acetato de etilo (500 ml) al filtrado y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio, luego se filtró y se concentró para dar un sólido. Las dos partes del sólido se combinaron y se secaron al vacío para dar compuesto 1-5.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 328.0 [M+H].
Etapa 5 (Síntesis de los compuestos 1-6)
El compuesto 1-5 (21.0 g, 63.98 mmoles, 1 eq) se suspendió en etanol (250 ml), se añadió a la suspensión una solución de acetaldehído al 40% (13.88 g, 95.63 mmoles, 12.5 ml, 1.49 eq) bajo protección con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 90-100°C durante 2 horas, luego se enfrió a 25°C y precipitó un sólido. La mezcla se filtró y la torta del filtrado se lavó con etanol frío (20 ml) y se secó al vacío para dar el compuesto 1 -6.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 351.0 [M+H].
1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 59.33 (s, 1H), 9.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 2.61 (s, 3H).
Etapa 6 (Síntesis del Compuesto 1-7)
A temperatura ambiente, se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (17.39 g, 85.66 mmoles, pureza del 85%, 3.0 eq) a una mezcla de diclorometano (200 ml) y el compuesto 1-6 (10 g, 28.55 mmoles, 1 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se añadió diclorometano (150 ml). La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con agua (100 mL *3), solución saturada de sulfito de sodio (50 mL *3) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio sólido, luego se filtró y se concentró para dar el compuesto 1 -7.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 383.9 [M+1].
Etapa 7 (Síntesis del Compuesto 1-8)
Se añadió W,W-diisopropiletilamina (6.59 g, 51.02 mmoles, 8.89 mL, 2.5 eq) y 2,4-dimetoxibencilamina (4.09 g, 24.49 mmoles, 3.69 mL, 1.2 eq) a una mezcla de isopropanol (300 mL) y el compuesto 1 -7 (7.8 g, 20.41 mmoles, 1 eq), la mezcla se calentó a 80°C y se agitó a 80°C durante 8 horas. TLC (SiO2, PE/acetato de etilo = 3/1) mostró que las materias primas desaparecieron por completo y detectó la formación de un nuevo punto, lo que indica que la reacción se completó. La mezcla se concentró, luego se añadió etanol (20 ml) y estuvo presente una gran cantidad de sólido amarillo. La mezcla se filtró y la torta del filtrado se lavó con etanol (10 mL *3) para dar un sólido. El filtrado se concentró para dar un sólido amarillo, que también se lavó con etanol (10 mL *3). Las dos partes del sólido se combinaron y se secaron al vacío para dar el compuesto 1 -8, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 8 (Síntesis del Compuesto 1-9)
Se añadió 1,4-dioxano (10 ml) y agua (2 ml) al compuesto 1 -8 (1.0 g, 2.13 mmoles, 1.0 eq), seguido por la adición de ácido 2,6-dimetil-4-piridinborónico (386.03 mg, 2.56 mmoles, 1.2 eq, compuesto 1A), complejo de dicloruro de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (348.02 mg, 426.16 pmoles, 0.2 eq) y carbonato de potasio (883.50 mg, 6.39 mmoles, 3.0 eq). La mezcla se calentó a 90°C bajo protección con nitrógeno y se agitó a 90°C durante 30 minutos. La mezcla se concentró y se purificó por columna (SiÜ2 , relación en volumen de PE/acetato de etilo 1/1) para dar el compuesto 1-9 como un aceite marrón.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 496.1 [M+H].
Etapa 9 (Síntesis de la Realización 1)
Se añadió compuesto 1-9 (200 mg, 403.59 pmoles, 1 eq) a ácido trifluoroacético (3 ml), la mezcla se calentó a 70°C y se agitó a 70°C durante 2 horas. La mezcla se concentró y se purificó mediante una columna de fase inversa (columna: Phenomenex Luna fenilo-hexilo de 150*30 mm 5 um; Fase móvil: [Agua (bicarbonato de amonio 10 mM)-acetonitrilo]; B%: 35%-65%, 3 min)) para dar la Realización 1.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 346.0 [M+H].
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 2.38 (s, 6H).
Los compuestos de la realización enumerados en la tabla 1 se prepararon mediante etapas similares a la ruta 1 de la preparación de la realización 1, excepto que el derivado de ácido bórico de la siguiente tabla se utilizó como materia prima en la etapa 8 en lugar de la materia prima 1A para dar el compuesto correspondiente.
Tabla 1
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
La preparación de clorhidrato del compuesto fue ejemplificada por la Realización 6:
Se añadieron 200 ml de acetonitrilo y 200 ml de agua a un matraz de reacción a 25°C, luego se añadió la base libre de la Realización 6 (6 g), seguido de la adición de ácido clorhídrico diluido 1 M para ajustar el valor de pH a 3-5. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 0.5 horas. Se obtuvo el clorhidrato de la Realización 6.
Producto LCMS m/z: [M+H] 358.2
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 = 9.24 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 9.12 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.59 (t, J =5.2 Hz, 1H), 7.84 (t, J =8.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.50 (d, J =15.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J =9.2 Hz, 2H).
Realización 10
Figure imgf000026_0001
La síntesis de la realización 2 usó (1-6) como materia prima inicial, la ruta de síntesis detallada fue la siguiente:
Figure imgf000026_0002
Etapa 1 (síntesis del Compuesto 10-2)
Se añadió dicloruro de ferrocenopaladio (208.94 mg, 285.54 pmoles, 0.1 eq), carbonato de potasio (789.30 mg, 5.71 mmoles, 2 eq), borato de 2-metil-6-trifluorometil-4-pinacol (983.71 mg, 3.43 mmoles, 1.2 eq) a una solución del compuesto 1-6 (1.0 g, 2.86 mmoles, 1 eq) en 1,4-dioxano (20 ml) y agua (4 ml), la mezcla se purgó tres veces con nitrógeno y se agitó a 90°C durante 2 horas. Cuando la LCMS mostró que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se concentró para dar un producto en bruto, que se purificó mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice de malla 100-200, elución en gradiente con una relación de volumen de PE/acetato de etilo de 10/1 a 5/1) para dar el compuesto 10-2.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 431.0 [M+H].
Etapa 2 (Síntesis del Compuesto 10-3)
Se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (1.71 g, 8.42 mmoles, pureza al 85%, 2.5 eq) a una solución del compuesto 10-2 (1.45 g, 3.37 mmoles, 1 eq) en diclorometano (2 ml) a 10°C, y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 20 minutos. Después de que la LCMS mostrara que la reacción estaba completa, se añadió bicarbonato de sodio saturado (20 ml) y sulfito de sodio saturado (20 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (30 ml*2). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto 10-3.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 463.0 [M+H].
