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ES2924371T3 - Compuestos tricíclicos y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa - Google Patents

Compuestos tricíclicos y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa Download PDF

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ES2924371T3
ES2924371T3 ES20193125T ES20193125T ES2924371T3 ES 2924371 T3 ES2924371 T3 ES 2924371T3 ES 20193125 T ES20193125 T ES 20193125T ES 20193125 T ES20193125 T ES 20193125T ES 2924371 T3 ES2924371 T3 ES 2924371T3
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ES20193125T
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Thomas Allen Chappie
Ramalakshmi Yegna Chandrasekaran
Christopher John Helal
Erik Alphie Lachapelle
Nandini Chaturbhai Patel
Simone Sciabola
Patrick Robert Verhoest
Travis T Wager
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Pfizer Corp SRL
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Corp SRL
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Abstract

La presente invención está dirigida a compuestos de fórmula I: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que los sustituyentes A, R 1 , R 2 , R ^{3a} , R ^{3b} , R ^{4a} , R< 4b> yn son como se definen aquí. Las invenciones también se refieren a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos de tratamiento que usan los compuestos y métodos para preparar los compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos tricíclicos y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos tricíclicos de fórmula I, que son inhibidores de las isoenzimas PDE4, especialmente con afinidad de unión para las isoformas PDE4A, PDE4B y PDE4C y a estos componentes para su uso en métodos para tratar enfermedades o trastornos del sistema nervioso central (CNS), metabólicos, autoinmunitarios e inflamatorios.
Antecedentes de la invención
Las fosfodiesterasas (PDE) son una clase de enzimas intracelulares que escinden el enlace fosfodiéster en las moléculas de segundo mensajero adenosina 3',5'-monofosfato cíclico (AMPc) y guanosina 3',5'-monofosfato cíclico (GMPc). Los nucleótidos cíclicos AMPc y GMPc sirven como mensajeros secundarios en diversas rutas celulares.
El AMPc funciona como un segundo mensajero regulando muchos procesos intracelulares del organismo. Un ejemplo es en las neuronas del sistema nervioso central, donde la activación de quinasas dependientes de AMPc y la posterior fosforilación de proteínas están implicadas en la regulación aguda de la transmisión sináptica, así como en la diferenciación y la supervivencia neuronal. La complejidad de la señalización de nucleótidos cíclicos está indicada por la diversidad molecular de las enzimas implicadas en la síntesis y degradación del AMPc. Existen al menos diez familias de adenilil ciclasas y once familias de fosfodiesterasas. Adicionalmente, se sabe que diferentes tipos de neuronas expresan múltiples isozimas de cada una de estas clases y hay buena evidencia de la compartimentalización y especificidad de función de las diferentes isozimas dentro de una neurona dada.
Un mecanismo principal para regular la señalización de nucleótidos cíclicos es a través del catabolismo de nucleótidos cíclicos catalizado por fosfodiesterasa. Las once familias conocidas de PDE están codificadas por 21 genes diferentes; cada gen normalmente produce múltiples variantes de corte y empalme que contribuyen aún más a la diversidad de las isozimas. Las familias de PDE se distinguen funcionalmente basándose en la especificidad del sustrato de nucleótido cíclico, el mecanismo o mecanismos de regulación y la sensibilidad a los inhibidores. Adicionalmente, las PDE se expresan de forma diferencial a lo largo de todo el organismo, incluyendo en el sistema nervioso central. Como resultado de estas actividades y localizaciones enzimáticas distintas, diferentes isozimas de PDE pueden cumplir distintas funciones fisiológicas. Adicionalmente, los compuestos que pueden inhibir selectivamente diferentes isozimas PDE pueden ofrecer efectos terapéuticos particulares, menos efectos secundarios, o ambos (Deninno, M., Future Directions in Phosphodiesterase Drug Discovery. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2012, 22, 6794-6800).
La presente invención se refiere a compuestos que tienen una afinidad de unión por la cuarta familia de PDE (es decir, PDE4A, PDE4B, PDE4C y PDE4D) y, en particular, una afinidad de unión por las isoformas PDE4A, PDE4B y PDE4C.
Las isozimas PDE4 llevan a cabo la degradación selectiva hidrolítica de alta afinidad del segundo mensajero adenosina 3',5'-monofosfato cíclico (los efectos farmacológicos beneficiosos mediados por AMPc que resultan de esa inhibición se han demostrado en diversos modelos de enfermedad. Se han descubierto muchos otros inhibidores de PDE4 en los últimos años. Por ejemplo, Roflumilast (Daliresp®), comercializado por Forest Pharmaceuticals, Inc., está aprobado para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave para disminuir el número de brotes o prevenir exacerbaciones de los síntomas de la EPOC. Apremilast (Otezla®) se ha aprobado por la Food and Drug Administration de EE.UU. para el tratamiento de adultos con artritis psoriásica activa.
Aunque se ha demostrado la actividad farmacológica beneficiosa de los inhibidores de PDE4, un efecto secundario común de estos tratamientos ha sido la inducción de síntomas gastrointestinales tales como náuseas, emesis y diarrea, que se hipotetiza que están asociados a la inhibición de la isoforma PDE4D. Se han realizado intentos para desarrollar compuestos con afinidad por la isoforma PDE4B sobre la isoforma PDE4D (véanse: Donnell, A. F. et al., Identification of pyridazino[4,5- b]indolizines as selective PDE4B inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2010, 20, 2163­ 7; y Naganuma, K. et al., Discovery of selective PDE4B inhibitors. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2009, 19, 3174-6). Sin embargo, sigue siendo necesario desarrollar inhibidores selectivos de PDE4, especialmente aquellos que tienen afinidad por las isoformas PDE4A, PDE4B y PDE4C. En particular, se anticipa que los compuestos con afinidad de unión mejorada por las isoformas PDE4A y PDE4B sobre la isoforma PDE4D sean útiles en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos del sistema nervioso central (SNC). El descubrimiento de compuestos seleccionados de la presente invención aborda esta necesidad continua y proporciona terapias adicionales para el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos del sistema nervioso central (SNC), así como enfermedades o trastornos metabólicos, autoinmunitarios e inflamatorios.
El tratamiento con los inhibidores de PDE4 de la presente invención también puede llevar a una disminución de los efectos secundarios gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, emesis y diarrea) que se cree que están asociados a la inhibición de la isoforma PDE4D (Robichaud, A. et al., Deletion of Phosphodiesterase 4D in Mice Shortens a2-Adrenoreceptor-Mediated Anesthesia, A Behavioral Correlate of Emesis. Journal of Clinical Investigation 2002, 110, 1045-1052).
El documento WO 2005/105213 A2 describe derivados de indol y azaindol con acción antitumoral.
El documento US 4.022.778 A1 describe 10-aril-1,2,3,4-tetrahidropirazino(1,2-a)indol y derivados e intermedios para su preparación. Los productos tienen actividad anticonvulsiva y depresora del sistema nervioso central.
El documento DE 2 144272 A1 describe métodos de preparación de 2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepinas.
El documento DE 2017857 A1 describe 2-(dioxopiperazino)-benzoilpiridina y métodos para su preparación.
El documento US 3.702.321 A1 describe un proceso para preparar derivados de benzodiazepina. Un derivado de la 2.3- dihidro-1H-1,4-benzodiazepina que es útil como tranquilizante, hipnótico, relajante muscular y anticonvulsivo. S. Inaba et al., Chemical and Pharmaceutical Bulletin, vol. 20, n.° 8, 1972, páginas 1628-1636, describe una ruta de síntesis para la preparación de 2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepinas.
S. Inaba et al., Chemical and Pharmaceutical Bulletin, vol. 19, n.° 2, 1971, páginas 263-272, describe una síntesis de 1.4- benzodiazepin-2-onas sustituidas con 1 -(2-dietilaminoetil) mediante agrandamiento del anillo de los correspondientes derivados de 2-aminometilindol.
Y.-A. Cheng y col., Angewandte Chemie International Edition, vol. 54, 2015, páginas 12102-12106 describe una bromolactamización enantioselectiva catalizada por carbamato.
El documento WO 2009/094528 A1 describe compuestos tricíclicos como moduladores de la síntesis de TNF-a y como inhibidores de PDE4.
El documento EP 1285 922 A1 describe 1 -alquil o 1-cicloalquiltriazolo[4,3-a]quinazolin-5-onas que son útiles para la preparación de medicamentos para tratar dolencias que caen dentro del dominio de un tratamiento con un inhibidor de la fosfodiesterasa-4 (PDE4). Estos medicamentos son útiles en particular como agentes antiinflamatorios, agentes antialérgicos, broncodilatadores, agentes antiasmáticos o inhibidores de TNFa.
El documento WO 03/045951 A1 describe derivados de triazolo[4,3-a]pirido[2,3-d]pirimidin-5-ona, composiciones que los contienen, método de preparación y uso de los mismos.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000003_0001
Fórmula I
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
el anillo A es un anillo heteroarilo condensado (5 a 6 miembros) que contiene nitrógeno y, cuando sea químicamente permisible, A está opcionalmente sustituido con uno a tres R8;
R1 es piridinilo, pirimidinilo, fenilo o naftilo y, cuando sea químicamente permisible, R1 está opcionalmente sustituido con uno a tres R9;
R2 es un cicloalquilo (C3-C8) que se selecciona entre el grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclooctilo, opcionalmente sustituido con uno a tres R8*;
R3a y R4a son hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido; cuando están presentes, R3b y R4b son hidrógeno;
cada vez que aparece cada uno de R5 y R6, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6);
R7 es alquilo (C1-C6);
cuando está presente, R8, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, N(R5)(R6), alquiltio (C1-C6) opcionalmente sustituido, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido y alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido;
cuando está presente, R8* cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, alquiltio (C1-C6) opcionalmente sustituido, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido y alcoxi (C1-C6) cuando está presente,
cuando está presente, R9, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, alquiltio (C1-C6) opcionalmente sustituido, alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido, -N(R5)(R6), -(SO2)R7 y -S(=O2)N(R5)(R6); ------está ausente (formando un enlace sencillo) o un enlace (formando a doble enlace) y
n es un número entero seleccionado entre 0 o 1, con la condición de que cuando------está presente para formar un doble enlace, entonces n es 0 y cuando------está ausente para formar un enlace sencillo n es 1.
Los compuestos de la invención incluyen los ejemplos 1-97 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, tal como se describe en el presente documento.
Los compuestos de fórmula I son inhibidores de las isoformas PDE4A, PDE4B y/o PDE4C.
Los compuestos de fórmula I son útiles tratar o prevenir enfermedades y/o trastornos del sistema nervioso central (CNS), dolor, traumatismos, cardiológicos, trombóticos, metabólicos, enfermedades o trastornos autoinmunitarios e inflamatorios y trastornos asociados con una actividad endotelial mejorada/función de barrera endotelial deteriorada.
La presente invención también se dirige al uso de los compuestos descritos en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una afección susceptible a la modulación de las familias de genes PDE4A, PDE4B y PDE4C (es decir, enzimas PDE4B).
La presente invención también se dirige a formulaciones farmacéuticamente aceptables que contienen una premezcla de uno o más compuestos de la presente invención y al menos un excipiente formulado en una forma de dosificación farmacéutica. Los ejemplos de dichas formas farmacéuticas incluyen comprimidos, cápsulas, supositorios, geles, cremas, pomadas, lociones, soluciones/suspensiones para inyección (por ejemplo, depósito), aerosoles para inhalación y soluciones/suspensiones para ingestión oral.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000004_0001
Fórmula I
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A es un anillo heteroarilo condensado (5 a 6 miembros) que contiene nitrógeno y, cuando sea químicamente permisible, A está opcionalmente sustituido con uno a tres R8;
R1 es piridinilo, pirimidinilo, fenilo o naftilo y, cuando sea químicamente permisible, R1 está opcionalmente sustituido con uno a tres R9;
R2 es un cicloalquilo (C3-C8) que se selecciona entre el grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclooctilo, opcionalmente sustituido con uno a tres R8*;
R3a y R4a son hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido; cuando están presentes, R3b y R4b son hidrógeno;
R5 y R6 cada vez que aparecen, se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6);
R7 es alquilo (C1-C6);
cuando está presente, R8 cada vez que aparece, se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, N(R5)(R6), alquiltio (C1-C6) opcionalmente sustituido, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido y alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido;
cuando está presente, R8* cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, alquiltio (C1-C6) opcionalmente sustituido, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido y alcoxi (C1-C6) cuando está presente,
R9 cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, alquiltio (C1-C6) opcionalmente sustituido, alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido, -N(R5)(R6), -(SO2)R7 y -S(=O2)N(R5)(R6);
------está ausente (formando un enlace simple) o un enlace (formando un doble enlace); y n es un número entero seleccionado entre 0 y 1, siempre que cuando------esté presente para formar un doble enlace, entonces n sea 0, y cuando------esté ausente para formar un enlace sencillo, n sea 1.
En una realización preferida, el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2, 5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y pirazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres R8.
En una realización preferida, cada R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6), en el que el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, -C(=O)-R5 y -N(R5)(R6).
En una realización preferida, R1 es fenilo, piridinilo o pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres R9 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido , alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido, -N(R5)(R6), -(SO2)R7 y -S(=O2)N(R5)(R6), en donde R5 y R6 en cada aparición son cada uno independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) y R7 es un alquilo (C1-C6).
En una realización preferida, cada R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6), en donde el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, -C(=O)-R5 y -N(R5)(R6).
En una realización preferida, R9 se selecciona entre el grupo que consiste en:
i) un alquilo (C1-C6) seleccionado entre metilo, etilo o propilo, y el metilo, etilo y propilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de flúor;
ii) un alcoxi (C1-C6) seleccionado entre metoxi, etoxi o propoxi y el metoxi, etoxi y propoxi están opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de flúor; y
iii) ciano.
En una realización preferida, R2 es un cicloalquilo (C3-C8) seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilo o ciclooctilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres R8 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6), en donde el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, -C(=O)-R5 y -N(R5)(R6).
En una realización preferida, R2 es ciclopropilo.
La invención proporciona además un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la invención, o los compuestos específicos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la invención, o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para usar en el tratamiento de un paciente que sufre de una enfermedad o afección mediada por la isoforma PDE4B, que comprende administrar a dicho paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención, en donde dicha enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en esquizofrenia, depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, inflamación, ictus, asma, enfermedad vascular cerebral y conjuntivitis alérgica, psicosis puerperal y otras psicosis no orgánicas y no especificadas, artritis psoriásica, autoinmune e inflamado enfermedades graves, lesión cerebral traumática y trastornos del comportamiento debidos a la dependencia y el abuso de drogas.
La invención proporciona además un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de un sujeto que padece una enfermedad o afección mediada por la isoforma PDE4B, en donde dicha enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en psicosis, artritis psoriásica, enfermedades autoinmunes e inflamatorias, lesión cerebral traumática y trastornos del comportamiento debidos a la dependencia y el abuso de drogas.
Los encabezados de este documento se utilizan únicamente para acelerar su revisión por el lector. No deben interpretarse como limitantes de la invención o de las reivindicaciones de ninguna manera.
Definiciones e ilustraciones
Como se usa en la presente solicitud, incluidas las reivindicaciones, los siguientes términos tienen los significados definidos más adelante, a menos que se indique específicamente de otra manera. El plural y el singular deben tratarse como intercambiables, en vez de la indicación de número:
Como se usa en el presente documento, la expresión "de n miembros”, donde n es un número entero, habitualmente describe el número de átomos que forman el anillo en un resto en el que el número de átomos que forman el anillo es n. Por ejemplo, piridina es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros y tiazol es un ejemplo de un grupo heteroarilo de 5 miembros.
En diversos lugares en la presente memoria descriptiva, se divulgan sustituyentes de compuestos de la invención en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que la invención incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de tales grupos e intervalos. Por ejemplo, el término "alquilo(Ci-C6)'' está destinado específicamente a incluir alquilo Ci (metilo), alquilo C2 (etilo), alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 y alquilo C6. Para otro ejemplo, el término "un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros" está destinado específicamente a incluir cualquier grupo heteroarilo de 5, 6 , 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 y 14 miembros.
El término "alquilo (C1-C6)", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, de cadena lineal o ramificada, saturado, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo.
La expresión "alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido'', como se usa en el presente documento, se refiere a un alquilo (C1-C6) como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, alquiltio (C1-C6), nitro, -C(=O)-R5 y -N(R5)(R6), en que cada uno de R5 y R6 es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6). Por ejemplo, un resto alquilo (C-i-Ca) puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno para formar un "haloalquilo ((Ci­ Ca)". Los ejemplos representativos de un haloalquilo (C1-C6) incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, difluorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y 2-cloro-3-fluoropentilo.
La expresión "alquenilo (C2-Ca)" se refiere a un hidrocarburo alifático que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono, que incluye grupos de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, 2-metil-1-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo y similares. Cuando los compuestos de la invención contienen un grupo alquenilo C2-Ca, el compuesto puede existir como la forma pura E (entgegen), la forma pura Z (zusammen) o cualquier mezcla de las mismas.
El término "alquenilo (C2-Ca) opcionalmente sustituido'' se refiere a un alquenilo (C2-Ca) como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, -alquiltio (C1-Ca), nitro, -C(=O)-R5y -N(R5)(Ra), en los que cada uno de R5 y Ra es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-Ca).
El término "alquinilo (C2-Ca)" se refiere a un hidrocarburo alifático que tiene de dos a seis átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono, incluyendo cadenas lineales y cadenas ramificadas que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
El término "alquinilo (C2-Ca) opcionalmente sustituido" se refiere a un alquinilo (C2-Ca) como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, alquiltio (C1-Ca), nitro, -C(=O)-R5y -N(R5)(Ra), en los que cada uno de R5 y Ra es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-Ca).
El término "alcoxi (C1-Ca)'', como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo (C1-Ca), como se ha definido anteriormente, unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de un alcoxi (C1-Ca) incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
La expresión "alcoxi (C1-Ca) opcionalmente sustituido'', como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi (C1-Ca), como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, alquiltio (C1-Ca), nitro, -C(=O)-R5 y -N(R5)(Ra), en los que cada uno de R5 y Ra es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-Ca). Por ejemplo, un "alcoxi (C1-Ca)" se puede sustituir con uno o más átomos de halógeno para formar un "haloalcoxi (C1-Ca)". Los ejemplos representativos de un haloalcoxi (C1-Ca) incluyen, pero no se limitan a, fluorometoxi, difluorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi y pentafluoroetoxi.
El término "alquiltio (C1-Ca)", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo (C1-Ca), como se ha definido anteriormente, unido al resto molecular precursor a través de un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de un alquiltio (C1-Ca) incluyen, pero no se limitan a, tiometilo, tioetilo, tiopropilo y similares.
El término "alquiltio (C1-Ca) opcionalmente sustituido", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquiltio (C1-Ca), como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, alquiltio (C1-Ca), nitro, -C(=O)-R5 y -N(R5)(Ra), en los que cada uno de R5 y Ra es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-Ca).
Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo (C3-C8)'' se refiere a un sustituyente carbocíclico obtenido eliminando hidrógeno de una molécula carbocíclica saturada en la que el armazón cíclico tiene de 3 a 8 carbonos. Un "cicloalquilo (C3-Ca)'' se refiere a un sustituyente carbocíclico obtenido eliminando hidrógeno de una molécula carbocíclica saturada que tiene de 3 a a átomos de carbono. Un "cicloalquilo' puede ser un anillo monocíclico, ejemplos del cual incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. También se incluyen en la definición de cicloalquilo, cicloalquilos insaturados no aromáticos tales como, pero sin limitarse a, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, ciclopentenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Como alternativa, un cicloalquilo puede contener más de un anillo tal como un "bicicloalquilo (C4-C8)''. La expresión "bicicloalquilo (C4-C8)'' se refiere a un sistema de anillo bicíclico que contiene de 4 a 8 átomos de carbono. El bicicloalquilo puede estar condensado, tal como biciclo[1.1.0]butanilo, biciclo[2.1.0]pentanilo, biciclo[2.2.0]hexanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[3.2.0]heptanilo y biciclo[3.3.0]-octanilo. El término "bicicloalquilo" también incluye sistemas bicicloalquilo puenteados tales como, pero sin limitarse a, biciclo[2.2.1]heptanilo y biciclo[1.1.1]pentanilo.
El término "cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido" se refiere a un cicloalquilo (C3-C8), como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, -C(=O)-R5 y -N(R5)(Ra), en los que cada uno de R5 y Ra es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-Ca).
Un "heterocicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un cicloalquilo como se ha definido anteriormente, en el que al menos uno de los átomos de carbono en el anillo está reemplazado con un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre. La expresión "heterocicloalquilo (de 4 a 6 miembros)'' significa que el sustituyente heterocicloalquilo contiene un total de 4 a 6 átomos en el anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomo. La expresión "heterocicloalquilo (de 4 a 8 miembros)'' significa que el sustituyente heterocicloalquilo contiene un total de 4 a 8 átomos en el anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomo. Un ''heterocicloalquilo (de 4 a 10 miembros)'' significa que el sustituyente heterocicloalquilo contiene un total de 4 a 10 átomos en el anillo. Un "heterocicloalquilo (de 6 miembros)'' significa que el sustituyente heterocicloalquilo contiene un total de 6 átomos en el anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomo. Un "heterocicloalquilo que contiene oxígeno (de 4 a 8 miembros)" significa que el sustituyente heterocicloalquilo contiene un total de 4 a 8 átomos en el anillo siendo al menos uno de los cuales un átomo de oxígeno. Un "heterocicloalquilo que contiene oxígeno (de 4 a 6 miembros)" significa que el sustituyente heterocicloalquilo contiene un total de 4 a 6 átomos en el anillo siendo al menos uno de los cuales un átomo de oxígeno. Un "heterocicloalquilo (de 5 miembros)'' significa que el sustituyente heterocicloalquilo contiene un total de 5 átomos en el anillo siendo al menos uno de los cuales un heteroátomo. Un heterocicloalquilo puede ser un anillo sencillo con hasta 10 miembros totales. Como alternativa, un heterocicloalquilo, como se ha definido anteriormente, puede comprender 2 o 3 anillos condensados juntos, en el que al menos uno de dichos anillos contiene un heteroátomo como un átomo en el anillo (es decir, nitrógeno, oxígeno o azufre). El sustituyente heterocicloalquilo puede estar unido al núcleo de los compuestos de la presente invención mediante un átomo de nitrógeno que tiene la valencia apropiada o mediante cualquier átomo de carbono del anillo. El resto heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes en un átomo de nitrógeno que tiene la valencia apropiada o en cualquier átomo de carbono disponible.
También están incluidos en la definición de "heterocicloalquilo'', heterocicloalquilos que están condensados a un anillo fenilo o un anillo naftilo o a un anillo heteroarilo tales como, pero sin limitarse a, un anillo piridinilo o un anillo pirimidinilo.
Los ejemplos de anillos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, dihidrofuranilo, dihidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotriazinilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidrooxazinilo, tetrahidropirimidinilo, octahidrobenzofuranilo, octahidrobenzoimidazolilo, octahidrobenzotiazolilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiazinilo, tetrahidrotiadiazinilo, tetrahidro-oxazolilo, morfolinilo, oxetanilo, dioxetanilo, dioxolanilo, dioxanilo, oxapanilo, dioxapanilo, oxacanilo, dioxacanilo, tetrahidrodiazinilo, oxazinilo, oxatiazinilo, quinuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, dihidrobenzodioxinilo, benzodioxolilo, benzoxazinilo, indolinilo, dihidrobenzofuranilo, tetrahidroquinolilo, isocromilo, dihidro-1H-isoindolilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptanonilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo y similares. Otros ejemplos de anillos heterocicloalquilo incluyen tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, 1,4-oxazepan-1-ilo, isotiazolidinilo, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tiazinan-3-ilo, 1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, 1,4-oxazin-4-ilo, oxazolidinonilo, 2-oxo-piperidinilo (por ejemplo, 2-oxo-piperidin-1-ilo) y similares.
La expresión "heterocicloalquilo opcionalmente sustituido'' [por ejemplo, heterocicloalquilo (de 4 a 10 miembros) opcionalmente sustituido] se refiere a un heterocicloalquilo, como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, alquiltio (C1-C6), nitro, -C(=O)-R5 y N(R5)(R6), en los que cada uno de R5 y R6 es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6).
"Arilo (C6-C10)" se refiere un grupo aromático monocíclico o policíclico de anillo condensado, completamente de carbono, que tiene un sistema de electrones pi conjugado que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo o naftilo.
El término "arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido'' se refiere a un arilo (C6-C10), como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, alquiltio (C1-C6), nitro, -C(=O)-R5 y -N(R5)(R6), en los que cada uno de R5 y R6 es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6).
Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo'' se refiere a grupos heterocíclicos aromáticos, monocíclicos o policíclicos de anillo condensado, con uno o más heteroátomos miembros del anillo (átomos que forman el anillo), cada uno seleccionado independientemente entre oxígeno (O), azufre (S) y nitrógeno (N), al menos en un anillo. Un anillo "heteroarilo (de 5 a 14 miembros)'' se refiere a un anillo heteroarilo que tiene de 5 a 14 átomos en el anillo, en el que al menos uno de los átomos en el anillo es un heteroátomo (es decir, oxígeno, nitrógeno o azufre), estando los átomos en el anillo restantes independientemente seleccionados entre grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre. Un anillo "heteroarilo (de 5 a 10 miembros)'' se refiere a un anillo heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el que al menos uno de los átomos en el anillo es un heteroátomo (es decir, oxígeno, nitrógeno o azufre), estando los átomos en el anillo restantes independientemente seleccionados entre grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre. Un anillo "heteroarilo (de 5 a 8 miembros)'' se refiere a un anillo heteroarilo que tiene de 5 a 8 átomos en el anillo, en el que al menos uno de los átomos en el anillo es un heteroátomo (es decir, oxígeno, nitrógeno o azufre), estando los átomos en el anillo restantes independientemente seleccionados entre grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre. Un anillo "heteroarilo que contiene nitrógeno (de 5 a 8 miembros)'' se refiere a un anillo heteroarilo que tiene de 5 a 8 átomos en el anillo en el que al menos uno de los átomos en el anillo es nitrógeno, estando los átomos en el anillo restantes independientemente seleccionados entre grupo que consiste en carbono, oxígeno, azufre y nitrógeno. Un "heteroarilo (de 5 a 6 miembros)'' se refiere a un anillo heteroarilo que tiene de 5 a 6 átomos en el anillo en el que al menos uno de los átomos en el anillo es un heteroátomo (es decir, oxígeno, nitrógeno o azufre), estando los átomos en el anillo restantes independientemente seleccionados entre grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre. Un "heteroarilo que contiene nitrógeno (de 5 a 6 miembros)" se refiere a un anillo heteroarilo que tiene de 5 a 6 átomos en el anillo en el que al menos uno de los átomos en el anillo es nitrógeno, estando los átomos en el anillo restantes independientemente seleccionados entre grupo que consiste en carbono, oxígeno, azufre y nitrógeno. Un "heteroarilo que contiene nitrógeno (6 miembros)" se refiere a un anillo heteroarilo que tiene 6 átomos en el anillo en el que al menos uno de los átomos en el anillo es nitrógeno, estando los átomos en el anillo restantes independientemente seleccionados entre grupo que consiste en carbono, oxígeno, azufre y nitrógeno. Un "heteroarilo que contiene nitrógeno (5 miembros)" se refiere a un anillo heteroarilo que tiene 5 átomos en el anillo en el que al menos uno de los átomos en el anillo es nitrógeno, estando los átomos en el anillo restantes independientemente seleccionados entre grupo que consiste en carbono, oxígeno, azufre y nitrógeno. Un heteroarilo puede ser un único anillo o 2 o 3 anillos condensados. Los ejemplos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, sustituyentes de anillo de 6 miembros tales como piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo; heteroarilos de 5 miembros tales como triazolilo, imidazolilo, furanilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-, 1,2,4­ , 1,2,5- o 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo y pirazolilo; sustituyentes de anillo condensado de 6/5 miembros tales como indolilo, indazolilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, isobenzotiofuranilo, benzotiofuranilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, furanopiridinilo, purinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, tienopiridinilo, triazolopirimidinilo, triazolopiridinilo (por ejemplo, 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilo) y antranililo; y sustituyentes de anillo condensado de 6/6 miembros tales como quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, oxocromanilo y 1,4-benzoxazinilo.
Los heteroarilos que contienen nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1.2.3- , 1,2,4-, 1,2,5- o 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, furanopiridinilo, purinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, tienopiridinilo, triazolopirimidinilo, triazolopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo y quinazolinilo. Los heteroarilos que contienen nitrógeno de 5 miembros incluyen, pero no se limitan a, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1.2.3- , 1,2,4-, 1,2,5- o 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y pirazolilo. Los heteroarilos que contienen nitrógeno de 6 miembros, incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo.
Debe entenderse que el heteroarilo puede estar opcionalmente condensado con un grupo cicloalquilo o con un grupo heterocicloalquilo, como se define en el presente documento.
El sustituyente heteroarilo puede estar unido al núcleo de los compuestos de la presente invención mediante un átomo de nitrógeno que tiene la valencia apropiada o mediante un átomo de carbono del anillo o al nitrógeno del resto amida en el núcleo. El resto heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes en un átomo de nitrógeno que tiene la valencia apropiada o en cualquier átomo de carbono disponible.
Las expresiones "heteroarilo (de 5 a 14 miembros) opcionalmente sustituido'', "heteroarilo (de 5 a 8 miembros) opcionalmente sustituido" "heteroarilo (de 5 a 6 miembros) opcionalmente sustituido" y "heteroarilo que contiene nitrógeno (de 5 a 6 miembros) opcionalmente sustituido" se refiere a un heteroarilo (de 5 a 14 miembros), un heteroarilo (de 5 a 8 miembros), un heteroarilo (de 5 a 6 miembros ) y un heteroarilo que contiene nitrógeno (de 5 a 6 miembros), como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados, cuando sea químicamente permisible, por un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, alquiltio (C1-C6), nitro, -C(=O)-R5 y -N(R5)(R6), en los que cada uno de R5 y R6 es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido. El sustituyente puede estar unido al resto heteroarilo en cualquier átomo de carbono disponible o a un heteroátomo cuando el heteroátomo es nitrógeno que tiene la valencia adecuada.
"Halo" o "halógeno", como se usa en el presente documento, se refiere a un átomo de cloro, flúor, bromo o yodo.
"Hidroxi" o "hidroxilo", como se usa en el presente documento, significa un grupo -OH.
"Ciano", como se usa en el presente documento, significa un grupo -CN, que también puede representarse:
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"Nitro", como se usa en el presente documento, significa un -NO2.
"Oxo", como se usa en el presente documento, significa un resto =O. Cuando un oxo está sustituido en un átomo de carbono, juntos forman un resto carbonilo [-C(=O)-]. Cuando un oxo está sustituido en un átomo de azufre, juntos forman un resto sulfonilo [-S(=O)-]; cuando dos grupos oxo están sustituidos en un átomo de azufre, juntos forman un resto sulfonilo [-S(=O)2-].
"Opcionalmente sustituido", como se usa en el presente documento, significa que la sustitución es opcional y, por lo tanto, incluye átomos y restos tanto sin sustituir como sustituidos. Un átomo o resto "sustituido" indica que cualquier hidrógeno en el átomo o resto designado puede reemplazarse con una selección entre el grupo sustituyente indicado (hasta e incluyendo que todos los átomos de hidrógenos en el átomo o resto designado estén reemplazados con una selección entre el grupo sustituyente indicado), con la condición de que la valencia normal del átomo o resto designado no se supere y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Por ejemplo, si un grupo metilo (es decir, -CH3) está opcionalmente sustituido, entonces hasta 3 átomos de hidrógeno en el átomo de carbono pueden estar reemplazados con grupos sustituyentes.
Como se usa en el presente documento, a menos que se especifique, el punto de unión de un sustituyente puede ser desde cualquier posición adecuada del sustituyente. Por ejemplo, piridinilo (o piridilo) puede ser 2-piridinilo (o piridin-2-ilo), 3-piridinilo (o piridin-3-ilo) o 4- piridinilo (o piridin-4-ilo).
"Cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a aquella cantidad del compuesto que se está administrando que aliviará hasta cierto punto uno o más de los síntomas del trastorno que se está tratando.
"Paciente" se refiere a animales de sangre caliente tales como, por ejemplo, cerdos, vacas, pollos, caballos, cobayas, ratones, ratas, jerbos, gatos, conejos, perros, monos, chimpancés y seres humanos.
"Que trata" o "tratar", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso de o prevenir el trastorno o afección a la que se aplica dicho término o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere al acto de tratar, tal como se ha definido "tratar" inmediatamente antes. El término "tratar" también incluye el tratamiento adyuvante y neoadyuvante de un sujeto.
"Farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser compatible, química y/o toxicológicamente, con los otros ingredientes que comprende una formulación y/o con el mamífero que está siendo tratado con la misma.
"Isoforma" significa cualquiera de varias formas diferentes de la misma proteína.
"Isozima" o "isoenzima" significa una variante estrechamente relacionada de una enzima que difiere en la secuencia de aminoácidos pero cataliza la misma reacción química.
"Isómero" significa "estereoisómero" e ''isómero geométrico" como se define más adelante.
"Estereoisómero" se refiere a compuestos que poseen uno o más centros quirales, que pueden existir en la configuración R o S. Los estereoisómeros incluyen todas las formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas, así como los racematos y mezclas de los mismos.
"Isómero geométrico" se refiere a compuestos que pueden existir en las formas cis, trans, anti, entgegen (E) y zusammen (Z) así como mezclas de las mismas.
Esta memoria descriptiva usa los términos "sustituyente", "radical" y "grupo" de forma intercambiable.
Si los sustituyentes se describen como "independientemente seleccionados" de un grupo, cada caso de un sustituyente se selecciona de manera independiente de otro. Por lo tanto, cada sustituyente puede ser idéntico a o diferente del otro u otros sustituyentes.
Como se usa en el presente documento, la expresión "Fórmula I" puede ser denominada en lo sucesivo como un o unos "compuesto(s) de la invención". Dichos términos también están definidos para incluir todas las formas del compuesto de la invención, incluyendo hidratos, solvatos, isómeros, formas cristalinas y no cristalinas, isomorfos, polimorfos y metabolitos del mismo. Por ejemplo, los compuestos de la invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden existir en formas no solvatadas o solvatadas. Cuando el disolvente o el agua están enlazados firmemente, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independiente de la humedad. Cuando, sin embargo, el disolvente o el agua esté enlazado débilmente, como en los solvatos de canal y compuestos higroscópicos, el contenido del agua/disolvente será dependiente de las condiciones de humedad y secado. En estos casos, la no estequiometría será la norma.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma de clatratos u otros complejos. Incluidos en el alcance de la invención se encuentran complejos tales como los clatratos, complejos de inclusión fármaco-hospedador en los que el fármaco y el hospedador estén presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos de los compuestos de la invención que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos, los cuales pueden estar en cantidades estequiométricas y no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para una revisión de dichos complejos, véase J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (Agosto de 1975).
Los compuestos de la invención tienen átomos de carbono asimétricos. Los enlaces carbono-carbono de los compuestos de la invención se pueden representaren el presente documento usando una línea sólida ( -----------)■ una cuña sólida o una cuña punteada (......MI|H )■ El uso de una línea sólida para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos pretende indicar que todos los estereoisómeros posibles (por ejemplo, enantiómeros específicos, mezclas racémicas, etc.) en un átomo de carbono, están incluidos. El uso tanto de una cuña sólida como de una cuña punteada para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos pretende indicar que el estereoisómero mostrado está presente. Cuando está presente en compuestos racémicos, se utilizan cuñas sólidas y punteadas para definir estereoquímica relativa, en lugar de estereoquímica absoluta. Los compuestos racémicos que poseen dicha estereoquímica relativa pueden estar marcados con (+/-). Por ejemplo, a menos que se indique de otro modo, se pretende que los compuestos de la invención puedan existir como estereoisómeros, los cuales incluyen isómeros cis y trans, isómeros ópticos tales como enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros geométricos, isómeros rotacionales, isómeros conformacionales, atropisómeros y mezclas de los mismos (tales como racematos y pares diastereoméricos). Los compuestos de la invención pueden mostrar más de un tipo de isomerismo. También están incluidas las sales de adición de ácidos o sales de adición de bases en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.
Cuando cualquier racemato se cristaliza, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato real), referido anteriormente, en el que se produce una forma homogénea de cristal que contiene ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla racémica o conglomerado en el que se producen dos formas de cristal en cantidades equimolares, que comprende cada una un solo enantiómero.
