ES2915267T3

ES2915267T3 - Inhibidores de autotaxina y usos de los mismos

Info

Publication number: ES2915267T3
Application number: ES16800640T
Authority: ES
Inventors: Gretchen Bain; Jillian Frances Evans; John Howard Hutchinson; David Lonergan
Original assignee: Sabre Therapeutics LLC
Current assignee: Sabre Therapeutics LLC
Priority date: 2015-05-27
Filing date: 2016-05-24
Publication date: 2022-06-21
Anticipated expiration: 2036-05-24
Also published as: JP7274521B2; EP4026549A1; CN107921048A; JP6873919B2; AU2022228098A1; IL280863B1; KR102663569B1; CN116059203A; EA039684B1; KR20180026390A; MX2022007436A; CA2986759C; EP3302490A1; AU2016268250A1; BR122023011445B1; KR20240060887A; AU2020239656A1; US20200215034A1; SG10201911204WA; EA201792604A1

Abstract

Un inhibidor de autotaxina para su uso en un método para tratar o prevenir: prurito, una enfermedad o una afección inflamatorias, una enfermedad o una afección autoinmunitarias, presión intraocular elevada, o combinaciones de los mismos en un mamífero, en donde la enfermedad o la afección inflamatorias o la enfermedad o la afección autoinmunitarias son: psoriasis, artritis reumatoide, vasculitis, enfermedad inflamatoria intestinal, dermatitis, enfermedad muscular inflamatoria, rinitis alérgica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, eccema, lupus eritematoso, dermatomiositis, síndrome de Sjögren, tiroiditis, miastenia grave, anemia hemolítica autoinmunitaria, esclerosis múltiple, fibrosis quística, hepatitis recidivante crónica, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, conjuntivitis alérgica o dermatitis atópica; en el que el inhibidor de la autotaxina tiene la siguiente estructura: **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de autotaxina y usos de los mismos

Campo técnico

En el presente documento se describen ciertos inhibidores de la autotaxina para su uso en el tratamiento de ciertas afecciones, enfermedades o trastornos asociados a la actividad de la autotaxina.

Antecedentes

La autotaxina (ATX), también conocida como miembro 2 de la familia de ectonucleótido pirofosfatasa / fosfodiesterasa o ENNP2, es una lisofosfolipasa D secretada por adipocitos que cataliza la formación del mediador lipídico, ácido lisofosfatídico (LPA). La expresión de autotaxina se potencia en individuos con ciertas afecciones o enfermedades.

El documento WO 2015/077503 A1 (Pharmakea, Inc.; 28 de mayo de 2015) describe ciertos inhibidores de la autotaxina de la siguiente fórmula y su uso en terapia:

El documento WO 2016/028686 A1 (Pharmakea, Inc.; 25 de febrero de 2016) describe métodos para reducción de los niveles de glucosa en sangre en un individuo con un trastorno metabólico usando un inhibidor de la autotaxina, incluidos compuestos de la fórmula siguiente:

El documento WO 2012/024620 A2 (Amira Pharmaceuticals, Inc.; 23 de febrero de 2012) describe ciertos inhibidores de la autotaxina de la siguiente fórmula y su uso en terapia:

Sumario de la invención

La invención es un inhibidor de autotaxina para su uso en un método para tratar o prevenir:

prurito,

una enfermedad o afección inflamatoria,

una enfermedad o afección autoinmunitaria,

presión intraocular elevada,

o combinaciones de los mismos en un mamífero,

en el que la enfermedad o afección inflamatoria o la enfermedad o afección autoinmunitaria es: psoriasis, artritis reumatoide, vasculitis, enfermedad inflamatoria intestinal, dermatitis, enfermedad muscular inflamatoria, rinitis alérgica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, eccema, lupus eritematoso, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, tiroiditis, miastenia grave, anemia hemolítica autoinmunitaria, esclerosis múltiple, fibrosis quística, hepatitis recidivante crónica, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, conjuntivitis alérgica o dermatitis atópica;

en el que el inhibidor de la autotaxina tiene la siguiente estructura:

Compuesto A Compuesto B Compuesto E

Compuesto F C ompuesto G Compuesto H

o

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En una realización, Compuesto A, Compuesto B, Compuesto E, Compuesto F, Compuesto G, Compuesto H, Compuesto I, se administra en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

En una realización, Compuesto A, Compuesto B, Compuesto E, Compuesto F, Compuesto G, Compuesto H, Compuesto I, se administra en forma de una sal sódica.

En una realización, el uso es uso en un método de tratamiento o prevención del prurito en un mamífero, en el que el prurito se asocia a dermatitis herpetiforme, dermatomiositis, penfigoide, síndrome de Sjogren, enfermedad de Darier, enfermedad de Hailey-Hailey, ictiosis, síndrome de Sjogren-Larsson, dermatofitosis, foliculitis, impétigo y otras infecciones bacterianas, picaduras de insectos, pediculosis, sarna, infección vírica, asteatosis, eccema atópico, dermatitis de contacto, reacciones farmacológicas, liquen plano, liquen simple crónico, mastocitosis (urticaria pigmentosa), miliaria, psoriasis, cicatriz(ces), urticaria, linfoma cutáneo de linfocitos T o micosis fungoide, linfoma cutáneo de linfocitos B, leucemia cutánea, penfigoide gestacional, erupción polimórfica del embarazo o prurigo gestationis.

En una realización, el prurito es prurito colestásico.

En una realización, el uso es el uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad o afección inflamatoria, o una enfermedad o afección autoinmunitaria en un mamífero,

en el que la enfermedad o afección inflamatoria o una enfermedad o afección autoinmunitaria es psoriasis, artritis reumatoide, vasculitis, enfermedad inflamatoria intestinal, dermatitis, enfermedad muscular inflamatoria, rinitis alérgica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, eccema, lupus eritematoso, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, tiroiditis, miastenia grave, anemia hemolítica autoinmunitaria, esclerosis múltiple, fibrosis quística, hepatitis recidivante crónica, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, conjuntivitis alérgica o dermatitis atópica. En una realización, la enfermedad o afección inflamatoria o una enfermedad o afección autoinmunitaria es enfermedad inflamatoria intestinal.

En una realización, la enfermedad inflamatoria del intestino es colitis.

En una realización, la colitis es colitis aguda; colitis crónica; colitis autoinmunitaria; colitis idiopática; colitis yatrogénica; enfermedad vascular o colitis infecciosa; o colitis ulcerosa.

En una realización, la enfermedad o afección inflamatoria o una enfermedad o afección autoinmunitaria es esclerosis múltiple.

En una realización, la esclerosis múltiple es esclerosis múltiple recidivante-remitente, esclerosis múltiple recidivante, esclerosis múltiple progresiva-primaria o esclerosis múltiple progresiva-secundaria.

En una realización, el inhibidor de la autotaxina se administra por vía tópica, se administra por vía oral o se administra por vía parenteral al mamífero.

En una realización, el inhibidor de la autotaxina se administra sistémicamente al mamífero.

En una realización, el método comprende además administrar al menos una terapia adicional al mamífero.

Breve descripción

La invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier materia objeto que esté fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona con fines de información únicamente. Por otra parte, cualquier referencia en el resumen y la descripción detallada a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del organismo humano o animal mediante tratamiento.

La vía de señalización del ácido lisofosfatídico-autotaxina se ha implicado en diversas vías de señalización implicadas en la migración,. proliferación y supervivencia celulares. Debido a su papel en estas vías, la autotaxina se ha explorado como un objetivo de descubrimiento de fármacos para el tratamiento de inflamación crónica, dolor neuropático, enfermedad fibrótica y varios tipos de cáncer. Intensos esfuerzos se han centrado en identificar los inhibidores de autotaxina en el tratamiento de estos trastornos.

En el presente documento se describen ciertos inhibidores de la autotaxina, para su uso en métodos para el tratamiento o la prevención de enfermedades o afecciones descritas en el presente documento en las que participan autotaxina y/o LPA, está implicado en la etiología o patología de la enfermedad o está asociado de otro modo a por lo menos un síntoma o complicación de la enfermedad. La inhibición de la actividad fisiológica de la autotaxina y/o el LPA es útil en diversas enfermedades o afecciones. La vía de señalización autotaxina-LPA se ha relacionado con enfermedades fibróticas, colitis, cáncer, prurito, angiogénesis, inflamación, enfermedades autoinmunitarias, reproducción, enfermedades neurológicas y progresión tumoral.

Los métodos descritos en el presente documento implican el uso de uno o más compuestos inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento para el tratamiento de enfermedades o afecciones en las que la actividad de autotaxina contribuye a la sintomatología o progresión de la enfermedad, trastorno o afección. Estas enfermedades, trastornos o afecciones pueden tener una o más de una etiología genética, yatrogénica, inmunológica, infecciosa, metabólica, oncológica, tóxica, quirúrgica y/o traumática. Los métodos, compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos descritos en el presente documento comprenden inhibidores de la autotaxina.

En el presente documento se describen composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más inhibidores de autotaxina seleccionados entre: Compuesto A, Compuesto B, Compuesto E, Compuesto F, Compuesto G, Compuesto H y Compuesto I, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos útiles para el tratamiento o prevención de una o más enfermedades o afecciones. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica atenúa o invierte uno o más signos o síntomas asociados a una o más enfermedades o afecciones. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica previene la aparición de una o más complicaciones asociadas a las una o más enfermedades o afecciones. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende el Compuesto A. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende el Compuesto B. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende el Compuesto E. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende el Compuesto F. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende el Compuesto G. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende el Compuesto H. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende el Compuesto I. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además un agente terapéutico adicional. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra junto con uno o más tratamientos adicionales para una enfermedad, trastorno o afección. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para su administración a un mamífero mediante administración intravenosa, administración subcutánea, administración oral, inhalación, administración nasal, administración dérmica o administración oftálmica. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se encuentra en forma de un comprimido, una píldora, una cápsula, un líquido, una suspensión, un gel, una dispersión, una solución, una emulsión, un ungüento o una loción.

En el presente documento también se describe un método para tratar o prevenir una cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en el presente documento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la autotaxina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero que lo necesite.

En el presente documento se describen ciertos inhibidores de la autotaxina, para su uso en un método para tratar o prevenir una cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en el presente documento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero que lo necesite; en el que el inhibidor de autotaxina, o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, no causa daño hepatobiliar en el mamífero. En el presente documento se describen ciertos inhibidores de la autotaxina, para su uso en un método para tratar o prevenir una cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en el presente documento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero que lo necesite; en el que una o más proteínas hepáticas no están significativamente elevadas en el sujeto después de la administración del inhibidor de autotaxina o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, una elevación significativa en la concentración de una proteína hepática es un incremento de al menos un 50%, un 100%, un 200 % o un 500 % en la concentración de la proteína hepática. En algunas realizaciones, la proteína hepática es aspartato transaminasa. En algunas realizaciones, la proteína hepática es fosfatasa alcalina. En algunas realizaciones, la proteína del hígado es la bilirrubina.

En el presente documento se describen ciertos inhibidores de la autotaxina, para su uso en un método para tratar o prevenir el prurito, colitis, una enfermedad o afección inflamatoria, una enfermedad o afección autoinmunitaria, presión intraocular o combinaciones de las mismas en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento, o una de sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero, en el que la enfermedad o afección inflamatoria o la enfermedad o afección autoinmunitaria es: psoriasis, artritis reumatoide, vasculitis, enfermedad inflamatoria intestinal, dermatitis, enfermedad muscular inflamatoria, rinitis alérgica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, eccema, lupus eritematoso, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, tiroiditis, miastenia grave, anemia hemolítica autoinmunitaria, esclerosis múltiple, fibrosis quística, hepatitis recidivante crónica, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, conjuntivitis alérgica o dermatitis atópica. En algunas realizaciones, la administración de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, atenúa al menos un síntoma de prurito, colitis, una enfermedad o afección inflamatoria, una enfermedad o afección autoinmunitaria, presión intraocular o combinaciones de los mismos.

