ES2923290T3

ES2923290T3 - Inhibidores de PRC2

Info

Publication number: ES2923290T3
Application number: ES19710816T
Authority: ES
Inventors: Matthew Marx; Matthew Lee; Thomas Bobinski; Aaron Burns; Nidhi Arora; James Christensen; John Ketcham
Original assignee: Mirati Therapeutics Inc
Current assignee: Mirati Therapeutics Inc
Priority date: 2018-01-31
Filing date: 2019-01-29
Publication date: 2022-09-26
Anticipated expiration: 2039-01-29
Also published as: DK3746446T3; HUE059536T2; ZA202107835B; DK4043466T3; WO2019152419A8; KR102776492B1; HUE069170T2; CA3089639C; KR20220139439A; JP2022068252A; FI4043466T3; US20230137025A1; US11485738B2; AU2021266351B2; ES2991317T3; ZA202004453B; CA3089639A1; PT3746446T; US20250282787A1; IL276156B

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad del Complejo Represivo 2 de Polycomb (PRC2). En particular, la presente invención se refiere a compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos de uso, tales como métodos para tratar el cáncer usando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. (Fórmula (I)) (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de PRC2

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que inhiben el complejo represivo Polycomb 2 (PRC2, Polycomb Repressive Complex 2). En particular, la presente invención se refiere a compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y a métodos para su uso. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).

Antecedentes de la invención

El complejo represivo Polycomb 2 (PRC2) es un complejo multiproteico que contribuye al silenciamiento epigenético de genes diana para regular el desarrollo y la homeostasis. El complejo PRC2 comprende tres subunidades del núcleo: el potenciador del homólogo zeste 2 (EZH2, Enhancer of Zeste Homolog 2), proteína de desarrollo del ectodermo embrionario (EED, Embryonic Ectoderm Development) y supresor de zeste 12 (SUZ12, SUppressor of Zeste 12). Dos subunidades adicionales no esenciales, AEBP2 y RbAp48, funcionan para promover la actividad enzimática del complejo PRC2 (por ejemplo, véase Cao et al., (2002) Science 298: 1039-1043).

EZH2, la subunidad catalítica del complejo PRC2, es una histona metiltransferasa que funciona para silenciar los genes diana mediante la trimetilación de la lisina 27 de la histona H3 (H3K27me3). EED es parcialmente responsable del reconocimiento de la lisina 27 de la histona H3 trimetilada y sirve como proteína armazón para el ensamblaje del complejo PRC2. La interacción entre las subunidades EZH2 y EED es esencial para la actividad y función de la histona metiltransferasa del complejo PRC2 (por ejemplo, véase Denisenko et al., (1998) Mol. Cell Biol. 18:5634-5642).

Se ha informado de la expresión anómala de PRC2 en varios tipos de cáncer. EZH2 se sobreexpresa en los tumores sólidos agresivos, incluidos los cánceres de próstata, mama, piel, vejiga, hígado, páncreas, y cabeza y cuello. Por ejemplo, se demostró que la transcripción de EZH2 y la proteína estaban constantemente elevadas en el carcinoma de mama invasivo en comparación con el epitelio de mama normal, y que estaban enormemente asociadas a la agresividad del cáncer de mama. La sobreexpresión de EZH2 en estirpes de células epiteliales mamarias humanas inmortalizadas promueve el crecimiento independiente del anclaje y la invasión celular. La invasión celular mediada por EZH2 requería un dominio SET intacto y actividad de histona desacetilasa (Kleer et al., (2003) Proc. Natl Acad. Sci EE. UU. 100(20):11606-11611). También existe un mayor riesgo de recurrencia después de la prostatectomía en tumores que expresan altos niveles de EZH2 (Varambaly et al., (2008) Science 322:1695-1699).

Además de la sobreexpresión, se han informado de mutaciones activadoras e inactivadoras somáticas de la subunidad EZH2. Se han identificado mutaciones activadoras somáticas en EZH2 en el linfoma folicular y los linfomas difusos de linfocitos B grandes que producen niveles elevados de H3K27me3 (para una revisión, véase Helin y Dhanak (2013) Nature 502:480-488; Pascualucci et al., (2011) Nature Genet. 43(9):830-837). Estas mutaciones, junto con la sobreexpresión de EZH2 en diferentes tumores sólidos, sugiere que la mala regulación de EZH2 puede provocar el silenciamiento de genes por parte del complejo PRC2 que son importantes para el crecimiento y la supervivencia del tumor. Cabe destacar que, sin embargo, los inhibidores del complejo PRC2 que se dirigen a subunidades no catalíticas, por ejemplo, EED, conservan una actividad potente contra las estirpes celulares que albergan mutaciones activadoras de EZH2 (por ejemplo, He et al., (2017) Nat Chem Biol.: 13(8):922. doi: 10.1038/nchembio0817-922b).

Sumario de la invención

Los presentes inventores reconocen que la potenciación de la actividad de PRC2 contribuye a la proliferación celular no deseada y a la invasividad de las células tumorales, en parte, a través de la trimetilación de H3K27. Dado que, en muchos tipos de tumores, los niveles elevados de H3K27me3 parecen contribuir a la agresividad del cáncer, la inhibición de la actividad de PRC2 puede proporcionar un beneficio terapéutico para una amplia selección de cánceres. Los compuestos de la presente invención ofrecen un beneficio terapéutico potencial como inhibidores que se unen a la subunidad EED, que puede ser útil para modular negativamente la actividad de PRC2 en una célula o para tratar diferentes formas de cáncer.

Se reconoce la necesidad de desarrollar nuevos inhibidores de PRC2 que retengan la potencia contra las mutaciones activadoras de EZH2 y que demuestren una potencia celular, eficacia, estabilidad y seguridad mejoradas en comparación con los inhibidores dirigidos al dominio SET de EZH2. Los compuestos y las composiciones de la presente invención superan ventajosamente una o más de estas deficiencias proporcionando compuestos potentes, selectivos y activos por vía oral que se unen a EED e inhiben la actividad de PRC2 independientemente del estado de mutación o los niveles de expresión de EZH2.

En un aspecto de la invención, los compuestos se proporcionan representados por la fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:

en donde:

------representa un enlace simple o un doble enlace;

Z es S u O;

X es O, CR5, CR⁵OH, C(R⁵)², en donde:

cuando X es O ,------ es un enlace simple;

cuando X es C(R⁵)², ------es un enlace simple;

cuando X es CR5OH , ------es un enlace simple; o

cuando X es CR5, —--- es un doble enlace;

R¹es arilo, heteroarilo, L-cicloalquilo o L-heterociclilo, en donde la parte arilo, heteroarilo o ciclilo del L-cicloalquilo o L-heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno o más R4;

R²es ciano, -COOR⁵o -C(O)N(R⁵)²; o R²es -C(O)N(R5a)², en donde cada uno de los R5a, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4;

cada R³es independientemente alquilo C1-C3 o halógeno;

cada R⁴es independientemente acilo, ciano, halógeno, alcoxi, hidroxialquilo, heteroalquilo, haloalquilo, Y²-haloalquilo; Y¹-alquilo C1-C6, Y²-alquilo C1-C6, L-cicloalquilo, L-heteroarilo, L-heterociclilo, Y¹-heterociclilo, -L-N(R⁵)², -Y¹-N(R⁵)²o -Y²-N(R⁵)², en donde el anillo del L-cicloalquilo, L-heteroarilo, L-heterociclilo o Y¹-heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más R⁷;

L es un enlace o alquileno C1-C4;

Y¹es un enlace, -C(O)- o -NHC(O)-;

Y²es un enlace, -S-, -SO-, -SO²- o -NR⁵SO²-,

cada R⁵es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3;

R⁶es hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo o heteroalquilo;

cada R⁷es independientemente oxo, ciano, hidroxilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, -L-N(R⁵)², alquilo C¹-C⁶o Y¹-heterociclilo; y

n es 1 o 2.

En otro aspecto de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto más de la invención, se proporcionan métodos para inhibir la actividad de PRC2 en una célula, que comprenden poner en contacto la célula con un compuesto de Fórmula I. En una realización, el contacto se realiza in vitro. En una realización, el contacto se realiza in vivo.

En el presente documento también se proporciona un método de inhibición de la proliferación celular, in vitro o in vivo, comprendiendo el método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo como se define en el presente documento.

También se proporcionan métodos para tratar el cáncer en un paciente, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica de la presente invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a un paciente que lo necesita.

También se proporciona en el presente documento un método para tratar el cáncer en un paciente que lo necesita, comprendiendo el método (a) determinar si el cáncer está asociado a la mutación de PRC2 (por ejemplo, un cáncer asociado a PRC2); y (b) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.

También se proporciona en el presente documento un uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, como se define en el presente documento en la fabricación de un medicamento para la inhibición de la actividad de PRC2.

También se proporciona en el presente documento el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociado a PRC2.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a inhibidores de PRC2. En particular, la presente invención se refiere a compuestos que se unen a EED para inhibir la actividad de PRC2, a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos y a métodos de uso de los mismos.

Definiciones

A menos que se definan de otra manera, todos los términos e intervalos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado comúnmente entendido por un experto en la materia a la que pertenece la presente invención, a menos que se defina expresamente lo contrario.

Por razones de simplicidad, los restos químicos se definen y se mencionan principalmente como restos químicos univalentes (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.). Aún así, dichos términos también se pueden utilizar para transmitir restos multivalentes correspondientes en las circunstancias estructurales apropiadas evidentes para los expertos en la materia. Por ejemplo, aunque un resto "alquilo" generalmente se refiere a un radical monovalente (por ejemplo, CH³-CH²-), en determinadas circunstancias, un resto de enlace bivalente puede ser "alquilo", en cuyo caso, los expertos en la materia comprenderán que el alquilo es un radical divalente (por ejemplo, -CH²-CH²-), que es equivalente al término "alquileno". (Del mismo modo, en circunstancias en las que se requiere un resto divalente y se establece como "arilo", los expertos en la materia entenderán que el término "arilo" se refiere al resto divalente correspondiente, arileno). Se entiende que todos los átomos tienen su número normal de valencias para la formación de enlaces (es decir, 4 para el carbono, 3 para el N, 2 para el O y 2, 4 o 6 para el S, dependiendo del estado de oxidación del S). Como se utiliza en el presente documento, "complejo represivo Polycomb 2" o "complejo PRC2" se refiere a un complejo multiproteico de mamífero que comprende tres subunidades del núcleo: el potenciador del homólogo zeste 2 (EZH2), la proteína de desarrollo del ectodermo embrionario (EED) y el supresor de zeste 12 (SUZ12), y dos subunidades no esenciales adicionales, AEBP2 y RbAp48.

Como se utiliza en el presente documento, "EED" se refiere a la subunidad de la proteína de desarrollo del ectodermo embrionario del complejo PRC2.

Como se utiliza en el presente documento, "EZH2" o "enzima EZH2" se refiere a una histona metiltransferasa de mamífero, que es la subunidad catalítica del complejo represivo Polycomb 2 (PRC2), y funciona para silenciar los genes diana mediante la trimetilación de la lisina 27 de la histona H3 (H3K27me3).

Como se utiliza en el presente documento, un "inhibidor de PRC2" se refiere a compuestos de la presente invención que están representados por la fórmula (I) como se describe en el presente documento. Estos compuestos son capaces de modular o inhibir negativamente toda o parte de la actividad enzimática del complejo PRC2. Si bien no se desea quedar ligado a teoría alguna, la teoría de los presentes inventores es que los inhibidores de la presente invención pueden inhibir la actividad enzimática de PRC2 mediante la unión a E^eD para evitar el ensamblaje del complejo PRC2 en las colas de histona H3 inhibiendo así su actividad.

Una "enfermedad o un trastorno asociado a PRC2", como se utiliza en el presente documento, se refiere a enfermedades o trastornos asociados a o mediados por lo que tienen una mutación activadora de EZH2 y/o una expresión de PRC2 anómala. Un ejemplo no limitativo de una enfermedad o un trastorno asociado a PRC2 es un cáncer asociado a PRC2.

El término "amino" se refiere a -NH².

El término "acetilo" se refiere a "-C(O)CH³.

Como se emplea en el presente documento, el término "acilo" se refiere a un sustituyente alquilcarbonilo o arilcarbonilo en donde las partes alquilo y arilo son como se definen en el presente documento.

El término "alquilo", como se emplea en el presente documento, se refiere a grupos alifáticos de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono. Como tal, "alquilo" abarca grupos C¹, C², C³, C⁴, C⁵, Ce, C⁷, C8,

C⁹, C¹⁰, C¹¹y C¹². Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo y hexilo.

El término "alquenilo", como se utiliza en el presente documento, significa un grupo alifático de cadena lineal o ramificada insaturado con uno o más dobles enlaces carbono-carbono, que tienen de 2 a 12 átomos de carbono. Como tal, "alquenilo" abarca grupos C², C³, C⁴, C⁵, Ce, C⁷, C8, C⁹, C¹⁰, C¹¹y C¹². incluyen, sin limitación, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo.

El término "alquinilo", como se utiliza en el presente documento, significa un grupo alifático de cadena lineal o ramificada insaturado con uno o más triples enlaces carbono-carbono, que tienen de 2 a 12 átomos de carbono. Como tal, "alquinilo" abarca grupos C², C³, C⁴, C⁵, Ce, C⁷, C8, C⁹, C¹⁰, C¹¹y C¹². Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, sin limitación, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.

Un grupo "alquileno", "alquenileno" o "alquinileno" es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, como se ha definido en el presente documento anteriormente, que se coloca entre y sirve para conectar otros dos grupos químicos. Algunos ejemplos de grupos alquileno incluyen, sin limitación, metileno, etileno, propileno y butileno. Los grupos alquenileno ilustrativos incluyen, sin limitación, etenileno, propenileno y butenileno. Los grupos alquinileno ilustrativos incluyen, sin limitación, etinileno, propinileno y butinileno.

El término "alcoxi" se refiere a -OC1-alquilo C6.

El término "cicloalquilo", como se emplea en el presente documento, es un grupo hidrocarburo cíclico saturado y parcialmente insaturado que tiene de 3 a 12 carbonos. Como tal, "cicloalquilo" incluye grupos hidrocarburo C³, C⁴, C⁵,

Ce, C⁷, C8, C⁹, C¹⁰, C¹¹y C¹²cíclicos. Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

El término "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido en el presente documento anteriormente, en donde uno o más átomos de carbono de la cadena están reemplazados independientemente por O, S o NRx, en donde RX es hidrógeno o alquilo C1-C3. Algunos ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen metoximetilo, metoxietilo y metoxipropilo.

Un grupo "arilo" es un resto C⁶-C¹⁴aromático que comprende de uno a tres anillos aromáticos. Como tal, "arilo" incluye grupos hidrocarburo Ce, C¹⁰, C¹³, y C¹⁴cíclicos. Un grupo arilo ilustrativo es un grupo arilo Ce-Cm Los grupos arilo particulares incluyen, sin limitación, fenilo, naftilo, antracenilo y fluorenilo.

Un grupo "aralquilo" o "arilalquilo" comprende un grupo arilo unido covalentemente a un grupo alquileno, en donde el resto está unido a otro grupo a través del resto alquilo. Un ejemplo de grupo aralquilo es -alquil (C1-Ce)-arilo (Ce-C10), que incluye, sin limitación, bencilo, fenetilo y naftilmetilo.

Un grupo "heterociclilo" o "heterocíclico" es una estructura de anillo mono o bicíclico (condensado o espiro) que tiene de 3 a 12 átomos, (3, 4, 5, e, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos), por ejemplo, de 4 a 8 átomos, en donde uno o más átomos del anillo son independientemente -C(O)-, N, NR5, O o S, y el resto de los átomos del anillo son cuaternarios. Algunos ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, sin limitación, epoxi, oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo, aziridinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tiatanilo, ditianilo, tritianilo, azatianilo, oxatianilo, dioxolanilo, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, decahidroquinolinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, tiomorfolinilo, dimetil-morfolinilo y morfolinilo. Se excluyen específicamente del alcance de este término los compuestos que tienen átomos de O y/o S adyacentes en el anillo.

Como se utiliza en el presente documento, "L-heterociclilo" se refiere a un grupo heterociclilo unido covalentemente a otro grupo a través de un conector alquileno L, donde L es alquileno C1-C4.

Como se utiliza en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo que tiene de 5 a 14 átomos en el anillo, preferentemente 5, 6, 10, 13 o 14 átomos en el anillo; que tiene 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una matriz cíclica; y que tiene, además de átomos de carbono, de uno a tres heteroátomos que son cada uno independientemente N, O o S. "Heteroarilo" también incluye sistemas de anillos multicíclicos condensados (por ejemplo, bicíclicos) en los que uno o más de los anillos condensados no es aromático, siempre que al menos un anillo sea aromático y al menos un anillo contenga un átomo de N, O o S.

Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, 2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, furanilo, furazanilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo.

Un grupo "L-heteroarilo", "heteroaralquilo" o "heteroarilalquilo" comprende un grupo heteroarilo unido covalentemente a otro grupo mediante un conector alquileno. Los ejemplos de grupos heteroalquilo comprenden un grupo alquilo C¹-C6 y un grupo heteroarilo que tiene 5, 6, 9 o 10 átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos heteroaralquilo incluyen piridilmetilo, piridiletilo, pirrolil-metilo, pirroliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, tiazolilmetilo, tiazoliletilo, bencimidazolilmetilo, bencimidazoliletil-quinazolinilmetilo, quinolinilmetilo, quinoliniletilo, benzofuranilmetilo, indoliniletil-isoquinolinilmetilo, isoinodilmetilo, cinolinilmetilo y benzotiofeniletilo. Se excluyen específicamente del alcance de este término los compuestos que tienen átomos de O y/o S adyacentes en el anillo.

Un grupo "arileno", "heteroarileno" o "heterociclileno" es un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo bivalente, respectivamente, como se ha definido en el presente documento anteriormente, que se coloca entre y sirve para conectar otros dos grupos químicos.

Como se emplea en el presente documento, cuando un resto (por ejemplo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, urea, etc.) se describe como "opcionalmente sustituido" sin indicar expresamente los sustituyentes, significa que el resto comprende un grupo sin sustituyentes y grupos que tienen de uno a cuatro, preferentemente de uno a tres, más preferentemente uno o dos, sustituyentes distintos de hidrógeno.

El término "halógeno" o "halo", como se emplea en el presente documento, se refiere a cloro, bromo, flúor o yodo.

El término "haloalquilo" se refiere a una cadena de alquilo en la que uno o más hidrógenos se han reemplazado por un halógeno. Algunos ejemplos de haloalquilos son trifluorometilo, difluorometilo, fluoroclorometilo, clorometilo y fluorometilo.

El término "hidroxialquilo" se refiere a una cadena de alquilo, como se define en el presente documento, en donde al menos un hidrógeno de la cadena de alquilo se ha reemplazado por hidroxilo.

Como se utiliza en el presente documento, "una cantidad eficaz" de un compuesto es una cantidad que es suficiente para modular o inhibir negativamente la actividad del complejo PRC2.

Como se utiliza en el presente documento, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad que es suficiente para mejorar o reducir de alguna manera un síntoma, o detener o revertir la progresión de una afección, o modular negativamente o inhibir la actividad del complejo PRC2. Dicha cantidad puede administrarse como dosis única o puede administrarse de acuerdo con una pauta mediante la que sea eficaz.

Como se utiliza en el presente documento, "tratamiento" significa cualquier manera en la que los síntomas o la patología de una afección, trastorno o enfermedad de un paciente se mejoran o se modifican beneficiosamente.

Como se utiliza en el presente documento, "la mejoría de los síntomas de un trastorno particular mediante la administración de un compuesto o una composición farmacéutica particular" se refiere a cualquier disminución, ya sea permanente o temporal, duradera o transitoria, que pueda atribuirse o asociarse a la administración de la composición.

COMPUESTOS

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:

en donde:

representa un enlace simple o un doble enlace;

Z es S u O;

X es O, CR5, CR5OH, C(R5)², en donde:

cuando X es O,

es un enlace simple;

cuando X es C(R5)².

es un enlace simple;

cuando X es CR5OH,

es un enlace simple; o

cuando X es CR5,

es un doble enlace;

R1 es arilo, heteroarilo, L-cicloalquilo o L-heterociclilo, en donde la parte arilo, heteroarilo o ciclilo del L-cicloalquilo o L-heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno o más R4;

R2 es ciano, -COOR5 o -C(O)N(R5)²; o R2 es -C(O)N(R5)², en donde cada uno de los R5a, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4;

cada R3 es independientemente alquilo C1-C3 o halógeno;

cada R4 es independientemente ciano, halógeno, alcoxi, hidroxialquilo, heteroalquilo, haloalquilo, Y2-haloalquilo; Y1-alquilo C1-C6, Y2-alquilo C1-C6, L-cicloalquilo, L-heteroarilo, L-heterociclilo, Y1-heterociclilo, -L-N(R5)², -Y1-N(R5)²o -Y2-N(R5)², en donde el anillo del L-cicloalquilo, L-heteroarilo, L-heterociclilo o Y1-heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más R7;

L es un enlace o alquileno C1-C4;

Y1 es un enlace, -C(O)- o -NHC(O)-;

Y2 es un enlace, -S-, -SO-, -SO²- o -NR5SO²-, cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3; R6 es hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo o heteroalquilo;

cada R7es independientemente oxo, ciano, hidroxilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, -L-N(R5)², alquilo C1-C6 o Y1-heterociclilo; y

n es 1 o 2.

En una realización de los compuestos de fórmula (I), Z es O o S. En una realización, X es O, CR5, CR5OH o C(R5)², en donde cuando X es O,

es un enlace simple; cuando X es C(R5)².

es un enlace simple; cuando X es CR5OH,

es un enlace simple; o cuando X es CR5,

es un doble enlace. En una realización, n es uno. En una realización, n es dos.

En una realización de los compuestos de fórmula (I), Z es O, X es O, n es uno y

es un enlace simple. En otra realización, Z es O, X es RC5 y

es un doble enlace. En una realización, Z es O, X es C(R5)². n es uno, y

es un enlace simple. En una realización, Z es O, X es RC5OH, n es uno, y

es un enlace simple. En otra

realización, Z es O, X es C(R5)², n es dos y es un enlace simple. En otra realización más, Z es S, X es C(R5)², n es uno, y

es un enlace simple.

En una realización de los compuestos de fórmula (I), R1 es arilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más R4 En determinadas realizaciones, el arilo es fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más R4

En una realización de los compuestos de fórmula (I), el arilo está sustituido con un solo grupo R4 En una realización, el arilo está sustituido con dos grupos R4 En una realización, el arilo está sustituido con tres grupos R4 Los grupos R4 del arilo incluyen halógeno, hidroxilo, haloalquilo, -Y1-alquilo C1-C6, Y2-alquilo C1-C6, -L-N(R5)², -Y1-N(R5)², -Y2-N(R5)², Y2-haloalquilo, L-heterociclilo o Y1-heterociclilo, en donde la parte heterociclilo del L-heterociclilo o Y1-heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno o más R7.

En una realización de los compuestos de fórmula (I), R1 es fenilo sustituido con -Y2-alquilo C1-C6. En una realización, Y es un enlace y el alquilo C1-C6 es metilo, etilo o isopropilo. En una realización, R1 es fenilo sustituido con Y2-alquilo C1-C6, en donde Y2 es -SO2- y el alquilo C1-C6 es metilo. En una realización, R1 es fenilo, que está disustituido con metilo e Y2-alquilo C1-C6, en donde Y2 es -SO2- y el alquilo C1-C6 es metilo.

En una realización de los compuestos de fórmula (I), R1 es fenilo sustituido con un R4, en donde R4 es un grupo ciano.

En una realización de los compuestos de fórmula (I), R1 es fenilo sustituido con un R4, en donde R4 es L-heteroarilo. En determinadas realizaciones, el L-heteroarilo es tetrazolilo. En una realización, R1 es fenilo sustituido con un R4, en donde R4 es PO³(alquilo C1-C3)2. En una realización, R1 es fenilo sustituido con un R4, en donde R4 es -COOR5 En una realización, R1 es fenilo sustituido con un R4, en donde R4 es -O-L-N(R5)¹. En una realización, R1 es fenilo sustituido con un R4, en donde R4 es aralquilo.

En una realización de los compuestos de fórmula (I), R1 es fenilo sustituido con al menos un R4, en donde R4 es -L-N(R5)². En una realización, L es un enlace. En una realización, L es metileno. En una realización, cada R5 es independientemente hidrógeno. En una realización, cada R5es independientemente alquilo C1-C3. En una realización, cada alquilo C1-C3 es metilo. En una realización, un R5 es alquilo C1-C3 y el otro es hidrógeno. En una realización, el alquilo C1-C3 es metilo. En una realización, R1 es fenilo sustituido con -L-N(R5)²y además sustituido con uno o más halógenos y/o alquilo C1-C6.

En una realización de los compuestos de fórmula (I), R1 es fenilo sustituido con un R4, en donde R4 es -Y1-N(R5)². En determinadas realizaciones, Y1 es -C(O)- y cada R5 es alquilo C1-C3. En una realización, cada alquilo C1-C3 es metilo. En una realización, Y1 es -C(O)- y cada R5 es hidrógeno. En una realización, Y1 es -C(O)- y un R5 es alquilo C1-C3 y el otro es hidrógeno. En una realización, el alquilo C1-C3 es metilo. En una realización, R1 es fenilo sustituido con -Y1-N(R5)²y además está sustituido con uno o más halógenos y/o alquilo C1-C6.

En una realización de los compuestos de fórmula (I), R1 es fenilo sustituido con el Y2-haloalquilo, en donde Y2 es -S o -SO2- y el haloalquilo es trifluorometilo.

En una realización de los compuestos de fórmula (I), R1 es fenilo sustituido con al menos un -L-heterociclilo o -Y1-heterociclilo, estando cada heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R7. En una realización, R1 es fenilo sustituido con un R4, en donde R4 es -Y1-heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R7. En una realización, Y1 es -C(O)- y el heterociclilo es piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3.

En determinadas realizaciones del compuesto de fórmula (I), el grupo R4 es L-heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R7. En una realización, L es metileno y el heterociclilo es pirrolidinilo, piperdinilo, piperazinilo o 4-metilpiperazinilo. En una realización, L es metileno y el heterociclilo es azetindilo, pirrolidinilo, piperdinilo, piperazinilo, piperazinona, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o diazapanilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R7. Los grupos R7 ilustrativos incluyen oxo, halógeno, hidroxialquilo y alquilo C1-C3.

En una realización de los compuestos de fórmula (I), R1 es fenilo sustituido con Y1-heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R7. En determinadas realizaciones, Y1 es -C(O)- y el heterociclilo es azetidinilo, pirrolidinilo, piperdinilo, piperazinilo o 4-metil-piperazinilo, cada uno opcionalmente sustituido además con uno o más halógenos.

En una realización de los compuestos de fórmula (I), R1 es fenilo sustituido con L-heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R7. En determinadas realizaciones, el L-heteroarilo es tetrazolilo.

En una realización de los compuestos de fórmula (I), R1 es fenilo sustituido con PO³(alquilo C1-C3)2. En otra realización, R1 es fenilo sustituido con -COOR5. En una realización, R1 es fenilo sustituido con hidroxialquilo, -O-L N(R5)²o aralquilo.

En una realización de los compuestos de fórmula (I), R1 es heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más R4 En determinadas realizaciones, el heteroarilo es pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazinilo, piridilo, piridinil-2-ona, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo o 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R4

En una realización de los compuestos de fórmula (I), el heteroarilo está sustituido con un solo grupo R4 En una realización, el heteroarilo está sustituido con dos grupos R4 En una realización, el heteroarilo está sustituido con tres grupos R4 Algunos grupos R4 heteroarilo ilustrativos incluyen amino, ciano, halógeno, alcoxi, hidroxialquilo, heteroalquilo, haloalquilo, Y2-haloalquilo Y1-alquilo C1-C6, Y2-alquilo C1-C6, L-cicloalquilo, L-heteroarilo, L-heterociclilo, Y1-heterociclilo, -L-N(R5)²o -Y1-N(R5)², en donde el anillo del L-cicloalquilo, L-heteroarilo, L-heterociclilo o Y1-heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más R7.

En una realización de los compuestos de fórmula (I), R7 es amino, hidroxilo, ciano, alcoxi o halógeno. En una realización, R7 es alquilo C1-C3. En una realización, R7 es halógeno, en donde el halógeno es flúor o cloro. En una realización, R7 es alcoxi, en donde el alcoxi es metoxi o etoxi. En una realización, R7 es cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclopropilo.

En otra realización de los compuestos de fórmula (I), R1 es heteroarilo y cada R4 es independientemente hidroxialquilo, heteroalquilo o haloalquilo. En determinadas realizaciones, el hidroxialquilo es hidroximetilo, hidroxietilo o 2-metilo, 2-hidroxipropilo. En determinadas realizaciones, el heteroalquilo es metoximetilo o metoxietilo. En determinadas realizaciones, el haloalquilo es fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo o trifluoroetilo.

En determinadas realizaciones de los compuestos de fórmula (I), R1 es heteroarilo y R4 es -Y1-alquilo C1-C6, en donde Y1 es un enlace y el alquilo C1-C6 es metilo, etilo o isopropilo. En una realización, R4 es -Y1-alquilo C1-C6, en donde Y1 es un -C(O)- y el alquilo C1-C6 es metilo, etilo o isopropilo. En otras realizaciones, Y1 es -NHC(O)- y la parte alquilo C1-C6 es metilo.

En una realización de los compuestos de fórmula (I), R1 es heteroarilo y R4 es -Y2-alquilo C1-C6, en donde Y2 es -SO²-y el alquilo C1-C6 es metilo. En otra realización, R4 es -Y1-alquilo C1-C6, en donde Y2 es -S- y el alquilo C1-C6 es metilo.

En una realización de los compuestos de fórmula (I), R1 es heteroarilo y R4 es -Y1-heterociclilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más R7. En una realización, Y1 es un enlace. En otra realización, Y1 es -C(O)-. En una realización, Y1 es un enlace y el heterociclilo es azetidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperdinilo, piperazinilo o 4-metil-piperazinilo. En una realización, R7 es alquilo C1-C3. En una realización, R7 es halógeno.

En una realización de los compuestos de fórmula (I), el heteroarilo está sustituido con al menos un R4 que es -L-heterociclilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más R7. En una realización, L es etileno y el heterociclilo es pirrolidinilo, piperdinilo, piperazinilo o 4-metil-piperazinilo. En una realización, L es metileno y el heterociclilo es azetindilo, pirrolidinilo, piperdinilo, piperazinilo, piperazinona, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o diazapanilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R7.

En una realización de los compuestos de fórmula (I), el R7 es independientemente -L-N(R5)², hidroxilo, ciano, alcoxi o halógeno. En una realización, R7 es alquilo C1-C3. En una realización, R7 es halógeno, en donde el halógeno es flúor o cloro. En una realización, R7 es alcoxi, en donde el alcoxi es metoxi o etoxi. En una realización, R7 es cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclopropilo. En una realización, R7 es -L-N(R5)². En una realización, L es un enlace. En una realización, L es metileno. En una realización, cada R5 es independientemente hidrógeno. En una realización, cada R5 es independientemente alquilo C1-C3. En una realización, cada alquilo C1-C3 es metilo. En una realización, un R5 es alquilo C1-C3 y el otro es hidrógeno. En una realización, el alquilo C1-C3 es metilo.

En una realización de los compuestos de fórmula (I), R1 es heteroarilo y R4 es -L-N(R5)². En una realización, L es un enlace. En una realización, L es metileno, etileno o propileno. En una realización, cada R5 es independientemente alquilo C1-C3. En una realización, cada alquilo C1-C3 es metilo. En una realización, un R5 es alquilo C1-C3 y el otro es hidrógeno. En una realización, el alquilo C1-C3 es metilo. En una realización, cada R5 es independientemente hidrógeno.

En una realización de los compuestos de fórmula (I), R1 es heteroarilo y R4 es L-heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más R7. En una realización, L es un enlace. En una realización, L es alquileno C1-C3. En una realización, el alquileno C1-C3 es metileno. En determinadas realizaciones, el heteroarilo del L-heteroarilo es pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tiazolilo o piridazinilo. En una realización, el heteroarilo del L-heteroarilo es piridilo.

En una realización de los compuestos de fórmula (I), R1 es heteroarilo que está sustituido con dos grupos R4 seleccionados independientemente entre dos grupos -Y1-alquilo C1-C6; - Y1-alquilo C1-C6 y alcoxi; -Y1-alquilo C1-C6 y cicloalquilo; -Y1-alquilo C1-C6 y haloalquilo; -Y1-alquilo C1-C6 y amino; dos grupos alcoxi; alcoxi y halógeno; alcoxi y ciano, y amino y haloalquilo. En determinadas realizaciones, R4 es -Y1-alquilo C1-C6, en donde cada Y1 es un enlace y cada alquilo C1-C6 es metilo, etilo o isopropilo. En una realización, el cicloalquilo es ciclopropilo. En una realización, el alcoxi es metoxi. En una realización, el halógeno es flúor o cloro. En una realización, el haloalquilo es trifluorometilo o trifluoroetilo.

En una realización de los compuestos de fórmula (I), R1 es L-heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R4. En una realización, L es un enlace y el heterociclilo es tetrahidrofuranilo, piperdinilo, piperazinilo o morfolinilo. En una realización, L es un metileno y el heterociclilo es azetidinilo, pirrolidinilo o 3A2-azabiciclo[3.1.0]hexanilo. En determinadas realizaciones, el heterociclilo está sustituido con uno o más R4 seleccionados entre oxo, halógeno, alcoxi, hidroxilo e Y1-alquilo C1-C6, en donde Y es un enlace o -C(O)-.

En una realización de los compuestos de fórmula (I), R2 es ciano. En una realización, R2 es -COOR5. En determinadas realizaciones, el grupo R5 es hidrógeno.

En una realización de los compuestos de fórmula (I), R2 es -C(O)N(R5)². En una realización, cada R5 es independientemente alquilo C1-C3. En determinadas realizaciones, cada alquilo C1-C3 es metilo. En una realización, un R5 es alquilo C1-C3 y el otro es hidrógeno. En determinadas realizaciones, el alquilo C1-C3 es metilo. En una realización, cada R5 es independientemente hidrógeno. En una realización, cada uno de los R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4.

En una realización de los compuestos de fórmula (I), n es cero. En una realización, n es uno y R3 es halógeno. En determinadas realizaciones, el halógeno es flúor o cloro. En una realización, el halógeno es flúor.

En una realización de los compuestos de fórmula (I), R6 es hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo o heteroalquilo. En determinadas realizaciones, R6 es hidrógeno. En otras realizaciones, R6 es metilo, etilo o propilo.

