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ES2924188T3 - Formas sólidas de dosificación oral de derivados de ketamina - Google Patents

Formas sólidas de dosificación oral de derivados de ketamina Download PDF

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ES2924188T3
ES2924188T3 ES18782135T ES18782135T ES2924188T3 ES 2924188 T3 ES2924188 T3 ES 2924188T3 ES 18782135 T ES18782135 T ES 18782135T ES 18782135 T ES18782135 T ES 18782135T ES 2924188 T3 ES2924188 T3 ES 2924188T3
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hydroxynorketamine
solid oral
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Trevor Robbins
Benjamin Phillips
David Pearson
Lorraine Sharp
Richard Myerson
Peter Rands
Marie Layzell
Zelah Joel
Tiffanie Benway
Ellen James
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Small Pharma Ltd
Original Assignee
Small Pharma Ltd
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Abstract

Esta invención se refiere a formas farmacéuticas orales sólidas de alta concentración de un metabolito de ketamina seleccionado de 2R,6R-hidroxinorketamina, 2S,6S-hidroxinorketamina, R-5,6-deshidronorketamina y S-5,6-deshidronorketamina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formas sólidas de dosificación oral de derivados de ketamina
Campo de la invención
Esta invención se refiere a formas sólidas de dosificación oral de alta concentración de metabolitos de ketamina. Esta invención se refiere además a formas cristalinas de metabolitos de ketamina y a formas de dosificación orales sólidas de alta concentración de las mismos.
Antecedentes de la invención
Los derivados de ketamina, y en particular los compuestos derivados del metabolito de ketamina 2R,6R-hidroxinorketamina y 2S,6S-hidroxinorketamina, se muestran prometedores en el tratamiento de la depresión.
El documento WO 2014/020155 A1 divulga métodos y composiciones para el tratamiento del dolor, en particular la administración transmucosa oral de S-Ketamina, sus sales o derivados. Las formulaciones parenterales de 2R,6R-hidroxinorketamina y 2S,6S-hidroxinorketamina son conocidas a partir de Zanos et al., Nature, (2016), 533, 481-486. Sin embargo, las formulaciones parenterales adolecen de inconvenientes en el tratamiento de la mayoría de los que padecen depresión, para quienes sería preferible el tratamiento en un entorno ambulatorio sin necesidad de un profesional médico. Por lo tanto, la provisión de formas sólidas de dosificación oral de metabolitos de ketamina es ventajosa sobre las formas de dosificación parenterales. Sin embargo, existen desafíos en el desarrollo de formas sólidas de dosificación oral de metabolitos de ketamina tales como 2R,6R-hidroxinorketamina, 2S,6S-hidroxinorketamina, R-5,6-deshidronorketamina y S-5,6-deshidronorketamina. Por ejemplo, en la forma de base libre forman fácilmente un aceite viscoso o una goma en condiciones ambientales, son químicamente inestables con tendencia a dimerizarse y son particularmente difíciles de procesar en una formulación farmacéutica a menos que estén en estado líquido.
Además, el cumplimiento de la medicación en los trastornos psiquiátricos y neurológicos es un obstáculo importante para una terapia eficaz. Las formas sólidas de dosificación oral de la presente invención abordan tales problemas.
Sumario de la invención
La invención es como se define en las reivindicaciones.
En el presente documento, como se define en las reivindicaciones, se proporciona una forma de dosificación oral sólida que comprende un metabolito de ketamina seleccionado entre 2R,6R-hidroxinorketamina y 2S,6S-hidroxinorketamina como una sal sólida de bajo peso molecular de los mismos, en donde la forma de dosificación comprende al menos 20% en peso del metabolito de ketamina, en donde la forma de dosificación oral sólida proporciona el ingrediente activo con una biodisponibilidad oral en humanos del 60 % o más; y en donde la sal de bajo peso molecular del metabolito de ketamina se puede obtener por reacción del metabolito de ketamina con un ácido orgánico que tiene la Fórmula I o II
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en donde n = 0 -3 ,
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre -H, -OH y -COOH, y en donde cuando n = 2, ambos R2 juntos pueden representar un enlace C=C, y en donde R3 es -H, -OH, =O o -COOh .
Ahora se ha encontrado que los metabolitos de ketamina de la presente invención tienen una alta biodisponibilidad oral una vez que se ha superado un umbral de dosificación. La escasa biodisponibilidad oral observada a dosis bajas puede explicarse por la glucuronidación en el intestino. Por el contrario, la alta biodisponibilidad oral observada en dosis altas (p. ej., >30 mg/kg medida en ratones) puede explicarse por la saturación de las enzimas UGT en el intestino por los metabolitos de la ketamina como sustrato.
Además, las altas dosis de metabolitos de ketamina de la presente invención son eficaces para mejorar la cognición en dominios tales como la función ejecutiva, la función perceptual, la capacidad de aprendizaje, la memoria y la atención. Sorprendentemente, este efecto potenciador cognitivo se observa a dosis superiores a la dosis reportada necesaria para producir un efecto antidepresivo. Las dosis de 10 mg/kg y 30 mg/kg no tienen efecto sobre la cognición en ratones, a pesar de que muestran un efecto sólido en la prueba de natación forzada y otros ensayos que predicen los efectos antidepresivos (reportados en Zanos (2016)).
El desarrollo de una forma de dosificación oral sólida adecuada para administrar una dosis suficientemente alta de un metabolito de ketamina de la presente invención para obtener una alta biodisponibilidad oral y/o producir una mejora cognitiva presenta múltiples desafíos. El estado sólido de la sustancia farmacológica debe ser estable, procesable y preferiblemente fácilmente soluble en disolventes acuosos. Además, la forma de dosificación oral sólida debe ser capaz de administrar una concentración suficiente en el cerebro sin ser tan grande como para causar dificultades para tragar. Las formas sólidas de dosificación oral de la presente invención superan estos obstáculos inherentes con respecto a los metabolitos de ketamina en cuestión.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida comprende de 10 mg a 400 mg del metabolito de ketamina. En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida comprende de 10 mg a 200 mg del metabolito de ketamina. En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida comprende de 10 mg a 150 mg del metabolito de ketamina. En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida comprende de 10 mg a 100 mg del metabolito de ketamina. En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida comprende de 10 mg a 50 mg del metabolito de ketamina. En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida comprende de 10 mg a 20 mg del metabolito de ketamina.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida comprende 50 mg o más del metabolito de ketamina. En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida comprende 100 mg o más del metabolito de ketamina. En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida comprende 150 mg o más del metabolito de ketamina. En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida comprende 200 mg o más del metabolito de ketamina. En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida comprende 250 mg o más del metabolito de ketamina. En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida comprende 300 mg o más del metabolito de ketamina. En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida comprende 350 mg o más del metabolito de ketamina. En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida comprende 400 mg o más del metabolito de ketamina. En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida comprende 450 mg o más del metabolito de ketamina. En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida comprende 500 mg o más del metabolito de ketamina.
En realizaciones de la invención, la forma sólida de dosificación oral tiene una longitud no superior a 16 mm. En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida tiene una longitud no superior a 14.5 mm. En realizaciones, la forma de dosificación oral sólida tiene una longitud de entre 6 mm y 12 mm.
La forma de dosificación oral sólida de la invención proporciona el ingrediente activo con una biodisponibilidad oral en humanos del 60 % o más. En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida proporciona el ingrediente activo con una biodisponibilidad oral en humanos del 70 % o más. En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida proporciona el ingrediente activo con una biodisponibilidad oral en humanos del 80 % o más.
En el presente documento se proporcionan ejemplos de contraiones aniónicos, incluidos los que caen dentro del alcance de las reivindicaciones.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida comprende una sal de bajo peso molecular del metabolito de ketamina que se puede obtener por reacción del metabolito de ketamina con un ácido orgánico que tiene la Fórmula I o II en donde el ácido orgánico de Fórmula I o II es quiral.
En realizaciones de la invención, la sal de bajo peso molecular del metabolito de ketamina comprende hasta dos equivalentes estequiométricos de un contraión aniónico que tiene un peso molecular de 240 daltons o menos.
Ejemplos de contraiones aniónicos incluyen aquellos seleccionados entre acetato, angelato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro, carbonato, cloruro, citrato, decanoato, edisilato, esilato, fumarato, gentisato, glutarato, glutamato, gluconato, glucuronato, glicolato, hexanoato, hipurato, yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, sulfato de metilo, mucato, naftoato, napsilato, nitrato, octanoato, oxalato, fosfato, piroglutamato, succinato, sulfato, tartrato, tiglato, tosilato y trifluoroacetato.
En realizaciones de la invención, la sal de bajo peso molecular del metabolito de ketamina comprende hasta dos equivalentes estequiométricos de un contraión aniónico que tiene un peso molecular de 160 daltons o menos.
Ejemplos de contraiones aniónicos incluyen aquellos seleccionados entre acetato, angelato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro, carbonato, cloruro, esilato, fumarato, gentisato, glutarato, glutamato, glicolato, hexanoato, yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, sulfato de metilo, nitrato, octanoato, oxalato, fosfato, piroglutamato, succinato, sulfato, tartrato, tiglato y trifluoroacetato.
En realizaciones de la invención, la sal de bajo peso molecular del metabolito de ketamina comprende hasta dos equivalentes estequiométricos de un contraión aniónico que tiene un peso molecular de 120 daltons o menos.
Ejemplos de contraiones aniónicos incluyen los seleccionados entre acetato, angelato, bromuro, carbonato, cloruro, esilato, fumarato, glicolato, hexanoato, lactato, maleato, mesilato, bromuro de etilo, sulfato de metilo, nitrato, oxalato, fosfato, succinato, sulfato, tiglato y trifluoroacetato.
En realizaciones de la invención, la sal de bajo peso molecular del metabolito de ketamina comprende hasta dos equivalentes estequiométricos de un contraión aniónico que tiene un peso molecular de 80 daltons o menos.
Ejemplos de contraiones aniónicos incluyen los seleccionados entre acetato, bicarbonato, bromuro, carbonato, cloruro, glicolato y nitrato.
En realizaciones de la invención, la sal de bajo peso molecular del metabolito de ketamina comprende hasta dos equivalentes estequiométricos de un contraión aniónico que tiene un peso molecular de 40 daltons o menos.
Ejemplos de ácido orgánico se pueden seleccionar entre ácido aspártico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido glutámico, ácido hipúrico, ácido málico, ácido maleico, ácido múcico, ácido oxálico, ácido piroglutámico, ácido succínico y ácido tartárico, y lo más preferiblemente ácido piroglutámico.
En realizaciones de la invención, la sal de bajo peso molecular del metabolito de ketamina comprende aproximadamente un equivalente estequiométrico del contraión aniónico.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida comprende al menos el 25% en peso del metabolito de ketamina.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida comprende al menos el 40 % en peso del metabolito de ketamina.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida comprende al menos el 50 % en peso del metabolito de ketamina.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida comprende al menos el 60 % en peso del metabolito de ketamina.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida comprende al menos el 70 % en peso del metabolito de ketamina.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida comprende al menos el 80 % en peso del metabolito de ketamina.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida comprende al menos el 90 % en peso del metabolito de ketamina.
En realizaciones de la invención, la forma de la sal de bajo peso molecular del metabolito de ketamina es una forma cristalina.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida es una cápsula.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida es un comprimido.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida no es sedante.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida no es neurotóxica.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida comprende una mezcla de diluyentes que comprende uno o más diluyentes. En realizaciones de la invención, la mezcla de diluyentes comprende celulosa microcristalina. En realizaciones de la invención, la mezcla de diluyentes comprende fosfato dicálcico.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida es una cápsula que comprende una cubierta de cápsula que comprende un constituyente seleccionado entre gelatina e hidroxipropilmetilcelulosa.
En realizaciones de la invención, la sal de bajo peso molecular del metabolito de ketamina se selecciona entre L-tartrato de 2R,6R-hidroxinorketamina y D-tartrato de 2S,6S-hidroxinorketamina que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones 22.7, 25.7 y 28.7.
En realizaciones de la invención, la forma cristalina del metabolito de ketamina seleccionado entre L-tartrato de 2R,6R-hidroxinorketamina y D-tartrato de 2S,6S-hidroxinorketamina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende además picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones 6.5 y 12.8.
En realizaciones de la invención, la forma cristalina del metabolito de ketamina seleccionado entre L-tartrato de 2R,6R-hidroxinorketamina y D-tartrato de 2S,6S-hidroxinorketamina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende además picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones 10.2, 17.2, 20.3, 21.2, 21.9 y 30.5, y en donde la forma cristalina es anhidra.
En realizaciones de la invención, la forma cristalina del metabolito de ketamina seleccionado entre L-tartrato de 2R,6R-hidroxinorketamina o D-tartrato de 2S,6S-hidroxinorketamina anhidro tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende además picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones 11.4, 13.8, 16.2, 26.5, 26.7, 29.5, 31.3 y 32.6.
En realizaciones de la invención, la forma cristalina del metabolito de ketamina que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo comprende además picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones 8.8, 17.6, 23.7, 25.5, 25.6, 28.4 y 30.9, y en donde la sal de bajo peso molecular está hidratada.
En realizaciones de la invención, la forma cristalina del metabolito de ketamina que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo comprende además picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones 13.7, 15.0, 18.6, 19.8, 21.4, 23.2, 29.2, 32.2 y 34.5, en donde la forma cristalina es anhidra.
En realizaciones de la invención, la forma cristalina se selecciona entre difumarato de 2R,6R-hidroxinorketamina y difumarato de 2S,6S-hidroxinorketamina que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones 11.7, 12.4, 22.5 y 22.8 .
En realizaciones de la invención, la forma cristalina seleccionada entre difumarato de 2R,6R-hidroxinorketamina y difumarato de 2S,6S-hidroxinorketamina que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende además picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones 14.7, 16.5, 18.8, 26.8 y 29.4.
En realizaciones de la invención, la forma cristalina seleccionada entre difumarato de 2R,6R-hidroxinorketamina y difumarato de 2S,6S-hidroxinorketamina que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende además picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones 10.2, 21.4, 23.2, 25.7, y 29.7.
En realizaciones de la invención, la forma cristalina seleccionada entre difumarato de 2R,6R-hidroxinorketamina y difumarato de 2S,6S-hidroxinorketamina que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende además picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones 18.3, 20.4, 31.0 y 33.0 .
En realizaciones de la invención, la forma cristalina se selecciona entre L-malato de 2R,6R-hidroxinorketamina y D-malato de 2S,6S-hidroxinorketamina que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico característico expresado en grados 2-theta en la posición 23.1.
En realizaciones de la invención, la forma cristalina se selecciona entre L-piroglutamato de 2R,6R-hidroxinorketamina y D-piroglutamato de 2S,6S-hidroxinorketamina que tienen un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos expresados en grados 2-theta en la posición 14.3.
En realizaciones de la invención, la forma cristalina se selecciona entre L-piroglutamato de 2R,6R-hidroxinorketamina y D-piroglutamato de 2S,6S-hidroxinorketamina que tienen un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende además picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones 19.9 y 23.8.
En realizaciones de la invención, la forma cristalina se selecciona entre L-piroglutamato de 2R,6R-hidroxinorketamina y D-piroglutamato de 2S,6S-hidroxinorketamina que tienen un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende además picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones 12.0, 13.6, 15.2, 20.8, 26.2 y 28.9.
En realizaciones de la invención, la forma cristalina se selecciona entre L-piroglutamato de 2R,6R-hidroxinorketamina y D-piroglutamato de 2S,6S-hidroxinorketamina que tienen un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende además picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones 12.8, 17.6, 18.1 y 25.5.
En realizaciones de la invención, la forma cristalina se selecciona entre L-piroglutamato de 2R,6R-hidroxinorketamina y D-piroglutamato de 2S,6S-hidroxinorketamina que tienen un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende además picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones 13.8, 14.1, 17.8, 20.3, 21.0, 21.8, 22.7, 24.6, 25.0, 25.3, 27.3, 28.5, 28.7, 30.6, 32.3, 32.7, 33.3, 33.9 y 34.1.
En realizaciones de la invención, la forma cristalina se selecciona entre L-piroglutamato de 2R,6R-hidroxinorketamina y D-piroglutamato de 2S,6S-hidroxinorketamina que tienen un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende además picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones 9.0, 16.6, 21.4, 22.4, 23.1, 25.7, 26.5, 27.8, 28.2, 29.3, 30.1, 31.1, 31.5, 33.1, 33.7 y 34.6.
En realizaciones de la invención, la forma cristalina se obtiene por precipitación o cristalización a partir de un disolvente orgánico, p. ej., acetonitrilo, acetato de isopropilo, éter metílico de t-butilo, acetato de etilo o éter diisopropílico.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida definida en el presente documento comprende una forma cristalina como se define en el presente documento. En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida definida en el presente documento consiste esencialmente en una forma cristalina como se define en el presente documento. En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida definida en el presente documento consiste en una forma cristalina como se define en el presente documento.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida es para administración en combinación con un modulador de serotonina.
En realizaciones de la invención, el modulador de serotonina es un agonista o agonista parcial de 5HT2A, p. ej., ergolinas (p. ej., amida del ácido D-lisérgico, ergobasina, metergina, metisergida, dietilamida del ácido D-lisérgico y ahidroxietilamida del ácido D-lisérgico), triptaminas (p. ej., psilocibina y dimetiltriptamina) y fenetilaminas (p. ej., anfetamina, mescalina).
En realizaciones de la invención, el modulador de serotonina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI).
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida y el modulador de serotonina se administran simultáneamente, secuencialmente o por separado.
En realizaciones de la invención, el modulador de serotonina se selecciona entre citalopram, escitalopram, paroxetina, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, desvenlafaxina, duloxetina, levomilnacipran, milnacipran, tofenacina, venlafaxina, vilazodona, vortioxetina, etoperidona, nefazodona y trazodona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En realizaciones de la invención, el modulador de serotonina se selecciona entre citalopram, escitalopram, paroxetina, sertralina, duloxetina y venlafaxina, vortioxetina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida que comprende el metabolito de ketamina es para uso en el tratamiento de un trastorno en un paciente humano en donde dicho trastorno se selecciona entre un trastorno psiquiátrico y un trastorno neurológico.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida que comprende el metabolito de ketamina es para usar en el tratamiento de un trastorno en un paciente humano en donde dicho trastorno se selecciona entre un trastorno depresivo y un trastorno de dolor.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida que comprende el metabolito de ketamina es para usar en el tratamiento de un paciente que padece uno o más de un trastorno neurocognitivo, un trastorno del desarrollo neuronal y un trastorno psicocognitivo.
En realizaciones preferidas, el trastorno neurocognitivo se selecciona entre (i) delirio, (ii) enfermedad de Alzheimer, (iii) pseudodemencia, (iv) trastorno neurocognitivo frontotemporal, (v) demencia con cuerpos de Lewy, (vi) trastorno neurocognitivo vascular, (vii) demencia multiinfarto, (viii) una tauopatía, (ix) enfermedad de Parkinson, (x) enfermedad de Huntington, (xi) encefalopatía espongiforme transmisible, (xii) esclerosis lateral amiotrófica, (xiii) lesión cerebral traumática, (xiv) síndrome posterior a conmoción cerebral (xv) amnesia, (xvi) trastorno neurocognitivo inducido por sustancias, (xvii) trastorno neurocognitivo inducido por alcohol, (xviii) trastorno por accidente cerebrovascular, (xix) hipersomnia y (xx) perseverancia clónica.
En realizaciones preferidas, el trastorno del desarrollo neuronal se selecciona entre (i) discapacidad intelectual, (ii) discapacidad de aprendizaje, (iii) dislexia, (iv) discalculia, (v) dispraxia, (vi) disgrafía, (vii) trastorno del espectro autista, (viii) trastorno de movimientos estereotípicos, (ix) trastorno de tics, (x) parálisis cerebral, (xi) síndrome de X frágil, (xii) síndrome de Down, (xiii) trastorno por déficit de atención, (xiv) síndrome hipogonadal hipogonadotrópico (xv) intoxicación por neurotóxicos, (xvi) trastorno del espectro alcohólico fetal, (xvii) enfermedad de Minamata y (xviii) síndrome de Rett.
En realizaciones preferidas, el trastorno psicocognitivo se selecciona entre (i) un trastorno obsesivo compulsivo, (ii) un trastorno depresivo, (iii) un trastorno de esquizofrenia, (iv) un trastorno esquizotípico, (v) un trastorno de ansiedad, (vi) abuso de sustancias, y (vii) un trastorno de abulia.
En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida que comprende el metabolito de ketamina es para usar en el tratamiento de un trastorno de motivación disminuida en un paciente. En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida que comprende el metabolito de ketamina es para usar en el tratamiento de un trastorno de motivación disminuida en un paciente que padece un trastorno comórbido seleccionado entre un trastorno neurocognitivo, un trastorno del desarrollo neuronal y un trastorno psicocognitivo.
En realizaciones de la invención, el paciente humano ha experimentado uno o más episodios maníacos o hipomaníacos, sufre un episodio maníaco o hipomaníaco, o corre el riesgo de sufrir uno o más episodios maníacos o hipomaníacos.