Etapa 3 (Síntesis del Compuesto 10-4)
Se añadió diisopropiletilamina (877.61 mg, 6.79 mmoles, 1.18 ml, 2 eq) y 2,4-dimetoxibencilamina (851.54 mg, 5.09 mmoles, 767.15 pL, 1.5 eq) a una solución del compuesto 10-3 (1.57 g, 3.40 mmoles, 1 eq) en isopropanol (20 mL), y la mezcla de reacción se agitó a 85°C durante 17 horas. Después de que la LCMS mostrara que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, luego se añadió agua (50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL*2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar un producto en bruto del compuesto 10-4 (2.4 g).
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 550.0 [M+H].
Etapa 4 (Síntesis de la Realización 10)
Una solución del compuesto 10-4 (2.4 g, 4.37 mmoles, 1 eq) en ácido trifluoroacético (20 ml) se agitó a 90°C durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida hasta sequedad, luego se ajustó a pH 8 con solución saturada de carbonato de potasio, se extrajo con acetato de etilo (30 mL*2). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó por columna de cromatografía preparativa para dar la Realización 10.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 400.0 [M+H].
1H RMN (DMSO-cfe) 59.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.36 - 7.34 (m, 2H), 7.14 -7.09 (m, 2H), 2.48 (s, 3H);
Realización 11
Figure imgf000027_0001
La síntesis de la realización 11 usó (11-1) como materia prima inicial, la ruta de síntesis detallada fue la siguiente:
Figure imgf000027_0002
Etapa 1 (síntesis del compuesto 11-2)
Una solución del Compuesto 11-1 (0.4 g, 2.19 mmoles, 1 eq), 4-fluorofenilacetileno (525.11 mg, 4.37 mmoles, 500.11 |jL, 2 eq), Pd(PPh3)2Cl2 (306.83 mg, 437.15 emoles, 0.2 eq), yoduro cuproso (83.25 mg, 437.15 emoles, 0.2 eq) y trietilamina (884.70 mg, 8.74 mmoles, 1.22 mL, 4 eq) en W,W-dimetilformamida (10 ml) se purgó tres veces con nitrógeno al vacío y luego se agitó a 25°C durante 1.5 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de que la LC-MS mostrara que la reacción estaba completa, se añadieron a la mezcla de reacción 20 ml de agua y 30 ml de acetato de etilo, y la mezcla se repartió. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (fase móvil: relación en volumen de PE/acetato de etilo de 9/1 a 6/1) para dar el compuesto 11 -2.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 223.0 [M+H].
1H RMN (DMSO-cfe) 58.8 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.7 (dd, J = 5.6, 8 Hz, 2H), 7.4 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 7.1 (t, J = 8.4 Hz, 2H);
Etapa 2 (Síntesis del Compuesto 11-3)
Se añadió carbonato de potasio (355.75 mg, 2.57 mmoles, 1.3 eq) a una solución del compuesto 11-2 (0.44 g, 1.98 mmoles, 1 eq) en W,W-dimetilformamida (10 mL) y amoníaco acuoso (10 mL), y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 16 horas. Cuando la LCMS mostró que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió a 25°C, luego se diluyó con 30 ml de agua y se extrajo con 40 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó dos veces con 20 ml de agua cada vez, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró al vacío para dar el compuesto 12-3, el compuesto 11-3 se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 240.2 [M+H].
Etapa 3 (Síntesis del Compuesto 11-4)
A 0°C, se añadió W-bromosuccinimida (357.08 mg, 2.01 mmoles, 1.2 eq) a una solución del compuesto 12-3 (0.4 g, 1.67 mmoles, 1 eq) en acetonitrilo (30 ml), y la mezcla resultante se agitó a 25°C durante 2.5 horas. Cuando la LCMS mostró que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se concentró y el residuo obtenido se trituró con una solución mixta (20 ml, diclorometano/PE = 1/5) para dar el compuesto 11 -4, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 319.8 [M+H].
Etapa 4 (Síntesis de la Realización 11)
Después de purgarse la solución mixta del compuesto 11-4 (0.05 g, 157.16 pmoles, 1 eq) y ácido 2-metil-6-cloro-4-piridinborónico (47.81 mg, 188.59 pmoles, 1.2 eq) en dioxano (10 ml) y agua (2 ml) con nitrógeno tres veces al vacío, se añadió fosfato de potasio (66.72 mg, 314.32 pmoles, 2 eq) y dicloruro de [1,1'-bis(di-fercbutilfosfino)ferroceno]paladio (20.49 mg, 31.43 pmoles, 0.2 eq), la mezcla resultante se agitó a 90°C durante 2 horas bajo protección con nitrógeno. Después de que la LCMS mostró que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo obtenido se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/acetato de etilo = 1/1), y luego el residuo se purificó adicionalmente mediante una columna preparativa (Phenomenex Synergi C18 150*30 mm*4 pm; Fase móvil: [Agua (ácido clorhídrico al 0.05%)-acetonitrilo]; B%: 20%-41%, 7 min) para dar la Realización 11.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 364.9 [M+H].
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 = 9.23 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 2.37 (s, 3H).
Realización 12
Figure imgf000028_0001
La Realización 12 se preparó según las etapas similares a la ruta de preparación de la Realización 11, excepto que la materia prima 6F se usó en la etapa 4 en lugar de la materia prima 2B (ácido 2-metil-6-cloro-4-piridinborónico) para dar la correspondiente Realización 12.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 357.3 [M+H];
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 = 8.90 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.77 - 8.68 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 5H), 7.14 - 7.02 (m, 2H).
Los compuestos de la realización enumerados en la tabla 2 se prepararon según las etapas similares a la ruta 1 de preparación de la Realización 1, excepto que los derivados del ácido bórico en la siguiente tabla se usaron como materia prima en la etapa 8 en lugar de la materia prima 1A para dar los compuestos correspondientes.
Tabla 2
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0002
Realización 24
Figure imgf000030_0001
La síntesis de ka realización 24 utilizó (24-1) como materia prima inicial, la ruta de síntesis detallada fue la siguiente:
Figure imgf000031_0001
Etapa 1 (Síntesis del Compuesto 24-2)
Se añadió compuesto 24-1 (1.0 g, 5.46 mmoles, 1 eq), trietilamina (1.66 g, 16.39 mmoles, 2.28 ml, 3.0 eq), yoduro cuproso (208.14 mg, 1.09 mmoles, 0.2 eq) y dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (767.08 mg, 1.09 mmoles, 0.2 eq) a una solución de p-fluorofenilacetileno (722.04 mg, 6.01 mmoles, 687.65 pL, 1.1 eq) en W,W-dimetilformamida (20 ml), la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno varias veces y luego se calentó a 90°C y se agitó durante 3 horas. LCMS mostró que las materias primas desaparecieron y se formó el producto. Se añadió agua (50 mL) a la mezcla, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL *2). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (30 mL *2) y salmuera saturada (30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna (SiÜ2 , PE/acetato de etilo = 5/1) para dar el compuesto 24-2.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 223.1 [M+H]+ .
