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ES2917194T3 - Derivados de prolinamida alifática - Google Patents

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ES2917194T3
ES2917194T3 ES17815963T ES17815963T ES2917194T3 ES 2917194 T3 ES2917194 T3 ES 2917194T3 ES 17815963 T ES17815963 T ES 17815963T ES 17815963 T ES17815963 T ES 17815963T ES 2917194 T3 ES2917194 T3 ES 2917194T3
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ES
Spain
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carboxam
rrol
propan
carbamate
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Active
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ES17815963T
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English (en)
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Austin Chih-Yu Chen
Robert Gomez
Renata Marcella Oballa
David Andrew Powell
Jeffrey Roger Roppe
Thomas Jon Seiders
Tao Sheng
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Orion Ophthalmology LLC
Original Assignee
Orion Ophthalmology LLC
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Abstract

Esta invención está dirigida a nuevos derivados de prolinamida alifática de la Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de la sal y los profármacos de la misma, útiles en la prevención (por ejemplo, retrasando el inicio o reduciendo el riesgo de desarrollar) y el tratamiento (p. Ej., controlar, aliviar o ralentizar la progresión de) de degeneración macular relacionada con la edad (AMD) y enfermedades relacionadas del ojo. Estas enfermedades incluyen AMD en seco, Wet-AMD, atrofia geográfica, retinopatía diabética, retinopatía de prematuridad, vasculopatía coroidea polipoidal y degeneración de células retinianas o fotorreceptoras. La invención revelada en este documento se dirige aún más a los métodos de prevención, desacelerando el progreso y el tratamiento de la atrofia seca-AMD, Wet-AMD y geográfica, la retinopatía diabética, la retinopatía de la prematuridad, la vasculopatía coroidal poliproidal y la degeneración de las células retinales o fotoreceptoras, compuesto: administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto de la invención. Los compuestos de la invención son inhibidores de Htral. Por lo tanto, los compuestos de la invención son útiles en la prevención y el tratamiento de una amplia gama de enfermedades mediadas (en su totalidad o en parte) por Htral. Los compuestos de la invención también son útiles para inhibir la actividad de la proteasa Htral en un ojo o un lugar de artritis o condición relacionada. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de prolinamida alifática
Antecedentes de la invención
Campo de la invención
La presente exposición se refiere a nuevos derivados de prolinamida alifática, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos nuevos compuestos, así como a métodos para prevenir y tratar la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) y enfermedades oftálmicas relacionadas.
Descripción de la técnica relacionada
La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es la causa principal de pérdida grave de visión en personas de más de 60 años de edad. La edad es el principal factor de riesgo de aparición de DMAE; la probabilidad de desarrollar DMAE se triplica después de los 55 años de edad. Sin embargo, muchos factores contribuyen a la probabilidad de que un individuo desarrolle DMAE.
Tal como se resume en el documento n° WO2001/006262, las condiciones "medioambientales" pueden modular la tasa a la que un individuo desarrolla DMAE o la gravedad de la enfermedad. La exposición a la luz se ha propuesto como posible factor de riesgo, ya que la DMAE afecta más gravemente a la mácula, en donde la exposición a la luz es elevada (ver Young, R. W. (1988), Surv. Ophthalmol. 32(4), 252-69; Taylor, H. R. et al., (1990), Trans. Amer. Ophthalmol. Soc. 88, 163-73; Schalch W. (1992), Exs, 62, 280-98). La cantidad de tiempo que se pasa al aire libre se asocia a un riesgo incrementado de neovascularización coroidea en hombres, y llevar gorra y/o gafas de sol se asocia a una incidencia reducida de drusas blandas (Cruickshanks, K. et al., (1993), Arch. Ophthalmol., 111, 514-518). La exposición accidental a radiación de microondas también se ha demostrado que está asociada al desarrollo de numerosas drusas (Lim, J. et al. (1993), Retina 13, 230-3). La extracción de las cataratas y la poca pigmentación del iris también se ha informado de que son factores de riesgo en algunos estudios (Sandberg, M. et al., (1994), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 35(6), 2734-40). Lo anterior sugiere que: 1) los ojos con tendencia a sufrir cataratas pueden desarrollar con más probabilidad DMAE, 2) el estrés quirúrgico de extracción de las cataratas puede resultar en un mayor riesgo de DMAe , debido a la inflamación u otros factores inducidos por la cirugía, o 3) las cataratas evitan una exposición excesiva de la mácula a la luz y de algún modo son profilácticas de la DMAE. Aunque es posible que una pigmentación oscura del iris proteja la mácula frente al daño por la luz, resulta difícil distinguir entre la pigmentación del iris por sí sola y otros factores genéticos cosegregantes que podrían ser realmente factores de riesgo.
El tabaquismo, el sexo (las mujeres presentan un mayor riesgo), la obesidad y la exposición repetida a la radiación UV también incrementan el riesgo de DMAE.
Más recientemente, se han encontrado varios polimorfismos de nucleótido único (PNU) que están asociados a un riesgo incrementado de DMAE. Ver, por ejemplo, los documentos n° WO2008/013893A2, n° W02008/067040A2 y n° WO2008/094370A2. Entre estos PNU se incluyen rs11200638, rs10490924, rs3750848, rs3793917 y rs932275. En particular, el alelo de riesgo rs11200638 se ha encontrado que está asociado a una expresión incrementada de ARNm y proteica de HTRA1, y HTRA1 se encuentra presente en las drusas de los pacientes con DMAE (ver Dewan et al., (2006), Science 314:989-992; Yang et al., (2006), Science 314:992-993). Dichas exposiciones proporcionan pruebas de que HTRA1 es un factor importante en la DMAE y en la progresión de la misma.
En términos generales, existen dos formas de DMAE: la DMAE seca y la DMAE húmeda. La forma seca es la más común y supone 85 % a 90 % de los pacientes con DMAE y típicamente no resulta en ceguera. En la DMAE seca (también denominada DMAE neovascular o DMAE no exudativa), aparecen drusas en la mácula del ojo, las células de la mácula mueren y la visión se vuelve borrosa. La DMAE seca puede progresar en tres estadios: 1) DMAE seca temprana, 2) intermedia y 3) avanzada. La DMAE seca también puede progresar a DMAE húmeda durante cualquiera de dichos estadios.
La DMAE húmeda (también denominada DMAE neovascular o exudativa) está asociada a la neovascularización patológica del segmento posterior. La neovascularización del segmento posterior (NVSP) observada en la DMAE exudativa se caracteriza como neovascularización coroidea patológica. La exudación desde vasos sanguíneos anormales que se forman en dicho proceso daña a la mácula y perjudica la visión, llevando finalmente a ceguera.
El estadio terminal de la DMAE se caracteriza por una degeneración total de la retina neurosensorial y del epitelio pigmentario retiniano subyacente en la zona macular. Los estadios avanzados de la DMAE pueden subdividirse en atrofia geográfica (AG) y DMAE exudativa. La atrofia geográfica se caracteriza por la atrofia progresiva del epitelio pigmentario retiniano (EPR). Aunque la AG típicamente se considera menos grave que la DMAE exudativa porque su aparición es menos repentina, hasta la fecha ningún tratamiento ha resultado eficaz para detener o retrasar su progresión.
Actualmente, el tratamiento de la DMAE seca incluye la administración de vitaminas antioxidantes y/o cinc. Por ejemplo, un estudio en la National Eye Institute ha evaluado una composición que comprende vitamina C, p-caroteno, óxido de cinc y óxido cúprico.
El tratamiento de la DMAE húmeda también es insuficiente. Entre las terapias farmacológicas disponibles se incluyen: bevacizumab (Avastin®, Genentech, CA), ranibizumab (Lucentis®, Genentech, CA), pegaptanib (Macugen® Bausch & Lomb, NJ) y aflibercept (Eylea®, Regeneron, NY). En cada caso, la medicación se inyecta en el ojo. Las inyecciones pueden repetirse cada cuatro a ocho semanas para mantener el efecto beneficioso de la medicación. Los pacientes con un resultado positivo pueden recuperar parcialmente la visión al encogerse los vasos sanguíneos y absorberse el líquido bajo la retina, permitiendo que las células retinianas recuperan cierta funcionalidad.
No se dispone de una terapia farmacológica para el tratamiento del edema macular asociado a la DMAE. El estándar de cuidado actual es la fotocoagulación con láser, que se utiliza para estabilizar o resolver el edema macular y retrasar la progresión a un estadio más tardío de la enfermedad. La fotocoagulación con láser puede reducir la isquemia retiniana mediante la destrucción de tejido sano y reducir de esta manera la demanda metabólica; puede modular además la expresión y producción de diversas citoquinas y factores tróficos. Actualmente no existen tratamientos para impedir la pérdida de visión después de que la DMAE seca entre en un estadio avanzado. Tampoco existen métodos definitivos para evitar la progresión de la DMAE seca a un estadio avanzado, aparte de evitar y/o reducir los factores de riesgo y utilizar complementos dietéticos, que no pueden garantizar o ser la base para detener la progresión de la DMAE. De esta manera, existe una necesidad de terapéuticos que puedan tratar la DMAE seca y evitar la progresión de la DMAE seca a húmeda.
El compuesto [5-(3-ciclohexil-ureido)-1-dihidroxiboranil-pentil]amida de ácido (1-{3-ciclohexil-2-[naftalén-2-carbonil)-amino]-propionil}-pirrollidín-2-carboxílico se da a conocer en Grau, S. et. al., (2006), J. Biol. Chem., 281(10):6124-6129 y en el documento n° WO2012/078540 (identificado en el mismo como NVP-LB976) como un inhibidor de HTRA1.
Además de la DMAE, varias publicaciones han descrito un papel potencial de HTRA1 en la enfermedad, incluyendo la proliferación angiomatosa retiniana (Ohkuma, Y., et al., (20l4) Clin. Ophthalmol., 8:143-8), la proliferación foveomacular (Chowers, I., et al., (2015) Progress in Retinal and Eye Research, 47:64-85), enfermedades musculoesqueléticas, incluyendo la osteoartritis, la artritis reumatoide con degeneración de discos intervertebrales, la distrofia muscular y la osteoporosis (Taiden, A.N. and Richards, P.J. (2013) Am. J. Pathology, 182(5):1482-8), y el tratamiento de los condrocitos autólogos previamente a la implantación intraarticular (Ollitrault, D. et al., (2015) Tissue Engineering, Part C Methods, 21(2): 133-47). De esta manera, un inhibidor de HTRA1 puede mostrar un beneficio terapéutico en dichas indicaciones adicionales.
El documento n° US 7964624B1 da a conocer inhibidores de serina proteasa que presentan un anillo de prolinamida fusionado con un anillo de isoxazolidina. El documento n° US 5948886A da a conocer inhibidores de elastasa que se basan en prolinamidas N-aciladas por dipéptidos. El documento n° US 2007032433A1 da a conocer inhibidores del VHC basados en prolinamidas fusionadas con un grupo ciclopropilo. El documento n° WO 2005087731A1 da a conocer inhibidores del VHC basados en prolinamidas que presentan sustituyentes en el anillo de prolina y que resultan N-acilados por un aminoácido en el que el nitrógeno forma parte de un grupo carbamato o urea (ver la Reivindicación 1, definición de Y). El documento n° Us 2014294763A1 da a conocer inhibidores de proteasa basados en prolinamidas N-aciladas por (quinolín-4-ilcarbonil)-valilo y que contienen un grupo dioxo. Tetrahedron, Vol. 66, p5384-95 (2010) da a conocer la preparación de escleritodermina y análogos. El documento n° WO 2016100555A1 da a conocer derivados de ácido borónico para la prevención y el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) y enfermedades oftálmicas relacionadas.
Descripción resumida de la invención
La presente exposición se refiere a nuevos derivados alifáticos de prolinamida de fórmula I, y sales, solvatos o solvatos de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I, así como a métodos para la prevención y el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) y enfermedades oftálmicas relacionadas, que comprenden la administración en el paciente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. Entre dichas enfermedades se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, DMAE seca, DMAE húmeda, atrofia geográfica, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, vasculopatía coroidea polipoidal y degeneración de las células retinianas o fotorreceptoras. Los compuestos de la presente exposición son inhibidores de HTRA1 y resultan útiles en la prevención y el tratamiento de enfermedades mediadas (total o parcialmente) por HTRA1. Los compuestos de la presente exposición resultan útiles además para inhibir la actividad de la HTRA1 proteasa en un ojo o locus de una condición artrítica o relacionada.
Definiciones
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria presentan los mismos significados que los entendidos comúnmente por el experto ordinario en la materia. En el caso de que haya una pluralidad de definiciones para un término en la presente memoria, prevalecerán los incluidos en la presente sección, a menos que se indique lo contrario.
El término "paciente" incluye mamíferos, tales como ratones, ratas, vacas, ovejas, cerdos, conejos, cabras, caballos, monos, perros, gatos y seres humanos.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a cualquier radical de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-6 indica que el grupo puede presentar de 1 a 6 (incluido) átomos de carbono en el mismo. En algunas realizaciones, un alquilo es un alquilo C1-6 que representa un radical hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que presenta 1 a 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos de alquilo se incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ferc-butilo. La notación "alquilo Cü-n" indica la ausencia de una fracción alquilo, o la presencia de una fracción alquilo que presenta 1 a 1 n átomos de carbono. De esta manera, por ejemplo, el término "alquilo C0-6-R5" indica que el grupo R5 está unido directamente a la fracción parental, o que hay un grupo alquilo intermedio de 1 a 6 átomos de carbono entre R5 y la fracción parental; dicho grupo intermedio puede ser, por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CHa)- y -C(CH3 )2-.
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se sustituye por un halógeno. En algunas realizaciones, se sustituye más de un átomo de hidrógeno (p.ej., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14) por un halógeno. En dichas realizaciones, cada uno de los átomos de hidrógeno puede sustituirse con el mismo halógeno (p.ej., flúor) o los átomos de hidrógeno pueden sustituirse con una combinación de diferentes halógenos (p.ej., flúor y cloro). El término "haloalquilo" incluye además fracciones alquilo en las que todos los hidrógenos han sido sustituidos por halógeno (en ocasiones denominadas en la presente memoria perhaloalquilo, p.ej., perfluoroalquilo, tal como trifluorometilo).
Tal como se indica en este documento, el término "alcoxi" se refiere a un grupo de fórmula -O-(alquilo). Alcoxi puede ser, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentoxi, 2-pentoxi, 3-pentoxi o hexiloxi. De manera similar, el término "tioalcoxi" se refiere a un grupo de fórmula -S-(alquilo). Los términos "haloalcoxi" y "tiohaloalcoxi" se refieren a -O-(haloalquilo) y -S-(haloalquilo), respectivamente. El término "sulfhidrilo" se refiere a -SH.
El término "aralquilo" se refiere a una fracción alquilo en la que se sustituye un átomo de hidrógeno del alquilo se sustituye por un grupo arilo. Uno de los carbonos de la fracción alquilo sirve como punto de unión del grupo aralquilo a otra fracción. Entre los ejemplos no limitativos de "aralquilo" se incluyen los grupos bencilo, 2-feniletilo y 3-fenilpropilo.
El término "alquenilo" se refiere a una cadena hidrocarburo lineal o ramificada que contiene el número indicado de átomos de carbono y que presenta uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Entre los grupos alquenilo pueden incluirse, p.ej., vinilo, alilo, 1 -butenilo y 2-hexenilo. En algunas realizaciones, un alquenilo es un alquenilo C2-6.
El término "alquinilo" se refiere a una cadena hidrocarburo lineal o ramificada que contiene el número indicado de átomos de carbono y que presenta uno o más triples enlaces carbono-carbono. Entre los grupos de alquinilo pueden incluirse, p.ej., etinilo, propargilo, 1 -butinilo y 2-hexinilo. En algunas realizaciones, un alquinilo es un alquinilo C2-6.
El término "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico" tal como se utiliza en la presente memoria, excepto en donde se indique, representa un sistema de anillos heterocíclico monocíclico estable de 4, 5, 6 o 7 elementos o bicíclico estable de 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 elementos, que comprende por lo menos un anillo no aromático (es decir, saturado o parcialmente saturado) que consiste en átomos de carbono y de uno a cuatro, preferentemente de hasta tres, heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre opcionalmente pueden estar oxidados en forma de N-óxido, sulfóxido o sulfona, y en el que el átomo de nitrógeno opcionalmente puede estar cuaternizado. Un heterociclo puede unirse mediante un átomo anular de carbono o, en caso de encontrarse disponible, mediante un átomo anular de nitrógeno. Los sistemas de anillos heterocíclicos bicíclicos pueden ser uno o más sistemas de anillos heterocíclicos bicíclicos fusionados, puenteados o espiro. En algunas realizaciones, un heterociclilo es un grupo monocíclico que presenta 4 a 7, preferentemente 4 a 6, átomos anulares, de los que 1 o 2 son heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S. En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es bicíclico, y en cuyo caso, el segundo anillo puede ser un anillo aromático o un anillo no aromático que consista en átomos de carbono y entre uno y cuatro, preferentemente hasta tres, heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S, o el segundo anillo puede ser un anillo de benceno, o un "cicloalquilo" o un "cicloalquenilo", tal como se define en la presente memoria. Entre los ejemplos de dichos grupos heterocíclicos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, azetidina, cromán, dihidrofurano, dihidropirano, dioxano, dioxolano, hexahidroazepina, imidazolidina, imidazolina, indolina, isocromán, isoindolina, isotiazolina, isotiazolidina, isoxazolina, isoxazolidina, morfolina, oxazolina, oxazolidina, oxetano, piperazina, piperidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, dihidropiridazina, pirano, pirazolidina, pirazolina, pirrolidina, pirrolina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tiamorfolina, tetrahidrotiofeno, tiazolina, tiazolidina, tiomorfolina, tietano, tiolano, sulfolano, 1,3-dioxolano, 1,3-oxazolidina, 1,3-tiazolidina, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotriazina, 1,3-dioxano, 1,4­ dioxano, hexahidrotriazina, tetrahidro-oxazina, tetrahidropirimidina, perhidroazepina, perhidro-1,4-diazepina, perhidro-1,4-oxazepina, 7-azabiciclo[2.2.1]heptano, 3-azabiciclo[3.2.0]heptano, 7-azabiciclo[4.1.0]heptano, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano, tropano, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano, dihidrobenzofurano, dihidrobencimidazolilo, dihidrobenzoxazol y dihidrobenzotiazolilo y N-óxidos o sulfonas o sulfóxidos de los mismos.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monocíclico, bicíclico, tricíclico u otro policíclico totalmente saturado que presenta el número indicado de átomos anulares de carbono. Un cicloalquilo multicíclico pueden ser sistemas anulares fusionados, puenteados o espiro. Entre los grupos cicloalquilo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norbornilo (biciclo[2.2.1]heptilo), decalinilo, adamantilo, espiropentilo, biciclo[2.1.0]pentilo, biciclo[3.1.0]hexilo, espiro[2.4]heptilo, espiro[2.5]octilo, biciclo[5.1.0]octilo, espiro[2.6]nonilo, biciclo[2.2.0]hexilo, espiro[3.3]heptilo, biciclo[4.2.0]octilo, biciclo[2.2.2]octilo y espiro[3.5]nonilo. En algunas realizaciones, cicloalquilo es un cicloalquilo C3-8 monocíclico. En otras realizaciones, cicloalquilo es un cicloalquilo C5-12 bicíclico o tricíclico. En otras realizaciones, cicloalquilo es un cicloalquilo C5-12 espirocíclico.
El término "cicloalquenilo" se refiere a grupos de hidrocarburo monocíclico, bicíclico, tricíclico u otro policíclico parcialmente insaturados. Un carbono anular (p.ej., saturado o insaturado) es el punto de unión del sustituyente cicloalquenilo. Entre las fracciones cicloalquenilo pueden incluirse, p.ej., ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo o norbornenilo. En algunas realizaciones, un cicloalquenilo es un cicloalquenilo C4-10. En otras realizaciones, un cicloalquenilo es un cicloalquenilo C4-6. En algunas realizaciones, un cicloalquenilo es monocíclico. En algunas realizaciones, un cicloalquenilo es bicíclico.
El término "arilo" tal como se utiliza en la presente memoria pretende significar cualquier anillo de carbonos monocíclico o bicíclico estable de hasta 6 elementos en cada anillo, en el que por lo menos un anillo es aromático. Entre los ejemplos de arilo se incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo o bifenilo.
El término "heteroarilo" tal como se utiliza en la presente memoria, excepto en donde se indique, representa un sistema de anillos heterocíclico monocíclico estable de 5, 6 o 7 elementos o bicíclico estable de 0 o 10 elementos, que comprende por lo menos un anillo no aromático, que consiste en átomos de carbono y de uno a cuatro, preferentemente de hasta tres, heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre opcionalmente pueden estar oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno opcionalmente puede estar cuaternizado. En el caso de un "heteroarilo" que es un grupo bicíclico, el segundo anillo no necesita ser aromático y no necesita comprender un heteroátomo. De acuerdo con lo anterior, "heteroarilo" bicíclico incluye, por ejemplo, un anillo aromático monocíclico estable de 5 o 6 elementos que consiste en átomos de carbono y de uno a cuatro, preferentemente hasta tres, heteroátomos, tal como se ha definido inmediatamente antes, fusionados con un anillo de benceno, o un segundo "heteroarilo" monocíclico, o un "heterociclilo", un "cicloalquilo" o un "cicloalquenilo", tal como se ha definido anteriormente. Entre los ejemplos de grupos heteroarilo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, bencimidazol, benzopirazol, benzisotiazol, benzisoxazol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiazol, benzotiofeno, benzotriazol, benzoxazol, cinolina, furano, furazano, imidazol, indazol, indol, indolizina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, ftalazina, pteridina, purina, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, quinazolina, quinolina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazina, triazol, bencimidazol, benzotiadiazol, isoindol, pirrolopiridinas, imidazopiridinas tales como imidazo[1,2-a]piridina, pirazolopiridina, pirrolopirimidina y N-óxidos de los mismos.
El término "acilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a aquellos grupos derivados de un ácido orgánico mediante eliminación de la parte hidroxi del ácido. De acuerdo con lo anterior, acilo pretende incluir, por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, decanoilo, pivaloilo, benzoilo y similares.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "fusionado" se refiere a una conectividad entre dos anillos en la que dos átomos contiguos que comparten por lo menos un enlace (saturado o insaturado) son comunes a los anillos.
Por ejemplo, en la estructura siguiente, los anillos A y B están fusionados A Jl B .
Entre los ejemplos de estructuras de anillos fusionados se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, decahidronaftaleno, 1H-indol, quinolona, cromano, biciclo[2.1.0]pentano y 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "puenteado" se refiere a una conectividad en la que se comparten tres o más átomos entre dos anillos. Las estructuras siguientes
Figure imgf000006_0001
son ejemplos de anillos "puenteados" debido a que los átomos indicados están compartidos entre por lo menos dos anillos. Entre los ejemplos de estructuras de anillos puenteados se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, biciclo[1.1.1]pentano, 2-oxabiciclo[1.1.1]pentano, 5-azabiciclo[2.1.1]hexano, 6-azabiciclo[3.1.1]heptano, adamantano y norbornano.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "espiro" se refiere a una conectividad entre dos anillos en la
que los anillos presentan únicamente un átomo en común. Por ejemplo, en la estructura
Figure imgf000006_0002
los anillos C y D están unidos mediante una conexión espiro. Entre los ejemplos de estructuras de anillos conectadas mediante espiro se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, espiro[3.3]heptano, 2,6-diazaespiro[3.3]heptano, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano, espiro[4.5]decano y 2,6-dioxaespiro[3.3]heptano.
Para cada uno de los radicales orgánicos definidos anteriormente, cualquier átomo puede sustituirse opcionalmente, p.ej., con uno o más sustituyentes.
A menos que se especifique lo contrario, en donde se ilustra un enlace en una estructura química con >AAA/ i se hace referencia a que el enlace está situado en un estereocentro en el que la estructura puede presentar la configuración S o R tal como se entiende en el sistema de Cahn-Ingold de denominación de enantiómeros. Por ejemplo, la notación
'/ v v x /puede indicar que el enlace en la posición dada puede ser un
Figure imgf000006_0003
La presencia de ■yv,x/Vfno limita el compuesto ejemplificado a únicamente un racemato, aunque puede incluir todas las posibles estereoconfiguraciones.
El término "tratando", "tratar" o "tratamiento" se refiere generalmente a controlar, aliviar, mejorar, retrasar el avance o eliminar una condición indicada una vez se ha establecido la condición. Además de su significado habitual, el término "previniendo", "prevenir" o "prevención" también se refiere a retrasar la aparición o reducir el riesgo de desarrollar una condición nombrada o de un proceso que puede conducir a la condición, o la recurrencia de los síntomas de una condición.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" es una cantidad suficiente para producir resultados clínicos beneficiosos o deseados. Puede administrarse una cantidad eficaz en una o más administraciones. Una cantidad eficaz típicamente resulta suficiente para paliar, mejorar, estabilizar, revertir, enlentecer o retrasar el avance del estado patológico.
Formas y sales de compuesto
Los compuestos de la presente exposición pueden contener uno o más centros asimétricos y, de esta manera, observarse en forma de racematos y mezclas racémicas, mezclas enantioméricamente enriquecidas, enantiómeros individuales, diastereómeros individuales y mezclas diastereoméricas. Los compuestos de la presente exposición pueden encontrarse presentes, por la naturaleza de los centros asimétricos o por la restricción de la rotación, en la forma de isómeros (p.ej., enantiómeros y diastereómeros).
Se apreciará además que, en el caso de que se encuentren presentes dos o más centros asimétricos en los compuestos de la exposición, con frecuencia resultarán posibles varios diastereómeros y enantiómeros de las estructuras ejemplificadas, y esos diastereómeros puros y enantiómeros puros representan realizaciones preferentes. Se pretende que los estereoisómeros puros, diastereómeros puros, enantiómerosp uros y mezclas de los mismos, se encuentren comprendidos dentro del alcance de la exposición.
Todos los isómeros, estén separados, sean puros, parcialmente puros o en mezcla racémica, de los compuestos de la presente exposición se encuentran comprendidos dentro del alcance según la presente exposición. La purificación de dichos isómeros y la separación de dichas mezclas isoméricas puede llevarse a cabo mediante técnicas estándares conocidas de la técnica. Por ejemplo, pueden separarse mezclas diastereoméricas en los isómeros individuales mediante procedimientos cromatográficos o cristalización, y los racematos pueden separarse en los enantiómeros respectivos mediante procedimientos cromatográficos en fases quirales o mediante resolución.
Entre los compuestos de la presente exposición se incluyen isómeros todo-cis, trans, syn, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como mezclas de los mismos. Los compuestos de la presente exposición también pueden representarse en múltiples formas tautoméricas, en dichos casos, la presente exposición incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos indicados en la presente memoria, aunque puede representarse únicamente una única forma tautomérica. Además, en el caso de un término utilizado en la presente exposición comprenda un grupo que puede tautomerizarse, todas las formas tautoméricas se encuentran expresamente incluidas.
Por ejemplo, el heteroarilo sustituido con hidroxi incluye 2-hidroxipiridina, así como 2-piridona, 1-hidroxiisoquinolina, así como 1-oxo-1,2-dihidroisoquinolina, 4-hidroxiquinazolina, así como 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina, y similares. La totalidad de dichas formas isoméricas de dichos compuestos se encuentra expresamente incluida en la presente exposición.
Los compuestos de la presente exposición incluyen los compuestos mismos, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales, en su caso. Las sales para los fines de la presente exposición son preferentemente sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos según la presente exposición. Las sales que por sí mismas no resultan adecuadas para usos farmacéuticos pero que pueden utilizarse, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de los compuestos según la exposición, también se encuentran incluidas. Puede formarse una sal, por ejemplo, entre un anión y un sustituyente cargado positivamente (p.ej., amino) en un compuesto indicado en la presente memoria.
Entre los aniones adecuados se incluyen cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluoroacetato y acetato. De manera similar, también puede formarse una sal entre un catión y un sustituyente cargado negativamente (p.ej., carboxilato) en un compuesto indicado en la presente memoria. Entre los cationes adecuados se incluyen ion sodio, ion potasio, ion magnesio, ion calcio y un catión amonio, tal como ion tetrametilamonio.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados en los que el compuesto parental se modifica mediante la preparación de sales de ácido o base del mismo. Entre los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, sales de ácido mineral u orgánico de residuos básicos, tales como aminas, sales de álcali u orgánicas de residuos ácidos, tales como ácidos carboxílicos, y similares. En el caso de que el compuesto de la presente exposición sea básico, entre las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto parental formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, entre dichas sales no tóxicas convencionales se incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfónico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares, y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como los ácidos acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, naftalenodisulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, etanodisulfónico, canforsulfónico, glucónico, mandélico, múcico, pantoténico, oxálico, isetiónico y similares.
En el caso de que el compuesto de la presente exposición sea ácido, pueden prepararse sales a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas y orgánicas. Dichas sales que pueden prepararse incluyen sal de litio, sal sódica, sal potásica, sal de magnesio, sal de calcio, sal diciclohexilamina, sal N-metil-D-glucamina, sal tris(hidroximetil)metilamina, sal de arginina, sal de lisina y similares.
Pueden encontrarse listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, página 1418; S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19 y "Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use. A Handbook"; Wermuth, C. G. y Stahl, P. H. (eds.) Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002 [ISBN 3-906390-26-8].
Los solvatos en el contexto de la presente exposición se denominan como aquellas formas de los compuestos según la presente exposición que forman un complejo en el estado sólido o líquido mediante coordinación estequiométrica con moléculas de solvente. Los hidratos son una forma específica de solvatos en los que la coordinación tiene lugar con agua. Los hidratos son solvatos preferentes en el contexto de la presente exposición. La formación de solvatos se describe en mayor detalle en "Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry"; Reichardt, C. y Welton T.; John Wiley & Sons, 2011 [ISBN: 978-3-527-32473-6].
El experto ordinario en la materia reconocerá los solvatos de la presente exposición.
La presente exposición comprende además todas las variantes isotópicas adecuadas de los compuestos según la presente exposición, sean radioactivos o no. Una variante isotópica de un compuesto según la presente exposición se entiende que se refiere a un compuesto en el que por lo menos un átomo dentro del compuesto según la presente exposición ha sido intercambiado por otro átomo del mismo número atómico, aunque con una masa atómica diferente a la masa atómica que habitualmente o predominantemente se observa en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en un compuesto según la presente exposición son los de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I e 131I. Se han incorporado particulares de un compuesto según la presente exposición, especialmente aquellas en las que se ha incorporado uno o más isótopos radioactivos, para el examen del mecanismo de acción o la distribución corporal del compuesto activo.
Debido a su preparabilidad y detectabilidad comparativamente sencillas, resultan especialmente adecuados para este propósito los compuestos marcados con isótopos 3H, 14C y/o 18F. Además, la incorporación de isótopos, por ejemplo de deuterio, puede conducir a beneficios terapéuticos particulares como consecuencia de la mayor estabilidad metabólica del compuesto, por ejemplo una extensión de la semivida en el cuerpo o una reducción de la dosis activa requerida. Dichas modificaciones de los compuestos según la presente exposición pueden, por lo tanto, en algunos casos, constituir también una realización preferente de la presente exposición. En algunas realizaciones, los átomos de hidrógeno de los compuestos indicados en la presente memoria pueden sustituirse por átomos de deuterio. Las variantes isotópicas de los compuestos según la presente exposición pueden prepararse mediante procedimientos conocidos por el experto en la materia, por ejemplo, mediante los métodos indicados posteriormente y los métodos indicados en los ejemplos de trabajo, mediante la utilización de las modificaciones isotópicas correspondientes de los reactivos y/o compuestos de partida particulares en los mismos.
La presente exposición incluye dentro de su alcance, profármacos de los compuestos de fórmula I. Los profármacos son generalmente precursores farmacológicos que, tras la administración en un sujeto se convierten en un activo, o en una especie más activa mediante algún procedimiento, tal como la conversión mediante hidrólisis química o una ruta metabólica. De esta manera, en los métodos de tratamiento de la presente exposición, las expresiones "administración de" o "administración de un" compuesto comprenderá el tratamiento de las diversas condiciones indicadas con el compuesto específicamente dado a conocer o con un compuesto que podría no darse a conocer específicamente pero que convierte el compuesto especificado in vivo tras la administración en el paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen en, por ejemplo, Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985 (Amsterdam, NL). Entre los ejemplos de profármacos se incluyen ésteres de alquilo C1-6 de grupos ácido carboxílico y ésteres de ácido borónico, que, tras la administración en un sujeto, son capaces de proporcionar compuestos activos.
Pueden prepararse compuestos de fórmula I como profármacos de la fracción cetoamida. Entre los ejemplos de profármacos de cetona se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ketimina, oxima, aminal, ketal, hemiaminal, hemiketal, tioketal, cetona hidratada que, tras la administración en el sujeto, son capaces de proporcionar compuestos activos. Los derivados carbonilo de cetoamidas se ilustran mediante las fórmulas IIa y IIb:
Figure imgf000008_0001
en las que:
X1 y X2 se seleccionan, cada uno independientemente, de entre O, N y S,
Y1 e Y2 se seleccionan, cada uno independientemente, de entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente, cicloalquilo C3-10, heterociclo Ci_6, o Y1 e Y2 se unen entre sí formando el grupo:
Figure imgf000008_0002
en el que Y 1 e Y2 forman un alquilo C2-6 sustituido opcionalmente, o un heterociclo sustituido opcionalmente. Entre los sustituyentes opcionales se incluyen, por ejemplo, hidroxilo, halógeno y alcoxi C1-3,
Y3 es H, alquilo C1-4, -OH o O-alquilo C1-4.
Los profármacos cetona se ilustran mediante:
Figure imgf000008_0003
Composiciones farmacéuticas
La expresión "composición farmacéutica" tal como se utiliza en la presente memoria pretende comprender un producto que comprende el ingrediente o ingredientes activos y uno o más ingredientes inertes que constituyen el portador, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejo o agregación de dos o más cualesquiera de los ingredientes, o a partir de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacción o interacciones de uno o más de los ingredientes. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, las composiciones farmacéuticas de la presente exposición comprenden cualquier composición preparada mediante la mezcla de un compuesto de la presente exposición, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, o solvato de la sal del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
La expresión "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o un adyuvante que puede administrarse en un paciente, junto con un compuesto de la presente exposición, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, o solvato de la sal del mismo, y que no destruya la actividad farmacológica del mismo y resulte no tóxico al administrarlo a dosis suficientes para proporcionar una cantidad terapéutica del compuesto.
