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ES2922418T3 - Deshidratación y aminación de compuestos de alfa, beta-dihidroxi-carbonilo a alfa-aminoácidos - Google Patents

Deshidratación y aminación de compuestos de alfa, beta-dihidroxi-carbonilo a alfa-aminoácidos Download PDF

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ES2922418T3
ES2922418T3 ES19785180T ES19785180T ES2922418T3 ES 2922418 T3 ES2922418 T3 ES 2922418T3 ES 19785180 T ES19785180 T ES 19785180T ES 19785180 T ES19785180 T ES 19785180T ES 2922418 T3 ES2922418 T3 ES 2922418T3
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James Brazdil
Donald Rogness
Chi Cheng Ma
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Archer Daniels Midland Co
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Abstract

Se describen procesos para sintetizar un α-aminoácido o un derivado de α-aminoácido, a partir de un compuesto de partida que tiene un grupo funcional carbonilo (C=O), con átomos de carbono sustituidos con hidroxi en las posiciones alfa (α) y beta (β), con respecto al grupo funcional carbonilo. Un ácido o carboxilato α-, β-dihidroxicarboxílico se deshidrata para formar un dicarbonilo intermedio mediante la transformación del grupo α-hidroxi en un segundo grupo carbonilo (adyacente a un grupo carbonilo del compuesto de partida) y la eliminación del grupo β-hidroxi. Este intermedio de dicarbonilo se craquea opcionalmente para formar un segundo intermedio de dicarbonilo que tiene menos átomos de carbono pero conserva los grupos carbonilo primero y segundo. El intermedio de dicarbonilo o el intermedio de dicarbonilo craqueado, o ambos, se aminan reductivamente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Deshidratación y aminación de compuestos de a, p-dihidroxi-carbonilo a a-aminoácidos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a métodos de síntesis para a-aminoácidos y derivados de a-aminoácidos, a partir de compuestos de partida de a,p-dihidroxi-carbonilo que incluyen ácidos a,p-dihidroxicarboxílicos y carboxilatos, como productos obtenidos a partir de glucosa.
Antecedentes de la técnica
Los aminoácidos son los bloques de construcción para la síntesis de proteínas y tienen un cierto número de usos comerciales, particularmente, como complementos nutritivos. Una aplicación importante consiste en el uso de aminoácidos como aditivos para alimentos de animales. Esto se debe a los niveles bajos, o en algunos casos, a la ausencia completa de ciertos aminoácidos esenciales en los constituyentes primarios de estos alimentos, como los granos de soja. Los aminoácidos son actualmente ingredientes indispensables para mejorar la eficacia en la producción natural (biológica) de proteínas de animales (por ejemplo, en la forma de carne y leche) y para aumentar generalmente el suministro global de esta proteína de valor elevado.
Las estrategias para la síntesis de aminoácidos basada en la fermentación microbiana y en la síntesis química continúa evolucionando, conduciendo a reducciones de costes que han impulsado una expansión continuada del mercado de estos componentes de proteínas. Algunas vías de síntesis convencionales no fermentadoras han utilizado cianuros, que conduce a preocupaciones de seguridad evidentes. Más recientemente, se han propuesto trayectorias en los documentos US 2004/092725, US 2016/0122288 y US 2013/1058294, con ácidos carboxílicos como materiales de partida, que están basados en la oxidación/aminación de grupos hidroxi en diversas posiciones y, particularmente, en la posición del átomo de carbono alfa en el caso de la última publicación.
Continúa habiendo una necesidad en la técnica de estrategias alternativas de síntesis químicas para aminoácidos y, particularmente, estrategias que impliquen sustratos fácilmente disponibles u obtenibles y que tengan la flexibilidad de sintetizar un cierto número de diferentes productos de aminoácidos con rendimientos comercialmente atractivos.
Sumario de la invención
Los aspectos de la invención están asociados con el descubrimiento de métodos de síntesis de aminoácidos que pueden utilizar sustratos, como ácido glucónico y ácido glucárico, que son fácilmente derivados, por ejemplo, a partir de la oxidación de glucosa. Ventajosamente, en el caso de estos sustratos de carboxilatos (ácido carboxílico) o compuestos de partida, potencialmente exhiben una gran estabilidad en comparación con sus aldehídos precursores (por ejemplo, glucosa). Bajo condiciones de reacción de temperaturas elevadas, esta estabilidad puede conducir a una selectividad y un rendimiento aumentados de la reacción, junto con una secuencia de reacciones deseada que conduce a la producción de uno o más aminoácidos definidos. Se reducen así las pérdidas de productos debidas a reacciones secundarias no deseadas. La obtención de estos sustratos a partir de la oxidación de precursores de aldehídos a carboxilatos es directa y económica, requiriendo generalmente solo aire como agente oxidante. Los aspectos particulares están asociados con la capacidad de los sustratos que contienen aniones carboxilato para coordinarse con cationes en solución y, particularmente, el catión amonio (NH4+), para favorecer la formación de un grupo funcional imino (=NH) y finalmente amino (-NH2) de un cierto número de alfaaminoácidos comercialmente deseables que incluyen alanina, serina y metionina.
Otros aspectos se refieren a trayectorias de síntesis opcionales que utilizan una etapa de craqueo, dando lugar a un a-aminoácido que tiene un número de átomos de carbono menor con relación al sustrato y/o precursor de este sustrato. Este craqueo puede ser regulado mediante el uso de un catalizador de craqueo como promotor, así como por las condiciones de la reacción, como se describe en la presente memoria descriptiva. El alcance del craqueo puede determinar así los rendimientos relativos de (i) a-aminoácidos con igual número de átomos de carbono con relación al sustrato (es decir, obtenidos sin craqueo intermedio) y (ii) a-aminoácidos con un número menor de átomos de carbono con relación al sustrato (es decir, obtenidos con un craqueo intermedio). Más aspectos particulares se refieren al descubrimiento de trayectorias de síntesis, o etapas de reacción individuales de estas trayectorias, que se pueden realizar de forma no enzimática, lo que quiere decir sin el uso de una enzima (por ejemplo, un polipéptido) en la mezcla de reacción. En el caso de métodos descritos en la presente memoria descriptiva que se llevan a cabo de forma no enzimática, como usando solamente uno o más catalizadores químicos, opuestamente a catalizador(es) biológico(s), las ventajas consisten en términos de permitir una gama más amplia de posibles condiciones de reacción, como condiciones de temperatura y/o pH que serían perjudiciales para los agentes biológicos (es decir, desnaturalizarían las proteínas, incluidas las enzimas), pero que, no obstante, permiten productividades elevadas de productos intermedios y/o finales deseados. Otras ventajas pueden resultar de los costes de funcionamiento disminuidos y, particularmente, los asociados de algún otro modo con la separación de enzimas del producto, en comparación con los costes relativamente inferiores asociados con la separación de catalizadores químicos heterogéneos u homogéneos. Según algunas realizaciones, al menos una de las etapas de síntesis descritas en la presente memoria descriptiva de (i) deshidratar el compuesto de partida para formar el intermedio de dicarbonilo, (ii) craquear el intermedio de dicarbonilo para formar el intermedio de dicarbonilo craqueado, (iii) realizar una aminación reductora del intermedio de carbonilo o el intermedio de dicarbonilo o el intermedio de dicarbonilo craqueado para producir el a-aminoácido o derivado de a-aminoácido, es una etapa de reacción no enzimática (es decir, no es catalizada usando una enzima). Preferentemente, al menos dos de las etapas (i), (ii), y (iii) son etapas de reacción no enzimáticas y, más preferentemente, la totalidad de (i), (ii) y (iii) son etapas de reacción no enzimáticas.
En los casos de la producción de a-aminoácidos con igual número de átomos de carbono, con relación al sustrato o compuesto de partida, los métodos representativos comprenden sintetizar ácido 2-amino-3-desoxiglucónico (ácido 2-amino-4,5,6-trihidroxihexanoico) a partir de ácido glucónico o ácido glucárico, sintetizar ácido aspártico a partir de ácido tartárico o sintetizar homoserina a partir de ácido eritrónico. En los casos de la producción de aaminoácidos con un número menor de átomos con relación al sustrato o compuesto de partida, los métodos representativos comprenden sintetizar alanina a partir de sustratos con un número de átomos de carbono de 4, 5 o 6, por ejemplo, ácido glucónico o ácido glucárico. En estos casos, la alanina puede ser obtenida a partir de una trayectoria de reacciones que implica una diversidad de posibles compuestos de partida, con un craqueo para formar un intermedio de ácido pirúvico.