En el presente documento se describen ciertos inhibidores de la autotaxina, para su uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad, trastorno o afección descritos en el presente documento, comprendiendo el método administrar un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento a un mamífero que lo necesite; en el que después de la administración del inhibidor de autotaxina, los niveles de ácido lisofosfatídico en sangre en el mamífero disminuyen en al menos aproximadamente un 5 %, un 10 %, un 20 %, un 30 %, un 40 % o un 50 %. En el presente documento se describen ciertos inhibidores de la autotaxina, para su uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad, trastorno o afección descritos en el presente documento, comprendiendo el método administrar un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento a un mamífero que lo necesite; en el que después de la administración del inhibidor de autotaxina, los niveles de autotaxina en sangre en el mamífero disminuyen en al menos aproximadamente un 5 %, un 10 %, un 20 %, un 30 %, un 40 % o un 50 %.

En el presente documento se describen ciertos inhibidores de la autotaxina, para su uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad, trastorno o afección descritos en el presente documento, comprendiendo el método administrar un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, en el que el inhibidor de autotaxina se formula para su administración a un mamífero que lo necesite mediante administración intravenosa, administración subcutánea, administración oral, inhalación, administración nasal, administración dérmica o administración oftálmica.

En el presente documento se describen ciertos inhibidores de la autotaxina, para su uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad, trastorno o afección descritos en el presente documento, comprendiendo el método administrar un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, en el que el inhibidor de autotaxina está en una composición farmacéutica que tiene la forma de un comprimido, una píldora, una cápsula, un líquido, una suspensión, un gel, una dispersión, una solución, una emulsión, un ungüento o una loción.

En el presente documento se describen ciertos inhibidores de la autotaxina, para su uso en un método para el tratamiento o prevención de la colitis en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero. En una realización descrita en el presente documento se describe un método para el tratamiento o prevención de la enfermedad inflamatoria del intestino en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero. En algunos casos, la colitis es colitis aguda. En algunos casos, la colitis es colitis crónica. En algunas realizaciones, la colitis es colitis autoinmunitaria, colitis idiopática, colitis yatrogénica, enfermedad vascular o colitis infecciosa.

En el presente documento se describen ciertos inhibidores de la autotaxina, para su uso en un método para el tratamiento o prevención de la colitis ulcerosa en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero. En algunas realizaciones, la administración del inhibidor de autotaxina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, reduce el tamaño de la úlcera en la colitis ulcerosa en al menos aproximadamente un 10 %, un 20 %, un 30 %, un 40 %, un 50 %, un 60 %, un 70 %, un 80 % o un 90 % después de la administración.

En algunas realizaciones, uno o más signos o síntomas de colitis se reducen en el mamífero después de la administración del inhibidor de autotaxina. Los signos o síntomas incluyen, sin limitación, dolor abdominal, diarrea, moco en las heces, calambres, sensibilidad abdominal, fiebre, heces con sangre, distensión, eritema y úlceras de la mucosa colónica.

En el presente documento se describen ciertos inhibidores de la autotaxina, para su uso en un método para el tratamiento o prevención de la colitis en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un segundo agente terapéutico. En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico comprende un esteroide, un agente antiinflamatorio, un inmunosupresor o una combinación de los mismos. En una realización proporcionada en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento o prevención de la colitis en un mamífero, comprendiendo el método la administración de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento y ciclosporina A. En una realización proporcionada en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento o la prevención de la colitis en un mamífero, comprendiendo el método la administración de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento y sulfasalazina.

En el presente documento se describen ciertos inhibidores de la autotaxina, para su uso en un método para el tratamiento o prevención de la esclerosis múltiple en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero. En algunas realizaciones, la administración del inhibidor de autotaxina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, atenúa, invierte o inhibe la desmielinización en el mamífero. En algunas realizaciones, la administración del inhibidor de autotaxina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero que tiene esclerosis múltiple, disminuye la frecuencia, la gravedad y/o la duración de una recaída de síntomas de esclerosis múltiple en el mamífero. Los síntomas de la esclerosis múltiple incluyen, sin limitación, entumecimiento o debilidad en una extremidad, pérdida parcial o total de la visión, visión doble, visión borrosa, sensación de hormigueo, temblores, falta de coordinación, marcha inestable, dificultad para hablar, fatiga y mareos.

En una realización descrita en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento o prevención de la esclerosis múltiple en un mamífero, comprendiendo el método administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un segundo agente terapéutico. En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico comprende un corticosteroide, un interferón beta, acetato de glatirámero, fumarato de dimetilo, fingolimod, teriflunomida, natalizumab, mitoxantrona, un relajante muscular o una combinación de los mismos.

En el presente documento se describen ciertos inhibidores de la autotaxina, para su uso en un método para el tratamiento o prevención del prurito en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero. En algunas realizaciones, el prurito se asocia a dermatitis herpetiforme, dermatomiositis, penfigoide, síndrome de Sjogren, enfermedad de Darier, enfermedad de Hailey-Hailey, ictiosis, síndrome de Sjogren-Larsson, dermatofitosis, foliculitis, impétigo y otras infecciones bacterianas, picaduras de insectos, pediculosis, sarna, infección vírica, asteatosis, eccema atópico, dermatitis de contacto, reacciones farmacológicas, liquen plano, liquen simple crónico, mastocitosis (urticaria pigmentosa), miliaria, psoriasis, cicatriz(ces), urticaria, linfoma cutáneo de linfocitos T o micosis fungoide, linfoma cutáneo de linfocitos B, leucemia cutánea, penfigoide gestacional, erupción polimórfica del embarazo o prurigo gestationis. En el presente documento se describen ciertos inhibidores de la autotaxina, para su uso en un método para el tratamiento o prevención del prurito colestático en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero que lo necesite. En algunas realizaciones, después de la administración del inhibidor de la autotaxina, el número de movimientos de rascado exhibidos por un mamífero que tiene prurito disminuye en al menos aproximadamente un 10 %, un 20 %, un 30 %, un 4o %, un 50 %, un 60 %, un 70 %, 80 % o 90 %. En el presente documento se describen ciertos inhibidores de la autotaxina, para su uso en un método para el tratamiento o la prevención de un prurito en un mamífero, comprendiendo el método administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un segundo agente terapéutico. En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico comprende capsaicina tópica.

En el presente documento se describen ciertos inhibidores de la autotaxina, para su uso en un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección inflamatoria en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero, en el que la enfermedad o afección inflamatoria es psoriasis, artritis reumatoide, vasculitis, enfermedad inflamatoria intestinal, dermatitis, enfermedad muscular inflamatoria, rinitis alérgica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, eccema, lupus eritematoso, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, tiroiditis, miastenia grave, anemia hemolítica autoinmunitaria, esclerosis múltiple, fibrosis quística, hepatitis recidivante crónica, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, conjuntivitis alérgica o dermatitis atópica. En el presente documento se describen ciertos inhibidores de la autotaxina, para su uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad o afección descrita en el presente documento en un mamífero, comprendiendo el método administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un fármaco antiinflamatorio. En algunas realizaciones, el fármaco antiinflamatorio comprende un fármaco antiinflamatorio no esteroideo.

En el presente documento se describen ciertos inhibidores de la autotaxina, para su uso en un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección autoinmunitaria en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero en el que la enfermedad o afección inflamatoria es psoriasis, artritis reumatoide, vasculitis, enfermedad inflamatoria intestinal, dermatitis, enfermedad muscular inflamatoria, rinitis alérgica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, eccema, lupus eritematoso, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, tiroiditis, miastenia grave, anemia hemolítica autoinmunitaria, esclerosis múltiple, fibrosis quística, hepatitis recidivante crónica, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, conjuntivitis alérgica o dermatitis atópica. En el presente documento se describen ciertos inhibidores de la autotaxina, para su uso en un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección autoinmunitaria en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inmunosupresor. En algunas realizaciones, el inmunosupresor comprende un glucocorticoide, citostático, anticuerpo, fármaco o una combinación de los mismos.

En el presente documento se describen ciertos inhibidores de la autotaxina, para su uso en un método para el tratamiento o prevención de la presión intraocular en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero. En algunas realizaciones, la presión intraocular se asocia a glaucoma.

En cualquiera de los métodos mencionados anteriormente hay realizaciones adicionales en las que la cantidad eficaz del inhibidor de autotaxina, o un sal o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es: (a) administrada sistémicamente al mamífero; y/o (b) administrada por vía oral al mamífero; y/o (c) administrada por vía intravenosa al mamífero; y/o (d) administrada por inhalación; y/o (e) administrada por administración nasal; o y/o (f) administrada mediante inyección al mamífero; y/o (g) administrada por vía tópica al mamífero; y/o (h) administrada por administración oftálmica; y/o (i) administrada por vía rectal al mamífero; y/o (j) administrada de forma no sistémica o local al mamífero.

En cualquiera de los métodos mencionados anteriormente hay otras realizaciones que comprenden administraciones individuales de la cantidad eficaz del inhibidor de autotaxina, incluidas realizaciones adicionales en las que el inhibidor de autotaxina se administra una vez al día al mamífero o el inhibidor de autotaxina se administra al mamífero varias veces durante el lapso de un día. En algunas realizaciones, el inhibidor de autotaxina se administra según un programa de dosificación continuo. En algunas realizaciones, el inhibidor de autotaxina se administra según un programa de dosificación diario continuo.

En cualquiera de los métodos mencionados anteriormente que implican el tratamiento de enfermedades o afecciones dependientes de autotaxina hay realizaciones adicionales que comprenden la administración de al menos un agente adicional, además de la administración de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En diversas realizaciones, cada agente se administra en cualquier orden, incluyendo simultáneamente.

En cualquiera de las realizaciones desveladas en el presente documento, el mamífero es un ser humano.

En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina proporcionados en el presente documento se administran a un ser humano.

En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina proporcionados en el presente documento se administran por vía oral.

Se proporcionan artículos de fabricación, que incluyen material de embalaje, un compuesto inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del material de embalaje y una etiqueta que indica que el inhibidor de autotaxina o composición, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tautómeros, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para inhibir la actividad de la autotaxina o para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de una enfermedad o afección que se beneficiaría de la inhibición de la actividad de la autotaxina.

Otros objetivos, características y ventajas de los inhibidores de la autotaxina, métodos y composiciones descritos en el presente documento se pondrán de manifiesto a partir de la descripción detallada siguiente. Se debe entender, sin embargo, que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican realizaciones específicas, se proporcionan únicamente a modo de ilustración.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 de referencia proporciona niveles de hidroxiprolina en biopsias de piel de ratones a los que se ha inyectado PBS o inyectado bleomicina tratados con un inhibidor de autotaxina. El compuesto A atenúa la fibrosis de la piel cuando se dosifica profilácticamente (pro) o terapéuticamente (ter) en un modelo de bleomicina subcutánea en ratones.

La Fig. 2 de referencia proporciona niveles de hidroxiprolina en riñones no ligados y ligados de ratones OUU después de tratamiento profiláctico (A) o terapéutico (B) con un inhibidor de autotaxina. El compuesto A atenúa la fibrosis renal cuando se dosifica profilácticamente (A) o terapéuticamente (B) en un modelo de OUU de ratón. La Fig. 3 de referencia proporciona niveles de hidroxiprolina en el peritoneo de ratones de ratones a los que se ha inyectado vehículo o gluconato de clorhexidina tratados con un inhibidor de autotaxina. El compuesto A atenúa la fibrosis peritoneal cuando se dosifica profilácticamente gluconato de clorhexidina en un modelo de ratón.

La Fig. 4 de referencia proporciona el porcentaje de área positiva de PSR en los hígados de ratones alimentados con CDAA/HFD tratados terapéuticamente con vehículo o inhibidores de autotaxina. El compuesto A y el compuesto B atenúan la fibrosis hepática cuando se dosifican terapéuticamente en un modelo de ratón de CDAA/HFD.

Descripción detallada

Autotaxina y LPA

La autotaxina (ATX, NPP2 o ENPP2), una glucoproteína de aproximadamente 120 kDa, es un nucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa (NPP) secretado con actividad de lisofosfolipasa D que convierte la lisofosfatidilcolina extracelular (LPC) y otros lisofosfolípidos en ácido lisofosfatídico (LPA). Se considera que la autotaxina es responsable de la mayor parte de la producción de LPA circulante.