La cantidad administrada depende de la formulación del compuesto, la vía de administración, etc. y generalmente se determina empíricamente en ensayos rutinarios, y ocurrirán necesariamente variaciones según la diana, el huésped y la vía de administración, etc. Generalmente, la cantidad del compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede modificarse o ajustarse entre aproximadamente 1, 3, 10 o 30 y aproximadamente 30, 100, 300 o 1000 mg, según la aplicación particular. Por conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en partes durante el día, si se desea.
Las composiciones farmacéuticas de la presente exposición para la inyección comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles inmediatamente antes del uso. Entre los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados se incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Puede mantenerse la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante la utilización de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante la utilización de tensioactivos.
Dichas composiciones farmacéuticas pueden contener además adyuvantes, tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos puede garantizarse mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabeno, clorobutanol, ácido fenolsórbico y similares. También puede resultar deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede conseguirse mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina. Si se desea, y para una distribución más eficaz, los compuestos pueden incorporarse en sistemas de liberación lenta o dirigida, tales como matrices de polímero, liposomas y microesferas.
Las composiciones farmacéuticas que son formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención bacteriana, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones farmacéuticas sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril inmediatamente antes del uso.
Entre las formas de administración sólidas de las composiciones farmacéuticas de la invención para la administración oral se incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de administración sólidas, el compuesto activo se mezcla con por lo menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable inerte, tal como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) agentes de carga o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico, b) ligantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, c) humectantes, tales como glicerol, d) agentes desintegrantes, tales como agaragar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato sódico, e) agentes de retardo de solución, tales como parafina, f) acelerantes de absorción, tales como los compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes, tales como un talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de administración puede comprender además agentes tamponadores.
Las composiciones farmacéuticas sólidas de un tipo similar también pueden utilizarse como agentes de carga en cápsulas de gelatina blanda y dura utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de peso molecular elevado y similares.
Las formas de administración sólidas de las composiciones farmacéuticas de la invención de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y coberturas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos de la técnica de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificadores y también pueden presentar una formulación con la que liberan el ingrediente o ingredientes activos únicamente, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente de una manera retardada. Entre los ejemplos de composiciones farmacéuticas incluidas que pueden utilizarse se incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Los compuestos activos también pueden encontrarse en forma microencapsulada, en caso apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente indicados.
Entre las formas de dosis líquida de las composiciones farmacéuticas de la invención para la administración oral se incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes utilizados comúnmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizadores y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol terahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán, y mezclas de los mismos.
Aparte de los diluyentes inertes, las composiciones farmacéuticas orales pueden incluir además adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y agentes perrfumantes.
Las suspensiones de los compuestos de la invención, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilén sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas para la administración rectal o vaginal preferentemente son supositorios que pueden prepararse mediante la mezcla de los compuestos con excipientes o portadores no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera supositoria, que son sólidos a temperatura ambiente, aunque líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Entre las formas de dosis para la administración tópica de un compuesto o composición farmacéutica de la presente exposición se incluyen polvos, parches, sprays, pomadas e inhalantes. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservantes, tampones o propelentes necesarios que puedan necesitarse.
Entre las formas de administración para la aplicación en el ojo se incluyen soluciones, suspensiones, pomadas, geles, emulsiones, tiras, insertos, tales como lentes de contacto e implantes, que pueden administrarse por vía tópica, intravítrea, periocular, y similares.
Usos
La presente exposición se refiere a nuevos derivados de prolinamida alifática de fórmula I y sal o solvato farmacéuticamente aceptable, o solvato de la sal de los mismos, útiles en la preparación (p.ej., en el retraso de la aparición o en la reducción del riesgo de desarrollar) y el tratamiento (p.ej., el control, el alivio o el retraso del avance) de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) y enfermedades oftálmicas relacionadas. Entre dichas enfermedades se incluyen DMAE seca, DMAE húmeda, atrofia geográfica, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, vasculopatía coroidea polipoidal, edema macular diabético (EMD), otras retinopatías, tales como neovascularización coroidea (NVC), membrana neovascular coroidea (MNVC), edema macular cistoide (EMC), membrana epirretiniana (MEP) y perforación macular, cambios hipertróficos del epitelio pigmentario retiniano (EPR), cambios atróficos del epitelio pigmentario retiniano, desprendimiento retiniano, oclusión de la vena coroidea, oclusión de la vena retiniana, angiogénesis corneal secundaria a, por ejemplo, queratitis, trasplante de córnea o queratoplastia, angiogénesis corneal debido a hipoxia (p.ej., inducida por llevar prolongadamente lentes de contacto), Pterygium conjunctivae, edema subretiniano, edema intrarretiniano, enfermedad de Stargardt y degeneración de células retinianas o fotorreceptoras. La presente exposición dada a conocer en la presente memoria se refiere además a métodos de prevención, de enlentecimiento del avance y de tratamiento de DMAE seca, DMAE húmeda, atrofia geográfica, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, vasculopatía coroidea polipoidal, edema macular diabético (EMD), otras retinopatías, tales como neovascularización coroidea (NVC), membrana neovascular coroidea (MNVC), edema macular cistoide (EMC), membrana epirretiniana (MEP) y perforación macular, cambios hipertróficos del epitelio pigmentario retiniano (EPR), cambios atróficos del epitelio pigmentario retiniano, desprendimiento retiniano, oclusión de la vena coroidea, oclusión de la vena retiniana, angiogénesis corneal secundaria a, por ejemplo, queratitis, trasplante de córnea o queratoplastia, angiogénesis corneal debido a hipoxia (p.ej., inducida por llevar prolongadamente lentes de contacto), Pterygium conjunctivae, edema subretiniano, edema intrarretiniano, enfermedad de Stargardt y degeneración de células retinianas o fotorreceptoras, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto de la presente exposición. Los compuestos de la presente exposición son inhibidores de HTRA1. De esta manera, los compuestos de la presente exposición resultan útiles en la prevención y el tratamiento de un amplio abanico de enfermedades mediadas (total o parcialmente) por HTRA1. Los compuestos de la presente exposición resultan útiles además para inhibir la actividad de la HTRA1 proteasa en un ojo y en otros sitios. En virtud de su perfil de actividad, los compuestos de la presente exposición resultan particularmente adecuados para el tratamiento y/o la prevención de trastornos oculares, tales como la degeneración macular asociada a la edad (DMAE), tal como la DMAE húmeda o la DMAE seca, la atrofia geográfica, la retinopatía diabética, la enfermedad de Stargardt, la neovascularización coroidea (NVC) y el edema macular diabético (EMD).
Además, los compuestos de la presente exposición pueden resultar útiles en el tratamiento de otras enfermedades en las que puede participar HTRA1, entre ellos la proliferación angiomatosa retiniana, la proliferación foveomacular, las enfermedades musculoesqueléticas, incluyendo la osteoartritis, la artritis reumatoide de degeneración de los discos intervertebrales, la distrofia muscular y la osteoporosis, y el tratamiento de condrocitos autólogos previamente a la implantación intraarticular.
Administración
Los compuestos y composiciones indicados en la presente memoria pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, parenteral (p.ej., subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional y mediante inyección intracraneal o técnicas de infusión), mediante spray de inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal o vaginal, mediante un depósito implantado, mediante inyección, por vía subdérmica, intraperitoneal, transmucosal o en una preparación oftálmica, con una dosis comprendida entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 1000 mg/kg (p.ej., de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg, de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100 mg/kg, de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 100 mg/kg o de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 mg/kg) cada 4 a 120 horas, o según los requisitos del fármaco, forma de administración y/o vía de administración particular. Las interrelaciones de las dosis para animales y seres humanos (expresadas en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describen en Freireich et al., Cancer Chemother. Rep. 50, 219-244 (1966). La superficie corporal puede determinarse aproximadamente a partir de la altura y el peso del paciente. Ver, p.ej., Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 537 (1970). En determinadas realizaciones, las composiciones se administran mediante administración oral o mediante inyección. Los métodos en la presente memoria contemplan la administración de una cantidad eficaz de compuesto o composición de compuestos para conseguir el efecto deseado o indicado. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de la presente exposición se administran entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6 veces al día, o alternativamente, en forma de una infusión continua. Dicha administración puede utilizarse como terapia crónica o aguda.
Pueden requerirse dosis más bajas o más altas que las indicadas anteriormente. La dosis específica y regímenes de tratamiento para cualquier paciente particular dependerán de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico utilizado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad y el curso de la enfermedad, la condición o los síntomas, la disposición del paciente frente a la enfermedad y el criterio del médico tratante.
Entre las formas de dosis se incluyen entre aproximadamente 0,001 miligramos y aproximadamente 2.000 miligramos (incluyendo entre aproximadamente 0,001 miligramos y aproximadamente 1.000 miligramos, entre aproximadamente 0,001 miligramos y aproximadamente 500 miligramos, entre aproximadamente 0,01 miligramos y aproximadamente 250 miligramos, entre aproximadamente 0,01 miligramos y aproximadamente 100 miligramos, entre aproximadamente 0,05 miligramos y aproximadamente 50 miligramos, y entre aproximadamente 0,1 miligramos y aproximadamente 25 miligramos) de un compuesto de fórmula I (y/o un compuesto de cualquiera de las demás fórmulas indicadas en la presente memoria) o una sal (p.ej., una sal farmacéuticamente aceptable) del mismo según se define en cualquier sitio de la presente memoria. Las formas de dosis pueden incluir además un portador farmacéuticamente aceptable y/o un agente terapéutico adicional.
Con respecto a la preparación oftálmica, debido a que la DMAE y enfermedades relacionadas (incluyendo la DMAE seca, la DMAE húmeda, la atrofia geográfica, la retinopatía diabética, la retinopatía del prematuro, la vasculopatía coroidea polipoidal y la degeneración de las células retinianas o fotorreceptoras) afecta principalmente a la parte posterior del ojo, la administración local, tal como la administración tópica, la administración de fármaco transescleral y la administración intravítrea pueden resultar preferentes sobre la administración sistémica. La administración intravítrea puede dividirse adicionalmente en inyección intravítrea e implantes intravítreos. De entre ellos, la inyección intravítrea aparentemente es la más ampliamente utilizada. Entre los productos que utilizan la inyección intravítrea se incluyen Trivaris® (acetónido de triamcinolona), Triescence® (acetónido de triamcinolona, Alcon Fort Worth, TX), Macugen® (pegaptanib sodio, Bausch and Lomb, Rochester, NY), Lucentis® (inyección de ranibizumab, Genentech, South San Francisco, CA), Ozurdex® (dexametasona, Allergan, Inc., Irvine, CA) y Iluvien® (acetónido de flucinolona, Alimera Sciences, Alpharetta, GA). El intervalo de dosis preferente para la administración local en la parte posterior del ojo se encuentra comprendida entre 0,001 mg y 100 mg (incluyendo entre aproximadamente 0,01 miligramos y aproximadamente 500 miligramos, entre aproximadamente 0,05 miligramos y aproximadamente 250 miligramos, entre aproximadamente 0,05 miligramos y aproximadamente 100 miligramos, entre aproximadamente 0,1 miligramos y aproximadamente 50 miligramos, entre aproximadamente 0,1 miligramos y aproximadamente 25 miligramos, y entre aproximadamente 0,1 miligramos y aproximadamente 10 miligramos). Entre las referencias en la materia de la administración de fármacos oftálmicos se incluyen: Kompella U.B. et al., Recent Advances in Ophthalmic Drug Delivery, Ther. Deliv. 2010 1(3): 435-456; Gaudana R. et al., Ocular Drug Delivery, AAPS Journal, vol. 12, n° 3: 348­ 360 (2010); Haghjou N. et al., Sustained Release Intraocular Drug Delivery Devices for Treatment of Uveitis, J. Ophthalmic Vis. Res. 2011; 6 (4): 317-329; Kuno N. and Fujii S. Recent Advances in Ocular Drug Delivery Systems, Polymers (2011), 3:193-221; Patel A. et al., Ocular Drug Delivery Systems: An Overview, World J. Pharmacol. (2013) 2:47-64; Morrison P. W. J. y Khutoryanskiy V. V. Advances in Ophthalmic Drug Delivery, Ther. Deliv. (2014) 5:1297-1315; □ □ □ □ □ □ □ Recent Developments in Ocular Drug Delivery, J. Drug Target (2015), 23597-604.
Para el tratamiento y/o la prevención de trastornos oculares, tal como se ha indicado anteriormente, la vía preferente para administrar los compuestos de la presente exposición es por vía tópica en el ojo o mediante un sistema de administración de fármaco ocular. Las inyecciones intraoculares son otro modo de administrar los compuestos de la presente exposición que resulta adecuado para dicho fin.
La administración en superficies dentro del ojo puede llevarse a cabo mediante inyección, utilizando una cánula u otro dispositivo invasivo que está diseñado para introducir con precisión cantidades medidas de una formulación deseada en un compartimiento o tejido particular dentro del ojo (p.ej., la cámara posterior o retina). Una inyección intraocular puede ser en el humor vítreo (intravítrea), bajo la conjuntiva (subconjuntival), detrás del ojo (retrobulbar), en la esclerótica o bajo la cápsula de tenon (subtenon), y puede encontrarse en una forma de depósito. Otras vías de administración y sitios y formas de inyección intraoculares también se encuentran contempladas y se encuentran comprendidas dentro del alcance de la presente exposición.
Los compuestos según la presente exposición pueden formularse de una manera conocida por el experto en la materia, de manera que proporcionen una administración adecuada en la parte posterior del ojo, que puede ser mediante administración regular, tal como con gotas oculares, o mediante la utilización de un sistema de administración para proporcionar una liberación controlada, tal como la liberación lenta, de los compuestos según la presente exposición.
Entre las formulaciones oculares preferentes para los compuestos de la presente exposición se incluyen soluciones, suspensiones o geles acuosos de dichos compuestos en la forma de gotas de líquido, limpiadores líquidos, sprays, pomadas o geles, en una mezcla con excipientes adecuados para la preparación y utilización de dichas formas de aplicación. Alternativamente, los compuestos de la presente exposición pueden aplicarse en el ojo mediante liposomas u otros sistemas de administración ocular que son conocidos de la técnica.
Pueden determinarse los niveles de dosis apropiados mediante cualquier método adecuado conocido por el experto en la materia del tratamiento de enfermedades oftálmicas. Preferentemente, la sustancia activa se administra a una frecuencia de 1 a 4 veces al día para la administración tópica, o con menor frecuencia en el caso de que se utilice un sistema de administración de fármaco. Típicamente, una formulación ocular destinada a la aplicación tópica contiene el ingrediente activo en un intervalo de concentraciones de entre aproximadamente 0,001 % y 10 %.
Sin embargo, los niveles de dosis reales y el curso temporal de administración de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de la presente exposición pueden modificarse de manera que se obtenga una cantidad del ingrediente activo que resulte eficaz para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración particulares, sin que resulte tóxico para el paciente. Por lo tanto, puede resultar necesario en su caso apartarse de las cantidades señaladas, en particular como función de la edad, el género, el peso corporal, la dieta y el estado general de salud del paciente, la vía de administración, la respuesta individual al ingrediente activo, la naturaleza de la preparación y el tiempo o intervalo durante el que tiene lugar la administración. De esta manera, puede resultar satisfactorio en algunos casos arreglarse con una cantidad inferior a la cantidad mínima anteriormente mencionada, mientras que en otros casos debe excederse el límite superior señalado. Puede ser recomendable en el caso de que se administren cantidades superiores, dividir estas cantidades en múltiples dosis individuales repartidas durante el día.
En un aspecto, los compuestos de la presente exposición pueden coadministrarse con uno o más agentes adicionales. Entre los agentes adicionales se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, Acuvail® (solución oftálmica de ketorolac trometamina), AK-Con-A®/OcuHist® (HCl de maleato-nafazolina de feniramina, solución oftálmica), Akten® (HCl de lidocaína, gel oftálmico), Alamast® (solución oftálmica de pemirolast potasio), Alphagan® (solución oftálmica de tartrato de brimonidina), Bepreve® (solución oftálmica de besilato de bepotastina), Besivance® (suspensión oftálmica de besifloxacina), Betaxon® (suspensión oftálmica de HCl de levobetaxolol), Cosopt® (HCl de dorzolamida - maleato de timolol, solución oftálmica), Cystaran® (solución oftálmica de HCl de cisteamina), Durezol® (emulsión oftálmica de difluprednato), Eylea® (inyección intravítrea de aflibercept), Jetrea® (inyección intravítrea de ocriplasmina), Lotemax® (suspensión oftálmica de etabonato de loteprednol), Lucentis® (inyección de ranibizumab), Lumigan® (solución oftálmica de bimatoprost), Macugen® (inyección intravítrea de pegaptanib), Ocuflox® (solución oftálmica de ofloxacina), Omidria® (inyección de fenilefrina y ketorolac), Ozurdex® (implante intravítreo de dexametasona), Quixin® (solución oftálmica de levofloxacina), Rescula® (solución oftálmica de unoprostonea isopropilo al 0,15 %), Restasis® (emulsión oftálmica de ciclosporina), Salagen® (tabletas de HCl de pilocarpina), Travatan® (solución oftálmica de travoprost), Valcyte® (tabletas y solución oral de HCl de valganciclovir), Vistide® (tabletas de cidofovir), Visudyne® (inyección de verteporfina), Vitrasert® (implante de ganciclovir), Vitravene® (inyección de fomivirsen), Zioptan® (solución oftálmica de tafluprost), Zirgan® (gel oftálmico de ganciclovir) y Zymaxid® (solución oftálmica de gatifloxacina). Además, los compuestos de la exposición pueden coadministrarse con uno o más inhibidores de la angiogénesis mediada por VEGF, tales como, por ejemplo, ACTB-1003 (Edding Pharm, CN), apatinib, axitinib, bevacizumab, bevasiranib, BMS-690514 (Bristol-Myers Squibb (BMS), NY), brivanib, cediranib, CT-322 (Adnexus/BMS, MA), dovitinib, lenvatinib, foretinib, KH-902/conbercept (autorizado en CN para la degeneración macular exudativa), linifanib, MGCD-265 (Mirati Therapeutics, CA), motesanib, elpamotide, pazopanib, pegaptanib, ranibizumab, regorafenib, ruboxistaurina, sorafenib, SU-14813 (Pfizer, CT), sunitinib, telatinib, TG-100801, tivozanib, TSU-68 (Taiho Pharmaceuticals, JP), vandetanib, vargatef, vatalanib y Carbometyx® (tabletas de cabozantinib, Exelixis, CA), o con inhibidores de otras rutas de señalización, tales como disulfiram, fenretinida, mecamilamina, PF-04523655 (Pfizer, CT), sonepcizumab, tandospirona y volociximab.
Entre los agentes adicionales que pueden utilizarse para la coadministración se incluyen: vitaminas y antioxidantes conocidos, tales como AREDS/AREDS2 (complementos utilizados en el estudio 'Age-Related Eye Disease Study/Study 2', National Eye Institute, EE.UU.), ácidos grasos omega-3, luteína, zeaxantina, vitamina A; moduladores del ciclo visual, tales como emixustat (ACU-4429, Acucela, WA); agentes antiinflamatorios, tales como Illuvien® (acetónido de fluocinolona), sirolimus, Triesence®/Trivaris® (acetónido de triamcinolona); moduladores del complemento, tales como lampalizumab, Soliris® (eculizumab, Alexion, CT); moduladores de amiloide, tales como GSK933776 (GlaxosmithKline, PA), RN6G (PF-04382923, Pfizer, CT) y moduladores del factor de crecimiento derivado de plaquetas, tales como, por ejemplo, Fovista® (pegpleranib, Ophthotech, NY).
En determinadas realizaciones, los agentes adicionales pueden administrarse por separado (p.ej., secuencialmente, en diferentes programas solapantes), como parte de un régimen de múltiples dosis, de los compuestos de la presente exposición (p.ej., uno o más compuestos de fórmula (I) y/o un compuesto de cualquiera de las demás fórmulas, incluyendo cualesquiera subgéneros o compuestos específicos de las mismas). En otras realizaciones, dichos agentes pueden ser parte de una forma de una dosis única, mezcladas con los compuestos de la presente exposición en una única composición. En todavía otra realización, dichos agentes pueden proporcionarse en forma de una dosis separada que se administra aproximadamente al mismo tiempo que uno o más compuestos de fórmula (I) (y/o un compuesto de cualquiera de las demás fórmulas, incluyendo cualesquiera subgéneros o compuestos específicos de las mismas) se administran (p.ej., simultáneamente con la administración de uno o más compuestos de fórmula (I) (y/o un compuesto de cualquiera de las demás fórmulas, incluyendo cualesquiera subgéneros o compuestos específicos de las mismas). En el caso de que las composiciones de la presente exposición incluyan una combinación de un compuesto de las fórmulas indicadas en la presente memoria y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional pueden encontrarse presentes a niveles de dosis de entre aproximadamente 1 % y 100 %, y más preferentemente de entre aproximadamente 5 % y 95 % de la dosis normalmente administrada en un régimen de monoterapia.
Las composiciones de la presente exposición pueden contener cualesquiera portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. En algunos casos, el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables para potenciar la estabilidad del compuesto formulado o la forma de administración del mismo.
Las composiciones de la presente exposición pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de administración oralmente aceptable, incluyendo, aunque sin limitación, cápsulas, tabletas, emulsiones y suspensiones, dispersiones y soluciones acuosas. En el caso de las tabletas para la utilización oral, entre los portadores que se utilizan comúnmente se incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en una forma de cápsula, entre los diluyentes útiles se incluyen lactosa y almidón de maíz seco. En el caso de que se administren por vía oral suspensiones y/o emulsiones acuosas, el ingrediente activo puede suspenderse o disolverse en una fase aceitosa y después combinarse con agentes emulsionantes y/o de suspensión. Si se desea, pueden añadirse determinados agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes.
Función biológica
La utilización de la presente exposición puede demostrarse mediante uno o más de los métodos siguientes u otros métodos conocidos de la técnica. Ensayo de HTRA1 de longitud completa
Se prepararon diluciones seriadas (1/3) de 1000 pM bajando hasta 0,051 pM de los compuestos de ensayo en dimetilsulfóxido (DMSO). A continuación, se añadieron 2 pl de solución de cada dilución a 100 pl de His-HTRA1 humano de longitud completa 4 nM en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 200 mM y 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propanosulfonato o CHAPS al 0,25 %) en placas de 96 pocillos no ligantes blancas. Las soluciones de ensayo se mezclaron durante 5 segundos en una placa de agitación y se incubaron durante 10 minutos a temperatura ambiente. A las soluciones de ensayo se añadió Mca-H2OPT (Mca-Ile-Arg-Arg-Val-Ser-Tyr-Ser-Phe-Lys(Dnp)-Lys-OH, sal trifluoroacetato) (Mca = ácido 7-metoxicoumarín-4-acético; Dnp=dinitrofenilo) (5 pM) en 100 pl de tampón de ensayo. La mezcla de reacción se sometió a agitación durante 5 segundos en una placa de agitación y se monitorizó la escisión de Mca-H2OPT mediante espectrofluorometría (SpectraMax M3 de Molecular Devices, CA) durante 10 minutos (ExA=330 nm; EmA=420 nm). Se calculó el porcentaje de inhibición mediante el ajuste de los valores a un modelo matemático estándar para determinar la curva de dosis-respuesta.
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(continuación)
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(continuación)
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Síntesis
Los materiales de partida utilizados para la síntesis se prepararon o se obtuvieron de fuentes comerciales, tales como, aunque sin limitación, Sigma-Aldrich, Fluka, Acros Organics, Alfa Aesar, VWR Scientific y similares. Se llevó a cabo un análisis de resonancia magnética nuclear (RMN) utilizando un espectrómetro Varian mercury 300 MHz con un solvente deuterado apropiado. Se llevó a cabo un análisis de CL-EM utilizando un UPLC Waters Accquity con un detector QDA de EM utilizando una columna Waters C18 BEH 1.7 |j M, 2.1 * 50 mm con H2O:MeCN ácido fórmico al 0,1 % 95:5 a 0:100 a un caudal de 0,6 ml/min durante 3,5 minutos. Se configuró el detector QDA de EM para escanear iones tanto en modo positivo como en modo negativo de entre 100 y 1200 daltons. Los métodos generales para la preparación de compuestos pueden modificarse mediante la utilización de reactivos y condiciones apropiados para la introducción de las diversas fracciones en las estructuras tal como se proporcionan en la presente memoria.
Abreviaturas
Aprox. aproximadamente
Boc carbonato de terc-butilo
C centígrados
Cbz carboxibencilo
Cp* pentametilciclopentadieno
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DME dimetoxietano
DMF dimetilformamida
DMP peryodinano de Dess-Martin
DMSO dimetilsulfóxido
EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EtOAc acetato de etilo
Et etilo
equiv. equivalentes
h horas
HATU hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilén]-1H-1,2,3-tnazolo[4,5-b]piridinio
HOBt hidroxibenzotriazol
IBX ácido 2-yodoxibenzoico
g gramos
l litros
CL-EM cromatografía líquida - espectrometría de masas
LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio
liq. líquido
M molar
Me metilo
MeCN acetonitrilo
mg miligramo
ml mililitro
mmoles millimoles
mMol moles
Ms, Mes o Mesilo metanosulfonilo
EM espectrometría de masas
MTBE éter metil-terc-butílico
NHS N-hidroxisuccinimida
NMM N-metilmorfolina
Pr o iPr propilo o isopropilo
Ph fenilo
TA temperatura ambiente, aproximadamente 21°C a 25°C
sat. saturado
THF tetrahidrofurano
CCF cromatografía en capa fina (normalmente a base de gel de sílice)
TFA ácido trifluoroacético
Tf2 O anhídrido trifluorometanosulfónico
Hl microlitro
% en p. porcentaje en peso
Esquemas sintéticos generales
En algunas realizaciones, los compuestos indicados en la presente memoria pueden prepararse tal como se indica de manera general en los esquemas sintéticos generales siguientes. Dichos compuestos pueden concebirse como consistentes en cuatro unidades tal como se muestra en la estructura general: A - el grupo R1-C(O), B - un grupo aaminoacilo, C - el grupo prolilo, y D - un grupo a-aminoketoamida. Todas las variables en la estructura general y en los esquemas sintéticos se definen, a menos que se especifique lo contrario, en las Reivindicaciones.
Estructura general
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En los esquemas, a menos que se especifique lo contrario, GP es un grupo protector convencional (p.ej., BOC o CBz para el grupo amino, éster de alquilo para grupo de ácido carboxílico o borónico); GS es un grupo saliente (p.ej., metanosulfoniloxi); Nuc es un nucleófilo (p.ej., N3 o piperidina), y R es un grupo protector o uno o más de las unidades A, B, C y D protegidas opcionalmente.
Método A: síntesis de amino-2-hidroxiamidas
Un a-aminoácido convenientemente protegido (disponible comercialmente o por el contrario preparado a partir de la cetona correspondiente utilizando un procedimiento conocido, tal como Naydenova, E. D., etal., Eur. J. Med. Chem.
2008, 43, 1199-1205) puede reducirse al alcohol primario (p.ej., mediante UAH4) y después oxidarse en el aldehído mediante un reactivo de oxidación apropiado (p.ej., peryodinano de Dess-Martin). Alternativamente, el a-aminoácido puede convertirse en el aldehído mediante reducción. Por ejemplo, el ácido puede acoplarse con la N,O-dimetilhidroxilamina mediante condiciones de acoplamiento de amida indicadas en la literatura (p.ej., Valeur, E., et al. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 606-631), rindiendo una amida de Weinreb, que se reduce (p.ej., mediante LiAH4), proporcionando el a-aminoaldehído. El a-amino aldehído resultante se hace reaccionar con una sal cianuro (p.ej., KCN) bajo una condición ácida acuosa (tal como NaHSO3 acuosa), proporcionando un 2-hidroxicianuro de 1-amino. El cianuro se hidroliza en hidroxiacetamida (p.ej., mediante una condición oxidativa, tal como peróxido de hidrógeno). La 1-amino 2-hidroxiacetamida N-protegida siguiente se convierte en 1-amino 2-hidroxiacetamida o una sal de la misma mediante eliminación del grupo protector de nitrógeno (p.ej., con un ácido fuerte, tal como HCl para un grupo Boc).
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En múltiples casos, pueden ensamblarse enlaces clave dentro de los compuestos de la presente invención mediante reacciones estándares de acoplamiento de amidas. Por ejemplo, puede unirse un análogo de prolina sustituido (o sal del mismo) junto con un ácido carboxílico apropiado, proporcionando el producto acoplado bajo condiciones estándares de acoplamiento de amidas (p.ej., HATU, EtN(/Pr)2, CH2Ch). Las condiciones típicas de acoplamiento de amidas han sido descritas en la literatura, incluyendo el artículo de revisión de Eric Valeur y Mark Bradley en Chemical Society Reviews, 2009, 38, 606-631.
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Método C: síntesis de análogos de prolina sustituidos en posición 4 mediante desplazamiento nucleofílico
La fracción alcohol de un análogo 4-hidroxiprolina se convierte en un grupo saliente adecuado (p.ej. mesilato) bajo condiciones estándares y después se hace reaccionar en presencia de un nucleófilo adecuado (p.ej., una amida o azida) en presencia de una base (p.ej., Et3N o NaH), proporcionando un derivado de prolina con sustitución en posición 4. La prolina puede protegerse en el nitrógeno de la prolina (p.ej., Boc o Cbz) o puede funcionalizarse adicionalmente con un a-aminoácido o derivado. La prolina puede contener una fracción 2-amida o 2-éster.
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Un análogo de 4-azidoprolina apropiado, preparado tal como en el Método C, se hace reaccionar con un alquino terminal (tal como 2-metil-3-butín-2-ol) bajo condiciones de cicloadición catalizada por metal de transición (tal como Cp*RuCl(PPh3)2, tal como se ha descrito en la literatura: Boren, B. C., et al., J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 8923-8930), dando como resultado el isómero 1,5 de los análogos de prolina sustituidos con 4-triazol. Alternativamente, mediante la aplicación de otro sistema catalítico de metal de transición (tal como CuSO^ácido L-ascórbico, tal como se ha descrito en la literatura: Rostovtsev, V. V., et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-2599) puede facilitarse el producto de 1,4-cicloadición.
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En determinados ejemplos, el sustituyente próximo a la ketoamida o amino 2-hidroxiamida puede funcionalizarse adicionalmente. Por ejemplo, una amina puede hacerse reaccionar a continuación con un abanico de reactivos acilantes, incluyendo isocianatos, cloruros de acilo y cloruros de sulfonilo, generando análogos funcionalizados adicionales.
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Rb es un grupo para ureas, amidas y sulfonamidas tal como se proporcionan en la definición de R9 para la fórmula (I)
Método F: síntesis de derivados a-aminoácido a-monosustituidos
Puede obtenerse una serie de derivados a-aminoácido a-monosustituidos mediante una síntesis en tres etapas a partir de un alcohol primario. El alcohol en primer lugar se oxida a un aldehído bajo condiciones estándares de oxidación de alcohol (p.ej., oxidación con DMP). El aldehido resultante puede hacerse reaccionar con un derivado a-fosforil-aaminoácido mediante una reacción de Horner-Wadsworth-Emmons siguiendo procedimientos estándares de la literatura (p.ej., St. Jean Jr. D. J., et al. J. Med. Chem., 2014, 57, 309-324). Una posterior hidrogenación de olefina del p-amino éster a,p-insaturado puede facilitarse bajo condiciones convencionales de hidrogenación catalítica heterogénea (p.ej., Pd/C, balón de H2), proporcionando el derivado a-aminoácido a-monosustituido.
-
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o s
s
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I,) (de origen comercial)
gas I-L hidrogenación
de o efmas alquilo metel de transición alquilo
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(p.ej., caí. Pd/C)
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solvente (p.ej., MeOH)
Método G: oxidación de 2-mdroxiamidas en ketoamidas
La 2-hidroxiamida puede oxidarse en la ketoamida correspondiente bajo condiciones estándares de oxidación de alcohol, utilizando agentes oxidantes, tales como DMP o IBX. Las condiciones representativas para la síntesis de ketoamidas pueden encontrarse en la revisión reciente por Risi, Pollini y Zanirato, en: Chem. Rev., 2016, 116, 3241­ 3305.
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Preparación de intermediarios
Intermediario A: hidrocloruro de 3-amino-2-hidroxi-4-metilpentanamida
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. htermediario A
Etapa 1: preparación de (S)-(1-(metoxi(metil)amino)-3-metil-1-oxobután-2-il)carbamato de bencilo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se añadió N-Cbz-L-valina (18,6 g, 74 mmoles, 1,0 equiv.), hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (8,6 g, 88 mmoles, 1,2 equiv.), EDC (17 g, 88 mimóles, 1,2 equiv.), HOBt (1,2 g, 8,8 mimóles, 0,1 equiv.) y CH2CI2 (200 ml). La mezcla de reacción se trató con EtN(/Pr)2 (31 ml, 177 mmoles, 2,0 equiv.) y se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h durante la noche. La mezcla de reacción se desactivó con agua (100 ml) y se vertió en un embudo de separación de 500 ml que contenía agua (100 ml) y se extrajo con CH2Ch (2*150 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa 1 M de HCl (2x100 ml), solución hipersalina (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando un aceite amarillo que se utilizó directamente en la etapa siguiente (11,3 g).
Etapa 2: preparación de (S)-(3-metil-1-oxobután-2-il)carbamato de bencilo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml secado a la llama y dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se añadió LiAlH4 sólido (3,6 g, 95 mmoles, 1,5 equiv.) y THF anhidro (100 ml). La suspensión gris se enfrió a 0°C en un baño de hielo y al matraz se incorporó un embudo de adición de 200 ml. Se preparó una solución de (S)-(1-(metoxi(metil)amino)-3-metil-1-oxobután-2-il)carbamato de bencilo (18,8 g, 64 mmoles, 1,0 equiv.) en THF (100 ml) y se añadió gota a gota mediante embudo de adición a la suspensión gris durante 30 minutos. La mezcla de reacción se sometió a agitación a 0°C durante 1 h adicional y después se enfrió a -10°C en un baño de hielo/solución hipersalina. La reacción se desactivó con la adición gota a gota de una solución acuosa de NaHSO4 (11,4 g en 100 ml de agua, 83 mmoles, 1,3 equiv.) durante 30 minutos y se dejó que la suspensión espesa se calentase hasta la temperatura ambiente. La suspensión se enjuagó con EtOAc (3x100 ml), que se decantó del sólido y las capas orgánicas agrupadas se introdujeron en un embudo de separación de 500 ml. La capa orgánica se lavó con solución acuosa sat. de NaHCO3 (100 ml), solución acuosa 1 M de HCl (100 ml), agua (100 ml) y solución hipersalina (100 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, proporcionando un aceite ligeramente opaco que se utilizó directamente sin purificación adicional.