Las realizaciones de la invención se refieren a métodos para la síntesis de un alfa-aminoácido o un derivado de alfa-aminoácidos a partir de un compuesto de partida o sustrato que tiene un grupo funcional carbonilo (C=O), con átomos de carbono hidroxi-sustituidos en posiciones alfa (a) y beta (p), con relación al grupo funcional de carbonilo. Según una etapa de reacción, este compuesto de partida, a saber, un compuesto de a-, p-dihidroxi-carbonilo, es decir, una clase general de compuestos que abarca ácidos a-, p-dihidro-carboxílicos y carboxilatos, es deshidratada para formar un intermedio de dicarbonilo mediante la transformación del grupo a-hidroxi en un segundo grupo carbonilo (contiguo a un grupo carbonilo del compuesto de partida) y la separación del grupo phidroxi. El intermedio de dicarbonilo es opcionalmente craqueado para formar un segundo intermedio de dicarbonilo, en este caso craqueado, que tiene un número menor de átomos de carbono con relación al intermedio de dicarbonilo, pero conservando el primero y segundo grupos carbonilo. Cualquiera o ambos del intermedio de dicarbonilo y el intermedio de dicarbonilo craqueado, según sea el caso, son aminados (por ejemplo, con amoníaco gaseoso, NH3, o amoníaco acuoso, NH4OH), de forma que el segundo grupo carbonilo del intermedio y/o el intermedio craqueado se convierte en un grupo amino (-NH2), para producir el (o los) a-aminoácido(s). Pueden ser usados análogamente otros agentes de aminación, como aminas sustituidas (por ejemplo, alquilaminas o dialquilaminas) para convertir, alternativamente, el segundo grupo carbonilo en el correspondiente grupo amino sustituido (por ejemplo, alquilamino o dialquilamino) y producir así el (o los) correspondiente(s) derivado(s) de alfaaminoácido.
Estos y otros aspectos, realizaciones y ventajas asociadas resultaran evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 ilustra un mecanismo de reacciones general, que comprende las etapas para sintetizar a-aminoácidos según los métodos de síntesis descritos en la presente memoria descriptiva.
La Figura 2 ilustra un mecanismo de reacciones específico, según el cual el ácido glucónico es el material de partida o sustrato, siendo mostrados también subproductos específicos.
Las Figuras debe entenderse en las presentes realizaciones de la invención que ayudan a la comprensión de los principios y la química de reacciones implicada, pero no limitan el alcance de la invención, como se define en las reivindicaciones anejas. Como será evidente para un experto en la técnica que tenga conocimientos de la presente descripción, los métodos de síntesis según otras diversas realizaciones de la invención utilizarán reactivos particulares y condiciones de reacción determinadas, al menos en parte, según los objetivos específicos.
Descripción detallada de realizaciones
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término “sustrato” y, alternativamente, “compuesto de partida” se refiere al compuesto inicial que es sometido a una o, preferentemente, una serie de etapas de conversión como etapas de conversión de “deshidratación”, “craqueo” opcional y “aminación”, para producir un a-aminoácido o un derivado de a-aminoácido. Estas etapas de conversión no excluyen el uso de etapas de conversión anteriores, como bajo las mismas condiciones de reacción (por ejemplo, en el mismo reactor) o bajo condiciones de reacción diferentes (por ejemplo, en un reactor separado), como se usan para producir el a-aminoácido o derivado de aaminoácido. Estas etapas de conversión que anteceden pueden incluir la conversión de un precursor fácilmente disponible, como glucosa, ácido glucónico o ácido glucárico como el compuesto de partida, como mediante oxidación. Análogamente, una etapa de “producir el a-aminoácido o derivado de a-aminoácido” no excluye el uso de etapas de conversión posteriores, como bajo las mismas condiciones de reacción (por ejemplo, en el mismo reactor) o bajo condiciones de reacción diferentes (por ejemplo, en un reactor separado), como se usan para producir el a-aminoácido o derivado de a-aminoácido, para obtener uno o más de otros productos finales deseados. Por ejemplo, el a-aminoácido producido mediante la serie de etapas de conversión puede ser homoserina (que tiene una cadena lateral de a-aminoácido de -C2H5OH), mientras que el producto final deseado metionina (que tiene una cadena lateral de a-aminoácido de -C2H5SCH3) puede ser obtenido, por ejemplo, mediante la conversión química posterior de la homoserina en presencia de un compuesto de mercaptano (por ejemplo, metilmercaptano). Los métodos para esta conversión incluyen también vías conocidas basadas en fermentación.
La expresión “derivado de a-aminoácido” o a-aminoácido se refieren a cualquier compuesto químico en el que el sustituyente de ácido carboxílico de ese a-aminoácido puede ser convertido, o tiene la correspondiente estructura química de un éster, aldehido o cetona y/o el sustituyente de amina primaria de ese a-aminoácido es convertido, o tiene la estructura química correspondiente, en una amina secundaria o terciaria o está sustituido por otro sustituyente que puede incluir hidroxi, halógeno, entre otros.
Las expresiones “% en moles” y “% en peso” se usan para indicar cantidades de concentraciones en términos de porcentaje en moles y porcentaje en peso, respectivamente. Los rendimientos de productos en términos de “% en moles” se refieren a los moles de un producto dado (por ejemplo, un a-aminoácido como alanina) obtenidos, basado en los moles de sustrato usado (introducido o alimentado al reactor). El término “alquilo”, cuando se usa solo en combinación en otros restos, por ejemplo, cuando se usa en combinación en “alcoxi”, “alcoxialquilo”, “hidroxialquilo”, “carboxialquilo”, “alcanoilo y “alcanoilalquilo” representa un resto de hidrocarburo que es derivado de un alcano. Cuando se usa solo, “alquilo”, por lo tanto, incluye “metilo” (CH3-), “etilo” (C2H5-), etc. Cuando se usa en combinación, la parte de alquilo del resto “alcoxi” está unida a un extremo del resto de la molécula restante, a través de una conexión de oxígeno que interviene, -O-, como en el caso e “metoxi” (CH3-O-), “etoxi” (C2H5-O-), etc., que son términos abarcados por “alcoxi”. La parte de alquilo del resto “alcanoilo” está unida a un extremo del resto de la molécula restante, a través de un enlace carbonilo que interviene, -(-C=O)-, en que “metanoilo” (CH=O-) representa un resto aldehído terminal, “etanoilo” (CH3-(C=O)-), que representa metilo unido a través de una conexión de carbonilo etc., términos que están abarcados por “alcanoilo”.
El término “hidroxi” representa el resto -OH y el término “carboxi” representa el resto -(C=O)OH. El término “hidroxialquilo” representa hidroxi unido en el extremo del resto a la molécula restante a través de una parte de alquilo divalente que interviene, como en el caso de “hidroximetilo” (HO-CH2-), “hidroxietilo” (HO-C2H5-), etc., que son términos abarcados por “hidroxialquilo”. El término “carboxialquilo” representa carboxi unido en el extremo del resto de la molécula restante, a través de una parte de alquilo divalente que interviene, como en el caso de “carboximetilo” (HO-(C=O)-CH2-), “carboxietilo (HO-(C=O)-CH2H5-), etc., términos que están abarcados por “carboxialquilo”. El término “alcoxialquilo” incluye una parte de alcoxi terminal (es decir, unida al extremo del resto, como se definió e indicó anteriormente mediante la denominación “alcoxi”, así como una parte de alquilo divalente que interviene, a través de la cual el “alcoxi” está unido a la molécula restante. Por lo tanto, “alcoxialquilo” abarca “metoximetilo” (CH3-O-CH2-), “metoxietilo” (CH3-O-C2H4-), “etoximetilo (C2H5-O-CH2-), “etoxietilo” (C2H5-O-C2H4-), etc. El término “alcanoilalquilo” incluye una parte de alcanoilo terminal (es decir, unida al extremo del resto) como se definió e indicó anteriormente mediante la denominación “alcanoilo”, así como una parte de alquilo divalente que interviene, a través de la cual el “alcanoilo” está unido a la molécula restante. Por lo tanto “alcanoalquilo” abarca metanometilo (H(C=O)-CH2-), “metanoiletilo (H(C=O)-C2H4-), “etanoilmetilo” (CH3-(C=O)-CH2-), “etanoiletilo (CH3-(C=O)-C2H4-), etc.