El LPA actúa a través de conjuntos de receptores acoplados a la proteína G específicos (GPCR, por sus siglas en inglés), tal como LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6, LPA7, LPA8, de forma autocrina y paracrina para producir diversas respuestas biológicas. Por ejemplo, los lisofosfolípidos, tal como LPA, se sabe que afectan a funciones biológicas tales como proliferación celular, diferenciación, supervivencia, migración, adhesión, invasión y morfogénesis celular. Asimismo, se sabe que el LPA desempeña un papel en procesos como la activación plaquetaria, la contracción del músculo liso, la formación de fibras de estrés de actina y la migración celular.

Se han detectado autotaxina y LPA en diversos fluidos biológicos, tales como suero, plasma, líquido cefalorraquídeo, líquido seminal, orina y saliva, tanto en animales como en seres humanos, lo que sugiere que son biomarcadores potenciales para predecir determinadas enfermedades. Por ejemplo, la concentración y la actividad de autotaxina en suero están elevadas en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas y en mujeres embarazadas. Como otro ejemplo, la actividad de la autotaxina aumenta en el líquido cefalorraquídeo y el suero de pacientes con esclerosis múltiple recidivante/remitente en comparación con pacientes con otras enfermedades neurológicas. Asimismo, se sabe que la autotaxina es esencial para el desarrollo normal. Por ejemplo, los ratones deficientes en autotaxina mueren el día embrionario 9,5 con profundos defectos vasculares tanto en el saco vitelino como en el embrión. Por otra parte, el día embrionario 8,5, se encontró que los embriones deficientes en autotaxina tenían alantoides malformados, defectos del tubo neural y pliegues de cabeza asimétricos.

En el presente documento se describen ciertos inhibidores de autotaxina y composiciones farmacéuticas que comprenden esos inhibidores de autotaxina para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado a la actividad de la autotaxina, de manera específica, para su uso en un método para tratar o prevenir: prurito, una enfermedad o afección inflamatoria, una enfermedad o afección autoinmunitaria, presión intraocular, o combinaciones de los mismos en un mamífero, en el que la enfermedad o afección inflamatoria o la enfermedad o afección autoinmunitaria es: psoriasis, artritis reumatoide, vasculitis, enfermedad inflamatoria intestinal, dermatitis, enfermedad muscular inflamatoria, rinitis alérgica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, eccema, lupus eritematoso, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, tiroiditis, miastenia grave, anemia hemolítica autoinmunitaria, esclerosis múltiple, fibrosis quística, hepatitis recidivante crónica, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, conjuntivitis alérgica o dermatitis atópica. Los métodos comprenden la administración de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento a un sujeto que tiene una enfermedad, afección o trastorno descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, los métodos desvelados en el presente documento comprenden la administración de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento a un sujeto que se sospecha que tiene o desarrolla una enfermedad, afección o trastorno descritos en el presente documento.

En el presente documento se describen ciertos inhibidores de la autotaxina, para su uso en los métodos para el tratamiento o la prevención de uno o más signos, síntomas o complicaciones en un sujeto resultantes de una enfermedad, afección o trastorno descritos en el presente documento, comprendiendo los métodos la administración de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento al sujeto.

En el presente documento se describen ciertos inhibidores de la autotaxina, para su uso en métodos para el prevención de una afección, enfermedad o trastorno asociado a la actividad de autotaxina descrita en el presente documento, comprendiendo los métodos administrar un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento en combinación con otra terapia preventiva.

En el presente documento se describen ciertos inhibidores de la autotaxina, para su uso en métodos para el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado a la actividad de autotaxina descrita en el presente documento, comprendiendo los métodos administrar un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento en combinación con otro tratamiento.

En el presente documento se describen ciertos inhibidores de la autotaxina, para su uso en métodos para la atenuación, inversión y/o inhibición de un signo, síntoma o complicación de una afección, enfermedad o trastorno asociado a la actividad de autotaxina descrita en el presente documento, comprendiendo los métodos administrar un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento.

En el presente documento se describen ciertos inhibidores de la autotaxina, para su uso en métodos para la atenuación, inversión y/o cese de un signo, síntoma o complicación de una afección, enfermedad o trastorno asociado a la actividad de autotaxina descrita en el presente documento, comprendiendo los métodos administrar un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento en combinación con una o más terapias adicionales. En algunas realizaciones, la administración de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o la administración de una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento, comprende la administración de un inhibidor de autotaxina a una dosis terapéuticamente eficaz. En algunas realizaciones, una dosis terapéuticamente eficaz está entre aproximadamente 0,01 mg y 5000 mg. Por ejemplo, una dosis terapéutica está entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 5000 mg, entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 1000 mg, entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 500 mg, entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 250 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 1000 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 100 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 10 mg, o cualquier número entero entre los valores mencionados anteriormente. En algunas realizaciones, se administra continuamente una dosis terapéuticamente eficaz. En algunas implementaciones, se administra una dosis terapéuticamente eficaz 4 veces al día, 3 veces al día, 2 veces al día, una vez al día, 6 veces a la semana, 5 veces a la semana, 4 veces a la semana, 3 veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana o con menos frecuencia. En algunas realizaciones, un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento se administra durante una cantidad de tiempo terapéuticamente eficaz en cualquiera de los métodos descritos en el presente documento que comprenden la administración de un inhibidor de autotaxina o una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de autotaxina. En algunos casos, una cantidad de tiempo terapéuticamente eficaz es el tiempo necesario para disminuir o eliminar uno o más signos o síntomas de una enfermedad, afección o trastorno descritos en el presente documento. Por ejemplo, una cantidad de tiempo terapéuticamente eficaz es entre 1 día y 1 año. Los ejemplos de dosificación terapéuticas mencionados anteriormente no son limitantes. Los regímenes terapéuticos adicionales se describen adicionalmente en otra parte del presente documento.

Colitis

En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos para tratar la colitis. En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos para prevenir la colitis. En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos para atenuar, revertir o inhibir un signo o síntoma de colitis.

En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos que comprenden la administración de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento a un sujeto que tiene colitis. En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos que comprenden la administración de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento a un sujeto susceptible de colitis.

En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos para reducir la colitis en un tejido, comprendiendo los métodos poner en contacto un tejido con un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento, en una cantidad suficiente para disminuir o inhibir la colitis. En algunos casos, la cantidad suficiente para disminuir y/o inhibir la colitis es una cantidad terapéuticamente eficaz. "Colitis," como se usa en el presente documento, se refiere a una inflamación del tejido del colon. Colitis incluye colitis aguda, autolimitada y crónica. Colitis incluye colitis autoinmunitaria, colitis idiopática, colitis yatrogénica, enfermedad vascular y colitis infecciosa. Los tipos de colitis autoinmunitaria incluyen enfermedad inflamatoria del intestino y colitis ulcerosa. Los tipos idiopáticos de colitis incluyen colitis microscópica, colitis linfocítica y colitis colagenosa. Los tipos yatrogénicos de colitis incluyen colitis por desviación y colitis química. La colitis causada por enfermedad vascular incluye colitis isquémica. La colitis infecciosa incluye colitis causada por Clostridium difficile, Shigella dysenteriae o Escherichia coli del grupo de shigatoxigénicos. En algunas realizaciones, colitis comprende colitis ulcerosa.

En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos para tratar la colitis en un sujeto mediante la administración al sujeto de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, uno o más signos o síntomas de colitis se reducen en un sujeto después de la administración de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento. Los signos o síntomas de colitis incluyen, sin limitación, dolor abdominal, inapetencia, fatiga, diarrea, mucosidad en las heces, calambres, urgencia, meteorismo, sensibilidad abdominal, pérdida de peso, cambios en los hábitos intestinales, tal como aumento de la frecuencia, fiebre, sangrado, heces con sangre, distensión, eritema y úlceras de la mucosa colónica.

En algunas realizaciones, después de la administración de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento a un sujeto que tiene colitis, el sujeto muestra una mejoría en los signos clínicos de colitis, síntomas o histopatología. En un ejemplo, después de la administración de un inhibidor de la autotaxina, la inflamación del colon se reduce. En otro ejemplo, después de la administración de un inhibidor de la autotaxina, el daño tisular se invierte. En otro ejemplo, después de la administración de un inhibidor de la autotaxina, se atenúa la progresión del daño tisular. En otro ejemplo más, después de la administración de un inhibidor de la autotaxina, se inhibe el daño tisular. Se puede visualizar el daño tisular, por ejemplo, mediante histología usando una tinción como la tinción tricrómica (Masson).

En algunas realizaciones, después de la administración de un inhibidor de autotaxina a un sujeto que tiene colitis ulcerosa, el área de la úlcera se reduce, por ejemplo, en al menos aproximadamente un 1 %, un 2 %, un 3 %, un 4 %, un 5 %, un 10 %, un 15 %, un 20 %, un 50 %, un 90 %, un 99 % de su tamaño antes de la administración del inhibidor de autotaxina. En otro ejemplo, después de la administración de un inhibidor de la autotaxina, el área de la úlcera es al menos aproximadamente 2, 3 o 5 veces más pequeño que antes de la administración del inhibidor de autotaxina o en comparación con la administración de un control.

En algunas realizaciones, después de la administración de un inhibidor de autotaxina a un sujeto que tiene colitis, el peso corporal del sujeto no aumenta ni disminuye en más de un 2 %, un 5 % o un 10 %.

En algunas realizaciones, después de la administración de un inhibidor de autotaxina a un sujeto que tiene colitis, el sujeto tiene un aumento en la consistencia de las heces.

En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en el tratamiento de la colitis mediante la administración de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento y uno o más tratamientos adicionales. Los tratamientos adicionales incluyen terapia de hidratación y administración de un esteroide, agente antiinflamatorio y/o inmunosupresor. En un ejemplo, el tratamiento adicional es la ciclosporina A (CsA). En otro ejemplo, el tratamiento adicional es sulfasalazina.

En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en un método de tratamiento de un modelo animal inducido con colitis (por ejemplo, colitis inducida por DSS o colitis inducida por DNBS) en el que el método comprende la administración (profiláctica o terapéutica) de un inhibidor de autotaxina; en el que después de la administración de un inhibidor de autotaxina, el animal muestra un aumento en la longitud del colon, un aumento en el peso del colon o un aumento en la longitud y el peso del colon. Por ejemplo, después de la administración de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento a un ratón o rata a los que se ha inducido colitis, la longitud del colon aumenta al menos aproximadamente 0,1 cm, 0,2 cm, 0,3 cm, 0,4 cm, 0,5 cm, 1 cm, 2 cm o 3 cm en comparación con la administración de un vehículo o control. En otro ejemplo, después de la administración de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento a un ratón o rata a los que se ha inducido colitis, el peso del colon aumenta al menos aproximadamente 0,05 g en comparación con la administración de un vehículo o control. En algunas realizaciones, después del tratamiento con un inhibidor de autotaxina de un ratón o rata al que se ha inducido colitis, el ratón o la rata tiene una reducción en el área de la úlcera de al menos aproximadamente un 10 %, un 20 %, un 50 % o un 90 % en comparación con el área de la úlcera antes de la administración. En algunas realizaciones, después del tratamiento con un inhibidor de autotaxina de un ratón o rata al que se ha inducido colitis, el ratón o la rata tiene un área de úlcera inferior a aproximadamente un 90 %, un 80 %, un 70 %, un 50 %, un 20 % o un 10 % del tamaño del área de la úlcera en un ratón o rata sin tratar o de control con colitis inducida.

Prurito

En el presente documento se describen ciertos inhibidores de la autotaxina, para su uso en métodos de tratamiento de prurito. En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos para prevenir el prurito. En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos para atenuar, revertir o inhibir al menos un signo o síntoma de prurito.

En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos que comprenden la administración de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento a un sujeto que tiene prurito. En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos que comprenden la administración de un inhibidor de autotaxina a un sujeto susceptible de prurito.

En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos para reducir el prurito en un tejido, comprendiendo los métodos poner en contacto un tejido con un inhibidor de autotaxina, en una cantidad suficiente para disminuir o inhibir el prurito.