Etapa 2 (Síntesis del Compuesto 24-3)
Se añadió amoniaco acuoso (18.59 g, 148.50 mmoles, 20.43 mL, 28% en peso, 30 eq) y carbonato de potasio (1.37 g, 9.90 mmoles, 2.0 eq) a una solución del compuesto 24-2 (1.1 g, 4.95 mmoles, 1 eq) en W,W-dimetilformamida (10 ml), y la mezcla se calentó a 80°C y se agitó durante 15 horas. LCMS mostró el producto formado. Se añadió agua (50 mL) a la mezcla, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo (15 mL *3). La fase orgánica combinada se lavó con agua (20 mL *3) y salmuera saturada (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar un producto en bruto del compuesto 24-3.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 240.1 [M+H]+ .
Etapa 3 (Síntesis del Compuesto 24-4)
Se añadió W-bromosuccinimida (818.33 mg, 4.60 mmoles, 1.1 eq) a una solución del compuesto 24-3 (1.0 g, 4.18 mmoles, 1 eq) en acetonitrilo (5 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a 25°C y se agitó durante 1 hora. LCMS mostró que las materias primas desaparecieron y se formó el producto. La mezcla se concentró y se diluyó con agua (20 mL), luego se extrajo con acetato de etilo (15 mL *3). La fase orgánica combinada se lavó con solución de sulfito de sodio saturado (15 mL *2) y salmuera saturada (15 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró para dar un producto en bruto del compuesto 24-4. El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 318.0 [M+H]+ .
Etapa 4 (Síntesis de la Realización 24)
Se añadió compuesto 24-4 (200 mg, 628.65 pmoles, 1 eq), fosfato de potasio (400.32 mg, 1.89 mmoles, 3.0 eq) y dicloruro de [1,1'-bis(di-ferc-butilfosfino)ferroceno]paladio (81.94 mg, 125.73 pmoles, 0.2 eq) a una solución del compuesto 2B (159.38 mg, 628.65 pmoles, 1.0 eq) en dioxano (10 ml) y agua (2 ml), la mezcla se calentó a 90°C en atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 1 hora. LCMS mostró que las materias primas desaparecieron y se formó el producto. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se separó y purificó mediante placa de TLC preparativa (SiÜ2 , PE/acetato de etilo = 2/1) para dar la Realización 24.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 365.1 [M+H]+;
1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 = 8.73 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.29 -7.14 (m, 2H), 6.98 - 6.83 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.14 (br s, 2H), 2.34 (s, 3H).
Realización 25
Figure imgf000032_0001
La Realización 25 se preparó según las etapas similares a la Preparación de la Realización 24, excepto que la materia prima 4-cloro-5-cianopirimidina se usó en la etapa 1 en lugar de la materia prima 24-1 para dar la Realización 25 correspondiente.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 366.2 [M+H] ;
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 = 9.80 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.37 (dd, J = 5.6, 8.8 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 2.36 (s, 3H).
Realización 26
Figure imgf000032_0002
La síntesis de la Realización 26 utilizó (1-8) como materia prima, la ruta de síntesis detallada fue como sigue:
Figure imgf000032_0003
Etapa 1 (Síntesis del Compuesto 26-1)
Bajo protección con nitrógeno, una solución del compuesto 1-8 (0.9 g, 1.92 mmoles, 1 eq), borato de pinacol (2.43 g, 9.59 mmoles, 5 eq), Pd(dbcp)2Cl2 (124.99 mg, 191.77 gmoles, 0.1 eq) y acetato de potasio (564.63 mg, 5.75 mmoles, 3 eq) en dioxano (20 ml) se agitó a 90°C durante 30 minutos. LCMS mostró que las materias primas desaparecieron y se formó el producto. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El producto en bruto se separó y purificó mediante cromatografía en columna (PE/acetato de etilo = 10:1 a 5:1, gel de sílice de malla 100-200) para dar el compuesto 26-1.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 517.3 [M+H]+ .
Etapa 2 (Síntesis del Compuesto 26-3)
Bajo protección con nitrógeno, una solución del compuesto 26-1 (0.2 g, 132.58 gmoles, 1 eq), compuesto 26-2 (64.30 mg, 265.16 gmoles, 2 eq), Pd(dbcp)2Cl2 (8.64 mg, 13.26 gmoles, 0.1 eq) y carbonato de potasio (54.97 mg, 397.74 gmoles, 3 eq) en dioxano (2 ml) y agua (0.4 ml) se agitó a 90°C durante 30 minutos. LCMS mostró que las materias primas desaparecieron y se formó el producto. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El producto en bruto se separó y purificó mediante cromatografía en columna (PE/acetato de etilo = 5/1 a 1 / 1, gel de sílice de malla 100-200) para dar el Compuesto 26-3.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 552.2 [M+H]+.
Etapa 3 (Síntesis de la Realización 26)
Una solución del compuesto 26-3 (0.06 g, 103.63 gmoles, 1 eq) en ácido trifluoroacético (3 ml) se agitó a 70°C durante 30 minutos. LCMS mostró que las materias primas desaparecieron y se formó el producto. La mezcla de reacción se concentró y se evaporó hasta sequedad, se diluyó con agua (10 mL), se ajustó a pH 9 con solución saturada de bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo (15 mL* 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (15 mL*2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (PE/acetato de etilo = 1/1) para dar la Realización 26.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 402.1 [M+H]+;
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 = 9.02 - 8.97 (m, 2H), 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 - 8.26 (m, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 5.6, 8.8 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 9.0 Hz, 2H).
Realización 27
Figure imgf000033_0001
La realización 27 se preparó según las etapas similares a la preparación de la realización 24, excepto que la materia prima 24-1 se reemplazó por 2-bromo-3-cianopiridina en la etapa 1, y p-fluorofenilacetileno se reemplazó por fenilacetileno; la materia prima 2B se reemplazó por 6F en la etapa 4 para dar la Realización 27 correspondiente. Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 339.0 [M+H]+;
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 = 8.90 (dd, J = 1.2, 4.0 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.37 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 2H), 7.25-7.17 (m, 3H).