Etapa 3: preparación de (1-ciano-1-hidroxi-3-metilbután-2-il)carbamato de bencilo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se añadió (S)-(3-metil-1-oxobután-2-il)carbamato de bencilo no purificado (64 mmoles, 1,0 equiv.) y 1,4-dioxano (66 ml). La solución se enfrió a 0°Cy se trató con solución acuosa al 40 % de bisulfito sódico (33 ml, 128 mmoles, 2 equiv.) seguido de KCN (8,3 g, 128 mmoles, 2 equiv.). La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 18 h durante la noche. La mezcla de reacción se desactivó con agua (200 ml) y se vertió en un embudo de separación de 500 ml y se extrajo con EtOAc (3*100 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (150 g), eluyendo con hexanos:EtOAc 100:0 a 50:50 en forma de un gradiente, proporcionando el compuesto deseado en forma de un aceite transparente (8,8 g).
Etapa 4: preparación de (1-amino-2-hidroxi-4-metil-1-oxopentán-3-il)carbamato de bencilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se añadió (1-ciano-1-hidroxi-3-metilbután-2-il)carbamato de bencilo (12,0 g, 46 mmoles, 1,0 equiv.), K2CO3(7,0 g, 50 mmoles, 1,1 equiv.) y metanol (180 ml). La suspensión naranja se enfrió a 0°C y se añadió solución acuosa al 35 % en peso de H2O2 (13,3 ml, 137 mmoles, 3 equiv.). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 0°C durante 1 h y después se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 1 h adicional. El análisis de CCF en este momento reveló la conversión del material de partida. La reacción se enfrió a 0°Cy se añadió tiosulfato sódico (23 g, 146 mmoles, 3,2 equiv.) en 4 partes durante 30 minutos y se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla amarilla se vertió en un embudo de separación de 1 l que contenía agua (600 ml) y se extrajo con EtOAc (3x150 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (150 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (140 g), eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 a 90:10 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título en forma de n sólido amarillento (4,25 g).
Etapa 5: preparación de hidrocloruro de 3-amino-2-hidroxi-4-metilpentanamida
En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se añadió (1-amino-2-hidroxi-4-metil-1-oxopentán-3-il)carbamato de bencilo (4,25 g, 1,5 mmoles, 1,0 equiv.) y metanol (20 ml). El contenido del matraz se purgó con un flujo constante de N2 durante 10 minutos y después se añadió Pd(OH)2 al 20 % en peso sobre carbono (1,0 g) y se continuó con la purga con N2 durante 10 minutos adicionales, seguido de la sustitución de la entrada de N2 por un balón de H2. La purga del contenido del matraz con H2 se continuó durante 10 minutos y después se retiró la salida del borboteador y la reacción se sometió a agitación bajo un balón de H2 durante 18 h durante la noche. El análisis de CL-EM reveló que quedaba algo de material de partida y por lo tanto se añadió solución acuosa 10 M de HCl (640 pl, 6,4 mmoles, 1,5 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación bajo un balón de H2 durante 4 h hasta que se había consumido todo el material de partida. Se retiró el balón de H2 y la suspensión negra se filtró a través de una almohadilla de Celite sobre un embudo de plástico sinterizado y la almohadilla se lavó con CH2Cl2 (3*10 ml). El filtrado ligeramente amarillo se concentró bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2,23 g).
Intermediario B: ácido (R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoico
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Etapa 1: preparación de (R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (R)-2-amino-3-ciclohexilpropanoato de metilo (2,50 g, 11,3 mmoles, 1,0 equiv.) y CH2Cl2 (30 ml). La suspensión se trató con cloruro de 2-naftoilo (2,36 g, 12,4 mmoles, 1,1 equiv.) seguido de EtN(/Pr)2 (4,1 ml, 23,7 mmoles, 2,1 equiv.). La solución ligeramente amarilla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 3 h. El análisis de CCF reveló la conversión completa del material de partida. La reacción se desactivó con agua (25 ml) y se vertió en un embudo de separación de 250 ml que contenía solución acuosa 1 M de HCl (100 ml) y la capa acuosa se extrajo con CH2Ch (2*75 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (40 g), eluyendo con hexanos:EtOAc 80:20, proporcionando el producto indicado en forma de una espuma blanca (2,36 g).
Etapa 2: preparación de ácido (R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoico
En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado de una barra de agitación magnética se añadió (R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoato de metilo (2,35 g, 6,92 mmoles, 1,0 equiv.), THF (10 ml) y MeOH (10 ml). La solución se trató con solución acuosa 1 M de LiOH (10,4 ml, 10,4 mmoles, 1,5 equiv.) y se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 3 h. El análisis de CCF reveló la conversión completa del material de partida. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y los sólidos resultantes se introdujeron en 5 ml de metanol y se acidificaron a pH <2 con solución acuosa 1 M de HCl (aprox. 15 ml). La suspensión blanca resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 4 h y después se filtró a través de un embudo de Buchner que contenía papel de filtro Whatman n° 1 bajo vacío. La torta de filtración se secó bajo vacío, proporcionando un sólido de flujo libre blanco (2,07 g).
Intermediario C: ácido (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-(piperidín-1-il)pirrolidín-2-carboxílico
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ntermediario C
Etapa 1: preparación de 2-metil (2S,4R)-4-(piperidín-1-il)pirrolidín-1,2-dicarboxilato de 1 -(íecí-butilo)
En un matraz de fondo redondo de 500 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se pesó 2-metil (2S,4S)-4-hidroxipirrolidín-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butilo) (10,0 g, 41 mmoles, 1,0 equiv.). El sólido se disolvió en CH2Cl2 (160 ml) y se enfrió a -78°C en un Dewar con hielo seco/acetona. La solución fría se trató con EtN(/Pr)2 (8,6 ml, 49 mmoles, 1,2 equiv.) y después se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (7,4 ml, 45 mmoles, 1,1 equiv.) a lo largo de 30 minutos. Tras someter a agitación a -78°C durante 1 h, la mezcla se calentó a -20°C y se añadió gota a gota piperidina (8,1 ml, 82 mmoles, 2,0 equiv.) a lo largo de 15 minutos. Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente bajo agitación durante 18 h durante la noche. El análisis de CL-EM reveló la formación de producto. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación de 500 ml que contenía agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3x100 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (120 g), eluyendo con hexanos:EtOAc 90:10 a 0:100 en forma de un gradiente, proporcionó el producto deseado (9,7 g).
Etapa 2: preparación de hidrocloruro de (2S,4R)-4-(piperidm-1-il)pirrolidm-2-carboxNato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se pesó 2-metil (2S,4S)-4-(piperidín-1-il)pirrolidín-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butilo) (9,7 g, 31 mmoles, 1,0 equiv.) y metanol (20 ml). La solución se trató con HCl 4 M en dioxano (19 ml, 78 mmoles, 2,5 equiv.) y la reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de papel Whatman n° 1 en un embudo de Hirsch, lavando con dioxano (20 ml). La torta blanda resultante se lavó adicionalmente con éter dietílico (40 ml) y se secó bajo vacío, proporcionando un sólido blanco (8,2 g).
Etapa 3: preparación de (2S,4R)-1-((R)-2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-4-(p¡per¡dín-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxilato de met¡lo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml dotado de una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca y bajo n¡trógeno se cargó ác¡do (R)-2-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-c¡clohex¡lpropano¡co (7,75 g, 29 mmoles, 1,0 equ¡v.), HATU (16,3 g, 43 mmoles, 1,5 equ¡v.) y CH2Ch (50 ml). La suspens¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos y después se trató con h¡drocloruro de (2S,4R)-4-(p¡per¡dín-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carbox¡lato de met¡lo (8,2 g, 29 mmoles, 1,0 equ¡v.), segu¡do de tN(/Pr)2 (15 ml, 86 mmoles, 3,0 equ¡v.) y la reacc¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 3 días. La mezcla de reacc¡ón se diluyó con agua (100 ml) y se vert¡ó en un embudo de separac¡ón de 500 ml y se extrajo con CH2Ch (2*100 ml). Las capas orgán¡cas agrupadas se lavaron con soluc¡ón acuosa sat. de NaHCO3 (100 ml) y soluc¡ón h¡persal¡na (100 ml), y se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía de columna a través de gel de síl¡ce (120 g), eluyendo con hexanos:EtOAc 75:25 a 0:100 en forma de un grad¡ente proporc¡onó el compuesto del título en forma de una espuma (12,5 g).
Etapa 4: preparac¡ón del (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-4-(p¡per¡dín-1-¡l)p¡rrol¡dín- 2-carbox¡lato de met¡lo
En un matraz de fondo redondo de 200 ml dotado de una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca y bajo n¡trógeno se añad¡ó (2S,4R)-1-((R)-2-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-4-(p¡per¡dín-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carbox¡lato de met¡lo (10,2 g, 22 mmoles, 1,0 equ¡v.), 1,4-d¡oxano (15 ml) y metanol (15 ml). La soluc¡ón se trató con HCl 4 M en d¡oxano (13,7 ml, 55 mmoles, 2,5 equ¡v.) y la mezcla se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 18 h durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da, se resuspend¡ó en metanol (5 ml) y EtOAc (40 ml) y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da, proporc¡onando un ace¡te (7,8 g).
Una parte del ace¡te obten¡do anter¡ormente (5,7 g, 13 mmoles, 1,0 equ¡v.) se d¡solv¡ó en CH2Ch y se enfr¡ó a 0°C en un baño de h¡elo. A lo anter¡or se añad¡ó cloruro de 2-nafto¡lo (3,7 g, 20 mmoles, 1,5 equ¡v.), segu¡do de EtN(¡Pr)2 (6,8 ml, 39 mmoles, 3 equ¡v.) y se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 1 h. El análisis de CL-EM en este momento reveló la formac¡ón de producto. La mezcla de reacc¡ón se desact¡vó con agua (100 ml) y se vert¡ó en un embudo de separac¡ón de 500 ml y se extrajo con CH2Ch (2*100 ml). Las capas orgán¡cas agrupadas se lavaron con soluc¡ón acuosa sat. de NaHCO3 (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía de columna a través de gel de síl¡ce (120 g), eluyendo con CH2Ch :MeOH 100:0 a 93:7 en forma de un grad¡ente proporc¡onó el compuesto del título (5,96 g).
Etapa 5: preparac¡ón de ác¡do (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-4-(p¡per¡dín-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxíl¡co
En un matraz de fondo redondo de 250 ml dotado de una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca y bajo n¡trógeno se añad¡ó (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-4-(p¡per¡dín-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carbox¡lato de met¡lo (5,9 g, 11,5 mmoles, 1,0 equ¡v.), metanol (30 ml) y THF (30 ml). La soluc¡ón se trató con soluc¡ón acuosa 1 M de L¡OH (28,7 ml, 28,7 mmoles, 2,5 equ¡v.) y se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 1 h. El análisis de CL-EM en este momento reveló la conversión completa en producto. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida hasta aprox. la mitad del volumen original y se diluyó con 100 ml de CH2Ch . La mezcla se trató con solución acuosa 1 M de HCl gota a gota (29 ml) durante un periodo de 20 minutos y la mezcla se vertió en un embudo de separación de 250 ml. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con CH2Ch (100 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua (40 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando un sólido blanquecino (5,95 g).
Intermediario D: ácido (2S,4S)-1-((R)-2-(2-Naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-4-(p¡per¡dín-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxíl¡co
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Se preparó dicho compuesto de una manera similar al intermediario C, excepto en que se utilizó 2-metil (2S,4R)-4-hidrox¡p¡rrolidín-1,2-d¡carbox¡lato de 1-(terc-butilo) en lugar de 2-metil (2S,4S)-4-hidrox¡p¡rrolidín-1,2-d¡carbox¡lato de 1-(terc-butilo) en la etapa 1 de la secuencia de reacción.
Intermediario E: hidrocloruro de (5,7-diamino-6-hidroxi-7-oxoheptil)carbamato de bencilo
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Etapa 1: preparación de (6-(metoxi(metil)amino)-6-oxohexán-1,5-diil)(S)-dicarbamato de bencil-ferc-butilo
A una solución de W6-((benciloxi)carbonil)-W2-(ferc-butoxicarbonil)-L-lisina (300 g, 0,78 moles, 1,0 equiv.) e hidrocloruro de W,0-dimet¡lhidroxilamina (159 g, 1,6 moles, 2,0 equiv.) y NMM (176 ml, 1,6 moles, 2,0 equiv. ) en CH2Ch (3,0 l) se añadió cloroformato de isobutilo (108 g, 0,8 moles, 1,0 equiv.) a -15°C. La mezcla se sometió a agitación a 15°C durante 12 horas. El análisis de CCF reveló la conversión del material de partida. La mezcla de reacción se desactivó mediante la adición de agua (2 l) a 15°C en un embudo de separación grande y se extrajo con CH2Ch (3*1 l). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa 1 M de HCl (1 l), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando un residuo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo:EtOAc 95:5 a 90:10, proporcionando el producto del título en forma de un aceite amarillo (268 g).
Etapa 2: preparación de (6-oxohexán-1,5-diil)(S)-dicarbamato de bencil-ferc-butilo
A una solución de L¡AlH4 (17,9 g, 472 mmoles, 2,0 equiv.) en THF (1,0 l) se añadió gota a gota (6-(metoxi(metil)amino)-6-oxohexán-1,5-diil)(S)-dicarbamato de bencil-ferc-butilo (100 g, 236,1 mmoles, 1.0 equiv.) at -15°C a lo largo de un periodo de 1 h. Tras completar la adición, la mezcla se sometió a agitación a dicha temperatura durante 1 h. El análisis de CL-EM reveló que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla de reacción se desactivó mediante la adición lenta de una solución acuosa sat. de KHSO4 (41,8 g, 306 mmoles, 1,3 equiv.) en agua (200 ml) a velocidad suficiente para mantener una temperatura de reacción inferior a 0°C, manteniendo simultáneamente una temperatura del baño inferior a -10°C. Tras completar la adición, se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se calentó hasta la temperatura de reacción a lo largo de 1 h. Después de este tiempo, dicha suspensión se vertió en un embudo de separación grande y se extrajo con EtOAc (2x500 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa 1 M de HCl (500 ml) y solución acuosa sat. de NaHCO3 (500 ml), y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se eliminó el solvente bajo presión reducida, proporcionando un aceite incoloro. El material (90 g) se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 3: preparación de ((5S)-6-ciano-6-hidroxihexán-1,5-diil)dicarbamato de bencil-ferc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 2 l dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se añadió (6-oxohexán-1,5-diil)(S)-dicarbamato de bencil ferc-butilo (90 g, 247 mmoles, 1,0 equiv.) y 1,4-dioxano (500 ml). La solución se enfrió en un baño de hielo a 0°C. A esta solución se añadió, mediante un embudo de adición, una solución acuosa al 40 % de NaHSO3 (194 g, 745 mmoles, 3,0 equiv.) a lo largo de 10 minutos. Dicha mezcla se sometió a agitación durante 30 minutos adicionales sobre un baño de hielo y después se añadió una solución de KCN (48,4 g, 742,9 mmoles, 3,0 equiv.) en H2O (200 ml) mediante un embudo de adición a lo largo de 10 minutos. La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 12 h. Después de este tiempo, se añadió EtOAc (2 l) y solución acuosa sat. de NaHCO3 (500 ml) y las capas se repartieron en un embudo de separación grande. La capa acuosa se extrajo con EtOAc 81 l) y las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa sat. de NaHCO3 (2x500 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 a 95:5 en forma de un gradiente, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (59 g).
Etapa 4: preparación de ((5S)-7-amino-6-hidroxi-7-oxoheptán-1,5-diil)dicarbamato de bencil-ferc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 1 l dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se añadió ((5S)-6-ciano-6-hidroxihexán-1,5-diil)dicarbamato de bencil ferc-butilo (59 g, 150 mmoles, 1,0 equiv.), K2CO3(10,4 g, 75 mmoles, 0,5 equiv.), H2O (150 ml) y DMSO (450 ml). La suspensión se enfrió a 0°C y se trató mediante la adición por partes de hidroperóxido de urea (71 g, 753 mmoles, 5,0 equiv.). Tras completar la adición, la mezcla se sometió a agitación a 15°C durante 12 h. La mezcla de reacción se desactivó mediante la adición de agua (400 ml) a 15°C y la mezcla se vertió en un embudo de separación grande y se extrajo con CH2Ch (3 * 500 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con una solución acuosa al 10 % de Na2S2O3 (200 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante recristalización a partir de EtOAc (150 ml) y la torta de filtración resultante se lavó con agua caliente (150 ml) y se secó. La purificación adicional mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 a 95:5 en forma de un gradiente proporcionó el producto deseado en forma de un sólido blanco (25,5 g).
Etapa 5: preparación de hidrocloruro de (5,7-diamino-6-hidroxi-7-oxoheptil)carbamato de bencilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se añadió ((5S)-7-amino-6-hidroxi-7-oxoheptán-1,5-diil)dicarbamato de bencil-ferc-butilo (10,0 g, 24,4 mmoles, 1,0 equiv.), 1,4-dioxano (25 ml) y metanol (25 ml). La solución se trató con HCl 4 M en dioxano (25 ml, 98 mmoles, 4 equiv.) y la suspensión resultante sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml) y se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos. La suspensión espesa se filtró bajo vacío a través de un papel de filtro Whatman del n° 1 en un embudo de Hirsch y la torta de filtración resultante se lavó con EtOAc (2x25 ml), Et2O (2*25 ml) y hexanos (25 ml). El sólido blanco se secó bajo alto vacío durante 18 h, proporcionando un sólido blanquecino (8,3 g).
Intermediario F: ácido (2S,4S)-1-((R)-2-(2-Naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-azidopirrolidm-2-carboxílico
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Interm ediario F
Etapa 1: preparación de 2-metil (2S,4S)-4-azidopirrolidín-1,2-dicarboxilato de 1-(ferc-butilo)
Una solución de 2-metil (2S,4R)-4-hidroxipirrolidm-1,2-dicarboxilato de 1-(ferc-butilo) (33,8 g, 138 mimóles, 1,0 equiv.) en CH2Cl2 (280 ml) se enfrió en un baño de hielo y se añadió Et3N (44 ml, 606 mimóles, 4,4 equiv.) y cloruro de metanosulfonilo (23,5 ml, 303 mmoles, 2,2 equiv.) secuencialmente a 0°C. Se dejó que la reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 18 h durante la noche. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Ch (200 ml) y se lavó con solución acuosa sat. de NaHcO3 (200 ml), agua (200 ml) y finalmente solución hipersalina (100 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite. Al aceite resultante se añadió NaN3 (18,0 g, 276 mmoles, 2,0 equiv.) en DMF (270 ml) y la mezcla se sometió a agitación a 75°C en un baño de aceite bajo nitrógeno. Tras 24 h, la mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3x200 ml) utilizando un embudo de separación. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentró el solvente bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (660 g), eluyendo con hexanos:EtOAc 100:0 a 70:30 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título (34,7 g).
Etapa 2: preparación de hidrocloruro de (2S,4S)-4-azidopirrolidín-2-carboxilato de metilo
A una solución de 2-metil (2S,4S)-4-azidopirrolidín-1,2-dicarboxilato de 1-(ferc-butilo) (28,4 g, 105 mmoles, 1,0 equiv.) en MeOH (250 ml) se añadió solución acuosa de HCl al 36 % (38 ml, 456 mmoles, 4,3 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h durante la noche. Se eliminó el solvente bajo presión reducida y el residuo resultante se coevaporó con MeOH (4x100 ml) para eliminar cualquier agua y exceso de HCl. El sólido resultante se secó al vacío, proporcionando el producto deseado (21,9 g).
Etapa 3: preparación de (2S,4S)-4-azido-1-((R)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-ciclohexilpropanoíl)pirrolidm-2-carboxilato de metilo
Una suspensión de ácido (R)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-ciclohexilpropanoico (34,2 g, 126 mmoles, 1,2 equiv.) y HATU (48 g, 126 mmoles, 1,2 equiv.) en CH2Ch (280 ml) se sometió a agitación durante 10 minutos y después se añadió hidrocloruro de (2S,4S)-4-azidopirrolidín-2-carboxilato de metilo (21,7 g, 105 mmoles, 1,0 equiv.) y EtN(/Pr)2 (46 ml, 262 mmoles, 2,5 equiv.) y la mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se desactivó con solución acuosa 1 M de HCl (500 ml). La mezcla se transfirió a un embudo de separación de 1 l y se extrajo con CH2Ch (3*200 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa sat. de NaHCO3 (100 ml) y solución hipersalina (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Dicho residuo se purificó mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (660 g), eluyendo con hexanos:EtOAc 100:0 a 50:50 en forma de un gradiente. Las fracciones se monitorizaron mediante CCF (hexanos:EtOAc 7:3, visualizadas mediante tinción con ninhidrina). Las fracciones deseadas se agruparon y se eliminó el solvente en el evaporador rotatorio, proporcionando el compuesto del título (24,4 g).
Etapa 4: preparación de hidrocloruro de (2S,4S)-1-((R)-2-amino-3-ciclohexilpropanoíl)-4-azidopirrolidm-2-carboxilato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se añadió (2S,4S)-4-azido-1-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-ciclohexilpropanoíl)pirrolidm-2-carboxilato de metilo (24,4 g, 57.5 mmoles, 1,0 equiv.) y MeOH (150 ml). La solución se trató con solución acuosa de HCl al 36 % (42 ml, 402 mmoles, 6,5 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 3 días, convirtiéndose en una suspensión espesa. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, utilizando MeOH adicional (4x100 ml) para coevaporar el agua y el exceso de HCl. El sólido blanquecino resultante se secó al vacío, proporcionando el compuesto deseado (20,5 g).
Etapa 5: preparación de (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-azidopirrolidm-2-carboxilato de metilo
A una suspensión de hidrocloruro de (2S,4S)-1-((R)-2-amino-3-ciclohexilpropanoíl)-4-azidopirrolidm-2-carboxilato de metilo (20,5 g, 57 mmoles, 1,0 equiv.) y cloruro de 2-naftoilo (11,9 g, 62,6 mmoles, 1,1 equiv.) en CH2Ch (300 ml) se añadió EtN(/Pr)2 (25 ml, 142 mmoles, 2,5 equiv.) y la mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h durante la noche. La mezcla se desactivó con agua (100 ml) y se repartió entre solución acuosa 1 M de HCl (300 ml) y CH2Ch (3*200 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (150 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se eliminó el solvente bajo presión reducida. Dicho residuo se purificó mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (330 g), eluyendo con hexanos:EtOAc 100:0 a 50:50 en forma de un gradiente. Las fracciones deseadas se agruparon y se eliminó el solvente bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (22,2 g).
Etapa 6: preparación de ácido (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-azidopirrolidín-2-carboxílico
A una solución de (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl) -4-azidopirrolidín-2-carboxilato de metilo (22,2 g, 46,5 mmoles, 1,0 equiv.) en MeOH (75 ml) y THF (75 ml) se añadió solución acuosa 1 M de LiOH (70 ml, 70 mmoles, 1.5 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se diluyó en EtOAc (70 ml) y se acidificó a pH <2 con solución acuosa 1 M de HCl (= 90 ml). La mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación de 250 ml que contenía agua (100 ml) y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (4x100 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (20,4 g).
Intermediario G: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-W-(1,7-diamino-2-hidroxi-1-oxoheptán-3-il)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamida
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n erme ar o
Etapa 1: preparación de (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-4-az¡dop¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-7-amino-6-hidroxi-7-oxoheptil)carbamato de benc¡lo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml dotado de una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca y bajo n¡trógeno se añad¡ó ác¡do (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-4-az¡dop¡rrol¡dín-2-carboxíl¡co (¡ntermed¡ar¡o F, 6,0 g, 13,0 mmoles, 1,0 equ¡v.), h¡drocloruro de (5,7-d¡am¡no-6-h¡drox¡-7-oxohept¡l)carbamato de benc¡lo (¡ntermed¡ar¡o E, 4,5 g, 13,0 mmoles, 1,0 equ¡v.), HATU (5,9 g, 15,5 mmoles, 1,2 equ¡v.), CH2Cl2 (26 ml) y DMF (3 ml). La mezcla de reacc¡ón se trató con EtN(/Pr)2 (9,1 ml, 51,9 mmoles, 4,0 equ¡v.) y la mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 2 h. El anál¡s¡s de CL-EM reveló la convers¡ón completa del mater¡al de part¡da. La mezcla de reacc¡ón se desact¡vó con agua (500 ml) y se vert¡ó en un embudo de separac¡ón de 1 l y se extrajo con EtOAc (3*200 ml). Las capas orgán¡cas agrupadas se lavaron con soluc¡ón acuosa 1 M de HCl (250 ml) y soluc¡ón h¡persal¡na (200 ml), se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía de columna a través de gel de síl¡ce (330 g), eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 a 85:15 en forma de un grad¡ente proporc¡onó el compuesto del título en forma de una espuma be¡ge (9,96 g).
Etapa 2: preparac¡ón de (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-7-am¡no-6-h¡drox¡-7-oxohept¡l)carbamato de benc¡lo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml dotado de una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca y bajo n¡trógeno se añad¡ó (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-4-az¡dop¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-7-am¡no-6-h¡drox¡-7-oxohept¡l)carbamato de benc¡lo (9,96 g, 13,2 mmoles, 1,0 equ¡v.), 2-met¡lbut-3-yn-2-ol (5,12 ml, 53 mmoles, 4,0 equ¡v.) y 1,4-d¡oxano (66 ml). El conten¡do del matraz se purgó con un flujo constante de N2 durante 10 m¡nutos y después se añad¡ó Cp*RuCl(PPh3)2 (526 mg, 0,66 mmoles, 0,05 equ¡v.) y se cont¡nuó la purga durante 15 m¡nutos ad¡c¡onales. Se retiró la sal¡da de n¡trógeno y el conten¡do del matraz se calentó en un baño de ace¡te a 80°C durante 2 h, tornándose una mezcla de color oscuro. La mezcla de reacc¡ón fría se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y se cargó d¡rectamente en gel de síl¡ce. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía de columna a través de gel de sílice (330 g), eluyendo con EtOAc:MeOH 100:0 a 90:10 en forma de un grad¡ente proporc¡onó el compuesto del título en forma de una espuma l¡geramente naranja (9,9 g).
Etapa 3: preparac¡ón de h¡drocloruro de (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-A/-(1,7-d¡am¡no-2-h¡drox¡-1-oxoheptán-3-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡da
Una soluc¡ón de (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-7-am¡no-6-h¡drox¡-7-oxohept¡l)carbamato de benc¡lo (9,9 g, 11,9 mmoles, 1,0 equ¡v.), MeOH (225 ml) y soluc¡ón acuosa 1 M de HCl (13,1 ml, 13,1 mmoles, 1,1 equ¡v.) se desgas¡f¡có con un flujo constante de N2 durante 15 minutos. Después de este tiempo, se añadió Pd(OH)2 al 20 % en peso sobre carbono (997 mg) y se continuó con una desgasificación con un flujo de N2 durante 15 minutos adicionales. Se sustituyó la entrada de N2 por un balón de H2 y se purgó el contenido del matraz durante 15 minutos adicionales, seguido de la retirada de la salida. La suspensión negra se sometió a agitación bajo una atmósfera de H2 durante 3 h a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite en un embudo de plástico sinterizado y el contenido del matraz y la torta de filtración se lavaron con CH2Ch (3*50 ml). El filtrado transparente se concentró bajo presión reducida y el compuesto del título se aisló en forma de una sal hidrocloruro (8,32 g).
Intermediario H: (5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-azidopirrolidm-2-carboxamido)-7-amino-6-hidroxi-7-oxoheptil)carbamato de bencilo
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En un matraz de fondo redondo de 250 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió 2-metil (2S,4S)-4-hidroxipirrolidín-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butilo) (5,0 g, 20,4 mmoles, 1,0 equiv.) y CH2Ch (50 ml). La solución se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se añadió Et3N (12,5 ml, 90 mmoles, 4,4 equiv.) seguido de cloruro de metanosulfonilo (3,5 ml, 45 mmoles, 2,2 equiv.). La solución amarilla-naranja resultante se sometió a agitación a 0°C durante 1 h y se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se desactivó con solución acuosa sat. de NaHCO3 (50 ml) y se vertió en un embudo de separación de 250 ml que contenía agua (50 ml). La mezcla se extrajo con CH2Ch (3*50 ml) y las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El aceite resultante se utilizó directamente sin purificación adicional.
En un matraz de fondo redondo de 250 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió el mesilato preparado anteriormente (2,6 g, 41 mmoles, 2,0 equiv.) y DMF (40 ml). La suspensión se sometió a agitación a 75°C en un baño de aceite durante 18 h durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se desactivó con agua (100 ml) y se vertió en un embudo de separación de 250 ml. La mezcla de reacción se extrajo con Et2O (3*75 ml) y las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (80 g), eluyendo con hexanos:EtOAc 100:0 a 50:50 en forma de un gradiente, proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (3,08 g).
Etapa 2: preparación de hidrocloruro de (2S,4R)-4-azidopirrolidín-2-carboxilato de metilo
A un matraz de fondo redondo de 100 ml con una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió 2-metil (2S,4R)-4-azidopirrolidín-1,2-dicarboxilato de 1-( tere-butilo) (3,0 g, 11,1 mmoles, 1,0 equiv.) y metanol (15 ml). La solución se trató con solución acuosa al 37 % de HCl (3,0 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C en un baño de aceite durante 18 h durante la noche. El análisis de CL-Em de la mezcla de reacción reveló la conversión completa del material de partida. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El aceite amarillo resultante se secó al vacío durante 4 h y se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional (2,3 g).
Etapa 3: preparación de (2S,4R)-4-azido-1-((R)-2-((fere-butoxicarbonil)amino)-3-ciclohexilpropanoíl)pirrolidín-2-carboxilato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió ácido (R)-2-((fere-butoxicarbonil)amino)-3-ciclohexilpropanoico (2,5 g, 9.3 mmoles, 1,0 equiv.), hAt U (4,22 g, 11,1 mmoles, 1,2 equiv.) y CH2Ch (20 ml). La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-4-azidopirrolidín-2-carboxilato de metilo (2,3 g, 11,1 mmoles, 1,2 equiv.) seguido de EtN(iPr)2 (3,2 ml, 18,6 mmoles, 2,0 equiv.). La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h durante la noche. La mezcla de reacción se desactivó con solución acuosa 1 M de HCl (100 ml) y se vertió en un embudo de separación de 250 ml que contenía agua (50 ml). La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3*50 ml) y las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (80 g), eluyendo con hexanos:EtOAc 90:10 a 40:60 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma blanca (2,52 g).
Etapa 4: preparación de hidrocloruro de (2S,4R)-1-((R)-2-amino-3-ciclohexilpropanoíl)-4-azidopirrolidín-2-carboxilato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado de una barra de agitación magnética se añadió (2S,4R)-4-azido-1-((R)-2-((fere-butoxicarbonil)amino)-3-ciclohexilpropanoíl)pirrolidín-2-carboxilato de metilo (2,5 g, 5,9 mmoles, 1,0 equiv.), MeOH (20 ml) y solución acuosa al 37 % de HCl (2,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50°C en un baño de aceite durante 18 h durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. Se utilizó una alícuota adicional de MeOH (2x10 ml) para ayudar a eliminar cualquier exceso de agua o HCl. El sólido resultante se secó al vacío y se utilizó directamente en la etapa siguiente (1,9 g).
Etapa 5: preparación de (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-azidopirrolidín-2-carboxilato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-1-((R)-2-amino-3-ciclohexilpropanoíl)-4-azidopirrolidín-2-carboxilato de metilo (1,9 g, 5,9 mmoles, 1,0 equiv.), cloruro de 2-naftoilo (1,35 g, 7,1 mmoles, 1,2 equiv.) y CH2Ch (20 ml). La mezcla se trató con EtN(/Pr)2 (2,1 ml, 11,8 mmoles, 2 equiv.) y la reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h durante la noche. La reacción se desactivó con solución acuosa sat. de NH4Cl (100 ml) y se vertió en un embudo de separación de 250 ml. La capa acuosa se extrajo con CH2Ch (3*50 ml) y las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (80 g), eluyendo con hexanos:EtOAc 90:10 a 40:60 en forma de un gradiente. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (1,65 g).
Etapa 6: preparación de ácido (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-azidopirrolidín-2-carboxílico
En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-azidopirrolidín-2-carboxilato de metilo (1,65 g, 3,45 mmoles, 1,0 equiv.), THF (10 ml) y MeOH (10 ml). La solución se trató con solución acuosa 1 M de LiOH (8,6 ml, 8,6 mmoles, 2,5 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 4 h. El análisis de CL-EM reveló que no quedaba material de partida en ese momento. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se introdujo en agua (10 ml) y se acidificó a pH <2 con solución acuosa 1 M de HCl. La mezcla se vertió en un embudo de separación de 125 ml y se extrajo con CH2Ch (3*30 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La espuma blanca resultante se secó al vacío, proporcionando el compuesto del título (1,32 g).
Etapa 7: preparación de (5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-4-az¡dop¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-7-amino-6-hidroxi-7-oxoheptil)carbamato de benc¡lo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado de una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca y bajo n¡trógeno se añad¡ó ác¡do (2S,4R)-1((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-4-az¡dop¡rrol¡dín-2-carboxíl¡co (458 mg, 0,99 mmoles, 1,1 equ¡v.), h¡drocloruro de (5,7-d¡am¡no-6-h¡drox¡-7-oxohept¡l)carbamato de benc¡lo (¡ntermed¡ar¡o E, 310 mg, 0,90 mmoles, 1,0 equ¡v.), HATU (444 mg, 1,17 mmoles, 1,3 equ¡v.) y CH2Ch (5 ml). La mezcla de reacc¡ón se trató con EtN(/Pr)2 (480 pl, 2,7 mmoles, 3 equ¡v.) y la mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 18 h durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se desact¡vó con soluc¡ón acuosa 1 M de HCl (30 ml) y se vert¡ó en un embudo de separac¡ón de 125 ml y se extrajo con EtOAc (4x50 ml). Las capas orgán¡cas agrupadas se lavaron con soluc¡ón h¡persal¡na (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía de columna a través de gel de síl¡ce (24 g), eluyendo con CH2Ch :MeOH 100:0 a 85:15 en forma de un grad¡ente proporc¡onó el compuesto del título (523 mg).
