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ES2924829T3 - Compuestos novedosos para prevenir y/o tratar tesaurismosis lisosómicas y/o trastornos degenerativos del sistema nervioso central - Google Patents

Compuestos novedosos para prevenir y/o tratar tesaurismosis lisosómicas y/o trastornos degenerativos del sistema nervioso central Download PDF

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ES2924829T3
ES2924829T3 ES13710951T ES13710951T ES2924829T3 ES 2924829 T3 ES2924829 T3 ES 2924829T3 ES 13710951 T ES13710951 T ES 13710951T ES 13710951 T ES13710951 T ES 13710951T ES 2924829 T3 ES2924829 T3 ES 2924829T3
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ES
Spain
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difluoromethyl
piperidine
diol
fumarate
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ES13710951T
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English (en)
Inventor
Robert Boyd
Philip Rybczynski
Kamlesh Sheth
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Amicus Therapeutics Inc
Original Assignee
Amicus Therapeutics Inc
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Publication date
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Abstract

Se describen sales novedosas del compuesto (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidina-3,4-diol, así como métodos de uso de las mismas para prevenir y/o tratar trastornos de almacenamiento lisosomal y/o trastornos degenerativos. del sistema nervioso central. En particular, la presente invención proporciona métodos para prevenir y/o tratar la enfermedad de Gaucher y/o la enfermedad de Parkinson. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos novedosos para prevenir y/o tratar tesaurismosis lisosómicas y/o trastornos degenerativos del sistema nervioso central
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona compuestos novedosos, conocidos como chaperonas farmacológicas, así como también composiciones y métodos que los utilizan para prevenir y/o tratar trastornos lisosómicos y/o trastornos degenerativos del sistema nervioso central. En particular, la presente invención proporciona métodos para prevenir y/o tratar la enfermedad de Gaucher y/o la enfermedad de Parkinson.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las tesaurismosis lisosómicas se deben a un defecto en la función lisosómica que provoca la acumulación de sustancias dentro de los lisosomas de las células. Este defecto generalmente es consecuencia de la deficiencia de una única enzima necesaria para el metabolismo de lípidos, glucógeno, glicoproteínas o mucopolisacáridos. La enfermedad de Gaucher, la tesaurismosis lisosómica más común, se caracteriza por la acumulación del glicolípido glucocerebrósido (conocido también como glucosilceramida), que se debe a una deficiencia en la p-glucocerebrosidasa (conocida también como betaglucosidasa o GCasa).
Muchos trastornos degenerativos del sistema nervioso central se asocian con la agregación patológica de proteínas o lípidos. Por ejemplo, las sinucleinopatías son un grupo de enfermedades que se originan a partir de la alteración de la homeostasis de la proteína sinucleína. En particular, la agregación de alfa-sinucleína se asocia con afecciones patológicas caracterizadas por cuerpos de Lewy, tales como la enfermedad de Parkinson, la demencia con cuerpos de Lewy y la atrofia multisistémica. Asimismo, un fragmento de alfa-sinucleína, un componente no Abeta, se encuentra en placas amiloides de la enfermedad de Alzheimer. Recientemente, se ha demostrado que la estimulación de la actividad cerebral previene la acumulación de sinucleína en el cerebro. Así pues, los agentes que fomentan la actividad GCasa pueden proporcionar un alivio para los pacientes a los que se les han diagnosticado trastornos degenerativos del sistema nervioso central o que corren el riesgo de desarrollarlos.
Por lo tanto, se necesitan compuestos terapéuticos nuevos que se puedan utilizar para prevenir y/o tratar trastornos degenerativos del sistema nervioso central, incluidas las sinucleinopatías tales como la enfermedad de Parkinson. También se necesitan nuevos métodos para prevenir y/o tratar tesaurismosis lisosómicas tales como la enfermedad de Gaucher.
El compuesto (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol y su sal clorhídrica se describieron por primera vez en las Publicaciones de patente de EE.UU. N°s 2011/0091442 y 2011/0092541. La forma de base libre de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
Tal como se describe en las publicaciones de solicitud de patente '442 y '541, tanto los compuestos de Fórmula (I) como (II) son inhibidores potentes y selectivos de la p-glucocerebrosidasa. Sin embargo, las formas de base libre y clorhidrato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol absorben una gran cantidad de agua, lo cual dificulta el almacenaje de estos compuestos en un entorno de humedad alta. Como consecuencia de esto, las formas de base libre y clorhidrato no son adecuadas para su formulación en formas farmacéuticas. Por lo tanto, se necesitan compuestos más estables para prevenir y/o tratar la enfermedad de Gaucher y/o la enfermedad de Parkinson.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona una sal de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol, en donde la sal se selecciona de:
a. un polimorfo de la sal fumarato que tiene un patrón de difracción de rayos X que comprende picos característicos a:
Figure imgf000003_0001
b. un polimorfo de la sal fumarato obtenible mediante enfriamiento evaporativo de una solución que contiene 1 (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidina-3,4-diol y ácido fumárico en 1,4-dioxano, teniendo el polimorfo un punto de fusión en un intervalo de 185,9 °C a 192,7 °C, y
c. un polimorfo de la sal tosilato que tiene un patrón de difracción de rayos X que comprende picos característicos a:
Figure imgf000003_0002
La sal puede ser una sal fumarato que tiene una relación molar de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidina-3,4-diol a ácido fumárico de 1:1.
La sal puede ser un polimorfo de la sal fumarato que tiene un patrón de difracción de rayos X que comprende picos característicos a:
Figure imgf000003_0003
La sal puede ser un polimorfo de la sal fumarato que tiene un patrón de difracción de rayos X que comprende picos característicos a:
Figure imgf000003_0004
Figure imgf000004_0001
La sal puede ser una sal fumarato obtenible mediante un procedimiento, que comprende:
preparar una solución que comprende (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol, ácido fumárico y un disolvente, en donde el disolvente incluye uno o más de etanol, acetato de etilo, formiato de etilo, acetona, 2-butanona, diclorometano, tetrahidrofurano, agua o acetonitrilo; y
cristalizar la sal fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidina-3,4-diol en la solución.
Preferiblemente, el disolvente incluye uno o más de etanol y agua.
