ES2924798T3 - Nuevo compuesto sólido cristalino de hidrocloruro de 3-fenil-4-propil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-ol - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a un nuevo clorhidrato de 3-fenil-4-propil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-ol cristalino, un método para preparar el compuesto y una composición farmacéutica que contiene el compuesto como un ingrediente activo (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Nuevo compuesto sólido cristalino de hidrocloruro de 3-fenil-4-propil-1-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol
[Campo técnico]
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto sólido cristalino, el hidrocloruro de 3-fenil-4-propil-1 -(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol, un método para preparar el compuesto y una composición farmacéutica que contiene el compuesto como ingrediente activo.
[Antecedentes de la técnica]
El hidrocloruro de 3-fenil-4-propil-1 -(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol, representado por la fórmula 1 que viene a continuación (en lo sucesivo abreviado como "compuesto de hidrocloruro") o el 3-fenil-4-propil-1-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol, representado por la fórmula 2 que viene a continuación (en lo sucesivo, abreviado como "compuesto de base libre") se sintetizó por primera vez y se describió en la patente coreana n.° 10-1280160 (Documento de patente 1).
[Fórmula 1]
Además, en la patente coreana n.° 10-1280160 (Documento de patente 1), en la patente coreana n.° 10-1633957 (Documento de patente 2) y en la solicitud de patente coreana n.° 10-2017-0024083 (Documento de patente 3) se identificó que el compuesto representado por la fórmula 1 o 2 tiene una excelente actividad inhibidora de las especies reactivas del oxígeno (ROS). Además, en estos documentos se describió, basándose en el mecanismo farmacológico, que el compuesto representado por la fórmula 1 o 2 es efectivo como ingrediente activo de las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de osteoporosis, enfermedades renales y enfermedades oculares.
Además, en la patente coreana n.° 10-1633957 (Documento de patente 2) se describe un método para producir el compuesto representado por la fórmula 1 o la fórmula 2. Específicamente, de acuerdo con el método de producción descrito en el Documento de patente 2, se calientan el éster etílico del ácido 2-propil-3-oxo-3-fenilpropiónico y la 2 -hidrazinopiridina, y se someten a reflujo en un solvente etanólico, y el sólido producido se lava con hexano y acetato de etilo, y se seca al vacío para preparar el compuesto de base libre representado por la fórmula 2. Además, el compuesto de base libre preparado se disuelve en éter dietílico, se le añade gota a gota una solución de HCl/éter dietílico a 0 °C, y el sólido resultante se lava con hexano y acetato de etilo, y se seca al vacío para preparar el compuesto de hidrocloruro representado por la fórmula 1.
En los Documento de patente 1 y 2, el compuesto representado por la fórmula 1 o 2 se obtiene como un compuesto sólido no cristalino, en lugar de un compuesto cristalino.
Mientras tanto, los compuestos amorfos o no cristalinos tienen un área superficial de las partículas más grande que los compuestos cristalinos. Por lo tanto, el compuesto amorfo o no cristalino tiene la ventaja de tener una excelente cinética de solubilidad en un solvente, pero tiene la desventaja de una baja estabilidad en comparación con los compuestos cristalinos porque no tiene energía reticular debido a la cristalización.
Además, el compuesto cristalino tiene un cierto (único) patrón cristalino. El patrón puede incluir una forma monocristalina o una forma polimórfica que incluya dos o más de ellas. Además, los compuestos polimórficos pueden ser diferentes en términos de contenido de agua (higroscopia) y similares, así como propiedades físicas, tales como solubilidad y punto de fusión. Además, cuando un ingrediente farmacéutico es un compuesto polimórfico, puede afectar a la liberación y disgregación de la preparación (formulación) debido al cambio en la forma cristalina, lo que también puede afectar a la tasa de absorción oral absoluta.
Es decir, los compuestos polimórficos pueden tener diferentes formas cristalinas, aunque tengan la misma estructura química y, por lo tanto, pueden diferir con respecto a la estabilidad y la actividad fisiológica de los compuestos. En concreto, los compuestos polimórficos utilizados para las aplicaciones farmacéuticas pueden tener una gran influencia en la facilidad de preparación de los ingredientes farmacéuticos, la solubilidad, la estabilidad durante el almacenamiento, la facilidad de preparación de los fármacos finales y la actividad farmacológica in vivo, dependiendo de la forma cristalina. Por lo tanto, es muy importante seleccionar la forma cristalina requerida para los ingredientes farmacéuticos según la vía de administración, la dosificación y similares. Los criterios para la selección de fármacos cristalinos generales se determinan en función de las propiedades fisicoquímicas de la forma cristalina. Por ejemplo, se pueden seleccionar las formas cristalinas más estables desde el punto de vista termodinámico, se pueden seleccionar formas cristalinas optimizadas para la preparación de los ingredientes y productos farmacéuticos, o se pueden seleccionar formas cristalinas capaces de mejorar la solubilidad y la velocidad de disolución de los fármacos o cambiar las propiedades farmacocinéticas de los mismos.
[Documento de la técnica anterior]
[Documento de patente]
(Documento de patente 1) patente coreana n.° 10-1280160
(Documento de patente 2) patente coreana n.° 10-1633957
(Documento de patente 3) solicitud de patente coreana n.° 10-2017-0024083
[Descripción]
[Problema técnico]
Los presentes inventores completaron la presente invención mediante la preparación de un nuevo compuesto cristalino del compuesto de hidrocloruro representado por la fórmula 1, que se usa como ingrediente farmacéutico, tiene excelentes propiedades físicas y estabilidad, y puede estabilizarse termodinámicamente para impedir la transición a cristales (polimórficos) debido a los cambios a lo largo del tiempo en las condiciones de almacenamiento.
Por lo tanto, la presente invención se ha realizado en vista de los problemas anteriores, y es un objeto de la presente invención dar a conocer un nuevo compuesto de hidrocloruro cristalino representado por la siguiente fórmula 1:
[Fórmula 1]
Es otro objeto de la presente invención dar a conocer un método para preparar el compuesto de hidrocloruro cristalino representado por la fórmula 1.