En una realización de los compuestos de fórmula (I), la parte cíclica del grupo R4 está sustituida con un grupo R7. En determinadas realizaciones, R7 es oxo, hidroxilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, -L-N(R5)²o alquilo C1-C3. En determinadas realizaciones, R7 es alquilo C1-C3, en donde el alquilo C1-C3 es metilo, etilo o isopropilo. En determinadas realizaciones, R7 es halógeno, en donde el halógeno es flúor o cloro. En determinadas realizaciones, R7 es oxo.

En una realización de los compuestos de fórmula (I), la parte cíclica del grupo R4 está sustituida con dos grupos R7. En determinadas realizaciones, los dos grupos R7 son cada uno halógeno, en donde cada halógeno es flúor.

En una realización de los compuestos de fórmula (I), el compuesto es:

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COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS

En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de PRC2 de acuerdo con la invención y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención se pueden formular mediante cualquier método bien conocido en la técnica y se pueden preparar para su administración por cualquier vía, que incluye, sin limitación, parenteral, oral, sublingual, transdérmica, tópica, intranasal, intratraqueal o intrarrectal. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención se administran por vía intravenosa en el ámbito hospitalario. En otras realizaciones determinadas, la administración puede ser preferentemente por vía oral.

Las características del vehículo dependerán de la vía de administración. Como se utiliza en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" significa un material no tóxico que es compatible con un sistema biológico tal como una célula, un cultivo celular, un tejido u un organismo, y que no interfiera con la eficacia de la actividad biológica del (de los) principio(s) activo(s). Por tanto, las composiciones de acuerdo con la invención pueden contener, además del inhibidor, diluyentes, cargas, sales, tampones, estabilizantes, solubilizantes y otros materiales bien conocidos en la técnica. La preparación de formulaciones farmacéuticamente aceptables se describe en, por ejemplo, "Remington’s Pharmaceutical Sciences", 18a edición, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990.

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que retienen la actividad biológica deseada de los compuestos identificados anteriormente y que presentan efectos toxicológicos mínimos o no deseados. Algunos ejemplos de dichas sales incluyen, pero sin limitación, sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares), y sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalenosulfónico, ácido naftalendisulfónico y ácido poligalacturónico. Los compuestos también se pueden administrar en forma de sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables conocidas por los expertos en la materia, que incluyen específicamente la sal de amonio cuaternario de fórmula --NR+Z-, en donde R es hidrógeno, alquilo o bencilo, y Z es un contraión, incluyendo cloruro, bromuro, yoduro, --O-alquilo, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato o carboxilato (tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, citrato, tartrato, ascorbato, benzoato, cinamoato, mandelato, benciloato y difenilacetato).

El compuesto activo se incluye en el vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz sin provocar efectos tóxicos graves en el paciente tratado. Una dosis del compuesto activo para todas las condiciones mencionadas anteriormente está en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 300 mg/kg, preferentemente, de 0,1 a 100mg/kg al día, más generalmente, de 0,5 a aproximadamente 25 mg por kilogramo de peso corporal del receptor al día. Una dosis tópica típica variará del 0,01 3 % p/p en un vehículo adecuado. El intervalo posológico eficaz de los derivados farmacéuticamente aceptables se puede calcular en función del peso del compuesto precursor que se administrará. Si el derivado presenta actividad por sí mismo, la posología eficaz se puede estimar como se ha indicado anteriormente mediante el peso del derivado, o por otros medios conocidos por los expertos en la materia.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención se pueden utilizar en los métodos descritos en el presente documento.

MÉTODOS DE USO

En otro aspecto más, la invención proporciona métodos para inhibir la actividad de PRC2 en una célula, que comprenden poner en contacto la célula en la que se desea la inhibición de la actividad de PRC2 con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables del mismo o composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Las composiciones y los métodos proporcionados en el presente documento se consideran particularmente útiles para inhibir la actividad de PRC2 en una célula. En una realización, una célula en la que se desea la inhibición de la actividad de PRC2 está dentro del organismo de un mamífero (por ejemplo, ser humano) y se administra al organismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) para modular negativamente la actividad de PRC2. En otras realizaciones, se puede utilizar una cantidad terapéuticamente eficaz de sal farmacéuticamente aceptable o composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto de fórmula (I).

Al modular negativamente la actividad de PRC2, particularmente en los casos de células que sobreexpresan la enzima EZH2 o mutaciones somáticas que activan la enzima EZH2, los métodos están diseñados para restablecer patrones de expresión de la transcripción celular normales, por ejemplo, mediante la alteración del patrón de metilación de H3K27, a la inhibición de la proliferación celular no deseada resultante de la actividad de PRC2 potenciada dentro de la célula. Las células pueden ponerse en contacto en una dosis única o en dosis múltiples de acuerdo con una determinada pauta de tratamiento para afectar a la modulación negativa deseada de PRC2. El grado de monometilación y dimetilación de la histona H3K27 puede controlarse en la célula utilizando métodos bien conocidos, incluyendo los descritos en el Ejemplo A que se presenta más adelante, para evaluar la eficacia del tratamiento, y el médico tratante puede ajustar las posologías correspondientemente.

En otro aspecto, la invención comprende métodos para tratar el cáncer que comprenden administrar a un paciente que tiene cáncer una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables del mismo o composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Las composiciones y los métodos proporcionados en el presente documento se pueden utilizar para el tratamiento de una amplia variedad de cánceres, incluidos tumores tales como el de próstata, de mama, de cerebro, de piel, carcinomas de cuello de útero, carcinomas testiculares, etc. Más particularmente, los cánceres que se pueden tratar con las composiciones y los métodos de la invención incluyen, pero sin limitación, tipos de tumores tales como el astrocítico, de mama, de cuello del útero, colorrectal, de endometrio, esofágico, gástrico, de cabeza y cuello, hepatocelular, laríngea, pulmón, oral, de ovario, carcinomas y sarcomas de próstata y tiroides. Más específicamente, estos compuestos se pueden utilizar para tratar: cánceres cardíacos: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; cánceres pulmonares: carcinoma broncogénico (escamocelular, microcítico indiferenciado, macrocítico indiferenciado, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; cánceres gastrointestinales: esófago (carcinoma escamocelular, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linterna), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, liomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); cánceres del tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma escamocelular, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); cánceres de hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; cánceres de las vías biliares: carcinoma de vesícula biliar, carcinoma ampular, colangiocarcinoma; cánceres de huesos: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células del retículo), mieloma múltiple, cordoma maligno de tumor de células gigantes, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; cánceres del sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); cánceres ginecológicos: útero (carcinoma endometrial), cuello de útero (carcinoma de cuello de útero, displasia de cuello de útero pretumoral), ovarios (carcinoma de ovario [cistoadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado), tumores de células granulosas-tecales, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma escamocelular, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma epidermoide, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio (carcinoma); cánceres hemáticos: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin (linfoma maligno); cánceres de piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma epidermoide, sarcoma de Kaposi, lunares nevo displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y cánceres de glándulas suprarrenales: neuroblastoma. En determinadas realizaciones, el cáncer es el linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG).

La concentración y vía de administración al paciente variará dependiendo del cáncer que se deba tratar. Los compuestos, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y sales también pueden administrarse junto con otros compuestos antineoplásicos, por ejemplo, quimioterapia, o usarse junto con otros tratamientos, tales como radiación o la intervención quirúrgica, ya sea como adyuvante antes o después de la intervención quirúrgica. El grado de monometilación y dimetilación de la histona H3K27 puede controlarse en el paciente mediante métodos bien conocidos, incluyendo los descritos en el Ejemplo A que se presenta más adelante, para acceder a la eficacia del tratamiento, junto con otros factores de pronóstico o biológicos, y el médico tratante puede ajustar la posología correspondientemente.

ESQUEMA GENERAL DE REACCIÓN, PRODUCTOS INTERMEDIOS Y EJEMPLOS

ESQUEMAS GENERALES DE REACCIÓN

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante reactivos y productos intermedios disponibles en el mercado en los métodos de síntesis y esquemas de reacción descritos en el presente documento, o se pueden preparar mediante otros reactivos y métodos convencionales muy conocidos por los expertos en la materia.

Por ejemplo, los productos intermedios para los compuestos y los compuestos de fórmula (I) de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los Esquemas generales de reacción I o II:

En el Esquema general de reacción I, la imidazo[1,2-c]pirimidina A sustituida con éster de R2 se acopla a la amina intermedia B opcionalmente sustituida con R3 mediante sustitución nucleófila, produciendo el producto intermedio C. Un derivado de ácido borónico (Y)-R1 D se acopla mediante una reacción de Suzuki con el producto intermedio C en presencia de una base adecuada, por ejemplo, carbonato de sodio, y el éster de R2 se convierte en ácido mediante saponificación con NaOH, generando el ácido intermedio E. El ácido se convierte en la amida correspondiente, que se deshidrata para formar el compuesto del título nitrilo G.

Esquema general de reacción II

El producto intermedio C halogenado que contiene un reactivo R2 adecuado, por ejemplo, un éster, en presencia de una base adecuada se convierte en ácido intermedio mediante saponificación, a continuación, se trata con NH⁴Cl en presencia de HATU, formando la amida que posteriormente se deshidrata para formar el nitrilo intermedio H. R1 se acopla al producto intermedio H a través de una reacción de Suzuki mediante derivado de ácido borónico (Y) en presencia de una base. El grupo nitrilo del producto intermedio G que contiene R1 se hidroliza en presencia de ácido y agua, produciendo el compuesto del título amida F.

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Un producto intermedio A ilustrativo, el producto intermedio A-1, se puede utilizar para sintetizar compuestos de fórmula (I). Se agitó una mezcla de 6-amino-5-bromo-1H-pirimidin-2-ona (2,00 g, 10,5 mmol, 1,00 eq.) y 3-bromo-2-oxo-propanoato de etilo (3,12 g, 16,0 mmol, 2,00 ml, 1,52 eq.) en DMF (20,0 ml) a 80 °C durante 3 h. La mezcla se concentró al vacío, dando un residuo. Se añadió agua (50,0 ml) al residuo, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (80,0 ml x 3) y la capa orgánica se concentró al vacío. El material en bruto se calentó en metanol (5,00 ml) y el sólido se eliminó por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, proporcionando 8-bromo-5-oxo-6H-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (1,00 g, 3,50 mmol, 33,2 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 = 12,09 (s a, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 4,30 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Se agitó una mezcla de 8-bromo-5-oxo-6H-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (500 mg, 1,75 mmol, 1 eq.) y DIEA (564 mg, 4,37 mmol, 760 pl, 2,50 eq.) en POCh (8,00 ml) durante 15 h a 120 °C. La mezcla se concentró al vacío, dando el residuo en bruto. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo, 10/1 a 1/1), proporcionando 8-bromo-5-cloro-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (380 mg, 1,25 mmol, 71,4 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.

RMN de 1H (400 MHz, CD³OD) 8 = 8,61 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 4,46 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

PRODUCTO INTERMEDIO A-2

Un segundo producto intermedio A ilustrativo, el producto intermedio A-2, también se puede utilizar para sintetizar compuestos de fórmula (I). A una solución de 8-bromo-5-oxo-6H-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (3,00 g, 10,2 mmol, 1,00 eq.) en MeOH (60,0 ml), se añadió NaOH (1 M, 30,5 ml, 3,00 eq.). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 1 h. Posteriormente, la mezcla de reacción se concentró y el pH se ajustó a 4 con HCl acuoso 1 M, en cuyo momento se formó un precipitado. El sólido se filtró y se desecó al vacío, proporcionando ácido 8-bromo-5-oxo-6H-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxílico (2,60 g, 10,1 mmol, 99,1 % de rendimiento) en forma de un sólido pardo.

A una solución de ácido 8-bromo-5-oxo-6H-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxílico (2,60 g, 10,1 mmol, 1,00 eq.) en DMF (60,0 ml), se añadieron NH⁴O (1,62 g, 30,2 mmol, 3,00 eq.), DIPEA (11,7 g, 90,7 mmol, 15,8 ml, 9,00 eq.) y HATU (5,75 g, 15,1 mmol, 1,50 eq.). La mezcla se agitó a 15 °C durante 12 h y, posteriormente, se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con MeOH (30 ml). El precipitado se lavó con 50 ml de agua, se filtró y el filtrado se concentró al vacío, produciendo 8-bromo-5-oxo-6H-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxamida (1,78 g, 6,92 mmol, 68,7 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo claro. CL-EM [M+1]: 257,0.

A una solución de 8-bromo-5-oxo-6H-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxamida (1,70 g, 6,61 mmol, 1,00 eq.) en POCh (20,0 ml), se añadió DIPEA (4,27 g, 33,1 mmol, 5,76 ml, 5,00 eq.) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a 120 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando el material en bruto. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SO ², éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 a 4/1), produciendo 8-bromo-5-cloro-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (950 mg, 3,69 mmol, 55,8 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo claro. CL-^eM [M+1]: 258,9.

De manera alternativa, el producto intermedio A-2 se puede preparar a gran escala de la siguiente manera:

A una solución de citosina (300 g, 2,70 mol, 1,00 eq.) en ^dM^f(1,5 l), se añadió NBS (480 g, 2,70 mol, 1,00 eq.). La mezcla se agitó a 25 °C durante 10 h, momento en el que el espectro de RMN de 1H en bruto indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con agua (1 l x 4). El sólido se recogió y se desecó a presión reducida, produciendo 5-bromocitosina (480 g, 2,53 mol, 93,6 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,80 (s a, 1H), 11,36-10,16 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,83 (s a, 2H).

Se agitó una mezcla del compuesto 5-bromocitosina (150 g, 789 mmol, 1,00 eq.) y 3-bromo-2-oxo-propanoato de etilo (385 g, 1,97 mol, 247 ml, 2,50 eq.) en AcOH (1,5 l) a 120 °C durante 2 h. El espectro de RMN de 1H en bruto indicó que la reacción se había completado. Se concentraron tres lotes, proporcionando un residuo que se trituró con MTBE (3 l) y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua (1 l x 4) y se desecó, produciendo 8-bromo-5-oxo-5,6-dihidroimidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (300 g, 1,05 mol, 44,3% de rendimiento) en forma de un sólido pardo.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 12,47-11,64 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,06 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 4,31 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

A una solución de 8-bromo-5-oxo-5,6-dihidroimidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (150 g, 524 mmol, 1,00 eq.) en MeOH (1,5 l), se añadió NaOH (2 M, 786 ml, 3,00 eq.). La mezcla se agitó a 65 °C durante 2 h, momento en el que la CL-EM indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró, dando un residuo que se acidificó con HCl (2 M) a pH = 2~3. El sólido se filtró y la torta del filtro se lavó con agua (800 ml x 4). El sólido se recogió y se desecó al vacío, produciendo ácido 8-bromo-5-oxo-5,6-dihidroimidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxílico (140 g, 543 mmol, 51,7 % de rendimiento) en forma de un sólido pardo. CL-EM (M+1): 257,9.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 812,86-11,28 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,73 (s, 1H).

A una suspensión de ácido 8-bromo-5-oxo-5,6-dihidroimidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxílico (120 g, 465 mmol, 1,00 eq.) en SOCl²(787 g, 6,62 mol, 480 ml, 14,2 eq.), se añadió DMF (340 mg, 4,65 mmol, 358 pl, 0,01 eq.), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. La solución se concentró, dando un residuo que se disolvió en DCM (200 ml). La mezcla resultante se añadió gota a gota a hidróxido de amonio conc. (1,09 kg, 9,35 mol, 1,20 l, 20,1 eq.) a 0 °C y la mezcla se agitó posteriormente a 25 °C durante 1 h. La CL-EM indicó que la reacción se había completado. La mezcla se filtró, la torta del filtro se lavó con MeOH (200 ml) y el sólido se desecó al vacío, produciendo 8-bromo-5-oxo-5,6-dihidroimidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxamida (120 g, en bruto) en forma de un sólido pardo. CL-EM (M+1): 257,0/259,0.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,05 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (s a, 1H), 7,41 (s a, 1H).

A una solución de 8-bromo-5-oxo-5,6-dihidroimidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxamida (20,0 g, 77,8 mmol, 1,00 eq.) en POCla (388 g, 2,53 mol, 235 ml, 32,5 eq.), se añadió gota a gota DIEA (50,3 g, 389 mmol, 67,8 ml, 5,00 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a 120 °C durante 12 h. La mezcla de reacción (4 lotes idénticos combinados) se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró, produciendo un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1 a 5:1), proporcionando 8-bromo-5-cloroimidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (19,9 g, 76,1 mmol, 24,5 % de rendimiento, 98,6 % de pureza) en forma de un sólido blanquecino. CL-EM (M+1): 388,0/390,0.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,19 (s, 1H), 8,36 (s, 1H).

PRODUCTO INTERMEDIO B-1

Un producto intermedio B ilustrativo, el producto intermedio B-1, se puede utilizar para sintetizar compuestos de fórmula I en donde Z es O, n es uno, X es C(R^{5 )2}y

es un enlace simple. A una mezcla de 3-bromofenol (10,0 g, 57,8 mmol, 1,00 eq.) y 2-bromo-1,1-dietoxietano (13,7 g, 69,4 mmol, 10,4 ml, 1,20 eq.) en DMF (100 ml), se añadió carbonato de potasio (24,0 g, 173 mmol, 3,00 eq.). La mezcla resultante se agitó a 110 °C durante 12 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con éter de petróleo (100 ml) y se lavó con salmuera (50,0 ml x 4), se desecó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, dando un residuo. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo), produciendo 1-bromo-3-(2,2-dietoxietoxi)benceno (17,0 g, 48,2 mmol, 83,4% de rendimiento, 82,0 % de pureza) en forma de un aceite amarillo claro.

RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 87,17-7,07 (m, 3H), 6,88-6,84 (m, 1H), 4,82 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,80-3,74 (m, 1H), 3,80-3,73 (m, 2H), 3,68-3,61 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 6H).

A una solución de ácido polifosfórico (21,5 g, 63,6 mmol, 1,50 eq.) en tolueno (80,0 ml), se añadió 1-bromo-3-(2,2-dietoxietoxi)benceno (15,0 g, 42,5 mmol, 1,00 eq.) a 90 °C. La mezcla se agitó a 90 °C durante 2h y luego se concentró a presión reducida, dando un residuo. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo), produciendo 4-bromobenzofurano (5,20 g, 13,2 mmol, 31,0 % de rendimiento, 50,0 % de pureza) en forma de un aceite amarillo.

RMN de 1H (400 MHz, CDCh) ⁸7,70 (s, 1H), 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 6,85-6,80 (m, 1H), 6,78-6,73 (m, 1H).

A una solución de 4-bromobenzofurano (5,20 g, 13,2 mmol, 1,00 eq.) en DMAC (50,0 ml), se añadió cianuro de cinc (6,85 g, 58,3 mmol, 4,42 eq.) y Pd(PPh³⁾⁴(1,52 g, 1,32 mmol, 0,100 eq.). La mezcla se agitó a 140 °C durante 12 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (80,0 ml), se lavó con salmuera (50,0 ml x 3), se desecó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, dando un residuo.

El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 50/1 a 0/1), produciendo benzofuran-4-carbonitrilo (1,60 g, 10,1 mmol, 76,2 % de rendimiento, 90,0 % de pureza) en forma de un aceite amarillo claro.

RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ⁸= 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H).

A una solución de benzofuran-4-carbonitrilo (750 mg, 4,72 mmol, 1,00 eq.) en alcohol metílico (10,0 ml), se añadieron Boc²O (3,09 g, 14,2 mmol, 3,00 eq.) y Pd/C (4,72 mmol, 10,0 % en peso, 1,00 eq.). La mezcla se agitó a 30 °C durante 24 h en una atmósfera de hidrógeno (344,7 kPa [50,0 psi]). La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida, dando el material en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 50/1), produciendo A/-(2,3-dih¡drobenzofuran-4-¡lmetil)carbamato ferc-butílico (140 mg, 562 pmol, 11,9 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.

RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ⁸= 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,0, 14,0 Hz, 2H), 4,75 (s a, 1H), 4,59 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 4,28 (d a, J = 5,6 Hz, 2H), 3,20 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 1,47 (s, 9H).

A una solución de A/-(2,3-dihidrobenzofuran-4-ilmetil)carbamato ferc-butílico (140 mg, 562 pmol, 1,00 eq.) en DCM (2,00 ml), se añadió TFA (640 mg, 5,62 mmol, 416 pl, 10,0 eq.). Se agitó la mezcla a 25 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10,0 ml) y se añadió a una solución acuosa saturada de carbonato de potasio (10,0 ml).

La mezcla bifásica se agitó a 25 °C durante 0,5 h. La fase orgánica se separó, se desecó sobre sulfato de sodio, se concentró al vacío, produciendo 2,3-dihidrobenzofuran-4-ilmetanamina (80,0 mg, 483 pmol, 85,9 % de rendimiento, 90,0 % de pureza) en forma de un sólido amarillo.

RMN de 1H (400 MHz, CDCls) ⁸= 7,13 (d, J = 8,0 Hz

H), 6,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,60 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,20 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 2H).

PRODUCTO INTERMEDIO B-2

Un segundo producto intermedio B ilustrativo, el producto intermedio B-2, se puede utilizar para sintetizar compuestos de fórmula I en donde Z es O, n es uno, X es CR5,

es un doble enlace y un R³es flúor. A una mezcla de 5-fluorobenzofuran-4-carbonitrilo (250 mg, 1,47 mmol, 1,00 eq.) y Ni Raney (126 mg, 1,47 mmol, ^{1 , 00}eq.) en alcohol metílico (6,60 ml), se añadió hidróxido de amonio (1,60 ml). La mezcla se purgó con nitrógeno y se agitó a 25 °C durante 12 h en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida, produciendo (5-fluorobenzofuran-4-il)metanamina (220 mg, 1,20 mmol, 81,3 % de rendimiento, 90,0 % de pureza) en forma de un aceite pardo.

RMN de 1H (400 MHz, CDCls) ⁸7,67 (s, 1H), 7,33 (d a, J = 5,6 Hz, 1H), 7,04 (t a, J = 9,6 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,54 3,78 (m, 2H).

-

Un tercer producto intermedio B ilustrativo, el producto intermedio B-3, se puede utilizar para sintetizar compuestos de fórmula I en donde Z es O, n es uno, X es C(R⁵)²,

es un enlace simple y un R³es cloro. A una solución de ácido benzofuran-4-carboxílico (900 mg, 5,55 mmol, 1 eq.) en MeOH (9,00 ml), se añadió paladio sobre carbón activado (20,0 mg, 555 pmol, 10,0 % en peso, 0,10 eq.) en una atmósfera de nitrógeno. Se vació el recipiente y se purgó con hidrógeno varias veces. La mezcla se agitó a 25 °C durante 12 h en una atmósfera de hidrógeno (344,7 kPa [50,0 psi]). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío, produciendo ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico (750 mg, 3,66 mmol, 65,9 % de rendimiento, 80,0 % de pureza) en forma de un sólido blanco.

RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-da) ⁸= 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,54 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 3,45 (t a, J = ^{8 , 8}Hz, 2H).

A una solución de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico (750 mg, 3,66 mmol, 1,00 eq.) en DMF (1,00 ml), se añadieron Pd(OAc)²(82,1 mg, 366 pmol, 0,10 eq.) y NCS (586 mg, 4,39 mmol, 1,20 eq.). La reacción se agitó a 110 °C durante ¹²h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1 a diclorometano/metanol = 10/1), produciendo ácido 5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico (600 mg, en bruto) en forma de un aceite amarillo. CL-EM: [M+1] 198,9.

A una solución de ácido 5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico (600 mg, 3,02 mmol, 1,00 eq.) en DMF (5,00 ml), se añadieron cloruro de amonio (242 mg, 4,53 mmol, 1,50 eq.), HATU (2,30 g, 6,04 mmol, 2,00 eq.), DIeA (1,17 g, 9,06 mmol, 1,58 ml, 3,00 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 12 h y se concentró al vacío, dando el material en bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = ^{10 / 1}a 1/1), produciendo 5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxamida (700 mg, 2,83 mmol, 93,8 % de rendimiento, 80,0 % pureza) en forma de un sólido blanco.

RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸7,87 (s a, 1H), 7,63 (s a, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,58 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 3,18 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 2H).

A una solución de 5-cloro-2, 3-dihidrobenzofuran-4-carboxamida (300 mg, 1,21 mmol, 1,00 eq.) en THF (5,00 ml), se añadió gota a gota BH³-DMS (10,0 M, 607 pl, 5,00 eq.). La reacción se agitó a 70 °C durante 2,5 h, se detuvo con MeOH (5,00 ml) y se concentró al vacío, proporcionando un residuo. Se añadió agua (20,0 ml) al residuo y la mezcla se extrajo con ^dC^m(20,0 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20,0 ml x 2), se desecó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, produciendo (5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metanamina (240 mg, en bruto) en forma de un aceite pardo. CL-EM: [M-16] 167,1.

PRODUCTO INTERMEDIO B-4

Un cuarto producto intermedio B ilustrativo, el producto intermedio B-4, se puede utilizar para sintetizar compuestos de fórmula I en donde Z es O, n es uno, X es C(R⁵)²,

es un enlace simple y un R³es flúor. A una solución de 3-bromo-4-fluoro-fenol (100 g, 524 mmol, 1,00 eq.) y 2-bromo-1,1-dietoxietano (124 g, 628 mmol, 94,5 ml, 1,20 eq.) en DMF (600 ml), se añadió carbonato de potasio (217 g, 1,57 mol, 3,00 eq.). La mezcla se agitó a 110 °C durante 12 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se lavó con salmuera (500 ml x 5) y se concentró a presión reducida, proporcionando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 20/1), produciendo 2-bromo-4-(2,2-dietoxietoxi)-1-fluoro-benceno (171 g, 501 mmol, 95,7% de rendimiento, 90,0 % de pureza) en forma de un aceite de color amarillo claro.

RMN de 1H (400 MHz, CDCh) ⁸= 7,12 (dd, J = 2,8, 5,6 Hz, 1H), 7,06-6,98 (m, 1H), 6,84 (td, J = 3,2, 9,2 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,81-3,72 (m, 2H), 3,68-3,59 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, ⁶H).

A una solución de PPA (254 g, 752 mmol, 1,50 eq.) en tolueno (1,30 l) se añadió 2-bromo-4-(2,2-dietoxietoxi)-1-fluorobenceno (171 g, 501 mmol, 1,00 eq.) a 90 °C. La mezcla se agitó a 95 °C durante 2 h y se concentró a presión reducida, proporcionando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo), dando 4-bromo-5-fluoro-benzofurano (87,3 g, 203 mmol, 40,5 % de rendimiento, 50,0 % de pureza) en forma de un aceite amarillo. A una mezcla de 4-bromo-5-fluoro-benzofurano (85,5 g, 398 mmol, 1,00 eq.) y 6-bromo-5-fluorobenzofuran (85,5 g, 398 mmol, 1,00 eq.) en DMAC (1,50 l), se añadieron cianuro de cinc (31,1 g, 264 mmol, 0,67 eq.) y Pd (PPh³⁾⁴(23,0 g, 19,9 mmol, 0,05 eq.). La mezcla se agitó a 90 °C durante 12 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (1,00 l) y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera (1,00 l x 3) y la capa orgánica se concentró a presión reducida, proporcionando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 50/1), produciendo 4-bromo-5-fluoro-benzofurano (78 g, en bruto) en forma de un sólido blanco.

A una solución de 4-bromo-5-fluoro-benzofurano (87,3 g, 203 mmol, 1,00 eq.) en DMAC (600 ml) se añadieron cianuro de cinc (94,6 g, 805 mmol, 3,97 eq.) y Pd(PPh³⁾⁴(23,5 g, 20,3 mmol, 0,10 eq.). La mezcla se agitó a 110 °C durante 12 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se lavó con salmuera (400 ml x 5), se desecó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 50/1), produciendo 5-fluorobenzofuran-4-carbonitrilo (20,0 g, 118 mmol, 58,1 % de rendimiento, 95,0% de pureza) en forma de un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CDCh) ⁸= 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,73-7,67 (m, 1H), 7,14 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,02-6,96 (m, 1H).

A una solución de 5-fluorobenzofuran-4-carbonitrilo (19,6 g, 116 mmol, 1,00 eq.) en alcohol metílico (1,00 l), se añadió dicarbonato di-terc-butílico (75,7 g, 347 mmol, 3,00 eq.) y 10 % en peso de Pd/C (1,16 g). La mezcla se agitó a 35 °C durante 24 h en atmósfera de gas de hidrógeno (344,74 kPa [50,0 psi]). La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 3/1), produciendo A/-[(5-fluoro-2,3-dih¡drobenzofuran-4-¡l)met¡l]carbamato terc-butílico (22,0 g, 78,2 mmol, 67,7 % de rendimiento, 95,0 % de pureza) en forma de un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CDCh) ⁸6,82-6,76 (m, 1H), 6,62 (dd, J = 4,0, ^{8 , 8}Hz, 1H), 4,88 (s a, 1H), 4,60 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 4,30 (d a, J = 6,0 Hz, 2H), 3,30 (t a, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 1,44 (s, 9H).

A una solución de W-[(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil]carbamato terc-butílico (22,0 g, 78,2 mmol, 1,00 eq.) en DCM (200 ml), se añadió TFA (89,2 g, 782 mmol, 57,9 ml, 10,0 eq.). La mezcla se agitó a 25 °C durante 0,5 h y, posteriormente, se inactivó con carbonato de potasio acuoso saturado (200 ml). La mezcla se dejó en agitación a 25 °C durante 0,5 horas. La fase orgánica se separó y se desecó sobre sulfato de sodio, se concentró al vacío, produciendo (5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metanamina (13,0 g, 73,9 mmol, 94,5 % de rendimiento, 95,0 % de pureza) en forma de un aceite amarillo claro.

RMN de 1H (400 MHz, CDCh) ⁸6,85-6,76 (m, 1H), 6,60 (dd, J = 4,0, ^{8 , 8}Hz, 1H), 4,61 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,24 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 2H).

A una solución de 3-bromo-4-fluorofenol (1,00 kg, 5,24 mol, 1,00 eq.) y Cs²CO³(3,41 kg, 10,5 mol, 2,00 eq.) en DMF (5,00 l), se añadió el compuesto 2-bromo-1,1-dietoxietano (1,24 kg, 6,28 mol, 1,20 eq.) en una porción. La suspensión se agitó a 110 °C durante 12 h. La CCF (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1, Tr = 0,50) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró, se diluyó con agua (15,0 l) y se extrajo con MTBE (5,00 l x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3,00 l), se desecaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron a presión reducida, dando el compuesto 2-bromo-4-(2,2-dietoxietoxi)-1-fluorobenceno (1,61 kg, en bruto) en forma de un aceite amarillo.

Se realizaron dos reacciones en paralelo a la misma escala y se combinaron durante el procesamiento. A una mezcla de ácido polifosfórico (1,30 kg) en tolueno (2,40 l), se añadió 2-bromo-4-(2,2-dietoxietoxi)-1-fluorobenceno (800 g, 2,60 mol, 1,00 eq.) en una porción a 90 °C. La mezcla se agitó a 90 °C durante 3 h. La CCF (éter de petróleo/EtOAc = 10/1, Tr = 0,6) indicó que la reacción se había completado. Las dos reacciones se combinaron antes del procesamiento. La mezcla se vertió en agua (6,00 l) y se extrajo con MTBE (6,00 l x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5,00 l x 2), se desecó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 1/0 a 100/1), dando una mezcla ~1:1 de 4-bromo-5-fluorobenzofurano y 6-bromo-5-fluorobenzofurano (800 g, 3,72 mol, 71,4% de rendimiento) en forma de un aceite pardo.

Se realizaron dos reacciones en paralelo a la misma escala y se combinaron durante el procesamiento. A una mezcla de 4-bromo-5-fluorobenzofurano (150 g, 698 mmol, 1,00 eq.) y 6-bromo-5-fluorobenzofuran (150 g, 698 mmol, 1,00 eq.) en DMA (2,40 l), se añadieron Zn(CN)²(49,2 g, 419 mmol, 0,60 eq.) y Pd(PPh³)⁴(40,3 g, 34,9 mmol, 0,05 eq.) en una porción a 25 °C en una atmósfera de N². La mezcla se agitó a 90 °C durante 12 h. La CCF (éter de petróleo/EtOAc = 10/1) indicó el consumo del isómero no deseado (6-bromo-5-fluorobenzofurano). Las dos reacciones se combinaron antes del procesamiento. La mezcla se diluyó con EtOAc (5,00 l) y se filtró. El filtrado se vertió en agua (8,00 l) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3,00 l x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (4,00 l x 2), se desecó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 1/0 a 5/1), dando el compuesto 4-bromo-5-fluorobenzofurano (340 g) en forma de un aceite amarillo.

Se realizaron dos reacciones en paralelo a la misma escala y se combinaron durante el procesamiento. A una mezcla del compuesto 4-bromo-5-fluorobenzofurano (170 g, 791 mmol, 1,00 eq.) en DMA (1,30 l), se añadieron Zn(CN)²(92,8 g, 791 mmol, 1,00 eq.) y Pd(PPh³)⁴(91,4 g, 79,1 mmol, 0,10 eq.) en una porción a 25 °C en una atmósfera de N². La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 12 h. La CCF (éter de petróleo/EtOAc = 10/1) indicó que la reacción se había completado. Las dos reacciones se combinaron antes del procesamiento y la mezcla se vertió en agua (3,00 l) y EtOAc (4,00 l), se filtró y el filtrado se extrajo con EtOAc (2,00 l x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (3,00 l x 2), se desecó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 1/0 a 50/1), produciendo el compuesto 5-fluorobenzofuran-4-carbonitrilo (120 g, 745 mmol, 47,1 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo.

RMN de ¹H (400 MHz, CD³OD) ⁸8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,82-7,86 (m, 1H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H).

Se realizaron dos reacciones en paralelo a la misma escala y se combinaron durante el procesamiento. A una solución del compuesto 5-fluorobenzofuran-4-carbonitrilo (60,0 g, 372 mmol, ^{1 , 0 0}eq.) en MeOH (1,50 l), se añadieron Boc²O (122 g, 559 mmol, 1,50 eq.) y Pd/C (12,0 g, 10 % en peso) en una atmósfera de N². La suspensión se vació y se purgó con H²varias veces, y la mezcla se agitó en una atmósfera de H²(344,7 kPa [50 psi]) a 50 °C durante 12 h. La CCF (éter de petróleo/EtOAc = ¹⁰/ ¹) indicó que la reacción se había completado. Las dos reacciones se combinaron antes del procesamiento y se filtraron. El filtrado se concentró, produciendo un residuo que se trituró con éter de petróleo (500 ml), se filtró y se desecó a 45 °C al vacío, proporcionando ((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato ferc-butílico (100 g, 374 mmol, 50,2 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.