Los compuestos de esta invención pueden utilizarse en forma de sales obtenidas a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Dependiendo del compuesto particular, una sal del compuesto puede ser ventajosa debido a una o más de las propiedades físicas de la sal, tal como estabilidad farmacéutica mejorada en diferentes temperaturas y humedades o una solubilidad deseable en agua o aceite. En algunos casos, una sal de un compuesto también puede utilizarse como un auxiliar en el aislamiento, purificación y/o resolución del compuesto.
Cuando se pretende administrar una sal a un paciente (en oposición a, por ejemplo, utilizarse en un contexto in vitro), la sal es, preferentemente, farmacéuticamente aceptable. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada combinando un compuesto de la presente invención con un ácido cuyo anión, o una base cuyo catión, se considera generalmente adecuado para consumo humano. Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente útiles como productos para uso en los métodos de la presente invención debido a su mayor solubilidad en agua con respecto al compuesto precursor.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención, cuando es posible, incluyen las obtenidas a partir de ácidos inorgánicos, tales como, pero sin limitarse a, clorhídrico, bromhídrico, fluorhídrico, bórico, fluorobórico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, carbónico, sulfónico y sulfúrico y de ácidos orgánicos, tales como ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, trifluorometanosulfónico, succínico, toluenosulfónico, tartárico y trifluoroacético. Las sales de ácidos orgánicos adecuadas generalmente incluyen, pero no se limitan a las clases alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxílica y sulfónica de los ácidos orgánicos.
Los ejemplos específicos de ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, acetato, trifluoroacetato, formiato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, tartrato, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, antranilato, estearato, salicilato, phidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, pantotenato, toluenosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, sufanilato, ciclohexilamino-sulfonato, ácido algénico, ácido phidroxibutírico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glicoheptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato y undecanoato.
Asimismo, donde los compuestos de la invención portan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. En otra realización, las sales de bases se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas, incluyendo aluminio, arginina, benzatina, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, meglumina, olamina, trometamina y cinc.
Las sales orgánicas se pueden hacer a partir de sales de amina secundaria, terciaria o cuaternaria, tales como trometamina, dietilamina, W,W'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (W-metilglucamina) y procaína. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (C-i-Ca) (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de arilalquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
En una realización, también pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio.
Ciertos compuestos de la invención pueden existir en forma de isómeros geométricos. Los compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros asimétricos, existiendo por lo tanto, como dos o más formas estereoisoméricas. La presente invención incluye todos los estereoisómeros individuales e isómeros geométricos de los compuestos de la invención y mezclas de los mismos. Los enantiómeros individuales pueden obtenerse mediante separación quiral o utilizando el enantiómero pertinente en la síntesis.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en formas sin solvatar, así como solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas sin solvatar para los propósitos de la presente invención. Los compuestos también pueden existir en uno o más estados cristalinos, es decir, polimorfos o pueden existir en forma de sólidos amorfos. Todas estas formas están abarcadas por las reivindicaciones.
También están dentro del alcance de la presente invención los llamados "profármacos" del compuesto de la invención. Por lo tanto, ciertos derivados del compuesto de la invención que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos pueden, cuando se administrar en o sobre el cuerpo, convertirse en los compuestos de la invención, que tienen la actividad deseada, por ejemplo, mediante escisión hidrolítica. Dichos derivados se denominan "profármacos". Se puede encontrar información adicional sobre el uso de profármacos en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos, por ejemplo, pueden producirse reemplazando funcionalidades adecuadas presentes en los compuestos de la presente invención con determinados restos conocidos para los expertos en la técnica como "pro-restos", como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Esta invención también abarca compuestos de la invención que contienen grupos protectores. Un experto en la técnica apreciará también que los compuestos de la invención se pueden preparar también con determinados grupos protectores que son útiles para la purificación o el almacenamiento y que se pueden eliminar antes de la administración a un paciente. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)).
La presente invención también incluye todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables, que son idénticos a los enumerados en el presente documento, en los que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, isótopos de hidrógeno, tales como 2H, 3H; carbono, tales como 11C, 13C y 14C; cloro, tales como 36Cl; flúor, tales como 18F; yodo, tales como 123I y 125I; nitrógeno, tales como 13N y 15N; oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O; fósforo, tales como 32P y azufre, tales como 35S. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos (por ejemplo, ensayos). Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito a la vista de su facilidad de incorporación y medios de detección disponibles. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que dan como resultado una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos y, por tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 15F, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor en el sustrato. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a aquellos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones adjuntos usando un reactivo marcado isotópicamente en lugar del reactivo no marcado empleado previamente. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo, D2O, acetona-cfe o DMSO-cfe. Los compuestos de la invención que incluye los compuestos ejemplificados en los ejemplos 1-97 descritos a continuación, incluyen versiones marcadas isotópicamente de estos compuestos, tales como, pero sin limitarse a, los isótopos deuterados y tritiados y todos los demás isótopos analizados anteriormente.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a nuevos ligandos de PDE4 radiomarcados, selectivos, que son útiles para la representación de imágenes y la cuantificación del receptor de PDE4B en los tejidos (por ejemplo, cerebro), usando tomografía de emisión de positrones (PET).
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a 4-(8-ciclopropil-9-oxo-a,7,8,9-tetrahidropirido[2',3':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-10-il)-2-[18F]fluorobenzonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y su uso para la representación de imágenes de un tejido, células u hospedador, in vitro o in vivo.
Compuestos
Los compuestos de fórmula I, como se han descrito anteriormente, tienen un núcleo de pirrolo[1,2-a]pirazinona condensado a un resto de anillo representado por A.
En ciertas realizaciones, cuando A es un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno (de 5 a 6 miembros) condensado, el anillo heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-o 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y pirazolilo.
En ciertas realizaciones, A es un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno (de 5 miembros) condensado seleccionado entre el grupo que consiste en triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- o 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y pirazolilo. En ciertas realizaciones el anillo heteroarilo que contiene nitrógeno (de 5 miembros) condensado es tiazolilo.
En ciertas realizaciones, A es un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno (de 6 miembros) condensado seleccionado entre el grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo. En ciertas realizaciones, A es un anillo piridinilo condensado. En ciertas realizaciones, A es un anillo pirimidinilo condensado. En ciertas realizaciones, A es un anillo pirazinilo condensado. En ciertas realizaciones, A es un anillo piridazinilo condensado.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, cuando sea químicamente permisible, A está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, en donde cada R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, N(R5)(R6), alquiltio (CrCa) opcionalmente sustituido, alquilo (CrCa) opcionalmente sustituido y alcoxi (CrCa) opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, cuando R8 es un halógeno, el halógeno se selecciona entre flúor y cloro.
En otras realizaciones determinadas, cuando R8 es un alquilo (C-rCa) opcionalmente sustituido, el alquilo se selecciona entre metilo, etilo o propilo y el metilo, etilo y propilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres átomos de flúor. Por ejemplo, un alquilo opcionalmente sustituido incluye, pero no se limita a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo y similares.
En otra realización más, cuando R8 es un alcoxi (CrCa) opcionalmente sustituido, el alcoxi se selecciona entre metoxi, etoxi o propoxi y el metoxi, etoxi y propoxi están opcionalmente sustituidos con de uno a tres átomos de flúor. Por ejemplo, un alcoxi opcionalmente sustituido incluye, pero no se limita a, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, fluoroetoxi, difluoroetoxi, trifluoroetoxi y similares.
En ciertas realizaciones A está sin sustituir.
Debe apreciarse que cualquiera de los subgéneros anteriormente mencionados de A se puede combinar junto con cualquiera de las realizaciones para R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b y n como se ha descrito anteriormente y se describe a continuación en el presente documento.
En otras ciertas realizaciones, cuando R1 es un fenilo o naftilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, el arilo (Ca-C1o) es fenilo.
En ciertas realizaciones, cuando R1 es un heteroarilo (de 5 a 10 miembros) opcionalmente sustituido, el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridinilo y pirimidinilo. En cualquiera de las realizaciones anteriores, cuando sea químicamente permisible, R1 está opcionalmente sustituido con de uno a tres R9, en donde cada R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, alquiltio (CrCa) opcionalmente sustituido, alquilo (CrCa) opcionalmente sustituido, alcoxi (CrCa) opcionalmente sustituido, -N(R5)(Ra), -(SO2)R7 y -S(=O2)N(R5)(Ra), en donde cada vez que aparece cada uno de R5 y Ra, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (CrCa) y R7 es un alquilo (CrCa).
En ciertas realizaciones, cuando R9 es un halógeno, el halógeno se selecciona entre flúor y cloro.
En otras realizaciones determinadas, cuando R9 es un alquilo (CrCa) opcionalmente sustituido, el alquilo se selecciona entre metilo, etilo o propilo y el metilo, etilo y propilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres átomos de flúor. Por ejemplo, un alquilo opcionalmente sustituido incluye, pero no se limita a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo y similares.
En otra realización más, cuando R9 es un alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, el alcoxi se selecciona entre metoxi, etoxi o propoxi y el metoxi, etoxi y propoxi están opcionalmente sustituidos con de uno a tres átomos de flúor. Por ejemplo, un alcoxi opcionalmente sustituido incluye, pero no se limita a, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, fluoroetoxi, difluoroetoxi, trifluoroetoxi y similares.
Debe apreciarse que cualquiera de los subgéneros de R1 mencionados anteriormente se puede combinar junto con cualquiera de las realizaciones para A, R2, R3a, R3b, R4a, R4b y n como se ha descrito anteriormente y se describe a continuación en el presente documento.
En otra realización, en la fórmula I como se ha descrito anteriormente, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido.
En otras realizaciones determinadas, cuando R2 es un cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, el cicloalquilo se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilo o ciclooctilo. En ciertas realizaciones el cicloalquilo es ciclopropilo.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, cuando sea químicamente permisible, R2 está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8, en donde cada R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, alquiltio (Ci-Ca), opcionalmente sustituido, nitro, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido y alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, cuando R8 es un halógeno, el halógeno se selecciona entre flúor y cloro.
En otras realizaciones determinadas, cuando R8 es un alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, el alquilo se selecciona entre metilo, etilo o propilo y el metilo, etilo y propilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres átomos de flúor. Por ejemplo, un alquilo opcionalmente sustituido incluye, pero no se limita a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo y similares.
En otra realización más, cuando R8 es un alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, el alcoxi se selecciona entre metoxi, etoxi o propoxi y el metoxi, etoxi y propoxi están opcionalmente sustituidos con de uno a tres átomos de flúor. Por ejemplo, un alcoxi opcionalmente sustituido incluye, pero no se limita a, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, fluoroetoxi, difluoroetoxi, trifluoroetoxi y similares.
Debe apreciarse que cualquiera de los subgéneros de R2 mencionados anteriormente se puede combinar junto con cualquiera de las realizaciones para A, Ri , R3a, R3b, R4a, R4b y n como se ha descrito anteriormente y se describe a continuación en el presente documento.
En ciertas realizaciones, en la fórmula I, R3a, cuando sea químicamente permisible, se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, R3a es un hidrógeno.
En otras realizaciones determinadas, cuando R3a es un alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, el alquilo se selecciona entre metilo, etilo o propilo y el metilo, etilo y propilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres átomos de flúor. Por ejemplo, un alquilo opcionalmente sustituido incluye, pero no se limita a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo y similares. En ciertas realizaciones, R3a es metilo.
Debe apreciarse que cualquiera de los subgéneros anteriormente mencionados de R3a se puede combinar junto con cualquiera de las realizaciones para A, Ri , R2, R3b, R4a, R4b y n como se ha descrito anteriormente y se describe a continuación en el presente documento.
En ciertas realizaciones, en la fórmula I, cuando R3b está presente es un hidrógeno.
Debe apreciarse que cualquiera de los subgéneros anteriormente mencionados de R3b, se puede combinar junto con cualquiera de las realizaciones para A, Ri , R2b, R3a, R4a, R4b y n como se ha descrito anteriormente y se describe a continuación en el presente documento.
En ciertas realizaciones, en la fórmula I, cuando sea químicamente permisible, R4a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R4a es un hidrógeno.
En otras realizaciones determinadas, cuando R4a es un alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, el alquilo se selecciona entre metilo, etilo o propilo y el metilo, etilo y propilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres átomos de flúor. Por ejemplo, un alquilo opcionalmente sustituido incluye, pero no se limita a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo y similares. En ciertas realizaciones, R4a es metilo.
Debe apreciarse que cualquiera de los subgéneros anteriormente mencionados de R4a se puede combinar junto con cualquiera de las realizaciones para A, R1, R2, R3a, R3b, R4b y n como se ha descrito anteriormente y se describe a continuación en el presente documento.
En ciertas realizaciones, R4b es un hidrógeno.
Debe apreciarse que cualquiera de los subgéneros anteriormente mencionados de R4a y R4b se puede combinar junto con cualquiera de las realizaciones para A, R1, R2, R3a, R3b y n como se ha descrito anteriormente.
En ciertas realizaciones, en la fórmula I , ------está ausente o es un enlace. En ciertas realizaciones-------es un enlace y n es 0. En ciertas realizaciones------está ausente y n es 1.
Debe apreciarse que cualquiera de los subgéneros anteriormente mencionados d e ------se puede combinar junto con cualquiera de las realizaciones para A, R1, R2, R3a, R3b, R4a y R4b como se ha descrito anteriormente.
En otra realización, los compuestos seleccionados de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos mediados por PDE4A, PDE4B y/o PDE4C, que comprende administrar a un mamífero (preferentemente un ser humano) que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención eficaz para inhibir la actividad de PDE4A, PDE4B y/o PDE4C; más preferentemente, administrar una cantidad de un compuesto de la invención que tiene afinidad de unión mejorada para PDE4A, PDE4B y/o PDE4C mientras que al mismo tiempo posee menor actividad de inhibición hacia PDE4D.
En otras realizaciones determinadas, Los compuestos seleccionados de la presente invención pueden presentar una afinidad de unión para la isoforma PDE4B. En otras realizaciones determinadas, Los compuestos seleccionados de la presente invención pueden presentar una afinidad de unión para la isoforma PDE4A. En otras realizaciones determinadas, Los compuestos seleccionados de la presente invención pueden presentar una afinidad de unión para la isoforma PDE4C.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención tienen una afinidad de unión mejorada por la isoforma PDE4B sobre la isoforma PDE4D, de modo que los compuestos muestran una afinidad de unión de aproximadamente 2 a aproximadamente 325 veces para la isoforma PDE4B sobre la isoforma PDE4D. En otras realizaciones determinadas, los compuestos de la presente invención muestran una afinidad de unión de aproximadamente 10 veces a aproximadamente 50 veces para la isoforma PDE4B sobre la isoforma PDE4D. En otras realizaciones determinadas, los compuestos de la presente invención muestran una afinidad de unión de aproximadamente 51 veces a aproximadamente 100 veces para la isoforma PDE4B sobre la isoforma PDE4D. En otras realizaciones determinadas, los compuestos de la presente invención muestran una afinidad de unión de aproximadamente 101 veces a aproximadamente 200 veces para la isoforma PDE4B sobre la isoforma PDE4D. En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención muestran al menos aproximadamente una afinidad de unión de 2 veces para la isoforma PDE4B sobre la isoforma PDE4D. En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención muestran al menos aproximadamente una afinidad de unión de 5 veces para la isoforma PDE4B sobre la isoforma PDE4D. En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención muestran al menos aproximadamente una afinidad de unión de 10 veces para la isoforma PDE4B sobre la isoforma PDE4D. En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención muestran al menos aproximadamente una afinidad de unión de 20 veces para la isoforma PDE4B sobre la isoforma PDE4D. En otras realizaciones determinadas, los compuestos de la presente invención muestran al menos aproximadamente una afinidad de unión de 40 veces para la isoforma PDE4B sobre la isoforma PDE4D. En otras realizaciones determinadas, los compuestos de la presente invención muestran al menos aproximadamente una afinidad de unión de 50 veces para la isoforma PDE4B sobre la isoforma PDE4D. En otras realizaciones determinadas, los compuestos de la presente invención muestran al menos aproximadamente una afinidad de unión de 75 veces para la isoforma PDE4B sobre la isoforma PDE4D. En otras realizaciones determinadas, los compuestos de la presente invención muestran al menos aproximadamente una afinidad de unión de 100 veces para la isoforma PDE4B sobre la isoforma PDE4D. En otras realizaciones determinadas, los compuestos de la presente invención muestran al menos aproximadamente una afinidad de unión de 200 veces para la isoforma PDE4B sobre la isoforma PDE4D. En otras realizaciones determinadas, los compuestos de la presente invención muestran al menos aproximadamente una afinidad de unión de 325 veces para la isoforma PDE4B sobre la isoforma PDE4D. Las afinidades de unión de los compuestos de la presente invención para las isoformas PDE4B y PDE4D se muestran en las tablas 9 y 10 de la sección de experimentos más adelante.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización más, la administración de los compuestos de la presente invención a un paciente que los necesita también puede conducir a una disminución de las molestias gastrointestinales tales como la emesis, la diarrea y las náuseas, que actualmente se cree que están asociadas con la administración de compuestos que tienen afinidad de unión por otras isoformas de PDE4, especialmente la isoforma PDE4D, dando como resultado un aumento en el cumplimiento del paciente, así como en el resultado general del tratamiento.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un método para el tratamiento de enfermedades o trastornos del sistema nervioso central (CNS), neuroinflamatorios, metabólicos, autoinmunitarios o inflamatorios, que comprenden administrar al mamífero, en particular, un ser humano, que necesita dicho tratamiento, una cantidad de efecto terapéutico de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades o trastornos del sistema nervioso central (SNC), neuroinflamatorios, autoinmunitarios o inflamatorios.
Farmacología
Las fosfodiesterasas (PDE) de la familia PDE4 se caracterizan por la degradación selectiva hidrolítica de alta afinidad del nucleótido cíclico segundo mensajero, adenosina 3',5'-monofosfato cíclico (AMPc). Se sabe que se expresan ampliamente los subtipos PDE4A, PDE4B y PDE4D en todo el cerebro, siendo distinta la distribución regional e intracelular para los subtipos PDE4A, PDE4B y PDE4D, mientras que el subtipo PDE4C se expresa a niveles más bajos a lo largo de todo el sistema nervioso central (Véase; Siuciak, J. A. et al., Antipsychotic profile of rolipram: efficacy in rats and reduced sensitivity in mice deficient in the phosphodiesterase-4B (PDE4B) enzyme, Psychopharmacology (2007) 192:415-424). La ubicación de los subtipos PDE4 los hace una diana interesante para explorar nuevos tratamientos para enfermedades y trastornos del sistema nervioso central. Por ejemplo, PDE4B ha sido identificado como un factor de susceptibilidad genética para la esquizofrenia (Véase: Millar, J. K. et al., Disrupted in schizophrenia 1 and phosphodiesterase 4B: towards an understanding of psychiatric illness, J. Physiol. 584 (2007) pp. 401-405).
Se ha demostrado que el inhibidor de PDE4 rolipram es útil en el tratamiento o la reversión de los déficits de memoria inducidos por Ap en ratas a través de la atenuación de la inflamación neuronal y la señalización de AMPc/CREB mediada por apoptosis y es una diana potencial para el tratamiento de déficits cognitivos asociados a la EA. (Véase: Wang, C. et al., The phosphodiesterase-4 inhibitor rolipram reverses Ap-induced cognitive impairment and neuroinflammatory and apoptotic responses in rats, International Journal of Neuropsychopharmacology (2012), 15, 749-766).
También se ha demostrado que los inhibidores de PDE4 poseen efectos antidepresivos al disminuir los niveles cerebrales de PDE4 en individuos con trastorno depresivo mayor (TDM) (Véase: Fujita, M. et al., C-(R-)-Rolipram Positron Emission Tomography in Major Depressive Disorder, Biological Psychiatry, 71, 2012, 548-554).
Adicionalmente, se ha demostrado que los inhibidores de PDE4 poseen actividad terapéutica con implicaciones para el tratamiento de la esclerosis múltiple (Véase: Sun, X. et al., Rolipram promotes remyelination possibly via MEK-ERK signal pathway in cuprizone-induced demyelination mouse, Experimental Neurology 2012; 237:304-311).
En vista de lo anterior, en determinadas realizaciones, los compuestos de la presente invención tienen una amplia gama de aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central que incluyen trastornos neurológicos, neurodegenerativos y/o psiquiátricos. Los trastornos neurológicos, neurodegenerativos y/o psiquiátricos, incluyen pero no se limitan a, (1) trastornos del estado de ánimo [afectivos]; (2) trastornos neuróticos, relacionados con el estrés y somatomorfos incluyendo trastornos de ansiedad; (3) trastornos que comprenden el síntoma de deficiencia cognitiva en un mamífero, incluyendo un ser humano; (4) trastornos que comprenden déficits de atención, déficits de la función ejecutiva (déficit de la memoria de trabajo), disfunción del control de impulsos, síntomas extrapiramidales, trastornos que están basados en un mal funcionamiento de los ganglios basales; (5) trastornos de conducta y emocionales con inicio que generalmente se produce en la infancia y la adolescencia; (6) trastornos del desarrollo psicológico; (7) atrofias sistémicas que afectan principalmente al sistema nervioso central; (8) trastornos extrapiramidales y de movimiento; (9) síndromes conductuales asociados a trastornos fisiológicos y factores físicos; (10) trastornos de la personalidad y el comportamiento del adulto; (11) esquizofrenia y otros trastornos psicóticos; (12) trastornos mentales y del comportamiento debido al uso de sustancias psicoactivas; (13) disfunción sexual que comprende un impulso sexual excesivo; (14) retraso mental; (15) trastornos factuales, por ejemplo, manía alucinatoria aguda; (16) trastornos episódicos y paroxísticos, epilepsia; (17) narcolepsia; (18) demencia.
Los ejemplos de trastornos del estado de ánimo [afectivos] que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, trastorno bipolar I, hipomanía (forma maníaca y mixta), trastorno bipolar II; trastornos depresivos tales como un episodio depresivo único o trastorno depresivo mayor recurrente, depresión crónica, depresión psicótica, trastorno depresivo menor, trastorno depresivo con inicio postparto, trastornos depresivos con síntomas psicóticos; trastornos persistentes del estado de ánimo [afectivos] tales como la ciclotimia, distimia, eutimia; síndrome premenstrual (PMS) y trastorno disfórico premenstrual.
Los ejemplos de trastornos neuróticos, relacionados con el estrés y somatomorfos que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad social, trastorno general de ansiedad, trastorno de pánico con o sin agorafobia, fobias específicas, fobia social, trastornos de ansiedad crónica; trastorno obsesivo compulsivo; reacción al estrés severo y trastornos de adaptación, tales como el trastorno de estrés postraumático (PTSD), trastorno por estrés agudo; otros trastornos neuróticos tales como el síndrome de despersonalización-desrealización.
La expresión "deficiencia cognitiva" como se usa aquí en "trastorno que comprende como un síntoma la deficiencia cognitiva" se refiere a un funcionamiento por debajo del normal o un funcionamiento subóptimo en uno o más aspectos cognitivos tales como memoria, intelecto, capacidad de aprendizaje y lógica o atención y función ejecutiva (memoria de trabajo) en un individuo en particular comparado con otros individuos dentro de la misma población de edad general.
Los ejemplos de trastornos que comprenden como síntoma una deficiencia cognitiva que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, déficits cognitivos principalmente pero no exclusivamente relacionados con la amnesia, psicosis (esquizofrenia), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia por infarto múltiple, demencia senil, demencia de cuerpos de Lewy, ictus, demencia frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Huntington, enfermedad de VIH (demencia asociada al VIH), traumatismo cerebral y drogodependencia; trastorno cognitivo leve TDAH, síndrome de Asperger y deterioro de la memoria asociado a la edad.
Los ejemplos de trastornos generalmente diagnosticados por primera vez en la infancia, la niñez y la adolescencia que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, trastornos hipercinéticos que incluyen alteraciones de la actividad y la atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), trastorno de conducta hipercinética; trastorno por déficit de atención (TDA); trastornos de conducta, incluyendo pero no limitado al trastorno de conducta depresiva; trastornos de tic incluyendo el trastorno de tic transitorio, trastorno de tic crónico motor o vocal, trastorno combinado de tics vocales y motores múltiples (síndrome de Gilles de la Tourette), trastornos de tics inducidos por sustancias; trastornos autistas; enfermedad de Batten, masturbación excesiva, morderse las uñas, rascarse la nariz y chuparse el dedo.
Los ejemplos de trastornos del desarrollo psicológico que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a trastornos generalizados del desarrollo, incluyendo pero no limitado a síndrome de Asperger y síndrome de Rett, trastornos autistas, autismo infantil y trastorno hiperactivo asociado con retraso mental y movimientos estereotipados, trastorno específico del desarrollo de la función motora, trastornos específicos del desarrollo de habilidades escolares.
Los ejemplos de atrofias sistémicas que afectan principalmente al sistema nervioso central que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, atrofias sistémicas por esclerosis múltiple que afectan principalmente a los ganglios basales incluyendo enfermedad de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica.
Los ejemplos de trastornos extrapiramidales y de movimiento con mal funcionamiento y/o degeneración de los ganglios basales que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Parkinson; parkinsonismo secundario tal como el parkinsonismo postencefalítico; parkinsonismo comprendido en otros trastornos; enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad de cuerpos de Lewy; enfermedades degenerativas de los ganglios basales; otros trastornos extrapiramidales y de movimiento incluyendo temblor, temblor esencial y temblor inducido por fármacos, mioclonos, corea y corea inducida por fármacos, tics inducidos por fármacos y tics de origen orgánico, distonía aguda inducida por fármacos, discinesia tardía inducida por fármacos, espasmos musculares y trastornos asociados a espasticidad muscular o debilidad incluyendo temblores; deficiencia mental (incluyendo espasticidad, síndrome de Down y síndrome de X frágil) discinesia inducida por L-dopa; síndrome de piernas inquietas síndrome del hombre rígido.
Los ejemplos adicionales de trastornos del movimiento con mal funcionamiento y/o degeneración de los ganglios basales que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, distonía incluyendo pero no limitado a distonía focal, distonía focal múltiple o segmentaria, distonía de torsión, distonía hemisférica, generalizada y tardía (inducida por psicofármacos). La distonía focal incluye distonía cervical (tortícolis), blefaroespasmo (calambre del párpado), distonía apendicular (calambre en las extremidades, como el calambre del escritor), distonía oromandibular y disfonía espasmódica (calambre de las cuerdas vocales); trastornos del movimiento inducidos por neurolépticos, incluyendo pero no limitado a síndrome neuroléptico maligno (SNM), parkinsonismo inducido por neurolépticos, discinesia aguda de inicio temprano o inducida por neurolépticos, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos, temblor inducido por neurolépticos.
Los ejemplos de síndromes conductuales asociados a alteraciones fisiológicas y factores físicos de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a trastornos del sueño no orgánicos, incluyendo pero no limitado a hipersomnia no orgánica, trastorno no orgánico del horario de sueño-vigilia (trastorno del sueño por ritmo circadiano), insomnio, parasomnia y falta de sueño; trastornos mentales y del comportamiento asociados con el puerperio, incluyendo depresión postnatal y postparto; trastornos de la conducta alimentaria, incluyendo pero no limitado a anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, trastorno por atracones, hiperfagia, obesidad, trastornos compulsivos de la conducta alimentaria y pagofagia.
Los ejemplos de trastornos de la personalidad y el comportamiento de los adultos que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, trastornos de personalidad, incluyendo pero no limitado a trastorno emocionalmente inestable, límite, obsesivo compulsivo, anacástico, de personalidad dependiente y pasivo-agresivo; trastornos de hábitos e impulsos (trastorno de control de impulsos), incluyendo trastorno explosivo intermitente, juego patológico, incendio patológico (piromanía), robo patológico (cleptomanía), tricotilomanía; síndrome de Munchausen.
Los ejemplos de esquizofrenia y otros trastornos psicóticos que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, esquizofrenia continua o episódica de diferentes tipos (por ejemplo, trastornos paranoides, hebefrénicos, catatónicos, indiferenciados, residuales y esquizofreniformes); trastornos esquizotípicos (tales como trastorno límite, latente, prepsicótico, prodrómico, esquizofrenia pseudoneurótica pseudopsicopática y esquizotípico de la personalidad); trastornos delirantes persistentes; trastornos psicóticos agudos, transitorios y persistentes; trastornos delirantes inducidos; trastornos esquizoafectivos de diferente tipo (por ejemplo, maníaco depresivo o de tipo mixto); psicosis puerperal y otras psicosis no orgánicas no especificadas.
Los ejemplos de trastornos mentales y del comportamiento debidos al uso de sustancias psicoactivas que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, trastornos mentales y del comportamiento debido al uso de alcohol, opioides, cannabinoides, sedantes o hipnóticos, cocaína; trastornos mentales y del comportamiento debido al uso de otros estimulantes incluyendo cafeína, trastornos mentales y del comportamiento debido a la drogodependencia y abuso (por ejemplo, dependencia de narcóticos, alcoholismo, dependencia de anfetaminas y metanfetaminas, dependencia de opioides, adicción a la cocaína, dependencia de nicotina y síndrome de abstinencia de drogas y prevención de recaídas), uso de alucinógenos, tabaco (nicotina), disolventes volátiles y trastornos mentales y del comportamiento debido al uso de drogas múltiples y uso de otras sustancias psicoactivas, incluyendo los siguientes síntomas de subtipo: uso nocivo, síndrome de dependencia, estado de abstinencia y estado de abstinencia con delirio.
Los ejemplos de demencia que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, demencia vascular, demencia debida a la enfermedad de Creutzfeld-Jacob, VIH, traumatismo craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, demencia del tipo Alzheimer.
En determinadas realizaciones, la presente invención se dirige a un compuesto de la presente invención para su uso en métodos para el tratamiento de esquizofrenia mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto tricíclico de la presente invención a un paciente que lo necesite.
En otras determinadas realizaciones, la invención se dirige además a un compuesto de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento de deterioro cognitivo asociado a esquizofrenia mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto tricíclico de la presente invención a un paciente que lo necesite.
Además de los trastornos del sistema nervioso central mencionados anteriormente, existe una extensa bibliografía en la técnica que describe los efectos de los inhibidores de PDE en diversas respuestas celulares autoinmunitarias e inflamatorias, que además de aumentar el AMPc, incluyen la inhibición de la producción de superóxido, la desgranulación, la quimiotaxia y la liberación del factor de necrosis tumoral (TNF) en eosinófilos, neutrófilos y monocitos. Por lo tanto, los compuestos tricíclicos de la presente invención pueden ser útiles para tratar enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias. (Véase: Schett, G. et al., Apremilast: A novel PDE4 Inhibitor in the Treatment of Autoimmune and Inflammatory Diseases, Ther. Adv. Musculoskeletal Dis. 2010; 2(5):271-278). Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de úlceras orales asociadas a la enfermedad de Behget (Id.). Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para el tratamiento del dolor asociado a artritis (Véase: Hess, A. et al., Blockade of TNF-a rapidly inhibits pain responses in the central nervous system, PNAS, vol. 108, n.°. 9, 3731-3736 (2011) o para el tratamiento de psoriasis o artritis psoriásica (Véase: Schafer, P., Apremilast mechanism of action and application to psoriasis and psoriatic arthritis, Biochem. Pharmacol. (2012), 15;83(12): 1583-90). En consecuencia, los compuestos tricíclicos de la presente invención también pueden ser útiles para el tratamiento de espondilitis anquilosante [véase: Patan, E. et al., Efficacy and safety of apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in ankylosing spondylitis, Ann. Rheum. Dis. (14 de sep. de 2102)]. Otras afecciones tratables mediante la administración de los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, enfermedades agudas y crónicas de las vías respiratorias tales como, pero no limitado a, asma, broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, bronquiectasia, pequeña obstrucción de las vías aéreas, enfisema, enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), EPOC, neumoconiosis, rinitis alérgica estacional o rinitis alérgica perenne o sinusitis y lesión pulmonar aguda (ALI)
En otra realización más, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para tratar disfunción eréctil, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, gota y fiebre, edema y dolor asociado a inflamación, trastornos relacionados con eosinófilos, trastornos de la piel y del tejido conjuntivo tales como dermatitis o eccema, urticaria, conjuntivitis, uveítis, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, septicemia, choque séptico, lesión hepática, hipertensión pulmonar, edema pulmonar, enfermedad de pérdida ósea, úlceras del pie e infección.
En otra realización más, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de cáncer. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de cáncer de cerebro (por ejemplo, meduloblastoma) (Véase: Schmidt, A. L., BDNF and PDE4, but not GRPR, Regulate Viability of Human Medulloblastoma Cells, J. Mol. Neuroscience (2010) 40:303-310). Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para tratar melanoma (véase: Marquette, A. et al., ERK and PDE4 cooperate to induce RAF isoform switching in melanoma, Nature Structural & Molecular Biology, vol. 18, n.° 5, 584-91, 2011). En determinadas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para tratar leucemia, por ejemplo, leucemia linfocítica crónica, (Véase: Kim, D. H. et al., Type 4 Cyclic Adenosine Monophosphate Phosphodiesterase as a Therapeutic Target in Chronic Lymphocytic Leulemia, Blood Journal of The American Society of Hematology, 1 de octubre de 1998, vol. 92, n.° 72484-2494).
En otras determinadas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para tratar diabetes o enfermedades asociadas a diabetes (véase: Vollert, S. et al., The glucose-lowering effects of the PDE4 inhibitors roflumilast and roflumilast-N-Oxide in db/db mice, Diabetologia (2012) 55:2779-2788. Wouters, E. F. M. et al., Effect of the Phosphodiesterase 4 Inhibitor Roflumilast on Glucose Metabolism in Patients with Treatment-Naíve, Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Mellitus, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2012, 97, 1720-1725). Otros ejemplos incluyen, pero no se limitan a, degeneración macular diabética, neuropatía diabética, obesidad, Diabetes de tipo I, Diabetes mellitus de tipo II, Diabetes tipo I idiopática (Tipo lb), diabetes autoinmunitaria latente en adultos (LADA), diabetes tipo II de inicio temprano (EOD), diabetes atípica de inicio en la juventud (YOAD), Diabetes joven de inicio en la madurez (MODY), diabetes relacionada con la desnutrición, diabetes gestacional, síndrome metabólico, síndrome X, alteración del metabolismo de la glucosa, intolerancia a la glucosa, condiciones de intolerancia a la glucosa (IGT), condiciones de alteración de la glucosa plasmática en ayunas, hiperglucemia, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, acidosis metabólica, cetosis, incontinencia urinaria (por ejemplo, hiperactividad de la vejiga), edema macular diabético, nefropatía y riesgos para la salud relacionados (por ejemplo, nefropatía diabética), síntomas o trastornos. Como tales, los compuestos también pueden usarse para reducir la grasa corporal o el peso corporal de un individuo con sobrepeso u obesidad.
En otras determinadas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en la prevención y el tratamiento de trastornos asociados a una actividad endotelial potenciada, función de barrera endotelial deteriorada y/o neoangiogénesis mejorada, tales como choque séptico; angioedema, edema periférico, hidrocéfalo comunicantes o no comunicantes, edema vascular, edema cerebral; patología de natriuria reducida; enfermedades inflamatorias, incluyendo asma, rinitis, artritis y enfermedades reumatoides y enfermedades autoinmunitarias; insuficiencia renal o hepática aguda y/o crónica, glomeruloesclerosis, disfunción hepática; esteatohepatitis no alcohólica (ENA), enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD), psoriasis, Enfermedad del intestino irritable (EII), Enfermedad de Crohn y neoplasia benigna/maligna.
En otras determinadas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para tratar enfermedades de la médula espinal y/o del sistema nervioso periférico, incluyendo lesión de la médula espinal, edema de la médula espinal, tumor de la médula espinal, malformaciones vasculares o anomalías de la médula espinal, siringomielia, hidromielia.
En otras determinadas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento son además útiles en la prevención y el tratamiento de trastornos asociados a enfermedades cardiovasculares, trombosis, embolia o trastornos isquémicos incluyendo, pero no limitado a infarto de tejido inducido por trombosis en la enfermedad de las arterias coronarias, en la enfermedad cerebrovascular (incluyendo arteriosclerosis cerebral, angiopatía amiloidea cerebral, hemorragia cerebral hereditaria e hipoxia-isquemia cerebral) y/o en enfermedad vascular periférica; hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad arterial periférica, lipoproteinemia hiper apo B, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, lipemia posprandial, angina estable e inestable, angina de pecho, ataques isquémicos transitorios, ictus, claudicación intermitente, ateroesclerosis, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, infarto de miocardio (por ejemplo, necrosis y apoptosis), infarto cerebral, lesión por reperfusión (cerebral/cardíaca), lesión cerebral traumática, hemorragia subdural, epidural o subaracnoidea, migraña, cefaleas en racimo y tensionales, trombosis por insuficiencia placentaria después de procedimientos quirúrgicos, tales como derivación cardiopulmonar, angioplastia, reestenosis después de angioplastia, colocación de endoprótesis vascular, reemplazo de la válvula cardíaca, deterioro cognitivo o delirio postoperatorio o asociado a terapia de cuidados intensivos, tumores cerebrales u oftalmológicos.