Intermed¡ar¡o I: h¡drocloruro de 3-am¡no-2-h¡drox¡hex-5-enam¡da
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En un matraz de fondo redondo de 250 ml dotado de una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca y bajo N2 se añad¡ó ác¡do 2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)pent-4-eno¡co (5,00 g, 23,2 mmoles, 1,0 equ¡v.), h¡drocloruro de W,0-d¡met¡lh¡drox¡lam¡na (2,49 g, 25,5 mmoles, 1,1 equ¡v.), HATU (10,6 g, 27,8 mmoles, 1,2 equ¡v.) y CH2Ch (50 ml). La mezcla de reacc¡ón se trató con EtN(/Pr)2 (8,1 ml, 46,4 mmoles, 2 equ¡v.) y la suspens¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 18 h durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se desact¡vó con soluc¡ón acuosa 1 M de HCl (50 ml) y se vert¡ó en un embudo de separac¡ón de 250 ml que contenía agua (50 ml). La mezcla se extrajo con CH2Ch (3*50 ml) y las capas orgán¡cas agrupadas se lavaron con soluc¡ón h¡persal¡na (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante recr¡stal¡zac¡ón a part¡r de Et2O cal¡ente proporc¡onó un sól¡do amar¡llo pálido, que se secó al vacío (5,18 g).
Etapa 2: preparac¡ón de (1-oxopent-4-en-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml secado a la llama y dotado de una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca y bajo N2 se añad¡ó L¡AlH4 sól¡do (1,4 g, 38 mmoles, 1,9 equ¡v.) y THF anh¡dro (25 ml). La suspens¡ón gris se enfr¡ó a 0°C en un baño de h¡elo. A la suspens¡ón gris se añad¡ó una soluc¡ón de (1-(metox¡(met¡l)am¡no)-1-oxopent-4-en-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo (5,18 g, 20 mmoles, 1,0 equ¡v.) en THF anh¡dro (25 ml) gota a gota durante 20 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón a 0°C durante 1 h y se desact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón gota a gota de una soluc¡ón acuosa de NaHSO4 (3,6 g, 26 mmoles, 1,3 equ¡v. en 20 ml de agua) durante un per¡odo de 20 m¡nutos. La mezcla se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 1 h y después se vert¡ó en un embudo de separac¡ón de 250 ml que contenía agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3x40 ml). Las capas orgán¡cas agrupadas se lavaron con soluc¡ón acuosa 1 M de HCl (50 ml) y agua (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando el compuesto deseado, que se utilizó directamente sin purificación en la etapa siguiente.
Etapa 3: preparación de (1-ciano-1-hidroxipent-4-en-2-il)carbamato de ferc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se cargó (1-oxopent-4-en-2-il)carbamato de ferc-butilo (20 mmoles, 1.0 equiv), 1,4-dioxano (50 ml), solución acuosa al 40 % de NaHSO3 (21 ml, 80 mmoles, 4 equiv.) y KCN (5,2 g, 80 mmoles, 4 equiv.). La mezcla se sometió a agitación a 0°C en un baño de hielo durante 1 h y se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente bajo agitación durante 18 h durante la noche. La mezcla de reacción se desactivó con solución acuosa sat. de NaHCO3 (20 ml) y se vertió en un embudo de separación de 250 ml que contenía agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3*30 ml) y las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (60 g), eluyendo con hexanos:EtOAc 100:0 a 50:50 en forma de un gradiente, proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,15 g).
Etapa 4: preparación de (1-amino-2-hidroxi-1-oxohex-5-en-3-il)carbamato de ferc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se introdujo (1-ciano-1- hidroxipent-4-en-2-il)carbamato de ferc-butilo (1,15 g, 5,1 mmoles, 1,0 equiv.), K2CO3 (770 mg, 5,6 mmoles, 1,1 equiv.) y MeOH (20 ml). La mezcla de reacción se trató con la adición gota a gota de solución acuosa al 30 % de H2O2 (1,5 ml, 15,2 mmoles, 3 equiv.) y la suspensión resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se desactivó con solución acuosa al 10 % de Na2S2Os añadida a gota a lo largo de 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 1 h a dicha temperatura. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación de 250 ml que contenía agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3x30 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (24 g), eluyendo con hexanos:EtOAc 80:20 a 20:80 en forma de un gradiente, proporcionó el producto deseado (345 mg).
Etapa 5: preparación de hidrocloruro de 3-amino-2-hidroxihex-5-enamida
En un matraz de fondo redondo de 25 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió (1-amino-2- hidroxi-1-oxohex-5-en-3-il)carbamato de ferc-butilo (345 mg, 1,4 mmoles, 1,0 equiv.) y 1,4-dioxano (1 ml). La solución se trató con HCl 4 M en dioxano (880 pl, 3,5 mmoles, 2,5 equiv.) y se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 4 h. El análisis de CCF en este punto reveló que ya no quedaba más material de partida. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, proporcionando un sólido blanquecino que se secó al vacío durante 4 h (180 mg).
Intermediario J: hidrocloruro de (2S,4S)-A/-(7-(3-Propargilureido)-1-amino-2-hidroxi-1-oxoheptán-3-il)-1-((R)-2-amino-3- ciclohexilpropanoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamida
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, Intermediario F, etapa 3 23 °C, 2 días
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Intermediario J
Etapa 1: preparación de ácido (2S,4S)-4-az¡do-1-((R)-2-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)p¡rrol¡dm-2-carboxílico
En un matraz de fondo redondo de 250 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió (2S,4S)-4-az¡do-1-((R)-2-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)p¡rrol¡dm-2-carbox¡lato de metilo (intermediario F, etapa 3, 7,0 g, 16,5 mmoles, 1,0 equiv), MeOH (40 ml) y THF (40 ml). La solución se trató con solución acuosa 1 M de LiOH (41 ml, 41 mmoles, 2,5 equiv.) y la mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2 h. El análisis de CL-EM en este punto reveló la conversión completa del material de partida. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con agua (25 ml) y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. La acidificación mediante adición gota a gota de solución acuosa 1 M de HCl (aprox. 50 ml) resultó en la formación de un precipitado blanco. Se recogió el sólido mediante filtración al vacío a través de un papel de filtro Whatman del n° 1 en un embudo de Hirsch, se lavó con agua (2*20 ml) y hexanos (2*20 ml). La torta de filtración blanca resultante se secó al vacío durante la noche, proporcionando el compuesto del título (5,4 g).
Etapa 2: preparación de ((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-amino-7-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-hidroxi-1-oxoheptán-3-il)carbamoíl)-4-azidopirrolidín-1-il)-3-ciclohexil-1-oxopropán-2-il)carbamato de tere-butilo
Una mezcla de ácido (2S,4S)-4-azido-1-((R)-2-((tere-butoxicarbonil)amino)-3-ciclohexilpropanoíl)pirrolidín-2-carboxílico (992 mg, 2,43 mmoles, 1,1 equiv.), hidrocloruro de (5,7-diamino-6-hidroxi-7-oxoheptil)carbamato de bencilo (intermediario E, 761 mg, 2,20 mmoles, 1,0 equiv.), HATU (1,1 g, 2,87 mmoles, 1,3 equiv.) y CH2Ch (11 ml) se sometió a agitación bajo N2. La mezcla se trató con EtN(/Pr)2 (1,2 ml, 6,62 mmoles, 3 equiv.) y se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se desactivó con solución acuosa 1 M de HCl (20 ml) y se vertió en un embudo de separación de 125 ml que contenía agua (20 ml). La mezcla se extrajo con CH2Ch (3*20 ml) y las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (50 g), eluyendo con C ^C ^M eO H 100:0 a 75:25 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto deseado (1,54 g).
Etapa 3: preparación de ((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-amino-7-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-hidroxi-1-oxoheptán-3-il)carbamoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-1-il)-3-ciclohexil-1-oxopropán-2-il)carbamato de tere-butilo
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con ((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-amino-7-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-hidroxi-1-oxoheptán-3-il)carbamoíl)-4-azidopirrolidín-1-il)-3-ciclohexil-1-oxopropán-2-il)carbamato de tere-butilo (1,54 g, 2,21 mmoles, 1,0 equiv), 2-metil-3-butín-2-ol (860 pl, 8,84 mmoles, 4 equiv.), Cp*RuCl(PPh3)2 (88 mg, 0,11 mmoles, 0,05 equiv.) y 1,4-dioxano (10 ml). La solución marrón pálido se desgasificó con un flujo constante de N2 durante 10 minutos y la mezcla se calentó a 60°C en un baño de aceite durante 18 h durante la noche. La reacción marrón oscuro resultante se concentró bajo presión reducida y se cargó directamente en gel de sílice. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (40 g) eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 to 85:15 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto deseado de pureza aprox. 80 %. La repurificación del material (“ 1 g) mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (24 g), eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 to 85:15 en forma de un gradiente, proporcionando el compuesto deseado de pureza suficiente para la utilización en la etapa siguiente (560 mg).
Etapa 4: preparación de ((2R)-3-ciclohexil-1-((2S,4S)-2-((1,7-diamino-2-hidroxi-1-oxoheptán-3-il)carbamoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-1-il)-1-oxopropán-2-il)carbamato de tere-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió ((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-amino-7-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-hidroxi-1-oxoheptán-3-il)carbamoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-1-il)-3-ciclohexil-1-oxopropán-2-il)carbamato de tere-butilo (560 mg, 0,71 mmoles, 1,0 equiv.) y MeOH (14 ml). La solución se purgó con un flujo constante de N2 a través de la solución con una aguja durante 10 minutos. En este punto, se añadió al matraz paladio al 10 % en peso sobre carbono (60 mg) y se continuó la purga con N2 durante 10 minutos adicionales, punto en que se sustituyó la entrada de N2 por un balón de H2. Se continuó la purga de la suspensión con H2 durante 10 minutos, punto en que se retiró la salida y la mezcla de reacción se sometió a agitación bajo una atmósfera de H2 durante 1 h. El análisis de CL-EM en este punto reveló que se había completado la conversión del material de partida. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite en a embudo de plástico sinterizado, se lavó con MeOH (2*10 ml) y el filtrado resultante se concentró bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (430 mg).
Etapa 5: preparación de ((2R)-1-((2S,4S)-2-((7-(3-propargilureido)-1-amino-2-hidroxi-1-oxoheptán-3-il)carbamoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-1-il)-3-ciclohexil-1-oxopropán-2-il)carbamato de tere-butilo
En un matraz de fondo redondo de 25 ml seco dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió propargil amina (127 pl, 1,3 mmoles, 3 equiv.) y THF (8 ml). La solución se enfrió a -78°C en un baño de hielo seco/acetona y se añadió una solución de trifosgeno (219 mg, 0,73 mmoles, 0,6 equiv.) en THF (2 ml). En este punto, se añadió EtN(/Pr)2 (453 pl, 2,6 mmoles, 6 equiv.) y se sustituyó el baño a -78°C por un baño de hielo a 0°C y la mezcla se sometió a agitación a dicha temperatura durante 20 minutes.
En un matraz separado de fondo redondo de 25 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió ((2R)-3-ciclohexil-1-((2S,4S)-2-((1,7-diamino-2-hidroxi-1-oxoheptán-3-il)carbamoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-1-il)-1-oxopropán-2-il)carbamato de tere-butilo (430 mg, 0,66 mmoles, 1,0 equiv.) y THF (2 ml). La solución se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se añadieron 4,6 ml del isocianato preparado anteriormente (0,75 mmoles, 1,1 equiv. basado en el reactivo limitante propargilamina) gota a gota a 0°C y la mezcla se sometió a agitación a dicha temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción se desactivó con solución acuosa sat. de NH4Cl (10 ml) y se calentó hasta la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc (3*10 ml) utilizando un embudo de separación de 50 ml y las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Este compuesto se utilizó directamente en la reacción siguiente sin purificación adicional (498 mg).
Etapa 6: preparación de hidrocloruro de (2S,4S)-A/-(7-(3-propargilureido)-1-amino-2-hidroxi-1-oxoheptán-3-il)-1-((R)-2-amino-3-ciclohexilpropanoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidm-2-carboxamida
En un matraz de fondo redondo dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2se añadió ((2R)-1-((2S,4S)-2-((7-(3-propargilureldo)-1-amino-2-hidroxi-1-oxoheptán-3-il)carbamoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-1-il)-3-ciclohexil-1-oxopropán-2-il)carbamato de ferc-butilo (484 mg, 0,66 mmoles, 1,0 equiv.) y 1,4-dioxano (2 ml). La solución se trató con HCl 4 M en dioxano (700 pl, 2,7 mmoles, 4 equiv.) y la mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, utilizando MeOH (2*5 ml) para eliminar cualquier exceso de HCl o agua. El sólido amarillo pálido resultante se secó al vacío (480 mg).
Intermediario K: (2S,4S)-1-((R)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxilato de metilo
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En un matraz de fondo redondo de 2 l dotado de una barra de agitación grande y bajo nitrógeno se añadió 2-metil (2S,4S)-4-hidroxipirrolidín-1,2-dicarboxilato de 1-(ferc-butilo) (100,0 g, 0,4 moles, 1,0 equiv.) y CH2Ch (800 ml). La solución se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se añadió trietilamina (182 g, 1,8 moles, 4,5 equiv.) en una única porción, seguido de la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (103 g, 0,9 moles, 2,3 equiv.). La mezcla resultante se sometió a agitación a 0°C durante 1 h y después se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 18 h durante la noche. El análisis de CCF reveló que el alcohol de material de partida se había convertido por completo. La reacción se desactivó vertiendo la mezcla en agua (2,0 l) y la mezcla se transfirió a un embudo de separación grande. La capa acuosa se extrajo con CH2Ch (3*1,0 l) y las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO3 (1,0 l), agua (1,0 l) y solución hipersalina (1,0 l), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El aceite amarillo resultante (130 g) se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 2: preparación de 2-metil (2S,4S)-4-azidopirrolidín-1,2-dicarboxilato de 1-(tere-butilo)
En un matraz de fondo redondo de 3 l dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se añadió 2-metil (2S,4R)-4-((metilsulfonil)oxi)pirrolidín-1,2-dicarboxilato de 1-( tere-butilo (143 g, 442 mmoles, 1,0 equiv.), azida sódica (53 g, 804 mmoles, 1,8 equiv.) y DMF (900 ml). La solución se calentó a 70°C durante 18 h durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua (2,0 l). La mezcla se transfirió a un embudo de separación grande y la capa acuosa se extrajo con MTBE (3*1,0). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua (5*1,0 L), solución hipersalina (2*1,0 l), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite (98 g).
Etapa 3: preparación de 2-metil (2S,4S)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidm-1,2-dicarboxilato de 1-(tere-butilo)
Una solución de 2-metil (2S,4S)-4-azidopirrolidín-1,2-dicarboxilato de 1-(tere-butilo) (intermediario F, etapa 1,60 g, 220 mmoles, 1,0 equiv.), 2-metilbut-3-yn-2-ol (43 ml, 440 mmoles, 2,0 equiv.), Cp*RuCl(PPh3)2 (8,8 g, 11 mmoles, 0,05 equiv.) y 1,4-dioxano (500 ml) se cargó en un matraz de fondo redondo de 1 l. La solución se burbujeó con un flujo constante de nitrógeno durante 1 h, y la mezcla de reacción cambió de color de amarillo a marrón oscuro. La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 15 h y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida para eliminar la mayor parte del dioxano y el aceite resultante se cargó directamente en una columna de gel de sílice (1 kg) y se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con CH2Ch:MeOH 98:2 a 96:4 en forma de un gradiente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite marrón (67 g).
Etapa 4: preparación de hidrocloruro de (2S,4S)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidm-2-carboxilato de metilo
Se añadió 2-metil (2S,4S)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidm-1,2-dicarboxilato de 1-(tere-butilo) (98 g, 277 mmoles, 1,0 equiv.), MeOH (400 ml) y solucion metanólica de HCl (aprox. 3,0 M, 800 ml) a un matraz de fondo redondo de 3 l dotado de una barra de agitación magnética. La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 12 h, punto en el que el análisis de CCF reveló que el material de partida se había convertido por completo. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se secó al vacío, eliminando cualquier traza de metanol o residuos de HCl. El sólido marrón resultante se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional (90 g).
Etapa 5: preparación de (2S,4S)-1-((R)-2-((tere-butoxicarbonil)amino)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxilato de metilo
A un matraz de fondo redondo de 3 l dotado de una barra de agitación magnética se añadió hidrocloruro de (2S,4S)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1-il)pirrolidín-2-carboxilato de metilo (70 g, 241 mmoles, 1,0 equiv.), ácido (R)-2-((terebutoxicarbonil)amino)-3-ciclohexilpropanoico (70 g, 258 mmoles, 1,07 equiv.), HATU (110 g, 289 mmoles, 1,2 equiv.), CH2Cl2 (600 ml) y d Mf (400 ml). La mezcla de reacción se trató con EtN(iPr)2 (126 g, 973 mmoles, 4,0 equiv.) gota a gota durante 30 minutos y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 12 h, proporcionando una solución marrón oscuro. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (1,0 l) y se vertió en un embudo de separación grande. Las capas orgánicas se lavaron con solución acuosa 1 M de HCl (3*400 ml), solución hipersalina (3*300 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando un aceite. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (1 kg), eluyendo con CH2Ch:MeOH 98:2 a 96:4 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (77 g).
nterme aro : rocoruro e -amno- - , - - - -amno- -cco ex propano - - - - roxprop n- - -H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamido)-6,7-dioxoheptil)carbamato de bencílo
Figure imgf000038_0001
Etapa 1: preparación de (7-amino-5-((2S,4S)-1-((R)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamido)-6,7-dioxoheptil)carbamato de bencilo
En un matraz de fondo redondo de 200 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2se añadió (7-amino-5-((2S,4S)-1-((R)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamido)-6-hidroxi-7-oxoheptil)carbamato de bencilo (intermediario J, etapa 3, 2,8 g, 3,6 mmoles, 1,0 equiv.) y CH2Ch (50 ml). La solución resultante se enfrió a 0 °C en un baño de hielo y se trató con peryodinano de Dess-Martin (2,12 g, 5,0 mmoles, 1,4 equiv.) y la suspensión se sometió a agitación a 0°C durante 3 h. La mezcla resultante se diluyó con CH2Ch (50 ml) y se desactivó con solución acuosa al 10 % de Na2S2O3 (20 ml). La mezcla se vertió en un embudo de separación de 250 ml que contenía una solución acuosa sat. de NaHCO3 (30 ml) y se eliminó la capa orgánica. La capa acuosa remanente se extrajo con CH2Ch (50 ml) y las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (120 g), eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 a 80:20 en forma de un gradiente. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron bajo presión reducida y se secaron al vacío, proporcionando una espuma blanquecina (2,3 g).
Etapa 2: preparación de hidrocloruro de (7-amino-5-((2S,4S)-1-((R)-2-amino-3-ciclohexilpropanoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamido)-6,7-dioxoheptil)carbamato de bencilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2se añadió (7-amino-5-((2S,4S)-1-((R)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamido)-6,7-dioxoheptil)carbamato de bencilo (2,3 g, 2,9 mmoles, 1,0 equiv.) y CH2Ch (20 ml). La solución se trató con HCl 4 M en dioxano (2,9 ml, 11,8 mmoles, 4 equiv.) y se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La suspensión se diluyó con CH2Ch (10 ml) y se filtró al vacío a través de papel de filtro Whatman del n° 1 en n embudo de Hirsch y se lavó con CH2Ch (2*5 ml). El sólido correspondiente se secó al vacío, proporcionando el compuesto del título (2,0 g).
Intermediario M: (2S,4S)-1-((R)-2-am¡no-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-W-(1-am¡no-7-(3-c¡cloprop¡lure¡do)-1,2-d¡oxoheptán-3-il)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1 W-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamida
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0003
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Intermediario M
Etapa 1: preparac¡ón de ác¡do (2S,4S)-1-((R)-2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxíl¡co
En un matraz de fondo redondo de 500 ml dotado de una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca y bajo n¡trógeno se añad¡ó (2S,4S)-1-((R)-2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-ddohex¡lpropanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carbox¡lato de met¡lo (¡ntermed¡ar¡o K, 15,0 g, 29,6 mmoles, 1,0 equ¡v.), THF (50 ml) y metanol (50 ml). La soluc¡ón se trató con soluc¡ón acuosa 1,0 M de L¡OH (59 ml, 59 mmoles, 2,0 equ¡v.) y la mezcla se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 2 h, punto en el que el anál¡s¡s de CL-EM reveló la convers¡ón completa en producto. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y la mezcla resultante se diluyó con agua (50 ml) y se ac¡d¡f¡có a pH = 4,0 con ác¡do fórm¡co concentrado. Se añad¡eron otros 2 ml de soluc¡ón acuosa 1,0 M de HCl para ¡mpulsar la protonac¡ón completa. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en un embudo de separac¡ón de 250 ml y se extrajo con EtOAc (3*50 ml). Las capas orgán¡cas agrupadas se lavaron con soluc¡ón h¡persal¡na (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da, proporc¡onando una espuma de color be¡ge (14,3 g).
E tapa 2: p re pa rac ió n de ((2R )-1 -((2S ,4S )-2 -((1 -am ¡n o -7 -(((b en c ¡lox ¡)ca rbon ¡l)a m ¡n o )-2 -h ¡d ro x ¡-1 -oxo he p tán -3 -¡l)ca rb a m o íl)-4 -(5 -(2 -h ¡d ro x ¡p ro pá n -2 -¡l)-1 H -1 ,2 ,3 -tn azo l-1 -¡l)p ¡rro l¡d ín -1 -¡l)-3 -c ¡c lo hex ¡l-1 -oxo p ro pá n -2 -¡l)ca rba m a to de fe rc -bu tilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se añadió ácido (2S,4S)-1-((R)-2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)pirrol¡dín-2-carboxíl¡co (2,76 g, 5,6 mmoles, 1,0 equiv), (5,7-diamino-6-h¡drox¡-7-oxohept¡l)carbamato de bencilo (intermediario E, 1,94 g, 5,62 mmoles, 1,0 equiv.), HATU (2,74 g, 7,1 mmoles, 1,3 equiv.), C ^ C h (28 ml) y DMF (2 ml). La mezcla de reacción se trató con EtN(¡Pr)2 (3,9 ml, 22,5 mmoles, 4,0 equiv.) y se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se desactivó con agua (30 ml) y se extrajo con CH2Ch (3*30 ml) utilizando un cartucho de separación de fases y las capas orgánicas agrupadas se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (120 g), eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 a 90:10 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título (4,48 g).
Etapa 3: preparación de ((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-am¡no-7-(3-c¡cloprop¡lure¡do)-2-h¡drox¡-1-oxoheptán-3-¡l)carbamoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-1-¡l)-3-c¡clohex¡l-1-oxopropán-2-¡l)carbamato de ferc-butilo
Una solución de ((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-am¡no-7-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-2-h¡drox¡-1-oxoheptán-3-¡l)carbamoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-1-¡l)-3-cyclehex¡l-1-oxopropán-2-il)carbamato de ferc-butilo (5,84 g, 5,62 mmoles, 1,0 equiv.) en metanol (50 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml que contenía una barra de agitación se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. A continuación, la solución se trató con Pd(OH)2 al 20 % en peso sobre carbono (800 mg) y se continuó la purga con nitrógeno durante otros 10 minutos. La entrada de nitrógeno se sustituyó por un balón de gas H2, y se continuó la purga durante 10 minutos, seguido de la salida de burbujeador. La suspensión oscura se sometió a agitación bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 h durante la noche. El análisis de CL-EM en este momento reveló la conversión completa del material de partida. Se retiró el balón y la suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite en un embudo de plástico sinterizado, se lavó con CH2Cl2 (3*30 ml) y el filtrado se concentró bajo presión reducida, proporcionando la amina libre.
La amina libre obtenida anteriormente (5,62 mmoles) se introdujo en un matraz de fondo redondo de 100 ml que contenía CH2Ch (50 ml), 2,3,5-colidina (1,4 ml, 11,2 mmoles, 2,0 equiv.) y EtN(/Pr)2 (1,9 ml, 11,2 mmoles, 2,0 equiv.). La solución se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se añadió isocianatociclopropano (467 pl, 5,6 mmoles, 1,1 equiv.). La solución se sometió a agitación a 0°C durante 1 h, punto en el que el análisis de CL-EM reveló que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla de reacción se desactivó con la adición de metanol (10 ml) y la mezcla se concentró bajo presión reducida. La mezcla de reacción se cargó en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (100 g), eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 a 85:15 en forma de un gradiente, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanquecina (2,58 g).
Etapa 4: preparación de ((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-am¡no-7-(3-c¡cloprop¡lure¡do)-1,2-d¡oxoheptán-3-¡l)carbamoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-1-¡l)-3-c¡clohex¡l-1-oxopropán-2-¡l)carbamato de ferc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se cargó con ((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-am¡no-7-(3-c¡cloprop¡lure¡do)-2-h¡drox¡-1-oxoheptán-3-¡l)carbamoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-1-¡l)-3-c¡clohex¡l-1-oxopropán-2-¡l)carbamato de ferc-butilo (2,58 g, 3,5 mmoles, 1,0 equiv.) y DMSO (30 ml). La solución se trató con IBX (al 45 % en peso, 4,5 g, 7,0 mmoles, 2,0 equiv.) y la suspensión se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h durante la noche. La mezcla de reacción se desactivó con una solución acuosa al 10 % de Na2S2O3 (100 ml) y se extrajo con CH2Ch (3*30 ml) utilizando un embudo de separación. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (30 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (100 g), eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 a 85:15 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma blanquecina (2,03 g).
Etapa 5: preparación de (2S,4S)-1-((R)-2-am¡no-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-A/-(1-am¡no-7-(3-c¡cloprop¡lure¡do)-1,2-d¡oxoheptán-3-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡da
Un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se cargó con ((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-am¡no-7-(3-c¡cloprop¡lure¡do)-1,2-d¡oxoheptán-3-¡l)carbamoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-il)p¡rrol¡dín-1 -il)-3-ciclohex¡l-1-oxopropán-2-¡l)carbamato de ferc-butilo (2,03 g, 2,78 mmoles, 1,0 equiv.) y 1,4-dioxano (4 ml). La solución se trató con HCl 4 M en dioxano (1,8 ml, 7,0 mmoles, 2,5 equiv.) y la mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h durante la noche. La CL-EM reveló que queda aproximadamente 15 % del material de partida, por lo que se añadió otra porción de HCl 4 M en dioxano (1,0 ml) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante un día adicional. La CL-EM reveló la conversión completa del material de partida. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para eliminar el dioxano y el exceso de HCl y la mezcla se secó al vacío. La espuma blanquecina resultante se utilizó directamente sin purificación adicional (2,03 g).
Intermediario N: hidrocloruro de 3-amino-2-hidroxi-4-(4-nitrofenil)butanamida
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Etapa 1: preparación de (1-hidroxi-3-(4-nitrofenil)propán-2-il)carbamato de ferc-butilo
A un matraz de 500 ml dotado de una barra de agitación magnética se añadió ácido 2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-nitrofenil)propanoico (10,0 g, 32,2 mmoles, 1,0 equiv.) y THF (80 ml). La solución se sometió a agitación a 0°C durante 30 minutos, y se añadió gota a gota durante 10 minutos cloroformato de etilo (3,1 ml, 32,2 mmoles, 1,0 equiv.). A continuación, la mezcla de reacción se sometió a agitación a 0°C durante 30 minutos, y se añadió borohidruro sódico sólido (3,67 g, 96,6 mmoles, 3 equiv.) en una única adición. Mientras se mantenía la mezcla de reacción a 0°C, se añadió lentamente MeOH (60 ml) a lo largo de un periodo de 1 h. Se retiró el baño de hielo tras completar la adición y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se desactivó con solución acuosa 1 M de HCl (100 ml), se vertió en un embudo de separación y se extrajo con EtOAc (2*100 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre MgSO4,se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (80 g), eluyendo con hexanos:EtOAc 100:0 a 50:50 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título (5,2 g).
Etapa 2: preparación de (1-(4-nitrofenil)-3-oxopropán-2-il)carbamato de ferc-butilo
En un matraz de 500 ml dotado de una barra de agitación magnética se añadió cloruro de oxalilo (1,27 g, 10 mmoles, 1,5 equiv.) y CH2Ch (10 ml). La solución se enfrió a -78°C en un baño de hielo seco/acetona y se añadió gota a gota DMSO (0,95 ml, 13,4 mmoles, 2 equiv.) a dicha temperatura. Tras 40 minutos a una temperatura inferior a -70°C, se añadió gota a gota una solución de (1-hidroxi-3-(4-nitrofenil)propán-2-il)carbamato de ferc-butilo (2,0 g, 6,7 mmoles, 1,0 equiv.) en CH2Ch (15 ml), manteniendo simultáneamente una temperatura de reacción inferior a -65 °C. Tras 30 minutos a dicha temperatura, se añadió Et3N (3,9 ml, 26,8 mmoles, 4 equiv.). La mezcla de reacción se sometió a agitación a -78°C durante 2 h. En este punto, la mezcla de reacción se desactivó con la adición gota a gota de agua (300 ml). La solución se calentó a la temperatura ambiente, se vertió en un embudo de separación y se aisló la capa orgánica y se lavó con solución acuosa 1 M de HCl (2x200 ml), solución acuosa sat. de NaHCO3 (200 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El aldehído obtenido (1,9 g) se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 3: preparación de (1-ciano-1 -hidroxi-3-(4-nitrofenil)propán-2-il) carbamato de ferc-butilo
En un matraz de 100 ml dotado de una barra de agitación magnética se añadió (1-(4-nitrofenil)-3-oxopropán-2-il)carbamato de ferc-butilo (1,9 g, 6,5 mmoles, 1,0 equiv.) en 1,4-dioxano (60 ml). La solución se enfrió a una temperatura inferior a 4°C y se añadió una solución acuosa al 40 % de NaHSO3 (6 ml, 23 mmoles, 3,5 equiv.), manteniendo simultáneamente una temperatura de reacción inferior a 7°C. Tras la agitación a esta temperatura durante 10 minutos, se añadió una solución de KCN (1,5 g, 24 mmoles, 3,7 equiv.) en agua (5 ml) a la mezcla de reacción gota a gota, manteniendo simultáneamente la temperatura del contenido del matraz bajo 10°C. Se dejó que la solución se calentase hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 20 h durante la noche. La solución se concentró bajo presión reducida, se vertió en un embudo de separación y se extrajo con EtOAc (400 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (80 g), eluyendo con hexanos:EtOAc 100:0 a 0:100 MeOH al 10 % en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título (1,6 g).
E tap a 4: p re pa rac ió n de (4 -a m in o -3 -h id ro x i- l-(4 -n itro fe n il)-4 -o x o b u tá n -2 - il) ca rb a m a to de fe rc -b u tilo
En un matraz de 100 ml dotado de una barra de agitación magnética se añadió (1-ciano-1-hidroxi-3-(4-nitrofenil)propán-2-il)carbamato de ferc-butilo (1,6 g, 5,0 mmoles, 1,0 equiv.), K2CO3 (757 mg, 5,5 mmoles, 1,1 equiv.) y MeOH (10 ml). La solución se enfrió hasta una temperatura inferior a 4°C en un baño de hielo y se añadió solución acuosa al 35 % de peróxido de hidrógeno (1,5 g, 15 mmoles, 3 equiv.). La solución se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 18 h durante la noche. La reacción se desactivó con la adición de Na2S2O3 sólido (3,5 g, 22,5 mmoles, 4,5 equiv.) y la mezcla de reacción se sometió a agitación durante 1 h a dicha temperatura. La mezcla de reacción se vertió en a embudo de separación y se extrajo con CH2Ch (100 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (80 g), eluyendo con hexanos:EtOAc 100:0 a 0:100 MeOH al 10 % en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título (1,0 g).
Etapa 5: preparación de hidrocloruro de 3-amino-2-hidroxi-4-(4-nitrofenil)butanamida
En un matraz de 100 ml dotado de una barra de agitación magnética se añadió (4-amino-3-hidroxi-1-(4-nitrofenil)-4-oxobután-2-il)carbamato de ferc-butilo (170 mg, 0,5 mmoles, 1,0 equiv.) y CH2Ch (5 ml). La solución se trató con HCl 4 M en dioxano (4,0 ml, 16 mmoles, 32 equiv.) y se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el sólido resultante se utilizó directamente sin purificación adicional (138 mg).
Intermediario O: (2,4-diamino-3-hidroxi-4-oxobutil)carbamato de bencilo
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En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2se añadió CH2Ch (30 ml) y cloruro de oxalilo (1,9 ml, 22,7 mmoles, 1,5 equiv.). La solución se enfrió a -78°C en un baño de hielo seco/acetona y se añadió DMSO (2,1 ml, 30,2 mmoles, 2 equiv.). Tras someter a agitación a -78°C durante 10 minutos, se añadió una solución de (3-hidroxipropán-1,2-diil)(S)-dicarbamato de bencil-ferc-butilo (4,9 g, 15,1 mmoles, 1,0 equiv.) en CH2Ch (10 ml) y la mezcla se sometió a agitación a -78°C durante 20 minutos. En este punto, se añadió Et3N (8,5 ml, 60,4 mmoles, 4 equiv.) y la solución se sometió a agitación a -78°C durante 20 minutos adicionales. La reacción se desactivó con la adición de agua (10 ml) a la solución a -78°C y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se vertió en un embudo de separación de 125 ml. La capa orgánica se lavó con solución acuosa 1 M de HCl (2*10 ml), solución acuosa sat. de NaHCO3 (10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El aldehido se utilizó directamente en la reacción siguiente sin purificación adicional (4,3 g).
Etapa 2: preparación de (3-ciano-3-hidroxipropán-1,2-diil)dicarbamato de bencil-ferc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió (3-oxopropán-1,2-diil)dicarbamato de bencil-ferc-butilo (3,9 g, 12 mmoles, 1,0 equiv.), 1,4-dioxano (20 ml) y solución acuosa al 40 % de NaHSO3 (12 ml). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió KCN sólido (2,8 g, 45 mmoles, 3,7 equiv.). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 0°C durante 1 h y se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente durante 18 h durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 ml) y se vertió en un embudo de separación de 250 ml y se lavó con solución acuosa sat. de NaHCO3 (3*15 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (40 g), eluyendo con hexanos:EtOAc 100:0 a 50:50 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título (3,6 g).