En realizaciones de la invención, el paciente humano sufre un trastorno obsesivo-compulsivo, depresión bipolar tipo 1, depresión bipolar tipo 2, depresión bipolar o trastorno obsesivo-compulsivo comórbido con depresión.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida es para uso como terapia de primera línea.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida es para uso como complemento de la terapia conductual.
También se proporciona un frasco que comprende una forma de dosificación oral sólida como se divulga en el presente documento, en donde el frasco está equipado con una tapa de seguridad.
También se proporciona un empaque tipo blíster que comprende una forma de dosificación oral sólida como se divulga en el presente documento. El empaque tipo blíster puede comprender un sello de tapa de lámina metálica. El sello de tapa de lámina metálica puede comprender una lámina de aluminio. El empaque tipo blíster puede comprender 7, 14, 21 o 28 dosis unitarias.
También se proporciona un kit que comprende un frasco o un empaque tipo blíster como se describe en el presente documento junto con las instrucciones para la administración terapéutica.
El frasco, empaque tipo blíster o kit que se describe en el presente documento es para uso junto con la terapia cognitiva y/o conductual.
Breve descripción de las Figuras
Figura 1: Muestra el análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de una mezcla binaria de 2R,6R-hidroxinorketamina y monohidrato de lactosa en una proporción de 1:2 de API: excipiente, en comparación con 2R,6R-hidroxinorketamina y monohidrato de lactosa.
Figura 2: Fracción libre media de 2R,6R-hidroxinorketamina en plasma humano, de ratón y de rata. El compuesto de prueba se prepara en plasma 100 % específico de la especie. Se añadió solución de plasma a un lado de la membrana en un sistema de diálisis en equilibrio mientras se añadía tampón (pH 7.4) al otro lado. Se permitió que el sistema se equilibrara a 37 °C. La concentración del compuesto en ambos lados de la membrana se midió mediante LC-MS/MS y se calculó la fracción no unida (fu). Barras de error ± DE. Se observó que el PPB en perros era comparable al de otras especies, sin embargo, no se pudo calcular una fu media debido a la interferencia de la unión endógena.
Figura 3: Muestra la tasa de eliminación hepática en ensayos de hepatocitos de humanos, de rata y de perro. Los hepatocitos humanos no eliminan el 2R,6R-HNK. El compuesto de ensayo (3 j M) se incubó con hepatocitos crioconservados en suspensión. Las muestras se extraen en 6 puntos temporales en el transcurso de 120 minutos y se analizan mediante LC-MS/MS.
Figuras 4A y 4B: Perfil farmacocinético del clorhidrato de 2R,6R-hidroxinorketamina tanto en plasma (A) como en tejido cerebral (B) de ratones macho C57B1/6J, luego de la administración de 10, 30, 100 o 300 mg/kg por sonda oral.
Figuras 5A a 5F: muestran el termograma de TG/DTA de formas salinas cristalinas de 2R,6R-hidroxinorketamina de acuerdo con la presente invención.
Figuras 6A a 6D: muestran el difractograma VH-XRPD de las formas salinas cristalinas de 2R,6R-hidroxinorketamina de acuerdo con la presente invención.
Figura 7: Espectro de RMN 1H de difumarato de 2R,6R-hidroxinorketamina en comparación con el espectro de la base libre de 2R,6R-hidroxinorketamina.
Figuras 8A a 8C: La administración diaria de 300 mg/kg de 2R,6R-hidroxinorketamina como una sal de L-piroglutamato (2R,6R-HNK) dio como resultado un aumento significativo en la motivación según se probó usando la tarea de relación progresiva. La prueba de referencia se completó el día 1. A continuación, se administraron 2R,6R-HNK (300 mg/kg), ketamina (10 mg/kg) o solución salina (IP) diariamente durante 4 días consecutivos. Los ratones se analizaron 20 minutos después de cada inyección. 2R,6R-HNK dio como resultado un aumento significativo en el punto de ruptura en comparación con los grupos de ketamina y vehículo (A (interacción p<0.0001), B). El análisis de los coeficientes de la velocidad de procesamiento reveló una tendencia hacia un efecto principal del fármaco en la respuesta máxima prevista (C, p = 0.12). 2R,6R-HNK n=16; ketamina n=16, vehículo n=13. Las barras de error indican EEM. ANOVA bidireccional con comparación a posteriori de Tukey, significancia de 2R,6R-HNK del vehículo indicado por asteriscos, significancia de 2R,6R-HNK de ketamina indicada por los símbolos numeral; p<0,01 **/##, p<0,001 ***/###, p<0,0001 ****/####.
Figuras 9A a 9D: La administración diaria de 300 mg/kg de 2R,6R-HNK dio como resultado un aumento significativo en la precisión según se probó usando la tarea de proporción progresiva. La prueba de referencia se completó el día 1. A continuación, se administraron 2R,6R-HNK (300 mg/kg), ketamina (10 mg/kg) o solución salina (IP) diariamente durante 4 días consecutivos. Los ratones se analizaron 20 minutos después de cada inyección. 2R,6R-HNK resultó en un aumento significativo en el número de toques de objetivo (A, interacción p<0.0001), la proporción de toques de objetivo con respecto a toques con blanco (C, interacción p = 0.01) y el % de toques correctos (D, interacción p = 0.0023) en comparación con los grupos de ketamina y vehículo. 2R,6R-HNK n = 16; ketamina n = 16, vehículo n = 13. Las barras de error indican EEM. ANOVA bidireccional con comparación a posteriori de Tukey, significancia de 2R,6RHNK del vehículo indicada por asteriscos, significancia de 2R,6R-HNK de ketamina indicada por los símbolos numeral; p<0,05*/#, p<0,01 **/##, p<0,001 ***/###, p<0,0001 ****/####.
Figura 10: El aumento de la motivación tras la administración de 300 mg/kg de 2R,6R-HNK podría reproducirse. 2R,6R-HNK dio como resultado un aumento significativo en el punto de ruptura en comparación con los grupos de ketamina
y vehículo. 2R,6R-HNK n = 16; ketamina n = 16, vehículo n = 13. Las barras de error indican EEM. ANOVA unidireccional con comparación a posteriori de Tukey, significancia de 2R,6R-HNK del vehículo indicada por asteriscos, significancia de 2R,6R-HNk de ketamina indicada por los símbolos numeral; p<0.05*/#, p<0.01 **/##.
Figuras 11A a 11D: El aumento en la precisión luego de la administración de 300 mg/kg de 2R,6R-HNK podría replicarse. 2R,6R-HNK resultó en un aumento significativo en la cantidad de toques de objetivo (A), la proporción de
toques de objetivo a toques con blanco (C) y el % de toques correctos (D) en comparación con los grupos de ketamina
y vehículo. 2r ,6R-Hn K n = 16; ketamina n = 16, vehículo n = 13. Las barras de error indican EEM. ANOVA unidireccional con comparación a posteriori de Tukey, significancia de 2R,6R-HNK del vehículo indicado por asteriscos, significancia de 2R,6R-HNk de ketamina indicado por los símbolos numeral; p<0.05*/#.
Figuras 12A a 12B: Los efectos cognitivos observados después de la administración de 2R,6R-HNK no están mediados
por el contraión piroglutamato. El L-piroglutamato de sodio (NaPg) no aumentó el punto de ruptura en comparación
con los controles con vehículo (A, B). 2R, 6R-HNK n = 16; NaPg n = 15, vehículo n = 14. Las barras de error indican
EEM.
Descripción detallada de la invención
A lo largo de esta memoria descriptiva, uno o más aspectos de la invención pueden combinarse con una o más características descritas en la memoria descriptiva para definir distintas formas de realización de la invención.
Las referencias en el presente documento a un singular de un sustantivo abarcan el plural del sustantivo, y viceversa, a menos que el contexto implique lo contrario.
Como se usa en el presente documento, los términos "ingrediente activo" y "metabolito de ketamina" se usan indistintamente y se refieren a un compuesto seleccionado entre 2R,6R-hidroxinorketamina y 2S,6S-hidroxinorketamina. Como se usa en el presente documento, los términos '2R,6R-hidroxinorketamina' y '2S,6S-hidroxinorketamina' se refieren a 2R,6R-2-(2-clorofenil)-2-(amino)-6-hidroxiciclohexanona y 2S,6S-2-(2-clorofenil)-2-(amino)-6-hidroxiciclohexanona respectivamente. Como se usa en el presente documento, los términos 'R-5,6-deshidronorketamina' y 'S-5,6-deshidronorketamina' se refieren a 2R-2-(2-clorofenil)-2-(amino)-5,6-ciclohexenona y
2R-2-(2-clorofenil)-2-(amino)-5,6-ciclohexenona respectivamente. Los metabolitos de ketamina de acuerdo con la presente invención pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, p. ej., siguiendo los esquemas de síntesis divulgados en el documento WO2013/056229.
Como se usa en el presente documento, el término 'L-piroglutamato de 2R,6R-hidroxinorketamina' se refiere a la sal de adición de ácido formada por la reacción de 2R,6R-2-(2-clorofenil)-2-(amino)-6-hidroxiciclohexanona con L-ácido piroglutámico. Entre las ventajas del L-piroglutamato de 2R,6R-hidroxinorketamina se encuentran la alta cristalinidad, baja higroscopicidad, buenas características de fluidez y alta solubilidad en agua (el L-piroglutamato de 2R,6R-hidroxinorketamina tiene una solubilidad en agua de 64 mg/mL a 25 °C, en comparación con 14 a 28 mg/mL para clorhidrato de 2R,6R-hidroxinorketamina (Tocris, cat. no. 6094, certificado de análisis, 26 de enero de 2017).
Como se usa en el presente documento -H significa un hidrógeno unido covalentemente.
Como se usa en el presente documento -OH significa un hidroxilo unido covalentemente.
Como se usa en el presente documento =O tomado con el carbono al que está unido significa un grupo carbonilo.
Como se usa en el presente documento -COOH significa un grupo ácido carboxílico.
Como se usa en el presente documento, C=C significa una olefina, en otras palabras, un doble enlace carbonocarbono.
Como se usa en el presente documento, el término 'quiral' significa una estructura que no es superponible con su
imagen especular.
Como se usa en el presente documento, el término "homoquiral" se refiere a una composición que comprende sustancialmente un enantiómero de un material quiral.
Las cantidades en peso proporcionadas en el presente documento se refieren al equivalente de base libre de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, una dosis unitaria de 50 mg de clorhidrato de 2R,6R-hidroxinorketamina contiene el equivalente en masa de 50 mg de 2R,6R-hidroxinorketamina como base libre y tiene
una masa real de 57.6 mg.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "trastorno psiquiátrico" es un síndrome o patrón psicológico o conductual clínicamente significativo que ocurre en un individuo y que está asociado con una angustia presente (p. ej., un síntoma doloroso) o discapacidad (es decir, deterioro en una o más áreas importantes de funcionamiento) o con un riesgo significativamente mayor de sufrir muerte, dolor, discapacidad o una importante pérdida de libertad.
Como se usa en el presente documento, el término "trastorno neurológico" significa cualquier trastorno del sistema nervioso, incluyendo enfermedades, afecciones o síntomas resultantes de anomalías estructurales, bioquímicas o eléctricas en el cerebro, la médula espinal u otros nervios.
Como se usa en el presente documento, el término "atención" describe el proceso conductual y cognitivo de concentrarse selectivamente en un aspecto discreto de la información, ya sea que se considere subjetivo u objetivo, mientras se ignora otra información perceptible. La atención puede considerarse como un conjunto de procesos de asignación de recursos cognitivos e incluye procesos cognitivos básicos como la atención sostenida, la atención dividida, la atención selectiva y la velocidad de procesamiento.
Como se usa en el presente documento, el término "función ejecutiva" se refiere a un conjunto de procesos cognitivos que son necesarios para el control cognitivo del comportamiento. Las funciones ejecutivas incluyen procesos cognitivos básicos como la planificación, la toma de decisiones, la respuesta a la retroalimentación, la inhibición cognitiva, el control inhibitorio, la memoria de trabajo y la flexibilidad cognitiva. Tal como se usa en el presente documento, el término "control cognitivo" significa la capacidad de un individuo para seleccionar y controlar con éxito comportamientos que facilitan el logro de los objetivos elegidos. El comportamiento provocado de un individuo es el resultado de una interacción entre el control cognitivo y el control de estímulos.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "aprendizaje y memoria" es el proceso de adquisición y almacenamiento para recordar en el futuro nuevos conocimientos, comportamientos, habilidades, valores o preferencias, o la modificación de los existentes. Los subdominios involucrados en el aprendizaje y la memoria incluyen el recuerdo libre, el recuerdo con claves, la memoria de reconocimiento, la memoria semántica y autobiográfica a largo plazo y el aprendizaje implícito.
Tal como se usa en el presente documento, el término "función perceptiva-motora", o simplemente "función perceptiva", es un modo de comprensión mediante la organización, identificación e interpretación de la información sensorial para representar y comprender la información presentada, o el entorno que generó la información. La función perceptiva-motora involucra subdominios que incluyen la percepción visual, el razonamiento visoconstructivo y la coordinación perceptiva-motora.
Se ha encontrado que los metabolitos de ketamina objetivo de la presente invención son eficaces para aumentar uno o más dominios cognitivos seleccionados entre la función ejecutiva, la función perceptiva, la capacidad de aprendizaje, la memoria y la atención en un ser humano. Los subdominios específicos de la función perceptiva que pueden mejorarse mediante las formas sólidas de dosificación oral de la presente invención incluyen el razonamiento visoconstructivo y la memoria sensorial. Los subdominios específicos del aprendizaje y la memoria que pueden mejorarse mediante las formas sólidas de dosificación oral de la presente invención incluyen el recuerdo con claves, la memoria de reconocimiento, el aprendizaje implícito y el aprendizaje asociativo. Los subdominios específicos de la atención que pueden mejorarse mediante las formas sólidas de dosificación oral de la presente invención incluyen la atención sostenida, la atención selectiva y la velocidad de procesamiento. Los subdominios específicos de la función ejecutiva que pueden mejorarse mediante formas sólidas de dosificación oral de la presente invención incluyen la memoria de trabajo, la respuesta a la retroalimentación y la memoria sensorial.
La capacidad de las formas de dosificación orales sólidas de la presente invención para mejorar estos dominios y subdominios neurocognitivos particulares los hace eficaces en el tratamiento de síntomas o patología subyacente en un paciente que sufre uno o más trastornos neurocognitivos, del desarrollo neuronal o psicocognitivos, en particular los trastornos específicos descrito en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, el término "no neurotóxico" describe un método o composición que no provoca lesiones ni la muerte del tejido nervioso.
Como se usa en el presente documento, el término "no sedante" describe un método o composición que no ayuda a la inducción del sueño.
Como se utiliza en el presente documento, el término "terapia conductual" significa psicoterapia y/o análisis conductual dentro de una disciplina seleccionada entre el análisis conductual aplicado (ABA), el modelo familiar de enseñanza (TFM), el apoyo conductual positivo (PBS) y la terapia conductual cognitiva (CBT).
Los criterios de diagnóstico para los trastornos neurocognitivos, los trastornos del desarrollo neuronal y los trastornos psicocognitivos a los que se hace referencia en el presente documento se proporcionan en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, quinta edición (DSM-5).
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida que comprende el metabolito de ketamina es para usar en el tratamiento de un trastorno en un paciente humano en donde dicho trastorno se selecciona entre un trastorno depresivo y un trastorno de dolor.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida que comprende el metabolito de ketamina es para usar en el tratamiento de un paciente que padece uno o más de un trastorno neurocognitivo, un trastorno del desarrollo neuronal y un trastorno psicocognitivo.
En realizaciones preferidas de la presente invención, el trastorno neurocognitivo se selecciona entre (i) delirio, (ii) enfermedad de Alzheimer, (iii) pseudodemencia, (iv) trastorno neurocognitivo frontotemporal, (v) demencia con cuerpos de Lewy (vi) trastorno neurocognitivo vascular, (vii) demencia multiinfarto, (viii) una tauopatía, (ix) enfermedad de Parkinson, (x) enfermedad de Huntingdon, (xi) encefalopatía espongiforme transmisible, (xii) esclerosis lateral amiotrófica, (xiii) lesión cerebral traumática, (xiv) síndrome posterior a una conmoción cerebral, (xv) amnesia, (xvi) trastorno neurocognitivo inducido por sustancias, (xvii) trastorno neurocognitivo inducido por alcohol y (xviii) trastorno por accidente cerebrovascular, (xix) hipersomnia y (xx) perseverancia clónica.
Como se usa en el presente documento, el término "delirio" significa un estado de confusión agudo, causado por la disminución de un nivel de referencia de la función mental. A menudo varía en severidad durante un corto período de tiempo e incluye déficit de atención y desorganización del comportamiento.
Como se usa en el presente documento, el término "enfermedad de Alzheimer" describe una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la acumulación de proteínas en el cerebro para formar estructuras denominadas placas u ovillos. La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia. Los síntomas pueden incluir pérdida de memoria y dificultades para pensar, resolver problemas o hablar.
Como se usa en el presente documento, el término "pseudodemencia" se refiere a un trastorno que da como resultado un fenotipo similar a la demencia que tiene síntomas predominantemente cognitivos tales como pérdida de memoria y vaguedad, así como una marcada ralentización del movimiento y habla reducida o ralentizada. Los trastornos que pueden manifestar un fenotipo de pseudodemencia incluyen trastorno depresivo mayor, manía, trastorno bipolar, esquizofrenia, trastornos disociativos, síndrome de Ganser, reacción de conversión y abuso de drogas psicoactivas. Una subcategoría principal de pseudodemencia a la que se dirige la presente invención es la pseudodemencia depresiva, también denominada demencia depresiva o depresión mayor con demencia depresiva, que es un síndrome en donde el paciente que sufre depresión mayor muestra síntomas consistentes con la demencia.
Como se usa en el presente documento, el término "trastorno neurocognitivo frontotemporal", también denominado demencia frontotemporal (FTD), se refiere a un trastorno neurocognitivo que afecta a los lóbulos frontal o temporal. Los tipos de trastorno neurocognitivo frontotemporal incluyen la variante conductual de la FTD, la afasia progresiva primaria (variante semántica o agramática no fluida), el síndrome corticobasal, la parálisis supranuclear progresiva y la FTD asociada con la enfermedad neuronal motora.
Como se usa en el presente documento, el término "demencia con cuerpos de Lewy" se refiere a un tipo de demencia que implica depósitos generalizados de grupos anormales de proteína alfa-sinucleína en las neuronas, conocidos como cuerpos de Lewy. Una característica de la demencia con cuerpos de Lewy es el trastorno conductual del sueño REM (RBD), en donde las personas pierden la parálisis muscular normal durante el sueño REM. Otros síntomas frecuentes incluyen alucinaciones visuales; marcadas fluctuaciones en la atención o el estado de alerta; y lentitud de movimiento, dificultad para caminar o rigidez.
Como se usa en el presente documento, el término "trastorno neurocognitivo vascular" se refiere al deterioro cognitivo causado por la restricción del suministro de sangre al cerebro.
Como se usa en el presente documento, el término "demencia multiinfarto", también conocida como demencia vascular o deterioro cognitivo vascular, es una demencia causada por problemas en el suministro de sangre al cerebro que conduce a un empeoramiento del deterioro cognitivo.
Como se usa en el presente documento, una "tauopatía" es una enfermedad que implica una disfunción de tau. Los ejemplos de tauopatías incluyen la enfermedad de Pick, la enfermedad de los granos argirófila y la degeneración corticobasal. Como se usa en el presente documento, el término "enfermedad de Pick" se refiere a una causa de degeneración del lóbulo frontotemporal caracterizada por la acumulación de proteínas tau en las neuronas, que se acumulan en agregaciones esféricas teñidas con plata conocidas como cuerpos de Pick.
Como se usa en el presente documento, el término "enfermedad de Parkinson" es un trastorno degenerativo a largo plazo del sistema nervioso central que afecta principalmente al sistema motor. Los síntomas motores de la enfermedad resultan de la muerte de células en la sustancia negra, una región del mesencéfalo. La razón de esta muerte celular parece estar relacionada con la acumulación de proteínas en los cuerpos de Lewy en las neuronas. El diagnóstico de los casos típicos se basa principalmente en los síntomas, y se utilizan pruebas como la formación de imágenes neuronales para descartar otras enfermedades.
Como se usa en el presente documento, el término "enfermedad de Huntingdon" se refiere a un trastorno hereditario que provoca la muerte de las células cerebrales, causado por una mutación autosómica dominante en cualquiera de las dos copias de un gen llamado Huntingtina de un individuo.
Como se usa en el presente documento, el término "encefalopatía espongiforme transmisible" se refiere a un grupo de afecciones progresivas, invariablemente mortales, que afectan al cerebro y al sistema nervioso causadas por priones, una forma de proteína infecciosa. Las encefalopatías espongiformes transmisibles incluyen kuru, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD), variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCJD o nvCJD), síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) e insomnio familiar fatal.
Como se usa en el presente documento, el término "esclerosis lateral amiotrófica" o ALS, también conocida como enfermedad de la neurona motora (MND) y enfermedad de Lou Gehrig, es una enfermedad específica que provoca la muerte de las neuronas que controlan los músculos voluntarios. La ALS se caracteriza por músculos rígidos, espasmos musculares y debilidad, lo que resulta en dificultad para hablar, tragar y, finalmente, respirar.