En otras determinadas realizaciones, Los compuestos descritos en el presente documento son además útiles para tratar afecciones y trastornos de dolor. Los ejemplos de tales afecciones y trastornos de dolor incluyen, pero no se limitan a, dolor inflamatorio, hiperalgesia, hiperalgesia inflamatoria, migraña, dolor por cáncer, dolor por artrosis, dolor posquirúrgico, dolor no inflamatorio, dolor neuropático, subcategorías de dolor neuropático, incluyendo síndromes de dolor neuropático periférico, neuropatía inducida por quimioterapia, síndrome de dolor regional complejo, neuropatía sensorial del VIH, neuropatía secundaria a infiltración tumoral, dolor de neuropatía diabética, dolor del miembro fantasma, neuralgia posherpética, dolor posmastectomía, neuralgia del trigémino, síndromes de dolor neuropático central, dolor central después de un ictus, dolor de esclerosis múltiple, dolor por enfermedad de Parkinson y dolor por lesión de la médula espinal.
En otras determinadas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento son además útiles para tratar heridas o promover la curación de heridas, quemaduras, cicatrices y afecciones relacionadas.
En otras determinadas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento son además útiles para tratar trastornos de daño neuronal (incluyendo daño ocular, cataratas, retinopatía que incluye edema macular diabético o degeneración macular del ojo, tinnitus, discapacidad auditiva y pérdida, y edema cerebral).
En otras determinadas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento son además útiles para tratar el rechazo de trasplantes, rechazo de aloinjertos, insuficiencia renal y hepática y síndrome de piernas inquietas.
Los compuestos de la invención también son útiles para tratar y/o prevenir una enfermedad o afección mediada por o asociada de otro modo a una enzima IRAK; el compuesto para usar en un método que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.
La enfermedad puede ser, pero no limitado a, una de las siguientes clases: enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, enfermedades metabólicas, enfermedades basadas en infecciones, enfermedades basadas en traumatismos o lesiones tisulares, enfermedades fibróticas, enfermedades genéticas, enfermedades impulsadas por la hiperactividad de las rutas de IL1, enfermedades cardiovasculares, enfermedades vasculares, cardiopatías, enfermedades neurológicas, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades respiratorias, enfermedades pulmonares, enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades renales, enfermedades de la piel y/o dermatológicas, enfermedades hepáticas, gastroenteropatías, enfermedades orales, dolor y enfermedades sensoriales, enfermedades hematopoyéticas, enfermedades de las articulaciones, miopatías, enfermedades de los huesos y enfermedades oftálmicas y/u oculares.
Las enfermedades autoinmunitarias específicas incluyen, pero no se limitan a: artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis, dermatitis alérgica, lupus eritematoso sistémico (y complicaciones resultantes), síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, asma, nefritis glomerular, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante, enfermedad de Behget, nefritis por lupus, esclerodermia, escleroderma sistémico, diabetes tipo 1 o de inicio juvenil, alopecia universal, encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, gastritis atrófica o anemia perniciosa, alopecia autoinmunitaria, anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmunitaria, encefalomielitis autoinmunitaria, trombocitopenia autoinmunitaria, penfigoide ampolloso, enfermedad de Chagas, enfermedad celíaca, hepatitis crónica, síndrome de Cogan, dermatomiositis, endometriosis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Grave, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Hashimoto (o tiroiditis de Hashimoto), anemia hemolítica, hidradentitis supurativa, púrpura trombocitopenia idiopática, cistitis intersticial, glomerulopatía membranosa, morfea, mystenia gravis, narcolepsia, pénfigo, anemia perniciosa, poliarteritis nodosa, polimiositis, cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, esquizofrenia, oftalmía simpática, esclerosis sistémica, arteritis temporal, tiroiditis, vasculitis, vitíligo, vulvodinia, granulomatosis de Wegner, queratodermia palmoplantar, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico (SJIA), o una indicación incluida en una categoría separada en el presente documento.
Las enfermedades inflamatorias específicas incluyen, pero no se limitan a: enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, hipersensibilidad de las vías respiratorias, fibrosis quística, síndrome de dificultad respiratoria aguda, sinusitis, rinitis, gingivitis, ateroesclerosis, prostatitis crónica, nefritis glomerular, colitis ulcerosa, uveítis, enfermedad periodontal o una indicación incluida en una categoría separada en el presente documento.
Las afecciones específicas de dolor incluyen, pero no se limitan a: dolor inflamatorio, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor por quemaduras, migraña o dolores de cabeza en racimo, daños neurales, cistitis intersticial, dolor por cáncer, infección vírica, parasitaria o bacteriana, lesión postraumática, dolor asociado al síndrome del intestino irritable, gota, dolor asociado a cualquiera de las otras indicaciones enumeradas en esta memoria descriptiva o una indicación enumerada en una categoría separada en el presente documento.
Las afecciones respiratorias específicas, pulmonares y de las vías respiratorias incluyen, pero no se limitan a: asma (que puede abarcar crónica, tardía, bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o al polvo), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática, hipertensión pulmonar arterial, fibrosis quística, enfermedad pulmonar intersticial, lesión pulmonar aguda, sarcoidosis, rinitis alérgica, tos crónica, bronquitis, obstrucción recurrente de las vías respiratorias, enfisema o broncoespasmo, o una indicación incluida en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Los trastornos gastrointestinales (GI) específicos incluyen, pero no se limitan a: síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), cólico biliar y otros trastornos biliares, cólico renal, IBS con diarrea dominante, dolor asociado a distensión GI, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable, enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinófila, mastocitosis o una indicación incluida en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Las enfermedades alérgicas específicas incluyen, pero no se limitan a: anafilaxia, rinitis alérgica, dermatitis alérgica, urticaria alérgica, angioedema, asma alérgica, reacciones alérgicas a: alimentos, fármacos, picaduras de insectos, polen; o una indicación incluida en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Las enfermedades específicas basadas en infecciones incluyen, pero no se limitan a: septicemia, choque séptico, enfermedades víricas, paludismo, enfermedad de Lyme, infecciones oculares, conjuntivitis, Enfermedad de Whipple o una indicación incluida en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Las afecciones específicas basadas en traumatismos y lesiones tisulares incluyen, pero no se limitan a: Daño glomerular renal, lesión por reperfusión (por ejemplo en el corazón, el riñón, el pulmón), lesión de la médula espinal, cicatrización de tejido, adhesión tisular, reparación de tejidos, rechazo de trasplante (por ejemplo, corazón, pulmón, médula ósea, cartílago, córnea, riñón, miembros, hígado, músculo, mioblastos, páncreas, islote pancreático, piel, nervio, intestino delgado, tráquea), hipersensibilidades o una indicación incluida en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Las enfermedades fibróticas específicas incluyen, pero no se limitan a: fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis hepática, fibrosis renal o una indicación incluida en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Las enfermedades específicas que se consideran impulsadas por la hiperactividad de las rutas de IL1 incluyen, pero no se limitan a: síndromes periódicos asociados a la Criopirina, miositis e indicaciones incluidas en el siguiente artículo de revisión: C. A. Dinarello, A. Simon y J. W. M. van der Meer, Treating inflammation by blocking interleukin-1 in a broad spectrum of diseases, Nat Rev Drug Discov, 2012, 11(8), 633-652, http://dx.doi.org/10.1038/nrd3800 e información complementaria contenida en el mismo, o una indicación incluida en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Las enfermedades oftálmicas/oculares específicas incluyen, pero no se limitan a: uveítis, degeneración macular relacionada con la edad, edema macular diabético, queratoconjuctivitis, uveítis asociada a la enfermedad de Behget, conjuntivitis vernal, queratitis, uveítis inducida por cataratas, queratitis herpética, queratitis de conos, distrofia corneal epitelial, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, queratoconjuntivitis seca, flictenula, iridociclitis, oftalmia simpática, conjuntivitis alérgica, neovascularización ocular, síndrome del ojo seco o una indicación incluida en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Los trastornos específicos de las articulaciones, los músculos y los huesos incluyen, pero no se limitan a: osteoartritis, osteoporosis, artritis reumatoide, artritis juvenil, artritis psoriásica, osteoartritis erosiva de la mano, artrofibrosis/lesión traumática de rodilla, desgarro del ligamento cruzado anterior de la rodilla, policondritis recidivante, osteomielitis multifocal recurrente, Síndrome de Majeed, espondilitis anquilosante, gota de la columna lumbar, síndrome antisintetasa, miopatías inflamatorias idiopáticas, condrocalcinosis articular, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico (SJIA), gota y artritis por cristales de pirofosfato o una indicación incluida en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Las enfermedades cutáneas/dermatológicas específicas incluyen, pero no se limitan a: psoriasis, dermatitis atópica, lupus cutáneo, acné, dermatomiositis, eccema, prurito, esclerodermia, Síndrome de Sweet/dermatosis neutrofílica, paniculitis neutrofílica, acrodermatitis (forma de psoriasis pustulosa) o una indicación incluida en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Las enfermedades renales específicas incluyen, pero no se limitan a: lesión renal aguda (AKI) (sepsis-AKI, injerto de derivación de arteria coronaria-AKI, cirugía cardíaca-AKI, cirugía no cardíaca-IRA, cirugía de trasplante-AKI cisplatino-AKI, agente de imagen de contraste/inducida-IRA), glomerulonefritis, nefropatía por IgA, GN creciente, nefritis por lupus, nefropatía asociada al VIH, nefropatía membranosa, glomerulopatía C3, enfermedad por depósitos densos, vasculitis asociadas con anticuerpos ANCA, nefropatía diabética, síndrome urémico-hemolítico, síndrome urémico hemolítico atípico, síndrome nefrótico, síndrome nefrítico, nefrosclerosis hipertensiva, nefropatía ApoL1, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, síndrome de Alport, síndrome de Fanconi, nefropatía cristalina, nefrolitiasis, síndrome nefrótico, rechazo de trasplante de riñón, amiloidosis, glomerulonefritis en SJIA o una indicación incluida en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Las enfermedades genéticas específicas incluyen, pero no se limitan a: fiebre mediterránea familiar (FMF), CAPS (FCAS, síndrome de Muckle-Wells, NOMID/CINCA), hipoinfertilidad masculina en CAPS, síndrome autoinflamatorio NLRP12 o una indicación incluida en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Las enfermedades hematopoyéticas específicas incluyen, pero no se limitan a: anemia hemolítica o una indicación incluida en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Las enfermedades hepáticas específicas incluyen, pero no se limitan a: fibrosis hepática, cirrosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) o una indicación incluida en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Las enfermedades orales específicas incluyen, pero no se limitan a: gingivitis, enfermedad periodontal o una indicación incluida en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Las enfermedades metabólicas específicas incluyen, pero no se limitan a: diabetes tipo 2 (y complicaciones resultantes), gota e hiperuricemia, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, obesidad o una indicación incluida en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de una enfermedad proliferativa seleccionada de un tumor benigno o maligno, tumor sólido, carcinoma del cerebro, riñón, hígado, glándula suprarrenal, vejiga, mama, estómago, tumores gástricos, ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina, cuello del útero, testículos, tracto genitourinario, esófago, laringe, piel, hueso o tiroides, sarcoma, glioblastomas, neuroblastomas, mieloma múltiple, cáncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de colon o adenoma colorrectal, un tumor en el cuello y la cabeza, una hiperproliferación epidérmica, psoriasis, hiperplasia prostática, una neoplasia, una neoplasia de carácter epitelial, adenoma, adenocarcinoma, queratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma macrocítico, carcinoma de pulmón de células no microcíticas, linfomas, de Hodgkin y no Hodgkiniano, un carcinoma mamario, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, ardor de mieloma múltiple indolente o neoplasias malignas hematológicas (incluyendo leucemia, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), ABC DLBCL, leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico crónico, linfoma de efusión primario, linfoma/leucemia de Burkitt, leucemia linfocítica aguda, leucemia prolinfocítica de linfocitos B, linfoma linfoplasmacítico, macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), linfoma esplénico de la zona marginal, mieloma múltiple, plasmacitoma, linfoma intravascular de células B grandes) o una indicación incluida en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Las afecciones cardiovasculares incluyen, pero no se limitan a enfermedad coronaria, síndrome coronario agudo, cardiopatía isquémica, primer infarto de miocardio o recurrente, infarto de miocardio secundario, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST o infarto de miocardio con elevación del segmento ST, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, enfermedad arterial oclusiva periférica, angina de pecho, ateroesclerosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca (tal como insuficiencia cardiaca congestiva), disfunción diastólica (tal como disfunción diastólica del ventrículo izquierdo, insuficiencia cardíaca diastólica y llenado diastólico deficiente), disfunción sistólica (como insuficiencia cardíaca sistólica con fracción de eyección reducida), vasculitis, vasculitis asociadas con anticuerpos ANCA, remodelación cardíaca después de infarto de miocardio fibrilación auricular, arritmia (ventricular), isquemia, cardiomiopatía hipertrófica, muerte súbita cardiaca, fibrosis miocárdica y vascular, alteración de la distensibilidad arterial, lesiones necróticas miocárdicas, daño vascular, hipertrofia ventricular izquierda, fracción de eyección disminuida, lesiones cardíacas, hipertrofia de la pared vascular, engrosamiento endotelial, necrosis fibrinoide de las arterias coronarias, remodelación adversa, ictus y similares o una indicación enumerada en una categoría de enfermedad separada en el presente documento. Además, se incluyen trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis resultante de (a) válvulas protésicas u otros implantes, (b) catéteres permanentes, (c) endoprótesis vasculares, (d) derivación cardiopulmonar, (e) hemodiálisis u (f) otros procedimientos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis. Obsérvese que la trombosis incluye la oclusión (por ejemplo, después de una derivación) y la reoclusión (por ejemplo, durante o después de una angioplastia coronaria percutánea transluminal).
Las complicaciones cardiovasculares de la diabetes tipo 2 están asociadas a inflamación, en consecuencia, los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar la diabetes y las complicaciones diabéticas tales como enfermedad macrovascular, hiperglucemia, síndrome metabólico, tolerancia alterada a la glucosa, hiperuricemia, glucosuria, cataratas, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, obesidad, dislipidemia, hipertensión, hiperinsulinemia y síndrome de resistencia a la insulina o una indicación incluida en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Se ha demostrado la vinculación de la inmunidad innata y la inflamación con la enfermedad en afecciones neuroinflamatorias y neurodegenerativas. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención están particularmente indicados para su uso en el tratamiento de afecciones neuroinflamatorias y neurodegenerativas (es decir, trastornos o enfermedades) en mamíferos, incluyendo seres humanos, tales como esclerosis múltiple, migraña; epilepsia; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; lesión cerebral; ictus; enfermedades cerebrovasculares (incluyendo arteriosclerosis cerebral, angiopatía amiloidea cerebral, hemorragia cerebral hereditaria e hipoxiaisquemia cerebral); trastornos cognitivos (incluyendo amnesia, demencia senil, demencia asociada al VIH, demencia asociada a la enfermedad de Alzheimer, demencia asociada a Huntington, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, demencia relacionada con las drogas, delirio y deterioro cognitivo leve); deficiencia mental (incluyendo síndrome de Down y síndrome de X frágil); trastornos del sueño (incluyendo hipersomnia, trastorno del ritmo circadiano del sueño, insomnio, parasomnio y privación del sueño) y trastornos psiquiátricos (tales como ansiedad (incluyendo trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático y trastorno obsesivo-compulsivo); trastorno facticio (incluyendo manía alucinatoria aguda); trastornos del control de los impulsos (incluyendo el juego compulsivo y el trastorno explosivo intermitente); trastornos del estado de ánimo (incluyendo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, manía, estado afectivo mixto, depresión mayor, depresión crónica, depresión estacional, depresión psicótica y depresión posparto); trastorno psicomotor; trastornos psicóticos (incluyendo la esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme y delirante); dependencia de drogas (incluyendo dependencia de narcóticos, alcoholismo, dependencia de anfetaminas, adicción a la cocaína, dependencia de la nicotina y síndrome de abstinencia de drogas); trastornos de la conducta alimentaria (incluyendo la anorexia, bulimia, trastorno por atracones, hiperfagia y pagofagia); y trastornos psiquiátricos pediátricos (que incluyen trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención/hiperactividad, trastorno de conducta y autismo), esclerosis lateral miotrófica, síndrome de fatiga crónica o una indicación incluida en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Formulaciones
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, de modo que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal o se puede emplear administración bucal o sublingual, mediante la cual el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.
En otra realización, los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen la administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluidas microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
En otra realización, los compuestos de la invención también pueden formularse de modo que la administración por vía tópica a la piel o la mucosa (es decir, por vía dérmica o transdérmica) conduce a la absorción sistémica del compuesto. En otra realización, los compuestos de la invención también pueden formularse de modo que la administración por vía intranasal o por inhalación conduce a la absorción sistémica del compuesto. En otra realización, los compuestos de la invención pueden formularse de modo que la administración por vía rectal o vaginal conduce a la absorción sistémica del compuesto.
El régimen de dosificación para los compuestos y/o composiciones que contienen los compuestos se basa en varios factores, incluido el tipo, edad, peso, el sexo y la dolencia médica del paciente; la gravedad de la dolencia; la vía de administración y la actividad del compuesto particular empleado. Por tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente. Los niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las dolencias indicadas anteriormente. En una realización, la dosis diaria total de un compuesto de la invención (administrada en dosis únicas o divididas) es habitualmente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg. En otra realización, la dosis diaria total del compuesto de la invención es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg y, en otra realización, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30 mg/kg (es decir, mg de compuesto de la invención por kg de peso corporal). En una realización, la dosificación es de 0,01 a 10mg/kg/día. En otra realización, la dosis es de 0,1 a 1,0 mg/kg/día. Las composiciones en dosis unitarias pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria. En muchos casos, La administración del compuesto se repetirá una pluralidad de veces en un día (normalmente no más de 4 veces). Por lo general, se pueden usar dosis múltiples por día para aumentar la dosis diaria total, si se desea.
Para la administración oral, las composiciones pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 y 500 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente. Un medicamento contiene normalmente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg del principio activo o, en otra realización, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg de principio activo. Por vía intravenosa, las dosis pueden variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante.
Los sujetos adecuados de acuerdo con la presente invención incluyen sujetos mamíferos. Los mamíferos de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, caninos, felinos, bovinos, caprinos, equinos, ovinos, porcinos, roedores, lagomorfos, primates y similares e incluyen mamíferos en el útero. En una realización, los seres humanos son sujetos adecuados. Los sujetos humanos pueden ser de cualquier género y pueden estar en cualquier fase de desarrollo.
En otra realización, la invención comprende el uso de uno o más compuestos de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las afecciones mencionadas en el presente documento.
Para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente, los compuestos de la invención pueden administrarse como compuestos per se. Como alternativa, las sales farmacéuticamente aceptables son adecuadas para aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad acuosa en relación con el compuesto original.
En otra realización, La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de la invención presentado con un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo puede ser un sólido, un líquido o ambos y puede formularse con el compuesto en forma de una composición de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede contener del 0,05 % al 95 % en peso de los compuestos activos. Un compuesto de la invención se puede acoplar con polímeros adecuados en forma de transportadores de fármacos dirigibles. También pueden estar presentes otras sustancias farmacológicamente activas.
Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante cualquier ruta adecuada, preferentemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha ruta y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos y composiciones activas, por ejemplo, pueden administrarse por vía oral, rectal, parenteral o tópica (por ejemplo, intranasal u oftálmica).
La administración oral de una forma de dosis sólida se puede, por ejemplo, presentar en unidades discretas, tales como cápsulas duras o blandas, píldoras, sellos, pastillas para chupar o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de al menos un compuesto de la presente invención. En otra realización, la administración oral puede estar en forma de polvo o gránulos. En otra realización, la forma de dosis oral es sublingual, tal como, por ejemplo, una pastilla para chupar. En dichas formas farmacéuticas sólidas, los compuestos de la presente invención se combinan de forma ordinaria con uno o más adyuvantes. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes o pueden prepararse con revestimientos entéricos.
En otra realización, la administración oral puede estar en forma de dosis líquida. Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen, por ejemplo, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica (por ejemplo, agua). Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes, suspensión, saporíferos (por ejemplo, edulcorantes) y/o perfumantes.
En otra realización, la presente invención comprende una forma de dosis parenteral. La "administración parenteral" incluye, por ejemplo, inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, inyecciones intraperitoneales, inyecciones intramusculares, inyecciones intraesternales e infusión. Las preparaciones inyectables (es decir, suspensiones estériles inyectables acuosas u oleaginosas) pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión, humectantes y/o de suspensión adecuados e incluyen formulaciones de depósito.
En otra realización, La presente invención comprende una forma de dosis tópica. La "administración tópica" incluye, por ejemplo, la administración transdérmica, tal como a través de parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis, administración intraocular o administración intranasal o por inhalación. Las composiciones para la administración tópica también incluyen, por ejemplo, geles tópicos, pulverizaciones, pomadas y cremas. Una formulación tópica puede incluir un compuesto que potencia la absorción o penetración del principio activo a través de la piel u otras zonas afectadas. Cuando se administran los compuestos de la presente invención por medio de un dispositivo transdérmico, la administración se realizará usando un parche tanto de tipo depósito como de tipo membrana porosa o de diversas matrices sólidas. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos para empolvado, aderezos, espumas, películas, parches para la piel, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos habituales incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Se pueden incorporan potenciadores de la penetración - véase, por ejemplo, Finnin y Morgan, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 (1999).
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en el ojo incluyen, por ejemplo, gotas oculares en las que el compuesto de la presente invención se disuelve o suspende en un vehículo adecuado. Una formulación típica adecuada para administración ocular o aural puede ser en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril, isotónica, con pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular o aural incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, de silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, o un polímero de heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelano, puede incorporarse junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones también se pueden administrar mediante iontoforesis.
Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se administran convenientemente en forma de una solución o suspensión que se libera de un recipiente de pulverización de tipo bomba que es estrujado o bombeado por el paciente o en forma de una presentación de pulverización en aerosol que se libera de un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado. Las formulaciones adecuadas para la administración intranasal se administran normalmente en forma de un polvo seco (tanto solo; como en una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa; o como una partícula de componente mixta, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, como fosfatidilcolina) de un inhalador de polvo seco o como un aerosol de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferentemente, un atomizador que utiliza la electrohidrodinámica para producir una niebla fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.
En otra realización, la presente invención comprende una forma de dosis rectal. Dicha forma de dosis rectal puede estar en forma de, por ejemplo, un supositorio. La manteca de cacao es una base tradicional de supositorio, pero se pueden usar varias alternativas según corresponda.
También pueden usarse otros materiales vehículo y modos de administración conocidos en la técnica farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse mediante cualquiera de las técnicas bien conocidas de farmacia, tales como una formulación y procedimientos de administración eficaces. Las consideraciones anteriores con respecto a las formulaciones y procedimientos de administración eficaces se conocen bien en la técnica y se describen en libros de texto convencionales. Las formulaciones de fármacos se analizan en, por ejemplo, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3a Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse, solos en combinación con otros agentes terapéuticos, en el tratamiento de diversas afecciones o patologías. El compuesto o compuestos de la presente invención y otros agente o agentes terapéuticos pueden administrarse simultánea (en la misma forma de dosificación o en formas de dosificación diferentes) o secuencialmente. Un agente terapéutico ilustrativo puede ser, por ejemplo, un agonista del receptor metabotrópico de glutamato.
La administración de dos o más compuestos "en combinación" significa que los dos compuestos se administran en un tiempo suficientemente cercano para que la presencia de uno altere los efectos biológicos del otro. Los dos o más compuestos se pueden administrar de forma simultánea, concurrente o secuencial. Adicionalmente, la administración simultánea puede llevarse a cabo mezclando los compuestos antes de la administración o administrando los compuestos en el mismo punto en el tiempo pero en diferentes sitios anatómicos o usando diferentes vías de administración.
Las expresiones "administración concurrente", "coadministración", "administración simultánea", y "administrados simultáneamente" significan que los compuestos se administran en combinación.
La presente invención incluye el uso de una combinación de un compuesto inhibidor de PDE4 de la presente invención y uno o más principio o principios farmacéuticamente activos adicionales. Si se administra una combinación de principios activos, entonces pueden administrarse secuencial o simultáneamente, en formas de dosificación independientes o combinados en una única forma de dosificación. En consecuencia, la presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad de: (a) un primer agente que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto; (b) un segundo principio farmacéuticamente activo; y (c) un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Pueden seleccionarse diversos principios farmacéuticamente activos para su uso junto con los compuestos de la presente invención, dependiendo de la enfermedad, el trastorno o la afección a tratar. Los principios farmacéuticamente activos que pueden usarse junto con las composiciones de la presente invención incluyen, sin limitación:
(i) inhibidores de la acetilcolinesterasa, tales como clorhidrato de donepezilo (ARICEPT, MEMAC), salicilato de fisostigmina (ANTILIRIO), sulfato de fisostigmina (ESERINE), metrifonato, neostigmina, ganstigmina, piridostigmina (MESTINON), ambenonio (MYTELASE), demarcario, Debio 9902 (también conocido como ZT-1; Debiopharm), rivastigmina (EXELON), ladostigil, NP-0361, bromhidrato de galantamina (RAZADYNE, RIMINYL, NIVALIN), tacrina (COGNEX), tolserina, maleato de velnacrino, memoquin, huperzina A (HUP-A; NeuroHitech), fenerina, edrofonio (ENLON, TENSILON) e INM-176;
(ii) amiloide-p (o fragmentos de los mismos), tales como Api-15 conjugado con epítopo pan HLA DR-vinculante (PADRE), ACC-001 (Elan/Wyeth), ACI-01, ACI-24, AN-1792, Afítopo AD-01, CAD106 y V-950;
(iii) anticuerpos contra el amiloide p (o fragmentos de los mismos), tales como ponezumab, solanezumab, bapineuzumab (también conocido como AAB-001), AAB-002 (Wyeth/Elan), ACI-01-Ab7, BAN-2401, Ig intravenosa (GAMMAGARD), LY2062430 (m266 humanizado; Lilly), R1450 (Roche), ACU-5A5, huC091 y aquellos desvelados en las Publicaciones de Patente Internacional N.° WO04/032868, WO05/025616, WO06/036291, WO06/069081, WO06/118959, en las Publicaciones de Patente de EE.UU. N.° US2003/0073655, US2004/0192898, US2005/0048049, US2005/0019328, en las Publicaciones de Patente Europea N.° EP0994728 y 1257584 y en la Patente de EE.UU. N.° 5.750.349;
(iv) agentes reductores o inhibidores de amiloide (incluyendo aquellos que reducen la producción, acumulación y fibrilación de amiloide) tales como dimebon, davunetida, eprodisato, leuprolida, SK-PC-B70M, celecoxib, lovastatina, anapsos, oxiracetam, pramiracetam, vareniclina, nicergolina, colostrinina, bisnorcimserina (también conocido como BNC), NIC5-15 (Humanetica), E-2012 (Eisai), pioglitazona, clioquinol (también conocido como PBT1), PBT2 (Prana Biotechnology), flurbiprofeno (An SAID, FROBEN) y su enantiómero R, tarenflurbil (FLURIZAN), nitroflurbiprofeno, fenoprofeno (FENOPRON, NALFON), ibuprofeno (ADVIL, MOTRIN, NUROFEN), lisinato de ibuprofeno, ácido meclofenámico, meclofenamato sódico (MECLOMEN), indometacina (Indocin), diclofenaco sódico (VOLTAREN), diclofenaco potásico, sulindaco (Clinoril), sulfuro de sulindaco, diflunisal (Dolobid), naproxeno (NAPROSYN), naproxeno sódico (ANAPROX, a Le VE), Ar C031 (Archer Pharmaceuticals), CAD-106 (Cytos), LY450139 (Lilly), enzima que degrada la insulina (también conocida como insulisina), el extracto de gingko biloba EGb-761 (ROKAN, TEBONIN), tramiprosato (CEREBRIL, ALZHEMED), eprodisato (FIBRILLEX, KIACTA), compuesto W [ácido 3,5-bis (4-nitrofenoxi) benzoico], NGX-96992, neprilisina (también conocida como endopeptidasa neutra (NEP)), esciloinositol (también conocido como escilitol), atorvastatina (Lipitor), simvastatina (Zocor), KLVFF- (EEX) 3, SKF-74652, mesilato de ibutamoreno, Inhibidores de BACE como ASP-1702, SCH-745966, JNJ-715754, AMG-0683, AZ-12304146, BMS-782450, GSK-188909, NB-533, E2609 y TTP-854; moduladores de gamma secretasa tales como ELND-007; e inhibidores de RAGE (receptor para productos finales de glicación avanzada), tales como TTP488 (Transtech) y TTP4000 (Transtech) y aquellos desvelados en la Patente de EE.UU. N.° 7.285.293, incluyendo PTI-777;
(v) agonistas del receptor alfa-adrenérgico, tales como guanfacina (INTUNIV, TENEX), clonidina (CATAPRES), metaraminol (ARAMINE), metildopa (ALDOMET), DOPAMET, NOVOMEDOPA), tizanidina (ZANAFLEX), fenilefrina (también conocida como neosinefrina), metoxamina, cirazolina, guanfacina (INTUNIV), lofexidina, xilazina, modafinilo (PROVIGIL), adrafinilo y armodafinilo (NUVIGIL);
(vi) agentes bloqueantes del receptor beta-adrenérgico (betabloqueantes), tales como carteolol, esmolol (BREVIBLOC), labetalol (NORMODYNE, TRANDATE), oxprenolol (LARACOR, TRASACOR), pindolol (VISKEN), propanolol (INDERAL), Sotalol (BETAPACE), SOTALEX, SOTACOR), timolol (BLOCADREN, TIMOPTIC), acebutolol (SECTRAL, PRENT), nadolol (c Or GARD), tartrato de metoprolol (LOPRESSOR), succinato de metoprolol (TOPROL-XL), atenolol (TENORMIN), butoxamina y SR 59230A (Sanofi);
(vii) anticolinérgicos, tales como amitriptilina (ELAVIL, ENDEP), butriptilina, mesilato de benzotropina (c Og ENTIN), trihexifenidilo (ARTANE), difenhidramina (BENADRYL), orfenadrina (NORFLEX), hiosciamina, atropina (ATROPEN), escopolamina (TRANSDERM-s Co P), metilbromuro de escopolamina (PARMINE), dicicloverina (BENTYL, BYCLOMINE, DIBENTE, DILOMINE), tolterodina (DETROL), oxibutinina (DITROPAN, LYRINEL XL, OXYTROL), bromuro de pentienato, propantelina (PRO-BANTHINE), ciclizina, clorhidrato de imipramina (TOFRANIL), maleato de imipramina (SURMONTIL), lofepramina, desipramina (NORPRAMIN), doxepina (SINEQUAN, ZONALON), trimipramina (SURMONTIL) y glicopirrolato (ROBINUL);
(viii) anticonvulsivos, tales como carbamazepina (TEGRETOL, CARBATROL), oxcarbazepina (TRILEPTAL), fenitoína sódica (PHENYTEK), fosfenitoína (CEREBYX, PRODILANTINA), divalproex sódico (DEPAKOTE), gabapentina (Ne Ur ONTIN), pregabalina (lYr ICA), topirimato (TOPAmAx ), ácido valproico (DEPAKENE), valproato de sodio (DEPACON), 1-bencil-5-bromouracilo, progabida, beclamida, zonisamida (TRERIEF, EXCEGRAN), CP-465022, retigabina, talampanel y primidona (M iSOLINE);
(ix) antipsicóticos, tales como lurasidona (también conocida como SM-13496; Dainippon Sumitomo), aripiprazol (ABILIFICAR), clorpromazina (THORAZiNe ), haloperidol (HALDOL), iloperidona (Fa NAPTA), decanoato de flupentixol (De PIXOL, FLUANXOL), reserpina (SERPLAN), pimozida (ORAP), decanoato de flufenazina, clorhidrato de flufenazina, proclorperazina (COMPRO), asenapina (SAPHRIS), loxapina (LOXITANE), molindona (MOBAN), perfenazina, tioridazina, tiotixina, trifluoperazina (STELAZINE), ramelteon, clozapina (CLOZARIL), norclozapina (ACP-104), risperidona (RISPERDAL), paliperidona (INVEGA), melperona, olanzapina (ZYPREXA), quetiapina (SEROQUEL), talnetant, amisulprida, ziprasidona (GEODON), blonanserina (LONASEN) y ACP-103 (Acadia Pharmaceuticals);
(x) bloqueantes de los canales de calcio tales como lomerizina, ziconotida, nilvadipina (ESCOR, NIVADIL), diperdipina, amlodipina (NORVASC, ISTIN, AMLODIN), felodipina (PLENDIL), nicardipina (CARDENO), nifedipina (ADALAT, PROCARDlA), MEM 1003 y su compuesto principal nimodipina (NIMOTOP), nisoldipina (SUlA r ), nitrendipina, lacidipina (LACIPIL, MOTENS), lercanidipina (ZANIDIP), lifarizina, diltiazem (CARDIZEM), verapamilo (CALAN, VERELAN), AR-R 18565 (AstraZeneca) y enecadina;
(xi) inhibidores de la catecol O-metiltransferasa (COMT), tales como nitecapona, tolcapona (TASMAR), entacapona (COMTAN), y tropolona;