RMN de ¹H (400 MHz, CDCh) ⁸6,76-6,81 (m, 1H), 6,60-6,63 (m, 1H), 4,60 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 4,29-4,31 (m, 2H), 3,30 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 1,44 (s, 9H).

Se realizaron dos reacciones en paralelo a la misma escala y se combinaron durante el procesamiento. A una mezcla de((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato ferc-butílico (50,0 g, 187 mmol, 1,00 eq.) en EtOAc (400 ml), se añadió HCl/EtOAc (300 ml, 4 M) en una porción a 25 °C en una atmósfera de N². La mezcla resultante se agitó durante 4 h, momento en el que la CCF (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) indicó que la reacción se había completado. Las dos reacciones se combinaron antes del procesamiento, se filtraron y la torta del filtro se lavó con MTBE (100 ml x 2). La torta del filtro se disolvió en agua (200 ml) y el pH se ajustó a 9 con K²CO³ac. sat. a 0 °C antes de la extracción con DCM (200 ml x 4). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (200 ml x 2), se desecó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró al vacío, produciendo (5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metanamina (50,0 g, 299 mmol, 79,9 % de rendimiento) en forma de un aceite pardo.

RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸8,57 (s a, 3H), 6,97 (m, 1H), 6,77-6,80 (m, 1H), 4,55-4,59 (m, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,37-3,42 (m, 2H).

PRODUCTO INTERMEDIO B-5

Un quinto producto intermedio B ilustrativo, el producto intermedio B-5, se puede utilizar para sintetizar compuestos de fórmula I, en donde Z es S, n es uno, X es C(R⁵)²,

es un enlace simple y un R³es flúor. Una mezcla de 3-bromo-4-fluoro-bencenotiol (4,50 g, 21,7 mmol, 1,00 eq.), 2-bromo-1,1-dietoxi-etano (4,71 g, 23,9 mmol, 3,60 ml, 1,10 eq.) y carbonato de potasio (3,60 g, 26,1 mmol, 1,20 eq.) en DMF (50,0 ml) se purgó con nitrógeno. La mezcla se agitó a 80 °C durante 0,5 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró al vacío, proporcionando un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo, 20/1 a 5/1), produciendo 2-bromo-4-(2,2-dietoxietilsulfanil)-1-fluoro-benceno (^{6 , 2}g, 19,2 mmol, 88,3 % de rendimiento) en forma de un líquido incoloro.

RMN de 1H (400 MHz, CDCh) ⁸= 7,63 (dd, J= 2,4, 6,4 Hz, 1H), 7,32 (ddd, J = 2,4, 4,4, ^{8 , 8}Hz, 1H), 7,03 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,72-3,65 (m, 2H), 3,57-3,51 (m, 2H), 3,08 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, ⁶H).

A una solución de ácido polifosfórico (39 g, 710 pl, 1,00 eq.) en clorobenceno (70,0 ml), se añadió 2-bromo-4-(2,2-dietoxietilsulfanil)-1-fluoro-benceno (5,9 g, 18,3 mmol, 1,00 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 130 °C durante 12 h. La mezcla se concentró al vacío, proporcionando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo), produciendo 4-bromo-5-fluoro-benzotiofeno (2,50 g, 10,8 mmol, 29,8 % de rendimiento, 50 % de pureza) en forma de un líquido incoloro.

RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ⁸= 7,75 (dd, J = 4,4, ^{8 , 8}Hz, 1H), 7,61 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,17 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 1H).

A una solución de 4-bromo-5-fluoro-benzotiofeno (1,25 g, 5,41 mmol, 1,00 eq.) en DMAC (12,0 ml), se añadieron cianuro de cinc (953 mg, 8,11 mmol, 515 pl, 1,50 eq.) y Pd(PPh³⁾⁴(938 mg, 811 pmol, 0,150 eq.). La mezcla se agitó a 100 °C durante 12 h en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (50,0 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (80,0 ml x 3). La capa orgánica combinada se concentró al vacío, proporcionando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo), produciendo 5-fluorobenzotiofeno-4-carbonitrilo (530 mg, 2,99 mmol, 27,7 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CDCh) ⁸= 8,05 (dd, J = 4,4, ^{8 , 8}Hz, 1H), 7,80 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,23 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 1H).

A una mezcla de 5-fluorobenzotiofeno-4-carbonitrilo (300 mg, 1,69 mmol, 1,00 eq.) en THF (2,00 ml), se añadió BH³-Me²S (10 M, 677 pl, 4,00 eq.) a 0 °C y la mezcla se agitó durante ⁶h a 75 °C. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se inactivó con etanol (10,0 ml) y el pH se ajustó a 3 con HCl acuoso (2 M). La mezcla se concentró al vacío, proporcionando un residuo al que se añadió agua (20,0 ml). La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (40,0 ml x 4) y la capa orgánica combinada se concentró, produciendo (5-fluorobenzotiofen-4-il)metanamina (150 mg, 828 pmol, 48,9 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.

PRODUCTO INTERMEDIO B-6

Un sexto producto intermedio B ilustrativo, el producto intermedio B-⁶, se puede utilizar para sintetizar compuestos de fórmula I en donde Z es O, n es dos, X es C(R⁵)²,

es un enlace simple y un R³es flúor.

A una solución de 2-bromo-6-hidroxi-benzaldehído (0,30 g, 1,49 mmol, 1,00 eq.) y 2-dietoxifosforilacetato de etilo (669 mg, 2,98 mmol, 592 pl, 2,00 eq.) en DMF (3,00 ml), se añadió NaH (119 mg, 2,98 mmol, 60% de pureza, 2,00 eq.) a ta en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50,0 ml) y se inactivó con agua (10,0 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30,0 ml x 3), se desecó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 a 4/1), produciendo (E)-3-(2-bromo-6-hidroxifenil)prop-2-enoato de etilo (380 mg, 1,37 mmol, 92,0% de rendimiento, 98,0% de pureza) en forma de un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CD³OD) ⁸= 8,02 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 16,0 Hz, 1H), ^{6 , 8 6}(d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,25 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

A una solución de (E)-3-(2-bromo-6-hidroxi-fenil)prop-2-enoato de etilo (380 mg, 1,37 mmol, 1,00 eq.) en THF (5,00 ml) y agua (5,00 ml), se añadieron NaOAc (225 mg, 2,75 mmol, 2,00 eq.) y 4-metilbencenosulfonohidrazida (512 mg, 2,75 mmol, 2,00 eq.). La mezcla se agitó a 70 °C durante 12 h. La mezcla se enfrió hasta la ta y se extrajo con acetato de etilo (20,0 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30,0 ml x 3), se desecó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 20/1 a 10/1), produciendo 3-(2-bromo-6-hidroxi-fenil)propanoato de etilo (380 mg, 1,32 mmol, 96,2 % de rendimiento, 95,0 % de pureza) en forma de un aceite amarillo claro.

RMN de ¹H (400 MHz, CDCh) ⁸8,27 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93-6,88 (m, 1H), 4,17 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,50 (s, 1H), 3,10-3,03 (m, 2H), 2,87-2,79 (m, 2H), 1,28-1,24 (m, 3H).

A una solución de 3-(2-bromo-6-hidroxi-fenil)propanoato de etilo (0,10 g, 348 pmol, 1,00 eq.) en THF (2,00 ml), se añadió LAH (39,6 mg, 1,04 mmol, 3,00 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (0,50 ml) y se diluyó con DCM (30,0 ml). La mezcla se desecó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante CCF prep. (SO ², EP: AE = 2:1), produciendo 3-bromo-2-(3-hidroxipropil)fenol (70,0 mg, 297 pmol, 85,4 % de rendimiento, 98,0 % de pureza) en forma de un aceite amarillo.

RMN de ¹H (400 MHz, CDCla) ⁸= 7,66 (s a, 1H), 7,14 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 3,64 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,03-2,94 (m, 2H), 2,01-1,90 (m, 2H).

Se añadió yodo (3,30 g, 13,0 mmol, 2,62 ml, 1,65 eq.) a una solución de imidazol (2,42 g, 35,5 mmol, 4,50 eq.) y PPh³(3,72 g, 14,2 mmol, 1,80 eq.) en DCM (40,0 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min seguido de la adición gota a gota de una solución de 3-bromo-2-(3-hidroxipropil)fenol (1,85 g, 7,89 mmol, 1,00 eq.) en DCM (10,0 ml). La mezcla de reacción se protegió de la luz y se agitó durante 12 h a ta. La mezcla se diluyó con DCM (50,0 ml) y se lavó con salmuera (40,0 ml x 2). La fase orgánica combinada se desecó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 20/1), produciendo 3-bromo-2-(3-yodopropil)fenol (2,10 g, 6,16 mmol, 78,1 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.

A una solución de 3-bromo-2-(3-yodopropil)fenol (2,10 g, 6,16 mmol, 1,00 eq.) en acetona (50,0 ml), se añadió K²CO³(1,70 g, 12,3 mmol, 2,00 eq.). La mezcla se agitó a 50 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo), produciendo 5-bromocromano (1,20 g, 5,63 mmol, 91,5 % de rendimiento, 100 % de pureza) en forma de un aceite de color amarillo claro.

Una mezcla de 5-bromocromano (0,10 g, 469 pmol, 1,00 eq.), Zn(CN)²(110 mg, 939 pmol, 2,00 eq.), Pd(PPh³)⁴(81,4 mg, 70,4 pmol, 0,15 eq.) en DMAC (1,00 ml) se purgó con nitrógeno. La mezcla se agitó a 100 °C durante ⁸h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20,0 ml) y se lavó con salmuera (15,0 ml x 3). La fase orgánica combinada se desecó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante CCF prep. (SO ², EP: AE = 10:1), produciendo cromano-5-carbonitrilo (60,0 mg, 377 pmol, 80,3 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro.

RMN de ¹H (400 MHz, CDCh) ⁸7,22-7,18 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 4,28-4,19 (m, 2H), 2,97 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,16-2,02 (m, 2H).

A una solución de cromano-5-carbonitrilo (60,0 mg, 377 pmol, 1,00 eq.) en THF (3,00 ml), se añadió LAH (57,2 mg, 1,51 mmol, 4,00 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (1,00 ml) y se diluyó con DCM (30 ml). La mezcla se desecó con sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró al vacío, produciendo croman-5-ilmetanamina (70,0 mg, en bruto) en forma de un aceite de color amarillo claro.

PRODUCTO INTERMEDIO B-7

A una solución de 5-fluorobenzofuran-4-carbonitrilo (2,00 g, 12,4 mmol, 1,00 eq.) en sulfóxido de dimetilo (20,0 ml), se añadió peróxido de hidrógeno (7,04 g, 62,1 mmol, 5,96 ml, 30 % de pureza, 5,00 eq.) y carbonato de potasio (1,72 g, 12,4 mmol, 1,00 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. El residuo se vertió en agua con hielo (5,00 ml) y se agitó durante 10 min. La mezcla se filtró y se concentró al vacío, dando 5-fluorobenzofuran-4-carboxamida (1,80 g, ^{10 , 1}mmol, 81,0 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸= 8,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (s a, 1H), 7,73 (dd, J = 4,0, ^{8 , 8}Hz, 2H), 7,23 (dd, J = 9,2, 10,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,2 Hz, 1H).

Una solución de 5-fluorobenzofuran-4-carboxamida (1,80 g, 10,1 mmol, 1,00 eq.) en alcohol metílico (4,00 ml), se cargó con hidrógeno (344,7 kPa [50,0 psi]) y Pd/C (500 mg, 50 % de pureza). La mezcla se agitó a 35 °C durante 12 h. La mezcla se filtró y se concentró al vacío, dando 5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxamida (1,60 g, 8,83 mmol, 87,9 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. CL-EM [M+1]: 182,2.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) ⁸= 7,82-7,55 (m, 2H), 6,96 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 4,0, ^{8 , 8}Hz, 1H), 4,54 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 3,25 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 2H).

A una solución de 5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxamida (1,60 g, 8,83 mmol, 1,00 eq.) en tetrahidrofurano (20,0 ml), se añadió deuteruro de aluminio y litio (670 mg, 17,7 mmol, 911 pl, 2,00 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a 60 °C durante 12 h. La mezcla se inactivó con agua (1,60 ml) (se agitó durante 15 min), seguida de hidróxido de sodio (1,50 ml, 15 % ac.) (15 min) y agua (4,80 ml) (30 min). La suspensión se filtró y se concentró al vacío, dando un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (condiciones básicas), produciendo (5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metano-d2-amina (0,80 g, 4,56 mmol, 51,6 % de rendimiento, 96,4 % de pureza) en forma de un aceite rojo.

RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ⁸= 6,82-6,76 (m, 1H), 6,59 (dd, J = 4,0, ^{8 , 8}Hz, 1H), 4,59 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 3,23 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 2H).

PRODUCTO INTERMEDIO B-8

A una solución de 5-fluorobenzofuran-4-carbonitrilo (100 mg, 620 pmol, 1,00 eq.) en metanol-d⁴(1,00 ml), se añadió dicarbonato di-terc-butílico (135 mg, 620 pmol, 143 pl, 1,00 eq.) y paladio sobre carbono (100 mg, 10,0 % en peso, 0,09 eq.). La mezcla se agitó a 35 °C durante 12 h en atmósfera de gas deuterio.(103,4 kPa [15 psi]). La reacción se filtró y se concentró a presión reducida, dando ((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il-2,3-d2)metild2)carbamato terc-butílico (45,0 mg, 166 pmol, 26,7 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.

RMN de ¹H (400 MHz, CDCla) ⁸6,82-6,76 (m, 1H), 6,62 (dd, J = 3,6, 8,4 Hz, 1H), 4,86 (s a, 1H), 4,57 (d a, J = 10,0 Hz, 1H), 3,27 (d a, J = ^{6 , 8}Hz, 1H), 1,46-1,41 (s, 9H).

A una solución de ((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il-2,3-d2)metil-d2)carbamato terc-butílico (40,0 mg, 147 pmol, 1,00 eq.) en diclorometano (2,00 ml), se añadió ácido trifluoroacético (109 pl, 1,47 mmol, 10,0 eq.). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h y, posteriormente, se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo se añadió a bicarbonato de sodio saturado (2,00 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2,00 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2,00 ml x 3), se desecó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, produciendo dideuterio-(2,3-dideuterio-5-fluoro-2,3-dihidrobenzofurano-4-il)metanamina (25,0 mg, en bruto) en forma de un sólido blanco, que se utilizó sin purificación adicional.

PRODUCTO INTERMEDIO B-9

A una solución de 5-fluoro-1,3-benzodioxol (500 mg, 3,57 mmol, 1,00 eq.) en THF (5,00 ml), se añadió n-BuLi (2,50 M, 1,57 ml, 1,10 eq.) gota a gota a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 15 min seguido de la adición gota a gota de DMF (235 mg, 3,21 mmol, 247 pl, 0,90 eq.) y se siguió agitando a -78 °C durante 0,5 h. La mezcla se vertió en solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5,00 ml) y se agitó durante 15 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (6,00 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (6,00 ml x 3), se desecó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, dando 5-fluoro-1,3-benzodioxol-4-carbaldehído (370 mg, 2,20 mmol, 61,7 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸= 10,07 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = ⁸,⁸, 11,6 Hz, 1H), 6,17 (s, 2H).

A una solución de 5-fluoro-1,3-benzodioxol-4-carbaldehído (200 mg, 1,19 mmol, 1,00 eq.) en alcohol etílico (6,00 ml), se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (248 mg, 3,57 mmol, 3,00 eq.) y trietilamina (827 pl, 5,95 mmol, 5,00 eq.). La mezcla se agitó a 15 °C durante 0,5 h y la mezcla se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo se trituró con agua (3,00 ml x 2) y se filtró, la torta del filtro se recogió y se desecó a presión reducida, dando oxima de 5-fluoro-1,3-benzodioxol-4-carbaldehído (200 mg, 1,09 mmol, 91,8 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) ⁸= 11,68 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 6,91 (dd a, J = 4,0, 8,4 Hz, 1H), 6,77-6,65 (m, 1H), 6,12 (s, 2H).

A una solución de oxima de 5-fluoro-1,3-benzodioxol-4-carbaldehído (280 mg, 2,07 mmol, 1,00 eq.) en alcohol metílico (3,00 ml), se añadió Pd/C (2,07 mmol, 10 % de pureza, 1,00 eq.) y dicarbonato di-terc-butílico (906 mg, 4,15 mmol, 953 |jl, 2,00 eq.). La mezcla se agitó a 25 °C durante 12 h en atmósfera de hidrógeno (103,4 kPa [15 psi]). Se filtró la mezcla y se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = ^{1 / 0}a ²/ ¹), produciendo W-[(5-fluoro-1,3-benzodioxol-4-il)metil]carbamato terc-butílico (350 mg, 1,71 mmol, 82,3 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. CL-EM [M-55]: 214,1.

A una solución de((5-fluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)metil)carbamato terc-butílico (85,0 mg, 316 jmol, 1,00 eq.) en DCM (1,00 ml), se añadió TFA (0,30 ml). La mezcla se agitó a 25 °C durante 0,5 h. La mezcla de reacción se neutralizó con carbonato potásico acuoso saturado (5,00 ml) y se agitó durante 30 min. La fase acuosa se extrajo con DCM (5,00 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5,00 ml x 2), se desecó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, dando (5-fluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)metanamina (45,0 mg, 266 jmol, 84,3 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo.

RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ⁸= 6,63 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,4, 10,4 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 3,89 (s, 2H).

PRODUCTO INTERMEDIO C-1

Un producto intermedio C ilustrativo, el producto intermedio C-1, se puede utilizar para sintetizar compuestos de fórmula I en donde Z es O, n es uno, X es C(R⁵)²,

es un enlace simple y un R³es flúor. Una mezcla de 8-bromo-5-cloro-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (380 mg, 1,25 mmol, 1,00 eq.), (5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metanamina (250,34 mg, 1,50 mmol, 1,20 eq.), DIEA (322 mg, 2,50 mmol, 434 jl, 2,00 eq.) en DMF (3,00 ml) se purgó con nitrógeno y se agitó a 85 °C durante 0,5 h. A esta mezcla se añadieron agua (10,0 ml) y acetato de etilo (8,00 ml). La mezcla bifásica se filtró para eliminar una impureza sólida y la capa orgánica se concentró al vacío, proporcionando 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (443 mg, 1,02 mmol, 81,5 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸= 8,87 (s, 1H), 8,50 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 6,93 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 4,0, ^{8 , 8}Hz, 1H), 4,65 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,52 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 4,32 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,25 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

PRODUCTO INTERMEDIO C-2

Un segundo producto intermedio C ilustrativo, el producto intermedio C-2, se puede utilizar para sintetizar compuestos de fórmula I en donde Z es O, n es uno, X es CR5,

es un doble enlace y un R³es flúor. Una mezcla de 8-bromo-5-doro-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato (160 mg, 525 |jmol, 1,00 eq.), (5-fluorobenzofuran-4-il)metanamina (116 mg, 630 |jmol, 1,20 eq.) y DIEA (136 mg, 1,05 mmol, 183 jl, 2,00 eq.) en DMF (2,00 ml) se agitó a 85 °C durante 0,5 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, dando un residuo. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo, 0/1 a 2/1), produciendo 8-bromo-5-(((5-fluorobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (180 mg, 78,2% de rendimiento) en forma de un sólido pardo. CL-EM [M+1]: 433,1.

RMN de ¹H (400 MHz, CD³OD) ⁸= 8,63 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 3,6, ^{8 , 8}Hz, 1H), 7,13-7,07 (m, 1H), 7,06 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,38 (c, J = ^{6 , 8}Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

PRODUCTO INTERMEDIO C-3

Un tercer producto intermedio C ilustrativo, el producto intermedio C-3, se puede utilizar para sintetizar compuestos de fórmula I en donde Z es O, n es uno, X es O y

es un enlace simple. A una solución de 8-bromo-5-cloro-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (103 mg, 328 jmol, 1,00 eq.), 1,3-benzodioxol-4-ilmetanamina (54,6 mg, 361 jmol, 1,10 eq.) en DMF (2,00 ml), se añadió DIEA (42,4 mg, 328 jmol, 57,2 jl, 1,00 eq.). La mezcla resultante se agitó a 85 °C durante 1 h y, posteriormente, se concentró, produciendo el material en bruto. El residuo se lavó con agua (3,00 ml x 2), proporcionando 5-((benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)amino)-8-bromoimidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de metilo (120 mg, 286,24 jmol, 87,2 % de rendimiento) en forma de un sólido pardo. Cl-e M: [M+1] 421,2.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸= 8,87 (s, 1H), 8,65 (s a, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,90-6,77 (m, 3H), 6,03 (s, 2H), 4,66 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,36-4,31(m, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

PRODUCTO INTERMEDIO C-4

Un cuarto producto intermedio C ilustrativo, el producto intermedio C-4, se puede utilizar para sintetizar compuestos de fórmula I en donde Z es O, n es uno, X es C(R⁵)²,

es un enlace simple y un R³es cloro. A una solución de 8-bromo-5-cloro-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (230 mg, 755 jmol, 1,00 eq.), (5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metanamina (118 mg, 642 jmol, 0,850 eq.) en DMF (2,00 ml), se añadió DIEA (195 mg, 1,51 mmol, 263 jl, 2,00 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 1 h. La solución se concentró al vacío, dando el material en bruto, que se purificó mediante CCF prep. (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1), produciendo 8-bromo-5-(((5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (320 mg) en forma de un sólido pardo. CL-EM: [M+3] 453,1.

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Otro producto intermedio C, el producto intermedio C-4A, se puede utilizar para sintetizar compuestos de fórmula I en donde Z es O, n es dos, X es C(R⁵⁾²y

es un enlace simple. A una solución de 8-bromo-5-doro-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (250 mg, 802 |jmol, 1,00 eq.) en DMF (3,00 ml), se añadieron DIPEA (207 mg, 1,60 mmol, 279 jl, 2,00 eq.) y croman-5-ilmetanamina (170 mg, 1,04 mmol, 1,30 eq.). La mezcla se agitó a 85 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua (40 ml) y se filtró. El sólido se desecó al vacío, produciendo 8-bromo-5-((croman-5-ilmetil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (320 mg, 742 jmol, 92,5 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. CL-e M: [M+¹] 433,3.

PRODUCTO INTERMEDIO C-4B

Otro producto intermedio C ilustrativo, el producto intermedio C-4B, se puede utilizar para sintetizar compuestos de fórmula I, en donde Z es S, n es uno, X es C(R⁵)²,

es un enlace simple y un R³es flúor. A una solución de (5-fluorobenzotiofen-4-il)metanamina (39,4 mg, 218 jmol, 1,40 eq.) y 8-bromo-5-cloro-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (40,0 mg, 155 jmol, 1,00 eq.) en DMF (2,00 ml), se añadió DIEA (60,2 mg, 466 jmol, 81,2 jl, 3,00 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (^{10 , 0}ml), se lavó con salmuera (^{10 , 0}ml x ²), se desecó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío, dando el residuo en bruto. El material en bruto se purificó mediante CCF prep. (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1), dando 8-bromo-5-((5-fluorobenzo[b]tiofen-4-il)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (35,0 mg, 87,0 jmol, 56,0 % de rendimiento) en forma de un sólido pardo. CL-EM [M+1]: 404,0.

PRODUCTO INTERMEDIO C-5

Un quinto producto intermedio C ilustrativo, el producto intermedio C-5, se puede utilizar para sintetizar compuestos de fórmula I en donde Z es O, n es uno, X es C(R⁵)²,

es un enlace simple y un R³es flúor. Una mezcla de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (160 mg, 367 |jmol, 1 eq.) e hidróxido de sodio (1 M, 1,10 ml, 3 eq.) en metanol (3,30 ml) se agitó a 55 °C durante 0,5 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se diluyó con agua (1,00 ml). El pH se ajustó a pH = 2 con HCl (1 M) y el sólido se recogió por filtración. El sólido resultante se desecó a presión reducida, produciendo ácido 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxílico (124 mg, 304 jmol, 82,8 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. C^l-EM: [M+¹] 408,8.

Una mezcla de ácido 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxílico (124 mg, 304 jmol, 1,00 eq.), cloruro de amonio (48,8 mg, 913 jmol, 3,00 eq.), HATU (173 mg, 1,50 eq.), DIEA (314 mg, 2,44 mmol, 424 jl, ⁸eq.) en DMF (1,00 ml) se agitó a 30 °C durante 1 h en una atmósfera de nitrógeno. Posteriormente, la mezcla se concentró al vacío. Se añadió agua (1,00 ml) al material en bruto y el sólido resultante se recogió por filtración. El sólido se desecó a presión reducida, proporcionando 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxamida (100 mg) en forma de un sólido blanco, que se utilizó sin purificación adicional.

A una mezcla de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxamida (100 mg, 246 jmol, 1,00 eq.), T^{e a}(484 mg, 4,79 mmol, ^{6 6 6}j l, 19,4 eq.) en ^tH^f(2,00 ml), se añadió TFAA (302 mg, 1,44 mmol, 200 jl, 5,84 eq.) a 0 °C. Posteriormente, la mezcla se agitó a 0-30 °C durante 40 min en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró, proporcionando el residuo en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo, 5/1 a 0/1), produciendo 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (100 mg, 245 jmol, 99,7 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. CL-EM: [M+1] 387,8.

De manera alternativa, el producto intermedio C-5 se puede preparar de la siguiente manera:

A una solución de 8-bromo-5-cloro-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (3,00 g, 11,7 mmol, 1,00 eq.) y (5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metanamina (2,14 g, 12,8 mmol, 1,10 eq.) en DMF (30,0 ml), se añadió DIEA (3,01 g, 23.3 mmol, 4,06 ml, 2,00 eq.). La mezcla resultante se agitó a 85 °C durante 1 h, se enfrió hasta la ta y se vertió en agua (100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50,0 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50,0 ml x 2), se desecó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, dando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = ^{10 / 1}a ¹/ ¹), produciendo ⁸-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (4,00 g, 10,3 mmol, 88.4 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. CL-EM [M+1]: 390,1.

PRODUCTO INTERMEDIO C-6

Un sexto producto intermedio C ilustrativo, el producto intermedio C-⁶, se puede utilizar para sintetizar compuestos de fórmula I en donde Z es O, n es uno, X es C(R⁵)²,

es un enlace simple y un R³es flúor. Una mezcla de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (204 mg, 460 jmol, 1,00 eq.), dicarbonato di-ferc-butílico (201 mg, 919 jmol, 2,00 eq.), 4-(dimetilamino)piridina (561 jg , 4,60 jmol, 0,01 eq.) en tetrahidrofurano (2,00 ml) se purgó con nitrógeno y, posteriormente, se dejó en agitación a 25 °C durante 2 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con agua (3,00 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2,00 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2,00 ml x 3), se desecaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida, proporcionando un residuo. El material en bruto se purificó mediante CCF prep. (SO ², éter de petróleo/acetato de etilo, 3/1), produciendo 8-bromo-5-((terc-butoxicarbonil)((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (160 mg, 198jm ol, 43,0% de rendimiento, 66,2% de pureza ) en forma de un sólido blanco. CL-EM [M+1]: 537,2.

RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ⁸8,11 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 6,67-6,61 (m, 1H), 6,59-6,54 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,58 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,47 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,32 (t a, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H).

PRODUCTO INTERMEDIO C-7

Un séptimo producto intermedio C ilustrativo, el producto intermedio C-7, se puede utilizar para sintetizar compuestos de fórmula I en donde Z es O, n es uno, X es C(R⁵)²,

es un enlace simple, un R³es flúor y R¹es heteroarilo que luego puede estar sustituido con uno o más R⁴A una solución de (8-bromo-2-cianoimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato terc-butílico (500 mg, 1,01 mmol, 1,00 eq.), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (295 mg, 1,52 mmol, 1,50 eq.) y bicarbonato de sodio (170 mg, 2,03 mmol, 2,00 eq.) en una mezcla de dioxano (4,00 ml) y agua (0,80 ml), se añadió Pd(dppf)Ch (80,0 mg, 109 jmol, 0,01 eq.). La mezcla se purgó con nitrógeno y se agitó a 105 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta ta y se filtró a través de un lecho corto de Celite. El filtrado se concentró, dando un residuo. El residuo se purificó mediante CCF prep. (SO ², diclorometano/metanol = 10/1), produciendo (2-ciano-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato terc-butílico (120 mg, 230 jmol, 22,7 % de rendimiento, 91 % de pureza) en forma de un sólido amarillo.

PRODUCTO INTERMEDIO C-8

Un octavo producto intermedio C ilustrativo, el producto intermedio C-⁸, se puede utilizar para sintetizar compuestos de fórmula I en donde Z es O, n es uno, X es C(R⁵)²,

es un enlace simple, un R³es flúor y R¹es heteroarilo que está sustituido con dos grupos R⁴, uno de los cuales sirve como producto intermedio para generar diferentes grupos R⁴, por ejemplo, L-N(R⁵)². A una solución de 5-bromo-6-metil-piridin-2-carbaldehído (300 mg, 1,50 mmol, 1,00 eq.) en tolueno (10,0 ml), se añadió TsOH^H²O (28,5 mg, 150 |jmol, ^{0 , 10}eq.) y etilenglicol (186 mg, 3,00 mmol, 168 jl, ^{2 , 0 0}eq.). La mezcla se agitó a ^{1 20}°C durante ²h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante CCF prep. (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1), dando el compuesto 3-bromo-6-(1,3-dioxolan-2-il)-2-metil-piridina (260 mg, 1,07 mmol, 71,0% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo.

A una solución de 3-bromo-6-(1,3-dioxolan-2-il)-2-metil-piridina (0,30 g, 1,23 mmol, 1,00 eq.) en Et²O (15,0 ml), se añadió n-BuLi (2,50 M, 737 pl, 1,50 eq.) gota a gota a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min antes de añadir 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (457 mg, 2,46 mmol, 501 pl, 2,00 eq.). La mezcla se agitó a -78 °C durante una hora más. La mezcla de reacción se inactivó con agua (2,00 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30,0 ml x 2). La fase orgánica combinada se desecó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante CCF prep. (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1), dando ácido [6-(1,3-dioxolan-2-il)-2-metil-3-piridil]borónico (160 mg, 766 pmol, 62,3 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo. CL-EM [M+1]: 209,9.

Una mezcla de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (0,20 g, 515 pmol, 1,00 eq.), ácido [6-(1,3-dioxolan-2-il)-2-metil-3-piridil]borónico (162 mg, 773 pmol, 1,50 eq.), bicarbonato de sodio (130 mg, 1,55 mmol, 3,00 eq.) y Pd(dppf)Ch (56,6 mg, 77,3 pmol, 0,15 eq.) en agua (0,60 ml) y dioxano (1,80 ml) se purgó con nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a ^{10 0}°C durante ²h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante CCF prep. (SO ², diclorometano: metanol = 20:1), dando 8-(6-(1,3-dioxolan-2-il)-2-metilpiridin-3-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofurano-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (150 mg, 317 pmol, 61,6 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo. CL-EM [M+1]: 473,3.

A una solución de 8-(6-(1,3-dioxolan-2-il)-2-metilpiridin-3-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (120 mg, 254 pmol, 1,00 eq.) en DMSO (3,00 ml) y agua (0,30 ml), se añadió cloruro de litio (53,8 mg, 1,27 mmol, 5,00 eq.) y la mezcla se agitó a 130 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió hasta la ta y se diluyó con agua (15,0 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20,0 ml x 3) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (^{2 0 , 0}ml x ²), se desecó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío, dando 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(6-formil-2-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (100 mg, 233 pmol, 91,9 % de rendimiento) en forma de un sólido pardo. CL-EM [M+1]: 429,1.

PRODUCTO INTERMEDIO C-9

A una solución de 2-(1,3-dioxolan-2-il)-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (45,0 mg, 155 pmol, 1,00 eq.), 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (60,0 mg, 155 pmol, 1,00 eq.) en dioxano (1,00 ml) y agua (0,30 ml), se añadió Pd(dppf)Ch (11,3 mg, 15,5 pmol, 0,10 eq.) y bicarbonato de sodio (26,0 mg, 309 pmol, ^{2 , 0 0}eq.) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 100 °C durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío, proporcionando el residuo en bruto. El residuo se purificó mediante CCF prep. (éter de petróleo/acetato de etilo = 0/1), produciendo 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(6-formil-4-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (32,0 mg, 67,7 pmol, 43,8 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. CL-Em [M+¹]: 473,2.

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Una mezcla de ácido (4-formil-2-metil-fenil)borónico (80,0 mg, 488 |jmol, 1,50 eq), 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (126 mg, 325 jmol, 1,00 eq.), bicarbonato de sodio (54,7 mg, 651 jmol, 2,00 eq.) y Pd(dppf)Cl²(23,8 mg, 32,5 jmol, 0,10 eq.) en dioxano (1,00 ml) y agua (0,30 ml) se purgó con nitrógeno 3 veces y, posteriormente, se agitó a 100 °C durante 2 h en una atmósfera de nitrógeno. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (10,0 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10,0 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (^{2 0 , 0}ml), se desecó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando un residuo. El residuo se purificó mediante CCF prep. (diclorometano/metanol = 10/1), produciendo 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(4-formil-2-metilfenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (74 mg, en bruto) en forma de un sólido amarillo.

RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-da) ⁸10,04 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,55 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,82-7,77 (m, 2H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01-6,90 (m, 1H), 6,71 (dd, J = 4,0, ^{8 , 8}Hz, 1H), 4,73 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,55 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 3,38-3,32 (m, 2H), 2,27 (s, 3H).

PRODUCTO INTERMEDIO C-11

A una solución de (5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metan-d2-amina (50,0 mg, 284 jmol, 1,00 eq.), 8-bromo-5-cloroimidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (73,1 mg, 284 jmol, 1,00 eq.) en DMF (1,00 ml), se añadió DIEA (110 mg, 851 jmol, 148 jl, 3,00 eq.). La mezcla se agitó a 85 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1,00 ml) y se extrajo con acetato de etilo (1,00 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (3,00 ml x 2), se desecó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida, produciendo 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil-d2)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (20,0 mg, en bruto) en forma de un sólido blanco. CL-EM [M+1]: 390,0.