Es un objeto adicional de la presente invención dar a conocer una composición farmacéutica que contenga el compuesto de hidrocloruro cristalino representado por la fórmula 1 como ingrediente activo.
[Solución técnica]
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, los objetivos anteriores y otros pueden lograrse mediante la provisión de un compuesto de hidrocloruro cristalino representado por la siguiente fórmula 1, que tiene una temperatura endotérmica máxima, medida con un calorímetro diferencial de barrido (DSC), de 134,25 ± 3 °C.
[Fórmula 1]
En una realización preferida de la presente invención, el compuesto de hidrocloruro cristalino representado por la fórmula 1 puede tener ángulos de difracción de 20 (20 ± 0,2°) con una intensidad relativa del 15 % o superior, obtenida mediante el análisis de difracción de rayos X de muestras en polvo, de 7,15, 10,72, 13,36, 15,99, 16,39, 16,71, 17,14, 19,61,21,50, 21,82, 23,46, 24,08, 25,91 y 27,36.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se da a conocer un método para preparar el compuesto de hidrocloruro cristalino representado por la fórmula 1 que incluye:
a) hacer reaccionar el éster etílico del ácido 2-propil-3-oxo-3-fenilpropiónico con la 2-hidrazinopiridina para obtener un producto bruto;
b) disolver el producto bruto en hexano normal y luego enfriar lentamente la solución resultante hasta -20 °C a -10 °C para producir un sólido;
c) filtrar, lavar y secar el sólido resultante para obtener un compuesto de base libre no cristalino;
d) añadir el compuesto de base libre no cristalino a un solvente mixto que contiene acetonitrilo y agua destilada en la misma cantidad, y agitar vigorosamente la mezcla resultante entre 20 °C y 25 °C para producir un cristal; e) filtrar, lavar y secar el cristal resultante para obtener un compuesto de base libre cristalino representado por la fórmula 2;
f) hacer reaccionar el compuesto de base libre cristalino con una solución de ácido clorhídrico-éter isopropílico para producir un hidrocloruro sólido;
g) añadir el hidrocloruro sólido a un solvente mixto que contiene éter de íert-butilo y tolueno en la misma cantidad, y agitar vigorosamente la mezcla resultante a una temperatura de 5 a 10 °C para producir un cristal; y
h) filtrar, lavar y secar el cristal resultante para obtener un compuesto de hidrocloruro cristalino representado por la siguiente fórmula 1.
[Fórmula 2]
[Fórmula 1]
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se da a conocer una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de una enfermedad mediada por especies reactivas del oxígeno (ROS), que contiene el compuesto de hidrocloruro cristalino representado por la fórmula 1 como ingrediente activo.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se da a conocer un método para tratar, prevenir o aliviar una enfermedad mediada por especies reactivas de oxígeno (ROS), en donde el método incluye administrar una cantidad eficaz del compuesto de hidrocloruro cristalino representado por la fórmula 1 a un sujeto necesitado del mismo.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se da a conocer el uso del compuesto de hidrocloruro cristalino representado por la fórmula 1 para la preparación de un fármaco para tratar, prevenir o aliviar una enfermedad mediada por especies reactivas del oxígeno (ROS).
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se da a conocer el compuesto de hidrocloruro cristalino representado por la fórmula 1 que es útil para tratar, prevenir o aliviar una enfermedad mediada por especies reactivas del oxígeno (ROS).
En una realización preferida de la presente invención, la enfermedad mediada por las especies reactivas del oxígeno (ROS) puede ser la osteoporosis.
En una realización preferida de la presente invención, la enfermedad mediada por las especies reactivas del oxígeno (ROS) puede ser al menos una enfermedad renal seleccionada del grupo que consiste en nefropatía diabética, nefropatía hipertensiva, glomerulonefritis, pielonefritis, nefritis intersticial, nefritis lúpica, poliquistosis renal e insuficiencia renal.
En una realización preferida de la presente invención, la enfermedad mediada por las especies reactivas del oxígeno (ROS) puede ser al menos una enfermedad ocular seleccionada del grupo que consiste en retinopatía diabética (RD), edema macular diabético, degeneración macular senil, retinopatía de prematuridad (ROP), vasculopatía coroidea polipoide, retinopatía proliferativa isquémica, retinitis pigmentaria, distrofia de conos, vitreorretinopatía proliferativa (PVR), oclusión de la arteria retiniana, oclusión de la vena retiniana, pterigión, retinitis, queratitis, conjuntivitis, uveítis, neuropatía óptica hereditaria de Leber, desprendimiento de retina, desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina, glaucoma neovascular, neovascularización corneal, neovascularización retiniana, neovascularización coroidea (NVC) e infección vírica.
En una realización preferida de la presente invención, la composición farmacéutica se puede formular en una forma de formulación seleccionada del grupo que consiste en un polvo, un gránulo, un comprimido, una cápsula, una suspensión, una emulsión, un jarabe, un aerosol, una pomada, una crema, un supositorio, un colirio y una inyección.
[Efectos ventajosos]
El compuesto de hidrocloruro cristalino representado por la fórmula 1 dado a conocer por la presente invención es una sustancia nueva que no se ha descrito en la bibliografía y tiene una estabilidad notablemente excelente al calor y a la humedad en comparación con los compuestos de hidrocloruro no cristalinos.
Además, el compuesto de hidrocloruro cristalino dado a conocer por la presente invención tiene una excelente estabilidad en comparación con diversos compuestos de sal de adición de ácido cristalinos preparados por la adición de un ácido distinto del ácido clorhídrico.
Además, el compuesto de hidrocloruro cristalino dado a conocer por la presente invención no solo tiene propiedades físicas ventajosas para la preparación de fármacos, sino que también tiene una excelente estabilidad al calor y a la humedad, y el fármaco así preparado se conserva de forma estable durante más tiempo que la vida útil sin provocar la descomposición del principio activo ni la transición polimórfica.