El prurito es una afección que implica picazón localizada o generalizada que es un síntoma común y angustioso en diversas enfermedades. Aunque generalmente ocurre en la piel, el prurito también puede ocurrir en sitios no cutáneos, tales como las membranas mucosas. El prurito es una manifestación frecuente de trastornos cutáneos localizados causados por reacciones de hipersensibilidad, tales como reacciones alérgicas a picaduras de insectos o a alérgenos ambientales, urticaria, dermatosis de origen fúngico y bacteriano, infecciones por ectoparásitos y hemorroides. En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en el método de tratamiento del prurito causado por enfermedades sistémicas, incluyendo, por ejemplo, hipotiroidismo, tirotoxicosis, mucocandiasis en diabetes mellitus y enfermedad de Hodgkin. En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos de tratamiento de episodios de prurito persistente o recidivante asociado a muchas enfermedades sistémicas y trastornos de la piel. El prurito incluye, sin limitación, prurito renal, prurito colestático, prurito hematológico y prurito endocrino.

En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos de tratamiento del prurito asociado a enfermedades hepáticas y colestasis intrahepática o posthepática. Las enfermedades hepáticas que provocan prurito incluyen cirrosis biliar primaria, hepatitis víricas B y C, colangitis esclerosante primaria, carcinoma de vías biliares, cirrosis alcohólica, hepatitis autoinmune y otros.

En algunas realizaciones, los inhibidores de la autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos para tratar el prurito producido por diversas causas tales como xerosis, afecciones relacionadas con la piel (tales como psoriasis, eccema, quemadura solar, pie de atleta), picaduras de insectos, plantas venenosas (tal como hiedra venenosa, roble venenoso, zumaque venenoso), enfermedad de Hodgkin, ictericia, policitemia, sarna, piojos, gusanos, enfermedad de la tiroides, diabetes mellitus, caspa, anemia ferropénica, infecciones parasitarias, medicaciones, colestasis, prurito relacionado con el embarazo, infección por VIH, otras causas de picor o prurito, o combinaciones de los mismos.

En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos para tratar o prevenir el prurito en un sujeto que lo necesite, comprendiendo los métodos la administración de un inhibidor de autotaxina al sujeto. En algunas realizaciones, la administración de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento reduce el prurito en al menos aproximadamente un 10%, un 20%, un 30%, 50 % o 90 %.

En algunas realizaciones, después de la administración de un inhibidor de autotaxina a un sujeto que tiene prurito, el sujeto tiene una disminución en el número total de movimientos de rascado en comparación con el número de rascados antes de la administración del inhibidor de autotaxina. Por ejemplo, los movimientos de rascado disminuyen en al menos aproximadamente un 10 %, un 20 %, 50 % o 90 %. En algunas realizaciones, el prurito se previene o trata mediante la administración de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento y una o más terapias o agentes terapéuticos adicionales contra el prurito. Las terapias contra el prurito incluyen, sin limitación, el uso de cremas y lociones para la piel para prevenir la sequedad de la piel y uso de un antihistamínico, esteroide o antibiótico. Los agentes terapéuticos del prurito incluyen, doxepina, mirtazapina, gabapentina, aprepitant, capsaicina, tacrolimus, ácido gamma linolénico, colestiramina, rifampicina, un antagonista opioideo, ondansetrón y carbón activado.

En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos para la prevención o el tratamiento del prurito renal en un sujeto, comprendiendo los métodos la administración de un inhibidor de autotaxina al sujeto. En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos para la prevención o el tratamiento del prurito colestásico en un sujeto, comprendiendo los métodos la administración de un inhibidor de autotaxina al sujeto. En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos para la prevención o el tratamiento del prurito hematológico en un sujeto, comprendiendo los métodos la administración de un inhibidor de autotaxina al sujeto. En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos para la prevención o el tratamiento del prurito endocrino en un sujeto, comprendiendo los métodos la administración de un inhibidor de autotaxina al sujeto.

Enfermedad neurológica

En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos para el tratamiento de una enfermedad, afección o trastorno neurológico con un inhibidor de autotaxina. En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos para la prevención de una enfermedad, afección o trastorno neurológico con un inhibidor de autotaxina. En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos para atenuar, revertir o inhibir un signo o síntoma de una enfermedad, afección o trastorno neurológico.

En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos que comprenden la administración de un inhibidor de autotaxina a un sujeto que tiene una enfermedad, afección o trastorno neurológico. En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos que comprenden la administración de un inhibidor de autotaxina a un sujeto susceptible de tener una enfermedad, afección o trastorno neurológico.

La enfermedad neurológica es esclerosis múltiple. En ciertos casos, la actividad de autotaxina aumenta en el LCR (líquido cefalorraquídeo) y en el suero de pacientes con esclerosis múltiple recidivante/remitente en comparación con pacientes con otras enfermedades neurológicas.

En algunas realizaciones, la esclerosis múltiple es esclerosis múltiple recidivante-remitente, esclerosis múltiple recidivante, esclerosis múltiple progresiva-primaria o esclerosis múltiple progresiva-secundaria.

En algunas realizaciones, la esclerosis múltiple es esclerosis múltiple recidivante-remitente (EMRR). Las personas con este tipo de EM tienen ataques claramente definidos de empeoramiento de la función neurológica. Estos ataques van seguidos de períodos de recuperación parcial o completa denominados remisiones. Durante la remisión, los síntomas a menudo mejoran y no hay un empeoramiento aparente o progresión de la enfermedad. Aproximadamente el 85 % de las personas con EM reciben un diagnóstico inicial de EMRR.

En algunas realizaciones, la esclerosis múltiple es esclerosis múltiple recidivante (EMR). La EMR incluye varias formas de EM que tienen características recidivantes, incluidas EM recidivante-remitente, EM progresiva-recidivante y EM secundaria-progresiva.

En algunas realizaciones, la esclerosis múltiple es esclerosis múltiple primaria-progresiva (EMPP). Esta forma tiene un empeoramiento constante del funcionamiento neurológico, pero sin recaídas o períodos de remisión claros. La tasa de progresión de una persona puede variar con el tiempo, con mesetas ocasionales o mejoras temporales, pero la progresión es continua. El 10 % de las personas son diagnosticadas con este tipo de EM.

En algunas realizaciones, la esclerosis múltiple es esclerosis múltiple secundaria-progresiva (EMSP). Después de un período inicial de EM recidivante-remitente (EMRR), muchas personas pasan a sufrir EMSP. La enfermedad comienza a empeorar más constantemente, con o sin recaídas, remisiones o mesetas ocasionales.

En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos para el tratamiento de esclerosis múltiple en un sujeto, comprendiendo los métodos la administración de un inhibidor de autotaxina al sujeto. En algunas realizaciones, el tratamiento incluye la inhibición o reversión de la desmielinización. La inhibición de la desmielinización incluye una disminución en la tasa de desmielinización en comparación con la ausencia de tratamiento con inhibidores de la autotaxina, en el que una disminución en la tasa es una disminución de al menos un 5 %, un 10 %, un 20 %, un 30 %, un 40 %, un 50 %, un 80 % o un 90 % de desmielinización. En algunos casos, la administración de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento previene, retrasa y/o atenúa la desmielinización.

En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos para prevenir o tratar un signo, síntoma y/o complicación de la esclerosis múltiple en un sujeto, comprendiendo los métodos la administración de un inhibidor de autotaxina al sujeto. Los signos y síntomas de la esclerosis múltiple incluyen, sin limitación, entumecimiento o debilidad en una o más extremidades, pérdida parcial o total de la visión, visión doble, visión borrosa, sensación de hormigueo, sensaciones de descarga eléctrica, temblores, falta de coordinación, marcha inestable, dificultad para hablar, fatiga, mareos y cambios en la función intestinal y/o de la vejiga. Los ejemplos de complicaciones de la esclerosis múltiple incluyen, sin limitación, rigidez muscular, espasmos musculares, parálisis, cambios mentales como olvidos y cambios de humor, depresión y epilepsia.

En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos para disminuir la frecuencia, la gravedad y/o la duración de una recaída de esclerosis múltiple, comprendiendo los métodos la administración de un inhibidor de autotaxina. En algunos casos, la administración de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento disminuye o detiene la progresión de uno o más síntomas en un paciente que tiene esclerosis múltiple. En algunos casos, la administración de un inhibidor de la autotaxina descrito en el presente documento previene o retrasa la aparición de los síntomas de esclerosis múltiple. En algunos casos, la esclerosis múltiple se trata con una combinación de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento y uno o más tratamientos adicionales. Los tratamientos adicionales incluyen, sin limitación, intercambio de plasma, terapia física, relajantes musculares, ejercicio, reposo y la administración de uno o más de los siguientes: corticosteroides, interferones beta, acetato de glatirámero, fumarato de dimetilo, fingolimod, teriflunomida, natalizumab, mitoxantrona; y combinaciones de los mismos.

Inflamación y trastornos inflamatorios

En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos de tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno inflamatorio. En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos para reducir la inflamación en un tejido de un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto un inhibidor de autotaxina. En algunos casos, el tejido es tejido de colon.

Como se usan en la presente divulgación, "inflamación" se refiere a la conocida respuesta localizada a varios tipos de lesión o infección, que se caracteriza por enrojecimiento, calor, hinchazón y dolor, y a menudo también incluye disfunción o movilidad reducida.

En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos para el tratamiento, reducción del riesgo y retraso del inicio de una afección o enfermedad inflamatoria con un inhibidor de autotaxina, en el que la enfermedad o afección inflamatoria es psoriasis, artritis reumatoide, vasculitis, enfermedad inflamatoria intestinal, dermatitis, enfermedad muscular inflamatoria, rinitis alérgica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, eccema, lupus eritematoso, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, tiroiditis, miastenia grave, anemia hemolítica autoinmunitaria, esclerosis múltiple, fibrosis quística, hepatitis recidivante crónica, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, conjuntivitis alérgica o dermatitis atópica.

Enfermedades autoinmunitarias

En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos para el tratamiento, reducción del riesgo y retraso de la aparición de una enfermedad o trastorno autoinmunitario con un inhibidor de autotaxina, en el que la enfermedad autoinmunitaria es psoriasis, artritis reumatoide, vasculitis, enfermedad inflamatoria intestinal, dermatitis, enfermedad muscular inflamatoria, rinitis alérgica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, eccema, lupus eritematoso, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, tiroiditis, miastenia grave, anemia hemolítica autoinmunitaria, esclerosis múltiple, fibrosis quística, hepatitis recidivante crónica, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, conjuntivitis alérgica o dermatitis atópica. En algunas realizaciones, los métodos para el tratamiento, reducción del riesgo y retraso de la aparición de una enfermedad o trastorno autoinmunitario comprenden además la administración de un inmunosupresor. Los inmunosupresores incluyen, sin limitación, glucocorticoides, citostáticos, anticuerpos y fármacos que actúan sobre las inmunofilinas. Los ejemplos de glucocorticoides incluyen cortisol, cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, fludrocortisona, desoxicorticosterona y aldosterona. Los ejemplos de citostáticos incluyen agentes alquilantes (por ejemplo, mostazas nitrogenadas, tales como ciclofosfamida, nitrosoureas, compuestos de platino) y antimetabolitos (por ejemplo, análogos de ácido fólico, tal como metotrexato, análogos de purina, tales como azatioprina y mercaptopurina, análogos de pirimidina, tales como fluorouracilo, inhibidores de la síntesis de proteínas). Los ejemplos de fármacos para su uso en los métodos descritos incluyen ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, interferones, opioides, proteínas de unión a TNF, micofenolato y fingolimod. Los ejemplos de anticuerpos útiles para la coadministración con un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento en un método descrito en el presente documento incluyen globulina antitimocito, 1D09C3, adalimumab/D2E7 (Humira; Trudexa), afelimomab, afutuzumab/GA101 (tipo II), alemtuzumab/Campath-IH (MabCampath), apolizumab/Hu1D10, aselizumab, atlizumab, basiliximab (Simulect), bectumomab/IMMU-LL2, belimumab (Benlysta, LymphoStat-B), bertilimumab, BL22/CAT-3888, brentuximab/cAC10/SGN-35, briakinumab/ABT-874, canakinumab/ACZ885 (Ilaris), certolizumab pegol/CDP870 (Cimzia), clenoliximab, dacetuzumab (para SGN-40), daclizumab (Zenapax), eculizumab/5G1.1 (Soliris), efalizumab (Raptiva, antes Xanelim), epratuzumab/hLL2/IMMU-102 (Lymphocyde©), fontolizumab, fresolimumab/GC-1008, galiximab/IDEC-114, gavilimomab (ABX-CBL, gemtuzumab, golimumab/CNTO148 (Simponi), HL2434P (IMMU-114), ibritumomab tiuxetan (MXDPTA)/IDEC Y2B8 (Zevalin), infliximab/quimérico A2 (cA2) (Remicade), inolimomab/BT563, inotuzumab, keliximab/IDEC CE9.1, lerdelimumab/CAT-152, lintuzumab/HuM195 (Zamilo), LMB-2, lorvotuzumab mertansina, lumiliximab/IDEC-152, lym-1 (Oncolym), MDX-060, mepolizumab (SB-240563, metelimumab/CAT-192, mogamulizumab/KW-0761/AMG-761, moxetumomab pasudotox/CAT-8015/HA22, muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3), natalizumab (Tysabri, Antegren), nerelimomab/CDP571, ocrelizumab/PRO70769 (tipo I), odulimomab, ofatumumab/2F2/HuMax-CD20 (Arzerra) (tipo I), omalizumab (Xolair), otelixizumab/TRX4, pascolizumab/SB 240683, reslizumab/SCH 55700 (Cinquilo), rituximab/quimérico 2b8 (IDEC-C2B8) (Rituxan, MabThera) (tipo I), ruplizumab (Antova), SAR-34l9, secukinumab/AIN-457, SGN30, siplizumab/MEDI-507, teplizumab/MGA031/hOKT3Yl(Ala-Ala), tocilizumab (Actemra), tositumomab (tipo II), ustekinumab/CNTO 1275 (Stelara), vedolizumab/MNL-0002, veltuzumab/IMMU-1o6/hA20 (tipo I), visilizumab (Nuvion), zanolimumab/HuMax-CD4, zolimomab aritox/H65, abatacept/CTLA4-Ig/BMS-188667 (Orencia), belatacept/LEA29Y, atacicept/BLyS/APRIL-Ig, etanercept/TNFR-Ig (Enbrel), pegsunercept/TNFR-Ig pegilado, alefacept (Amevive) y rilonacept (Arcalyst). Los anticuerpos inmunosupresores incluyen anticuerpos que se dirigen a proteínas e interleucinas dependientes del complemento.