PRODUCTO INTERMEDIO C-12

Una mezcla de ácido (3-fluoro-4-formil-fenil)borónico (80,0 mg, 476 jmol, 1,50 eq.), 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3 dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (123 mg, 318 |jmol, 1,00 eq.), bicarbonato de sodio (53,4 mg, 635 jmol, 2,00 eq.) y Pd(dppf)Ch (23,2 mg, 31,8 jmol, 0,10 eq.) en dioxano (1,00 ml) y agua (0,30 ml) se purgó con nitrógeno y, posteriormente, se dejó agitar a 100 °C durante 2 h en una atmósfera de nitrógeno. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (10,0 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10,0 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (^{2 0 , 0}ml), se desecó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando un residuo que se purificó mediante CCF prep. (diclorometano/metanol = 10/1), produciendo 5-[(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metilamino]-8-(3-fluoro-4-formil-fenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (87,0 mg, en bruto) en forma de un sólido amarillo.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) ⁸= 10,24 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,81 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,22-8,16 (m, 2H), 7,95-7,91 (m, 1H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,72 (dd, J = 4,0, ^{8 , 8}Hz, 1H), 4,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,56 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 3,36-3,33 (m, 2H).

PRODUCTO INTERMEDIO C-13

Una mezcla de 5-formil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (100 mg, 388 jmol, 1,00 eq.), ⁸-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (31,7 mg, 81,7 jmol, ^{0 , 21}eq.), Pd(dppf)Cl²(28,5 mg, 38,9 jmol, ^{0 , 1 0}eq.) y bicarbonato de sodio (98,0 mg, 1,17 mmol, 3,00 eq.) en dioxano (1,50 ml) y agua (0,30 ml) se purgó con nitrógeno y, posteriormente, se agitó a 95 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó mediante CCF prep. (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1), produciendo 2-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-5-formilbenzamida (70 mg, 31,5% de rendimiento, 80% de pureza) en forma de un sólido amarillo. CL-EM [M+1]: 457,2.

RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸= 10,09 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,60 (s a, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,03 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (s a, 1H), 7,88-7,77 (m, 2H), 7,38 (s a, 1H), 6,95 (t a, J = 9,2 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 3,6, 8,4 Hz, 1H), 4,72 (s a, 2H), 4,55 (t a, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 3,53-3,48 (m, 2H).

A una solución de 2-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-5-formilbenzamida (70,0 mg, 123 jmol, 1,00 eq.) en THF (1,00 ml), se añadió TEA (248 mg, 2,45 mmol, 341 jl, 20,0 eq.) seguido de TFAA (258 mg, 1,23 mmol, 171 jl, 10 eq.) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h y, posteriormente, se concentró a presión reducida. El residuo resultante se diluyó con diclorometano ^{( 6}ml) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (3 ml x 2), se desecó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó mediante CCF prep. (acetato de etilo), produciendo 8-(2-ciano-4-formilfenil)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (30,0 mg, 50,2 % de rendimiento, 90,0 % de pureza) en forma de un sólido amarillo.

R M N de 1H (400 M Hz, D M S O -d6) 8 = 10 ,09 (s, 1H), 8 ,99 (s, 1H), 8 ,86 (s a, 1H), 8 ,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8 ,26 (dd, J = 1,6, 8 ,0 Hz, 1H), 8 ,14 (s, 1H), 8 ,07 (d, J = 8 ,0 Hz, 1H), 6 ,96 (t, J = 9 ,6 Hz, 1H), 6 ,72 (dd, J = 4 ,0 , 8 ,8 Hz, 1H), 4 ,77 (s a, 2H ), 4 ,55 (t, J = 8 ,8 Hz, 2H ), 3 ,39 -3 ,35 (m , 2H ).

PRODUCTO INTERMEDIO C-14

A una solución de 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanona (41,2 mg, 167 |jmol, 1,30 eq.) y ⁸-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (50,0 mg, 129 jmol, 1,00 eq.) en dioxano (1,00 ml) y agua (0,20 ml), se añadieron Pd(dppf)Cl²(9,42 mg, 12,9 jmol, 0,10 eq.) y bicarbonato de sodio (21,6 mg, 258 jmol, 2,00 eq.). La mezcla se purgó con nitrógeno y, posteriormente, se agitó a 100 °C durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío, dando un residuo. El residuo se purificó mediante CCF prep. (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1), produciendo 8-(4-acetilfenil)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (30,0 mg, 54,5 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. CL-EM [M+1]: 428,0.

RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-da) ⁸= 8,96 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,93 (t, J = 9,2 Hz, 1H), ^{6 , 68}(dd, J = 3,6, 8,4 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,53 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,31-3,28 (m, 2H), 2,60 (s, 3H).

PRODUCTO INTERMEDIO C-15

Una mezcla de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (50,0 mg, 129 jmol, 1,00 eq.), ácido (4-formil-3-metil-fenil)borónico (31,7 mg, 193 jmol, 1,50 eq.), bicarbonato de sodio (21,6 mg, 258 jmol, 2,00 eq.) y Pd(dppf)Cl².CH²Ch (10,5 mg, 12,9 jmol, 0,10 eq.) y en dioxano (1 ml) y agua (0,30 ml) se purgó con nitrógeno y luego se agitó a 95 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10,0 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10,0 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20,0 ml), se desecó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó mediante CCF prep. (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1), produciendo 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(4-formil-3-metilfenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (25,0 mg, 58,5 jmol, 45,4% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.

R M N de 1H (400 M Hz, D M S O -d6) 8 = 10 ,25 (s, 1H), 8 ,96 (s, 1H), 8 ,69 (t a, J = 4 ,8 Hz, 1H), 8 ,29 (s, 1H), 8 ,12 (dd, J = 1,2, 8 ,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8 ,4 Hz, 1H), 6 ,96 (t, J = 9 ,2 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 4,0 , 8 ,4 Hz, 1H), 4 ,76 (d a, J = 4 ,8 Hz, 2H ), 4 ,56 (t, J = 8 ,8 Hz, 2H ), 3 ,31 -3 ,29 (m, 2H ), 2 ,70 (s, 3H).

PRODUCTO INTERMEDIO C-16

Una mezcla de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (3,00 g, 6,89 mmol, 1,00 eq.), 2-[4-(1,3-dioxolan-2-il)-2-metil-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,60 g, 8,96 mmol, 1,3 eq.), NaHCO³(1,74 g, 20,7 mmol, 3,00 eq.), Pd(dppf)Cl².CH²ch (338 mg, 414 |jmol, 0,06 eq.) en dioxano (35,0 ml) y H²O (7,00 ml) se purgó con N²y luego se agitó a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO ², diclorometano/alcohol metílico = 100/1 a 30/1), produciendo 8-(4-(1,3-dioxolan-2-il)-2-metilfenil)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (1,70 g, 3,28 mmol, 47,6 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. CL-EM [M+1]: 519,2.

A una solución de 8-(4-(1, 3-dioxolan-2-il)-2-metilfenil)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (1,60 g, 3,09 mmol, 1,00 eq.) en metanol (16,0 ml), se añadió NaOH (1 M en agua, 9,28 ml, 3,01 eq.) hasta que la solución se ajustó a pH >12. La mezcla se agitó a 50 °C durante 2 h y, posteriormente, se acidificó a pH = ⁶con HCl 1 M. El precipitado formado se filtró y se desecó al vacío, dando el producto en bruto ácido 8-(4-(1,3-dioxolan-2-il)-2-metilfenil)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxílico (1,55 g). CL-EM [M+1]: 491,0.

A una solución de ácido 8-(4-(1,3-dioxolan-2-il)-2-metilfenil)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxílico (1,53 g, 3,12 mmol, 1,00 eq.) y cloruro de amonio (536 mg, 10,0 mmol, 3,21 eq.) en DMF (15 ml), se añadieron HATU (1,77 g, 4,67 mmol, 1,50 eq.) y DIEA (1,21 g, 9,35 mmol, 1,63 ml, 3,00 eq.). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h y, posteriormente, se diluyó con agua (20,0 ml). La suspensión se filtró y el sólido se desecó a presión reducida, dando el producto en bruto. El producto en bruto se diluyó con agua (60,0 ml) y se extrajo con acetato de etilo (60,0 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (80,0 ml), se desecó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida, produciendo 8-(4-(1,3-dioxolan-2-il)-2-metilfenil)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxamida (1,1 g, en bruto) en forma de un sólido amarillo. CL-EM [M+1]: 490,3.

A una solución de 8-(4-(1,3-dioxolan-2-il)-2-metilfenil)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxamida (500 mg, 1,02 mmol, 1,00 eq.) y trietilamina (2,07 g, 20,4 mmol, 2,84 ml, 20,0 eq.) en THF (2,00 ml), se añadió gota a gota TFAA (1,82 g, ^{8 , 68}mmol, 1,21 ml, 8,50 eq.) a 0 °C. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h y, posteriormente, se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO ², éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1 a 1/1), proporcionando el producto en bruto. El producto en bruto se trituró con metanol (5,00 ml) y el sólido se recogió por filtración, produciendo 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(4-formil-2-metilfenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (740 mg, 1,73 mmol, 84,8 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo claro.

RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸= 10,04 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,55 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03-6,88 (m, 1H), 6,72 (dd, J = 4,0, ^{8 , 8}Hz, 1H), 4,73 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,56 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 3,30-3,28 (m, 2H), 2,27 (s, 3H).

PRODUCTO INTERMEDIO C-17

A una solución de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (300 mg, 773 |jmol, 1,00 eq.) y tributil(1-etoxivinil)estanano (279 mg, 773 |jmol, 261 jl, 1,00 eq.) en dioxano (5,00 ml), se añadió Pd(PPh³)²ch (54,2 mg, 77,3 jmol, 0,10 eq.). La reacción se agitó a 100 °C durante 2 h en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se inactivó con fluoruro de potasio acuoso saturado (20,0 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20,0 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20,0 ml x 2), se desecó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 a 3/1), produciendo 8-(1-etoxivinil)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofurano-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (100 mg, 264 jmol, 34,1 % de rendimiento) en forma de un sólido pardo.

RMN de 1H (400 MHz, CDCh) ⁸8,21 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,87-6,80 (m, 1H), ^{6 , 6 6}(dd, J = 4,0, 8,4 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,55 (t a, J = 5,6 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,63 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 4,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,03 3,95 (m, 2H), 3,41 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 1,44 (t, J = ^{6 , 8}Hz, 3H).

A una solución de 8-(1-etoxivinil)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (100 mg, 264 jmol, 1,00 eq.) en DCM (1,00 ml), se añadió TFA (1,00 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 1 h. La reacción se concentró al vacío, dando 8-acetil-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (90,0 mg, 256 jmol, 97,2 % de rendimiento) en forma de un sólido pardo.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸= 9,16 (s a, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,44 (s, 2H), 6,98-6,91 (m, 1H), 6,71 (dd, J = 4,4, ^{8 , 8}Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,54 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 3,28 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 2,72 (s, 3H).

A una solución de 8-acetil-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (50,0 mg, 142 jmol, 1,00 eq.) en THF (2,00 ml), se añadió dicarbonato di-ferc-butílico (62,1 mg, 285 jmol, 2,00 eq.) y DMAP (1,74 mg, 14,2 jmol, 0,10 eq.). La reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. La reacción se concentró al vacío, dando un residuo. El residuo se purificó mediante CCF prep. (éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1), produciendo (⁸-acetil-2-cianoimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato ferc-butílico (40,0 mg, ^{8 8 , 6}jmol, 62,3 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸= 8,87 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6,64 (dd, J = 3,6, 8,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,54 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 2H), 3,30-3,25 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).

Se agitó una solución de (8-acetil-2-cianoimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato ferc-butílico (30,0 mg, 66,5 jmol, ^{1 , 00}eq.) en Dm F-DMA (209 mg, 1,76 mmol, 233 jl, 26,5 eq.) a 100 °C durante 1 h. La reacción se concentró al vacío, dando un residuo. El residuo se purificó mediante CCF prep. (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1), dando (E)-(2-ciano-8-(3-(dimetilamino)acriloil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-ilo )metil)carbamato ferc-butílico (20,0 mg, 39,5 jmol, 59,4 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.

R M N de 1H (400 M Hz, CDCla) 8 8,71 (s, 1H), 8,01 (d a, J = 12 ,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 6 ,76 (d a, J = 12,0 Hz, 1H), 6 ,70 -6 ,63 (m, 1H), 6 ,56 (dd, J = 4,0, 8 ,8 Hz, 1H), 5 ,12 (s, 2H ), 4 ,56 (t, J = 8 ,8 Hz, 3H ), 3 ,28 (t, J = 8 ,4 Hz, 2H ), 3 ,23 (s, 3H ), 3 ,06 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).

PRODUCTO INTERMEDIO C-18

A una solución de dideuterio-(2,3-dideuterio-5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metanamina (31,9 mg, 186|jmol, 1,20 eq.) y 8-bromo-5-cloroimidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (40,0 mg, 155 jmol, 1,00 eq.) en DMF (1,00 ml), se añadió DIEA (108 jl, 621 jmol, 4,00 eq.) y la mezcla se agitó a 85 °C durante 0,5 h. La mezcla se concentró a presión reducida, dando un residuo, que se vertió en agua (3,00 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3,00 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3,00 ml x 2), se desecó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, produciendo 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-⁴-il-²,³-d2)metil-d2)amino)imidazo[¹,²-c]pirimidin-²-carbonitrilo (25,0 mg, 63,7 jmol, 41,0 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CDCh) ⁶8,30 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 6,83-6,76 (m, 1H), 6,64 (dd, J = 4,0, ^{8 , 8}Hz, 1H), 4,59 (d a, J = 10,0 Hz, 1H), 3,33 (d a, J = 8,4 Hz, 1H).

PRODUCTO INTERMEDIO C-19

A una solución de 8-bromo-5-cloroimidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (40,0 mg, 155 jmol, 1,00 eq.) y (5-fluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)metanamina (31,5 mg, 186 jmol, 1,20 eq.) en DMF (0,50 ml), se añadió DIEA (54,1 jl, 310 jmol, 2,00 eq.). La mezcla se agitó a 85 °C durante 0,5 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se vertió en agua (3,00 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3,00 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3,00 ml x 2), se desecó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, produciendo 8-bromo-5-(((5-fluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (50,0 mg, 128 jmol, 82,5 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁶= 8,92 (s, 1H), 8,567 (s a, 1H), 7,95 (s, 1H), ^{6 , 88}(dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = ⁸,⁸, 10,4 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H), 4,67 (d a, J = 2,0 Hz, 2H).

PRODUCTO INTERMEDIO D-1

Un producto intermedio D ilustrativo, el producto intermedio D-1, se puede utilizar para sintetizar compuestos de fórmula I, en donde R¹es un heteroarilo disustituido. Una mezcla de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (370 mg, 1,78 mmol, 1,00 eq.), 2-yodopropano (907 mg, 5,33 mmol, 533 jl, 3,00 eq.) y carbonato de cesio (2,32 g, 7,11 mmol, 4,00 eq.) en acetonitrilo (7,00 ml) se purgó con nitrógeno y, posteriormente, se agitó a 90 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando un residuo. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo, 1/0 a 3/1), dando una mezcla de 1-isopropil-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (170 mg, 34,4 % de rendimiento, 90,0 % de pureza) y 1-isopropil-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (170 mg, 34,4 % rendimiento, 90,0 % de pureza) en forma de un aceite de color amarillo claro. CL-EM [M+1]: 251,4.

R M N de 1H (400 M H z, CDCla) 6 7 ,73 (s, 0 ,6H ), 7 ,65 (s, 1H), 4 ,50 -4 ,36 (m, 2H ), 2 ,45 (s, 2H ), 2 ,40 (s, 3H), 1 ,50 -1 ,44 (m, 12H), 1,31 (s, 22H).

PRODUCTO INTERMEDIO D-2

Un segundo producto intermedio D ilustrativo, el producto intermedio D-2, se puede utilizar para sintetizar compuestos de fórmula I, en donde R¹es heteroarilo sustituido con dos sustituyentes R⁴Una mezcla de 5-bromo-2-metoxi-4-metilpiridina (350 mg, 1,73 mmol, 1,00 eq.), bis(pinacolato)diboro (2,20 g, ^{8 , 66}mmol, 5,00 eq.), acetato de potasio (527 mg, 5,37 mmol, 3,10 eq.), Pd(dppf)Ch (127 mg, 173 pmol, 0,10 eq.) en dioxano (5,00 ml) se purgó con nitrógeno y se agitó a 90 °C durante 3 h. El residuo se diluyó con acetato de etilo (3,00 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2,00 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2,00 ml x 3), se desecaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida, dando un residuo. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo, 100/1 a 20/1), produciendo 2-metoxi-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (150 mg, 546 pmol, 31,5% de rendimiento, 90,6% de pureza) en forma de un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ⁸8,47 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,33 (s, 12H).

PRODUCTO INTERMEDIO D-3

Un tercer producto intermedio D ilustrativo, el producto intermedio D-3, se puede utilizar para sintetizar compuestos de fórmula I o fórmula II, en donde R¹es heteroarilo sustituido con dos sustituyentes R4. Una mezcla de HCl de ciclopropanocarboxamidina (5,00 g, 59,4 mmol, 1,00 eq.), 3-oxobutanoato de etilo (7,74 g, 59,4 mmol, 7,51 ml, 1.00 eq.), etóxido de sodio (8,09 g, 119 mmol, 2,00 eq.) en etanol (500 ml) se purgó con nitrógeno y, posteriormente, se agitó a 25 °C durante 12 h. El residuo se disolvió en agua (25,0 ml) y el pH se ajustó a ~4 con HCl (1 M). Tras enfriar hasta 5 °C, el sólido se recogió y se desecó a presión reducida, dando 2-ciclopropil-6-metil-pirimidin-4-ol (4,00 g, 26,6 mmol, 44,8 % de rendimiento, 100 % de pureza) en forma de un sólido blanco. CL-EM [M+1]: 151,3.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸= 12,45 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,90-1,85 (m, 1H), 1,00-0,97 (m, 4H).

Una mezcla de 2-ciclopropil-6-metil-pirimidin-4-ol (4,00 g, 26,6 mmol, 1,00 eq.), bromo (4,34 g, 27,2 mmol, 1,40 ml, 1.00 eq.), hidróxido de potasio (1,49 g, 26,6 mmol, 1,00 eq.) en agua (32,6 ml) se agitó a 25 °C durante 2 h en una atmósfera de nitrógeno. El sólido se filtró, dando 5-bromo-2-ciclopropil-6-metil-pirimidin-4-ol (2,76 g, 9,31 mmol, 35.0 % de rendimiento, 77,3 % de pureza) en forma de un sólido blanco. CL-EM [M+3]: 231,0.

Una mezcla de 5-bromo-2-ciclopropil-6-metil-pirimidin-4-ol (2,50 g, 8,44 mmol, 1,00 eq.) y dimetilformamida (1,54 g, 21.1 mmol, 1,62 ml, 2,50 eq.) en tolueno (36,9 ml), se añadió gota a gota una solución de oxicloruro de fósforo (1,57 g, 10.2 mmol, 951 pl, 1,21 eq.) en tolueno (9,20 ml) a 0 °C. Posteriormente, la mezcla se agitó a 25 °C durante 3 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se vertió en carbonato de sodio (1,00 M, 55,2 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10,0 ml x 3). La fase orgánica combinada se concentró, produciendo el compuesto 5-bromo-4-cloro-2-ciclopropil-⁶-metil-pirimidina (2,31 g, 4,51 mmol, 53,5 % de rendimiento, 48,4 % de pureza) en forma de un aceite amarillo. CL-EM [M+3]: 249,1.

Una mezcla de 5-bromo-4-cloro-2-ciclopropil-6-metil-pirimidina (2,31 g, 9,33 mmol, 1,00 eq.), 4-metilbencenosulfonhidrazida (5,91 g, 31,7 mmol, 3,40 eq.) en cloroformo (4,30 ml) se agitó a 90 °C durante 16 h en una atmósfera de nitrógeno. El sólido se filtró y se enjuagó con diclorometano (20,0 ml), produciendo W-(5-bromo-2-ciclopropil-6-metilpirimidin-4-il)-4-metil-bencenosulfonhidrazida (1,60 g, 4,02 mmol, 43,1 % de rendimiento, 99,8 % de pureza) en forma de un sólido blanco. CL-EM [M+3]: 399,2.

R M N de 1H (400 M Hz, D M S O -d6) 8 10 ,08 (s a, 1 H), 7 ,64 (d, J = 8 ,4 Hz, 2H ), 7 ,34 (d, J = 8 ,0 Hz, 2H ), 2 ,44 (s a, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,05-1,83 (m, 1H), 1,05-0,90 (m, 2H), 0,87-0,75 (m, 2H).

Una mezcla de W-(5-bromo-2-c¡cloprop¡l-6-met¡l-p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-4-met¡lbencenosulfonh¡draz¡da (1,60 g, 4,02 mmol, 1,00 eq.) y carbonato de sod¡o acuoso (0,57 M, 90,6 ml, 12,8 eq.) se ag¡tó a 90 °C durante 1 h en una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo (50,0 ml) y la fase orgán¡ca se separó y se concentró, produc¡endo 5-bromo-2-c¡cloprop¡l-4-met¡l-p¡r¡m¡d¡na (620 mg, 2,59 mmol, 64,6 % de rend¡m¡ento, 89,2 % de pureza) en forma de un ace¡te pardo. c L-EM [M+¹]: 213,2.

RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ⁸8,49 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,25-2,08 (m, 1H), 1,19-0,99 (m, 4H).

Una mezcla de 5-bromo-2-c¡cloprop¡l-4-met¡l-p¡r¡m¡d¡na (580 mg, 2,43 mmol, 1,00 eq.), 4,4,5,5-tetramet¡l-2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1,3,2-d¡oxaborolano (863 mg, 3,40 mmol, 1,40 eq.), acetato de potas¡o (715 mg, 7,28 mmol, 3,00 eq.) y Pd(dppf)Ch (^{8 8 , 8}mg, 121 pmol, 0,05 eq.) en d¡oxano (5,00 ml) se purgó con n¡trógeno y, poster¡ormente, se ag¡tó a 90 °C durante 4 h en una atmósfera de n¡trógeno. El res¡duo se d¡luyó con agua (3,00 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (2,00 ml x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (2,00 ml x 3), se desecaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da, dando un res¡duo. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de et¡lo, ^{100 / 1}a ¹⁰/ ¹), produc¡endo 2-c¡cloprop¡l-4-met¡l-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡na (1,00 g, 1,92 mmol, 79,2 % de rend¡m¡ento, 50,0 % de pureza) en forma de un ace¡te amar¡llo.

RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ⁸8,73 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,27-2,14 (m, 1H), 1,34 (s, 12H), 1,18-1,13 (m, 2H), 1,07 1,01 (m, 2H).

PRODUCTO INTERMEDIO D-4

Un cuarto producto ¡ntermed¡o D ¡lustrat¡vo, el producto ¡ntermed¡o D-4, se puede ut¡l¡zar para s¡ntet¡zar compuestos de fórmula I, en donde R¹es heteroar¡lo sust¡tu¡do con dos sust¡tuyentes R4. Una mezcla de sod¡o ^{( 111}mg, 4,82 mmol, 1.00 eq.) en metanol (772 mg, 24,1 mmol, 975 pl, 5,00 eq.) se ag¡tó a 25 °C durante 0,5 h. A esta soluc¡ón se añad¡ó 5-bromo-2-cloro-4-met¡l-p¡r¡m¡d¡na (1,00 g, 4,82 mmol, 1,00 eq.) y la mezcla se ag¡tó a 25 °C durante 2 h. La reacc¡ón se ¡nact¡vó con la ad¡c¡ón de agua (5 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (10,0 ml x 3) y la fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (10,0 ml x 3), se desecó sobre Na²SO⁴anh¡dro, se f¡ltró y se concentró al vacío, produc¡endo 5-bromo-2-metox¡-4-met¡l-p¡r¡m¡d¡na (500 mg, 2,46 mmol, 51,1 % de rend¡m¡ento) en forma de un ace¡te rojo. CL-EM: [M+1] 203,1.

Una soluc¡ón de 5-bromo-2-metox¡-4-met¡l-p¡r¡m¡d¡na (500 mg, 2,46 mmol, 1,00 eq.), 4,4,5,5-tetramet¡l-2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1,3,2-d¡oxaborolano (813 mg, 3,20 mmol, 1,30 eq.) y acetato de potas¡o (483 mg, 4,93 mmol, 2,00 eq.) en d¡oxano (5,00 ml), se añad¡ó Pd(dppf)Ch (180 mg, 246 pmol, 0,10 eq.) en una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla resultante se ag¡tó a 105 °C durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío, dando el mater¡al en bruto, que se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de et¡lo, ^{1 / 0}a ¹:¹), produc¡endo ²-metox¡-4-met¡l-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡na (150 mg, 539 pmol, 21,9% de rend¡m¡ento, 90.0 % de pureza) en forma de un ace¡te rojo.

RMN de 1H (400 MHz, MeOD) ⁸= 8,69 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,38 (s, 12H).

PRODUCTO INTERMEDIO D-5

Un qu¡nto producto ¡ntermed¡o D ¡lustrat¡vo, el producto ¡ntermed¡o D-5, se puede ut¡l¡zar para s¡ntet¡zar compuestos de fórmula I, en donde R¹es heteroar¡lo sust¡tu¡do con dos sust¡tuyentes R4. A una soluc¡ón de ¡sopropanol (869 mg, 14,5 mmol, 1,11 ml, 3,00 eq.) en THF (10,0 ml), se añadió NaH (578 mg, 14,5 mmol, 60,0 % de pureza, 3,00 eq.) en porciones a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h. Después de la adición de 5-bromo-2-doro-4-metilpirimidina (1,00 g, 4,82 mmol, 1,00 eq.), la mezcla se dejó en agitación a 25 °C durante 3 h. La mezcla se vertió en agua (20,00 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20,0 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20,0 ml x 3), se desecó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró, proporcionando 5-bromo-2-isopropoxi-4-metilpirimidina (600 mg, 2,60 mmol, 53,9 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo.

Una solución de 5-bromo-2-isopropoxi-4-metil-pirimidina (300 mg, 1,30 mmol, 1,00 eq.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (429 mg, 1,69 mmol, 1,30 eq.) y acetato de potasio (255 mg, 2,60 mmol, 2,00 eq.) en dioxano (5,00 ml), se añadió Pd(dppf)Ch (95,0 mg, 130 jmol, 0,10 eq.). La mezcla se agitó a 105 °C durante 2 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró al vacío, proporcionando el material en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo, ^{1 /1}a diclorometano: metanol, 10/1), produciendo 2-isopropoxi-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)pirimidina (60,0 mg, 216 |jmol, 16,6 % de rendimiento) en forma de un aceite blanco. CL-EM: [M+1] 279,3.

PRODUCTO INTERMEDIO D-6

Un sexto producto intermedio D ilustrativo, el producto intermedio D-⁶, se puede utilizar para sintetizar compuestos de fórmula I, en donde R¹es arilo sustituido con dos sustituyentes R4. A una solución de 1-bromo-4-fluoro-2-metil-benceno (1,00 g, 5,29 mmol, 1,00 eq.) en DMF (10,0 ml), se añadió NaSMe (869 mg, 5,29 mmol, 1,00 eq.). La mezcla se agitó a 50 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50,0 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera (40,0 ml x 3), se desecó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, produciendo 1-bromo-2-metil-4-metilsulfanil-benceno (900 mg, en bruto) en forma de un aceite de color amarillo claro.

RMN de 1H (400 MHz, MeOD) ⁸= 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).

A una solución de 1-bromo-2-metil-4-metilsulfanil-benceno (900 mg, 4,15 mmol, 1,00 eq.) en DCM (9,00 ml), se añadió m-CPBA (1,43 g, 8,29 mmol, 2,00 eq.) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20,0 ml), se lavó con carbonato potásico ac. saturado (20,0 ml x 3), salmuera (20,0 ml x 2) y la fase orgánica se concentró a presión reducida, dando un residuo. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo, 1/0 a 3/1), produciendo 1-bromo-2-metil-4-metilsulfonilbenceno (370 mg, 1,41 mmol, 34,0 % de rendimiento, 95,0 % de pureza) en forma de un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, MeOD) ⁸= 7,87 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).

Una mezcla de 1-bromo-2-metil-4-metilsulfonil-benceno (170 mg, 648 jmol, 1,00 eq.), acetato de potasio (127 mg, 1,30 mmol, 2,00 eq.), Pd(dppf)Ch (47,4 mg, 64,8 jmol, 0,100 eq.) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (247 mg, 972 jmol, 1,50 eq.) en dioxano (3,00 ml) se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se agitó a 105 °C durante 1 h. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida, dando un residuo. El material en bruto se purificó mediante CCF prep. (éter de petróleo/acetato de etilo, 5/1), produciendo 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metil-4-metilsulfonil-fenil)-1,3,2-dioxaborolano (110 mg, 338 jmol, 52,1% de rendimiento, 90,9 % pureza) en forma de un aceite incoloro. CL-EM [M+1]: 296,9.

PRODUCTO INTERMEDIO D-7

Un séptimo producto intermedio D ilustrativo, el producto intermedio D-7, se puede utilizar para sintetizar compuestos de fórmula I, en donde R¹es arilo sustituido con un sustituyente R⁴A una solución de 1-(4-bromofenil)etanona (1,00 g, 5,02 mmol, 1,00 eq.), pirrolidina (1,79 g, 25,1 mmol, 2,10 ml, 5,00 eq.) en metanol (16,0 ml), se añadió NaBHaCN (347 mg, 5,53 mmol, 1,10 eq.). La mezcla se agitó a 20 °C durante 24 h. Se añadió agua (4,00 ml) a la mezcla y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (5,00 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (2,00 ml), se desecó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró, produciendo 1-[1-(4-bromofenil)etil]pirrolidina (1,00 g, 3,93 mmol, 78,3 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo.

A una solución de 1-[1-(4-bromofenil)etil]pirrolidina (400 mg, 1,57 mmol, 1,00 eq.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (799 mg, 3,15 mmol, 2,00 eq.) y acetato de potasio (308 mg, 3,15 mmol, 2,00 eq.) en dioxano (2,00 ml), se añadió Pd(dppf)Ch (115 mg, 157 pmol, 0,100 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 105 °C durante 2 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró al vacío, dando un residuo. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo, 1/0 a 1/1), produciendo 1-[1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etil]pirrolidina (110 mg) en forma de un aceite rojo.

PRODUCTO INTERMEDIO D-8

Un octavo producto intermedio D ilustrativo, el producto intermedio D-⁸, se puede utilizar para sintetizar compuestos de fórmula I, en donde R¹es heteroarilo sustituido con dos sustituyentes R4. A una solución de n-butillitio (2,50 M, 1,80 ml, 1,00 eq.), se añadió gota a gota durante un minuto /-PrMgCl (2,00 M, 1,12 ml, 0,500 eq.) en THF (12 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0 °C durante 5 min seguido de la adición de 5-bromo-4-cloro-2-metoxipiridina (1,00 g, 4,50 mmol, 1,00 eq.), tras lo que la mezcla se agitó a 0 °C durante 45 min. A esta solución, se añadió 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (836 mg, 4,50 mmol, 917 pl, 1,00 eq.) y la mezcla se agitó durante 15 min más antes de agitar a 20 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (20,0 ml) a 20 °C y se extrajo con acetato de etilo (20,0 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (^{10 , 0}ml), se desecaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida, produciendo 4-cloro-2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)piridina (1,00 g, 3,71 mmol, 82,5 % de rendimiento) en forma de un sólido gris, que se utilizó en la siguiente etapa sin una purificación adicional.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) ⁸8,47 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 1,38 (s, 12H).

PRODUCTO INTERMEDIO D-9

Un noveno producto intermedio D ilustrativo, el producto intermedio D-9, se puede utilizar para sintetizar compuestos de fórmula I, en donde R¹es heteroarilo sustituido con tres sustituyentes R4. Una mezcla de 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (100 mg, 450 pmol, 1,00 eq.), yoduro de isopropilo (306 mg, 1,80 mmol, 180 pl, 4,00 eq.) y carbonato de cesio (587 mg, 1,80 mmol, 4,00 eq.) en acetonitrilo (3,00 ml) se purgó con nitrógeno y, posteriormente, se agitó a 65 °C durante 4 h. La mezcla se filtró y el disolvente se eliminó al vacío, produciendo 1-isopropil-3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (100 mg, 368 pmol, 81,8% de rendimiento, 97,3 % de pureza) en forma de un aceite verde. CL-EM [M+1]: 265.

PRODUCTO INTERMEDIO D-10

Un décimo producto intermedio D ilustrativo, el producto intermedio D-10, se puede utilizar para sintetizar compuestos de fórmula I, en donde R¹es heteroarilo sustituido con dos sustituyentes R⁴Una mezcla de 3-bromo-6-fluoro-2-metilpiridina (1,00 g, 5,26 mmol, 1,00 eq.) y N-metilpiperazina (685 mg, 6,84 mmol, 759 pl, 1,30 eq.) se agitó a 110 °C durante 12 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50,0 ml), se lavó con salmuera (20,0 ml x 3), se desecó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró, proporcionando 1-(5-bromo-6-metil-2-piridil)-4-metil-piperazina (1,10 g, 4,07 mmol, 77,4 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. CL-EM [M+1]: 272,1.

A una solución de 1-(5-bromo-6-metil-2-piridil)-4-metil-piperazina (400 mg, 1,48 mmol, 1,00 eq.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (752 mg, 2,96 mmol, 2,00 eq.) y acetato de potasio (291 mg, 2,96 mmol, 2,00 eq.) en dioxano (2,00 ml), se añadió Pd(dppf)Ch (108 mg, 148 pmol, 0,100 eq.). La reacción se agitó a 105 °C durante 2 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró al vacío, dando un residuo. El material en bruto se purificó mediante CCF prep. (DCM/MeOH = 10/1), produciendo el compuesto 1-metil-4-(6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazina (210 mg, 662 pmol, 44,7 % de rendimiento) en forma de un aceite pardo. CL-EM [M+1]: 318,3.

PRODUCTO INTERMEDIO D-11

Un undécimo producto intermedio D ilustrativo, el producto intermedio D-11, se puede utilizar para sintetizar compuestos de fórmula I, en donde R¹es heteroarilo sustituido con tres sustituyentes R⁴A una solución de 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (100 mg, 450 pmol, 1,00 eq.), (2S)-2-metiloxirano (392 mg, 6,75 mmol, 473 pl, 15,0 eq.), se añadió carbonato de cesio (29,3 mg, 90,1 pmol, 0,20 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 16 h y, posteriormente, se concentró al vacío, dando un residuo. El residuo en bruto se purificó mediante CCF prep. (SO ², éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1), produciendo (2S)-1-[3, 5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il]propan-2-ol (56,0 mg, 44,4% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo. CL-EM [M 1]: 281,3.