Realización 28
Figure imgf000033_0002
La síntesis de la Realización 28 utilizó (28-1) como materia prima inicial, la ruta de síntesis detallada fue como sigue:
Figure imgf000033_0003
Etapa 1 (Síntesis del Compuesto 28-2)
Se añadió polvo de hierro (6.71 g, 120.19 mmoles, 5.0 eq) a una solución del compuesto 28-1 (5.00 g, 24.04 mmoles, 1 eq) en etanol (100 ml), luego se añadió ácido clorhídrico (36.52 g, 360.57 mmoles, 35.80 ml, contenido en peso de 36%, 15 eq) a 0°C. La mezcla se agitó a 0-15°C durante 10 minutos, luego se calentó a 25°C y se agitó a 25°C durante 10 horas. LCMS mostró que las materias primas desaparecieron y se formó el producto. La mezcla se filtró, la torta del filtrado se lavó con agua (15 mL *3) y los filtrados se combinaron. El filtrado se ajustó a pH 10 (solución acuosa de NaOH, 6 M) y se generó una gran cantidad de precipitado, luego se añadió acetato de etilo (200 ml) a la mezcla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtró para dar el filtrado. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (50 mL *4), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (50 ml) y se concentró al vacío para dar el compuesto 28-2.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 178.1 [M+H]+.
Etapa 2 (Síntesis del Compuesto 28-3)
Se añadió glioxal (5.13 g, 35.39 mmoles, 4.63 ml, 1.5 eq) a una solución del compuesto 28-2 (4.2 g, 23.59 mmoles, 1 eq) en etanol (40 ml) y la mezcla se calentó a 80°C y se agitó a 80°C durante 2 horas. LCMS mostró que las materias primas desaparecieron y se formó el producto. Se generó una gran cantidad de precipitado amarillo en el sistema, y la mezcla se filtró y la torta del filtrado se secó para dar el compuesto 28-3.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 200.0 [M+H].
Etapa 3 (Síntesis del Compuesto 28-4)
A temperatura ambiente, se añadió 2,4-dimetoxianilina (835.92 mg, 5.00 mmoles, 753.08 pL, 1.0 eq) y N,N-diisopropiletilamina (775.36 mg, 6.00 mmoles, 1.04 ml, 1.2 eq) a una solución del compuesto 28-3 (1.0 g, 5.00 mmoles, 1 eq) en tetrahidrofurano (20 ml), la mezcla se agitó a 25°C durante 4 horas, luego se calentó a 66°C y se agitó durante 1 hora. TLC mostró que las materias primas desaparecieron y LCMS detectó la formación del producto. La mezcla se concentró para dar el compuesto 28-4.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 331.0 [M+H].
Etapa 4 (Síntesis del Compuesto 28-5)
Se añadió el compuesto 28-4 (500 mg, 1.51 mmoles, 1 eq) a ácido trifluoroacético (3 ml), el sistema se calentó a 70°C y se agitó durante 3 horas. LCMS mostró que las materias primas desaparecieron y se formó el producto. La mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (30 mL), se extrajo con acetato de etilo (15 mL *3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron para dar un producto en bruto, que se purificó por columna (SiÜ2, PE/acetato de etilo = 3/1) para dar el compuesto 28-5.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 181.1 [M+H].
Etapa 5 (Síntesis del Compuesto 28-6)
El compuesto 28-5 (200 mg, 1.11 mmoles, 1 eq) se disolvió en una mezcla de disolventes de 1,4-dioxano (5 ml) y agua (1 ml), luego se añadió éster de pinacol del ácido 5-metil-2-furanborónico (276.50 mg, 1.33 mmoles, 1.2 eq), cloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (162.07 mg, 221.49 pmoles, 0.2 eq) y fosfato de potasio (705.23 mg, 3.32 mmoles, 3.0 eq), se calentó la mezcla a 90°C bajo atmósfera de nitrógeno y se agitó a 90°C durante 1 hora. LCMS mostró que las materias primas desaparecieron y se formó el producto. La mezcla se filtró para obtener el filtrado, la torta del filtrado se lavó con acetato de etilo (15 mL *3). Los filtrados se combinaron y concentraron para dar un producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (SiÜ2, PE/acetato de etilo = 3/1) para dar el compuesto 28-6.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 227.1 [M+H].
Etapa 6 (Síntesis del Compuesto 28-7)
Se añadió W-yodosuccinimida (59.67 mg, 265.21 pmoles, 1.2 eq) a una solución del compuesto 28-6 (50 mg, 221.01 pmoles, 1 eq) en acetonitrilo (3 ml) y la mezcla se calentó a 70°C y se agitó durante 1 hora. LCMS mostró que las materias primas desaparecieron y se formó el producto. La mezcla se concentró para dar un producto en bruto del compuesto 28-7. El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 353.0 [M+H].
Etapa 7 (Síntesis de la Realización 28)
Se añadió el compuesto 2B (60.48 mg, 238.55 pmoles, 1.2 eq) a una mezcla de disolventes de 1,4-dioxano (3 ml) y agua (0.05 ml), seguido de la adición del compuesto 28-7 (70 mg, 198.79 pmoles, 1 eq), fosfato de potasio (126.59 mg, 596.37 pmoles, 3.0 eq) y cloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (29.09 mg, 39.76 pmoles, 0.2 eq), la mezcla se calentó a 90°C en atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 2 horas. LCMS mostró que las materias primas desaparecieron y se formó el producto. Una vez completada la reacción, la mezcla se filtró, la torta del filtrado se lavó con acetato de etilo (10 mL*3). El filtrado combinado se concentró y purificó por cromatografía en columna y se purificó adicionalmente por placa de TLC preparativa (PE/acetato de etilo = 3/1) para dar un producto en bruto. El producto en bruto se separó por cromatografía preparativa de fase inversa (columna: Phenomenex Gemini 150*25 mm*10 pm; Fase móvil: [agua (bicarbonato de amonio 10 mM)-acetonitrilo]; B%: 30%-60%, 10 min) y se concentró para dar la Realización 28.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 352.0 [M+H];
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 = 8.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.21 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
Realización 29
Figure imgf000035_0001
La Realización 29 se preparó según las etapas similares a la preparación de la Realización 28 usando 28-5 como materia prima, excepto que se usó la materia prima éster de pinacol del ácido 1-metilpirazol-3-borónico en lugar de éster de pinacol de ácido 5-metil-2-furanborónico en la etapa 5; la materia prima 6F se usó en lugar de la materia prima 2B en la etapa 7 para dar la Realización 29 correspondiente.
Datos de caracterización relevantes: LCMS (M-1): 342.2; LCMS m/z: 344.1 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 = 8.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 3H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H).