La sal puede ser un polimorfo de la sal tosilato que tiene un patrón de difracción de rayos X que comprende picos característicos a:
Figure imgf000004_0002
Preferiblemente, la sal tosilato tiene una relación molar de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidina-3,4-diol a ácido tosílico de 1:1.
Preferiblemente, el polimorfo de la sal tosilato tiene un patrón de difracción de rayos X que comprende picos característicos a:
Figure imgf000004_0003
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende la sal y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
La sal o la composición farmacéutica puede ser para uso en prevenir y/o tratar la enfermedad de Parkinson en un paciente en riesgo de desarrollar o que ha sido diagnosticado con la misma.
Preferiblemente, la sal se administra en combinación con una cantidad eficaz de un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en carbidopa, levodopa, agonistas del receptor de dopamina, anticolinérgicos, inhibidores de MAO e inhibidores de COMT.
La sal o la composición farmacéutica puede ser para uso en prevenir y/o tratar la enfermedad de Gaucher en un paciente en riesgo de desarrollar o que ha sido diagnosticado con la misma.
Preferiblemente, la sal se administra en combinación con una cantidad eficaz de un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en p-glucocerebrosidasa recombinante humana y miglustat.
Otro aspecto adicional de la presente invención proporciona un método para prevenir y/o tratar la enfermedad de Parkinson en un paciente al que se le ha diagnosticado la enfermedad o que corre el riesgo de desarrollarla, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de una sal tosilato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol o una composición farmacéutica que comprende la sal tosilato.
De acuerdo con una o más realizaciones de este aspecto, el método comprende administrar la sal tosilato combinada con una cantidad eficaz de un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo constituido por carbidopa, levodopa, agonistas de los receptores de dopamina, anticolinérgicos, inhibidores de MAO e inhibidores de COMT.
Otro aspecto proporciona un método para prevenir y/o tratar la enfermedad de Gaucher en un paciente al que se le ha diagnosticado la enfermedad o que corre el riesgo de desarrollarla, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de una sal tosilato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol o una composición farmacéutica que comprende la sal tosilato.
En una o más realizaciones de este aspecto, el método comprende administrar la sal tosilato combinada con una cantidad eficaz de un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo constituido por la p-glucocerebrosidasa recombinante humana y el miglustat.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para sintetizar una sal tosilato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol que comprende preparar una solución que comprende (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol, ácido p-toluenosulfónico y un disolvente, y cristalizar la sal tosilato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol a partir de la solución. También se proporciona una sal tosilato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol elaborada mediante este proceso.
De acuerdo con una o más realizaciones de este aspecto, el disolvente incluye uno o más de entre agua, metanol, etanol, 1 -propanol, 2-propanol, 1 -butanol, tetrahidrofurano, acetona y acetato de isopropilo. En algunas realizaciones, el disolvente incluye uno o más de entre etanol y agua.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (DRXP) de la Forma A del fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol preparada de acuerdo con una realización de la invención;
la Figura 2 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (DRXP) de la Forma B3 del fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol preparada de acuerdo con una realización de la invención; y
la Figura 3 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (DRXP) del tosilato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol preparado de acuerdo con una realización de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los siguientes términos, tal como se utilizan en la presente, tendrán las definiciones que se exponen a continuación. El término "tratar", tal como se utiliza en la presente, se refiere a mejorar uno o más de los síntomas asociados con el trastorno al que se hace referencia.
El término "prevenir", tal como se utiliza en la presente, se refiere a impedir o ralentizar la aparición de uno o más de los síntomas asociados con el trastorno al que se hace referencia.
La frase "una cantidad eficaz", tal como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad eficaz para prevenir y/o tratar un paciente al que se le ha diagnosticado el trastorno al que se hace referencia o que corre el riesgo de desarrollarlo, y de este modo produce el efecto terapéutico deseado.
El término "paciente", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un mamífero (p. ej., un ser humano) al que se le ha diagnosticado el trastorno al que se hace referencia o que corre el riesgo de desarrollarlo.
La expresión "tesaurismosis lisosómica", tal como se utiliza en la presente, se refiere a cualquiera de un grupo de enfermedades originadas por un metabolismo anómalo que provoca la acumulación de un sustrato en el lisosoma. La frase "trastorno degenerativo del sistema nervioso central", tal como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier trastorno asociado a la degeneración prematura de cualquier componente del sistema nervioso central tal como neuronas, vainas de mielina o axones. Dichos trastornos incluyen, sin carácter limitante, demencia multiinfarto, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, degeneración del lóbulo frontal, degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, atrofia multisistémica o enfermedad de Alzheimer.
Sales novedosas de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol
Se ha descubierto que sorprendentemente las sales fumarato y tosilato novedosas de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol son significativamente menos higroscópicas que tanto las formas de base libre como clorhidrato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol. Por consiguiente, un aspecto de la invención proporciona una sal fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol, y sus solvatos y profármacos. Otro aspecto de la invención proporciona una sal tosilato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol, y sus solvatos y profármacos.
Sales fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol
La expresión "sal fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol", tal como se utiliza en la presente, se refiere a una sal de adición del ácido fumárico de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol. El ácido fumárico, conocido también como ácido trans-butenodioico, tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula (III):
Figure imgf000006_0001
Se ha descubierto que el ácido fumárico forma varias sales con (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol. Se han denominado Formas A, 1B, B, B2 y B3 del fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol.
De acuerdo con una o más realizaciones, se proporciona una sal fumarato con una proporción molar del principio activo (es decir, (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol) respecto al ácido fumárico de aproximadamente 1:1. En otras realizaciones, se proporciona una sal fumarato con una proporción molar del principio activo (es decir, (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol) respecto al ácido fumárico de aproximadamente 2:1.
Forma A del fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol.
La más predominante de estas sales fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol se ha denominado Forma A del fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol, la cual tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula (IV):
Figure imgf000006_0002
La Forma A salina del fumarato tiene la fórmula empírica (G6H12F2NO2)+ ■ (C4H3O4)- y un peso molecular de 283,23 g/mol. El punto de fusión de la Forma A salina del fumarato está comprendido entre 192,45 °C y 196,23 °C, con el pico a 193,88 °C, p. ej., el punto de fusión es de aproximadamente 194 °C.