PRODUCTO INTERMEDIO D-12

Un duodécimo producto intermedio D ilustrativo, el producto intermedio D-12, se puede utilizar para sintetizar compuestos de fórmula I, en donde R¹es arilo sustituido con dos sustituyentes R⁴A una solución de ácido 4-bromo-3-cloro-benzoico (300 mg, 1,27 mmol, 1,00 eq.), DIEA (490 mg, 3,79 mmol, 660 pl, 3,00 eq.) y N, N-dimetilamina (2,00 M en THF, 1,27 ml, 2,00 eq.) en DMF (3,00 ml), se añadió HATU (727 mg, 1,91 mmol, 1,50 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante ²h y la mezcla de reacción se inactivó posteriormente con la adición de agua (15,0 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (20,0 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (30,0 ml) y se concentró, proporcionando la mezcla en bruto. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (SO ², éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1 a 2/1), produciendo 4-bromo-3-cloro-W, N-dimetil-benzamida (430 mg, 983 pmol, 77,0 % de rendimiento, 60,0 % de pureza) en forma de un sólido blanco. CL-EM [M 1]: 264,0.

RMN de ¹H (400 MHz, CDCI³) 5 = 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,99 (s, 3H).

A una solución de 4-bromo-3-cloro-A/, A/-d¡metil-benzam¡da (150 mg, 343 |jmol, 1,00 eq.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (870 mg, 3,43 mmol, 10,0 eq.) y acetato de potasio (67,0 mg, 683 jmol, 2,00 eq.) en dioxano (10,0 ml), se añadió Pd(PPh³)²ch (24,0 mg, 34,2 jmol, 0,10 eq.). El recipiente se lavó con nitrógeno y la mezcla se agitó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la ta y se filtró a través de un lecho corto de Celite. La purificación mediante CCF prep. (SO ², éter de petróleo/acetato de etilo = 2/1) proporcionó ácido p-cloro^dimetilcarbamoilfeni^borónico (200 mg) en forma de un sólido amarillo. CL-EM [M 1]: 228,0.

PRODUCTO INTERMEDIO D-13

Un decimotercer producto intermedio D ilustrativo, el producto intermedio D-13, se puede utilizar para sintetizar compuestos de fórmula I, en donde R¹es arilo sustituido con dos sustituyentes R⁴Una mezcla de 4-bromo-3-metilbenzaldehído (500 mg, 2,51 mmol, 1,00 eq.) y N, N-dimetilamina (2 M en THF, 6,3 ml, 12,6 mmol, 5,00 eq.) en metanol (^{10 , 0}ml) se agitó a 40 °C durante 30 min. Posteriormente, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,60 g, 7,54 mmol, 3.00 eq.) y la mezcla se agitó durante otras 3 h. La solución se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = ^{1 / 0}a ⁰/ ¹, a continuación, diclorometano/metanol = 20/1 a 10/1), produciendo 1-(4-bromo-3-metil-fenilo)-N, N-dimetil-metanamina (570 mg) en forma de un aceite pardo.

RMN de ¹H (400 MHz, CD³OD) 5 = 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 2,63 (s, ⁶H), 2,42 (s, 3H).

Una mezcla de 1-(4-bromo-3-metil-fenil)-N, N-dimetilmetanamina (470 mg, 2,06 mmol, 1,00 eq.), 4,4,4',4',5,5, 5',5'-octametil-2, 2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (785 mg, 3,09 mmol, 1,50 eq.), acetato de potasio (404 mg, 4,12 mmol, 2.00 eq.) y Pd(dppf)Ch (151 mg, 206 jmol, 0,100 eq.) en dioxano (8,00 ml) se purgó con nitrógeno y se dejó en agitación a 105 °C durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 50/1 a 10/1), produciendo N, N-dimetil-1-[3-metil-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]metanam¡na (70,0 mg, 185 jmol, 8,99% de rendimiento, 72,8% de pureza) en forma de un aceite pardo. CL-EM [M+1]: 275,6.

PRODUCTO INTERMEDIO D-14

Un decimocuarto producto intermedio D ilustrativo, el producto intermedio D-14, se puede utilizar para sintetizar compuestos de fórmula I, en donde R¹es arilo sustituido con un sustituyente R4. A una solución de cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (200 mg, 783 jmol, 1,00 eq.) en THF (2,00 ml), se añadió amoníaco (7 N en MeOH, 224 jl, 1,57 mmol, 2,00 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 30 min. La mezcla se concentró al vacío, proporcionando un residuo que se vertió en agua (10,0 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10,0 ml x 3) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3,00 ml x 3), se desecó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, dando 4-bromobencenosulfonamida (180 mg, 762 jmol, 97,4 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.

R M N de 1H (400 M Hz, D M S O -d6) 5 = 7 ,82 -7 ,72 (m, 4H ), 7 ,46 (s, 2H).

A una solución de 4-bromobencenosulfonamida (100 mg, 424 |jmol, 1,00 eq.) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (129 mg, 508 jmol, 1,20 eq.) en DMSO (2,00 ml), se añadieron acetato de potasio (83,1 mg, 847 jmol, 2,00 eq.) y Pd(dppf)Ch (31,0 mg, 42,4 jmol, 0,10 eq.) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 80 °C durante 3 h y, posteriormente, se concentró al vacío, dando un residuo. El residuo se vertió en agua (10,0 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10,0 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5,00 ml x 3), se desecó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, produciendo 4-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencenosulfonamida (95,0 mg, 336 jmol, 79,2% de rendimiento) en forma de un sólido rojo.

RMN de 1H (400 MHz, CDCh) ⁸7,96-7,88 (m, 4H), 7,26 (s, 2H), 1,35 (s, 12H).

PRODUCTO INTERMEDIO D-15

A una solución de 2-metoxietanol (236 mg, 3,10 mmol, 245 jl, 1,50 eq.) en tetrahidrofurano (2,00 ml), se añadió en porciones hidruro de sodio (99,3 mg, 60,0 %, 2,48 mmol, 1,20 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 45 min seguido de la adición gota a gota de 5-bromo-2-cloropirimidina (400 mg, 2,07 mmol, 1,00 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 4 h más. La mezcla se filtró y se concentró al vacío, dando un residuo. El residuo se purificó mediante CCF prep. (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1), produciendo 5-bromo-2-(2-metoxietoxi)pirimidina (150 mg, 644 jmol, 31,1 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.

RMN de ¹H (400 MHz, CD³OD) ⁸= 8,54 (s, 2H), 4,42-4,37 (m, 2H), 3,68-3,62 (m, 2H), 3,30 (s, 3H).

Una mezcla de 5-bromo-2-(2-metoxietoxi)pirimidina (150 mg, 644 jmol, 1,00 eq.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (327 mg, 1,29 mmol, ^{2 , 00}eq.), acetato de potasio (126 mg, 1,29 mmol, 2,00 eq.), Pd(dppf)Ch (47,1 mg, 64,4 jmol, 0,10 eq.) en dioxano (1,00 ml) se purgó con nitrógeno agitado a 100 °C durante 2 h. La reacción se filtró y se concentró al vacío, dando un residuo. El residuo se purificó mediante CCF prep. (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1), produciendo 2-(2-metoxietoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (130 mg, 464 jmol, 72,1 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo.

RMN de ¹H (400 MHz, CDCla) ⁸8,83-8,79 (m, 2H), 4,61-4,54 (m, 2H), 3,82-3,76 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 1,36

(s, 12H).

PRODUCTO INTERMEDIO D-16

A una solución de etilenglicol (310 mg, 5,00 mmol, 280 jl, 2,00 eq.), 5-bromo-4-metil-piridin-2-carbaldehído (500 mg, 2,50 mmol, 1,00 eq.) en tolueno (20,0 ml), se añadió ácido p-toluenosulfónico (47,6 mg, 250 jmol, 0,10 eq.). La mezcla se agitó a 110 °C durante 12 h y, posteriormente, se concentró al vacío, dando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO ², éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 5:1), produciendo 5-bromo-2-(1,3-dioxolan-2-il)-4-metilpiridina (320 mg, 1,24 mmol, 49,6 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.

RMN de ¹H (400 MHz, CDCls) ⁸8,64 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,19-4,14 (m, 2H), 4,10-4,05 (m, 2H), 2,42 (s, 3H).

A una solución de 5-bromo-2-(1,3-dioxolan-2-il)-4-metilpiridina (300 mg, 1,23 mmol, 1,00 eq.) en éter dietílico (20,0 ml), se añadió n-butillitio (2,5 M, 737 pl, 1,50 eq.) a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -78 °C durante 0,5 h seguido de la adición de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (457 mg, 2,46 mmol, 501 pl, 2,00 eq.). La mezcla se calentó hasta 0 °C y se agitó durante 1,5 h más. La mezcla se inactivó con agua (15,0 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (20,0 ml x 2). La fase orgánica combinada se desecó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida, produciendo 2-(1,3-dioxolan-2-il)-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)piridina (150 mg, en bruto) en forma de un aceite amarillo. CL-EM [M+1]: 292,15.

PRODUCTO INTERMEDIO D-17

Una mezcla de paraformaldehído (350 mg, 3,63 mmol, 2,20 eq.) en metanol (1,00 ml) se agitó a 60 °C durante 1 h y luego se enfrió hasta 40 °C. A la mezcla, se añadieron AcOH (1 gota) y 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (350 mg, 1,65 mmol, 1,00 eq.) seguidos de NaCNBH³(114 mg, 1,82 mmol, 1,1 eq.). La mezcla se agitó a 40 °C durante 1 h y, posteriormente, se filtró y se concentró al vacío, dando un residuo. El residuo se purificó mediante CCF prep. (éter de petróleo/acetato de etilo = 2/1), produciendo 6-bromo-2-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina (360 mg, 1,59 mmol, 96,5 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo.

RMN de ¹H (400 MHz, CD³OD) ⁸= 7,32 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 2.94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,75-2,72 (m, 2H), 2,46 (s, 3H).

Una mezcla de 6-bromo-2-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina (220 mg, 973 pmol, 1,00 eq.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (494 mg, 1,95 mmol, 2,00 eq.), acetato de potasio (191 mg, 1.95 mmol, 2,00 eq.), Pd(dppf)Ch (71,2 mg, 97,3 pmol, 0,10 eq.) en dioxano (3,00 ml) se purgó con nitrógeno y, posteriormente, se agitó a 100 °C durante 2 h. La mezcla se filtró y se concentró al vacío, dando un residuo. El residuo se purificó mediante CCF prep. (éter de petróleo/acetato de etilo = 2/1), produciendo 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina (150 mg, en bruto) en forma de un sólido blanco.

PRODUCTO INTERMEDIO D-18

A una solución de 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (400 mg, 1,89 mmol, 1,00 eq.) en tetrahidrofurano (2,00 ml), se añadieron Boc²O (617 mg, 2,83 mmol, 1,50 eq.) y dimetilaminopiridina (46,1 mg, 377 pmol, 0,20 eq.). La mezcla se agitó a 25 °C durante 3 h y, posteriormente, se filtró y se concentró al vacío, dando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 20/1 a 3/1), produciendo 6-bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato ferc-butílico (150 mg, 480 pmol, 25,5% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.

RMN de ¹H (400 MHz, CD³OD) ⁸= 7,38-7,32 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,52 (s a, 2H), 3,64 (t a, J = 6,0 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,51 (s, 9H).

Una mezcla de 6-bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato ferc-butílico (140 mg, 448 pmol, 1,00 eq.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano ^{( 2 2 8}mg, 897 pmol, ^{2 , 0 0}eq.), Pd(dppf)Ch (32,8 mg, 44,8 pmol, 0,10 eq.), acetato de potasio (88,0 mg, 897 pmol, 2,00 eq.) en dioxano (1,00 ml) se purgó con nitrógeno y, posteriormente, se agitó a 100 °C durante 2 h. La mezcla se filtró y se concentró al vacío, dando un residuo. El residuo se purificó mediante CCF prep. (éter de petróleo/acetato de etilo = 2/1), produciendo 6-(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato ferc-butílico (100 mg, 278 pmol, 62,1% rendimiento) en forma de un aceite amarillo.

RMN de ¹H (400 MHz, CD³OD) 5 = 7,58-7,54 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,58 (s a, 2H), 3,65 (t a, J = 6,0 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,35 (s, 12H), 1,19 (s a, 1H), 1,22 (s, 9H).

PRODUCTO INTERMEDIO D-19

Se agitó una mezcla de paraformaldehído (133 mg, 4,42 mmol, 122 pl, 10,0 eq.) y alcohol metílico (1,00 ml) a 60 °C durante 1 h y luego se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron ácido acético (52,5 mg, 874 pmol, 0,05 ml, 1,98 eq.) y 2-(4-bromofenil)pirrolidina (100 mg, 442 pmol, 1,00 eq.) a la mezcla. La mezcla se dejó en agitación durante 1 h a temperatura ambiente antes de la adición de cianoborohidruro de sodio (83,4 mg, 1,33 mmol, 3,00 eq.) y una hora más de agitación. Se filtró la mezcla y se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó mediante CCF prep. (SO ², éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1), produciendo 2-(4-bromofenil)-1-metil-pirrolidina (100 mg, 413 pmol, 93,3 % de rendimiento, 99,1 % de pureza) en forma de un sólido blanco. CL-EM [M+1]: 240,1.

RMN de ¹H (400 MHz, CDCh) 57,48-7,41 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 2H), 3,33-3,14 (m, 1H), 3,02 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,29 (c, J = 9,2 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,06-1,89 (m, 1H), 1,86-1,77 (m, 1H), 1,76-1,69 (m, 2H).

Una mezcla de 2-(4-bromofenil)-1-metil-pirrolidina (48,0 mg, 200 pmol, 1,00 eq.), bis(pinacolato)diboro (76,1 mg, 300 pmol, 1,50 eq.), acetato de potasio (58,9 mg, 600 pmol, 3,00 eq.), Pd(dppf)Ch (14,6 mg, 20,0 pmol, 0,10 eq.) en dioxano (1,00 ml) se purgó con nitrógeno y luego se agitó a 90 °C durante 2 h. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando un residuo. El residuo se purificó mediante CCF prep. (SO ², éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1), produciendo 1-metil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidina (23,0 mg, 73,3 pmol, 36,7 % de rendimiento, 91,5 % de pureza) en forma de un sólido blanco. CL-EM [M+1]: 288,0.

PRODUCTO INTERMEDIO D-20

Una mezcla de 2-(4-bromofenil)pirrolidina (50,0 mg, 221 pmol, 1,00 eq.), dicarbonato de di-ferc-butílico (57,9 mg, 265 pmol, 1,20 eq.) y dimetilaminopiridina (2,70 mg, 22,1 pmol, 0,10 eq.) en tetrahidrofurano (1,00 ml) se purgó con nitrógeno y luego se agitó a 25 °C durante ²h. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante CCF prep. (SO ², éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1), produciendo 2-(4-bromofenil)pirrolidin-1-carboxilato ferc-butílico (55,0 mg, 163 pmol, 73,6 % de rendimiento, 96,5 % de pureza) en forma de un aceite amarillo. CL-EM [M-55]: 272,1.

Una mezcla de 2-(4-bromofenil)pirrolidin-1-carboxilato ferc-butílico (46,6 mg, 138pmol, 1,00 eq.), bis(pinacolato)diboro (52,5 mg, 207 pmol, 1,50 eq.), acetato de potasio (40,6 mg, 414 pmol, 3,00 eq.) y Pd(dppf)C¡²(10,1 mg, 13,8 pmol, 0,10 eq.) en dioxano (1,00 ml) se purgó con nitrógeno y luego se agitó a 90 °C durante 2 h. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante CCF prep. (SO ², éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1), produciendo 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidin-1-carboxilato ferc-butílico (45,0 mg, 102 pmol, 74,3 % de rendimiento, 85,0 % de pureza) en forma de un sólido amarillo. CL-EM [M-55]: 318,2.

RMN de ¹H (400 MHz, CDCla) 5 = 7,75 (d a, J=7,6 Hz, 2H), 7,17 (d a, J = 7,6 Hz, 2H), 4,80 (s a, 1H), 3,63 (s a, 2H), 2,32 (s a, 1H), 1,98-1,75 (m, 3H), 1,58 (s, 9H), 1,35 (s a, 12H).

PRODUCTO INTERMEDIO D-21

A una solución de 1-(4-bromofenil)-4-cloro-butan-1-ona (1,00 g, 3,82 mmol, 1,00 eq.) en metanol (13,0 ml), se añadió en porciones NaBH⁴(300 mg, 7,93 mmol, 2,07 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h y, posteriormente, se inactivó mediante la adición de agua (10,0 ml). La mezcla se diluyó con diclorometano ^{( 20}ml) y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se desecó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, dando el producto en bruto 1-(4-bromofenil)-4-cloro-butan-1-ol (1,00 g, 3,79 mmol, 99,2 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro.

RMN de 1H (400 MHz, CDCh) ⁸= 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,71 (t a, J = 6,0 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H), 2,01-1,72 (m, 4H).

Una solución de 1-(4-bromofenil)-4-cloro-butan-1-ol (500 mg, 1,90 mmol, 1,00 eq.) y f-BuOK (1,0 M en THF, 1,90 ml, 1.00 eq.) se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con éter (2 x 20.0 ml). La fase orgánica combinada se desecó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando 2-(4-bromofenil)tetrahidrofurano (420 mg, 1,85 mmol, 97,5 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ⁸7,49-7,42 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 2H), 4,85 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,13-4,05 (m, 1H), 3,97 3,90 (m, 1H), 2,38-2,27 (m, 1H), 2,06-1,95 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 1H).

A una mezcla de 2-(4-bromofenil)tetrahidrofurano (150 mg, 661 pmol, 1,00 eq.) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (252 mg, 992 pmol, 1,50 eq.), acetato de potasio (195 mg, 1,99 mmol, 3,01 eq.) en dioxano (5,00 ml), se añadió Pd(dppf )Ch (48,3 mg, 66,0 pmol, 0,10 eq.). La mezcla se agitó a 105 °C durante 1 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho corto de Celite. El filtrado se concentró, dando un residuo que se purificó mediante CCF prep. (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 2/1), produciendo 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-tetrahidrofuran-2-ilfenil)-1,3,2-dioxaborolano (240 mg, 639 pmol, 96,8% de rendimiento, 73 % de pureza) en forma de un aceite incoloro. CL-EM [M+1]: 275,1.

RMN de 1H (400 MHz, CDCh) ⁸= 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,92 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,17-4,06 (m, 1H), 4,00-3,90 (m, 1H), 2,41-2,27 (m, 1H), 2,09-1,91 (m, 2H), 1,85-1,73 (m, 1H), 1,35 (s, 12H).

PRODUCTO INTERMEDIO D-22

A una solución enfriada de 2-(4-bromofenil)etanamina (200 mg, 1,0 mmol, 155 pl, 1,00 eq.) en formalina (300 mg, 9,99 mmol, 275 pl, 10,0 eq.), se añadió h Co OH (5,00 ml) y la solución se agitó a 110 °C durante 16 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró, dando un residuo. Se añadió HCl (3 N, 1,00 ml) al residuo y la mezcla se lavó con acetato de etilo (310 ml). La fase acuosa se alcalinizó a pH = 14 con NaOH (10 N, 1,00 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 15,0 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 15,0 ml), se desecó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío, produciendo 2-(4-bromofenil)-W,A/-dimetiletanamina (200 mg, 877 pmol, 87,7 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.

RMN de 1H (400 MHz, CDCh) ⁸= 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,56-2,48 (m, 2H), 2,29 (s, ⁶H).

Una mezcla de 2-(4-bromofeml)-W,A/-d¡metiletanam¡na (160 mg, 701 |jmol, 1,00 eq.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (268mg, 1,06 mmol, 1,50 eq.), Pd(dppf)Ch (51,2 mg, 70,0 jmol, 0,10 eq.), acetato de potasio (206 mg, 2,10 mmol, 3,00 eq.) en dioxano (8,00 ml) se purgó con nitrógeno y se agitó a 100 °C durante 1 h. La mezcla se concentró, dando un residuo que se purificó por CCF prep. (SO ², diclorometano/metanol = 10/1), produciendo N, N-d¡met¡l-2-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)fenil]etanamina (350 mg, en bruto) en forma de un aceite negro. CL-EM [M+1]: 276,2.

PRODUCTO INTERMEDIO D-23

A una solución de 1-bromo-4-yodo-benceno (200 mg, 707 jmol, 1,00 eq.), fosfito de dietilo (97,6 mg, 707 jmol, 91.2 jl, 1,00 eq.) en tetrahidrofurano (2,00 ml), se añadieron Pd(OAc )²(4,76 mg, 21,2 jmol, 0,03 eq.), acetato de potasio (9,02 mg, 91,9 jmol, 0,13 eq.), DPPF (23,5 mg, 42,4 jmol, 0,06 eq.) y trietilamina (107 mg, 1,06 mmol, 147 jl, 1,50 eq.). El recipiente se lavó con nitrógeno y se agitó a ^{6 8}°C durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío, dando un residuo. El residuo se purificó mediante CCF prep. (SO ², éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1), produciendo 1-bromo-4-dietoxifosforil-benceno (110 mg, 341 jmol, 48,2 % de rendimiento, 90,8 % de pureza) en forma de un sólido rojo. CL-EM [M+3]: 294,9.

RMN de ¹H (400 MHz, CDCh) ⁸7,73-7,57 (m, 4H), 4,22-3,99 (m, 4H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, ⁶H).

A una solución de 1-bromo-4-diethoxifosforil-benceno (100 mg, 341 jmol, 1,00 eq.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1,3,2-d¡oxaborolano (104 mg, 409 jmol, 1,20 eq.) en dioxano (2,00 ml), se añadió Pd(dppf)Cl²(24,9 mg, 34,1 jmol, 0,10 eq.) y acetato de potasio (67,0 mg, 682 jmol, 2,00 eq.) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h y, posteriormente, se concentró al vacío, dando un residuo. El residuo se purificó mediante CCF prep. (SO ², éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1), produciendo 2-(4-d¡etox¡fosfor¡lfen¡l)-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (55,0 mg, 162 jmol, 47,4 % de rendimiento) en forma de un aceite rojo.

RMN de ¹H (400 MHz, CDCla) ⁸7,93-7,87 (m, 2H), 7,85-7,76 (m, 2H), 4,21-4,01 (m, 4H), 1,36 (s, 12H), 1,32 (t, J = 7.2 Hz, ⁶H).

PRODUCTO INTERMEDIO D-24

A una solución de 2-(4-bromo-3-met¡l-fen¡l)p¡rrol¡d¡na (500 mg, 2,08 mmol, 1,00 eq.) en diclorometano (5,00 ml), se añadió Boc²O (1,05 g, 4,79 mmol, 1,10 ml, 2,30 eq.) y dimetilaminopiridina (25,4 mg, 208 jmol, 0,10 eq.). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h y, posteriormente, se filtró y se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO ², éter de petróleo/acetato de etilo = 30/1 a 20/1), produciendo 2-(4-bromo-3-met¡lfen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato ferc-butílico (600 mg, 84,7% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo.

RMN de ¹H (400 MHz, CD³OD) ⁸= 7,46 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 4,73 (s a, 1H), 3,65-3,51 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,34-2,27 (m, 1H), 1,93-1,82 (m, 2H), 1,82-1,73 (m, 1H), 1,45 (s a, 3H), 1,24-1,13 (m, ⁶H).

Una mezcla de 4,4,5,5-tetramet¡l-2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1,3,2-d¡oxaborolano (268 mg, 1,06 mmol, 1,20 eq.), 2-(4-bromo-3-met¡lfen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato ferc-butílico (300 mg, 882 jmol, 1,00 eq.), Pd(dppf)Cl²(64,1 mg, 88,2 jmol, 0,10 eq.) y acetato de potasio (173 mg, 1,76 mmol, 2,00 eq.) en dioxano

(3,00 ml) se purgó con nitrógeno y luego la mezcla se agitó a 100 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 20/1 a 10/1), produciendo 2-[3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidin-1 -carboxilato ferc-butílico (260 mg, 76,1 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CDCh) ⁸= 7,68 (d a, J=7,6 Hz, 1H), 7,0-6,94 (m, 2H), 4,98-4,66 (m, 1H), 3,61 (s a, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,36 (s a, 1H), 1,93-1,76 (m, 3H), 1,35 (s a, 12H), 1,29-1,25 (m 3H), 1,21 (s a, ⁶H).

PRODUCTO INTERMEDIO D-25

A una solución de 4-bromo-3-metil-benzaldehído (2,00 g, 10,1 mmol, 1,00 eq.) en tolueno (100 ml), se añadieron TsOH-H²O (191 mg, 1,00 mmol, 0,10 eq.) y etilenglicol (1,25 g, 20,1 mmol, 1,12 ml, 2,00 eq.). La mezcla se agitó a 130 °C durante 12 h antes de enfriar hasta la temperatura ambiente. El pH se ajustó a 9 con DMAP y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (AhO³neutro, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 100/1), produciendo 2-(4-bromo-3-metil-fenil)-1,3-dioxolano (2,30 g, 9,46 mmol, 94,2 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo.

RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ⁸=7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 2,4, 8,0 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,15-4,08 (m, 2H), 4,08-4,00 (m, 2H), 2,42 (s, 3H).

Una mezcla de 2-(4-bromo-3-metil-fenil)-1, 3-dioxolano (2,50 g, 10,3 mmol, 1,00 eq.), Pin²B²(3,39 g, 13,4 mmol, 1,30 eq.), KOAc (2,02 g, 20,6 mmol, 2,00 eq.) y Pd(dppf)Ch (376 mg, 514 jmol, 0,05 eq.) en dioxano (30,0 ml) se purgó con N²y, a continuación, se agitó a 100 °C durante ⁶h. La mezcla se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (AhO³neutro, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 50/1), produciendo 2-[4-(1,3-dioxolan-2-il)-2-metil-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,60 g, 8,96 mmol, 87,1 % de rendimiento) en forma de un aceite verde.

RMN de 1H (400 MHz, CDCh) ⁸= 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 5,81 (s, 1H), 4,15-4,08 (m, 2H), 4,07 4,01 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,35 (s, 12H).

PRODUCTO INTERMEDIO D-26

Una mezcla de A/-[(5-bromop¡rim¡d¡n-2-¡l)met¡l]carbamato ferc-butílico (100 mg, 347 jmol, 1,00 eq.), Pin²B²(176 mg, 694 |jmol, ^{2 , 0 0}eq.), KOAc (^{68 , 1}mg, 694 jmol, ^{2 , 00}eq.) y Pd(dppf)Ch (25,4 mg, 34,7 jmol, ^{0 , 10}eq.) en dioxano (2,00 ml) se purgó con N²y luego se agitó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío, produciendo ácido [2-[(ferc-butoxicarbonilamino)metil]pirimidin-5-il]borónico (100 mg, en bruto) en forma de un aceite rojo. CL-EM [M-55]: 198,1.

PRODUCTO INTERMEDIO D-27

Una mezcla de 6-bromo-3,4-dih¡dro-2H-¡soqu¡nolin-1-ona (150 mg, 664 |jmol, 1,00 eq.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2 -dioxaborolano (253 mg, 996 jmol, 1,50 eq.), Pd(dppf)Ch (48,55 mg, 66,35 jmol, 0,10 eq.), acetato de potasio (195 mg, 1,99 mmol, 3,00 eq.) en dioxano (5,00 ml) se purgó con nitrógeno y luego se agitó a 95 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de una lecho corto de Celite y el filtrado se concentró, dando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO ², éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1 a 1/1), produciendo 6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-isoquinolin-1-ona (180 mg, 659 jmol, 99,32 % de rendimiento) en forma de un sólido blanquecino. CL-EM [M+1]: 274,1.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) ⁸= 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,57 (dt, J = 2,8, 6,4 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,37 (s, 12H).

PRODUCTO INTERMEDIO D-28

A una suspensión de NaH (79,1 mg, 60 %, 1,98 mmol, 2,00 eq.) en DMF (3,00 ml) a 0 °C se añadió gota a gota una solución de 6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-¡soqu¡nol¡n-1-ona (270 mg, 989 jmol, 1,00 eq.) en DMF. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min más antes de la adición gota a gota de CH³I (1,40 g, 9,89 mmol, 615 jl, 10,0 eq.) a 0 °C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La reacción se inactivó con la adición de 20,0 ml de agua seguido de extracción con éter dietílico (3 x 30,0 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (50,0 ml), se desecó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida, produciendo 2-met¡l-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-1-ona (300 mg, en bruto) en forma de un aceite negro. CL-EM [M+1]: 288,1.

RMN de ¹H (400 MHz, CHCl³-d) ⁸= 8,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 3,56 (t, J = ^{6 , 8}Hz, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,01 (t, J = ^{6 , 8}Hz, 2H), 1,36 (s, 12H).

PRODUCTO INTERMEDIO D-29

Una mezcla de 5-bromo-2-(bromometil)benzonitrilo (100 mg, 364 jmol, 1,00 eq.), diisopropiletilamina (141 mg, 1,09 mmol, 190 jl, 3,00 eq.) y dimetilamina (2,00 M, 1,82 ml, 10,0 eq.) en dimetilformamida (2,00 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con 5,00 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (5,00 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (3,00 ml x 3), se desecó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó mediante CCF prep. (éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1), produciendo 5-bromo-2-[(d¡met¡lam¡no)met¡l]benzon¡tr¡lo (50,0 mg, 209 jm ol, 57,5 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo. CL-EM [M+1]: 239,2.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) ⁸= 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,59 (s, 2H), 1,59 (s a, ⁶H).

Una mezcla de 5-bromo-2-[(d¡met¡lam¡no)met¡l]benzon¡tr¡lo (30,0 mg, 125 jmol, 1,00 eq.), bis(pinacolato)diboro (63,7 mg, 251 jmol, 2,00 eq.), acetato de potasio (36,9 mg, 376 jmol, 3,00 eq.) y Pd(dppf)Ch.CH²ch (3,07 mg, 3,76 jmol, 0,03 eq.) en dioxano (1,00 ml) se purgó con nitrógeno y luego se agitó a 90 °C durante 4 h. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida, dando el producto en bruto 2-[(d¡met¡lam¡no)met¡l]-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan^-i^benzonitrilo (40,0 mg) en forma de un aceite negro que se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación.

PRODUCTO INTERMEDIO D-30

A una solución de Ir(COD)²(OMe⁾²(5,00 mg, 7,54 |jmol, 0,02 eq.) y 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (68,5 mg, 535 |jmol, 77,7 jl, 1,50 eq.) en n-pentano (0,50 ml), se añadió 4-ferc-butil-2-(4-ferc-butil-2-piridil)piridina (5,00 mg, 18,6 jmol, 0,05 eq.), y la mezcla se agitó a 25 °C durante 20 minutos. A esta mezcla, se añadió una solución de 1-metilpirazol-3-carboxilato de metilo (50,0 mg, 357 jmol, 1,00 eq.) en n-pentano (0,50 ml) y THF (0,50 ml) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 24 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (10,0 ml) y agua (10,0 ml). La fase orgánica se desecó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró, dando el producto en bruto 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-3-carboxilato de metilo (50,0 mg, 113 jmol, 31,6% de rendimiento, 60,0% de pureza) en forma de un aceite negro.

RMN de 1H (400 MHz, CDCla) ⁸7,28 (s, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 1,35 (s, 12H).

PRODUCTO INTERMEDIO D-31

A una solución de 4-bromo-A/, N, 3-trimetil-benzamida (500 mg, 2,07 mmol, 1,00 eq.) en THF (5,00 ml), se añadió tetradeuterioalumanida de litio (235 mg, 6,20 mmol, 3,00 eq.). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1,5 h y, posteriormente, se calentó a temperatura ambiente y se dejó agitar durante otra h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se diluyó con THF (10,0 ml). La reacción se inactivó mediante la adición gota a gota de óxido de deuterio (0,24 ml), solución de NaoD al 15 % en óxido de deuterio (0,24 ml) a 0 °C, y finalmente, óxido de deuterio (0,72 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se desecó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO², diclorometano/metanol = 50/1 a 20/1), produciendo 1-(4-bromo-3-metil-fenil)-1, 1-dideuterio-N, N-dimetil-metanamina ^{( 2 2 0}mg, en bruto) en forma de un aceite pardo. CL-^eM [M+¹]: 232,1.

PRODUCTO INTERMEDIO D-32

A una solución de 4-bromo-3-metil-anilina (4,00 g, 21,5 mmol, 1,00 eq.) en ácido sulfúrico concentrado (40,0 ml) y agua (40,0 ml), se añadió nitrito de sodio (1,62 g, 23,4 mmol, 1,09 eq.) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 90 min. Posteriormente, se añadió a la suspensión a 5 °C tiocianato de potasio (2,82 g, 29,0 mmol, 2,82 ml, 1,35 eq.) en agua (16,0 ml) y tiocianatocobre (6,80 g, 55,9 mmol, 2,60 eq.). Después de agitar a 5 °C durante 2 h, la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 10 h. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo), produciendo tiocianato de (4-bromo-3-metil-fenilo) (2,00 g, 8,77 mmol, 40,8 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo.

RMN de ¹H (400 MHz, CDCla) ⁸= 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H).

Una mezcla de tiocianato de (4-bromo-3-metil-fenilo) (500 mg, 2,19 mmol, 1,00 eq.), trimetil(trifluorometil)silano (1,00 g, 7,04 mmol, 3,21 eq.) y fluoruro de tetrabutilamonio (1,00 M, 701 jl, 0,32 eq.) en tetrahidrofurano (1,00 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO ², éter de petróleo), produciendo 1-bromo-2-metil-4 (trifluorometilsulfanil)benceno (450 mg, 1,66 mmol, 75,7 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.

RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 2,4, 8,0 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H).

Una mezcla de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfanil)benceno (450 mg, 1,66 mmol, 1,00 eq.) y ácido mcloroperbenzoico (2,02 g, 85,0%, 9,96 mmol, 6,00 eq.) en cloroformo (10,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se calentó a 60 °C y se dejó en agitación durante 10 h más. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio saturado (15,0 ml) y se extrajo con diclorometano (5,00 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con sulfito de sodio (5,00 ml), salmuera (5,00 ml), se desecó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión, dando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo), produciendo 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benceno (400 mg, 1,32 mmol, 79,5% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 = 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz 1H), 7,71 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H).

Una mezcla de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benceno (100 mg, 330 pmol, 1,00 eq.), bis(pinacolato)diboro (168 mg, 660 pmol, 2,00 eq.), acetato de potasio (97,1 mg, 990 pmol, 3,00 eq.) y Pd(dppf)Ch (24,1 mg, 33,0 pmol, 0,10 eq.) en dioxano (2,00 ml) se purgó con nitrógeno y luego se agitó a 90 °C durante 2 h. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida, produciendo 4,4,5,5-tetrametil-2-[2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenil]-1,3,2-dioxaborolano (200 mg, en bruto) en forma de un sólido negro que se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación.