Por lo tanto, el compuesto de hidrocloruro cristalino dado a conocer por la presente invención es útil como ingrediente activo para la preparación de fármacos para la prevención o el tratamiento de osteoporosis, enfermedades renales y enfermedades oculares. Específicamente, el compuesto de hidrocloruro cristalino se puede usar fácilmente como ingrediente farmacéutico de un fármaco formulado en una preparación oral, una preparación inyectable o un colirio.
[Descripción de los dibujos]
La figura 1 es una imagen en la que se muestra un modelo molecular del 3-fenil-4-propil-1 -(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol;
En la figura 2 se muestra un patrón de difracción de rayos X de muestras en polvo del 3-fenil-4-propil-1 -(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol cristalino (compuesto de base libre cristalino);
La figura 3 es un gráfico de análisis térmico por DSC del compuesto de base libre cristalino;
La figura 4 es un espectro de RMN 1H del compuesto de base libre cristalino;
En la figura 5 se muestra un patrón de difracción de rayos X de muestras en polvo del hidrocloruro de 3-fenil-4-propil-1 -(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol cristalino (el compuesto de hidrocloruro cristalino);
La figura 6 es un gráfico de análisis térmico por DSC del compuesto de hidrocloruro cristalino;
La figura 7 es un espectro de RMN 1H del compuesto de hidrocloruro cristalino; y
En la figura 8 se muestran los patrones de difracción de rayos X de muestras en polvo de varios compuestos de sal
de adición de ácido cristalinos.
[Mejor modo]
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de hidrocloruro cristalino, un método para preparar el compuesto y una composición farmacéutica que contiene el compuesto como ingrediente activo.
El compuesto de hidrocloruro cristalino caracterizado por la presente invención es una sustancia nueva que no ha sido descrita en la bibliografía y tiene propiedades físicas ventajosas para la preparación de fármacos, es estable al calor y la humedad, y asegura una estabilidad suficiente para prevenir la descomposición del ingrediente activo o la transición polimórfica durante el almacenamiento dinámico.
También tiene un punto de fusión que no es constante, se funde lentamente dentro de un amplio margen de temperaturas y se funde completamente a 160 °C o más. Si se tienen en cuenta estos aspectos, compuesto en el que se añade ácido clorhídrico al 3-fenil-4-propil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-ol, una molécula madre, como se muestra en la siguiente fórmula 1.
[Fórmula 1]
Sin embargo, el grupo piridina de la molécula madre, que forma la sal de adición de ácido, es una base relativamente débil y el grupo hidroxi (-OH) en la posición C5 del pirazol puede formar un puente de hidrógeno con el átomo de nitrógeno (N) de la piridina. Por esta razón, la basicidad de la piridina puede ser más débil que en un caso general. Esto puede verse en el modelo molecular de la figura 1. La figura 1 es una imagen que muestra un modelo molecular de una base libre del 3-fenil-4-propil-1-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol que tiene la forma más estable capaz de minimizar la energía mecánica molecular. Se puede ver en la imagen que el grupo hidroxi en la posición C5 del pirazol forma un puente de hidrógeno con el átomo de nitrógeno de la piridina.
Los resultados de los experimentos realizados por los presentes inventores demostraron que el cloruro de hidrógeno (HCl) se separa continuamente del compuesto de hidrocloruro no cristalino preparado mediante un método de preparación convencional. Como resultado, se forma un compuesto representado por la siguiente fórmula 3 como producto de descomposición.
[Fórmula 3]
La base libre del 3-fenil-4-propil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-ol tiene muchas posibilidades de crear el producto de descomposición representado por la fórmula 3 debido a que su punto de fusión es más bajo que el de los compuestos de sal farmacéuticamente aceptables. Además, a medida que aumenta el tiempo de exposición a la humedad o al calor, se pueden producir diversas impurezas, incluido el producto de descomposición de la fórmula 3.
Los requisitos de los compuestos de hidrocloruro cristalinos para las aplicaciones farmacéuticas incluyen lo siguiente. En primer lugar, los compuestos de hidrocloruro cristalinos deben ser físicamente estables para su aplicación en un procedimiento para la síntesis de sales farmacéuticamente aceptables o un procedimiento para la formulación de ingredientes farmacéuticos. En segundo lugar, los compuestos de hidrocloruro cristalinos no deberían pasar fácilmente a la forma cristalina con el tiempo durante el almacenamiento y la distribución. En tercer lugar, los compuestos de hidrocloruro cristalinos deben ser capaces de disminuir al mínimo la formación de impurezas, incluido el compuesto N-O de piridina representado por la fórmula 3 durante el almacenamiento y la distribución.
Por lo tanto, los presentes inventores estudiaron cómo seleccionar un compuesto de sal de adición de ácido capaz de estabilizar dinámicamente aún más una base libre del 3-fenil-4-propil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-ol. Es decir, los presentes inventores prepararon varios compuestos de hidrocloruro cristalinos y varios compuestos de hidrocloruro cristalinos a los que se les añadieron ácidos farmacéuticamente aceptables que tenían mayor acidez que el ácido
clorhídrico (HCl) y que no eran volátiles, y realizaron experimentos para comparar la estabilidad entre los compuestos de sal de adición de ácido preparados. Puede predecirse que, en comparación con los compuestos de hidrocloruro cristalinos a los que se añadió ácido clorhídrico, los compuestos de sal de adición de ácido, a los que se añade un ácido que tiene un valor de pKa mayor que el valor de pKa de la piridina y del ácido clorhídrico, y que no son volátiles, pueden inhibir con eficacia la liberación (desorción) del ácido desde la molécula madre. Sin embargo, los experimentos comparativos de los presentes inventores mostraron resultados inesperados en el sentido de que, entre los diversos compuestos de sal de adición de ácido cristalinos basados en que el 3-fenil-4-propil-1-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol sea la molécula madre, el compuesto de hidrocloruro cristalino es el más estable en las condiciones de almacenamiento del fármaco [véase el ejemplo experimental 2 que aparecerá más adelante].