La Forma A salina del fumarato se preparó mediante el enfriamiento evaporativo de una solución que contenía (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol, ácido fumárico y etanol. Se observaron cristales pequeños finos similares a agujas. La Forma A salina del fumarato también se observó cuando se utilizaron otros disolventes de cristalización, incluidos el acetato de etilo, formiato de etilo, acetona, 2-butanona, diclorometano, tetrahidrofurano, agua y acetonitrilo.
La Forma A salina del fumarato también se obtuvo utilizando diversos métodos de cristalización y disolventes, con excepción de N,N-dimetilacetamida (DMA) y N,N-dimetilformamida (DMF), que proporcionaron las Formas B, B2 y B3 del fumarato.
La Figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (DRXP) de la Forma A del fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol preparada de acuerdo con una realización de la invención. Todos los patrones de DRXP se obtuvieron utilizando un difractómetro GADDS de Bruker equipado con un detector de área Hi-Star. La plataforma de DRXP se calibró utilizando behenato de plata para los espaciados d largos y corindón para los espaciados d cortos.
La recogida de datos se realizó a temperatura ambiente utilizando radiación Ka del Cu monocromática en la región 2-theta comprendida entre 1,5° y 41,5°, que es la parte más característica del patrón de DRXP. El patrón de difracción de cada pocillo se recogió en dos rangos de 2-theta (1,5° < 2-theta < 21,5° para el primer tramo y 19,5° < 2-theta < 41,5° para el segundo) con un tiempo de exposición de 90 segundos para cada tramo. No se aplicó ninguna sustracción de la señal de fondo ni suavización de las curvas a los patrones de DRXP. El material portador utilizado durante el análisis por DRXP era transparente a los rayos X y solo contribuía ligeramente a la señal de fondo.
Aunque un difractograma de rayos X en polvo sea útil para identificar una forma sólida particular de un compuesto, es decir, formas polimórficas, sus valores de 2-theta así como también los valores de intensidad pueden variar debido a variaciones generadas durante la preparación de la muestra o la obtención del patrón. Además, cierto margen de error es posible en la asignación de los valores de 2-theta. Así pues, un método para comparar los patrones de difracción de rayos X en polvo con el fin de identificar una forma cristalina particular es superponer el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma desconocida sobre el patrón de difracción de rayos X de una forma conocida y comparar sus picos característicos. Como alternativa, los valores de 2-theta y la intensidad relativa para los picos seleccionados de la Figura 1 se resumen en la Tabla 1. A los picos con una intensidad porcentual de entre 0 y 35 se les asignó una intensidad de pico baja, a los picos con una intensidad porcentual de entre 35.01 y 60 se les asignó una intensidad de pico media y a los picos con una intensidad porcentual de entre 60,01 y 100 se les asignó una intensidad de pico alta. La intensidad porcentual es la intensidad relativa de un pico particular en comparación con la intensidad máxima en el difractograma de rayos X. Para determinar la existencia de la forma cristalina correspondiente a la Forma A del fumarato en una composición, se pueden comparar cinco o más picos del patrón de difracción de rayos X en polvo. El patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma A salina del fumarato incluye picos a 11,70, 14,66, 15,70, 17,74, 18,22, 19,34, 20,78, 21,46, 22,22, 24,74, 26,26, 26,90 y 27,74 grados, tal como se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1: Picos de DRXP de la Forma A salina del fumarato
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Una o más realizaciones de la presente invención proporcionan un polimorfo del fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol que comprende picos característicos a valores de 2-theta de 11,70, 15,70, 20,78, 21,46 y 27,74 grados. La posición y la intensidad de estos picos exhiben la mayor correlación con valores de 2-theta calculados. En una o más realizaciones, se proporciona un polimorfo del fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol que comprende picos característicos a valores de 2-theta de 11,70, 14,66, 15,70, 19,34, 20,78, 21,46, 22,22, 26,26, 26,90 y 27,74 grados. En algunas realizaciones, se proporciona un polimorfo del fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol que comprende picos característicos a valores de 2-theta de 11,70, 14,66, 15,70, 17,74, 18,22, 19,34, 20,78, 21,46, 22,22, 24,74, 26,26, 26,90 y 27,74 grados.
De acuerdo con una o más realizaciones, los valores de 2-theta para uno o más picos característicos de la Forma A salina del fumarato tienen una variación de ± 0,03 a ± 0,3 grados, tal como ± 0,03, o ± 0,05, o ± 0,1, o ± 0,2 o ± 0,3 grados.
Forma 1B del fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol
La Forma 1B del fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol se preparó mediante el enfriamiento evaporativo de una solución que contenía (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol y ácido fumárico en 1,4-dioxano. El punto de fusión de la Forma 1B salina del fumarato está comprendido entre 185,96 °C y 192,7 °C, con el pico a 189,31 °C, p. ej., el punto de fusión es de aproximadamente 189 °C. Se observó un material pulverulento con aspecto similar al del algodón.
Formas B, B2 y B3 del fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol
Las Formas B, B2 y B3 del fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol eran sales hemifumarato solvatadas/hidratadas mixtas preparadas a partir de la Forma A del fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol. Estas formas se obtuvieron utilizando métodos de cristalización diferentes (filtración en caliente, difusión de vapor y antidisolvente en líquidos) en N,N-dimetilacetamida (DMA) o N,N-dimetilformamida (DMF). La más estable de estas tres formas fue la Forma B3, que se obtuvo mediante la filtración en caliente en DMF y mediante la difusión de vapor en solución utilizando DMF como disolvente, y MTBE y acetona como antidisolventes.
La Forma B3 salina del fumarato tiene la fórmula empírica 2(C6H12F2NO2)+ • (C4H2O4)2- • (C3H7NO) • 0,2(H2O) y un peso molecular de 527,09 g/mol. El punto de fusión de la Forma B3 del fumarato es de aproximadamente 120 °C. Los puntos de fusión de las Formas B y B2 salinas del fumarato son aproximadamente 132 °C y 140 °C, respectivamente.
La Figura 2 muestra un patrón de DRXP de la Forma B3 del fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol preparada de acuerdo con una realización de la invención. El difractograma de DRXP se obtuvo del mismo modo que el difractograma para la Forma A salina del fumarato.
