[go: up one dir, main page]

ES2921931T3 - Preparación que comprende vonoprazán - Google Patents

Preparación que comprende vonoprazán Download PDF

Info

Publication number
ES2921931T3
ES2921931T3 ES18755569T ES18755569T ES2921931T3 ES 2921931 T3 ES2921931 T3 ES 2921931T3 ES 18755569 T ES18755569 T ES 18755569T ES 18755569 T ES18755569 T ES 18755569T ES 2921931 T3 ES2921931 T3 ES 2921931T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
particles
give
water
preparation
organic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18755569T
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroyuki Fujii
Akira Suzuki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=63209641&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2921931(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2921931T3 publication Critical patent/ES2921931T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invención pretende proporcionar una preparación esperada para mejorar el sabor amargo de una sal de ácido orgánico de vonoprazan y permitir una disolución rápida de la sal de ácido orgánico de vonoprazan después de la administración. La presente invención proporciona una preparación que contiene gránulos finos o gránulos que contienen (1) un gránulo central que contiene una sal de ácido orgánico de vonoprazan, (2) una capa intermedia que contiene el mismo ácido orgánico que el ácido orgánico que forma la sal de vonoprazan en (1) , o una de sus sales, y (3) una capa de recubrimiento que contiene un polímero insoluble en agua. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Preparación que comprende vonoprazán
Campo técnico
La presente invención se refiere a una preparación con un sabor amargo posiblemente mejorado de una sal de ácido orgánico de vonoprazán.
Antecedentes de la invención
Junto con el envejecimiento de la población y los cambios en las condiciones de vida, existe una demanda por el desarrollo de un comprimido de disgregación por vía oral que se pueda ingerir fácilmente en cualquier momento y en cualquier lugar sin agua y que pueda mantener la comodidad de manipulación como una característica del comprimido. Cuando un principio farmacéuticamente activo u otro aditivo es una sustancia que tiene un sabor desagradable, tal como sabor amargo y similares, resulta preferible, desde el aspecto del cumplimiento de la medicación, enmascarar tal sabor desagradable mediante el recubrimiento del mismo. Por otro lado, el principio farmacéuticamente activo se desea disolver rápidamente para expresar efectos farmacológicos después de la administración. Cuando el principio farmacéuticamente activo tiene un sabor amargo fuerte, sin embargo, un recubrimiento grueso para el enmascaramiento del mismo evita una rápida disolución y estos dos son difíciles de lograr al mismo tiempo.
El monofumarato de 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina (fumarato de vonoprazán) se conoce por tener una acción inhibidora de la bomba protónica superior (Documento de patente 1) y puede ser útil como medicamento. Las sales de vonoprazán de ácido orgánico, tales como fumarato de vonoprazán y similares, se conocen por tener un sabor amargo.
Lista de documentos
Documentos de patente
[Documento de patente 1] WO 2007/026916
[Documento de patente 2] WO 2010/013823
Sumario de la invención
Problemas por resolver por medio de la invención
La presente invención tiene por objeto proporcionar una preparación de la que se espera que mejore el sabor amargo de una sal de ácido orgánico de vonoprazán y que permita una rápida disolución de una sal de ácido orgánico de vonoprazán después de la administración.
Medios de solución de los problemas
Los presentes inventores han realizado intensos estudios en un intento por resolver los problemas mencionados anteriormente y hallaron que una preparación que comprende gránulos finos o gránulos que comprenden (1) un gránulo de núcleo que contiene una sal de ácido orgánico de vonoprazán, (2) una capa intermedia que contiene el mismo ácido orgánico que el ácido orgánico que forma la sal de vonoprazán en (1) o una sal del mismo y (3) una capa de recubrimiento que contiene un polímero insoluble en agua puede asegurar un tiempo determinado durante el que la sal de ácido orgánico de vonoprazán no se disuelve después de la administración (es decir, tiempo de retardo). El tiempo de retardo previene la disolución del principio farmacéuticamente activo hasta el paso a través de la garganta, donde se espera mejorar el sabor amargo.
Los presentes inventores han hallado, adicionalmente, que la constitución mencionada anteriormente puede lograr una rápida disolución, así como una mejora del sabor amargo después del curso del tiempo de retardo.
Los presentes inventores realizaron estudios adicionales basándose en el hallazgo mencionado anteriormente y completaron la presente invención.
Es decir, la presente invención proporciona lo siguiente.
(1) Una preparación que comprende gránulos finos o gránulos que comprenden (1) un gránulo de núcleo que contiene una sal de ácido orgánico de vonoprazán,
(2) una capa intermedia que contiene el mismo ácido orgánico que el ácido orgánico que forma la sal de vonoprazán en (1) o una de sal del mismo, y
(3) una capa de recubrimiento que contiene un polímero insoluble en agua.
[2] La preparación del [1] mencionado anteriormente, en donde la sal de ácido orgánico de vonoprazán es fumarato de vonoprazán, el ácido orgánico o una sal del mismo en el (2) mencionado anteriormente es ácido fumárico o una sal de ácido fumárico.
[3] La preparación del [1] o [2] mencionados anteriormente, en donde el polímero insoluble en agua es un polímero insoluble en agua independiente del pH.
[4] La preparación del [3] mencionado anteriormente, en donde el polímero insoluble en agua independiente del pH es un copolímero de metacrilato de alquilamonio.
[5] La preparación de cualquiera de los [1]-[4] mencionados anteriormente, en donde el ácido orgánico o una sal del mismo en el (2) mencionado anteriormente es de no menos de aproximadamente 0,5 partes en peso por 100 partes en peso de vonoprazán en el (1) mencionado anteriormente.
[6] La preparación de cualquiera de los [1]-[5] mencionados anteriormente, en donde el polímero insoluble en agua (contenido sólido) en la capa de recubrimiento en el (3) mencionado anteriormente es de aproximadamente 0,5 partes en peso a aproximadamente 15 partes en peso por 100 partes en peso de las partículas que comprenden el gránulo de núcleo en el (1) mencionado anteriormente y la capa intermedia del (2) mencionado anteriormente.
[7] La preparación de cualquiera de los [1]-[6] mencionados anteriormente, en donde los gránulos finos o gránulos mencionados anteriormente tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 75 gm a aproximadamente 750 gm.
[8] La preparación de [1], en donde la capa intermedia de (2) contiene el mismo ácido orgánico que el ácido orgánico que forma la sal de vonoprazán en (1) o una sal del mismo y una sustancia de control de la disolución en una capa individual o capas separadas.
[9] La preparación del [8] mencionado anteriormente, en donde la sustancia de control de la disolución tiene una solubilidad en agua (100 g) a 20 °C de 0,01 a 500.
[10] La preparación del [8] mencionado anteriormente, en donde la sustancia de control de la disolución tiene un pH 2-4 cuando se disuelve en agua.
[11] La preparación del [8] mencionado anteriormente, en donde la sustancia de control de la disolución es una sal de un ácido orgánico o ácido orgánico.
[12] La preparación del [8] mencionado anteriormente, en donde la sustancia de control de la disolución es un ácido carboxílico divalente o una sal del mismo.
[13] La preparación del [8] mencionado anteriormente, en donde la sustancia de control de la disolución es ácido succínico o una sal de ácido succínico.
[14] La preparación de cualquiera de los [1 ]-[13] mencionados anteriormente, en donde los gránulos finos o gránulos mencionados anteriormente se recubren adicionalmente con una sustancia inhibidora de la coagulación.
[15] La preparación del [14] mencionado anteriormente, en donde la sustancia inhibidora de la coagulación mencionada anteriormente es una sustancia inorgánica, alcohol de azúcar o sacárido.
[16] La preparación de cualquiera de los [1 ]-[15] mencionados anteriormente, que comprende, además, un aglutinante polimérico.
[17] La preparación de cualquiera de los [1 ]-[16] mencionados anteriormente en forma de un comprimido de disgregación por vía oral.
Efecto de la invención
La preparación de la presente invención es una preparación de la que se espera que logre tanto la mejora de un sabor amargo de una sal de ácido orgánico de vonoprazán como la rápida disolución de la misma.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es un gráfico que muestra los resultados del ensayo de disolución del comprimido que contiene las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua obtenidas en el Ejemplo 1 y el comprimido que contiene las partículas recubiertas con ácido orgánico obtenidas en el Ejemplo comparativo 1. En la leyenda de la Figura, JP2 muestra la segunda solución del ensayo de disolución de la Farmacopea Japonesa. Ocurre lo mismo con las siguientes Figuras. La Fig. 2 es un gráfico que muestra los resultados del ensayo de disolución de los comprimidos que contienen las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua obtenidas en los Ejemplos 2-5.
La Fig. 3 es un gráfico que muestra los resultados del ensayo de disolución del comprimido que contiene las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua obtenidas en el Ejemplo 6.
La Fig.4 es un gráfico que muestra los resultados del ensayo de disolución del comprimido que contiene las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua obtenidas en el Ejemplo 7.
La Fig. 5 es un gráfico que muestra los resultados del ensayo de disolución del comprimido que contiene las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua obtenidas en el Ejemplo 8.
La Fig. 6 es un gráfico que muestra los resultados del ensayo de disolución del comprimido que contiene las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua obtenidas en el Ejemplo 9.
La Fig. 7 es un gráfico que muestra los resultados del ensayo de disolución del comprimido que contiene las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua obtenidas en el Ejemplo 10.
La Fig. 8 es un gráfico que muestra los resultados del ensayo de disolución del comprimido que contiene las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua obtenidas en el Ejemplo 11.
La Fig. 9 es un gráfico que muestra los resultados del ensayo de disolución de los comprimidos que contienen las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua obtenidas en los Ejemplos 12-13.
La Fig. 10 es un gráfico que muestra los resultados del ensayo de disolución del comprimido que contiene las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua obtenidas en el Ejemplo 14.
La Fig. 11 es un gráfico que muestra los resultados de Ejemplo experimental 3.
La Fig. 12 es un gráfico que muestra los resultados del ensayo de disolución del Ejemplo experimental 4 realizado usando las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua obtenidas en el Ejemplo 1.
La Fig. 13 es un gráfico que muestra los resultados del ensayo de disolución del Ejemplo experimental 4 realizado usando las partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación obtenidas en el Ejemplo de referencia 3. La Fig. 14 es un gráfico que muestra los resultados del ensayo de disolución del Ejemplo experimental 5 realizado usando las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua 3 obtenidas en el Ejemplo de referencia 2.
La Fig. 15 es un gráfico que muestra los resultados del ensayo de disolución del Ejemplo experimental 6 realizado usando las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua obtenidas en el Ejemplo de referencia 1.
La Fig. 16 es un gráfico que muestra los resultados del ensayo de disolución del Ejemplo experimental 6 realizado usando las partículas recubiertas con compuesto A obtenidas en el Ejemplo de referencia 1.
Descripción detallada de la invención
La preparación de la presente invención comprende característicamente gránulos finos o gránulos que comprenden (1) un gránulo de núcleo que contiene una sal de ácido orgánico de vonoprazán (a veces descrito como gránulo de núcleo (1) en la presente memoria descriptiva), (2) una capa intermedia que contiene el mismo ácido orgánico que el ácido orgánico que forma la sal de vonoprazán en (1) o una sal del mismo (a veces descrita como capa intermedia (2) en la presente memoria descriptiva) y (3) una capa de recubrimiento que contiene un polímero insoluble en agua (a veces descrito como capa de recubrimiento (3) en la presente memoria descriptiva).
En la presente invención, los gránulos finos o gránulos que tienen gránulo de núcleo (1), capa intermedia (2) y capa de recubrimiento (3) tienen un tamaño de partícula promedio, generalmente, de aproximadamente 50 gm a aproximadamente 1 mm, preferiblemente de aproximadamente 75 gm a aproximadamente 750 gm, más preferiblemente de aproximadamente 80 gm a aproximadamente 500 gm, preferible y adicionalmente de aproximadamente 100 gm a aproximadamente 400 gm.
Cuando los gránulos finos o los gránulos están adicionalmente recubiertos con la sustancia inhibidora de la coagulación mencionada más adelante (por ejemplo, D-manitol, ácido silícico anhidro liviano), el tamaño de partícula promedio mencionado anteriormente es el de las partículas después de su recubrimiento con la sustancia inhibidora de la coagulación.
En la presente memoria descriptiva, la expresión “tamaño de partícula promedio” muestra, a menos que se especifique de otro modo, un tamaño mediano de volumen convencional (tamaño mediano: tamaño de partícula del 50 % con respecto a la distribución acumulativa). Los ejemplos del método de medición del mismo incluyen un método de medición de la distribución del tamaño de partícula por difracción láser. Los ejemplos específicos del mismo incluyen un método que usa un aparato para la medición de la distribución del tamaño de partícula por difracción láser HEROS RODOS (fabricado por Sympatec (Alemania)). El tamaño de partícula promedio de los “gránulos finos o gránulos” en la presente invención se puede medir después de la producción de los “gránulos finos o gránulos” y antes de la formulación de la preparación final en el proceso de producción de la preparación o se puede medir eliminando los “gránulos finos o gránulos” de la preparación final formulada o similares. En la medición del tamaño de partícula promedio mediante este método de medición, se considera que está presente un error a aproximadamente ± el 10 %, incluyendo los errores de medición causados por el aparato y por el método de medición. El término “aproximadamente” adjunto al valor numérico del tamaño de partícula promedio se usa para abarcar un error de “± el 10 %”. Es decir, en la presente memoria descriptiva, por ejemplo, un intervalo de valores numéricos del tamaño de partícula promedio de “aproximadamente 75 pm a aproximadamente 750 pm” significa de 67,5 pm a 825 pm.
Cuando se mide un tamaño de partícula promedio de los gránulos o gránulos finos contenidos en la preparación de la presente invención, una parte de los gránulos o de los gránulos finos se puede unir para formar agregados en el proceso de producción de la preparación. En este caso, resulta deseable separar el agregado mencionado anteriormente y los gránulos o gránulos finos individuales mediante, por ejemplo, un método, tal como el tamizado y similares, y, a continuación, medir el tamaño. En particular, cuando la preparación final es un comprimido, tal como un comprimido de disgregación por vía oral y similares, se pulveriza el comprimido después de la preparación de comprimidos y se mide el tamaño de partícula promedio de los gránulos o gránulos finos contenidos en el comprimido, resulta deseable confirmar, cuando sea necesario, el estado de existencia y el tamaño de partícula del agregado mediante análisis de imagen, tamizar el agregado, los gránulos y los gránulos finos individuales con un tamiz de un tamaño capaz de separarlos del agregado y, a continuación, medir el tamaño.
En la presente memoria descriptiva, el término “recubrimiento” se usa para indicar que no solamente se cubre toda la superficie del objeto a recubrir (por ejemplo, el núcleo), sino que también se cubre parcialmente o adsorbe o absorbe.
En la presente memoria descriptiva, el término “gránulos” significa aquellos granulados en un estado granular.
En la presente memoria descriptiva, la expresión “gránulos finos” se refiere a aquellos que pasan completamente por un tamiz n.° 18 y pasan por un tamiz n.° 30, pero no más del 10 % de la cantidad total permanece sobre el tamiz n.° 30.
En la presente invención, la expresión “gránulo o gránulo fino” significa un gránulo o gránulo fino producido cubriendo un “gránulo de núcleo”. Cuando un agregado que tiene una pluralidad de “gránulos de núcleo” se forma como resultado de la unión de una parte de los gránulos o de los gránulos finos, como se ha mencionado anteriormente, tal agregado no se considera que es un “gránulo o gránulo fino” y el “gránulo o gránulo fino“ significa una partícula individual independiente producida cubriendo gránulos de núcleo individuales.
La preparación de la presente invención contiene característicamente una sal de ácido orgánico de vonoprazán (a veces referida como componente (I) en la presente memoria descriptiva) como principio farmacéuticamente activo en el gránulo de núcleo (1).
En la presente invención, como ácido orgánico que forma una sal de vonoprazán en la sal de ácido orgánico de vonoprazán (componente (I)), por ejemplo, se pueden mencionar el ácido fumárico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido mesílico, ácido tartárico, ácido besílico y similares y es preferible el ácido fumárico.
En la presente invención, como sal de ácido orgánico de vonoprazán es preferible el fumarato de vonoprazán.
En la presente invención, el gránulo de núcleo (1) puede ser el núcleo mencionado a continuación de un portador inactivo recubierto con una capa que contiene una sal de ácido orgánico de vonoprazán.
La preparación de la presente invención se caracteriza por que la capa intermedia (2) contiene un ácido orgánico o una sal del mismo y el ácido orgánico del “ácido orgánico o una sal del mismo” es el mismo que el ácido orgánico que forma la sal con vonoprazán en el componente (I). En la presente memoria descriptiva, el “ácido orgánico o una sal del mismo” contenido en la capa intermedia (2) se denomina a veces componente (II).
El ácido orgánico del componente (II) es el mismo que el ácido orgánico explicado en el componente (I) mencionado anteriormente.
Los ejemplos de la sal del ácido orgánico del componente (II) incluyen sal de metal alcalino, tal como sal de sodio, sal de potasio y similares, sal de metal alcalinotérreo, tal como sal de calcio, sal de magnesio y similares, y sal de amonio.
En la presente invención, la sal de ácido orgánico de vonoprazán (componente (I)) contenida en el gránulo de núcleo (1) es preferiblemente fumarato de vonoprazán y el ácido orgánico o una sal del mismo (componente (II)) contenido en la capa intermedia (2) es preferiblemente ácido fumárico o una sal de ácido fumárico (preferiblemente, ácido fumárico o fumarato monosódico).
El contenido de una sal de ácido orgánico de vonoprazán (componente (I)) en la preparación de la presente invención es generalmente de aproximadamente el 1 % en peso a aproximadamente el 80 % en peso, preferiblemente de aproximadamente el 5 % en peso a aproximadamente el 50 % en peso, más preferiblemente de aproximadamente el 15 % en peso a aproximadamente el 35 % en peso con respecto al “gránulo de núcleo (1)”.
El contenido de ácido orgánico o una sal del mismo (componente (II)) en la capa intermedia (2) en la preparación de la presente invención es preferiblemente de no menos de aproximadamente 0,5 partes en peso, más preferiblemente de no menos de aproximadamente 10 partes en peso, preferible y adicionalmente de no menos de aproximadamente 150 partes en peso, por 100 partes en peso de vonoprazán (en forma libre) en el gránulo de núcleo (1).
El contenido de ácido orgánico o una sal del mismo (componente (II)) en la capa intermedia (2) en la preparación de la presente invención es generalmente de aproximadamente 0,5 partes en peso a aproximadamente 5.000 partes en peso, preferiblemente de aproximadamente 1 parte en peso a aproximadamente 5.000 partes en peso, más preferiblemente de aproximadamente 10 partes en peso a aproximadamente 1.000 partes en peso, preferible y adicionalmente de aproximadamente 50 partes en peso a aproximadamente 500 partes en peso, por 100 partes en peso de vonoprazán (en forma libre) en el gránulo de núcleo (1).
El peso del “vonoprazán (en forma libre)” mencionado anteriormente se basa en la forma libre de vonoprazán de la sal de ácido orgánico de vonoprazán contenida en el gránulo de núcleo (1).
La preparación de la presente invención tiene característicamente una capa de recubrimiento (3) en el exterior de la capa intermedia (2).
En la presente invención, los ejemplos del “polímero insoluble en agua” contenido en la capa de recubrimiento (3) incluyen polímero insoluble en agua independiente del pH (por ejemplo, copolímero de metacrilato de alquilamonio (también conocido como copolímero de metacrilato de alquilamonio RS (por ejemplo, Eudragit RS30D (nombre comercial), Eudragit RSPO (nombre comercial)), también conocido como copolímero de metacrilato de alquilamonio RL (por ejemplo, Eudragit RL30D (nombre comercial), Eudragit RLPO (nombre comercial))), etilcelulosa, solución de dispersión acuosa de etilcelulosa, solución de dispersión de copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo (por ejemplo, Eudragit NE30D (nombre comercial)), resina de acetato de etilo (Kollicoat SR (nombre comercial)), polímero gastrosoluble (por ejemplo, copolímero de metacrilato de aminoalquilo E, acetato de dietilamino de polivinilacetal, Kollicoat Smartseal 30D (nombre comercial)), polímero entérico (por ejemplo, copolímero de ácido metacrílico LD, copolímero de ácido metacrílico L, copolímero de ácido metacrílico S, acetil celulosa, acetato ftalato de celulosa, carboximetilcelulosa, acetato ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosaftalato), preferiblemente polímero insoluble en agua independiente del pH (por ejemplo, copolímero de metacrilato de alquilamonio (también conocido como copolímero de metacrilato de alquilamonio RS, también conocido como copolímero de metacrilato de alquilamonio RL)), más preferiblemente copolímero de metacrilato de alquilamonio (también conocido como copolímero de metacrilato de alquilamonio RS, también conocido como copolímero de metacrilato alquilamonio RL).
Se pueden usar uno o más tipos de polímeros insolubles en agua en combinación.
El contenido del polímero insoluble en agua (contenido sólido) en la capa de recubrimiento (3) en la preparación de la presente invención es preferiblemente de aproximadamente 0,5 partes en peso a aproximadamente 15 partes en peso, más preferiblemente de aproximadamente 1 parte en peso a aproximadamente 10 partes en peso, preferible y adicionalmente de aproximadamente 1 parte en peso a aproximadamente 7 partes en peso, por 100 partes en peso de las partículas compuestas de gránulo de núcleo (1) y capa intermedia (2).
En la presente invención, la expresión “partículas compuestas de gránulo de núcleo (1) y capa intermedia (2)” se refiere a las partículas antes de ser recubiertas con la capa de recubrimiento (3).
La preparación de la presente invención tiene preferiblemente una capa intermedia que contiene una sustancia de control de la disolución entre el gránulo de núcleo (1) y la capa de recubrimiento (3).
La capa intermedia que contiene una sustancia de control de la disolución puede ser la capa intermedia (2) mencionada anteriormente que contiene una sustancia de control de la disolución o una “capa intermedia que contiene una sustancia de control de la disolución” diferente de la capa intermedia (2) mencionada anteriormente.
Como realización de la preparación de la presente invención, se puede mencionar una preparación que comprende gránulos finos o gránulos que comprende
(1) un gránulo de núcleo que contiene una sal de ácido orgánico de vonoprazán (componente (I)),
(2) una capa intermedia que contiene el mismo ácido orgánico que el ácido orgánico que forma la sal de vonoprazán en (1) o una sal del mismo (componente (II)) y una sustancia de control de la disolución en una capa individual o en capas separadas y
(3) una capa de recubrimiento que contiene un polímero insoluble en agua.
En la preparación de la presente invención, para ejercer el efecto de asegurar un determinado tiempo (es decir, un tiempo de retardo) durante el que la sal de ácido orgánico de vonoprazán no se disuelve después de la administración, está presente preferiblemente una capa intermedia que contiene el componente (II) cerca del componente (I) que contiene el gránulo de núcleo.
Por lo tanto, en la preparación de la presente invención, la capa intermedia (2) es una capa intermedia que contiene el componente (II) y una sustancia de control de la disolución en una capa individual; o la capa intermedia (2) es una capa intermedia compuesta de varias capas que contienen por separado el componente (II) y una sustancia de control de la disolución, en donde la capa intermedia que contiene el componente (II) está presente preferiblemente en el lado del gránulo de núcleo (1) (en el gránulo de núcleo (1)).