Realización 30
Figure imgf000035_0002
La Realización 30 se preparó según las etapas similares a la preparación de la Realización 28, excepto que se usó la materia prima ácido 2-furanborónico en lugar del éster de pinacol del ácido 5-metil-2-furanborónico en la etapa 5; y se usó la materia prima 6F en lugar de la materia prima 2B en la etapa 7 para dar el correspondiente compuesto 30-3. Etapa 8 (Síntesis de la Realización 30)
Se añadió NCS (26.13 mg, 195.72 pmoles, 1.05 eq) a una solución del compuesto 30-3 (0.08 g, 186.40 pmoles, 1 eq) en DMF (2 ml) y la mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas. LCMS mostró que quedaba un poco de materia prima y se formó el producto. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL), se extrajo con acetato de etilo (15 mL*3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (15 mL*2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto en bruto se separó y purificó mediante cromatografía TLC en capa fina (acetato de etilo/metanol = 25/1) y cromatografía preparativa en fase líquida de alta resolución (columna: Gemini 150*25mm 5 |um; Fase móvil: [agua (amoníaco acuoso al 0.05% en v/v)-acetonitrilo]; B%: 20%-50%, 12 min) para dar la Realización 30.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 364.1 [M+H]+;
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 = 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.52 - 6.46 (m, 2H).
Realización 31
Figure imgf000036_0001
La Realización 31 se preparó según las etapas similares a la preparación de la Realización 28 utilizando 28-7 como materia prima, excepto que la materia prima 6F se utilizó en la etapa 7 en lugar de la materia prima 2B para dar la correspondiente Realización 31.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 344.2 [M+H];
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 = 8.89 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.87 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 2.00 (s, 3H).
Realización 32
Figure imgf000036_0002
La Realización 32 se preparó según las etapas similares a la preparación de la Realización 28 usando 28-5 como materia prima, excepto que la materia prima ácido 5-clorotiofeno-2-borónico se usó en la etapa 5 en lugar de éster de pinacol del ácido 5-metil-2-furanborónico; la materia prima 6F se usó en la etapa 7 en lugar de la materia prima 2B para dar la Realización 32 correspondiente.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 380.1 [M+H];
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 = 9.02 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69-7.56 (m, 3H), 6.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H).
Realización 33
Figure imgf000036_0003
La realización 33 se preparó según las etapas similares a la preparación de la realización 28, excepto que la materia prima ácido 5-clorotiofeno-2-borónico se utilizó en la etapa 5 en lugar del éster de pinacol del ácido 5-metil-2-furanborónico para dar la correspondiente realización 33.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 388.0 [M+H];
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 = 8.94 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.62 (s, 2 H), 7.32 (d, J = 18.8 Hz, 2 H), 6.96 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.30 (s, 3 H).
Realización 34
Figure imgf000037_0001
La Realización 34 se preparó según las etapas similares a la Preparación de la Realización 26, excepto que la materia prima 34-3 se usó en la etapa 2 en lugar de la materia prima 26-2 para dar la Realización 34 correspondiente.
Datos de caracterización relevantes: LCMS m/z: 392.1 [M+H];
1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 = 8.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.82 - 8.71 (m, 1H), 8.44 - 8.30 (m, 2H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 5.6, 8.8 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.20 (br s, 2H).
Datos de pruebas biológicas:
Ejemplo experimental 1: experimento de prueba de actividad in vitro de los compuestos de la presente divulgación Experimento de detección de flujo de calcio del receptor A2a de adenosina humana
Fuente celular:
Shanghai Wuxi Apptec construyó una línea celular estable A2a, y la célula huésped fue CHO.
Kit de prueba:
Kit Fluo-4 Direct (Invitrogen, número de artículo: F10471). Después de incubar el reactivo de detección de fluorescencia (que se une específicamente a los iones de calcio y provoca un aumento de la señal de fluorescencia) en el kit con las células durante un tiempo apropiado, se añadió el compuesto para estimular las células e indujo cambios en el flujo de calcio intracelular, provocando así los cambios en la señal de fluorescencia, que pueden reflejar la intensidad de la actividad agonista o inhibidora de los compuestos.
Medio de cultivo celular:
F12+10% suero bovino fetal+ geneticina 300 Mg/mL+ blasticidina 2 Mg/mL
Tampón de dilución del compuesto:
Tampón salino equilibrado de Hanks (Invitrogen) HEPES 20 mM, que se preparó antes de cada uso Agonista:
NECA (Sigma-E2387)
Compuesto de referencia (antagonista):
CGS-15943 (Sigma-C199)
Dilución de los compuestos:
Los compuestos a ensayar se disolvieron en DMSO para preparar aguas madres 10 mM. El compuesto de prueba se diluyó a 0.2 mM con DMSO y el compuesto de referencia CGS-15943 se diluyó a 0.015 mM con DMSO. Luego se realizó una dilución en serie de 3 veces de 10 puntos con ECHO, luego se transfirieron 900 nL de las diluciones a una placa de compuesto (Greiner-781280) y se añadieron 30 mL del tampón de dilución del compuesto. La concentración inicial final de los compuestos a ensayar fue de 1 mM y la de CGS-15943 fue de 0.075 mM.
Método de determinación:
Preparación celular:
Las células A2A congeladas se suspendieron a 1 x 106 células/mL con el medio de cultivo después de la reanimación, se sembraron con 20 pL/pocillo en una placa celular recubierta de polilisina de 384 pocillos (Greiner-781946), luego se incubaron bajo 5% de CO2 a 37°C durante la noche.
La placa de células preparada el día anterior se sacó de la incubadora, se añadieron 20 pL de tampón 2X Fluo-4 DirectTM a cada célula y luego se incubaron en CO2 al 5% a 37°C en una incubadora durante 50 minutos, y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 10 minutos.
Determinación de EC80 de Agonista NECA;
Dilución del agonista NECA: NECA con una concentración inicial de 0.15 mM se diluyó tres veces en serie con Echo para preparar 10 diluciones y luego se transfirieron 900 nL de las diluciones a la placa del compuesto correspondiente; luego se añadieron 30 pl del tampón de dilución del compuesto a la placa del compuesto correspondiente. La concentración inicial final fue de 750 nM.
El instrumento y el software FLIPR se realizaron según el programa establecido, se añadieron 10 pl del tampón de dilución del compuesto a la placa celular y se leyó la señal de fluorescencia. Se añadieron 10 pL del compuesto de referencia agonista con una concentración predeterminada a la placa celular y se leyó la señal de fluorescencia. Después de la lectura, los datos se exportaron mediante los métodos "Max-Min" y "Read 90 to Maximum allowed" en el software, se calculó el EC80 en la línea celular A2A y se preparó una concentración de agonista de 6 x EC80. El compuesto de referencia agonista con una concentración de 6 x EC80 se preparó con solución salina tampón y se dividieron en alícuotas de 30 pl/pocillo en la placa del compuesto correspondiente para su uso posterior.