(xii) estimulantes del sistema nervioso central, tales como atomoxetina, reboxetina, yohimbina, cafeína, fenmetrazina, fendimetrazina, pemolina, fencamfamina (GLUCOENERGAN, REACTIVAN), fenetilina (CAPTAGON), pipradol (MERETRAN), deanol (también conocido como dimetilaminoetanol), metilfenidato (DAYTRANA), clorhidrato de metilfenidato (RIt A l IN), dexmetilfenidato (FOCALIN), anfetamina (sola o en combinación con otros estimulantes del SNC, por ejemplo, ADDERALL (aspartato de anfetamina, sulfato de anfetamina, sacarato de dextroanfetamina y sulfato de dextroanfetamina)), sulfato de dextroanfetamina (DEXEDRINE, DEXTROSTAT), metanfetamina (DESOXYN), lisdexamfetamina (VYVANSE) y benzfetamina (DIDREX);
(xiii) corticosteroides, tales como prednisona (ESTERAPRADA, DELTASONA), prednisolona (PRELONE), acetato de prednisolona (OMNIPRED, PRED LEVE, PRED FORTE), fosfato de prednisolona sódica (ORAPRED ODT), metilprednisolona (MEDROL); acetato de metilprednisolona (DEPO-MEDROL) y succinato de metilprednisolona sódica (A-METHAPRED, SOLU-MEDROL);
(xiv) agonistas del receptor de dopamina, tales como apomorfina (APOKYN), bromocriptina (PARLODEL), cabergolina (DOSTINEX), dihidrexidina, dihidroergocriptina, fenoldopam (CORLOPAM), lisurida (d OPERGIn ), espergolida de tergurida (PERMAX), piribedil (TRIVASTAL, TRASTAL), pramipexol (MIrA p EX), quinpirol, ropinirol (REQUIP), rotigotina (NEUPRO), Sk F-82958 (GlaxoSmithKline), cariprazina, pardoprunox y sarizotan;
(xv) antagonistas del receptor de dopamina, tales como clorpromazina, flufenazina, haloperidol, loxzpina, resperidona, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, tetrabenazina (Nitoman, Xenazina, 7-hidroxamoxapina, droperidol (INAPSINE, DRIDOL, DROPLETAN), domperidona (MOTILIO), L-741742, L-745870, racloprida, SB-277011A, Sc H-23390, ecopipam, SKF-83566 y metoclopramida (REGLAN);
(xvi) inhibidores de la recaptación de dopamina tales como bupropión, safinamida, maleato de nomifensina (MERITAL), vanoxerina (también conocida como GBR-12909) y su éster de decanoato DBL-583, y amineptina; (xvii) agonistas del receptor de ácido gamma-amino-butírico (GABA), tales como baclofeno (LIORESAL, KEMSTRO), siclofeno, pentobarbital (NEMBUTAL), progabida (GABRENE) y clometiazol;
(xviii) antagonistas de histamina 3 (H3) tales como ciproxifano, tiprolisant, S-38093, irdabisant, pitolisant, GSK239512, GSK-207040, JNJ-5207852, JNJ-17216498, HPP-404, SAR-110894, etilamida de ácido trans-3-fluoro-3-(3-fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-cidobutan carboxílico (PF-3654746 y aquellos desvelados en las Publicaciones de Patente de EE.UU. N.° US2005-0043354, US2005-0267095, US2005-0256135, US2008-0096955, US2007-1079175 y US2008-0176925; Publicaciones de Patentes Internacionales N.° WO2006/136924, WO2007/063385, WO2007/069053, WO2007/088450, WO2007/099423, WO2007/105053, WO2007/138431 y WO2007/088462; y la patente de EE.UU. N.° 7.115.600);
(xix) inmunomoduladores tales como acetato de glatiramer (también conocido como copolímero-1; COPAXONE), MBP-8298 (péptido proteico básico de mielina sintética), fumarato de dimetilo, fingolimod (también conocido como FTY720), roquinimex (LINOMIDE), laquinimod (también conocido como ABR-215062 y SAIK-MS), ABT-874 (anticuerpo humano dirigido contra IL-12; Abbott), rituximab (Rituxan), leflunomida, ciclesonida, alemtuzumab (CAMPATH), daclizumab (ZENAPAX) y natalizumab (TYSABRI);
(xx) inmunosupresores tales como metotrexato (t ReXALL, Rh EUMATREX), mitoxantrona (NOVANTRONE), teriflunomida, tosilato de suplatast, micofenolato de mofetilo (CELLCEPT), micofenolato de sodio (MYFORTIC), azatioprina (AZASAN, IMURAN), mercaptopurina (PURI-NETHOL), ciclofosfamida (NEOSAR, CYTOXAN), voclosporina, PUR-118, AMG 357, AMG 811, BCT197, clorambucilo (LEUKERAN), cladribina (LEUSTATINA, MYLINAX), alfa-fetoproteína, etanercept (Enbrel), leflunomida, ciclesonida cloroquina, hidroxicloroquina, dpenicilamina, auranofina, sulfasalazina, aurotiomalato sódico, ciclosporina, cromoglicato, infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, golimumab, rituximab, ocrelizumab, ofatumumab y 4-benciloxi-5-((5-undecil-2H-pirrol-2-iliden)metil)-2,2'-bi-1 H-pirrol (también conocido como PNU-156804);
(xxi) interferones, incluyendo interferón beta-1a (AVONEX, REBIF) e interferón beta-1b (BETASERON, BETAFERON);
(xxii) levodopa (o su éster de metilo o de etilo), sola o combinada con un inhibidor de la DOPA descarboxilasa (por ejemplo, carbidopa (SINEMET, CARBILEV, PARCOPA), benserazida (MADOPAR), a-metildopa, monoflurometildopa, difluorometildopa, brocresina, o m-hidroxibencilhidrazina);
(xxiii) antagonistas del receptor de A/-metil-D-aspartato (NMDA), tales como memantina (NAMENDA, AXURA, EBiXa ), amantadina (SYMMETREL), acamprosato (CAMPRAL), besonprodil, ketamina (KETALAR), delucemina, dexanabinol, dexefaroxan, dextrometorfano, dextrorfano, traxoprodil, CP-283097, himantano, idantadol, ipenoxazona, L-701252 (Merck), lancicemina, levorfanol (DROMORAN), LY-233536 y LY-235959 (ambos de Lilly), metadona, (DOLOPHINE), neramexano, perzinfotel, fenciclidina, tianeptina (STABLON), dizocilpina (también conocida como MK-801), EAB-318 (Wyeth), ibogaína, voacangina, tiletamina, riluzol (RILUt Ek ), aptiganel (CERESOTAT), gavestinel y remacimida;
(xxiv) inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO), tales como selegilina (EMSAM), clorhidrato de selegilina (I-deprenilo, ELDEPRYL, ZELAPAR), dimetilselegileno, brofaromina, fenelzina (NARDIL), tranilcipromina (pAr NATE), moclobemida (AURORIX, MANERIX), befloxatona, safinamida, isocarboxazida (Ma Rp LAN), nialamida (NIAMID), rasagilina (AZILECT), iproniazida (MARSILID, IPROZID, IPRONID), CHF-3381 (Chiesi Farmaceutici), iproclozida, toloxatona (HUMORYL, PERENUM), bifemelano, desoxipeganina, harmina (también conocida como telepatina o banasterina), harmalina, linezolida (ZYVOX, ZYVOXlD) y pargilina (EUDATIN, SUPIRDYL)];
(xxv) agonistas del receptor muscarínico (particularmente subtipo M1), tales como cevimelina, levetiracetam, cloruro de betanecol (Du Vo ID, URECHOLiNa ), itamelina, pilocarpina (SALAGEN), NGX267, arecolina, L-687306 (Merck), L-689660 (Merck), yoduro de furtretonio (FURa Mo N, Fu RANOL), bencenosulfonato de furtretonio, ptoluenosulfonato de furtretonio, McN-A-343, oxotremorina, sabcomelina, AC-90222 (Acadia Pharmaceuticals) y carbacol (CARBASTAT, MIOSTAT, CARBOPTIC);
(xxvi) fármacos neuroprotectores tales como bosutinib, condoliasa, airmoclomol, lamotrigina, perampanel, aniracetam, minaprime, viluzol oxima de 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-ona, desmoteplasa, anatibant, astaxantina, neuropéptido NAP (por ejemplo, AL-108 y AL-208; ambos de Allon Therapeutics), neurostrol, perampenel, isproniclina, bis(4-p-D-glucopiranosiloxibencil)-2-p-D-glucopiranosil-2-isobutiltartrato (también conocido como dacticlorina B o DHB), formobactina, xaliproden (XAPRILA), lactacistina, clorhidrato de dimebolina (DIMEBON), disufenton (CEROVIVE), ácido arúndico (ONO-2506, PROGLIA, CEREACTO), citicolina (también conocida como citidina 5'-difosfocolina), edaravona (rA d ICUT), AEOL-10113 y AEOL-10150 (ambos de Aeolus Pharmaceuticals), AGY-94806 (también conocido como SA-450 y Msc-1), factor estimulador de colonias de granulocitos (también conocido como AX-200), BAY-38-7271 (también conocido como KN-387271); Bayer AG), ancrod (VIPRINEX, ARWIN), DP-b99 (D-Pharm Ltd), HF-0220 (17-p-hidroxiepiandrosterona; Newron Pharmaceuticals), HF-0420 (también conocido como oligotropina), piridoxal 5'-fosfato (también conocido como MC-1), microplasmina, S-18986, piclozotan, NP031112, tacrolimus, L-seril-L-metionil-L-alanil-L-lisil-L-glutamil-glicil-L-valina, a C-184897 (Acadia Pharmaceuticals), ADNF-14 (National Institutes of Health), estilbazulenil nitrona, SUN-N8075 (Daiichi Suntory Biomedical Research) y zonampanel;
(xxvii) agonistas del receptor nicotínico, tales como epibatidina, bupropión, CP-601927, vareniclina, ABT-089 (Abbott), ABT-594, AZD-0328 (AstraZeneca), EVP-6124, R3487 (también conocido como MEM3454); Roche/Memory Pharmaceuticals), R4996 (también conocido como MEM63908); Roche/Memory Pharmaceuticals), TC-4959 y TC-5619 (ambos Targacept) y RJR-2403;
(xxviii) inhibidores de la recaptación de norepinefrina (noradrenalina), tales como atomoxetina (STRATTERA), doxepina (APONAL, ADAPIN, SINEQUAN), nortriptilina (AVENTYL, PAMELOR, NORTRILEN), amoxapina (ASENDIN, DEMOLOX, MOXIDIL), reboxetina (EDRONAX, VESTRA), viloxazina (VIVALAN), maprotilina (DEPRILEPT, LUDIOMIL, PSYMION), bupropión (WELLBUTRIN) y radaxafina;
(xxix) inhibidores de la fosfodiesterasa (p De ), incluyendo pero no limitado a, (a) inhibidores de PDE1 (por ejemplo, vinpocetina (CAVINTON, CERACTIN, INTELECTOL) y aquellos descritos en la patente de EE.UU. N.° 6.235.742, (b) inhibidores de PDE2 (por ejemplo, eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)adenina (EHNA), BAY 60-7550 y aquellos descritos en la Patente de EE.UU. N.° 6.174.884), (c) inhibidores de PDE3 (por ejemplo, anagrelida, cilostazol, milrinona, olprinona, parogrelil y pimobendan), (d) inhibidores de PDE4 (por ejemplo, apremilast, ibudilastroflumilast, rolipram, Ro 20-1724, ibudilast (KETAS), piclamilast (también conocido como RP73401), CDP840, cilomilast (ARIFLO), roflumilast, tofimilast, oglemilast (también conocido como GRC 3886), tetomilast (también conocido como OPC-6535), lirimifast, teofilina (UNIPh Yl , THEOLAIR), arofilina (también conocida como LAS-31025), doxofilina, RPR-122818, o mesembrina) y (e) inhibidores de pDE5 (por ejemplo, sildenafilo (VIAGRA, REVATIO), tadalafilo (CIALIS), vardenafilo (LEVITRA, VIVANZA), udenafilo, avanafilo, dipiridamol (PERSANTINA), E-4010, E-4021, E-8010, zaprinast, yodenafilo, mirodenafilo, DA-8159 y aquellos descritos en las solicitudes de patente internacional WO2002/020521, WO2005/049616, WO2006/120552, WO2006/126081, WO2006/126082, WO2006/126083 y WO2007/122466, (f) inhibidores de PDE7; (g) inhibidores de PDE8; (h) inhibidores de PDE9 (por ejemplo, BAY 73­ 6691 (Bayer AG) y aquellos descritos en las publicaciones de patente de EE.UU. N.° US2003/0195205, US2004/0220186, US2006/0111372, US2006/0106035 y USSN 12/118.062 (presentada el 9 de mayo de 2008)), (i) inhibidor de PDE10 tales como 2-[4-(1-Metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina (p F-2545920) y SCH-1518291; y (j) inhibidores de PDE11;
(xxx) quinolinas, tales como quinina (incluyendo sus sales de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, bisulfato y gluconato), cloroquina, sontoquina, hidroxicloroquina (Plaquenil), mefloquina (LARIAM) y amodiaquina (CAMOQUINA, FLAVOQUINA);
(xxxi) inhibidores de p-secretasa, tales como ASP-1702, SCH-745966, JNJ-715754, AMG-0683, AZ-12304146, BMS-782450, GSK-188909, NB-533, LY-2886721, E-2609, HPP-854, tartrato de (+)-fenserina (POSIPHEN), LSN-2434074 (también conocido como LY-2434074), KMI-574, SCH-745966, Ac-rER (N2-acetil-D-arginil-L-arginina), loxistatina (también conocida como E64d) y CA074Me;
(xxxii) inhibidores y moduladores de Y-secretasa, tales como BMS-708163 (Avagacest), WO20060430064 (Merck), DSP8658 (Dainippon), ITI-009, L-685458 (Merck), ELAN-G, ELAN-Z, 4-cloro-N-[2-etil-1(S)-(hidroximetil)butil]bencenosulfonamida;
(xxxiii) antagonistas de los receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina) 1A (5-HT-ia), tales como espiperona, /evopindolol, BMY 7378, NAD-299, S(-)-UH-301, NAN 190, lecozotan;
(xxxiv) agonistas del receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina) 2C (5-HT2c), tales como vabicaserina y zicronapina; (xxxv) agonistas del receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina) 4 (5-HT4), tales como PRX-03140 (Epix);
(xxxvi) antagonistas del receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina) 6 (5-HT6), tales como A-964324, AVI-101, AVN-211, mianserina (TOr Vo L, BOLVIDON, NORVAL), metiotepina (también conocida como metitepina), ritanserina, ALX-1161, ALX-1175, MS-245, LY-483518 (también conocido como SGS518); Lilly), MS-245, Ro 04­ 6790, Ro 43-68544, Ro 63-0563, Ro 65-7199, Ro 65-7674, SB-399885, SB-214111, SB-258510, SB-271046, SB-357134, SB-699929, SB-271046, SB-742457 (GlaxoSmithKline), Lu AE58054 (Lundbeck A/S) y PRX-07034 (Epix); (xxxvii) inhibidores de la recaptación de serotonina (5-HT) tales como alaproclato, citalopram (CELEXA, CIPRAMIL), escitalopram (LEXAPRO, CIPRALEX), clomipramina (ANAFRANIL), duloxetina (CYMBALTA), femoxetina (MALEXiL), fenfluramina (PONDIMIN), norfenfluramina, fluoxetina (PROZAC), fluvoxamina (LUVOX), indalpina, milnacipran (IXEL), paroxetina (PAXIL, SEROXAT), sertralina (ZOLOFT, LUSTRAL), trazodona (DESYREL, MOLIPAXIN), venlafaxina (EFFEXOR), zimelidina (NORMUD, ZELMID), bicifadina, desvenlafaxina (PRISTIQ), brasofensina, vilazodona, cariprazina, neuralstem y tesofensina;
(xxxviii) factores tróficos, tales como factor de crecimiento nervioso (NGF), factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF; ERSOFERMIN), neurotrofina-3 (NT-3), cardiotrofina-1, factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), neublastina, meteorina y factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF) y agentes que estimulan la producción de factores tróficos, tales como propentofilina, idebenona, PYM50028 (COGANE; Fitopharm) y AIT-082 (NEOTROFIN);
(xxxix) inhibidores del transportador de glicina-1 tales como paliflutina, ORG-25935, JNJ-17305600 y ORG-26041; (xl) moduladores del receptor de glutamato de tipo AMPA tales como perampanel, mibampator, selurampanel, g Sk -729327, A/-{(3S,4S)-4-[4-(5-c¡anotiofen-2-¡l)fenox¡]tetrah¡dro-furan-3-¡l}propan-2-sulfonam¡da y similares. (xli) Inhibidores de la quinasa Janus (JAK) tales como, pero no limitado a, tofacitinib, ruxolitinib, baricitinib, CYT387, GLPG0634, lestaurtinib, pacritinib y TG101348.
En otra realización de la presente invención, un compuesto de Fórmula I puede co-administrarse con un agente anti­ obesidad donde el agente anti-obesidad se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de MTP selectivos para el intestino (por ejemplo, dirlotapida, mitratapida e implitapida, r 56918 (N.° CAS 403987) y N.° CAS 913541-47-6), agonistas de CCKa (por ejemplo, A/-bencil-2-[4-(1H-indol-3-ilmetil)-5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-2,3,6,10b-tetraazabenzo[e]azulen-6-il]-A/-¡sopropil-acetam¡da descrita en la publicación PCT N.° WO 2005/116034 o la publicación de EE.UU. N.° 2005-0267100 A 1 ), agonistas de 5HT2c (por ejemplo, lorcaserina), agonista de MCR4 (por ejemplo, compuestos descritos en el documento US 6.818.658), inhibidor de lipasa (por ejemplo, Cetilistat), PYY3.36 (como se usa en el presente documento "PYY3-36" incluye análogos, tales como PYY3-36 PEGilado, por ejemplo, aquellos descritos en la publicación de EE.UU. 2006/0178501), antagonistas opioides (por ejemplo, naltrexona), la combinación de naltrexona con bupropión, oleoil-estrona (N.° c As 180003-17-2), obinepitida (TM30338), pramlintida (Symlin®), tesofensina (NS2330), leptina, liraglutida, bromocriptina, orlistat, exenatida (Byetta®), AOD-9604 (N.° CAS 221231­ 10-3) y sibutramina.
Otros agentes contra la obesidad incluyen inhibidores de la 11p-hidroxi esteroide deshidrogenasa-1 (11p-HSD tipo 1), inhibidor de estearoil-CoA desaturasa-1 (SCD-1), agonistas de colecistoquinina A (CCK-A), inhibidores de la recaptación de monoaminas (tales como sibutramina), agentes simpatomiméticos, agonistas p3 adrenérgicos, agonistas de la dopamina (tales como bromocriptina), análogos de la hormona estimulante de los melanocitos, antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptina (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores la lipasa (tales como tetrahidrolipstatina, es decir, orlistat), agentes anoréxicos (tales como un agonista de bombesina), antagonistas del neuropéptido Y (por ejemplo, antagonistas de NPY Y5), agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, agonistas o antagonistas de glucocorticoides, antagonistas de orexina, agonistas del péptido-1 similar al glucagón, factores neurotróficos ciliares (tales como Axokine ™ disponible de Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY y Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), inhibidores de la proteína humana relacionada con agutí (AGRP), antagonistas de grelina, antagonistas de la histamina 3 o agonistas inversos, agonistas de neuromedina U, inhibidores de MTP/ApoB (por ejemplo, inhibidores de MTP selectivos de intestino, tales como dirlotapida), antagonista opioide, antagonista de orexina, la combinación de naltrexona con bupropión y similares.
En otra realización de la presente invención, un compuesto de Fórmula I puede coadministrarse con un agente antidiabético, donde el agente antidiabético se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de acetil-CoA carboxilasa (ACC) tales como aquellos descritos en los documentos WO2009144554, WO2003072197, WO2009144555 y WO2008065508, un inhibidor de diacilglicerol O-aciltransferasa 1 (DGAT-1), tales como aquellos descritos en los documentos WO09016462 o WO2010086820, AZD7687 o LCQ908, inhibidores de la monoacilglicerol O-aciltransferasa, un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE)-10, un activador de AMPK, una sulfonilurea (por ejemplo, acetohexamida, clorpropamida, diabinesa, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimepirida, gliclazida, glipentida, gliquidona, glisolamida, tolazamida y tolbutamida), una meglitinida, un inhibidor de a-amilasa (por ejemplo, tendamistat, trestatina y AL-3688), un inhibidor de a-glucósido hidrolasa (por ejemplo, acarbosa), un inhibidor de la aglucosidasa (por ejemplo, adiposina, camiglibosa, emiglitato, miglitol, voglibosa, pradimicina-Q y salbostatina), un agonista de PPARy (por ejemplo, balaglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, isaglitazona, pioglitazona y rosiglitazona), un agonista de PPAR g/y (por ejemplo, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 y SB-219994), una biguanida (por ejemplo, metformina), un modulador del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) tales como un agonista (por ejemplo, exendina-3, exendina-4, ZYOG-1 y TTP273), liraglutida (Victoza®), albiglutida, exenatida (Byetta®, Bydureon®), albiglutida, lixisenatida, dulaglutida, semaglutida (NN-9924), TTP-054, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa-IB (PTP-1B) (por ejemplo, trodusquemina, extracto de hyrtiosal y compuestos descritos por Zhang, S., et al., Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)), activador de SIRT-1 (por ejemplo, resveratrol, GSK2245840 o GSK184072), un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) (por ejemplo, aquellos en el documento WO2005116014, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, dutogliptina, linagliptina y saxagliptina), un secretagogo de insulina, un inhibidor de la oxidación de ácidos grasos, un antagonista A2, un inhibidor de la quinasa amino terminal c-jun (JNK), activadores de glucoquinasa (GKa) tales como aquellos descritos en los documentos WO2010103437, WO2010103438, WO2010013161, WO2007122482, TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 o GKM-001, insulina, un mimético de la insulina, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa (por ejemplo, GSK1362885), un agonista del receptor VPAC2, inhibidores de SGLT2, tales como aquellos descritos en E.C. Chao et al. Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (julio de 2010) incluyendo dapagliflozina, canagliflozina, empagliflozina, tofogliflozina (CSG452), ASP-1941, THR1474, TS-071, ISIS388626 y LX4211, así como aquellos del documento WO2010023594, un modulador del receptor de glucagón tales como aquellos descritos en Demong, D.E. et al. Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137, moduladores de GPR119, particularmente agonistas, tales como aquellos descritos en los documentos WO2010140092, WO2010128425, WO2010128414, WO2010106457, Jones, R.M. et al. en Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170 (por ejemplo MBX-2982, GSK1292263, APD597 y PSN821), derivados o análogos de FGF21 tales como aquellos descritos en Kharitonenkov, A. et al. et al., Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364, moduladores del receptor TGR5 (también denominado GPBAR1), particularmente agonistas, tales como aquellos descritos en Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10(4), 386-396 y INT777, agonistas de GPR40, tales como aquellos descritos en Medina, J.C., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85, incluyendo pero no limitado a TAK-875, moduladores de GPR120, particularmente agonistas, activadores del receptor de ácido nicotínico de alta afinidad (HM74A) e inhibidores de SGLT1, tales como GSK1614235, listado de agentes antidiabéticos que se encuentran en la página 28, línea 35 a la página 30, línea 19 del documento WO2011005611, inhibidores o moduladores de las enzimas carnitina palmitoil transferasa, inhibidores de fructosa 1,6-difosfatasa, inhibidores de aldosa reductasa, inhibidores del receptor de mineralocorticoides, inhibidores de TORC2, inhibidores de CCR2 y/o CCR5, inhibidores de las isoformas de p Kc (por ejemplo, PKCa, PKCp1, PKCp2, etc...), inhibidores de ácido graso sintetasa, inhibidores de serina palmitoil transferasa, moduladores de Gp R81, Gp R39, Gp R43, GPR41, GPR105, Kv1.3, proteína de unión al retinol 4, receptor de glucocorticoides, receptores de somatostina (por ejemplo, SSTR1, SSTR2, SSTR3 y SSTR5), inhibidores o moduladores de PDHK2 o PDHK4, inhibidores de MAP4K4, moduladores de la familia IL1, incluyendo IL1beta, moduladores de RXRalfa, los agentes antidiabéticos adecuados incluyen los mecanismos listados por Carpino, P.A., Goodwin, B. Expert Opin. Ther. Pat, 2010, 20(12), 1627-51.
Los agentes antidiabéticos preferidos son la metformina y los inhibidores de DPP-IV (por ejemplo, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, dutogliptina, linagliptina y saxagliptina). Otros agentes antidiabéticos podrían incluir inhibidores o moduladores de las enzimas carnitina palmitoil transferasa, inhibidores de fructosa 1,6-difosfatasa, inhibidores de aldosa reductasa, inhibidores del receptor de mineralocorticoides, inhibidores de TORC2, inhibidores de CCR2 y/o CCR5, inhibidores de las isotermas de PKC (por ejemplo, PKCa, PKCp, PKCy), inhibidores de ácido graso sintetasa, inhibidores de serina palmitoil transferasa, moduladores de GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, proteína de unión al retinol 4, receptor de glucocorticoides, receptores de somatostina (por ejemplo, SSTR1, SSTR2, SSTR3 y SSTR5), inhibidores o moduladores de PDHK2 o PDHK4, inhibidores de MAP4K4, moduladores de la familia IL1, incluyendo IL1beta, moduladores de RXRalfa.
En otra realización de la presente invención, un compuesto de Fórmula I puede co-administrarse con un agente modulador de colesterol/lípidos, donde el agente modulador de colesterol/lípidos se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, fluvastatina, NK-104 (también conocida como itavastatina, o nisvastatina o nisbastatina) y ZD-4522 (también conocida como rosuvastatina, o atorvastatina o visastatina)); inhibidor de la expresión del gen de la HMG-CoA reductasa; inhibidores de escualeno sintetasa; un inhibidor de la escualeno epoxidasa; un inhibidor de la escualeno ciclasa; un inhibidor combinado de escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa; un inhibidor de CETP; fibratos; niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante; secuestrantes de ácidos biliares (tales como questran); inhibidores de ACAT; inhibidores de la secreción de MTP/APO p; inhibidores de la lipooxigenasa; inhibidores de la absorción del colesterol; inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol; un agente tal como mipomersen; y o agentes ateroscleróticos que incluyen moduladores de PCSK9.
En otra realización, un compuesto de Fórmula I puede co-administrarse con agentes para el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y/o la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), tales como Orlistat, TZD y otros agentes sensibilizantes a la insulina, análogos de FGF21, Metformina, ésteres etílicos de ácidos omega-3 (por ejemplo, Lovaza), Fibratos, inhibidores de HMG CoA reductasa, Ezitimbe, Probucol, Ácido ursodesoxicólico, agonistas de TGR5, agonistas de FXR, vitamina E, Betaína, Pentoxifilina, antagonistas de CB1, Carnitina, N-acetilcisteína, Glutatión reducido, lorcaserina, la combinación de naltrexona con bupropión, inhibidores de SGLT2, Fentermina, Topiramato, análogos de Incretina (GLP y GIP) y bloqueadores de los receptores de Angiotensina.
Los agentes terapéuticos adicionales incluyen agentes anticoagulantes o inhibidores de la coagulación, agentes antiplaquetarios o inhibidores de las plaquetas, inhibidores de la trombina, agentes trombolíticos o fibrinolíticos, agentes anti-arrítmicos, agentes antihipertensores, bloqueantes del canal de calcio (tipo-L y tipo-T), glucósidos cardíacos, diuréticos, antagonistas de receptores de mineralocorticoides, agentes donadores de NO tales como organonitratos, agentes promotores de NO tales como inhibidores de la fosfodiesterasa, agentes reductores del colesterol/lípidos y terapias de perfil lipídico, agentes antidiabéticos, antidepresivos, agentes antiinflamatorios (esteroideos y no esteroideos), agentes antiosteoporosis, terapias de reemplazo hormonal, anticonceptivos orales, agentes antiobesidad, agentes ansiolíticos, agentes antiproliferativos, agentes antitumorales, agentes contra la úlcera y el reflujo gastroesofágico, hormona del crecimiento y/o secretagogos de la hormona del crecimiento, miméticos de la tiroides (incluyendo el antagonista del receptor de la hormona tiroidea), agentes antiinfecciosos, agentes antivíricos, agentes antibacterianos y agentes antifúngicos. Algunos ejemplos de antagonistas del receptor de mineralocorticoides adecuados incluyen sprionolactona y eplerenona.
Los expertos en la materia reconocerán que los compuestos de esta invención también pueden usarse junto con otros tratamientos cardiovasculares o cerebrovasculares que incluyen PCI, endoprótesis, endoprótesis vasculares liberadoras de fármacos, terapia con células madre y dispositivos médicos, tales como marcapasos implantados, desfibriladores o terapia de resincronización cardíaca.
Se incluyen agentes usados en un entorno de UCI, por ejemplo, dobutamina, dopamina, epinefrina, nitroglicerina, nitroprusiato, etc.
Se incluyen agentes combinados útiles para el tratamiento de vasculitis, por ejemplo, azatioprina, ciclofosfamida, micofenolato, mofetilo, rituximab etc.
En otra realización, la presente invención proporciona una combinación en donde el segundo agente es al menos un agente seleccionado de un inhibidor del factor Xa, un agente anticoagulante, un agente antiplaquetario, un agente inhibidor de la trombina, un agente trombolítico y un agente fibrinolítico. Los inhibidores del factor Xa ilustrativos incluyen apixaban y rivaroxaban. Algunos ejemplos de anticoagulantes adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen heparinas (por ejemplo, heparinas no fraccionadas y de bajo peso molecular tales como enoxaparina y dalteparina).
En otra realización preferida, el segundo agente es al menos un agente seleccionado de warfarina, dabigatrán, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, pentasacárido sintético, hirudina, argatrobanas, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindaco, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofibán, eptifibatida, abciximab, melagatrán, disulfatohirudina, activador del plasminógeno tisular, activador del plasminógeno tisular modificado, anistreplasa, urocinasa y estreptocinasa.
Un segundo agente preferido es al menos un agente antiplaquetario. Los agentes antiplaquetarios especialmente preferidos son la aspirina y el clopidogrel.
La expresión agentes antiplaquetarios (o agentes inhibidores de plaquetas), como se usa en el presente documento, indica agentes que inhiben la función de las plaquetas, por ejemplo inhibiendo la agregación, la adhesión o la secreción granular de plaquetas. Los agentes incluyen, pero no se limitan a, los diversos fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) conocidos tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindaco, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam y sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. De los AINE, se prefieren la aspirina (ácido acetilsalicílico o ASA) y los inhibidores de COX-2 tales como CELEBREX o piroxicam. Otros agentes inhibidores de las plaquetas incluyen antagonistas de IIb/IIIa (por ejemplo, tirofibán, eptifibatida y abciximab), antagonistas del receptor de tromboxano A2 (por ejemplo, ifetrobán), inhibidores de la tromboxano-A2-sintetasa, inhibidores de PDE-III (por ejemplo, Pletal, dipiridamol) y sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La expresión agentes antiplaquetarios (o agentes inhibidores de plaquetas), como se usa en el presente documento, también pretende incluir antagonistas del receptor de ADP (difosfato de adenosina), preferentemente antagonistas de los receptores purinérgicos P2Y1 y P2Y12, siendo P2Y12 incluso más preferido. Los antagonistas del receptor de P2Y12 preferidos incluyen ticagrelor, prasugrel, ticlopidina y clopidogrel, incluyendo sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. El clopidogrel es un agente aún más preferido. La ticlopidina y el clopidogrel son también compuestos preferidos ya que se sabe que son menos dañinos para el tracto gastrointestinal cuando se usan.
La expresión inhibidores de trombina (o agentes antitrombina), como se usa en el presente documento, indica inhibidores de la serina proteasa trombina. Al inhibir la trombina, diversos procesos mediados por trombina, tales como la activación plaquetaria mediada por trombina (es decir, por ejemplo, la agregación de plaquetas y/o la secreción granular del inhibidor-1 del activador del plasminógeno y/o serotonina) y/o la formación de fibrina, se interrumpen. Los expertos en la materia conocen una serie de inhibidores de trombina y estos inhibidores se contemplan para su uso en combinación con los presentes compuestos. Dichos inhibidores incluyen, pero no se limitan a, derivados de boroarginina, boropéptidos, dabigatrán, heparinas, hirudina, argatroban y melagatran, incluyendo sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados de boroarginina y los boropéptidos incluyen derivados de N-acetilo y peptídicos del ácido borónico, tales como derivados C-terminales de ácido alfa-aminoborónico de lisina, ornitina, arginina, homoarginina y los correspondientes análogos de isotiouronio de los mismos. El término hirudina, como se usa en el presente documento, incluye derivados o análogos adecuados de la hirudina, citados en el presente documento como hirulogos, tales como disulfatohirudina. La expresión agentes trombolíticos (o fibrinolíticos) (o trombolíticos o fibrinolíticos), como se usa en el presente documento, indica agentes que lisan los coágulos sanguíneos (trombos). Dichos agentes incluyen activador de plasminógeno tisular (natural o recombinante) y formas modificadas del mismo, anistreplasa, urocinasa, estreptoquinasa, tenecteplasa (TNK), lanoteplasa (nPA), inhibidores del factor Vila, inhibidores de PAI-1 (es decir, inactivadores de los inhibidores del activador de plasminógeno tisular), inhibidores de alfa2-antiplasmina y complejo activador de plasminógeno estreptocinasa anisoilado, incluyendo sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término anistreplasa, como se usa en el presente documento, se refiere al complejo activador de plasminógeno estreptocinasa anisoilado, como se describe, por ejemplo, en el documento EP 028489. El término urocinasa, como se usa en el presente documento, pretende hacer referencia a urocinasa de cadena tanto doble como sencilla, citándose esta última también como prourocinasa.
Algunos ejemplos de agentes antiarrítmicos adecuados incluyen: Agentes de clase I (tales como propafenona); Agentes de clase II (tales como metoprolol, atenolol, carvadiol y propranolol); Agentes de clase III (tales como sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida e ibutilida); Agentes de clase Iv (tales como ditiazem y verapamilo); abridores de canales de K+ tales como inhibidores de Uch e inhibidores de kur (por ejemplo, compuestos tales como aquellos desvelados en el documento WO01/40231).
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con agentes antihipertensores y tal actividad antihipertensora se determina fácilmente por los expertos en la materia de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, mediciones de la presión sanguínea). Algunos ejemplos de agentes antihipertensores adecuados incluyen: bloqueantes alfa adrenérgicos; bloqueantes beta adrenérgicos; bloqueantes de los canales de calcio (por ejemplo, diltiazem, verapamilo, nifedipina y amlodipina); vasodilatadores (por ejemplo, hidralazina), diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, tricrinafen ácido etacrínico, clortalidona, torsemida, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona); inhibidores de renina; inhibidores de ACE (por ejemplo, captoprilo, zofenoprilo, fosinoprilo, enalaprilo, ceranoprilo, cilazoprilo, delapril, pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo, lisinoprilo; antagonistas del receptor AT-1 (por ejemplo, losartán, irbesartán, valsartán); antagonistas del receptor ET (por ejemplo, sitaxsentán, atrsentán y los compuestos desvelados en las patentes de EE.UU. N.° 5.612.359 y 6.043.265 ); Antagonista dual de ET/AII (por ejemplo, compuestos DESVELADOS en el documento WO 00/01389); inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP); inhibidores de la vasopepsidasa (inhibidores DOBLNEP-ACE) (por ejemplo, gemopatrilat y nitratos). Un agente antianginoso ilustrativo es la ivabradina.
Algunos ejemplos de bloqueantes de los canales de calcio adecuados (tipo L o tipo T) incluyen diltiazem, verapamilo, nifedipina y amlodipina y mibefradilo.
Algunos ejemplos de glucósidos cardíacos adecuados incluyen digitalis y ouabaína.
En una realización, un compuesto de Fórmula I puede co-administrarse con uno o más diuréticos. Algunos ejemplos de diuréticos adecuados incluyen (a) diuréticos de asa como furosemida (tales como LASIX™), torsemida (tales como DEMADEX™), bemetanida (tales como BUMEX™) y ácido etacrínico (tales como EDECRIN™); (b) diuréticos de tipo tiazida tales como clorotiazida (tales como DIURIL™, ESIDRIX™ o h Yd RODIURIL™), hidroclorotiazida (tales como MICROZIDE™ u ORETIC™), benztiazida, hidroflumetiazida (tales como SAl Ur ON™), bendroflumetiazida, meticlortiazida, politiazida, triclormetiazida e indapamida (tales como LOZOL™); (c) diuréticos de tipo ftalimidina tales como clortalidona (tal como HYGROTON™) y metolazona (tal como Za ROx OLYN™); (d) diuréticos de tipo quinazolina tales como quinetazona; y (e) diuréticos ahorradores de potasio tales como triamtereno (tales como DYRENIUM™) y amilorida (tales como MIDAMOR™ o MODURETIC™).
En otra realización, un compuesto de Fórmula I puede co-administrarse con un diurético de asa. Aún en otra realización más, el diurético de asa se selecciona entre furosemida y torsemida. Aún en otra realización más, uno o más compuestos de Fórmula I pueden co-administrarse con furosemida. Aún en otra realización más, uno o más compuestos de Fórmula I pueden co-administrarse con torsemida que puede ser opcionalmente una forma de liberación controlada o modificada de torsemida.
En otra realización, un compuesto de Fórmula I puede co-administrarse con un diurético de tipo tiazida. Aún en otra realización más, el diurético de tipo tiazida se selecciona del grupo que consiste en clorotiazida e hidroclorotiazida. Aún en otra realización más, uno o más compuestos de Fórmula I pueden co-administrarse con clorotiazida. Aún en otra realización más, uno o más compuestos de Fórmula I pueden co-administrarse con hidroclorotiazida.
En otra realización, uno o más compuestos de Fórmula I pueden co-administrarse con un diurético de tipo ftalimidina. Aún en otra realización más, el diurético de tipo ftalimidina es la clortalidona.
En otra realización, los compuestos de la presente invención también pueden co-administrarse junto con:
Antidiarreicos, tales como difenoxilato (Lomotil) y loperamida (Imodium);
Agentes aglutinantes de ácidos biliares, tales como colestiramina, alosetrón (Lotronex) y ubiprostona (Amitiza); Laxantes, tales como la leche de magnesia, polietilenglicol (MiraLax), Dulcolax, Correctol y Senokot, y anticolinérgicos o antiespasmódicos tales como diciclomina (Bentyl);
inhibidores de la activación de linfocitos, incluyendo pero no limitado a, abatacept:
Tratamientos anti-IL1, incluyendo pero no limitado a, anakinra, rilonacept, canakinumab, gevokizumab, MABp1 y MEDI-8968;
Moduladores del receptor de glucocorticoides que pueden dosificarse por vía oral, mediante inhalación, mediante inyección, por vía tópica, rectal, por administración ocular, incluyendo pero no limitado a, betametasona, prednisona, hidrocortisona, prednisolona, flunisolida, acetónido de triamcinolina, beclometasona, dipropionato, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida, furoato de mometasona, fluocinonida, desoximetasona, metilprednisolona o PF-04171327;
Derivados del ácido aminosalicílico, incluyendo pero no limitado a, sulfasalazina y mesalazina;
Agentes anti-integrina a4, incluyendo pero no limitado a, natalizumab;
Agentes agonistas adrenérgicos a l o a2 que incluyen pero no se limitan a: propilhexidrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina o clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximatazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina o clorhidrato de etilnorepinefrina;
agonistas a-adrenérgicos, incluyendo pero no limitado a, metaproterenol, isoprotenerol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de botolterol, pirbuterol;
Agentes anticolinérgicos, incluyendo pero no limitado a, bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, bromuro de aclindinio, glicopirrolato, pirenzipina o telenzepina;
La presente invención comprende además kits que son adecuados para su uso en los métodos de tratamiento descritos anteriormente. En una realización, el kit contiene una primera forma de dosificación que comprende uno o más de los compuestos de la presente invención y un recipiente para la dosificación, en cantidades suficientes para usarse en los métodos de la presente invención.