En la presente invención, la expresión “sustancia de control de la disolución” se refiere a una sustancia capaz de formar un tiempo de retardo antes de la disolución del vonoprazán (en forma libre). Por ejemplo, es una sustancia que, cuando se disuelve, temporalmente insolubiliza o disminuye la solubilidad del vonoprazán (en forma libre).
En la presente invención, la sustancia de control de la disolución tiene preferiblemente una solubilidad de 0,01 a 500 (preferiblemente de 0,1 a 100, más preferiblemente de 0,5 a 40) en 100 g de agua a 20 °C.
En la presente invención, la sustancia de control de la disolución es preferiblemente una sustancia que tiene un pH de 2 a 4 cuando se disuelve en agua.
En la presente invención, los ejemplos de la sustancia de control de la disolución incluyen ácido orgánico (incluyendo hidrato) (por ejemplo, ácido carboxílico divalente (por ejemplo, ácido succínico, ácido málico, ácido adípico, ácido malónico y similares), ácido salicílico y similares); sal de ácido orgánico (incluyendo hidrato) (por ejemplo, sal de ácido carboxílico divalente (por ejemplo, sal de ácido succínico (por ejemplo, succinato disódico, hexahidrato de succinato de disodio y similares), carbonato de amonio, hidrógeno-carbonato de potasio, decahidrato de carbonato de sodio, hidrógeno-carbonato de sodio, trihidrato de acetato de sodio y similares); alcohol de azúcar (por ejemplo, manitol, eritritol, maltitol y similares); sacáridos (por ejemplo, sacarosa, lactosa, maltosa, trehalosa y similares); disgregante (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, carmelosa y similares); polímero soluble en agua (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa y similares); sal inorgánica (incluyendo hidrato) (por ejemplo, cloruro de amonio, nitrato de amonio, cloruro de potasio, hidrógeno-fosfato disódico 12-agua, pentahidrato de tiosulfato de sodio, monohidrato de oxalato de amonio, pirofosfato de sodio y similares); compuesto de amida (por ejemplo, urea y similares); aminoácido (por ejemplo, glicina y similares); sal de aminoácido (por ejemplo, clorhidrato de cisteína y similares); fenoles (por ejemplo, hidroquinona y similares); polímero insoluble en agua (por ejemplo, polímero de vinilo (por ejemplo, poli(N-acrilamida) y similares) y resulta preferible la sal de ácido succínico o de ácido succínico.
Se pueden usar uno o más tipos de sustancias de control de la disolución en combinación.
El contenido de la sustancia de control de la disolución en la preparación de la presente invención es generalmente de aproximadamente 10 partes en peso a aproximadamente 1.000 partes en peso, preferiblemente de aproximadamente 50 partes en peso a aproximadamente 600 partes en peso, más preferiblemente de aproximadamente 200 partes en peso a aproximadamente 500 partes en peso, por 100 partes en peso del polímero insoluble en agua (contenido sólido) en la capa de recubrimiento (3).
En la presente invención, cuando el ácido succínico está contenido como sustancia de control de la disolución, se usa preferiblemente un copolímero de metacrilato de alquilamonio (también conocido como copolímero de metacrilato de alquilamonio RS) como el polímero insoluble en agua mencionado anteriormente, dado que se puede esperar la disolución rápida de una sal de ácido orgánico de vonoprazán después del transcurso del tiempo de retardo.
En la presente invención, cuando se usa ácido succínico o una sal del mismo como componente (II) en la capa intermedia (2) y la cantidad del ácido succínico o una sal del mismo se encuentra dentro del intervalo mencionado anteriormente, se espera que se logrará el efecto mencionado anteriormente.
En la presente invención, cuando el ácido succínico está contenido como sustancia de control de la disolución, se espera que contribuya a la estabilización del vonoprazán y se espera que se proporcionará una preparación superior en cuanto a la estabilidad a largo plazo.
En la preparación de la presente invención, los “gránulos finos o gránulos que contienen gránulo de núcleo (1), capa intermedia (2) y capa de recubrimiento (3)” se recubren preferiblemente, adicionalmente, con una sustancia inhibidora de la coagulación.
Los ejemplos de la sustancia inhibidora de la coagulación incluyen sustancia inorgánica, alcohol de azúcar y sacáridos.
Los ejemplos de la sustancia inorgánica incluyen ácido silícico anhidro liviano (por ejemplo, Silysia 320 (nombre comercial), AEROSIL 200 (nombre comercial)), dióxido de silicio hidratado, talco, óxido de titanio, bentonita, caolín y metasilicato de magnesio y aluminio y resulta preferible el ácido silícico anhidro liviano.
Los ejemplos del alcohol de azúcar incluyen D-manitol, sorbitol, maltitol, sacáridos de almidón reducido, xilitol, paratinosa reducida, eritritol, lactitol e isomalta.
Los ejemplos de los sacáridos incluyen los monosacáridos (por ejemplo, glucosa, fructosa) y los disacáridos (por ejemplo, lactosa, sacarosa, maltosa, azúcar blanco, trehalosa).
La cantidad de la sustancia inhibidora de la coagulación que se usará para el recubrimiento de gránulos o gránulos finos cuando se usa sacárido o alcohol de azúcar como sustancia inhibidora de la coagulación es generalmente de aproximadamente 1 parte en peso a aproximadamente 30 partes en peso, preferiblemente de aproximadamente 3 partes en peso a aproximadamente 20 partes en peso, más preferiblemente de aproximadamente 4 partes en peso a aproximadamente 15 partes en peso, por 100 partes en peso de los “gránulos finos o gránulos que contienen gránulo de núcleo (1), capa intermedia (2) y capa de recubrimiento (3)” (gránulos finos o gránulos antes de aplicar una sustancia inhibidora de la coagulación).
La cantidad de la sustancia inhibidora de la coagulación que se usará para el recubrimiento de gránulos finos o gránulos cuando se usa una sustancia inorgánica como sustancia inhibidora de la coagulación es generalmente de aproximadamente 0,01 partes en peso a aproximadamente 10 partes en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,05 partes en peso a aproximadamente 5 partes en peso, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 partes en peso a aproximadamente 1 parte en peso, por 100 partes en peso de los “gránulos finos o gránulos que contienen gránulo de núcleo (1), capa intermedia (2) y capa de recubrimiento (3)” (gránulos o gránulos finos antes de aplicar una sustancia inhibidora de la coagulación).
En la presente invención, se espera que una película de recubrimiento de una sustancia inhibidora de la coagulación proporcione efectos de una propiedad de manipulación mejorada (adherencia reducida debido a la electricidad estática) y un retraso suprimido en la disolución de la preparación después del almacenamiento.
La preparación de la presente invención contiene preferiblemente, además, un aglutinante polimérico.
El aglutinante polimérico puede ser cualquiera siempre que tenga una propiedad que cause una unión suficientemente fuerte de cada aditivo a los gránulos o gránulos finos desde el punto de vista de la resistencia a la abrasión. Los ejemplos del mismo incluyen polímero soluble en agua (hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa 2910), hidroxipropilcelulosa, carmelosa sódica, metilcelulosa (por ejemplo, Metolose SM-4 (nombre comercial)), poli(alcohol vinílico), alginato de sodio, copolímero de poli(alcohol vinílico)-ácido acrílicometacrilato de metilo, óxido de polietileno, povidona, copolividona, polietilenglicol), polímero gastrosoluble (Eudragit E (nombre comercial), Eudragit EPO (nombre comercial)), polímero insoluble en agua independiente del pH (Eudragit NE (nombre comercial), Eudragit RL (nombre comercial) (por ejemplo, Eudragit RLPO (nombre comercial), Eudragit RL30D (nombre comercial)), Eudragit RS (nombre comercial), etilcelulosa), preferiblemente, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), Eudragit E (nombre comercial), Eudragit EPO (nombre comercial), Eudragit NE (nombre comercial), Eudragit RL (nombre comercial) y metilcelulosa (por ejemplo, Metolose SM-4 (nombre comercial)).
El contenido del aglutinante polimérico en la preparación de la presente invención es generalmente de 0,1 partes en peso a 100 partes en peso, preferiblemente de 0,5 partes en peso a 90 partes en peso, más preferiblemente de 1 parte en peso a 80 partes en peso, por 100 partes en peso del ácido orgánico contenido en la preparación.
En la presente invención, el aglutinante polimérico se usa como, pero sin limitación, por ejemplo, aglutinante de la capa que contiene ácido orgánico.
La preparación de la presente invención puede contener, además, ciclodextrina.
Como ciclodextrina se pueden mencionar la a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y resulta preferible la p-ciclodextrina.
En la presente invención, se puede esperar el enmascaramiento del sabor agrio del componente de ácido orgánico (por ejemplo, ácido fumárico, ácido succínico) por el hecho de contener ciclodextrina (particularmente, p-ciclodextrina).
En la presente invención, la ciclodextrina puede estar contenida en cualquier parte de la preparación de la presente invención. Esta está contenida preferiblemente en los gránulos de la capa externa o en el componente situado fuera de los gránulos mencionados anteriormente y, más preferiblemente, está contenida en los gránulos de la capa externa.
El contenido de la ciclodextrina en la preparación de la presente invención es generalmente de 1 parte en peso a 1.000 partes en peso, preferiblemente de 10 partes en peso a 500 partes en peso, más preferiblemente de 25 partes en peso a 100 partes en peso, por 100 partes en peso del ácido orgánico contenido en la preparación.
La preparación de la presente invención se puede formular como comprimido de disgregación por vía oral que contiene los gránulos finos o gránulos o similares mencionados anteriormente. Esto se explica con detalle a continuación.
Los ejemplos de la preparación de la presente invención incluyen preparaciones sólidas, tales como comprimido, gránulo, grano fino, cápsula, formulación de espuma y similares, líquidos, tales como suspensiones y similares, y similares. En vista de la facilidad de la manipulación y similares, resulta preferible el comprimido y resulta particularmente preferible el comprimido de disgregación por vía oral.
En la presente memoria descriptiva, el “comprimido de disgregación por vía oral” es un comprimido caracterizado por una propiedad adecuada de disgregación, que se puede ingerir mediante su rápida disolución o disgregación en la cavidad bucal.
La preparación de la presente invención se puede producir usando los componentes mencionados anteriormente y según un método conocido en el campo de las preparaciones farmacéuticas.
Por ejemplo, cuando la preparación de la presente invención es un comprimido de disgregación por vía oral, se puede producir de la siguiente manera.
En el siguiente método de producción, el recubrimiento del componente (c) es opcional.
El núcleo de un portador inactivo se pulveriza sucesivamente con líquidos de recubrimiento de los siguientes (a), (b), (c), preparados de antemano, se seca y se tamiza, según sea necesario, para dar las partículas que contienen el componente (l). Como alternativa, el núcleo de un portador inactivo se pulveriza sucesivamente con líquidos de recubrimiento de los siguientes (a), (d), preparados de antemano, se seca y se tamiza, según sea necesario, para dar las partículas que contienen el componente (l).
(a) Se suspende o disuelve un aglutinante en agua o en un disolvente (por ejemplo, etanol, metanol, acetona, acetato de etilo, propilenglicol, alcohol isopropílico), se añade el componente (l) (por ejemplo, fumarato de vonoprazán) y se suspende o disuelve en el mismo para dar un líquido de recubrimiento de componente (l).
(b) Se suspende o disuelve un aglutinante en agua o en un disolvente (por ejemplo, etanol, metanol, acetona, acetato de etilo, propilenglicol, alcohol isopropílico), se añade el componente (lI) (por ejemplo, ácido fumárico, fumarato monosódico) y se suspende o disuelve en el mismo para dar un líquido de recubrimiento de componente (lI).
(c) Se suspende o disuelve un aglutinante en agua o en un disolvente (por ejemplo, etanol, metanol, acetona, acetato de etilo, propilenglicol, alcohol isopropílico), se añade una sustancia de control de la disolución (por ejemplo, ácido succínico y se suspende o disuelve en el mismo para dar un líquido de recubrimiento de sustancia de control de la disolución.
(d) Se suspende o disuelve un aglutinante en agua o en un disolvente (por ejemplo, etanol, metanol, acetona, acetato de etilo, propilenglicol, alcohol isopropílico), se añade una sustancia de control de la disolución (por ejemplo, ácido succínico) y se suspende o disuelve en el mismo y, a continuación, se añade el componente (II) (por ejemplo, ácido fumárico, fumarato monosódico) y se suspende o disuelve en el mismo para dar un líquido de recubrimiento de componente (II)/sustancia de control de la disolución.
Los ejemplos del aglutinante incluyen los aglutinantes poliméricos mencionados anteriormente.
Las capas de recubrimiento se pueden aplicar en cualquier orden y se pueden aplicar varias veces. Por ejemplo, (a), (b), (c) se pueden aplicar al núcleo en este orden, (a), (b), (c), (b) se pueden aplicar al núcleo en este orden, (a), (b), (b), (c) se pueden aplicar al núcleo en este orden o (a), (d), se pueden aplicar al núcleo en este orden.
Las partículas que contienen el componente (I) pueden tener, además, una capa de recubrimiento que no contenga el componente (I), el componente (II) ni una sustancia de control de la disolución, pero que contenga un aglutinante (por ejemplo, HPMC). Tal capa se puede formar entre la capa del principio farmacéuticamente activo (capa (a)) y una capa de ácido orgánico (capa (b), capa (c) o capa (d)).
Cada capa puede contener, además, el aditivo mencionado a continuación (por ejemplo, un corrector (por ejemplo, glutamato de sodio), un tensioactivo (por ejemplo, polisorbato 80), un inhibidor de la coagulación (por ejemplo, talco)), usado para las preparaciones en general. Estos componentes se pueden usar mediante su adición a los líquidos de recubrimiento mencionados anteriormente.
Un líquido de recubrimiento que contiene un polímero insoluble en agua (por ejemplo, copolímero de metacrilato de alquilamonio (por ejemplo, Eudragit RS30D (nombre comercial), Eudragit RSPO (nombre comercial), Eudragit RLPO (nombre comercial)) se pulveriza sobre las partículas que contienen el componente (I) obtenidas y estas se secan y tamizan, cuando es necesario, para dar gránulos finos o gránulos.
Una capa de recubrimiento que contiene un polímero insoluble en agua puede contener, además, los aditivos mencionados a continuación usados para preparaciones en general (por ejemplo, un plastificante (por ejemplo, triacetina), un inhibidor de la coagulación (por ejemplo, talco), un colorante (por ejemplo, óxido férrico rojo, óxido férrico amarillo, óxido de titanio), un plastificante (por ejemplo, polisorbato 80), un ajustador del pH (por ejemplo, anhídrido cítrico), un agente de sombreado (por ejemplo, óxido de titanio)). Estos componentes se pueden usar mediante su adición a los líquidos de recubrimiento mencionados anteriormente.
Los gránulos finos o gránulos obtenidos se pueden recubrir adicionalmente con una sustancia inhibidora de la coagulación. En este caso, una sustancia inhibidora de la coagulación (por ejemplo, D-manitol, ácido silícico anhidro liviano) se suspende o disuelve en un disolvente, tal como agua y similares, para dar un líquido de recubrimiento de sustancia inhibidora de la coagulación y el líquido de recubrimiento se pulveriza sobre los gránulos finos o gránulos, se seca y tamiza, según sea necesario, para dar partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación. La sustancia inhibidora de la coagulación (por ejemplo, D-manitol, ácido silícico anhidro liviano) se mezcla con gránulos finos o gránulos, por lo que también se pueden obtener partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación.
Los gránulos finos o gránulos obtenidos (o partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación) se forman (se someten a preparación de comprimidos) junto con gránulos de la capa externa opcionalmente añadidos y/o gránulos en el exterior del componente para dar el comprimido de disgregación por vía oral de la presente invención.
Los gránulos de la capa externa se pueden obtener, por ejemplo, mediante excipiente de granulación (por ejemplo, D-manitol, celulosa cristalina), corrector (por ejemplo, anhídrido cítrico), disgregante (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, crospovidona) y, cuando sea necesario, p-ciclodextrina.
Los ejemplos de los gránulos en el exterior del componente incluyen un agente edulcorante (por ejemplo, aspartamo, acesulfamo potásico, taumatina), un corrector (por ejemplo, 1-mentol, fumarato monosódico), un lubricante (por ejemplo, estearilfumarato de sodio, estearato de magnesio), un excipiente (por ejemplo, celulosa cristalina), un disgregante (por ejemplo, crospovidona, almidón parcialmente pregelatinizado), un saborizante (por ejemplo, saborizante de lima, saborizante de naranja, saborizante de fresa, fresa D, cortona de menta), un fluidificante (por ejemplo, Neusilin FL2 (nombre comercial), Neusilin UFL2 (nombre comercial), AEROSIL 200 (nombre comercial), Silysia 320 (nombre comercial)) y p-ciclodextrina.
Como gránulos de la capa externa también se puede usar una preparación de premezcla disponible en el mercado para la preparación de comprimidos directa. Por ejemplo, se pueden mencionar SmartEX (nombre comercial), Parteck ODT (nombre comercial), Granutol F (nombre comercial), Rudy flash (nombre comercial), GRANFILLER-D (nombre comercial) y SWELLWiCK (nombre comercial). También se puede usar un material de partida de procesamiento adecuado para la preparación de comprimidos directa, tal como un producto secado por pulverización o un producto granulado de manitol, lactosa y similares.
El contenido de los gránulos de la capa externa como cantidad total es generalmente del 10 % en peso al 95 % en peso, preferiblemente del 30 % en peso al 90 % en peso, más preferiblemente del 35 % en peso al 80 % en peso, con respecto al peso de la preparación completa.
El contenido de los gránulos en el exterior del componente como cantidad total es generalmente del 0,5 % en peso al 40 % en peso, preferiblemente del 0,75 % en peso al 35 % en peso, más preferiblemente del 1 % en peso al 30 % en peso, con respecto al peso de la preparación completa.
Los ejemplos del núcleo del portador inactivo incluyen (1) un producto granulado esférico de celulosa cristalina y lactosa, (2) un producto granulado esférico de manitol, (3) celulosa cristalina esférica de 75 a 300 pm (CELPHERE fabricado por Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.), (4) un producto granulado de agitación de 50 a 250 pm de lactosa (9 partes) y almidón a (1 parte), (5) una micropartícula de 250 pm o menos obtenida mediante la clasificación de gránulos esféricos de celulosa microcristalina descritos en el documento JP-A-61-213201, (6) un producto procesado de ceras y similares formados esféricamente mediante enfriamiento por pulverización o granulación en estado fundido, (7) un producto procesado, tal como el producto de perlas de gelatina de un componente de aceite y similares, (8) silicato de calcio, (9) almidón, (10) almidón parcialmente pregelatinizado, (11) partículas porosas de quitina, celulosa, quitosano y similares, (12) producto a granel de manitol, azúcar granulado, lactosa cristalina, celulosa cristalina o cloruro de sodio y similares y productos procesados de preparación de los mismos. Además, estos núcleos se pueden producir mediante un método de pulverización o mediante un método de granulación conocido per se y se tamizan para preparar partículas con el tamaño de partícula deseado.
Los ejemplos del “producto granulado esférico de celulosa cristalina y lactosa” incluyen (i) un producto granulado esférico de 100 a 200 pm de celulosa cristalina (3 partes) y de lactosa (7 partes) (por ejemplo, NONPAREIL 105 (70­ 140) (tamaño de partícula de 100 a 200 pm), fabricado por Freund Corporation), (ii) un producto granulado esférico de 150 a 250 pm de celulosa cristalina (3 partes) y de lactosa (7 partes) (por ejemplo, NONPAREIL NP-7:3, fabricado por Freund Corporation), (iii) un producto granulado esférico de 100 a 200 pm de celulosa cristalina (4,5 partes) y de lactosa (5,5 partes) (por ejemplo, NONPAREIL 105T (70-140) (tamaño de partícula de 100 a 200 pm), fabricado por Freund Corporation) y similares, (iv) un producto granulado esférico de 150 a 250 pm de celulosa cristalina (5 partes) y de lactosa (5 partes) [por ejemplo, NONPAREIL NP-5:5, fabricado por Freund Corporation].
El “mezclado” se lleva a cabo mediante un método de mezclado generalmente usado, tal como mezclado, amasado, granulación. El “mezclado” se lleva a cabo usando un aparato, tal como un granulador vertical (VG10 (fabricado por POWREX CORPORATION)), amasador universal (fabricado por HATA TEKKOSHO CO., LTD.), granulador de lecho fluido (LAB-1, FD-3S, FD-WSG-60, FD-WSG-60TW, FD-GPCG-120SPC, FD-MP-01 (SPC/SFP/FD), MP-10 tipo toku-2 (fabricado por POWREX CORPORATION)), mezclador de tipo V, mezclador de tambor volcable, máquina mezcladora de tipo contenedor.
La “formación” se lleva a cabo mediante una máquina de preparación de comprimidos de un solo punzón (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.), una máquina rotatoria para la preparación de comprimidos (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) y similares mediante el punzonado a una presión de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 kN/cm2, preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 kN/cm2.
El “secado” se puede realizar mediante cualquier método usado para el secado general de la preparación, tal como secado al vacío, secado en lecho fluidizado y similares.
La “pulverización”, el “recubrimiento”, la “granulación”, el “tamizado” se realizan mediante métodos per se conocidos.
El método de la preparación de comprimidos del comprimido de disgregación por vía oral se puede realizar a temperatura ambiente o a una temperatura superior a la temperatura ambiente. La expresión “temperatura ambiente” se refiere, generalmente, a de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 30 °C. La temperatura se puede cambiar según la calidad deseada para el comprimido.
El comprimido de disgregación por vía oral puede ser un comprimido no recubierto, un agente recubierto con una película o un comprimido recubierto con azúcar y, deseablemente, un comprimido no recubierto. En la presente memoria descriptiva, la expresión “comprimido no recubierto” significa un comprimido que no se ha sometido a un tratamiento de recubrimiento, tal como un recubrimiento de película, un recubrimiento de azúcar y similares, de la superficie del comprimido de disgregación por vía oral obtenido mediante la etapa de la preparación de comprimidos.
La preparación de la presente invención puede contener, además, como ingredientes distintos de aquellos mencionados anteriormente, aditivos usados para la producción de preparaciones en general. La cantidad de los mismos que se debe añadir es la usada para la producción de preparaciones en general.
Como aditivo se usan alcohol de azúcar soluble en agua, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC) y, además, se añaden aglutinante, agente acidulante, agente espumante, edulcorante, saborizante, lubricante, colorante, excipiente, disgregante, corrector, plastificante, tensioactivo, inhibidor de la coagulación, fluidificante, ajustador del pH y similares, se mezclan y se moldean por compresión para dar un comprimido de disgregación por vía oral.
La expresión “alcohol de azúcar soluble en agua” significa un alcohol de azúcar que requiere menos de 30 ml de agua cuando se añade alcohol de azúcar (1 g) al agua y se disuelve dentro de aproximadamente 30 minutos mediante agitación vigorosa durante 30 segundos a 20 °C cada 5 min.
Los ejemplos del alcohol de azúcar soluble en agua incluyen manitol, sorbitol, maltitol, sacáridos de almidón reducido, xilitol, paratinosa reducida, eritritol, lactitol; se prefieren manitol, sorbitol, maltitol, xilitol, eritritol; se prefieren más manitol, sorbitol, maltitol, eritritol y también se prefieren manitol, eritritol. Se pueden usar dos o más tipos de los mismos en una mezcla en una relación adecuada. El eritritol se produce generalmente a partir de glucosa como material de partida y mediante fermentación por levadura y similares. Se usa uno con un tamaño de partícula de malla 50 o inferior. El eritritol se obtiene como producto disponible en el mercado [Nikken Chem. Co., Ltd., etc.]. El alcohol de azúcar soluble en agua se usa generalmente en entre aproximadamente 3 y aproximadamente 60 partes en peso, preferiblemente en entre aproximadamente 5 y aproximadamente 50 partes en peso, por 100 partes en peso de la preparación completa.