Determinación de CI50 de los compuestos a ensayar:
El instrumento y el software FLIPR se realizaron según el programa establecido, se añadieron 10 pL de los compuestos de prueba y el compuesto de referencia con una concentración predeterminada a la placa de células, y se leyó la señal de fluorescencia. Se añadieron 10 pl del compuesto de referencia agonista con una concentración de 6 x EC80 a la placa celular y se leyó la señal de fluorescencia. Para la detección de agonistas de los compuestos, los datos se exportaron mediante los métodos "Max-Min" y "Read 1 to 90" en el software. Para la detección de antagonistas de los compuestos, los datos se exportaron mediante los métodos "Max-Min" y "Read 90 to Maximum allowed" en el software. Los datos se analizaron mediante GraphPad Prism 5.0 y se calculó el valor de CI50 de los compuestos de ensayo.
Tabla 3: el resultado de los resultados de la prueba de cribado in vitro de los compuestos de la presente divulgación
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0002
Conclusión: como se muestra en la Tabla 3, los compuestos de la presente divulgación exhiben excelente actividad antagonista del receptor A2A de adenosina.
Ejemplo experimental 2: evaluación farmacocinética
Materiales experimentales: Se utilizaron ratones Balb/C (hembra, 15-30 g, 7-9 semanas de edad, Shanghai Linchang).
Método experimental: Las características farmacocinéticas del compuesto después de la inyección intravenosa y la administración oral se probaron en roedores mediante un esquema estándar; en el experimento, los compuestos candidatos se prepararon en soluciones transparentes y se administraron a ratones mediante inyección intravenosa única y administración oral única. El disolvente de inyección intravenosa (IV) fue un solvente mixto de DMSO al 5%/hidroxiestearato de polietilenglicol al 5%/agua al 90%, y el disolvente oral (PO) fue un solvente mixto de Tween 80 al 1%, PEG400 al 9% y agua al 90% (pH = 3). Se recogió la muestra de sangre completa dentro de las 48 horas, se centrifugó a 3000 g a 4°C durante 15 minutos y se separó el sobrenadante para obtener la muestra de plasma. Se añadió una solución de acetonitrilo que contenía un patrón interno con un volumen de 20 veces el de la muestra de plasma para precipitar la proteína, se centrifugó el sobrenadante y se añadió un volumen igual de agua, luego se tomó el sobrenadante para inyección. La concentración del fármaco en sangre se analizó cuantitativamente mediante el método de análisis LC-Ms /MS, y se calcularon los parámetros farmacocinéticos como la concentración máxima, el tiempo máximo, la tasa de aclaramiento, la vida media, la curva de concentración-tiempo del fármaco, la biodisponibilidad, etc.
Tabla 4: Parámetros de PK en plasma de los compuestos de realización
Figure imgf000039_0001
Conclusión: los compuestos de la presente divulgación obviamente pueden mejorar los parámetros farmacocinéticos en los ratones.
Ejemplo experimental 3: Ensayo farmacodinámico de los compuestos de la presente divulgación in vivo
Materiales experimentales: ratones BALB/C (hembra); se cultivaron células CT26 de cáncer de colon de ratón (banco de células de la Comisión de Preservación de Cultivos Típicos, Academia de Ciencias de China) in vitro en monocapa con medio RPMI-1640 que contiene 10% de suero bovino fetal en una incubadora a 37°C, 5% de CO2. Se usó tripsina-EDTA para la digestión y el pasaje rutinario. Cuando las células estaban en fase de crecimiento exponencial y la saturación era del 80% al 90%, se recogieron y contaron las células.
Preparación del compuesto: la Realización 19 se pesó y se añadió al disolvente (PEG400 al 10% 90% (solución acuosa de Cremophor al 10%)) para preparar muestras de 2.5 mg/ml, 5 mg/ml y 10 mg/ml respectivamente. Se tomaron 72 pL de solución CS1003 (anticuerpo PD-1) (25 mg/mL) y se añadieron 1.728 mL de tampón de fosfato de Dulbecco (DPBS) para preparar una solución de 1 mg/mL, luego se añadieron16.2 mL de DPBS para preparar una solución transparente de 0.1 mg/mL.
Operación experimental: las células se resuspendieron en tampón fosfato de Dulbecco a una densidad de 3x106 células/mL. Se inocularon 0.1 ml de DPBS (que contiene 3x105 células CT26) por vía subcutánea en la espalda derecha de cada ratón. El día de la inoculación, los ratones se dividieron aleatoriamente en grupos de 9 ratones cada grupo según el peso de los ratones, luego se inició la administración y se continuó durante 20 días. Durante todo el experimento se pesó a los animales y se controló la salud del animal todos los días, en caso de alguna situación especial, se informaría a tiempo al responsable del proyecto correspondiente y se realizarían los registros correspondientes. El diámetro del tumor se midió dos veces por semana con un pie de rey. La fórmula de cálculo del volumen tumoral fue: V = 0.5xa x b2 en la que a y b representan los diámetros largo y corto del tumor respectivamente.
Tabla 5: Régimen de dosificación para el ensayo farmacodinámico in vivo de los compuestos de la presente divulgación
Figure imgf000040_0002
El efecto antitumoral de los compuestos se evaluó mediante GI(%) o tasa relativa de proliferación tumoral T/C(%). Tasa relativa de proliferación tumoral T/C(%) = Vt/Vc x 100 % (Vt: volumen tumoral promedio del grupo de tratamiento; Vc: volumen tumoral promedio del grupo de control negativo). Vt y VC fueron los datos del mismo día.
Figure imgf000040_0001
El análisis estadístico se realizó utilizando el software SPSS en base al volumen relativo del tumor y el peso del tumor al final del experimento. La comparación entre los dos grupos se analizó mediante la prueba t, y la comparación entre tres o más grupos se analizó mediante ANOVA unidireccional, si la varianza era homogénea (el valor F no mostró una diferencia significativa), se utilizó el método de Tukey para el análisis, y si la varianza no era uniforme (los valores F tenían una diferencia significativa), se utiliza el método de Games-Howell para la inspección. P< 0.05 se consideró como diferencia significativa.