Tal como se ha indicado anteriormente, aunque un difractograma de rayos X en polvo sea útil para identificar una forma sólida particular de un compuesto, es decir, formas polimórficas, sus valores de 2-theta así como también los valores de intensidad pueden variar debido a variaciones generadas durante la preparación de la muestra o la obtención del patrón. Además, cierto margen de error es posible en la asignación de los valores de 2-theta. Para determinar la existencia de la forma cristalina correspondiente a la Forma B3 del fumarato en una composición, se pueden comparar cinco o más picos del patrón de difracción de rayos X en polvo. Los valores de 2-theta y la intensidad relativa para los picos seleccionados de la Figura 2 se resumen en la Tabla 2. Los picos incluyen aquellos a 8,74, 12,02, 12,82, 15,58, 17,46, 21,58, 22,86, 23,26, 23,82, 24,66, 25,82 y 29,50 grados.
Tabla 2: Picos de DRXP de la Forma B3 salina del fumarato
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Una o más realizaciones de la presente invención proporcionan un polimorfo del fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol que comprende picos característicos a valores de 2-theta de 12,02, 17,46, 21,58 y 24,66 grados. La posición y la intensidad de estos picos exhibieron la mayor correlación con valores de 2-theta calculados. En una o más realizaciones, se proporciona un polimorfo del fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol que comprende picos característicos a valores de 2-theta de 8,74, 12,02, 12,82, 17,46, 21,58, 22,86, 23,26, 23,82, 24,66, 25,82 y 29,50 grados. En algunas realizaciones, se proporciona un polimorfo del fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol que comprende picos característicos a valores de 2-theta de 8,74, 12,02, 12,82, 15,58, 17,46, 21,58, 22,86, 23,26, 23,82, 24,66, 25,82 y 29,50 grados.
De acuerdo con una o más realizaciones, los valores de 2-theta para uno o más picos característicos de la Forma B3 salina del fumarato tienen una variación de ± 0,03 a ± 0,3 grados, tal como ± 0,03, o ± 0,05, o ± 0,1, o ± 0,2 o ± 0,3 grados.
Sal tosilato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol
La expresión "sal tosilato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol", tal como se utiliza en la presente, se refiere a una sal de adición del ácido tosílico de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol. El ácido tosílico, conocido también como ácido p-toluenosulfónico, tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula (V):
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De acuerdo con una o más realizaciones, se proporciona una sal tosilato con una proporción molar del principio activo (es decir, (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol) respecto al ácido tosílico de aproximadamente 1:1. Por lo tanto, en algunas realizaciones, la sal tosilato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula (VI):
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Tiene la fórmula empírica (C6H12F2NO2)+ • (C7H7SO3)- y un peso molecular de 339,35 g/mol. El punto de fusión de la sal tosilato fue de 174,92 °C a 178,17 °C, con el pico a 176,47 °C.
La sal tosilato se preparó mediante el enfriamiento evaporativo de una solución que contenía (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol, ácido p-toluenosulfónico y etanol. Se observaron cristales similares a plaquetas. La sal tosilato también se observó cuando se utilizaron otros disolventes de cristalización, incluidos el acetato de etilo, formiato de etilo, acetona, 2-butanona, diclorometano, tetrahidrofurano, agua, acetonitrilo, 1,4-dioxano y 2-metiltetrahidrofurano.
La Figura 3 muestra un patrón de DRXP del tosilato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol preparado de acuerdo con una realización de la invención. El difractograma de DRXP se obtuvo del mismo modo que el difractograma para la Forma A salina del fumarato.
Tal como se ha indicado anteriormente, aunque un difractograma de rayos X en polvo sea útil para identificar una forma sólida particular de un compuesto, es decir, formas polimórficas, sus valores de 2-theta así como también los valores de intensidad pueden variar debido a variaciones generadas durante la preparación de la muestra o la obtención del patrón. Además, cierto margen de error es posible en la asignación de los valores de 2-theta. Para determinar la existencia de la sal tosilato en una composición, se pueden identificar cinco o más picos del patrón de difracción de rayos X en polvo. Los valores de 2-theta y la intensidad relativa para los picos seleccionados de la Figura 3 se resumen en la Tabla 3. Los picos incluyen aquellos a 9,34, 16,14, 17,38, 17,74, 18,70, 19,58, 20,18, 20,62, 21,62, 23,74, 25,22, 26,18 y 28,22 grados.
Tabla 3: Picos de DRXP de la sal tosilato:
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Una o más realizaciones de la presente invención proporcionan un polimorfo del tosilato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol que comprende picos característicos a valores de 2-theta de 17,38, 17,74, 20,18, 23,74 y 25,22 grados. La posición y la intensidad de estos picos exhibieron la mayor correlación con valores de 2-theta calculados.
En una o más realizaciones, se proporciona un polimorfo del tosilato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol que comprende picos característicos a valores de 2-theta de 9,34, 17,38, 17,74, 18,70, 19,58, 20,18, 20,62, 23,74 y 25,22 grados. En algunas realizaciones, se proporciona un polimorfo del tosilato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol que comprende picos característicos a valores de 2-theta de 9,34, 16,14, 17,38, 17,74, 18,70, 19,58, 20,18, 20,62, 21,62, 23,74, 25,22, 26,18 y 28,22 grados.
De acuerdo con una o más realizaciones, los valores de 2-theta para uno o más picos característicos de la sal tosilato tienen una variación de ± 0,03 a ± 0,3 grados, tal como ± 0,03 o ± 0,05 o ± 0,1 o ± 0,2 o ± 0,3 grados.
Síntesis de las sales fumarato y tosilato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol
Se utilizó (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol como material de partida para la síntesis de las sales fumarato y tosilato. La síntesis de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol se describe detalladamente en las Publicaciones de Patente de EE.UU. N°s 2011/0091442 y 2011/0092541, que se incorporan en su totalidad por referencia anteriormente.
Para cada sal, se introdujeron dosis de aproximadamente 20 mg del material de partida ((3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol) en un vial experimental. El material de partida se disolvió a continuación en un disolvente a temperatura ambiente para proporcionar una solución transparente. Para la Forma A salina del fumarato, el disolvente fue etanol, acetato de etilo, formiato de etilo, acetona, 2-butanona, diclorometano, tetrahidrofurano, agua o acetonitrilo. Para la Forma 1B salina del fumarato, el disolvente fue 1,4-dioxano. Para la sal tosilato, el disolvente fue etanol, acetato de etilo, formiato de etilo, acetona, 2-butanona, diclorometano, tetrahidrofurano, agua, acetonitrilo, 1,4-dioxano o 2-metiltetrahidrofurano.