La celulosa cristalina puede ser cualquiera siempre que se obtenga por despolimerización parcial de a-celulosa y purificación de la misma. También incluye celulosa llamada celulosa microcristalina. Como celulosa cristalina, por ejemplo, se pueden mencionar específicamente CEOLUS KG-1000, CEOLUS KG-802, CEOLUS PH-101, CEOLUS PH-102, CEOLUS PH-301, CEOLUS PH-302, CEOLUS UF-702, CEOLUS UF-711. Preferiblemente, se pueden mencionar CEOLUS KG-802 o CEOLUS UF-711. Estas celulosas cristalinas se pueden usar individualmente o se pueden usar dos o más tipos de las mismas en combinación. Estas celulosas cristalinas se pueden obtener como productos disponibles en el mercado [fabricados por Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.]. Se puede añadir celulosa cristalina en entre aproximadamente 1 y aproximadamente 50 partes en peso, preferiblemente en entre aproximadamente 3 y aproximadamente 40 partes en peso, lo más preferiblemente en entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20 partes en peso, por 100 partes en peso de la preparación completa.
Los ejemplos de la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución incluyen LH-11, LH-21, LH-22, LH-B1, LH-31, LH-32, LH-33. Estas LHPC se pueden obtener como productos disponibles en el mercado [fabricados por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.]. La hidroxipropilcelulosa de baja sustitución se puede añadir en entre aproximadamente 1 y aproximadamente 50 partes en peso, preferiblemente en entre aproximadamente 3 y aproximadamente 40 partes en peso, lo más preferiblemente en entre aproximadamente 3 y aproximadamente 20 partes en peso, por 100 partes en peso de la preparación completa.
Los ejemplos del aglutinante incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa cristalina, almidón pregelatinizado, polivinilpirrolidona, goma arábiga en polvo, gelatina, pululano, pectina, goma de xantano, carragenano, goma guar, goma gelano, copolímero de poli(alcohol vinílico), copolímero de injerto de poli(alcohol vinílico)-polietilenglicol, copolividona, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, copolímero de poli(alcohol vinílico)-ácido acrílico-metacrilato de metilo. Se pueden usar dos o más tipos de estos aglutinantes en una mezcla en una relación adecuada.
Los ejemplos del agente acidulante ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido acético, ácido adípico, glucono-delta-lactona, ácido fítico y sales de estos.
Los ejemplos del agente espumante incluyen bicarbonato de sodio.
Los ejemplos del edulcorante incluyen xilosa, jarabe de almidón, jarabe de almidón de maltosa hidrogenado, maltosa, glucosa, fructosa, jarabe simple, dextrina, ciclodextrina, maltosa, lactosa, trehalosa, oligosacárido de malta, oligosacárido de isomalta, gentiooligosacárido, sacarina sódica, glicirricina, aspartamo, sucralosa, acesulfamo de potasio, estevia, taumatina, advantamo, neotamo.
El sabor puede ser cualquier sustancia sintética y de origen natural. Por ejemplo, se pueden mencionar limón, lima, naranja, mentol, fresa, menta, plátano, jengibre, albaricoque japonés, pomelo, yogur, vainilla, limón chino, arándano, té verde, colza, uva, azúcar.
Los ejemplos del corrector incluyen glutamato sódico, anhídrido cítrico, 1-mentol, fumarato monosódico.
Los ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, éster de ácido graso de sacarosa, polietilenglicol, talco, estearilfumarato de sodio, glicerol, monoglicérido de ácido esteárico, aceite de ricino, aceite de ricino hidrogenado.
Los ejemplos del colorante incluyen colorantes alimenticios, tales como colorante alimenticio amarillo n.° 5, colorante alimenticio rojo n.° 2, colorante alimenticio azul n.° 2; colorantes de laca alimenticios, óxido de hierro rojo, óxido férrico rojo, óxido férrico amarillo, óxido de hierro negro, negro de humo y similares.
Los ejemplos del excipiente incluyen lactosa, sacarosa, isomalta, D-manitol, sorbitol, fosfato de calcio anhidro, almidón, almidón de maíz, almidón parcialmente pregelatinizado, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro liviano, óxido de titanio.
Los ejemplos del disgregante incluyen crospovidona [fabricada por ISP Inc. (EE. UU.), BASF (Alemania)], croscarmelosa sódica (FMC-Asahi Kasei Corporation), carmelosa cálcica (GOTOKU CHEMICAL Co ., LTD.), hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, almidón de carboximetilo de sodio (Matsutani Chemical Industry Co., Ltd.), almidón de maíz, almidón pregelatinizado, celulosa cristalina. De estos, se usa preferiblemente la crospovidona. Se pueden usar dos o más tipos de estos disgregantes en una mezcla en una relación adecuada. Por ejemplo, la crospovidona se puede usar sola o la crospovidona se puede usar en combinación con otro disgregante. La crospovidona puede ser cualquiera siempre que sea una sustancia polimérica reticulada llamada homopolímero de 1 -etenil-2-pirrolidinona que incluye polivinil polipirrolidona (PVPP), homopolímero de 1 -vinil-2-pirrolidinona. Generalmente, se usa crospovidona que tiene un peso molecular no inferior a 1.000.000. Los ejemplos específicos de productos de crospovidona disponibles en el mercado incluyen povidona reticulada (reticulación), Kollidon CL, Kollidon CL-F, Kollidon CL-SF [fabricados por BASF (Alemania)], Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10, INF-10 [fabricados por ISP Inc. (EE. UU.)], polivinilpirrolidona, PVPP, homopolímero de 1 -vinil-2-pirrolidinona. Tal disgregante se usa, por ejemplo, en entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 30 partes en peso, preferiblemente en entre aproximadamente 1 y aproximadamente 25 partes en peso, más preferiblemente en entre aproximadamente 1,5 y aproximadamente 20 partes en peso, por 100 partes en peso de la preparación completa.
Los ejemplos del plastificante incluyen polietilenglicol, propilenglicol, etanol, citrato de trietilo, triacetina, polisorbato 80.
Los ejemplos del tensioactivo incluyen laurilsulfato de sodio, bromuro de cetiltrimetilamonio, docusato de sodio, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, polisorbato 80, polisorbato 20.
Los ejemplos del inhibidor de la coagulación incluyen talco, óxido de titanio, ácido silícico anhidro liviano, caolín, bentonita, dióxido de silicio hidratado, monoglicérido de ácido esteárico, manitol, trehalosa, eritritol, lactosa, maltosa.
Los ejemplos del fluidificante incluyen metasilicato de magnesio aluminio, ácido silícico anhidro liviano, dióxido de silicio hidratado, talco.
Los ejemplos del ajustador de pH incluyen anhídrido cítrico, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio.
Como realización de los gránulos finos o de los gránulos incluidos en la preparación de la presente invención, estos pueden tener el núcleo de un portador inerte, una capa que contiene el componente (I) en el exterior del núcleo del portador inactivo, una capa que contiene el componente (II) en el exterior de la capa que contiene el componente (I) y una capa que contiene un polímero insoluble en agua en la parte exterior de la capa que contiene el componente (II).
Como realización de los gránulos finos o de los gránulos incluidos en la preparación de la presente invención, estos pueden tener el núcleo de un portador inerte, una capa que contiene el componente (I) en el exterior del núcleo del portador inactivo, una capa que contiene el componente (II) en el exterior de la capa que contiene el componente (I), una capa que contiene una sustancia de control de la disolución en el exterior de la capa que contiene el componente (II) y una capa de recubrimiento que contiene un polímero insoluble en agua en el exterior de la capa que contiene la sustancia de control de la disolución.
Como realización de los gránulos finos o de los gránulos incluidos en la preparación de la presente invención, estos pueden tener el núcleo de un portador inerte, una capa que contiene el componente (I) en el exterior del núcleo del portador inactivo, una capa que contiene el componente (II) y una sustancia de control de la disolución en el exterior de la capa que contiene el componente (I) y una capa que contiene un polímero insoluble en agua en el exterior de la capa que contiene el componente (II) y la sustancia de control de la disolución.
Como realización de los gránulos finos o gránulos incluidos en la preparación de la presente invención, estos pueden tener el núcleo de un portador inerte, una capa que contiene el componente (I) en el exterior del núcleo del portador inactivo, una capa que contiene un aglutinante polimérico en el exterior de la capa que contiene el componente (I), una capa que contiene el componente (II) en el exterior de la capa que contiene el aglutinante polimérico y una capa de recubrimiento que contiene un polímero insoluble en agua en el exterior de la capa que contiene el componente (II).
Como realización de los gránulos finos o gránulos incluidos en la preparación de la presente invención, estos pueden tener el núcleo de un portador inerte, una capa que contiene el componente (I) en el exterior del núcleo del portador inactivo, una capa que contiene una aglutinante polimérico en el exterior de la capa que contiene el componente (I), una capa que contiene el componente (II) en el exterior de la capa que contiene el aglutinante polimérico, una capa que contiene una sustancia de control de la disolución en el exterior de la capa que contiene el componente (II) y una capa de recubrimiento que contiene un polímero insoluble en agua en el exterior de la capa que contiene la sustancia de control de la disolución.
Como realización de los gránulos finos o gránulos incluidos en la preparación de la presente invención, estos pueden tener el núcleo de un portador inerte, una capa que contiene el componente (I) en el exterior del núcleo del portador inactivo, una capa que contiene un aglutinante polimérico en el exterior de la capa que contiene el componente (I), una capa que contiene el componente (II) y una sustancia de control de la disolución en el exterior de la capa que contiene el aglutinante polimérico y una capa que contiene un polímero insoluble en agua en el exterior de la capa que contiene el componente (II) y la sustancia de control de la disolución.
El comprimido de disgregación por vía oral de la presente invención muestra una propiedad de disgregación o solubilidad rápida en la cavidad bucal.
El comprimido de disgregación por vía oral de la presente invención se puede ingerir fácilmente, al tiempo que se mantiene la comodidad de la manipulación. Además, este se puede ingerir en cualquier momento y en cualquier lugar sin agua y el tiempo de disgregación oral (el tiempo antes de la disgregación completa de un comprimido de disgregación por vía oral con saliva en la cavidad bucal de adultos varones y mujeres sanos) está dentro de 1 min, generalmente es de no más de aproximadamente 50 s, preferiblemente de no más de aproximadamente 40 s, más preferiblemente de no más de aproximadamente 30 s.
Se espera que la preparación de la presente invención asegure un determinado tiempo de retardo antes de la disolución de un principio farmacéuticamente activo (una sal de ácido orgánico de vonoprazán).
Específicamente, la preparación de la presente invención tiene preferiblemente la propiedad de disolución de los siguientes (1) o (2):
(1) En un ensayo de disolución según el método de la paleta de la Farmacopea Japonesa (velocidad de rotación de 50 rpm, 37 °C) o con el método de la cesta rotatoria de la Farmacopea Japonesa (velocidad de rotación de 100 rpm, 37 °C) usando el segundo fluido del ensayo de disolución de la Farmacopea Japonesa (900 ml), el tiempo desde el inicio del ensayo hasta la disolución del 5 % del principio farmacéuticamente activo es no inferior a 2 min y no superior a 15 min.
(2) En un ensayo de disolución usando el segundo fluido de ensayo de disolución de la Farmacopea Japonesa (10 ml), la velocidad de disolución del principio farmacéuticamente activo en 1 min desde el inicio del ensayo es no superior al 5 %.
La preparación de la presente invención tiene más preferiblemente la propiedad de disolución del (2) mencionado anteriormente.
51 bien la preparación de la presente invención (particularmente, el comprimido de disgregación por vía oral) está diseñada para asegurar un determinado tiempo (tiempo de retardo) en el que la sal de ácido orgánico de vonoprazán no se disuelve después de su administración para evitar la disolución del principio farmacéuticamente activo hasta después del paso a través de la garganta, resulta deseable que el ingrediente se disuelva rápidamente después del tiempo de retardo y que no haya necesidad de formar una capa de recubrimiento entérico que inhiba la disolución hasta que la preparación llegue al intestino delgado.
La preparación de la presente invención se puede administrar de forma segura por vía oral a mamíferos (por ejemplo, ratón, rata, conejo, gato, perro, bovino, caballo, mono, ser humano, etc.). Si bien la dosis de la preparación de la presente invención varía, por ejemplo, en función del sujeto de la administración, el tipo de enfermedad y similares, esta se puede seleccionar adecuadamente del intervalo en el que la dosis del principio farmacéuticamente activo es eficaz.
La preparación de la presente invención contiene una sal de ácido orgánico de vonoprazán (particularmente, fumarato de vonoprazán) como principio farmacéuticamente activo. Esta tiene menor toxicidad, es una preparación segura y es útil para úlcera gástrica, úlcera duodenal, esofagitis por reflujo, enfermedad por reflujo no erosiva, supresión de la recidiva de úlcera gástrica o de úlcera duodenal en la administración de una dosis baja de ácido acetilsalicílico, supresión de la recidiva de úlcera gástrica o de úlcera duodenal en la administración de agentes antiinflamatorios no esteroideos; complementaria para la erradicación de Helicobacter pylori en los siguientes entornos: úlcera gástrica, úlcera duodenal, linfoma MALT gástrico, púrpura trombocitopénica idiopática, el estómago después de la resección endoscópica del cáncer gástrico en la etapa inicial o la gastritis por Helicobacter pylori, y similares. La dosis de la misma como vonoprazán es de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 mg/día para un adulto (60 kg de peso corporal). La preparación se puede administrar una vez al día o de 2 a 3 veces al día.
La preparación de la presente invención se puede usar en combinación con una dosis baja de ácido acetilsalicílico y/o de agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Los ejemplos del agente antiinflamatorio no esteroideo incluyen ácido acetilsalicílico, indometacina, ibuprofeno, ácido mefenámico, diclofenaco, etodolaco, piroxicam, celecoxib, loxoprofeno sódico, naproxeno y similares.
Esta también se puede usar en combinación con la sustancia activa contra Helicobacter pylori, el compuesto de imidazol, la sal de bismuto, el compuesto de quinolona y similares para ayudar en la erradicación de Helicobacter pylori.
Los ejemplos del “principio activo contra Helicobacter pylori’ incluyen antibióticos de penicilina (por ejemplo, amoxicilina, bencilpenicilina, piperacilina, mecilinam, ampicilina, temocilina, bacampicilina, aspoxicilina, sultamicilina, lenampicilina, etc.), antibióticos cefémicos (por ejemplo, cefixima, cefaclor, etc.), antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina, claritromicina, roxitromicina, rokitamicina, fluritromicina, telitromicina, etc.), antibióticos de tetraciclina (por ejemplo, tetraciclina, minociclina, estreptomicina, etc.), antibióticos aminoglucósidos (por ejemplo, gentamicina, amikacina, etc.), imipenem y similares. De estos, resultan preferibles el antibiótico de penicilina, el antibiótico macrólido y similares.
Los ejemplos del “compuesto de imidazol” incluyen metronidazol, miconazol y similares.
Los ejemplos de la “sal de bismuto” incluyen acetato de bismuto, citrato de bismuto, subsalicilato de bismuto y similares.
Los ejemplos del “compuesto de quinolona” incluyen ofloxacina, ciploxacina y similares.
Entre otros, para la erradicación de Helicobacter pylori, se usan preferiblemente los antibióticos de penicilina (por ejemplo, amoxicilina, etc.), antibióticos de eritromicina (por ejemplo, claritromicina, etc.) y/o compuestos de imidazol (por ejemplo, metronidazol, etc.).
Ejemplos
Si bien la presente invención se explica más específicamente en lo que sigue haciendo referencia a los Ejemplos y a los Ejemplos experimentales, la presente invención no está limitada a los mismos.
En los Ejemplos, Ejemplos comparativos, Ejemplos de referencia y Ejemplos experimentales, el compuesto A es fumarato de vonoprazán.
En los siguientes Ejemplos y similares, la expresión “líquido de recubrimiento de ácido orgánico” se refiere a un líquido de recubrimiento que contiene un ácido orgánico o una sal del ácido orgánico y la expresión “partículas recubiertas con ácido orgánico” se refiere a partículas recubiertas con un líquido de recubrimiento que contiene un ácido orgánico o una sal del ácido orgánico.
Ejemplo 1
Preparación del líquido de recubrimiento de compuesto A
Al agua purificada (399,8 g) se le añadió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (también conocida como hipromelosa (2910), TC-5E, fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., en lo sucesivo en el presente documento la misma) (24,3 g), el compuesto A (180,3 g) se añadió y la mezcla se agitó bien para dar un líquido de recubrimiento de compuesto A.
Preparación de las partículas recubiertas con compuesto A
Los gránulos esféricos de lactosa/celulosa cristalina (NONPAREIL 105T, fabricados por Freund Corporation, en lo sucesivo en el presente documento los mismos) (300,5 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster (FD-MP-01 (SPC/SFp/FD), fabricado por POWREX, en lo sucesivo en el presente documento el mismo), el líquido de recubrimiento de compuesto A (570,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,5 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 65 a 75 °C, un caudal de aire de entrada de 0,4 a 0,5 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 5 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (445,5 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con compuesto A (300 pm-105 pm) (413,6 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de ácido orgánico
Al agua purificada (480,5 g) se le añadieron hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (24,3 g) y ácido fumárico molido con chorro por adelantado (fabricado por POLYNT, en lo sucesivo en el presente documento el mismo) (120,5 g) y la mezcla se agitó bien para dar un líquido de recubrimiento de ácido orgánico.
Preparación de las partículas recubiertas con ácido orgánico
Las partículas recubiertas con compuesto A (300 gm-105 gm) (400,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster, el líquido de recubrimiento de ácido orgánico (561,5 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,4 a 0,5 MPa, un caudal de aire de pulverización de 50 a 70 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 73 °C, un caudal de de aire de entrada de 0,5 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 3 a 9 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (499,3 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con ácido orgánico (355 gm-105 gm) (374,6 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua
En agua purificada (350,3 g), se suspendieron y disolvieron triacetina (fabricada por Merck, en lo sucesivo en el presente documento la misma) (6,05 g), talco (fabricado por matsumura sangyo Co., Ltd., en lo sucesivo en el presente documento el mismo) (30,3 g) y óxido férrico rojo (LCW, en lo sucesivo en el presente documento el mismo) (0,1321 g) y la mezcla se añadió a copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS en agitación (también conocido como copolímero de metacrilato de alquilamonio, Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) (199,8 g) para dar un líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua.
Preparación de las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua
Las partículas recubiertas con ácido orgánico (355 gm-105 gm) (299,8 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster, el líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua (330,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,4 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 43 °C, un caudal de aire de entrada de 0,5 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 2 a 3 g/min para dar partículas después de la pulverización (316,7 g). A 228,0 g de las partículas después de la pulverización se le añadieron talco (1,2 g) y estas se mezclaron bien en una bolsa de plástico y se secaron y se curaron en un horno de temperatura constante de convección forzada (DNF400, fabricado por Yamato Scientific Co., Ltd., en lo sucesivo en el presente documento el mismo) a 60 °C durante 12 h. Las partículas después del secado y curado se tamizaron con un tamiz de apertura de 300 gm para dar partículas tamizadas, partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (220,9 g).
Preparación del comprimido de disgregación por vía oral que contiene partículas recubiertas con polímero insoluble en agua
A continuación, a menos que se describa en particular, el contenido de compuesto A en las partículas obtenidas por adelantado en una etapa preliminar antes de la preparación de una mezcla para la preparación de comprimidos se midió mediante HPLC, se calculó la cantidad de las partículas preparadas en la etapa preliminar que se requiere para 20 mg de compuesto A como base libre a contener por comprimido y se usó en la etapa de mezclado.
Las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (650,9 mg), el excipiente para compresión directa de ODT (SmartEX QD-100, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., en lo sucesivo en el presente documento el mismo) (416,1 mg), el aspartamo (fabricado por Ajinomoto Co., Inc., en lo sucesivo en el presente documento el mismo) (11 mg), el 1-mentol (fabricado por THE SUZUKI MENTHOL CO., LTD., en lo sucesivo en el presente documento el mismo) (2,75 mg), el acesulfamo potásico (Sunett, fabricado por MC Food Specialties Inc., en lo sucesivo en el presente documento el mismo) (2,75 mg), el estearilfumarato de sodio (PRUV, fabricado por JRS Pharma, en lo sucesivo en el presente documento el mismo) (16,5 mg) y la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (275 mg) se mezclaron mediante agitación 100 veces en una botella de vidrio para dar un producto mezclado que contenía las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua. El producto mezclado que contenía las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (250 mg) se pesó y se sometió a preparación de comprimidos usando un punzón plano de 8,5 mm de $ y una máquina de preparación de comprimidos de un solo punzón (HANDTAB-200, fabricada por ICHIHASHI SEIKI, en lo sucesivo en el presente documento la misma) a 3 kN para dar un comprimido de disgregación por vía oral que contiene las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (correspondientes a 20 mg de compuesto A como base libre por comprimido).
Ejemplo 2
Preparación del líquido de recubrimiento de compuesto A
En agua purificada (399,8 g), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (24,21 g) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa. Sucesivamente, el compuesto A (180,0 g) se dispersó de modo uniforme en la solución de hidroxipropilmetilcelulosa para dar un líquido de recubrimiento de compuesto A.
Preparación del líquido de recubrimiento de ácido orgánico
En agua purificada (673,9 g), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (33,59 g) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa. Sucesivamente, el ácido fumárico (100,8 g) molido con chorro por adelantado se suspendió en la solución de hidroxipropilmetilcelulosa para dar un líquido de recubrimiento de ácido orgánico.
Preparación de las partículas recubiertas con ácido orgánico
Los gránulos esféricos de lactosa/celulosa cristalina (300,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster y el líquido de recubrimiento de compuesto A (555,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,5 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 74 °C, un caudal de aire de entrada de 0,5 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 6 a 7 g/min. Sucesivamente, el líquido de recubrimiento de ácido orgánico (620,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,50 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 74 a 85 °C, un caudal de aire de entrada de 0,5 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 5 a 6 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (542,5 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con ácido orgánico (300 gm-105 gm) (505,3 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua
En agua purificada (363,8 g), se suspendieron y disolvieron triacetina (5,98 g), talco (30,2 g) y óxido férrico rojo (0,2000 g) y la mezcla se añadió a copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS en agitación (Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) (200,0 g) para dar un líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua.
Preparación de las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua
Las partículas recubiertas con ácido orgánico (300 gm-105 gm) (300,3 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster y el líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua (375,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,5 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 40 °C, un caudal de aire de entrada de 0,5 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 2 a 4 g/min para dar partículas después de la pulverización (331,7 g). Sucesivamente, las partículas después de la pulverización se secaron y se curaron en un horno de temperatura constante de convección forzada a 60 °C durante 14 h. Las partículas después del secado y curado se tamizaron con un tamiz de apertura de 350 gm para dar partículas tamizadas, partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (325,0 g).