Por lo tanto, el compuesto de hidrocloruro cristalino dado a conocer por la presente invención, que es un compuesto de hidrocloruro al que se le añade ácido clorhídrico, es el más estable entre varios compuestos de sal de adición de ácido cristalinos. Por lo tanto, el compuesto de hidrocloruro cristalino se puede utilizar como ingrediente activo de un fármaco de modo que el ingrediente activo no se descompone, sino que se mantiene estable incluso cuando se almacena durante un largo período de tiempo de la vida útil.
La presente invención también da a conocer un método para preparar un compuesto de hidrocloruro cristalino. Específicamente, el método para preparar un compuesto de hidrocloruro cristalino según la presente invención incluye: a) hacer reaccionar el éster etílico del ácido 2-propil-3-oxo-3-fenilpropiónico con la 2-hidrazinopiridina para obtener un producto bruto;
b) disolver el producto bruto en hexano normal y luego enfriar lentamente la solución resultante hasta -20 a -10°C para producir un sólido;
c) filtrar, lavar y secar el sólido resultante para obtener un compuesto de base libre no cristalino;
d) añadir el compuesto de base libre no cristalino a un solvente mixto que contiene acetonitrilo y agua destilada en la misma cantidad y agitar vigorosamente la mezcla resultante de 20 a 25 °C para producir un cristal;
e) filtrar, lavar y secar el cristal resultante para obtener un compuesto de base libre cristalino representado por la fórmula 2;
f) hacer reaccionar el compuesto de base libre cristalino con una solución de ácido clorhídrico-éter isopropílico para producir un hidrocloruro sólido;
g) añadir el hidrocloruro sólido a un solvente mixto que contiene éter de te/t-butilo y tolueno en la misma cantidad, y agitar vigorosamente la mezcla resultante a una temperatura de 5 a 10 °C para producir un cristal; y
h) filtrar, lavar y secar el cristal resultante para obtener un compuesto de hidrocloruro cristalino representado por la siguiente fórmula 1.
[Fórmula 2]
[Fórmula 1]
Cada etapa del método de preparación del compuesto de hidrocloruro cristalino según la presente invención se describirá con más detalle.
En la etapa a), se prepara un producto bruto de acuerdo con el método de fabricación descrito en la patente coreana n.° 10-1633957 (Documento de patente 2).
La etapa b) es un procedimiento de solidificación del producto bruto e incluye disolver el producto bruto en hexano
normal y luego enfriar la solución para producir un sólido. En el proceso de disolución del producto bruto, podría necesitarse un ligero calentamiento para la disolución completa y el calentamiento se puede realizar apropiadamente dentro del margen de temperaturas de 50 °C a 60 °C. El enfriamiento se puede realizar adecuadamente dentro del margen de temperaturas de -20 °C a -10 °C. Cuando la temperatura de enfriamiento es excesivamente alta, la velocidad de producción del sólido puede ser lenta y el rendimiento puede ser bajo, y cuando la temperatura de enfriamiento es demasiado baja, es posible que no se produzcan cristales en el procedimiento de cristalización posterior.
En la etapa c), el sólido resultante se filtra, se lava y se seca para obtener un compuesto de base libre no cristalino. El lavado se puede realizar usando, como solvente, hexano normal enfriado de 0 °C a 10 °C. El secado se puede realizar a temperatura ambiente, o se puede realizar mediante secado al vacío entre 30 °C y 40 °C.
La etapa d) es un procedimiento de cristalización del compuesto de base libre no cristalino. Específicamente, el compuesto de base libre no cristalino se agrega a un solvente mixto que contiene acetonitrilo y agua destilada a una proporción en peso de 1:1 y se agita vigorosamente de 20 °C a 25 °C para producir cristales. La relación en peso del acetonitrilo y el agua destilada puede ser una relación en peso de 1:0,5 a 1:2.
La etapa e) es un procedimiento de filtrado de los cristales resultantes, lavado de los cristales con un solvente y secado de los mismos para obtener un compuesto de base libre cristalino. El solvente de lavado usado en la presente memoria es un solvente mixto que contiene acetonitrilo y agua destilada en una relación en peso de 1:1, y el solvente se enfría preferiblemente de 0 a 10 °C. El secado puede llevarse a cabo mediante un método de secado convencional, por ejemplo, liofilización, secado rotatorio por evaporación, secado por aspersión, secado al vacío o secado en lecho fluido, y específicamente, puede llevarse a cabo mediante el secado al vacío. Preferiblemente, el secado puede llevarse a cabo mediante el secado al vacío a una temperatura de 30 °C a 40 °C.
La etapa f) es un procedimiento donde se hace reaccionar el compuesto de base libre cristalino con el ácido clorhídrico para producir una sal sólida por adición de ácido clorhídrico. La reacción de producción del hidrocloruro se lleva a cabo en un solvente de éter isopropílico. El ácido clorhídrico se puede diluir con éter isopropílico para preparar una solución que tenga una concentración de 0,5 a 2 M. La temperatura de reacción se mantiene preferentemente entre -10 °C y 10 °C, más preferentemente entre 0 °C y 5 °C.
La etapa g) es un procedimiento de cristalización del hidrocloruro sólido. Específicamente, el compuesto de hidrocloruro cristalino se agrega a un solvente mixto que contiene éter de ferí-butilo y tolueno a una proporción en peso de 1:1, y se agita vigorosamente de 5 a 10 °C para producir cristales.
La etapa h) es un procedimiento de filtrado, lavado y secado de los cristales resultantes para obtener el compuesto de hidrocloruro cristalino. El solvente de lavado es un solvente mixto que contiene éter de ferí-butilo y tolueno a una proporción en peso de 1:1, y el solvente se enfría preferiblemente de 0 °C a 10 °C. El secado puede llevarse a cabo mediante un método de secado convencional, por ejemplo, liofilización, secado rotatorio por evaporación, secado por aspersión, secado al vacío o secado en lecho fluido y, específicamente, puede llevarse a cabo mediante secado al vacío. Preferiblemente, el secado puede llevarse a cabo mediante secado al vacío a una temperatura de 30 °C a 40 °C.
Además, la presente invención da a conocer una composición farmacéutica que contiene el compuesto de hidrocloruro cristalino como ingrediente activo.