E tapa 3: p re pa rac ió n de (4 -a m in o -3 -h id ro x i-4 -o x o b u tá n -1 ,2 -d iil)d ic a rb a m a to de b e n c il-fe rc -b u tilo
Una solución de (3-ciano-3-hidroxipropán-1,2-diil)dicarbamato de bencil-ferc-butilo (3,6 g, 10,3 mimóles, 1,0 equiv), K2CO3 (1,6 g, 11,3 mimóles, 1,1 equiv.) en MeOH (40 ml) se introdujo en un matraz de fondo redondo de 250 ml que contenía una barra de agitación magnética y se sometió a agitación bajo N2. La solución se trató con la adición gota a gota de solución acuosa al 30 % de H2O2 (3,5 ml, 31 mmoles, 3 equiv.). La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2 h, punto en el que el análisis de CCF reveló que el material de partida se había convertido por completo. La mezcla de reacción se desactivó con una solución acuosa al 20 % de Na2S2O3 (10 ml) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se introdujo en MeCN (20 ml) y se filtró al vacío a través de un embudo de plástico sinterizado y el filtrado resultante se concentró bajo presión reducida. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (80 g), eluyendo con hexanos:EtOAc 100:0 a 40:60 en forma de un gradiente, proporcionando el compuesto del título (800 mg).
Etapa 4: preparación de (2,4-diamino-3-hidroxi-4-oxobutil)carbamato de bencilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió (4-amino-3-hidroxi-4-oxobután-l,2-diil)dicarbamato de bencil-ferc-butilo (800 mg, 2,2 mmoles, 1,0 equiv.) y CH2Ch (5 ml). La solución resultante se trató con HCl 4 M en dioxano (1 ml, 4,0 mmoles, 1,8 equiv.) y se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h durante la noche. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y se secó al vacío, proporcionando un aceite que se utilizó directamente sin purificación adicional (650 mg).
Intermediario P: ácido (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxílico
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En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió ácido (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-azidopirrolidín-2-carboxílico (intermediario F, 2,0 g, 4,32 mmoles, 1,0 equiv), 2-metil-3-butín-2-ol (857 pl, 8,64 mmoles, 2,0 equiv.), Cp*RuCl(Pph3)2 (342 mg, 0,43 mmoles, 0,1 equiv.) y 1,4-dioxano (20 ml). El contenido del matraz se purgó con un flujo constante de N2 mediante una aguja hacia el interior de la solución naranja pálido durante 20 minutos. En esta etapa, la mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se desactivó con solución acuosa 1 M de HCl (50 ml) y se vertió en un embudo de separación de 250 ml que contenía agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3*30 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (50 g), eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 a 90:10 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma de color beige (1,13 g).
Intermediario Q: hidrocloruro de (7-amino-6-hidroxi-5-((2S,4S)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamido)-7-oxoheptil)carbamato de bencílo
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Intermediario K. etapa 3 htermediario E
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Intermediario Q
Etapa 1: preparación de ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidm-2-carboxílico
A una solución de 2-metil (2S,4S)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidm-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butilo) (3,7 g, 10,5 mmoles, 1,0 equiv.) en MeOH (26 ml) y THF (26 ml) se añadió solución acuosa 1 M de L¡o H (26 ml, 26 mmoles, 2,5 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación a 23°C durante 4 horas. Se eliminó el solvente bajo presión reducida y el residuo resultante se disolvió en THF (30 ml) y se acidificó con solución acuosa 1 M de HCl a pH “ 1. Dicha mezcla se diluyó adicionalmente con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3x40 ml) utilizando un embudo de separación. Los extractos orgánicos agrupados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (2,5 g).
Etapa 2: preparación de (2S,4S)-2-((1-amino-7-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-hidroxi-l-oxoheptán-3-il)carbamoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidm-1-carboxilato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se añadió ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidm-2-carboxílico (2,0 g, 6,0 mmoles, 1,0 equiv.), HATU (2,7 g, 7,2 mmoles, 1,2 equiv.) y CH2Ch (30 ml). La suspensión resultante se trató con hidrocloruro de (5,7-diamino-6-hidroxi-7-oxoheptil)carbamato de bencilo (intermediario E, 2,2 g, 7,2 mmoles, 1,2 equiv.) en DMSO (2 ml). A la mezcla se añadió EtN(/Pr)2 (3,3 ml, 18,6 mmoles, 2,0 equiv.) y la suspensión amarilla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1,5 h. El análisis de CL-EM reveló la conversión en producto. La reacción se desactivó con solución acuosa sat. de NH4O (50 ml) y se extrajo con CH2Ch (3*50 ml) utilizando un embudo de separación de 250 ml. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El aceite amarillo resultante se cargó en un precartucho C18 de 5 g. La purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa (columna C18 de 40 g) eluyendo con H2O:MeCN HCOOH al 0,1 % 100:0 a 60:40 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,9 g).
Etapa 3: preparación de hidrocloruro de (7-amino-6-hidroxi-5-((2S,4S)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamido)-7-oxoheptil)carbamato de bencilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se cargó (2S,4S)-2-((1-amino-7-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-hidroxi-1-oxoheptán-3-il)carbamoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-1-carboxilato de terc-butilo (1,9 g, 3,1 mmoles, 1,0 equiv.) y 1,4-dioxano (5,7 ml). La solución se trató con HCl 4 M en dioxano (1,9 ml, 7,7 mmoles, 2,5 equiv.) y la reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, proporcionando el producto del título, que se utilizó directamente sin purificación adicional (1,5 g).
Intermediario R: ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(tetrahidro-2H-pirán-4-il)propanoico
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Intermediario R
Etapa 1: preparación de (Z)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(tetrahidro-2H-pirán-4-il)acrilato de metilo
Una mezcla de tetrahidro-2H-pirán-4-carbaldehído (1,0 g, 8,8 mmoles, 1,2 equiv.), 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(dimetoxifosforil)acetato de metilo (2,2 g, 7,3 mmoles, 1,0 equiv.) y CH2Ch (20 ml) se añadió a un matraz de fondo redondo seco a la llama que contenía una barra de agitación magnética y se sometió a agitación bajo N2. La solución se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. A lo anterior se añadió DBU (1,1 ml, 7,3 mmoles, 1,0 equiv.) gota a gota manteniendo simultáneamente la temperatura de reacción a aproximadamente 0°C. La mezcla de reacción se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente durante la noche durante 18 h. La reacción se desactivó mediante la adición con solución acuosa sat. de NH4O (40 ml) y se extrajo con CH2Ch(3*15 ml) utilizando un cartucho de separación de fases. Las capas orgánicas agrupadas se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (80 g), eluyendo con hexanos:EtOAc 95:5 a 50:50 en forma de un gradiente, proporcionando el compuesto deseado (2,43 g).
Etapa 2: preparación de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(tetrahidro-2H-pirán-4-il)propanoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió (Z)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(tetrahidro-2H-pirán-4-il)acrilato de metilo (2,43 g, 8,76 mmoles, 1,0 equiv.) y MeOH (25 ml). La mezcla de reacción se purgó con un flujo constante de N2 durante 15 minutes, en cuyo punto se añadió paladio al 10 % en peso sobre carbono (354 mg) y el matraz se purgó con N2 durante 15 minutos. La entrada de N2 se sustituyó por un balón de H2 y se continuó la purga durante 15 minutos, en cuyo punto se retiró la salida y la mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2 durante 3 h. El análisis de CL-EM en este punto reveló que la conversión del material de partida se había completado. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite en un embudo de plástico sinterizado y se lavó con MeOH (3*10 ml). El filtrado transparente se concentró bajo presión reducida y se utilizó directamente en la etapa siguiente (“ 2,4 g).
Etapa 4: preparación de ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(tetrahidro-2H-pirán-4-il)propanoico
En un vial para muestras de 20 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(tetrahidro-2H-pirán-4-il)propanoato de metilo (2,4 g, 8,7 mmoles, 1,0 equiv.), THF (22 ml), MeOH (22 ml) y solución acuosa 1 M de LiOH (22 ml, 22 mmoles, 2,5 equiv.). La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 4 h, punto en el que el análisis de CL-EM reveló que el material de partida se había convertido por completo. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el aceite resultante se diluyó con CH2Ch (25 ml) y se acidificó hasta pH“ 2 con solución acuosa 1 M de HCl (aprox. 25 ml). La mezcla se vertió en un embudo de separación de 125 ml que contenía agua (40 ml) y se extrajo con CH2Ch (3*25 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (40 ml), se secó sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando un aceite marrón que se utilizó directamente sin purificación adicional (“ 2,0 g).
Intermediario S: ácido 3-(adamantán-1-il)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico
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Este compuesto se preparó de una manera análoga al intermediario R, utilizando (adamantán-l-il)carbaldehído en lugar de tetrahidro-2H-pirán-4-carbaldehído en la etapa 1.
Intermediario T: ácido 2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-((1S,2R,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptán-2-il)propanoico
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Este compuesto se preparó de una manera análoga al intermediario R, utilizando ((1S,2S,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptán-2-il)carbaldehído en lugar de tetrahidro-2H-pirán-4-carbaldehído en la etapa 1.
Intermediario U: ácido 2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-(3-metiloxetán-3-il)propanoico
Figure imgf000046_0002
Este compuesto se preparó de una manera análoga al intermediario R, utilizando (3-metiloxetán-3-il)carbaldehído en lugar de tetrahidro-2H-pirán-4-carbaldehído en la etapa 1.
Intermediario V: ácido 2-(2-naftamido)-4-((1S,4R)-biciclo[2.2.1]heptán-2-il)butanoico
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Intermediario V
Etapa 1: preparación de 2-((1S,4R)-biciclo[2.2.1]heptán-2-il)etán-1-ol
En un matraz de fondo redondo de 250 ml secado a la llama dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se añadieron polvos de LiAlH4 (2,4 g, 64,8 mmoles, 4,0 equiv). El sólido se diluyó con Et2O anhidro (32 ml) y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. A un vaso de 200 ml se añadió el ácido 2-norbornaneacético disponible comercialmente (2,5 g, 16,2 mmoles, 1,0 equiv.) y THF anhidro (32 ml). La mezcla se sonicó, proporcionando una solución, que se añadió gota a gota a la suspensión de LiAlH4/Et2O mediante un embudo adicional durante 1 h. La suspensión gris se sometió a agitación a 0°C durante 1 h y después se desactivó cuidadosamente mediante adición secuencial gota a gota de H2O (2,5 ml), solución acuosa al 15 % de NaOH (2,5 ml) y H2O (7,5 ml). La suspensión gris blanca resultante se sometió a agitación a 0°C durante 20 minutos y después se filtró al vacío a través de una almohadilla de Celite en un embudo de vidrio sinterizado, lavando con EtoAc (3*50 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El aceite en bruto se secó al vacío durante 2 h y se utilizó directamente sin purificación adicional (840 mg).
Etapa 2: preparación de 2-((1S,4R)-biciclo[2.2.1]heptán-2-il)acetaldehído
En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se añadió 2-((1S,4R)-biciclo[2.2.1]heptán-2-il)etán-1-ol (840 mg, 6,0 mmoles, 1,0 equiv.), CH2Ch(12 ml) y NaHCOa(1,0 g, 12,0 mmoles, 2 equiv.). La suspensión se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se añadió peryodinano de Dess-Martin (3,8 g, 9,0 mmoles, 1,5 equiv.) en partes a lo largo de 20 minutos. La mezcla de reacción se sometió a agitación a 0°C durante 40 minutos, punto en que el análisis de CCF reveló la conversión completa del material de partida. La reacción se desactivó con la adición gota a gota de solución acuosa al 10 % de tiosulfato sódico (10 ml) y se vertió en un embudo de separación de 125 ml que contenía agua (20 ml). La mezcla se extrajo con CH2Ch (3*20 ml) y las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (45 g), eluyendo con hexanos:EtOAc 98:2 a 70:30 en forma de un gradiente, proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (434 mg).
Etapa 3: preparación de (Z)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-((1S,4R)-biciclo[2.2.1] heptán-2-il)but-2-enoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 25 ml seco a la llama dotado de una barra de agitación magnética bajo nitrógeno se añadió 2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(dietoxifosforil)acetato de metilo (691 mg, 2,1 mmoles, 1,0 equiv.) y C^Chanhidro (2 ml). La solución se enfrió a 0°C en un baño de hielo. A lo anterior mixture se añadió lentamente DBU (312 |jl, 2,1 mmoles, 1,0 equiv.). la mezcla se sometió a agitación a 0°C durante 20 minutos; después, se trató con una solución de 2-((1S,4R)-biciclo[2.2.1]heptán-2-il)acetaldehído (434 mg, 3,1 mmoles, 1,5 equiv.) en CH2Ch (2 ml). La reacción se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente durante 18 h durante la noche. El análisis de CL-EM reveló que se había formado producto. La reacción se desactivó con con solución acuosa sat. de NH4Cl (20 ml) y se vertió en un embudo de separación de 125 ml y se extrajo con CH2Ch (3*15 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (30 g), eluyendo con hexanos:EtOAc 100:0 a 70:30 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título (720 mg).
Etapa 4: preparación de 2-amino-4-((1S,4R)-biciclo[2.2.1]heptán-2-il)butanoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 25 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se añadió (Z)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-((1S,4R)-biciclo[2.2.1] heptán-2-il)but-2-enoato de metilo (720 mg, 2,1 mmoles, 1,0 equiv.) y MeOH (6 ml). La solución se purgó bajo una corriente constante de N2 por una aguja fina durante 30 minutos. Al matraz se añadió paladio al 10 % en peso sobre carbono (85 mg)y se continuó purgando con N2 durante 10 minutos. En este punto, la fuente de nitrógeno se sustituyó por un balón de hidrógeno. El contenido del matraz se purgó con hidrógeno, seguido de la eliminación del burbujeador de la salida. La reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 3 h bajo una atmósfera de H2. El análisis de CL-EM en este punto reveló que se había completado la reacción. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite en un embudo de plástico sinterizado y se lavó con CH2Ch (3*15 ml). Se concentró el filtrado transparente y se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 5: preparación de 2-(2-naftamido)-4-((1S,4R)-biciclo[2.2.1]heptán-2-il)butanoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió ácido 2-naftoico (359 mg, 2,1 mmoles, 1,0 equiv.), HATU (950 mg, 2,5 mmoles, 1,2 equiv.) y C ^ C h (10 ml). La solución se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se añadió 2-amino-4-((IS,4R)-biciclo[2.2.1]heptán-2-il)butanoato de metilo (aprox. 440 mg, 2,1 mmoles, 1,0 equiv.) seguido de EtN(iPr)2 (365 jl, 2,1 mmoles, 1,0 equiv.) y DMSO (2 ml). La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con CH2Ch (3*10 ml) utilizando un embudo de separación. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (25 g), eluyendo con hexanos:EtOAc 95:5 a 50:50 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título (518 mg).
Etapa 6: preparación de ácido 2-(2-naftamido)-4-((1S,4R)-biciclo[2.2.1]heptán-2-il)butanoico
A una solución de 2-(2-naftamido)-4-((1S,4R)-biciclo[2.2.1]heptán-2-il)butanoato de metilo (518 mg, 1,4 mmoles, 1,0 equiv.) en MeOH (3,6 ml) y THF (3,6 ml) se añadió solución acuosa 1 M de LiOH (3,6 ml, 3,6 mmoles, 2,5 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 4 h. En este punto, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se disolvió en THF (30 ml) y se acidificó a pH <2 con solución acuosa 1 M de HCl. La mezcla se diluyó adicionalmente con agua (20 ml), se vertió en un embudo de separación de 125 ml y se extrajo con EtOAc (3*20 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (459 mg).
Preparación de ejemplos
Ejemplo 1: (2S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-W-(1-amino-4-metil-1,2-dioxopentán-3-il)pirrolidm-2-carboxamida
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Etapa 1: preparación de ((R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-ciclohexilpropanoíl)-L-prolinato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se cargó ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-ciclohexilpropanoico (2,05 g, 7,6 mmoles, 1,0 equiv.), HATU (4,31 g, 11,3 mmoles, 1,5 equiv.) y CH2Ch (20 ml). La suspensión se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se añadió hidrocloruro de metil-éster de L-prolina (1,50 g, 9,1 mmoles, 1,2 equiv.) seguido de EtN(/Pr)2 (2,6 ml, 15,1 mmoles, 2 equiv.). La solución amarillo pálido resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación de 250 ml que contenía solución acuosa 1 M de HCl (100 ml) y se extrajo con CH2Ch (3*40 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (65 g), eluyendo con hexanos:EtOAc 95:5 a 40:60 en forma de un gradiente a lo largo de 25 minutos proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido (2,62 g).
Etapa 2: preparación de hidrocloruro de ((R)-2-am¡no-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-L-prol¡nato de metilo.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se añadió ((R)-2-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-L-prol¡nato de metilo (2,5 g, 6,6 mmoles, 1,0 equiv.) y 1,4-dioxano (8 ml). La solución se trató con HCl 4 M en dioxano (4,0 ml, 16 mmoles, 2,5 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 h. En este punto, la mezcla se volvió muy espesa, por lo que se añadió MeOH (5 ml). Tras someter a agitación a temperatura ambiente durante 3 días, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el compuesto resultante se secó al vacío, proporcionando el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo (2,1 g).
Etapa 3: preparación de ((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-L-prol¡nato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se añadió ácido 2-naftoico (533 mg, 3,1 mmoles, 1,0 equiv), HATU (1,41 g, 3,7 mmoles, 1,2 equiv.) y CH2Ch (10 ml). La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se añadió hidrocloruro de ((R)-2-amino-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-L-prol¡nato de metilo (1,18 g, 3,7 mmoles, 1,2 equiv.) seguido de EtN(/Pr)2 (810 pl, 4,6 mmoles, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h durante la noche. La reacción se desactivó con solución acuosa 1 M de HCl (50 ml) y se extrajo con CH2Ch (3*30 ml) utilizando un cartucho de separación de fases. Las capas orgánicas agrupadas se concentraron. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (65 g), eluyendo con hexanos:EtOAc 80:20 a 20:80 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma blanca (1,1 g).
Etapa 4: preparación de ((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-L-prol¡na
En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se añadió ((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-L-prol¡nato de metilo (1,0 g, 2,3 mmoles, 1,0 equiv.), THF (5 ml) y metanol (5 ml). La solución se trató con solución acuosa 1 M de LiOH (5,8 ml, 5,8 mmoles, 2,5 equiv.) y la solución se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el aceite resultante se diluyó con agua (50 ml) y se acidificó a pH <2 con solución acuosa 1 M de HCl (“ 6 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2Ch (3x30 ml) utilizando un cartucho de separación de fases y las capas orgánicas agrupadas se concentraron bajo presión reducida, proporcionando una espuma blanca (810 mg).
Etapa 5: preparación de (2S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-A/-(1-am¡no-2-h¡drox¡-4-met¡l-1-oxopentán-3-¡l)pirrol¡dín-2-carboxam¡da
En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se añadió ((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-L-prol¡na (134 mg, 0,32 mmoles, 1,0 equiv.), hidrocloruro de 3-amino-2-hidroxi-4-metilpentanamida (intermediario A, 87 mg, 0,48 mmoles, 1,5 equiv.), HATU (180 mg, 0,48 mmoles, 1,5 equiv.) y CH2Ch (2 ml). La mezcla de reacción se trató con EtN(/Pr)2 (166 pl, 0,95 mmoles, 3,0 equiv.) y se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h durante la noche. La reacción se desactivó con solución acuosa sat. de NH4Cl (10 ml) y se extrajo con CH2Ch (3 * 15 ml) utilizando un cartucho de separación de fases. Las capas orgánicas agrupadas se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (29 g), eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 a 90:10 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma de color pardo (150 mg).
Etapa 6: preparación de (2S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-A/-(1-am¡no-4-met¡l-1,2-d¡oxopentán-3-il)pirrolidín-2-carboxamida
En un vial para muestras de 20 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se añadió (2S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-A/-(1-am¡no-2-h¡drox¡-4-met¡l-1-oxopentán-3-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡da (200 mg, 0,36 mmoles, 1,0 equiv.) y EtOAc (2 ml). La solución se trató con DMSO (258 pl, 3,64 mmoles, 10 equiv.) y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. La solución se cargó con EDC (350 mg, 1,82 mmoles, 5 equiv.) seguido de ácido dicloroacético (150 pl, 1,82 mmoles, 5 equiv.) y la solución se sometió a agitación a 0°C durante 10 minutos; después, se calentó a la temperatura ambiente durante 1 h. El análisis de CL-EM en este momento reveló que quedaba aprox.
20 % del material de partida, por lo que se añadieron 5 equiv. adicionales de EDC, seguido de 5 equiv. de ácido dicloroacético, y la mezcla se dejó bajo agitación durante 18 h durante la noche. La reacción se desactivó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3*15 ml) utilizando un cartucho de separación de fases. Las capas orgánicas agrupadas se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (15 g), eluyendo con EtOAc:MeOH 100:0 a 90:10 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (67 mg). EM (ESI+) 549 (M+1)®
RMN 1H (CDCla, 300 MHz): 88.37 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7,96-7,89 (3H, m), 7,72-7,58 (3H, m), 7,08-7,06 (1H, m), 6,52­ 6,37 (1H, m), 5,41-5,28 (1H, m), 5,06-4,99 (2H, m), 4,72-4,64 (1H, m), 4,14-4,08 (2H, m), 3,62-3,57 (1H, m), 2,42-2,21 (1H, m), 1,99-0,72 (23H, m) ppm.
empo : - - - - - -na tam¡ o - -c¡co ex¡propano p¡rro¡ m- -car oxam¡ o - -met¡- -oxopentanoil)glicinato de met¡lo
l-l - Paladio
Cb
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Intermediario A, etapa 3
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Etapa 1: preparadón de 3-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-2-h¡drox¡-4-met¡lpentanoato de met¡lo
En un matraz de fondo redondo de 200 ml dotado de una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca y condensador de reflujo se añad¡ó (1-c¡ano-1-h¡drox¡-3-met¡lbután-2-¡l)carbamato de benc¡lo (¡ntermed¡ar¡o A, etapa 3, 2,6 g, 10,0 mmoles, 1,0 equ¡v.) y MeOH (50 ml). En la mezcla de reacc¡ón se burbujeó HCl (gas) med¡ante un tubo de v¡dr¡o fr¡tado. La mezcla se mantuvo bajo una atmósfera de HCl (gas) y se calentó bajo reflujo durante 24 h. En este punto, el análisis de CL-EM reveló que no quedaba mater¡al de part¡da. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta la temperatura amb¡ente y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da, proporc¡onando un ace¡te amar¡llo que se ut¡l¡zó d¡rectamente en la etapa s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Etapa 2: preparac¡ón de 3-am¡no-2-h¡drox¡-4-met¡lpentanoato de met¡lo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado de una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca y bajo N2 se añad¡ó 3-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-2-h¡drox¡-4-met¡lpentanoato de met¡lo (5,0 g, 17 mmoles, 1,0 equ¡v.) y metanol (25 ml). El conten¡do del matraz se purgó bajo un flujo constante de N2 durante 10 m¡nutos y después se añad¡ó palad¡o al 10 % en peso sobre carbono (250 mg) y se cont¡nuó con la purga con N2 durante 10 m¡nutos ad¡c¡onales. En este punto, se sust¡tuyó la entrada de N2 por un balón de H2 y se llevó a cabo la purga con H2 durante 10 m¡nutos, en cuyo punto se ret¡ró la sal¡da. La mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente bajo una atmósfera de H2 durante 18 h durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de una almohad¡lla de Cel¡te en un embudo de plást¡co s¡nter¡zado y se lavó con CH2Ch (25 ml). El f¡ltrado resultante se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y se ut¡l¡zó d¡rectamente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Etapa 3: preparación de 3-((S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanofl)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-2-h¡drox¡-4-metilpentanoato de met¡lo
Un matraz de fondo redondo dotado de una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca y bajo N2 se cargó con ((R)-2-(2-naftam¡do)-3- dclohex¡lpropanoíl)-L-prol¡na (Ejemplo 1, etapa 4, 106 mg, 0,25 mmoles, 1,0 equ¡v.), HATU (114 mg, 0,3 mmoles, 1,2 equ¡v.) y CH2Cl2 (5 ml). Los react¡vos se trataron con 3-am¡no-2-h¡drox¡-4-met¡lpentanoato de met¡lo (48 mg, 0,3 mmoles, 1,2 equ¡v.) y EtN(/Pr)2 (82 pl, 0,6 mmoles, 2,4 equ¡v.) y la mezcla se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla resultante se desact¡vó con agua (10 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3x5 ml) ut¡l¡zando un embudo de separac¡ón de 25 ml. Las capas orgán¡cas agrupadas se lavaron con soluc¡ón h¡persal¡na (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron. El compuesto se ut¡l¡zó d¡rectamente en la etapa s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal (=140 mg).
Etapa 4: preparac¡ón de ác¡do 3-((S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanofl)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-2-h¡drox¡-4- met¡lpentano¡co
Una soluc¡ón de 3-((S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanofl)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-2-h¡drox¡-4-met¡lpentanoato de met¡lo (=140 mg, 0,25 mmoles, 1,0 equ¡v.) en t Hf (2 ml) y MeOH (2 ml) se trató con soluc¡ón acuosa 1 M de L¡OH (630 pl, 0,63 mmoles, 2,5 equ¡v.). La mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 2 h y después se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se ¡ntrodujo en agua (5 ml) y se ac¡d¡f¡có a pH <2 con soluc¡ón acuosa 1 M de HCl. La mezcla de reacc¡ón se extrajo con CH2Cl2 (3x5 ml) ut¡l¡zando un embudo de separac¡ón de 25 ml. Las capas orgán¡cas agrupadas se lavaron con soluc¡ón h¡persal¡na (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron. El compuesto se ut¡l¡zó d¡rectamente en la etapa s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal (=100 mg).
Etapa 5: preparac¡ón de (3-((S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanofl)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-2-h¡drox¡-4-met¡lpentano¡l)gl¡c¡nato de met¡lo
En un matraz de fondo redondo de 25 ml dotado de una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca y bajo N2 se añad¡ó ác¡do 3-((S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanofl)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-2-h¡drox¡-4-met¡lpentano¡co (50 mg, 0,09 mmoles, 1,0 equ¡v), HATU (38 mg, 0,1 mmoles, 1,1 equ¡v.) y CH2Cl2 (3 ml). La mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 5 m¡nutos y después se añad¡ó h¡drocloruro de met¡lgl¡c¡nato (12 mg, 0,1 mmoles, 1,1 equ¡v.) y EtN(¡Pr)2 (41 pl, 0,23 mmoles, 2,5 equ¡v.) y la mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía de columna de fase ¡nversa (12 g, columna C18), eluyendo con H2O:MeCN 90:10 a 0:100 HCO2H al 0,1 % en forma de un grad¡ente proporc¡onó el compuesto del título (50 mg).
Etapa 6: preparac¡ón de (3-((S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-ddohex¡lpropanoíl)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-4-met¡l-2-oxopentano¡l)gl¡c¡nato de met¡lo
Una soluc¡ón de (3-((S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanofl)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-2-h¡drox¡-4-met¡lpentano¡l)gl¡c¡nato de met¡lo (50 mg, 0,08 mmoles, 1,0 equ¡v.) en Ch2CI2 (3 ml) se trató con peryod¡nano de Dess-Mart¡n (37 mg, 0,09 mmoles, 1,1 equ¡v.). La mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 1 h y después se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía de columna de fase ¡nversa (12 g, columna C18), eluyendo con H2O:MeCN 90:10 a 10:90 HCO2H al 0,1 % en forma de un grad¡ente proporc¡onó el compuesto del título (40 mg). EM (ESI+) 621 (M+1)®
El Ejemplo 3 se preparó de una manera s¡m¡lar al Ejemplo 2, en el que el h¡drocloruro de met¡lgl¡c¡nato en la etapa 5 se sust¡tuyó por 2-metox¡etán-1-am¡na.
Figure imgf000051_0001
continuación
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Ejemplo 4: (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-A/-(1-amino-4-metil-1,2-dioxopentán-3-il)-4-fenilpirrolidín-2-carboxamida
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Etapa 1: preparación de (2S,4R)-2-((1-amino-2-hidroxi-4-metil-1-oxopentán-3-il)carbamoíl)-4-fenilpirrolidm-1-carboxilato de ferc-butilo
Un matraz de fondo redondo se cargó con ácido (2S,4R)-1-(ferc-butoxicarbonil)-4-fenilpirrolidm-2-carboxílico (88 mg, 0,3 mmoles, 1,0 equiv.), hidrocloruro de 3-amino-2-hidroxi-4-metilpentanamida (intermediario A, 44 mg, 0,3 mmoles, 1,0 equiv.), HATU (l25 mg, 0,33 mmoles, 1,1 equiv.) y CH2Ch (3 ml). La reacción se trató con EtN(/Pr)2 (104 pl, 0,6 mmoles, 2,0 equiv.) y se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó con CH2Ch y se vertió en un embudo de separación de 125 ml y se lavó con solución acuosa 0,5 M de HCl (25 ml), solución acuosa sat. de NaHCO3 (25 ml), solución hipersalina (25 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con hexanos:MeOH al 10 % en EtOAc 100:0 a 0:100 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título, que se utilizó directamente en la etapa siguiente.
Etapa 2: preparación de hidrocloruro de (2S,4R)-A/-(1-amino-2-hidroxi-4-metil-1-oxopentán-3-il)-4-fenilpirrolidm-2-carboxamida
Una solución de (2S,4R)-2-((1-amino-2-hidroxi-4-metil-1-oxopentán-3-il)carbamoíl)-4-fenilpirrolidm-1-carboxilato de ferc-butilo (0,3 mmoles, 1,0 equiv.) en CH2Ch (5 ml) se trató con HCl 4 M en dioxano (0,5 ml, 0,8 mmoles, 2,6 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se secó al vacío proporcionando un sólido blanquecino (136 mg).
Etapa 3: preparación de (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-A/-(1-am¡no-2-h¡drox¡-4-met¡l-1-oxopentán-3 -¡l)-4-fen¡lp¡rrol¡dín-2-carboxam¡da
Una mezcla de h¡drocloruro de (2S,4R)-A/-(1-am¡no-2-h¡drox¡-4-met¡l-1-oxopentán-3-¡l)-4-fen¡lp¡rrol¡dín-2-carboxam¡da (136 mg, 0,3 mmoles, 1,0 equ¡v.) y ác¡do (R)-2-(2-naftam¡do)-3-ddohex¡lpropano¡co (¡ntermed¡ar¡o B, 117 mg, 0,36 mmoles, 1,2 equ¡v.) en CH2Ch (5 ml) se trató con HATU (125 mg, 0,33 mmoles, 1,1 equ¡v.) segu¡do de EtN(/Pr)2 (156 pl, 0,9 mmoles, 3 equ¡v.). La mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 18 h durante la noche. La reacc¡ón se vert¡ó en a embudo de separac¡ón que contenía CH2Ch(100 ml) y se lavó con soluc¡ón acuosa 0,5 M de HCl (25 ml), agua (2*25 ml) y soluc¡ón h¡persal¡na (25 ml), se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El mater¡al obten¡do (230 mg) se ut¡l¡zó d¡rectamente en la etapa s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Etapa 4: preparac¡ón de (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-A/-(1-am¡no-4-met¡l-1,2-d¡oxopentán-3-¡l)-4-fen¡lp¡rrol¡dín-2-carboxam¡da
Una soluc¡ón de (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-W-(1-am¡no-2-h¡drox¡-4-met¡l-1-oxopentán-3-¡l)-4-fen¡lp¡rrol¡dín-2-carboxam¡da (225 mg, 0,3 mmoles, 1,0 equ¡v.) en CH2Cl2 (4 ml) se trató con peryod¡nano de Dess-Mart¡n (153 mg, 0,36 mmoles, 1,2 equ¡v). La mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 1 h y después se desact¡vó con agua (5 ml). La mezcla se extrajo con CH2Ch (3*10 ml) se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía de columna de fase ¡nversa en una columna C18, eluyendo con H2O:MeCN HCO2H al 0,1 % 90:10 a 0:100 en forma de un grad¡ente proporc¡onó el compuesto deseado en forma de una mezcla de d¡astereómeros (52 mg). EM (ESI+) 625 (M+1)®
Ejemplo 5: (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-A/-(1-am¡no-4-met¡l-1,2-d¡oxopentán-3-¡l)-4-(p¡per¡dín-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡da
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Etapa 1: preparac¡ón de (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-A/-(1-am¡no-2-h¡drox¡-4-met¡l-1-oxopentán-3-¡l)-4-(p¡per¡dín-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡da
En un matraz de fondo redondo de 25 ml dotado de una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca y bajo n¡trógeno se añad¡ó ác¡do (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-4-(p¡per¡dín-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxíl¡co (¡ntermed¡ar¡o C, 466 mg, 0,9 mmoles, 1,0 equ¡v.), h¡drocloruro de 3-am¡no-2-h¡drox¡-4-met¡lpentanam¡da (¡ntermed¡ar¡o A, 253 mg, 1,4 mmoles, 1,5 equ¡v), HATU (456 mg, 1,2 mmoles, 1,3 equ¡v.) y CH2Ch (5 ml). La mezcla se trató con EtN(/Pr)2 (322 pl, 1,8 mmoles, 2 equ¡v.) y se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 2 h. La reacc¡ón se desact¡vó con agua (10 ml) y se extrajo con CH2Ch (2*20 ml). Las capas orgán¡cas agrupadas se lavaron con soluc¡ón acuosa sat. de NaHCO3 (5 ml), se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía de columna a través de gel de síl¡ce (40 g), eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 a 80:20 en forma de un grad¡ente proporc¡onó el compuesto deseado en forma de una mezcla de d¡astereómeros (544 mg).