Preparación de los gránulos de capa externa
En agua purificada (315,0 g), se disolvió D-manitol (14,99 g) para dar un aglutinante. El D-manitol (394,8 g), la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (60,28 g), la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC LH-33, fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., en lo sucesivo en el presente documento la misma) (59,95 g) y la crospovidona (Polyplasdone XL-10, fabricada por ISP) (30,22 g) se alimentaron y se fluidizaron en un granulador secador de lecho fluido y el aglutinante (198,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,1 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 85 °C, un caudal de aire de entrada de 0,2 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 6 g/min y los gránulos se secaron. Los gránulos secos se tamizaron con un tamiz de apertura de 850 gm para dar partículas tamizadas, gránulos de capa externa (519,8 g).
Preparación del comprimido de disgregación por vía oral que contiene partículas recubiertas con polímero insoluble en agua
Las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (1.153,8 mg), los gránulos de capa externa (2.446,1 mg), el aspartamo (21,0 mg), el 1-mentol (13,1 mg), el acesulfamo potásico (5,3 mg), el estearilfumarato de sodio (31,5 mg), el saborizante de fresa (4,2 mg) y la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (525,0 mg) se mezclaron mediante agitación 100 veces en una botella de vidrio para dar un producto mezclado que contenía las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua. El producto mezclado que contenía las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (400 mg) se pesó y se sometió a preparación de comprimidos usando un punzón plano de 10,0 mm de $ y una máquina de preparación de comprimidos de un solo punzón a 6 kN para dar un comprimido de disgregación por vía oral que contiene las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (correspondientes a 20 mg de compuesto A como base libre por comprimido).
Ejemplo 3
Preparación de las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua
En la etapa de preparación de las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua del Ejemplo 2, se llevó a cabo el muestreo en el punto temporal de pulverización del líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua (225,0 g) para dar partículas después de la pulverización (3,4 g). Sucesivamente, las partículas después de la pulverización se secaron y se curaron en un horno de temperatura constante de convección forzada a 60 °C durante 14 h. Las partículas después del secado y curado se tamizaron con un tamiz de apertura de 350 gm para dar partículas tamizadas, partículas recubiertas con polímero insoluble en agua.
Preparación del comprimido de disgregación por vía oral que contiene partículas recubiertas con polímero insoluble en agua
Las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (1.076,9 mg), los gránulos de capa externa (2.523,0 mg) obtenidos en el Ejemplo 2, el aspartamo (21,0 mg), el 1-mentol (13,1 mg), el acesulfamo potásico (5,3 mg), el estearilfumarato de sodio (31,5 mg), el saborizante de fresa (4,2 mg) y la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (525,0 mg) se mezclaron mediante agitación 100 veces en una botella de vidrio para dar un producto mezclado que contenía las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua. El producto mezclado que contenía las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (400 mg) se pesó y se sometió a preparación de comprimidos con un punzón plano de 10,0 mm de $ y una máquina de preparación de comprimidos de un solo punzón a 6 kN para dar un comprimido de disgregación por vía oral que contiene las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (correspondientes a 20 mg de compuesto A como base libre por comprimido).
Ejemplo 4
Preparación de las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua
En la etapa de preparación de las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua del Ejemplo 2, se llevó a cabo el muestreo en el punto temporal de pulverización del líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua (300,0 g) para dar partículas después de la pulverización (3,0 g). Sucesivamente, las partículas después de la pulverización se secaron y se curaron en un horno de temperatura constante de convección forzada a 60 °C durante 14 h. Las partículas después del secado y curado se tamizaron con un tamiz de apertura de 350 pm para dar partículas tamizadas, partículas recubiertas con polímero insoluble en agua.
Preparación del comprimido de disgregación por vía oral que contiene partículas recubiertas con polímero insoluble en agua
Las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (1.123,0 mg), los gránulos de capa externa (2.476,9 mg) obtenidos en el Ejemplo 2, el aspartamo (21,0 mg), el 1-mentol (13,1 mg), el acesulfamo potásico (5,3 mg), el estearilfumarato de sodio (31,5 mg), el saborizante fresa (4,2 mg) y la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (525,0 mg) se mezclaron mediante agitación 100 veces en una botella de vidrio para dar un producto mezclado que contenía las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua. El producto mezclado que contenía las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (400 mg) se pesó y se sometió a preparación de comprimidos usando un punzón plano de 10,0 mm de $ y una máquina de preparación de comprimidos de un solo punzón a 6 kN para dar un comprimido de disgregación por vía oral que contiene las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (correspondientes a 20 mg de compuesto A como base libre por comprimido).
Ejemplo 5
Preparación de las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua
En la etapa de preparación de las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua del Ejemplo 2, se llevó a cabo el muestreo en el punto temporal de pulverización del líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua (330,0 g) para dar partículas después de la pulverización (3,5 g). Sucesivamente, las partículas después de la pulverización se secaron y se curaron en un horno de temperatura constante de convección forzada a 60 °C durante 14 h. Las partículas después del secado y curado se tamizaron con un tamiz de apertura de 350 pm para dar partículas tamizadas, partículas recubiertas con polímero insoluble en agua.
Preparación del comprimido de disgregación por vía oral que contiene partículas recubiertas con polímero insoluble en agua
Las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (1.141,3 mg), los gránulos de capa externa (2.458,6 mg) obtenidos en el Ejemplo 2, el aspartamo (21,0 mg), el 1-mentol (13,1 mg), el acesulfamo potásico (5,3 mg), el estearilfumarato de sodio (31,5 mg), el saborizante fresa (4,2 mg) y la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (525,0 mg) se mezclaron mediante agitación 100 veces en una botella de vidrio para dar un producto mezclado que contenía las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua. El producto mezclado que contenía las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (400 mg) se pesó y se sometió a preparación de comprimidos usando un punzón plano de 10,0 mm de $ y una máquina de preparación de comprimidos de un solo punzón a 6 kN para dar un comprimido de disgregación por vía oral que contiene las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (correspondientes a 20 mg de compuesto A como base libre por comprimido).
Ejemplo 6
Preparación del líquido de recubrimiento de compuesto A
En agua purificada (479,75 g), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (28,76 g) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa. Sucesivamente, el compuesto A (215,6 g) se dispersó de modo uniforme en la solución de hidroxipropilmetilcelulosa para dar un líquido de recubrimiento de compuesto A.
Preparación del líquido de recubrimiento de ácido orgánico
En agua purificada (864,70 g), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (43,24 g) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa. Sucesivamente, el ácido fumárico (216,3 g) molido con chorro por adelantado se suspendió en la solución de hidroxipropilmetilcelulosa para dar un líquido de recubrimiento de ácido orgánico.
Preparación de las partículas recubiertas con ácido orgánico
Los gránulos esféricos de lactosa/celulosa cristalina (350,8 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster y el líquido de recubrimiento de compuesto A (642,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,5 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 65 a 72 °C, un caudal de aire de entrada de 0,5 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 5 a 8 g/min. Sucesivamente, el líquido de recubrimiento de ácido orgánico (925,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,5 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 81 a 82 °C, un caudal de aire de entrada de 0,5 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 6 a 7 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (722,4 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con ácido orgánico (300 gm-105 gm) (664,4 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de sustancia de control de la disolución
En agua purificada (1.851,3 g), se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (30,4 g) y ácido succínico (119,98 g) para dar un líquido de recubrimiento de sustancia de control de la disolución.
Preparación de las partículas recubiertas con sustancia de control de la disolución
Las partículas recubiertas con ácido orgánico (300 gm-105 gm) (340,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster, el líquido de recubrimiento de sustancia de control de la disolución (1.295 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,5 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 85 °C, un caudal de aire de entrada de 0,5 °C m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 4 a 5 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (415,2 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con sustancia de control de la disolución (355 gm-105 gm) (412,3 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua
En agua purificada (363,9 g), se suspendieron y disolvieron triacetina (5,98 g), talco (30,15 g) y óxido férrico rojo (0,2131 g) y la mezcla se añadió a copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS en agitación (Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) (200,2 g) para dar un líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua.
Preparación de las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua
Las partículas recubiertas con sustancia de control de la disolución (355 gm-105 gm) (400,5 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster y se llevó a cabo el muestreo en el punto temporal en que el líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua (250,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,5 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 43 °C, un caudal de aire de entrada de 0,5 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 5 g/min para dar partículas después de la pulverización (39,9 g). Sucesivamente, las partículas después de la pulverización se secaron y se curaron en un horno de temperatura constante de convección forzada a 60 °C durante 14 h. Las partículas después del secado y curado se tamizaron con un tamiz de apertura de 350 gm para dar partículas tamizadas, partículas recubiertas con polímero insoluble en agua.
Preparación del comprimido de disgregación por vía oral que contiene partículas recubiertas con polímero insoluble en agua
Las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (1.478,9 mg), los gránulos de capa externa (2.121,1 mg) obtenidos en el Ejemplo 2, el aspartamo (21,0 mg), el 1-mentol (13,1 mg), el acesulfamo potásico (5,3 mg), el estearilfumarato de sodio (31,5 mg), el saborizante de fresa (4,2 mg) y la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (525,0 mg) se mezclaron mediante agitación 100 veces en una botella de vidrio para dar un producto mezclado que contenía las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua. El producto mezclado que contenía las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (400 mg) se pesó y se sometió a preparación de comprimidos usando un punzón plano de 10,0 mm de $ y una máquina de preparación de comprimidos de un solo punzón a 6 kN para dar un comprimido de disgregación por vía oral que contiene las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (correspondientes a 20 mg de compuesto A como base libre por comprimido).
Ejemplo 7
Preparación del líquido de recubrimiento de compuesto A
En agua purificada (480,0 g), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (28,8 g) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa. Sucesivamente, el compuesto A (216,1 g) se dispersó de modo uniforme en la solución de hidroxipropilmetilcelulosa para dar un líquido de recubrimiento de compuesto A.
Preparación del líquido de recubrimiento de ácido orgánico
En agua purificada (864,0 g), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (43,2 g) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa. Sucesivamente, el ácido fumárico (216,1 g) molido con chorro por adelantado se suspendió en la solución de hidroxipropilmetilcelulosa para dar un líquido de recubrimiento de ácido orgánico.
Preparación de las partículas recubiertas con ácido orgánico
Los gránulos esféricos de lactosa/celulosa cristalina (349,8 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster y el líquido de recubrimiento de compuesto A (642,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,5 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 73 °C, un caudal de aire de entrada de 0,5 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 6 a 8 g/min. Sucesivamente, el líquido de recubrimiento de ácido orgánico (925,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,5 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 80 °C, un caudal de aire de entrada de 0,5 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 5 a 8 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (714,8 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con ácido orgánico (355 gm-105 gm) (686,4 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de sustancia de control de la disolución
En agua purificada (1.387,5 g), se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (22,5 g) y ácido succínico (89,96 g) para dar un líquido de recubrimiento de sustancia de control de la disolución.
Preparación de las partículas recubiertas con sustancia de control de la disolución
Las partículas recubiertas con ácido orgánico (355 gm-105 gm) (329,8 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster, el líquido de recubrimiento de sustancia de control de la disolución (1.257,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,5 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 85 °C, un caudal de aire de entrada de 0,5 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 4 a 5 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (401,2 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con sustancia de control de la disolución (gránulo tamizado de 355 gm).
Preparación del líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua
En agua purificada (499,7 g), se disolvió polisorbato 80 (fabricado por Merck) (0,4071 g) y, a continuación, se añadieron talco (25,09 g) y óxido férrico rojo (0,2000 g) y la mezcla se dispersó de modo uniforme para dar una suspensión. La suspensión se añadió en pequeñas porciones al copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS en agitación (Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) (142,1 g). En agua purificada preparada por separado (500,6 g), se disolvió anhídrido cítrico (0,0779 g) y la solución se añadió en pequeñas porciones a la dispersión de copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo (Eudragit NE30D, fabricada por Evonik) (25,1 g) y la mezcla se agitó bien. Al líquido anterior que contenía copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS (Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) se le añadió en pequeñas porciones una solución que contenía dispersión de copolímero de acrilato de etilometacrilato de metilo y la mezcla se agitó bien para dar un líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua.
Preparación de las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua
Las partículas recubiertas con sustancia de control de la disolución (gránulo tamizado de 355 gm) (350,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster y el líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua (751,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,5 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 40 a 46 °C, un caudal de aire de entrada de 0,5 a 0,6 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 2 a 3 g/min para dar partículas después de la pulverización (321,7 g). Sucesivamente, las partículas después de la pulverización se secaron y se curaron en un horno de temperatura constante de convección forzada a 60 °C durante 14 h. Las partículas después del secado y curado se tamizaron con un tamiz de apertura de 350 gm para dar partículas tamizadas, partículas recubiertas con polímero insoluble en agua.
Preparación del comprimido de disgregación por vía oral que contiene partículas recubiertas con polímero insoluble en agua
Las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (1.598,2 mg), los gránulos de capa externa (2.013,8 mg) obtenidos en el Ejemplo 2, el aspartamo (21,0 mg), el 1-mentol (5,3 mg), el acesulfamo potásico (5,3 mg), el estearilfumarato de sodio (31,5 mg) y la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (525,0 mg) se mezclaron mediante agitación 100 veces en una botella de vidrio para dar un producto mezclado que contenía las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua. El producto mezclado que contenía las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (400 mg) se pesó y sometió a preparación de comprimidos usando un punzón plano de 10,0 mm de $ y una máquina de preparación de comprimidos de un solo punzón a 6 kN para dar un comprimido de disgregación por vía oral que contiene las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (correspondientes a 20 mg de compuesto A como base libre por comprimido).
Ejemplo 8
Preparación del líquido de recubrimiento de compuesto A
En agua purificada (399,7 g), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (23,98 g) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa. Sucesivamente, el compuesto A (179,7 g) se dispersó de modo uniforme en la solución de hidroxipropilmetilcelulosa para dar un líquido de recubrimiento de compuesto A.
Preparación del líquido de recubrimiento de ácido orgánico (1)
En agua purificada (324,8 g), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (12,53 g) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa. Sucesivamente, el ácido fumárico (50,15 g) molido con chorro por adelantado se suspendió en la solución de hidroxipropilmetilcelulosa para dar un líquido de recubrimiento de ácido orgánico.
Preparación de las partículas recubiertas con ácido orgánico (1)
Los gránulos esféricos de lactosa/celulosa cristalina (450,4 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster y el líquido de recubrimiento de compuesto A (522,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,5 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 75 °C, un caudal de aire de entrada de 0,5 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 6 g/min. Sucesivamente, el líquido de recubrimiento de ácido orgánico (1) (222,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,5 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 85 °C, un caudal de aire de entrada de 0,5 a 0,6 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 6 a 7 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (631,0 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con ácido orgánico (1) (355 gm-105 gm) (623,6 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de sustancia de control de la disolución
En agua purificada (1.540,2 g), se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (33,25 g) y ácido succínico (84,11 g) para dar un líquido de recubrimiento de sustancia de control de la disolución.
Preparación del líquido de recubrimiento de ácido orgánico (2)
En agua purificada (416,3 g), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (16,20 g) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa. Sucesivamente, el ácido fumárico (64,15 g) molido con chorro por adelantado se suspendió en la solución de hidroxipropilmetilcelulosa para dar un líquido de recubrimiento de ácido orgánico (2).
Preparación de las partículas recubiertas con ácido orgánico (2)
Las partículas recubiertas con ácido orgánico (1) (355 gm-105 gm) (320,1 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster y el líquido de recubrimiento de sustancia de control de la disolución (1.375,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,5 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 85 °C, un caudal de aire de entrada de 0,5 a 0,6 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 4 a 5 g/min. Sucesivamente, el líquido de recubrimiento de ácido orgánico (2) (420,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,5 °C MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 80 °C, un caudal de aire de entrada de 0,6 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 5 a 6 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (446,0 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con ácido orgánico (2) (355 gm-125 gm) (402,5 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua
En agua purificada (545,1 g), se suspendieron y disolvieron triacetina (9,0 g) y talco (45,10 g) y se añadió óxido férrico rojo (0,9215 g). La mezcla se añadió a copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS agitado (Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) (300,1 g) para dar un líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua.
Preparación de las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua
Las partículas recubiertas con ácido orgánico (2) (355 gm-125 gm) (399,8 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster y se llevó a cabo el muestreo en el punto temporal en que el líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua (307,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,3 a 0,5 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 35 a 43 °C, un caudal de aire de entrada de 0,5 a 0,6 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 2 a 3 g/min para dar partículas después de la pulverización (20,4 g). Sucesivamente, las partículas después de la pulverización se secaron y se curaron en un horno de temperatura constante de convección forzada a 60 °C durante 14 h. Las partículas después del secado y curado se tamizaron con un tamiz de apertura de 350 gm para dar partículas tamizadas, partículas recubiertas con polímero insoluble en agua.
Preparación del comprimido de disgregación por vía oral que contiene partículas recubiertas con polímero insoluble en agua
Las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (3.510,3 mg), los gránulos de capa externa (5.550,7 mg) obtenidos en el Ejemplo 2, el aspartamo (82,0 mg), el 1-mentol (10,3 mg), el acesulfamo potásico (10,3 mg), el estearilfumarato de sodio (61,5 mg) y la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (1.025,0 mg) se mezclaron mediante agitación 100 veces en una botella de vidrio para dar un producto mezclado que contenía las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua. El producto mezclado que contenía las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (500 mg) se pesó y sometió a preparación de comprimidos usando un punzón plano de 11,0 mm de $ y una máquina de preparación de comprimidos de un solo punzón a 6 kN para dar un comprimido de disgregación por vía oral que contiene las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (correspondientes a 20 mg de compuesto A como base libre por comprimido).
Ejemplo 9
Preparación del líquido de recubrimiento de compuesto A
En agua purificada (700,0 g), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (18,04 g) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa. Sucesivamente, el compuesto A (180,0 g) se dispersó de modo uniforme en la solución de hidroxipropilmetilcelulosa para dar un líquido de recubrimiento de compuesto A.
Preparación del líquido de recubrimiento de ácido orgánico (1)
En agua purificada (399,7 g), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (12,49 g) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa. Sucesivamente, el ácido fumárico (50,12 g) molido con chorro por adelantado se suspendió en la solución de hidroxipropilmetilcelulosa para dar un líquido de recubrimiento de ácido orgánico (1).
Preparación de las partículas recubiertas con ácido orgánico (1)
El almidón parcialmente pregelatinizado (PCS PC-10, fabricado por Asahi Kasei Corporation, en lo sucesivo en el presente documento el mismo) (310,1 g) clasificado (Ds0=116,4 gm) usando un tamiz de 75 gm con apertura 180 se colocó y se fluidizó en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster y el líquido de recubrimiento de compuesto A (830,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,3 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 83 °C, un caudal de aire de entrada de 0,5 a 0,6 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 3 a 7 g/min. Sucesivamente, el líquido de recubrimiento de ácido orgánico (1) (290,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,3 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 73 a 83 °C, un caudal de aire de entrada de 0,6 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 5 a 6 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (476,5 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con ácido orgánico (1) (180 gm-75 gm) (356,8 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de sustancia de control de la disolución
En agua purificada (1.540,0 g), se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (33,25 g) y ácido succínico (84,01 g) para dar un líquido de recubrimiento de sustancia de control de la disolución.
Preparación de las partículas recubiertas con sustancia de control de la disolución
Las partículas recubiertas con ácido orgánico (1) (180 gm-75 gm) (300,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster, el líquido de recubrimiento de sustancia de control de la disolución (1.620,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,4 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 84 a 85 °C, un caudal de aire de entrada de 0,5 a 0,6 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 4 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (396,8 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con sustancia de control de la disolución (212 gm-75 gm) (357,8 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de ácido orgánico (2)
En agua purificada (640,0 g), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (17,02 g) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa. Sucesivamente, el ácido fumárico (80,1 g) molido con chorro por adelantado se suspendió en la solución de hidroxipropilmetilcelulosa para dar un líquido de recubrimiento de ácido orgánico (2).
Preparación de las partículas recubiertas con ácido orgánico (2)
Las partículas recubiertas con sustancia de control de la disolución (212 gm-75 gm) (349,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster, el líquido de recubrimiento de ácido orgánico (2) (540,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,4 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 85 °C, un caudal de aire de entrada de 0,5 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 4 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (396,1 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con ácido orgánico (2) (250 pm-75 pm) (390,0 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua (1)
En agua purificada (272,5 g), se suspendieron y disolvieron triacetina (4,5 g), talco (22,5 g) y óxido férrico rojo (0,4452 g) y la mezcla se añadió a copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS en agitación (Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) (150,0 g) para dar un líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua (1).
Preparación de las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (1)
Las partículas recubiertas con ácido orgánico (2) (250 pm-105 pm) (350,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster y el líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua (1) (315,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,3 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 38 °C, un caudal de aire de entrada de 0,5 a 0,6 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 2 a 3 g/min para dar partículas después de la pulverización (340,5 g). Sucesivamente, las partículas después de la pulverización se secaron y se curaron en un horno de temperatura constante de convección forzada a 60 °C durante 14 h. Las partículas después del secado y curado se tamizaron con un tamiz de apertura de 250 pm para dar partículas tamizadas, partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (1).
Preparación del líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua (2)
En agua purificada (361,2 g), se suspendieron y disolvieron triacetina (2,31 g), talco (11,26 g) y óxido férrico rojo (0,2253 g) y la mezcla se añadió a copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS en agitación (Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) (75,1 g) para dar un líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua (2).
Preparación de las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (2)
Las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (1) (314,8 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster y el líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua (2) (200,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,3 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 35 a 38 °C, un caudal de aire de entrada de 0,6 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 2 a 3 g/min para dar partículas después de la pulverización (251,5 g). Sucesivamente, las partículas después de la pulverización se secaron y se curaron en un horno de temperatura constante de convección forzada a 60 °C durante 14 h. Las partículas después del secado y curado se tamizaron con un tamiz de apertura de 350 pm para dar partículas tamizadas, partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (2).
Preparación del comprimido de disgregación por vía oral que contiene partículas recubiertas con polímero insoluble en agua
Las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (2) (1.584,9 mg), los gránulos de capa externa (1.901,1 mg) obtenidos en el Ejemplo 2, el aspartamo (42,0 mg), el estearilfumarato de sodio (42,0 mg), el fumarato monosódico (Wako primary, fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (105,0 mg) y el almidón parcialmente pregelatinizado (525,0 mg) se mezclaron mediante agitación 100 veces en una botella de vidrio para dar un producto mezclado que contenía las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (2). El producto mezclado que contenía las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (2) (400 mg) se pesó y se sometió a preparación de comprimidos usando un punzón plano de 10,0 mm de $ y una máquina de preparación de comprimidos de un solo punzón a 6 kN para dar un comprimido de disgregación por vía oral que contiene las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (2) (correspondientes a 20 mg de compuesto A como base libre por comprimido).
Ejemplo 10
Preparación del líquido de recubrimiento de compuesto A
En agua purificada (449,98 g), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (16,80 g) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa. Sucesivamente, el compuesto A (126,1 g) se dispersó de modo uniforme en la solución de hidroxipropilmetilcelulosa para dar un líquido de recubrimiento de compuesto A.
Preparación del líquido de recubrimiento de ácido orgánico
En agua purificada (2.609,9 g), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (62,64 g) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa. Sucesivamente, el ácido fumárico (313,2 g) molido con chorro por adelantado se suspendió en la solución de hidroxipropilmetilcelulosa para dar un líquido de recubrimiento de ácido orgánico.