Como se usa en el presente documento, el término "lesión cerebral traumática" se refiere al daño al cerebro resultante de una fuerza mecánica externa.
Como se usa en el presente documento, el término "síndrome posterior a una conmoción cerebral" es un conjunto de síntomas que pueden continuar durante un período de tiempo después de una lesión cerebral traumática leve. El síndrome se caracteriza por síntomas físicos, tales como dolor de cabeza, síntomas cognitivos, tales como dificultad para concentrarse, y síntomas emocionales y conductuales, tales como irritabilidad.
Como se usa en el presente documento, el término "amnesia" se refiere a un déficit en la memoria causado por daño cerebral, enfermedad o trauma psicológico.
Como se usa en el presente documento, el término "trastorno neurocognitivo inducido por sustancias" se refiere a un trastorno neurocognitivo que es causado o exacerbado por el abuso de sustancias.
Como se usa en el presente documento, el término "trastorno neurocognitivo inducido por el alcohol" se refiere a un trastorno neurocognitivo que es causado o exacerbado por el abuso del alcohol.
Como se usa en el presente documento, el término "trastorno por accidente cerebrovascular" se refiere a una afección en donde el flujo sanguíneo deficiente al cerebro da como resultado la muerte celular.
Como se usa en el presente documento, el término "hipersomnia" se refiere a un trastorno de exceso de tiempo dedicado a dormir o somnolencia excesiva.
Como se usa en el presente documento, el término "perseveración clónica" se refiere a una forma de perseveración motora en donde la repetición inapropiada de una acción, una vez iniciada, ocurre en ausencia de una señal en curso. En realizaciones preferidas de la presente invención, el trastorno del desarrollo neuronal se selecciona entre (i) discapacidad intelectual, (ii) discapacidad de aprendizaje, (iii) dislexia, (iv) discalculia, (v) dispraxia, (vi) disgrafía, (vii) trastorno del espectro del autismo, (viii) trastorno de movimientos estereotípicos, (ix) trastorno de tics, (x) parálisis cerebral (xi) síndrome de X frágil, (xii) síndrome de Down, (xiii) trastorno por déficit de atención, (xiv) síndrome hipogonadal hipogonadotrópico (xv) intoxicación por neurotóxicos, (xvi) trastorno del espectro alcohólico fetal, (xvii) enfermedad de Minamata y (xviii) síndrome de Rett.
Como se usa en el presente documento, el término "discapacidad intelectual" se refiere a un trastorno del desarrollo neuronal caracterizado por un funcionamiento intelectual y adaptativo significativamente deteriorado. Una discapacidad intelectual generalmente se define en una persona que tiene un coeficiente intelectual inferior a 70 junto con déficits en dos o más comportamientos adaptativos que afectan la vida cotidiana.
Como se usa en el presente documento, el término "discapacidad de aprendizaje" se refiere a un deterioro general significativo en el funcionamiento intelectual adquirido durante la infancia.
Como se usa en el presente documento, el término "dislexia" se refiere a la dificultad para leer a pesar de una inteligencia normal.
Como se usa en el presente documento, el término "discalculia" se refiere a la dificultad para aprender o comprender la aritmética.
Como se usa en el presente documento, el término "dispraxia" se refiere a un trastorno neurológico crónico que comienza en la infancia, que afecta la planificación de los movimientos y la coordinación motora. También puede afectar el habla. Se cree que la dispraxia ocurre como resultado de que los mensajes cerebrales no se transmiten con precisión al cuerpo.
Como se usa en el presente documento, el término "disgrafía" se refiere a una deficiencia en la capacidad de escribir.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "trastorno del espectro autista" describe una variedad de condiciones del desarrollo, incluido el síndrome de Asperger, que afectan la interacción social, la comunicación, los intereses y el comportamiento de una persona, de acuerdo con lo definido por los criterios de diagnóstico establecidos en el DSM-5. Una persona con un trastorno del espectro autista a menudo presenta problemas sociales que incluyen dificultad para comunicarse e interactuar con otros, comportamientos repetitivos, así como intereses o actividades limitados.
Como se usa en el presente documento, el término "trastorno de movimiento estereotípico" se refiere a un trastorno motor que comienza en la niñez y que implica un comportamiento motor repetitivo y no funcional que interfiere con las actividades normales o da como resultado lesiones corporales.
Como se usa en el presente documento, el término "trastorno de tic" se refiere a un trastorno caracterizado por movimientos repentinos, rápidos y no rítmicos. Los trastornos de tics incluyen el síndrome de Tourette, que se caracteriza por tics motores junto con al menos un tic vocal.
Como se usa en el presente documento, el término "parálisis cerebral" se refiere a un grupo de trastornos permanentes del desarrollo del movimiento y la postura, que causan limitación de la actividad, que se atribuyen a trastornos no progresivos que ocurrieron en el cerebro fetal o infantil en desarrollo.
Como se usa en el presente documento, el término "síndrome de X frágil" divulga una condición causada típicamente por una expansión de la repetición del triplete CGG dentro del gen de retraso mental 1 de X frágil en el cromosoma X. Esta mutación genética da como resultado una variedad de problemas de desarrollo que incluyen problemas de aprendizaje y deterioro cognitivo. Por lo general, los hombres se ven más gravemente afectados por este trastorno que las mujeres.
Los individuos afectados por lo general tienen un retraso en el desarrollo del habla y el lenguaje, con una discapacidad intelectual de leve a moderada observada con el desarrollo. La mayoría de los hombres y aproximadamente la mitad de las mujeres con síndrome de X frágil tienen rasgos físicos característicos que se vuelven más evidentes con la edad, que incluyen una cara alargada y estrecha, orejas grandes, mandíbula y frente prominentes, dedos inusualmente flexibles, pies planos y en los hombres, testículos agrandados.
Como se usa en el presente documento, el término "Síndrome de Down", también conocido como trisomía 21, es un trastorno genético causado por la presencia total o parcial de una tercera copia del cromosoma 21.
Como se usa en el presente documento, el término "trastorno por déficit de atención" se refiere a un trastorno del desarrollo neuronal caracterizado por problemas para prestar atención, actividad excesiva o dificultad para controlar el comportamiento que no es apropiado para la edad de una persona. El término engloba el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), en donde los síntomas deben estar presentes durante seis meses o más en un grado mucho mayor que otros de la misma edad. Los síntomas son evidentes antes de los 12 años y deben causar problemas significativos de funcionamiento en al menos dos entornos (p. ej., social, escuela/trabajo u hogar). El ADHD se divide en tres subtipos: predominantemente inatento (ADHD-PI o ADHD-I), predominantemente hiperactivo-impulsivo (ADHD-PH o ADHD-HI) y tipo combinado (ADHD-C).
Como se usa en el presente documento, el término "síndrome de hipogonada hipogonadotrópica" se refiere a una condición caracterizada por hipogonadismo debido a una secreción alterada de gonadotropinas, incluidas la hormona estimulante del folículo (FSH) y la hormona luteinizante (LH), por la glándula pituitaria en el cerebro, y a su vez disminución de los niveles de gonadotropina y la consiguiente falta de producción de esteroides sexuales.
Como se usa en el presente documento, el término "intoxicación por neurotóxicos" se refiere a un efecto adverso sobre la estructura o función del sistema nervioso central y/o periférico causado por un agente biológico o químico.
Como se usa en el presente documento, el término "trastorno del espectro alcohólico fetal" se refiere a un grupo de condiciones que pueden ocurrir en una persona cuya madre bebió alcohol durante el embarazo. La forma más grave de la afección se conoce como síndrome alcohólico fetal (FAS). Otros tipos incluyen el síndrome alcohólico fetal parcial (pFAS), el trastorno del desarrollo neuronal relacionado con el alcohol (ARND) y los defectos congénitos relacionados con el alcohol (ARBD).
Como se usa en el presente documento, el término "enfermedad de Minamata" se refiere a un síndrome neurológico causado por una intoxicación grave por mercurio.
Como se usa en el presente documento, el término "síndrome de Rett" se refiere a un trastorno neurológico grave raro (1 en 12,000) que afecta principalmente a niñas, debido al hecho de que está causado por mutaciones en el gen MECP2 ubicado en el cromosoma X. Por lo general, se descubre dentro de los dos primeros años de vida. Las características clínicas del síndrome de Rett incluyen manos y pies pequeños y una desaceleración de la relación decrecimiento de la cabeza (incluyendo microcefalia en algunos). También se observan movimientos repetitivos estereotipados de las manos, como retorcerse y/o llevarse las manos a la boca repetidamente. Las personas con síndrome de Rett son propensas a sufrir trastornos gastrointestinales y la mayoría de las personas experimentan convulsiones. Por lo general, no tienen habilidades verbales, además de experimentar problemas con los músculos y la coordinación motora, lo que significa que no pueden caminar.
En realizaciones preferidas de la presente invención, el trastorno psicocognitivo se selecciona entre un (i) trastorno obsesivo compulsivo, (ii) un trastorno depresivo, (iii) un trastorno de esquizofrenia, (iv) un trastorno esquizotípico, (v) un trastorno de ansiedad, (vi) abuso de sustancias, y (vii) un trastorno de abulia.
Como se usa en el presente documento, el término "trastorno obsesivo-compulsivo" se define por la presencia de obsesiones o compulsiones, pero comúnmente de ambas. Los síntomas pueden causar un deterioro funcional significativo y/o angustia. Una obsesión se define como un pensamiento, imagen o impulso intrusivo no deseado que entra repetidamente en la mente de la persona. Las compulsiones son comportamientos repetitivos o actos mentales que la persona se siente impulsada a realizar. Por lo general, el trastorno obsesivo-compulsivo (OCD) se manifiesta como una o más obsesiones que impulsan la adopción de una compulsión. Por ejemplo, una obsesión con los gérmenes puede generar una compulsión por limpiar. Una compulsión puede ser manifiesta y observable por otros, tal como verificar que una puerta esté cerrada con llave, o un acto mental encubierto que no se puede observar, tal como repetir una determinada frase en la mente.
Como se usa en el presente documento, el término "trastorno depresivo" incluye trastorno depresivo mayor, trastorno depresivo persistente, trastorno bipolar y depresión bipolar.
Como se usa en el presente documento, el término "trastorno depresivo mayor" (MDD, también denominado depresión mayor o depresión clínica) se define como la presencia de cinco o más de los siguientes síntomas durante un período de dos semanas o más (también denominado en el presente documento como un 'episodio depresivo mayor'), la mayor parte del día, casi todos los días.
• estado de ánimo deprimido, como sentirse triste, vacío o lloroso (en niños y adolescentes, el estado de ánimo deprimido puede manifestarse como una irritabilidad constante);
interés significativamente reducido o no sentir placer en todas o la mayoría de las actividades;
pérdida significativa de peso cuando no se está a dieta, aumento de peso o disminución o aumento del apetito (en niños, no se aumenta de peso como se esperaba);
insomnio o aumento del deseo de dormir;
ya sea inquietud o comportamiento lento que puede ser observado por otros;
fatiga o pérdida de energía;
sentimientos de inutilidad o culpa excesiva o inapropiada;
dificultad para tomar decisiones, o dificultad para pensar o concentrarse;
pensamientos recurrentes de muerte o suicidio, o un intento de suicidio.
Al menos uno de los síntomas debe ser un estado de ánimo depresivo o una pérdida de interés o placer.
El trastorno depresivo persistente, también conocido como distimia, se define como un paciente que presenta las siguientes dos características:
A. tiene un estado de ánimo deprimido la mayor parte del tiempo casi todos los días durante al menos dos años. Los niños y adolescentes pueden tener un estado de ánimo irritable y el período de tiempo es de al menos un año.
B. Mientras está deprimida, una persona experimenta al menos dos de los siguientes síntomas:
Ya sea comer en exceso o falta de apetito.
Dormir demasiado o tener dificultad para dormir.
Fatiga, falta de energía.
Poca autoestima.
Dificultad con la concentración o la toma de decisiones.
Tal como se utiliza en el presente documento, "trastorno bipolar", también conocido como enfermedad maníacodepresiva, es un trastorno que provoca cambios inusuales en el estado de ánimo, la energía, los niveles de actividad y la capacidad para llevar a cabo las tareas diarias.
Hay tres subcategorías definidas de trastorno bipolar; todos ellos implican cambios claros en el estado de ánimo, la energía y los niveles de actividad. Estos estados de ánimo van desde períodos de comportamiento extremadamente "animado", eufórico y lleno de energía (conocidos como episodios maníacos y definidos más adelante) hasta períodos muy tristes, "bajos" o desesperados (conocidos como episodios depresivos). Los períodos maníacos menos severos se conocen como episodios hipomaníacos.
Trastorno bipolar I: definido por episodios maníacos que duran al menos 7 días, o por síntomas maníacos que son tan graves que la persona necesita atención hospitalaria inmediata. Por lo general, también ocurren episodios depresivos, que suelen durar al menos 2 semanas. También son posibles los episodios de depresión con características mixtas (tener depresión y síntomas maníacos al mismo tiempo).
Trastorno bipolar II: definido por un patrón de episodios depresivos y episodios hipomaníacos, pero no los episodios maníacos completos descritos anteriormente.
Como se usa en el presente documento, "depresión bipolar" se define como un individuo que experimenta síntomas depresivos con un episodio previo o coexistente de síntomas maníacos, pero que no cumple los criterios clínicos para el trastorno bipolar.
Como se usa en el presente documento, el término "trastorno de esquizofrenia" significa un trastorno mental caracterizado por un comportamiento social anormal y la falta de comprensión de lo que es real. Según el DSM-5, para cumplir los criterios para el diagnóstico de esquizofrenia, el paciente debe haber experimentado al menos 2 de los siguientes síntomas: delirios, alucinaciones, habla desorganizada, comportamiento desorganizado o catatónico, síntomas negativos. Al menos uno de los síntomas debe ser la presencia de delirios, alucinaciones o habla desorganizada.
Tal como se usa en el presente documento, el término "un trastorno esquizotípico" se refiere a un trastorno caracterizado por ansiedad social grave, trastorno del pensamiento, ideación paranoide, desrealización, psicosis transitoria y, a menudo, creencias no convencionales.
Como se usa en el presente documento, el término "trastorno de ansiedad" incluye trastorno de ansiedad generalizada, fobia, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad social y trastorno de estrés postraumático.
'Trastorno de ansiedad generalizada' (GAD) tal como se usa en el presente documento significa un trastorno crónico caracterizado por una ansiedad duradera que no se centra en ningún objeto o situación. Aquellos que sufren de GAD experimentan miedo y preocupación persistentes no específicos, y se preocupan demasiado por los asuntos cotidianos. El GAD se caracteriza por una preocupación excesiva crónica acompañada de tres o más de los siguientes síntomas: inquietud, fatiga, problemas de concentración, irritabilidad, tensión muscular y trastornos del sueño.
La 'fobia' se define como un miedo persistente a un objeto o situación que la persona afectada hará todo lo posible por evitar, generalmente desproporcionado con respecto al peligro real que representa. Si el objeto o la situación temida no se puede evitar por completo, la persona afectada lo soportará con marcada angustia e interferencia significativa en las actividades sociales u ocupacionales.
Un paciente que sufre un "trastorno de pánico" se define como aquel que experimenta uno o más ataques breves (también denominados ataques de pánico) de terror y aprensión intensos, a menudo caracterizados por temblores, estremecimientos, confusión, mareos, náuseas y/o dificultad para respirar. Un ataque de pánico se define como un miedo o malestar que surge abruptamente y alcanza su punto máximo en menos de diez minutos.
El "trastorno de ansiedad social" se define como un miedo intenso y una evitación del escrutinio público negativo, la vergüenza pública, la humillación o la interacción social. La ansiedad social a menudo manifiesta síntomas físicos específicos, incluidos rubor, sudoración y dificultad para hablar.
El 'trastorno de estrés postraumático' (PTSD) es un trastorno de ansiedad que resulta de una experiencia traumática. El estrés postraumático puede resultar de una situación extrema, tal como un combate, un desastre natural, una violación, tomas de rehenes, abuso infantil, intimidación o incluso un accidente grave. Los síntomas comunes incluyen hipervigilancia, recuerdos, conductas de evitación, ansiedad, ira y depresión.
Tal como se usa en el presente documento, el término "abuso de sustancias" significa un uso pautado de una droga en donde el usuario consume la sustancia en cantidades o con métodos que son perjudiciales para sí mismo o para los demás.
Como se usa en el presente documento, el término "trastorno de abulia" se refiere a un trastorno que incluye como síntoma la disminución de la motivación para iniciar y realizar actividades autodirigidas con propósito.
En realizaciones preferidas de la presente invención, la composición es para uso en el tratamiento de un trastorno de motivación disminuida.
Como se usa en el presente documento, el término "un trastorno de motivación disminuida" se refiere a un trastorno que se manifiesta en un déficit en la capacidad de una persona para dirigir el comportamiento, o en la capacidad o el deseo de un sujeto de repetir un comportamiento.
En realizaciones preferidas, el trastorno de motivación disminuida se selecciona entre (i) apatía, (ii) abulia y (iii) mutismo acinético.
Como se usa en el presente documento, el término "apatía" se refiere a un estado de indiferencia, o la supresión de emociones tales como preocupación, excitación, motivación o pasión. Los niveles de apatía en un sujeto pueden medirse utilizando la Escala de Evaluación de Apatía (AES), que mide la apatía en relación con la patología relacionada con el cerebro, como se establece en RS Marín, RC Biedrzycki, S Firinciogullari: "Reliability and Validity of the Apathy Evaluation Scale", Psychiatry Research, 38:143-162, 1991.
Como se usa en el presente documento, el término 'abulia' se refiere a la falta de voluntad o iniciativa.
Tal como se usa en el presente documento, el término 'mutismo acinético' se refiere a un trastorno en donde un sujeto carece de la mayoría de las funciones motoras tales como el habla, las expresiones faciales y los gestos, pero demuestra un estado de alerta aparente.
En realizaciones particularmente preferidas de la presente invención, el trastorno de motivación disminuida es apatía y el trastorno neurocognitivo, trastorno del desarrollo neuronal o trastorno psicocognitivo se selecciona entre (i) un trastorno obsesivo-compulsivo, (ii) un trastorno depresivo, (iii) un trastorno de ansiedad, (iv) un trastorno de esquizofrenia, (v) abuso de sustancias, (vi) trastorno por déficit de atención con hiperactividad, (viii) enfermedad de Alzheimer, (ix) enfermedad de Parkinson, (x) enfermedad de Huntington, (xi) esclerosis lateral amiotrófica, (xii) un trastorno por accidente cerebrovascular, y (xiii) un trastorno por lesión cerebral. Preferiblemente, el trastorno neurocognitivo, trastorno del desarrollo neuronal o trastorno psicocognitivo se selecciona entre (i) un trastorno obsesivo-compulsivo, (ii) un trastorno depresivo, (iii) un trastorno de ansiedad y (iv) un trastorno de esquizofrenia.
Los métodos y composiciones de la presente invención son particularmente útiles para mejorar un subdominio cognitivo seleccionado entre (i) razonamiento visoconstructivo, (ii) recuerdo guiado, (iii) memoria de reconocimiento,
(iv) aprendizaje implícito, (v) aprendizaje asociativo, (vi ) atención sostenida, (vii) atención selectiva, (viii) velocidad de procesamiento, (ix) memoria de trabajo y (x) memoria sensorial.
Como se usa en el presente documento, el término "batería automatizada de pruebas neuropsicológicas de Cambridge", o "CANTAB", se refiere a un sistema de evaluación cognitiva basado en ordenador que consiste en una batería de 25 pruebas neuropsicológicas, administradas a sujetos usando un ordenador con pantalla táctil.
Como se usa en el presente documento, el término "dosis baja" del metabolito de ketamina se refiere a una dosis de
<30 mg/kg en ratones, o alternativamente puede referirse a una dosis equivalente en cualquier otra especie (p. ej., humanos) calculada mediante un modelo farmacocinético apropiado. Como se usa en el presente documento, el término "dosis alta" del metabolito de ketamina se refiere a una dosis > 30 mg/kg en ratones o, alternativamente, puede referirse a una dosis equivalente en cualquier otra especie (p. ej., humanos) calculada mediante un modelo farmacocinético apropiado.
Como se usa en el presente documento, el término "paciente" se refiere preferiblemente a un paciente humano, pero también puede referirse a un mamífero doméstico. El término no abarca los mamíferos de laboratorio.
Como se usa en el presente documento, el término "terapia de primera línea" se define como el primer ciclo de tratamiento farmacéutico administrado en respuesta a un episodio de un trastorno. El término 'episodio' se refiere a un solo suceso digno de mención en el curso de una serie más larga de eventos, tal como un período crítico de varios durante un trastorno prolongado.
Como se usa en el presente documento, el término "ketamina" se refiere a 2-(2-clorofenil)-2-(metilamino)-ciclohexanona. Como se usa en el presente documento, el término '2R,6R-hidroxinorketamina' se refiere a 2R,6R-2-(2-clorofenil)-2-(amino)-6-hidroxiciclohexanona.
La presente invención proporciona una forma de dosificación oral sólida que comprende un ingrediente activo seleccionado entre 2R,6R-hidroxinorketamina y 2S,6S-hidroxinorketamina, como una sal de bajo peso molecular de los mismos como se define en las reivindicaciones, en donde la forma de dosificación comprende al menos 20% en peso del ingrediente activo.