Según los Documentos de patente 1 a 3, un compuesto de hidrocloruro no cristalino es eficaz como ingrediente activo de una composición farmacéutica para tratar una enfermedad mediada por especies reactivas del oxígeno (ROS), en concreto, osteoporosis, enfermedades renales y enfermedades oculares. Por lo tanto, el compuesto de hidrocloruro cristalino dado a conocer por la presente invención también tiene la actividad de inhibir la generación de especies reactivas del oxígeno (ROS) y, por lo tanto, basándose en este mecanismo farmacológico, se puede utilizar una composición farmacéutica que contiene el compuesto de hidrocloruro cristalino como ingrediente activo para el tratamiento o la prevención de la osteoporosis, una enfermedad renal y una enfermedad ocular.
La enfermedad renal puede seleccionarse del grupo que consiste en nefropatía diabética, nefropatía hipertensiva, glomerulonefritis, pielonefritis, nefritis intersticial, nefritis lúpica, poliquistosis renal e insuficiencia renal.
La enfermedad ocular puede seleccionarse del grupo que consiste en retinopatía diabética (RD), edema macular diabético, degeneración macular senil, retinopatía de prematuridad (ROP), vasculopatía coroidea polipoide, retinopatía proliferativa isquémica, retinitis pigmentaria, distrofia de conos, vitreorretinopatía proliferativa (PVR), oclusión de la arteria retiniana, oclusión de la vena retiniana, pterigión, retinitis, queratitis, conjuntivitis, uveítis, neuropatía óptica hereditaria de Leber, desprendimiento de retina, desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina, glaucoma neovascular, neovascularización corneal, neovascularización retiniana, neovascularización coroidea (NVC) e infección vírica.
La composición farmacéutica de la presente invención contiene un compuesto de hidrocloruro cristalino como ingrediente activo. El contenido del ingrediente activo se puede determinar teniendo en cuenta la edad, el peso corporal o similar del paciente, y generalmente puede estar dentro del margen del 0,01 al 10 % en peso basado en la cantidad
total de la composición farmacéutica.
Además, la composición farmacéutica de la presente invención puede incluir aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos, diluyentes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, ajustadores del pH, antioxidantes y ayudantes de disolución dentro del margen que no perjudique el efecto del ingrediente activo. Los ejemplos de aditivos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para formular la composición farmacéutica de la invención incluyen celulosa microcristalina, xilitol, eritritol, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón, goma arábiga, alginato, gelatina, lactosa, dextrosa, sacarosa, hidroxibenzoato de propilo, celulosa, agua, hidroxibenzoato de metilo, estearato de magnesio, talco, sorbitol, manitol, maltitol, fosfato de calcio, silicato de calcio, aceite mineral y similares.
Además, la composición farmacéutica de la presente invención se puede formular en una forma farmacéutica seleccionada del grupo que consiste en un polvo, un gránulo, un comprimido, una cápsula, una suspensión, una emulsión, un jarabe, un aerosol, una pomada, una crema, un supositorio, un colirio y una inyección de acuerdo con los métodos de preparación convencionales. No existe una limitación concreta en cuanto a la forma de formulación en la presente invención.
Además, se puede usar agua para la inyección para la preparación de un colirio o una composición para inyección según la presente invención. Los colirios o las inyecciones que contienen sales farmacéuticamente aceptables pueden contener opcionalmente, sin limitación, agentes isotónicos, tampones, agentes osmóticos y similares, que se usan habitualmente en la técnica.
[Modo de invención]
A continuación, las configuraciones y los efectos de la presente invención se describirán con más detalle con referencia a los ejemplos. Sin embargo, los siguientes ejemplos se dan a conocer únicamente a modo de ilustración y no deben interpretarse como limitantes del alcance de la presente invención.
[EJEMPLOS]
Ejemplo 1: Preparación del compuesto de base libre cristalino
Se inyectaron el éster etílico del ácido 2-propil-3-oxo-3-fenilpropiónico (5,6 g, 51,4 mmol) y la 2-hidrazinopiridina (11,5 g, 49 mmol) en un matraz redondo, y le siguió la agitación en una atmósfera de nitrógeno a 150 °C durante 24 h sin solvente de reacción. Después de que la solución de reacción se enfriara a temperatura ambiente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (30 g; n-hexano/EtOAc = 5/1) y se concentró a presión reducida. Se añadió hexano normal (70 ml) al compuesto sólido resultante y el compuesto sólido se disolvió lentamente por calentamiento y luego se enfrió lentamente a -20 °C durante 1 h. El sólido resultante se filtró a presión reducida y se lavó con hexano normal enfriado hasta 0 a 10 °C. El sólido lavado se añadió a un solvente mixto (100 ml) de acetonitrilo y agua destilada (1:1) y luego se agitó vigorosamente a 25 °C durante 1 h para formar cristales. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron con un solvente mixto de acetonitrilo y agua destilada (1:1), que se había enfriado a 10 °C o menos, y se secaron al vacío a 40 °C durante 12 h para obtener un compuesto de base libre cristalino.
El gráfico de análisis de difracción de rayos X de muestras en polvo (PXRD), el gráfico de análisis térmico por DSC y los espectros de RMN 1H del compuesto de base libre cristalino preparado en el ejemplo 1 se muestran en las figuras 2 a 4, respectivamente.
Ejemplo 2. Preparación del compuesto de hidrocloruro cristalino
El compuesto de base libre cristalino (12,9 g, 46,2 mmol) se inyectó en un matraz redondo y se disolvió en éter isopropílico (300 ml) en una atmósfera de nitrógeno y luego se le añadió una solución de ácido clorhídrico-éter isopropílico a 1 M a una temperatura de 0 a 5 °C durante 10 min. La solución de reacción se agitó de 0 a 5 °C durante 1 h para producir un compuesto sólido. El compuesto sólido resultante se filtró a presión reducida en una atmósfera de nitrógeno y se lavó con éter isopropílico (30 ml), que se había enfriado a 10 °C o menos. El compuesto sólido lavado se añadió al éter de ferf-butilo y tolueno (1:1, 50 ml), seguido de la agitación vigorosa de 5 a 10 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h para formar cristales. Se filtraron los cristales resultantes y se lavaron con un solvente mixto de éter de ferf-butilo y tolueno (1:1), que se había enfriado a 10 °C o menos, y se secaron a 40 °C durante 12 h para obtener un compuesto de hidrocloruro cristalino blanco.