Etapa 2: preparac¡ón de (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-A/-(1-am¡no-4-met¡l- 1,2-d¡oxopentán-3 -¡l)-4-(p¡per¡dín-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡da
Una soluc¡ón de (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-W-(1-am¡no-2-h¡drox¡-4-met¡l-1-oxopentán-3-¡l)-4-(p¡per¡dín-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡da (544 mg, 0,86 mmoles, 1,0 equ¡v.) en EtOAc (5 ml) se trató con DMSO (609 |j|, 8,6 mimóles, 10 equiv.) y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. La solución se trató con EDC (821 mg, 4,3 mimóles, 5 equiv.), se sometió a agitación durante 10 minutos y después se trató con ácido dicloroacético (353 jl, 4,3 mmoles, 5 equiv.) y se sometió a agitación a 0° durante 10 minutos adicionales. La mezcla de reacción se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación a dicha temperatura durante 18 h durante la noche. La mezcla de reacción se desactivó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2*10 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución acuosa sat. de NaHCO3 (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (40 g), eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 a 80:20 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto deseado en forma de una mezcla de diastereómeros (351 mg). EM (ESI+) 632 (M+1)®
RMN 1H (CDCla, 300 MHz): 88,33-8,30 (1H, m), 7,91-7,77 (4H, m), 7,57-7,52 (2H, m), 7,25-7,20 (2H, m), 6,80-6,78 (1H, bs), 6,06-6,05 (1H, bs), 5,08-5,04 (2H, m), 4,79-4,76 (1H, m), 4,40-4,36 (1H, m), 3,89-3,85 (1H, m), 3,70-3,65 (1H, m), 2,80-2,61 (4H, m), 2,21-2,16 (2H, m), 1,81-1,75 (1H, m), 1,69-0,63 (25H, m) ppm.
Ejemplo 6: (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-W-(1-amino-7-(3-ciclohexilureido)-2-hidroxi-1-oxoheptán-3-il)-4-(piperidín-1-il)pirrolidín-2-carboxamida
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Ejemplo 6
Etapa 1: preparación de (5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-4-(p¡per¡dm-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-7-am¡no-6-h¡drox¡-7-oxohept¡l)carbamato de benc¡lo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml dotado de una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca y bajo n¡trógeno se añad¡ó ác¡do (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-4-(p¡per¡dm-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxíl¡co (¡ntermed¡ar¡o C, 226 mg, 0,47 mmoles, 1,0 equ¡v), h¡drocloruro de (5,7-d¡am¡no-6-h¡drox¡-7-oxohept¡l)carbamato de benc¡lo (¡ntermed¡ar¡o E, 232 mg, 0,67 mmoles, 1,4 equ¡v.), HATU (255 mg, 0,47 mmoles, 1,4 equ¡v.) y CH2Ch. La mezcla se trató con EtN(¡Pr)2 (3 ml, 1,34 mmoles, 2,9 equ¡v.) y se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se desact¡vó con agua (5 ml) y se extrajo con CH2Ch (2*5 ml) ut¡l¡zando un embudo de separac¡ón. Las capas orgán¡cas agrupadas se lavaron con soluc¡ón acuosa sat. de NaHCO3 (5 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía de columna a través de gel de síl¡ce (40 g), eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 a 80:20 en forma de un grad¡ente proporc¡onó el compuesto del título (280 mg).
Etapa 2: preparac¡ón de (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-A/-(1,7-d¡am¡no-2-h¡drox¡-1-oxoheptán-3 -¡l)-4-(p¡per¡dín-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡da
Se preparó una soluc¡ón de (5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-4-(p¡per¡dm-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-7-am¡no-6-h¡drox¡-7-oxohept¡l)carbamato de benc¡lo (279 mg, 0,35 mmoles, 1,0 equ¡v.) en etanol (10 ml). La soluc¡ón se añad¡ó a matraz de fondo redondo de 100 ml purgado con n¡trógeno que contenía palad¡o al 10 % en peso sobre carbono (140 mg) y el conten¡do del matraz se purgó con una comente constante de n¡trógeno. La entrada de n¡trógeno se sust¡tuyó por un balón de H2 y la mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón bajo una atmósfera de H2 a temperatura amb¡ente durante 2 h. El anál¡s¡s de CL-EM reveló que la convers¡ón del mater¡al de part¡da se había completado. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de una almohad¡lla de Cel¡te en a embudo de plást¡co s¡nter¡zado y se lavó con MeOH (2*10 ml). El f¡ltrado se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y se ut¡l¡zó d¡rectamente en la reacc¡ón s¡gu¡ente (200 mg).
Etapa 3: preparac¡ón de (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-W-(1-am¡no-7-(3-c¡clohex¡lure¡do)-2-h¡drox¡-1-oxoheptán-3-¡l)-4-(p¡per¡dín-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡da
En un matraz de fondo redondo de 25 ml dotado de una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca y bajo n¡trógeno se añad¡ó (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-A/-(1,7-d¡am¡no-2-h¡drox¡-1-oxoheptán-3-¡l)-4-(p¡per¡dm-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡da (200 mg, 0,3 mmoles, 1,0 equ¡v.) y CH2Ch (2 ml). La soluc¡ón se trató con ¡soc¡anato de c¡clohex¡lo (43 pl, 0,338 mmoles, 1,12 equ¡v.) segu¡do de EtN(/Pr)2 (59 pl, 0,338 mmoles, 1,12 equ¡v.) y la mezcla se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 2 h. La reacc¡ón se desact¡vó con soluc¡ón acuosa sat. de NaHCO3 (5 ml) y se extrajo con CH2Ch (2*5 ml) ut¡l¡zando un cartucho de separac¡ón de fases. Las capas orgán¡cas agrupadas se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡caron med¡ante cromatografía de columna a través de gel de síl¡ce (12 g), eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 a 80:20 en forma de un grad¡ente proporc¡onó el compuesto deseado as una espuma blanquec¡na (181 mg).
Etapa 4: preparac¡ón de (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-W-(1-am¡no-7-(3-c¡clohex¡lure¡do)-2-h¡drox¡-1-oxoheptán-3-¡l)-4-(p¡per¡dín-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡da
Una soluc¡ón de (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-W-(1-am¡no-7-(3-c¡clohex¡lure¡do)-2-h¡drox¡-1-oxoheptán-3-¡l)-4-(p¡per¡dín-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡da (181 mg, 0,23 mmoles, 1,0 equ¡v.) en EtOAc (1,5 ml) y DMSO (163 pl, 2,3 mmoles, 10 equ¡v.) se enfr¡ó a 0°C en un baño de h¡elo. La soluc¡ón se trató con EDC (221 mg, 1,15 mmoles, 5 equ¡v.) y se somet¡ó a ag¡tac¡ón a 0°C durante 15 m¡nutos. Después de este t¡empo, se añad¡ó ác¡do d¡cloroacét¡co (95 pl, 1,15 mmoles, 5 equ¡v.) y la mezcla se somet¡ó a ag¡tac¡ón a 0° durante 30 m¡nutos y después se calentó a la temperatura amb¡ente durante 2 h bajo ag¡tac¡ón. La CL-EM reveló la convers¡ón completa del mater¡al de part¡da. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc (10 ml) y agua (5 ml) y se vert¡ó en un embudo de separac¡ón de 50 ml. Se el¡m¡nó la capa orgán¡ca y se lavó ad¡c¡onalmente con soluc¡ón acuosa sat. de NaHCO3 (2 ml). Las capas acuosas se agruparon y se extrajeron ad¡c¡onalmente con EtOAc (2*4 ml) y las capas orgán¡cas agrupadas se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía de columna a través de gel de síl¡ce (12 g), eluyendo con C ^C ^M eO H 100:0 a 80:20 en forma de un grad¡ente proporc¡onó el compuesto del título en forma de una espuma blanquec¡na (100 mg). EM (ESI+) 787 (M+1)®
(p¡per¡dín-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡da
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Etapa 1: preparadón de (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-A/-(4-am¡no-1-c¡clobut¡l-3-h¡drox¡-4-oxobután-2-¡l)-4-(p¡per¡dín-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡da
En un matraz de fondo redondo de 50 ml dotado de una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca y bajo n¡trógeno se añad¡ó ác¡do (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-4-(p¡per¡dín-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxíl¡co (¡ntermed¡ar¡o C, 200 mg, 0,40 moles, 1,0 equ¡v.), h¡drocloruro de 3-am¡no-4-c¡clobut¡l-2-h¡drox¡butanam¡da (99 mg, 0,48 mmoles, 1,2 equ¡v.), HATU (183 mg, 0,59 mmoles, 1,5 equ¡v.) y CH2Ch (2 ml). La mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 2 h y después se desact¡vó con soluc¡ón acuosa sat. de NaHCO3 (5 ml). La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2*5 ml) ut¡l¡zando un cartucho de separac¡ón de fases. Las capas orgán¡cas agrupadas se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía de columna a través de gel de síl¡ce (12 g), eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 a 80:20 en forma de un grad¡ente proporc¡onó el compuesto del título en forma de una espuma be¡ge (268 mg).
Etapa 2: preparac¡ón de (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-W-(4-am¡no-1-c¡clobut¡l-3,4-d¡oxobután-2-¡l)-4-(p¡per¡dín-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡da
Un matraz se cargó con (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-A/-(4-am¡no-1-c¡clobut¡l-3-h¡drox¡-4-oxobután-2-¡l)-4-(p¡per¡dín-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡da (268 mg, 0,41 mmoles, 1,0 equ¡v.), THF (5 ml) y DMSO (500 |jl). La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a 0°C en un baño de h¡elo y se trató con peryod¡nano de Dess-Mart¡n (516 mg, 1,22 mmoles, 3 equ¡v.). La mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón a 0°C durante 4 h hasta que el anál¡s¡s de CL-EM reveló que se había completado la convers¡ón del mater¡al de part¡da. La mezcla de reacc¡ón se desact¡vó con soluc¡ón acuosa al 10 % de Na2S2Os (5 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml). La capa orgán¡ca se lavó ad¡c¡onalmente con soluc¡ón acuosa sat. de NaHCO3 (10 ml), se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía de columna a través de gel de síl¡ce (24 g), eluyendo con cH2Ch:MeOH 100:0 a 80:20 en forma de un grad¡ente proporc¡onó el compuesto del título en forma de una espuma be¡ge (85 mg). EM (ESI+) 658 (M+1)®
Se prepararon los Ejemplos 8 y 9 de una manera s¡m¡lar al Ejemplo 7, ut¡l¡zando 3-am¡no-2-h¡drox¡-4-met¡lhexanam¡da (Ejemplo 8 - ver el documento n° WO 2008106139 A1 para una preparac¡ón s¡m¡lar) o 3-am¡no-2-h¡drox¡-4-fen¡lbutanam¡da (Ejemplo 9 - react¡vo comerc¡al) en lugar de h¡drocloruro de 3-am¡no-4-c¡clobut¡l-2-h¡drox¡butanam¡da en la etapa 1.
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Ejemplo 10: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-ddohex¡lpropanofl)-N-(4-am¡no-1-ddobut¡l-3,4-d¡oxobután-2-¡l)-4-(piperidín-1-il)pirrolidín-2-carboxamida
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Etapa 1: preparac¡ón de (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-ddohex¡lpropanoíl)-N-(4-am¡no-1-ddobut¡l-3-h¡drox¡-4-oxobután-2-¡l)-4-(p¡peridm-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da
En un vial de 20 ml dotado de un septo de teflón, una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se añadió ácido (25.45) -1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-(piperidm-1-il)pirrolidm-2-carboxílico (intermediario D, 1,0 g, 1,98 mmoles, 1,0 equiv.), hidrocloruro de 3-amino-4-cidobutil-2-hidroxibutanamida (417 mg, 1,98 mmoles, 1,0 equiv.), HATU (1,13 g, 2,97 mmoles, 1,5 equiv.) y CH2Ch (5 ml). La mezcla de reacción se trató con EtN(/Pr)2 (700 pl, 4,0 mmoles, 2,0 equiv.) y se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h durante la noche. La mezcla de reacción se desactivó con solución acuosa sat. de NaHCO3 (40 ml) y se extrajo con CH2Ch (3*25 ml) utilizando un cartucho de separación de fases. Las capas orgánicas agrupadas se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (50 g), eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 a 85:15 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto deseado en forma de una película de color beige (129 mg).
Etapa 2: preparación de (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-W-(4-amino-1-ciclobutil-3,4-dioxobután-2- il)-4-(piperidín-1-il)pirrolidín-2-carboxamida
En un matraz de fondo redondo de 25 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se añadió (25.45) -1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-A/-(4-amino-1-ciclobutil-3-hidroxi-4-oxobután-2-il)-4-(piperidm-1-il)pirrolidín-2-carboxamida (120 mg, 0,182 mmoles, 1,0 equiv.) y CH2Ch (2 ml). La solución se trató con peryodinano de Dess-Martin (93 mg, 0,22 mmoles, 1,2 equiv.) y se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se desactivó con solución acuosa sat. de NaHCO3 (5 ml) y solución acuosa al 10 % de Na2S2Os (5 ml). La mezcla de reacción se extrajo con CH2Ch (3*5 ml) utilizando un cartucho de separación de fases y las capas orgánicas agrupadas se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa (columna C18 de 13 g) eluyendo con H2O:MeCN HCO2H al 0,1 % 90:10 a 20:80 en forma de un gradiente. Las fracciones deseadas se concentraron, se disolvieron en CH2Cl2 (5 ml) y se lavaron con solución acuosa sat. de NaHCO3 (2*5 ml). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma (18 mg). EM (ESI+) 659 (M+1)®
Ejemplo 11: (2S,4S-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-W-(1-amino-7-(3-ciclopropilureido)-1,2-dioxoheptán-3- il)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidm-2-carboxamida
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Ejemplo 11
Etapa 1: preparación de (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-W-(1-amino-7-(3-ciclopropilureido)-2-hidroxi-1-oxoheptán-3-il)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidm-2-carboxamida
En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-W-(1,7-diamino-2-hidroxi-1-oxoheptán-3-il)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamida (intermediario G, 8,22 g, 11,2 mmoles, 1,0 equiv.) y CH2Ch(140 ml). La solución se enfrió a 0°C y se añadió 2,3,5-colidina (2,93 ml, 22,5 mmoles, 2 equiv.) y EtN(iPr)2 (3,93 ml, 22,5 mmoles, 2 equiv.) seguido de isocianotociclopropano (1,03 ml, 12,4 mmoles, 1,1 equiv.). La solución se sometió a agitación a 0°C durante 1 h y después se desactivó con solución acuosa 0,5 M de HCl (200 ml) y se extrajo con CH2Ch (6*100 ml) utilizando un embudo de separación de 500 ml. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (330 g), eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 a 85:15 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma de color beige (6,44 g).
Etapa 2: preparación de (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-A/-(1-amino-7-(3-ciclopropilureido)-1,2-dioxoheptán-3-il)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamida
En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se añadió (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-A/-(1-amino-7-(3-ciclopropilureido)-2-hidroxi-1-oxoheptán-3-il)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamida (1,50 g, 1,9 mmoles, 1,0 equiv.), THF (8 ml) y DMSO (2 ml). La solución se trató con IBX al 45 % en peso (2,37 g, 3,8 mmoles, 2,0 equiv.) y la suspensión blanca se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h durante la noche. La mezcla de reacción se desactivó con solución acuosa al 10 % de Na2S2Os (50 ml) y se vertieron en un embudo de separación de 250 ml que contenía agua (75 ml) y se extrajo con CH2Ch (3*50 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (120 g), eluyendo con EtOAc:MeOH 100:0 a 85:15 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma blanca (584 mg). EM (ESI+) 786 (M+1)®
RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): 88,23-8,19 (1H, m), 8,00-7,89 (4H, m), 7,62-7,45 (3H, m), 5,84-5,78 (1H, m), 5,28-5,18 (1H, m), 4,66-4,43 (1H, m), 4,40-4,06 (2H, m), 3,18-2,97 (4H, m), 2,40-2,19 (1H, m), 1,97-0,36 (30 H, m) ppm.
Ejemplo 12: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-W-(1-amino-7-(3-isobutilureido)-1,2-dioxoheptán-3-il)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamida
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Etapa 1: preparación de (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-A/-(1-amino-2-hidroxi-7-(3-isobutilureido)-1-oxoheptán-3-il)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamida
En un vial de muestras de 20 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se añadió isobutilamina (36,9 mg, 0,5 mmoles, 11 equiv.) y THF (10 ml). La solución se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se añadió trifosgeno (45,3 mg, 0,17 mmoles, 3 equiv.) seguido de Et3N (200 pl, 1,4 mmoles, 2,8 equiv.). La solución se sometió a agitación a 0°C durante 1 h, proporcionando el isocianato no purificado.
Un vial para muestras de 20 ml separado que contenía (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-A/-(1,7-diamino-2-hidroxi-1-oxoheptán-3-il)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamida (intermediario G, 34 mg, 0,046 mmoles, 1,0 equiv.), Et3N (20 pl, 0,138 mmoles, 3 equiv.) y THF (2 ml) se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se añadió al vial una porción de 1,0 ml del isocianato preparado anteriormente (1,0 ml=0,050 mmoles, 1,1 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación a 0°C durante 1 h. La reacción se desactivó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2*30 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (10 g), eluyendo con EtOAc:MeOH 100:0 a 80:20 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título (17 mg).
Etapa 2: preparación de (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanofi)-N-(1-am¡no-7-(3-¡sobut¡lure¡do)-1,2-d¡oxoheptán-3-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da
En un v¡al para muestras de 20 ml dotado de una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca y bajo n¡trógeno se añad¡ó (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanofi)-N-(1-am¡no-2-h¡drox¡-7-(3-¡sobut¡lure¡do)-1-oxoheptán-3-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da ( l7 mg, 0,021 mmoles, 1,0 equ¡v.), THF (4 ml) y DMSO (0,5 ml). La soluc¡ón se trató con peryod¡nano de Dess-Mart¡n (54 mg, 0,126 mmoles, 6,0 equ¡v.) y la reacc¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón a 0°C durante 8 h. La reacc¡ón se desact¡vó con soluc¡ón acuosa al 10 % de Na2S2O3 (2 ml) y se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (25 ml). La capa orgán¡ca se lavó con agua (5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía de columna a través de gel de síl¡ce (10 g), eluyendo con EtOAc:MeOH 100:0 a 75:25 en forma de un grad¡ente proporc¡onó el compuesto del título en forma de una espuma blanquec¡na (6,1 mg). EM (ESI+) 802 (M+1)®
Se prepararon los ejemplos 13 a 29 de una manera s¡m¡lar al Ejemplo 12, ut¡l¡zando la am¡na aprop¡ada en la etapa 1 para la formac¡ón del ¡soc¡anato. En el caso del Ejemplo 13, el c¡clohex¡l¡soc¡anato correspondente se adqu¡r¡ó comerc¡almente. En el caso del Ejemplo 15, el et¡l¡soc¡anato correspondente se adqu¡r¡ó comerc¡almente. En el caso del Ejemplo 20, se ut¡l¡zó tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-am¡na en la etapa 1 y la ox¡dac¡ón en el sulfóx¡do se produjo durante la ox¡dac¡ón con DMP de la etapa 2. Para el Ejemplo 21, la etapa de ox¡dac¡ón con DMP se redujo a 1 h con el f¡n de a¡slar el sulfuro. Para el Ejemplo 29, se ut¡l¡zó cloruro de tr¡fluorometanosulfon¡lo en lugar de un ¡soc¡anato.
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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Ejemplo 30: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-W-(1-am¡no-7-(3-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)ure¡do)-1,2-d¡oxoheptán-3-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da
Figure imgf000065_0001
Etapa 1: preparadón de (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-W-(1-am¡no-7-(3-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)ure¡do)-2-h¡drox¡-1-oxoheptán-3-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da
En un vial para muestras de 20 ml dotado de una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca y bajo n¡trógeno se añad¡ó c¡cloprop¡l sulfonam¡da (121 mg, 1,0 mmol, 15 equ¡v.), Et3N (430 pl, 3,0 mmoles, 45 equ¡v.) y CH2Cl2 (6 ml). La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a 0°C y se añad¡ó cloroformato de etilo (170 pl, 1,7 mmoles, 26 equ¡v.). La mezcla se calentó hasta la temperatura amb¡ente y se somet¡ó a ag¡tac¡ón durante 2 h. La reacc¡ón se desact¡vó con agua (5 ml) y se ac¡d¡f¡có a pH=4 con la ad¡c¡ón gota a gota de ác¡do acét¡co glacial. Se el¡m¡nó la capa orgán¡ca y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El ace¡te resultante se d¡solv¡ó en tolueno (3 ml) y a lo anter¡or se añad¡ó (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-W-(1,7-d¡am¡no-2-h¡drox¡-1-oxoheptán-3-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡da (¡ntermed¡ar¡o G, 50 mg, 0,07 mmoles, 1,0 equ¡v.), DMAP (200 mg) y la mezcla resultante se calentó hasta 95°C en un baño de ace¡te durante 18 h durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta la temperatura amb¡ente y se desact¡vó con agua (5 ml). The capa acuosa se lavó con EtOAc (2*2 ml). La capa acuosa resultante se ac¡d¡f¡có a pH <1 con soluc¡ón acuosa 1 M de HCl y se extrajo con CH2Ch (2*2 ml). Las capas de CH2Cl2 se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da, proporc¡onando el compuesto del título (14 mg).
Etapa 2: preparac¡ón de (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-W-(1-am¡no-7-(3-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)ure¡do)-1,2-d¡oxoheptán-3-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da
En un v¡al para muestras de 20 ml dotado de una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca y bajo n¡trógeno se añad¡ó (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-A/-(1-am¡no-7-(3-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)ure¡do)-2-h¡drox¡-1-oxoheptán-3-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da (14 mg, 0,016 mmoles, 1,0 equ¡v.), THF (4 ml) y DMSO (0,5 ml). La soluc¡ón se trató con peryod¡nano de Dess-Mart¡n (50 mg, 0,120 mmoles, 7,5 equ¡v.) y la reacc¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón a 0°C durante 8 h. La reacc¡ón se desact¡vó con soluc¡ón acuosa al 10 % de Na2S2O3 (2 ml) y se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (25 ml). La capa orgán¡ca se lavó con agua (5 ml), se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía de columna a través de gel de síl¡ce (12 g), eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 a 75:25 en forma de un grad¡ente proporc¡onó el compuesto del título en forma de una espuma blanquec¡na (2 mg). EM (ESI+) 851 (M+1)®
Ejemplo 31: (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-7-am¡no-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo
Figure imgf000066_0001
En un vial para muestras de 20 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se añadió (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidm-2-carboxamido)-7-amino-6-hidroxi-7-oxoheptil)carbamato de bencilo (intermediario G, etapa 2, 60 mg, 0,070 mmoles, 1,0 equiv.), THF (4 ml) y DMSO (0,5 ml). La solución se trató con peryodinano de Dess-Martin (180 mg, 0,42 mmoles, 6 equiv.) y la reacción se sometió a agitación a 0°C durante 8 h. La reacción se desactivó con solución acuosa al 10 % de Na2S2O3 (2 ml) y se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (25 ml). La capa orgánica se lavó con agua (5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice ( l2 g), eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 a 75:25 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma blanquecina (35 mg). EM (ESI+) 837 (M+1)®
Ejemplo 32: (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-(4-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamido)-7-amino-6,7-dioxoheptil)carbamato de bencilo
Figure imgf000066_0002
Intermediario G - etapa 1
Figure imgf000066_0003
Eiemplo 32
Etapa 1: preparación de (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-(4-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamido)-7-amino-6-hidroxi-7-oxoheptil)carbamato de bencilo
En un vial para muestras de 20 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se añadió (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-azidopirrolidm-2-carboxamido)-7-amino-6-hidroxi-7-oxoheptil)carbamato de bencilo (intermediario G, etapa 1, 242 mg, 0,32 mmoles, 1,0 equiv.), CuSO4(10 mg, 0,06 mmoles, 0,2 equiv.), ácido L-ascórbico (56 mg, 0,32 mmoles, 1 equiv.), f-BuOH (2 ml) y agua (2 ml). La mezcla se trató con 2-metil-3-butín-2-ol (78 pl, 0,80 mmoles, 2,5 equiv.) y la suspensión se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se desactivó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (4*15 ml) utilizando un cartucho de separación de fases. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (12 g), eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 a 90:10 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto deseado en forma de una espuma (128 mg).
Etapa 2: preparación de (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-(4-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamido)-7-amino-6,7-dioxoheptil)carbamato de bencilo
En un vial para muestras de 20 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se añadió (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-(4-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamido)-7-amino-6-hidroxi-7-oxoheptil)carbamato de bencilo (128 mg, 0,15 mmoles, 1,0 equiv.), THF (4 ml) y DMSO (1 ml). La solución se trató con peryodinano de Dess-Martin (390 mg, 0,92 mmoles, 6 equiv.) y la reacción se sometió a agitación a 0°C durante 4 h. La reacción se desactivó con solución acuosa al 10 % de Na2S2O3 (5 ml) y se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (4x10 ml). La capa orgánica se lavó con solución hipersalina (10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (12 g), eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 a 75:25 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma blanquecina (32 mg). EM (ESI+) 835 (M-1)®
Ejemplo 33: (5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamido)-7-amino-6,7-dioxoheptil)carbamato de bencilo
Figure imgf000067_0001
Etapa 1: preparación de (5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamido)-7-amino-6-hidroxi-7-oxoheptil)carbamato de bencilo
En un matraz de fondo redondo de 25 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió (5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-azidopirrolidín-2-carboxamido)-7-amino-6-hidroxi-7-oxoheptil)carbamato de bencilo (intermediario H, 230 mg, 0,31 mmoles, 1,0 equiv.), 2-metil-3-butín-2-ol (118 pl, 1,22 mmoles, 4 equiv.) y Cp*RuCl(PPh3)2 (12 mg, 0,015 mmoles, 0,05 equiv.) en 1,4-dioxano (3 ml). El contenido del matraz se purgó con un flujo constante de N2 durante 10 minutos y a continuación la solución se calentó hasta 60°C en un baño de aceite durante 2,5 h. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se cargó directamente en gel de sílice. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (12 g), eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 a 90:10 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma de color pardo (155 mg).
Etapa 2: preparación de (5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamido)-7-amino-6,7-dioxoheptil)carbamato de bencilo
En un matraz de fondo redondo de 25 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió (5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamido)-7-amino-6-hidroxi-7-oxoheptil)carbamato de bencilo (155 mg, 0,19 mmoles, 1,0 equiv.), THF (2 ml) y DMSO (0,6 ml). La solución se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se añadió peryodinano de Dess-Martin (470 mg, 1,1 mmoles, 6 equiv.) y la suspensión se sometió a agitación a 0°C durante 4 h. La reacción se desactivó con solución acuosa al 10 % de Na2S2O3(5 ml) y se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (4x10 ml). La capa orgánica se lavó con solución hipersalina (10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (12 g), eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 a 75:25 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma blanquecina (70 mg). EM (ESI+) 837 (M+1)®
Ejemplo 34: (5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-(4-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamido)-7-amino-6,7-dioxoheptil)carbamato de bencilo
Figure imgf000068_0001
Intermediario H
Figure imgf000068_0002
E|emplo 34
Etapa 1: preparación de (5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-(4-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamido)-7-amino-6-hidroxi-7-oxoheptil)carbamato de bencilo
En un matraz de fondo redondo de 25 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió (5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-azidopirrolidín-2-carboxamido)-7-amino-6-hidroxi-7-oxoheptil)carbamato de bencilo (intermediario H, 293 mg, 0,39 mmoles, 1,0 equiv.), 2-metil-3-butín-2-ol (90 pl, 0,97 mmoles, 2,5 equiv.), CuSO4 (12 mg, 0,08 mmoles, 0,2 equiv.) y ácido L-ascórbico (68 mg, 0,31 mmoles, 0,8 equiv.). Los sólidos se introdujeron en f-BuOH (2 ml) y agua (2 ml) y se sometieron a agitación a temperatura ambiente durante 18 h durante la noche. La CL-EM reveló que quedaba algo del material de partida, por lo que se añadió otra porción de 2-metil-3-butín-2-ol (90 pl, 0,97 mmoles, 2,5 equiv.), CuSO4 (12 mg, 0,08 mmoles, 0,2 equiv.) y ácido L-ascórbico (68 mg, 0,31 mmoles, 0,8 equiv.). El contenido del matraz se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 24 h adicionales. La reacción se desactivó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (4*10 ml) utilizando un embudo de separación. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (12 g), eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 a 90:10 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto deseado en forma de una espuma (90 mg).
Etapa 2: preparación de (5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-(4-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamido)-7-amino-6,7-dioxoheptil)carbamato de bencilo
En un matraz de fondo redondo de 25 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió (5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-(4-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamido)-7-amino-6-hidroxi-7-oxoheptil)carbamato de bencilo (90 mg, 0,11 mmoles, 1,0 equiv.), THF (2,5 ml) y DMSO (1 ml). La solución se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se añadió peryodinano de Dess-Martin (273 mg, 0,64 mmoles, 6 equiv.) y la suspensión se sometió a agitación a 0°C durante 4 h. La reacción se desactivó con solución acuosa al 10 % de Na2S2O3 (5 ml) y se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (4x10 ml). La capa orgánica se lavó con solución hipersalina (10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (12 g), eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 a 75:25 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma blanquecina (19 mg). EM (ESI+) 835 (M-1)®
Ejemplo 35: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-A/-(1-am¡no-1,2-d¡oxohex-5-en-3-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡da
Figure imgf000069_0001
Etapa 1: preparadón de (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-A/-(1-am¡no-2-h¡drox¡-1-oxohex-5-en-3-¡l)-4-az¡dop¡rrol¡dín-2-carboxam¡da
En un matraz de fondo redondo de 25 ml dotado de una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca y bajo N2 se añad¡ó ác¡do (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-4 az¡dop¡rrol¡dín-2-carboxíl¡co (¡ntermed¡ar¡o F, 590 mg, 1,27 mmoles, 1,0 equ¡v.), h¡drocloruro de 3-am¡no-2-h¡drox¡hex-5-enam¡da (¡ntermed¡ar¡o I, 203 mg, 1,40 mmoles, 1,1 equ¡v.), HATU (580 mg, 1,52 mmoles, 1,2 equ¡v.) y CH2Ch (3 ml). La mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos y después se añad¡ó EtN(/Pr)2 (666 pl, 3,81 mmoles, 3 equ¡v.). La mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 18 h durante la noche. La CL-EM en este punto reveló la convers¡ón completa en producto. La mezcla de reacc¡ón se desact¡vó con soluc¡ón acuosa 1 M de HCl (20 ml) y se extrajo con C ^ C h (3*10 ml) ut¡l¡zando un cartucho de separac¡ón de fases. Las capas orgán¡cas agrupadas se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía de columna a través de gel de síl¡ce (45 g), eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 a 90:10 en forma de un grad¡ente proporc¡onó el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco (740 mg).
Etapa 2: preparac¡ón de (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-A/-(1-am¡no-2-h¡drox¡-1-oxohex-5-en-3-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡da
En un matraz de fondo redondo de 50 ml dotado de una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca y bajo N2 se añad¡ó (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-A/-(1-am¡no-2-h¡drox¡-1-oxohex-5-en-3-¡l)-4-az¡dop¡rrol¡dín-2-carboxam¡da (750 mg, 1,27 mmoles, 1,0 equ¡v), 2-met¡l-3-butín-2-ol (185 pl, 1,91 mmoles, 1,5 equ¡v.), Cp*RuCl(PPh3)2 (101 mg, 0,13 mmoles, 0,1 equ¡v.) y 1,4-d¡oxano (5 ml). La mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có con una corr¡ente constante de N2 for 20 m¡nutos y después se calentó a 80°C en un baño de ace¡te durante 2 días. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y se cargó d¡rectamente en gel de síl¡ce. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía de columna a través de gel de síl¡ce (60 g), eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 a 90:10 en forma de un grad¡ente proporc¡onó el producto deseado en forma de una espuma de color marronáceo-pardo (253 mg).
Etapa 3: preparac¡ón de (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-W-(1-am¡no-1,2-d¡oxohex-5-en-3-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡da
En un matraz de fondo redondo de 25 ml dotado de una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca y bajo N2 se añad¡ó (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-A/-(1-am¡no-2-h¡drox¡-1-oxohex-5-en-3-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡da (75 mg, 0,11 mmoles, 1,0 equ¡v.), NaHCO3 (19 mg, 0,22 mmoles, 2,0 equ¡v.) y CH2CI2 (2 ml). La suspensión se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se añadió peryodinano de Dess-Martin (57 mg, 0,13 mmoles, 1,2 equiv.). La mezcla se sometió a agitación a 0°C durante 30 minutos, punto en el que el análisis de CL-EM reveló una conversión de aproximadamente 30 %. Se añadió 1,0 equiv. de DMP más y la mezcla de reacción se sometió a agitación a 0°C durante 30 minutos. El análisis de CL-EM a continuación reveló una conversión de 60 %, por lo que se añadió 1,0 equiv. adicional de DMP y la mezcla se sometió a agitación a 0°C durante 30 minutos adicionales. El análisis de CL-EM reveló la conversión completa en producto. La mezcla de reacción se desactivó con solución acuosa al 10 % de Na2S2O8 (10 ml) y se extrajo con CH2Ch (3*10 ml) utilizando un cartucho de separación de fases. Las capas orgánicas agrupadas se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa (15 g, columna C18), eluyendo con H2O:MeCN HCO2H al 0,1 % 80:10 a 20:80 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (15 mg). EM (ESI+) 672 (M+1)®
Ejemplo 36: N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((7-(3-propargilureido)-1-amino-1,2-dioxoheptán-3-il)carbamoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pin'olidm-1-il)-3-ciclohexil-1-oxopropán-2-il)isonicotinamida
Figure imgf000070_0001
Ejemplo 36
Etapa 1: preparación de N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((7-(3-propargilureido)-1-amino-2-hidroxi-1-oxoheptán-3-il)carbamoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pin'olidm-1-il)-3-ciclohexil-1-oxopropán-2-il)isonicotinamida
A un vial para muestras de 4 ml que contenía una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió ácido isonicotínico (14 mg, 0,11 mmoles, 1,5 equiv.), HATU (42 mg, 0,11 mmoles, 1,5 equiv.) y CH2Ch (0,5 ml). La suspensión se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se añadió (2S,4S)-N-(7-(3-propargilureido)-1-amino-2-hidroxi-1-oxoheptán-3-il)-1-((R)-2-amino-3-ciclohexilpropanoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-tnazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamida (intermediario J, 49 mg, 0,07 mmoles, 1,0 equiv.) seguido de EtN(/Pr)2 (38 pl, 0,22 mmoles, 3 equiv.). La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h durante la noche. La reacción se desactivó con solución acuosa sat. de NH4Cl (1 ml) y MeOH (2,5 ml). La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se cargó directamente en gel de sílice. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (8 g), eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 a 80:20 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título (47 mg).