Los datos divulgados en el presente documento sugieren que se observa una mejora neurocognitiva por 2R,6R-hidroxinorketamina en dosis de aproximadamente un orden de magnitud más altas que las dosis que se ha informado que provocan una respuesta antidepresiva. Tales dosis altas presentan desafíos cuando se formulan como dosis sólidas unitarias, ya que las formas de dosificación sólidas grandes pueden ser difíciles de administrar a un paciente, con reducciones concomitantes en el cumplimiento del paciente.
Una ventaja inesperada de las formas sólidas de dosificación oral de la presente invención es la alta biodisponibilidad oral en humanos. La propiedad de alta biodisponibilidad y su compatibilidad con formas de dosificación orales sólidas de alta carga de fármaco como se describe en el presente documento hace posible formular metabolitos de ketamina de la presente invención como formas de dosificación orales sólidas tales como cápsulas o comprimidos que tienen dimensiones espaciales que se pueden tomar cómodamente por vía oral por un paciente. En particular, las formas sólidas de dosificación oral de la presente invención pueden administrar una dosis suficientemente alta del metabolito de ketamina para mejorar los dominios cognitivos sin causar molestias al paciente.
En realizaciones preferidas, el ingrediente activo es 2R,6R-hidroxinorketamina.
En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida de la invención comprende de 10 mg a 400 mg del ingrediente activo. En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida comprende de 10 mg a 200 mg d ingrediente activo. En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida comprende de 10 mg a 150 mg d ingrediente activo. En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida comprende de 10 mg a 100 mg d ingrediente activo. En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida comprende de 10 mg a 50 mg del ingrediente activo. En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida comprende de 10 mg a 20 mg del ingrediente activo.
En realizaciones de la invención, la forma de
Figure imgf000016_0001
dosificación oral sólida comprende 100 mg o más del ingre En realizaciones de la invención, la forma de
Figure imgf000016_0002
dosificación oral sólida comprende 150 mg o más del ingre En realizaciones de la invención, la forma de
Figure imgf000016_0003
dosificación oral sólida comprende 200 mg o más del ingre En realizaciones de la invención, la forma de
Figure imgf000016_0004
dosificación oral sólida comprende 250 mg o más del ingre En realizaciones de la invención, la forma de
Figure imgf000016_0005
dosificación oral sólida comprende 300 mg o más del ingre En realizaciones de la invención, la forma de
Figure imgf000016_0006
dosificación oral sólida comprende 350 mg o más del ingre En realizaciones de la invención, la forma de
Figure imgf000016_0007
dosificación oral sólida comprende 400 mg o más del ingre En realizaciones de la invención, la forma de
Figure imgf000016_0008
dosificación oral sólida comprende 450 mg o más del ingre En realizaciones de la invención, la forma de
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dosificación oral sólida comprende 500 mg o más del ingre
En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida de la presente invención tiene una longitud de entre 6 mm y 16 mm. En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida de la presente invención tiene una longitud no superior a 16 mm. En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida de la presente invención tiene una longitud no superior a 14,5 mm. En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida de la presente invención tiene una longitud no superior a 12 mm. En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida de la presente invención tiene una longitud no superior a 11 mm. En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida de la presente invención tiene una longitud no superior a 10 mm. En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida de la presente invención tiene una longitud no superior a 9 mm. En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida de la presente invención tiene una longitud no superior a 8 mm. En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida de la presente invención tiene una longitud no superior a
7 mm. En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida de la presente invención tiene una longitud no superior a 6 mm.
Como se usa en el presente documento, el término "longitud" aplicado a una forma de dosificación oral sólida se refiere a la distancia más larga que pasa en línea recta a través del centro desde un borde de la forma de dosificación hasta el borde opuesto. Para formas farmacéuticas esféricas, 'longitud' tiene el mismo significado que 'diámetro'.
La forma de dosificación oral sólida de la invención tiene una biodisponibilidad oral en humanos del 60% o más.
Preferiblemente, la dosificación oral sólida del metabolito de ketamina tiene una biodisponibilidad oral en humanos del
70% o más. Preferiblemente, la forma de dosificación oral sólida del metabolito de ketamina tiene una biodisponibilidad oral del 80% o más.
En el presente documento se proporcionan ejemplos de contraiones aniónicos, incluidos los que caen dentro del alcance de las reivindicaciones.
En realizaciones preferidas de la forma de dosificación oral sólida de la presente invención, la sal de bajo peso molecular de 2R,6R-hidroxinorketamina o 2S,6S-hidroxinorketamina comprende hasta dos equivalentes estequiométricos de un contraión aniónico que tiene un peso molecular de 240 daltons o menos. En realizaciones preferidas, el contraión aniónico se selecciona entre acetato, angelato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro, carbonato, cloruro, citrato, decanoato, edisilato, esilato, fumarato, gentisato, glutarato, glutamato, gluconato, glucuronato, glicolato, hexanoato, hipurato, yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, sulfato de metilo, mucato, naftoato, napsilato, nitrato, octanoato, oxalato, fosfato, piroglutamato, succinato, sulfato, tartrato, tiglato, tosilato y trifluoroacetato.
En realizaciones preferidas de la forma de dosificación oral sólida de la presente invención, la sal de bajo peso molecular de 2R,6R-hidroxinorketamina o 2S,6S-hidroxinorketamina comprende hasta dos equivalentes estequiométricos de un contraión aniónico que tiene un peso molecular de 160 daltons o menos. En realizaciones preferidas, el contraión aniónico se selecciona entre acetato, angelato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro, carbonato, cloruro, esilato, fumarato, gentisato, glutarato, glutamato, glicolato, hexanoato, yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, sulfato de metilo, nitrato, octanoato, oxalato, fosfato, piroglutamato, succinato, sulfato, tartrato, tiglato y trifluoroacetato.
En realizaciones preferidas de la forma de dosificación oral sólida de la presente invención, la sal de bajo peso molecular de 2R,6R-hidroxinorketamina o 2S,6S-hidroxinorketamina comprende hasta dos equivalentes estequiométricos de un contraión aniónico que tiene un peso molecular de 120 daltons o menos. En realizaciones preferidas, el contraión aniónico se selecciona entre acetato, angelato, bromuro, carbonato, cloruro, esilato, fumarato, glicolato, hexanoato, lactato, maleato, mesilato, bromuro de etilo, sulfato de metilo, nitrato, oxalato, fosfato, succinato, sulfato, tiglato y trifluoroacetato.
En realizaciones preferidas de la forma de dosificación oral sólida de la presente invención, la sal de bajo peso molecular de 2R,6R-hidroxinorketamina o 2S,6S-hidroxinorketamina comprende hasta dos equivalentes estequiométricos de un contraión aniónico que tiene un peso molecular de 80 daltons o menos. En realizaciones preferidas, el contraión aniónico se selecciona entre acetato, bicarbonato, bromuro, carbonato, cloruro, glicolato y nitrato.
En realizaciones preferidas de la forma de dosificación oral sólida de la presente invención, la sal de bajo peso molecular de 2R,6R-hidroxinorketamina o 2S,6S-hidroxinorketamina comprende hasta dos equivalentes estequiométricos de un contraión aniónico que tiene un peso molecular de 40 daltons o menos. En realizaciones preferidas, el contraión aniónico es cloruro.
En realizaciones preferidas de la presente invención, la sal de bajo peso molecular comprende aproximadamente un equivalente estequiométrico del contraión aniónico.
En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida comprende al menos el 25% en peso del ingrediente activo. En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida comprende al menos el 40% en peso del ingrediente activo. En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida comprende al menos el 50% en peso del ingrediente activo. En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida comprende al menos el 60% en peso del ingrediente activo. En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida comprende al menos el 70% en peso del ingrediente activo. En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida comprende al menos el 80% en peso del ingrediente activo. En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida comprende al menos el 90 % en peso del ingrediente activo.
En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida es un comprimido que comprende hasta 500 mg del ingrediente activo, al menos el 40 % en peso del ingrediente activo y una longitud no superior a 12 mm. Preferiblemente, el comprimido comprende una mezcla de uno o más diluyentes en donde el primer diluyente se selecciona entre almidón y celulosa microcristalina o una combinación de los mismos, y uno o más diluyentes adicionales opcionales se seleccionan de lactosa anhidra, D-manitol, fosfato dicálcico, carbonato de calcio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, glucosa, sorbitol, sacarosa, sulfato de calcio, almidón, dextratos, caolinita, maltodextrina y lactitol.
En realizaciones preferidas de la invención, la forma de su sal de bajo peso molecular es una forma cristalina.
En realizaciones preferidas de la invención, la dosis oral sólida es una cápsula. En realizaciones preferidas alternativas, la forma de dosificación oral sólida es un comprimido. En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida es una cápsula que comprende una cubierta de cápsula que comprende un constituyente seleccionado entre gelatina e hidroxipropilmetilcelulosa.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación oral sólida de la invención comprende una forma cristalina de una sal de bajo peso molecular de 2R,6R-hidroxinorketamina o 2S,6S-hidroxinorketamina que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos expresados en grados 2 theta en las posiciones 19.2, 26.4 y 31.5.
En realizaciones preferidas, la sal cristalina de bajo peso molecular de 2R,6R-hidroxinorketamina o 2S, 6S-hidroxinorketamina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende además picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones 14.1, 16.9, 23.5, 24.0 y 29.9.
En realizaciones, la sal de bajo peso molecular se selecciona entre L-tartrato de 2R,6R-hidroxinorketamina y D-tartrato de 2S,6S-hidroxinorketamina y muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones 22.7, 25.7 y 28.7.
En realizaciones, la sal de bajo peso molecular se selecciona entre L-tartrato de 2R,6R-hidroxinorketamina y D-tartrato de 2S,6S-hidroxinorketamina y muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende además picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones 6.5 y 12.8.
En realizaciones, la sal de bajo peso molecular se selecciona entre L-tartrato de 2R,6R-hidroxinorketamina y D-tartrato de 2S,6S-hidroxinorketamina y muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende además picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones 10.2, 17.2, 20.3, 21.2, 21.9 y 30.5, y donde la sal de bajo peso molecular es anhidra. En realizaciones, el L-tartrato de 2R,6R-hidroxinorketamina o D-tartrato de 2S,6S-hidroxinorketamina anhidros tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende además picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones 11.4, 13.8, 16.2, 26.5, 26.7, 29.5, 31.3 y 32.6.
En realizaciones, la sal de bajo peso molecular se selecciona entre L-tartrato de 2R,6R-hidroxinorketamina y D-tartrato de 2S,6S-hidroxinorketamina y muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende además picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones 8.8, 17.6, 23.7, 25.5, 25.6, 28.4 y 30.9, y donde la sal de bajo peso molecular está hidratada. En realizaciones, el L-tartrato de 2R,6R-hidroxinorketamina o D-tartrato de 2S,6S-hidroxinorketamina anhidro tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende además picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones 13.7, 15.0, 18.6, 19.8, 21.4, 23.2, 29.2, 32.2 y 34.5.
En realizaciones, la sal de bajo peso molecular se selecciona entre difumarato de 2R,6R-hidroxinorketamina y difumarato de 2S,6S-hidroxinorketamina y muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones 11.7, 12.4, 22.5 y 22.8.
En realizaciones, la sal de bajo peso molecular se selecciona entre difumarato de 2R,6R-hidroxinorketamina y difumarato de 2S,6S-hidroxinorketamina y muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende además picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones 14.7, 16.5, 18.8, 26.8 y 29.4.
En realizaciones, la sal de bajo peso molecular se selecciona entre difumarato de 2R,6R-hidroxinorketamina y difumarato de 2S,6S-hidroxinorketamina y muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende además picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones 10.2, 21.4, 23.2, 25.7 y 29.7.
En realizaciones, la sal de bajo peso molecular se selecciona entre difumarato de 2R,6R-hidroxinorketamina y difumarato de 2S,6S-hidroxinorketamina y muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende además picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones 18.3, 20.4, 31.0 y 33.0.
En realizaciones, la sal de bajo peso molecular se selecciona entre L-malato de 2R,6R-hidroxinorketamina y D-malato de 2S,6S-hidroxinorketamina y muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico característico expresado en grados 2-theta en la posición 23.1.
En realizaciones, la sal de bajo peso molecular se selecciona entre L-piroglutamato de 2S,6S-hidroxinorketamina D-piroglutamato de 2R,6R-hidroxinorketamina y muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos expresados en grados 2-theta en la posición 14.3.
En realizaciones, la sal de bajo peso molecular se selecciona entre L-piroglutamato de 2R,6R-hidroxinorketamina y D-piroglutamato de 2S,6S-hidroxinorketamina y muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende además picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones 19.9 y 23.8.
En realizaciones, la sal de bajo peso molecular se selecciona entre L-piroglutamato de 2R,6R-hidroxinorketamina y D-piroglutamato de 2S,6S-hidroxinorketamina y muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende además picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones 12,0, 13.6, 15.2, 20.8, 26.2 y 28.9.
En realizaciones, la sal de bajo peso molecular se selecciona entre L-piroglutamato de 2R,6R-hidroxinorketamina y D-piroglutamato de 2S,6S-hidroxinorketamina y muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende además picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones 12.8, 17.6, 18.1 y 25.5.
En realizaciones, la sal de bajo peso molecular se selecciona entre L-piroglutamato der 2R,6R-hidroxinorketamina y D-piroglutamato de 2S,6S-hidroxinorketamina y muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende además picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones 13.8, 14.1, 17.8, 20.3, 21.0, 21.8, 22.7, 24.6, 25.0, 25.3, 27.3, 28.5, 28.7, 30.6, 32.3, 32.7, 33.3, 33.9 y 34.1.
En realizaciones, la sal de bajo peso molecular se selecciona entre L-piroglutamato de 2R,6R-hidroxinorketamina y D-piroglutamato de 2S,6S-hidroxinorketamina y muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende además picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones 9.0, 16.6, 21.4, 22.4, 23.1, 25.7, 26.5, 27.8, 28.2, 29.3, 30.1, 31.1, 31.5, 33.1, 33.7 y 34.6.
Como referencia, la forma cristalina de 2R,6R-hidroxinorketamina o 2S,6S-hidroxinorketamina en forma de base libre se puede obtener por cristalización o precipitación a partir de acetonitrilo.
Como referencia, la forma cristalina de base libre muestra un pico característico de XRPD, expresado en grados 2-theta, en 26,6.
Como referencia, la forma de base libre cristalina muestra uno o más picos característicos de XRPD, expresados en grados 2-theta, seleccionados entre 22.9, 26.6 y 28.4.
Como referencia, la forma de base libre cristalina muestra dos o más picos característicos de XRPD, expresados en grados 2-theta, seleccionados entre 22.9, 26.6, 28.4 y 32.6.
Como referencia, la forma de base libre cristalina muestra tres o más picos característicos de XRPD, expresados en grados 2-theta, seleccionados entre 22.9, 26.6, 27.3, 28.4 y 32.6.
Como referencia, la forma de base libre cristalina muestra cuatro o más picos característicos de XRPD, expresados en grados 2-theta, seleccionados entre 22.9, 26.6, 27.3, 28.4 y 32.6.
Como referencia, la forma de base libre cristalina muestra cinco picos característicos de XRPD, expresados en grados 2-theta, en 22.9, 26.6, 27.3, 28.4 y 32.6.
En realizaciones, la sal de adición de ácido se selecciona entre L-tartrato de 2R,6R-hidroxinorketamina anhidro y D-tartrato de 2S,6S-hidroxinorketamina anhidro y muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones definidas en la Tabla 1:
Tabla 1
Pico Grados 2-theta Pico <3rados 2-theta Pico Grados 2-theta
1 6.5 11 20.8 21 28.7
2 10.2 12 21.2 22 29.5
3 11.4 13 21,9 23 30.5
4 12.8 14 22.7 24 31.3
5 13.8 15 24.4 25 32.6
6 15.5 16 25.1 26 34.7
7 16.2 17 25.7
8 17.2 18 26.5
9 19.2 19 26.7
10 20.3 20 28.2
En realizaciones, la sal de adición de ácido se selecciona entre L-tartrato de 2R,6R-hidroxinorketamina hidratado y D-tartrato de 2S,6S-hidroxinorketamina hidratado y muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones definidas en la Tabla 2:
Tabla 2
Pico Grados 2-theta Pico Grados 2-theta Pico Grados 2-theta Pico Grados 2-theta
1 6.5 11 19.6 21 25.7 31 33.4
2 8.8 12 19.8 22 26.4 32 34.1
3 12.8 13 21.4 23 28.4 33 34.5
4 13.7 14 22.7 24 28.7
5 14.1 15 23.2 25 29.2
6 15.0 16 23.5 26 29.8
7 16.8 17 23.6 27 30.2
8 17.6 18 23.7 28 30.9
9 18.6 19 25,5 29 31.6
10 19.2 20 25.6 30 32.2
En realizaciones, la sal de adición de ácido se selecciona entre difumarato de 2R,6R-hidroxinorketamina y difumarato de 2S,6S-hidroxinorketamina y muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones definidas en la Tabla 3:
Figure imgf000020_0001
En realizaciones, la sal de adición de ácido se selecciona entre L-piroglutamato de 2R,6R-hidroxinorketamina y D-piroglutamato de 2S,6S-hidroxinorketamina y muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos expresados en grados 2-theta en las posiciones definidas en la Tabla 4:
Tabla 4
Pico Grados Pico Grados Pico Grados Pico Grados Pico Grados
2-theta 2-theta 2-theta 2-theta 2-theta
1 9.0 11 17.8 21 23.1 31 27.8 41 32.3
2 12.0 12 18.1 22 23.8 32 28.2 42 32.7
3 12.8 13 19.9 23 24.6 33 28.5 43 33.1
4 13.6 14 20.3 24 25.0 34 28.7 44 33.3
5 13.8 15 20.8 25 25.3 35 28.9 45 33.7
6 14.1 16 21.0 26 25.5 36 29.3 46 33.9
7 14.3 17 21.4 27 25.7 37 30.1 47 34.1
8 15.2 18 21.8 28 26.2 38 30.6 48 34.6
9 16.6 19 22.4 29 26.5 39 31.1
10 17.6 20 22.7 30 27.3 40 31.5
En realizaciones preferidas, la forma cristalina se obtiene por precipitación o cristalización en un disolvente orgánico seleccionado entre acetonitrilo, acetato de isopropilo, t-butil metil éter, acetato de etilo y diisopropil éter.
Las realizaciones preferidas de la forma de dosificación oral sólida comprenden una forma cristalina como se definió anteriormente. Las realizaciones de la forma de dosificación oral sólida de la presente invención consisten esencialmente en una forma cristalina como se definió anteriormente. Las realizaciones de la forma de dosificación oral sólida de la presente invención consisten en una forma cristalina como se definió anteriormente.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación oral sólida de la invención comprende un metabolito de ketamina seleccionado entre 2R,6R-hidroxinorketamina y 2S,6S-hidroxinorketamina como una sal sólida de bajo peso molecular de los mismos como se define en las reivindicaciones, para administración conjunta con un modulador de serotonina. Como se usa en el presente documento, el término "modulador de serotonina" se define como cualquier compuesto que afecta al neurotransmisor serotonina (sistema serotoninérgico). Los moduladores de serotonina incluyen estimuladores de serotonina (p. ej., vortioxetina), agonistas de serotonina, en particular, agonistas de 5HT2A, antagonistas de serotonina e inhibidores de la recaptación (SARI; p. ej., etoperidona, lorpiprazol, lubazodona, mepiprazol, nefazodona y trazodona), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI; p. ej. citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, dapoxetina), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRI; p. ej., venlafaxina, milnacipran, duloxetina, levomilnacipran, desvenlafaxina, sibutramina) y antidepresivos noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos (NaSSA; p. ej., aptazapina, esmirtazapina, mianserina, mirtazapina, setiptilina).
Tal como se usa en el presente documento, el término "coadministración" se define como la administración de una formulación que contiene tanto la forma de dosificación de la presente invención como el modulador de serotonina, o la administración simultánea, esencialmente simultánea, secuencial o separada dentro de un período de dosificación dado de formulaciones separadas que contienen la forma de dosificación oral sólida de la presente invención y el modulador de serotonina, respectivamente.
Un problema común a todas las terapias combinadas es el riesgo de interacciones farmacológica (DDI) que pueden dar lugar a efectos secundarios no deseados que no están presentes en uno u otro miembro de la combinación. Específicamente, el potencial de DDI adversas aumenta si un miembro de la combinación afecta la relación de metabolismo de otro miembro de la combinación. Además, cuando se combina con un modulador de serotonina, un fármaco que interfiere con el sistema serotoninérgico puede provocar DDI adversas. Se ha descubierto que los metabolitos de ketamina de acuerdo con la presente invención no afectan adversamente la relación de metabolismo de los moduladores de serotonina, ni interfieren con el sistema serotoninérgico, y las combinaciones de compuestos de la presente invención con moduladores de serotonina exhiben DDI adversas limitadas.