En viales independientes, se mezcló el ácido adecuado (ácido fumárico o ácido p-toluenosulfónico) con el mismo disolvente para proporcionar una solución de contra-aniones. Tras añadir el disolvente, se mezclaron las dos soluciones (el material de partida y los contra-aniones), con una proporción molar de 1:1 del (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol respecto a los contra aniones del ácido. A continuación, se agitó la mezcla del material de partida/contra aniones y se sometió a un perfil de temperatura como el que se indica en la Tabla 4.
Tabla 4: Perfil de temperatura y agitación
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A continuación los sólidos se separaron mediante centrifugación. Los sólidos y las aguas madre se evaporaron además a 200 mbar durante 120 horas. Los sólidos secos se recogieron y se analizaron mediante difracción de rayos X en polvo (DRXP) y registro de imágenes digital.
También se produjeron escalas mayores de la Forma A del fumarato y sales tosilato. Para la Forma A salina del fumarato, se disolvió 1 g de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol en 15 mL de etanol. En un matraz independiente, se disolvió ácido fumárico (0.694 g, 1 equivalente) en 100 mL de agua con calentamiento. Se combinaron las dos soluciones y el disolvente se eliminó al vacío. La sal cruda se disolvió en 200 mL de etanol con calentamiento. La solución turbia se filtró a través de Dicalite y a continuación la solución transparente se evaporó hasta 100 mL con calor. Se dejó que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recogió por filtración. El sobrenadante se concentró aún más hasta 30 mL con calor, se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 60 h. Se aisló la segunda cosecha de sólido por filtración y se combinó con la primera para obtener 1.58 g de la Forma A del fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol.
Para la sal tosilato, se disolvió 1 g de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol en 25 mL de etanol. En un matraz independiente, se disolvió ácido p-toluenosulfónico (1,14 g, 1 equivalente) en 25 mL de etanol. Las soluciones se combinaron y el volumen se redujo hasta 20 mL con calor. Se rascaron las paredes del matraz para inducir la formación de la sal. El sólido se aisló por filtración para obtener 1.52 g de tosilato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol.
De acuerdo con una o más realizaciones, se proporciona un proceso para sintetizar una sal fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol que comprende preparar una solución que comprende (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol, ácido fumárico y un disolvente, y cristalizar una sal fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol a partir de la solución. En una o más realizaciones, el disolvente incluye uno o más de entre acetato de etilo, formiato de etilo, 2-butanona, diclorometano, acetonitrilo, agua, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, tetrahidrofurano, acetona, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida y acetato de isopropilo. En algunas realizaciones, el disolvente incluye uno o más de entre acetato de etilo, formiato de etilo, 2-butanona, diclorometano, acetonitrilo, agua, metanol, etanol, 1 -propanol, 2-propanol, 1 -butanol, tetrahidrofurano, acetona y acetato de isopropilo. En otras realizaciones, el disolvente incluye uno o más de entre N,N-dimetilacetamida y N,N-dimetilformamida. De acuerdo con una o más realizaciones, el disolvente incluye uno o más de entre agua, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, tetrahidrofurano, acetona y acetato de isopropilo. En algunas realizaciones, el disolvente incluye uno o más de entre etanol y agua. En una o más realizaciones, se proporciona una sal fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol elaborada mediante este proceso.
De acuerdo con una o más realizaciones, se proporciona un proceso para sintetizar una sal tosilato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol que comprende preparar una solución que comprende (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol, ácido p-toluenosulfónico y un disolvente, y cristalizar una sal tosilato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol a partir de la solución. En una o más realizaciones, el disolvente incluye uno o más de entre acetato de etilo, formiato de etilo, 2-butanona, diclorometano, acetonitrilo, 1,4-dioxano, 2-metiltetrahidrofurano, agua, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, tetrahidrofurano, acetona y acetato de isopropilo. De acuerdo con una o más realizaciones, el disolvente incluye uno o más de entre agua, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, tetrahidrofurano, acetona y acetato de isopropilo. En algunas realizaciones, el disolvente incluye uno o más de entre etanol y agua. En una o más realizaciones, se proporciona una sal tosilato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol elaborada mediante este proceso.
La Tabla 5 resume qué forma del (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol se obtuvo utilizando diferentes materiales de partida y disolventes.
Tabla 5: Experimentos de cristalización con diferentes materiales de partida y disolventes
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Higroscopicidad de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol y sus sales
Las diferencias en la higroscopicidad (captación de humedad) de las diferentes formas de un material sólido proporcionan una medición de su estabilidad relativa en condiciones de humedad relativa cada vez mayor. Se realizó un análisis por sorción dinámica de vapor (DVS, por sus siglas en inglés) del (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol, la Forma A del fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol, la Forma 1B del fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol y el tosilato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol. Se obtuvieron isotermas para la sorción de humedad de para muestras cada sal y la base libre utilizando un sistema DVS-1 de Surface Measurement Systems (Londres, RU). Las muestras se sometieron a un ciclo de humedad relativa desde un 45% hasta 95% (sorción), a continuación se redujo hasta un 0 % (desorción) y se incrementó de nuevo hasta un 45% (sorción) a una temperatura constante de 25 °C con un tiempo de exposición de 60 minutos para cada incremento de un 10% en la humedad de relativa. El aumento de peso debido a la captación de humedad se midió como un porcentaje de peso del material. Los resultados del análisis por DVS se resumen en la Tabla 6.
Tabla 6: Mediciones de higroscopicidad para diversas formas de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol
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Como se puede observar en la Tabla 5, la forma de base libre de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol tiene una higroscopicidad 100 veces superior a la Forma A del fumarato o las sales tosilato. Aunque la Forma 1B del fumarato fuera en cierto modo más higroscópica que la Forma A del fumarato o las sales tosilato, seguía teniendo una higroscopicidad aproximadamente 20 veces inferior a la base libre. Los valores de higroscopicidad considerablemente bajos para las sales fumarato y tosilato indican que estas sales son mucho más estables en entornos húmedos y que son adecuadas para su uso en formulaciones farmacéuticas.