La expresión “opcionalmente sustituido” con respecto a “alquilo”, o con respecto a cualesquiera partes de alquilo terminales o que intervienen de los restos anteriormente definidos, está previsto que abarque la sustitución de un sustituyente de hidrógeno en uno o más enlaces carbono-hidrógeno de alquilo o parte de alquilo con el sustituyente indicad. En el caso de un sustituyente hidroxi (OH) o metilo (-CH3), uno, dos o tres sustituyentes de hidrógeno en los enlaces carbono-hidrógeno de un átomo de carbono de alquilo terminal puede estar sustituido con respectivos sustituyentes -OH y/o -CH3, y uno o dos sustituyentes de hidrógeno en los enlaces carbono-hidrógeno de un átomo de carbono de alquilo (alquileno) que interviene puede estar sustituido con respectivos sustituyentes -OH y/o -CH3. Por ejemplo, en el caso de una parte de alquilo terminal, su átomo de carbono terminal puede estar sustituido con dos sustituyentes -CH3, para producir un resto isopropilo terminal o puede estar sustituido con tres sustituyentes -CH3, para producir un resto t-butilo terminal. En el caso de una parte de alquilo que interviene o un átomo de carbono que interviene, de una parte de alquilo terminal, uno o dos sustituyentes de hidrógeno en los enlaces carbohidrógeno de un átomo de carbono de alquileno pueden estar sustituidos con sustituyentes -CH3 para producir los correspondientes derivados sustituidos con metilo o sustituidos con dimetilo. A partir de esta descripción, se puede apreciar sustituciones análogas de un átomo de carbono de alquilo terminal o un átomo de carbono de alquilo que interviene con uno o más sustituyentes -OH. En el caso de un sustituyente de carbonilo (=O), los sustituyentes de hidrógeno en dos enlaces carbono-hidrógeno de cualquier átomo de carbono de alquilo terminal o de un átomo de carbono de alquilo (alquileno) que interviene, pueden estar sustituido con =O para producir un resto (o grupo) aldehído o un resto (o grupo) carbonilo terminal, respectivamente.
Considerando los posibles restos y la manera en que están sustituidos, se apreciará que puede haber un solapamiento de las definiciones de los restos, por ejemplo, en el caso de “metanoilo” y un “metilo” terminal que están siendo sustituidos con =O, los cuales representan ambos un resto (o grupo) aldehído terminal. Se mencionan restos específicos, sin embargo, con el fin de destacar su inclusión positiva en un compuesto dado. Además, cuando “alquilo” o una “parte de alquilo” se define adicionalmente con respecto a su correspondiente número de átomos de carbono (por ejemplo, alquilo o partes de alquilo “que tienen de uno a cinco átomos de carbono”), los sustituyentes -CH3 opcionales, cuando están presentes, no están incluidos en este número de átomos de carbono. Es decir, la expresión “que tiene de uno a cinco átomos de carbono” y otras expresiones que definen el número de átomos de carbono de alquilo, se refiere a un número de la cadena principal de átomos de carbono de alquilo, que pueden estar adicionalmente sustituidos con sustituyentes -CH3 u otros sustituyentes según las definiciones específicas dadas.
Los compuestos de ácidos carboxílicos, que incluyen aminoácidos incluyen sus correspondientes formas de sales. En el caso de un compuesto de partida o sustrato que porta un grupo funcional de ácido carboxílico, la forma de sal es normalmente usada en solución acuosa para llevar a cabo los métodos de síntesis descritos en la presente memoria descriptiva. Las correspondientes formas de sales de ácidos carboxílicos incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos (por ejemplo, la forma de sal de sodio, sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, la forma de sal de calcio) y sales de amonio. Por lo tanto, los compuestos como “ácido glucónico”, “ácido glucárico”, “ácido 2- amino-3-desoxiglucónico” (o ácido 2-amino-4,5,6-trihidroxihexanoico”), “ácido aspártico”, “ácido tartárico”, “homoserina”, “ácido láctico”, etc. está previsto que abarquen formas de sales de “gluconato”, “glucarato”, “2-amino-3- desoxigluconato” (o “2-amino-4,5,6-trihidroxihexanoato”), “aspartato”, “tartrato”, “homoserinato”, “lactato”, etc. Las estructuras genéricas y específicas que ilustran compuestos de ácidos carboxílicos está previsto análogamente que abarquen sus formas de sales o formas ionizadas, de forma que la estructura de ácido glucónico, por ejemplo, cuando se muestra con su grupo carboxilo no ionizado, está previsto que abarque la estructura de su grupo carboxilo ionizado, y viceversa, con el grupo carboxilo no ionizado e ionizado de las estructuras equivalentes de este compuesto, mostradas a continuación:
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Las estructuras genéricas y específicas que ilustran aminoácidos está previsto, análogamente, que abarquen formas en las que sus grupos amino y/o carboxilo están no ionizados o ionizados, siendo dependiente la ionización de estos grupos del pH de forma que, por ejemplo, a pH 07,0, los grupos amino y carboxilo están normalmente ionizados. La estructura de alanina, por ejemplo, cuando se muestra con estos grupos que están no ionizados, está previsto que abarque estructuras en las que uno o ambos de estos grupos están ionizados, siendo los grupos amino y carboxilo no ionizados e ionizados de las estructuras equivalentes de este compuesto como se muestra a continuación:
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Los compuestos pueden poseer uno o más estereocentros, y las estructuras se ilustran sin considerar una estereoquímica específica, debiendo entenderse que las reacciones descritas con respecto a sustratos como “ácido glucónico”, “ácido glucárico” y “ácido eritrónico” que, de acuerdo con su nomenclatura, indican una estereoquímica específica, se pueden llevar a cabo análogamente de una forma parecida con los respectivos sustratos no esteroespecíficos de “ácido 2,3,4,5,6-pentahidroxihexanoico”, “ácido 2,3,4,5-tetrahidroxihexanodioico” y “ácido 2,3,4-trihidroxibutanoico”, así como con todos los estereoisómeros de estos compuestos. Por lo tanto, salvo que se especifique otra cosa, “ácido glucónico” está previsto que abarque “ácido glucónico y sus estereoisómeros”, como está previsto con respecto a otros compuestos que indican una estereoquímica específica. Los compuestos genéricos y específicos descritos en la presente memoria descriptiva pueden ser usados u obtenidos en la forma de isómeros ópticos puros o purificados (enriquecidos) o sino en la forma de sus mezclas racémicas. El uso de sustratos ópticamente activos como compuestos de partida dará lugar a la formación de productos ópticamente activos que incluyen a-aminoácidos y derivados de a-aminoácidos, usando los métodos de síntesis descritos en la presente memoria descriptiva, como se apreciará por los que tienen conocimientos en la técnica, combinados con un conocimiento de la presente descripción. Por otra parte, la purificación de un isómero óptico particular, o el enriquecimiento en un isómero óptico con relación a otro, puede ser obtenida, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereómeras a través de un tratamiento con un ácido o base ópticamente activo.
Ejemplos de ácidos apropiados son alcaloides quirales derivados de plantas. Las mezclas de diastereómeros se separan seguidamente mediante cristalización, seguida de liberación de las bases o ácidos ópticamente activos respecto a estas sales. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de una columna de cromatografía quiral escogida para maximizar la separación de los enantiómeros. Todavía, otro método disponible implica la síntesis de moléculas diastereómeras covalentes mediante reacción con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diastereómeros sintetizados pueden ser separados por medios convencionales como cromatografía destilación, cristalización o sublimación y ser seguidamente hidrolizados para producir el compuesto enantiómeramente puro.
Un mecanismo de reacción general para sintetizar a-aminoácidos se ilustra en la Fig. 1. Como se muestra, un compuesto de fórmula general I es un compuesto de partida que es ampliamente un compuesto de a,p-dihidroxicarbonilo, que abarca una clase preferida de compuestos, a saber, ácido a-,p-dihidroxi-carboxílico o un carboxilato en el que R1 es hidroxi (-OH), para proporcionar un grupo carboxilo terminal en el lado a la derecha del compuesto ilustrado. Un compuesto de fórmula general I en la Fig. 1 comprende un grupo a-hidroxi, sustituido en el átomo de carbono a con respecto al grupo carbonilo (C=O) mostrado, así como un grupo p-hidroxi, sustituido en el átomo de carbono p con respecto a este grupo carbonilo. Según el mecanismo de síntesis ilustrado, una primera etapa de deshidratación (separación de agua) provoca la separación del grupo p-hidroxi, junto con la formación de un sitio de insaturación, es decir, un enlace doble carbono-carbono entre el átomo de carbono a y el átomo de carbono p. El compuesto deshidratado con insaturación etilénica resultante, mostrado como compuesto A, tiene tendencia a mantener un equilibrio tautómero con el intermedio de dicarbonilo que se muestra que tiene la fórmula general IIA. La etapa de deshidratación, por los tanto, puede comprender la formación de agua a partir de una combinación del grupo p-hidroxi e hidrógeno del grupo a-hidroxi, en un compuesto de partida o sustrato de fórmula general I.
La aminación de este intermedio de dicarbonilo con un agente de aminación, o agente de aminación reductor, de fórmula NHR3R3”, como se muestra, puede producir un derivado de a-aminoácido o un derivado de a-aminoácido que tiene la fórmula general IIA
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como se muestra en la Fig. 1, que puede ser un a-aminoácido, por ejemplo, en el caso de que R1 sea hidroxi (­ OH) y el agente de aminación sea gaseoso o amoníaco acuoso (hidróxido de amonio), de forma que R3' y R3” sean cada uno sustituyentes de hidrógeno. Por otra parte, el compuesto anterior puede ser un derivado de a-aminoácido particular, que tenga al menos un grupo amino derivado, en el caso de otros tipos de agentes de aminación, como monoalquil- o dialquil-aminas. Por ejemplo, la metilamina como un agente de aminación puede dar lugar al correspondiente derivado de ácido metilamino, en cuyo caso uno de R3' y R3” puede ser un sustituyente de hidrógeno y el otro un sustituyente metilo y la metiletilamina como un agente de aminación puede dar lugar al correspondiente derivado de ácido metil,etil-diamino, en cuyo caso uno de R3' y R3” puede ser un sustituyente metilo y el otro un sustituyente etilo. Estos y otros agentes de aminación reductores se describen en la presente memoria descriptiva.