También se proporcionan formas de dosificación orales sólidas de acuerdo con la presente invención, en las que la forma de dosificación oral sólida se utiliza en combinación con un modulador de la serotonina. El modulador de serotonina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina. Los moduladores de serotonina preferidos se seleccionan entre vortioxetina, etoperidona, lorpiprazol, lubazodona, mepiprazol, nefazodona, trazodona, citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, dapoxetina, venlafaxina, milnacipran, duloxetina, levomilnacipran, desvenlafaxina, sibutramina, aptazapina, mianserina, mirtazapina y setiptilina. Los moduladores de serotonina particularmente preferidos se seleccionan de citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, vortioxetina y dapoxetina.
Una clase preferida de moduladores de serotonina son los SSRI. Los SSRI preferidos son citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y dapoxetina. Los SSRI más preferidos son citalopram o escitalopram.
También se proporciona una combinación de un SSRI y la forma de dosificación oral sólida como se divulga en el presente documento para uso en el tratamiento de un trastorno depresivo en un paciente.
Las dosis unitarias adecuadas de los moduladores de serotonina para usar en la forma de dosificación oral sólida de la presente invención incluyen las dosis unitarias para estos compuestos como se divulga en Martindale: The Complete Drug Reference (Londres, The Pharmaceutical Press, edición 38) y en la Farmacopea de Estados Unidos y el Formulario Nacional, edición 2016.
Las dosis unitarias adecuadas para citalopram incluyen 10 mg, 20 mg y 40 mg. Las dosis unitarias adecuadas para el escitalopram incluyen 5 mg, 10 mg y 20 mg. Las dosis unitarias adecuadas para la fluoxetina incluyen 20 mg y 60 mg. Las dosis unitarias adecuadas para la fluvoxamina incluyen 50 mg y 100 mg. Las dosis unitarias adecuadas para la paroxetina incluyen 10 mg, 20 mg y 30 mg. Las dosis unitarias adecuadas para la sertralina incluyen 50 mg y 100 mg. Las dosis unitarias adecuadas para la dapoxetina incluyen 30 mg y 60 mg.
También se proporcionan formas sólidas de dosificación oral de acuerdo con la invención, para usar en el tratamiento de un paciente que ha experimentado uno o más episodios maníacos o episodios hipomaníacos y/o está sufriendo o está en riesgo de sufrir uno o más episodios maníacos o episodios hipomaníacos.
En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida de la presente invención es para uso en el tratamiento de un trastorno en un paciente en donde dicho trastorno se selecciona entre un trastorno psiquiátrico y un trastorno del dolor. En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida de la presente invención es para uso en el tratamiento de un trastorno en un paciente en donde dicho trastorno se selecciona entre un trastorno depresivo y un trastorno de dolor. En realizaciones preferidas, dicho paciente sufre una condición seleccionada entre depresión mayor, trastorno bipolar tipo I, trastorno bipolar tipo II, depresión bipolar, depresión posparto, depresión relacionada con demencia, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno obsesivo-compulsivo (OCD) con depresión comórbida y trastorno de estrés postraumático (PTSD) con depresión comórbida, tics con depresión comórbida y ansiedad social con depresión comórbida.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida de la presente invención es para uso en el tratamiento de un trastorno en un paciente humano en donde dicho trastorno se selecciona entre un trastorno psiquiátrico y un trastorno neurológico.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida de la presente invención es para uso en el tratamiento de un trastorno en un paciente humano en donde dicho trastorno se selecciona entre un trastorno depresivo y un trastorno de dolor.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida de la presente invención es para uso en el tratamiento de un paciente que padece uno o más de un trastorno neurocognitivo, un trastorno del desarrollo neuronal y un trastorno psicocognitivo.
En realizaciones preferidas, el trastorno neurocognitivo se selecciona entre (i) delirio, (ii) enfermedad de Alzheimer, (iii) pseudodemencia, (iv) trastorno neurocognitivo frontotemporal, (v) demencia con cuerpos de Lewy, (vi) trastorno neurocognitivo vascular, (vii) demencia multiinfarto, (viii) una tauopatía, (ix) enfermedad de Parkinson, (x) enfermedad de Huntington, (xi) encefalopatía espongiforme transmisible, (xii) esclerosis lateral amiotrófica, (xiii) lesión cerebral traumática, (xiv) síndrome de posconmoción cerebral (xv) amnesia, (xvi) trastorno neurocognitivo inducido por sustancias, (xvii) trastorno neurocognitivo inducido por alcohol, (xviii) trastorno por accidente cerebrovascular, (xix) hipersomnia y (xx) perseverancia clónica.
En realizaciones preferidas, el trastorno del desarrollo neuronal se selecciona entre (i) discapacidad intelectual, (ii) discapacidad de aprendizaje, (iii) dislexia, (iv) discalculia, (v) dispraxia, (vi) disgrafía, (vii) trastorno del espectro autista, (viii) trastorno de movimientos estereotípicos, (ix) trastorno de tics, (x) parálisis cerebral (xi) síndrome de X frágil, (xii) síndrome de Down, (xiii) trastorno por déficit de atención, (xiv) síndrome hipogonadal hipogonadotrópico (xv) intoxicación neurotóxico, (xvi) trastorno del espectro alcohólico fetal, (xvii) enfermedad de Minamata y (xviii) síndrome de Rett.
En realizaciones preferidas, el trastorno psicocognitivo se selecciona entre (i) un trastorno obsesivo compulsivo, (ii) un trastorno depresivo, (iii) un trastorno de esquizofrenia, (iv) un trastorno esquizotípico, (v) un trastorno de ansiedad, (vi) abuso de sustancias, y (vii) un trastorno de abulia.
En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida de la presente invención es para uso en el tratamiento de un trastorno de motivación disminuida en un paciente. En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida de la presente invención es para uso en el tratamiento de un trastorno de motivación disminuida en un paciente que padece un trastorno comórbido seleccionado entre un trastorno neurocognitivo, un trastorno del desarrollo neuronal y un trastorno psicocognitivo.
En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral sólida de la presente invención se usa para aumentar la flexibilidad cognitiva o la inhibición cognitiva en un paciente que padece un trastorno seleccionado entre un trastorno psiquiátrico y un trastorno neurológico.
En realizaciones preferidas, el trastorno psiquiátrico o trastorno neurológico se selecciona entre (i) un trastorno obsesivo-compulsivo, (ii) un trastorno del espectro autista, (iii) síndrome de X frágil, (iv) síndrome de Rett, (v) un trastorno centrado en el cuerpo, (vi) un trastorno dismórfico corporal, (vii) un trastorno de acumulación, (viii) un trastorno de tics, (ix) un trastorno de tartamudez, (x) un trastorno alimentario, (xi) un trastorno depresivo, (xii) un trastorno de ansiedad, y (xiii) un trastorno de esquizofrenia, (xiv) abuso de sustancias, (xv) trastorno por déficit de atención con hiperactividad y (xvi) un trastorno de dolor.
En realizaciones preferidas de la presente invención, el aumento de la flexibilidad cognitiva o la inhibición cognitiva comprende, o se manifiesta total o parcialmente, en la reducción de la perseverancia.
La presente invención proporciona además formas sólidas de dosificación oral de la invención para su uso como terapia de primera línea.
En una realización preferida, la forma de dosificación oral sólida es para usar en un paciente que ha fallado en lograr un control adecuado de los síntomas de depresión usando solo psicoterapia.
En otra realización preferida, la forma de dosificación oral sólida es para uso en un paciente que no ha sido tratado previamente con un agente antidepresivo.
La presente invención proporciona una forma de dosificación oral sólida que comprende un metabolito de ketamina seleccionado entre 2R,6R-hidroxinorketamina o 2S,6S-hidroxinorketamina como una sal sólida de bajo peso molecular de la misma, en donde la forma de dosificación comprende al menos el 20 % en peso del principio activo, donde la forma de dosificación oral sólida suministra el ingrediente activo con una biodisponibilidad oral en humanos del 60 % o más, y en donde la sal de bajo peso molecular se puede obtener por reacción del metabolito de la ketamina con un ácido orgánico que tiene la Fórmula I o II
Figure imgf000023_0001
en donde n = 0 -3 ,
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre -H, -OH y -COOH, y en donde cuando n = 2 o 3, dos grupos adyacentes R 2 pueden representar juntos un enlace C=C, y en donde
R3 es -H, -OH, =O o -COOH.
Se ha descubierto que la 2R,6R-hidroxinorketamina y la 2S,6S-hidroxinorketamina forman fácilmente sales cristalinas con ácidos orgánicos como se divulga en el presente documento. Además, los ácidos orgánicos que se usan en la presente invención pueden ser quirales, lo que permite que la formación de una sal farmacéuticamente aceptable se lleve a cabo simultáneamente con la resolución quiral del ingrediente activo.
En realizaciones de la presente invención, la sal de bajo peso molecular se puede obtener con un ácido orgánico quiral que tiene la Fórmula III, IV o V:
Figure imgf000023_0002
en donde n = 0 - 3,
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre -H, -OH y -COOH, en donde al menos un par de R1 y R2 son diferentes, y en donde cuando n = 2 o 3, dos grupos R 2 adyacentes pueden representar juntos un enlace C=C, y en donde
R3 es -H, -OH, =O o -COOH.
En realizaciones de la invención, la sal de bajo peso molecular se puede obtener con un ácido orgánico de Fórmula I, en donde n = 1 o 2, y en donde cada R1 es H, uno o ambos R2 es -OH y cualquier R2 restante es -H.
En realizaciones de la invención, la sal de bajo peso molecular se puede obtener con un ácido orgánico de Fórmula I, en donde n = 2 o 3, y en donde cada R1 es H, dos grupos R2 adyacentes se toman juntos para representar un enlace C=C, y cualquier R2 restante es -H.
En realizaciones de la invención, la sal de bajo peso molecular se puede obtener con un ácido orgánico de Fórmula I, en donde n = 2, y en donde cada R1 es -H y ambos grupos R2 se toman juntos para representar un enlace C=C.
En realizaciones de la invención, la sal de bajo peso molecular se puede obtener por reacción con un ácido orgánico de Fórmula II, en donde n = 1 o 2, y en donde R3 es =O.
En realizaciones preferidas de la presente invención, la sal de bajo peso molecular se selecciona entre ácido aspártico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido glutámico, ácido hipúrico, ácido málico, ácido maleico, ácido múcico, ácido oxálico, ácido piroglutámico, ácido succínico y ácido tartárico.
En realizaciones preferidas de la presente invención, la sal de bajo peso molecular se selecciona entre ácido cítrico, ácido L-tartárico, ácido D-tartárico, ácido L-málico, ácido D-málico, ácido fumárico, ácido D-piroglutámico y ácido L-piroglutámico.
En realizaciones preferidas, el ácido orgánico es homoquiral.
En realizaciones preferidas de la presente invención, la sal de bajo peso molecular se selecciona entre L-tartrato de 2R,6R-hidroxinorketamina, D-tartrato de 2S,6S-hidroxinorketamina, difumarato de 2R,6R-hidroxinorketamina, difumarato de 2S,6S-hidroxinorketamina, D-piroglutamato de 2R,6R-hidroxinorketamina, D-piroglutamato de 2S,6S-hidroxinorketamina, L-piroglutamato de 2R,6R-hidroxinorketamina, L-piroglutamato de 2S,6S-hidroxinorketamina, L-malato de 2R,6R-hidroxinorketamina y D-malato de 2S,6S-hidroxinorketamina.
En realizaciones preferidas de la presente invención, la sal de bajo peso molecular está en forma sustancialmente cristalina.
En realizaciones preferidas de la presente invención, la forma de dosificación oral sólida se selecciona entre un comprimido y una cápsula.
En realizaciones de la presente invención, la forma de dosificación oral sólida comprende una mezcla de uno o más diluyentes. Preferiblemente, la mezcla de diluyentes comprende uno o más, y preferiblemente dos o más, diluyentes seleccionados entre lactosa anhidra, D-manitol, fosfato dicálcico, carbonato de calcio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, glucosa, sorbitol, sacarosa, sulfato de calcio, almidón, dextratos, caolinita, maltodextrina y lactitol. Los diluyentes más preferidos se seleccionan de celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, caolinita, almidón y carbonato cálcico.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida es un comprimido y comprende una mezcla diluyente que comprende celulosa microcristalina. En realizaciones adicionales, la mezcla de diluyentes comprende dos o más diluyentes en los que un diluyente se selecciona entre celulosa microcristalina y almidón, y en los que un diluyente adicional es un diluyente inorgánico.
En realizaciones de la invención, la mezcla de diluyentes comprende fosfato dicálcico y celulosa microcristalina.
Las realizaciones preferidas de la invención son aquellas en las que la forma de dosificación oral sólida es una cápsula en donde la cubierta de la cápsula comprende un constituyente seleccionado entre gelatina e hidroxipropilmetilcelulosa.
En realizaciones preferidas, la forma de dosificación es un comprimido y la combinación de uno o más diluyentes comprende celulosa microcristalina. En realizaciones preferidas, la forma de dosificación es una cápsula y la cubierta de la cápsula comprende un constituyente seleccionado entre gelatina e hidroxipropilmetilcelulosa.
En realizaciones alternativas, la forma de dosificación oral sólida de la presente invención no comprende un diluyente.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida de la presente invención comprende al menos un desintegrante, preferiblemente seleccionado entre polivinilpirrolidinona entrecruzada, ácido algínico, alginato de sodio y goma guar.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida de la presente invención comprende al menos un deslizante, preferiblemente seleccionado entre dióxido de silicio coloidal, sílice, sílice coloidal, p. ej., sílice coloidal anhidra, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón y talco.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida de la presente invención comprende al menos un lubricante, preferiblemente seleccionado entre estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de aluminio y PEG 4000 - 8000.
De acuerdo con la presente invención, la cantidad de diluyente puede variar dentro de un intervalo de aproximadamente 1 a 40%, preferiblemente de 1 a 30%, preferiblemente de 1 a 25% en peso basado en el peso total de la forma sólida de dosificación oral.
La cantidad de desintegrante puede variar dentro de un intervalo de 5 a 40%, preferiblemente de 10 a 35% en peso basado en el peso total de la forma sólida de dosificación oral.
La cantidad de deslizante puede variar dentro de intervalos de 0.1 a 10 %, preferiblemente de 0.1 a 5 %, preferiblemente de 0.5 a 3 %, preferiblemente de 2 a 4 % en peso basado en el peso total de la forma sólida de dosificación oral.
La cantidad de lubricante puede variar dentro de un intervalo de 0.1 a 5%, p. ej., de 0.5 a 2% en peso basado en el peso total de la forma sólida de dosificación oral.
En la presente invención, uno o más excipientes pueden desempeñar más de una función, p. ej., como desintegrante, aglutinante, deslizante y/o lubricante.
En una realización de la invención, la forma de dosificación oral sólida comprende los siguientes excipientes, uno o más diluyentes en una cantidad total de aproximadamente 1 % a 25 % en peso con respecto al peso total del comprimido, uno o más desintegrantes en una cantidad total de aproximadamente 10% a 35% en peso con base en el peso total del comprimido, uno o más deslizantes en una cantidad total de aproximadamente 0.5% a 3% en peso con base en el peso total del comprimido, y/o uno o más más lubricantes en una cantidad total de aproximadamente 0.5% a 2% en peso con base en el peso total del comprimido.
En realizaciones de la invención en las que la forma de dosificación oral sólida es un comprimido, el proceso para la preparación de los comprimidos puede comprender las etapas de formar una fase interna, mezclarla con una fase exterior, comprimir la mezcla obtenida y, opcionalmente, recubrir el comprimido.
La fase interna comprende un ingrediente activo seleccionado entre 2R,6R-hidroxinorketamina y 2S,6S-hidroxinorketamina. Preferiblemente, la fase interna comprende el ingrediente activo y uno o más excipientes, más preferiblemente uno o más diluyentes. Preferiblemente, la cantidad de uno o más diluyentes en la fase interna oscila entre aproximadamente 1 y 30 %, preferiblemente entre 1 y 20 %, preferiblemente entre 1 y 15 %. El diluyente de la fase interna de acuerdo con la invención se selecciona preferiblemente entre almidón, celulosa microcristalina y fosfato dicálcico, y preferiblemente celulosa microcristalina. La cantidad de celulosa microcristalina en la fase interna puede variar de aproximadamente 10 a 29 %, preferiblemente de 12 a 14 % en peso con base en el peso total del comprimido. La cantidad de hidroxipropilmetilcelulosa en la fase interna puede variar de 1 a 5 %, preferiblemente de 1 a 2 % en peso con base en el peso total del comprimido. La fase interna se mezcla con agua y la mezcla se procesa para granulación, p. ej., usando un granulador húmedo de alto cizallamiento para formar los granulados húmedos. A continuación, los granulados húmedos pueden secarse, p. ej., utilizando un secador de lecho fluido.
La fase exterior consiste en una mezcla de la fase interior con uno o más excipientes. La fase interna y uno o más excipientes de la fase exterior se mezclan entre sí. Preferiblemente, se añaden uno o más aglutinantes. Lo más preferiblemente se añade celulosa microcristalina. Incluso más preferiblemente, la celulosa microcristalina se añade en el intervalo de 1 a 10 % en peso con base en el peso total de la forma sólida de dosificación oral. En una realización preferida de la invención, en la fase exterior, la cantidad de celulosa microcristalina es de alrededor del 5 % en peso con respecto al peso total de la forma sólida de dosificación oral. La fase exterior de acuerdo con la invención también puede contener uno o más desintegrantes, preferiblemente polivinilpirrolidona reticulada. En una realización, la cantidad de desintegrante en la fase exterior oscila entre aproximadamente el 10 y el 30 %, preferiblemente entre el 12 y el 25 %, más preferiblemente aproximadamente el 15 %.
En realizaciones de la invención, se incorporan uno o más deslizantes en la fase exterior.
En realizaciones de la invención, se incorporan uno o más lubricantes en la fase exterior.
En realizaciones de la invención, la forma de dosificación oral sólida es un comprimido formada por compresión de la mezcla de las fases interna y externa con una prensa para comprimidos.
En realizaciones específicas de la invención, la forma de dosificación oral sólida que comprende 20 % o más en peso de un ingrediente activo seleccionado entre 2R,6R-hidroxinorketamina y 2S,6S-hidroxinorketamina se puede obtener mediante un proceso que comprende las etapas de:
(i) mezclar un ingrediente activo con celulosa microcristalina en un mezclador de alto cizallamiento;
(ii) añadir agua, someter la mezcla a humectación y amasado en la mezcladora de alto cizallamiento, tamizar utilizando un molino de tamizado con un impulsor giratorio y secar, p. ej., en un secador de lecho fluidizado;
(iii) opcionalmente agregar uno o más excipientes seleccionados entre uno o más diluyentes, uno o más desintegrantes y uno o más deslizantes, y mezclar, en un mezclador de difusión;
(iv) opcionalmente agregar uno o más lubricantes, tamizar y mezclar en un mezclador de difusión.
También se proporciona un empaque que comprende una forma de dosificación oral sólida de la invención. El envase puede comprender un frasco que comprende la forma de dosificación oral sólida de la invención, en donde el frasco está equipado con una tapa de seguridad.
El empaque puede comprender un blíster que comprende la forma de dosificación oral sólida de la invención.
El blíster comprende un sello de tapa de lámina metálica. Preferiblemente, el sello de tapa de lámina metálica comprende una lámina de aluminio. Preferiblemente, el blíster comprende 7 o 14 o 21 o 28 dosis unitarias.
El frasco o uno o más envases tipo blíster pueden comprender instrucciones para la administración terapéutica. La presente invención proporciona además la forma de dosificación oral sólida de la invención para su uso en un método para tratar a un paciente que padece un trastorno seleccionado entre un trastorno neurocognitivo, un trastorno del desarrollo neuronal y un trastorno psicocognitivo, en donde dicho método comprende las etapas de
a. identificar un déficit en un dominio cognitivo de dicho paciente, en donde el dominio cognitivo se selecciona entre la función ejecutora, la función perceptiva, la capacidad de aprendizaje, la memoria y la atención, y
b. administrar a dicho paciente una forma de dosificación oral sólida de la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente invención, el paciente sufre preferiblemente de un trastorno seleccionado entre un trastorno neurocognitivo seleccionado entre (i) delirio, (ii) enfermedad de Alzheimer, (iii) pseudodemencia, (iv) trastorno neurocognitivo frontotemporal, (v) demencia con Cuerpos de Lewy, (vi) trastorno neurocognitivo vascular, (vii) demencia multiinfarto, (viii) una tauopatía, (ix) enfermedad de Parkinson, (x) enfermedad de Huntingdon, (xi) encefalopatía espongiforme transmisible, (xii) esclerosis lateral amiotrófica, (xiii) lesión cerebral traumática, (xiv) síndrome posterior a la conmoción cerebral, (xv) amnesia, (xvi) trastorno neurocognitivo inducido por sustancias, (xvii) trastorno neurocognitivo inducido por el alcohol (xviii) trastorno por accidente cerebrovascular, (xix) hipersomnia y (xx) perseverancia clónica; un trastorno del desarrollo neuronal seleccionado entre (i) discapacidad intelectual, (ii) discapacidad de aprendizaje, (iii) dislexia, (iv) discalculia, (v) dispraxia, (vi) disgrafía, (vii) trastorno del espectro autista, (viii) trastorno de movimiento estereotípico (ix) trastorno de tics, (x) parálisis cerebral (xi) síndrome de X frágil, (xii) síndrome de Down, (xiii) trastorno por déficit de atención, (xiv) síndrome hipogonadal hipogonadotrópico, (xv) intoxicación por neurotóxicos, (xvi) trastorno del espectro alcohólico fetal, (xvii) enfermedad de Minamata y (xviii) síndrome de Rett; o un trastorno psicocognitivo seleccionado entre (i) un trastorno obsesivo compulsivo, (ii) un trastorno depresivo, (iii) un trastorno de esquizofrenia, (iv) un trastorno esquizotípico, (v) un trastorno de ansiedad, (vi) abuso de sustancias y (vii) un trastorno de abulia.