Enfermedades de las vías respiratorias

Las afecciones, enfermedades y trastornos inflamatorios, que pueden tratarse con un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento, incluyen fibrosis quística.

Presión intraocular

En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento son para su uso en métodos para tratar la presión intraocular elevada asociada al glaucoma en un sujeto, comprendiendo los métodos la administración de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento al sujeto.

El glaucoma es una de las principales causas de ceguera y se caracteriza por una presión intraocular (PIO) elevada. La PIO es un factor de riesgo primario para desarrollar glaucoma y el riesgo de desarrollar glaucoma disminuye cuando se reduce la PIO. La terapia hipotensora ocular es el pilar del tratamiento del glaucoma. La PIO elevada es el resultado de la disminución del drenaje del humor acuoso (HA) a través de la vía trabecular y la actividad de la autotaxina es una proteína abundante en el HA humano. La autotaxina es secretada por las células de la malla trabecular humana y la actividad de la autotaxina está significativamente elevada en los pacientes con glaucoma. La inhibición de la actividad de la autotaxina en la AH mediante la administración tópica e intracameral de un inhibidor de molécula pequeña conduce a una disminución de la PIO en conejos.

Compuestos inhibidores de autotaxina

El inhibidor de autotaxina contemplado para su uso en cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento se selecciona entre Compuesto A, Compuesto B, Compuesto E, Compuesto F, Compuesto G, Compuesto H y Compuesto I, descritos más adelante en el presente documento y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En algunas realizaciones, el inhibidor de autotaxina tiene la estructura del compuesto A:

En algunas realizaciones, el compuesto A se usa como el ácido libre. En algunas realizaciones, el compuesto A se usa como una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el compuesto A se usa como la sal de sodio.

En algunas realizaciones, el inhibidor de autotaxina tiene la estructura del compuesto B:

En algunas realizaciones, el compuesto B se usa como el ácido libre. En algunas realizaciones, El compuesto B se usa como una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, El compuesto B se usa como la sal de sodio.

En algunas realizaciones, el inhibidor de autotaxina tiene la estructura del compuesto E:

En algunas realizaciones, el compuesto E se usa como el ácido libre. En algunas realizaciones, el compuesto E se usa como una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el compuesto E se usa como la sal de sodio.

En algunas realizaciones, el inhibidor de autotaxina tiene la estructura del compuesto F:

En algunas realizaciones, el compuesto F se usa como el ácido libre. En algunas realizaciones, el compuesto F se usa como una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el compuesto F se usa como la sal de sodio.

En algunas realizaciones, el inhibidor de autotaxina tiene la estructura del compuesto G:

En algunas realizaciones, el compuesto G se usa como el ácido libre. En algunas realizaciones, el compuesto G se usa como una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el compuesto G se usa como la sal de sodio.

En algunas realizaciones, el inhibidor de autotaxina tiene la estructura del compuesto H:

En algunas realizaciones, el compuesto H se usa como el ácido libre. En algunas realizaciones, el compuesto H se usa como una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el compuesto H se usa como la sal de sodio.

En algunas realizaciones, el inhibidor de autotaxina tiene la estructura del compuesto I:

En algunas realizaciones, el compuesto I se usa como el ácido libre. En algunas realizaciones, el compuesto I se usa como una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el compuesto I se usa como la sal de sodio. En una realización, los inhibidores de autotaxina están en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Asimismo, los inhibidores de autotaxina pueden existir en formas no solvatadas, así como formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en el presente documento también se considera que están desveladas en el presente documento. "Farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a un material, tal como un vehículo o diluyente, que no suprima la actividad o las propiedades biológicas del compuesto, y que sea relativamente no tóxico, es decir, el material se administra a un individuo sin provocar efectos biológicos no deseados o sin interactuar de una manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en la que está contenido.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una forma de un agente terapéuticamente activo que consiste en una forma catiónica del agente terapéuticamente activo en combinación con un anión adecuado o, en realizaciones alternativas, una forma aniónica del agente terapéuticamente activo en combinación con un catión adecuado. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl y C. G. Wermuth, editores, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002. Las sales farmacéuticas normalmente son más solubles y más rápidamente solubles en jugos estomacales e intestinales que las especies no iónicas y, por lo tanto, son útiles en formas de dosificación sólidas. Por otra parte, debido a que su solubilidad a menudo es una función del pH, es posible la disolución selectiva en una u otra parte del tracto digestivo y esta capacidad puede manipularse como un aspecto de los comportamientos de liberación retardada y sostenida. Asimismo, debido a que la molécula formadora de sal puede estar en equilibrio con una forma neutra, se puede ajustar el paso a través de las membranas biológicas.

En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables se obtienen haciendo reaccionar un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento con un ácido. En algunas realizaciones, el inhibidor de autotaxina (es decir, la forma de base libre) es básico y se hace reaccionar con un ácido orgánico o un ácido inorgánico. Los ácidos inorgánicos incluyen, pero sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y ácido metafosfórico. Los ácidos orgánicos incluyen, pero sin limitación, ácido 1-hidroxi-2-naftoico; ácido 2,2-dicloroacético; ácido 2-hidroxietanosulfónico; ácido 2-oxoglutárico; ácido 4-acetamidobenzoico; ácido 4-aminosalicílico; ácido acético; acido adípico; ácido ascórbico (L); ácido aspártico (L); ácido bencenosulfónico; ácido benzoico; ácido alcanfórico (+); ácido alcanfor-10-sulfónico (+); ácido cáprico (ácido decanoico); ácido caproico (ácido hexanoico); ácido caprílico (ácido octanoico); ácido carbónico; ácido cinámico; ácido cítrico; ácido ciclámico; ácido dodecilsulfúrico; ácido etano-1,2-disulfónico; ácido etanosulfónico; ácido fórmico; ácido fumárico; ácido galactárico; ácido gentísico; ácido glucoheptónico (D); ácido glucónico (D); ácido glucurónico (D); ácido glutámico; ácido glutárico; ácido glicerofosfórico; ácido glicólico; ácido hipúrico; ácido isobutírico; ácido láctico (DL); ácido lactobiónico; ácido láurico; ácido maleico; ácido málico (-L); ácido malónico; ácido mandélico (DL); ácido metanosulfónico; ácido naftalen-1,5-disulfónico; ácido naftalen-2-sulfónico; ácido nicotínico; ácido oleico; ácido oxálico; ácido palmítico; ácido pamoico; ácido fosfórico; ácido propiónico; ácido piroglutámico (-L); ácido salicílico; ácido sebácico; ácido esteárico; ácido succínico; ácido sulfúrico; ácido tartárico (+L); ácido tiocianico; ácido toluenosulfónico (p); y ácido undecilénico.

En algunas realizaciones, un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento se prepara como una sal de cloruro, sal de sulfato, sal de bromuro, sal de mesilato, sal de maleato, sal de citrato o sal de fosfato. En algunas realizaciones, un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento se prepara como una sal clorhidrato. En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables se obtienen haciendo reaccionar un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento con una base. En algunas realizaciones, el inhibidor de autotaxina es ácido y se hace reaccionar con una base. En dichas situaciones, un protón ácido del inhibidor de autotaxina se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, litio, sodio, potasio, magnesio, calcio o aluminio. En algunos casos, los inhibidores de autotaxina se coordinan con una base orgánica, tales como, pero sin limitación, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, meglumina, N-metilglucamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)metilamina. En otros casos, los inhibidores de autotaxina forman sales con aminoácidos, tales como, pero sin limitación, arginina, lisina y similares. Las bases inorgánicas aceptables usadas para formar sales con compuestos que incluyen un protón ácido, incluyen, pero sin limitación, hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato sódico, carbonato potásico, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, y similares. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento se preparan como sal de sodio, sal de calcio, sal de potasio, sal de magnesio, sal de meglumina, sal de N-metilglucamina o sal de amonio. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento se preparan como una sal de sodio.

Debe entenderse que una referencia a una sal farmacéuticamente aceptable incluye las formas de adición de disolvente. En algunas realizaciones, los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente y se forman durante el proceso de cristalización con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Los hidratos se forman cuando el disolvente es agua o se forman alcoholatos cuando el disolvente es alcohol. Los solvatos de los inhibidores de autotaxina se preparan o forman convenientemente durante los procesos descritos en el presente documento. Asimismo, los compuestos proporcionados en el presente documento existen opcionalmente en formas solvatadas y no solvatadas.

Los métodos y formulaciones descritos en el presente documento incluyen el uso de N-óxidos (si es apropiado), las formas cristalinas (también conocidas como polimorfos) o sales farmacéuticamente aceptables de los inhibidores de autotaxina, así como metabolitos activos de estos compuestos que tienen los mismos tipo de actividad.

En algunas realizaciones, los sitios de los radicales orgánicos (por ejemplo, grupos alquilo, anillos aromáticos) de los inhibidores de autotaxina son susceptibles de diversas reacciones metabólicas. La incorporación de sustituyentes apropiados en los radicales orgánicos reducirá, minimizará o eliminará esta ruta metabólica. En realizaciones específicas, el sustituyente adecuado para disminuir o eliminar la susceptibilidad del anillo aromático a reacciones metabólicas es, solo a modo de ejemplo, un halógeno, deuterio, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo o un grupo deuteroalquilo.

En otra realización, los inhibidores de autotaxina están marcados isotópicamente (por ejemplo, con un radioisótopo). Los inhibidores de autotaxina incluyen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los enumerados en las diversas fórmulas y estructuras presentadas en el presente documento, pero en los que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los presentes compuestos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor y cloro, tales como, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl. En una realización, los inhibidores de autotaxina marcados isotópicamente, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, son útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. En una realización, la sustitución con isótopos, tales como deuterio, proporciona determinadas ventajas terapéuticas que dan como resultado una mayor estabilidad metabólica, tales como, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación.