PRODUCTO INTERMEDIO D-33

A una solución de diisopropilamina (243 mg, 2,40 mmol, 339 pl, 1,30 eq.) en THF (4,00 ml), se añadió gota a gota n-BuLi (2,50 M, 961 pl, 1,30 eq.) a -78 °C y luego la reacción se agitó a -78 °C durante 30 min. Se añadió 1-ciclopropilpirazol (200 mg, 1,85 mmol, 1,00 eq.), y la reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. Se añadió tributil(cloro)estanano (602 mg, 1,85 mmol, 498 pl, 1,00 eq.) gota a gota y la reacción se agitó a -78 °C durante otros 30 min. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (5,00 ml) y cloruro de amonio saturado (5,00 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (5,00 ml), se desecó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida, dando tributil-(2-ciclopropilpirazol-3-il)estanano (1,00 g, en bruto) en forma de un aceite incoloro que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.

RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 = 7,51 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,54-3,49 (m, 1H), 1,61-1,50 (m, 6H), 1,37-1,31 (m, 6H), 1,21-1,13 (m, 6H), 0,97-0,89 (m, 13H).

PRODUCTO INTERMEDIO D-34

A una solución de 4-cloropiridazin-3-ol (300 mg, 2,30 mmol, 1,00 eq.) y yoduro de metilo (3,26 g, 23,0 mmol, 1,43 ml, 10,0 eq.) en dioxano (6,00 ml), se añadió óxido de plata (533 mg, 2,30 mmol, 1,00 eq.). La mezcla se agitó a 60 °C durante 5 h. La mezcla se filtró y se concentró al vacío, proporcionando un residuo. El residuo se purificó mediante CCF prep. (SO ², éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1), produciendo 4-cloro-2-metil-piridazin-3-ona (110 mg, 761 pmol, 33,1 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 = 7,87 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H).

A una solución de 4-cloro-2-metil-piridazin-3-ona (110 mg, 761 pmol, 1,00 eq.) y hexametilditina (998 mg, 3,04 mmol, 631 pl, 4,00 eq.) en dioxano (2,00 ml), se añadió Pd(PPh³)⁴(87,93 mg, 76,09 pmol, 0,10 eq.) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 110 °C durante 2 h y, posteriormente, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante CCF prep. (SO ², éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1), produciendo 2-metil-4-trimetilestannilpiridazin-3-ona (130 mg, 476 pmol, 62,6 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CD³OD) 8 = 7,79 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 0,32 (s, 9H).

PRODUCTO INTERMEDIO D-35

A una solución de 2,5-dibromo-3-fluoro-piridina (0,50 g, 1,96 mmol, 1,00 eq.) en THF (10,0 ml), se añadió n-BuLi (2,50 M, 1,18 ml, 1,50 eq.) gota a gota a -65 °C. La mezcla se agitó a -65 °C durante 0,5 h, seguido de la adición de una porción de W-isopropilpropan-2-amina (397 mg, 3,92 mmol, 554 pl, 2,00 eq.) y se agitó a esta temperatura durante 30 min adicionales. A esta mezcla, se añadió yoduro de metilo (334 mg, 2,35 mmol, 147 pl, 1,20 eq.) y la mezcla se dejó en agitación a -65 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de NH⁴Cl ac. sat. (10,0 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (20,0 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30,0 ml x 2), se desecó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, dando el residuo en bruto. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (condiciones ácidas), produciendo 2,5-dibromo-3-fluoro-4-metil-piridina (300 mg, 1,12 mmol, 56,9 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. CL-EM [M+1]: 269,7.

A una solución de 2,5-dibromo-3-fluoro-4-metil-piridina (0,80 g, 2,97 mmol, 1,00 eq.) en THF (10,0 ml), se añadió n-BuLi (2,5 M, 1,19 ml, 1,00 eq.) a -65 °C y la mezcla resultante se agitó durante 0,5 h seguido de la adición gota a gota de DMF (326 mg, 4,46 mmol, 343 pl, 1,50 eq.). Después de 30 minutos adicionales de agitación a -65 °C, la mezcla de reacción se inactivó con NH⁴Cl ac. sat. (5,00 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30,0 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30,0 ml x 2), se desecó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, dando el residuo en bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 100/1), produciendo 5-bromo-3-fluoro-4-metil-piridin-2-carbaldehído (300 mg, 1,38 mmol, 46,3 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.

RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 = 10,20 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 2,48 (d, J = 2,4 Hz, 3H).

A una solución de 5-bromo-3-fluoro-4-metil-piridin-2-carbaldehído (300 mg, 1,38 mmol, 1,00 eq.) en tol. (10,0 ml), se añadió TsOH-H²O (26,2 mg, 138 pmol, 0,10 eq.) y etilenglicol (171 mg, 2,75 mmol, 14 pl, 2,00 eq.). La mezcla se agitó a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, proporcionando un residuo en bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 100/1), produciendo 5-bromo-2-(1,3-dioxolan-2-il)-3-fluoro-4-metil-piridina (250 mg, 954 pmol, 69,3% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.

RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,49 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,32-4,20 (m, 2H), 4,14-4,04 (m, 2H), 2,39 (d, J = 2,4 Hz, 3H).

A una solución de 5-bromo-2-(1,3-dioxolan-2-il)-3-fluoro-4-metil-piridina (450 mg, 1,72 mmol, 1,00 eq.) en Et²O (10,0 ml), se añadió gota a gota n-BuLi (10,0 ml) (2,5 M, 756 pl, 1,10 eq.) a -70 °C. La mezcla se agitó durante 0,5 h a -70 °C, y, posteriormente, se añadió 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (639 mg, 3,43 mmol, 701 pl, 2,00 eq.). La mezcla se agitó a -70 °C durante 1 h y se inactivó con NH⁴Cl ac. sat. (10 ml). La mezcla se extrajo con DCM (30 ml x 3) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50,0 ml x 2), se desecó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida, dando un sólido en bruto. El material en bruto se purificó mediante CCF prep. (SO ², éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1), produciendo ácido [6-(1,3-dioxolan-2-il)-5-fluoro-4-metil-3-piridil]borónico (220 mg, 940 pmol, 54,8 % de rendimiento, 97,0 % de pureza) en forma de un aceite de color amarillo claro. CL-EM [M+1]: 228,0.

PRODUCTO INTERMEDIO D-36

A una solución de 3-fenilmorfolina (500 mg, 3,06 mmol, 1,00 eq.) en tetrahidrofurano (5,00 ml), se añadió trietilamina (512 pl, 3,68 mmol, 1,20 eq.) y dicarbonato di-ferc-butílico (669 mg, 3,06 mmol, 704 pl, 1,00 eq.). La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida, dando un residuo (1,30 g, en bruto) que se utilizó directamente en la siguiente etapa.

A una solución de 3-fenilmorfolin-4-carboxilato ferc-butílico (580 mg, 2,20 mmol, 1,00 eq.) en diclorometano (6,00 ml), se añadieron bis(2,2,2-trifluoroacetato) de fenil-A³-yodandiílo (1,04 g, 2,42 mmol, 1,10 eq.) y yodo (559 mg, 2,20 mmol, 444 |jl, 1,00 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con solución de bicarbonato de sodio (20,0 ml) y se extrajo con diclorometano (10,0 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con solución saturada de tiosulfato de sodio (20,0 ml) y salmuera (20 ml), se desecó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 10/1), produciendo 3-(4-yodofenil)morfolin-4-carboxilato ferc-butílico (260 mg, 668 jmol, 30,3 % de rendimiento) en forma de un aceite blanco.

RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-de) 8 = 7,73 (d a, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (d a, J = 8,0 Hz, 2H), 4,92 (s a, 1H), 4,20 (d a, J = 12,0 Hz, 1H), 3,84-3,78 (m, 1H), 3,76-3,65 (m, 2H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,04-2,93 (m, 1H), 1,39 (s, 9H).

Una mezcla de 3-(4-yodofenil)morfolina-4-carboxilato ferc-butílico (260 mg, 668 jmol, 1,00 eq.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (254 mg, 1,00 mmol, 1,50 eq.), acetato de potasio (131 mg, 1,34 mmol, 2,00 eq.) y Pd(dppf)Ch (48,9 mg, 66,8 jmol, 0,10 eq.) en dioxano (2,00 ml) se purgó y, posteriormente, se agitó a 100 °C durante 2 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 a 10/1), produciendo 3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]morfolina-4-carboxilato ferc-butílico (100 mg, 257 jmol, 38,5 % de rendimiento) en forma de un aceite blanco.

RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-de) 8 = 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,98 (s a, 1H), 4,29-4,23 (m, 1H), 3,86-3,66 (m, 3H), 3,51-3,42 (m, 1H), 3,07-2,96 (m, 1H), 1,41-1,38 (m, 9H), 1,30 (s, 12H).

PRODUCTOS INTERMEDIOS D-37-D-38

Caracterización de los productos intermedios D36-D38

continuación

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar aún más determinadas realizaciones de la invención y no pretenden limitar el alcance de la invención.

EJEMPLO 1

ácido 8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxílico

Una mezcla de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato (0,100 g, 230 |jmol, 1,00 eq.), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (81,6 mg, 368 jmol, 1,60 eq.), bicarbonato de sodio (77,2 mg, 919 jmol, 4,00 eq.), Pd(dppf)Ch (16,8 mg, 23,0 jmol, 0,100 eq.) en dioxano (2,10 ml) y agua (0,700 ml) se purgó tres veces con nitrógeno. Posteriormente, la mezcla se agitó a 105 °C durante 1 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante CCF prep. (SiO², EP: AE = 2:3), produciendo 8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (60,0 mg, 47,9% de rendimiento, 82,6 % de pureza) en forma de un sólido naranja. CL-EM: [M+1] 450,9.

A una solución de 8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (55,0 mg, 101 jmol, 1,00 eq.) en metanol (2,00 ml), se añadió hidróxido de sodio ac. (1,00 M, 303 jl, 3,00 eq.). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 0,5 h. La mezcla se filtró y la mayor parte del metanol se eliminó al vacío. El residuo se ajustó a pH 4 con ácido clorhídrico acuoso 2,00 M y el precipitado se filtró y se desecó al vacío. El producto en bruto se enjuagó con metanol (2,00 ml) y se desecó al vacío, produciendo ácido 8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofurano-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxílico (19,7 mg, 44,2 % de rendimiento, 95,5 % de pureza) en forma de un sólido amarillo. CL-EM: [M+1] 423,0.

RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 8 = 8,63 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,92-6,82 (m, 1H), 6,65 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,59 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,39 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H).

EJEMPLO 2

ácido 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxílico

A una solución de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (50,0 mg, 115 jmol, 1,00 eq.), 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (37,8 mg, 172 jmol, 1,50 eq.) en dioxano (3,00 ml), se añadió agua (1,00 ml) seguida de Pd(dppf)Ch (8,41 mg, 11,5 jmol, 0,100 eq.) y bicarbonato de sodio (29,0 mg, 345 jmol, 3,00 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 105 °C durante 1 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta 25 °C y se filtró. El filtrado se concentró al vacío, proporcionando un residuo. El material en bruto se purificó mediante CCF prep. (diclorometano/metanol = 10/1), produciendo 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato (40,0 mg, 75,0 % de rendimiento, 96,4 % de pureza) en forma de un sólido pardo.

A una solución de 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (40,0 mg, 86,2 jmol, 1,00 eq.) en metanol (4,00 ml) y agua (1,00 ml), se añadió hidróxido de sodio (10,3 mg, 258 |jmol, 3,00 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 20 min. La mezcla se concentró al vacío para eliminar la mayor parte del metanol y el pH se ajustó a ~6 con ácido clorhídrico acuoso (1,00 M, 0,500 ml). Se separó la suspensión resultante por filtración y la torta del filtro se desecó al vacío, produciendo ácido 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxílico (18,1 mg, 48,0% de rendimiento, 95,7 % de pureza) en forma de un sólido blanco. CL-EM: [M+1] 420,2.

RMN de 1H (400 MHz, CD³OD) 8 = 8,74 (dd, J=1,2, 6,0 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,50 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 6,4, 8,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,91-6,83 (m, 1H), 6,66 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,60 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H).

EJEMPLO 3

ácido 5-(((5-fluorobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxílico

Una mezcla de 8-bromo-5-(((5-fluorobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (120 mg, 274 jmol, 1,00 eq.), 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (120 mg, 548 jmol, 2,00 eq.), bicarbonato de sodio (69,0 mg, 822 jmol, 32,0 j l , 3,00 eq.) y Pd(dppf)Ch (22,4 mg, 27,4 jmol, 0,100 eq.) en dioxano (3,00 ml) y agua (0,600 ml) se purgó con nitrógeno y se agitó a 105 °C durante 1 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró a presión reducida, dando un residuo. El material en bruto se purificó mediante CCF prep. (DCM/alcohol metílico = 20/1), produciendo 5-(((5-fluorobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (100 mg, 78,9% de rendimiento, 96,3% de pureza) en forma de un sólido pardo. CL-EM [M+1]: 446,2.

A una solución de 5-(((5-fluorobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (100 mg, 216 jmol, 1,00 eq.) en alcohol metílico (4,00 ml) y agua (1,00 ml), se añadió hidróxido de sodio (17,3 mg, 432 jmol, 2,00 eq.). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 0,5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua (2 ml) y el pH se ajustó a 5 con ácido clorhídrico ac. (1,00 M). El precipitado se filtró, proporcionando el material en bruto (80 mg) en forma de un sólido pardo. El material en bruto se purificó mediante HPLC prep. (columna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 x 10 jm;fase móvil:[agua (TFA al 0,1 %)-ACN]; % de B: 12%-42%, 10 min), produciendo ácido 5-(((5-fluorobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxílico (10,0 mg, 99,7 % de pureza) en forma de un sólido gris. CL-EM [M+1]: 418,1.

RMN de 1H (400 MHz, CD³OD) 8 = 8,74 (dd, J = 1,6, 5,6 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,56 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 6,0, 7,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 3,6, 8,8 Hz, 1H), 7,15-7,08 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 2,67 (s, 3H).

EJEMPLO 4

ácido 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(4-metil-1H-imidazol-1-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxílico

Una mezcla de 4-metil-1H-imidazol (102 mg, 1,24 mmol, 4,40 eq.), 8-bromo-5-[terc-butoxicarbonil-[(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil]amino]imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (160 mg, 282 jmol, 1,00 eq.), Pd²(dba⁾³(25,9 mg, 28,2 |jmol, 0,10 eq.), di ferc-butil-[2,3,4,5-tetrametil-6-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (27,2 mg, 56,5 jmol, 0,20 eq.) y fosfato de potasio (155 mg, 734 jmol, 2,60 eq.) en dioxano (5,00 ml) se purgó con nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 2 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (3 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2,00 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2,00 ml x 3), se desecaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida, produciendo 5-((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(4-metil-1H-imidazol-1-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (120 mg, en bruto) en forma de un aceite amarillo.

Una mezcla de 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(4-metil-1H-imidazol-1-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (120 mg, 275 jmol, 1,00 eq.), hidróxido de sodio (33,0 mg, 825 jmol, 3,00 eq.) en alcohol metílico (3,00 ml) y agua (1,00 ml) se purgó con nitrógeno. La mezcla se agitó a 60 °C durante 1 h. El residuo se diluyó con acetato de etilo (3,00 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2,00 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2,00 ml x 3), se desecaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida, proporcionando un residuo. El material en bruto se purificó mediante HPLC prep. (condiciones básicas), dando ácido 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(4-metil-1H-imidazo1-1-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxílico (37,1 mg, 90,0 jmol, 32,7 % de rendimiento, 99,1 % de pureza) en forma de un sólido azulado. CL-EM [M+1]: 409,3.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 = 8,68 (s, 1H), 8,54 (s a, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,97-6,88 (m, 1H), 6,68 (dd, J = 3,6, 8,8 Hz, 1H), 4,70 (s a, 2H), 4,53 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,31 (d a, J = 8,8 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H).

Los EJEMPLOS 5 -10 se prepararon siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 4 y mediante los esquemas de reacciones generales y los productos intermedios descritos en el presente documento.

TABLA 1

continuación

EJEMPLO 11

8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina -2-carboxamida

A una solución de ácido 8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxílico (24,9 mg, 52,7 |jmol, 1,00 eq.) en DMF (1 ml), se añadieron cloruro de amonio (8,45 mg, l58 jmol, 3,00 eq.), DIPEA (47,7 mg, 369 jmol, 64,2 jl, 7,00 eq.) y ^hA^tU (40,1 mg, 105 jmol, 2,00 eq.). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua (10,0 ml) y se filtró. El precipitado se lavó con metanol (1,00 ml) y se desecó a presión reducida, proporcionando 8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofurano-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxamida (12,3 mg, 53,8% de rendimiento, 97,5% de pureza) en forma de un sólido gris. CL-EM: [M+1] 422,1.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 6 = 8,64 (s, 1H), 8,51 (s a, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,62 (s a, 1H), 7,45 (s a, 1H), 6,93 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,71 (d a, J = 4,4 Hz, 2H), 4,54 (t a, J = 8,8 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,31-3,27 (m, 2H), 2,18 (s, 3H).

EJEMPLO 12

5-(((5-fluorobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxamida

Una mezcla de ácido 5-(((5-fluorobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxílico (80,0 mg, 192 jmol, 1,00 eq.), DIEA (74,3 mg, 575 jmol, 100 jl, 3,00 eq.) y cloruro de amonio (30,8 mg, 575 jmol, 3 eq.) en DMF (3,00 ml) se enfrió hasta 0 °C. A esta mezcla, se añadió HAt U (109 mg, 287 jmol, 1,50 eq.) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. La solución se diluyó con agua (10,0 ml), se filtró, la torta del filtro se desecó, produciendo 5-(((5-fluorobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxamida (61,0 mg, 74,0 % de rendimiento, 96,8 % de pureza) en forma de un sólido blanco. CL-EM [M+1]: 417,2.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 6 = 8,64 (s, 1H), 8,59 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 3,6, 9,0 Hz, 1H), 7,50 (s a, 1H), 7,39 (s a, 1H), 7,29 (dd, J = 5,2, 7,6 Hz, 1H), 7,25-7,18 (m, 2 H), 5,00 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H).

Los EJEMPLOS 13 -21 se prepararon siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 12 y mediante los esquemas de reacciones generales y los productos intermedios descritos en el presente documento.

TABLA 2

continuación

continuación

EJEMPLO 22

5-(((5-fluorobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo

A una solución de 5-(((5-fluorobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxamida (45,0 mg, 108 |jmol, 1,00 eq.), TEA (219 mg, 2,16 mmol, 301 jl, 20,0 eq.) en THF (1,50 ml), se añadió TFAA (136 mg, 648 jmol, 90,2 jl, 6,00 eq.) a 0 °C. Posteriormente, la mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10,0 ml) y se lavó con agua (10,0 ml x 3). La capa orgánica se desecó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, dando un residuo. El material en bruto se purificó mediante HPLC prep. (columna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 x 10 jm ; fase móvil: [A = agua (TFA al 0,1 %)-B = acetonitrilo]; % de B: 18%-48%, 12 min), produciendo 5-(((5-fluorobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (13,0 mg, 29,9 % de rendimiento, 99,1 % de pureza) en forma de un sólido blanquecino. CL-EM [M+1]: 399,3.

RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 = 8,75 (dd, J = 1,6, 6,0 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,54 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 8,0-7,95 (m, 2H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,53-7,44 (m, 1H), 7,18-7,11 (m, 2H), 5,15 (d, J = 0,4 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H).

EJEMPLO 23

5-(((5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(1-isopropil-3-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2 carbonitrilo

A una solución de 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(1-isopropil-3-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxamida (49,0 mg, 106 |jmol, 1,00 eq.) y TEA (215 mg, 2,12 mmol, 296 jl, 20,0 eq.) en THF (1,00 ml), se añadió TFAA (134 mg, 637 jmol, 88,7 jl, 6,00 eq.) a 0 °C. Posteriormente, la mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10,0 ml), el pH se ajustó a ~7 con TFA y la capa orgánica se lavó con salmuera (5,00 ml x 3). La concentración al vacío proporcionó el material en bruto. El residuo en bruto se trituró con alcohol metílico (2,00 ml) y se filtró, produciendo 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(1-isopropil-3-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (43,0 mg, 92,7 % de rendimiento, 98,8 % de pureza) en forma de un sólido blanco. c L-EM [M+1]: 432,3.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 = 8,90 (s, 1H), 8,32 (s a, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,94 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 3,6, 8,4 Hz, 1H), 4,70 (s a, 2H), 4,58-4,44 (m, 3H), 3,30-3,24 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Los EJEMPLOS 24 -85 se prepararon siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 23 y mediante los esquemas de reacciones generales y los productos intermedios descritos en el presente documento.

Tabla 3

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EJEMPLO 86

8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo

Una mezcla de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (90,0 mg, 231 |jmol, 1,00 eq.), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (103 mg, 463 |jmol, 2,00 eq.), Pd(dppf)Cl²(16,9 mg, 23,1 jmol, 0,100 eq.), bicarbonato de sodio (58,4 mg, 695 jmol, 27,0 jl, 3 eq.) en dioxano (6,00 ml) y agua (3,00 ml) se purgó con nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 2 h en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (8,00 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (8,00 ml x 3). La capa orgánica combinada se concentró al vacío, dando un residuo. El material en bruto se purificó mediante HPLC prep. (columna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 x 10 jm;fase móvil: [agua (TFA al 0,1 %)-ACN]; % de B: 33 %-63 %, 13 min) a 8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (51,0 mg, 120 jmol, 52,0% de rendimiento, 95,4% de pureza) en forma de un sólido blanco. CL-EM: [M+1] 404.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 = 8,92 (s, 1H), 8,64 (t a, J = 4,8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,99-6,91 (m, 1H), 6,71 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,72 (d a, J = 4,4 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,31 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H).

EJEMPLO 87

5-(((5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metil-4-(metilsulfonil)fenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo

Una mezcla de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (90,0 mg, 231 |jmol, 1,00 eq.), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (103 mg, 463 |jmol, 2,00 eq.), Pd(dppf)Cl²(16,9 mg, 23,1 jmol, 0,100 eq.), bicarbonato de sodio (58,4 mg, 695 jmol, 27,0 jl, 3 eq.) en dioxano (6,00 ml) y agua (3,00 ml) se purgó con nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 2 h en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (8,00 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (8,00 ml x 3). La capa orgánica combinada se concentró al vacío, dando un residuo. El material en bruto se purificó mediante HPLC prep. (columna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 x 10 jm;fase móvil: [agua (TFA al 0,1 %)-ACN]; % de B: 33 %-63 %, 13 min) a 8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (51,0 mg, 120 jmol, 52,0% de rendimiento, 95,4% de pureza) en forma de un sólido blanco. CL-EM:

[M+1] 404.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 = 8,92 (s, 1H), 8,64 (t a, J = 4,8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,99-6,91 (m, 1H), 6,71 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,72 (d a, J = 4,4 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,31 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H).

Los EJEMPLOS 88-136 se prepararon siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 87 y mediante los esquemas de reacciones generales y los productos intermedios descritos en el presente documento.

TABLA 4

(co n tin u a c ió n )

(co n tin u a c ió n )

(co n tin u a c ió n )

(co n tin u a c ió n )

(co n tin u a c ió n )

(co n tin u a c ió n )

(co n tin u a c ió n )

(co n tin u a c ió n )

(co n tin u a c ió n )

(co n tin u a c ió n )

(co n tin u a c ió n )

(co n tin u a c ió n )

(co n tin u a c ió n )

EJEMPLO 137

5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxamida

Se agitó una mezcla de 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (38,0 mg, 92,5 pmol, 1,00 eq.) en ácido clorhídrico conc. (1,00 ml) a 26 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se ajustó a pH 7 con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, en cuyo momento se formó un precipitado. El precipitado se filtró y se desecó a presión reducida. El producto en bruto se lavó con metanol (2,00 ml) y se filtró, produciendo 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxamida (24,0 mg, 60,4 % de rendimiento, 97,4 % de pureza) en forma de un sólido blanquecino. CL-EM: [M+1] 419,1.

R M N de 1H (400 M Hz, D M S O -de) 5 = 8 ,65 (s, 1H), 8 ,48 (m, 1H), 8 ,42 (t a, J = 4 ,8 Hz, 1H), 7 ,72 (m , 1H), 7 ,65 (s, 1H), 7,50 (s a, 1H), 7,40 (s a, 1H), 7,30 (dd, J = 4,8, 7,6 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,72 (d a, J = 4,4 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,33-3,29 (m, 2H), 2,40 (s, 3H).

EJEMPLO 138

5-(((5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxamida

Se agitó 5-(((5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (25,0 mg, 49,8 |jmol, 1,00 eq.) en Hci (0,500 ml) a 25 °C durante 0,5 h. El pH se ajustó a 8 con solución acuosa saturada de NaHCO³y se filtró. El precipitado se trituró con MeOH (2,00 ml), produciendo 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxamida (6,00 mg, 11,2 jmol, 22,4 % de rendimiento, 96,0 % de pureza) en forma de un sólido pardo. CL-EM [M+1]: 517,5.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 6 = 8,62 (s, 1H), 8,30 (s a, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,39 (s a, 1H), 6,94 (t a, J = 9,2 Hz, 1H), 6,75-6,67 (m, 2H), 4,71 (d a, J = 4,4 Hz, 2H), 4,55 (t a, J = 8,4 Hz, 2H), 3,53 (s a, 4H), 3,32-3,25 (m, 6H), 2,25 (s, 6H).

EJEMPLO 139

5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(4-metil-1H-imidazol-1-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo

Una mezcla de (8-bromo-2-cianoimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato terc-butílico (70,0 mg, 139jm ol, 1,00 eq.), 4-metil-1H-imidazol (50,2 mg, 612 jmol, 4,40 eq.), PD²(dba⁾³(12,7 mg, 13,9 jmol, 0,100 eq.), di-terc-butil-[2,3,4,5-tetrametil-6-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (13,4 mg, 27,8 jmol, 0,20 eq.) y fosfato de potasio (76,7 mg, 362 jmol, 2,60 eq.) en dioxano (0,50 ml) se purgó con nitrógeno. La mezcla se agitó a 120 °C durante 12 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se filtró y se concentró al vacío, proporcionando el residuo en bruto. El residuo se trituró con metanol (2,00 ml) y se filtró, produciendo 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(4-metil-1H-imidazol-1-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (9,89 mg, 24,8 jmol, 17,8 % de rendimiento, 97,6 % de pureza) en forma de un sólido amarillo. CL-EM [M+1]: 390,4.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 6 = 8,97 (s, 1H), 8,63 (t a, J = 4,8 Hz, 1H), 8,13-8,06 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,95 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,71 (d a, J = 4,8 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,31-3,23 (m, 2H), 2,18 (s, 3H).

EJEMPLO 140

Una mezcla de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (0,20 g, 460 ^mol, 1,00 eq.), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-36-dihidro-2H-piridin-1-carboxilato terc-butílico (227 mg, 735 ^mol, 1,60 eq.), NaHCO³(116 mg, 1,38 mmol, 3,00 eq.), Pd(dppf)Cl²(33,6 mg, 46,0 ^mol, 0,100 eq.) en dioxano (2,10 ml) y agua (0,700 ml) se purgó con nitrógeno. La mezcla se agitó a 105 °C durante 1 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante CCF prep. (SiO², DCM/MeOH, 20/1), proporcionando 8-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (230 mg, 89,8% de rendimiento, 96,4 % de pureza) en forma de un aceite amarillo. ^cL-EM [M+1]: 538,3.

Una mezcla de 8-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (220 mg, 395 ^mol, 1,00 eq.) y 10% en peso de Pd/C (100 mg) en metanol (5,00 ml) se agitó a 25 °C durante 12 h en una atmósfera de hidrógeno gaseoso (103,4 kPa [15,0 psi]). La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío, proporcionando 8-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (230 mg) en forma de un aceite amarillo. CL-EM [M+1]: 540,2.

A una solución de 8-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (260 mg, 476 ^mol, 1,00 eq.) en metanol (5,00 ml), se añadió hidróxido de sodio acuoso (1,00 M, 1,43 ml, 3,00 eq.). La mezcla se agitó a 25 °C durante 3 h y, posteriormente, se concentró al vacío. La mezcla se ajustó a pH = 6 con ácido acético y el precipitado resultante se filtró. El sólido se desecó a presión reducida, proporcionando ácido 8-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxílico (230 mg, 450 ^mol, 94,5 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo claro. Cl-EM [M+1]: 512,3.

A una solución de ácido 8-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxílico (0,220 g, 430 ^mol, 1,00 eq.) en DMF (3,00 ml), se añadieron cloruro de amonio ^{( 1 8 4}mg, 3,44 mmol, 8,00 eq.), DlEA (1,00g, 7,74 mmol, 1,35 ml, 18,0 eq.) y Ha TU (327 mg, 860 ^mol, 2,00 eq.). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h, y después se diluyó con 10,0 ml de agua. El precipitado formado se filtró y se desecó a presión reducida, proporcionando 4-(2-carbamoil-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)piperidina-1-carboxilato terc-butílico (210 mg, 95,6% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. CL-EM: [M+1] 511,2.

A una solución de 4-(2-carbamoil-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)piperidina-1-carboxilato terc-butílico (150 mg, 294 ^mol, 1,00 eq.) en THF (3,00 ml), se añadió trietilamina (595 mg, 5,88 mmol, 818 ^l, 20,0 eq.) seguida de TFAA (370 mg, 1,76 mmol, 245 ^l, 6,00 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h y, posteriormente, se diluyó con 30 ml de DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml x 2) y la fase orgánica se desecó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante CCF prep. (SiO2, EP/AE, 1/1), produciendo 4-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)piperidin-1-carboxilato terc-butílico (130 mg, 263 ^mol, 89,4% de rendimiento, 99,5 % de pureza) en forma de un sólido amarillo. CL-EM: [M+Na+] 515,3.

A una solución de 4-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)piperidina-1-carboxilato terc-butílico (100 mg, 202 ^mol, 1,00 eq.) en DCM (3,00 ml), se añadió 2,6-lutidina (173 mg, 1,62 mmol, 188 ^l, 8,00 eq.) seguida de TMsOTf (112 mg, 505 ^mol, 91,3 ^l, 2,50 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 48 h y, posteriormente, se diluyó con DCM (10 ml) y agua (10 ml). La mezcla resultante se filtró y el precipitado se desecó a presión reducida. El material en bruto se trituró con metanol caliente (2 ml) y se filtró. El sólido se desecó a presión reducida, produciendo 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (44,4 mg, 111 ^mol, 55,1 % de rendimiento, 98,5 % de pureza) en forma de un sólido blanquecino. CL-EM: [M+1] 393,3.

R M N d e 1H (400 M H z, DMSO-cfe) 5 = 8 ,94 (s, 1H ), 8 ,44 (s a, 1H), 7 ,60 (s a, 1H ), 6 ,93 (t a, J = 9 ,6 Hz, 1H), 6 ,69 (d a, J = 4 ,8 Hz, 1H), 4 ,65 (s a, 2H ), 4 ,54 (t a, J = 8 ,0 Hz, 2H ), 3 ,21 -3 ,06 (m , 4H ), 2 ,99 (s a, 3H ), 2,01 (s a, 4H ).

EJEMPLO 141

A una solución de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (100 mg, 230 ^mol, 1,00 eq.), 2-(3, 6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (48,3 mg, 230 ^mol, 1,00 eq.) y carbonato de cesio (150 mg, 460 ^mol, 2,00 eq.) en dioxano (1,00 ml) y agua (0,300 ml), se añadió Pd(dppf)Ch (16,8 mg, 23,0 ^mol, 0,100 eq.). El recipiente se purgó con nitrógeno, se agitó a 105 °C durante 1 h y, posteriormente, se concentró al vacío, proporcionando un residuo. El residuo se purificó mediante CCF prep. (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo, 1/1), produciendo 8-(3, 6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (81,0 mg, 77,7 % de rendimiento, 96,6 % de pureza) en forma de un sólido blanco. CL-EM [M+1]: 439,2.

A una solución de 8-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (70,0 mg, 160 ^mol, 1,00 eq.) en metanol (5,00 ml) y THF (5,00 ml), se añadió 10 % en peso de paladio sobre carbono (172 mg, 0,1 eq.) a 25 °C. La mezcla se purgó con hidrógeno y se dejó en agitación durante 1 h a 25 °C en una atmósfera de hidrógeno gaseoso (103,4 kPa [15,0 psi]). La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida, produciendo un residuo. El residuo se enjuagó con 5 ml de éter de petróleo/acetato de etilo (2/1), produciendo 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (50,0 mg, 64,6 de rendimiento, 90,9 % de pureza) en forma de un sólido blanco.

A una solución de 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxilato de etilo (50,0 mg, 103 ^mol, 1,00 eq.) en THF (6,0 ml) y agua (3,0 ml), se añadió hidróxido de sodio (4,13 mg, 103 ^mol, 1,00 eq.). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h y, posteriormente, se concentró al vacío, eliminando la mayor parte del THF. La solución acuosa se ajustó a pH = 6 con ácido clorhídrico acuoso (1,0 M, 0,5 ml) y el precipitado resultante se filtró. El sólido se trituró con 3 ml de éter de petróleo/acetato de etilo (2:1) y se desecó a presión reducida, produciendo ácido 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxílico (41,0 mg, 95,0 % de rendimiento, 98,6 % de pureza) en forma de un sólido blanco. CL-EM [M+1]: 413,2.

RMN de 1H (400 MHz, CD³OD) 5 = 8,08 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,85 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,56 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,06 (dd, J = 3,2, 11,2 Hz, 2H), 3,73-3,64 (m, 2H), 3,44-3,37 (m, 1H), 3,32-3,28 (m, 2H), 2,00 (dd, J = 2,0, 12,8 Hz, 2H), 1,91-1,77 (m, 2H).

Una mezcla de ácido 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxílico (34,0 mg, 81,3 ^mol, 1,00 eq.), HAt U (46,4 mg, 122 ^mol, 1,50 eq.), DIEA (84,1 mg, 650 ^mol, 113 ^l, 8,00 eq.) y cloruro de amonio (13,0 mg, 244 ^mol, 3,00 eq.) en DMF (2,00 ml) se purgó con nitrógeno. La mezcla se agitó a 30 °C durante 1 h y, posteriormente, se concentró al vacío, proporcionando el sólido en bruto. El sólido se enjuagó con agua (1,00 ml), se filtró y se desecó a presión reducida. El sólido se trituró con 2 ml de éter de petróleo/acetato de etilo (2:1), produciendo 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxamida (20,0 mg, 46,6 ^mol, 57,3 % de rendimiento, 95,8 % de pureza) en forma de un sólido blanco. CL-EM [M+1]: 412,17.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 = 8,54 (s, 1H), 8,11 (t a, J = 4,8 Hz, 1H), 7,57 (s a, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,47 (s a, 1H), 6,92 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 3,6, 8,8 Hz, 1H), 4,65 (d a, J = 4,8 Hz, 2H), 4,53 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,97 (d a, J = 10,8 Hz, 2H), 3,53-3,40 (m, 3H), 3,30-3,24 (m, 2H), 3,18-3,10 (m, 1H), 1,93-1,82 (m, 4H).