En otra realización, el kit de la presente invención comprende uno o más compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden preparar mediante diversos métodos que se conocen análogamente en la técnica. Los esquemas de reacción descritos a continuación, junto con los métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica las o modificaciones y derivatizaciones que son conocidas por los expertos en la técnica, ilustran los métodos para preparar los compuestos. Otros, incluidas sus modificaciones, resultarán fácilmente evidentes para el experto en la técnica.
Los materiales de partida usados en el presente documento están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos rutinarios conocidos en la técnica (tales como aquellos métodos desvelados en libros de referencia convencionales, tales como el COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, vol. I-XII (publicado por Wiley-Interscience)). Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuación.
Durante cualquiera de las siguientes secuencias de síntesis, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los desvelados en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991 y T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999 y T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 2007.
Los compuestos de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o tautómeros y radioisótopos, pueden prepararse de acuerdo con los esquemas de reacción analizados más adelante en el presente documento. A menos que se indique otra cosa, los sustituyentes en los esquemas se definen de la manera anterior. El aislamiento y purificación de los productos se realiza mediante procedimientos convencionales, que son conocidos para un químico con experiencia ordinaria.
Un experto en la técnica reconocerá que en algunos casos, los compuestos en los esquemas 1 hasta el 11 se generarán en forma de una mezcla de diastereómeros y/o enantiómeros; estos pueden separarse en diversas etapas del esquema de síntesis usando técnicas convencionales o una combinación de dichas técnicas, tales como, pero sin limitarse a, cristalización, cromatografía de fase normal, cromatografía de fase inversa y cromatografía quiral, para proporcionar los enantiómeros individuales de la invención.
Un experto en la técnica entenderá que los diversos símbolos, superíndices y subíndices usados en el esquema, los métodos y los ejemplos, se usan por conveniencia de representación y/o para reflejar el orden en el que se introducen en el esquema y no pretenden corresponder necesariamente a los símbolos, superíndices o subíndices en las reivindicaciones adjuntas. Los esquemas son representativos de métodos útiles para sintetizar los compuestos de la presente invención. No deben limitar el alcance de la invención de ninguna manera.
El esquema 1 a continuación ilustra una secuencia de síntesis para la preparación de compuestos de fórmula I, como se mostrado anteriormente, en donde A es un heterocicloalquilo que contiene oxígeno condensado, un fenilo condensado o un heteroarilo condensado y el anillo piperazinilo está saturado (el enlace entre C6 y C7 es un enlace sencillo).
La etapa inicial en la síntesis, tal como se representa, utiliza los heterociclos de fórmula 1 como material de partida inicial. Los heterociclos de fórmula 1 experimentan alquilación mediante haluros de alquilo en presencia de una base como captador de protones o mediante el alcohol alquílico en condiciones de Mitsunobu. Durante la etapa de alquilación, Z se representa mediante un grupo saliente apropiado, los sustituyentes R3a, R3b, R4a, R4b y n de la fórmula 2 se deben representar por los mismos restos que se desean en el producto final o una variación protegida de los mismos. Por ejemplo, el producto final del ejemplo 2 se puede preparar utilizando el esquema de reacción 1, en donde los sustituyentes R3a, R3b, R4a y R4b de la fórmula 2 están representados cada uno por hidrógeno y n es 1.
La etapa siguiente de la secuencia es el desplazamiento de Sn2 de un haluro de fórmula II con una amina de fórmula 3 en presencia de una base como captador de protones, a una temperatura de temperatura ambiente a 60 °C, para proporcionar las aminas de fórmula III. Durante la etapa de reacción de Sn2, el sustituyente R2 en el nucleófilo de amina de fórmula 3 se debe representar por el mismo resto que se desea en el producto final. Por ejemplo, el producto final del ejemplo 2 se puede preparar utilizando el esquema de reacción 1, donde el R2 del nucleófilo de amina de fórmula 3 se representa mediante ciclopropilamina.
En la etapa siguiente, el sistema de anillo tricíclico de fórmula IV se puede formar mediante la adición de amina intermolecular al éster etílico de fórmula III en diversas condiciones tales como K2CO3 en acetonitrilo (ACN), Mg(OMe)2 en MeOH o CaCh en MeOH, a temperaturas de temperatura ambiente a 80 °C.
En la etapa final del esquema 1, la conversión de los compuestos de fórmula IV a los compuestos de fórmula I se puede realizar mediante una bromación electrófila seguida por acoplamiento Suzuki. El bromuro resultante se somete a acoplamiento de Suzuki con ácidos borónicos de fórmula 4 en presencia de una base, un catalizador metálico (Pd, Ni, Cu), un ligando de fosfina, a temperaturas de temperatura ambiente a 100 °C para proporcionar el sistema de anillo deseado de fórmula I (véase de Vries, J. G. Topics in Organometallic Chemistry 2012, 42, págs. 12-20 referencia y referencias contenidas en el presente documento). Durante el acoplamiento de Suzuki, el sustituyente R1 del ácido borónico de fórmula 4 se debe representar por el mismo resto que se desea en el producto final o una variación protegida del mismo. Por ejemplo, el producto final del ejemplo 2 mencionado anteriormente se puede preparar utilizando el esquema de reacción 1, donde el R1 del ácido borónico de fórmula 4 se representa mediante 4-clorofenilo.
Esquema 1
Figure imgf000052_0001
El esquema 2 siguiente describe una secuencia de síntesis alternativa para la preparación de los compuestos de fórmula I, en donde A es un heterocicloalquilo que contiene oxígeno condensado, un fenilo condensado o un heteroarilo condensado y el anillo piperazinilo está saturado (el enlace entre C6 y C7 es un enlace sencillo).
La etapa inicial en la síntesis, tal como se representa, utiliza los heterociclos de fórmula 1 como material de partida inicial. Los heterociclos de fórmula 1 se someten a bromación electrófila seguida de acoplamiento de Suzuki con ácidos borónicos de fórmula 4 en presencia de una base, un catalizador metálico (Pd, Ni, Cu), un ligando de fosfina, a temperatura de temperatura ambiente a 100 °C para proporcionar los compuestos de fórmula V. Durante el acoplamiento, el sustituyente R1 del ácido borónico de fórmula 4 se debe representar por el mismo resto que se desea en el producto final o una variación protegida del mismo.
Después de la etapa de acoplamiento de Suzuki, los compuestos de fórmula VI se pueden preparar mediante alquilación con bromuros de alquilo funcionalizados con silil éter de fórmula 5 en condiciones convencionales. Durante la etapa de alquilación, los sustituyentes R3a, R3b, R4a y R4b y n de la fórmula 5 se deben representar mediante los mismos restos que se desean en el producto final o una variación protegida de los mismos.
En la etapa siguiente, la lactona de fórmula VII se puede generar mediante la desprotección del sililo y la posterior formación de lactona de los compuestos de fórmula Vi en condiciones ácidas, a temperaturas de temperatura ambiente a 100 °C.
Después de la etapa de alquilación, los compuestos de fórmula VIII se pueden generar mediante reducción de la lactona al hemiacetal en presencia de aminas con fórmula 3. Durante el transcurso de la adición, el sustituyente R2 de la amina de fórmula 3 se debe representar por el mismo resto que se desea en el producto final o una variación protegida del mismo.
En la etapa final del esquema 2, la conversión de los compuestos de fórmula VIII a los compuestos de fórmula I se puede realizar en condiciones convencionales de Mitsunobu (véase Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1, págs. 1-28 referencia y referencias contenidas en el presente documento).
Esquema 2
Figure imgf000053_0001
El esquema 3 siguiente describe una secuencia de síntesis alternativa para la preparación de los compuestos de fórmula I, en donde A es un anillo heterocicloalquilo que contiene oxígeno condensado, un fenilo condensado o un heteroarilo condensado y el anillo piperazinilo está saturado (el enlace entre C6 y C7 es un enlace sencillo).
La etapa inicial en la síntesis, tal como se representa, utiliza los compuestos de fórmula V como material de partida inicial. Los compuestos de fórmula V pueden someterse a conversión directa a la amida deseada mediante diversas condiciones; algunas de las cuales se describen en la síntesis de la fórmula IV en el esquema 1. Como alternativa, los compuestos representados por la fórmula V se pueden someter a saponificación para generar ácidos carboxílicos en condiciones ácidas o básicas, a temperaturas de temperatura ambiente a 80 °C, que después se pueden acoplar con las aminas de fórmula 3 en presencia de un agente de acoplamiento de amida o de deshidratación, tal como, 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (T3P), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N’-tetrametiluronio (HATU), diciclohexilcarbodiimida (DCC), etc., a temperaturas que varían de -20 °C a 100 °C. Durante el acoplamiento, el sustituyente R2 de la amina de fórmula 3 se debe representar por el mismo resto que se desea en el producto final o una variación protegida del mismo.
En la etapa final del esquema 3, los compuestos de fórmula IX se pueden alquilar mediante un bishaluro sustituido de fórmula 6 en presencia de una base, a temperaturas de 100 °C para generar compuestos de fórmula I. Durante la etapa de alquilación, los sustituyentes R3a, R3b, R4a y R4b y n de la fórmula 6 se deben representar mediante los mismos restos que se desean en el producto final o una variación protegida de los mismos.
Esquema 3
Figure imgf000053_0002
El esquema 4 siguiente describe una secuencia de síntesis potencial para la preparación de los compuestos de fórmula Ia1, que es un subconjunto de la fórmula I, en donde A es un anillo piridinilo condensado y el anillo piperazinilo está saturado (el enlace entre C6 y C7 es un enlace sencillo).
La etapa inicial en la síntesis, tal como se representa, utiliza la 2,3-dibromopiridina de fórmula 7 como material de partida inicial. La 2,3-dibromopiridina de fórmula 7 se somete a intercambio metal-halógeno en la posición 2 en presencia de una fuente de litio tal como TM SC ^Li y LiDMEA, seguido de la adición del anión resultante a electrófilos tales como los aldehidos de fórmula 8, para proporcionar los alcoholes de fórmula X. Durante la etapa de la adición del anión al electrófilo, el sustituyente R1 de los aldehídos de fórmula 8 se debe representar por el mismo resto que se desea en el producto final o una variación protegida del mismo.
En la etapa siguiente, los compuestos de fórmula XI se pueden generar mediante oxidación del alcohol de fórmula X con condiciones de oxidación convencionales tales como MnO2, oxidaciones de Swern oxidaciones o peryodinanos de Dess-Martin.
En la etapa final del esquema 4, la conversión de los compuestos de fórmula XI a los compuestos de fórmula Ia1 se realiza mediante acoplamiento catalizado por metal. La fórmula XI se somete a acoplamiento de tipo Buchwald-Hartwig mediado por metal con piperazin-2-onas sustituidas de fórmula 9 en presencia de una base, un catalizador metálico (Pd, Ni, Cu), un ligando de fosfina, a temperaturas de temperatura ambiente a 100 °C para proporcionar la fórmula la1 (véase Buchwald, S. L. et al. Current Organic Synthesis 2011, 8(1), págs. 53-78 referencia y referencias contenidas en el presente documento). Durante el acoplamiento mediado por metal, los sustituyentes R2, R3a, R3b, R4a y R4b y n de las piperazin-2-onas de fórmula 9 se deben representar mediante los mismos restos que se desean en el producto final o una variación protegida de los mismos.
Esquema 4
Figure imgf000054_0001
El esquema 5 siguiente describe una secuencia de síntesis alternativa para la preparación de los compuestos de fórmula la1, que es un subconjunto de la fórmula I, en donde A es un anillo piridinilo condensado y el anillo piperazinilo está saturado (el enlace entre C6 y C7 es un enlace sencillo).
La etapa inicial en la síntesis, tal como se representa, utiliza la 2-bromo-3-halopiridina de fórmula 10 como material de partida inicial. La 2-bromo-3-halopiridina de fórmula 10 se somete a acoplamiento catalizado por metal con piperazin-2-onas sustituidas de fórmula 9 en presencia de una base, un catalizador metálico (Pd, Ni, Cu), un ligando de fosfina, a temperatura de temperatura ambiente a 100 °C para proporcionar los compuestos de fórmula XII. Durante esta transformación, X se representa mediante un grupo saliente apropiado, los sustituyentes R2, R3a, R3b, R4a y R4b y n de las piperazin-2-onas de fórmula 9 se deben representar por los mismos restos que se desean en el producto final o una variación protegida de los mismos.
En la etapa siguiente, los compuestos de fórmula XIII se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula XII mediante la adición de clorofosfato de dietilo en presencia de una base, a temperaturas de 0 a -78 °C.
En la etapa siguiente, los compuestos de fórmula XIV se pueden generar mediante la condensación de los compuestos de fórmula XIII y los aldehídos de fórmula 8 utilizando una reacción de Horner-Wadsworth-Emmons (véase Maryanoff, B.E. et al. Chemical Review 1989, 89, págs. 863-927 referencia y referencias contenidas en el presente documento). Durante la reacción de Horner-Wadsworth-Emmons, el sustituyente R1 del aldehído de fórmula 8 se debe representar por el mismo resto que se desea en el producto final o una variación protegida del mismo.
En la etapa final del esquema 5, los compuestos de fórmula Ia1 se pueden preparar mediante una reacción intramolecular de Heck de los compuestos de fórmula XIV, en presencia de una base, un catalizador metálico, un ligando de fosfina, a temperatura de 50 a 100 °C (véase de Vries, J. G. Topics en Organometallic Chemistry 2012, 42, págs. 3-11 referencia y referencias contenidas en el presente documento).
Esquema 5
Figure imgf000055_0001
El esquema 6 siguiente describe una secuencia de síntesis para los compuestos de fórmula Ia2, que es un subconjunto de la fórmula I, en donde A es un anillo de piridina condensado "inverso" y el anillo piperazinilo está saturado (el enlace entre C6 y C7 es un enlace sencillo).
La etapa inicial en la síntesis, tal como se representa, utiliza la 2,3-dibromopirimidina de fórmula 7 como material de partida inicial. La 2,3-dibromopirimidina de fórmula 7 se somete a intercambio metálico, seguido de la adición del anión correspondiente a los aldehidos de fórmula 8, para proporcionar los alcoholes de fórmula XV (véase Trecourt, F Tetrahedron 2000, 56(10), 1349-1360). Durante la adición del anión, el sustituyente R1 del aldehido de fórmula 8 se debe representar por el mismo resto que se desea en el producto final o una variación protegida del mismo.
En la etapa siguiente, los compuestos de fórmula XVI se pueden generar mediante oxidación de los alcoholes de fórmula XV a temperatura ambiente.
En la etapa final del esquema 6, la conversión de los compuestos de fórmula XVI a compuestos de fórmula Ia2 se realiza mediante una reacción de acoplamiento catalizada por metal. La fórmula XVI se somete a acoplamiento metálico con las piperazin-2-onas de fórmula 9 en presencia de una base, un catalizador metálico (Pd, Ni, Cu), un ligando de fosfina, a temperaturas de temperatura ambiente a 100 °C para proporcionar la fórmula Ia2. Durante el acoplamiento metálico, los sustituyentes R2, R3a, R3b, R4a y R4b y n de las piperazin-2-onas de fórmula 9 se deben representar por los mismos restos que se desean en el producto final o una variación protegida de los mismos.
Esquema 6
Figure imgf000055_0002
El esquema 7 describe una secuencia de síntesis para la preparación de los compuestos de fórmula I, en donde A es un anillo heterocicloalquilo, fenilo o heteroarilo que contiene oxígeno, condensado; el anillo piperazinilo está saturado o insaturado (el enlace entre C6 y C7 es un enlace sencillo o doble); R3a, R3b, R4a y R4b son hidrógeno y n está cuando el enlace entre C6 y C7 es un enlace sencillo o R3a y R4a son hidrógeno, R3b y R4b están ausentes y n es 0 cuando el enlace entre C6 y C7 es un doble enlace.
La etapa inicial en la síntesis, tal como se representa, utiliza los compuestos de fórmula V como material de partida inicial. Los compuestos de fórmula V se someten a alquilación con alcohol alílico en condiciones de Mitsunobu (véase: Current Organic Chemistry (2009), 13(16), 1610-1632) o con haluros de alilo en condiciones de Sn2 para proporcionar las pirrolopiridinas de alilo de fórmula XVII. Durante la etapa de alquilación el sustituyente R1 de fórmula V se debe representar por el mismo resto que se desea en el producto final o una variación protegida del mismo.
En la etapa siguiente, los compuestos de fórmula XVIII se pueden generar a partir de la fórmula XVII, en condiciones oxidativas tales como OSO4.
Después de la oxidación del alqueno, los compuestos de fórmula XIX se pueden preparar mediante escisión oxidativa del diol utilizando reactivos tales como NaIO4, etc, para proporcionar los compuestos de fórmula XVIII.
En la etapa siguiente, los compuestos de fórmula XX se pueden generar mediante la combinación de los compuestos de fórmula XIX y las aminas de fórmula 3 en condiciones de aminación reductora, a temperatura de temperatura ambiente a 80 °C. Durante la aminación reductora, el sustituyente R2 de la amina de fórmula 3 se debe representar por el mismo resto que se desea en el producto final o una variación protegida del mismo.
En la etapa final del esquema 7, la conversión de los compuestos de fórmula XX a una mezcla de compuestos de fórmula I se puede realizar mediante tratamiento con un ácido de Lewis en un disolvente prótico polar. Los compuestos de fórmula I (saturados e insaturados) se pueden separar mediante métodos de cromatografía.
Esquema 7
Figure imgf000056_0001
El esquema 8 siguiente describe una secuencia de síntesis alternativa para la preparación del compuesto de fórmula I (en donde A es un anillo heterocicloalquilo condensado que contiene oxígeno, un fenilo condensado o un heteroarilo condensado; el anillo piperazinilo está insaturado; R3b y R4b están ausentes y n es 0.
La etapa inicial en la síntesis, tal como se representa, utiliza los compuestos de fórmula XVII (Esquema 7) como material de partida inicial. Los compuestos de fórmula XVII se someten a formación de amida ya sea mediante conversión directa del éster mediante tratamiento con las aminas apropiadas en presencia de ácidos de Lewis o mediante un método de dos etapas de saponificación en condiciones ácidas o básicas para proporcionar el ácido carboxílico que se puede mezclar con las aminas de fórmula 3 en presencia de un agente de acoplamiento de amida o de deshidratación, tal como, 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (T3P), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W',W'-tetrametiluronio (HATU), diciclohexilcarbodiimida (DCC), etc., a temperaturas que varían de -20 °C a 100 °C para generar los compuestos de fórmula XXI. Durante el acoplamiento, los sustituyentes R1, R3a y R4a de fórmula XVII y el sustituyente R2 de la amina de fórmula 3 se deben representar por el mismo resto que se desea en el producto final o una variación protegida del mismo.
Después de la etapa de acoplamiento de amida, los compuestos de fórmula XXII se pueden preparar mediante una escisión oxidativa del resto alqueno de los compuestos de fórmula XXI.
En la etapa final del esquema 8, los compuestos de fórmula I se pueden conseguir mediante deshidratación en condiciones ácidas de los compuestos de fórmula XXII para generar los compuestos de fórmula I.
Esquema 8
Figure imgf000057_0001
El esquema 9 siguiente describe la síntesis de las amidas condensadas de fórmula Ib, que es otro subconjunto de la fórmula I, en donde A es un heterocicloalquilo que contiene oxígeno condensado, un fenilo condensado o un heteroarilo condensado; R2 y R3a, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalcano (de 4 a 6 miembros); R4a es hidrógeno; el anillo piperazinilo está saturado e Y puede ser -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-O-). La etapa inicial en la síntesis, tal como se representa, utiliza los compuestos de fórmula 1 como material de partida inicial. Los compuestos de fórmula 1 se someten a alquilación con los alcoholes de fórmula 11 en condiciones de Mitsunobu habituales para proporcionar los compuestos de fórmula XXIII. Durante la etapa de Mitsunobu, el sustituyente Y en el alcohol de fórmula 11 se debe representar por el mismo resto que se desea en el producto final o productos del mismo.
A continuación, los compuestos de fórmula XXIII se desprotegieron en condiciones ácidas, seguido de adición intramolecular de amina al éster etílico catalizado por Mg(OMe)2 para proporcionar las amidas condensadas de fórmula XXIV.
En la etapa final del esquema 9, la conversión de los compuestos de fórmula XXIV a los compuestos de fórmula Ib se puede realizar mediante una bromación electrófila seguida de acoplamiento de Suzuki. Los compuestos de fórmula XXIV se someten a bromación electrófila para proporcionar el bromuro de arilo/heteroarilo que se somete a acoplamiento de Suzuki con los ácidos borónicos de fórmula 4 en presencia de una base, un catalizador metálico (Pd, Ni, Cu), un ligando de fosfina, a temperaturas de temperatura ambiente a 100 °C para proporcionar el sistema de anillo deseado de fórmula Ib. Durante el acoplamiento de Suzuki, el sustituyente R1 del ácido borónico de fórmula 4 se debe representar por el mismo resto que se desea en el producto final o una variación protegida del mismo.
Esquema 9
Figure imgf000058_0001
El esquema 10 siguiente describe la secuencia de síntesis para la preparación de los compuestos de fórmula Ic, que es otro subconjunto de la fórmula I, en donde A es un heterocicloalquilo que contiene oxígeno condensado, un fenilo condensado o un heteroarilo condensado y el anillo piperazinilo está saturado (el enlace entre C6 y C7 es un enlace sencillo). Comenzando a partir de los compuestos de fórmula XXV, que se pueden preparar mediante los esquemas 1-3, el desplazamiento del grupo nitro de los compuestos de fórmula XXV con el anión fluoruro [18F] en presencia de una base, tal como, K2CO3 o KOAc, proporciona los compuestos de fórmula Ic.
Esquema 10
Figure imgf000058_0002
El esquema 11 siguiente describe una secuencia de síntesis potencial para la preparación de los compuestos de fórmula Ia5, que es otro subconjunto de la fórmula I, en donde A es un anillo tetrahidropirano condensado y el anillo piperazinilo está saturado. La etapa inicial en la síntesis, tal como se representa, utiliza el 1H-pirrol-2-carboxilato de metilo de fórmula 12 como material de partida inicial. El 1H-pirrol-2-carboxilato de metilo de fórmula 12 se somete a alquilación mediante haluros de alquilo de fórmula 2 en presencia de base como captador de protones o mediante el alcohol alquílico en condiciones de Mitsunobu para formar los compuestos de fórmula XXVI. Durante la etapa de alquilación, Z se representa mediante un grupo saliente apropiado, los sustituyentes R3a, R3b, R4ay R4b y n de la fórmula 2 se deben representar mediante los mismos restos que se desean en el producto final o una variación protegida de los mismos. La etapa siguiente de la secuencia es el desplazamiento Sn2 de un haluro con una amina en presencia de una base como captador de protones, a una temperatura de temperatura ambiente a 60 °C, para proporcionar las aminas de fórmula XXVII. Durante la etapa de reacción de Sn2, el sustituyente R2 en el nucleófilo de amina de fórmula 3 se debe representar por el mismo resto que se desea en el producto final.
En la etapa siguiente, la lactama de fórmula XXVIII se puede formar mediante la adición de amina intermolecular al éster metílico en diversas condiciones tales como K2CO3 en acetonitrilo (ACN), Mg(OMe)2 en MeOH o CaCh en MeOH, a temperaturas de temperatura ambiente a 80 °C.
En la etapa siguiente del esquema 11, los compuestos de fórmula XXIX se pueden preparar mediante formilación de los compuestos de fórmula XXVIII en presencia de POCh y N,N-dimetil formamida.
Después de la etapa de formilación, los compuestos de fórmula XXX se pueden preparar utilizando una reacción de Horner-Wadsworth-Emmons o de Wittig sobre los compuestos de fórmula XXIX, seguido de la reducción del alqueno resultante en presencia de un catalizador metálico (Pd, Pt, etc) e hidrógeno.
En la etapa siguiente, los compuestos de fórmula XXXI se pueden conseguir mediante una bromación electrófila (tal como NBS o Br2), seguida de reducción del éster con un hidruro metálico (LiBH4, LiAlH4, etc).
A continuación, los compuestos de fórmula XXXII se prepararon utilizando un cierre de anillo intramolecular de los compuestos de fórmula XXXI, en presencia de una base, un catalizador metálico (Cu, Pt), a temperatura de 100 a 120 °C.
En la etapa final del esquema 11, la conversión de los compuestos de fórmula XXXII a los compuestos de fórmula Ia5 se puede realizar mediante una bromación electrófila (NBS o Br2), seguida de acoplamiento de Suzuki. Los compuestos de fórmula XXXII se someten a una bromación electrófila para proporcionar el bromuro de heteroarilo que se somete a acoplamiento de Suzuki con los ácidos borónicos de fórmula 4 en presencia de una base, un catalizador metálico (Pd, Ni, Cu), un ligando de fosfina, a temperaturas de temperatura ambiente a 100 °C para proporcionar el sistema de anillo deseado de fórmula Ia5 (véase de Vries, J. G. Topics en Organometallic Chemistry 2012, 42, págs.
12-20 referencia y referencias contenidas en el presente documento). Durante el acoplamiento de Suzuki, el sustituyente R1 del ácido borónico de fórmula 4 se debe representar por el mismo resto que se desea en el producto final o una variación protegida del mismo.
Esquema 11
Figure imgf000059_0001
El esquema P1 siguiente describe la secuencia de síntesis para la preparación de los compuestos de fórmula P1, en donde U puede ser tanto carbono como nitrógeno. La síntesis de los compuestos de fórmula P1 es una secuencia sintética utilizada para preparar los compuestos de fórmula 1 como se representa anteriormente en los esquemas 1, 2 y 9. La etapa inicial en la síntesis, tal como se representa, utiliza los heterociclos de fórmula 13 como material de partida inicial. Los heterociclos de fórmula 13 se someten a condensación con el 2-oxopropanoato de fórmula 14 en presencia de una cantidad catalítica de ácido para proporcionar los compuestos de fórmula XXXIII (véase Trecourt, F Tetrahedron 2000, 56(10), 1349-1360).
En la etapa siguiente, los compuestos de fórmula P1 se pueden generar mediante una reacción de Heck intramolecular de los compuestos de fórmula XXXIII en presencia de una base, un catalizador metálico, a temperaturas de 100 °C a 140 °C.
Esquema P1
Figure imgf000060_0001
El esquema P2 siguiente describe la secuencia de síntesis para la preparación de compuestos de fórmula P2. La síntesis de los compuestos de fórmula P2 es otra secuencia de síntesis utilizada para la preparación de compuestos de fórmula 1 tal como se ha representado anteriormente en los esquemas 1, 2 y 9. La etapa inicial en la síntesis, tal como se representa, utiliza los heterociclos de fórmula 15 como material de partida inicial. Los heterociclos de fórmula 15 se someten a condensación con el 2-azidoacetato de etilo de fórmula 16 en presencia de una base para proporcionar los compuestos de fórmula XXXIV.
En la etapa siguiente, los compuestos de fórmula P2 se pueden generar mediante una reacción de ciclación de los compuestos de fórmula XXXIV a temperaturas de 100 °C a 140 °C.
Esquema P2
Figure imgf000060_0002
Procedimientos experimentales y ejemplos de trabajo
A continuación se ilustra la síntesis de diversos compuestos de la presente invención. Pueden prepararse compuestos adicionales dentro del ámbito de esta invención usando los métodos ilustrados en estos ejemplos, tanto solos como en combinación con técnicas conocidas generalmente en la técnica.
Los experimentos se realizaron generalmente en una atmósfera inerte (nitrógeno o argón), en particular en los casos donde se emplearon intermedios o reactivos sensibles al oxígeno o la humedad. Los disolventes y reactivos comerciales se usaron generalmente si purificación adicional. Cuando fue adecuado, se emplearon disolventes anhidros, en general los productos AcroSeal® de Acros Organics o los productos DriSolv® de EMD Chemicals. En otros casos, los disolventes comerciales se pasaron a través de columnas empaquetadas con tamices moleculares de 4Á, hasta que se alcanzaron los siguientes estándares de CC para el agua: a) <100 ppm para diclorometano, tolueno, W,W-dimetilformamida y tetrahidrofurano; b) <180 ppm para metanol, etanol, 1,4-dioxano y diisopropilamina. Para reacciones muy sensibles, los disolventes se trataron además con sodio metálico, hidruro cálcico o tamices moleculares y se destilaron justo antes de su uso. Los productos se secaron generalmente al vacío antes de llevarse a reacciones adicionales o someterse a ensayos biológicos. Los datos de espectrometría de masas se indican a partir de instrumentación tanto de cromatografía líquida-espectrometría de masas (LCMS), de ionización química a presión atmosférica (APCI) como de cromatografía de gases-espectrometría de masas (GCMS). Los datos de los desplazamientos químicos para resonancia magnética nuclear (RMN) se expresan en partes por millón (ppm, 8) en referencia a picos residuales de los disolventes deuterados empleados. En algunos ejemplos, se realizaron separaciones quirales para separar enantiómeros o atropisómeros (o atropenantiómeros) de ciertos compuestos de la invención (en algunos ejemplos, los atropisómeros separados se denominaron ENT-1 y ENT-2, de acuerdo con su orden de elución). En algunos ejemplos, la rotación óptica de un enantiómero o atropisómero se midió usando un polarímetro. De acuerdo con sus datos de rotación observados (o sus datos de rotación específicos), un enantiómero o atropisómero (o atropenantiómero) con una rotación en el sentido de las agujas del reloj se denominó el enantiómero (+) o el atropisómero (+) [o el atropenantiómero (+)] y un enantiómero o atropisómero (o atropenantiómero) con una rotación en contra de las agujas del reloj se denominó el enantiómero (-) o el atropisómero (-) [o el atropenantiómero (-)].
Las reacciones que tienen lugar a través de intermedios detectables se siguieron generalmente de CLEM y se dejaron proceder hasta la conversión completa antes de la adición de reactivos posteriores. Para síntesis que hacen referencia a procedimientos en otros ejemplos o métodos, pueden variar las condiciones de reacción (tiempo y temperatura de reacción). En general, las reacciones se siguieron de cromatografía de capa fina o espectrometría de masas y se sometieron a tratamiento cuando fue adecuado. Las purificaciones pueden variar entre experimentos: en general, los disolventes y las proporciones de disolventes utilizadas para eluyentes/gradientes se seleccionaron para proporcionar Fr o tiempos de retención adecuados.
E je m p lo 1
10 -(4 -d o m fe n il) -8 -(p ir im id in -2 - il) -7 ,8 -d ih id ro p ir id o [2 ’,3 ':4 ,5 ]p irm lo [1 ,2 -a ]p im z in -9 (6 H )-o n a (1)
Figure imgf000061_0001
E tap a 1. S ín te s is de 3 -b ro m o -1 H -p irro lo [3 ,2 -b ]p ir id in -2 -c a rb o x ila to de e tilo (C1).
Se añadió W-bromosuccinimida (15,4 g, 86,5 mmol) a una solución a 0 °C de 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo (15,0 g, 78,9 mmol) en diclorometano (150 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la adición de diclorometano (150 ml) y agua (200 ml), la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (5 x 50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 50 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 13 g, 48 mmol, 61 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,94 (s a, 1H), 8,65 (dd, J = 4,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,4, 4,5 Hz, 1H), 4,49 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
E tap a 2. S ín te s is de 3 -(4 -d o m fe n il) -1 H -p irm lo [3 ,2 -b ]p ir id in -2 -c a rb o x ila to de e tilo (C2).
Este experimento se realizó cinco veces. A una mezcla de C1 (1,08 g, 4,01 mmol), ácido (4-clorofenil)borónico (936 mg, 5,99 mmol) y carbonato sódico (1,27 g, 12,0 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y agua (2 ml) se le añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (146 mg, 200 |jmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 horas y después se concentró al vacío. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (3 x 20 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 30 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento total: 5,2 g, 17 mmol, 85 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 89,25 (s a, 1H), 8,62 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,66 (d a, J = 8,7 Hz, 2H), 7,43 (d a, J = 8,5 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 8,3, 4,5 Hz, 1H), 4,36 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 3. Síntesis de 1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-(4-dorofenil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo (C3).
Una mezcla de hidruro sódico (al 60 % en aceite mineral, 1,4 g, 35 mmol) y N,N-dimetilformamida (30 ml) se enfrió a 0 °C y se trató gota a gota con una solución de C2 (7,00 g, 23,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (40 ml). Esta se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se enfrió a 0 °C. Después de la adición de (2-bromoetoxi)(tercbutil)dimetilsilano (11,2 g, 46,8 mmol), la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas y después se inactivó con agua (150 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (5 x 50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 10 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 6,8 g, 15 mmol, 64 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,57 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,45 (cuadruplete AB a, Jab = 8,6 Hz, Avab = 22,3 Hz, 4H), 7,26 (dd, J = 8,4, 4,5, 1H, supuesto; parcialmente oscurecido por pico de disolvente), 4,65-4,71 (m, 2H), 4,23 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,98-4,03 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,73 (s, 9H), -0,20 (s, 6H).
Etapa 4. Síntesis de 10-(4-domfenil)-6,7-dihidm-9H-pirido[2,3’-4,5]pirmlo[2,1-c][1,4]oxazin-9-ona (C4).
Una solución de C3 (6,5 g, 14 mmol) en ácido clorhídrico acuoso 6 M (78 ml) y tetrahidrofurano (156 ml) se calentó a 70 °C durante 3 horas. Después de eliminar el tetrahidrofurano al vacío, el residuo acuoso se vertió lentamente en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 70 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 3,23 g, 10,8 mmol, 77 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,69 (dd, J = 4,5, 1,3 Hz, 1H), 7,81 (d a, J = 8,7 Hz, 2H), 7,75 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 7,47 (d a, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 8,5, 4,5 Hz, 1H), 4,79­ 4,84 (m, 2H), 4,40-4,45 (m, 2H).
Etapa 5. Síntesis de 3-(4-clorofenil)-1-(2-hidroxietil)-N-(pirimidin-2-il)-1Hpirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida (C5).
A una solución de pirimidin-2-amina (72,7 mg, 0,764 mmol) en tetrahidrofurano (9 ml) se le añadió aducto de bis(trimetilalumino)-1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (97%, 202 mg, 0,764 mmol) a temperatura ambiente, en tres porciones durante 2 minutos. Esta mezcla se agitó durante 5 minutos y después se trató con C4 (114 mg, 0,382 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se calentó durante 20 horas a 70 °C y después se enfrió a temperatura ambiente; en este punto, se añadió una mezcla de más pirimidin-2-amina (35 mg, 0,37 mmol) y aducto de bis(trimetilalumino)-1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (97 %, 100 mg, 0,38 mmol) que se había agitado en tetrahidrofurano (2 ml) durante 5 minutos y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante otras 3,5 horas. Después de haberse enfriado a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató con solución acuosa 1 M de hidróxido sódico hasta que se hizo fuertemente básica; esta mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. La fase acuosa se acidificó hasta un pH de aproximadamente 5-6 con ácido clorhídrico acuoso 1 M y posteriormente se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas de las extracciones ácidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 119 mg, 0,302 mmol, 79 %. LCMS m/z 394,1, 396,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,62 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz, 1H), 8,51 (d a, J = 4,8 Hz, 2H), 8,32 (s a, 1H), 7,86 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,57 (d a, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 (d a, J = 8,6 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 8,5, 4,5 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,68-4,73 (m, 2H), 4,08-4,14 (m, 2H).
Etapa 6. Síntesis de 10-(4-domfenil)-8-(pirimidin-2-il)-7,8-ihidropindo[2',3':4, 5]pirrolo[1,2-a]pirazin-9(6H)-ona (1).
A una solución de C5 (117 mg, 0,297 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,147 ml, 0,742 mmol) y tri fenil fosfina soportada por polímero (1,6 mmol/g, 464 mg, 0,742 mmol). Después de que la mezcla de reacción se dejara en agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas, esta se diluyó con acetato de etilo y el sobrenadante se pasó a través de una jeringuilla desechable equipada con un filtro Acrodisc®. El filtrado se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 4 % de metanol en diclorometano) proporcionó el producto en forma de una espuma de color blanco. Rendimiento: 99 mg, 0,26 mmol, 88 %. LCMS m/z 376,1, 378,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,76 (d, J = 4 ,8 Hz, 2H), 8,66 (dd, J = 4 ,4 , 1,4 Hz, 1H), 7,74-7,79 (m, 3H), 7,41 (d a, J = 8 ,8 Hz, 2H), 7,36 (dd, J = 8,4, 4 ,5 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,57-4,62 (m, 2H), 4,49-4,54 (m, 2H).