Etapa 2: preparación de N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((7-(3-propargilureido)-1-amino-1,2-dioxoheptán-3-il)carbamoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-1-il)-3-ciclohexil-1-oxopropán-2-il)isonicotinamida
En un matraz de fondo redondo de 25 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((7-(3-propargilureido)-1-amino-2-hidroxi-1-oxoheptán-3-il)carbamoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1 -il)pirrolidín-1-il)-3-ciclohexil-1 -oxopropán-2-il)isonicotinamida (47 mg, 0,06 mmoles, 1,0 equiv.), THF (2 ml) y DMSO (1 ml). La solución se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se trató con peryodinano de Dess-Martin (162 mg, 0,38 mmoles, 6 equiv.). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 0°C durante 4 h y se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se desactivó con solución acuosa al 10 % de Na2S2O8 (2 ml) y se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3x5 ml) utilizando un cartucho de separación de fases. Las capas orgánicas agrupadas se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa (columna C18 de 4 g), eluyendo con H2O:MeCN HCO2H al 0,1 % 90:10 a 30:70 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título (3 mg). EM (ESI+) 736 (M+1)®
Los Ejemplos 37 y 38 se prepararon de una manera similar al Ejemplo 36, en el que el ácido isonicotínico en la etapa 1 se sustituyó por ácido 4-(metilsulfonil)benzoico (para el Ejemplo 37) o ácido 4-(trifluoroacetil)benzoico (para el Ejemplo 38).
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Ejemplo 39: (5-((2S,4S)-1 -((R)-2-(1 H-benzo[cf]imidazol-2-carboxamido)-3-ciclohexilpropanofl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidm-2-carboxamido)-7-amino-6,7-dioxoheptil)carbamato de bencilo
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En un vial para muestras de 4 ml dotado de una barra de agitación magnética se introdujo (7-amino-5-((2S,4S)-1-((R)-2-amino-3-ciclohexilpropanofl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidm-2-carboxamido)-6,7dioxoheptil)carbamato de bencilo (intermediario L, 20 mg, 0,028 mmoles, 1,0 equiv.), ácido 1H-benzo[d]imidazol-2-carboxílico (10 mg, 0,062 mmoles, 2,2 equiv.), HATU (12,7 mg, 0,033 mmoles, 1,2 equiv.) y DMF (400 pl). La solución se trató con EtN(/Pr)2 (15 pl, 0,083 mmoles, 3 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringa de PFTE 0,45 pm de 13 mm y se recogió el filtrado. La purificación del filtrado mediante cromatografía de columna de fase inversa (Waters XSelect CSH Prep C18, 5 pm, 30x75 mm) utilizando H2O:MeCN 0.1% HCO2H 60:40 a 35:65 en forma de un gradiente durante 10 minutos proporcionó el compuesto del título. EM (ESI+) 826 (M+1)®
Se prepararon los Ejemplos 40-111 de una manera similar al Ejemplo 39, sustituyendo el ácido 1H-benzo[d]imidazol-2-carboxílico con el ácido carboxílico correspondiente apropiado. En algunos casos, se llevó a cabo una purificación de fase inversa utilizando una columna C18 Phenomenex Gemini-NX (5 pm, 30x50 mm) o una columna PFP Waters Xselect HSS (5 pm, 30x75 mm) y el gradiente se encontraba en el intervalo H2O:MecN HCO2H al 0,1 % 80:20 a 30:70.
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Ejemplo 112: (2S,4S)-N-(1-amino-7-(3-ciclopropilureido)-1,2-dioxoheptán-3-il)-1-((R)-3-ciclohexil-2-(4-(metilsulfonil)benzamido)propanofl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidm-2-carboxamida
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En un matraz de fondo redondo dotado de una barra de agitación magnética y bajo nitrógeno se preparó una solución de hidrocloruro de (2S,4S)-1-((R)-2-amino-3-ciclohexilpropanofl)-N-(1-amino-7-(3-ciclopropilureido)-1,2-dioxoheptán-3-il)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamida (intermediario M, 100 mg, 0,15 mmoles, 1,0 equiv.), ácido 4-(metilsulfonil)benzoico (30 mg, 0,15 mmoles, 1,0 equiv.), HATU (68 mg, 0,18 mmoles, 1,2 equiv.) y DMF (1,0 ml). La solución se trató con la adición gota a gota de EtN(/Pr)2 (105 pl, 0,6 mmoles, 4,0 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h durante la noche. La mezcla de reacción se desactivó con agua (5 mL) y se extrajo con CH2Cl2 (3x5 ml) y las capas orgánicas agrupadas se concentraron bajo presión reducida y se cargaron directamente en un cartucho C18 de 5 g. La purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa (columna C18 de 15 g), eluyendo con H2O:MeCN HCO2H al 0,1 % 100:0 a 60:40 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título (24 mg).
RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): 58,12-7,85 (4H, m), 7,48-7,45 (1H, m), 5,85-5,76 (1H, m), 5,11-5,03 (1H, m), 4,67-4,38 (1H, m), 4,20-4,05 (2H, m), 3,11 (3H, s), 3,15-2,86 (4H, m), 2,24-2,18 (1H, m), 1,98-0,34 (30H, m) ppm. EM (ESI+) 814 (M+1)©
Se prepararon los Ejemplos 113-119 de una manera similar al Ejemplo 112, sustituyendo el ácido 4-(metilsulfonil)benzoico en el procedimiento anterior por los derivados de ácido carboxílico comercialmente disponibles correspondientes.
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Ejemplo 120: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-W-(4-am¡no-1-(4-n¡trofen¡l)-3,4-d¡oxobután-2-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da
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Intermediario F ntermediario N
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Eiemplo 120
Etapa 1: preparac¡ón de (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-W-(4-am¡no-3-h¡drox¡-1-4-n¡trofen¡l)-4-oxobután-2-¡l)-4-az¡dop¡rrol¡dín-2-carboxam¡da
En un vial de 20 ml dotado de una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca se añad¡ó ác¡do (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡dohex¡lpropanoíl)-4-az¡dop¡rrol¡dín-2-carboxíl¡co (¡ntermed¡ar¡o F, 254 mg, 0,55 mmoles, 1,1 equ¡v.), CH2Ch (2 ml) y HATU (228 mg, 0,60 mmoles, 1,2 equ¡v.). La soluc¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 10 m¡nutos; después, se añad¡ó a una suspens¡ón de h¡drocloruro de 3-am¡no-2-h¡drox¡-4-(4-n¡trofen¡l)butanam¡da (¡ntermed¡ar¡o N, 138 mg, 0,50 mmoles, 1,0 equ¡v.), EtN(/Pr)2 (263 pl, 1,5 mmoles, 3 equ¡v.) y cH2Cl2 (2 ml). La soluc¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se desact¡vó con agua (20 ml), se vert¡ó en un embudo de separac¡ón de 125 ml, y se extrajo con CH2Ch (3*10 ml). Las capas orgán¡cas agrupadas se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía de columna a través de gel de síl¡ce (24 g), eluyendo con hexanos:EtOAc 100:0 a 0:100 MeOH al 20% en forma de un grad¡ente proporc¡onó el compuesto del título (180 mg).
Etapa 2: preparac¡ón de (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-W-(4-am¡no-3-h¡drox¡-1-(4-n¡trofen¡l)-4-oxobután-2-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da
En un vial de 20 ml dotado de una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca se añad¡ó (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-W-(4-am¡no-3-h¡drox¡-1-(4-n¡trofen¡l)-4-oxobután-2-¡l)-4-az¡dop¡rrol¡dm-2-carboxam¡da (180 mg, 0,26 mmoles, 1,0 equ¡v.), Cp*RuCl(PPh3)2 (20 mg, 0,026 mmoles, 0,1 equ¡v.), 2-met¡lbut-3-yn-2-ol (84 mg, 1,0 mmol, 4 equ¡v.) y 1,4-d¡oxano (4 ml). La soluc¡ón se burbujeó con un flujo constante de n¡trógeno durante 10 m¡nutos; después, se calentó en un baño de ace¡te a 70°C durante 2 h. La mezcla se concentró bajo pres¡ón reduc¡da para el¡m¡nar la masa pr¡nc¡pal del d¡oxano y el ace¡te resultante se cargó d¡rectamente en un gel de síl¡ce y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de columna a través de gel de síl¡ce (25 g), eluyendo con CH2Ch:MeOH 98:2 a 80:20 en forma de un grad¡ente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un ace¡te marrón (110 mg).
Etapa 3: preparación de (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-W-(4-am¡no-1-(4-n¡trofen¡l)-3,4-d¡oxobután-2-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da
En un vial de 20 ml dotado de una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca se añad¡ó (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-W-4-am¡no-3-h¡drox¡-1-(4-n¡trofen¡l)-4-oxobután-2-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡da (110 mg, 0,14 mmoles, 1,0 equ¡v.), THF (10 ml) y DMSO (1 ml). La soluc¡ón se enfr¡ó a 0 °C en un baño de h¡elo y se trató con peryod¡nano de Dess-Mart¡n (182 mg, 0,42 mmoles, 3,0 equ¡v.) y se somet¡ó a ag¡tac¡ón a 0°C durante 3 h. La reacc¡ón se desact¡vó con soluc¡ón acuosa al 10 % de Na2S2O3 (2 ml) y se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (25 ml). La capa orgán¡ca se lavó con agua (5 ml), se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía de columna a través de gel de síl¡ce (10 g), eluyendo con EtOAc:MeOH 100:0 a 75:25 en forma de un grad¡ente proporc¡onó el compuesto del título en forma de una espuma blanquec¡na (91 mg). EM (ESI+) 767 (M+1)®
Ejemplo 121: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-Naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-W-(1-(4-acetam¡dofen¡l)-4-am¡no-3,4-d¡oxobután-2-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da
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Ejemplo 121
Etapa 1: preparac¡ón de (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-1-(4-am¡nofen¡l)-3-h¡drox¡-4-oxobután-2-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1 H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxamída
A un matraz de 100 ml dotado de una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca se añad¡ó (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-W-(4-am¡no-3-h¡drox¡-1-(4-n¡trofen¡l)-4-oxobután-2-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡da (Ejemplo 120, etapa 2, 120 mg, 0,16 mmoles, 1,0 equ¡v.) y MeOH (10 ml). El matraz se purgó con n¡trógeno durante 10 m¡nutos, segu¡do de la ad¡c¡ón al matraz de palad¡o al 10 % en peso sobre carbono (30 mg) y se cont¡nuó con la purga con N2 durante 10 m¡nutos. La entrada de N2 se sust¡tuyó por un balón de H2 que se burbujeó en la soluc¡ón bajo ag¡tac¡ón v¡gorosa durante 1 h. La suspens¡ón se f¡ltró a través de una almohad¡lla de Celite en un embudo de plástico sinterizado y el filtrado se concentró bajo presión reducida, rindiendo un sólido blanco (60 mg).
Etapa 2: preparación de (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-A/-(1-(4-acetamidofenil)-4-amino-3-hidroxi-4-oxobután-2-il)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamida
En un vial de 20 ml dotado de una barra de agitación magnética se añadió (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-W-(4-amino-1-(4-aminofenil)-3-hidroxi-4-oxobután-2-il)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamida (15 mg, 0,019 mmoles, 1,0 equiv), y CH2Ch (2 ml). A la mezcla de reacción se añadió Et3N (19 |jl, 0,14 mmoles, 7 equiv.) seguido de cloruro de acetilo (1,5 mg, 0,019 mmoles, 1,0 equiv). La solución se sometió a agitación durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida, proporcionando un aceite amarillo que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación.
Etapa 3: preparación de (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-A/-(1-(4-acetamidofenil)-4-amino-3,4-dioxobután-2-il)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamida
A un vial para muestras de 4 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-W-(1-(4-acetamidofenil)-4-amino-3-hidroxi-4-oxobután-2-il)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H 1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamida (10 mg, 0,013 mmoles, 1,0 equiv.), THF (2 ml) y DMSO (0,4 ml). La solución se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se añadió peryodinano de Dess-Martin (30 mg, 0,07 mmoles, 6 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación a 0°C durante 3 h, monitorizando con CL-EM. Tras 3 h a 0°C, la reacción se desactivó con solución acuosa al 10 % de NazS2O8(5 ml) y se extrajo con EtOAc (2*5 ml). Las capas orgánicas agrupadas se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa (12 g, columna C18), eluyendo con H2O:MeCN HCO2H al 0,1 % 90:10 a 20:80 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto deseado (3 mg). EM (ESI+) 780 (M+1)®
Ejemplo 122: (2S,4S)-1-((R)-2-(2-Naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-W-(4-amino-1-(4-(3-ciclohexilureido)fenil)-3,4-dioxobután-2-il)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamida
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Etapa 1: preparación de (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-W-(4-amino-1-(4-(3-ciclohexilureido)fenil)-3-hidroxi-4-oxobután-2-il)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamida
A un vial de 20 ml dotado de una barra de agitación magnética se añadió (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-W-(4-amino-1-(4-aminofenil)-3-hidroxi-4-oxobután-2-il)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamida (Ejemplo 121, etapa 1, 10 mg, 0,014 mmoles, 1,0 equiv.), Et3N (29 jl, 0,21 mmoles, 15 equiv.) y THF (2 ml). La solución se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se añadió isocianatociclohexano (30 mg, 0,24 mmoles, 17 equiv.). La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se desactivó con agua (5 ml) y se vertió en un embudo de separación de 50 ml y se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó con agua (5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto resultante se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 2: preparación de (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-W-(4-amino-1-(4-(3-ciclohexilureido)fenil)-3,4-dioxobután-2-il)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidm-2-carboxamida
En un vial para muestras de 4 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-W-(4-amino-1-(4-(3-ciclohexilureido)fenil)-3-hidroxi-4-oxobután-2-il)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidm-2-carboxamida (10 mg, 0,0l2 mmoles, 1,0 equiv.), THF (2 ml) y DMSO (0,4 ml). La solución se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se añadió peryodinano de Dess-Martin (30 mg, 0,07 mmoles, 6 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación a 0°C durante 3 h, monitorizando con CL-EM. Tras 3 h a 0°C, la reacción se desactivó con solución acuosa al 10 % de NazS2O8 (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2*5 ml). Las capas orgánicas agrupadas se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa ( l2 g, columna C18), eluyendo con H2O:MeCN HCO2H al 0,1 % 90:10 a 20:80 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto deseado (3 mg). EM (ESI+) 862 (M+1)®
Ejemplo 123: (2-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamido)-4-amino-3,4-dioxobutil)carbamato de bencilo
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Eiemplo 123
Etapa 1: preparación de (2-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamido)-4-amino-3-hidroxi-4-oxobutil)carbamato de bencilo
En un vial de 20 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió ácido (2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxílico (intermediario P, 85 mg, 0,15 mmoles, 1,0 equiv.), HATU (75 mg, 0,20 mmoles, 1,3 equiv.), EtN(/Pr)2 (157 pl, 0,90 mmoles, 6 equiv.) y CH2Ch (2 ml). La solución se trató con hidrocloruro de (2,4-diamino-3-hidroxi-4-oxobutil)carbamato de bencilo (intermediario O, 100 mg, 0,33 mmoles, 2 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se cargó directamente en gel de sílice (5 g). La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (12 g), eluyendo con CH2Ch:/PrOH 100:0 a 70:30 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto deseado (10 mg).
Etapa 2: preparación de (2-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamido)-4-amino-3,4-dioxobutil)carbamato de bencilo
En un vial de 4 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió (2-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamido)-4-amino-3-hidroxi-4-oxobutil)carbamato de bencilo (5 mg, 0,006 mmoles, 1,0 equiv.) en THF (2 ml) y DMSO (0,4 ml) se enfrió a 0°C en un baño de hielo. La solución se trató con peryodinano de Dess-Martin (16 mg, 0,036 mmoles, 6 equiv.) y se sometió a agitación a 0°C durante 1 h, punto en el que el análisis de CL-EM reveló la conversión completa del material de partida. La reacción se desactivó con solución acuosa al 10 % de Na2S2O3 (2 ml) y se extrajo con EtOAc (6 ml). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa (12 g, columna C18), eluyendo con H2O:MeCN 90:10 a 10:90 HCO2H al 0,1 % en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título (2 mg). EM (ESI+) 795 (M+1)®
Ejemplo 124: (7-amino-5-((3S)-2-((R)-3-ciclohexil-2-(4-(metilsulfonil)benzamido)propanoíl)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-3-carboxamido)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de bencilo
Figure imgf000098_0001
Etapa 1: preparación de (3S)-3-((1-amino-7-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-hidroxi-1-oxoheptán-3-il)carbamoíl)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo
En un vial para muestras de 20 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió ácido (3S)-2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-3-carboxílico (420 mg, 1,7 mmoles, 1,0 equiv.), HATU (722 mg, 1,92 mmoles, 1,1 equiv.), EtN(/Pr)2 (591 pl, 6,8 mmoles, 4 equiv.) y DMF (3 ml). La mezcla se sometió a agitación a 0°C en un baño de hielo durante 10 minutos, en cuyo punto se añadió hidocloruro de (5,7-diamino-6-hidroxi-7-oxoheptil)carbamato de bencilo (intermediario E, 661 mg, 1,92 mmoles, 1,1 equiv.) en DMF (2 ml). La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 40 h. La mezcla de reacción se desactivó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2*20 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (5 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (40 g), eluyendo con CH2Ch:/PrOH 100:0 a 70:30 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto deseado (470 mg).
Etapa 2: preparación de hidrocloruro de (7-amino-5-((3S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-3-carboxamido)-6-hidroxi-7-oxoheptil)carbamato de bencilo
Una mezcla de (3S)-3-((1-amino-7-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-hidroxi-1-oxoheptán-3-il)carbamoíl)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (470 mg, 0,88 mmoles, 1,0 equiv.) en CH2Cl2 (3 ml) se trató con HCl 4 M en dioxano (3 ml). La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró bajo presión reducida y se utilizó directamente en la reacción siguiente sin purificación.
Etapa 3: preparación de (7-amino-5-((3S)-2-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-ciclohexilpropanoíl)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-3-carboxamido)-6-hidroxi-7-oxoheptil)carbamato de bencilo
En un vial para muestras de 20 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-ciclohexilpropanoico (239 mg, 0,88 mmoles, 1,0 equiv), HATU (334 mg, 0,88 mmoles, 1,0 equiv.), DMF (2 ml) y EtN(/Pr)2 (307 pl, 3,5 mmoles, 4 equiv.). La mezcla se sometió a agitación a 0°C en un baño de hielo durante 10 minutos, punto en que se añadió hidrocloruro del (7-amino-5-((3S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-3-carboxamido)-6-hidroxi-7-oxoheptil)carbamato de bencilo (380 mg, 0,88 mmoles, 1,0 equiv.) en DMF (2 ml). La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h durante la noche. La mezcla de reacción se desactivó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2*20 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (5 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (24 g), eluyendo con hexanos:CH2Cl2:/PrOH 100:0:0 a 70:15:15 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título (380 mg).
Etapa 4: preparación de hidrocloruro de (7-amino-5-((3S)-2-((R)-2-amino-3-ciclohexilpropanoíl)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-3-carboxamido)-6-hidroxi-7-oxoheptil)carbamato de bencilo
Una mezcla de (7-amino-5-((3S)-2-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-ciclohexilpropanoíl)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-3-carboxamido)-6-hidroxi-7-oxoheptil)carbamato de bencilo (100 mg, 0,23 mmoles, 1,0 equiv.) en CH2Cl2 (3 ml) se añadió HCl 4 M en dioxano (3 ml). La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró bajo presión reducida y se utilizó directamente en la reacción siguiente sin purificación.
Etapa 5: preparación de (7-amino-5-((3S)-2-((R)-3-ciclohexil-2-(4-(metilsulfonil)benzamido)propanoíl)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-3-carboxamido)-6-hidroxi-7-oxoheptil)carbamato de bencilo
En un vial para muestras de 20 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió ácido 4-(metanosulfonil)benzoico (46 mg, 0,23 mmoles, 1,0 equiv.), HATU (89 mg, 0,23 mmoles, 1,0 equiv.), EtN(/Pr)2 (161 pl, 0,92 mmoles, 4 equiv.) y DMF (2 ml). La reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos, punto en que se añadió una solución de hidrocloruro de (7-amino-5-((3S)-2-((R)-2-amino-3-ciclohexilpropanoíl)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-3-carboxamido)-6-hidroxi-7-oxoheptil)carbamato de bencilo (140 mg, 0,23 mmoles, 1,0 equiv.) en DMF (2 ml). La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h durante la noche. La mezcla de reacción se desactivó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2*20 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (5 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (24 g), eluyendo con hexanos:CH2Ch:/PrOH 100:0:0 a 70:15:15 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título (90 mg).
Etapa 6: preparación de (7-amino-5-((3S)-2-((R)-3-ciclohexil-2-(4-(metilsulfonil)benzamido)propanoíl)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-3-carboxamido)-6,7-dioxoheptil)carbamato de bencilo
En un vial para muestras de 20 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió 7-amino-5-((3S)-2-((R)-3-ciclohexil-2-(4-(metilsulfonil)benzamido)propanoíl)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-3-carboxamido)-6-hidroxi-7-oxoheptil)carbamato de bencilo (45 mg, 0,059 mmoles, 1,0 equiv.) y d Ms O (2 ml). La solución se trató con IBX al 45 % en peso (73 mg, 0,117 mmoles, 2 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h durante la noche. La reacción se desactivó con solución acuosa al 10 % de Na2S2Os (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2*20 ml) utilizando un embudo de separación. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (5 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (12 g), eluyendo con CH2Ch:/PrOH:hexanos 100:0 a 40:40:20 en forma de un gradiente. El compuesto se purificó adicionalmente mediante cromatografía de columna de fase inversa (columna C18, 16 g), eluyendo con H2O:MeCN:MeOH HCO2H al 0,1 % 100:0:0 a 20:40:40 en forma de un gradiente, proporcionando el compuesto del título (9 mg). EM (ESI+) 766 (M+1)®
Ejemplo 125: (5-((2S,4S)-1-(2-(2-naftam¡do)-4-((1S,4R)-b¡c¡clo[2.2.1]heptán-2-¡l)butano¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-7-am¡no-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo
Figure imgf000100_0002
Intermediario Q
Figure imgf000100_0001
Eiempio 125
Etapa 1: preparadón de (5-((2S,4S)-1-(2-(2-na1tam¡do)-4-((1S,4R)-b¡c¡clo[2.2.1]heptán-2-¡l)butano¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-7-am¡no-6-h¡drox¡-7-oxohept¡l)carbamato de benc¡lo
En un matraz de fondo redondo de 25 ml dotado de una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca y bajo N2 se añad¡ó ác¡do 2-(2-naftam¡do)-4-((1S,4R)-b¡c¡clo[2.2.1]heptán-2-¡l)butano¡co (¡ntermed¡ar¡o V, 150 mg, 0,43 mmoles, 1,0 equ¡v.), h¡drocloruro de (7-am¡no-6-h¡drox¡-5-((2S,4S)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-7-oxohept¡l)carbamato de benc¡lo (¡ntermed¡ar¡o Q, 243 mg, 0,43 mmoles, 1,0 equ¡v.), HATU (195 mg, 0,51 mmoles, 1,2 equ¡v.) y DMF (2 ml). La mezcla de reacc¡ón se trató con EtN(/Pr)2 (300 pl, 1,71 mmoles, 4 equ¡v.) y se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se cargó d¡rectamente en gel de síl¡ce (5 g) y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de columna a través de gel de síl¡ce (40 g), eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 a 85:15 en forma de un grad¡ente, proporc¡onando el compuesto del título (38 mg).
Etapa 2: preparac¡ón de (5-((2S,4S)-1-(2-(2-na1tam¡do)-4-((1S,4R)-b¡c¡clo[2.2.1]heptán-2-¡l)butano¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-7-am¡no-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo
En un matraz de fondo redondo de 10 ml dotado de una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca y bajo N2se añad¡ó (5-((2S,4S)-1-(2-(2-na1tam¡do)-4-((1S,4R)-b¡c¡clo[2.2.1]heptán-2-¡l)butano¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-7-am¡no-6-h¡drox¡-7-oxohept¡l)carbamato de benc¡lo (22 mg, 0,025 mmoles, 1,0 equ¡v.), t Hf (200 pl) y DMSO (200 pl). La mezcla de reacc¡ón se trató con IBX al 45 % en peso (31 mg, 0,05 mmoles, 2 equ¡v.) y se somet¡ó a ag¡tac¡ón a 0°C durante 1 h, punto en que se añad¡ó otra parte de IBX (47 mg, 0,075 mmoles, 3 equ¡v.). La reacc¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón a 0°C durante 1 h y después se añad¡ó otra parte de IBX (78 mg, 0,125 mmoles, 5 equ¡v.) y la mezcla se somet¡ó a ag¡tac¡ón a 0°C durante 2 h. Una parte f¡nal de IBX se añad¡ó (78 mg, 0,125 mmoles, 5 equ¡v.) y la mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 16 h durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se cargó en una columna C18 y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de columna de fase ¡nversa (15 g, columna C18), eluyendo con H2O:MeCN HCO2H al 0,1 % 60:40 a 10:90 en forma de un grad¡ente, proporc¡onando el compuesto deseado en forma de una mezcla de d¡astereómeros (17 mg). EM (ESI+) 863 (M+1)® Ej ropán-2-¡l)-1H
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Figure imgf000101_0001
¡l)carbamoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dm-1-¡l)-3-oxopropán-1,2-d¡¡l)d¡carbamato de benc¡lterc-but¡lo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado de una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca y bajo N2 se añad¡ó ác¡do (R)-3-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-2-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)propano¡co (135 mg, 0,4 mmoles, 1,0 equ¡v.), HATU (182 mg, 0,48 mmoles, 1,2 equ¡v.) y CH2Ch (3 ml). La mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 10 m¡nutos antes del tratam¡ento con h¡drocloruro de (7-am¡no-6-h¡drox¡-5-((2S,4S)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-7-oxohept¡l)carbamato de benc¡lo (¡ntermed¡ar¡o Q, 227 mg, 0,4 mmoles, 1,0 equ¡v.), DMSO (500 pl) y EtN(/Pr)2 (280 pl, 1,6 mmoles, 4 equ¡v.). La mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 18 h durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (10 ml) y se extrajo con CH2Ch(3*10 ml) ut¡l¡zando un cartucho de separac¡ón de fases. Las capas orgán¡cas agrupadas se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía de columna a través de gel de síl¡ce (24 g), eluyendo con CH2Ch:MeOH 100:0 a 80:20 en forma de un grad¡ente proporc¡onó el compuesto del título (340 mg).
Etapa 2: preparac¡ón de (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-2-am¡no-3-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6-h¡drox¡-7-oxohept¡l)carbamato de benc¡lo
Una soluc¡ón de ((2R)-3-((2S,4S)-2-((1-am¡no-7-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-2-h¡drox¡-1-oxoheptán-3-¡l)carbamoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dm-1-¡l)-3-oxopropán-1,2-d¡¡l)d¡carbamato de benc¡l-terc-but¡lo (340 mg, 0,4 mmoles, 1,0 equ¡v.) en 1,4-d¡oxano (4 ml) se trató con Hcl 4 M en d¡oxano (250 pl, 1,0 mmol, 2,5 equ¡v.). La mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 18 h durante la noche. La mezcla resultante se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y se secó al vacío antes de la ut¡l¡zac¡ón d¡rectamente en la reacc¡ón s¡gu¡ente.
Etapa 3: preparac¡ón de (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1 ,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-7-am¡no-6-h¡drox¡-7-oxohept¡l)carbamato de benc¡lo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml dotado de una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca y bajo N2 se añad¡ó (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-2-am¡no-3-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-6-h¡drox¡-7-oxohept¡l)carbamato de benc¡lo (280 mg, 0,36 mmoles, 1,0 equ¡v.), ác¡do 2naftoico (62 mg, 0,36 mmoles, 1,0 equiv.) HATU (163 mg, 0,43 mmoles, 1,2 equiv.) y CH2Cl2 (5 ml). La mezcla de reacción se trató con EtN(/Pr)2 (252 pl, 1,44 mmoles, 4 equiv.) y se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se desactivó con agua (10 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3x5 ml) y las capas orgánicas agrupadas se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice (29 g), eluyendo con cH 2Cl2:MeOH 100:0 a 90:10 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título (480 mg).
Etapa 4: preparación de (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-(((benciloxi)carbonil)amino)propanofl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidm-2-carboxamido)-7-amino-6,7-dioxoheptil)carbamato de bencilo En un vial para muestras de 4 ml dotado de una barra de agitación magnética y bajo N2 se añadió (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-(((benciloxi)carbonil)amino)propanoíl)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamido)-7-amino-6-hidroxi-7-oxoheptil)carbamato de bencilo (360 mg, 0,36 mmoles, 1,0 equiv.), NaHCO3 (61 mg, 0,72 mmoles, 2 equiv.) y CH2Cl2 (1,2 ml). La suspensión se enfrió a 0°C, peryodinano de Dess-Martin (182 mg, 0,43 mmoles, 1,2 equiv.) se añadió y la mezcla se sometió a agitación a 0°C durante 1 h. La reacción se desactivó con solución acuosa al 10 % de NaZS2O8 (5 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3x5 ml) utilizando un cartucho de separación de fases. Las capas orgánicas agrupadas se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna de fase inversa (30 g, columna C18), eluyendo con H2O:MeCN HCO2H al 0,1 % 100:10 a 30:70 en forma de un gradiente proporcionó el compuesto del título (8 mg). EM (ESI+) 904 (M+1)®
Se prepararon los compuestos siguientes de una manera similar al Ejemplo 126, en el que el ácido (R)-3-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico en la etapa 1 se sustituyó por: ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(tetrahidro-2H-pirán-4-il)propanoico (intermediario R, Ejemplo 127); 3-(adamantán-1-il)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (intermediario S, Ejemplo 128); ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-((1S,2R,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptán-2-il)propanoico (intermediario T, Ejemplo 129) o ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3-metiloxetán-3-il)propanoico (intermediario U, Ejemplo 130).
Figure imgf000102_0001
continuación
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Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuesto de fórmula (I):
    Figure imgf000104_0001
    o una sal, solvato, o solvato de la sal del mismo, farmacéuticamente aceptable, en el que:
    R1 se selecciona de entre:
    (a) -arilo y
    (b) -heteroarilo;
    en la que el arilo y el heteroarilo de las opciones (a) y (b) se sustituyen cada uno opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre:
    (i) -halógeno,
    (ii) -CN,
    (iii) -alquilo C i-6,
    (iv) -alquenilo C2-6,
    (v) -alquinilo C2-6,
    (vi) -C(O)R8,
    (vii) -CO2R8,
    (viii) -CONR5R6,
    (ix) -OH,
    (x) -O-alquilo C1-6,
    (xi) -SH,
    (xii) -S(O)p-alquilo C1-6,
    (xiii) -S(O)2NR5R6,
    (xiv) -NO2,
    (xv) -NR5R6,
    (xvi) -NHC(O)R8,
    (xvii) -NHC(O)OR8,
    (xviii) -NHC(O)NR5R6, y
    (xix) -NHSO2alquilo C1-6,
    en los que cada grupo alquilo de las opciones (iii), (x), (xii) y (xix) se sustituye opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre -halógeno, -haloalquilo C1-4, -COR8, -CO2R8, -CONR5R6, -NR5R6, -OH, -O-alquilo C1-4, -SH y -S-alquilo C1-4;
    R2 se selecciona de entre:
    (a) -alquilo C3-8,
    (b) -alquilo C0-6-R7, y
    (c) -(CH2)1-6-N(R13)(R13),
    en los que cada uno de los grupos alquilo de las opciones (a) y (b) se sustituye opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre:
    (i) -halógeno,
    (iii) -alquilo C1-4,
    (iii) -haloalquilo C1-4,
    (iv) -OH,
    (v) -O-alquilo C1-4,
    (vi) -SH, y
    (vii) -S-alquilo C1-4,
    R3b y R3c juntos representan -(CH2)2-3- y R3a es H, o
    R3b y R3c son, cada uno, H, y R3a se selecciona de entre:
    (a) -H,
    (b) -arilo,
    (c)
    Figure imgf000105_0001
    y
    (d)
    Figure imgf000105_0002
    en los que HAr es heteroarilo y Hcyl es heterociclo, en los que cada uno de los arilos de la opción (b), HAr y Hcyl se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre:
    (i) -halógeno,
    (ii) -OH,
    (iii) -CR10R11R12,
    (iv) -(CH2)0-3-NHSO2-alquilo C1-4, y
    (v) -(CH2)o-3-SO2-alquilo C1-4;
    R4 se selecciona de entre:
    (a) -alquilo C1-6,
    (b) -haloalquilo C1.6,
    (c) -alquenilo C2-6,
    (d) -alquinilo C2-6,
    (e) -alquil C^cicloalquilo C3-6,
    (f) -alquil C1-6-arilo, en el que arilo se sustituye opcionalmente con nitro o -N(R13)(R13),
    (b) -alquil C1.6-R9, y
    (h) -haloalquil C1.6-R9;
    cada R5 y cada R6 se selecciona independientemente de entre:
    (a) -H,
    (b) -alquilo C1-6,
    (c) -alquil C0-6-cicloalquilo C3-12,
    (d) -alquil Co-6-heterociclilo,
    (e) -alquil Co-6-heteroarilo, y
    (f) -alquil Co-6-arilo,
    en los que el grupo alquilo de las opciones (b) a (f) se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre:
    (i) -halógeno,
    (ii) -C(O)-alquilo C1-4,
    (iii) -C(O)O-alquilo C1-4,
    (iv) -OH,
    (v) -O-alquilo C1-4,
    (vi) -SH,
    (vii) -S-alquilo C1.4,
    (viii) -NH2,
    (ix) -NH(alquilo C1.4), y
    (x) -N(alquil C1-4)(alquilo C1-4); o
    R5, R6 y el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos forman un monocíclico de 3 a 7 elementos o un heterociclo bicíclico de 6 a 11 elementos que presenta opcionalmente una fracción heteroatómica adicional seleccionada de entre -O-, -S(O)p- y -Nr 13-, y en la que dicho heterociclo se sustituye opcionalmente con 1 a 2 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, -haloalquilo C1-4, -OH, -O-alquilo C1-4,-SH y -S-alquilo C1-4;
    R7 se selecciona de entre:
    (a) -cicloalquilo C3-10, y
    (b) -heterociclilo C4-10,
    en los que cada una de las opciones (a) y (b) se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre:
    (i) -alquilo C1-4,
    (ii) -halógeno,
    (iii) -OH,
    (iv) -O-alquilo C1-4,
    (v) -SH, y
    (vi) -S-alquilo C1-4;
    R8 se selecciona de entre:
    (a) -alquilo C1-6,
    (b) -alquil Co-6-cicloalquilo C3-12,
    (c) -alquil Co-6-heterociclilo,
    (d) -alquil Co-6-heteroarilo, y
    (e) -alquil C0-6-arilo,
    en los que cada uno de los grupos alquilo de las opciones (a) y (e) se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre:
    (i) -halógeno,
    (ii) -OH,
    (iii) -O-alquilo C1-4,
    (iv) -SH, y
    (v) -S-alquilo C1-4;
    R9 se selecciona de entre:
    (a) -NH2,
    (b) -NH-alquilo C1-4,
    (c) -N(alquilo ^ - 4)2,
    (d) -NH-C(=O)-NH2,
    (e) -NH-C(=O)-NH-alquilo C1.4,
    (f) -NH-C(=O)-N(alquilo ^ .4)2,
    (g) -NH-C(=O)-NH-alquenilo C3-5,
    (h) -NH-C(=O)-NH-alquinilo C3-5,
    (i) -NH-C(=O)-NH-cicloalquilo C3-6,
    (j) -NH-C(=O)-NH-arilo,
    (k) -NH-C(=O)-NH-heterociclo,
    (l) -NH-C(=O)-NH-heteroarilo,
    (m) -NH-C(=O)-NH-SO2-alquilo C1-4,
    (n) -NH-C(=O)-NH-SO2-cicloalquilo C3-6,
    (o) -NH-C(=O)-O-alquilo C1-4,
    (p) -NH-c(=O)-O-alquil C1-4-arilo,
    (q) -NH-C(=O)-alquilo C1-4,
    (r) -NH-C(=O)-cicloalquilo C3-6,
    (s) -NH-C(=O)-arilo,
    (t) -NH-C(=O)-heterociclo,
    (u) -NH-C(=O)-heteroarilo, y
    (v) -NH-sO2-alquilo C1.4,
    en los que cada una de las opciones (b) a (v) se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre:
    (i) -alquilo C1-4,
    (ii) -halógeno,
    (iii) -OH,
    (iv) -O-alquilo C1-4,
    (v) -SH,
    (vi) -S-alquilo C1-4;
    (vii) -NO2, y
    (viii) -CN;
    R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente de entre: H, halógeno, -OH y alquilo -Ci-a; o R10, R11 y el átomo de carbono al que se encuentran unidos forman juntos un cicloalquilo C3-12 o un grupo heterociclilo;
    R13 se selecciona de entre:
    (a) -H,
    (b) -alquilo C1-4,
    (c) -C(O)-alquilo C1-4,
    (d) -C(O)-NH2,
    (e) -C(O)-NH(alquilo C1-4),
    (f) -C(O)-NH(cicloalquilo C3-a),
    (g) -C(O)-N(alquilo C1-4)2,
    (h) -C(O)O-alquilo C1-4, y
    (i) -C(O)O-alquil Ci-4-arilo;
    p es 0, 1 o 2.