A una mezcla de 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carboxamida (28,0 mg, 68,1 ^mol, 1 eq.), trietilamina (138 mg, 1,36 mmol, 189 ^l, 20,0 eq.) en THF (4,00 ml), se añadió TFAA (42,9 mg, 204 ^mol, 28,4 ^l, 3,00 eq.) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0-30 °C durante 1 h y, posteriormente, se filtró y se concentró, proporcionando el residuo en bruto. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (columna: Gemini 150 x 25 5 u; fase móvil: [agua (NH³H²O al 0,04 %)-ACN]; % de B: 35,0 %-65,0 %, 10 min), produciendo 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (26,0 mg, 63,1 ^mol, 92,7 % de rendimiento, 95,5 % de pureza) en forma de un sólido amarillo.

R M N de 1H (400 M H z, D M S O -de) 5 = 8 ,84 (s, 1H ), 8 ,24 (s a, 1H ), 7 ,63 (s, 1H ), 6 ,93 (t, J = 9 ,6 Hz, 1H ), 6 ,69 (dd , J = 3,6, 8,4 Hz, 1H), 4,65 (d a, J = 3,2 Hz, 2H), 4,54 (t a, J = 8,8 Hz, 2H), 4,01-3,90 (m, 2H), 3,53-3,42 (m, 1H), 3,29-3,27 (m, 3H), 3,16-3,05 (m, 1H), 1,94-1,74 (m, 4H). CL-EM: [M+1] 394,1.

EJEMPLO 142

5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(piridazin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo

Una mezcla de tributil(piridazin-3-il)estanano (90,7 mg, 246 jmol, 1,20 eq.), 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (80,0 mg, 205 jmol, 1,00 eq.) y Pd(PPh³⁾⁴(23,7 mg, 20,5 |jmol, 0,10 eq.) en tolueno (1,00 ml) se purgó con nitrógeno y, posteriormente, se agitó a 110 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la ta y se inactivó con fluoruro de potasio acuoso saturado (2,00 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2,00 ml x 3) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (2,00 ml x 2), se desecó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC prep. y se liofilizó, proporcionando el compuesto del título 5-[(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metilamino]-8-piridazin-3-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (6,84 mg, 8,51 % de rendimiento, 98,6 % de pureza) en forma de un sólido amarillo. CL-EM [M+1]: 388,3.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,95 (dd, J = 0,8, 2,0 Hz, 1H), 9,26 (dd, J = 0,8, 5,6 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,95 (t a, J = 5,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,46 (dd, J = 2,4, 5,6 Hz, 1H), 7,01-6,91 (m, 1H), 6,72 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,32-3,28 (m, 2H).

Los EJEMPLOS 143-146 se prepararon siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 142 y mediante los esquemas de reacciones generales y los productos intermedios descritos en el presente documento.

Tabla 5

n in i n

EJEMPLO 147

5-(((5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo

Una solución de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (100 mg, 252 |jmol, 1,00 eq.), terc-butil-dimetil-[[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridil]metoxi]silano (200 mg, 458 jmol, 1,82 eq.), bicarbonato de sodio (65,0 mg, 774 jmol, 3,10 eq.) y Pd(dppf)Cl²(19 mg, 26 jmol, 0,1 eq.) en dioxano (1,70 ml) y agua (0,30 ml) se lavó con nitrógeno. La mezcla se agitó a 95 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta ta, se filtró y se concentró, proporcionando el material en bruto. El residuo se purificó mediante CCF prep. (SO ², diclorometano/MeOH = 20/1), produciendo 8-[6-[[terc-butil(dimetil)silil]-oximetil]-3-piridil]-5-[(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metilamino]imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (140 mg, 224 jmol, 89,1% de rendimiento, 85.0 % de pureza) en forma de un aceite amarillo. CL-EM [M 1]: 531,2.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 = 9,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,59 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 2,0, 8.0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01-6,89 (m, 1H), 6,71 (dd, J = 4,0, 8,4 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,74 (d a, J = 4,4 Hz, 2H), 4,54 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,34-3,29 (m, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,13 (s, 6H).

Una solución de 8-[6-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-3-piridil]-5-[(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metilamino]imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (90,0 mg, 144 jmol, 1,00 eq.) en diclorometano (1,00 ml) y TFA (2,00 ml) se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó mediante CCF prep. (SO ², diclorometano/metanol = 10/1), proporcionando el producto en bruto. El sólido se trituró con metanol (7,00 ml) y se recogió por filtración, dando el compuesto del título 5-[(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metilamino]-8-[6-(hidroximetil)-3-piridil]imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (45,0 mg, 106 jmol, 73,5 % de rendimiento, 98,0 % de pureza) en forma de un sólido blanquecino. CL-EM [M 1]: 417,0.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,04 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,59 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 5,44 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,74 (d a, J = 4,8 Hz, 2H), 4,61 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,29-3,33 (m, 2H).

EJEMPLO 148

5-(((5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-(hidroximetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo

Una solución de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (30,0 mg, 75,0 jmol, 1,00 eq.), ácido [2-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-3-piridil]borónico (20,0 mg, 74,9 jmol, 0,10 eq.), bicarbonato de sodio (18,9 mg, 225 jmol, 3,00 eq.) y Pd(dppf)Ch (5,50 mg, 7,50 jmol, 0,10 eq.) en dioxano (1,00 ml) y agua (0,20 ml) se purgó con nitrógeno y se agitó a 95 °C durante 1 h. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC prep., produciendo 8-(2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-3-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (30,0 mg, 41,8 jmol, 55,8 % de rendimiento, 74,0 % de pureza) en forma de un sólido blanco.

Una mezcla de 8-(2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-3-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (15,0 mg, 20,9 jmol, 1,00 eq.) y ácido trifluoroacético (1,11 ml, 15,0 mmol, 717 eq.) en diclorometano (1,00 ml) se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando el residuo en bruto. El residuo se purificó mediante HPLC prep., produciendo el compuesto del título 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-(hidroximetil)piridin-3-il) imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (3,05 mg, 7,05 jmol, 33,7 % de rendimiento, 96,3 % de pureza) en forma de un aceite amarillo. CL-EM [M+1]: 417,3.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,95 (s, 1H), 8,65 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,61 (s a, 1H), 8,00 (d a, J = 7,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,60-7,54 (m, 1H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,72 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,59-4,52 (m, 4H), 3,34-3,32 (m, 2H).

EJEMPLO 149

8-(4-((dimetilamino)metil)-3,5-difluorofenil)-5-(((5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo

A una solución de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (50,0 mg, 129 |jmol, 1,00 eq.), ácido (3,5-difluoro-4-formil-fenil)borónico (28,7 mg, 155|jmol, 1,20 eq.) en dioxano (l,00 ml) y agua (0,20 ml), se añadieron Pd(dppf)Cl²(9,42 mg, 12,9 jmol, 0,10 eq.) y bicarbonato de sodio (21,6 mg, 257 jmol, 2,00 eq.) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 100 °C durante 1 h y, posteriormente, se concentró al vacío, dando un residuo. El residuo se purificó mediante CCF prep. (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1), dando 8-(3,5-difluoro-4-formilfenil)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (30,0 mg, 66,8 jmol, 51,8 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.

A una solución de 8-(3,5-difluoro-4-formilfenil)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (30,0 mg, 66,8 jmol, 1,00 eq.), W-metilmetanamina (2 M en THF, 67,6 jl, 133 jmol, 2,00 eq.) en metanol (2,00 ml), se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (28,3 mg, 134 jmol, 2,00 eq.). La mezcla se agitó a 40 °C durante 30 min. La mezcla se concentró al vacío, dando un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (condición de TFA), dando 5-(((5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-(hidroximetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (11,0 mg, 17,8 jmol, 26,7 % de rendimiento, 96,0 % de pureza, sal de TFA) en forma de un sólido blanco. CL-EM [M+1]: 479,4.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 = 9,96 (s a, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,85 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,08 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,72 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,56 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,40 (s a, 2H), 3,33-3,29 (m, 2H), 2,84 (s, 6H).

Los EJEMPLOS 150-152 se prepararon siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 149 y mediante los esquemas de reacciones generales y los productos intermedios descritos en el presente documento.

Tabla 6

continuación

EJEMPLO 153

5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(1-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo

A una solución de (2-ciano-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato ferc-butílico (30,0 mg, 57,4 |jmol, 1,00 eq.) en DMF (1,00 ml), se añadió hidruro de sodio (4,59 mg, 115 |jmol, 60,0 % de pureza, 2,00 eq.) a 0°C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min antes de la adición gota a gota de 2-(bromometil)tetrahidrofurano (11,5 mg, 69,7 |jmol, 1,21 eq.). La mezcla se dejó en agitación durante 3 h y se inactivó con agua (10,0 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20,0 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20,0 ml), se desecó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, dando el compuesto del título 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(1-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (12,2 mg, 26,5 |jmol, 46,2 % de rendimiento, 99,8 % de pureza) en forma de un sólido blanco. CL-EM [M 1]: 460,3.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 = 8,92 (s, 1H), 8,48 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,99-6,91 (m, 1H), 6,71 (dd, J = 3,6, 8,4 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,24-4,18 (m, 3H), 3,80-3,72 (m, 1H), 3,68-3,60 (m, 1H), 3,30 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,01-1,88 (m, 1H), 1,84-1,70 (m, 2H), 1,69-1,57 (m, 1H).

El EJEMPLO 154 se preparó siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 153, y mediante los esquemas de reacciones generales y los productos intermedios descritos en el presente documento.

Tabla 7

EJEMPLO 155

8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-(((5-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo

A una solución de (8-bromo-2-cianoimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato ferc-butílico (200 mg, 410 jmol, 1,00 eq.) en acetonitrilo (4,50 ml), se añadieron ácido peryódico (345 mg, 1,52 mmol, 345 jl, 3,70 eq.) y trióxido de cromo (90,1 mg, 901 jmol, 2,20 eq.). La mezcla se agitó a 15 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite. El residuo se diluyó con agua (3,00 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5,00 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa de sulfito de sodio (2,00 ml), salmuera (2,00 ml), se desecó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, proporcionando el material en bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 a 5:1), dando (8-bromo-2-cianoimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-3-oxo-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato fercbutílico (114 mg, 227 jmol, 18,5 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. CL-EM [M+1]: 503,8.

RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,09 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,24 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 3,6, 9,2 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 1,34 (s, 9H).

Una mezcla de (8-bromo-2-cianoimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-3-oxo-2, 3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato ferc-butílico (114 mg, 227 jmol, 1,00 eq.), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)pirazol (101 mg, 454 |jmol, 2,00 eq.), Pd(dppf)Cl²(16,6 mg, 22,7 |jmol, 0,10 eq.) y bicarbonato de sodio (38,1 mg, 454 jmol, 2,00 eq.) en dioxano (1,50 ml) y agua (0,30 ml) se purgó con nitrógeno y, posteriormente, se agitó a 95 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante CCF prep. (éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1), produciendo (2-ciano-8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-3-oxo-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato ferc-butílico (40,0 mg, 77,3 jmol, 34,1 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo. CL-EM [M+1]: 518,4.

A una solución de (2-ciano-8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-3-oxo-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato ferc-butílico (40,0 mg, 77,3 jmol, 1,00 eq.) en diclorometano (0,30 ml), se añadió ácido trifluoroacético (154 mg, 1,35 mmol, 0,10 ml, 17,5 eq.). La mezcla se agitó a 15 °C durante 30 min y, posteriormente, se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (2,00 ml) y se lavó con bicarbonato sódico saturado (1,00 ml) y salmuera (1,00 ml). La fase orgánica se desecó, se filtró y se concentró, dando 8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-(((5-fluoro-3-oxo-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (30,0 mg, 71,9 jmol, 93,0 % de rendimiento) en forma de un sólido pardo. CL-EM [M+1]: 418,1.

A una solución de 8-(2,5-dimetilpirazol-3-il)-5-[(5-fluoro-3-oxo-benzofuran-4-il)metilamino]imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (30,0 mg, 71,9 jmol, 1,00 eq.) en metanol (0,50 ml), se añadió borohidruro de sodio (5,44 mg, 144 jmol, 2,00 eq.) a 0°C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h antes de inactivarla con agua (0,10 ml). La mezcla se purificó mediante HPLC prep., dando el compuesto del título 8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-(((5-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidrobenzofurano-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (6,52 mg, 15,5 jmol, 21,6 % de rendimiento, 99,7 % de pureza) en forma de un sólido blanquecino. CL-EM [M+1]: 420,2.

RMN de 1H (400 MHz, MeOD-d4) 88,59 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,12-6,97 (m, 1H), 6,78 (dd, J = 3,6, 8,8 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,68 (d a, J = 6,0 Hz, 1H), 5,05 (d a, J = 14,6 Hz, 1H), 4,56 (dd a, J = 6,0, 10,4 Hz, 2H), 4,44 (d a, J = 10,4 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).

EJEMPLO 156

5-(((5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo

A una solución de ferc-butil-(2-ciano-8-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofurano-4-il)metil)carbamato ferc-butílico (45,0 mg, 89,6 jmol, 1,00 eq.) en DMF (0,50 ml), se añadió carbonato de potasio (24,8 mg, 179 jmol, 2,00 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min antes de la adición gota a gota de yoduro de metilo (15,3 mg, 107 jmol, 6,69 jl, 1,20 eq.). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y luego se inactivó con cloruro de amonio saturado (1,50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2,00 ml x 3) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2,00 ml x 2), se desecó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío, dando (2-ciano-8-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato ferc-butílico (30,0 mg, 62,2 % de rendimiento, 96,0 % de pureza) en forma de un sólido amarillo. CL-EM [M+1]: 517,4.

A una solución de (2-ciano-8-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato ferc-butílico (30,0 mg, 55,8 jmol, 1,00 eq.) en diclorometano (1,00 ml), se añadió ácido trifluoroacético (380 mg, 3,33 mmol, 247 jl, 59,8 eq.). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h antes de filtrarla y concentrarla a presión reducida, proporcionando el residuo en bruto. El material en bruto se purificó mediante HPLC prep., dando el compuesto del título 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (16,8 mg, 71,3 % de rendimiento, 98,5 % de pureza) en forma de un sólido blanco. CL-Em [M+1]: 417,3.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 = 8,90 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,49 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 2,0, 6,4 Hz, 1H), 6,99-6,91 (m, 1H), 6,71 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 6,40 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,33-3,28 (m, 2H).

EJEMPLOS 157-184

Los EJEMPLOS 157-184 se prepararon siguiendo el procedimiento expuesto en el EJEMPLO 87, y mediante los esquemas de reacciones generales y los productos intermedios descritos en el presente documento.

Tabla 8

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EJEMPLOS 193 y 194

Los EJEMPLOS 193 y 194 se prepararon siguiendo el procedimiento expuesto en el EJEMPLO 142, y mediante los esquemas de reacciones generales y los productos intermedios descritos en el presente documento.

Tabla 9

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EJEMPLOS 195-202

Los EJEMPLOS 195-202 se prepararon siguiendo el procedimiento expuesto en el EJEMPLO 149, y mediante los esquemas de reacciones generales y los productos intermedios descritos en el presente documento.

Tabla 10

continuación

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EJEMPLO 203

5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)imidazo[1,2-c]pirimidina -2 carbonitrilo

Una mezcla de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (70,0 mg, 180 |jmol, 1,00 eq.), 6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1H-¡soqu¡nol¡n-2-carbox¡lato ferc-butíl¡co (97,2 mg, 270 jmol, 1,50 eq.), b¡carbonato de sod¡o (30,3 mg, 361 jmol, 14,0 jl, 2,00 eq.), Pd(dppf)Ch (13,2 mg, 18,0 jmol, 0,10 eq.) en d¡oxano (1,00 ml) y agua (0,30 ml) se purgó con n¡trógeno y luego se ag¡tó a 100 °C durante 2 h. La reacc¡ón se f¡ltró y se concentró al vacío, dando un res¡duo. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante CCF prep. (éter de petróleo/acetato de et¡lo = 2/1), produc¡endo 6-(2-c¡ano-5-(((5-fluoro-2,3-d¡h¡drobenzofuran-4-¡l)met¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-c]p¡r¡m¡d¡n-8-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-carbox¡lato ferc-butíl¡co (67,0 mg, 124 jmol, 68,7 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do amar¡llo.

RMN de 1H (400 MHz, CD³OD) 8 = 8,61 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,67 (d a, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,83 (s a, 2H), 4,63-4,58 (m, 4H), 3,70 (t a, J = 6.0 Hz, 2H), 3,38 (t a, J = 8,8 Hz, 2H), 2,94 (t a, J = 6,0 Hz, 2H), 1,53 (s, 9H).

A una soluc¡ón de 6-(2-c¡ano-5-(((5-fluoro-2,3-d¡h¡drobenzofuran-4-¡l)met¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-c]p¡r¡m¡d¡n-8-¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-carbox¡lato ferc-butíl¡co (50,0 mg, 92,5 jmol, 1,00 eq.) en d¡clorometano (1,00 ml), se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (10,6 mg, 92,5 jmol, 6,85 jl, 1,00 eq.), la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 0,5 h. La mezcla se f¡ltró y se concentró al vacío, dando un res¡duo. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC prep. (cond¡c¡ones de ác¡do clorhídr¡co), produc¡endo sal clorh¡drato de 5-(((5-fluoro-2,3-d¡h¡drobenzofuran-4-¡l)met¡l)am¡no)-8-(1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-6-¡l)¡m¡dazo[1,2-c]p¡r¡m¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo (12,4 mg, 25,7 jmol, 27,8 % de rend¡m¡ento, 98,6 % de pureza) en forma de un sól¡do amar¡llo. CL-EM [M+1]: 441,1.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 9,43 (s a, 2H), 9,08 (s, 1H), 8,77 (s a, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,86 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (s a, 1H), 7,31 (d a, J = 7,6 Hz, 1H), 6,94 (t a, J = 9,6 Hz, 1H), 6,70 (dd a, J = 3,6, 8,4 Hz, 1H), 4,73 (d a, J = 4,4 Hz, 2H), 4,54 (t a, J = 8,8 Hz, 2H), 4,30 (s a, 2H), 3,30-3,27 (m, 2H), 3,26-3,19 (m, 2H), 3,09 (d a, J = 5,2 Hz, 2H).

El EJEMPLO 204 se preparó s¡gu¡endo el proced¡m¡ento expuesto en el EJEMPLO 193, y med¡ante los esquemas de reacc¡ones generales y los productos ¡ntermed¡os descr¡tos en el presente documento.

Tabla 11

continuación

EJEMPLO DE REFERENCIA 206

5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(4-(2-metoxietoxi)-2-metilfenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo

A una solución de ácido (4-hidroxi-2-metil-fenil)borónico (30,5 mg, 201 |jmol, 1,40 eq.), (8-bromo-2-cianoimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato ferc-butílico (70,0 mg, 143 jmol, 1,00 eq.) en dioxano (1,00 ml) y agua (0,20 ml), se añadieron Pd(dppf)Cl²(10,5 mg, 14,3 jmol, 0,10 eq.) y bicarbonato de sodio (24,1 mg, 286 jmol, 2,00 eq.) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h y, posteriormente, se concentró al vacío, dando un residuo. El residuo se purificó mediante CCF prep. (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1), produciendo (2-ciano-8-(4-hidroxi-2-metilfenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2.3- dihidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato ferc-butílico (70,0 mg, 136 jmol, 94,7 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. CL-EM [M+1]: 516,1.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 = 9,64 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82-6,74 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,54 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,30-3,26 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,34 (s, 9H).

A una solución (2-ciano-8-(4-hidroxi-2-metilfenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato ferc-butílico (70,0 mg, 135 jmol, 1,00 eq.), 1-cloro-2-metoxi-etano (51,4 mg, 543 jmol, 49,4 jl, 4,00 eq.) en acetonitrilo (1,00 ml), se añadió carbonato de potasio (37,5 mg, 272 jmol, 2,00 eq.). La mezcla se agitó a 85 °C durante 12 h. La mezcla se concentró al vacío, produciendo (2-ciano-8-(4-(2-metoxietoxi)-2-metilfenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato ferc-butílico (30,0 mg, en bruto) en forma de un sólido gris. ^cL-EM [M+1]: 574,6.

A una solución de (2-ciano-8-(4-(2-metoxietoxi)-2-metilfenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofurano-4-il)metil)carbamato ferc-butílico (25,0 mg, 43,6 jmol, 1,00 eq.) en diclorometano (1,00 ml), se añadió ácido trifluoroacético (0,30 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío, dando un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (condiciones neutras), produciendo 5-[(5-fluoro-2.3- dihidrobenzofuran-4-il)metilamino]-8-[4-(2-metoxietoxi)-2-metil-fenil]imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (6,50 mg, 13,7 jmol, 31,5 % de rendimiento, 99,9 % de pureza) en forma de un sólido gris. CL-EM [M+1]: 474,4.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,89 (s, 1H), 8,39 (s a, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99-6,92 (m, 1H), 6,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,71 (d a, J = 3,6 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,18-4,10 (m, 2H), 3,70-3,66 (m, 2H), 2,12 (s, 3H).

EJEMPLO 207

8-(4-((dimetilamino)metil)-2-metilfenil)-5-(((5-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo

Una mezcla de (2-ciano-8-(4-((dimetilamino)metil)-2-metilfenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofurano-4-il)metil)carbamato ferc-butílico (200 mg, 359 jmol, 1,00 eq.), trióxido de cromo (53,9 mg, 539 |jmol, 20,0 jl, 1,50 eq.) y ácido peryódico (221 mg, 970 jmol, 221 jl, 2,70 eq.) en acetonitrilo (1,00 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (condiciones de ácido trifluoroacético), produciendo (2-ciano-8-(4-((dimetilamino)metil)-2-metilfenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-3-oxo-2,3 -dihidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato ferc-butílico (30,0 mg, 48,9 jmol, 13,6 % de rendimiento, 93,0 % de pureza) en forma de un sólido blanco. CL-EM [M+1]: 571,3.

Una mezcla de (2-ciano-8-(4-((dimetilamino)metil)-2-metilfenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-3-oxo-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato ferc-butílico (30,0 mg, 52,6 jmol, 1,00 eq.) y ácido trifluoroacético (1,54 g, 13.5 mmol, 1,00 ml, 257 eq.) en diclorometano (3,00 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida, dando un residuo que se purificó mediante HPLC prep. (condiciones de ácido trifluoroacético), dando 8-(4-((dimetilamino)metil)-2-metilfenil)-5-(((5-fluoro-3-oxo-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (20,0 mg, 31,0 jmol, 59,0 % de rendimiento, 90,6 % de pureza, sal de ácido trifluoroacético) en forma de un sólido púrpura. CL-EM [M+1]: 471,1.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,64 (s a, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,33 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,65 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,48-7,38 (m, 3H), 7,34 (dd, J = 3,2, 8,8 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,30 (s a, 2H), 2,79 (s a, 6H), 2,21 (s, 3H).

Se agitó una mezcla de 8-(4-((dimetilamino)metil)-2-metilfenil)-5-(((5-fluoro-3-oxo-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (10,0 mg, 21,3 jmol, 1,00 eq.) y borohidruro de sodio (1,61 mg, 42.5 jmol, 2,00 eq.) en alcohol metílico (1,00 ml) a 0 °C durante 2,5 h. La mezcla se concentró a presión reducida, dando un residuo. La mezcla se purificó mediante HPLC prep. (condiciones neutras), produciendo 8-(4-((dimetilamino)metil)-2-metilfenil)-5-(((5-fluoro-3-hidroxi-2,3-dihidrobenzofurano-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (3,69 mg, 7,80 jmol, 36,7 % de rendimiento, 99,9 % de pureza) en forma de un sólido blanquecino. CL-EM [M+1]:473,4.

EJEMPLO 208

5-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-N, 1-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida

A una solución de acido 5-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-dimdrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-1-metiMH-pirazol-3-carboxíNco (150 mg, 346 |jmol, 1,00 eq.), DIEA (135 mg, 1,04 mmol, 182 jl, 3,02 eq.) y metilamina (2 M en THF, 519,16 jl, 3,00 eq.) en DMF (1,50 ml), se añadió HATU (200 mg, 526 jmol, 1,52 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivo con agua (5,00 ml) y se filtró, dando el producto en bruto. El producto en bruto se trituró con metanol (5,00 ml) y se recogió por filtración, proporcionando 5-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-N, 1-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida (130 mg, 256 jmol, 74,0 % de rendimiento, 88,0 % de pureza) en forma de un sólido amarillo. Una porción (40 mg) del material se purificó mediante HPLC prep. (condiciones neutras), dando 5-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino )imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-N, 1-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida (8,4 mg, 17,5 jmol, 22,2 % de rendimiento, 93,0 % de pureza) en forma de un sólido blanco. CL-EM [M+1]: 447,2.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 = 8,92 (s, 1H), 8,12 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,95 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,55 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,30-3,32 (m, 2H), 2,76 (d, J = 4,8 Hz, 3H).

EJEMPLO 209

5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(1-metil-3-(morfolin-4-carbonil)-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo

A una solución de acido 5-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (50,0 mg, 115 jmol, 1,00 eq.) y morfolina (20,00 mg, 229 jmol, 20,2 jl, 1,99 eq.) en DMF (1,00 ml), se añadieron H^aTU (83,0 mg, 173 jmol, 1,50 eq.) y DIEA (45,0 mg, 348 jm ol, 60,7 jl, 3,02 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (15,0 ml) y se extrajo con diclorometano (10,0 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20,0 ml), se desecó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (condiciones neutras), produciendo 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(1-metil-3-(morfolin-4-carbonil)-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (6,10 mg, 11,6 jmol, 10,0 % de rendimiento, 95,3 % de pureza) en forma de un sólido blanco. CL-EM [M+1]: 503,2.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 = 8,92 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,95 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,55 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,63 (s, 6H), 3,32-3,30 (m, 2H).

EJEMPLO 210

8-(3-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo

A una solución de 5-(2-c¡ano-5-(((5-fluoro-2,3-d¡h¡drobenzofuran-4-¡l)met¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-c]p¡r¡m¡d¡n-8-¡l)-N, N, 1-trimetil-1H-pirazol-3-carboxamida (100 mg, 217 pmol, 1,00 eq.) en THF (1,00 ml), se añad¡eron d¡carbonato d¡-íercbutíl¡co (56,9 mg, 261 pmol, 59,9 pl, 1,20 eq.) y DMAP (2,65 mg, 21,7 pmol, 0,10 eq.). La mezcla se ag¡tó a 60 °C durante 4 h. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da, dando un res¡duo. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (SO ², éter de petróleo/acetato de et¡lo = 3/1 a 1/1), produc¡endo (2-c¡ano-8-(3-(d¡met¡lcarbamo¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-c]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)((5-fluoro-2,3-d¡h¡drobenzofuran-4-¡l)met¡l)carbamato ferc-butíl¡co (80,0 mg, 143 pmol, 65,7 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do blanquec¡no. CL-EM [M+1]: 561,6.

RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,07 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,74-6,65 (m, 1H), 6,64-6,56 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,60 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,34 (t a, J = 8,8 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).

A un MFR secado a la llama cargado con (2-c¡ano-8-(3-(d¡met¡lcarbamo¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-c]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)((5-fluoro-2,3-d¡h¡drobenzofuran-4-¡l)met¡l)carbamato ferc-butíl¡co (30,0 mg, 53,5 pmol, 1,00 eq.), se añad¡ó d¡clorometano (1,00 ml) segu¡do de anhídr¡do tr¡fluorometanosulfón¡co (30,2 mg, 107 pmol, 17,7 pl, 2,00 eq.). La soluc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente en una atmósfera de n¡trógeno durante 30 m¡n segu¡do de la ad¡c¡ón de 2,6-d¡met¡l-1,4-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3,5-d¡carbox¡lato de d¡et¡lo (54,2 mg, 214 pmol, 4,00 eq.). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla se concentró, dando un res¡duo. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante CCF prep. (S¡O², d¡clorometano/metanol = 10/1), produc¡endo (2-c¡ano-8-(3-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-c]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)((5-fluoro-2,3-d¡h¡drobenzofuran-4-¡l)met¡l)carbamato ferc-butíl¡co (30,0 mg) en forma de un sól¡do amar¡llo claro. CL-Em [M+1]: 547,3.

Una mezcla de (2-c¡ano-8-(3-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-c]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)((5-fluoro-2,3-d¡h¡drobenzofuran-4-¡l)met¡l)carbamato ferc-butíl¡co (30,0 mg, 54,9 pmol, 1,00 eq.) en ác¡do tr¡fluoroacét¡co (0,30 ml) y d¡clorometano (1,00 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró, dando un res¡duo. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC prep. (cond¡c¡ones neutras), produc¡endo 8-(3-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-5-(((5-fluoro-2,3-d¡h¡drobenzofuran-4-¡l)met¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-c]p¡r¡m¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo (2,50 mg, 5,46 pmol, 9,96 % de rend¡m¡ento, 97,6 % de pureza) en forma de un sól¡do amar¡llo. CL-EM [M+1]: 447,2.

RMN de 1H (400 MHz, CD³OD) 8 = 8,63 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,94-6,83 (m, 1H), 6,67 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,60 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,40 (t a, J = 8,8 Hz, 2H), 2,33 (s, 6H).

EJEMPLO 211

5-(((5-fluoro-2,3-d¡h¡drobenzofuran-4-¡l)met¡l)am¡no)-8-(1-met¡l-3-((met¡lam¡no)met¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-c]p¡r¡m¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo

A una solución de 5-(2-c¡ano-5-(((5-fluoro-2,3-d¡h¡drobenzofuran-4-¡l)met¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-c]p¡r¡m¡d¡n-8-¡l)-A/, 1-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida (80,0 mg, 157 pmol, 1,00 eq.) en THF (1,50 ml), se añad¡eron d¡carbonato d¡-tercbutíl¡co (41,3 mg, 189 pmol, 1,20 eq.) y DMAP (2,06 mg, 16,9 pmol, 0,10 eq.). La mezcla se ag¡tó a 60 °C durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, dando un res¡duo. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (S¡O², éter de petróleo/acetato de et¡lo = 3/1 a 1/1), produc¡endo (2-c¡ano-8-(1-met¡l-3-(met¡lcarbamo¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-c]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)((5-fluoro-2,3-d¡h¡drobenzofuran-4-¡l)met¡l)carbamato terc-butíl¡co (50,0 mg, 91,5 pmol, 58,0 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do amar¡llo. CL-EM [M+1]: 547,2.

A un matraz de fondo redondo de 10 ml secado a la llama, se añad¡ó (2-c¡ano-8-(1-met¡l-3-(met¡lcarbamo¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-c]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)((5-fluoro-2,3-d¡h¡drobenzofuran-4-¡l)met¡l)carbamato terc-butíl¡co (25,0 mg, 45,7 pmol, 1,00 eq.), segu¡do de d¡clorometano (1,80 ml) y 2-fluorop¡r¡d¡na (9,80 mg, 101 pmol, 8,67 pl, 2,21 eq.). A cont¡nuac¡ón, la soluc¡ón se enfr¡ó hasta -78 °C y se ag¡tó durante 10 m¡n. A esta soluc¡ón, se añad¡ó gota a gota Tf²O (27,1 mg, 96,1 pmol, 15,9 pl, 2,10 eq.) y la reacc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡n más. La soluc¡ón se calentó hasta 0 °C y la reacc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡n. A esta soluc¡ón, se añad¡ó gota a gota Et³S¡H (11,7 mg, 101 pmol, 16,07 pl, 2,20 eq.) y la reacc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡n. La soluc¡ón se dejó calentar hasta la temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 5 h. A la mezcla, se añad¡ó 1,4-d¡h¡dro-2,6-d¡met¡l-3,5-p¡r¡d¡nd¡carbox¡lato de d¡et¡lo (34,8 mg, 137,2 pmol, 3,00 eq.) y la suspens¡ón amar¡lla se ag¡tó durante 12 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se concentró, dando un res¡duo. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante CCF prep. (SO ², d¡clorometano/metanol = 10/1), dando mater¡al parc¡almente puro. Este mater¡al se pur¡f¡có med¡ante HPLC prep. (cond¡c¡ones de HCl), produc¡endo sal clorh¡drato de 5-(((5-fluoro-2,3-d¡h¡drobenzofuran-4-¡l)met¡l)am¡no)-8-(1-met¡l-3-((met¡lam¡no)met¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-c]p¡r¡m¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo (2,50 mg, 5,75 pmol, 12,6 % de rend¡m¡ento, 99,4 % de pureza) en forma de un sól¡do blanquec¡no. CL-EM [M+1]: 433,2.

RMN de 1H (400 MHz, CD³OD) 8 = 8,65 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 6,91-6,81 (m, 1H), 6,65 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,63-4,54 (m, 2H), 4,26-4,19 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,42-3,35 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,77 (s, 3H).

EJEMPLO 212

8-(3-c¡ano-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-5-(((5-fluoro-2,3-d¡h¡drobenzofuran-4-¡l)met¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-c]p¡r¡m¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo

A una soluc¡ón de ác¡do 5-[2-c¡ano-5-[(5-fluoro-2,3-d¡h¡drobenzofurano-4-¡l)met¡lam¡no]¡m¡dazo[1,2-c]p¡r¡m¡d¡n-8-¡l]-1-met¡l-p¡razol-3-carboxíl¡co (100 mg, 185 pmol, 1,00 eq.) y cloruro de amon¡o (30,0 mg, 561 pmol, 3,04 eq.) en DMF (2,00 ml), se añad¡eron HATU (105 mg, 276 pmol, 1,50 eq.) y DIEA (72,0 mg, 557 pmol, 97,0 pl, 3,02 eq.). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 h. La mezcla se d¡luyó con agua (20,0 ml), en cuyo momento se formó un prec¡p¡tado. El sól¡do se f¡ltró y se desecó a pres¡ón reduc¡da, dando el producto en bruto. El producto en bruto se tr¡turó con metanol (10,0 ml) y se f¡ltró, produc¡endo 5-(2-c¡ano-5-(((5-fluoro-2,3-d¡h¡drobenzofuran-4-¡l)met¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-c]p¡r¡m¡d¡n-8-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-3-carboxam¡da (44 mg) en forma de un sól¡do amar¡llo que se ut¡l¡zó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. CL-EM [M+1]: 433,1.