Según otras realizaciones, el compuesto intermedio de dicarbonilo de fórmula general IIA puede experimentar opcionalmente un craqueo para formar el intermedio de dicarbonilo craqueado de formula general IIB. Como consecuencia del craqueo, el resto representado por R2B en el intermedio de dicarbonilo craqueado de fórmula general IIB tiene menos átomos de carbono con relación al resto representado por R2A en el intermedio de dicarbonilo de fórmula general IIA. Consecuentemente, el intermedio de dicarbonilo craqueado global tiene menos átomos de carbono con relación al intermedio de dicarbonilo. La aminación del intermedio de dicarbonilo craqueado puede producir seguidamente un a-aminoácido o un derivado de a-aminoácido que tiene la fórmula general IIIB
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como se muestra en la Fig. 1, de una manera análoga a la anteriormente descrita con respecto a la producción de un a-aminoácido o un derivado de a-aminoácido que tiene la fórmula general IIIA, a partir de la aminación del intermedio de dicarbonilo de fórmula general IIA. El craqueo opcional para formar el intermedio de dicarbonilo forma adicionalmente una segunda especie craqueada. En la realización ilustrada en la FIG. 1, esta segunda especie craqueada puede tener la estructura según el compuesto B, como se muestra, y tener un grupo aldehído. Dependiendo del sustrato o compuesto de partida, esta segunda especie craqueada puede incluir otros grupos funcionales, como un grupo funcional ácido carboxílico, como el resto representado por R2C, o estar incluidas de otro modo en una parte terminal de este resto, que está unido al grupo funcional aldehído. Esta segunda especie craqueada puede resultar, por ejemplo, cuando el resto representado por R2A en el intermedio dicarbonilo de fórmula general IIA está unido a través de un átomo de carbono sustituido con hidroxi. En una realización particular, la segunda especie craqueada del compuesto B puede dar lugar al caso R2A, o al menos una parte terminal de R2A, que representa un resto de
x r 2 c
YOH ,
en cuyo caso el intermedio de dicarbonilo craqueado tendrá menos átomos de carbono, con relación al intermedio de dicarbonilo y al sustrato. El intermedio de dicarbonilo craqueado puede resultar seguidamente aminado, mientras que otras conversiones de la segunda especie craqueada (por ejemplo, mediante aminación y/o hidrogenación) pueden formar otros compuestos deseables, por ejemplo, como se describe con respecto a la realización más particular mostrada en la Fig. 2. Según algunos métodos, el resto representado por R2C en el compuesto B puede tener un átomo de carbono menos, con relación al representado por R2A y el compuesto B puede representar un correspondiente aldehído formado a partir de R2A y que tiene el mismo número de átomos de carbono que R2A. En este caso, los intermedios de dicarbonilo craqueados pueden ser ácido pirúvico, que puede resultar aminado en alanina. Se puede apreciar, por lo tanto, que se puede llevar a cabo una vía de síntesis para alanina, a través del craqueo del intermedio de dicarbonilo para formar ácido pirúvico, usando una diversidad de compuestos de a-,p-dihidroxi-carbonilo, que incluyen ácidos a-,p-dihidroxi-carboxílicos y carboxilatos que tienen al menos cuatro átomos de carbono como sustratos.
Si el intermedio de dicarbonilo de fórmula general IIA resulta directamente aminado o, de forma opcional, craqueado y seguidamente aminado, el consumo de este intermedio de dicarbonilo conduce el equilibrio tautómero hacia la producción de más intermedio de dicarbonilo a partir del compuesto A. El alcance hasta el cual el intermedio de dicarbonilo resulta directamente aminado u opcionalmente craqueado, y seguidamente aminado, puede ser regulado mediante el uso de un catalizador o promotor de craqueo, así como por las condiciones de la reacción, como se describe en la presente memoria descriptiva. En aplicaciones particulares que implican una etapa de craqueo intermedia, por ejemplo, un a-aminoácido con un número de 3 átomos de carbono, como alanina, puede ser producido a partir de ácidos a-,p-dihidroxi-carboxílicos con un número de átomos de 4,5 o 6 disponibles y carboxilatos como compuestos de partida, como ácido eritrónico (o generalmente ácido 2,3,4-trihidroxibutanoico); ácido 2,3-dihidroxi-4-oxobutanoico; ácido tartárico, ácido 2,3,4,5-tetrahidroxipentanoico; ácido 2,3,4-trihidroxi-5-oxopentanoico, ácido 2,3,4-trihidroxipentanodioico, ácido glucónico (o generalmente ácido 2,3,4,5,6-pentahidroxihexanoico); ácido 2,3,4,5-tehrahidroxi-6-oxohexanoico y ácido glucárico (o generalmente 2,3,,4,5-tetrahidroxihexanodioico). Otros ejemplos particulares de métodos de síntesis y sin el uso de un catalizador de craqueo se describen en la presente memoria descriptiva. Frecuentemente, por lo tanto, se pueden formar diferentes a-aminoácidos o sus derivados, que tienen números diferentes de átomos de carbono, a partir de una combinación de una vía de síntesis de un intermedio de dicarbonilo y una vía de síntesis de un intermedio de dicarbonilo craqueado, siendo regulados los rendimientos relativos de los diferentes a-aminoácidos o sus derivados. Alternativamente, en ausencia de un catalizador de craqueo, la totalidad o sustancialmente la totalidad (por ejemplo, más de 95% en moles del a-aminoácido o derivado de a-aminoácido producido según el método de síntesis, puede ser a través de la aminación del intermedio de dicarbonilo de fórmula general IIA, en cuyo caso este a-aminoácido o derivado de a-aminoácido puede tener el mismo número de átomos de carbono que el intermedio de dicarbonilo, así como el sustrato.
Con respecto a los compuestos de la Fig. 1 que tienen las fórmulas generales I, IIA, IIB, IIIA y IIIB, así como los que tienen la fórmula general dada para el compuesto A, R1 se puede seleccionar entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxi e hidroxialquilo, en que alquilo y las partes de alquilo de alcoxi, alcoxialquilo e hidroxialquilo tienen de 1 a 5 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes (es decir, pueden tener opcionalmente sustituyentes de hidrógeno en los enlaces carbono-hidrógeno sustituidos, como se define en la presente memoria descriptiva, con uno o más sustituyentes) seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, -CH3 y =O. Según realizaciones particulares, en estos compuestos respectivos, que incluyen el compuesto de partida de fórmula general I, el intermedio de dicarbonilo y el intermedio de dicarbonilo craqueado de fórmulas generales IIA y IIB, respectivamente, y/o los a-aminoácidos o derivados de a-aminoácidos de fórmulas generales IIIA o IIIB, R1 puede ser alquilo (por ejemplo, que tiene de uno a tres átomos de carbono) y puede dar lugar a un grupo funcional cetona terminal en los respectivos compuestos; R1 puede ser alcoxi (por ejemplo, que tiene de 1 a 3 átomos de carbono de alquilo) y puede dar lugar a un grupo funcional de éster terminal en los respectivos compuestos; o R1 puede ser hidroxi y puede dar lugar a un grupo funcional carboxilo terminal en los respectivos compuestos. Preferentemente, R1 es hidroxi, de modo que el compuesto de partida y el intermedio de dicarbonilo son ácidos carboxílicos. Por ejemplo, como se describió anteriormente, con respecto a los términos usados de forma general en la presente memoria descriptiva, el compuesto de partida, el intermedio de dicarbonilo y el aaminoácido o derivado de a-aminoácido pueden estar en la forma (por ejemplo, presentes en la mezcla de reacción) de carboxilatos, queriendo decir compuestos que comprenden un anión carboxilato y posiblemente presentes en forma de sal en una mezcla de reacción acuosa (por ejemplo, en su correspondiente forma de sal de amonio) que es usada para llevar a cabo los métodos de síntesis descritos en la presente memoria descriptiva.