En el día 20 después de comenzar la administración, el volumen del tumor en el grupo de disolvente alcanzó 847.09 ± 79.65 mm3, mientras que el volumen tumoral en el grupo CS1003 (1 mg/kg) fue de 487.34±109.07 mm3, con una tasa de inhibición tumoral del 42.47% (sin diferencia significativa comparado con el grupo de control). En comparación con el grupo de disolvente, los grupos de combinación de fármacos pueden inhibir significativamente el crecimiento del tumor trasplantado in vivo, y la eficacia del clorhidrato de la Realización 6 en combinación con CS1003 tiene una correlación positiva con la dosis y la frecuencia de administración. Los volúmenes tumorales al final del experimento fueron 312.06+80.17 mm3, 246.48±62.57 mm3, y 233.10±59.55 mm3 para 25 mg/kg, 50 mg/kg y 100 mg/kg del clorhidrato de la Realización 6 combinado con 1 mg/kg de CS1003, respectivamente; las tasas de inhibición tumoral fueron 63.16%, 70.90% y 72.48% respectivamente (p < 0.001). Sin embargo, el clorhidrato de la Realización 6 (50 mg/kg) administrado dos veces al día en combinación con CS1003 mostró un efecto de inhibición tumoral más fuerte, el volumen tumoral promedio de este grupo al final del experimento fue de 142.17 ± 40.30 mm3, y la tasa de inhibición tumoral fue del 83.22% (P<0.001). Por lo tanto, el clorhidrato de la Realización 6 puede inhibir significativamente el crecimiento del tumor del homoinjerto in vivo de células de cáncer de colon de ratón CT26 cuando se combina con CS1003 para la administración profiláctica.
El clorhidrato de la Realización 6 (50 mg/kg) CS1003 (1 mg/kg), el clorhidrato de la Realización 6 (100 mg/kg) CS1003 y el clorhidrato de la Realización 6 (50 mg/kg dos veces al día) CS1003 muestran una diferencia significativa en comparación con la monoterapia con clorhidrato de la Realización 6, en la que los valores de P de los tres grupos fueron 0.032, 0.023 y 0.002 respectivamente en comparación con 50 mg/kg de clorhidrato de la Realización 6; en comparación con 100 mg/kg de clorhidrato de la Realización 6, los valores de P de los tres grupos fueron 0.038, 0.027 y 0.002 respectivamente. Además, el valor de Q se calculó utilizando la fórmula de Jin. Se encontró que el clorhidrato de la Realización 6 (50 mg/kg) tenía cierto efecto aditivo con CS1003, mientras que el clorhidrato de la Realización 6 (100 mg/kg) tenía un efecto sinérgico con CS1003.
Conclusión: la combinación de los compuestos de la presente divulgación y CS1003 puede lograr un mejor efecto de inhibición tumoral, y la combinación de los compuestos de la presente divulgación y CS1003 tiene un efecto sinérgico.
Ejemplo experimental 4: Prueba PK de eficacia in vivo de los compuestos de la presente divulgación
El experimento se realizó sobre la base del ejemplo experimental 3, el día 20 después de la administración, se recogieron muestras de sangre y tejidos de cada grupo en diferentes puntos de tiempo (0 h, 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h y 24 h) después de la administración.
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Conclusión: Los compuestos de la presente divulgación tienen suficiente exposición en plasma y tejido tumoral.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000045_0001
en el que,
1 o 2 de T1, T2, T3 y T4 es N, el resto son independientemente CH;
cada uno de R1 se selecciona independientemente de H, halógeno, OH, NH2 o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;
cada uno de R2 se selecciona independientemente de H, halógeno, OH, NH2 o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;
n se selecciona de 0, 1, 2 y 3;
m se selecciona de 0, 1, 2 y 3;
el anillo A se selecciona de arilo de 6-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros;
el anillo B se selecciona de fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros;
R se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, NH2 y CN;
el "hetera'' en el heteroarilo de 5-6 miembros y el heteroarilo de 5-10 miembros se selecciona cada uno independientemente de N, O, S, NH, -C(=O)-, -C(=O)O- y -C(=O)NH-;
el número de heteroátomos o grupos de heteroátomos se selecciona independientemente entre 1,2, 3 y 4.
2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que cada uno de R1 se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me y Et, en el que Me y Et están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R.
3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 2, en el que cada uno de R1 se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, CF3 y Et.
4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que cada uno de R2 se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 y Me opcionalmente sustituido por 1,2 o 3 R.
5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 4, en el que cada uno de R2 se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, OH, NH2 y Me.
6. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que el anillo A se selecciona de fenilo, piridilo, quinoxalilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[¿>][1,4]oxazinilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridilo, 1 H-indazolilo, benzo[d]isoxazolilo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridilo, 1H-benzo[d][1,2,3]triazolilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, imidazo[1,2-a]piridilo y benzo[d]tiazolilo.
7. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 5, en el que la unidad estructural
Figure imgf000045_0002
se selecciona de
Figure imgf000046_0001
opcionalmente, la unidad estructural
Figure imgf000046_0002
se selecciona de
Figure imgf000046_0003
8. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que el anillo B se selecciona de fenilo, furanilo, tienilo y pirazolilo.
9. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 8, en el que la unidad estructural
se selecciona de
Figure imgf000047_0001
opcionalmente, la unidad estructural
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000047_0003
se selecciona de
Figure imgf000047_0004
10. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que la unidad estructural
Figure imgf000047_0005
se selecciona de
Figure imgf000047_0006
11. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, que se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000047_0007
y
Figure imgf000048_0001
en el que,
Ri y R2 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5;
el anillo C se selecciona de heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 5-6 miembros;
el anillo D es heteroarilo de 5-6 miembros;
el "hetera" en el heteroarilo de 5-6 miembros se selecciona de N, S y NH;
el "hetero" en el heterocicloalquilo de 5-6 miembros es NH;
el número de heteroátomos o grupos de heteroátomos se selecciona independientemente de 1,2, 3 y 4.
12. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 11, en el que la unidad estructural
Figure imgf000048_0002
se selecciona de
Figure imgf000048_0003
13. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 11, en el que la unidad estructural
Figure imgf000048_0004
se selecciona de
Figure imgf000048_0005
y
Figure imgf000049_0001
14. Un compuesto según la reivindicación 1 representado por la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000050_0001
15. Un uso del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1-14 en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad relacionada con el receptor A2A.