A una mezcla de 5-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (44,0 mg, 102 |jmol, 1,00 eq.), TEA (206 mg, 2,04 mmol, 283 jl, 20,0 eq.) en THF anhidro (0,50 ml), se añadió TFAA (192 mg, 916 jmol, 127 jl, 9,00 eq.) a 0 °C con agitación. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró, dando un residuo. El residuo se purificó mediante CCF prep. (SO ², éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1). El material obtenido se purificó nuevamente mediante HPLC prep. (condiciones de ácido clorhídrico), dando 8-(3-ciano-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (6,10 mg, 14,6 jmol, 14,4% de rendimiento, 99,3 % de pureza) en forma de un sólido blanco. CL-EM [M+1]: 415,2.

RMN de 1H (400 MHz, CD³OD) 8 = 8,63 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,85 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 3,6, 8,8 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,58 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,39 (t a, J = 8,8 Hz, 2H).

EJEMPLOS 213 y 214

5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metil-4-(pirrolidin-2-il)fenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo

Una mezcla de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (255 mg, 657 jmol, 1,00 eq.), 2-[3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidin-1-carboxilato terc-butílico (280 mg, 723 jmol, 1,10 eq.), Pd(dppf)Ch (48,1 mg, 65,7 jmol, 0,10 eq.) y bicarbonato de sodio (166 mg, 1,97 mmol, 76,7 jl, 3,00 eq.) en dioxano (3,00 ml) y agua (0,60 ml) se purgó con nitrógeno y luego se agitó a 95 °C durante 2 h. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó mediante CCF prep. (SO ², éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1), produciendo 2-(4-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-3-metilfenil)pirrolidin-1-carboxilato terc-butílico (160 mg, 38,7 % de rendimiento, 90,4 % de pureza) en forma de un sólido amarillo.

RMN de 1H (400 MHz, CD³OD) 8 = 8,61 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,26 (d a, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,10 (d a, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92-6,84 (m, 1H), 6,70-6,62 (m, 1H), 4,82-4,75 (m, 1H), 4,62-4,56 (m, 4H), 3,65-3,60 (m, 2H), 3,39 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,40 (s a, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,0-1,80 (m, 3H), 1,49 (s a, 3H), 1,31-1,23 (m, 6H).

La separación mediante SFC quiral de 2-(4-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-3-metilfenil)pirrolidin-1-carboxilato terc-butílico proporcionó los productos intermedios A y B enantioméricamente puros.

A una solución de A o B (60,0 mg, 105 jmol, 1,00 eq.), se añadió TFA (2,31 g, 20,3 mmol, 1,50 ml, 192 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó mediante CCF prep. (SO ², diclorometano/metanol = 10/1), produciendo 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metil-4-(pirrolidin-2-il) fenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo.

EJEMPLO 213: (18,06 mg, 34,6 % de rendimiento, 94,6 % de pureza), CL-EM [M+1]: 469,1, (Amycoat 50 x 4,6 mm D.I. = 3 jm ; MeOH al 30 % (DEA al 0,05 %) en CO²; 3 ml/min; Tr = 1,32 min).

RMN de 1H (400 MHz, CD³OD) 8 = 8,60 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,28 (s, 2H), 6,85 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,57 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,20 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 3,40-3,35 (m, 2H), 3,29 3,24 (m, 1H), 3,11-3,03 (m, 1H), 2,37-2,26 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,09-1,95 (m, 2H), 1,94-1,82 (m, 1H).

EJEMPLO 214: (18,1 mg, 35,7 jmol, 33,8 % de rendimiento, 92,4 % de pureza), CL-EM [M+1]: 469,1, (Amycoat 50 x 4,6 mm D.I. = 3 |jm; MeOH al 30 % (DEA al 0,05 %) en CO²; 3 ml/min; Tr = 3,22 min).

RMN de 1H (400 MHz, CD³OD) 8 = 8,61 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 6,89-6,82 (m, 1H), 6,64 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,58 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,42-4,36 (m, 1H), 3,40-3,35 (m, 2H), 3,27-3,20 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,19-2,12 (m, 1H), 2,11-1,98 (m, 2H).

EJEMPLO 215

ácido 5-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)picolínico

Una mezcla de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (39,0 mg, 100 jmol, 1,00 eq.), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-carboxilato ferc-butílico (73,6 mg, 121 jmol, 1,20 eq.), bicarbonato de sodio (25,3 mg, 301 jmol, 3,00 eq.) y Pd(dppf)Ch (7,35 mg, 10,1 jmol, 0,10 eq.) en dioxano (1,00 ml) y agua (0,20 ml) se purgó con nitrógeno y se agitó a 95 °C durante 2 h. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante CCF prep. (SO ², diclorometano/alcohol metílico = 10/1), produciendo 5-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)picolinato fercbutílico (50,0 mg, 60,0 jmol, 59,8 % de rendimiento, 58,4 % de pureza) en forma de un sólido amarillo. CL-EM [M+1]: 487,4.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 9,30 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,77 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 2,4, 8,0 Hz, 1H), 8,68-8,59 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99-6,92 (m, 1H), 6,71 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,77 (d a, J = 4,4 Hz, 2H), 4,55 (t a, J = 8,8 Hz, 2H), 3,31-3,29 (m, 2H), 1,59 (s, 9H).

Una mezcla de 5-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)picolinato ferc-butílico (50,0 mg, 103 jmol, 1,00 eq.) y ácido trifluoroacético (3,85 g, 33,8 mmol, 2,50 ml, 329 eq.) en diclorometano (0,50 ml), se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (condiciones básicas), produciendo ácido 5-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)picolínico (6,73 mg, 15,4 jmol, 15,0% de rendimiento, 98,4 % de pureza) en forma de un sólido amarillo. ^cL-EM [M+1]: 431,3.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 9,25 (s a, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,48 (d a, J = 9,6 Hz, 1H), 8,27 (s a, 1H), 8,05 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01-6,92 (m, 1H), 6,71 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,55 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,26-3,24 (m, 2H).

EJEMPLO 216

8-(2-((dimetilamino)metil)pirimidin-5-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo

A una solución de ((5-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)pirimidin-2-il)metil)carbamato ferc-butílico (90,0 mg, 156 |jmol, 1,00 eq.) en DCM (2,00 ml), se añadió TFA (890 mg, 7,81 mmol, 578 jl, 50,0 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de la concentración a presión reducida. El residuo se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y, posteriormente, se filtró, proporcionando 8-[2-(aminometil)pirimidin-5-il]-5-[(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metilamino]imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (75,0 mg, 147 jmol, 93,9 % de rendimiento, 81,4 % de pureza) en forma de un sólido púrpura. CL-EM [M+1]: 417,0.

A una solución de 8-[2-(aminometil)pirimidin-5-il]-5-[(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metilamino]imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (65,0 mg, 127 jmol, 1 eq.) en MeOH (0,60 ml), se añadió paraformaldehído (11,5 mg, ³⁸¹jmol, 10,5 jl, 3,00 eq.) y CH³COOH (1 gota). La mezcla se agitó a 60 °C durante 1 h y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. A la mezcla resultante, se añadió NaBHaCN (24,0 mg, 381 jmol, 3,00 eq.). Después de 1 h, la mezcla se filtró y se concentró al vacío, proporcionando un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (condiciones básicas), produciendo 8-(2-((dimetilamino)metil)pirimidin-5-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (2,16 mg, 4,19 jmol, 3,3 % de rendimiento, 86,3 % de pureza) en forma de una goma amarilla. CL-EM [M+1]: 445,1.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 9,36 (s, 2H), 8,97 (s, 1H), 8,75 (s a, 1H), 8,32 (s, 1H), 6,96 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,76 (s a, 2H), 4,55 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,31-3,28 (m, 2H), 2,28 (s, 6H).

EJEMPLO 217

8-(3-(2-(dimetilamino)etil)fenil)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo

Una mezcla de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (50,0 mg, 129 jmol, 1,00 eq.), ácido [3-(2-hidroxietil)fenil]borónico (32,1 mg, 193 jmol, 1,50 eq.), bicarbonato de sodio (32,5 mg, 386 jmol, 3,00 eq.) y Pd(dppf)Ch (9,42 mg, 12,9 jmol, 0,10 eq.) en dioxano (2,00 ml) y agua (0,40 ml) se purgó con nitrógeno y, posteriormente, se dejó en agitación a 100 °C durante 2 h. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante CCF prep. (diclorometano/metanol = 10/1), produciendo 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(3-(2-hidroxietil)fenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (38,0 mg, 87,6 jmol, 68,0 % de rendimiento, 99,0 % de pureza) en forma de un sólido amarillo. CL-EM [M+1]: 430,2.

RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,97 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (s a, 2H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 6,87 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 4,0, 8,4 Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,84 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,65 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6,4 Hz, 2H).

Se agitó una mezcla de 5-(((5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(3-(2-hidroxietil)fenil)imidazo[1,2 c]pirimidin-2 -carbonitrilo (30,0 mg, 69,9 |jmol, 1,00 eq.), cloruro de mesilo (16,0 mg, 140 jmol, 10,8 jl, 2,00 eq.) y trietilamina (28,3 mg, 279 jmol, 38,9 jl, 4,00 eq.) en diclorometano (1,00 ml) a 0 °C durante h. La mezcla se concentró a presión reducida, produciendo metanosulfonato de 3-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)fenetilo (20,0 mg, 39,4 jm ol) en forma de un aceite amarillo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. CL-EM [M+1]: 508,3.

Una mezcla de metanosulfonato de 3-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)fenetilo (20,0 mg, 39,4 jmol, 1,00 eq.), dimetilamina (1,00 M en THF, 394 jl, 10,0 eq.) y diisopropiletilamina (15,3 mg, 118 jmol, 20,6 jl, 3,00 eq.) en dimetilformamida (0,50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de la concentración al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (condiciones básicas), produciendo 8-(3-(2-(dimetilamino)etil)fenil)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (5,94 mg, 12,9 jmol, 32,8 % de rendimiento, 99,2 % de pureza) en forma de un sólido blanco. CL-EM [M+1]: 457,1.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 = 8,93 (s, 1H), 8,49 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,82-7,76 (m, 2H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98-6,91 (m, 1H), 6,70 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,35-3,33 (m, 2H), 3,28 (s a, 2H), 2,78 (t a, J = 7,6 Hz, 2H), 2,22 (s a, 6H).

EJEMPLO 218

5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo

Una mezcla de 5-[(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metilamino]-8-(2-metoxi-4-piridil)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (55,0 mg, 125 jmol, 1,00 eq.) y clorhidrato de piridina (71,5 mg, 619 jmol, 4,93 eq.) se calentó a 130 °C durante 0,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10,0 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10,0 ml x 2). La capa orgánica combinada se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo se trituró con metanol y se filtró, produciendo 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (14,2 mg, 33,9 jmol, 27,0% de rendimiento, 96,1 % de pureza) en forma de un sólido blanquecino. CL-EM [M 1]: 403,1.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 811,47 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,39 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,54 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,31-3,27 (m, 2H).

Los EJEMPLOS 219 -228 se prepararon siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 87 y mediante los esquemas de reacciones generales y los productos intermedios descritos en el presente documento.

Tabla 12

continuación

continuación

continuación

EJEMPLO 229

5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(1-metil-3-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo

A una solución de ácido 5-[2-ciano-5-[(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metilamino]imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]-1-metil-pirazol-3-carboxílico (40,0 mg, 92,3 |jmol, 1,00 eq.) y 1-metilpiperazina (20,4 jl, 184 jmol, 1,99 eq.) en DMF (1,00 ml), se añadieron HATU (66,4 mg, 139 jmol, 1,50 eq.) y DIEA (48,5 jl, 279 jmol, 3,02 eq.). La reacción se agitó a 25 °C durante 1 h y, posteriormente, se inactivó mediante la adición de agua (30,0 ml) a 25 °C. La capa acuosa se diluyó con acetato de etilo (50,0 ml), momento en el que se formó un precipitado blanco. El sólido se separó por filtración y se desecó a presión reducida, produciendo 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(1-metil-3-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (24,5 mg, 45,8 jmol, 49,6% de rendimiento, 96,4 % de pureza) en forma de un sólido blanco. CL-EM [M+1]: 516,3.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 = 8,95 (s, 1H), 8,73 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,03-6,88 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,72 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,56 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,35-3,32 (m, 2H), 2,53-2,50 (m, 2H), 2,35-2,33 (m, 2H), 2,21 (s, 3H).

EJEMPLO 230

8-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-5-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo

A una solución de (E)-(2-ciano-8-(3-(dimetilamino)acriloil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4- il)metil)carbamato ferc-butílico (13,0 mg, 25,0 |jmol, 1,00 eq.) en etanol (2,00 ml), se añadió HCl de 2-hidrazino-A/, W-dimetil-etanamina (14,0 mg, 99,9 jmol, 4,00 eq.), la reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. La reacción se concentró a presión reducida, dando A/-[2-ciano-8-[2-[2-(dimetilamino)etil]pirazol-3-il]imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-W-[(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil]carbamato ferc-butílico (15,0 mg, en bruto) en forma de un aceite pardo. CL-EM: [M+1]: 547,6.

Una solución de (2-ciano-8-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato ferc-butílico (15,0 mg, 27,4 jmol, 1,00 eq.) en DCM (0,50 ml), se añadió TFA (0,50 ml) y se agitó a 25 °C durante 30 min. La reacción se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (condiciones neutras) y liofilización, produciendo 8-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-5-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (11,0 mg, 24,5 jmol, 89,2 % de rendimiento, 99,4 % de pureza) en forma de un sólido blanco. CL-EM [M+1]: 447,4.

RMN de 1H (400 MHz, CD³OD) 8 = 8,62 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,90-6,80 (m, 1H), 6,64 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,58 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,22-4,15 (m, 2H), 3,38 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,81-2,76 (m, 2H), 2,14 (s, 6H).

EJEMPLO 231

5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5-il)imidazo[1, 2-c]pirimidin-2-carbonitrilo

A una solución de (E)-(2-ciano-8-(3-(dimetilamino)acriloil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato ferc-butílico (16,0 mg, 31,6 jmol, 1,00 eq.) en etanol (1,00 ml), se añadió 2-hidrazinoetanol (4,81 mg, 63,2 jmol, 4,29 jl, 2,00 eq.). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h y, posteriormente, se concentró a presión reducida, proporcionando un residuo. El residuo se purificó mediante CCF prep. (diclorometano/metanol = 20/1), produciendo (2-ciano-8-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato ferc-butílico (13,0 mg, 22,3 jmol, 70,5 % de rendimiento, 89,0 % de pureza) en forma de un sólido pardo.

A una solución de (2-ciano-8-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato ferc-butílico (13,0 mg, 22,3 jmol, 1,00 eq.) en DCM (1,00 ml), se añadió TFA (0,30 ml) y la mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 1 h. La reacción se concentró a presión reducida, dando un residuo que se purificó mediante HPLC prep. (condiciones neutras), dando 5-(((5-fluoro-2, 3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (2,97 mg, 7,02 jmol, 31,5% de rendimiento, 99,2 % de pureza) en forma de un sólido blanco. CL-EM [M+1]: 420,2.

RMN 1H (400 MHz, CDaOD)88,64 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,92-6,84 (m, 1H), 6,66 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,63-4,56 (m, 2H), 4,22 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 8,8 Hz, 2H).

EJEMPLO 232

8-(4-bromo-1H-pirazol-3-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo

A una solución de (2-ciano-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato ferc-butílico (95,0 mg, 200 |jmol, 1,00 eq.) en cloroformo seco (1,00 ml), se añadió NBS (53,5 mg, 300 jmol, 1,50 eq.) en porciones. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se filtró a través de una lecho corto de Celite. El filtrado se evaporó, dando un residuo. El residuo se purificó mediante CCF prep. (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 2/1), produciendo (8-(4-bromo-1H-pirazol-3-il)-2-cianoimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato ferc-butílico (20,0 mg, 27,4 jmol, 13,7% de rendimiento, 76 % de pureza) en forma de un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 69,23 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,72-6,64 (m, 1H), 6,59 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,60 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H).

Una mezcla de (8-(4-bromo-1H-pirazol-3-il)-2-cianoimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato ferc-butílico (20,0 mg, 36,1 jmol, 1,00 eq.) en TFA (0,40 ml) y DCM (2,00 ml) se agitó a 25 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se evaporó, dando un residuo. El residuo se trituró con metanol y se filtró, produciendo 8-(4-bromo-1H-pirazol-3-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (3,10 mg, 5,98 jmol, 16,6 % de rendimiento, 87,6 % de pureza) en forma de un sólido gris. CL-EM [M 1]: 456,1.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 6 = 13,38 (s, 1H), 8,96 (s, 0,5 H), 8,91 (s, 0,5 H), 8,75 (s, 0,5 H), 8,55 (s, 0,5 H), 8,14-8,06 (m, 1H), 7,84 (s, 0,5 H), 7,69 (s, 0,5 H), 7,01-6,90 (m, 1H), 6,75-6,67 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,55 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,31-3,29 (m, 2H).

EJEMPLO 233

8-(6-((dimetilamino)metil)-5-fluoro-4-metilpiridin-3-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo

Una mezcla de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (300 mg, 773 jmol, 1,00 eq.), ácido [6-(1,3-dioxolan-2-il)-5-fluoro-4-metil-3-piridil]borónico (217 mg, 927 jmol, 1,20 eq.), Pd(dppf)Cl²(56,6 mg, 77,3 jmol, 0,10 eq.), NaHCO³(195 mg, 2,32 mmol, 90,2 jl, 3,00 eq.) en dioxano (3,00 ml) y agua (1,00 ml) se purgó con nitrógeno y, posteriormente, se agitó a 100 °C durante 2 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando el residuo en bruto. El residuo se purificó mediante CCF prep. (SO ², diclorometano/metanol = 20/1), produciendo 8-(6-(1,3-dioxolan-2-il)-5-fluoro-4metilpiridin-3-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (180 mg, 367 |jmol, 47,5 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. CL-EM [M+1]: 491,2.

A una solución de 8-(6-(1,3-dioxolan-2-il)-5-fluoro-4-metilpiridin-3-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofurano-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (100 mg, 204 jmol, 1,00 eq.) en acetona (3,00 ml) y agua (1,50 ml), se añadió TSOH-H²O (77,6 mg, 408 jmol, 2,00 eq.). La mezcla se agitó a 60 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con 20,0 ml de DCM y se neutralizó con bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separó, se desecó y se concentró a presión reducida, dando el residuo en bruto. El residuo se purificó mediante CCF prep. (SO ², diclorometano/metanol = 20/1), dando 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(5-fluoro-6-formil-4-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (60,0 mg, 134 jmol, 65,9 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. CL-EM [M+1]: 447,2.

Una mezcla de 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(5-fluoro-6-formil-4-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (90,0 mg, 202 jmol, 1,00 eq.), W-metilmetanamina (2 M, 302 jl, 3,00 eq.), AcOh (24,2 mg, 403 jmol, 23,1 jl, 2,00 eq.) y Ti(O;-Pr)⁴(115 mg, 403 jmol, 119 jl, 2,00 eq.) en DCE (2,00 ml) se agitó a 45 °C durante 1 h. A esta mezcla, se añadió NaBH(OAc)³(128 mg, 605 jmol, 3,00 eq.) y la mezcla se dejó en agitación a 25 °C durante 1 h. La reacción se inactivó con agua (2 ml) y la suspensión resultante se filtró. El filtrado se desecó y se concentró a presión reducida, proporcionando el residuo en bruto. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (condiciones ácidas) seguido de HPLC prep. (condiciones básicas), produciendo 8-(6-((dimetilamino)metil)-5-fluoro-4-metilpiridin-3-il)-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-2-carbonitrilo (10,3 mg, 21,7 jmol, 10,7 % de rendimiento, 100 % de pureza) en forma de un sólido blanco. CL-EM [M+1]: 476,5.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,90 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,01-6,89 (m, 1H), 6,69 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,53 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,58 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,34-3,31 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,11 (d, J = 2,4 Hz, 3H).

Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros quirales y, si es así, se sintetizan en forma de mezclas estereoisoméricas, isómeros de idéntica constitución que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio. Los compuestos se pueden utilizar en forma de mezclas, o se pueden separar los componentes/isómeros individuales mediante reactivos disponibles en el mercado y métodos convencionales para el aislamiento de estereoisómeros y enantiómeros bien conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, mediante columnas de HPLC cromatográficas quirales CHIRALPAK® (Sigma-Aldrich) o CHIRALCEL® (Diacel Corp) de acuerdo con las instrucciones del fabricante, así como los métodos descritos en el presente documento, por ejemplo, EJEMPLOS 213 y 214. De manera alternativa, los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar mediante reactivos quirales ópticamente puros y productos intermedios para preparar isómeros o enantiómeros individuales. Salvo que se indique lo contrario, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas están dentro del alcance de la presente invención.

También se contemplan dentro del alcance de la invención variantes de los compuestos de la presente invención en los que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por deuterio. Como se ejemplifica en el presente documento, los productos intermedios C-11 y D-31 tienen uno o más átomos de hidrógeno reemplazados con deuterio y se utilizaron para generar EJEMPLO 165 y 173, respectivamente. El producto intermedio B-7, B-8 y C18 también contienen deuterios sustituidos de acuerdo con las ubicaciones específicas. Además, el EJEMPLO 202 ilustra compuestos deuterados de la presente invención, en donde R7 está deuterado. Al sustituir uno o más hidrógenos por deuterio en los productos intermedios A-D ilustrados en el presente documento, las versiones deuteradas de los compuestos de la presente invención pueden generarse fácilmente utilizando métodos bien conocidos en la técnica.

EJEMPLO A

Este ejemplo ilustra que los compuestos ilustrativos de la presente invención inhiben la actividad enzimática de PRC2.

Las curvas de dosis-respuesta de diez puntos para los compuestos de la presente invención se determinaron mediante un análisis Hot Spot h Mt (Reaction Biology Corp; véase Horiuchi et al., Assay Drug Dev Technol. (2013) 4: 227-236 doi: 10.1089/adt.2012.480). El análisis utiliza el complejo PRC2 marcado con His, humano, incluida la enzima EZH2 marcada con His N-terminal, la proteína de desarrollo del ectodermo embrionario (EED) marcada con un indicador N-terminal, el supresor marcado con His N-terminal de zeste 12 (SUZ12), AEBP2 marcado con His N-terminal y RbAp48 marcado con His N-terminal. En este análisis, la transferencia del grupo metilo tritiado de la S-adenosil metionina (SAM) radiomarcada a la proteína histona del núcleo purificada por EZH2 se cuantifica tras la filtración para determinar la actividad del complejo PRC2 del núcleo en presencia y ausencia del compuesto.

Resumiendo, los compuestos de la presente invención se solubilizaron en DMSO y una serie de 10 diluciones en serie con factor de dilución de tres para cada compuesto en DMSO al 15 %. La concentración de partida inicial para las diluciones en serie de cada compuesto fue de 1,0 jM . Las muestras de control que carecen de compuesto, enzima EZH2 o diferentes componentes de reacción también se prepararon y procesaron en paralelo con las muestras de prueba del compuesto. Se utilizó SAH (S-(5-adenosil)-L-homocisteína) como control positivo para la validación del análisis.

Se añadió una alícuota de cada dilución en serie del compuesto de prueba a una placa profunda de 384 pocilios utilizando un instrumento Acoustic Technology (Echo 550, LabCyte) que contenía tampón de reacción (Tris-HCl 50 mM (pH 8)), Brij35 al 0,01 %, EDTA 1 mM, DTT 1 mM, PMSF 1 mM y DMSO al 1 %), complejo PRC2 purificado 10 nM y 0,05 mg/ml de histona H3 del núcleo en un volumen de 5 pl. La reacción se mezcló suavemente y luego se preincubó durante 20 min a 30 °C. La reacción enzimática se inició añadiendo 1 pM de S-adenosil-L-[metil-3H]metionina y se incubaron durante 1 h a 30 °C. Después de 1 h, el producto de reacción se detectó mediante un método de unión de filtros y la cantidad de histona del núcleo H3 tritiada se cuantificó mediante un contador de centelleo. El valor de CI⁵⁰de cada compuesto se determinó a partir de cada curva de dosis-respuesta de 10 puntos mediante el software GraphPad Prism y los resultados para los compuestos ilustrativos de Fórmula (I) se muestran en la Tabla 13. Leyenda: A = <100 nM; B = >100 nM - <500 nM; y C = >500 nM.

Tabla 13

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EJEMPLO B

Este ejemplo ilustra que los compuestos ilustrativos de la presente invención inhiben el crecimiento de células tumorales que albergan de complejos PRC2 que contienen mutaciones activadoras de EZH2.

La estirpe celular de Pfeiffer se estableció a partir de una infusión pleural de un paciente con linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) metastásico. Esta estirpe celular expresa una forma mutante de la enzima EZH2 (A677G) que produce una mayor actividad de EZH2 que conduce a una mayor metilación de la histona H3 Lys27. Se cree que el aumento de la trimetilación de la histona H3 Lys27 participa en la oncogénesis y en el mal pronóstico clínico de los linfomas (McCabe et al., (2012) Nature 492:108-112).

La inhibición de la metilación de la histona H3 mediada por PRC2 por los compuestos de fórmula (I) se midió mediante ELISA usando un kit ELISA de tipo sándwich de Tri-metil-histona H3 (Lys 27) (Cell Signaling Tech #7866C) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Resumiendo, las células de Pfeiffer se cultivaron en medio RPMI complementado con suero bovino fetal al 10 % y penicilina al 1 % y estreptomicina al 1 % en placas de cultivo de 96 pocillos a 37 °C hasta una densidad de 8000 células/90 pl/pocillo y se recogieron las células. Se prepararon una serie de diluciones en serie de factor de dilución de 3 de cada compuesto de prueba de Fórmula (I) en medio RPMI y se añadieron a las células a concentraciones finales que variaban de 1 pM a 0,15 nM. Las placas se incubaron a 37 °C durante 96 horas.

Después de la incubación, las células se sedimentaron por centrifugación en un rotor previamente enfriado a 4 °C a 1, 100 rpm durante 10 min y el sobrenadante se eliminó por aspiración. El sedimento celular se volvió a suspender en 55 pl de tampón de lisis (Hcl 0,4 M) y se incubó en hielo con agitación periódica durante 30 minutos. Las células lisadas se sometieron a centrifugación a 4, 200 rpm durante 10 min a 4 °C y se recogió el sobrenadante que contenía proteínas solubles en ácido y se desechó el resto. Las proteínas solubles en ácido se llevaron a un pH neutro mediante la adición de 20 pl de tampón de neutralización (fosfato de sodio 1 M, dibásico (pH 12,5), DTT 2,5 mM y PMSF 1 mM) y los lisados neutralizados se analizaron mediante ELISA.

Se añadió una alícuota de 65 pl de cada lisado celular a un pocillo de una tira de micropocillos, los micropocillos se sellaron con cinta adhesiva y se incubaron a 37 °C durante dos horas o a 4 °C durante la noche. Después de la incubación, se quitó la cinta y los micropocillos se lavaron cuatro veces mediante 200 pl de tampón de lavado x1. A cada micropocillo lavado, se añadió una alícuota de 100 pl de una solución de anticuerpo de detección anti-trimetilhistona H3 Lys27 y los micropocillos se incubaron a 37 °C durante una hora. Se eliminó la solución de anticuerpo de detección por aspiración y se lavó cada pocillo cuatro veces con 200 pl de tampón de lavado IX.

Se añadió una alícuota de 100 pl de un anticuerpo secundario ligado a HRP a cada pocillo, se sellaron los pocillos con cinta adhesiva y se incubaron a 37 °C durante 30 min. Se eliminó la solución de anticuerpo secundario unido a HRP por aspiración y los pocillos se lavaron cuatro veces mediante 200 pl de tampón de lavado IX. Se añadió una alícuota de 100 pl de un sustrato TMB a cada pocillo, se sellaron los pocillos con cinta adhesiva y se incubaron a 37 °C durante 10 min o a 25 °C durante 30 min. La reacción se detuvo mediante la adición de una alícuota de 100 pl de una solución STOP y la placa se agitó brevemente. Se determinó el grado de trimetilación de la histona H3 mediante una lectura espectrofotométrica midiendo la absorbancia a 450 nm y luego calculando la cantidad de histona H3 trimetilada. Los resultados se muestran en la Tabla 14. A = <100 nM; B = >100 nM - <500 nM; C = >500 nM y n.d. = no determinado.

Tabla 14

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EJEMPLO C

Este ejemplo ilustra que los compuestos ilustrativos de la presente invención muestran una mayor potencia contra las estirpes celulares de LDLBG que expresan una forma mutante activadora de la enzima EZH2 que la EZH2 de tipo silvestre.

La estirpe de células Karpas 422 es una estirpe celular de linfoma no Hodgkin de linfocitos B humanos establecida a partir de una paciente con LDLBG. Esta estirpe celular heterocigótica para EZH2 expresa una forma mutante de la enzima EZH2 (Y641N) que aumenta la metilación de la histona H3, y esta mutación se ha implicado en la oncogénesis de linfomas tales como los LDLBG.

Se cultivaron células Karpas 422 (n.° de cat. PHE: 06101702) en medio RPMI complementado con suero bovino fetal al ^{2 0}% y penicilina al ¹%/estreptomicina al ¹%, y se sembraron en placas a una densidad de 1000 células/90 pl/pocillo en placas de análisis blancas de 96 pocillos. Se determinó una curva de respuesta a la dosis para los compuestos de la presente invención añadiendo una alícuota de ¹⁰pl de soluciones madre de concentraciones variables de compuestos al mismo medio en cada pocillo, en un intervalo de concentraciones de 10 pM mediante diluciones de factor de dilución de 3 hasta una concentración final de 1,5 nM. Las placas se incubaron a 37 °C durante períodos de tiempo predeterminados, el Día 4, Día 7 o Día 11, y se midió la viabilidad de las células mediante un kit de análisis CTG (Cell Titre Glo; n.° de cat. de Promega G7573) el Día 4 y el Día 7 de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Para el análisis de viabilidad de las placas del Día 11, las placas se sometieron a centrifugación a 1100 rpm durante cinco minutos el Día 7 y se eliminó el sobrenadante por aspiración. Se volvieron a suspender las células en una alícuota de 90 pl del medio de cultivo apropiado que carecía del compuesto, seguido de la adición de 10 pl de una solución madre x10 del mismo compuesto a la misma concentración. La viabilidad de las células del Día 11 se midió mediante el kit de análisis CTG descrito anteriormente de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los valores de CI ⁵⁰para cada compuesto en cada punto de tiempo predeterminado se calcularon mediante el software Graph pad PRISM y los resultados se muestran en la Tabla 15. A = <250 nM; B = <250 nM - <500 nM; y C = >500 nM.

Tabla 15

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Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que:

------representa un enlace simple o un doble enlace;

Z es S u O;

X es O, CR5, CR5OH o C(R5)², en donde:

cuando X es O ,------es un enlace simple;

cuando X es C(R5)²,------es un enlace simple;

cuando X es CR5O H ,------es un enlace simple; o

cuando X es CR5, ------es un doble enlace;

R1 es arilo, heteroarilo, L-cicloalquilo, -N(R5)heterociclilo o L-heterociclilo, en donde la parte arilo, heteroarilo o ciclilo del L-cicloalquilo, N(R5)heterociclilo o L-heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno o más R4; R2 es ciano, -COOR5 o -C(o )n (R5)²; o R2 es -C(O)N(R5a)², en donde cada uno de los R5a, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R4;

cada R3 es independientemente alquilo C1-C3 o halógeno;

cada R4 es independientemente oxo, ciano, halógeno, -PO³(alquilo C1-C3)2, alcoxi, hidroxialquilo, heteroalquilo, aralquilo, haloalquilo, -COOR5, -Y2-haloalquilo, -Y1-alquilo C1-C6, -Y2-alquilo C1-C6, -L-cicloalquilo, -L-heteroarilo, -L-heterociclilo, -Y1-heterociclilo, -Y2-heterociclilo, -L-N(R5)², -O-L-N(R5)², -C(CF³)N(R5)², -Y1-N(R5)²o -Y2-N(R5)², en donde la parte de anillo del aralquilo, -L-cicloalquilo, -L-heteroarilo, -L-heterociclilo o -Y1-heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno o más R7;

L es un enlace o alquileno C1-C4;

Y1 es un enlace, -C(O)- o -NHC(O)-;

Y2 es un enlace, -S-, -SO-, -SO²- o -NR5SO²-;

cada R5 es hidrógeno o alquilo C1-C3;

R6 es hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo o heteroalquilo;

cada R7 es oxo, ciano, hidroxilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, -L-N(R5)², alquilo C1-C6 o -Y1-heterociclilo; y

n es 1 o 2.

2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

Z es O.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

Z es S.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

n es 1.

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

n es 2.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R2 es ciano.

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R2 es -COOR5.

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R2 es -C(O)N(R5)².

9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R3 es halógeno.

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R3 es flúor.

11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

X es C(R5)²y ------es un enlace simple;

X es CR5 y ------es un doble enlace; o

X es O y ------es un enlace simple.

12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más R4.

13. El compuesto de la reivindicación 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R4.

14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R4.

15. El compuesto de la reivindicación 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

el heteroarilo es pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazinilo, piridilo, piridinil-2-ona, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isoindolinilo, naftridinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo o 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazolilo;

cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R4.

16. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R1 es -L-cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R4.

17. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R1 es -L-heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R4.

18. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

ı63

ı64

ı65

ı66







ı73

ı74

ı75

ı76

ı77

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

22. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del

23. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del

24. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del

25. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del

26. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

27. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

28. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

29. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

30. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del

31. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable

32. Una composición farmacéutica, que comprende:

una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-31, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

33. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-31,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

solo o junto con un vehículo, un excipiente o un diluyente farmacéuticamente aceptables, para su uso en un método para el tratamiento del cáncer.

34. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 32,

para su uso en un método para el tratamiento del cáncer.

35. El compuesto o la sal para su uso de acuerdo con la reivindicación 33, o

la composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 34,

en donde el cáncer es un cáncer asociado a PRC2.

36. El compuesto o la sal para su uso de acuerdo con la reivindicación 35, o

la composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 35,

en donde el cáncer es cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de hígado, cáncer pancreático o cáncer de cabeza y cuello.

37. El compuesto o la sal para su uso de acuerdo con la reivindicación 35, o

la composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 35,

en donde el cáncer es cáncer de próstata.

38. El compuesto o la sal para su uso de acuerdo con la reivindicación 35, o

la composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 35,

en donde el cáncer es cáncer de mama.

39. El compuesto o la sal para su uso de acuerdo con la reivindicación 35, o

la composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 35,

en donde el cáncer es linfoma, sarcoma, cáncer de pulmón o cáncer de ovario.

40. El compuesto o la sal para su uso de acuerdo con la reivindicación 35, o

la composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 35,

en donde el cáncer es cáncer de pulmón.

41. El compuesto o la sal para su uso de acuerdo con la reivindicación 35, o

la composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 35,

en donde el cáncer es cáncer de ovario.