E je m p lo 2
10 -(4 -d o ro fe n il)-8 -d d o p ro p il-7 ,8 -d ih id ro p ir id o [2 ’,3 ’:4 ,5 ]p irro lo [1 ,2 -a ]p ira z in -9 (6 H )-o n a (2)
Figure imgf000063_0001
E tap a 1. S ín te s is de 1 -(2 -b ro m o e til) -1 H -p irro lo [3 ,2 -b ]p ir id in -2 -ca rb o x ila to de e tilo (C6).
Una solución de 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo (23 g, 0,12 mol), 2-bromoetanol (37,9 g, 0,303 mol) y trifenilfosfina (79,4 g, 0,303 mol) en tetrahidrofurano se enfrió a 0 °C. Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (61,2 g, 0,303 mol) gota a gota durante 20 minutos y la mezcla resultante se calentó a 25 °C y se agitó durante 18 horas. Después de que se eliminara el disolvente a presión reducida, el residuo se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se extrajo con ácido clorhídrico acuoso (1 M, 3 x 100 ml). Los extractos acuosos combinados se basificaron a pH 8­ 9 usando solución acuosa saturada de carbonato sódico y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío; la cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 5:1 éter de petróleo/acetato de etilo) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 25 g, 84 mmol, 70%. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,59 (dd, J = 4,5, 1,3 Hz, 1H), 7,81 (d a, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50 (s a, 1H), 7,28 (dd, J = 8,5, 4,5 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,42 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
E tap a 2. S ín te s is de 1 - [2 -(d d o p ro p ila m in o )e tí l]-1 H -p irro lo [3 ,2 -b ]p ir id in -2 ca rb o x ila to de e tilo (C7).
Se añadió carbonato potásico (17,4 g, 0,126 mol) a una solución de C6 (25 g, 84 mmol) en acetonitrilo (400 ml), seguido de ciclopropilamina (192 g, 3,36 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 60 °C, tras lo cual se filtró y después se concentró a presión reducida, para proporcionar el producto en forma de un semisólido de color amarillo (23 g). Según análisis LCMS, tanto el producto previsto C7 (m /z 273,9 [M+H]+) como C8, el compuesto tricíclico resultante de la ciclación intramolecular (m/z 227,8 [M+H]+), estaban presentes. Este material se usó para la etapa siguiente sin más purificación.
E tap a 3. S ín te s is de 8 -c id o p ro p il-7 ,8 -d ih id ro p ir id o [2 ',3 ':4 ,5 ]p irro lo [1 ,2 -a ]p ira z in -9 (6 H )-o n a (C8).
Se añadió metóxido de magnesio (7,26 g, 84,1 mmol) a una solución de C7 (de la etapa anterior, 23 g, <84 mmol) en metanol (350 ml). Después de que la mezcla de reacción se agitara durante 1 hora a 80 °C, los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 1:1 éter de petróleo/acetato de etilo) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 18,5 g, 81,4 mmol, 97 % en 2 etapas. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,51 (dd, J = 4,5, 1,3 Hz, 1H), 7,59 (d a, J = 8,5 Hz, 1H), 7,40 (s a, 1H), 7,19 (dd, J = 8,5, 4,5 Hz, 1H), 4,18-4,23 (m, 2H), 3,80-3,85 (m, 2H), 2,81-2,88 (m, 1H), 0,93-0,99 (m, 2H), 0,74-0,80 (m, 2H).
E ta p a 4. S ín te s is de 10 -b ro m o -8 -d d o p ro p il-7 ,8 -d ih id ro p ir id o [2 ,3 ':4 ,5 ]p irro lo [1 ,2 -a ]p ira z in -9 (6 H )-o n a (C9).
Se añadió A/-bromosuccinimida (17,4 g, 97,8 mmol) a una solución de C8 (18,5 g, 81,4 mmol) en diclorometano (400 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 25 °C. Después se concentró a presión reducida, se enfrió y se trató con solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (100 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 20:1 de diclorometano/metanol) proporcionó el producto en forma de un sólido de color amarillo claro.
Rendimiento: 17,9 g, 58,5 mmol, 72 %. CLEM m /z 307,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 58,61 (d a, J = 4 ,5 Hz, 1H), 7,63 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,4, 4,5 Hz, 1H, supuesto; parcialmente oscurecido por pico de disolvente), 4,23-4,28 (m, 2H), 3,82-3,87 (m, 2H), 2,82-2,89 (m, 1H), 0,95-1,02 (m, 2H), 0,77-0,83 (m, 2H).
E tap a 5. S ín te s is de 10 -(4 -d o m fe n il) -8 -d d o p m p il-7 ,8 -d ih id ro p ir id o [2 ',3 ':4 ,5 ]p irm lo [1 ,2 -a ]p ira z in -9 (6 H )-o n a (2).
Esta reacción se realizó cuatro veces. Se añadió bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (0) (83 mg, 0,16 mmol) a una mezcla de C9 (500 mg, 1,63 mmol), ácido (4-clorofenil)borónico (509 mg, 3,26 mmol), 1,4-dioxano (15 ml) y carbonato sódico (864 g, 8,15 mmol, en forma de una solución 3 M en agua). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 horas, después se diluyó con agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Después de la extracción de la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 30 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación de los productos en bruto combinados mediante cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 100 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 870 mg, 2,58 mmol, 39 %. CLEM m /z 337,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58,60 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (d a, J = 8,5 Hz, 2H), 7,67 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,43 (d a, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 8,4, 4,5 Hz, 1H), 4,27-4,32 (m, 2H), 3,86-3,92 (m, 2H), 2,81-2,87 (m, 1H), 0,92-0,99 (m, 2H), 0,73-0,80 (m, 2H).
S ín te s is a lte rn a tiva d e l e je m p lo 2
10 -(4 -d o m fe n il) -8 -d d o p m p il-7 ,8 -d ih id ro p ir id o [2 ’,3 ’:4 ,5 ]p irm lo [1 ,2 -a ]p im z in -9 (6 H )-o n a (2)
Figure imgf000064_0001
E tap a 1. S ín te s is de á c id o 3 -(4 -d o rn fe n il)-1 H -p irro lo [3 ,2 -b ]p ir id in -2 -c a rb o x W c o (C10).
Una mezcla de C2 (300 mg, 1,0 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (126 mg, 3,00 mmol) en etanol (10 ml) y agua (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso a un pH de menos de 5. La eliminación del etanol al vacío, seguida de liofilización, proporcionó el producto en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 300 mg, cuantitativo supuesto.
E tap a 2. S ín te s is de 3 -(4 -d o ro fe n il)-N -c id o p ro p il-1 H -p ir ro lo [3 ,2 -b ]p ir id in -2 -c a rb o x a m id a (C11).
A una solución de C10 (200 mg, 0,73 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N-tetrametiluronio (HATU, 555 mg, 1,46 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,40 ml, 2,3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió ciclopropilamina (63 mg, 1,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) (Columna: DIKMA Diamonsil(2) C18, 5 |jm; Fase móvil A: ácido fórmico al 0,225 % en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: del 10 % al 30 % de B) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 20 mg, 64 jmol, 9 %. CLEM m /z 311,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 12,26 (s a, 1H), 8,48 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,32 (d a, J = 3,8 Hz, 1H), 7,95-8,02 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32-7,39 (m, 1H), 2,78-2,87 (m, 1H), 0,66-0,73 (m, 2H), 0,44-0,50 (m, 2H).
E tap a 3. S ín te s is de 10 -(4 -d o m fe n il) -8 -d d o p m p il-7 ,8 -d ih id ro p ir id o [2 ',3 ':4 ,5 ]p irm lo [1 ,2 -a ]p ira z in -9 (6 H )-o n a (2).
Una solución de C11 (25 mg, 80 |jmol), carbonato potásico (98 mg, 0,71 mmol) y 1,2-dibromoetano (0,5 ml) en acetonitrilo (2,5 ml) se agitó a 100 °C durante 4 horas. Después de la filtración de la mezcla, el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante HPLC de fase inversa (Columna: Kromasil Eternity-5-C18, 5 jm ; Fase móvil A: ácido fórmico al 0,225 % en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: del 15 % al 35 % de B) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 9,9 mg, 29 jmol, 36 %. CLEM m/z 338,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,48 (d a, J=4,3 Hz, 1H), 8,06 (d a, J = 8,3 Hz, 1H), 7,77 (d a, J = 8,5 Hz, 2H), 7,44 (d a, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36 (dd, J = 8,4, 4,6 Hz, 1H), 4,35-4,41 (m, 2H), 3,78-3,83 (m, 2H), 2,82-2,90 (m, 1H), 0,71-0,83 (m, 4H).
Ejemplo 3
(6aR)-12-(4-clorofenil)-6a,7,8,9-tetrahidro-6H,11H-pirido[2’,3 ’:4,5]pirrolo[1,2-a]pirrolo[1,2-d]pirazin-11-ona, sal trifluoroacetato (3)
Figure imgf000065_0001
1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo (200 mg, 1,05 mmol), (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (529 mg, 2,63 mmol) y trifenilfosfina (690 mg, 2,63 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (200 ml) y se enfriaron a 0 °C. Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,521 ml, 2,63 mmol) gota a gota durante 20 minutos y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El disolvente se eliminó al vacío y la purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 100 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó el producto (500 mg) que aún contenía contaminantes. Este material se llevó directamente a la etapa siguiente. LCMS m/z 374,3 [M+H]+.
Etapa 2. Síntesis de 1-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo (C13).
Una solución de C12 (de la etapa anterior, <1,05 mmol) en éter dietílico se trató con una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (4 M, 5 ml) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 3 días. La mezcla de reacción se analizó por LCMS y se encontró que consistía predominantemente en el compuesto C13: m/z 274,2 [M+H]+. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se basificó mediante la adición de solución acuosa saturada de carbonato sódico y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Estas dos capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un producto (90 mg) que, por análisis de RMN, había ciclado esencialmente por completo a C14, el producto de la etapa 3. No obstante, este material se sometió a la etapa siguiente.
Etapa 3. Síntesis de (6aR)-6aJ,8,9-tetrahidm-6H,11H-pirído[2’,3 ’:4,5]pirmlo[1,2-a]pirmlo[1,2-d]pirazin-11-ona (C14).
El material de la etapa anterior (90 mg) se mezcló con una solución de metóxido de magnesio en metanol (solución al 6-10 %, 4 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La evaporación del disolvente a presión reducida se siguió por la adición de agua y la extracción con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío; la cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0% al 10% de metanol en diclorometano) proporcionó el producto. Rendimiento: 70 mg, 0. 31 mmol, 30 % en 3 etapas. LCMS m/z 228,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,43 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 8,00 (ddd, J = 8,5, 1,2, 1,1 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,4, 4,7 Hz, 1H), 7,25 (s a, 1H), 4,85 (dd, J = 12,1, 4,5 Hz, 1H, supuesto; parcialmente oscurecido mediante pico de agua), 4,19-4,29 (m, 1H), 3,87 (dd, J = 12,1, 12,1 Hz, 1H), 3,77­ 3,84 (m, 1H), 3,60-3,69 (m, 1H), 2,36-2,44 (m, 1H), 2,17-2,25 (m, 1H), 1,98-2,11 (m, 1H), 1,87-1,98 (m, 1H).
Etapa 4. Síntesis de (6aR)-12-bromo-6a,7,8,9-tetrahidro-6H,11H-pirido[2’,3 ’:4,5]pirrolo[1,2-a]pirrolo[1,2-d]pirazin-11-ona (C15).
El compuesto C14 se convirtió en el producto de acuerdo con el método descrito para la síntesis de C1 en el ejemplo 1. En este caso, la purificación cromatográfica se realizó con metanol al 5% en diclorometano como eluyente. Rendimiento: 70 mg, 0,23 mmol, 58 %. LCMS m/z 306,0, 308,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,49 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 4,6 Hz, 1H), 4,87 (dd, J = 12,1,4,3 Hz, 1H), 4,16-4,25 (m, 1H), 3,88 (dd, J = 12,0, 12,0 Hz, 1H), 3,75-3,82 (m, 1H), 3,59-3,68 (m, 1H), 2,35-2,42 (m, 1H), 2,16-2,25 (m, 1H), 1,97-2,10 (m, 1H), 1,86-1,97 (m, 1H).
Etapa 5. Síntesis de (6aR)-12-(4-domfenil)-6aJ,8,9-tetrahidm-6H,11H-pirído[2’,3 ’:4,5]pirmlo[1,2-a]pirmlo[1,2-d]pirazin-11-ona, sal trifluoroacetato (3).
El compuesto C15 se convirtió en el producto de acuerdo con el método general descrito para la síntesis de C2 en el ejemplo 1. La purificación en este caso se realizó mediante HPLC de fase inversa (Columna: Waters Sunfire C18, 5 |jm; Fase móvil A: ácido trifluoroacético al 0,05 % en agua (v/v); Fase móvil B: ácido trifluoroacético al 0,05 % en acetonitrilo (v/v); Gradiente: del 10 % al 30 % de B) para proporcionar el producto. Rendimiento: 33 mg, 73 jmol, 74 %. LCMS m/z 338,0, 340,0 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 88,48 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 8,04 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d a, J = 8,6 Hz, 2H), 7,44 (d a, J = 8,7 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H), 4,89 (dd, J = 12,1, 3,9 Hz, 1H), 4,16-4,22 (m, 1H), 3,87 (dd, J = 12,1, 12,0 Hz, 1H), 3,60-3,65 (m, 1H), 3,46-3,52 (m, 1H), 2,25-2,31 (m, 1H), 2,03­ 2,10 (m, 1H), 1,87-1,95 (m, 1H), 1,78-1,87 (m, 1H).
Ejemplo 4
4-(8-ddopmpil-9-oxo-6,7,8,9-tetmhidmpirido[2',3'-4,5]pirmlo[1,2-a]pimzin-10-il)-2-fluombenzonitrilo (4)
Figure imgf000066_0001
Se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (242 mg, 0,331 mmol) a una mezcla de carbonato sódico (1,04 g, 9,81 mmol, en forma de una solución 3 M en agua), C9 (1,0 g, 3,3 mmol) y ácido (4-ciano-3-fluorofenil)borónico (592 mg, 3,59 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 horas, tras lo cual se diluyó con agua (30 ml) y acetato de etilo (30 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación cromatográfica sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 75 % de acetato de etilo en éter de petróleo, seguido de una segunda columna usando acetato de etilo al 80 % en heptano como eluyente) proporcionó un sólido, que se suspendió en éter dietílico, se agitó durante 30 minutos y se recogió por filtración para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 590 mg, 1,70 mmol, 52 %. CLEM m/z 347,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,62 (d a, J = 4,4 Hz, 1H), 7,76-7,81 (m, 2H), 7,73 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,9, 7,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,4, 4,5 Hz, 1H), 4,30-4,36 (m, 2H), 3,90-3,95 (m, 2H), 2,83-2,90 (m, 1H), 0,96-1,02 (m, 2H), 0,75-0,81 (m, 2H).
Ejemplo 4a
4-(8-cidopropil-9-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[2’,3 ’:4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-10-il)-2-(18F)fluorobenzonitrilo (4a)
Figure imgf000067_0001
Etapa 1. Síntesis de 2-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (C16).
4-bromo-2-nitrobenzonitrilo (800 mg, 3,52 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (940 mg, 3,70 mmol) y acetato potásico (1,0 g, 10 mmol) se combinaron en 1,4-dioxano (35 ml) y la mezcla se desgasificó durante 15 minutos. Se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (120 mg, 0,16 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 horas. Después de haberse enfriado a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano), proporcionando el producto en forma de un sólido de color amarillo parduzco. Rendimiento: 940 mg, 3,43 mmol, 97 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,69 (s a, 1H), 8,18 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 1,38 (s, 12H).
Etapa 2. Síntesis de 4-(8-cidopropil-9-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[2',3':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-10-il)-2-nitrobenzonitrilo (C17).
La reacción de C9 con C16 se realizó usando el método descrito para la síntesis de C49 en el ejemplo 13. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 315 mg, 0,844 mmol, 98 %. CLEM m/z 374,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 88,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,4, 1,2 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,3, 4,4 Hz, 1H), 4,33-4,40 (m, 2H), 3,90-3,97 (m, 2H), 2,82-2,89 (m, 1H), 0,91-0,99 (m, 2H), 0,73-0,81 (m, 2H). HRMS (m/z): [M+H]+ calc. para C20H15N5O3, 374,1248; encontrado, 374,1246.
Etapa 3. Síntesis de 4-(8-cidopropil-9-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[2’,3 ’:4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-10-il)-2-(18F)fluorobenzonitrilo (4a).
Se produjo flúor [18F] en una reacción nuclear 18O(p,n)18F en un ciclotrón RDS-111 de CTI. El material de partida para la reacción p/n fue agua enriquecida al 97 % con O-18 de Huayi/Isoflex; la irradiación se realizó en la línea del 2 F-18 HP diana (volumen = 2,4 ml), durante 30 minutos a 60 pamp. La columna de HPLC semipreparativa se equilibró con la fase móvil durante 15 minutos a 3 ml/minuto antes del inicio del experimento.
La actividad se descargó del objetivo y se suministró directamente al vial en V de vidrio en un módulo de síntesis FX-FN de General Electric. El flúor [18F]se pasó a través de un cartucho Chromafix PS-HCO3 (Macherey-Nagel), que se había pretratado con etanol (1 ml) seguido de agua (1 ml), eliminando después el agua usando una jeringa. El flúor se eluyó con una solución de carbonato potásico (3 mg, 20 |jmol) en agua (0,5 ml), seguido de una solución de 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]hexacosano (Kryptofix® 222, 20 mg, 53 jm ol) en acetonitrilo (1 ml). Después de secar la mezcla de F-18/Kryptofix, el residuo se disolvió en una solución de C17 (2 mg, 6 jm ol) en N,N-dimetilformamida anhidra (0,5 ml) y se calentó a 130 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 35 °C, después se diluyó con acetonitrilo al 30 % en acetato amónico 0,05 M (4,5 ml). La solución de color amarillo claro resultante se pasó a través de un cartucho Waters Alumina N Sep-Pak Light [preacondicionado con agua (10 ml)] en un recipiente intermedio. La mezcla de reacción en bruto se purificó después mediante HPLC semipreparativa (Columna: Phenomenex Luna Fenil-Hexyl, 10 x 250 mm, 5 jm ; Eluyente: acetonitrilo al 30% en acetato amónico acuoso 0,05 M; Caudal: 6,0 ml/minuto) mediante relleno automático de un 5,0 ml bucle Rheodyne, seguido por inyección sobre la columna. La actividad asociada con 4a eluyó de 33 minutos a 36 minutos (14000 cps) y la recolección de 4a comenzó a 2000 cps y se detuvo a 6000 cps. El tiempo de retención de 4a fue de 34 minutos. El eluyente de la HPLC asociado con esta recolección se diluyó con agua (50 ml) que contenía ácido ascórbico (12 mg), seguido de atrapamiento en un cartucho acondicionado de Phenomenex Strata® C18-E de 50 mg. El cartucho se lavó con agua (3 ml), después se eluyó con etanol (0,5 ml) y solución salina (4,5 ml). Actividad específica de 4a al final de la síntesis: 14305 Ci/mmol; Actividad del producto: 289 mCi; Pureza radioquímica de 4a: > 99 %; Pureza química: > 99 %.
El compuesto 4a se coeluyó con el compuesto del ejemplo 4 mediante HPLC analítica (Columna: Phenomenex Gemini® C18, 150 x 4,6 mm, 4 jm ; Eluyente: 45:55 acetonitrilo/agua; Caudal: 1,0 ml/min), con un tiempo de retención de 7,8 minutos.
Ejemplos 5 y 6
W-(4-domfenil)-8-(4H-1,2,4-tríazol-3-il)-7,8-dihidmpirido[2’,3 ’.-4,5]pirmlo[1,2-a]pirazin-9(6H)-ona (5) y 10-(4-dorofenil)-8-(4H-1,2,4-tríazol-3-il)pirído[2’,3 ’:4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-9(8H)-ona (6)
Figure imgf000068_0001
Etapa 1. Síntesis de 3-(4-dorofenil)-1-(prop-2-en-1-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo (C18).
Se añadió hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral, 150 mg, 3,75 mmol) lentamente a una solución a 0 °C de C2 (750 mg, 2,49 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml). Después de 10 minutos, se añadió 3-bromoprop-1-eno (99 %, 0,432 ml, 4,98 mmol) gota a gota y el baño de refrigeración se retiró. Después de 4,5 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua (25 ml) y se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa semisaturada de cloruro sódico (4 x 50 ml), después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 5 % al 50 % de acetato de etilo en heptano), proporcionando el producto en forma de un aceite de color amarillo (900 mg). Este material se llevó directamente a la etapa siguiente. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,61 (dd, J = 4,5, 1,3 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 7,48 (cuadruplete AB a, Jab = 8,7 Hz, Avab = 33,5 Hz, 4H), 7,30 (dd, J = 8,5, 4,5 Hz, 1H), 5,98-6,09 (m, 1H), 5,17-5,22 (m, 3H), 4,99-5,06 (m, 1H), 4,25 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 2. Síntesis de 3-(4-dorofenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo (C19).
Se añadió N-óxido de 4-metilmorfolina monohidrato (674 mg, 4,99 mmol) a una solución de C18 (de la etapa anterior, 900 mg, < 2,49 mmol) en tetrahidrofurano (35 ml). Después de 20 minutos, se añadió tetraóxido de osmio (solución al 2,5 de porcentaje en peso en terc-butanol, 0,94 ml, 75 jm ol) a la mezcla. Después de 4,5 horas, la reacción se interrumpió mediante la adición de solución acuosa al 10 % de tiosulfato sódico (20 ml) y la mezcla se dejó en agitación durante 20 minutos, tras lo cual se extrajo con acetato de etilo (4 x 45 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de tiosulfato sódico y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 850 mg, 2,27 mmol, 91 % en 2 etapas. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,41 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 7,38-7,44 (m, 4H), 7,32 (dd, J = 8,6, 4,6 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 14,5, 4,1 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 14,5, 7,9 Hz, 1H), 4,20 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,99-4,05 (m, 1H), 3,61 (dd, mitad de patrón de ABX, J = 11,3, 4,7 Hz, 1H), 3,55 (dd, mitad de patrón de ABX, J = 11,3, 5,2 Hz, 1H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 3. Síntesis de 3-(4-clorofenil)-1-(2-oxoetil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo (C20).
El compuesto C19 (de una secuencia de reacción similar a la de las etapas 1 y 2 anteriores, < 2,49 mmol) se disolvió en una mezcla 1:1 de acetato de etilo y tetrahidrofurano (50 ml) y se trató gota a gota con una solución de peryodato sódico (815 mg, 4,27 mmol) en agua (30 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla de reacción se trató con más peryodato sódico (815 mg, 4,27 mmol) y se dejó reaccionar hasta que, según análisis LCMS, el material de partida se había consumido. Se añadió una solución acuosa de bisulfito sódico (10 %, 30 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío; la purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 70 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó el producto en forma de un sólido. Rendimiento: 290 mg, 0,846 mmol, > 34%. LCMS m/z 341,1, 343,1 [M-1]. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,79 (s, 1H), 8,60 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 7,45 (cuadruplete AB a, Jab = 8,4 Hz, Avab = 33 Hz, 4H), 7,30 (dd, J = 8,5, 4,5 Hz, 1H), 4,87-5,04 (m, 2H), 4,20 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 4. Síntesis de 3-(4-dorofenil)-1-[2-(4H-1,2,4-triazol-3-ilamino)etil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo (C21).
El compuesto C20 (200 mg, 0,58 mmol), 4H-1,2,4-triazol-3-amina (65,0 mg, 0,773 mmol) y una mezcla 5:1 de etanol y tolueno (15 ml) se combinaron en un recipiente y se calentaron a 80 °C durante 4 horas. En este punto, se retiró el tapón y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C hasta que el 80 % del disolvente se había evaporado. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se trató con borohidruro sódico (73,1 mg, 1,93 mmol) y metanol (10 ml) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y la agitación continuó durante 30 minutos. La mezcla se dividió después entre acetato de etilo (100 ml) y agua (30 ml) y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto (265 mg), que se recogió en la etapa siguiente sin purificación.
Etapa 5. Síntesis de 10-(4-dorofenil)-8-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-7,8-dihidropirido[2’,3 ’:4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-9(6H)-ona (5) y 10-(4-dorofenil)-8-(4H-1,2,4-triazol-3-il)pirido[2’,3 ’:4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-9(8H)-ona (6).
El compuesto C21 (de la etapa anterior, < 0,58 mmol) se disolvió en metanol (15 ml) y se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico (2 M, 2 ml). Después de 6 horas a temperatura ambiente, el análisis por LCMS indicó la presencia tanto del producto 5 esperado como del análogo insaturado 6. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (130 ml) y agua (10 ml), y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se combinó con el obtenido de una reacción similar llevada a cabo en C21 (78 mg, < 0,19 mmol) para proporcionar 250 mg de material. Un tercio de esto se sometió a HPLC de fase inversa (Columna: Waters XBridge C18, 5 |jm; Fase móvil A: hidróxido de amonio al 0,03 % en agua (v/v); Fase móvil B: hidróxido de amonio al 0,03 % en acetonitrilo (v/v); Gradiente: del 20 % al 30 % B) para proporcionar 5. Rendimiento: 4,0 mg, 11 jmol, 4 % en dos etapas. 5: LCMS m/z 365,1, 367,1 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, DMSO-da), picos característicos: 58,54 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,84 (s a, 1H), 7,78 (d a, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d a, J = 8 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H), 4,62 (s a, 2H).
Otro tercio del producto en bruto se purificó usando HPLC de fase inversa (Columna: Waters XBridge C18, 5 |jm; Fase móvil A: hidróxido de amonio al 0,03 % en agua (v/v); Fase móvil B: hidróxido de amonio al 0,03 % en acetonitrilo (v/v); Gradiente: del 20 % al 30 % B) para proporcionar 6. Rendimiento: 2,6 mg, 7,2 jmol, 3 % en dos etapas. 6: LCMS m/z 363,1, 365,1 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 58,72 (dd, J = 4,4, 1 Hz, 1H), 8,64 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 8,46 (s a, 1H), 8,12 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,80 (d a, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H), 7,49 (d a, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d a, J = 5,7 Hz, 1H).
Ejemplo 7
10-(4-doro-3-fluorofenil)-8-ddopropil-7,8-dihidropirazino[1',2':1,5]pirrolo[3,2-d]pirimidin-9(6H)-ona (7)
Figure imgf000070_0001
Una mezcla de 4-cloropirimidin-5-amina (8,0 g, 62 mmol), 2-oxopropanoato de etilo (14,4 g, 124mmol) y ácido ptoluenosulfónico monohidrato (0,90 g, 4,7 mmol) en tolueno (100 ml) se agitó a reflujo durante 3 horas, mientras el agua de eliminaba azeotrópicamente con un purgador Dean-Stark. Después, la mezcla se concentró hasta un volumen pequeño y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 30 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 2,1 g, 9,2 mmol, 15 %. Etapa 2. Síntesis de 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo (C23)
Una mezcla de C22 (2,1 g, 9,2 mmol), W,A/-diisopropiletilamina (3 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,2 g, 0,2 mmol) en piridina (25 ml) se desgasificó varias veces con nitrógeno y se agitó a 140 °C durante 4 horas. Después de la eliminación del disolvente al vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 100 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color pardo. Rendimiento: 500 mg, 2,6 mmol, 28 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 59,33 (s a, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,05 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,34-7,36 (m, 1H), 4,50 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 3. Síntesis de 5-(2-bromoetil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo (C24).
Una mezcla de C23 (400 mg, 2,1 mmol), 1,2-dibromoetano (1,57 g, 8,36 mmol) y carbonato potásico (1,1 g, 8,0 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se calentó a 50 °C durante 18 horas. Después de que la mezcla de reacción se hubiera enfriado a temperatura ambiente y vertido en agua (20 ml), se concentró a presión reducida para eliminar el acetonitrilo. El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido de color pardo. Rendimiento: 350 mg, 1,2 mmol, 57 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,12 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 5,01 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,46 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 4. Síntesis de 8-ddopropil-7,8-dihidropirazino[1',2':1,5]pirrolo[3,2-d]pinmidin-9(6H)-ona (C25).
A una solución de C24 (300 mg, 1,0 mmol) y ciclopropilamina (3,0 g, 52 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió carbonato potásico (284 mg, 2,05 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 18 horas. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se mezcló con acetonitrilo (15 ml) y W,A/-diisopropiletilamina (5 ml) y se agitó a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en forma de un sólido de color pardo. Rendimiento: 180 mg, 0,79 mmol, 79 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 9,07 (s, 1H), 8,91 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 4,33-4,38 (m, 2H), 3,87-3,92 (m, 2H), 2,86-2,93 (m, 1H), 0,98-1,04 (m, 2H), 0,78-0,84 (m, 2H).
Etapa 5. Síntesis de 10-bromo-8-ddopropil-7,8-dihidropirazino[V,2':1,5]pirrolo[3,2-d]pirimidin-9(6H)-ona (C26).
El compuesto C25 se convirtió en el producto usando el método descrito para la síntesis de C1 en el ejemplo 1, excepto porque no se realizó purificación cromatográfica en este caso. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color pardo. Rendimiento: 500 mg, 1,6 mmol, 91 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 89,15 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 4,39-4,44 (m, 2H), 3,88-3,93 (m, 2H), 2,86-2,92 (m, 1H), 0,99-1,05 (m, 2H), 0,80-0,85 (m, 2H).
Etapa 6. Síntesis de 10-(4-doro-3-fluorofenil)-8-ddopropil-7,8-dihidropirazino[1',2':1,5]pirrolo[3,2-d]pirimidin-9(6H)-ona (7).
El compuesto C26 (400 mg, 1,3 mmol), ácido (4-cloro-3-fluorofenil)borónico (341 mg, 1,96 mmol) y carbonato de cesio (1,0 g, 3,1 mmol) se combinaron en una mezcla de 1,4-dioxano (20 ml) y agua (2 ml) y se desgasificaron con nitrógeno durante 2 minutos. Se añadió diclorobis(triciclohexilfosfina)-paladio (II) (20 mg, 27 pmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 18 horas, después se concentró al vacío, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (Columna: Phenomenex Gemini C18, 8 pm; Fase móvil A: amoniaco acuoso, pH 10; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: del 36 % al 56 % de B) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 30 mg, 84 pmol, 6% . CLe M m/z 357,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCta) 89,12 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 10,2, 1,7 Hz, 1H), 7,56 (dd a, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,2, 7,8, 1H), 4,39-4,45 (m, 2H), 3,92-3,98 (m, 2H), 2,85-2,92 (m, 1H), 0,97-1,04 (m, 2H), 0,77-0,83 (m, 2H).
Ejemplo 8
10-(4-doro-3-fluorofenil)-8-ddopropil-7,8-dihidropirrolo[1,2-a:4,5-b’]dipirazin-9(6H)-ona (8)
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Etapa 1. Síntesis de 2-[(3-doropirazin-2-il)amino]prop-2-enoato de etilo (C27).
La 3-cloropirazin-2-amina se convirtió en el producto usando el método descrito para la síntesis de C22 en el ejemplo 7. El producto se aisló en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 14,0 g, 61,5 mmol, 77%. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,11 (s a, 1H), 8,09 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,87 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,36 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 2. Síntesis de 5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-carboxilato de etilo (C28).
El compuesto C27 se convirtió en el producto de acuerdo con el método descrito para la síntesis de C23 en el ejemplo 7. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 7,6 g, 40 mmol, 83 %. LCMS m/z 191,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 11,43 (s a, 1H), 8,63 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,51 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 3. Síntesis de 5-(2-bromoetil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-carboxilato de etilo (C29).
El compuesto C28 se hizo reaccionar con 2-bromoetanol usando el método descrito para la síntesis de C12 en el ejemplo 3. En este caso, la cromatografía se realizó usando un gradiente del 10 % al 40 % de acetato de etilo en éter de petróleo y el producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 2,0 g, 6,7 mmol, 64 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 5,13 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,46 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 4. Síntesis de 8-ddopropil-7,8-dihidropirrolo[1,2-a:4,5-b’]dipirazin-9(6H)-ona (C30).
A una solución de C29 (2,0 g, 6,7 mmol) y ciclopropilamina (33 ml) en acetonitrilo (100 ml) se le añadió carbonato potásico (2,8 g, 20 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 18 horas. Después de eliminar los volátiles a presión reducida, el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 80 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 70 % al 100 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 665 mg, 2,91 mmol, 43 %. CLEM m/z 228,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,53 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,40-4,45 (m, 2H), 3,84-3,89 (m, 2H), 2,87-2,94 (m, 1H), 0,97-1,04 (m, 2H), 0,78-0,84 (m, 2H).
Etapa 5. Síntesis de 10-bromo-8-ddopropil-7,8-dihidropirmlo[1,2-a:4,5-b’]dipirazin-9(6H)-ona (C31).
La conversión de C30 al producto se realizó mediante el método descrito para la síntesis de C1 en el ejemplo 1. En este caso, el gradiente cromatográfico empleado fue del 0 % al 9 % de metanol en diclorometano, proporcionando el producto en forma de un sólido de color amarillo, el cual, según RMN 1H RMN retuvo diversas impurezas. Rendimiento: 3,0 g, 9,8 mmol, < 75 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,44-4,48 (m, 2H), 3,84-3,89 (m, 2H), 2,86-2,93 (m, 1H), 0,97-1,04 (m, 2H), 0,79-0,86 (m, 2H).
Etapa 6. Síntesis de 10-(4-doro-3-fluorofenil)-8-ddopropil-7,8-dihidropirrolo[1,2-a:4,5-b’]dipirazin-9(6H)-ona (8).
Una mezcla de C31 (190 mg, 0,62 mmol), ácido (4-cloro-3-fluorofenil)borónico (220 mg, 1,26 mmol) y fluoruro de cesio (380 mg, 2,50 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 2 minutos. Después de la adición de bis[di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina]dicloropaladio (II) (22 mg, 31 |jmol), la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 horas. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo en éter de petróleo) seguido de cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (eluyente: 1:1 éter de petróleo/acetato de etilo) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 32,2 mg, 90,2 jmol, 15 %. CLEM m/z 356,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 10,4, 1,9 Hz, 1H), 7,60 (dd a, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,0, 7,9 Hz, 1H), 4,46-4,52 (m, 2H), 3,87-3,93 (m, 2H), 2,85-2,92 (m, 1H), 0,96-1,02 (m, 2H), 0,76-0,83 (m, 2H).
Ejemplo 9
5-(4-dorofenil)-7-cidopropil-8,9-dihidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(7H)-ona (9)
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Etapa 1. Síntesis de (2-bmmopiridin-3-il)(4-domfenil)metanol (C32).
Se añadió n-butillitio (2,5 M en hexanos, 0,56 ml, 1,4 mmol) gota a gota a una solución a 0 °C de cloruro de nbutilmagnesio (2,0 M en éter dietílico, 0,35 ml, 0,70 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml). Después de que se hubiera agitado durante 10 minutos, la mezcla se enfrió a -78 °C y se trató gota a gota con una solución de 2,3-dibromopiridina (474 mg, 2,00 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación a -78 °C durante 30 minutos, tras lo cual se añadió 4-clorobenzaldehído (422 mg, 3,00 mmol); la agitación continuó a -78 °C durante 10 minutos, después a 0 °C durante 10 minutos. Se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 5 % al 45 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó el producto en forma de una goma incolora. Rendimiento: 0,28 g, 0,94 mmol, 47 %. LCMS m/z 297,9, 299,9, 301,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,31 (ddd, J = 4,7, 2,0, 0,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 7,7, 2,0, 0,6 Hz, 1H), 7,34-7,35 (m, 4H), 7,33 (ddd, J = 7,7, 4,7, 0,5 Hz, 1H), 6,13 (s a, 1H).
Etapa 2. Síntesis de (2-bromopiridin-3-il)(4-clorofenil)metanona (C33).
Una mezcla de C32 (0,28 g, 0,94 mmol) y óxido de manganeso (IV) (815 mg, 9,37 mmol) en diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró después a través de tierra de diatomeas usando más diclorometano y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 40 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 203 mg, 0,684 mmol, 73 %. LCMS m/z 295,9, 297,9, 299,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,55 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1H), 7,76 (d a, J = 8,5 Hz, 2H), 7,67 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,48 (d a, J = 8,5 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H).