Las sales clorhidrato y las Formas B, B2 y B3 del fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol también resultaron ser higroscópicas. La sal clorhidrato se volvió delicuescente después de someterla a un 60% de humedad relativa en una prueba de sorción dinámica de vapor independiente. De forma análoga, las Formas B, B2 y B3 salinas del fumarato se volvieron delicuescentes después de someterlas a un día a 40 °C y un 75 % de humedad relativa. En cambio, la Forma A salina del fumarato es físicamente estable en condiciones de estrés tales como 40 °C y un 75 % de humedad relativa durante un día, molienda en húmedo durante 60 minutos a 30 Hz, y en suspensiones a 10 °C y 30 °C en diversos disolventes orgánicos. La Forma B3 salina del fumarato permaneció estable durante al menos un día en condiciones ambientales (temperatura ambiente).
Prevención y/o tratamiento de tesaurismosis lisosómicas
Otro aspecto de la invención se refiere a métodos para prevenir y/o tratar tesaurismosis lisosómicas que comprenden administrar una cantidad eficaz de una sal fumarato o tosilato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol. En una o más realizaciones, la sal fumarato utilizada para tratar y/o prevenir una tesaurismosis lisosómica es la Forma A del fumarato. En una o más realizaciones, la sal fumarato utilizada para tratar y/o prevenir una tesaurismosis lisosómica es la Forma B3 del fumarato. En algunas realizaciones, la tesaurismosis lisosómica es la enfermedad de Gaucher.
De acuerdo con una o más realizaciones, el método para prevenir y/o tratar la enfermedad de Gaucher en un paciente al que se le ha diagnosticado la enfermedad o que corre el riesgo de desarrollarla comprende administrar al paciente que lo necesite una cantidad eficaz de una sal fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol. En algunas realizaciones, la sal fumarato es la Forma A del fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol. En otras realizaciones, la sal fumarato es la Forma B3 de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol.
Otras realizaciones proporcionan un método para prevenir y/o tratar la enfermedad de Gaucher en un paciente al que se le ha diagnosticado la enfermedad o que corre el riesgo de desarrollarla que comprende administrar al paciente que lo necesite una cantidad eficaz de una sal tosilato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol.
Tal como se ha definido anteriormente, el término "tratar" un trastorno se refiere a mejorar uno o más de los síntomas asociados con el trastorno al que se hace referencia. El término "prevenir" un trastorno se refiere a impedir o ralentizar la aparición de uno o más de los síntomas asociados con el trastorno al que se hace referencia. Los síntomas de la enfermedad de Gaucher que se pueden tratar o prevenir utilizando compuestos de la presente invención incluyen los siguientes:
Hepatomegalia y esplenomegalia indoloras (el tamaño del bazo puede ser de 1500-3000 mL, en comparación con el tamaño normal de 50-200 mL);
Hiperesplenismo: la destrucción rápida y prematura de células sanguíneas que provoca anemia, neutropenia y trombocitopenia (con un riesgo mayor de infección y hemorragia);
Cirrosis del hígado, aunque poco frecuente;
Síntomas neurológicos que se presentan en ciertos tipos de enfermedad de Gaucher:
Tipo II: convulsiones graves, hipertonía, retraso mental, apnea
Tipo III: espasmos musculares conocidos como mioclono, convulsiones, demencia, apraxia muscular ocular
Osteoporosis: el 75% desarrollan anomalías óseas visibles debido a la acumulación de glucosilceramida. Se describe comúnmente una deformidad del fémur distal con la forma de un matraz Erlenmeyer.
Pigmentación de color pardo amarillento en la piel.
Prevención y/o tratamiento de trastornos degenerativos del sistema nervioso central
Otro aspecto adicional de la invención se refiere a métodos para prevenir y/o tratar trastornos degenerativos del sistema nervioso central que comprenden administrar una cantidad eficaz de una sal fumarato o tosilato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol. En una o más realizaciones, la sal fumarato utilizada para tratar y/o prevenir un trastorno degenerativo del sistema nervioso central es la Forma A del fumarato. En una o más realizaciones, la sal fumarato utilizada para tratar y/o prevenir un trastorno degenerativo del sistema nervioso central es la Forma B3 del fumarato. En algunas realizaciones, el trastorno degenerativo es una sinucleinopatía. En ciertas realizaciones, el trastorno degenerativo es la enfermedad de Parkinson.
De acuerdo con una o más realizaciones, el método para prevenir y/o tratar la enfermedad de Parkinson en un paciente al que se le ha diagnosticado la enfermedad o que corre el riesgo de desarrollarla comprende administrar al paciente que lo necesite una cantidad eficaz de una sal fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol. En algunas realizaciones, la sal fumarato es la Forma A del fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol. En otras realizaciones, la sal fumarato es la Forma B3 de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol.
Otras realizaciones proporcionan un método para prevenir y/o tratar la enfermedad de Parkinson en un paciente al que se le ha diagnosticado la enfermedad o que corre el riesgo de desarrollarla que comprende administrar al paciente que lo necesite una cantidad eficaz de una sal tosilato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol.
Los síntomas de la enfermedad de Parkinson que se pueden tratar o prevenir utilizando compuestos de la presente invención incluyen temblores, rigidez, bradicinesia y desequilibrio postural. Las mejoras observables en síntomas o la ralentización de la aparición de ciertos síntomas en pacientes que corren el riesgo de desarrollar un trastorno o la ralentización del avance del trastorno demostrarán que se ha producido una respuesta favorable a las terapias que se proporcionan en la presente.
Formulaciones
Los compuestos de la presente invención se pueden formular para que sean adecuados para cualquier vía de administración que incluye, por ejemplo, la vía oral en forma de comprimidos o cápsulas o líquido, o en una solución acuosa estéril para inyecciones. Cuando el compuesto se formula para la administración oral, los comprimidos o cápsulas se pueden preparar por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (p. ej., almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); rellenos (p. ej., lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (p. ej., estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (p. ej., almidón de papa o glicolato sódico de almidón); o agentes humectantes (p. ej., laurilsulfato sódico). Estos comprimidos se pueden recubrir mediante métodos muy conocidos en la técnica. Los preparados líquidos para la administración oral pueden formularse como, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usarlo. Dichos preparados líquidos pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (p. ej., jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (p. ej., lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (p. ej., aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); o conservantes (p. ej., p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo, o ácido sórbico). Los preparados líquidos también pueden contener sales tamponantes, agentes saborizantes, colorantes y edulcorantes según proceda. Los preparados para la administración oral pueden formularse de forma adecuada para que proporcionen una liberación controlada o prolongada del compuesto.