Preparación de las partículas recubiertas con ácido orgánico
Los gránulos esféricos de lactosa/celulosa cristalina (300,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster y el líquido de recubrimiento de compuesto A (490,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,3 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 73 °C, un caudal de aire de entrada de 0,6 m3/min y velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 5 a 6 g/min. Sucesivamente, el líquido de recubrimiento de ácido orgánico (2.750,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,3 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 a 70 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 78 a 80 °C, un caudal de aire de entrada de 0,6 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 6 a 7 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (659,4 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con ácido orgánico (355 gm-105 gm) (604,5 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de sustancia de control de la disolución
En agua purificada (1.300,15 g), se disolvieron metilcelulosa (28,12 g) y ácido succínico (84,31 g) para dar un líquido de recubrimiento de sustancia de control de la disolución.
Preparación de las partículas recubiertas con sustancia de control de la disolución
Las partículas recubiertas con ácido orgánico (355 gm-105 gm) (300,4 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster, el líquido de recubrimiento de sustancia de control de la disolución (1.190,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,3 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 83 °C, un caudal de aire de entrada de 0,6 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 3 a 5 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (384,3 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con sustancia de control de la disolución (355 gm-125 gm) (372,9 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua
En agua purificada (272,5 g), se suspendieron y disolvieron triacetina (4,50 g), talco (22,48 g) y óxido férrico amarillo (LCW, en lo sucesivo en el presente documento el mismo) (0,4532 g) y la mezcla se añadió a copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS en agitación (Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) (150,1 g) para dar un líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua.
Preparación de las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua
Las partículas recubiertas con sustancia de control de la disolución (355 gm-125 gm) (360,1 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster y el líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua (200,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,2 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 36 °C, un caudal de aire de entrada de 0,6 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 2 a 3 g/min para dar partículas después de la pulverización (372,2 g). Sucesivamente, las partículas después de la pulverización se secaron y se curaron en un horno de temperatura constante de convección forzada a 60 °C durante 14 h. Las partículas después del secado y curado se tamizaron con un tamiz de apertura de 355 gm para dar partículas tamizadas, partículas recubiertas con polímero insoluble en agua.
Preparación de los gránulos de capa externa
En agua purificada (314,8 g), se disolvieron D-manitol (31,59 g) y anhídrido cítrico (21,35 g) para dar un aglutinante. El D-manitol (383,4 g), la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (59,64 g), la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (59,96 g) y la crospovidona (Polyplasdone XL-10, fabricada por ISP) (30,23 g) se alimentaron y se fluidizaron en un granulador secador de lecho fluido y el aglutinante (210,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,1 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 85 °C, un caudal de aire de entrada de 0,2 a 0,3 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 11 g/min y los gránulos se secaron. Los gránulos secos se tamizaron con un tamiz de apertura de 850 gm para dar gránulos tamizados, gránulos de capa externa (526,6 g).
Preparación del comprimido de disgregación por vía oral que contiene partículas recubiertas con polímero insoluble en agua
Las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (2.573,5 mg), los gránulos de capa externa (2.566,2 mg), el aspartamo (63,0 mg), el saborizante de naranja (San fix orange, fabricado por San-Ei Gen F.F.I., Inc., en lo sucesivo en el presente documento el mismo) (5,3 mg), el estearilfumarato de sodio (42,0 mg) y la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (525,0 mg) se mezclaron mediante agitación 100 veces en una botella de vidrio para dar un producto mezclado que contenía las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua. El producto mezclado que contenía las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (550,0 mg) se pesó y se sometió a preparación de comprimidos usando un punzón plano de 11,5 mm de $ y una máquina de preparación de comprimidos de un solo punzón a 6 kN para dar un comprimido de disgregación por vía oral que contiene las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (correspondientes a 20 mg de compuesto A como base libre por comprimido).
Ejemplo 11
Preparación del líquido de recubrimiento de compuesto A
En agua purificada (450,21 g), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (16,83 g) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa. Sucesivamente, el compuesto A (126,3 g) se dispersó de modo uniforme en la solución de hidroxipropilmetilcelulosa para dar un líquido de recubrimiento de compuesto A.
Preparación del líquido de recubrimiento de ácido orgánico
En agua purificada (3.330,1 g), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (79,92 g) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa. Sucesivamente, el ácido fumárico (399,6 g) molido con chorro por adelantado se suspendió en la solución de hidroxipropilmetilcelulosa para dar un líquido de recubrimiento de ácido orgánico.
Preparación del líquido de recubrimiento de sustancia de control de la disolución
En agua purificada (1.300,0 g), se disolvieron metilcelulosa (28,1 g) y ácido succínico (84,0 g) para dar un líquido de recubrimiento de sustancia de control de la disolución.
Preparación de las partículas recubiertas con ácido orgánico
Los gránulos esféricos de lactosa/celulosa cristalina (300,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster y el líquido de recubrimiento de compuesto A (490,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,3 MPa, un caudal de aire de pulverización de 80 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 83 °C, un caudal de aire de entrada de 0,6 m3/min, una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 5 a 6 g/min. Sucesivamente, el líquido de recubrimiento de ácido orgánico (2.920,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,3 MPa, un caudal de aire de pulverización de 70 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 80 °C, un caudal de aire de entrada de 0,6 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 5 a 6 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (730,9 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con ácido orgánico (355 pm-105 pm) (726,5 g).
Preparación de las partículas recubiertas con sustancia de control de la disolución
Las partículas recubiertas con ácido orgánico (355 pm-105 pm) (360,1 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster y el líquido de recubrimiento de ácido orgánico (357,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,3 MPa, un caudal de aire de pulverización de 70 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 80 °C, un caudal de aire de entrada de 0,6 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 4 a 5 g/min. Sucesivamente, el líquido de recubrimiento de sustancia de control de la disolución (750,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,3 MPa, un caudal de aire de pulverización de 70 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 80 °C, un caudal de aire de entrada de 0,6 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 2 a 4 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (443,0 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con sustancia de control de la disolución (355 pm-125 pm) (433,0 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua
En agua purificada (272,5 g), se suspendieron y disolvieron triacetina (4,50 g), talco (22,51 g) y óxido férrico amarillo (0,4503 g) y la mezcla se añadió a copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS en agitación (Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) (150,3 g) para dar un líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua.
Preparación de las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua
Las partículas recubiertas con sustancia de control de la disolución (355 pm-125 pm) (420,3 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster y el líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua (238,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,2 MPa, un caudal de aire de pulverización de 70 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 36 °C, un caudal de aire de entrada de 0,6 a 0,7 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 2 g/min para dar partículas después de la pulverización (426,9 g). Sucesivamente, las partículas después de la pulverización se secaron y se curaron en un horno de temperatura constante de convección forzada a 60 °C durante 14 h. Las partículas después del secado y curado se tamizaron con un tamiz de apertura de 355 pm para dar partículas tamizadas, partículas recubiertas con polímero insoluble en agua.
Preparación del comprimido de disgregación por vía oral que contiene partículas recubiertas con polímero insoluble en agua
Las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (2.900,6 mg), los gránulos de capa externa (2.449,2 mg) obtenidos en el Ejemplo 10, el aspartamo (63,0 mg), el saborizante de naranja (5,3 mg), el estearilfumarato de sodio (42,0 mg) y la celulosa cristalina (CEOLUS KG-1000, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (525,0 mg) se mezclaron mediante agitación 100 veces en una botella de vidrio para dar un producto mezclado que contenía las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua. El producto mezclado que contenía las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (570,0 mg) se pesó y se sometió a preparación de comprimidos usando un punzón plano de 11,5 mm de $ y una máquina de preparación de comprimidos de un solo punzón a 6 kN para dar un comprimido de disgregación por vía oral que contiene las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (correspondientes a 20 mg de compuesto A como base libre por comprimido).
Ejemplo 12 (con recubrimiento de sello)
Preparación del líquido de recubrimiento de compuesto A
En agua purificada (550,03 g), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (20,41 g) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa. Sucesivamente, el compuesto A (153,0 g) se dispersó de modo uniforme en la solución de hidroxipropilmetilcelulosa para dar un líquido de recubrimiento de compuesto A.
Preparación del líquido de recubrimiento de polímero soluble en agua
En agua purificada (955,01 g), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (30,03 g) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa. Sucesivamente, el talco (14,99 g) se suspendió para dar un líquido de recubrimiento de polímero soluble en agua.
Preparación del líquido de recubrimiento de ácido orgánico
En agua purificada (1.350,2 g), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (30,04 g) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa. Sucesivamente, el ácido fumárico (162,0 g) molido con chorro por adelantado se suspendió para dar un líquido de recubrimiento de ácido orgánico.
Preparación de las partículas recubiertas con ácido orgánico
Los gránulos esféricos de lactosa/celulosa cristalina (399,2 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster y el líquido de recubrimiento de compuesto A (655,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,3 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 76 °C, un caudal de aire de entrada de 0,6 a 0,7 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 1 a 7 g/min. El líquido de recubrimiento de polímero soluble en agua (400,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,3 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 84 °C, un caudal de aire de entrada de 0,7 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 4 a 6 g/min. El líquido de recubrimiento de ácido orgánico (1.233,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,3 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 76 °C, un caudal de aire de entrada de 0,6 a 0,7 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 6 g/min. Sucesivamente, las partículas se secaron para dar partículas después del secado (667,5 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con ácido orgánico (355 gm-125 gm) (662,5 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de sustancia de control de la disolución
En agua purificada (1.330,0 g), se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (28,04 g) y ácido succínico (84,02 g) para dar un líquido de recubrimiento de sustancia de control de la disolución.
Preparación de partículas recubiertas con sustancia de control de la disolución
Las partículas recubiertas con ácido orgánico (355 gm-125 gm) (330,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster, el líquido de recubrimiento de sustancia de control de la disolución (1.008,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,30 MPa, un caudal de aire de pulverización de 65 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 83 °C, un caudal de aire de entrada de 0,6 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 4 a 5 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (377,5 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con sustancia de control de la disolución (355 gm-125 gm) (376,5 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua
En agua purificada (273,0 g), se suspendieron y disolvieron triacetina (4,51 g) y talco (22,52 g) y la mezcla se añadió a copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS en agitación (Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) (150,0 g) para dar un líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua.
Preparación de las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua
Las partículas recubiertas con sustancia de control de la disolución (355 gm-125 gm) (370,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster y el líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua (277,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,2 MPa, un caudal de aire de pulverización de 65 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 36 °C, un caudal de aire de entrada de 0,6 a 0,7 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 2 a 3 g/min para dar partículas después de la pulverización (397,1 g). Sucesivamente, las partículas después de la pulverización se secaron y se curaron en un horno de temperatura constante de convección forzada a 60 °C durante 2 h. Las partículas después del secado y curado se tamizaron con un tamiz de apertura de 355 gm para dar partículas tamizadas, partículas recubiertas con polímero insoluble en agua.
Preparación de los gránulos de capa externa
En agua purificada (320,0 g), se disolvieron D-manitol (27,19 g) y anhídrido cítrico (17,24 g) para dar un aglutinante. El D-manitol (225,2 g), la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (36,08 g), la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (35,18 g), la crospovidona (Polyplasdone XL-10, fabricada por ISP) (17,58 g) y la p-ciclodextrina (68,80 g) se alimentaron y se fluidizaron en un granulador secador de lecho fluido y el aglutinante (145,6 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,1 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 85 °C, un caudal de aire de entrada de 0,2 a 0,3 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 6 g/min y los gránulos se secaron. Los gránulos secos se tamizaron con un tamiz de apertura de 850 gm para dar gránulos tamizados, gránulos de capa externa (363,1 g).
Preparación del comprimido de disgregación por vía oral que contiene partículas recubiertas con polímero insoluble en agua
Las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (2.042,8 mg), los gránulos de capa externa (3.049,7 mg), el aspartamo (63,0 mg), el estearilfumarato de sodio (94,5 mg) y la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (525,0 mg) se mezclaron mediante agitación 100 veces en una botella de vidrio para dar un producto mezclado que contenía las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua. El producto mezclado que contenía las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (550,0 mg) se pesó y se sometió a preparación de comprimidos usando un punzón plano de 11,5 mm de $ y una máquina de preparación de comprimidos de un solo punzón a 9 kN para dar un comprimido de disgregación por vía oral que contiene las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (correspondientes a 20 mg de compuesto A como base libre por comprimido).
Ejemplo 13 (con recubrimiento de sello)
Preparación del líquido de recubrimiento de ácido orgánico
En agua purificada (787,53 g), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (17,51 g) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa. Sucesivamente, el ácido fumárico (94,5 g) molido con chorro por adelantado se suspendió para dar un líquido de recubrimiento de ácido orgánico.
Preparación del líquido de recubrimiento de sustancia de control de la disolución
En agua purificada (1.330,0 g), se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (28,03 g) y ácido succínico (83,98 g) para dar un líquido de recubrimiento de sustancia de control de la disolución.
Preparación de las partículas recubiertas con sustancia de control de la disolución
Las partículas recubiertas con ácido orgánico (355 gm-125 gm) (330,0 g) obtenidas en el Ejemplo 12 se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster y el líquido de recubrimiento de ácido orgánico (559,4 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,3 MPa, un caudal de aire de pulverización de 65 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 76 °C, un caudal de aire de entrada de 0,6 a 0,7 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 3 a 9 g/min. El líquido de recubrimiento de sustancia de control de la disolución (1.008,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,3 MPa, un caudal de aire de pulverización de 65 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 76 °C, un caudal de aire de entrada de 0,6 a 0,7 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 4 a 6 g/min. Sucesivamente, las partículas se secaron para dar partículas después del secado (459,9 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con sustancia de control de la disolución (355 gm-125 gm) (451,3 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua
En agua purificada (273,0 g), se suspendieron y disolvieron triacetina (4,50 g) y talco (22,50 g) y la mezcla se añadió a copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS en agitación (Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) (150,0 g) para dar un líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua.
Preparación de partículas recubiertas con polímero insoluble en agua
Las partículas recubiertas con sustancia de control de la disolución (355 gm-125 gm) (445,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster y el líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua (284,5 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,2 MPa, un caudal de aire de pulverización de 70 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 34 a 36 °C, un caudal de aire de entrada de 0,7 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 2 a 3 g/min para dar partículas después de la pulverización (430,9 g). Sucesivamente, las partículas después de la pulverización se secaron y se curaron en un horno de temperatura constante de convección forzada a 60 °C durante 14 h. Las partículas después del secado y curado se tamizaron con un tamiz de apertura de 355 pm para dar partículas tamizadas, partículas recubiertas con polímero insoluble en agua.
Preparación del líquido de recubrimiento de sustancia inhibidora de la coagulación
En agua purificada (450,05 g), se disolvió D-manitol (50,15 g) para dar un líquido de recubrimiento de sustancia inhibidora de la coagulación.
Preparación de las partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación
Las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (415,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster, el líquido de recubrimiento de sustancia inhibidora de la coagulación (222,2 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,3 MPa, un caudal de aire de pulverización de 65 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 68 °C, un caudal de aire de entrada de 0,7 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 4 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (428,0 g). La cantidad total de las partículas después de la pulverización se tamizó para dar gránulos de 355 pm-125 pm como partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación (427,5 g).
Preparación del comprimido de disgregación por vía oral que contiene partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación
Las partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación (2.545,5 mg), los gránulos de capa externa (2.751,8 mg) obtenidos en el Ejemplo 12, el aspartamo (63,0 mg), el saborizante de mentol (mentol cortone HL33855, fabricado por Ogawa & Co., Ltd.) (5,3 mg), el estearilfumarato de sodio (94,5 mg) y la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (525,0 mg) se mezclaron mediante agitación 100 veces en una botella de vidrio para dar un producto mezclado que contenía las partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación. El producto mezclado que contenía partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación (570,0 mg) se pesó y se sometió a preparación de comprimidos usando un punzón plano de 11,5 mm de $ y una máquina de preparación de comprimidos de un solo punzón a 9 kN para dar un comprimido de disgregación por vía oral que contiene las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (correspondientes a 20 mg de compuesto A como base libre por comprimido).
Ejemplo 14
Preparación del líquido de recubrimiento de compuesto A
En agua purificada (550,0 g), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (20,41 g) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa. Sucesivamente, el compuesto A (153,1 g) se dispersó de modo uniforme en la solución de hidroxipropilmetilcelulosa para dar un líquido de recubrimiento de compuesto A.
Preparación del líquido de recubrimiento de polímero soluble en agua
En agua purificada (955,0 g), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (29,70 g) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa. Sucesivamente, el talco (15,00 g) se suspendió para dar un líquido de recubrimiento de polímero soluble en agua.
Preparación de las partículas recubiertas con polímero soluble en agua
Los gránulos esféricos de lactosa/celulosa cristalina (399,2 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster y el líquido de recubrimiento de compuesto A (655,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,3 MPa, un caudal de aire de pulverización de 70 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 76 °C, un caudal de aire de entrada de 0,6 a 0,7 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 5 a 7 g/min. Un líquido de recubrimiento de polímero soluble en agua (520,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,3 MPa, un caudal de aire de pulverización de 70 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 76 °C, un caudal de aire de entrada de 0,7 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 4 a 5 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (505,3 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con polímero soluble en agua (355 pm-125 pm) (504,5 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de ácido orgánico
Al agua purificada (1.530,0 g) se le añadió copolímero de metacrilato de aminoalquilo E (Eudragit EPO, fabricado por Evonik, en lo sucesivo en el presente documento el mismo) (19,01 g) y se añadió ácido fumárico (240,0 g) molido con chorro por adelantado y la mezcla se agitó para dar un líquido de recubrimiento de ácido orgánico.
Preparación de las partículas recubiertas con ácido orgánico
Las partículas recubiertas con polímero soluble en agua (355 pm-125 pm) (500,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster, el líquido de recubrimiento de ácido orgánico (1.665,5 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,3 MPa, un caudal de aire de pulverización de 65 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 76 °C, un caudal de aire de entrada de 0,7 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 6 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (675,8 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con ácido orgánico (355 pm-125 pm) (674,9 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de sustancia de control de la disolución
Al agua purificada (1.200,0 g) se le añadieron copolímero de metacrilato de aminoalquilo E (5,03 g) y ácido succínico (76,01 g) y la mezcla se agitó para dar un líquido de recubrimiento de sustancia de control de la disolución.
Preparación de las partículas recubiertas con sustancia de control de la disolución
Las partículas recubiertas con ácido orgánico (355 pm-125 pm) (330,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster, el líquido de recubrimiento de sustancia de control de la disolución (839,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,30 MPa, un caudal de aire de pulverización de 65 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 70 a 76 °C, un caudal de aire de entrada de 0,6 a 0,7 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 3 a 5 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (371,5 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con sustancia de control de la disolución (355 pm-125 pm) (370,5 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua
En agua purificada (273,0 g), se suspendieron y disolvieron triacetina (4,53 g) y talco (22,51 g) y la mezcla se añadió a copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS en agitación (Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) (150,04 g) para dar un líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua.
Preparación de las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua
Las partículas recubiertas con sustancia de control de la disolución (355 pm-125 pm) (365,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster y se llevó a cabo el muestreo en el punto temporal en que el líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua (200,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,2 MPa, un caudal de aire de pulverización de 65 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 35 °C, un caudal de aire de entrada de 0,7 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 1 a 2 g/min para dar partículas después de la pulverización (7,23 g). Sucesivamente, las partículas después de la pulverización se secaron y se curaron en un horno de temperatura constante de convección forzada a 60 °C durante 14 h. Las partículas después del secado y curado se tamizaron con un tamiz de apertura de 355 pm para dar partículas tamizadas, partículas recubiertas con polímero insoluble en agua.
Preparación de comprimido de disgregación por vía oral que contiene partículas recubiertas con polímero insoluble en agua
Las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (1.924,8 mg), los gránulos de capa externa (3.377,7 mg) obtenidos en el Ejemplo 12, el aspartamo (63,0 mg), el estearilfumarato de sodio (94,5 mg) y la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (525,0 mg) se mezclaron mediante agitación 100 veces en una botella de vidrio para dar un producto mezclado que contenía las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua. El producto mezclado que contenía las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (570,0 mg) se pesó y se sometió a preparación de comprimidos usando un punzón plano de 11,5 mm de $ y una máquina de preparación de comprimidos de un solo punzón a 7 kN para dar un comprimido de disgregación por vía oral que contiene las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (correspondientes a 20 mg de compuesto A como base libre por comprimido).
Ejemplo comparativo 1
Preparación del comprimido de disgregación por vía oral que contiene partículas recubiertas con ácido orgánico
Las partículas recubiertas con ácido orgánico (567,0 mg) obtenidas en el Ejemplo 1, el excipiente para compresión directa de ODT (SmartEX, fabricado por Freund Corporation) (500,0 mg), el aspartamo (11,0 mg), el 1 -mentol (2,8 mg), el acesulfamo potásico (2,8 mg), el estearilfumarato de sodio (16,5 mg) y la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (275,0 mg) se mezclaron mediante agitación 100 veces en una botella de vidrio para dar un producto mezclado que contenía partículas recubiertas con ácido orgánico. El producto mezclado que contenía las partículas recubiertas con ácido orgánico (250 mg) se pesó y se comprimió usando un punzón plano de 8,5 mm de $ y una máquina de preparación de comprimidos de un solo punzón a 3 kN para dar un comprimido de disgregación por vía oral que contiene las partículas recubiertas con ácido orgánico (correspondientes a 20 mg de compuesto A como base libre por comprimido).
Ejemplo de referencia 1
Preparación del líquido de recubrimiento de compuesto A
En agua purificada (417,9 g), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (15,62 g) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa. Sucesivamente, el compuesto A (117,0 g) se dispersó de modo uniforme en la solución de hidroxipropilmetilcelulosa para dar un líquido de recubrimiento de compuesto A.
Preparación de las partículas recubiertas con compuesto A
Los gránulos esféricos de lactosa/celulosa cristalina (299,8 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster, el líquido de recubrimiento de compuesto A (490,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,4 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 75 °C, un caudal de aire de entrada de 0,7 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 6 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (360,4 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con el compuesto A (355 pm-125 pm) (358,3 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua
En agua purificada (363,4 g), se suspendieron y disolvieron triacetina (5,96 g), talco (30,01 g) y óxido férrico rojo (0,6010 g) y la mezcla se añadió a copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS en agitación (Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) (200,0 g) para dar un líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua.
Preparación de las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua
Las partículas recubiertas con el compuesto A (355 pm-125 pm) (330,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster y el líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua (461,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,4 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 38 °C, un caudal de aire de entrada de 0,7 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 3 g/min para dar partículas después de la pulverización (347,3 g). Sucesivamente, las partículas después de la pulverización se secaron y se curaron en un horno de temperatura constante de convección forzada a 60 °C durante 14 h. Las partículas después del secado y curado se tamizaron con un tamiz de apertura de 355 pm para dar partículas tamizadas, partículas recubiertas con polímero insoluble en agua.
Ejemplo de referencia 2
Preparación del líquido de recubrimiento de compuesto A
En agua purificada (320,1 g), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (12,01 g) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa. Sucesivamente, el compuesto A (90,15 g) se dispersó de modo uniforme en la solución de hidroxipropilmetilcelulosa para dar un líquido de recubrimiento de compuesto A.