En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina poseen uno o más estereocentros y cada estereocentro existe independientemente en la configuración R o S. Los compuestos presentados en el presente documento incluyen todas las formas diastereoméricas, enantioméricas, atropisómeras y epiméricas, así como las mezclas apropiadas de las mismas. Los compuestos y métodos proporcionados en el presente documento incluyen todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como las mezclas apropiadas de los mismos.

Los estereoisómeros individuales se obtienen, si se desea, mediante métodos, tales como, síntesis estereoselectiva y/o la separación de estereoisómeros mediante columnas cromatográficas quirales. En determinadas realizaciones, los inhibidores de autotaxina se preparan como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos/sales diastereoisoméricas, separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. En algunas realizaciones, la resolución de enantiómeros se realiza usando derivados diastereoméricos covalentes de los inhibidores de autotaxina. En otra realización, los diastereómeros se separan mediante técnicas de separación/resolución basadas en diferencias en la solubilidad. En otras realizaciones, la separación de estereoisómeros se realiza por cromatografía o mediante la formación de sales diastereoméricas y separación por recristalización, o cromatografía, o cualquier combinación de los mismos. Jean Jacques, Andre Collet, Samue1H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981. En algunas realizaciones, se obtienen estereoisómeros mediante síntesis estereoselctiva.

En otras realizaciones o realizaciones adicionales, los inhibidores de autotaxina se metabolizan tras su administración a un organismo que lo necesita para producir un metabolito que después se usa para producir un efecto deseado, incluido un efecto terapéutico deseado.

Un "metabolito" de un inhibidor de autotaxina es un derivado de dicho compuesto que se forma cuando se metaboliza el compuesto. La expresión "metabolito activo" se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando se metaboliza el compuesto. El término "metabolizado", como se usa en el presente documento, se refiere a la suma de los procesos (incluidas, pero sin limitación, reacciones de hidrólisis y reacciones catalizadas por enzimas) mediante los cuales una sustancia particular es modificada por un organismo. Así, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales específicas en un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza diversas reacciones oxidativas y reductivas, mientras que las uridina difosfato glucuroniltransferasas catalizan la transferencia de una molécula de ácido glucurónico activado a alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas y grupos sulfhidrilo libres. Los metabolitos de los compuestos desvelados en el presente documento se identifican opcionalmente mediante la administración de los compuestos a un huésped y el análisis de las muestras de tejido del huésped o por incubación de compuestos con células hepáticas in vitro y el análisis de los compuestos resultantes.

Terminología específica

A menos que se indique otra cosa, los siguientes términos usados en esta solicitud tienen las definiciones que se dan a continuación. El uso del término "que incluye", así como de otras formas, tales como "incluyen", "incluye", e "incluido/a", no es limitante. Los encabezados de sección utilizados en el presente documento son solamente para fines de organización y no deben interpretarse como limitantes de la materia objeto descrita.

El término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se usa en el presente documento, significa que no tiene un efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que se está tratando.

El término "modular", como se usa en el presente documento, significa interactuar con una diana, ya sea directa o indirectamente, a fin de alterar la actividad de la diana, incluyendo, solo a modo de ejemplo, potenciar la actividad de la diana, inhibir la actividad de la diana, limitar la actividad de la diana o prolongar la actividad de la diana.

El término "modulador", como se usa en el presente documento, se refiere a una molécula que interactúa con una diana directa o indirectamente. Las interacciones incluyen, pero sin limitación, las interacciones de un agonista, agonista parcial, un agonista inverso, antagonista, degradador o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, un modulador es un antagonista. En algunas realizaciones, un modulador es un degradador.

Los términos "administrar", "administrando", "administración" y similares, como se usa en el presente documento, se refieren a los métodos que pueden usarse para posibilitar el suministro de compuestos o composiciones al sitio de acción biológica deseado. Estos métodos incluyen, pero sin limitación, vías orales, vías intraduodenales, inyección parenteral (incluida intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intravascular o infusión), administración tópica y rectal. Los expertos en la técnica estarán familiarizados con las técnicas de administración que pueden emplearse con los compuestos y los métodos descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento se administran por vía oral.

La expresión "administración conjunta" o similares, como se usa en el presente documento, se pretende abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un único paciente y se pretende que incluyan regímenes terapéuticos en los que los agentes se administran por la misma vía de administración o una diferente o al mismo tiempo o en tiempos diferentes.

Las expresiones "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refieren a una cantidad suficiente de un agente o un compuesto que se administra, que aliviará, hasta cierto punto, uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que está siendo tratada. El resultado incluye la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se desvela en el presente documento que se requiere para proporcionar una disminución clínicamente significativa de los síntomas de la enfermedad. Una cantidad "eficaz" apropiada en cualquier caso individual se determina opcionalmente usando técnicas, tales como un estudio de aumento de dosis. Las expresiones "mejorar" o "que mejora", como se usa en el presente documento, significan aumentar o prolongar la potencia o la duración de un efecto deseado. Así, con respecto a mejorar el efecto de los agentes terapéuticos, la expresión "que mejora" se refiere a la capacidad de aumentar o prolongar, en potencia o en duración, el efecto de otros agentes terapéuticos en un sistema. Una "cantidad potenciadora eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad adecuada para mejorar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado.

La expresión "combinación farmacéutica", como se usa en el presente documento, significa un producto que es el resultado de la mezcla o combinación de más de un principio activo e incluye combinaciones tanto fijas como variables de los principios activos. La expresión "combinación fija" significa que los principios activos, por ejemplo, un inhibidor de autotaxina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente conjunto, se administran simultáneamente a un paciente en forma de una sola entidad o dosis. La expresión "combinación variable" significa que los principios activos, por ejemplo, un inhibidor de autotaxina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente conjunto, se administran a un paciente como entidades separadas, ya sea de manera simultánea, de manera concurrente o de manera secuencial sin límites de tiempo intermedios específicos, en la que dicha administración proporciona niveles eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a las politerapias, por ejemplo, la administración de tres o más principios activos.

El término "kit" y la expresión "artículo de fabricación" se usan como sinónimos.

El término "sujeto" o "paciente" abarca mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero sin limitación, cualquier miembro de la clase de mamíferos: seres humanos, primates no humanos, tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja, tales como ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos, tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y cobayas, y similares. En una realización, el mamífero es un ser humano.

Los términos "tratar", "tratando" o "tratamiento", como se usa en el presente documento, incluyen aliviar, moderar o mejorar al menos un síntoma de una enfermedad o afección, prevenir síntomas adicionales, inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, provocar la regresión de la enfermedad o afección, aliviar una afección causada por la enfermedad o afección o detener los síntomas de la enfermedad o afección de forma profiláctica y/o terapéutica.

Inhibición de la autotaxina

También se describe en el presente documento un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección en un sujeto que se beneficiaría de la inhibición o reducción de la actividad de la autotaxina que comprende administrar al sujeto un inhibidor de la autotaxina descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, en el presente documento se describen métodos para reducir la actividad de la autotaxina en plasma en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de autotaxina, descrito en el presente documento, al sujeto que lo necesite. En algunos métodos, el sujeto que lo necesita sufre una enfermedad, trastorno o afección asociada a la actividad de autotaxina. Los ejemplos no limitantes de enfermedades, trastornos y afecciones se describen en el presente documento.

También se describen en el presente documento métodos para el tratamiento de una o más afecciones, enfermedades y/o trastornos en un ser humano que comprenden administrar un inhibidor de autotaxina, descrito en el presente documento, en el que el inhibidor de autotaxina es adecuado para la administración a un ser humano en dosis terapéuticamente relevantes con al menos un 50 % de inhibición de la autotaxina en el mínimo.

También se describen en el presente documento métodos para el tratamiento de una o más afecciones, enfermedades y/o trastornos en un sujeto, comprendiendo el método la administración de un inhibidor de autotaxina no competitivo. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de autotaxina no competitivos incluyen el Compuesto A y el Compuesto B.

También se describen en el presente documento métodos para el tratamiento de una o más afecciones, enfermedades y/o trastornos en un sujeto, que comprenden la administración de un inhibidor de autotaxina, descrito en el presente documento, al sujeto, en el que el inhibidor de autotaxina tiene una CI⁵⁰de inhibición de autotaxina in vitro de menos de aproximadamente 100 nM, 50 nM, 40 nM, 30 nM, 20 nM o 10 nM. En algunos ejemplos, un ensayo de inhibición de autotaxina in vitro incluye un ensayo descrito como se describe en los Ejemplos.

También se describen en el presente documento métodos para el tratamiento de una o más afecciones, enfermedades y/o trastornos en un sujeto, comprendiendo el método la administración de un inhibidor de autotaxina, descrito en el presente documento, en el que el inhibidor de autotaxina inhibe, preferentemente, la actividad de autotaxina en comparación con ENPP1, ENPP3, ENPP6 y/o ENPP7. En algunos métodos, un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento, útil en los métodos de tratamiento descritos en el presente documento, tiene una CI⁵⁰para la inhibición de ENPP1, ENPP3, ENPP6 o ENPP7 superior a aproximadamente 10, 20 o 100 pM en un ensayo in vitro que mide dicha actividad. En dicho ensayo in vitro, el Compuesto A y el Compuesto B exhibieron una CI⁵⁰superior a 10 pM para ENPP 1, 3, 6 y 7.

También se describen en el presente documento métodos para el tratamiento de una o más afecciones, enfermedades y/o trastornos en un sujeto, comprendiendo el método la administración de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento, en el que el inhibidor de la autotaxina es al menos un 80 %, un 90 %, un 95 %, un 96 %, un 97 %, un 98 % o un 99 % unido al plasma.

También se describen en el presente documento métodos para la prevención o el tratamiento de una o más afecciones, enfermedades y/o trastornos en un sujeto, comprendiendo el método la administración de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento, en el que el inhibidor de autotaxina causa toxicidad hepática aguda o crónica. En algunos métodos, la toxicidad hepática se puede evaluar en ensayos in vivo adecuados. En algunos métodos, la toxicidad hepática se evalúa controlando cualquier aumento en los niveles de marcadores hepáticos ALT, AST, AlkP y bilirrubina. Por ejemplo, en un estudio adecuado de toxicidad hepática en perros, el Compuesto A presentó marcadores hepáticos elevados no deseados mientras que el Compuesto B no presentó los mismos efectos. En algunos métodos, no se observaron aumentos en los marcadores hepáticos ALT, AST, AlkP y bilirrubina para el Compuesto B cuando se dosificaron a 100 mpk durante 5 días.

Composiciones farmacéuticas

En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina descritos en el presente documento se formulan en composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas se formulan de un modo convencional usando uno o más ingredientes inactivos farmacéuticamente aceptables que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se usan con fines farmacéuticos. La formulación adecuada depende de la vía de administración escogida. Se encuentra un resumen de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, decimonovena edición (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, séptima edición. (Lippincott Williams & Wilkins1999).

En algunas realizaciones, los inhibidores de autotaxina se administran solos o en combinación con vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en una composición farmacéutica. La administración de los inhibidores de autotaxina y composiciones descritos en el presente documento puede efectuarse mediante cualquier método que permita la administración de los compuestos al sitio de acción. Estos métodos incluyen, pero sin limitación, administración por vías entéricas (incluyendo tubo de alimentación oral, gástrica o duodenal, supositorio rectal y enema rectal), vías parenterales (inyección o infusión, incluyendo administración intraarterial, intracardíaca, intradérmica, intraduodenal, intramedular, intramuscular, intraósea, intraperitoneal, intratecal, intravascular, intravenosa, intravítrea, epidural y subcutánea), inhalatoria, transdérmica, transmucosa, sublingual, bucal y tópica (incluyendo administración epicutánea, dérmica, enema, colirios, gotas óticas, intranasal, vaginal), aunque la vía más adecuada puede depender, por ejemplo, del estado y el trastorno del receptor. Solo a modo de ejemplo, los inhibidores de autotaxina pueden administrarse por vía local en el área que necesita tratamiento, mediante, por ejemplo, infusión local durante una cirugía, aplicaciones tópicas, tales como cremas o pomadas, inyección, catéter o implante. La administración también puede ser mediante inyección directa en el sitio de un tejido u órgano enfermo. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral se presentan como unidades individuales, tales como cápsulas, obleas o comprimidos, conteniendo cada una de ellas una cantidad predeterminada del principio activo; en forma de polvo o gránulos; en forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o en forma de una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. En algunas realizaciones, el principio activo se presenta en forma de un bolo, electuario o pasta. Las composiciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen comprimidos, cápsulas de ajuste por presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas, selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Los comprimidos pueden prepararse por compresión o moldeo, de manera opcional con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos prensados pueden prepararse prensando en una máquina adecuada el principio activo en forma suelta, tal como polvo o gránulos, mezclados opcionalmente con aglutinantes, diluyentes inertes o agentes lubricantes, agentes tensioactivos o dispersantes. Los comprimidos moldeables pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. En algunas realizaciones, los comprimidos se recubren o ranuran y se formulan para posibilitar una liberación lenta o controlada del principio activo contenido en los mismos. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosis adecuadas para dicha administración. Las cápsulas de ajuste por presión pueden contener los principios activos mezclados con una carga, tal como lactosa, aglutinantes, tales como almidones y/o lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. En algunas realizaciones, se añaden estabilizantes. Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este fin, se pueden usar soluciones de azúcar concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis del compuesto activo.