El gráfico de análisis de difracción de rayos X de muestras en polvo (PXRD), el gráfico de análisis térmico por DSC y los espectros de RMN 1H del compuesto de hidrocloruro de base libre cristalino preparado en el ejemplo 2 se muestran en las figuras 5 a 7, respectivamente.
Ejemplo comparativo 1: Preparación del compuesto de base libre no cristalino
Se inyectaron el éster etílico del ácido 2-propil-3-oxo-3-fenilpropiónico (5,6 g, 51,4 mmol) y la 2-hidrazinopiridina (11,5 g, 49 mmol) en un matraz redondo, y le siguió la agitación en una atmósfera de nitrógeno a 150 °C durante 3 días sin solvente de reacción. Después de que la solución de reacción se enfriara a temperatura ambiente, el residuo se concentró a presión reducida, se lavó con hexano y acetato de etilo, y se secó al vacío para obtener un compuesto de
base libre no cristalino.
Ejemplo comparativo 2. Preparación del compuesto de hidrocloruro no cristalino
El compuesto de base libre no cristalino (12,9 g, 46,2 mmol) preparado en el ejemplo comparativo 1 se inyectó en un matraz redondo y se disolvió en éter dietílico (300 ml), y luego se le añadió una solución de ácido clorhídrico-éter dietílico a 2 M de 0 °C a 5 °C durante 10 min. El compuesto sólido resultante se filtró a presión reducida, se lavó con hexano y acetato de etilo, y se secó al vacío para obtener un compuesto de hidrocloruro no cristalino.
Ejemplo comparativo 3. Preparación de diversos compuestos cristalinos por adición de ácidos
Las sales de adición de ácido se prepararon por la adición de varios ácidos al 3-fenil-4-propil-1 -(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol cristalino (base libre cristalina). Los métodos de cristalización incluyen varios métodos conocidos en la bibliografía, por ejemplo, cristalización por reacción, cristalización por enfriamiento, cristalización por extracción y cristalización por evaporación. Los compuestos de sal de adición de ácido cristalinos se prepararon con el uso de aproximadamente 20 tipos de ácidos. Entre ellos, los compuestos de sal de adición de ácido cristalinos preparados mediante la cristalización por evaporación se muestran en la tabla 1 que viene a continuación.
Específicamente, el compuesto de base libre cristalino (12,9 g, 46,2 mmol) se inyectó en un matraz redondo y se le añadió el ácido que se muestra en la tabla 1. Se le añadieron 20 ml de metanol anhidro a cada producto de reacción y el producto de reacción se disolvió completamente calentando a aproximadamente 50 a 60 °C. Se abrió el matraz, se cubrió la entrada de aire del mismo con papel tisú Kimwipes™ para permitir el paso del aire y se envolvió en una banda de goma, y el matraz se almacenó en una campana de humos durante 36 h. En este momento, la temperatura dentro de la campana extractora se mantuvo entre 23 y 26 °C. El sólido resultante se filtró, se lavó con hexano normal (5 ml), que se había enfriado a 10 °C o menos, y luego se secó al vacío para producir una sal de adición de ácido cristalina.
[Tabla 1]
Los resultados del análisis de difracción de rayos X de muestras en polvo realizados con el compuesto de hidrocloruro cristalino preparado en el ejemplo 2 y varios compuestos de sal de adición de ácido cristalinos preparados en el ejemplo comparativo 3 se muestran en la figura 8.
[Ejemplo experimental]
Ejemplo experimental 1. Prueba de higroscopia
Se realizaron experimentos comparativos de la higroscopia con cada compuesto de base libre cristalino (ejemplo 1), con el compuesto de hidrocloruro cristalino (ejemplo 2), con el compuesto de base libre no cristalino (ejemplo comparativo 1), con el compuesto de hidrocloruro no cristalino (ejemplo comparativo 2) y con varios compuestos de adición de ácido cristalinos (ejemplo comparativo 3).
Los compuestos problema se expusieron en una placa de Petri a las condiciones de almacenamiento acelerado a una temperatura de 40 °C y una humedad relativa del 75 % durante 7 días sin sellar. El contenido de agua de cada compuesto problema se midió con un medidor de humedad Karl-Fischer. En la tabla 2 se resume el contenido de agua (%) de cada compuesto problema medido durante el período de almacenamiento.
[Tabla 2]
Los resultados de la tabla 2 muestran que, en el caso del compuesto de base libre y del compuesto de hidrocloruro, el compuesto cristalino tiene un contenido de agua inicial más bajo y también tiene una diferencia significativa en el contenido de agua después de 7 días en las condiciones de almacenamiento acelerado en comparación con el compuesto no cristalino. Por lo tanto, el compuesto de base libre cristalino o el compuesto de hidrocloruro cristalino es considerablemente menos higroscópico y con el tiempo se satura en lugar de tener un mayor contenido de agua y, por lo tanto, es útil como ingrediente farmacéutico para las aplicaciones farmacéuticas. Además, puede observarse que, en comparación con los compuestos de sal de adición de ácido cristalinos al añadirles ácidos distintos del ácido clorhídrico (ejemplo comparativo 3), los compuestos de hidrocloruro cristalinos tienen una higroscopia excelente en comparación con las sales de adición de ácido cristalinas distintas del 1,5-naftalendisulfonato cristalino y del malato cristalino.
Ejemplo experimental 2. Prueba de comparación de la estabilidad
Se realizaron experimentos de comparación de la estabilidad con cada compuesto de base libre cristalino (ejemplo 1), con el compuesto de hidrocloruro cristalino (ejemplo 2), con el compuesto de base libre no cristalino (ejemplo comparativo 1), con el compuesto de hidrocloruro no cristalino (ejemplo comparativo 2) y con varios compuestos de adición de ácido cristalinos (ejemplo comparativo 3).