Con respecto a los compuestos de la Fig. 1 que tienen las fórmulas generales I, IIA y IIIA, así como los que tienen la fórmula general proporcionada para el compuesto A, R2A se puede seleccionar entre el grupo que consiste en un sustituyente de hidrógeno, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, carboxi, carboxialquilo, alcanoilo y alcanoilalquilo, en que alquilo y las partes de alquilo de alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, alcanoilo y alcanoalquilo tiene de uno a 5 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en .OH, -CH3 y =O. Según una realización particular, R2A se puede seleccionar entre el grupo que consiste en un sustituyente de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, carboxi, carboxialquilo, alcanoilo y alcanoilalqilo, de modo que alquilo y las partes de alquilo de alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, alcanoilo y alcanoilalquilo tienen de 1 a 3 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con uno o más -OH y/o uno o más -CH3. Según una realización más particular, R2A puede ser un sustituyente de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, alcanoilo o alcanoilalquilo, de forma que el alquilo y las partes de alquilo de carboxialquilo, alcanoilo y alcanoilalquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con uno o más -OH. Los sustratos particulares que tienen 3-6 átomos de carbono incluyen ácido 2,3-dihidroxipropanoico, ácido eritrónico (o generalmente, ácido 2,3,4-trihidroxibutanoico); ácido 2,3-dihidroxi-4-oxobutanoico; ácido tartárico; ácido 2,3,4,5-tetrahidroxipentanoico; ácido 2,3,4-trihidroxi-5-oxopentanoico; ácido 2,3,4-trihidroxipentanodioico; ácido glucónico (o generalmente ácido 2,3,4,5,6-pentahidroxihexanoico); ácido 2,3,4,5-tetrahidroxi-6-oxohexanoico y ácido glutárico (o generalmente, ácido 2,3,4,5-tetrahidroxihexanoico);
Se puede apreciar a partir de la presente descripción que, cuando R2A es un sustituyente de hidrógeno, no se puede producir el craqueo para formar un intermedio de dicarbonilo craqueado de fórmula IIB. No obstante, puede ser producido un a-aminoácido o un derivado de a-aminoácido a partir del intermedio de dicarbonilo de fórmula general IIA, por ejemplo, en la producción de alanina a partir de ácido 2-3-dihidroxipropanoico, en ausencia de craqueo.
Con respecto a compuestos que tienen las fórmulas generales IIB y IIIB, R2B se puede seleccionar entre el grupo que consiste en un sustituyente de hidrógeno, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, carboxi, carboxialquilo, alcanoilo y alcanoilalquilo, de forma que el alquilo y las partes de alquilo de alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, alcanoilo y alcanoilalquilo tienen de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, -CH3 y =O. Según una realización particular, R2B se puede seleccionar entre el grupo que consiste en un sustituyente de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, carboxi, carboxialquilo, alcanoilo y alcanoilalquilo, de modo que en el alquilo y las partes de alquilo de alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, alcanoilo y alcanoilalquilo tienen de 1 a 3 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con uno o más -OH y/o uno o más -CH3. Según una realización más particular, R2B puede ser un sustituyente de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, alcanoilo o alcanoilalquilo, de modo que el alquilo y las partes de alquilo de carboxialquilo, alcanoilo y alcanoilalquilo tienen uno o dos átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con uno o más -OH. Según otra realización particular, R2B puede ser un sustituyente de hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más -OH.
Se puede apreciar adicionalmente a partir de la presente descripción que, cuando R1 es hidroxi y R2B es un sustituyente de hidrógeno, el intermedio de dicarbonilo craqueado es ácido pirúvico que puede resultar aminado para formar alanina, potencialmente a partir de una diversidad de posibles sustratos de a-,p-hidroxi-carboxilatos, como se describió anteriormente. Además, la segunda especie craqueada de compuesto B puede resultar en el caso de R2A, o al menos una parte terminal de R2A, que representa un resto de
^.R2C
OH .
Consecuentemente, R2C en los compuestos que tienen la fórmula general proporcionada para el compuesto B pueden representar restos como se definieron anteriormente con respecto a R2A, pero que tienen al menos un átomo de carbono menos. Por lo tanto, R2C se puede seleccionar entre el grupo que consiste en un sustituyente de hidrógeno, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, carboxi, carboxialquilo, alcanoilo y alcanoilalquilo, de modo que el alquilo y las partes de alquilo de alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, alcanoilo y alcanoilalquilo tienen de uno a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, -CH3 y =O. Según una realización particular, R2C se puede seleccionar entre el grupo que consiste en un sustituyente de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, carboxi, carboxialquilo, alcanoilo y alcanoilalquilo, de modo que el alquilo y las partes de alquilo de alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, alcanoilo y alcanoilalquilo tienen uno o dos átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más -OH y/o uno o más -CH3. Según una realización más particular, R2C puede ser un sustituyente de hidrógeno o alquilo que tiene uno o 2 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más -OH.
Con respecto a los compuestos de la Fig. 1 que tiene las fórmulas generales IIIA y IIIB, R3' y R3” son independientemente un sustituyente de hidrógeno o alquilo, de forma que el alquilo tiene de 15 átomos de carbono, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, -CH3 y =O. Preferentemente, R3' y R3” son independientemente un sustituyente de hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Más preferentemente, R3' y R3” son independientemente un sustituyente de hidrógeno o un alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Más preferentemente, R3' y R3” son independientemente un sustituyente de hidrógeno, metilo o etilo. Todavía más preferentemente, R3' y R3” son ambos un sustituyente de hidrógeno.
Un entorno de reacción típico asociado con la síntesis de un a-aminoácido o un derivado de a-aminoácido, según los métodos descritos en la presente memoria descriptiva, incluye una presión parcial de hidrógeno elevada, como una presión parcial de hidrógeno de al menos 3 megapascales (MPa), opcionalmente en combinación con un catalizador de hidrogenación. En este entorno de hidrogenación/reducción, el grupo aldehido terminal en la segunda especie craqueada de compuesto B puede ser convertido en un grupo terminal alcohol o hidroxi (-OH). Además, este grupo hidroxi terminal y/o uno o más de otros grupos hidroxi presentes en esta segunda especie craqueada y, más particularmente, presente en el resto R2C, puede ser convertido en el correspondiente grupo amino o amino sustituido, dependiendo del (o de los) tipo(s) y cantidad(es) de uno o más agentes de aminación presentes en el entorno de reacción. Por lo tanto, es posible un cierto número de productos de conversión posibles de la segunda especie craqueada, como se describe más en detalle con posterioridad con respecto a la realización más particular mostrada en la Fig. 2.
La Fig. 2 ilustra el método de síntesis presentado en la Fig. 1, usando ácido glucónico (generalmente, ácido 2,3,4,5,6-pentahidroxihexanoico) como compuesto de partida o un compuesto de fórmula I, en el que R2A representa el resto
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En esta realización, el intermedio de dicarbonilo de forma IIA es ácido 2-ceto-3-desoxiglucónico (ácido 2-ceto-4,5,6-trihidroxihexanoico), como se muestra. El intermedio de dicarbonilo puede experimentar seguidamente una aminación con amoníaco gaseoso o acuoso para producir un a-aminoácido, que tiene el mismo número de átomos de carbono con relación al compuesto de partida. En este caso, este a-aminoácido es ácido 2-amino-3-desoxiglucónico (ácido 2-amino-4,5,6-trihidroxihexanoico), que se muestra como el compuesto que tiene la fórmula IIIA. Alternativamente, o en combinación, el intermedio de dicarbonilo puede experimentar un craqueo para producir un intermedio de dicarbonilo craqueado de fórmula IIB, que en la realización ilustrada en la Fig. 2 es ácido pirúvico. La aminación de este intermedio de dicarbonilo craqueado proporciona seguidamente una trayectoria para un a-aminoácido diferente, que tiene menos átomos de carbono con relación al compuesto de partida. En este caso, este a-aminoácido diferente es alanina, mostrada como el compuesto que tiene la fórmula IIIB. Además, el craqueo para formar ácido pirúvico forma adicionalmente una segunda especie craqueada de compuesto B, en este caso es gliceraldehído, según el cual R2C en a formula general para este compuesto, como se muestra en la Fig. 1, es un resto de
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que corresponde al resto de R2A anteriormente mostrado, pero que tiene un átomo de carbono menos.
Son posibles también productos de reacción potenciales bajo las condiciones de reacción descritas en la presente memoria descriptiva, como se muestra en la Fig. 2. Por ejemplo, la hidrogenación/reducción de ácido pirúvico, el intermedio de dicarbonilo craqueado de fórmula IIB, puede producir ácido láctico. La hidrogenación/reducción de gliceraldehído, la segunda especie craqueada de compuesto B, puede producir glicerol (no mostrado) o, por el contrario, la hidrogenación/reducción puede estar combinada con una aminación, por ejemplo, con amoníaco gaseoso o acuoso, para producir 2-,3-dihidroxi-propilamina y/o otros productos de conversión aminados como diversos derivados sustituidos con amino y/o hidroxi de propanol o propilamina (por ejemplo, hidroxipropilaminas), como se muestra en la Fig. 2. Además, el gliceraldehído, la segunda especie craqueada de compuesto B, puede experimentar otras reacciones, como las que implican un desplazamiento de 1,2 -hidruro o una transferencia de hidruro (reacción de Cannizzaro) para provocar su conversión en ácido láctico, como se muestra en la Fig. 2. Además, el gliceraldehído se puede combinar con alanina para formar un dímero de alanina/gliceraldehído, como se muestra también. Por lo tanto, según realizaciones particulares, la alanina y el ácido láctico se pueden producir en una cantidad en moles combinada que sobrepase una cantidad en moles neta de gliceraldehído producido a pesar de hecho de que la reacción de craqueo puede producir cantidades equimolares de ácido pirúvico (que puede resultar aminado para producir alanina o hidrogenado para producir ácido láctico) y gliceraldehído. Por ejemplo, la relación de la cantidad en moles combinada de alanina y ácido láctico respecto a la cantidad en moles neta de gliceraldehído (por ejemplo, en la mezcla de reacción después de completarse un método de síntesis) puede ser de al menos 1,2, al menos 1,5 o al menos 2,0. Este exceso puede resultar, al menos en parte, debido a la conversión de gliceraldehído en ácido láctico.