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se formulan para administración parenteral por inyección, por ejemplo, mediante inyección intravenosa rápida o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en una forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en ampollas o recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden comprender agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Las composiciones pueden presentarse en envases monodosis o multidosis, por ejemplo, ampollas selladas y viales y pueden almacenarse en forma de polvo o en estado liofilizado, requiriendo únicamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua estéril sin pirógenos, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito anteriormente.

Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas (oleosas) de los compuestos activos que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hagan que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos, tales como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones muy concentradas.

Las composiciones farmacéuticas también pueden formularse como una preparación de absorción lenta. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implante (por ejemplo, subcutáneo o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite adecuado) o resinas de intercambio iónico o como derivados poco solubles, por ejemplo, una sal muy poco soluble.

Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, pastillas para chupar, pastillas o geles formulados de manera convencional. Dichas composiciones pueden comprender el principio activo en una base saborizada, tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto.

Las composiciones farmacéuticas también pueden formularse en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases para supositorios convencionales, tales como manteca de cacao, polietilenglicol u otros glicéridos.

Las composiciones farmacéuticas también pueden administrarse por vía tópica, es decir, mediante administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento por vía externa a la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de tal inhibidor de autotaxina en el oído, los ojos y la nariz, de manera que el compuesto no entra significativamente en el torrente sanguíneo. Por el contrario, la administración sistémica se refiere a administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel hasta el sitio de inflamación, tales como geles, linimentos, lociones, cremas, pomadas o pastas y gotas adecuadas para administración en el ojo, el oído o la nariz. El principio activo puede comprender, para administración tópica, del 0,001 % al 10 % en p/p, por ejemplo, del 1 % al 2 % en peso de la formulación.

Las composiciones farmacéuticas para administración por inhalación se administran convenientemente mediante un insuflador, envases presurizados de nebulizadores u otros medios convenientes de administración de un pulverizador de aerosol. Los envases presurizados pueden comprender un propulsor adecuado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse dotándolo de una válvula para suministrar una cantidad medida. Como alternativa, para la administración mediante inhalación o insuflación, las preparaciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de una composición en polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón. La composición en polvo puede presentarse en una forma farmacéutica unitaria, en, por ejemplo, cápsulas, cartuchos, gelatina o envases blíster, a partir de los cuales el polvo puede administrarse con la ayuda de un inhalador o insuflador.

Debería entenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, los inhibidores de autotaxina y composiciones descritos en el presente documento pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo aquellos adecuados para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes.

Métodos de dosificación y regímenes de tratamiento

En una realización, los inhibidores de autotaxina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se usan en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades o afecciones en un mamífero que se beneficiaría de la inhibición o reducción de la actividad de autotaxina, como se describe en el presente documento. Los métodos para tratar cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en el presente documento en un mamífero que necesita dicho tratamiento, implica la administración de composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un inhibidor de autotaxina o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en cantidades terapéuticamente eficaces para dicho mamífero.

En determinadas realizaciones, las composiciones que contienen el compuesto o compuestos descritos en el presente documento se administran para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En determinadas aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya padece una enfermedad o afección, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente al menos uno de los síntomas de la enfermedad o afección. Las cantidades eficaces para este uso dependen de la gravedad y del curso de la enfermedad o afección, de la terapia previa, el estado de salud del paciente, el peso y la respuesta a los fármacos y el criterio del médico responsable. Las cantidades terapéuticamente eficaces se determinan opcionalmente mediante métodos que incluyen, pero sin limitación, un ensayo clínico de aumento de dosis y/o de búsqueda de dosis.

En aplicaciones profilácticas, las composiciones que contienen los inhibidores de autotaxina se administran a un paciente susceptible o en riesgo de padecer una enfermedad, trastorno o afección concreta. Dicha cantidad se define como una "cantidad o dosis profilácticamente eficaz". En este uso, las cantidades precisas también dependen del estado de salud del paciente, el peso y similares. Cuando se usa en pacientes, las cantidades eficaces para este uso dependerán de la gravedad y el curso de la enfermedad, el trastorno o la afección, de la terapia previa, el estado de salud del paciente y la respuesta a los fármacos, y el criterio del médico responsable. En una realización, los tratamientos profilácticos incluyen administrar a un mamífero, que anteriormente había experimentado algún síntoma de la enfermedad que se esté tratando y que en la actualidad se encuentre en remisión, una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para prevenir el retorno de los síntomas de la enfermedad o afección. En determinadas realizaciones en las que no mejora el estado del paciente, según el criterio del médico, la administración de los inhibidores de autotaxina es crónica, es decir, durante un período de tiempo prolongado, que incluye a lo largo de la vida del paciente para mejorar o controlar o limitar de otro modo los síntomas de la enfermedad o afección del paciente.

En determinadas realizaciones en las que no mejora el estado de un paciente, la dosis de fármaco que se administra se reduce temporalmente o se suspende temporalmente durante un período de tiempo determinado (es decir, un "reposo farmacológico"). En realizaciones específicas, la duración del reposo farmacológico es de entre 2 días y 1 año, incluyendo solamente a modo de ejemplo, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días o más de 28 días. La reducción de la dosis durante un reposo farmacológico es, solo a modo de ejemplo, del 10 %-100 %, incluyendo únicamente a modo de ejemplo 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % y 100 %.

Una vez se ha producido la mejora de las condiciones del paciente, se administra una dosis de mantenimiento, si fuese necesario. Posteriormente, en realizaciones específicas, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, se reduce, en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se conserva la enfermedad, trastorno o afección mejorada. En determinadas realizaciones, sin embargo, el paciente necesita el tratamiento intermitente a largo plazo tras la reaparición de los síntomas.

La cantidad de un agente concreto que corresponde a dicha cantidad varía dependiendo de factores tales como el inhibidor de autotaxina particular, de la patología y de su gravedad, la identidad (por ejemplo, peso, sexo) del sujeto o huésped que necesite tratamiento, pero en cualquier caso se determina según las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo, por ejemplo, el agente específico que se esté administrando, la vía de administración, la afección que se esté tratando y el sujeto o huésped que se esté tratando.

En general, sin embargo, las dosis empleadas para el tratamiento de seres humanos adultos están normalmente en el intervalo de 0,01 mg-5000 mg al día. En una realización, las dosis empleadas para el tratamiento de seres humanos adultos son de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg al día. En una realización, la dosis deseada se presenta de manera conveniente en una sola dosis o en dosis divididas administradas de manera simultánea o a intervalos adecuados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis al día.

En una realización, las dosis diarias apropiadas para el inhibidor de autotaxina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, son de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal. En algunas realizaciones, la dosis diaria o la cantidad de principio activo en la forma farmacéutica es menor o mayor que los intervalos indicados en el presente documento, en función de diversas variables con respecto a una pauta posológica individual. En diversas realizaciones, las dosis diarias y unitarias se alteran dependiendo de una serie de variables que incluyen, pero sin limitación, la actividad del inhibidor de autotaxina utilizado, la enfermedad o afección a tratar, el modo de administración, los requisitos del sujeto individual, la gravedad de la enfermedad o afección que se está tratando y el criterio del médico.

La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos regímenes terapéuticos se determinan mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, incluyendo, pero sin limitación, la determinación de la DL⁵⁰y la DE⁵⁰. La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se expresa como la relación entre la DL⁵⁰y la DE⁵⁰. En determinadas realizaciones, los datos obtenidos a partir de ensayos de cultivo celular y estudios en animales se usan para formular el intervalo de dosificación diaria terapéuticamente eficaz y/o la cantidad de dosificación unitaria terapéuticamente eficaz para su uso en mamíferos, incluyendo los seres humanos. En algunas realizaciones, la cantidad de dosificación diaria de los inhibidores de autotaxina se encuentra dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la DE⁵⁰con una toxicidad mínima. En determinadas realizaciones, el intervalo de dosificación diaria y/o la cantidad de dosificación unitaria varía dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada.

En cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente hay realizaciones adicionales en las que la cantidad eficaz del inhibidor de autotaxina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es: (a) administrada sistémicamente al mamífero; y/o (b) administrada por vía oral al mamífero; y/o (c) administrada por vía intravenosa al mamífero; y/o (d) administrada mediante inyección al mamífero; y/o (e) administrada por vía tópica al mamífero; y/o (f) administrada de forma no sistémica o local al mamífero.

En cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente hay otras realizaciones que comprenden administraciones individuales de la cantidad eficaz del inhibidor de autotaxina, incluidas otras realizaciones en las que (i) el inhibidor de autotaxina se administra una vez al día; o (ii) el inhibidor de autotaxina se administra al mamífero varias veces durante el lapso de un día.

En cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente hay otras realizaciones que comprenden múltiples administraciones de la cantidad eficaz del inhibidor de autotaxina, incluidas realizaciones adicionales en las que (i) el inhibidor de autotaxina se administra de manera continua o intermitente: tal como en una sola dosis; (ii) el tiempo entre múltiples administraciones es cada 6 horas; (iii) el inhibidor de autotaxina se administra al mamífero cada 8 horas; (iv) el inhibidor de autotaxina se administra al mamífero cada 12 horas; (v) el inhibidor de autotaxina se administra al mamífero cada 24 horas. En realizaciones adicionales o alternativas, el método comprende un período de reposo farmacológico, en el que se suspende temporalmente la administración del inhibidor de autotaxina o se reduce temporalmente la dosis del inhibidor de autotaxina que se está administrando; al final del período de reposo farmacológico, se reanuda la dosificación del inhibidor de autotaxina. En una realización, la duración del reposo farmacológico varía de 2 días a 1 año.

En algunas realizaciones, la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento no provoca daño hepatobiliar. En algunas realizaciones, la administración de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento no provoca un aumento o no provoca un aumento significativo de los niveles séricos de una o más proteínas hepáticas. Las proteínas hepáticas incluyen, sin limitación, aspartato transaminasa (AST), bilirrubina y fosfatasa alcalina (ALP). Como ejemplo, un aumento significativo es un aumento de al menos aproximadamente un 50%, un 100%, un 200 % o más de los niveles de proteína sérica después de la administración de una dosis profiláctica o terapéutica de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento en comparación con los niveles de proteína sérica antes de la administración del inhibidor de autotaxina. La medición de las enzimas hepáticas después de la administración incluye la medición de las enzimas hepáticas después de completar un régimen terapéutico. La medición de las enzimas hepáticas después de la administración incluye la medición de las enzimas hepáticas durante el transcurso de un régimen terapéutico.

En algunas realizaciones, la administración de una dosis con efecto terapéutico de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento no provoca una elevación de los niveles de aspartato transaminasa (AST) en suero en comparación con los niveles de AST en suero antes de la administración. En algunas realizaciones, la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento causa un incremento de menos de 10 veces, 5 veces, 3 veces o 2 veces en los niveles séricos de AST en comparación con los niveles séricos de AST antes de la administración. En algunas realizaciones, después de la administración de una dosis terapéuticamente efectiva de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento a un sujeto, los niveles de AST en suero del sujeto están entre aproximadamente 8 y aproximadamente 200 U/l, entre aproximadamente 8 y 100 U/l, entre aproximadamente 8 y 80 U/l o entre aproximadamente 8 y 60 U/l. En algunas realizaciones, la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento a un sujeto no provoca una elevación de los niveles de bilirrubina en el sujeto en comparación con los niveles de bilirrubina antes de la administración. En algunas realizaciones, los niveles de bilirrubina no aumentan significativamente en 1 o más días, semanas, meses o años después de la administración inicial de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento. Un aumento significativo incluye, un incremento de al menos 2 veces, 3 veces, 4 veces o 5 veces en el nivel de bilirrubina después de la administración de un inhibidor de autotaxina.