En realizaciones particularmente preferidas de la presente invención, el déficit en dicho dominio cognitivo se identifica usando una evaluación cognitiva basada en ordenador. Los ejemplos de evaluaciones cognitivas basadas en ordenador que pueden usarse para identificar y controlar dichos dominios cognitivos, y para medir la mejora o el deterioro en los dominios cognitivos incluyen la batería automatizada de pruebas neuropsicológicas de Cambridge. (http://www.cambridgecognition.com/cantab).
En realizaciones preferidas de la presente invención, el método es eficaz para aumentar la motivación. En realizaciones preferidas de la invención, el método es eficaz para tratar la motivación disminuida, en particular la apatía.
Ejemplos
Ejemplo 1: Síntesis de 2R,6R-hidroxinorketamina
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Esquema 1
Etapa 1
Se trató 2-clorofenil ciclopentil cetona (200 g, 0.958 mol, Alfa Aesar, L06448) como una solución en acetato de etilo (2 L) con bromuro de cobre (II) (470 g, 2.104 mol, 2.2 equiv.) y se calentó la suspensión a reflujo durante 4 horas. Los gases se lavaron con un lavador de agua. La mezcla de reacción se dejó enfriar durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de sílice (1.2 kg) y se lavó con acetato de etilo (2 x 1.3 L). Se eliminó el solvente para dejar el producto 37 como un aceite oscuro (280 g, rendimiento cuantitativo). El producto contenía algo de acetato de etilo residual.
UPLC-LCMS (MeCN al 2 - 98 %: Bicarbonato de amonio 10 mM: columna C i8 XBridge) 97 %, TR 1.12 min.
Etapa 2
El compuesto 37 (280 g contienen aproximadamente 2% p/p de acetato de etilo, 0.958 mol) se agitó mientras se añadía amoníaco líquido (800 mL, gran exceso) durante 5 minutos. La mezcla se agitó durante 4 horas y se dejó que el amoníaco se evaporara lentamente. Se usó periódicamente un baño de cardice/acetona para reducir la velocidad de evaporación. El residuo (una masa sólida) se disolvió en THF (1.2 L) y se agitó a 40 °C durante 30 min. La suspensión se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró para eliminar los compuestos inorgánicos. El sólido se lavó con THF (200 mL) y los filtrados se evaporaron para dejar el producto 38 como un sólido marrón pálido (236 g, rendimiento cuantitativo). El producto contenía algo de THF residual.
UPLC-LCMS (MeCN al 2 - 98 %: Bicarbonato de amonio 10 mM: C18 columna XBridge) 94 %, TR 0.70 min.
Etapa 3
El compuesto 38 (236 g, contiene aproximadamente 8% p/p de THF, 0.958 mol) se disolvió en isobutanol (1.5 L) y se calentó a reflujo durante 18 horas. UPLC (método ácido corto - 2 - 95% de MeCN: ácido fórmico al 0.1 %: H2O; columna C18 CSH) mostró una conversión completa al producto - TR 0.60 min. Se eliminó el disolvente para dejar norketamina como un aceite oscuro (223 g, contiene isobutanol residual, rendimiento cuantitativo).
UPLC-LCMS (MeCN al 2 - 98 %: Bicarbonato de amonio 10 mM: columna C18 XBridge) 80 - 84 %, TR 0.69 min. Etapa 4
Una solución de norketamina (10 g, 40.2 mmol, aproximadamente 90 % de pureza) en metanol (30 mL) se trató con una solución de ácido L-(+)-tartárico (6.0 g, 40.2 mmol, 1 equiv.) en metanol (70 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el disolvente y se trituró el residuo sólido con acetona (80 mL). El sólido se filtró y luego se recristalizó a partir de acetona o isopropanol (TBC) tres veces para obtener la sal de R-Norketamina, aproximadamente un 10 % de rendimiento en acetona.
UPLC-LCMS (MeCN al 2 - 98 %: Bicarbonato de amonio 10 mM: C18 columna XBridge) 99 %, TR 0.69 min.
Etapa 5
Se suspendió tartrato de (R)-norketamina (120 mg, 0.32 mmol) en THF seco (3.2 mL, 0.1 M) con agitación bajo una atmósfera de argón; a la solución en agitación se le añadió NEt3 (179 j L, 1.28 mmol, 4 equiv.) como una sola porción durante 30 segundos. Se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (91 mg, 0.417 mmol, 1.3 equiv.) al recipiente de reacción como una sola porción bajo una corriente de argón y después de la adición completa, la reacción se calentó a 70 °C durante 18 h. La reacción fue seguida a través de TLC (SO2; EtOAc al 25 % en heptano; visualizado con tinción con KMnO4), así como UPLC-LCMS de fase inversa (MeCN al 2 - 95 %: ácido fórmico al 0.1 %: H2O; columna C18 CSH) hasta que se observó el consumo completo de norketamina (completado después de la reacción durante la noche ~ 18 h). La reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con EtOAc (10 mL) y luego se lavó con NH4O (acuoso saturado 2 * 10 mL), luego la fase orgánica separada se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y luego se concentró al vacío para producir compuesto crudo 26
El material crudo se purificó a través de cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 15- 30 % en heptano) para producir 26 (102 mg, 98 % de rendimiento).
Etapa 6
Realizada en vidriería secada a ~300 - 400 °C bajo atmósfera de argón durante 5 minutos.
Se disolvió diisopropilamina (107 j L, 0.76 mmol) en THF seco (1.5 mL) con agitación en atmósfera de argón, luego se enfrió la mezcla a -78 °C. Se añadió n-BuLi (1.03 M en hexanos, titulado recientemente; 708 j L; 2 equiv.) gota a gota durante 2 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos; después de lo cual una solución de 26 (117 mg, 0.36 mmol) en THF seco (2 mL) se añadió gota a gota durante 2 minutos y la reacción se agitó durante 25 minutos. Se añadió clorotrimetilsilano (62 j L, 0.79 mmol, recién destilado de CaH2) gota a gota a la reacción durante 1 minuto y la reacción se agitó durante 15 minutos a -78 °C, luego se calentó a 0 °C y se agitó durante 1 h. Pasado este tiempo la reacción se diluyó con heptano (30 mL), se lavó con NaHCO3 (30 mL acuoso saturado) y la fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4, se filtró y luego se concentró al vacío para producir 42 crudo.
El material crudo se purificó a través de cromatografía en columna (EtOAc al 2 - 20 % en heptano) para producir 42 como un aceite incoloro claro (143 mg, 100 % de rendimiento).
Etapa 7
Se disolvió el compuesto 42 (20 mg, 0.05 mmol) en tert-butanol (250 j L) con agitación rápida, luego se añadió agua (250 j L) como una sola porción y la reacción se enfrió a 0 °C. Mezcla AD p (71 mg, 0.05 mmol, 1 equiv.) se añadió como una sola porción. La reacción fue monitorizada a través de TLC (EtOAc al 25% en heptano; visualizado con KMnO4 tinción) y UPLC-LCMS (MeCN al 2 - 95 %: Ácido fórmico al 0.1 %: H2O; C18 CSH); después de 18 h, se añadió una otra adición de AD-mix p (35 mg, 0.5 equiv.) como una sola porción y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h más, momento en donde solo se agregaron trazas. 42 fue observado a través de TLC (no detectable a través de LCMS) y la reacción se diluyó con EtOAc (5 mL). Na2S2O3 (acuoso, saturado 4 mL) gota a gota durante 1 minuto y la mezcla bifásica se agitó rápidamente durante 25 minutos; después de lo cual se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 5 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtró y luego se concentró al vacío para producir 43 crudo.
Se logró la purificación a través de cromatografía en columna (EtOAc al 20 - 50 % en heptano) para producir 43 (19 mg, 95% de rendimiento).
Etapa 8
El compuesto 43 (12 mg, 0.037 mmol) se transfirió a un matraz de fondo redondo en atmósfera de argón con una barra agitadora y HCl (3 M en CPME, 2 mL; 162 equiv. (gran exceso)) con agitación; y la reacción se agitó en atmósfera de argón durante 18 horas. Después de este tiempo, la reacción se filtró para recolectar el precipitado formado, que luego se lavó con pentano (3 * 3 mL) y se secó bajo una corriente de argón para producir 2R,6R-hidroxinorketamina como un sólido cristalino blanco (8.4 mg, 82 % de rendimiento).
Ejemplo 2: Formación de formas cristalinas de sales de 2R,6R-hidroxinorketamina
2.1 Solubilidad en disolventes
Se disolvieron 90 mg de base libre de 2R,6R-hidroxinorketamina en 18 mL de diclorometano. Se dejaron evaporar alícuotas de 1 mL de la solución en una campana extractora. Se registraron imágenes de PLM del sólido blanco que quedaba en el vial en donde se había disuelto el material.
Se añadió una alícuota de volumen conocido (típicamente 5 volúmenes) de disolvente a aproximadamente 5 mg de 2R,6R-hidroxinorketamina. Entre cada adición, se comprobó la disolución de la mezcla y cuando no hubo disolución evidente, la mezcla se calentó a aprox. 40 °C y se comprobó nuevamente. Este procedimiento se continuó hasta que se observó disolución o hasta que se hubo agregado 1 mL de disolvente. Cualquier sólido remanente fue analizado por XRPD. Cuando el material se había disuelto completamente, la solución se dejó evaporar y los sólidos resultantes se analizaron por XRPD.
2.2 Análisis de pKa
El pKa de la muestra se determinó utilizando la técnica potenciométrica (medición del pH) después de intentar determinar el pKa a través de técnicas espectroscópicas UV.
Medición UV: La muestra se tituló inicialmente en una titulación triple UV rápida entre pH 2.0 - 12.0 a concentraciones de 31 - 19 |j M, en condiciones acuosas. No se dedujo ninguna evidencia de ionización de la muestra dentro del intervalo de pH investigado a partir de los datos espectroscópicos obtenidos, lo que significa que los grupos ionizables estaban alejados de los cromóforos. Por lo tanto, la muestra se analizó utilizando el método de medición del pH. Medición del pH: Posteriormente, la muestra se tituló utilizando la técnica potenciométrica para determinar los pKa no activos en el UV. Se llevó a cabo una titulación triple en condiciones de codisolvente metanol-agua de pH 2.0 - 12.0 a concentraciones de 0.9 - 0.6 mM (la proporción de mezcla de metanol varió de 53.0 a 33.3 % p/p). No se observó precipitación de la muestra de la solución, por lo que el pKa se determinó a partir de los datos potenciométricos recolectados, por extrapolación de Yasuda-Shedlovsky de los resultados individuales obtenidos. El pKa de 2R,6R-hidroxinorketamina se calculó como 6.51 /- 0.02.
Los contraiones candidatos se seleccionaron en función de la compatibilidad del pKa.
2.3 Cristalización de la base libre de 2R,6R-hidroxinorketamina
Al añadir 0.5 mL de acetonitrilo a los 10 mg de base libre de 2R,6R-hidroxinorketamina, la goma amarillenta se disolvió y los sólidos blancos se rompieron inmediatamente, dejando una solución transparente de color amarillo pálido. Los sólidos se analizaron por XRPD. El difractograma se presenta en la Figura 6D.
2.4 Cristalización de clorhidrato de 2R,6R-hidroxinorketamina
Se suspendieron 20 mg de 2R,6R-hidroxinorketamina en 100 j L de cada uno de acetona, acetonitrilo, etanol y tetrahidrofurano (THF). Se añadieron 87.6 j L de solución madre de ácido clorhídrico 1 M preparada en agua (1.05 equivalentes) y luego las mezclas se sometieron a ciclos térmicos mientras se agitaban durante 48 horas de acuerdo con el siguiente programa:
25 °C a 5 °C a razón de 0.1 °C/min; mantener a 5 °C durante 1 hora; 5 °C a 25 °C a razón de 0.1 °C/min; mantener a 5 °C durante 1 hora.
No se recuperaron sólidos después del ciclo térmico, por lo que las soluciones se destaparon y se dejaron evaporar a temperatura y presión ambiente.
No se recuperaron sólidos después de la evaporación. Se llevó a cabo la adición de antidisolvente usando t-butil metil éter (tBME) y las mezclas se maduraron durante 16 horas. Luego se llevó a cabo otra adición de antidisolvente y las mezclas se maduraron durante 72 horas.
Se recuperaron sólidos claros de hidrocloruro de 2R,6R-hidroxinorketamina de la acetona después del tratamiento con antidisolvente. El análisis por XRPD se llevó a cabo en los sólidos. Se encontró una orientación preferida significativa, probablemente debido a la formación de cristales en forma de aguja. El material se retiró de la placa de XRPD, se molió y luego se volvió a analizar. Se observó de nuevo la orientación preferida aunque en diferentes posiciones de los picos.
2.5 Cristalización de L-tartrato de 2R,6R-hidroxinorketamina
Se suspendieron 20 mg de base libre de 2R,6R-hidroxinorketamina en 100 j L de disolvente orgánico. Se añadieron 87.6 j L de solución madre de ácido L-tartárico 1M preparada en agua (1.05 equivalentes) y luego las mezclas se sometieron a un ciclo térmico mientras se agitaban durante 48 horas de acuerdo con el siguiente programa: 25 °C a 5 °C a razón de 0.1 °C/min; mantener a 5 °C durante 1 hora; 5 °C a 25 °C a razón de 0.1 °C/min; mantener a 5 °C durante 1 hora.
Se recuperaron sólidos de todos los sistemas de disolventes investigados. Después del ciclo térmico, se identificaron sólidos blancos en acetona, acetonitrilo y THF. Los sólidos claros se recuperaron de la evaporación posterior del etanol.
Posteriormente, se añadieron 2.5 mL de acetonitrilo a 500 mg de la base libre de 2R,6R-hidroxinorketamina. Se añadieron 2190 j L de solución madre de ácido L-tartárico 1M (1.05 equivalentes) preparada en agua y la mezcla se cicló térmicamente durante 72 horas de acuerdo con el siguiente programa mientras se agitaba: 25 °C a 5 °C a razón de 0.1 °C/min; mantener a 5 °C durante 1 hora; 5 °C a 25 °C a razón de 0.1 °C/min; mantener a 5 °C durante 1 hora. Se retiró una pequeña porción de sólido después del ciclo térmico para el análisis de XRPD en húmedo para garantizar que se había preparado el material correcto. Los sólidos restantes se aislaron mediante filtración por Büchner y se secaron al vacío a temperatura ambiente durante 3 horas. Un análisis posterior identificó la existencia de una forma hidratada y una forma anhidra de L-tartrato de 2R,6R-hidroxinorketamina. Los difractogramas de cada forma se presentan en las Figuras 6A y 6B.
2.6 Cristalización de difumarato de 2R,6R-hidroxinorketamina
Se suspendieron 20 mg de 2R,6R-hidroxinorketamina en 187.6 pL de disolvente orgánico. Se añadieron 0.2 mg de ácido fumárico (1.05 equivalentes) puro y luego las mezclas se sometieron a un ciclo térmico mientras se agitaban durante 72 horas de acuerdo con el siguiente programa: 25 °C a 5 °C a razón de 0.1 °C/min; mantener a 5 °C durante 1 hora; 5 °C a 25 °C a razón de 0.1 °C/min; mantener a 5 °C durante 1 hora.
Se recuperaron sólidos blancos de todos los sistemas de disolventes investigados. Después del ciclo térmico, se identificaron sólidos blancos en acetona, acetonitrilo, etanol y THF.
El espectro de RMN 1H del sólido de ácido fumárico recuperado del acetonitrilo se presenta en la Figura 7. El singlete a 6.6 ppm con una integral de 4.2 protones produce 2 equivalentes de ácido fumárico por API. La presencia de 2 equivalentes de ácido fumárico sugiere la presencia de un cocristal de sal.
Posteriormente, se añadieron 2.5 mL de acetonitrilo a 500 mg de 2R,6R-hidroxinorketamina. Se añadieron 496.3 mg de ácido fumárico (2.05 equivalentes) y la mezcla se cicló térmicamente durante 72 horas de acuerdo con el siguiente programa mientras se agitaba: 25 °C a 5 °C a razón de 0.1 °C/min; mantener a 5 °C durante 1 hora; 5 °C a 25 °C a razón de 0.1 °C/min; mantener a 5 °C durante 1 hora.
Se retiró una pequeña porción de sólido después del ciclo térmico para el análisis de XRPD en húmedo para garantizar que se había preparado el material correcto. Los sólidos restantes se aislaron mediante filtración por Büchner y se secaron al vacío a temperatura ambiente durante 3 horas. El difractograma se presenta en la Figura 6C.
2.7 Cristalización de L-malato de 2R,6R-hidroxinorketamina
Se suspendieron 20 mg de 2R,6R-hidroxinorketamina en 100 pL de disolvente orgánico. Se añadieron 87.6 pL de solución madre de ácido L-málico 1M preparada en agua (1.05 equivalentes) y luego las mezclas se sometieron a ciclos térmicos mientras se agitaban durante 72 horas de acuerdo con el siguiente programa: 25 °C a 5 °C a razón de 0.1 °C/min; mantener a 5 °C durante 1 hora; 5 °C a 25 °C a razón de 0.1 °C/min; mantener a 5 °C durante 1 hora. No se recuperaron sólidos después del ciclo térmico, por lo que las soluciones se destaparon y se dejaron evaporar a temperatura y presión ambiente.
No se recuperaron sólidos después de la evaporación, por lo que se realizó la adición de antidisolvente usando tBME y las mezclas se maduraron durante 16 horas. Se llevó a cabo otra adición de antidisolvente y las mezclas se maduraron durante 72 horas. Los sólidos transparentes se recuperaron del acetonitrilo y el etanol después de la adición del antidisolvente.
2.8 Cristalización de D-malato de 2R,6R-hidroxinorketamina
Se suspendieron 20 mg de 2R,6R-hidroxinorketamina en 100 pL de disolvente orgánico. Se añadieron 87.6 pL de solución madre de ácido D-málico 1M preparada en agua (1.05 equivalentes) y luego las mezclas se sometieron a ciclos térmicos mientras se agitaban durante 72 horas de acuerdo con el siguiente programa: 25 °C a 5 °C a razón de 0.1 °C/min; mantener a 5 °C durante 1 hora; 5 °C a 25 °C a razón de 0.1 °C/min; mantener a 5 °C durante 1 hora. No se recuperaron sólidos después del ciclo térmico, por lo que las soluciones se destaparon y se dejaron evaporar a temperatura y presión ambiente.
No se recuperaron sólidos después de la evaporación, por lo que se realizó la adición de antidisolvente usando tBME y las mezclas se maduraron durante 16 horas. Se llevó a cabo otra adición de antidisolvente y las mezclas se maduraron durante 72 horas. Los sólidos claros se recuperaron de acetona, acetonitrilo, etanol y THF después de la adición de antidisolvente.
2.9 Cristalización del citrato de 2R,6R-hidroxinorketamina
Se suspendieron 20 mg de 2R,6R-hidroxinorketamina en 100 pL de disolvente orgánico. Se añadieron 87.6 pL de solución madre de ácido cítrico 1 M preparada en agua (1.05 equivalentes) y luego las mezclas se sometieron a ciclos térmicos mientras se agitaban durante 72 horas de acuerdo con el siguiente programa: 25 °C a 5 °C a razón de 0.1 °C/min; mantener a 5 °C durante 1 hora; 5 °C a 25 °C a razón de 0.1 °C/min; mantener a 5 °C durante 1 hora. Los sólidos se recuperaron de etanol y THF después de la adición de antidisolvente.
2.10 Cristalización de L-piroglutamato de 2R,6R-hidroxinorketamina
Se suspendieron 20 mg de 2R,6R-hidroxinorketamina en 100 pL de disolvente orgánico. Se añadieron 87.6 pL de solución madre de ácido cítrico 1 M preparada en agua (1.05 equivalentes) y luego las mezclas se sometieron a ciclos térmicos mientras se agitaban durante 72 horas de acuerdo con el siguiente programa: 25 °C a 5 °C a razón de 0.1 °C/min; mantener a 5 °C durante 1 hora; 5 °C a 25 °C a razón de 0.1 °C/min; mantener a 5 °C durante 1 hora.
El material cristalino se recuperó de acetona y acetonitrilo después del ciclo térmico. El difractograma se presenta en la Figura 6E. El mismo patrón de XRPD se encontró a partir de THF posterior a la redisolución y maduración.
2.11 Cristalización de acetato de 2R,6R-hidroxinorketamina
Se suspendieron 20 mg de 2R,6R-hidroxinorketamina en 100 pL de disolvente orgánico. Se añadieron 87.6 pL de solución madre de ácido acético 1 M preparada en agua (1.05 equivalentes) y luego las mezclas se sometieron a ciclos térmicos mientras se agitaban durante 72 horas de acuerdo con el siguiente programa: 25 °C a 5 °C a razón de 0.1 °C/min; mantener a 5 °C durante 1 hora; 5 °C a 25 °C a razón de 0.1 °C/min; mantener a 5 °C durante 1 hora.