Etapa 3. Síntesis de 5-(4-domfenil)-7-ddopropil-8,9-dihidropirido[3',2'-4,5]-pirmlo[1,2-a]pimzin-6(7H)-ona (9).
Una mezcla de C33 (137 mg, 0,462 mmol), 1-ciclopropilpiperazin-2-ona (97,9 mg, 0,554 mmol) y carbonato de cesio (903 mg, 2,77 mmol) en tolueno (1 ml) se trató con una mezcla de acetato de paladio (II) (5,2 mg, 23 jm ol) y 1,1'-binaftalen-2,2'-diilbis(difenilfosfano) (BINAP, 14,3 mg, 23,0 jm ol) en tolueno (0,5 ml) que se había agitado a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 16 horas, después se filtró. El filtrado se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 10 % al 100 % de acetato de etilo en heptano); la posterior cristalización en acetato de etilo/heptano proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 83 mg, 0,25 mmol, 54 %. LCMS m/z 338,1, 340,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 8,48 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (cuadruplete AB a, Jab = 8,7 Hz, Avab=44,1 Hz, 4H), 7,22 (dd, J = 8,0, 4,6 Hz, 1H), 4,38-4,44 (m, 2H), 3,76-3,82 (m, 2H), 2,80-2,87 (m, 1H), 0,69-0,82 (m, 4H).
Ejemplo 10
(7R)-10-(4-domfenil)-8-ddopmpil-7-metil-7,8-dihidropirído[2’,3 ’:4,5]pirmlo[1,2-a]pirazin-9(6H)-ona (10)
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Etapa 1. Síntesis de ácido 2,2'-{[(bendloxi)carbonil]imino}diacético (C34)
Una mezcla de ácido 2,2'-iminodiacético (150 g, 1,13 mol) y solución acuosa de hidróxido sódico (2 N, 1,5 l, 3 mol) se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Después de la adición gota a gota de cloroformiato de bencilo (211 g, 1,24 mol) a 0 °C, la mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó después con acetato de etilo (1 l) y la capa acuosa se acidificó hasta un pH de aproximadamente 2 y se extrajo con acetato de etilo (2 x 1 l). Estas dos capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto en forma de una goma amarilla. Rendimiento: 180 g, 0,674 mol, 60%. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,07 (s a, 2H), 7,27-7,37 (m, 5H), 5,16 (s, 2H), 4,19 (s a, 2H), 4,13 (s a, 2H).
Etapa 2. Síntesis de ácido ([(benciloxi)carbonil]{2-[metoxi(metil)amino]-2-oxoetil}amino)acético (C35).
A una solución de C34 (180 g, 0,674 mol) en N,N-dimetilformamida (900 ml) se le añadió clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI, 97 g, 0,51 mol), N,N-diisopropiletilamina (65 g, 0,50 mol) y clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (46 g, 0,47 mol) y la mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 18 horas. Después de la eliminación del disolvente al vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo (2 l), se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 N y se extrajo con solución acuosa de bicarbonato sódico. La fase de bicarbonato sódico acuoso se ajustó a un pH de aproximadamente 2 con ácido clorhídrico acuoso y después se extrajo con acetato de etilo (2 l). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto en forma de una goma de color amarillo (155 g), que se dedujo que consistía en una mezcla de rotámeros a partir del examen de su espectro de RMN 1H. Este material se llevó directamente a la etapa siguiente. RMN 1H (400 MHz, CDCla), picos característicos: 87,29­ 7,40 (m, 5H), 5,14-5,21 (m, 2H), 3,51 y 3,81 (2 s, total 3H), 3,30 y 3,21 (2 s, total 3H).
Etapa 3. Síntesis de N-[(benciloxi)carbonil]-N-(2-oxopropil)glicina (C36).
Se añadió bromuro de metilmagnesio (solución 3,0 M en éter dietílico, 670 ml, 2,0 mol) gota a gota a una solución a 0 °C de C35 (de la reacción anterior, 155 g, < 0,47 mol) en tetrahidrofurano (2 l) y la mezcla resultante se dejó calentar lentamente a 12 °C y se agitó a esa temperatura durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se ajustó a un pH of de aproximadamente 2 con ácido clorhídrico acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se basificó mediante la adición de solución acuosa 1 N de hidróxido sódico; la fase acuosa básica se lavó con acetato de etilo, después se acidificó con ácido clorhídrico acuoso a un pH de aproximadamente 2 y se extrajo con acetato de etilo (2 l). Este extracto orgánico se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto (60 g) en forma de un aceite de color rojo, que se usó directamente en la etapa siguiente.
Etapa 4. Síntesis de N-[(benciloxi)carbonil]-N-[2-(ciclopropilamino)propil]glicina (C37).
A una solución de C36 (60 g, < 230 mmol) en diclorometano (2 l) se le añadió ciclopropilamina (39 g, 0,68 mol), triacetoxiborohidruro sódico (145 g, 0,684 mol) y ácido acético (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 13 °C durante 3 días. La eliminación de los disolventes al vacío proporcionó el producto en bruto en forma de un aceite de color naranja, que se usó directamente en la etapa siguiente.
Etapa 5. Síntesis de 4-ciclopropil-3-metil-5-oxopiperazin-1-carboxilato de bencilo (C38).
Se añadieron clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI, 200 g, 1,04 mol) y N,N-diisopropiletilamina (215 g, 1,66 mol) a una solución de C37 (de la etapa anterior) en N,N-dimetilformamida (2 l) y la mezcla de reacción se agitó a 14 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (1,5 l), se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico acuoso 1 N, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 30 % al 100% de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 18 g, 62,4 mmol, 13 % en cuatro etapas. CLEM m/z 288,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,30­ 7,41 (m, 5H), 5,16 (cuadruplete de AB, Jab = 12,4 Hz, Avab = 7,6 Hz, 2H), 4,23-4,36 (m a, 1H), 3,97 (d, J = 18,2 Hz, 1H), 3,69-3,84 (m a, 1H), 3,36-3,60 (m a, 2H), 2,60-2,69 (m, 1H), 1,21-1,33 (m a, 3H), 1,00-1,10 (m, 1H), 0,69-0,80 (m, 2H), 0,48-0,61 (m a, 1H).
Etapa 6. Aislamiento de (3R)-4-ciclopropil-3-metil-5-oxopiperazin-1-carboxilato de bencilo (C39) y (3S)-4-ciclopropil-3-metil-5-oxopiperazin-1-carboxilato de bencilo (C40).
El compuesto C38 (2,60 g, 9,02 mmol) se separó en sus enantiómeros componentes mediante cromatografía de fluidos supercríticos fluid cromatografía (Columna: Phenomenex Lux Cellulose-4; Eluyente: 3:1 de dióxido de carbono/metanol). El primer enantiómero de elución, obtenido en forma de un sólido que exhibía una rotación negativa (-), se denominó C39. Rendimiento: 1,0 g, 3,5 mmol, 39 %. El segundo enantiómero de elución, obtenido en forma de una goma con una rotación positiva (+), se denominó C40. Rendimiento: 1,0 g, 3,5 mmol, 39%. La configuración absoluta de estos dos compuestos se asignó como se indica basándose en la determinación de la estructura cristalina por rayos X en el producto derivado de C39; véanse los datos de rayos X para el ejemplo 10 a continuación. C39: CLEM m/z 289,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,30-7,41 (m, 5H), 5,16 (cuadruplete de AB, Jab = 12,5 Hz, Avab = 7,0 Hz, 2H), 4,29 (d a, J = 18,0 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 3,70-3,84 (m a, 1H), 3,37-3,59 (m a, 2H), 2,60­ 2,69 (m, 1H), 1,21-1,33 (m a, 3H), 1,00-1,10 (m, 1H), 0,69-0,80 (m, 2H), 0,48-0,61 (m a, 1H). C40: CLEM m/z 289,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 57,30-7,41 (m, 5H), 5,16 (cuadruplete de AB, Jab = 12,4 Hz, Avab = 7,0 Hz, 2H), 4,29 (d a, J = 18 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 18,2 Hz, 1H), 3,70-3,84 (m a, 1H), 3,47-3,59 (m a, 1H), 3,42 (d a, J = 13,5 Hz, 1H), 2,60-2,68 (m, 1H), 1,22-1,32 (m a, 3H), 1,00-1,10 (m, 1H), 0,69-0,79 (m, 2H), 0,49-0,60 (m a, 1H).
Etapa 7. Síntesis de (6R)-1-ddopropil-6-metilpiperazin-2-ona (C41)
Se añadió paladio sobre carbono (10 %, húmedo, 40 mg) a una solución de C39 (200 mg, 0,694 mmol) en etanol (12 ml) y la mezcla de reacción se hidrogenó en un agitador Parr a 344,738 kPa (50 psi) de hidrógeno durante 18 horas, después se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite. Rendimiento: 103 mg, 0,668 mmol, 96 %. CLEM m/z 155,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 3,47 (cuadruplete de AB, Jab = 17,3 Hz, Avab = 11,6 Hz, 2H), 3,41-3,49 (m, 1H), 3,13 (dd, J = 13,2, 4,6 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 13,0, 5,5 Hz, 1H), 2,56-2,63 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,02-1,11 (m, 1H), 0,66-0,76 (m, 2H), 0,53-0,62 (m, 1H).
Etapa 8. Síntesis de (3-bromopiridin-2-il)(4-clorofenil)metanol (C42).
Este compuesto se sintetizó usando el método de P. C. Gros y F. Elaachbouni, Chem. Commun. 2008, 4813-4815. Se añadió [(trimetilsilil)metil]litio (solución 1,0 M en pentano, 12,7 ml, 12,7 mmol) gota a gota a una solución a 0 °C de 2-(dimetilamino)etanol (423 pl, 4,22 mmol) en tolueno (14 ml) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Después se enfrió a -30 °C y se trató con una solución de 2,3-dibromopiridina (1,0 g, 4,2 mmol) en tolueno (6 ml). Después de que la mezcla de reacción se hubiera agitado durante 40 minutos a -30 °C, se añadió una solución de 4-clorobenzaldehído (99 %, 899 mg, 6,33 mmol) en tolueno (5 ml) gota a gota y la agitación continuó durante 30 minutos a -30 °C. En este punto, la reacción se interrumpió mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (25 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Se extrajo tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 40 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 949 mg, 3,18 mmol, 76 %. LCMS m/z 298,0, 300,0, 302,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58,60 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,26-7,32 (m, 4H), 7,20 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,27 (s a, 1H).
Etapa 9. Síntesis de (3-bromopiridin-2-il)(4-clorofenil)metanona (C43).
El compuesto C42 se convirtió en el producto de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de C33 en el ejemplo 9, excepto porque no se realizó purificación cromatográfica. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 257 mg, 0,867 mmol, 98 %. LCMS m/z 295,9, 297,9, 300,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 58,63 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,80 (d a, J = 8,5 Hz, 2H), 7,46 (d a, J = 8,6 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 8,2, 4,7 Hz, 1H).
Etapa 10. Síntesis de (7R)-10-(4-dorofenil)-8-ddopropil-7-metil-7,8-dihidropirido[2',3':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-9(6H)-ona (10).
El compuesto C43 se hizo reaccionar con C41 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de 9 en el ejemplo 9. En este caso, después de la cromatografía sobre gel de sílice, el sólido vidrioso de color amarillo resultante (155 mg) se trató con éter dietílico (1 ml) y se concentró al vacío; el residuo se mezcló con éter dietílico (1 ml) y pentano (1 ml) y se trató en porciones con más pentano hasta que se detuvo la precipitación de sólido de la solución. Los disolventes se eliminaron al vacío y el material residual se aclaró en el producto con acetato de etilo. La concentración a presión reducida proporcionó un sólido de color amarillo claro (135 mg). Este se mezcló con pentano (1,5 ml), se sometió a sonicación durante 3 minutos, después se dejó reposar durante 30 minutos. Después de eliminar el pentano con una pipeta, el residuo se secó al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido de color prácticamente blanco. Rendimiento: 115 mg, 0,327 mmol, 57 %. LCMS m/z 352,2, 354,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58,62 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz, 1H), 7,78 (d a, J = 8,5 Hz, 2H), 7,67 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,44 (d a, J = 8,5 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 8,4, 4,5 Hz, 1H), 4,28 (dd, mitad de patrón de ABX, J = 12,1, 4,1 Hz, 1H), 4,22 (dd, mitad de patrón de ABX, J = 12,1, 1,7 Hz, 1H), 4,02-4,10 (m, 1H), 2,80-2,86 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,09-1,17 (m, 1H), 0,87-0,94 (m, 1H), 0,78-0,86 (m, 1H), 0,57-0,64 (m, 1H).
Una porción de compuesto 10 se recristalizó en terc-butil metil éter y hexanos. Uno de los cristales resultante se sometió a análisis estructural por rayos X, el cual estableció la estereoquímica absoluta como se muestra. Los datos cristalográficos se proporcionan a continuación.
Análisis por rayos X de un solo cristal del ejemplo 10
La recogida de datos se realizó en un difractómetro Bruker APEX a temperatura ambiente. La recogida de datos consistió en exploraciones de omega y phi. La recogida de datos fue bastante larga, con el cristal pequeño y de difracción débil. Se encontró que el cristal estaba maclado de forma no meroédrica y se refinó tal cual, separando los dominios durante la integración.
La estructura se resolvió por métodos directos usando el paquete de programas SHELX en el grupo espacial P1. La estructura se refinó posteriormente mediante el método de mínimos cuadrados de matriz completa. Se encontraron todos los átomos distintos de hidrógeno y se refinaron usando parámetros de desplazamiento anisotrópico. La superposición de las cuatro moléculas en la unidad asimétrica muestra que son prácticamente idénticas. Los archivos de Cell_now, platon y de estructura sugieren que la unidad asimétrica está identificada correctamente, con cuatro moléculas independientes.
Todos los átomos de hidrógeno se pusieron en posiciones calculadas y se les permitió montar en sus átomos portadores. El refinamiento final incluyó parámetros de desplazamiento isotrópicos para todos los átomos de hidrógeno.
La configuración absoluta se base en el examen del parámetro Flack. En este caso, el parámetro Flack = 0,0729 con un esd de 0,0197, dentro del intervalo para configuración absoluta.
El índice R final fue 4,8 %. Una diferencia final de Fourier reveló que no hay ninguna densidad electrónica faltante o extraviada.
El cristal pertinente, la recogida de datos y el refinamiento se resumen en la tabla 1. Las coordenadas atómicas, las longitudes de enlace, los ángulos de enlace, los ángulos de torsión y los parámetros de desplazamiento se enumeran en las tablas 2-5.
Software y Referencias
SHELXTL, versión 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler y J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
R. W. Hooft et al., J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.
T l 1
Figure imgf000077_0001
continuación
Figure imgf000078_0002
T l 2
Figure imgf000078_0001
____________ continuación
Figure imgf000079_0001
Tabla 3 Longitudes de enlace [Á] y
_______ángulos [°1 para 10_______
0(1)-N(1> 1,348(9)
C(1)-C(5) 1,398(9)
C(1)-C(6) 1,445(10)
C(2)-N(1) 1,341(11)
C(2)-C(3) 1,377(13)
C(3)-C{4) 1,370(12)
C(B)-N(3) 1,468(9)
C(9)-C(10) 1,491(10)
C(9)-C(14} 1,507(10)
C(10)-N(2) 1,440(8)
C(11)-C(12) 1,420(14)
C(11)*N(3) 1,444(10)
C(11)-C(13) 1,461(12)
C(12)-C(13) 1,449(14)
C(15)-C(20) 1,366(9)
C(15)-C(16) 1,376(10)
C(16)-C(17) 1,387(10)
C(17)-C(18) 1,347(10)
C(18)-C(19) 1,378(11)
C(18)-CI(01) 1,723(7)
C(19)-C(20) 1,401(10)
C(21)-N(4) 1,342(8)
C(21)-C(25) 1,392(9)
C(21)-C26) 1,457(9)
C(22)-N(4) 1,322(10)
C(22)-C(23) 1,400(12)
C(23)-C(24) 1,370(11)
C(24)-C(25) 1,394(10)
C(25)-N(5) 1,370(8)
C(26)-C(27) 1,377(9)
C(26)-C(35) 1,469(9)
C(27)-N(5) 1,376(8)
C(27)-C(28) 1,499(9)
C(28)-0(2» 1,228(8)
C(28)-N(6> 1,337(8)
C(29)-N(6) 1,492(8)
C(29)-C(30) 1,507(9)
C(29)-C(34) 1,519(9)
C(30)-N(5) 1,455(8)
C(31)-C(32) 1,442(11)
C(31)-N(6) 1,456(8)
C(31)-C(33) 1,488(11)
C(32)-C(33) 1,463(11)
C(35)-C(36) 1,397(9)
C(35)-C(40) 1,405(9)
C(36)-C(37) 1,380(10)
C(37)-C(38) 1,369(10)
C(3B)-C(39) 1,357(10)
C(38)-CI(02) 1,758(7)
C(39)-C(40) 1,380(10)
C(41)-N(7) 1,341(9)
C(41)-C(45) 1,398(10)
C(41)-C(46) 1,466(10)
C(42)-N(7) 1,337(11)
C(42)-C(43) 1,376(13)
C(43)-C(44) 1,364(11)
C(44)-C(45) 1,375(11)
C(45)-N(8) 1,345(9)
C(45)-C(47) 1,380(9)
C(45)-C(55) 1,470(10)
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000082_0003
Transformaciones de simetría usadas para generar átomos equivalentes.
Figure imgf000082_0002
__________________________________________Tabla 4__________________________________________ Parámetros de desplazamiento anisotrópico (A2 x 103) para 10. El exponente del factor de desplazamiento anisotró ico toma la forma: -2n2h2 a*2U11 ... 2 h k a* b* U121
Figure imgf000082_0001
_______________________________________ (continuación)_______________________________________ Parámetros de desplazamiento anisotrópico (A2 x 103) para 10. El exponente del factor de desplazamiento anisotró ico toma la forma: -2n2h2 a*2U11 ... 2 h k a* b* U121
Figure imgf000083_0001
_____ _____ ____ ____ ____ ____ _______________________________________ (continuación)_______________________________________ Parámetros de desplazamiento anisotrópico (A2 x 103) para 10. El exponente del factor de desplazamiento anisotró ico toma la forma: -2n2h2 a*2U11 ... 2 h k a* b* U121
Figure imgf000084_0001
_____ _____ ___
T l
Figure imgf000084_0002
continuación
Figure imgf000085_0002
Ejemplo 11
(7S)-W-(4-domfenil)-8-ddopmpil-7-metil-7,8-dihidmpirído[2’,3 ’:4,5]pirmlo[1,2-a]pimzin-9(6H)-ona (11)
Figure imgf000085_0001
Etapa 1. Síntesis de (6S)-1-ddopropil-6-metilpipemzin-2-ona (C44).
Se añadió 1-metilciclohexa-1,4-dieno (1 ml) a una solución de C40 (255 mg, 0,884 mmol) en etanol (4 ml) y la mezcla se calentó a 50 °C. Se añadió hidróxido de paladio sobre carbono (25 mg, 0,18 mmol) en una porción y el calentamiento continuó a 70 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y la torta de filtro se lavó tres veces con etanol; los filtrados combinados se concentraron al vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite. Rendimiento: 150 mg, cuantitativo supuesto. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 83,46-3,57 (m, 3H), 3,19 (dd, J = 13,0, 4,5 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 13,1, 5,9 Hz, 1H), 2,56-2,64 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,03-1,12 (m, 1H), 0,67-0,79 (m, 2H), 0,55-0,64 (m, 1H).
Etapa 2. Síntesis de (7S)-10-(4-dorofenil)-8-ddopropil-7-metil-7,8-dihidropirido[2',3':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-9(6H)-ona (11).
El compuesto C44 se hizo reaccionar con C43 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de 9 n el ejemplo 9; el producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 123 mg, 0,350 mmol, 39 %. LCMS m/z 352,2. 354,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,63 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,78 (d a, J = 8,6 Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,44 (d a, J = 8,7 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 8,4, 4,6 Hz, 1H), 4,29 (dd, mitad de patrón de ABX, J = 12,1, 4,0 Hz, 1H), 4,23 (dd, mitad de patrón de ABX, J = 12,1, 1,6 Hz, 1H), 4,02-4,10 (m, 1H), 2,80-2,86 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,09-1,18 (m, 1H), 0,78-0,94 (m, 2H), 0,57-0,65 (m, 1H).
Ejemplo 12
10-(4-dorofenil)-2-ddopmpil-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona (12)
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1H-indol-2-carboxilato de etilo (4,12 g, 21,8 mmol), 1,2-dibromoetano (4,51 g, 24,0 mmol) y carbonato potásico (4,51 g, 32,6 mmol) se combinaron con W,A/-dimetilformamida (100 ml) y se calentaron a 100 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar la W,A/-dimetilformamida y el residuo se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío; la cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 5 % al 9 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 544 mg, 1,84 mmol, 8%. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,69 (d a, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (d a, mitad de cuadruplete de AB, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34-7,42 (m, 2H), 7,15-7,22 (m, 1H), 4,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,40 (c, J = 7 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa 2. Síntesis de 1-[2-(cidopropilamino)etil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (C46)
A una suspensión de C45 (544 mg, 1,84 mmol) y carbonato potásico (381 mg, 2,76 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se le añadió ciclopropilamina (4,2 g, 73,6 mmol) y el recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 60 °C durante 18 horas, después a 80 °C durante 4 horas. Después de que el disolvente se hubiera eliminado al vacío, el residuo se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (15 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 250 mg, 0,92 mmol, 50%. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,38 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,13-2,20 (m, 1H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,40-0,47 (m, 2H), 0,29-0,35 (m, 2H).
Etapa 3. Síntesis de 2-ddopropil-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona (C47).
A una solución de C46 (100 mg, 0,37 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió cloruro de calcio (41 mg, 0,37 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 días. La mezcla se combinó con una mezcla de reacción idéntica derivada de 100 mg de C46 y se concentró al vacío, proporcionando un residuo que después se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (10 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 160 mg, 0,707 mmol, 96 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,26-4,30 (m, 2H), 3,73-3,77 (m, 2H), 2,81-2,88 (m, 1H), 0,78-0,84 (m, 2H), 0,70-0,76 (m, 2H).
Etapa 4. Síntesis de 10-bromo-2-ddopropil-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona (C48).
A una solución a -50 °C de C47 (200 mg, 0,88 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió W-bromosuccinimida (180 mg, 1,01 mmol). Después de 5 minutos, la mezcla se lavó con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (10 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 200 mg, 0,655 mmol, 74%. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37-7,42 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H, supuesto; parcialmente oscurecido por pico de disolvente), 4,22-4,27 (m, 2H), 3,79-3,84 (m, 2H), 2,81-2,87 (m, 1H), 0,94-1,01 (m, 2H), 0,76-0,82 (m, 2H).
Etapa 5. Síntesis de 10-(4-dorofenil)-2-ddopropil-3,4-dihidropimzino[1,2-a]indol-1(2H)-ona (12).
Una mezcla de C48 (100 mg, 0,33 mmol), ácido (4-clorofenil)borónico (52 mg, 0,33 mmol) y carbonato de cesio (210 mg, 0,644 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) y agua (0,5 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 2 minutos. Se añadió dicloro-bis(triciclohexilfosfina)paladio (II) (36 mg, 49 pmol) en una porción y el recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 90 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa fina preparativa; se volvió a purificar usando HPLC de fase inversa (Columna: Phenomenex Gemini C18, 5 pm; Fase móvil A: amoniaco en agua, pH 10; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: del 50 % al 70 % de B) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 13,5 mg, 40,1 pmol, 12 %. CLEM m/z 336,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (d a, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 (d a, J = 8,3 Hz, 2H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 1H), 4,26-4,32 (m, 2H), 3,83­ 3,89 (m, 2H), 2,77-2,84 (m, 1H), 0,90-0,97 (m, 2H), 0,71-0,78 (m, 2H).
Ejemplo 13
8-ddopropil-10-(4-metilfenil)pirido[2’,3 ’;4,5]pirmlo[1,2-a]pimzin-9(8H)-ona (13)
Figure imgf000088_0001
Etapa 1. Síntesis de 3-(4-metilfenil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo (C49).
Se desgasificó tolueno (10 ml) por evacuación al vacío seguido de llenado con nitrógeno. Cada una de las posteriores adiciones de C1 (138 mg, 0,513 mmol) y ácido (4-metilfenil)borónico (140 mg, 1,03 mmol) siguió el mismo proceso de desgasificación. Se introdujo una solución acuosa de fluoruro de cesio (1,0 M, 2,56 ml, 2,56 mmol), seguido de la adición de una solución de bis[di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina]dicloropaladio (II) (45,3 mg, 64 jm ol) en 1,2-dicloroetano y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 3 horas. Después de la eliminación del disolvente al vacío, la purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 30 % en heptano) proporcionó el producto en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 137 mg, 0,489 mmol, 95 %. CLEM m/z 281,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 89,81 (s a, 1H), 8,60 (d a, J = 4,4 Hz, 1H), 7,68 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d a, J = 7,9 Hz, 2H), 7,23 (dd, J = 8,5, 4,5 Hz, 1H), 7,21 (d a, J = 7,6 Hz, 2H), 4,33 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 2. Síntesis de 3-(4-metilfenil)-1-(prop-2-en-1-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo (C50).
Se trató hidróxido potásico anhidro en polvo (109 mg, 1,94 mmol) con dimetilsulfóxido (1,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Este se añadió a una solución de C49 (136 mg, 0,485 mmol) en dimetilsulfóxido (1,0 ml) y se usó más dimetilsulfóxido (0,5 ml) para efectuar la transferencia completa. Después se añadió 3-bromoprop-1-eno (82 |jl, 0,97 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, tras lo cual se neutralizó cuidadosamente mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 1 N. La mezcla resultante se repartió entre agua y acetato de etilo; la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 155 mg, 0,484 mmol, 100 %. CLEM m/z 321,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,58 (d a, J = 4,5 Hz, 1H), 7,71 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d a, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22-7,27 (m, 3H), 5,96-6,07 (m, 1H), 5,14-5,19 (m, 3H), 5,01 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,22 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 3. Síntesis de ácido 3-(4-metilfenil)-1-(prop-2-en-1-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxílico (C51).
Una mezcla de C50 (155 mg, 0,484 mmol), ciclopropilamina (98 %, 0,346 ml, 4,83 mmol) y cloruro de calcio (53,7 mg, 0,484 mmol) en metanol (5 ml) se calentó a 50 °C durante 18 horas, después a 65 °C durante 5 horas en una botella de presión. Según LCMS, el componente principal no era la amida pretendida, sino el metil éster del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en etanol (5 ml) y agua (6 ml), se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico (12 N, 80 pl, 0,96 mmol) y se calentó a 70 °C durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, después se suspendió en una mezcla de etanol, tetrahidrofurano y agua (1:1:1,6 ml). Se añadió hidróxido de litio (58 mg, 2,4 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de eliminar los volátiles a presión reducida, el residuo acuoso se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso 6 N; se extrajo dos veces con una mezcla 3:1 de cloroformo y 2-propanol y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido. Rendimiento: 105 mg, 0,359 mmol, 74 %. CLEM m/z 293.1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD), picos característicos: 88,32 (dd, J = 4,9, 1,2 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,3, 1.1 Hz, 1H), 7,52 (d a, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 1H), 7,16 (d a, J = 7,9 Hz, 2H), 5,97-6,08 (m, 1H), 2,32 (s a, 3H).
Etapa 4. Síntesis de N-ddopropil-3-(4-metilfenil)-1-(prop-2-en-1-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida
(C52).
Se añadieron trietilamina (0,249 ml, 1,80 mmol) y ciclopropilamina (0,124 ml, 1,80 mmol) a una suspensión de C51 (105 mg, 0,359 mmol) en acetato de etilo (4 ml), que después se trató con 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (T3P, solución al ~50 % en acetato de etilo, 0,7 ml, 1 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos, tras lo cual se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de un lecho de gel de sílice de 1,27 cm ( ^ pulgada) y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 40 % en heptano) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 53 mg, 0,16 mmol, 45 %. CLEM m/z 332,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,55 (d a, J = 4,3 Hz, 1H), 7,71 (d a, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48 (d a, J = 7,9 Hz, 2H), 7,30 (d a, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 8,4, 4,5 Hz, 1H), 5,99-6,10 (m, 1H), 5,86 (s a, 1H), 5,14-5,19 (m, 3H), 5,04 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,69-2,77 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 0,69-0,76 (m, 2H), 0,26-0,32 (m, 2H).
Etapa 5. Síntesis de 8-ddopmpil-7-hidmxi-10-(4-metilfenil)-7,8-dihidropirido[2',3':4,5]pirmlo[1,2-a]pimzin-9(6H)-ona (C53).
Se añadió tetraóxido de osmio (solución al 2,5 por ciento en peso en terc-butanol, 0,8 ml, 60 pmol) a una solución de C52 (53 mg, 0,16 mmol) en acetona (5 ml) y agua (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. Se añadió peryodato de sodio (110 mg, 0,51 mmol) y la agitación continuó durante 2 horas, tras lo cual se añadió solución acuosa de tiosulfato sódico. La mezcla se repartió entre diclorometano y agua; la capa acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se pasó a través de un lecho de gel de sílice, eluyendo con diclorometano y acetato de etilo y el eluyente se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en forma de un sólido de color melocotón claro, el cual se llevó a la siguiente etapa sin más purificación. Rendimiento: 22 mg, 66 pmol, 41 %. CLEM m/z 334,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD), picos característicos: 88,42 (d a, J = 4,4 Hz, 1H), 8,03 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d a, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 8,5, 4,5 Hz, 1H), 7,25 (d a, J = 8 Hz, 2H), 5,48-5,50 (m, 1H), 4,63 (dd, J = 13,1, 1,7 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 13, 3 Hz, 1H), 2,85-2,91 (m, 1H), 2,41 (s, 3H).
Etapa 6. Síntesis de 8-ddopmpil-10-(4-metilfenil)pirido[2',3':4,5]pirmlo[1,2-a]pirazin-9(8H)-ona (13).
A una solución de C53 (22 mg, 66 pmol) en diclorometano (2 ml) se le añadieron tamices moleculares en polvo seguido de ácido p-toluenosulfónico monohidrato (13,1 mg, 69,0 pmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 hora. Después se filtró a través de tierra de diatomeas, aclarando con más diclorometano y los filtrados combinados se concentraron al vacío. La purificación se realizó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyentes: acetato de etilo, seguido de 1:1 de acetato de etilo/metanol). Este material se repartió entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico; la concentración de la capa orgánica a presión reducida proporcionó el producto en forma de un sólido de color amarillo fluorescente. Rendimiento: 16 mg, 51 pmol, 77 %. ClEm m/z 316,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,74 (dd, J = 4,5, 1,2 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,72 (d a, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 (dd, J = 8,5, 4,5 Hz, 1H), 7,30 (d a, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,17-3,24 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,05-1,11 (m, 2H), 0,85-0,91 (m, 2H).
Ejemplo 14
4-(7-ddopropil-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro[1,3]tiazolo[4,5’:4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-9-il)-3-metilbenzonitrilo (14)
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Etapa 1. Síntesis de 2-azido-3-(1,3-tiazol-4-il)prop-2-enoato de etilo (C54).
A una solución a 0 °C de etóxido sódico [preparado a partir de sodio metálico (7,36 g, 320 mmol) y etanol (120 ml)] se le añadió lentamente una solución de 1,3-tiazol-4-carbaldehído (9,13 g, 80,7 mmol) y azidoacetato de etilo (20,64 g, 159,8 mmol) en etanol (120 ml) durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora más a 10 °C, se enfrió a -40 °C y se trató con una solución de cloruro de amonio (8,4 g, 160 mmol) en agua (100 ml). La mezcla resultante se vertió en agua enfriada con hielo y el precipitado se recogió por filtración para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 3,94 g, 17,6 mmol, 22 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,24 (d a, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27 (s a, 1H), 4,38 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 2. Síntesis de 4H-pirrolo[3,2-d][1,3]tiazol-5-carboxilato de etilo (C55).
Una solución de C54 (2,0 g, 8,9 mmol) en xileno (200 ml) se calentó a reflujo durante 20 minutos, después se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 10 % al 30 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 0,83 g, 4,2 mmol, 47%. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,40 (s a, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,40 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 3. Síntesis de 4-(2-bromoetil)-4H-pirrolo[3,2-d][1,3]tiazol-5-carboxilato de etilo (C56).
El compuesto C55 se convirtió en el producto usando el método descrito para la síntesis de C12 en el ejemplo 3, excepto porque se empleó 2-bromoetanol en lugar de (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. La cromatografía en este caso se realizó usando un gradiente del 5 % al 16 % de acetato de etilo en éter de petróleo. El producto se aisló en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 7,0 g, 23 mmol, 92 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,56 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,84 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,35 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 4. Síntesis de 4-[2-(ciclopropilamino)etil]-4H-pirrolo[3,2-d][1,3]tiazol-5-carboxilato de etilo (C57).
El compuesto C56 se convirtió en el producto de acuerdo con el método descrito para la síntesis de C46 en el ejemplo 12. La purificación se realizó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 10 % al 50 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando el producto en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 6,34 g, 22,7 mmol, 99 %. RMN 1H (400 MHz, CDCta) 88,52 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,59 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,34 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,12-2,18 (m, 1H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,39-0,45 (m, 2H), 0,25-0,30 (m, 2H).
Etapa 5. Síntesis de 7-ddopropil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[4',5':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-8(5H)-ona (C58).
Se añadió carbonato potásico (3,13 g, 22,6 mmol) a una solución de C57 (6,34 g, 22,7 mmol) en metanol (200 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 35 °C durante 18 horas. Después de que la mezcla se hubiera concentrado al vacío, el residuo se extrajo con diclorometano (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (300 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 50 % al 80 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 3,5 g, 15 mmol, 66 %. CLEM m/z 233,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,52 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,16-4,22 (m, 2H), 3,79-3,84 (m, 2H), 2,78-2,84 (m, 1H), 0,92-0,99 (m, 2H), 0,72-0,78 (m, 2H).
Etapa 6. Síntesis de 9-bromo-7-ddopropil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[4',5':4,5]-pirmlo[1,2-a]pirazin-8(5H)-ona (C59).
Se añadió A/-bromosuccinimida (420 mg, 2,36 mmol) a una solución a 0 °C de C58 (500 mg, 2,14 mmol) en diclorometano (21 ml). Después de 20 minutos a 0 °C, la mezcla de reacción se trató con agua y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido de color castaño claro. Rendimiento: 670 mg, 2,1 mmol, 98 %. LCMS m/z 312,0, 314,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,57 (s, 1H), 4,17-4,21 (m, 2H), 3,78-3,83 (m, 2H), 2,76-2,83 (m, 1H), 0,93-0,99 (m, 2H), 0,73-0,79 (m, 2H).
Etapa 7. Síntesis de 4-(7-ddopropil-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro[1,3]tiazolo[4 ',5':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-9-il)-3-metilbenzonitrilo (14).
El compuesto C59 se hizo reaccionar con ácido (4-ciano-2-metilfenil)borónico usando el método descrito para la síntesis de C49 en el ejemplo 13, excepto porque la reacción se dejó proceder durante 48 horas. En este caso, la cromatografía sobre gel de sílice se realizó con acetato de etilo como eluyente; el material aislado a partir de la cromatografía se suspendió en éter dietílico durante 30 minutos y después se recogió por filtración para proporcionar el producto en forma de un sólido. Rendimiento: 3,0 mg, 8,6 pmol, 11 %. CLEM m/z 349,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,54 (s, 1H), 7,57-7,59 (m, 1H), 7,49-7,54 (m, 2H), 4,25-4,29 (m, 2H), 3,84-3,90 (m, 2H), 2,72-2,78 (m, 1H), 2,31 (s a, 3H), 0,88-0,95 (m, 2H), 0,68-0,74 (m, 2H).
Ejemplo 15
10-(4-doro-2-fluoro-5-metoxifenil)-8-ddopropil-7,8-dihidropirido[2',3':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-9(6H)-ona (15)
Figure imgf000091_0001
Etapa 1. Síntesis de 4-(2-doropiridin-3-il)-1-ddopmpilpiperazin-2-ona (C60)
1,1'-binaftalen-2,2'-diilbis(difenilfosfano) (BINAP, 2,5 g, 4,0 mmol) y acetato de paladio (II) (1,0 g, 4,5 mmol) se añadieron a una mezcla de clorhidrato de 1-ciclopropilpiperazin-2-ona (12,6 g, 71,3 mmol), 2-cloro-3-yodopiridina (20,5 g, 85,6 mmol) y carbonato de cesio (139 g, 427 mmol) en tolueno (500 ml). Después de desgasificarla varias veces con nitrógeno, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y después a 120 °C durante 18 horas. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con acetato de etilo (2 x 200 ml); los filtrados combinados se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 50 % al 100 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color pardo. Rendimiento: 7,3 g, 29,0 mmol, 41 %. CLEM m/z 251,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,07 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,0, 4,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,46-3,52 (m, 2H), 3,37-3,42 (m, 2H), 2,76-2,83 (m, 1H), 0,82­ 0,89 (m, 2H), 0,73-0,80 (m, 2H).