ES18861150T 2017-09-28 2018-09-27 Derivado de anillo condensado como inhibidor del receptor A2A Active ES2927086T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710900542 2017-09-28
CN201810239824 2018-03-21
PCT/CN2018/107899 WO2019062803A1 (zh) 2017-09-28 2018-09-27 作为a2a受体抑制剂的并环类衍生物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2927086T3 true ES2927086T3 (es) 2022-11-02

Family

ID=65900821

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18861150T Active ES2927086T3 (es) 2017-09-28 2018-09-27 Derivado de anillo condensado como inhibidor del receptor A2A

Country Status (15)

Country Link
US (1) US11312715B2 (es)
EP (1) EP3686199B9 (es)
JP (1) JP6836693B2 (es)
KR (1) KR102254660B1 (es)
CN (1) CN111542520B (es)
AU (1) AU2018341781B2 (es)
CA (1) CA3077267C (es)
ES (1) ES2927086T3 (es)
IL (1) IL273606B (es)
MX (1) MX383975B (es)
RU (1) RU2748993C1 (es)
SA (1) SA520411635B1 (es)
SG (1) SG11202002886PA (es)
TW (1) TWI788424B (es)
WO (1) WO2019062803A1 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110655509B (zh) * 2018-06-29 2023-01-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 2-胺基嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2020011220A1 (zh) * 2018-07-12 2020-01-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN111377873B (zh) * 2018-12-28 2023-03-28 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氨基嘧啶化合物及其制备方法和用途
JP7536036B2 (ja) * 2019-03-28 2024-08-19 シーストーン・ファーマスーティカルズ・（スージョウ）・カンパニー・リミテッド Ａ２ａ受容体アンタゴニストの塩形態、結晶形態及びその製造方法
KR20230043955A (ko) * 2020-07-23 2023-03-31 시토신랩 테라퓨틱스 코., 엘티디. 키나아제 억제 활성을 갖는 화합물
CN116514803A (zh) * 2022-01-21 2023-08-01 上海赛岚生物科技有限公司 一种激酶抑制剂的盐晶型和自由碱晶型

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0821682T3 (da) 1995-04-21 2000-12-04 Neurosearch As Benzimidazolforbindelser og deres anvendelse som modulatorer af gaba-a-receptorkomplekset
JP4195729B2 (ja) * 1997-03-24 2008-12-10 協和醗酵工業株式会社 ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体
JP3886897B2 (ja) * 2000-06-21 2007-02-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ベンゾチアゾール誘導体
HUP0700086A2 (en) * 2000-08-11 2007-05-29 Eisai Co Ltd 2-aminopyridine compounds, use thereof as drugs and pharmaceutical compositions containing them
DK1737831T3 (da) * 2004-04-02 2013-08-19 Prana Biotechnology Ltd Neurologisk aktive forbindelser
ES2241496B1 (es) 2004-04-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridina.
ES2274712B1 (es) * 2005-10-06 2008-03-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados imidazopiridina.
EP1903044A1 (en) 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
PT2408775E (pt) * 2009-03-20 2015-08-05 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivados oxidados de triazolil purinas úteis como ligandos do recetor a2a de adenosina e a sua utilização como medicamentos
DE102012019369A1 (de) * 2012-10-02 2014-04-03 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivat
CN105025899B (zh) 2012-12-28 2017-08-18 默沙东公司 具有A2A拮抗剂性质的杂二环取代的‑[1,2,4]三唑并[1,5‑c]喹唑啉‑5‑胺化合物
WO2014101120A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterobicyclo-substituted-7-methoxy-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amine compounds with a2a antagonist properties
RU2534804C1 (ru) 2013-08-05 2014-12-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Ньювак" (Ооо "Ньювак") ЗАМЕЩЕННЫЕ [1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ СВОЙСТВА АНТАГОНИСТОВ АДЕНОЗИНОВЫХ А2А РЕЦЕПТОРОВ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
JP6275410B2 (ja) 2013-08-06 2018-02-07 大和ハウス工業株式会社 固定具
WO2015027431A1 (en) 2013-08-29 2015-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,2-difluorodioxolo a2a receptor antagonists
AU2018244935A1 (en) * 2017-03-30 2019-08-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Naphthyridines as inhibitors of HPK1

Also Published As

Publication number Publication date
EP3686199A1 (en) 2020-07-29
TW201920171A (zh) 2019-06-01
KR102254660B1 (ko) 2021-05-24
TWI788424B (zh) 2023-01-01
SA520411635B1 (ar) 2022-05-24
BR112020006185A2 (pt) 2020-10-13
MX383975B (es) 2025-03-14
EP3686199B1 (en) 2022-08-03
CA3077267C (en) 2021-02-16
EP3686199B9 (en) 2022-12-07
RU2748993C1 (ru) 2021-06-02
JP6836693B2 (ja) 2021-03-03
IL273606B (en) 2021-05-31
US20200239465A1 (en) 2020-07-30
WO2019062803A1 (zh) 2019-04-04
CN111542520B (zh) 2022-04-15
AU2018341781B2 (en) 2023-03-30
AU2018341781A1 (en) 2020-04-30
KR20200055126A (ko) 2020-05-20
SG11202002886PA (en) 2020-04-29
EP3686199A4 (en) 2021-04-07
JP2020535196A (ja) 2020-12-03
AU2018341781A8 (en) 2020-05-07
CA3077267A1 (en) 2019-04-04
MX2020003732A (es) 2021-06-29
US11312715B2 (en) 2022-04-26
IL273606A (en) 2020-05-31
CN111542520A (zh) 2020-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2927086T3 (es) Derivado de anillo condensado como inhibidor del receptor A2A
ES2919474T3 (es) Derivado de [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina como inhibidor del receptor A2A
US11623923B2 (en) Uracil compound as c-MET/AXL inhibitor
ES2870524T3 (es) Derivado de piridina como inhibidor de ASK1, y método de preparación y uso del mismo
CA2984586C (en) Fused-ring or tricyclic aryl pyrimidine compound used as kinase inhibitor
TWI791511B (zh) 細胞凋亡誘導劑
ES2365960B1 (es) Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina.
BR112020001124A2 (pt) composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e método para tratamento de câncer
ES2927352T3 (es) Inhibidores selectivos de HDAC6, método de preparación de los mismos y aplicación de los mismos
JP7417519B2 (ja) チエノジアゼピン誘導体とその応用
ES2941108T3 (es) Inhibidor de SGLTS y aplicación del mismo
WO2019134662A1 (zh) 作为csf-1r抑制剂的杂环化合物及其应用
CA3138978A1 (en) Compounds for treating cancer
ES2903182T3 (es) Compuesto como inhibidor GLS1
BR112020006185B1 (pt) Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e uso dos mesmos
ES2882531T3 (es) Compuesto anti-virus CMVH
HK40025623B (zh) 作为a2a受体抑制剂的并环类衍生物
HK40025623A (en) Fused ring derivative as a2a receptor inhibitor
HK40026523A (en) Thienodiazepine derivatives and application thereof
HK40026523B (en) Thienodiazepine derivatives and application thereof
HK40038950A (en) N-[4-[(2-amino-4-pyridinyl)oxy]-3-fluorophenyl]-3-(4-fluorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinecarboxamide derivatives as c-met/axl inhibitors for the treatment of tumors
HK40038950B (en) N-[4-[(2-amino-4-pyridinyl)oxy]-3-fluorophenyl]-3-(4-fluorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinecarboxamide derivatives as c-met/axl inhibitors for the treatment of tumors
BR112019012176B1 (pt) Compostos inibidores de cdk4/6 ou seus sais, composição farmacêutica os compreendendo e uso dos mesmos
EA040139B1 (ru) Производное азитидина