Otros ejemplos específicos del método de síntesis representado en la Fig. 1 se resumen en la Tabla 1 siguiente, según los sustratos o compuestos de partida particulares de fórmula I, el intermedio de dicarbonilo de fórmula IIA, el a-aminoácido de fórmula NIA, el intermedio de dicarbonilo craqueado de fórmula IIB, el aminoácido de fórmula IIIB y la segunda especie craqueda de compuesto B.
Tabla 1
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Los métodos de síntesis representativos, por lo tanto, comprenden hacer reaccionar un compuesto de partida de ácido a-,p-dihidroxicarboxílico o carboxilato en una mezcla de reacción para formar un a-aminoácido o un derivado de a-aminoácido que tiene el mismo número de átomos de carbono, con relación al compuesto de partida y/o para formar un a-aminoácido o un derivado de a-aminoácido que tiene menos átomos de carbono, con relación al compuesto de partida. En el caso de un a-aminoácido o un derivado de a-aminoácido que tiene menos átomos de carbono, la mezcla de reacción comprende preferentemente un catalizador o promotor de craqueo de la etapa de reacción mostrada como “craqueo opcional” en las Figs. 1 y 2. Los catalizadores de craqueo preferidos comprenden uno o más metales activos de craqueo, como wolframio, molibdeno y/o vanadio, que pueden estar presentes en la forma de sales correspondientes en la mezcla de reacción, como sales de wolframio, molibdato o vanadato que incluyen una sal de metawolframato, una sal de parawolframato, una sal de metamolibdato, una sal de paramolibdato, una sal de metavanadato o una sal de paravanadato. Las sales de wolframio representativas son sales de metales del grupo 1 (alcalinos) o del grupo 2 (alcalinotérreos), así como sales de amonio. Son representativas las sales de metawolframato de amonio y parawolframato de amonio. Un catalizador de craqueo (por ejemplo, metawolframato de amonio) puede estar presente en la mezcla de reacción en una cantidad de 0,1% en moles a 30% en moles, de 0,5% en moles a 10% en moles o de 1% en moles a 5% en moles, con relación al número de moles de sustrato, por ejemplo, según la composición de carga del reactor inicial en el caso de una reacción discontinua o según la composición en estado estacionario, en el caso de una reacción continua. El catalizador de craqueo puede estar presente también, o de forma alternativa, en la mezcla de reacción, en una cantidad tal que los moles de metal activo de craqueo (por ejemplo, wolframio, molibdeno o vanadio) pueden representar de 6% en moles a 50% en moles, o de 10% en moles a 35% en moles, con relación al número de moles de sustrato. Otros catalizadores de craqueo pueden incluir ácidos sólidos y/o ácidos de Lewis (por ejemplo, compuestos organometálicos, que incluyen compuestos de organoestaño).
En el caso de que se use un catalizador de craqueo, los métodos particulares comprenden sintetizar alanina a partir de un compuesto de partida de a-,p-dihidroxi-carboxilato que tiene más de 3 átomos de carbono, como una sal de gluconato (o generalmente 2,3,4,5,6-pentahidroxihexanoato); 2,3,4,5-tetrahidroxi-oxohesanoato, glucarato (o generalmente, 2,3,4,5-tetrahidroxihexanodioato); 2,3,4,5-tetrahidroxipentanoato, 2,3,4-trihidroxi-5-oxopentanoato, 2,3,4-trihidroxipentanodioato; eritroato (o generalmente, 2,3,4-trihidroxibutanoato); 2,3-dihidroxi-4-oxobutanoato o tartrato. Como se describe en la presente memoria descriptiva, estos métodos comprenden deshidratar este compuesto de partida para formar un intermedio de dicarbonilo, mediante la transformación del grupo alfa-hidroxi en un segundo grupo carbonilo, y la separación del grupo carbonilo y la separación del grupo beta-hidroxi y craquear este intermedio de dicarbonilo para formar piruvato. El piruvato es seguidamente aminado para producir la alanina.
Como se describió anteriormente, el catalizador de craqueo puede ser usado para regular los rendimientos relativos de (i) a-aminoácidos y/o derivados de a-aminoácidos que tienen el mismo número de átomos de carbono con relación al sustrato y obtenidos a partir de una trayectoria de síntesis que no incluye un craqueo y (ii) a-aminoácidos y/o derivados de a-aminoácidos que tienen menos átomos de carbono con relación al sustrato y obtenidos a partir de una trayectoria de síntesis que incluye un craqueo. Según realizaciones particulares en las que catalizador de craqueo (por ejemplo, el compuesto que contiene wolframio) está ausente de la mezcla de reacción, el (o los) rendimiento(s) de a-aminoácidos y/o derivados de a-aminoácidos según el apartado (i) anterior pueden suponer al menos un 85% en moles, o incluso al menos 95% en moles del (o de los) rendimiento(s) en moles de todos los aaminoácidos y/o derivados de a-aminoácidos producidos. Según realizaciones particulares en las que el catalizador de craqueo (por ejemplo, el compuesto que contiene wolframio) está presente en la mezcla de reacción, el (o los) rendimiento(s) en moles de a-aminoácidos y/o derivados de a-aminoácidos según el apartado (ii) anterior puede suponer al menos un 50% en moles (por ejemplo, de 50% en moles a 95% en moles), o al menos 75% en moles (por ejemplo, de 70% en moles a 90% en moles) del (o de los) rendimiento(s) de todos los a-aminoácidos y/o derivados de a-aminoácidos producidos. Independientemente de si el catalizador de craqueo está presente en la mezcla de reacción, el (o los) rendimiento(s) total(es) de a-aminoácidos y derivados de a-aminoácidos según el apartado (i) anterior y/o el (o los) rendimiento(s) total(es) de a-aminoácidos y derivados de a-aminoácidos según el apartado (ii) anterior, basados en los rendimientos teóricos que preceden a la respectiva trayectoria (i) de no craqueo o trayectoria (ii) de craqueo opcional, pueden ser generalmente de al menos 25% en moles (por ejemplo, de 25% en moles a 90% en moles), normalmente al menos 35% en moles (por ejemplo, de 35% en moles a 80% en moles) y frecuentemente al menos 50% en moles (por ejemplo, de 50% en moles a 75% en moles). Estos rendimientos se pueden aplicar, por ejemplo, a cualquiera de los a-aminoácidos y/o derivados de a-aminoácidos según las fórmulas generales IIIA y IIIB anteriormente descritas, que incluyen los a-aminoácidos y/o derivados de a-aminoácidos específicos descritos en la presente memoria descriptiva (por ejemplo, alanina) como productos de la síntesis.
La mezcla de reacción, que es preferentemente una mezcla de reacción acuosa, puede comprender además un agente de aminación como amoníaco acuoso (hidróxido de amonio) o gaseoso como se describió anteriormente y/o, por otra parte, posiblemente, una amina alquilada como un compuesto de fórmula NHR3'R3”, en la que R3' y R3” son como se definen en la presente memoria descriptiva, por ejemplo, con respecto a compuestos según la fórmula IIIA y IIIB. Se pueden usar también otras sales de amonio como haluros de amonio, en lugar de o en combinación con hidróxido de amonio. Pueden estar presentes una o más sales de amonio (por ejemplo, hidróxido de amonio y/o cloruro de amonio) en forma de una solución en una concentración, o concentración combinada, de 10% p, 50% p o de 15% p a 35% p. En general, la cantidad de solución que comprende esta(s) sal(es) de amonio es al menos suficiente para solubilizar el sustrato, craquear el catalizador (si se usa) y cualesquiera aditivos, en una solución acuosa como la mezcla de reacción.
La mezcla de reacción puede comprender además un catalizador de hidrogenación, como un catalizador sólido (heterogéneo). Un catalizador de hidrogenación representativo puede comprender uno o más metales activos de hidrogenación seleccionados entre los grupos 8-11 de la Tabla periódica como, por ejemplo, rutenio (Ru), cobalto (Co), níquel (Ni), platino (Pt), paladio (Pd) u oro (Au). Un metal activo de hidrogenación preferido es rutenio. El catalizador puede comprender además un soporte sólido del (o de los) metal(es) activo(s) de hidrogenación, siendo dispersados los metales en el soporte sólido según una distribución, por ejemplo, preferentemente cercana a la superficie exterior del soporte sólido o, por el contrario, de forma sustancialmente uniforme por todo el soporte sólido poroso, dependiendo de la técnica de preparación del catalizador usada (por ejemplo, impregnación evaporativa de una solución del metal activo de hidrogenación). Preferentemente, el metal activo de hidrogenación, o estos metales en combinación, es/están presente(s) en una cantidad de 1% p a 15% p o de 2% p a 10% p, basada en el peso total del catalizador de hidrogenación.