Etapa 2. Síntesis de [1-(2-doropiridin-3-il)-4-ddopropil-3-oxopiperazin-2-il]fosfonato de dietilo (C61).
Se añadió n-butillitio (2,5 M en hexanos, 8,4 ml, 21 mmol) a una solución a -78 °C de diisopropilamina (2,94 ml, 21.0 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml). Después de que esta mezcla se hubiera mezclado durante 10 minutos, se añadió una solución de C60 (2,52 g, 10,0 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) gota a gota y la agitación continuó a -78 °C durante otros 10 minutos. Después se añadió clorofosfito de dietilo (3,16 ml, 22,0 mmol) y la mezcla de reacción se mantuvo a -78 °C durante 30 minutos, tras lo cual se calentó a temperatura ambiente, se trató con ácido cítrico acuoso (solución al 10 %, 20 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió peróxido de hidrógeno (30 % en agua, 3,4 ml, 30 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos. Después se añadió sulfito sódico (3,78 g, 30 mmol) a la mezcla de reacción fría y la agitación continuó durante 30 minutos. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyentes: acetato de etilo, seguido de metanol al 5 % en acetato de etilo) proporcionó un aceite de color amarillo claro (3,68 g), que se asignó como una mezcla del producto pretendido y su enol fosfato mediante LCMS y análisis por RMN 1H. LCMS m/z 388,2 y 524,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh), picos característicos: 8 [8,13 (dd a, J = 4,6, 1,6 Hz) y 8,06 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz), total 1H], [7,49 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz) y 7,39 (dd a, J = 7,9, 1,6 Hz), total 1H], [7,21 (dd a, J = 7,9, 4,6 Hz) y 7,15 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz), total 1H]. Este material se combinó con los productos de varias reacciones similares usando C60 (total C60: 7,81 g, 31,0 mmol) para la hidrólisis del enol fosfato: los productos combinados se calentaron a reflujo en etanol durante 16 horas, después se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0% al 10% de metanol en acetato de etilo). El material aislado (11 g) aún contenía el enol fosfato, así que se disolvió en etanol (30 ml) y se calentó a reflujo durante otras 4 horas. Después de la eliminación del disolvente a presión reducida, el residuo se cristalizó en heptano/acetato de etilo para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 7,0 g, 18 mmol, 58 %. LCMS m/z 388,2, 390,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,13 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 22,8, 1,5 Hz, 1H), 4,13-4,27 (m, 3H), 3,98-4,08 (m, 2H), 3,26-3,45 (m, 3H), 2,79-2,86 (m, 1H), 1,33 (t a, J = 7,1 Hz, 3H), 1,13 (t a, J = 7,1 Hz, 3H), 0,82­ 0,95 (m, 2H), 0,71-0,78 (m, 1H), 0,63-0,71 (m, 1H).
Etapa 3. Síntesis de 3-(4-doro-2-fluoro-5-metoxibendliden)-4-(2-doropiridin-3-il)-1-cidopropilpiperazin-2-ona
(C62).
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (16,8 mg, 0,400 mmol) a una mezcla de 4-cloro-2-fluoro-5-metoxibenzaldehído (20,7 mg, 0,110 mmol) y C61 (38,8 mg, 0,100 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml) y etanol (50 pl). Después de que la mezcla de reacción se dejara en agitación a temperatura ambiente durante 5 horas, se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío para proporcionar el producto. Rendimiento: 34 mg, 80 pmol, 80 %. LCMS m/z 422,1, 424,1, 426.0 [M+H]+.
Etapa 4. Síntesis de 10-(4-doro-2-fíuom-5-metoxifenil)-8-cidopropil-7,8-dihidropirido[2',3':4,5]pirmlo[1,2-a]pimzin-9(6H)-ona (15).
Una mezcla de C62 (42,2 mg, 99,9 pmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (7,0 mg, 10 pmol) y N,N-diisopropiletilamina (87 pl, 0,50 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) se agitó a 120 °C durante 16 horas, después se concentró al vacío. La purificación mediante HPLC de fase inversa (Columna: Waters XBridge C18, 5 pm; Fase móvil A: hidróxido de amonio al 0,03 % en agua (v/v); Fase móvil B: hidróxido de amonio al 0,03 % en acetonitrilo (v/v); Gradiente: del 30 % al 100 % de B) proporcionó el producto. Rendimiento: 9,5 mg, 25 pmol, 25 %. LCMS m/z 386,2 , 388.1 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 88,46 (dd, J = 4,3, 1,2 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,40 (s a, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s a, 2H), 2,81­ 2,87 (m, 1H), 0,70-0,82 (m, 4H).
Ejemplo 16
4-(8-cidopropil-9-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirano[2’,3':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-10-il)-2-fluoro-5-metilbenzonitrilo (16)
Figure imgf000093_0001
Etapa 1. Síntesis de 2-fluoro-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (C63).
4-bromo-2-fluoro-5-metilbenzonitrilo se convirtió en el producto de acuerdo con el método descrito para la síntesis de C16 en el ejemplo 4a. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 281 mg, 1,08 mmol, 45 %. GCMS m/z 261 [M+]. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,56 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,38 (d a, J = 5,9 Hz, 1H), 2,51 (s a, 3H), 1,36 (s, 12H).
Etapa 2. Síntesis de 1-(2-bromoetil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (C64).
Se añadió hidróxido de potasio (11,2 g, 200 mmol) en una porción a una solución de 1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (5,0 g, 40 mmol) en dimetilsulfóxido (40 ml) y la mezcla se agitó durante 1,25 horas, punto en el cual aproximadamente la mitad del hidróxido de potasio se había disuelto. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió 1,2-dibromoetano (37,5 g, 200 mmol) mediante una jeringa durante 3-5 minutos. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Después se repartió entre éter dietílico (150 ml) y agua (100 ml); la capa orgánica se lavó dos veces con una solución acuosa semisaturada de cloruro sódico, se lavó una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 60 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó el producto en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 7,05 g, 30,4 mmol, 76 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,00 (dd, J = 4,0, 1,8 Hz, 1H), 6,93 (dd a, J = 2,6, 1,8 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 4,0, 2,6 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (t, J = 6,4 Hz, 2H).
Etapa 3. Síntesis de 1-[2-(ciclopropilamino)etil]-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (C65).
El compuesto C64 se convirtió en el producto usando el método descrito para la síntesis de C7 en el ejemplo 2. El producto se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo claro. Rendimiento: 6,30 g, 30,2 mmol, 99 %. c Le M m/z 209,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 86,97 (dd, J = 4,0, 1,8 Hz, 1H), 6,89-6,91 (m, 1H), 6,14 (dd, J = 4,0, 2,5 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,07 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,10-2,16 (m, 1H), 0,42-0,47 (m, 2H), 0,31-0,36 (m, 2H).
Etapa 4. Síntesis de 2-cidopropil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (C66).
El compuesto C65 se convirtió en el producto usando el método descrito para la síntesis de C8 en el ejemplo 2. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 3,23 g, 18,3 mmol, 61 %. CLEM m/z 177,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 86,93 (dd, J = 3,9, 1,6 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 2,5, 1,6 Hz, 1H), 6,21 (dd, J = 3,8, 2,5 Hz, 1H), 4,06-4,11 (m, 2H), 3,66-3,70 (m, 2H), 2,72-2,78 (m, 1H), 0,87-0,93 (m, 2H), 0,68-0,73 (m, 2H).
Etapa 5. Síntesis de 2-cidopropil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-carbaldehído (C67).
Se añadió oxicloruro de fósforo (1,43 ml, 15,6 mmol) gota a gota a una mezcla a 0 °C de W,W-dimetilformamida (98 %, 1,23 ml, 15,5 mmol) y 1,2-dicloroetano (15 ml). Después de 20 minutos, se añadió una solución de C66 (2,49 g, 14.1 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) mediante una jeringa y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3,5 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, que después se ajustó a un pH de 9 con hidróxido sódico acuoso 1 M y una pequeña cantidad de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 100 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 1,18 g, 5,78 mmol, 41 %. LCMS m/z 205.1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCta) 89,67 (s, 1H), 6,95 (cuadruplete de AB, se amplía la mitad campo arriba, Jab = 4,2 Hz, Avab = 6,4 Hz, 2H), 4,57-4,61 (m, 2H), 3,69-3,73 (m, 2H), 2,77-2,83 (m, 1H), 0,91-0,97 (m, 2H), 0,72-0,77 (m, 2H).
Etapa 6. Síntesis de (2E)-3-(2-cidopropil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo-[1,2-a]pirazin-6-il)prop-2-enoato de metilo (C68).
Se añadió (dimetoxifosforil)acetato de metilo (98%, 1,05 ml, 7,14 mmol) gota a gota durante 3-4 minutos a una suspensión a 0 °C de hidruro sódico (al 60 % en aceite mineral, 285 mg, 7,13 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml). Se añadió más tetrahidrofurano (10 ml) para facilitar la agitación y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, tras lo cual se añadió una solución de c 67 (1,12 g, 5,47 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Después de la eliminación del disolvente al vacío, el residuo se repartió entre agua y diclorometano. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 4 % de metanol en diclorometano) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 1,21 g, 4,65 mmol, 85%. CLEM m/z 261,2 [M+h ]+. RMN 1H (400 MHz, CDCta) 87,51 (d a, J = 15,7 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 4,2, 0,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,12-4,16 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,71-3,75 (m, 2H), 2,74-2,80 (m, 1H), 0,90-0,96 (m, 2H), 0,70-0,75 (m, 2H).
Etapa 7. Síntesis de 3-(2-cidopropil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-il)propanoato de metilo (C69).
El compuesto C68 se convirtió en el producto de acuerdo con el método descrito para la síntesis de C44 en el ejemplo 11. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color gris, una porción del cual se recogió en la etapa siguiente sin más purificación.
Etapa 8. Síntesis de 3-(7-bromo-2-ddopropil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-il)propanoato de metilo (C70).
El compuesto C69 se convirtió en el producto usando el método descrito para la síntesis de C1 en el ejemplo 1. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 618 mg, 1,81 mmol, 79 %. LCMS m/z 341,0, 343,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 86,91 (s, 1H), 4,06-4,11 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,63-3,67 (m, 2H), 2,90 (dd, J = 7,2, 7,1 Hz, 2H), 2,17-2,77 (m, 1H), 2,64 (dd, J = 7,3, 7,0 Hz, 2H), 0,87-0,93 (m, 2H), 0,67-0,72 (m, 2H).
Etapa 9. Síntesis de 7-bromo-2-ddopmpil-6-(3-hidmxipmpil)-3,4-dihidropirrolo-[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (C71).
Se añadió una solución de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (2 M, 1,12 ml, 2,24 mmol) a una solución de C70 (586 mg, 1,72 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 4 % de metanol en cloruro de metileno) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 429 mg, 1,37 mmol, 80 %. LCMS m/z 313,1, 315,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 86,92 (s, 1H), 3,99-4,04 (m, 2H), 3,61-3,68 (m, 4H), 2,70-2,78 (m, 3H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,51 (t a, J = 5 Hz, 1H), 0,87-0,93 (m, 2H), 0,67-0,72 (m, 2H).
Etapa 10. Síntesis de 8-ddopmpil-3,4,7,8-tetmhidro-2H-pimno[2’,3 ’:4,5]pirrolo-[1,2-a]pimzin-9(6H)-ona (C72).
Una solución de 2-metilbutan-2-olato de potasio (~1,7 M en tolueno, 0,44 ml, 0,75 mmol) se añadió mediante una jeringa a una mezcla de C71 (79 mg, 0,25 mmol) y dicloro(1,10-fenantrolina)cobre (II) (9 mg, 0,03 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml). Se burbujeó argón a través de la solución durante 2 minutos, tras lo cual la mezcla de reacción se calentó a 100 °C en un reactor de microondas durante 18 horas. Después se diluyó con agua y acetato de etilo y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 100 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó el producto. Rendimiento: 17 mg, 73 pmol, 29 %. CLEM m/z 233,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCta) 86,46 (s, 1H), 4,06-4,10 (m, 2H), 3,82-3,87 (m, 2H), 3,63-3,67 (m, 2H), 2,69­ 2,75 (m, 1H), 2,60 (dd, J = 6,5, 6,5 Hz, 2H), 1,99-2,06 (m, 2H), 0,85-0,91 (m, 2H), 0,65-0,70 (m, 2H).
Etapa 11. Síntesis de 10-bromo-8-cidopropil-3,4,7,8-tetrahidro-2H-pirano-[2',3':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-9(6H)-ona (C73).
Se añadió W-bromosuccinimida (13 mg, 73 pmol) a una solución a 0 °C de C72 (17 mg, 73 pmol) en diclorometano (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a 0 °C. Después se lavó con solución acuosa 0,5 M de hidróxido sódico y se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 22 mg, 71 pmol, 97%. LCMS m/z 311,1, 313,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 84,13-4,17 (m, 2H), 3,83-3,87 (m, 2H), 3,62-3,67 (m, 2H), 2,68-2,74 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 6,5, 6,4 Hz, 2H), 2,02-2,08 (m, 2H), 0,85-0,91 (m, 2H), 0,66-0,71 (m, 2H).
Etapa 12. Síntesis de 4-(8-ddopmpil-9-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidm-2H-pirano[2',3':4,5]pirmlo[1,2-a]pirazin-10-il)-2-fluoro-5-metilbenzonitrilo (16).
Se añadió una solución de fluoruro de cesio (53 mg, 0,35 mmol) en agua (0,40 ml) a una mezcla de C63 (42,3 mg, 0,162 mmol) y C73 (36 mg, 0,12 mmol) en tolueno (2 ml); después se añadió bis[di-tercbutil(4dimetilaminofenil)fosfina]dicloropaladio (II) (8,5 mg, 12 pmol). El matraz de reacción se evacuó y se llenó con nitrógeno tres veces, tras lo cual la mezcla de reacción se calentó durante 18 horas a 80 °C. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se repartió entre agua y diclorometano. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. La purificación mediante HPLC de fase inversa (Columna: Waters Sunfire C18, 5 pm; Fase móvil A: ácido trifluoroacético al 0,05 % en agua (v/v); Fase móvil B: ácido trifluoroacético al 0,05% en acetonitrilo (v/v); Gradiente: del 30% al 100% de B) proporcionó el producto. Rendimiento: 17 mg, 46 pmol, 38 %. CLEM m/z 366,2 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 87,70 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,98-4,01 (m, 2H), 3,94 (dd, J = 5,8, 5,8 Hz, 2H), 3,56-3,64 (m, 2H), 2,62-2,67 (m, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,92-1,97 (m, 2H), 0,67-0,71 (m, 2H), 0,56-0,60 (m, 2H).
Preparaciones
Preparación P1
10-bmmo-8-ddopmpilpirido[2',3':4,5]pirmlo[1,2-a]pirazin-9(8H)-ona (P1)
Figure imgf000096_0001
Etapa 1. Síntesis de 3-bromo-1-(prop-2-en-1-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo (C74).
El compuesto C1 se convirtió en el producto usando el método descrito para la síntesis de C50 en el ejemplo 13. Cuando la reacción se juzgó completa mediante análisis por LCMS, se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 3 % al 15 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 2,7 g, 8,7 mmol, 79 %. CLEM m/z 308,9 [M+H]+.
Etapa 2. Síntesis de ácido 3-bromo-1-(prop-2-en-1-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxílico (C75).
Se añadió hidróxido de litio (0,42 g, 17,5 mmol) a una solución de C74 (2,7 g, 8,7 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua (proporción 1:1:1, 45 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La eliminación de los disolventes al vacío proporcionó el producto en forma de un sólido de color amarillo, que se usó sin más purificación. Rendimiento: 1,7 g, 6,0 mmol, 69 %.
Etapa 3. Síntesis de 3-bromo-N-cidopropil-1-(prop-2-en-1-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida (C76).
El compuesto C75 se convirtió en el producto usando el método descrito para la síntesis de C52 en el ejemplo 13, excepto porque la reacción se dejó proceder durante 24 horas. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color gris. Rendimiento: 2,81 g, 8,78 mmol, 80 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,63 (dd, J = 4,5, 1,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H, supuesto; parcialmente oscurecido por pico de disolvente), 6,95 (s a, 1H), 5,94-6,05 (m, 1H), 5,21 (d a, J = 5,1 Hz, 2H), 5,15 (d a, J = 10,4 Hz, 1H), 4,97 (d a, J = 17,1 Hz, 1H), 2,92-3,00 (m, 1H), 0,91-0,98 (m, 2H), 0,70-0,76 (m, 2H).
Etapa 4. Síntesis de 10-bromo-8-ciclopropil-7-hidroxi-7,8-dihidropirido-[2',3':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-9(6H)-ona (C77).
El compuesto C76 se convirtió en el producto usando el método descrito para la síntesis de C53 en el ejemplo 13. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 3,4 g, 11 mmol, 69 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,52 (dd, J=4,4, 1,2 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,5, 4,5 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,32-5,37 (m, 1H), 4,58 (dd, J = 13,0, 1,4 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 12,9, 2,5 Hz, 1H), 2,80-2,87 (m, 1H), 0,90­ 0,98 (m, 1H), 0,70-0,80 (m, 3H).
Etapa 5. Síntesis de 10-bromo-8-ciclopropilpirido[2,3':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-9(8H)-ona (P1).
A una solución de C77 (1,0 g, 3,1 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (619 mg, 3,25 mmol) y tamices moleculares de 4Á (7,9 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 horas, se filtró a través de tierra de diatomeas y el lecho de filtro se lavó con diclorometano; los filtrados combinados se lavaron secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 10 % al 50 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 0,56 g, 1,8 mmol, 58 %. CLEM m/z 304,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,79 (d a, J = 4,4 Hz, 1H), 7,95 (d a, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,5, 4,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,18-3,26 (m, 1H), 1,10-1,17 (m, 2H), 0,90-0,96 (m, 2H).
Método A
Síntesis de 8-ddopmpil-10-(fenilo sustituido)-7,8-dihidropirido[2',3':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-9(6H)-onas mediante reacción de Suzuki
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Una suspensión de C9 (61 mg, 0,20 mmol) en 1,4-dioxano desgasificado (0,8 ml) se añadió al ácido fenilborónico sustituido apropiado (0,3 mmol) en un recipiente. Se introdujeron solución acuosa de carbonato potásico (3 M, 0,2 ml, 0,6 mmol) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), diclorometano (8 mg, 0,01 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó mediante dos ciclos de evacuación al vacío seguidos de llenado con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó con agitación a 70 °C durante 20 horas, después se repartieron entre agua (1,5 ml) y acetato de etilo (2,5 ml). La capa orgánica se cargó sobre un cartucho de extracción de fase sólida SCX-2 (Silicicle, 6 ml, 1 g). La extracción de la capa acuosa se realizó dos veces más y las capas orgánicas se cargaron sobre el mismo cartucho. El cartucho se eluyó con metanol (5 ml) y después con una solución de trietilamina en metanol (1 M, 7,2 ml); el eluyente básico se recogió y se concentró al vacío. Los productos se purificaron mediante HPLC de fase inversa (Columna: Waters XBridge C18, 5 pm; Fase móvil A: hidróxido de amonio al 0,03 % en agua (v/v); Fase móvil B: hidróxido de amonio al 0,03 % en acetonitrilo (v/v); Gradiente: del 10 % al 100 % de B).
Usando la metodología descrita anteriormente para los ejemplos 1-16, se sintetizaron los ejemplos 17-77. Véanse la tabla 6 y la tabla 7 para los métodos específicos empleados, así como los datos de caracterización para estos ejemplos.
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1. El compuesto C2 se sometió a una reacción de Mitsunobu con (2-hidroxietil)carbamato de ferc-butilo para proporcionar 1-{2-[(ferc-butoxicarbonil)amino]etil}-3-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo. La eliminación mediada por ácido del grupo ferc-butoxicarbonilo proporcionó 1-(2-aminoetil)-3-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo, el cual se cicló al ejemplo 19 usando trietilamina y cloruro de calcio en metanol a 50 °C.
2. En este caso, se usó el derivado de 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo, en vez del ácido borónico.
Tabla 7
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1. Se preparó 3-(4-dorofeml)-A/-met¡MH-p¡rrolo[3,2-5]pindm-2-carboxam¡da mediante reacción de C2 con metilamina a temperatura elevada.
2. La reacción mediada por cloruro de calcio (véase M. W. Bundesmann et al., Tetrahedron Lett. 2010, 51, 3879­ 3882) de IH-pirrolo^^-óJpiridm^-carboxilato de etilo con 2-(etilamino)etanol proporcionó W-etil-W-p-hidroxietil)-IH-pirrolo^^-óJpiridin^-carboxamida, que se sometió a reacción de Mitsunobu intramolecular con trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo para proporcionar 8-et¡l-7,8-d¡h¡drop¡^do[2',3':4,5]p¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-9(6H)-ona. Este compuesto se hizo reaccionar con 1-bromo-4-clorobenceno en presencia de acetato de plata, acetato de paladio (II), acetato de cobre (II), trifenilfosfina y carbonato potásico a temperatura elevada para generar el ejemplo 31.
3. En este caso, se usó el derivado de 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo, en vez del ácido borónico. 4. En este caso, se preparó el intermedio 3-(4-clorofen¡l)-1-[2-[(5-met¡l-1,2-oxazol-3-¡l)am¡no]et¡l}-1H-p¡rrolo[3,2-b] piridin-2-carboxilato de etilo mediante reacción de Mitsunobu de C2 con 2-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)amino]etanol.
5. La 6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡na requerida se preparó a partir de 6-b ro m on^^triazo lon^-a^ ir id ina mediante reacción mediada por [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]d¡cloropalad¡o (II) con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano.
6. El 2-(3,5-d¡fluoro-4-metox¡fen¡l)-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano requerido se preparó a partir de 5-bromo-1,3-difluoro-2-metoxibenceno mediante una reacción mediada por [1,1'-bis^ifenilfosfinoferrocenopcloropaladio (II) con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano. 7. Se sintetizó 6a,7,9,10-tetrah¡dro-6H,12H-p¡r¡do[2",3":4',5']p¡rrolo[1',2':4,5]p¡raz¡no[2,1-c][1,4]oxaz¡n-12-ona mediante una reacción mediada por hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotr¡azol-1-¡l)-W,W,W',W,-tetramet¡luron¡o entre ácido 1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡^d¡n-2-carboxíl¡co y morfolin-3-ilmetanol para proporcionar ^-(hidroximetiOmorfolin-4-¡l](1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡^d¡n-2-¡l)metanona, seguido de reacción de Mitsunobu intramolecular.
8. El ejemplo 67 racémico se separó en sus atropenantiómeros componentes mediante cromatografía de fluidos supercríticos (Columna: Chiral Technologies, Chiralpak AS-H, 5 pm; Eluyente: 3:1 dióxido de carbono/2-propanol). El primer atropenantiómero de elución (ENT-1) se asignó como el ejemplo 68 y el segundo atropenantiómero de elución (ENT-2) como el ejemplo 69.
9. El compuesto C1 se convirtió en 10-bromo-6,7-d¡h¡dro-9H-p¡^do[2',3':4,5]p¡rrolo[2,1-c][1,4]oxaz¡n-9-ona usando la química descrita en el ejemplo 1. La posterior apertura de la lactona con pirimidin-2-amina como se describe en el ejemplo 1 proporcionó 3-bromo-1-(2-h¡drox¡et¡l)-W-(pmm¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-2-carboxamida, que se cicló usando una reacción de Mitsunobu para proporcionar la 10-bromo-8-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡^do[2',3':4,5]p¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-9(6H)-ona requerida.
10. Se preparó 10-bromo-8-(pmm¡d¡n-2-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡^do[2',3':4,5]p¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-9(6H)-ona como se describe en la nota a pie de página 9.
Los compuestos en la tabla 8 se prepararon usando métodos análogos a los descritos para los compuestos 1-77 o se pueden preparar por métodos conocidos por los expertos en la técnica.
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La afinidad de unión de PDE4A, PDE4B, PDE4C y PDE4D por los compuestos de la presente invención se determinó utilizando los siguientes ensayo o ensayos biológicos:
Ensayos biológicos
La secuencia codificante PDE4A3 humana (aminoácidos 2 a 825 de la secuencia con número de registro NP_001104779) se clonó en el vector de expresión de baculovirus pFastBac (Invitrogen) diseñado para incluir una etiqueta de afinidad His6 N-terminal y una etiqueta de afinidad FLAG C-terminal para ayudar en la purificación. El Bácmido recombinante se aisló y se usó para transfectar células de insecto para generar un almacén vírico. Para generar pasta celular para la purificación, las células de insectos se infectaron con el almacén vírico y las células se cosecharon 72 horas después de la infección. La pasta de células de insecto se lisó y después de la centrifugación, el sobrenadante se unió por lotes a Ni-NTA agarosa (GE Healthcare) y se eluyó con imidazol 250 mM. Este eluato se diluyó con tampón FLAG (Tris HCL 50 mM pH 7,5, NaCl 100 mM, Glicerol al 5 %, TCEP 1 mM con inhibidores de la proteasa) y se unió por lotes a la agarosa M2 ant-FLAG (Sigma) durante la noche a 4 °C. La agarosa se empaquetó en una columna, se lavó con tampón y se eluyó con tampón que contenía eluyente usando 250 pg/ml de péptido Flag. Las fracciones se analizaron usando tinción de SDS-PAGE con azul Coomassie y se agruparon basándose en la pureza. Las fracciones agrupadas se cromatografiaron en una columna S200 de 120 ml (GE Healthcare) en Tris HCl 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, Glicerol al 10 %, TCEP 2 mM con inhibidores de proteasa. Las fracciones de PDE4A3 se analizaron mediante tinción de SDS-PAGE con azul Coomassie, se agruparon basándose en la pureza, se dializaron contra Tris HCl 50 mM pH 7,5, NaCl 100 mM, Glicerol al 20 %, TCEP 2 mM, se congelaron y se almacenaron a -80 °C.
La secuencia codificante de PDE4B1 humana (aminoácidos 122 a 736 de la secuencia con número de registro Q07343) con las mutaciones que dan como resultado las sustituciones de aminoácidos S134E, S654A, S659A y S661A se clonó en el vector de expresión de baculovirus pFastBac (Invitrogen) diseñado para incluir una etiqueta de afinidad His6 N-terminal para ayudar en la purificación seguido de un sitio de escisión de trombina. El Bácmido recombinante se aisló y se usó para transfectar células de insecto para generar un almacén vírico. Para generar pasta celular para la purificación, se infectaron células de insecto con el almacénvírico y las células se recogieron 72 horas después de la infección como se describe en Seeger, T. F. et al., Brain Research 985 (2003) 113-126. La pasta de células de insecto se lisó y después de la centrifugación, el sobrenadante se cromatografió en agarosa Ni-NTA (Qiagen) como se describe en Seeger, T. F. et al., Brain Research 985 (2003) 113-126. Las fracciones de elución de agarosa Ni-NTA que contenían PDE4 se combinaron, se diluyeron con Q tampón A (Tris HCl 20 mM, pH 8, glicerol al 5 %, TCEP 1 mM) para reducir el NaCl a ~100 mM y se cargaron en una columna Source 15Q (GE Healthcare). Después de lavar con Q tampón A/tampón B al 10 % hasta el valor inicial, PDE4D se eluyó con un gradiente del 10 % al 60 % de Tampón B (Tris HCl 20 mM pH 8, NaCl 1 M, glicerol al 5 %, TCEP 1 mM). Las fracciones de PDE4D se analizaron mediante tinción de SDS-PAGE con azul Coomassie, se agruparon basándose en la pureza, se congelaron y se almacenaron a -80 °C.
La secuencia codificante PDE4C1 humana (aminoácidos 2 a 712 de la secuencia con número de registro NP_000914.2) se clonó en el vector de expresión de baculovirus pFastBac (Invitrogen) diseñado para incluir una etiqueta de afinidad His6 N-terminal y una etiqueta de afinidad FLAg C-terminal para ayudar en la purificación. El Bácmido recombinante se aisló y se usó para transfectar células de insecto para generar un almacén vírico. Para generar pasta celular para la purificación, las células de insectos se infectaron con el almacén vírico y las células se cosecharon 72 horas después de la infección. La pasta de células de insecto se lisó y después de la centrifugación, el sobrenadante se unió por lotes a Ni-NTA agarosa (GE Healthcare) y se eluyó con imidazol 250 mM. Este eluato se diluyó con tampón FLAG (Tris HCL 50 mM pH 7,5, NaCl 100 mM, Glicerol al 5 %, TCEP 1 mM con inhibidores de la proteasa) y se unió por lotes a la agarosa M2 ant-FLAG (Sigma) durante la noche a 4 °C. La agarosa se empaquetó en una columna, se lavó con tampón y se eluyó con tampón que contenía eluyente usando 250 pg/ml de péptido Flag. Las fracciones se analizaron usando tinción de SDS-PAGE con azul Coomassie y se agruparon basándose en la pureza. Las fracciones agrupadas se cromatografiaron en una columna S200 de 120 ml (GE Healthcare) en Tris HCl 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, Glicerol al 10 %, TCEP 2 mM con inhibidores de proteasa. Las fracciones de PDE4C1 se analizaron mediante tinción de SDS-PAGE con azul Coomassie, se agruparon basándose en la pureza, se dializaron contra Tris HCl 50 mM pH 7,5, NaCl 100 mM, Glicerol al 20 %, TCEP 2 mM, se congelaron y se almacenaron a -80 °C.
Una parte de la secuencia codificante PDE4D3 humana (aminoácidos 50 a 672 de la secuencia con número de registro Q08499-2) se clonó en el vector de expresión de baculovirus pFastBac (Invitrogen) diseñado para incluir una etiqueta de afinidad His6 C-terminal para ayudar en la purificación como se describe en Seeger, T. F. et al., Brain Research 985 (2003) 113-126. El Bácmido recombinante se aisló y se usó para transfectar células de insecto para generar un almacén vírico. Para generar pasta celular para la purificación, se infectaron células de insecto y las células se recogieron 72 horas después de la infección. La pasta de células de insecto se lisó y después de la centrifugación, el sobrenadante se cromatografió en agarosa Ni-NTA (Qiagen) como se describe en Seeger, T. F. et al., Brain Research 985 (2003) 113-126. Las fracciones de elución de agarosa Ni-NTA que contenían PDE4 se agruparon, se diluyeron con Q tampón A (Tris HCl 50 mM, pH 8, glicerol al 4 %, NaCl 100 mM, TCEP 1 mM, inhibidores de proteasa sin Ed TA (Roche)) para reducir el NaCl a 200 mM y se cargaron en una columna Q Sepharose (GE Healthcare). Después de lavar con Q tampón A al valor inicial, PDE4D se eluyó con un gradiente del 10 % al 60 % de Tampón B (Tris HCl 50 mM pH 8, NaCl 1 M, glicerol al 4 %, TCEP 1 mM). Las fracciones de PDE4D se analizaron mediante tinción de SDS-PAGE con azul Coomassie, se agruparon basándose en la pureza, se congelaron y se almacenaron a -80 °C.
Los ensayos de PDE4A3, PDE4B1, PDE4C1 y PDE4D3 usan la tecnología del Ensayo de proximidad por centelleo (SPA, por sus siglas en inglés) para medir la inhibición de la actividad enzimática de PDE4A1, PDE4B3, PDE4C1 y PDE4D3 recombinantes humanas por los compuestos in vitro. Los ensayos de PDE4A1, PDE4B3, PDE4C1 y PDE4D3 se ejecutan en paralelo usando parámetros idénticos, excepto por la concentración de enzima (PDE4A3 80 pM, PDE4B3 40 pM, PDE4C1 40 pM y PDE4D 10 pM). Los ensayos se realizan en un formato de 384 pocillos con 50 pl de tampón de ensayo (TRIS 50 mM pH 7,5; MgCl2 1,3 mM; 0,01 % Brij) que contiene suficiente PDE4A3, PDE4B1, PDE4C1 y PDE4D para convertir -20 % de sustrato (AMPc 1 pM que consiste en 3H-CAMP 20 nM AMPc frío 980 pM) y una gama de inhibidores. Las reacciones se incuban durante 30 min a 25 °C. La adición de 20 ul de perlas de SPA de silicato de itrio de 8 mg/ml (Perkin Elmer) detiene la reacción. Las placas se sellan (TopSeal, PerkinElmer) y las perlas se dejaron asentar durante 8 horas, después de lo cual se leyeron en Trilux Microbeta durante la noche.
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Los datos biológicos para los compuestos de los Ejemplos 78 - 97 se encuentran en la Tabla 10 a continuación:
TABLA 1
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Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I:
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Fórmula I
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A es un anillo heteroarilo condensado que contiene nitrógeno (de 5 a 8 miembros) y, cuando sea químicamente permisible, A está opcionalmente sustituidos con de uno a tres R8;
R1 es piridinilo, pirimidinilo, fenilo o naftilo, y, cuando sea químicamente permisible, R1 está opcionalmente sustituido con de uno a tres R9;
R2 es cicloalquilo (C3-C8) que se selecciona de entre el grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutuilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclooctilo, opcionalmente sustituidos con de uno a tres R8;
R3a y R4a son hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido;
cuando están presentes, R3b y R4b son hidrógeno;
cada uno de R45 y R6, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6);
R7 es alquilo (C1-C6);
cuando está presente, R8, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, N(R5)(R6), alquiltio (C1-C6) opcionalmente sustituido, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido y alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido;
cuando está presente, R8*, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, alquiltio (C1-C6) opcionalmente sustituido, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido y alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido;
cuando está presente, R9, cada vez que aparece, se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, alquiltio (C1-C6) opcionalmente sustituido, alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido, -N(R5)(R6), --(SO 2)R7 y -S(=O2)N(R5)(R6); ------ está ausente (formando un enlace sencillo) o un enlace (formando un doble enlace) y
n es un número entero seleccionado entre 0 o 1, con la condición de que cuando------está presente para formar un doble enlace entonces n es 0 y cuando
------ está ausente para formar un enlace sencillo n es 1.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo A se selecciona de entre el grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y pirazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres R8
3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R8 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6), en donde el alquilo y el alcoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, -C(=O)-R5 y -N(R5)(R6).
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es fenilo, piridinilo o pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres R9 seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido, -N(R5)(R6), -(SO2)R7 y -S(=O2)N(R5)(R6), en donde R5 y R6 cada vez que aparecen, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci-Ca) y R7 es un alquilo (Ci-Ca).
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R9 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en: flúor, cloro, ciano, alquilo (Ci-Ca) y alcoxi (Ci­ Ca), en donde cada uno de alquilo y alcoxi está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, -C(=O)-R5 y -N(R5)(Ra).
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R9 se selecciona de entre el grupo que consiste en:
i) un alquilo (Ci-Ca) seleccionado entre metilo, etilo o propilo, y el metilo, etilo y propilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de flúor;
ii) un alcoxi (Ci-Ca) seleccionado entre metoxi, etoxi o propoxi y el metoxi, etoxi y propoxi están opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de flúor; y
iii) ciano.
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones i-a, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R2 es un cicloalquilo (C3-C8) seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilo o ciclooctilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres R8 seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo (Ci-Ca) y alcoxi (Ci-Ca), en donde el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno , oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, -C(=O)-R5 y -N(R5)(Ra).
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo, en donde R2 es ciclopropilo.
9. Un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en:
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i 20
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo como se define en la reivindicación 9, o una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 10 para usar en el tratamiento un paciente que padece una enfermedad o una afección mediada por la isoforma PDE4B, que comprende administrar a dicho paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 , donde dicha enfermedad o dicha afección se selecciona del grupo que consiste en esquizofrenia, depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, inflamación, ictus, asma, enfermedad vascular cerebral y conjuntivitis alérgica, psicosis puerperal y otras psicosis no orgánicas y las no especificadas, artritis psoriásica, enfermedades autoinmunes e inflamatorias, lesión cerebral traumáticay trastornos del comportamiento debidos a la dependencia y al abuso de drogas.
12. Un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de un sujeto que padece una enfermedad o una afección mediada por la isoforma PDE4B, en donde dicha enfermedad o dicha afección se selecciona de entre el grupo que consiste en psicosis, artritis psoriásica, enfermedades autoinmunes e inflamatorias, lesión cerebral traumática y trastornos del comportamiento debidos a la dependencia y el abuso de drogas.
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