Preparación de las partículas recubiertas con compuesto A
La celulosa cristalina (partícula) (CELPHERE CP203, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (450,4 g) se colocó y se fluidizó en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster, el líquido de recubrimiento de compuesto A (380,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,3 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 a 70 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 74 a 78 °C, un caudal de aire de entrada de 0,6 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 4 a 5 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (500,1 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con el compuesto A (355 pm-125 pm) (493,1 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de polímero soluble en agua (1)
En agua purificada (4.000,0 g), se disolvió HPMC (120,1 g) y se suspendió talco (60,05 g) para dar un líquido de recubrimiento de polímero soluble en agua (1).
Preparación de las partículas recubiertas con polímero soluble en agua (1)
Las partículas recubiertas con el compuesto A (355 pm-125 pm) (480,1 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster, el líquido de recubrimiento de polímero soluble en agua (1) (4.020,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,3 MPa, un caudal de aire de pulverización de 70 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 84 °C, un caudal de aire de entrada de 0,7 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 4 a 8 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (611,5 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con polímero soluble en agua (1) (425 pm-125 pm) (566,6 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de polímero soluble en agua (2)
En agua purificada (4.000,0 g), se disolvió HPMC (120,3 g) y se suspendió talco (60,13 g) para dar líquido de recubrimiento de polímero soluble en agua (2).
Preparación de las partículas recubiertas con polímero soluble en agua (2)
Las partículas recubiertas con polímero soluble en agua (1) (425 pm-125 pm) (566,6 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster, el líquido de recubrimiento de polímero soluble en agua (2) (4.000,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,3 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 a 75 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 81 °C, un caudal de aire de entrada de 0,7 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 4 a 7 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (722,8 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con polímero soluble en agua (2) (500 pm-150 pm) (714,2 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de polímero soluble en agua (3)
En agua purificada (4.000,0 g), se disolvió HPMC (120,3 g) y se suspendió talco (60,06 g) para dar un líquido de recubrimiento de polímero soluble en agua (3).
Preparación de las partículas recubiertas con polímero soluble en agua (3)
Las partículas recubiertas con polímero soluble en agua (2) (500 pm-150 pm) (680,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster, el líquido de recubrimiento de polímero soluble en agua (3) (4.000,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,3 MPa, un caudal de aire de pulverización de 70 a 80 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 81 a 84 °C, un caudal de aire de entrada de 0,7 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 5 a 7 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (821,0 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con polímero soluble en agua (3) (500 pm-150 pm) (757,6 g).
Ejemplo de referencia 3
Preparación del líquido de recubrimiento de compuesto A
En agua purificada (399,92 g), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (24,01 g) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa. Sucesivamente, el compuesto A (180,3 g) se dispersó de modo uniforme en la solución de hidroxipropilmetilcelulosa para dar un líquido de recubrimiento de compuesto A.
Preparación del líquido de recubrimiento de polímero soluble en agua
En agua purificada (400,30 g), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (21,88 g) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa. Se añadió talco (11,21 g) y se dispersó de modo uniforme para dar un líquido de recubrimiento de polímero soluble en agua.
Preparación de las partículas recubiertas con polímero soluble en agua
Los gránulos esféricos de lactosa/celulosa cristalina (300,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster y el líquido de recubrimiento de compuesto A (600,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,5 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 70 °C, un caudal de aire de entrada de 0,5 a 0,6 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 5 a 7 g/min. Sucesivamente, un líquido de recubrimiento de HPMC (400,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,5 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 85 °C, un caudal de aire de entrada de 0,5 a 0,6 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 3 a 4 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (465,3 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con polímero soluble en agua (250 pm-105 pm) (409,3 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de sustancia de control de la disolución
En agua purificada (1.750,4 g), se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (30,3 g), polisorbato 80 (fabricado por NOF CORPORATION) (0,1498 g) y ácido succínico (calidad especial de Wako, fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd., en lo sucesivo en el presente documento el mismo) (119,58 g) para dar un líquido de recubrimiento de sustancia de control de la disolución.
Preparación de las partículas recubiertas con sustancia de control de la disolución
Las partículas recubiertas con polímero soluble en agua (250 pm-105 pm) (399,8 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster, el líquido de recubrimiento de sustancia de control de la disolución (1.870,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,5 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 85 °C, un caudal de aire de entrada de 0,5 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 4 a 5 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (505,0 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con sustancia de control de la disolución (250 gm-105 gm) (497,5 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua
En agua purificada (546,0 g), se suspendieron y disolvieron triacetina (9,01 g), talco (45,3 g) y óxido férrico rojo (0,2935 g) y la mezcla se añadió a copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS en agitación (Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) (300,3 g) para dar un líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua.
Preparación de las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua
Las partículas recubiertas con sustancia de control de la disolución (250 gm-105 gm) (440,3 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster y el líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua (550,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,5 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 44 °C, un caudal de aire de entrada de 0,4 a 0,5 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 3 g/min para dar partículas después de la pulverización (492,9 g). La cantidad total de las partículas después de la pulverización se tamizaron para dar partículas después de la pulverización (355 gm-105 gm). Sucesivamente, las partículas después de la pulverización (355 gm-105 gm) se secaron y se curaron en un horno de temperatura constante de convección forzada a 60 °C durante 14 h. Las partículas después del secado y curado se tamizaron con un tamiz de apertura de 300 gm para dar partículas tamizadas, partículas recubiertas con polímero insoluble en agua.
Preparación de los gránulos de capa externa
En agua purificada (316,9 g), se disolvieron D-manitol (PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE Japan) (31,56 g) y anhídrido cítrico (fabricado por ADM Far East) (41,97 g) para dar un aglutinante. El D-manitol (PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE Japan) (371,4 g), la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (59,83 g), la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (59,94 g) y la crospovidona (Polyplasdone XL-10, fabricada por ISP) (29,66 g) se alimentaron y se fluidizaron en un granulador secador de lecho fluido (LAB-1, fabricado por POWREX, en lo sucesivo en el presente documento el mismo) y el aglutinante (210,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,1 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 85 °C, un caudal de aire de entrada de 0,3 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 10 g/min y los gránulos se secaron. Los gránulos secos se tamizaron con un tamiz de apertura de 850 gm para dar gránulos tamizados, gránulos de capa externa (533,0 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de sustancia inhibidora de la coagulación
En agua purificada (262,6 g), se disolvió D-manitol (PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE Japan) (37,50 g) para dar un líquido de recubrimiento de sustancia inhibidora de la coagulación.
Preparación de las partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación
Las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (250,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster, el líquido de recubrimiento de sustancia inhibidora de la coagulación (200,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,5 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 53 a 60 °C, un caudal de aire de entrada de 0,5 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 2 a 4 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (263,9 g). La cantidad total de las partículas después de la pulverización se tamizó para dar partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación dentro del intervalo de 355 gm a 105 gm.
Preparación del comprimido de disgregación por vía oral que contiene partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación
Las partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación (21.543,6 mg), los gránulos de capa externa (33.483,8 mg), el aspartamo (321 mg), el 1-mentol (200,6 mg), el acesulfamo potásico (80,3 mg), el estearilfumarato de sodio (481,5 mg), el saborizante de fresa (STRAWb Er RY DURAROME, fabricado por Nihon Firmenich K. K., en lo sucesivo en el presente documento el mismo) (64,2 mg) y la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (8.025,0 mg) se mezclaron mediante agitación 100 veces en una botella de vidrio para dar un producto mezclado que contenía las partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación. El producto mezclado que contenía las partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación (400 mg) se pesó y se sometió a preparación de comprimidos usando un punzón plano de 10,0 mm de $ y una máquina de preparación de comprimidos de un solo punzón a 6 kN para dar un comprimido de disgregación por vía oral que contiene las partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación (correspondientes a 20 mg de compuesto A como base libre por comprimido).
La formulación (calculada) de las preparaciones de los Ejemplos 1-14, el Ejemplo comparativo 1 y los Ejemplos de referencia 1-3 se muestra en las Tablas 1-1 a 1-4.
Eudragit RS30D (nombre comercial) se comercializa en forma de una dispersión acuosa al 30 %. En las Tablas, Eudragit RS30D muestra un contenido de sólido.
Tabla 1-1
Figure imgf000032_0001
Tabla 1-2
Figure imgf000033_0001
Tabla 1-3
Figure imgf000034_0001
Tabla 1-4
Figure imgf000035_0001
Ejemplo 15
Preparación del líquido de recubrimiento de compuesto A
En agua purificada (1.763,0 g), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (77,08 g) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa 2910. Sucesivamente, el compuesto A (627,9 g) se dispersó de modo uniforme en la solución de hidroxipropilmetilcelulosa 2910 para dar un líquido de recubrimiento de compuesto A.
Preparación de las partículas recubiertas con compuesto A
Los gránulos esféricos de lactosa/celulosa cristalina (1.463,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster (FD-MP-10, fabricado por POWREX, en lo sucesivo en el presente documento el mismo), el líquido de recubrimiento de compuesto A (2.294,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,21 MPa, un caudal de aire de pulverización de 70 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 67 a 70 °C, un caudal de aire de entrada de 1,3 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 15 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (1.939,6 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con el compuesto A (355 pm-105 pm) (1.936,0 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de ácido orgánico
En agua purificada (3.675,0 g) y etanol anhidro (1.575,0 g) se disolvieron copolímero de metacrilato de alquilamonio (Eudragit RLPO, fabricado por Evonik) (21,00 g) y ácido succínico (350,0 g). Sucesivamente, el fumarato monosódico (MONOFUMAR, fabricado por NIPPo N SHOKUBAI CO., LTD.) (700,0 g) molido con chorro por adelantado se dispersó de modo uniforme para dar un líquido de recubrimiento de ácido orgánico.
Preparación de las partículas recubiertas con ácido orgánico
Las partículas recubiertas con compuesto A (355 pm-105 pm) (1.391,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster, el líquido de recubrimiento de ácido orgánico (6.104,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,21 MPa, un caudal de aire de pulverización de 70 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 68 a 73 °C, un caudal de aire de entrada de 1,3 a 1,4 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 18 a 19 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (2.035,0 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con ácido orgánico (355 pm-105 pm).
Preparación del líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua
En agua purificada (99,0 g) y etanol anhidro (891,0 g), se suspendieron triacetina (6,6 g), óxido de titanio (6,6 g) y talco (33,0 g) y, además, el copolímero de metacrilato de alquilamonio (Eudragit RSPO, fabricado por Evonik) (52,8 g) y el copolímero de metacrilato de alquilamonio (Eudragit RLPO, fabricado por Evonik) (13,20 g) se disolvieron para dar un líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua.
Preparación del líquido de recubrimiento de sustancia inhibidora de la coagulación
En agua purificada (1.71,0 g), se dispersó ácido silícico anhidro liviano (Silysia 320, fabricado por FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.) (9,0 g) para dar un líquido de recubrimiento de sustancia inhibidora de la coagulación.
Preparación de las partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación
Las partículas recubiertas con ácido orgánico (355 pm-105 pm) (1.110,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster, el líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua (661,3 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,21 MPa, un caudal de aire de pulverización de 70 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 27 a 28 °C, un caudal de aire de entrada de 1,2 a 1,3 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 4 g/min para dar partículas recubiertas con polímero insoluble en agua. Sucesivamente, el líquido de recubrimiento de sustancia inhibidora de la coagulación (79,2 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,21 MPa, un caudal de aire de pulverización de 70 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 28 a 73 °C, un caudal de aire de entrada de 1,3 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 5 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (1.131,0 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación (355 pm-105 pm) (1.130,0 g).
Preparación de los gránulos de capa externa
En agua purificada (600,0 g), se disolvieron y se suspendieron D-manitol (PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE Japan) (30,0 g), anhídrido cítrico (30,0 g) y crospovidona (Kollidon CL-SF, fabricada por BASF) (30,0 g) para dar un líquido de pulverización. El D-manitol (PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE Japan) (84,0 g), el D-manitol (PEARLIt Ol 100SD, fabricado por ROQUETTE Japan) (240,0 g), la celulosa cristalina (CEOl Us KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (48,0 g), la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (48,0 g) y la crospovidona (Kollidon CL-F, fabricada por BASF) (24,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador secador de lecho fluido (LAB-1, fabricado por POWREX), el líquido de pulverización (230,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,14 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 82 a 83 °C, un caudal de aire de entrada de 0,2 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 6 g/min y los gránulos se secaron para dar gránulos de capa externa (443,4 g).
Preparación del comprimido de disgregación por vía oral que contiene partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación
Las partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación (107,4 g), los gránulos de capa externa (142,2 g), la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (14,4 g), la crospovidona (Kollidon CL-F, fabricada por BASF) (14,4 g), el aluminometasilicato de magnesio (Neusilin FL2, fabricado por Fuji Chemical Industries Co., Ltd., en lo sucesivo en el presente documento el mismo) (0,78 g), el acesulfamo potásico (2,4 g), el aspartamo (2,4 g), la cortona de menta (0,48 g) y el estearilfumarato de sodio (2,88 g) se mezclaron en una bolsa de plástico de 10 l mediante mezclado manual para dar un producto mezclado. El producto mezclado se sometió a preparación de comprimidos usando una máquina de preparación de comprimidos de tipo rotativo a 7,5 kN en promedio para dar un comprimido de disgregación por vía oral (peso de 478,9 mg y diámetro de 10,5 mm) que contiene 20 mg de una forma libre del compuesto A.
Ejemplo 16
Preparación del líquido de recubrimiento de compuesto A
En agua purificada (1.800,0 g), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (78,72 g) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa 2910. Sucesivamente, el compuesto A (641,3 g) se dispersó de modo uniforme en la solución de hidroxipropilmetilcelulosa 2910 para dar un líquido de recubrimiento de compuesto A.
Preparación de las partículas recubiertas con compuesto A
Los gránulos esféricos de lactosa/celulosa cristalina (1.463,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster (FD-MP-10, fabricado por POWREX, en lo sucesivo en el presente documento el mismo), el líquido de recubrimiento de compuesto A (2.394,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,21 MPa, un caudal de aire de pulverización de 70 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 66 a 68 °C, un caudal de aire de entrada de 1,3 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 15 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (1.986,5 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con el compuesto A (355 gm-105 gm) (1.985,5 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de ácido orgánico
En agua purificada (4.305,0 g) y etanol anhidro (1.845,0 g), se disolvieron copolímero de metacrilato de alquilamonio (Eudragit RLPO, fabricado por Evonik) (24,60 g) y ácido succínico (410,0 g). Sucesivamente, el fumarato monosódico (MONOFUMAR, fabricado por NIPPo N SHOKUBAI CO., LTD.) (820,0 g) molido con chorro por adelantado se dispersó de modo uniforme para dar un líquido de recubrimiento de ácido orgánico.
Preparación de las partículas recubiertas con ácido orgánico
Las partículas recubiertas con compuesto A (355 gm-105 gm) (1.605,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster, el líquido de recubrimiento de ácido orgánico (7.043,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,21 MPa, un caudal de aire de pulverización de 70 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 66 a 69 °C, un caudal de aire de entrada de 1,3 a 1,4 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 16 a 18 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (2.309,6 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con ácido orgánico (355 gm-105 gm) (2.803,6 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua
En agua purificada (129,6 g) y etanol anhidro (1.166 g), se suspendieron triacetina (8,64 g), óxido de titanio (8,96 g) y talco (43,2 g) y, además, el copolímero de metacrilato de alquilamonio (Eudragit RSPO, fabricado por Evonik) (60,48 g) y el copolímero de metacrilato de alquilamonio (Eudragit RLPO, fabricado por Evonik) (25,92 g) se disolvieron para dar un líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua.
Preparación del líquido de recubrimiento de sustancia inhibidora de la coagulación
En agua purificada (114,0 g), se dispersó ácido silícico anhidro liviano (Silysia 320, fabricado por FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.) (6,0 g) para dar un líquido de recubrimiento de sustancia inhibidora de la coagulación.
Preparación de las partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación
Las partículas recubiertas con ácido orgánico (355 gm-105 gm) (1.682,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster y el líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua (902,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,21 MPa, un caudal de aire de pulverización de 70 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 28 a 29 °C, un caudal de aire de entrada de 1,3 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 4 g/min para dar partículas recubiertas con polímero insoluble en agua. Sucesivamente, el líquido de recubrimiento de sustancia inhibidora de la coagulación (120,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,21 MPa, un caudal de aire de pulverización de 70 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 28 a 73 °C, un caudal de aire de entrada de 1,3 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 5 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (1.745,0 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación (355 pm-105 pm) (1.743,0 g).
Preparación de gránulos tamizados de capa externa
En agua purificada (4.000,0 g), se disolvieron y se suspendieron D-manitol (PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE Japan) (200,0 g), anhídrido cítrico (200,0 g) y crospovidona (Kollidon CL-SF, fabricada por BASF) (200,0 g) para dar un líquido de pulverización. El D-manitol (PeA r LITOL 50C, fabricado por ROQUETTE Japan) (529,1 g), el D-manitol (PEARLITOL 100SD, fabricado por ROQUETTE Japan) (2.035,0 g), la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (370,0 g), la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (370,0 g) y la crospovidona (Kollidon CL-F, fabricada por BASF) (185,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador secador de lecho fluido (FD-5S, fabricado por POWREX), el líquido de pulverización (2.128,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,24 MPa, un caudal de aire de pulverización de 2.600 Nl/h, una temperatura de aire de entrada de 70 a 72 °C, un caudal de aire de entrada de 1,3 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 45 g/min y los gránulos se secaron para dar gránulos de capa externa (3.741,3 g). Los gránulos de capa externa (3.665,0 g) se colocaron en un molino de energía y se tamizaron con un tamiz con un tamaño de 1,5 mm para dar gránulos tamizados de capa externa (3.644,6 g).
Preparación del comprimido de disgregación por vía oral que contiene partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación
Las partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación (1.629,0 g), los gránulos tamizados de capa externa (1.424,0 g), la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (176,0 g), la crospovidona (Kollidon CL-F, fabricada por BASF) (176,0 g), el aluminometasilicato de magnesio (Neusilin FL2, fabricado por Fuji Chemical Industries Co., Ltd.) (9,6 g), el acesulfamo potásico (32,0 g), el aspartamo (32,0 g), la cortona de menta (6,4 g) y el estearilfumarato de sodio (35,2 g) se colocaron en una máquina mezcladora de tipo tambor volcable y se mezclaron a 30 rpm durante 5 min para dar un producto mezclado (3.509,5 g). El producto mezclado se comprimió usando una máquina de preparación de comprimidos de tipo rotativo a 7,8 kN en promedio para dar un comprimido de disgregación por vía oral (peso de 440 mg y diámetro de 10 mm) con 20 mg de una forma libre del compuesto A.
Ejemplo 17
Preparación del líquido de recubrimiento de compuesto A
En agua purificada (2.400,0 g), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (105,0 g) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa 2910. Sucesivamente, el compuesto A (855,0 g) se dispersó de modo uniforme en la solución de hidroxipropilmetilcelulosa 2910 para dar un líquido de recubrimiento de compuesto A.
Preparación de las partículas recubiertas con compuesto A
Los gránulos esféricos de lactosa/celulosa cristalina (1.848,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster (FD-MP-10, fabricado por POWREX, en lo sucesivo en el presente documento el mismo), el líquido de recubrimiento de compuesto A (3.024,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,21 MPa, un caudal de aire de pulverización de 70 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 65 a 67 °C, un caudal de aire de entrada de 1,3 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 11 a 14 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (2.539,8 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con el compuesto A (355 pm-105 pm) (2.512,1 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de ácido orgánico
En agua purificada (2.100,0 g) y etanol anhidro (900,0 g), se disolvieron el copolímero de metacrilato de alquilamonio (Eudragit RLPO, fabricado por Evonik) (18,00 g) y ácido succínico (300,0 g). Sucesivamente, el fumarato monosódico (MONOFUMAR, fabricado por NIPPo N SHOKUBAI CO., LTD.) (300,0 g) molido con chorro por adelantado se dispersó de modo uniforme para dar un líquido de recubrimiento de ácido orgánico.
Preparación de las partículas recubiertas con ácido orgánico
Las partículas recubiertas con compuesto A (355 pm-105 pm) (1.124,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster, el líquido de recubrimiento de ácido orgánico (3.292,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,21 MPa, un caudal de aire de pulverización de 70 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 66 a 68 °C, un caudal de aire de entrada de 1,3 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 16 a 17 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (1.591,0 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con ácido orgánico (355 qm-105 qm) (1.574,0 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua
En agua purificada (86,4 g) y etanol anhidro (777,6 g), se suspendieron triacetina (5,76 g), óxido de titanio (6,72 g), óxido férrico amarillo (0,72 g) y talco (28,8 g) y, además, el copolímero de metacrilato de alquilamonio (Eudragit RSPO, fabricado por Evonik) (34,56 g) y el copolímero de metacrilato de alquilamonio (Eudragit RLPO, fabricado por Evonik) (23,04 g) se disolvieron para dar un líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua.
Preparación de líquido de recubrimiento de sustancia inhibidora de la coagulación
En agua purificada (85,5 g), se dispersó ácido silícico anhidro liviano (Silysia 320, fabricado por FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.) (4,5 g) para dar un líquido de recubrimiento de sustancia inhibidora de la coagulación.
Preparación de las partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación
Las partículas recubiertas con ácido orgánico (355 qm-105 qm) (1.112,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster, el líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua (602,3 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,20 MPa, un caudal de aire de pulverización de 70 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 27 a 29 °C, un caudal de aire de entrada de 1,3 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 4 g/min para dar partículas recubiertas con polímero insoluble en agua. Sucesivamente, el líquido de recubrimiento de sustancia inhibidora de la coagulación (90,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,20 MPa, un caudal de aire de pulverización de 70 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 28 a 73 °C, un caudal de aire de entrada de 1,3 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 5 a 6 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (1.149,0 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación (355 qm-105 qm) (1.143,0 g).
Preparación del comprimido de disgregación por vía oral que contiene partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación
Las partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación (94,8 g), los gránulos tamizados de capa externa (106,3 g) obtenidos en el Ejemplo 16, la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (11,4 g), la crospovidona (Kollidon CL-F, fabricada por BASF) (6,84 g), el aluminometasilicato de magnesio (Neusilin FL2, fabricado por Fuji Chemical Industries Co., Ltd.) (1,14 g), el acesulfamo potásico (2,4 g), el aspartamo (2,4 g), la cortona de menta (0,48 g) y el estearilfumarato de sodio (2,28 g) se colocaron en una bolsa de plástico de 10 l y se mezclaron 200 veces mediante mezclado manual para dar un producto mezclado. El producto mezclado se sometió a preparación de comprimidos usando una máquina de preparación de comprimidos de tipo rotativo a 7 kN en promedio para dar un comprimido de disgregación por vía oral (peso de 380 mg y diámetro de 9,5 mm) con 20 mg de una forma libre del compuesto A.
Ejemplo 18
Preparación del líquido de recubrimiento de compuesto A
En agua purificada (467,2 g), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (19,07 g) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa 2910. Sucesivamente, el compuesto A (171,0 g) se dispersó de modo uniforme en la solución de hidroxipropilmetilcelulosa 2910 para dar un líquido de recubrimiento de compuesto A.