El compuesto problema se almacenó en una cámara para medir la estabilidad en las condiciones de almacenamiento a largo plazo a una temperatura de 25 °C y una humedad relativa del 60 % durante 6 meses. Para el almacenamiento, cada compuesto problema se colocó en una bolsa doble de polietileno y la bolsa de polietileno se llenó con una bolsita de gel de sílice y luego se colocó en una pequeña caja de papel (tambor de fibra).
En la tabla 3 que viene a continuación se resumen los resultados de la medición de la concentración del producto de degradación de la fórmula 3 y la concentración total de impurezas por análisis mediante HPLC después del almacenamiento en las condiciones de almacenamiento a largo plazo durante 6 meses.
[Condiciones analíticas de la cromatografía líquida (HPLC)]
Columna: 4,6 mm x 250 mm, 5 pm, tamaño del poro de 100 Á
Temperatura de la columna: 35 °C
Detector: Detector UV (246 nm)
Caudal: 1,0 ml/min
Tiempo: 55 min
Condición del gradiente de la fase móvil:
[Tabla 3]
Los resultados de la tabla 3 muestran que, en el caso del compuesto de base libre, en comparación con el compuesto de base libre cristalino (ejemplo 1), el compuesto de base libre no cristalino (ejemplo comparativo 1) tiene una concentración significativamente mayor del producto de descomposición representado por la fórmula 3. Puede verse que, en el caso de la concentración de las impurezas totales medidas después de 6 meses, en comparación con el estado inicial, el contenido del compuesto de base libre no cristalino (ejemplo comparativo 1) aumenta significativamente en comparación con el del compuesto de base libre cristalino (ejemplo 1). Además, en el caso del compuesto de hidrocloruro, el compuesto de hidrocloruro no cristalino (ejemplo comparativo 2) sufre un desprendimiento de ácido clorhídrico (HCl). Como resultado, puede verse que el compuesto de hidrocloruro no cristalino (ejemplo comparativo 2) tiene una concentración significativamente mayor del producto de descomposición representado por la fórmula 3 en comparación con el compuesto de hidrocloruro cristalino (ejemplo 2). Además, se puede ver que el compuesto de hidrocloruro no cristalino (ejemplo comparativo 2) tiene una concentración de impurezas más alta que la del compuesto de hidrocloruro cristalino (ejemplo 2) porque el compuesto de hidrocloruro no cristalino (ejemplo comparativo 2) tiene una estabilidad termodinámica más baja incluso cuando se compara la concentración de la impureza.
Además, cuando se compara con un compuesto de sal de adición de ácido cristalino al que se le añade un ácido distinto del ácido clorhídrico, el compuesto de hidrocloruro cristalino (ejemplo 2) tiene una concentración considerablemente baja del producto de descomposición representado por la fórmula 3 y una concentración de impurezas considerablemente baja en comparación con el compuesto de sal de adición de ácido cristalino (ejemplo comparativo 3). Por lo tanto, el compuesto de hidrocloruro cristalino es el más estable entre los diversos compuestos de sal de adición de ácido cristalinos.
Ejemplo Experimental 3. Evaluación de la transición polimórfica
Para determinar si el fenómeno de transición polimórfica ocurre o no en las condiciones de almacenamiento con el compuesto de base libre cristalino (ejemplo 1) y con el compuesto de hidrocloruro cristalino (ejemplo 2), se evaluaron los resultados del análisis de PXRD en el estado inicial y la posibilidad de la transición polimórfica en el tiempo.
Específicamente, el compuesto problema se almacenó en una bolsa de polietileno en una cámara para medir la estabilidad a una temperatura de 40 °C y una humedad relativa del 75 % durante 4 semanas. Además, se compararon los resultados de los análisis de PXRD y DSC, medidos en el estado inicial y después de 4 semanas. Los resultados de la comparación se resumen en la tabla 4 que viene a continuación.
[Tabla 4]
El compuesto de base libre cristalino (ejemplo 1) y el compuesto de hidrocloruro cristalino (ejemplo 2) se sometieron a PXRD y DSC 4 semanas después del almacenamiento. Los resultados demostraron que no se produjo ninguna transición polimórfica con el trascurso del tiempo. Esto indica que el compuesto de base libre cristalino (ejemplo 1) y el compuesto de hidrocloruro cristalino (ejemplo 2) son compuestos estables.
Ejemplo experimental 4. Análisis de las propiedades físicas
(1) Análisis de difracción de rayos X de muestras en polvo (PXRD)
El análisis de difracción de rayos X de muestras en polvo del compuesto de base libre cristalino y del compuesto de hidrocloruro cristalino preparados en los ejemplos 1 y 2 se realizó usando rayos Cu-Ka en un difractómetro de rayos X de muestras en polvo D8 Advance fabricado por Bruker Corporation. El difractómetro estaba equipado con Dynamic Beam Optimization™ (DBO) y la cantidad de corriente se fijó en 45 kV y 40 mA. Las rendijas de divergencia y dispersión se ajustaron a 1° y la rendija receptora de luz se ajustó a 0,2 mm. Se midió la 20 a 6°/min desde 5 a 35°. Los resultados del análisis de PXRD se muestran en las figuras 2 y 5.
Además, en la tabla 5 que viene a continuación se muestran los resultados del análisis de difracción de rayos X de muestras en polvo, más en particular cuando el ángulo de difracción 20 (20 ± 0,2°) tiene una intensidad relativa del 5 % o más en el caso del compuesto de base libre cristalino y cuando el ángulo de difracción 20 (20 ± 0,2°) tiene una intensidad relativa del 15 % o más en el caso del compuesto de hidrocloruro cristalino.