El (o los) metal(es) activo(s) de hidrogenación puede(n) estar presente también en la mezcla de reacción, o de forma alternativa, en una cantidad tal que los moles de metal(es) activo(s) de hidrogenación (por ejemplo, rutenio) representen de 1% en moles a 20% en moles o de 2% en moles a 10% en moles, con relación al número de moles de sustrato, por ejemplo, según la composición de carga inicial en el reactor en el caso de una reacción discontinua, o según una composición de estado estacionario en el caso de una reacción continua. El soporte sólido es preferentemente refractario en la mezcla de reacción y bajo las condiciones de reacción de síntesis descritas en la presente memoria descriptiva. Los soportes sólidos representativos comprenden uno o más óxidos metálicos, como óxido de aluminio (alúmina), dióxido de silicio (sílice), óxido de titanio (titanio), óxido de circonio (circonia), óxido de magnesio (magnesia) óxido de estroncio (estroncia), etc. Un soporte sólido preferido es carbono. Según una realización particular, el catalizador de hidrogenación comprende rutenio sobre un soporte de carbono, estando presente el rutenio en una cantidad dentro de un intervalo anteriormente dado, basada en el peso total de catalizador y/o dentro de un intervalo dado anteriormente, con relación al número de moles de sustrato.
Las condiciones de la reacción bajo las cuales se mantiene la mezcla de reacción durante la síntesis del aaminoácido y/o derivado de a-aminoácido incluyen una presión y una presión parcial de hidrógeno elevadas. Las presiones absolutas representativas están generalmente en el intervalo de 2,07 MPa a 24,1 MPa, normalmente de 3,45 MPa a 20,7 MPa y frecuentemente de 10,3 MPa a 17,2 MPa. La presión del reactor puede ser generada de forma predominante o sustancial a partir de hidrógeno, de forma que estos intervalos de presión total pueden corresponder también a intervalos de presión parcial de hidrógeno. Sin embargo, la presencia de amoníaco gaseoso u otro agente de aminación, así como otras especies gaseosas vaporizadas a partir de la mezcla de reacción, pueden dar lugar a que la presión parcial de hidrógeno se reduzca con relación a estas presiones totales de forma que, por ejemplo, la presión parcial de hidrogeno puede variar generalmente en el intervalo de 13,8 MPa a 22,4 MPa, normalmente de 2,41 MPa a 19,0 MPa y, frecuentemente, de 8,62 MPa a 15,5 MPa.
Otras condiciones de reacción incluyen una temperatura de 100° C a 350° C y, preferentemente, de 130°C a 230° C. El tiempo de reacción, es decir el tiempo durante el cual la mezcla de reacción se mantiene bajo condiciones de presión y temperatura a cualesquiera valores dianas o subintervalos dianas dentro de cualquiera de los intervalos de presión y temperatura anteriormente dados (por ejemplo, un valor diana de la presión total de 13,8 MPa y una temperatura diana de 160°) es de 0,5 horas a 24 horas y, preferentemente, de 1 hora a 5 horas, en el caso de una reacción discontinua. Para una reacción continua, estos tiempos de reacción corresponden a tiempos de residencia en el reactor. Se puede realizar un funcionamiento continuo, por ejemplo, bajo condiciones de presión y temperatura anteriormente descritas, con una alimentación continua del sustrato, agente de aminación e hidrógeno y una retirada continua de la mezcla de reacción que comprende el a-aminoácido o derivado de aaminoácido. El funcionamiento continuo puede incluir adicionalmente la purificación continua del a-aminoácido o el derivado de a-aminoácido, la separación continua de las corrientes del procedimiento que comprenden productos gaseosos y/o líquidos sin convertir y/o el reciclado continuo de una o más de estas corrientes del procedimiento a la mezcla de reacción, mantenida en el reactor de síntesis. En el caso de un funcionamiento de reciclado, los rendimientos de a-aminoácido o derivado de a-aminoácido, como se describió anteriormente, se corresponderán con el rendimiento de “una pasada” o “por pasos”, siendo posibles rendimientos globales superiores debido al reciclado.
Los siguientes ejemplos se exponen como representativos de la presente invención. Estos ejemplos no deben ser concebidos como una limitación del alcance de la invención, ya que serán evidentes otras realizaciones equivalentes considerando la presente descripción y las reivindicaciones anejas.
Ejemplo 1
Se realizó un experimento para investigar la conversión de ácido glucónico en alanina según un método de síntesis descrito en la presente memoria descriptiva. Se pesó una carga inicial de 10 gramos (45,9 mmol) de ácido glucónico, sal de sodio (Sigma, 99+ % p) y se añadió a un reactor de Parr de 300 ml junto con ,27 gramos de catalizador de hidrogenación de rutenio en soporte de carbono sólido (5% p Ru, BASF), proporcionando 5% en moles de Ru con relación al sustrato de ácido glucónico (suponiendo un contenido de humedad de 50% p del catalizador). También se pesan y se añaden al reactor 2,5 gramos (0,85 x 10'4 moles) de hidrato de metawolframato de amonio (NH4)6H2W12O40 • x H2O (Fluka, 99+ % p) que corresponden a aproximadamente 2% en moles de este catalizador de craqueo y aproximadamente 20% en moles de wolframio en este catalizador de craqueo, con relación a los moles de sustrato. Además de estos componentes, se añadieron también 100 ml de solución al 28% p de hidróxido de amonio al reactor de Parr y también un disolvente como agente de aminación. La mezcla de reacción inicial (composición de carga del reactor inicial) incluía, por lo tanto, el sustrato, catalizador de hidrogenación, catalizador de craqueo y agente de aminación.
La mezcla de reacción seguidamente se selló y se inició la agitación (500-600 rpm). El reactor de Parr fue presurizado hasta por debajo de la presión diana de 13,8 MPa y la mezcla de reacción se calentó a una temperatura diana de 200° C. Tras conseguir esta temperatura diana (de reacción), la presión se aumentó hasta el valor diana, estableciendo el valor de comienzo para el tiempo de reacción de dos horas. La mezcla de reacción se dejó agitar bajo estas condiciones de presión y temperatura durante este período de reacción, después de lo cual la mezcla de reacción se enfrió hasta por debajo de 80° C y se despresurizó. La mezcla de reacción seguidamente se filtró para separar los sólidos y muestras, en viales, fueron sometidas a un análisis de la composición mediante cromatografía de gases - espectrometría de masas (GC-MS).
Ejemplo 2
Se realizó un segundo experimento según los procedimientos descritos en el ejemplo 1, con la excepción de que la temperatura de reacción era de 160° C.
Ejemplo 3
Se realizó un tercer experimento según los procedimientos descritos en el ejemplo 1, con la excepción de que la temperatura de la reacción fue de 160° C y se usaron 1,85 gramos de un catalizador de hidrogenación sólido de rutenio en soporte de carbono (5% p de Ru, BASF), proporcionando 1% en moles de Ru con relación al sustrato de ácido glucónico (suponiendo un contenido de humedad de 50% p del catalizador).
Ejemplo 4
Se realizó un cuarto experimento según los procedimientos descritos en el ejemplo 1, con la excepción de que la temperatura de la reacción fue de 180° C y se usaron 4,64 gramos de un catalizador de hidrogenación sólido de rutenio en soporte de carbono (5 p de Ru, BASF), que proporcionó 2,5% en moles de Ru, con relación al sustrato de ácido glucurónico (suponiendo un 50% p de contenido de humedad del catalizador).
Ejemplo 5
Se realizó un quinto experimento según los procedimientos descritos en el ejemplo 1, con la excepción de que la temperatura de la reacción fue de 160° C y el tiempo de reacción fue de 24 horas.
Ejemplo 6
Se realizó un sexto experimento según los procedimientos descritos en el ejemplo 1, con la excepción de que la temperatura de la reacción fue de 180° C y se usaron 4,64 gramos de un catalizador de hidrogenación sólido de rutenio en soporte de carbono (5% p de Ru, BASF), que proporcionó 2,5% en moles de Ru con relación al sustrato de ácido glucurónico (suponiendo un contenido de humedad de 50% p del catalizador). También, se incluyó un aditivo de 0,25 gramos de acetato de amonio o 7% en moles con relación al sustrato, en la mezcla de reacción inicial.