Preparación de las partículas recubiertas con compuesto A
Los gránulos esféricos de lactosa/celulosa cristalina (385,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster (FD-MP-01, fabricado por POWREX, en lo sucesivo en el presente documento el mismo), el líquido de recubrimiento de compuesto A (590,6 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,3 MPa, un caudal de aire de pulverización de 70 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 77 °C, un caudal de aire de entrada de 0,5 a 0,6 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 4 a 5 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (509,3 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con el compuesto A (355 qm-105 qm) (490,7 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de ácido orgánico
En agua purificada (840,0 g) y etanol anhidro (1.260,0 g), se disolvieron el copolímero de metacrilato de alquilamonio (Eudragit RLPO, fabricado por Evonik) (6,0 g) y ácido succínico (100,0 g). Sucesivamente, el fumarato monosódico (MONOFUMAR, fabricado por NIPPON Sh OKUBAI CO., LTD.) (300,0 g) molido con chorro por adelantado se dispersó de modo uniforme para dar un líquido de recubrimiento de ácido orgánico.
Preparación de las partículas recubiertas con ácido orgánico
Las partículas recubiertas con compuesto A (355 gm-105 gm) (384,1 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster, el líquido de recubrimiento de ácido orgánico (2.165,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,3 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 77 °C, un caudal de aire de entrada de 0,5 a 0,6 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 5 a 7 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado (608,0 g). La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con ácido orgánico (355 gm-105 gm) (604,0 g).
Preparación del líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua
En agua purificada (294,0 g), se suspendieron triacetina (3,6 g), óxido de titanio (1,2 g) y talco (18,0 g) y, además, el copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS (Eudragit RS30D, fabricado por Evonik) (120,0 g) se suspendió para dar un líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua.
Preparación de las partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación
Las partículas recubiertas con ácido orgánico (355 gm-105 gm) (300,6 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster, el líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua (116,5 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,3 MPa, un caudal de aire de pulverización de 50 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 39 °C, un caudal de aire de entrada de 0,5 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 2 g/min para dar partículas recubiertas con polímero insoluble en agua (299,2 g). A la cantidad total de las partículas se le añadió ácido silícico anhidro liviano (Silysia 320, fabricado por FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.) (0,89 g), se mezclaron en una bolsa de plástico de 10 l mediante mezclado manual y se curaron mediante secado en estante a 60 °C durante 13 h. La cantidad total de las partículas se tamizaron para dar partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación (355 gm-105 gm) (298,9 g).
Preparación de los gránulos de capa externa
En agua purificada (800,0 g), se disolvieron D-manitol (PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE Japan) (80,0 g) y anhídrido cítrico (48,0 g) para dar un líquido de pulverización. El D-manitol (PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE Japan) (357,2 g), la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (50,0 g), la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (50,0 g) y la crospovidona (Polyplasdone XL-10, fabricada por ISP) (25,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador secador de lecho fluido (LAB-1, fabricado por POWREX), el líquido de pulverización (232,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,13 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 85 °C, un caudal de aire de entrada de 0,2 a 0,3 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 6 g/min y los gránulos se secaron para dar gránulos de capa externa (472,2 g).
Preparación del comprimido de disgregación por vía oral que contiene partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación
Las partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación (138,8 g), los gránulos de capa externa (180,0 g), la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (37,1 g), el acesulfamo potásico (3,5 g), el aspartamo (3,5 g), la cortona de menta (0,7 g) y el estearilfumarato de sodio (3,5 g) se mezclaron 200 veces en una bolsa de plástico de 10 l mediante mezclado manual para dar un producto mezclado. El producto mezclado se sometió a preparación de comprimidos usando una máquina de preparación de comprimidos de tipo rotativo a 7 kN en promedio para dar un comprimido de disgregación por vía oral (peso de 524,4 mg y diámetro de 10,5 mm) con 20 mg de una forma libre del compuesto A.
Ejemplo 19
Preparación de los gránulos de capa externa
En agua purificada (600,0 g), se disolvieron y se suspendieron D-manitol (PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE Japan) (30,0 g), anhídrido cítrico (30,0 g) y crospovidona (Kollidon CL-SF, fabricada por BASF) (30,0 g) para dar un líquido de pulverización. El D-manitol (PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE Japan) (66,24 g), el D-manitol (PEARLITOL 100SD, fabricado por ROQUETTE Japan) (264,0 g), la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (48,0 g), la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (48,0 g) y la crospovidona (Kollidon CL-F, fabricada por BASF) (24,0 g) se colocaron y se fluidizaron en un granulador secador de lecho fluido (LAB-1, fabricado por POWREX), el líquido de pulverización (276,0 g) se pulverizó a una presión de aire de pulverización de 0,14 MPa, un caudal de aire de pulverización de 60 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 83 a 85 °C, un caudal de aire de entrada de 0,2 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 6 g/min y los gránulos se secaron para dar gránulos de capa externa (444,7 g).
Preparación del comprimido de disgregación por vía oral que contiene partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación
Las partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación (107,4 g) obtenidas en el Ejemplo 15, los gránulos de capa externa (121,6 g), la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (13,2 g), la crospovidona (Polyplasdone XL-10, fabricada por ISP) (13,2 g), el aluminometasilicato de magnesio (Neusilin FL2, fabricado por Fuji Chemical Industries Co., Ltd.) (0,72 g), el acesulfamo potásico (2,4 g), el aspartamo (2,4 g), la cortona de menta (0,48 g) y el estearilfumarato de sodio (2,64 g) se mezclaron en una bolsa de plástico de 10 l mediante mezclado manual para dar un producto mezclado. El producto mezclado se sometió a preparación de comprimidos usando una máquina de preparación de comprimidos de tipo rotativo a 6,7 kN en promedio para dar un comprimido de disgregación por vía oral (peso de 440 mg y diámetro de 10,0 mm) con 20 mg de una forma libre del compuesto A.
Ejemplo 20
Preparación del comprimido de disgregación por vía oral que contiene partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación
El producto mezclado obtenido en el Ejemplo 19 se sometió a preparación de comprimidos usando una máquina de preparación de comprimidos de tipo rotativo a 4,0 kN en promedio para dar un comprimido de disgregación por vía oral (peso de 220 mg y diámetro de 8,0 mm) con 10 mg de una forma libre del compuesto A.
La formulación (calculada) de los Ejemplos 15-20 se muestra en la Tabla 1-5.
Eudragit RS30D (nombre comercial) se comercializa en forma de una dispersión acuosa al 30 %. En la Tabla, Eudragit RS30D muestra un contenido de sólido.
Tabla 1-5
Figure imgf000042_0001
Ejemplo 21
Preparación del líquido de recubrimiento de compuesto A
En agua purificada (27,056 kg), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (1,153 kg) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa 2910. Sucesivamente, el compuesto A (9,639 kg) se dispersó de modo uniforme en la solución de hidroxipropilmetilcelulosa 2910 para dar un líquido de recubrimiento de compuesto A.
Preparación de las partículas recubiertas con compuesto A
Los gránulos esféricos de lactosa/celulosa cristalina (25,025 kg) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster (FD-GPCG-120SPC, fabricado por POWREX, en lo sucesivo en el presente documento el mismo), el líquido de recubrimiento de compuesto A se pulverizó a un caudal de aire de pulverización de 400 a 500 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 71 °C, un caudal de aire de entrada de 13 a 14 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 100 a 135 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado. La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con el compuesto A (300 pm-132 pm).
Preparación del líquido de recubrimiento de ácido orgánico
En agua purificada (84,630 kg) y etanol anhidro (46,270 kg), se disolvieron el copolímero de metacrilato de alquilamonio (Eudragit RLPO, fabricado por Evonik) (0,484 kg) y ácido succínico (8,060 kg). Sucesivamente, el fumarato monosódico (MONOFUMAR, fabricado por NIp Po N s HOk UBAI CO., LTD.) (16,120 kg) molido con chorro por adelantado se dispersó de modo uniforme para dar un líquido de recubrimiento de ácido orgánico.
Preparación de las partículas recubiertas con ácido orgánico
Las partículas recubiertas con compuesto A (300 pm-132 pm) (33,170 kg) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster, el líquido de recubrimiento de ácido orgánico se pulverizó a un caudal de aire de pulverización de 550 a 700 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 71 a 73 °C, un caudal de aire de entrada de 14 a 17 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 160 a 240 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado. La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con ácido orgánico (355 pm-132 pm).
Preparación del líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua
En agua purificada (3,329 kg) y etanol anhidro (29,962 kg), se suspendieron triacetina (0,222 kg), óxido de titanio (0,230 kg) y talco (1,110 kg) y, además, el copolímero de metacrilato de alquilamonio (Eudragit RSPO, fabricado por Evonik) (1,776 kg) y el copolímero de metacrilato de alquilamonio (Eudragit RLPO, fabricado por Evonik) (0,444 kg) se disolvieron para dar un líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua.
Preparación del líquido de recubrimiento de sustancia inhibidora de la coagulación
En agua purificada (3,124 kg), se dispersó ácido silícico anhidro liviano (0,164 kg) para dar un líquido de recubrimiento de sustancia inhibidora de la coagulación.
Preparación de las partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación
Las partículas recubiertas con ácido orgánico (355 pm-132 pm) (46,087 kg) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster y el líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua se pulverizó a un caudal de aire de pulverización de 400 a 500 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 31 a 32 °C, un caudal de aire de entrada de 17 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 80 a 100 g/min para dar partículas recubiertas con polímero insoluble en agua. Sucesivamente, el líquido de recubrimiento de sustancia inhibidora de la coagulación se pulverizó a un caudal de aire de pulverización de 500 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 32 a 68 °C, un caudal de aire de entrada de 17 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 112 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado. La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación (355 pm-132 pm).
Preparación de los gránulos de capa externa
En agua purificada (27,000 kg), se disolvieron y se suspendieron D-manitol (PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE Japan) (2,160 kg), anhídrido cítrico (0,810 kg) y crospovidona (Kollidon CL-SF, fabricada por BASF) (1,350 kg) para dar un líquido de pulverización. El D-manitol (PEARLITOL 100SD, fabricado por ROQUETTE Japan) (37,395 kg), la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (5,400 kg), la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC LH-33, fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (5,400 kg) y la crospovidona (Kollidon CL-F, fabricada por BASF) (2,700 kg) se colocaron y se fluidizaron en un granulador secador de lecho fluido (FD-WSG-60TW, fabricado por POWREX), el líquido de pulverización se pulverizó a un caudal de aire de pulverización de 750 a 850 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 73 a 77 °C, un caudal de aire de entrada de 17 a 19 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 350 a 400 g/min y los gránulos se secaron para dar gránulos de capa externa.
Preparación del comprimido de disgregación por vía oral que contiene partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación
Las partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación (146,1 g), los gránulos de capa externa (163,6 g), la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (17,60 g), la crospovidona (Kollidon CL-F, fabricada por BASF) (14,08 g), el aluminometasilicato de magnesio (Neusilin FL2, fabricado por Fuji Chemical Industries Co., Ltd.) (1,760 g), el acesulfamo potásico (2,4 g), el aspartamo (2,4 g), el saborizante de fresa (0,56 g) y el estearilfumarato de sodio (3,52 g) se colocaron en una bolsa de plástico de 10 l y se mezclaron 200 veces mediante mezclado manual para dar un producto mezclado. El producto mezclado se sometió a preparación de comprimidos usando una máquina de preparación de comprimidos de tipo rotativo a 10 kN en promedio para dar un comprimido de disgregación por vía oral (peso de 440 mg y diámetro de 10,0 mm) con 20 mg de una forma libre del compuesto A.
Ejemplo 22
Preparación del comprimido de disgregación por vía oral que contiene partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación
Las partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación (146,1 g) obtenidas en el Ejemplo 21, los gránulos de capa externa (163,6 g) obtenidos en el Ejemplo 21, la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (17,60 g), la crospovidona (Kollidon CL-F, fabricada por BASF) (14,08 g), el aluminometasilicato de magnesio (Neusilin UFL2, fabricado por Fuji Chemical Industries Co., Ltd.) (1,760 g), el acesulfamo potásico (2,4 g), el aspartamo (2,4 g), el saborizante de fresa (0,56 g) y el estearilfumarato de sodio (3,52 g) se colocaron en una bolsa de plástico de 10 l y se mezclaron 200 veces mediante mezclado manual para dar un producto mezclado. El producto mezclado se sometió a preparación de comprimidos usando una máquina de preparación de comprimidos de tipo rotativo a 10 kN en promedio para dar un comprimido de disgregación por vía oral (peso de 440 mg y diámetro de 10,0 mm) con 20 mg de una forma libre del compuesto A.
Ejemplo 23
Preparación del líquido de recubrimiento de compuesto A
En agua purificada (25,840 kg), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (1,130 kg) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa 2910. Sucesivamente, el compuesto A (9,639 kg) se dispersó de modo uniforme en la solución de hidroxipropilmetilcelulosa 2910 para dar un líquido de recubrimiento de compuesto A.
Preparación de las partículas recubiertas con compuesto A
Los gránulos esféricos de lactosa/celulosa cristalina (25,025 kg) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster (FD-GPCG-120SPC, fabricado por POWREX, en lo sucesivo en el presente documento el mismo), el líquido de recubrimiento de compuesto A se pulverizó a un caudal de aire de pulverización de 400 a 500 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 71 °C, un caudal de aire de entrada de 13 a 14 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 100 a 135 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado. La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con el compuesto A (300 gm-132 gm).
Preparación del líquido de recubrimiento de ácido orgánico
En agua purificada (84,630 kg) y etanol anhidro (46,270 kg), se disolvieron el copolímero de metacrilato de alquilamonio (Eudragit RLPO, fabricado por Evonik) (0,484 kg) y ácido succínico (8,060 kg). Sucesivamente, el fumarato monosódico (MONOFUMAR, fabricado por NIp Po N s HOk UBAI CO., LTD.) (16,120 kg) molido con chorro por adelantado se dispersó de modo uniforme para dar un líquido de recubrimiento de ácido orgánico.
Preparación de las partículas recubiertas con ácido orgánico
Las partículas recubiertas con compuesto A (300 gm-132 gm) (33,170 kg) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster, el líquido de recubrimiento de ácido orgánico se pulverizó a un caudal de aire de pulverización de 550 a 700 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 71 a 73 °C, un caudal de aire de entrada de 14 a 17 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 160 a 240 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado. La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con ácido orgánico (355 gm-132 gm).
Preparación del líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua
En agua purificada (2,312 kg) y etanol anhidro (20,806 kg), se suspendieron triacetina (0,154 kg), óxido de titanio (0,160 kg) y talco (0,771 kg) y, además, el copolímero de metacrilato de alquilamonio (Eudragit RSPO, fabricado por Evonik) (1,541 kg) se disolvió para dar un líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua.
Preparación del líquido de recubrimiento de sustancia inhibidora de la coagulación
En agua purificada (1,627 kg), se dispersó ácido silícico anhidro liviano (0,086 kg) para dar un líquido de recubrimiento de sustancia inhibidora de la coagulación.
Preparación de las partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación
Las partículas recubiertas con ácido orgánico (355 gm-132 gm) (24,002 kg) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster y el líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua se pulverizó a un caudal de aire de pulverización de 300 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 32 °C, un caudal de aire de entrada de 14 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 75 g/min para dar partículas recubiertas con polímero insoluble en agua. Sucesivamente, el líquido de recubrimiento de sustancia inhibidora de la coagulación se pulverizó a un caudal de aire de pulverización de 400 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 32 a 71 °C, un caudal de aire de entrada de 14 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 85 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado. La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación (355 gm-132 gm).
Preparación de los gránulos de capa externa
En agua purificada (27,500 kg), se disolvieron y se suspendieron D-manitol (PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE Japan) (1,375 kg), anhídrido cítrico (1,375 kg) y crospovidona (Kollidon CL-SF, fabricada por BASF) (1,375 kg) para dar un líquido de pulverización. El D-manitol (PEARLITOL 50c , fabricado por ROQUETTE Japan) (7,865 kg), el D-manitol (PEARLITOL 100SD, fabricado por ROQUETTE Japan) (30,250 kg), la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (5,500 kg), la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC LH-33, fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (5,500 kg) y la crospovidona (Kollidon CL-F, fabricada por BASF) (2,750 kg) se colocaron y se fluidizaron en un granulador secador de lecho fluido (FD-WSG-60TW, fabricado por POWREX), el líquido de pulverización se pulverizó a un caudal de aire de pulverización de 750 a 850 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 70 °C, un caudal de aire de entrada de 18 a 20 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 350 a 400 g/min y los gránulos se secaron para dar gránulos de capa externa.
Preparación del comprimido de disgregación por vía oral que contiene partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación
Las partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación (28,50 g), los gránulos de capa externa (28,50 g), la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (3,08 g), la crospovidona CL-F (Kollidon CL-F, fabricada por BASF) (3,08 g), el aluminometasilicato de magnesio (Neusilin FL2, fabricado por Fuji Chemical Industries Co., Ltd.) (0,308 g), el acesulfamo potásico (0,56 g), el aspartamo (0,56 g), el saborizante de menta (0,112 g) y el estearilfumarato de sodio (0,616 g) se colocaron en una botella de vidrio y se mezclaron 100 veces mediante mezclado manual para dar un producto mezclado. El producto mezclado se sometió a preparación de comprimidos usando una máquina de preparación de comprimidos de un solo punzón para dar un comprimido de disgregación por vía oral (peso de 450 mg y diámetro de 10,0 mm) con 20 mg de una forma libre del compuesto A.
Ejemplo 24
Preparación del líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua
En agua purificada (2,312 kg) y etanol anhidro (20,806 kg), se suspendieron triacetina (0,154 kg), óxido de titanio (0,160 kg) y talco (0,771 kg) y, además, el copolímero de metacrilato de alquilamonio (Eudragit RSPO, fabricado por Evonik) (1,233 kg) y el copolímero de metacrilato de alquilamonio (Eudragit RLPO, fabricado por Evonik) (0,308 kg) se disolvieron para dar un líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua.
Preparación del líquido de recubrimiento de sustancia inhibidora de la coagulación
En agua purificada (1,627 kg), se dispersó ácido silícico anhidro liviano (0,086 kg) para dar un líquido de recubrimiento de sustancia inhibidora de la coagulación.
Preparación de las partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación
Las partículas recubiertas con ácido orgánico (355 gm-132 gm) (24,002 kg) obtenidas en el Ejemplo 23 se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster y el líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua se pulverizó a un caudal de aire de pulverización de 400 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 30 °C, un caudal de aire de entrada de 14 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 75 g/min para dar partículas recubiertas con polímero insoluble en agua. Sucesivamente, el líquido de recubrimiento de sustancia inhibidora de la coagulación se pulverizó a un caudal de aire de pulverización de 500 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 30 a 71 °C, un caudal de aire de entrada de 14 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 85 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado. La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación (355 pm-132 pm).
Preparación del comprimido de disgregación por vía oral que contiene partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación
Las partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación (28,50 g), los gránulos de capa externa (28,50 g) obtenidos en el Ejemplo 23, la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (3,08 g), la crospovidona (Kollidon CL-F, fabricada por BASF) (3,08 g), el aluminometasilicato de magnesio (Neusilin FL2, fabricado por Fuji Chemical Industries Co., Ltd.) (0,308 g), el acesulfamo potásico (0,56 g), el aspartamo (0,56 g), el saborizante de menta (0,112 g) y el estearilfumarato de sodio (0,616 g) se colocaron en una botella de vidrio y se mezclaron 100 veces mediante mezclado manual para dar un producto mezclado. El producto mezclado se sometió a preparación de comprimidos usando una máquina de preparación de comprimidos de un solo punzón para dar un comprimido de disgregación por vía oral (peso de 450 mg y diámetro de 10,0 mm) con 20 mg de una forma libre del compuesto A.
Ejemplo 25
Preparación del líquido de recubrimiento de compuesto A
En agua purificada (25,840 kg), se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (1,100 kg) para dar una solución de hidroxipropilmetilcelulosa 2910. Sucesivamente, el compuesto A (9,205 kg) se dispersó de modo uniforme en la solución de hidroxipropilmetilcelulosa 2910 para dar un líquido de recubrimiento de compuesto A.
Preparación de las partículas recubiertas con compuesto A
Los gránulos esféricos de lactosa/celulosa cristalina (25,025 kg) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster (FD-GPCG-120SPC, fabricado por POWREX, en lo sucesivo en el presente documento el mismo), el líquido de recubrimiento de compuesto A se pulverizó a un caudal de aire de pulverización de 400 a 500 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 71 °C, un caudal de aire de entrada de 13 a 14 m3/min, una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 100 a 135 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado. La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con el compuesto A (300 pm-132 pm).
Preparación del líquido de recubrimiento de ácido orgánico
En agua purificada (84,630 kg) y etanol anhidro (46,270 kg), se disolvieron el copolímero de metacrilato de alquilamonio (Eudragit RLPO, fabricado por Evonik) (0,484 kg) y ácido succínico (8,060 kg). Sucesivamente, el fumarato monosódico (MONOFUMAR, fabricado por NIp Po N s HOk UBAI CO., LTD.) (16,120 kg) molido con chorro por adelantado se dispersó de modo uniforme para dar un líquido de recubrimiento de ácido orgánico.
Preparación de las partículas recubiertas con ácido orgánico
Las partículas recubiertas con compuesto A (300 pm-132 pm) (33,170 kg) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster, el líquido de recubrimiento de ácido orgánico se pulverizó a un caudal de aire de pulverización de 550 a 700 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 71 a 73 °C, un caudal de aire de entrada de 14 a 17 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 160 a 240 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado. La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con ácido orgánico (355 pm-132 pm).
Preparación del líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua
En agua purificada (3,884 kg) y etanol anhidro (34,956 kg), se suspendieron triacetina (0,259 kg), óxido de titanio (0,269 kg) y talco (1,295 kg) y, además, el copolímero de metacrilato de alquilamonio (Eudragit RSPO, fabricado por Evonik) (2,071 kg) y el copolímero de metacrilato de alquilamonio (Eudragit RLPO, fabricado por Evonik) (0,518 kg) se disolvieron para dar un líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua.
Preparación del líquido de recubrimiento de sustancia inhibidora de la coagulación
En agua purificada (3,124 kg), se dispersó ácido silícico anhidro liviano (0,164 kg) para dar un líquido de recubrimiento de sustancia inhibidora de la coagulación.
Preparación de las partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación
Las partículas recubiertas con ácido orgánico (355 pm-132 pm) (46,087 kg) se colocaron y se fluidizaron en un granulador recubridor de partículas finas/Wurster, el líquido de recubrimiento de polímero insoluble en agua se pulverizó a un caudal de aire de pulverización de 400 a 500 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 31 °C, un caudal de aire de entrada de 17 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 80 a 100 g/min para dar partículas recubiertas con polímero insoluble en agua. Sucesivamente, el líquido de recubrimiento de sustancia inhibidora de la coagulación se pulverizó a un caudal de aire de pulverización de 500 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 31 a 68 °C, un caudal de aire de entrada de 17 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 130 g/min y las partículas se secaron para dar partículas después del secado. La cantidad total de las partículas después del secado se tamizó para dar partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación (355 gm-132 gm).