[Tabla 5]
(2) Análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de temperatura
Los puntos de fusión del compuesto de base libre cristalino y del compuesto de hidrocloruro cristalino preparados en los ejemplos 1 y 2 se midieron mediante el análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de temperatura. Las mediciones de la DSC se realizaron con un DSC N-650 obtenido de SCINCO bajo una corriente de nitrógeno en una bandeja sellada a una velocidad de barrido de 10 °C/min desde 20 °C a 150 °C. Los resultados se muestran en las figuras 3 y 6, respectivamente.
Como puede verse en las figuras 3 y 6, el compuesto de base libre cristalino mostró un pico endotérmico característico a 73,54 ± 3 °C y el compuesto de hidrocloruro cristalino mostró un pico endotérmico característico a 134,25 ± 3 °C. Además, se puede ver que el compuesto de base libre no cristalino preparado en el ejemplo comparativo 1 tiene un punto de fusión que no es constante y se funde completamente a 60 °C o más. El compuesto de hidrocloruro no cristalino preparado en el ejemplo comparativo 2 puede verse que el compuesto cristalino dado a conocer por la presente invención es un compuesto distintivo que tiene unas propiedades fisicoquímicas completamente diferentes de las del compuesto no cristalino.
Los resultados experimentales descritos anteriormente muestran que el compuesto de base libre cristalino representado por la fórmula 2 y el compuesto de hidrocloruro cristalino representado por la fórmula 1 no son higroscópicos, tienen excelente estabilidad y es poco probable que sufran la transición polimórfica con el tiempo y, por lo tanto, están optimizados como ingredientes farmacéuticos en comparación con otras sales de adición de ácido cristalinas y sustancias convencionales.
Se han descrito ciertas configuraciones de la presente invención, y los expertos en la materia apreciarán que la descripción detallada ilustrativa se da a conocer únicamente para describir las realizaciones preferidas y no debe interpretarse como una limitación del alcance de la presente invención.
Por lo tanto, el alcance real de la presente invención está definido por las reivindicaciones adjuntas.
Claims (7)
1. Un hidrocloruro de 3-fenil-4-propil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-ol cristalino representado por la siguiente fórmula 1, que tiene una temperatura endotérmica máxima, medida con un calorímetro diferencial de barrido (DSC), de 134,25 ± 3 °C
[Fórmula 1]
en donde el hidrocloruro de 3-fenil-4-propil-1-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol cristalino tiene ángulos de difracción 20 (20 ± 0,2°) con una intensidad relativa del 15 % o superior, obtenidos mediante el análisis de difracción de rayos X de muestras en polvo, de 7,15, 10,72, 13,36, 15,99, 16,39, 16,71, 17,14, 19,61,21,50, 21,82, 23,46, 24,08, 25,91 y 27,36.
2. Un método para preparar el hidrocloruro de 3-fenil-4-propil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-ol cristalino de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:
a) hacer reaccionar el éster etílico del ácido 2-propil-3-oxo-3-fenilpropiónico con la 2-hidrazinopiridina para obtener un producto bruto;
b) disolver el producto bruto en hexano normal y luego enfriar lentamente la solución resultante de -20 a -10°C para producir un sólido;
c) filtrar, lavar y secar el sólido resultante para obtener un compuesto de base libre no cristalino;
d) añadir el compuesto de base libre no cristalino a un solvente mixto que contiene acetonitrilo y agua destilada en la misma cantidad y agitar vigorosamente la mezcla resultante de 20 a 25 °C para producir un cristal;
e) filtrar, lavar y secar el cristal resultante para obtener un compuesto de base libre cristalino representado por la fórmula 2;
f) hacer reaccionar el compuesto de base libre cristalino con una solución de ácido clorhídrico-éter isopropílico para producir un hidrocloruro sólido;
g) añadir el hidrocloruro sólido a un solvente mixto que contiene éter de tert-butilo y tolueno en la misma cantidad y agitar vigorosamente la mezcla resultante a una temperatura de 5 a 10 °C para producir un cristal; y
h) filtrar, lavar y secar el cristal resultante para obtener un compuesto de hidrocloruro cristalino representado por la fórmula 1 que viene a continuación.
[Fórmula 2]
3. Una composición farmacéutica para uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad mediada por especies reactivas del oxígeno (ROS), que comprende el hidrocloruro de 3-fenil-4-propil-1-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol cristalino según la reivindicación 1 como ingrediente activo.
4. La composición farmacéutica para uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad mediada por especies reactivas del oxígeno (ROS) según la reivindicación 3, en la que la enfermedad mediada por las especies reactivas del oxígeno (ROS) es la osteoporosis.
5. La composición farmacéutica para uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad mediada por especies reactivas del oxígeno (ROS) de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la enfermedad mediada por las especies reactivas del oxígeno (ROS) comprende al menos una enfermedad renal seleccionada del grupo que consiste en nefropatía diabética, nefropatía hipertensiva, glomerulonefritis, pielonefritis, nefritis intersticial, nefritis lúpica, poliquistosis renal e insuficiencia renal.
6. La composición farmacéutica para uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad mediada por especies reactivas del oxígeno (ROS) de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la enfermedad mediada por las especies reactivas del oxígeno (ROS) comprende al menos una enfermedad ocular seleccionada del grupo que consiste en retinopatía diabética (RD), edema macular diabético, degeneración macular senil, retinopatía de prematuridad (ROP), vasculopatía coroidea polipoide, retinopatía proliferativa isquémica, retinitis pigmentaria, distrofia de conos, vitreorretinopatía proliferativa (PVR), oclusión de la arteria retiniana, oclusión de la vena retiniana, pterigión, retinitis, queratitis, conjuntivitis, uveítis, neuropatía óptica hereditaria de Leber, desprendimiento de retina, desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina, glaucoma neovascular, neovascularización corneal, neovascularización retiniana, neovascularización coroidea (NVC) e infección vírica.
7. La composición farmacéutica para uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad mediada por especies reactivas del oxígeno (ROS) según la reivindicación 3, en la que la composición farmacéutica se formula en una forma farmacéutica seleccionada del grupo que consiste en un polvo, un gránulo, un comprimido, una cápsula, una suspensión, una emulsión, un jarabe, un aerosol, una pomada, una crema, un supositorio, un colirio y una inyección.
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