En ciertas realizaciones de la presente invención, el compuesto se administra en una forma farmacéutica que permita la captación o la distribución sistémica, de modo que el compuesto pueda atravesar la barrera hematoencefálica para ejercer así efectos sobre las células neuronales. Tales formas farmacéuticas que permiten la captación o la distribución sistémica pueden ser orales o parenterales. En algunas realizaciones, el compuesto se puede distribuir sistémicamente, incluido el paso a través de la barrera hematoencefálica.
Por ejemplo, las formulaciones farmacéuticas del compuesto adecuado para el uso parenteral/inyectable generalmente incluyen soluciones acuosas estériles (que son hidrosolubles) o dispersiones y polvos estériles para la preparación improvisada de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida de modo que pueda administrarse a través de una jeringa con facilidad. Debe ser estable en las condiciones de elaboración y almacenamiento, y debe preservarse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un medio disolvente o dispersante que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (p. ej., glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), mezclas adecuadas de estos o aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, utilizando un recubrimiento tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de una dispersión y utilizando surfactantes. La prevención de la acción de los microorganismos puede lograrse con agentes antibacterianos y antifúngicos, p. ej., parabenos, clorobutanol, fenol, alcohol bencílico, ácido sórbico y similares. En muchos casos, sería razonable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede conseguir utilizando agentes en las composiciones que retrasen la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando la cantidad requerida del compuesto en el disolvente adecuado con varios de los demás ingredientes enumerados anteriormente, según corresponda, y a continuación mediante esterilización terminal o a través de un filtro. En general, las dispersiones se preparan incorporando los diferentes principios activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los demás ingredientes necesarios de entre los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son el secado al vacío y la técnica de liofilización, los cuales proporcionan un polvo del principio activo junto con cualquier otro ingrediente deseado a partir de la solución estéril filtrada previamente de estos.
La formulación puede contener un excipiente. Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden incluir en la formulación son tampones tales como un tampón de citrato, tampón de fosfato, tampón de acetato y tampón de bicarbonato, aminoácidos, urea, alcoholes, ácido ascórbico, fosfolípidos; proteínas, tales como albúmina sérica, colágeno y gelatina; sales tales como EDTA o EGTA y cloruro de sodio; liposomas; polivinilpirrolidona; azúcares, tales como dextrano, manitol, sorbitol y glicerol; propilenglicol y polietilenglicol (p. ej., PEG-4000, PEG-6000); glicerol; glicina u otros aminoácidos; y lípidos. Los sistemas tamponantes que se pueden utilizar con las formulaciones incluyen tampones de citrato; acetato; bicarbonato; y fosfato. El tampón de fosfato es un excipiente de uso común.
La formulación también puede contener un detergente no iónico. Los ejemplos de detergentes no iónicos incluyen Polisorbato 20, Polisorbato 80, Tritón X-100, Tritón X-114, Nonidet P-40, Octil-a-glucósido, Octil-p-glucósido, Brij 35, Pluronic y Tween 20.
Vías de administración
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral o parenteral, incluidas la vía intravenosa, subcutánea, intraarterial, intraperitoneal, oftálmica, intramuscular, bucal, rectal, vaginal, intraorbital, intracerebral, intradérmica, intracraneal, intraespinal, intraventricular, intratecal, intracisternal, intracapsular, intrapulmonar, intranasal, transmucosal, transdérmica o por inhalación. En una realización, el compuesto se administra por vía oral.
La administración de los compuestos puede ser mediante inyecciones periódicas de un bolo de la formulación, o se pueden administrar mediante una administración intravenosa o intraperitoneal desde un depósito externo (p. ej., una bolsa intravenosa) o interno (p. ej., un implante bioerosionable). Remítase, p. ej., a las Patentes de EE.UU. N°s 4.407.957 y 5.798.113, cada una de las cuales se incorpora a la presente por referencia. Algunos métodos y sistemas de administración intrapulmonar se describen, p. ej., en las Patentes de Estados Unidos N°s 5.654.007, 5.780.014 y 5.814.607, cada una de las cuales se incorpora a la presente por referencia. Otros sistemas de administración parenteral útiles incluyen partículas copoliméricas de etileno-acetato de vinilo, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables, administración por bomba, administración a través de células encapsuladas, administración liposómica, inyección administrada por aguja, inyección sin aguja, nebulizador, aerosolizador, electroporación y parche transdérmico. En las Patentes de EE.UU. N°s 5.879.327; 5.520.639; 5.846.233 y 5.704.911, cuyas memorias descriptivas se incorporan a la presente por referencia, se describen dispositivos inyectores sin aguja. Cualquiera de las formulaciones descritas anteriormente se puede administrar utilizando estos métodos.
Las inyecciones subcutáneas presentan la ventaja de permitir la autoadministración y también ofrecen una semivida en plasma prolongada en comparación con la administración intravenosa. Asimismo, pueden utilizarse diversos dispositivos diseñados para la comodidad del paciente, tales como plumas inyectoras recargables y dispositivos de inyección sin aguja, con las formulaciones de la presente invención tal como se indica en la presente.
Dosificación
Un preparado farmacéutico adecuado se presenta en una forma farmacéutica unitaria. En dicha forma, el preparado se subdivide en dosis unitarias del tamaño adecuado que contienen cantidades adecuadas del componente activo, p. ej., una cantidad eficaz del compuesto para conseguir el objetivo deseado. En ciertas realizaciones, el compuesto se administra en una o más dosis diarias (p. ej., una vez al día, dos veces al día, tres veces al día). En ciertas realizaciones, el compuesto se administra de forma intermitente, p. ej., en días no consecutivos.
En la Solicitud de patente internacional PCT/US08/61764, publicada como WO 2008/134628 el 11 de junio de 2008, y la Solicitud de patente provisional de EE.UU. 61/108.192, presentada el 24 de octubre de 2008, las cuales se incorporan en su totalidad a la presente por referencia, se describen regímenes posológicos ilustrativos. En una realización, el compuesto se administra en un régimen posológico que incluye una “dosis de carga” inicial que se administra a diario, seguida de un período posológico intermitente no diario.