Ejemplo 7
Se realizó un séptimo experimento según los procedimientos descritos en el ejemplo 1, con la excepción de que la presión de la reacción fue de 8,96 MPa y la temperatura de la reacción fue de 180° C. También, se usaron 4,64 gramos de un catalizador de hidrogenación sólido de hidrógeno en soporte de carbono (5% p de Ru, BASF), que proporcionó 2,5% en moles de Ru con relación al sustrato de ácido glucurónico (suponiendo un contenido de 50% p del catalizador). También, se incluyó un aditivo de 1,10 de LiOH, o 1 equivalente con relación al sustrato, en la mezcla de relación inicial.
Para los ejemplos 1-7 anteriores, las condiciones de síntesis y el rendimiento de % en moles de alanina, calculado a partir de los resultados obtenidos a partir de GC-MS, se resumen en la tabla 2 siguiente. A partir de la descripción de estos ejemplos, se puede apreciar que las características comunes fueron el uso de (i) 10 gramos (45,9 mmol) de ácido glucurónico, sal de sodio, como el sustrato (ii) un catalizador de hidrogenación sólido de rutenio en soporte de carbono (5 p de Ru, BASF), (iii) metawolframato de amonio, correspondiente a aproximadamente 2% en moles con relación a los moles de sustrato y (iv) 100 ml de solución al 28% p de hidróxido de amonio como el disolvente y agente de aminación.
Tabla 2
Figure imgf000013_0001
Como se puede observar a partir de estos resultados, se produjeron rendimientos significativos de alanina bajo todas las condiciones de reacción y con los componentes de la mezcla de reacción descritos en los ejemplos 1-7. Se espera que la optimización del procedimiento, basada en las explicaciones de la presente memoria descriptiva, se puedan realizar para aumentar los rendimientos de alanina, así como para optimizar los rendimientos de alanina y otros a-aminoácidos y sus derivados, usando ácido glucónico y otros compuestos de partida según los métodos de síntesis y las explicaciones globales expuestas en la presente descripción.
Ejemplo 8
Para este ejemplo, se neutralizaron 43,6 gramos de ácido glicérico (20% en agua) en 3,6 gramos de hidróxido de sodio y se añadieron 5,0 gramos de catalizador de níquel Raney® y 50 ml de amoníaco a un reactor Parr a presión elevada de 300 centímetros cúbicos. El recipiente se purgó en primer lugar con nitrógeno, seguidamente con hidrógeno a 3,4 MPa, tres veces, mientras se agitaba continuamente la mezcla de reacción a 600 rpm. La mezcla de reacción seguidamente se calentó a 210 grados Celcius y se añadió hidrógeno al recipiente a una presión de 8,3 MPa. La reacción se llevó a cabo durante 3 horas. El contenido del reactor se enfrió a temperatura ambiente, seguidamente se filtró a vacío para separar el catalizador. La conversión de ácido glicérico fue de aproximadamente 38. El producto se analizó mediante RMN y mostró un rendimiento de 12% de alanina. No se detectó serina (ácido 2-amino-3-hidroxipropanoico).
Globalmente, los aspectos de la invención se refieren al uso de métodos de síntesis descritos en la presente memoria descriptiva, para producir a-aminoácidos y/o derivados de a-aminoácidos a partir de sustratos fácilmente disponibles, o fácilmente derivados. Los métodos pueden abordar ventajosamente diversas limitaciones de los métodos convencionales. Los expertos en la técnica, con los conocimientos obtenidos a partir de la presente descripción, reconocerán que se pueden hacer diversos cambios para estos procedimientos en la consecución de esas y otras ventajas, sin apartarse del alcance de la presente descripción. Las realizaciones específicas ilustradas y descritas en la presente memoria descriptiva son solamente para fines de ilustración, y no limitan la invención como es expuesta en las reivindicaciones anejas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un método para sintetizar un a-aminoácido o un derivado de a-aminoácido, comprendiendo el método:
(a) deshidratar un compuesto de partida que comprende un grupo alfa-hidroxi, sustituido en un átomo de carbono alfa con respecto a un primer grupo carbonilo, y un grupo beta-hidroxi, sustituido en un átomo de carbono beta con respecto al primer grupo carbonilo, para formar un intermedio de dicarbonilo mediante la transformación del grupo alfa-hidroxi en un segundo grupo carbonilo y la separación del grupo beta-hidroxi;
(b) opcionalmente, craquear el intermedio de dicarbonilo para formar un intermedio de dicarbonilo craqueado que tiene menos átomos de carbono con relación al intermedio de dicarbonilo y conservar el primero y segundo grupos carbonilo; y
(c) aminar reductoramente el intermedio de dicarbonilo formado en la etapa (a) o el intermedio de dicarbonilo craqueado formado en la etapa (b), para convertir el segundo grupo carbonilo con un grupo amino o amino sustituido, produciendo el a-aminoácido o derivado de a-aminoácido,
de modo que el método se lleva a cabo de forma no enzimática.
2. El método de la reivindicación 1, en el que el compuesto de partida y el intermedio de dicarbonilo tienen la fórmula general I y la fórmula IIA, respectivamente:
Figure imgf000015_0001
en las que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxi e hidroxialquilo, de modo que el alquilo y las partes de alquilo de alcoxi, alcoxialquilo e hidroxialquilo tienen de 1 a 5 átomos de carbono, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, -CH3 y =O, y
en que R2A se selecciona entre el grupo que consiste en un sustituyente de hidrógeno, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, carboxi, carboxialquilo, alcanoilo y alcanoilaquilo, de modo que el alquilo y las partes de alquilo de alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, alcanoilo y alcanoilalquilo tienen de 1 a 5 átomos de carbono que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, -CH3 y =O.
3. El método de la reivindicación 2, en el que la etapa (c) comprende la aminación reductora del intermedio de dicarbonilo craqueado formado en la etapa (b), y en el que el a-aminoácido o derivado de a-aminoácido tiene la fórmula general IIIB
Figure imgf000015_0002
en la que R1 es como se define en la reivindicación 2;
en la que R2B se selecciona entre el grupo que consiste en un sustituyente de hidrógeno, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, carboxi, carboxialquilo, alcanoilo y alcanoilalquilo, de modo que el alquilo y las partes de alquilo de alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, alcanoilo y alcanoilalquilo tienen de 1 a 4 átomos de carbono que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, -CH3 y =O, y
en la que R3’ y R3” son independientemente un sustituyen de hidrógeno o alquilo, en que el alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, -CH3 y =O. ¡
4. El método de la reivindicación 3, en el que R3' y R3” son cada uno sustituyentes de hidrógeno.
5. El método de la reivindicación 1, en el que el compuesto de partida se selecciona entre el grupo que consiste en 2,3-dihidroxi-propanoato; eritronato; 2,3-dihidroxi-4-oxobutanoato; tartrato; 2,3,4,5-tetrahidroxipentanoato; 2,3,4-trihidroxi-5-oxopentanoato; 2,3,4-trihidroxipentanodioato; gluconato; 2,3,4,5-tetrahidroxi-6-oxohexanoato y glucarato.
6. El método de la reivindicación 2, en el que R1 es hidroxi, de modo que el compuesto de partida y el intermedio de dicarbonilo son ácidos carboxílicos.
7. El método de la reivindicación 6 , en el que el compuesto de partida y el intermedio de dicarbonilo están en la forma de carboxilatos.
8. Un método para sintetizar un a-aminoácido o un derivado de a-aminoácido, comprendiendo el método: hacer reaccionar un compuesto de partida de a-,p-dihidroxi-carboxilato en una mezcla de reacción bajo presión de hidrógeno y que comprende un agente de aminación y un catalizador de craqueo, para formar el a-aminoácido o derivado de a-aminoácido, de modo que el a-aminoácido o un derivado de a-aminoácido tiene menos átomos de carbono, con relación al compuesto de partida.
9. El método de la reivindicación 8 , en el que el agente de aminación es amoníaco gaseoso o acuoso, o una sal de amonio.
10. El método de cualquiera de las reivindicaciones 8 o 9, en el que catalizador de craqueo comprende wolframio, molibdeno o vanadio.
11. El método de la reivindicación 10, en el que la mezcla de reacción comprende adicionalmente un catalizador de hidrogenación, preferentemente en el que el catalizador de hidrogenación comprende rutenio y un soporte sólido.
12. El método de cualquiera de las reivindicaciones 8 o 9, en el que la mezcla de reacción comprende adicionalmente un catalizador de hidrogenación.
13. El método de la reivindicación 12, en el que el catalizador de hidrogenación comprende rutenio y un soporte sólido.
14. Un método para sintetizar homoserina, comprendiendo el método:
hacer reaccionar un compuesto de partida de a-,p-dihidroxi-carboxilato en una mezcla de reacción bajo presión de hidrógeno y que comprende un agente de aminación para formar la homoserina,
en el que el compuesto de partida de a-,p-dihidroxi-carboxilato es ácido eritrónico.
15. El método de la reivindicación 14, que comprende adicionalmente hacer reaccionar la homoserina con un compuesto de mercaptano para producir metionina.
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