No se recuperaron sólidos después del ciclo térmico, por lo que las soluciones se destaparon y se dejaron evaporar a temperatura y presión ambiente. No se recuperaron sólidos después de la evaporación. Se llevó a cabo la adición de antidisolvente usando tBME y las mezclas se maduraron durante 16 horas. Se llevó a cabo otra adición de antidisolvente y las mezclas se maduraron durante 72 horas. Los sólidos transparentes se recuperaron del tamiz de sal de ácido acético en etanol después de la adición de antidisolvente.
2.12 Cristalización del tosilato de 2R,6R-hidroxinorketamina
Se suspendieron 20 mg de 2R,6R-hidroxinorketamina en 100 pL de disolvente orgánico. Se añadieron 87.6 pL de solución madre de ácido acético 1 M preparada en agua (1.05 equivalentes) y luego las mezclas se sometieron a ciclos térmicos mientras se agitaban durante 72 horas de acuerdo con el siguiente programa: 25 °C a 5 °C a razón de 0.1 °C/min; mantener a 5 °C durante 1 hora; 5 °C a 25 °C a razón de 0.1 °C/min; mantener a 5 °C durante 1 hora.
Los sólidos cristalinos se recuperaron de acetona y THF después del ciclo térmico. Las soluciones de acetonitrilo y etanol se destaparon y se dejaron evaporar a temperatura y presión ambiente. Los sólidos cristalinos se recuperaron del acetonitrilo después de la evaporación.
2.13 Falla en la obtención de formas salinas cristalinas a partir de ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido D,L-láctico y ácido D,L-mandélico
Se suspendieron 20 mg de 2R,6R-hidroxinorketamina en 100 pL de disolvente orgánico (acetona, acetonitrilo, etanol y THF cada uno). Se intentó la cristalización en cada sistema disolvente con ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido D,L-láctico y ácido D,L-mandélico. Se añadieron 87.6 pL de solución madre de ácido 1M preparada en agua (1.05 equivalentes) y luego las mezclas se sometieron a ciclos térmicos mientras se agitaban durante 48 horas de acuerdo con el siguiente programa: 25 °C a 5 °C a razón de 0.1 °C/min; mantener a 5 °C durante 1 hora; 5 °C a 25 °C a razón de 0.1 °C/min; mantener a 5 °C durante 1 hora. Para cada ácido no se recuperaron sólidos después del ciclo térmico, por lo que las soluciones se destaparon y se dejaron evaporar a temperatura y presión ambiente. Para cada ácido, no se recuperaron sólidos después de la evaporación, por lo que se realizó la adición de antidisolvente usando tBME y las mezclas se maduraron durante 16 horas. Se llevó a cabo otra adición de antidisolvente y las mezclas se maduraron durante 72 horas. Para cada ácido, no se recuperaron sólidos tras la adición de antidisolvente.
Métodos de análisis
Difracción de rayos X en polvo (XRPD) - Transmisión
El análisis de XRPD se llevó a cabo en un PANalytical X'pert pro, escaneando las muestras entre 3 y 35° 20. El material se trituró suavemente para liberar cualquier aglomerado y se cargó en una placa de pocillos múltiples con una película de polímero Kapton o Mylar para soportar la muestra. A continuación, la placa de pocillos múltiples se colocó en el difractómetro y se analizó usando radiación de Cu K (a1 A = 1.54060 A; a2 = 1.54443 A; p = 1.39225 A; relación de a1:a2 = 0.5) operando en modo de transmisión (tamaño de paso 0.0130° 20) utilizando configuraciones de generador de 40 kV / 40 mA
Difracción de rayos X en polvo (XRPD) - Reflectancia
El análisis de XRPD se llevó a cabo en un difractómetro multipropósito Philips X'pert Pro usando una platina giratoria con muestreador automático, escaneando las muestras entre 3 y 35° 20. El material se cargó en un portamuestras circular y se aplanó utilizando un portaobjetos de vidrio. A continuación, el portamuestras se cargó en su posición en el casete del muestreador automático y se analizó utilizando radiación de Cu K (a1 A = 1.54060 A; a2 = 1.54443 A; p = 1.39225 A; relación de a1:a2 = 0.5) operando en modo de reflectancia (tamaño de paso 0.013° 20, tiempo por etapa 59.67 s) con configuración de generador de 40 kV / 40 mA y equipado con un filtro de Ni Cu Kp).
Microscopía de luz polarizada (PLM)
La presencia de cristalinidad (birrefringencia) se determinó utilizando un microscopio de polarización Olympus BX50, equipado con una cámara Motic y software de captura de imágenes (Motic Images Plus 2.0). Todas las imágenes se registraron con el objetivo de 20x, a menos que se indique lo contrario.
Análisis termogravimétrico (TGA)
Se pesaron aproximadamente 5 mg de material en una bandeja de aluminio abierta y se cargaron en un analizador térmico diferencial/termogravimétrico simultáneo (TG/DTA) y se mantuvieron a temperatura ambiente. A continuación, la muestra se calentó a una velocidad de 10 °C/min desde 20 °C hasta 300 °C, tiempo durante el cual se registró el cambio en el peso de la muestra junto con cualquier evento térmico diferencial (DTA). Se utilizó nitrógeno como gas de purga, a un caudal de 300 cm3/min.
Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
Se pesaron aproximadamente 5 mg de material en una bandeja de DSC de aluminio y se selló de forma no hermética con una tapa de aluminio perforada. A continuación, la bandeja de muestra se cargó en un Seiko DSC6200 (equipado con un enfriador) enfriado y mantenido a 20 °C. Una vez que se obtuvo una respuesta de flujo de calor estable, la muestra y la referencia se calentaron a 180 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/min y se controló la respuesta de flujo de calor resultante. Se utilizó nitrógeno como gas de purga, a un caudal de 50 cm3/min.
Espectroscopia Infrarroja (IR)
La espectroscopia infrarroja se llevó a cabo en un espectrómetro Bruker ALPHA P. Se colocó suficiente material en el centro de la placa del espectrómetro y los espectros se obtuvieron utilizando los siguientes parámetros:
Resolución: 4 cm-1; tiempo de barrido en segundo plano: 16 barridos; tiempo de barrido de muestra: 16 barridos; recopilación de datos: 4000 a 400 cm-1; espectro de resultados: transmitancia; software: OPUS versión 6.
Resonancia magnética nuclear (RMN)
Los experimentos de RMN se realizaron en un espectrómetro Bruker AVIIIHD equipado con una sonda criogénica DCH que funciona a 500.12 MHz para protones. Los experimentos se realizaron en DMSO-d6 deuterado y cada muestra se preparó a una concentración de aproximadamente 10 mM.
Sorción dinámica de vapor (DVS)
Se colocaron aproximadamente 10 mg de muestra en un platillo de balanza de sorción de vapor de malla y se cargaron en una balanza de sorción de vapor dinámica DVS-1 mediante un sistema de medición de superficie. La muestra se sometió a un perfil de rampa de 40 a 90 % de humedad relativa (HR) en incrementos del 10 %, manteniendo la muestra en cada etapa hasta lograr un peso estable (dm/dt 0.004 %, longitud mínima de la etapa 30 minutos, máxima longitud de la etapa 500 minutos) a 25 °C. Después de completar el ciclo de sorción, la muestra se secó usando el mismo procedimiento a 0 % de HR y luego un segundo ciclo de sorción nuevamente a 40 % de HR. Se realizaron dos ciclos. Se representó gráficamente el cambio de peso durante los ciclos de sorción/desorción, lo que permitió determinar la naturaleza higroscópica de la muestra. Luego se llevó a cabo el análisis de XRPD en cualquier sólido retenido.
Se colocaron aproximadamente 10-20 mg de muestra en un platillo de balanza de sorción de vapor de malla y se cargaron en una balanza de sorción de vapor dinámica intrínseca DVS mediante un sistema de medición de superficie. La muestra se sometió a un perfil de rampa de 40 a 90 % de humedad relativa (HR) en incrementos del 10 %, manteniendo la muestra en cada etapa hasta lograr un peso estable (dm/dt 0.004 %, longitud mínima de la etapa 30 minutos, máxima longitud de la etapa 500 minutos) a 25 °C. Después de completar el ciclo de sorción, la muestra se secó usando el mismo procedimiento a 0 % de HR y luego un segundo ciclo de sorción nuevamente a 40 % de HR. Se realizaron dos ciclos. Se representó gráficamente el cambio de peso durante los ciclos de sorción/desorción, lo que permitió determinar la naturaleza higroscópica de la muestra. Luego se llevó a cabo el análisis de XRPD en cualquier sólido retenido.
Sorción gravimétrica de vapor (GVS)
Se colocaron aproximadamente 10-20 mg de muestra en un platillo de balanza de adsorción de vapor de malla y se cargaron en una balanza analizadora de sorción de humedad IGASorp de Hiden Analytical. La muestra se sometió a un perfil de rampa de 40 a 90 % de humedad relativa (HR) en incrementos del 10 %, manteniendo la muestra en cada etapa hasta que se logró un peso estable (98 % al completar la etapa, duración mínima de la etapa 30 minutos, duración máxima de la etapa 60 minutos) a 25 °C. Después de completar el ciclo de sorción, la muestra se secó utilizando el mismo procedimiento a 0 % de HR y finalmente se llevó de nuevo al punto inicial de 40 % de HR. Se realizaron dos ciclos. Se representó gráficamente el cambio de peso durante los ciclos de sorción/desorción, lo que permitió determinar la naturaleza higroscópica de la muestra.
Difracción de rayos X en polvo de humedad variable (VH-XRPD)
El análisis de VH-XRPD se llevó a cabo en un difractómetro Philips X'Pert Pro Multipurpose equipado con una cámara de humedad. Las muestras se escanearon entre 4 y 35.99 °20 usando radiación de Cu K (a1 A = 1.54060 A; a2 = 1.54443 A; p = 1.39225 A; relación a1:a2 = 0.5) operando en geometría Bragg-Brentano (tamaño de paso 0.008 °20) utilizando configuraciones de generador de 40 kV / 40 mA. Las mediciones se realizaron a 40 % de HR, 80 % de HR, 10 % de HR, 0 %de HR. La temperatura se elevó a 60 °C, 100 °C y 120 °C, todos a 40 % de HR.
Cromatografía líquida de alta resolución-detección ultravioleta (HPLC-UV)
Instrumento: Agilent 1100/Dionex Ultímate 3000; Columna: Ace Excel-3 C18-AR, 75 mm x 4.6 mm 3 |jm; temperatura de la columna: 40 °C; temperatura del muestreador automático: ambiente; longitud de onda ultravioleta: 2 l0 nm; volumen de inyección: 10; caudal: 1 mL/min; fase móvil A: formiato de amonio 10 mM pH 8; fase móvil B: formiato de amonio 10 mM pH8: acetonitrilo 20:80
Tabla 5
Programa de gradiente: Tiempo (minutos) Disolvente B [%]
0 12
1 12
11 100
11.1 12
15 12
Espectrometría de masas
Instrumento: MS con trampa de iones LCQ Advantage; concentración de la muestra: 1 mg/mL, modo iónico ve por infusión; voltaje de la fuente (kV): 4.50; corriente de la fuente (jA ): 80.00; caudal del gas envolvente: 20; caudal de gas auxiliar/de barrido: 0; tensión capilar (V): 8.0; Temperatura capilar (°C): 200; lente del tubo (V, Sp): 40; condiciones de HPLC como antes.
Ejemplo 3: Análisis termométrico de formas cristalinas de 2R,6R-hidroxinorketamina
Análisis TG/DVA de clorhidrato de 2R,6R-hidroxinorketamina. TG/DTA muestra que hay una fuerte pérdida de masa del 17.3 % en peso con un evento térmico asociado a 159 °C. La fuerte pérdida de masa se atribuye a la pérdida de HCl unido que se perdería como gas a esa temperatura, por lo tanto, la fuerte pérdida. La pérdida del 17.3% en peso se calcula para 1 equivalente de HCl.
Análisis TG/DVA de difumarato de 2R,6R-hidroxinorketamina. La Figura 5A presenta el termograma de TG/DTA del sólido recuperado del acetonitrilo. El material se degrada por encima de los 159 °C. No hubo eventos térmicos en el DTA.
El espectro de RMN 1H del ácido fumárico sólido recuperado del acetonitrilo muestra un singlete a 6.6 ppm con una integral de 4.2 protones produce 2 equivalentes de ácido fumárico por API. La presencia de 2 equivalentes de ácido fumárico sugiere la presencia de un cocristal de sal.
Análisis TG/DVA de L-tartrato de 2R,6R-hidroxinorketamina. La Figura 5B presenta el termograma de TG/DTA del sólido recuperado del acetonitrilo. Se observa una pérdida del 5.8 % en peso desde el inicio del calentamiento con una endoterma relacionada desde el inicio del calentamiento con un pico a 74 °C. El material se degrada por encima de los 157 °C.
Se llevó a cabo un análisis de RMN 1H sobre los sólidos recuperados del acetonitrilo. El singlete a 4.15 con una integral de 2.2 protones equivale a un equivalente de ácido L-tartárico. Esto confirma que se ha elaborado una sal de L-tartrato.
Análisis TG/DVA del citrato de 2R,6R-hidroxinorketamina. El análisis TG/DTA se llevó a cabo sobre el sólido recuperado del etanol. El termograma se presenta en la Figura 5C. Hay una pérdida del 16.5 % en peso desde el inicio del calentamiento con un evento endotérmico asociado. Hay una endoterma con un inicio de 151 °C con un pico a 159 °C relacionado con la degradación del material. El material se degrada por encima de 157 °C.
Análisis TG/DVA de L-malato de 2R,6R-hidroxinorketamina. El análisis TG/DTA se llevó a cabo en sólidos de acetonitrilo, que se muestra en la Figura 5D. Hay una pérdida del 18 % en peso desde el inicio del calentamiento con una endoterma relacionada. El material se degrada por encima de 150 °C.
Análisis TG/DVA de tolueno sulfonato de 2R,6R-hidroxinorketamina. El análisis TG/DTA se llevó a cabo en sólidos de acetonitrilo, que se muestra en la Figura 5E. Los eventos térmicos complejos son observables.
Análisis TG/DVA de D,L-piroglutamato de 2R,6R-hidroxinorketamina. El análisis TG/DTA se llevó a cabo en sólidos de acetonitrilo, que se muestra en la Figura 5F. Hay una pérdida de masa del 1% desde el inicio del calentamiento. El material se degrada por encima de los 159 °C. No hubo eventos térmicos en el DVA.
Ejemplo 4: Análisis de solubilidad de L-piroglutamato de 2R,6R-hydroxinorketamina
Se llevó a cabo una evaluación de la solubilidad del L-piroglutamato de 2R,6R-hidroxinorketamina en varios vehículos.
Una solución del material recibido en agua para inyección se sometió a análisis después de agitar a 400 rpm durante 24 horas a 25 °C. La solución se filtró a través de un filtro de PTFE de 0.22 jm precalentado (a 25 °C) en un vial de HPLC. Las muestras se analizaron después de diluirlas en agua desionizada para lograr una concentración de aproximadamente 1000 pg/mL. Los parámetros del método de HPLC utilizados se proporcionan en la Tabla 6.
Tabla 6
Figure imgf000034_0003
El método utilizado se proporciona en la Tabla 7. El análisis utilizando esta columna mostró que todos los picos eran nítidos y no se observaron colas. Inyecciones duplicadas de estándares produjeron áreas de pico consistentes y no se observaron cambios en el tiempo de retención ni picos que interfirieran.
Figure imgf000034_0001
Tabla 7
Tras la exitosa evaluación del método de solubilidad por uHPLC, se llevó a cabo la evaluación de la solubilidad de L-piroglutamato de 2R,6R-hidroxinorketamina en agua para inyección. Se preparó una sola réplica de la muestra para la evaluación de la solubilidad. Se pesaron aproximadamente 150 mg de L-piroglutamato de 2R,6R-hidroxinorketamina en un vial de HPLC de 2 mL antes de añadir 1.0 mL de agua para inyección, formando una solución saturada. La muestra se agitó a aproximadamente 400 rpm durante 24 horas a 25 °C. Después de esto, la muestra se filtró en caliente usando filtros de jeringa de PTFE de 0.22 pm precalentados (a 25 °C) en un vial de HPLC precalentado. Las muestras se analizaron inmediatamente utilizando el método de uHPLC descrito anteriormente y el análisis se realizó en las muestras diluidas y sin diluir para cada uno de los picos principales observados. El análisis confirmó que el L-piroglutamato de 2R,6R-hidroxinorketamina tiene una solubilidad saturada de 64 mg/mL en agua para inyección a 25 °C, lo que demuestra una solubilidad en agua significativamente superior a las formas cristalinas conocidas del clorhidrato de 2R,6R-hidroxinorketamina.
Este método se repitió para determinar la solubilidad de L-piroglutamato de 2R,6R-hidroxinorketamina en solución salina al 0.9%. Los parámetros y métodos de HPLC-UV fueron los mismos que los descritos anteriormente. El análisis confirmó que el L-piroglutamato de 2R,6R-hidroxinorketamina tiene una solubilidad saturada de 87 mg/mL en solución salina al 0.9 % a 25 °C.
Ejemplo 5: Formulaciones sólidas de dosificación oral de alta concentración de 2R,6R-hidroxinorketamina
Formulación a
Figure imgf000034_0002
Formulación (b)
Figure imgf000035_0001
Formulación (c)
Figure imgf000035_0002
Formulación d
Figure imgf000035_0003
Formulación e
Figure imgf000035_0004
Formulación (f)
Figure imgf000036_0001
Formulación
Figure imgf000036_0002
Formulación (h)
Figure imgf000036_0003
Formulación (i)
Figure imgf000036_0004
Las formulaciones (a), (b) y (d)-(i) son formulaciones de acuerdo con la presente invención.
Ejemplo 6: Análisis de composición de formas sólidas de dosificación oral
Se realizó un análisis de calorimetría de barrido diferencial (DSC) para determinar la mezcla diluyente preferida para formular formas de dosificación orales sólidas de la presente invención. Los resultados indican que, a pesar de su uso generalizado en la preparación de formas sólidas de dosificación oral, el monohidrato de lactosa es incompatible con la 2R,6R-hidroxinorketamina (véase la Figura 1). Estos datos demostraron la compatibilidad de 2R,6R-hidroxinorketamina con fosfato dicálcico y celulosa microcristalina.
El análisis también demostró la compatibilidad de 2R,6R-hidroxinorketamina con cápsulas de gelatina e hidroxipropilmetilcelulosa.
Ejemplo 7: Falta de interacciones farmacológicas (DDI) entre los metabolitos de la ketamina y los moduladores de la serotonina, tal como los SSRI.
Ejemplo 7a.
Se investigaron las posibles interacciones entre los metabolitos de ketamina de la presente invención con el sistema serotoninérgico para determinar si la coadministración con moduladores de serotonina, especialmente inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), afecta el riesgo del síndrome de serotonina.
El síndrome de serotonina describe un conjunto específico de síntomas que resultan de un exceso de serotonina en los sistemas nerviosos central y periférico. Los síntomas pueden variar en gran medida y variar en gravedad, incluidos posibles aumentos de temperatura, agitación y temblor, hasta arritmias y convulsiones.
Los SSRI actúan inhibiendo la recaptación de serotonina neuronal, aumentando así la concentración sináptica del neurotransmisor y, por lo tanto, la activación de los receptores de 5HT. No se cree que ningún receptor de 5HT sea responsable del desarrollo del síndrome de serotonina, aunque se ha puesto mucho énfasis en la importancia de los receptores de 5HT2A en el desarrollo de esta toxicidad relacionada con la serotonina. El riesgo de síndrome de serotonina aumenta si los SSRI se toman en combinación con otro fármaco que aumenta la serotonina extracelular o que potencia de forma adicional los receptores de 5HT implicados en su desarrollo.
Se investigó la unión de 2R,6R-hidroxinorketamina a las monoamino oxidasas A y B, transportadores de monoamina, así como a una variedad de receptores de 5HT. Se encontró que la 2R,6R-hidroxinorketamina no interactúa con transportadores o enzimas que afectan directamente la concentración de monoaminas sinápticas. Además, los estudios revelaron que la 2R,6R-hidroxinorketamina no se une a los subtipos de receptores de 5HT1A, 5HT1B, 5HT2A, 5HT2B o 5HT2C, lo que indica que no hay riesgo de efectos aditivos, o de hecho competitivos, si se administra en combinación con los SSRI.
Tabla 8
Figure imgf000037_0001
También se destaca la ausencia de interacción entre la 2R,6R-hidroxinorketamina y los receptores de 5HT1. En raros informes posteriores a la comercialización se han descrito pacientes con debilidad, hiperreflexia y falta de coordinación después del uso de un SSRI y el agonista de 5HT1, sumatriptano. También se debe considerar la posibilidad de tales interacciones si se van a usar otros agonistas de 5HT1 en combinación con los SSRI. Como la 2R,6R-hidroxinorketamina no se une a los receptores de 5HT1, se evita esta posible interacción farmacológica (DDI).
Ejemplo 7b.