    Compuesto según la Reivindicación 1, en el que:
    R1 se selecciona de entre:
    (a) -arilo y
    (b) -heteroarilo;
    en la que el arilo y el heteroarilo de las opciones (a) y (b) se sustituyen cada uno opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre:
    (i) -halógeno,
    (ii) -CN,
    (iii) -C(O)R8,
    (iv) -CONR5Ra,
    (v) -OH,
    (vi) -O-alquilo C1-a,
    (vii) -S(O)p-alquilo C1-a,
    (viii) -S(O)2NR5Ra,
    (ix) -NHC(O)R8,
    (x) -NHC(O)OR8,
    (xi) -NHSO2alquilo C1-a,
    en el que cada uno de los grupos alquilo de las opciones (iii), (x), (xii) y (xix) se sustituye opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre -halógeno, -haloalquilo C1-4, -COR8, -CO2R8, -CONR5Ra, -NR5Ra, -OH, -O-alquilo C1-4, -SH y -S-alquilo C1-4.
    Compuesto según la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, en el que:
    R2 se selecciona de entre:
    (b) -alquil C1-a-R7, y
    (c) -(CH2)1-a-N(R13)(R13),
    en el que el grupo alquilo de la opción (a) se sustituye opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre: (i)
    (i) -halógeno,
    (iii) -alquilo C1-4,
    (iii) -haloalquilo C1-4,
    (iv) -OH,
    (v) -O-alquilo C1-4,
    (vi) -SH, y
    (vii) -S-alquilo C1-4;
    opcionalmente, R2 se selecciona de entre:
    (a) -(CH2)1-6-R7, y
    (b) -(CH2)1-6-N(R13)(R13).
    4. Compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en el que R3by R3c son, cada uno, H, y R3a se selecciona de entre:
    (a)
    Figure imgf000108_0001
    y
    (b)
    Figure imgf000108_0002
    en el que HAr es heteroarilo y Hcyl es heterociclo, en el que cada uno de HAr y Hcyl se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre:
    (i) -halógeno,
    (ii) -OH,
    (iii) -CR10R11R12,
    (iv) -(CH2)0-3-NHSO2-alquilo C1-4, y
    (v) -(CH2)o-3-SO2-alquilo C1-4.
    5. Compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en el que:
    R4 se selecciona de entre:
    (a) -alquilo C1-6,
    (b) -alquenilo C2-6,
    (c) -alquil C1-6-cicloalquilo C3-6,
    (d) -alquil C1-6-arilo, en el que arilo se sustituye opcionalmente con nitro o -N(R13)(R13), y
    (e) -alquil C1-6-R9.
    6. Compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en el que:
    R4 es -alquil C1-6-R9.
    7. Compuesto según la Reivindicación 1 que presenta la fórmula (la):
    Figure imgf000108_0003
    o una sal o solvato, o solvato de la sal del mismo, farmacéuticamente aceptable, en el que:
    R1 se selecciona de entre:
    (a) -arilo y
    (b) -heteroarilo;
    en la que el arilo y el heteroarilo de las opciones (a) y (b) se sustituyen cada uno opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre:
    (i) -halógeno,
    (ii) -CN,
    (iii) -alquilo C1-6,
    (iv) -alquenilo C2-6,
    (v) -alquinilo C2-6,
    (vi) -C(O)R8,
    (vii) -CO2R8,
    (viii) -CONR5R6,
    (ix) -OH,
    (x) -O-alquilo C1-6,
    (xi) -SH,
    (xii) -S(O)p-alquilo C1-6,
    (xiii) -S(O)2NR5R6,
    (xiv) -NO2,
    (xv) -NR5R6,
    (xvi) -NHC(O)R8,
    (xvii) -NHC(O)OR8,
    (xviii) -NHC(O)NR5R6, y
    (xix) -NHSO2alquilo C1.6,
    en el que cada grupo alquilo de las opciones (iii), (x), (xii) y (xix) se sustituye opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre -halógeno, -haloalquilo C1-4, -COR8, -CO2R8, -CONR5R6, -NR5R6, -OH, -O-alquilo C1.4, -SH y -S-alquilo C1-4;
    cada R5 y cada R6 se selecciona independientemente de entre:
    (a) -H,
    (b) -alquilo C1-6,
    (c) -alquil Cü.6-cicloalquilo C3.12,
    (d) -alquil C0-6-heterociclilo,
    (e) -alquil C0-6-heteroarilo, y
    (f) -alquil Co-6-arilo,
    en el que el grupo alquilo de las opciones (b) a (f) se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre:
    (i) -halógeno,
    (ii) -C(O)-alquilo C1-4,
    (iii) -C(O)O-alquilo C1-4,
    (iv) -OH,
    (v) -O-alquilo C1-4,
    (vi) -SH,
    (vii) -S-alquilo C1-4,
    (viii) -NH2,
    (ix) -NH(alquilo C1-4), y
    (x) -N(alquil C1-4)(alquilo C1-4); o
    R5, R6 y el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos forman un monocíclico de 3 a 7 elementos o heterociclo bicíclico de 6 a 11 elementos que presenta opcionalmente una fracción heteroatómica adicional seleccionada de entre -O-, -S(O)p- y -NR13-, y en la que dicho heterociclo se sustituye opcionalmente con 1 a 2 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, -haloalquilo C1-4, -Oh , -O-alquilo C1-4, -SH y -S-alquilo C1-4;
    R7 se selecciona de entre:
    (a) -cicloalquilo C3-10, y
    (b) -heterociclilo,
    en el que cada una de las opciones (a) y (b) se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre: (i)
    (i) -alquilo C1-4,
    (ii) -halógeno,
    (iii) -OH,
    (iv) -O-alquilo C1-4,
    (v) -SH, y
    (vi) -S-alquilo C1-4;
    R8 se selecciona de entre:
    (a) -alquilo C1-6,
    (b) -alquil Cü.6-cidoalquilo C3.12,
    (c) -alquil Cü-6-heterocidilo,
    (d) -alquil Cü-6-heteroarilo, y
    (e) -alquil Co-6-arilo,
    en el que cada uno de los grupos alquilo de las opciones (a) a (e) se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre:
    (i) -halógeno,
    (ii) -OH,
    (iii) -O-alquilo C1-4,
    (iv) -SH, y
    (v) -S-alquilo C1-4;
    R9 se selecciona de entre:
    (a) -NH2,
    (b) -NH-alquilo C1-4,
    (c) -N(alquilo C1-4)2,
    (d) -NH-C(=O)-NH2,
    (e) -NH-C(=O)-NH-alquilo C1.4,
    (f) -NH-C(=O)-N(alquilo ^ .4)2,
    (g) -NH-C(=O)-NH-alquenilo C3-5,
    (h) -NH-C(=O)-NH-alquinilo C3-5,
    (i) -NH-C(=O)-NH-cicloalquilo C3-6,
    (j) -NH-C(=O)-NH-arilo,
    (k) -NH-C(=O)-NH-heterociclo,
    (l) -NH-C(=O)-NH-heteroarilo,
    (m) -NH-C(=O)-NH-SO2-alquilo C ^ ,
    (n) -NH-C(=O)-NH-SO2-cicloalquilo C3-6,
    (o) -NH-C(=O)-O-alquilo C ^ ,
    (p) -NH-c(=o)-O-alquil C1-4-arilo,
    (q) -NH-C(=O)-alquilo C ^ ,
    (r) -NH-C(=O)-cicloalquilo C3-6,
    (s) -NH-C(=O)-arilo,
    (t) -NH-C(=O)-heterociclo,
    (u) -NH-C(=O)-heteroarilo, y
    (v) -NH-sO2-alquilo C1-4,
    en los que cada una de las opciones (b) a (v) se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre:
    (i) -alquilo C1-4,
    (ii) -halógeno,
    (iii) -OH,
    (iv) -O-alquilo C1-4,
    (v) -SH,
    (vi) -S-alquilo C1-4,
    (vii) -NO2, y
    (viii) -CN;
    R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente de entre: H, halógeno, -OH y alquilo -C1-6; o R10, R11 y el átomo de carbono al que se encuentran unidos forman juntos un cicloalquilo C3-12 o un grupo heterociclilo;
    R13 se selecciona de entre:
    (a) -H,
    (b) -alquilo C1-4,
    (c) -C(O)-alquilo C1-4,
    (d) -C(O)-NH2,
    (e) -C(O)-NH(alquilo C-m ),
    (f) -C(O)-NH(cicloalquilo Ca-a),
    (g) -C(O)-N(alquilo C1-O2,
    (h) -C(O)O-alquilo C1.4, y
    (i) -C(O)O-alquil Ci-4-arilo; y
    p es 0, 1 o 2.
    Compuesto según la Reivindicación 6, en el que:
    R1 se selecciona de entre:
    (a) -arilo, y
    (b) -heteroarilo;
    en la que el arilo y el heteroarilo de las opciones (a) y (b) se sustituyen cada uno opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre:
    (i) -halógeno,
    (ii) -CN,
    (iii) -C(O)R8,
    (iv) -CONR5Ra,
    (v) -OH,
    (vi) -O-alquilo Ci-a,
    (vii) -S(O)p-alquilo Ci-a,
    (viii) -S(O)2NR5Ra,
    (ix) -NHC(O)R8,
    (x) -NHC(O)OR8, y
    (xi) -NHSO2alquilo Ci-a,
    en el que cada grupo alquilo de las opciones (vi), (vii) y (xi) se sustituye opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre -halógeno, -haloalquilo C1-4, -COR8, - CO2R8, -CONR5Ra, -NR5Ra, -OH, -O-alquilo Ci -4,-SH y -S-alquilo C1-4,
    R7 es -cicloalquilo C3.10;
    R9 se selecciona de entre:
    (a) -NH-C(=O)-NH-alquilo C1-4,
    (b) -NH-C(=O)-N(alquilo Ci -4)2,
    (c) -NH-C(=O)-NH-alquenilo C3-5,
    (d) -NH-C(=O)-NH-alquinilo C3-5,
    (e) -NH-C(=O)-NH-cicloalquilo Ca-a,
    (f) -NH-C(=O)-NH-arilo,
    (g) -NH-C(=O)-NH-heterociclo,
    (h) -NH-C(=O)-NH-heteroarilo,
    (i) -NH-C(=O)-NH-SO2-alquilo C1-4,
    (j) -NH-C(=O)-NH-SO2-cicloalquilo Ca-a,
    (k) -NH-C(=O)-O-alquilo C1-4, y
    (l) -NH-C(=O)-O-alquil Ci-4-arilo,
    en el que cada una de las opciones (a) a (1) se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre:
    (i) -alquilo C1-4,
    (ii) -halógeno,
    (iii) -OH,
    (iv) -O-alquilo C1-4,
    (v) -SH, y
    (vi) -S-alquilo C1-4;
    R10 y R11 son, cada uno, -alquilo C1-4, o
    R10, R11 y el átomo de carbono al que se encuentran unidos forman juntos un cicloalquilo C3-a o un heterociclo de 4 a a elementos, y
    R12 es -OH.
    Compuesto según la Reivindicación 1 que presenta la fórmula (Ib):
    Figure imgf000112_0001
    sal o solvato, o solvato de la sal del mismo, farmacéuticamente aceptable, en el que R1 se selecciona de entre:
    (a) -arilo, y
    (b) -heteroarilo;
    en la que el arilo y el heteroarilo de las opciones (a) y (b) se sustituyen cada uno opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre:
    (i) -halógeno,
    (ii) -CN,
    (iii) -C(O)R8,
    (iv) -CONR5R6,
    (v) -OH,
    (vi) -O-alquilo C1-6,
    (vii) -S(O)p-alquilo C1-6,
    (viii) -S(O)2NR5R6,
    (ix) -NHC(O)R8,
    (x) -NHC(O)OR8,
    (xi) -NHSO2alquilo Ci-6, y
    (xii) -alquilo C1-4;
    en el que cada grupo alquilo de las opciones (vi), (vii) y (xi) se sustituye opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre -halógeno, -haloalquilo C1-4, -COR8, - CO2R8, -CONR5R6, -NR5R6, -OH, -O-alquilo Ci -4,-SH y -S-alquilo C1-4;
    R9 se selecciona de entre:
    (m) -NH-C(=O)-NH-alquilo C1-4,
    (n) -NH-C(=O)-N(alquilo C1-O2,
    (o) -NH-C(=O)-NH-alquenilo C3-5,
    (p) -NH-C(=O)-NH-alquinilo C3-5,
    (q) -NH-C(=O)-NH-cicloalquilo C3-6,
    (r) -NH-C(=O)-NH-arilo,
    (s) -NH-C(=O)-NH-heterociclo,
    (t) -NH-C(=O)-NH-heteroarilo,
    (u) -NH-C(=O)-NH-SO2-alquilo C1-4,
    (v) -NH-C(=O)-NH-SO2-cicloalquilo C3-6,
    (w) -NH-C(=O)-O-alquilo C1-4, y
    (x) -NH-C(=O)-O-alquil C1-4-arilo,
    en el que cada una de las opciones (a) y (l) se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre:
    (vii) -alquilo C1-4,
    (viii) -halógeno,
    (ix) -OH,
    (x) -O-alquilo C1-4,
    (xi) -SH, y
    (xii) -S-alquilo C1-4; y
    n es 1 a 5.
    10. Compuesto según la Reivindicación 9, en el que n es 4.
    11. Compuesto según la Reivindicación 9 o la Reivindicación 10, en el que:
    R1 es fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre:
    (i) -halógeno,
    (ii) -CN,
    (iii) -C(O)R8,
    (iv) -CONR5R6,
    (v) -OH,
    (vi) -O-alquilo C1-6,
    (vii) -S(O)p-alquilo C1-6, y
    (viii) -S(O)2NR5R6;
    en el que cada grupo alquilo de las opciones (vi) y (vii) se sustituye opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre -halógeno, -haloalquilo C1-4, -COR8, - CO2R8, -CONH2, -OH y -O-alquilo C1-4.
    12. Compuesto según la Reivindicación 9 o 10, en el que R1 es naftilo.
    13. Compuesto según la Reivindicación 9 o 10, en el que R1 se selecciona de entre:
    (a) anillo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 elementos que presenta un heteroátomo seleccionado de entre N, O y S, y opcionalmente 1, 2 o 3 átomos de N adicionales; y
    (b) anillo heteroarilo bicíclico fusionado de 8, 9 o 10 elementos que presenta un heteroátomo seleccionado de entre N, O y S, y opcionalmente 1,2 o 3 átomos de N adicionales;
    en el que cada una de las opciones (a) y (b) se sustituye opcionalmente con un grupo seleccionado de entre: OH y alquilo C1-4.
    14. Compuesto según la Reivindicación 1 seleccionado de entre:
    (2S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-W-(1-amino-4-metil-1,2-dioxopentán-3-il)pirrolidm-2-carboxamida,
    (3-((S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)pirrolidín-2-carboxamido)-4-metil-2-oxopentanoil)glicinato de metilo,
    (2S)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-N-(1-((2-metoxietil)amino)-4-metil-1,2-dioxopentán-3 -il)pirrolidín-2-carboxamida,
    (2s,4R)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-N-(1-amino-4-metil-1,2-dioxopentán-3-il)-4-fenilpirrolidín-2-carboxamida,
    (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-A/-(1-amino-4-metil-1,2-dioxopentán-3-il)-4-(piperidín-1-il)pirrolidín-2-carboxamida,
    (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-A/-(1-amino-7-(3-ciclohexilureido)-2-hidroxi-1-oxoheptán-3-il)-4-(piperidín-1-il)pirrolidín-2-carboxamida,
    (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-A/-(4-amino-1-ciclobutil-3,4-dioxobután-2-il)-4-(piperidín-1-il)pirrolidín-2-carboxamida,
    (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-A/-(1-amino-4-metil-1,2-dioxohexán-3-il)-4-(piperidín-1-il)pirrolidín-2-carboxamida,
    (2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-A/-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbután-2-il)-4-(piperidml-il)pirrolidín-2-carboxamida,
    (25.45) -1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-A/-(4-amino-1-ciclobutil-3,4-dioxobután-2-il)-4-(piperidín-1-il)pirrolidín-2-carboxamida,
    (25.45) -1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-A/-(1-amino-7-(3-ciclopropilureido)-1,2-dioxoheptán-3-il)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamida,
    (25.45) -1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-A/-(1-amino-7-(3-isobutilureido)-1,2-dioxoheptán-3-il)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidm-2-carboxamida,
    (25.45) -1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-A/-(1-amino-7-(3-ciclohexilureido)-1,2-dioxoheptán-3-il)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidm-2-carboxamida,
    (25.45) -1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-A/-(1-amino-1,2-dioxo-7-(3-(piridm-4-il)ureido)heptán-3-il)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamida, (25.45) -1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-A/-(1-amino-7-(3-etilureido)-1,2-dioxoheptán-3-il)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamida,
    (25.45) -1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-A/-(1-amino-7-(3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)ureido)-1,2-dioxoheptán-3-il)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamida, (25.45) -1-((R)-2-(2-naftamido)-3-ciclohexilpropanoíl)-A/-(1-amino-7-(3-(isoxazol-3-il)ureido)-1,2-dioxoheptán-3-il)-4-(5-(2-hidroxipropán-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidín-2-carboxamida,
    (25.45) -1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-ddohex¡lpropanoíl)-A/-(1-am¡no-1,2-d¡oxo-7-(3-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-4-¡l)ure¡do)heptán-3-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da, (2s,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-ddohex¡lpropanoíl)-A/-(1-am¡no-1,2-d¡oxo-7-(3-(p¡rim¡dm-5-¡l)ure¡do)heptán-3-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da, (2S,4S/M-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-ddohex¡lpropanoíl)-A/-(1-am¡no-7-(3-(1-ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡rán-4-¡l)ure¡do)-1,2-d¡oxoheptán-3-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da, (2S,4S/M-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-ddohex¡lpropanoíl)-A/-(1-am¡no-1,2-d¡oxo-7-(3-(tetrah¡dro-2H-t¡op¡rán-4- ¡l)ure¡do)heptán-3-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da, (25.45) -1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-ddohex¡lpropanoíl)-A/-(1-am¡no-1,2-d¡oxo-7-(3-(p¡ndm-3-¡l)ure¡do)heptán-3-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da, (25.45) -1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-ddohex¡lpropanoíl)-A/-(1-am¡no-1,2-d¡oxo-7-(3-(p¡ndm-2-¡l)ure¡do)heptán-3-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da, (25.45) -1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-ddohex¡lpropanoíl)-A/-(1-am¡no-1,2-d¡oxo-7-(3-(prop-2-yn-1-¡l)ure¡do)heptán-3-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da, (25.45) -1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-ddohex¡lpropanoíl)-A/-(1-am¡no-7-(3-(5-(terc-but¡l)¡soxazol-3-¡l)ure¡do)-1,2-d¡oxoheptán-3-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da, (25.45) -1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-ddohex¡lpropanoíl)-A/-(7-(3-al¡lure¡do)-1-am¡no-1,2-d¡oxoheptán-3-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da,
    (25.45) -1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-ddohex¡lpropanoíl)-A/-(1-am¡no-7-(3-(danomet¡l)ure¡do)-1,2-d¡oxoheptán-3-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da,
    (25.45) -1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-ddohex¡lpropanoíl)-A/-(1-am¡no-7-(3-ddobut¡lure¡do)-1,2-d¡oxoheptán-3-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡da,
    (25.45) -1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-ddohex¡lpropanoíl)-A/-(1-am¡no-1,2-d¡oxo-7-((tnfluoromet¡l)sulfonam¡do)heptán-3-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da,
    (25.45) -1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-ddohex¡lpropanoíl)-A/-(1-am¡no-7-(3-(ddoprop¡lsulfoml)ure¡do)-1,2-d¡oxoheptán-3-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da,
    5- ((2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-ddohex¡lpropanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-7-am¡no-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-ddohex¡lpropanoíl)-4-(4-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-7-am¡no-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-ddohex¡lpropanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-7-am¡no-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (5-((2S,4R)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-ddohex¡lpropanoíl)-4-(4-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-7-am¡no-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (25.45) -1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-ddohex¡lpropanoíl)-A/-(1-am¡no-1,2-d¡oxohex-5-en-3-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da,
    W-((2R)-1-((2S,4S)-2-((7-(3-proparg¡lure¡do)-1-am¡no-1,2-d¡oxoheptán-3-¡l)carbamoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-1-¡l)-3-ddohex¡M-oxopropán-2-¡l)¡somcot¡nam¡da, (25.45) -A/-(7-(3-proparg¡lure¡do)-1-am¡no-1,2-d¡oxoheptán-3-¡l)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(4-(met¡lsulfoml)benzam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da,
    (25.45) -A/-(1-am¡no-1,2-d¡oxo-7-(3-(prop-2-yn-1-¡l)ure¡do)heptán-3-¡l)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(4-(2,2,2-tnfluoro-1,1-d¡h¡drox¡et¡l)benzam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da,
    (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-carboxam¡do)-3-ddohex¡lpropanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-7-am¡no-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo, (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(4-(met¡lsulfoml)benzam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(lH-benzo[d]¡m¡dazol-4-carboxam¡do)-3-ddohex¡lpropanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-7-am¡no-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo, (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(1H-benzo[d]¡m¡dazol-6-carboxam¡do)-3-ddohex¡lpropanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-7-am¡no-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo, (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(1,6-naft¡ridm-5-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3 -tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(1,6-naft¡ridm-8-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(1,8-naft¡ridm-4-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(qu¡noxalm-5-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(qu¡nazolm-2-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(qu¡noxalm-2-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato benc¡lo, (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(1,5-naft¡ridm-2-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(1,6-naft¡ridm-2-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(1,8-naft¡ridm-2-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(1,7-naft¡ridm-3-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(1,5-naft¡ridm-3-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(qu¡noxalm-6-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazolm-7-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo, (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(1,5-naft¡ridm-4-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo, (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo, (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo, (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(1H-p¡rrolo[3,2-c]p¡ridm-2-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6, 7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo, (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(1H-¡ndole-2-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(1H-¡ndole-5-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(1H-¡ndole-6-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(1H-¡ndazol-4-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(1H-¡ndazol-5-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(1H-¡ndazol-6-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(1H-¡ndazol-7-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(1-naftam¡do)-3-ddohex¡lpropanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-7-am¡no-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(¡soxazol-4-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(oxazole-4-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(oxazole-2-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(3-carbamo¡lbenzam¡do)-3-ddohex¡lpropanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(4-carbamo¡lbenzam¡do)-3-ddohex¡lpropanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-danobenzam¡do)-3-ddohex¡lpropanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1.2.3- tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(3-danobenzam¡do)-3-ddohex¡lpropanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1.2.3- tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(4-danobenzam¡do)-3-ddohex¡lpropanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1.2.3- tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(2-fluorobenzam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1.2.3- tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(4-fluorobenzam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1.2.3- tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(2-metox¡benzam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1.2.3- tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(3-metox¡benzam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1.2.3- tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(4-metox¡benzam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1.2.3- tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo, (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(2-((met¡lperox¡)t¡o)benzam¡do)-propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo, (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(3-((met¡lperox¡)t¡o)benzam¡do)-propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo, (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(4-((d¡fluoromet¡l)sulfoml)benzam¡do)-propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo, (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(4-((2-metox¡et¡l)sulfoml)benzam¡do)-propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo, (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-2-(4-((2-am¡no-2-oxoet¡l)sulfoml)benzam¡do)-3-ddohex¡lpropanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo, (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(4-(¡soprop¡lsulfoml)benzam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo, (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(mcot¡nam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(p¡colmam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(¡somcotmam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(pynm¡d¡ne-2-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(¡soqu¡nolm-l-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(qumol¡ne-4-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de bendlo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(qumol¡ne-5-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(¡soqu¡nolm-5-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(¡soqu¡nolm-8-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(qumol¡ne-8-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de bendlo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(qumol¡ne-2-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(1-oxo-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nolm-3-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo, (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(¡soqu¡nolm-3-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(qumol¡ne-3-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de bendlo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3 -ddohex¡l-2-(2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡ne-6-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo, (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(¡soqu¡nolm-6-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(¡soqu¡nolm-7-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡ndm-6-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo, (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(qumol¡ne-7-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(pyndo[2,3-b]pyraz¡ne-8-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3 -tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo, (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(pyndo[2,3-b]pyraz¡ne-6-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3 -tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo, (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(pyndo[2,3-b]pyraz¡ne-7-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo, (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(1H-1,2,3-tnazol-4-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo, (7-am¡no-5-((2S,4S)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(1-met¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-carboxam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo, (25.45) -A/-(1-am¡no-7-(3-ddoprop¡lure¡do)-1,2-d¡oxoheptán-3-¡l)-1-((R)-3-ddohex¡l-2-(4-(met¡lsulfoml)benzam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da,
    (25.45) -A/-(1-am¡no-7-(3-ddoprop¡lure¡do)-1,2-d¡oxoheptán-3-¡l)-1-((R)-2-(4-danobenzam¡do)-3-ddohex¡lpropanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazoM-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da,
    W-((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-am¡no-7-(3-c¡cloprop¡lure¡do)-1,2-d¡oxoheptán-3-¡l)carbamoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡n'ol¡dm-1-¡l)-3-c¡clohex¡l-1-oxopropán-2-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡ridm-6-carboxam¡da,
    W-((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-am¡no-7-(3-c¡cloprop¡lure¡do)-1,2-d¡oxoheptán-3-¡l)carbamoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡n'ol¡dm-1-¡l)-3-c¡clohex¡l-1-oxopropán-2-¡l)qu¡nol¡ne-3-carboxam¡da,
    (25.45) -1-((R)-2-(4-((2-am¡no-2-oxoet¡l)sulfon¡l)benzam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-A/-(1-am¡no-7-(3-c¡cloprop¡lure¡do)-1,2-d¡oxoheptán-3-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l)p¡n'ol¡dm-2-carboxam¡da,
    (25.45) -A/-(1-am¡no-7-(3-c¡cloprop¡lure¡do)-1,2-d¡oxoheptán-3-¡l)-1-((R)-3-c¡clohex¡l-2-(4-((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benzam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l)p¡n'ol¡dm-2-carboxam¡da,
    W-((2R)-1-((2S,4S)-2-((1-am¡no-7-(3-c¡cloprop¡lure¡do)-1,2-d¡oxoheptán-3-¡l)carbamoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡n'ol¡dm-1-¡l)-3-c¡clohex¡l-1-oxopropán-2-¡l)-1H-¡ndazol-7-carboxam¡da,
    (25.45) -A/-(1-am¡no-7-(3-c¡cloprop¡lure¡do)-1,2-d¡oxoheptán-3-¡l)-1-((R)-3-c¡clohex¡l-2-(4-((2-metox¡et¡l)sulfon¡l)benzam¡do)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da,
    (25.45) -1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-A/-(4-am¡no-1-(4-n¡trofen¡l)-3,4-d¡oxobután-2-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da,
    (25.45) -1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-N-(1-(4-acetam¡dofen¡l)-4-am¡no-3,4-d¡oxobután-2-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da,
    (25.45) -1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-A/-(4-am¡no-1-(4-(3-c¡clohex¡lure¡do)fen¡l)-3,4-d¡oxobután-2-¡l)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dm-2-carboxam¡da,
    (2-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-c¡clohex¡lpropanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-4-am¡no-3,4-d¡oxobut¡l)carbamato de benc¡lo,
    (7-am¡no-5-((3S)-2-((R)-3-c¡clohex¡l-2-(4-(met¡lsulfon¡l)benzam¡do)propanoíl)-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptán-3-carboxam¡do)-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (5-((2S,4S)-1-(2-(2-naftam¡do)-4-((1S,4R)-b¡c¡clo[2.2.1]heptán-2-¡l)butano¡l)-4-(5-(2-h¡droxipropán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l)p¡n'ol¡dm-2-carboxam¡do)-7-am¡no-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (5-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-naftam¡do)-3-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tnazol-1-¡l)p¡n'ol¡dm-2-carboxam¡do)-7-am¡no-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (5-((2S,4S)-1-(2-(2-naftam¡do)-3-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-4-¡l)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-7-am¡no-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (5-((2S,4S)-1-(2-(2-naftam¡do)-3-((3S,5S,7S)-adamantán-1-¡l)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-7-am¡no-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    (5-((2S,4S)-1-(2-(2-naftam¡do)-3-((1S,2R,5S)-6,6-d¡met¡lb¡c¡clo[3.1.1]heptán-2-¡l)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)p¡n'ol¡dm-2-carboxam¡do)-7-am¡no-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo, y
    (5-((2S,4S)-1-(2-(2-naftam¡do)-3-(3-met¡loxetán-3-¡l)propanoíl)-4-(5-(2-h¡drox¡propán-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)p¡rrol¡dín-2-carboxam¡do)-7-am¡no-6,7-d¡oxohept¡l)carbamato de benc¡lo,
    o una sal, solvato o sal del solvato farmacéut¡camente aceptable de los m¡smos.
    Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto según cualqu¡era de las Re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 14 y un portador farmacéut¡camente aceptable.
    El compuesto según las Re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 15 o una sal, solvato o solvato de la sal del m¡smo, farmacéut¡camente aceptable, o la compos¡c¡ón farmacéut¡ca según la Re¡v¡nd¡cac¡ón 15 para la ut¡l¡zac¡ón en un método de prevenc¡ón o tratam¡ento de una enfermedad oftálm¡ca selecc¡onada de entre DMAE seca, DMAE húmeda, atrof¡a geográf¡ca, ret¡nopatía d¡abét¡ca, ret¡nopatía del prematuro, vasculopatía coro¡dea pol¡po¡dal y degenerac¡ón de células ret¡n¡anas o fotorreceptoras.
    Compuesto o una sal, solvato, o solvato de la sal del m¡smo, farmacéut¡camente aceptable, o la compos¡c¡ón farmacéut¡ca para la ut¡l¡zac¡ón según la Re¡v¡nd¡cac¡ón 16, en el que la ut¡l¡zac¡ón se selecc¡ona de entre retrasar la apar¡c¡ón de la enfermedad y reduc¡r el r¡esgo de desarrollar una enfermedad oftálm¡ca, en el que la enfermedad oftálm¡ca se selecc¡ona de entre DMAE seca, DMAE húmeda, atrof¡a geográf¡ca, ret¡nopatía d¡abét¡ca, ret¡nopatía del prematuro, vasculopatía coro¡dea pol¡po¡dal y degenerac¡ón de células ret¡n¡anas o fotorreceptoras, o en el que la ut¡l¡zac¡ón se selecc¡ona de entre controlar, al¡v¡ar y enlentecer el avance, en el que la enfermedad se selecc¡ona de entre DMAE seca, DMAE húmeda, atrof¡a geográf¡ca, ret¡nopatía d¡abét¡ca, ret¡nopatía del prematuro, vasculopatía coro¡dea pol¡po¡dal y degenerac¡ón de células ret¡n¡anas o fotorreceptoras.
    Compuesto o una sal, solvato o solvato de la sal del m¡smo, farmacéut¡camente aceptable, o la compos¡c¡ón farmacéut¡ca, para la ut¡l¡zac¡ón según la Re¡v¡nd¡cac¡ón 16 o 17, en el que la enfermedad es la atrof¡a geográf¡ca.
    19. C o m p u e s to según las R e iv in d ica c io n e s 1 a 14, o una sal, so lva to o so lva to de la sa l de l m ism o, fa rm a c é u tic a m e n te ace p tab le , o la c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a según la R e iv in d ica c ió n 15 para la u tilizac ión en la in h ib ic ión de la ac tiv ida d de la H TR A1 p ro te asa en el ojo.
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