Los expertos en la técnica podrán determinar en cada caso particular la cantidad de compuesto eficaz para prevenir o tratar la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Gaucher. La cantidad y la frecuencia de administración del compuesto se regularán según decida el profesional sanitario (médico) responsable teniendo en cuenta factores tales como la edad, el estado de salud y el tamaño del paciente, así como también el riesgo que corra de desarrollar el trastorno o la gravedad de los síntomas del trastorno al que se hace referencia que se esté tratando.
Terapia combinada
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse combinados con al menos un agente terapéutico adicional. Se comprende que la administración de los compuestos de la presente invención combinados con al menos un agente terapéutico adicional comprende la administración que sea secuencial o concurrente. En una realización, los agentes terapéuticos se administran en formas farmacéuticas independientes. En otra realización, se administran dos o más agentes terapéuticos de forma concurrente en la misma forma farmacéutica.
En las Publicaciones de Patente de EE.UU. N°s 2011/0091442 y 2011/0092541, que se incorporan en su totalidad a la presente por referencia, se pueden consultar ejemplos de agentes terapéuticos adecuados para administrarlos combinados con las sales novedosas de la presente invención.
Para tratar la enfermedad de Parkinson, los compuestos de la presente invención se pueden administrar combinados con al menos otro agente terapéutico que incluye, sin carácter limitante, ARNi, reemplazo de dopamina (p. ej., levadopa (L-DOPA)), estabilizador de reemplazo de dopamina (p. ej., carbidopa y entacapona), anticolinérgicos (p. ej., trihexifenidilo, mesilato de benzotropina (Cogentin®), trihexifenidiloHCL (Artane®), y prociclidina), inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) (p. ej., entacapona (Comtan®) y tolcapona (Tasmar®)), agonista de los receptores de dopamina (p. ej., bromocriptina (Parlodel®), pramipexol (Mirapex®), ropinirol (Requip®)), pergolida (Permax) e inyección de APOKYN™ (clorhidrato de apomorfina), inhibidor de monoamina-oxidasas (MAO) (es decir, inhibidores de MAO-A y/o MAO-B, p. ej., selegilina (Deprenilo, Eldepryl®, Carbex®), comprimido de desintegración oral de selegilinaHCl (Zelapar®) y rasagilina (Azilect®)), inhibidor de la descarboxilasa periférica, amantadina (Symmetrel®) y tartrato de rivastigmina (Exelon®). En una realización particular para tratar la enfermedad de Parkinson, las sales novedosas de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol se administran junto con un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo constituido por carbidopa, levodopa, agonistas de los receptores de dopamina, anticolinérgicos, inhibidores de MAO monoamídicos e inhibidores de COMT.
En una realización particular para tratar la enfermedad de Gaucher, las sales novedosas de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol se administran combinadas con un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo constituido por la p-glucocerebrosidasa recombinante humana y el miglustat. Los ejemplos de p-glucocerebrosidasa recombinante humana para la terapia de reemplazo enzimático incluyen la imiglucerasa (Cerezyme®, comercializada por Genzyme Corporation en Cambridge, MA, EE. UU.). En una realización específica, el segundo agente terapéutico es la pglucocerebrosidasa recombinante humana. En una realización alternativa, el segundo agente terapéutico es el miglustat.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una sal de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol, en donde la sal se selecciona de:
a. un polimorfo de la sal fumarato que tiene un patrón de difracción de rayos X que comprende picos característicos a:
Figure imgf000016_0001
b. un polimorfo de la sal fumarato obtenible mediante enfriamiento evaporativo de una solución que contiene 1 (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidina-3,4-diol y ácido fumárico en 1,4-dioxano, teniendo el polimorfo un punto de fusión en un intervalo de 185,9 °C a 192,7 °C, y
c. un polimorfo de la sal tosilato que tiene un patrón de difracción de rayos X que comprende picos característicos a:
Figure imgf000016_0002
2. La sal de la reivindicación 1, en donde la sal es una sal fumarato que tiene una relación molar de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidina-3,4-diol a ácido fumárico de 1:1.
3. La sal de la reivindicación 1, en donde la sal es un polimorfo de la sal fumarato que tiene un patrón de difracción de rayos X que comprende picos característicos a:
Figure imgf000016_0003
4. La sal de la reivindicación 1, en donde la sal es un polimorfo de la sal fumarato que tiene un patrón de difracción de rayos X que comprende picos característicos a:
Figure imgf000017_0001
5. La sal de la reivindicación 1, en donde la sal es una sal fumarato obtenible mediante un procedimiento, que comprende:
preparar una solución que comprende (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol, ácido fumárico y un disolvente,
en donde el disolvente incluye uno o más de etanol, acetato de etilo, formiato de etilo, acetona, 2-butanona, diclorometano, tetrahidrofurano, agua o acetonitrilo; y
cristalizar la sal fumarato de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidina-3,4-diol en la solución.
6. La sal de la reivindicación 5, en donde el disolvente incluye uno o más de etanol y agua.
7. La sal de la reivindicación 1, en donde la sal es un polimorfo de la sal tosilato que tiene un patrón de difracción de rayos X que comprende picos característicos a:
Figure imgf000017_0002
8. La sal de la reivindicación 7, en donde la sal tosilato tiene una relación molar de (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidina-3,4-diol a ácido tosílico de 1:1.
9. La sal de la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en donde el polimorfo de la sal tosilato tiene un patrón de difracción de rayos X que comprende picos característicos a:
Figure imgf000017_0003
Figure imgf000017_0004
Figure imgf000018_0001
, ,
10. Una composición farmacéutica que comprende la sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
11. La sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o la composición farmacéutica de la reivindicación 10, para uso en prevenir y/o tratar la enfermedad de Parkinson en un paciente en riesgo de desarrollar la misma o al que se le ha diagnosticado la misma.
12. La sal o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la sal se administra en combinación con una cantidad eficaz de un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en carbidopa, levodopa, agonistas de los receptores de dopamina, anticolinérgicos, inhibidores de MAO e inhibidores de COMT.
13. La sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o la composición farmacéutica de la reivindicación 10, para uso en prevenir y/o tratar la enfermedad de Gaucher en un paciente en riesgo de desarrollar la misma o al que se le ha diagnosticado la misma.
14. La sal o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la sal se administra en combinación con una cantidad eficaz de un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en pglucocerebrosidasa recombinante humana y miglustat.
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