El transportador de p-glicoproteína-1 (p-gp) media la salida de fármacos de las células. Se expresa ampliamente en todo el cuerpo, incluida la membrana luminal del intestino delgado, las membranas apicales de los hepatocitos y el epitelio del tubo proximal del riñón, así como la barrera hematoencefálica (BBB). Es a través de su papel en la BBB que la p-gp juega un papel clave en la limitación de la entrada del fármaco al sistema nervioso central. Se ha demostrado que muchos de los antidepresivos más utilizados son sustratos de p-gp, incluyendo: amitriptilina, citalopram, desipramina, doxepina, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, nortriptilina, paroxetina, trimipramina, venlafaxina.
La 2R,6R-hidroxinorketamina se analizó mediante un ensayo de transporte transcelular bidireccional (Caco-2). No se observó salida activa de 2R,6R-hidroxinorketamina (relación de salida <2), lo que indica que la 2R,6R-hidroxinorketamina no es un sustrato de los transportadores de salida de p-gp o de proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). En contraste con el efecto sobre el sustrato de p-gp, talinolol, el inhibidor del transportador, elacridar, no afectó la relación de salida de 2R,6R-hidroxinorketamina (relación de salida de 2R,6R-hidroxinorketamina = 1.11, elacridar = 1.15; relación de salida de talinolol = 37, elacridar = 0.882).
Este hallazgo elimina la posibilidad de que la terapia de combinación de 2R,6R-hidroxinorketamina y un SSRI descrito anteriormente induzca competencia por el transportador de p-gp. Tal hallazgo es relevante para la prevención de DDI que involucran mayores concentraciones de cualquiera de los compuestos dentro del cerebro.
Muchos SSRI también actúan como inhibidores de los transportadores de p-gp, y la sertralina y la paroxetina muestran un IC50 similar a la del inhibidor de p-gp establecido quinidina. Como la 2R,6R-hidroxinorketamina no es un sustrato de p-gp, la terapia de combinación con estos SSRI no inducirá DDI en función de una reducción de la salida de 2R,6R-hidroxinorketamina del cerebro.
Figure imgf000038_0001
Tabla 9
Ejemplo 7c.
Si bien el riesgo de DDI debido al desplazamiento de las proteínas de unión al plasma (PPB) es relativamente bajo, debe considerarse para los medicamentos que muestran una alta proporción de PPB (fracción no unida (fu) <1%).
Muchos SSRI comúnmente utilizados se unen en gran medida a proteínas (fluoxetina: 94 %; paroxetina: 95 %; sertralina: 98 %), con el aviso de que la administración conjunta con otro fármaco que también muestre una alta unión a proteínas puede provocar efectos adversos debido a un aumento en los niveles en plasma de cualquier fármaco no unido.
La fu se investigó para 2R,6R-hidroxinorketamina usando un 100 % en plasma de 4 especies de prueba. Se encontró que la 2R,6R-hidroxinorketamina mostraba un PPB bajo en todas las especies analizadas (ratón, rata, perro y humano; Figura. 2).
Como molécula pequeña con niveles bajos de PPB, la 2R,6R-hidroxinorketamina no presenta riesgo de desplazamiento de los SSRI.
Ejemplo 7d.
Los citocromos P450 (CYP) son una familia de enzimas que desempeñan un papel principal en el metabolismo de una amplia variedad de fármacos. Se investigó la 2R,6R-hidroxinorketamina por su potencial para inhibir la acción de 7 enzimas CYP claves mediante un ensayo de inhibición que mide la reducción en la formación de metabolitos en comparación con el control. Estos datos se usaron luego para calcular un valor de IC50.
2R,6R-hidroxinorketamina no inhibió las isoformas del citocromo P450: CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6. 2R,6R-hidroxinorketamina mostró inhibición de CYP1A2, con una IC50 de ~100 pM. Se encontró que la 2R,6R-hidroxinorketamina inhibe la acción de CYP3A4 en ambos grupos de sustratos, midazolam y testosterona, con una IC50 de 691 pM y 81 pM respectivamente.
Tabla 10
Figure imgf000039_0002
CYP2D6 es la principal enzima involucrada en el metabolismo de la mayoría de los antidepresivos de uso común, incluidos fluoxetina, paroxetina y venlafaxina. La 2R,6R-hidroxinorketamina no causa inhibición de esta enzima CYP, evadiendo DDI potenciales debido a la disminución del metabolismo de tales SSRI.
Se estima que la concentración libre (no unida) de 2R,6R-hidroxinorketamina que produce actividad farmacodinámica en el cerebro es de aproximadamente 10 pM. Se ha demostrado que esta concentración es suficiente para causar un aumento en los potenciales postsinápticos excitadores de campo (fEPSP) en experimentos electrofisiológicos in vitro, un hallazgo depende de la potenciación de las corrientes mediadas por el receptor de ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPAR). Una concentración libre de 2R,6R-hidroxinorketamina de 10 pM está suficientemente alejada de los valores de IC50 para CYP1A2 y CYP3A4 para evitar el riesgo de DDI.
Ejemplo 7e.
Después del metabolismo de fase I por las enzimas CYP, muchos fármacos pasan por el metabolismo de fase II, incluida la glucuronidación, un proceso completado por la familia de la uridina glucuronil transferasa (UGT).
El SSRI sertralina está glucuronizado con sertralina n-carbamoil glucurónida por una variedad de enzimas UGT, con la mayor actividad observada con UGT2B7. Por lo tanto, se investigó la 2R,6R-hidroxinorketamina por su potencial para inhibir esta isoenzima, junto con la principal isoenzima UGT, UGT1A1, utilizando un ensayo de inhibición de UGT.
La 2R,6R-hidroxinorketamina no inhibe UGT2B7 ni UGT1A1, lo que respalda la posibilidad de su uso en combinación con sertralina.
Tabla 11
Figure imgf000039_0001
Ejemplo 8: Datos que respaldan los estudios de biodisponibilidad por vía oral
La solubilidad y la permeabilidad de la 2R,6R-hidroxinorketamina se investigaron mediante ensayos de solubilidad acuosa turbidimétrica y permeabilidad de Caco-2, respectivamente. Se encontró que la 2R,6R-hidroxinorketamina presenta una alta solubilidad y permeabilidad.
Figure imgf000040_0001
Tabla 12
El propranolol tiene una absorción en humanos conocida del 90%. Los valores medios del coeficiente de permeabilidad aparente (Paparente) para 2R,6R-hidroxinorketamina son mayores que los observados para los controles de propranolol, lo que sugiere una alta absorción en humanos.
Tanto la solubilidad como la permeabilidad de un compuesto juegan un papel importante en su idoneidad para la administración oral. Los datos informados actualmente respaldan a la 2R,6R-hidroxinorketamina como un candidato adecuado para la administración oral.
Después de la absorción, los fármacos administrados por vía oral experimentan un metabolismo presistémico. Este efecto de primer paso contribuye con uno de los mayores factores que afectan la biodisponibilidad oral de un fármaco. Se investigó la 2R,6R-hidroxinorketamina mediante un ensayo in vitro de estabilidad de hepatocitos, durante el cual se incubó 2R,6R-hidroxinorketamina con hepatocitos crioconservados de 3 especies de prueba. La 2R,6R-hidroxinorketamina mostró un valor de eliminación intrínseco negativo (CU) en un ensayo de estabilidad de hepatocitos humanos, lo que indica que no se somete a eliminación hepática en humanos (Figura 3). Estos datos, junto con el perfil de metabolitos, revelaron que la 2R,6R-hidroxinorketamina no experimenta un metabolismo de fase I por parte de las enzimas CYP, sino que se glucuroniza y se excreta a través del sistema renal.
Tabla 13
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000041_0001
También se investigó la biodisponibilidad oral in vivo en ratones macho C57BL/6J después de la administración de 10, 30, 100 o 300 mg/kg de 2R,6R-hidroxinorketamina por sonda oral. Las muestras se recolectaron en 5 puntos de tiempo (10 minutos, 30 minutos, 1 hora, 6 horas y 24 horas) y se analizaron para detectar la presencia de 2R,6R-hidroxinorketamina (véanse las Figuras 4A y 4B). Los datos demuestran que una dosis oral baja de 2R,6R-hidroxinorketamina tiene poca biodisponibilidad oral debido a la glucuronidación en el intestino. Por el contrario, una dosis oral alta de 2R,6R-hidroxinorketamina tiene una buena biodisponibilidad oral debido a la saturación de las enzimas UGT en el intestino.
Ejemplo 9: Evaluación del efecto de la 2R,6R-hidroxinorketamina sobre la función cognitiva mediante la prueba de relación progresiva en el ratón
Para confirmar que los efectos observados en el Ejemplo 1 eran una consecuencia de los efectos del fármaco sobre la función cognitiva, se investigó el L-piroglutamato de 2R,6R-hidroxinorketamina (2R,6R-HNK) utilizando un programa de relación progresiva (PR).
La PR fue descrita por primera vez por Hodos en 1961. El programa requiere que los sujetos realicen un número cada vez mayor de respuestas para el suministro de una sola recompensa (reforzador). Se cree que esta tarea analiza más de cerca la motivación y la apatía en animales de experimentación. Al desafiar a los ratones a una tarea en donde la dificultad aumenta gradualmente, se puede medir cuantitativamente el punto en donde los ratones individuales dejan de responder (el "punto de ruptura"). PR representa una herramienta importante para evaluar el comportamiento de motivación disfuncional en estudios preclínicos, incluida la caracterización de modelos de roedores y la evaluación de terapias candidatas. Estudios previos han demostrado que el rendimiento de PR puede verse afectado por la modulación farmacológica de varios sistemas de neurotransmisores, incluidos los objetivos relevantes para el tratamiento antidepresivo, incluidos múltiples subtipos de receptores de dopamina y 5-hidroxitriptamina.
Los ratones se probaron durante la parte oscura de su ciclo de luz/oscuridad. Con el fin de promover el consumo de recompensas y, por lo tanto, facilitar el entrenamiento, se implementó una restricción alimentaria leve. Después de la estabilización del peso corporal restringido, los animales se familiarizaron con el reforzador (batido de fresa) y, posteriormente, con el propio aparato. Una vez que se habituaron al equipo de comportamiento, los ratones fueron inicialmente entrenados para emitir un número determinado de respuestas en la pantalla táctil para el suministro del reforzador (programa de relación fija). Cuando este comportamiento se estableció por completo, los ratones se probaron en sesiones que requerían un número creciente de respuestas para el suministro de cada reforzador posterior (programa de relación progresiva; las respuestas requeridas aumentaron en 4 para cada prueba, de 1 a 5 a 9, etc.). Estas sesiones terminaron luego de completar el período de prueba de 60 minutos o 5 minutos de inactividad. El número final de respuestas que produjo un animal para un solo reforzador en una sesión se denominó "punto de ruptura" y se tomó como un índice de motivación y apatía. Además, se analizó la relación de respuesta (relación de operación) para proporcionar más información sobre el efecto de la administración de fármacos en el desempeño de la tarea y como un indicador adicional de apatía.
Se estudiaron un total de 3 grupos de dosis, con un número de muestra de 16 en cada grupo. Se evaluó 2R,6R-HNK en 3 dosis administradas 20 minutos antes de la prueba. La dosis más alta probada fue de 300 mg/kg. Esta dosis máxima se seleccionó porque correspondía a la dosis más alta administrada en estudios previos, además de caer por debajo de la dosis más alta de 2R,6R-HNK utilizada en la literatura (Zanos et al., 2016). Se utilizó ketamina (10 mg/kg) como sustancia de referencia. Se usó solución salina para inyección como control, administrada en las mismas condiciones experimentales que los compuestos de prueba. Todos los fármacos se dosificaron mediante inyección intraperitoneal (IP), elegidos en función de la experiencia del laboratorio y los datos históricos.
Los resultados se analizaron comparando todos los grupos utilizando medidas repetidas ANOVA de dos vías o ANOVA unidireccional, cuando fue necesario.
Resultados
Prueba de relación progresiva en el ratón
Se realizaron pruebas de referencia con ratones el día 1 para proporcionar un punto de referencia libre de fármacos, con datos utilizados para calcular las veces que cambia en el punto de corte después del tratamiento con fármacos. La prueba se completó 20 minutos después de la administración del compuesto de prueba, referencia o control durante 4 días consecutivos (martes - viernes). Esta latencia corta se seleccionó para capturar una concentración circulante más alta de 2R,6R-HNK según lo determinado en estudios farmacocinéticos de 2R,6R-HNK en el ratón.
En estas condiciones, el 2R,6R-HNK (300 mg/kg) produjo un aumento significativo en el punto de ruptura en comparación con el vehículo y la ketamina (Figura 8A). Este aumento en el punto de corte se mantuvo después de la normalización al punto de referencia (Figura 8B).
Para investigar las posibles explicaciones del aumento del punto de ruptura, también se determinó el ritmo de carrera de cada ratón. Esta relación se calculó dividiendo el número de toques (respuestas) por el tiempo de ejecución (tiempo necesario para completar la relación, excluyendo la pausa posterior al refuerzo). Estos valores se extrajeron por animal y se ajustaron con la exponencial negativa y = aA(-b*x)). Se extrajeron los coeficientes para la relación de respuesta máxima predicha (a) y la disminución de la relación de respuesta (-b) y se evaluó la significancia entre grupos mediante un ANOVA unidireccional o modelos lineales de efectos mixtos. Las mediciones del ritmo de carrera revelaron que luego de la administración de 2R,6R-HNK (300 mg/kg), los ratones mantuvieron una relación de respuesta más alta durante la sesión de prueba de 60 minutos en comparación con los grupos de ketamina y vehículo (Figura 8C), lo que indica un mayor esfuerzo y, por lo tanto, una reducción de la apatía. Las respuestas promedio por minuto realizadas por los ratones tratados con 2R,6R-HNK fueron un 29 % más altas en comparación con los ratones tratados solo con vehículo y un 59 % más altas en comparación con los ratones tratados con ketamina.
Además del punto de quiebre (un indicador de motivación) y la velocidad de ejecución (una medida de esfuerzo, indicativa de apatía), se calculó la relación entre el objetivo y los toques con blanco y el porcentaje de toques correctos, lo que proporciona una medida de la precisión de la finalización de la tarea indicativa de la función ejecutiva y de control cognitivo. 2R,6R-HNK (300 mg/kg) aumentó significativamente la cantidad de toques objetivo en comparación con los toques con blanco (Figura 9C) y el porcentaje de toques correctos durante el período de prueba de 4 días (Figura 9D).
Este patrón de rendimiento mejorado se repitió después de un período de lavado de 3 semanas. Como se demostró anteriormente, 300 mg/kg de 2R,6R-HNK dieron como resultado un aumento significativo en el punto de ruptura en comparación con el vehículo y la ketamina (Figura 10). El número de toques objetivo (Figura 11A), el número de toques de objetivo con respecto a los toques con blanco (Figura 11B) y el porcentaje de toques correctos (Figura 11D) también aumentaron, lo que indica la misma mejora en la precisión que se observó anteriormente.
2R,6R-HNK se formuló para estos ensayos como una sal de piroglutamato debido a su alta solubilidad y propiedades de fácil manejo. Para determinar si el piroglutamato era responsable de los efectos observados, se administró L-piroglutamato de sodio (NaPg) como control (dosis igualada a 300 mg/kg de 2R,6R-HNK). NaPg no afectó significativamente ninguna medida examinada (Figura 12A y 12B).
Conclusión
Los resultados de la tarea de relación progresiva sugieren que 2R,6R-HNK produce un aumento agudo en las medidas cognitivas, en particular, una mayor motivación, como lo demuestra el aumento en el punto de ruptura. El mantenimiento de un ritmo de carrera aumentado durante la hora de la prueba proporciona una explicación parcial del aumento en el punto de quiebre y es indicativo de un mayor esfuerzo y una menor apatía. Además, el aumento rápido y pronunciado de la precisión en esta tarea entre los ratones expuestos a 2R,6R-HNK demuestra una sólida mejora cognitiva.
No se observaron aumentos en las medidas cognitivas a dosis inferiores a 30 mg/kg. La dosis humana calculada a partir de Zanos (2016), que informa efectos a razón de 10 mg/kg en ratones, sería incapaz de lograr las propiedades de mejora cognitiva de 2r ,6R-HNK, mientras que las formas sólidas de dosificación oral de la presente invención serían adecuadas para administrar la dosis inesperadamente alta de metabolitos de ketamina necesarios para lograr una mejora cognitiva en un paciente que padece un trastorno neurocognitivo, un trastorno del desarrollo neuronal y un trastorno psicocognitivo.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una forma de dosificación oral sólida que comprende un metabolito de ketamina seleccionado entre 2R,6R-hidroxinorketamina y 2S,6S-hidroxinorketamina como una de sus sales sólidas de bajo peso molecular, en donde la forma de dosificación comprende al menos 20 % en peso del metabolito de ketamina, en donde la forma de dosificación oral sólida suministra el ingrediente activo con una biodisponibilidad oral en humanos del 60% o más; y
en donde la sal de bajo peso molecular del metabolito de ketamina se puede obtener por reacción del metabolito de ketamina con un ácido orgánico que tiene la Fórmula I o II
Figure imgf000043_0001
en donde n = 0 -3 ,
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre -H, -OH y -COOH, y en donde cuando n = 2, ambos R2 pueden juntos representar un enlace C=C, y en donde
R3 es -H, -OH, =O o -COOH.
2. La forma de dosificación oral sólida de la reivindicación 1 que tiene una longitud no superior a 16 mm, preferiblemente que tiene una longitud entre 6 mm y 12 mm.
3. La forma de dosificación oral sólida de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 que comprende hasta 500 mg del metabolito de ketamina, al menos 40% en peso del metabolito de ketamina y una longitud no superior a 12 mm.
4. La forma de dosificación oral sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la sal de bajo peso molecular del metabolito de ketamina comprende hasta dos equivalentes estequiométricos de un contraión aniónico que tiene un peso molecular de 160 daltons o menos.
5. La forma de dosificación oral sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que comprende al menos 40% en peso del metabolito de ketamina.
6. La forma de dosificación oral sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la forma de dosificación es una cápsula o un comprimido.
7. La forma de dosificación oral sólida de la reivindicación 6 que comprende una mezcla de uno o más diluyentes, en donde dicha mezcla comprende celulosa microcristalina.
8. La forma de dosificación oral sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que comprende una forma cristalina de un metabolito de ketamina seleccionado entre L-piroglutamato de 2R,6R-hidroxinorketamina y D-piroglutamato de 2S,6S-hidroxinorketamina que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos expresados en grados 2-theta en la posición 14.3.
9. La forma de dosificación oral sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para usar en un método para tratar un trastorno en un paciente en donde dicho trastorno se selecciona entre un trastorno neurocognitivo, un trastorno del desarrollo neuronal y un trastorno psicocognitivo.
10. La forma de dosificación oral sólida para el uso de la reivindicación 9 que comprende una dosis efectiva del metabolito de ketamina para mejorar uno o más dominios cognitivos del paciente, en donde el dominio cognitivo se selecciona entre la función ejecutiva, la función perceptual, la capacidad de aprendizaje, la memoria y la atención.
11. La forma de dosificación oral sólida para el uso de la reivindicación 9 o 10, en donde el trastorno neurocognitivo se selecciona entre (i) delirio, (ii) enfermedad de Alzheimer, (iii) pseudodemencia, (iv) trastorno neurocognitivo frontotemporal, (v) demencia con cuerpos de Lewy, (vi) trastorno neurocognitivo vascular, (vii) demencia multiinfarto, (viii) una tauopatía, (ix) enfermedad de Parkinson, (x) enfermedad de Huntington, (xi) encefalopatía espongiforme transmisible, (xii) esclerosis lateral amiotrófica, (xiii) lesión cerebral traumática, (xiv) síndrome posterior a la conmoción cerebral, (xv) amnesia, (xvi) trastorno neurocognitivo inducido por sustancias, (xvii) trastorno neurocognitivo inducido por el alcohol, (xviii) trastorno por accidente cerebrovascular, (xix) hipersomnia y (xx) perseverancia clónica, o en donde el trastorno del desarrollo neuronal se selecciona entre (i) discapacidad intelectual, (ii) discapacidad de aprendizaje, (iii) dislexia, (iv) discalculia, (v) dispraxia, (vi) disgrafía, (vii) trastorno del espectro autista, (viii) trastorno de movimientos estereotipados, (ix) trastorno de tic, (x) parálisis cerebral, (xi) síndrome de X frágil, (xii) síndrome de Down, (xiii) trastorno por déficit de atención, (xiv) síndrome hipogonadal hipogonadotrópico, (xv) intoxicación por neurotóxicos, (xvi) trastorno del espectro alcohólico fetal, (xvii) enfermedad de Minamata, y (xviii) síndrome de Rett, o en donde el trastorno psicocognitivo se selecciona entre (i) un trastorno obsesivo compulsivo, (ii) un trastorno depresivo, (iii) un trastorno de esquizofrenia, (iv) un trastorno esquizotípico, (v) un trastorno de ansiedad, (vi) abuso de sustancias, y (vii) un trastorno de abulia.
12. Una forma de dosificación oral sólida para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde dicho método comprende las etapas de:
a. identificar un déficit en un dominio cognitivo de dicho paciente, en donde el dominio cognitivo se selecciona entre la función ejecutiva, la función perceptual, la capacidad de aprendizaje, la memoria y la atención, y
b. administrar a dicho paciente la forma de dosificación oral sólida como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
13. La forma de dosificación oral sólida para el uso de la reivindicación 12, en donde el déficit en dicho dominio cognitivo se identifica usando una evaluación cognitiva basada en ordenador.
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