Preparación de los gránulos de capa externa
En agua purificada (27,000 kg), se disolvieron y se suspendieron D-manitol (PEARLITOL 50C, fabricado por ROQUETTE Japan) (1,350 kg), anhídrido cítrico (1,350 kg) y crospovidona CL-SF (Kollidon CL-s F, fabricada por BASF) (1,350 kg) para dar un líquido de pulverización. El D-manitol (PEARLITOL 100SD, fabricado por ROQUETTE Japan) (35,910 kg), la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (5,400 kg), la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC LH-33, fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (5,400 kg) y la crospovidona (Kollidon CL-F, fabricada por BASF) (2,700 kg) se colocaron y se fluidizaron en un granulador secador de lecho fluido (FD-WSG-60TW, fabricado por POWREX), el líquido de pulverización se pulverizó a un caudal de aire de pulverización de 750 a 850 Nl/min, una temperatura de aire de entrada de 73 a 78 °C, un caudal de aire de entrada de 17 a 19 m3/min y una velocidad de alimentación de líquido de pulverización de 350 a 400 g/min y los gránulos se secaron para dar gránulos de capa externa.
Preparación del comprimido de disgregación por vía oral que contiene partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación
Las partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación (13,70 g), los gránulos de capa externa (14,85 g), la celulosa cristalina (CEOLUS KG-802, fabricada por Asahi Kasei Corporation) (1,65 g), la crospovidona (Kollidon CL-F, fabricada por BASF) (1,65 g), el aluminometasilicato de magnesio (Neusilin FL2, fabricado por Fuji Chemical Industries Co., Ltd.) (0,165 g), el acesulfamo potásico (0,3 g), el aspartamo (0,3 g), el saborizante de fresa (0,06 g) y el estearilfumarato de sodio (0,33 g) se colocaron en una botella de vidrio y se mezclaron 100 veces mediante mezclado manual para dar un producto mezclado. El producto mezclado se sometió a preparación de comprimidos usando una máquina de preparación de comprimidos de un solo punzón para dar un comprimido de disgregación por vía oral (peso de 440 mg y diámetro de 10,0 mm) con 20 mg de una forma libre del compuesto A.
Ejemplo 26
El producto mezclado obtenido en el Ejemplo 25 se sometió a preparación de comprimidos usando una máquina de preparación de comprimidos de un solo punzón para dar un comprimido de disgregación por vía oral (peso de 220 mg y diámetro de 8,0 mm) con 10 mg de una forma libre del compuesto A.
La formulación (calculada) de los Ejemplos 21-26 se muestra en la Tabla 1-6.
Tabla 1-6
Figure imgf000048_0001
Ejemplo experimental 1 (ensayo de disolución de preparación)
Se llevó a cabo un ensayo de disolución según el método de la paleta (50 rpm) de la Farmacopea Japonesa, Método de ensayo general 6.10 Método de ensayo de disolución o el método de la cesta rotatoria (100 rpm) de la Farmacopea Japonesa, Método de ensayo general 6.10 Método de ensayo de disolución. Es decir, un solución de ensayo de disolución (900 ml) calentada hasta 37 °C se añadió para dispersar la preparación. Se llevó a cabo el muestreo en cada momento predeterminado mientras se rotaba la paleta o la cesta a la velocidad rotativa predeterminada y la cantidad de disolución del compuesto objeto en el filtrado obtenido usando un filtro de membrana se cuantificó mediante HPLC.
Los resultados se muestran en las Fig. 1-Fig. 10.
Todas las preparaciones mostraron un tiempo de retardo de no menos de 2 min y mostraron que estas pueden reducir significativamente el sabor amargo derivado del compuesto A.
Ejemplo experimental 2 (cantidad de disolución del compuesto A en ácido orgánico saturado)
El ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico o ácido málico se disolvió y se saturó en el segundo fluido de ensayo de disolución de la Farmacopea Japonesa (JP2) y se filtró. Sucesivamente, el compuesto A (0,4 g) se añadió a un filtrado (10 ml) saturado con un ácido orgánico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución después de agitar se filtró, se diluyó 50 veces con el segundo fluido de ensayo de disolución de la Farmacopea Japonesa y la solución diluida se diluyó 20 veces con el segundo fluido de ensayo de disolución de la Farmacopea Japonesa. La solución obtenida por dilución doble se sometió a medición mediante HPLC y la cantidad de disolución del compuesto A se midió.
Los resultados se muestran en la Tabla 2. El compuesto A en forma de fumarato mostró una baja concentración únicamente cuando estaba presente una alta concentración de ácido fumárico. Este también mostró que el ácido succínico apenas influye en la cantidad de disolución del compuesto A.
Tabla 2
Figure imgf000049_0001
Ejemplo experimental 3 (influencia de la concentración de ácido orgánico igual al ácido orgánico que forma una sal con un principio farmacéuticamente activo o una sal del mismo en la cantidad de disolución del principio farmacéuticamente activo que forma la sal con ácido orgánico (confirmación de efecto iónico común))
Se prepararon las soluciones que contienen diversas concentraciones de ácido fumárico o fumarato monosódico disuelto en el segundo fluido de ensayo de disolución de la Farmacopea Japonesa. A continuación, se midieron 50 mg de compuesto A y se cargaron en un tubo plástico de 10 ml y cada una de las soluciones mencionadas anteriormente (5 ml) se añadió y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 h. La suspensión después de agitar se filtró, se diluyó 100 veces y se sometió a medición mediante HPLC. La cantidad de disolución del compuesto A se midió. Los resultados se muestran en la Fig. 11. La cantidad de disolución del compuesto A en forma de fumarato se mostró como influida por la concentración de ácido fumárico o fumarato monosódico en el disolvente.
Ejemplo experimental 4 (medición del perfil de disolución del compuesto A, ácido fumárico, ácido succínico)
La partícula recubierta con polímero insoluble en agua del Ejemplo 1 o la partícula recubierta con sustancia inhibidora de la coagulación del Ejemplo de referencia 3, cada una de las cuales contenía 60 mg del compuesto A, se sometió a un ensayo de disolución usando cesta rotatoria a 100 rpm y de la misma manera que en el Ejemplo experimental 1. Las cantidades de disolución de ácido fumárico o ácido succínico, así como compuesto A, también se midieron. Respecto al ácido fumárico y ácido succínico, la tasa residual de cada ácido orgánico en las partículas se calculó inversamente a partir de la tasa de disolución y el valor de la cantidad máxima de disolución se normalizó asumiendo el 0 % de la tasa residual.
Los resultados se muestran en las Fig. 12-Fig. 13. Se observó que la disolución del compuesto A se inició después de la disolución de ácido fumárico o ácido succínico de los gránulos.
Ejemplo experimental 5 (confirmación del mecanismo de control de la disolución-1)
La partícula recubierta con polímero soluble en agua 3 obtenida en el Ejemplo de referencia 2 y que contenía 60 mg de compuesto A se sometió a un ensayo de disolución usando una paleta a 100 rpm y de la misma manera que en el Ejemplo experimental 1. Los medios de disolución eran el segundo fluido de ensayo de disolución de la Farmacopea Japonesa, el segundo fluido de ensayo de disolución de la Farmacopea Japonesa con una adición del 10 % (en p/p) de carbonato de sodio, el segundo fluido de ensayo de disolución de la Farmacopea Japonesa con una adición del 13 % (en p/p) de ácido succínico o el segundo fluido de ensayo de disolución de la Farmacopea Japonesa con una adición del 0,6 % (en p/p) de ácido fumárico.
Los resultados se muestran en la Fig. 14. El carbonato de sodio tenía una acción de desalado sobre la disolución de compuesto A suprimida con polímeros solubles en agua, mientras que el ácido fumárico y el ácido succínico no mostraban una acción supresora de la disolución. A partir de los resultados, se mostró que el ácido fumárico y el ácido succínico no muestran una acción de desalado de polímero soluble en agua.
Ejemplo experimental 6 (confirmación del mecanismo de control de la disolución-2)
La partícula recubierta con polímero insoluble en agua obtenida en el Ejemplo de referencia 1 y que contenía 60 mg de compuesto A se sometió a un ensayo de disolución usando una paleta a 100 rpm y de la misma manera que en el Ejemplo experimental 1. Los medios de disolución eran el segundo fluido de ensayo de disolución de la Farmacopea Japonesa, el segundo fluido de ensayo de disolución de la Farmacopea Japonesa con una adición del 13 % (en p/p) de ácido succínico, el segundo fluido de ensayo de disolución de la Farmacopea Japonesa con una adición del 0,6 % (en p/p) de fumarato monosódico o el segundo fluido de ensayo de disolución de la Farmacopea Japonesa con una adición del 0,6 % (en p/p) de ácido fumárico.
La partícula recubierta con el compuesto A obtenida en el Ejemplo de referencia 1 y que contenía 60 mg de compuesto A se sometió a un ensayo de disolución usando una paleta a 100 rpm y de la misma manera que en el Ejemplo experimental 1. Los medios de disolución eran el segundo fluido del ensayo de disolución de la Farmacopea Japonesa, el segundo fluido de ensayo de disolución de la Farmacopea Japonesa con una adición del 0,6 % (en p/p) de fumarato monosódico o el segundo fluido de ensayo de disolución de la Farmacopea Japonesa con una adición del 0,6 % (en p/p) de ácido fumárico.
Los resultados se muestran en las Fig. 15-Fig. 16. La disolución de las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua se suprimió mediante el ácido fumárico o fumarato monosódico presente en los medios de disolución, mientras que la disolución de las partículas recubiertas con el compuesto A sin recubrimiento con un polímero insoluble en agua no se suprimió mediante los dos compuestos. Los resultados muestran que la acción supresora de la disolución sobre el compuesto A mediante el efecto iónico común del ácido fumárico o el fumarato monosódico requiere el recubrimiento de partículas que contienen el compuesto A con un polímero insoluble en agua. También se mostró que el ácido fumárico o el fumarato monosódico necesita ser disuelto a una alta concentración cerca de las partículas recubiertas con polímero insoluble en agua que contenían compuesto A de modo que el efecto iónico común de los mismos pudiera inducir la acción supresora de la disolución del compuesto A. Además, se asumió, a partir de los resultados, que el ácido fumárico o el fumarato monosódico disuelto de la preparación puede estar presente a una alta concentración en la cavidad bucal que tiene un bajo contenido de agua y la disolución del compuesto A se suprime de manera eficaz (enmascaramiento del sabor amargo) y que la acción supresora de la disolución sobre el compuesto A mediante el efecto iónico común del ácido fumárico o el fumarato monosódico ya no se produce en el tubo gastrointestinal que tiene un contenido de agua comparativamente alto y el compuesto A se puede disolver rápidamente.
Ejemplo experimental 7 (evaluación sensorial-1)
Los comprimidos de disgregación por vía oral obtenidos en los Ejemplos 15-20 se sometieron a evaluación sensorial. Las preparaciones se colocaron en la boca, se disgregaron y se escupieron. El sabor amargo se evaluó en 5 fases (Tabla 3). Sorprendentemente, el sabor amargo se suprimió notablemente en todas las preparaciones.
Las partículas recubiertas con compuesto A, las partículas recubiertas con ácido orgánico y las partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación obtenidas en el Ejemplo 18 se sometieron a evaluación sensorial. Las preparaciones se colocaron en la boca y se escupieron. El sabor amargo se evaluó en 5 fases (Tabla 3). Como resultado, el sabor amargo se suprimió notablemente solo en las partículas recubiertas con sustancia inhibidora de la coagulación.
Tabla 3
Figure imgf000050_0001
+++: se sintió un sabor amargo muy fuerte
++: se sintió un sabor amargo fuerte
+ : se sintió un sabor amargo algo fuerte
±: se sintió un sabor amargo leve
-: el sabor amargo apenas se sintió
Ejemplo experimental 8 (evaluación sensorial-2)
Los comprimidos de disgregación por vía oral en los Ejemplos 21-26 se sometieron a evaluación sensorial. Las preparaciones se colocaron en la boca, de disgregaron y se escupieron. El sabor amargo se evaluó en 5 fases (Tabla 4). Sorprendentemente, el sabor amargo se suprimió notablemente en todas las preparaciones.
Tabla 4
Figure imgf000051_0001
+++: se sintió un sabor amargo muy fuerte
++: se sintió un sabor amargo fuerte
+ : se sintió un sabor amargo algo fuerte
±: se sintió un sabor amargo leve
-: el sabor amargo apenas se sintió

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Una preparación que comprende gránulos finos o gránulos que comprenden
(1) un gránulo de núcleo que contiene una sal de ácido orgánico de vonoprazán,
(2) una capa intermedia que contiene el mismo ácido orgánico como el ácido orgánico que forma la sal de vonoprazán en (1) o una sal del mismo, y
(3) una capa de recubrimiento que contiene un polímero insoluble en agua.
2. La preparación según la reivindicación 1, en donde la sal de ácido orgánico de vonoprazán es fumarato de vonoprazán, el ácido orgánico o una sal del mismo en dicho (2) es ácido fumárico o una sal de ácido fumárico. 3. La preparación según la reivindicación 1 o 2, en donde el polímero insoluble en agua es un polímero insoluble en agua independiente del pH.
4. La preparación según la reivindicación 3, en donde el polímero insoluble en agua independiente del pH es un copolímero de metacrilato de alquilamonio.
5. La preparación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el ácido orgánico o una sal del mismo en dicho (2) es no menos de aproximadamente 0,5 partes en peso por 100 partes en peso de vonoprazán en dicho (1).
6. La preparación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el polímero insoluble en agua (contenido sólido) en la capa de recubrimiento en dicho (3) es de aproximadamente 0,5 partes en peso a aproximadamente 15 partes en peso por 100 partes en peso de las partículas que comprenden el gránulo de núcleo en dicho (1) y la capa intermedia en dicho (2).
7. La preparación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde los gránulos finos o gránulos tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 75 gm a aproximadamente 750 gm.
8. La preparación según la reivindicación 1, en donde la capa intermedia de (2) contiene el mismo ácido orgánico que el ácido orgánico que forma la sal de vonoprazán en (1) o una sal del mismo y una sustancia de control de la disolución en una capa individual o capas separadas.
9. La preparación según la reivindicación 8, en donde la sustancia de control de la disolución tiene una solubilidad en agua (100 g) a 20 °C de 0,01 a 500.
10. La preparación según la reivindicación 8, en donde la sustancia de control de la disolución tiene un pH 2-4 cuando se disuelve en agua.
11. La preparación según la reivindicación 8, en donde la sustancia de control de la disolución es una sal de un ácido orgánico o ácido orgánico.
12. La preparación según la reivindicación 8, en donde la sustancia de control de la disolución es un ácido carboxílico divalente o una sal del mismo.
13. La preparación según la reivindicación 8, en donde la sustancia de control de la disolución es ácido succínico o una sal de ácido succínico.
14. La preparación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde los gránulos finos o gránulos se recubren adicionalmente con una sustancia inhibidora de la coagulación.
15. La preparación según la reivindicación 14, en donde la sustancia inhibidora de la coagulación es una sustancia inorgánica, un alcohol de azúcar o un sacárido.
16. La preparación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que comprende, además, un aglutinante polimérico.
17. La preparación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en forma de un comprimido de disgregación por vía oral.
ES18755569T 2017-07-10 2018-07-09 Preparación que comprende vonoprazán Active ES2921931T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017135046 2017-07-10
PCT/JP2018/026416 WO2019013310A1 (en) 2017-07-10 2018-07-09 PREPARATION COMPRISING VONOPRAZAN

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2921931T3 true ES2921931T3 (es) 2022-09-02

Family

ID=63209641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18755569T Active ES2921931T3 (es) 2017-07-10 2018-07-09 Preparación que comprende vonoprazán

Country Status (18)

Country Link
US (1) US11696893B2 (es)
EP (1) EP3651735B1 (es)
JP (1) JP7228535B2 (es)
KR (1) KR102747118B1 (es)
CN (1) CN110831579A (es)
AR (1) AR112269A1 (es)
BR (1) BR112020000318A2 (es)
CA (1) CA3069563A1 (es)
CO (1) CO2020000490A2 (es)
EC (1) ECSP20009533A (es)
ES (1) ES2921931T3 (es)
MX (1) MX394584B (es)
MY (1) MY200542A (es)
PE (1) PE20200442A1 (es)
PH (1) PH12020500068A1 (es)
SG (1) SG11202000136YA (es)
TW (1) TWI838340B (es)
WO (1) WO2019013310A1 (es)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109900822A (zh) * 2019-03-12 2019-06-18 康诚科瑞医药研发（武汉）有限公司 一种血浆中沃诺拉赞的定量检测方法
CN110538153B (zh) * 2019-09-26 2022-04-26 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 一种高稳定性、快速释放的固体制剂及其制备方法
CN113633616B (zh) * 2020-05-11 2024-08-23 鲁南制药集团股份有限公司 一种生物利用度高的固体制剂
HUE070031T2 (hu) 2020-06-17 2025-05-28 Ildong Pharmaceutical Co Ltd Új savszekréciós inhibitor és alkalmazása
CN111973565A (zh) * 2020-07-07 2020-11-24 南京海纳医药科技股份有限公司 一种含有富马酸沃诺拉赞的片剂及其溶出度测定方法
CN112353802A (zh) * 2020-11-26 2021-02-12 山东诚创蓝海医药科技有限公司 一种富马酸伏诺拉生掩味组合物及其应用
CN113390983B (zh) * 2021-05-26 2022-06-07 株洲千金药业股份有限公司 一种同时测定富马酸伏诺拉生中3种杂质的检测方法
CN113827574A (zh) * 2021-10-18 2021-12-24 沈阳药科大学 一种富马酸沃诺拉赞口腔速溶片及其制备方法
CN117503707B (zh) * 2022-08-05 2024-08-23 哈尔滨市康隆药业有限责任公司 一种掩味微球及其制备工艺和应用
CN116966180B (zh) * 2022-11-10 2024-05-14 山东道合药业有限公司 沃诺拉赞焦谷氨酸盐的片剂、注射剂、复方制剂
CN115721611B (zh) * 2022-12-09 2025-03-25 北京斯利安药业有限公司 富马酸伏诺拉生干混悬剂及其制备方法
CN116036035A (zh) * 2023-02-28 2023-05-02 山东诚创蓝海医药科技有限公司 一种不含二氧化钛的富马酸伏诺拉生片剂制备方法
KR20250005906A (ko) 2023-07-03 2025-01-10 주식회사 제뉴원사이언스 보노프라잔푸마르산염을 포함하는 약학 조성물 및 그 제조방법
KR20250145530A (ko) 2024-03-28 2025-10-13 주식회사 유영제약 보노프라잔의 니트로사민 불순물 생성 저감을 위한 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
CN118236338B (zh) * 2024-05-29 2024-09-17 寿光富康制药有限公司 一种富马酸伏诺拉生制剂的制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH072761B2 (ja) 1985-03-20 1995-01-18 不二パウダル株式会社 微結晶セルロ−ス球形顆粒及びその製造法
US8153159B2 (en) * 2003-09-18 2012-04-10 Cephalon, Inc. Modafinil modified release pharmaceutical compositions
RU2382637C2 (ru) 2004-04-30 2010-02-27 Астеллас Фарма Инк. Фармацевтическая композиция для перорального введения в форме частиц с рассчитанным временем высвобождения и быстро распадающиеся таблетки, содержащие указанную композицию
EP1803709B1 (en) 2004-09-30 2013-01-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Proton pump inhibitors
AU2006285641A1 (en) * 2005-08-30 2007-03-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-heterocyclylsulfonyl, 2-aminomethyl, 5- (hetero-) aryl substituted 1-h-pyrrole derivatives as acid secretion inhibitors
JP5228359B2 (ja) * 2007-04-12 2013-07-03 ニプロ株式会社 主薬粒子及びその製造方法ならびに口腔内崩壊錠
KR20100119539A (ko) 2007-12-10 2010-11-09 유란드, 인코포레이티드 다이펜하이드라민을 포함하는 경구 분해성 정제
GEP20146166B (en) 2008-07-28 2014-09-25 Takeda Pharmaceuticals Co Pharmaceutical composition
CA2735162C (en) 2008-08-27 2015-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrole compounds
SG10201602311XA (en) 2010-12-27 2016-04-28 Takeda Pharmaceutical Orally disintegrating tablet
WO2014133059A1 (ja) 2013-02-28 2014-09-04 武田薬品工業株式会社 スルホニルクロライド化合物の製造法
MA41850A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Takeda Pharmaceuticals Co Nouvelles utilisations pharmaceutiques
KR102068423B1 (ko) 2015-06-04 2020-01-20 화이자 인코포레이티드 팔보시클립의 고체 투여 형태
WO2017018473A1 (ja) 2015-07-30 2017-02-02 武田薬品工業株式会社 錠剤
CN105030725B (zh) 2015-08-26 2019-12-10 迪沙药业集团有限公司 一种富马酸沃诺拉赞肠溶组合物及其制备方法
CN105030720B (zh) * 2015-08-26 2019-12-10 迪沙药业集团有限公司 一种富马酸沃诺拉赞肠溶片及其制备方法
CN105663096B (zh) 2016-01-25 2019-06-14 南京济群医药科技股份有限公司 一种沃诺拉赞口腔速溶膜剂及其制备方法
JP2017135046A (ja) 2016-01-29 2017-08-03 株式会社荏原製作所 検査装置

Also Published As

Publication number Publication date
CA3069563A1 (en) 2019-01-17
US20200163881A1 (en) 2020-05-28
PE20200442A1 (es) 2020-02-28
CO2020000490A2 (es) 2020-02-28
KR102747118B1 (ko) 2024-12-26
WO2019013310A1 (en) 2019-01-17
EP3651735A1 (en) 2020-05-20
JP2020526486A (ja) 2020-08-31
US11696893B2 (en) 2023-07-11
AR112269A1 (es) 2019-10-09
EP3651735B1 (en) 2022-04-13
PH12020500068A1 (en) 2020-09-28
TWI838340B (zh) 2024-04-11
KR20200026964A (ko) 2020-03-11
MY200542A (en) 2024-01-02
RU2020105670A3 (es) 2021-10-26
TW201907919A (zh) 2019-03-01
ECSP20009533A (es) 2020-04-22
SG11202000136YA (en) 2020-02-27
CN110831579A (zh) 2020-02-21
BR112020000318A2 (pt) 2020-07-14
MX2020000332A (es) 2020-07-13
JP7228535B2 (ja) 2023-02-24
RU2020105670A (ru) 2021-08-10
MX394584B (es) 2025-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2921931T3 (es) Preparación que comprende vonoprazán
JP5399749B2 (ja) プロトンポンプ阻害剤を含有する被覆微粒子
JP5845173B2 (ja) 非オピオイドおよびオピオイド鎮痛薬の組み合わせを含む口腔内崩壊錠組成物
CA2823166C (en) Orally disintegrating tablet
US20110212171A1 (en) Taste masked topiramate composition and an orally disintegrating tablet comprising the same
WO2011093832A2 (en) Stable efervescent formulations comprising cefaclor
JPWO2005055989A1 (ja) 薬物含有粒子および該粒子を含む固形製剤
ES2901598T3 (es) Comprimido recubierto con película que tiene una alta estabilidad química del ingrediente activo
JP6964369B1 (ja) 速崩壊性ゲル皮膜
JP7108384B2 (ja) ２－［３－シアノ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸の口腔内崩壊錠
WO2012169614A1 (ja) 口腔内崩壊錠の製造方法
US12090233B2 (en) Timed-elution masking particles and oral pharmaceutical composition containing the same
RU2779057C2 (ru) Препарат, содержащий вонопразан
JP2014114263A (ja) 口腔内速崩性錠剤
EP2959889A1 (en) Orally disintegrating formulations of loxoprofen
JP6855387B2 (ja) 圧縮成型製剤
WO2013137441A1 (ja) 経口医薬組成物