En algunas realizaciones, la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento a un sujeto no provoca una elevación de los niveles de fosfatasa alcalina (ALP) en el sujeto en comparación con los niveles de ALP antes de la administración. En algunas realizaciones, el nivel de ALP no aumenta significativamente en 1 o más días, semanas, meses o años después de la administración inicial de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento. Un aumento significativo incluye, un incremento de al menos 2 veces, 3 veces, 4 veces o 5 veces en el nivel de ALP después de la administración de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento.

En algunas realizaciones, la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento a un sujeto no provoca un aumento en la tinción de bilis en una muestra de hígado del sujeto en comparación con la tinción de bilis antes de la administración. En algunas realizaciones, la tinción de bilis no aumenta significativamente en 1 o más días, semanas, meses o años después de la administración inicial de un inhibidor de ATX descrito en el presente documento.

En algunas realizaciones, después de la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la autotaxina descrito en el presente documento a un sujeto, el nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) es de al menos 1, 10, 20, 50, 100, 500 o 1000 miligramos de inhibidor de autotaxina por kilogramo de peso corporal (mpk). En algunos ejemplos, el NOAEL de 7 días para una rata a la que se administró un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento es de al menos aproximadamente 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500 o 2000 mpk. En algunos ejemplos, el NOAEL de 7 días para un perro al que se le administró un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento es de al menos aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500 mpk. En algunos ejemplos, el NOAEL de 5 días para un perro al que se le administró un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento es de al menos aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500 mpk.

Tratamientos combinados

En ciertos casos, es apropiado administrar al menos un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes. En las realizaciones, la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes anticancerosos.

En una realización, la eficacia terapéutica de uno de los inhibidores de autotaxina se mejora mediante la administración de un adyuvante (es decir, el propio adyuvante tiene un beneficio terapéutico mínimo, pero junto con otro agente terapéutico, aumenta el beneficio terapéutico global para el paciente). O, en algunas realizaciones, el beneficio experimentado por un paciente aumenta al administrar uno de los inhibidores de autotaxina con otro agente (que también incluye un régimen terapéutico) que también tiene un beneficio terapéutico.

En una realización específica, un inhibidor de autotaxina tal como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra conjuntamente con un segundo agente terapéutico, en el que el inhibidor de autotaxina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el segundo agente terapéutico modulan diferentes aspectos de la enfermedad, trastorno o afección que se está tratando, proporcionando así un mayor beneficio general que la administración de cualquiera de los agentes terapéuticos en solitario.

En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, trastorno o afección que se está tratando, el beneficio general experimentado por el paciente se suma simplemente al de los dos agentes terapéuticos o el paciente experimenta un beneficio sinérgico.

En determinadas realizaciones, se utilizarán diferentes dosis terapéuticamente eficaces de los inhibidores de autotaxina en la formulación de composiciones farmacéuticas y/o en regímenes de tratamiento cuando los inhibidores de autotaxina se administran junto con uno o más agentes adicionales, tal como un fármaco terapéuticamente eficaz adicional, un adyuvante o similares. Las dosificaciones terapéuticamente eficaces de fármacos y otros agentes para su uso en regímenes de tratamiento combinados se determinan opcionalmente por medios similares a los expuestos anteriormente en el presente documento para los propios principios activos. Por otra parte, los métodos de prevención/tratamiento descritos en el presente documento incluyen el uso de la dosificación metronómica, es decir, proporcionar dosis más bajas y más frecuentes para minimizar los efectos secundarios tóxicos. En algunas realizaciones, un régimen de tratamiento combinado abarca regímenes de tratamiento en los que la administración de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se inicia antes, durante o después del tratamiento con un segundo agente descrito en el presente documento, y continúa hasta cualquier momento durante tratamiento con el segundo agente o después de la finalización del tratamiento con el segundo agente. También incluye tratamientos en los que un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el segundo agente que se usa en combinación se administran simultáneamente o en diferentes momentos y/o en intervalos decrecientes o crecientes durante el período de tratamiento. El tratamiento combinado incluye además tratamientos periódicos que comienzan y terminan en varios momentos para ayudar con el manejo clínico del paciente.

Se entiende que el régimen de dosificación para tratar, prevenir o mejorar la afección o afecciones para las que se busca alivio, se modifica de acuerdo con diversos factores (por ejemplo, la enfermedad, trastorno o afección que padece el sujeto; la edad, el peso, el sexo, la dieta y la condición médica del sujeto). Así, en algunos casos, el régimen de dosificación realmente empleado varía y, en algunas realizaciones, se desvía de los regímenes de dosificación expuestos en el presente documento.

Para las terapias combinadas descritas en el presente documento, las dosificaciones de los compuestos administrados conjuntamente varían dependiendo del tipo de cofármaco empleado, del fármaco específico utilizado, de la enfermedad o afección que se está tratando, etc. En realizaciones adicionales, cuando se administra conjuntamente con uno o más agentes terapéuticos diferentes, el inhibidor de autotaxina se administra simultáneamente con el uno o más agentes terapéuticos diferentes, o secuencialmente.

En terapias de combinación, los múltiples agentes terapéuticos (uno de los cuales es uno de los inhibidores de autotaxina) se administran en cualquier orden o incluso simultáneamente. Si la administración es simultánea, los múltiples agentes terapéuticos se proporcionan, solo a modo de ejemplo, en una única forma, unificada, o en múltiples formas (por ejemplo, como una sola píldora o como dos píldoras separadas).

Los inhibidores de autotaxina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, así como las terapias combinadas, se administran antes, durante o después de la aparición de una enfermedad o afección, y el momento de administrar la composición que contiene un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento varía. Así, en una realización, los inhibidores de autotaxina se usan como profiláctico y se administran continuamente a sujetos con una propensión a desarrollar afecciones o enfermedades con el fin de prevenir la aparición de la enfermedad o afección. En otra realización, los inhibidores de autotaxina y composiciones se administran a un sujeto durante o tan pronto como sea posible después de la aparición de los síntomas. En realizaciones específicas, un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento se administra tan pronto como sea posible después de que se detecte o se sospeche el comienzo de una enfermedad o afección, y durante un período de tiempo necesario para el tratamiento de la enfermedad. En algunas realizaciones, la duración requerida para el tratamiento varía, y la duración del tratamiento se ajusta para adaptarse a las necesidades específicas de cada sujeto. Por ejemplo, en realizaciones específicas, un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o una formulación que contiene el inhibidor de autotaxina se administra durante al menos 2 semanas, de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 5 años.

Agentes de ejemplo para su uso en terapia combinada

En algunas realizaciones, un inhibidor de autotaxina tal como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con quimioterapia, terapia de bloqueo hormonal, radioterapia, anticuerpos monoclonales o combinaciones de los mismos.

En determinadas realizaciones, la al menos una terapia adicional se administra al mismo tiempo que el inhibidor de autotaxina. En determinadas realizaciones, la al menos una terapia adicional se administra con menos frecuencia que el inhibidor de autotaxina. En determinadas realizaciones, la al menos una terapia adicional se administra con más frecuencia que el inhibidor de autotaxina. En determinadas realizaciones, la al menos una terapia adicional se administra antes de la administración del inhibidor de autotaxina. En determinadas realizaciones, la al menos una terapia adicional se administra después de la administración del inhibidor de autotaxina.

La terapia de bloqueo hormonal incluye el uso de agentes que bloquean la producción de estrógenos o bloquean los receptores de estrógeno. En algunas realizaciones, la terapia de bloqueo hormonal incluye el uso de moduladores de los receptores de estrógeno y/o inhibidores de la aromatasa. Los moduladores de los receptores de estrógenos incluyen derivados de trifeniletileno (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, droloxifeno, 3-hidroxitamoxifeno, idoxifeno, TAT-59 (un derivado fosforilado de 4-hidroxitamoxifeno) y GW5638 (un derivado de ácido carboxílico de tamoxifeno)); moduladores de los receptores de estrógenos no esteroideos (por ejemplo, raloxifeno, LY353381 (SERM3) y LY357489); moduladores de los receptores de estrógenos esteroideos (por ejemplo, ICI-182,780). Los inhibidores de aromatasa incluyen inhibidores de aromatasa esteroideos e inhibidores de aromatasa no esteroideos. Los inhibidores de aromatasa esteroideos incluyen, pero sin limitación, tal exemestano. Los inhibidores de aromatasa no esteroideos incluyen, pero sin limitación, como anastrozol y letrozol.

La quimioterapia incluye el uso de agentes anticancerosos.

En algunas realizaciones, agentes anticancerígenos para su uso en combinación con un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyen uno o más de los siguientes: abiraterona; abarelix; abraxano, adriamicina; actinomicina; acivicina; aclarrubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; alemtuzumab; alopurinol; alitretinoína; altretamina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; ácido aminolevulínico; amifostina; amsacrina; anastrozol; antramicina; aprepitant; trióxido de arsénico; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; bendamustina clorhidrato; benzodepa; bevacizumab; bexaroteno; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; bleomicina; sulfato de bleomicina; bortezomib; brequinar sódico; bropirimina; busulfán; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetímero; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carrubicina; carzelesina; capecitabina; cedefingol; cetuximab; clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cladribina; clofarabina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dasatinib; clorhidrato de daunorrubicina; dactinomicina; darbepoetina alfa; decitabina; degarelix; denileukin diftitox; dexormaplatino; dexrazoxano clorhidrato; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorrubicina; clorhidrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; eltrombopag olamina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirrubicina; epoetina alfa; erbulozol; erlotinib clorhidrato; clorhidrato de esorrubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; everolimus; exemestano; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; fulvestrant; gefitinib; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; gemcitabina-cisplatino; gemtuzumab ozogamicina; acetato de goserelina; acetato de histrelina; hidroxiurea; clorhidrato de idarrubicina; ifosfamida; iimofosina; ibritumomab tiuxetan; idarrubicina; ifosfamida; mesilato de imatinib; imiquimod; interleucina II (incluyendo la interleucina II recombinante o rlL2), interferón a-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-n1; interferón alfa-n3; interferón beta-la; interferón gamma-Ib; iproplatino; clorhidrato de irinotecán; ixabepilona; acetato de lanreótido; lapatinib; lenalidomida; letrozol; acetato de leuprólido; leucovorina cálcico; acetato de leuprólido; levamisol; citarabina liposómica; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoxsalen; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina C; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; fenpropionato de nandrolona; nelarabina; nilotinib; nocodazol; nofetumomab; nogalamicina; ofatumumab; oprelvekina; ormaplatino; oxaliplatino; oxisuran; paclitaxel; palifermina; palonosetrón clorhidrato; pamidronato; pegfilgrastim; pemetrexed disódico; pentostatina; panitumumab; pazopanib clorhidrato; pemetrexed disódico; plerixafor; pralatrexato; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfán; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; pomalidomida, porfímero sódico; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; quinacrina; raloxifeno clorhidrato; rasburicasa; vacuna bivalente de HPV recombinante; vacuna tetravalente de HPV recombinante; riboprina; rogletimida; rituximab; romidepsina; romiplostim; safingol; clorhidrato de safingol; sargramostim; semustina; simtrazeno; sipuleucel-T; sorafenib; esparfosato sódico; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; malato de sunitinib; talisomicina; citrato de tamoxifeno; tecogalán sódico; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temozolomida; temoporfina; temsirolimus; tenipósido; teroxirona; testolactona; talidomida; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; clorhidrato de topotecán; toremifeno; tositumomab y tositumomab 131yodo; trastuzumab; acetato de trestolona; tretinoína; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; valrrubicina; vapreotida; verteporfina; vinblastina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorrelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorinostat; vorozol; zeniplatino; zinostatina; ácido zoledrónico; y clorhidrato de zorrubicina.

Los anticuerpos monoclonales incluyen, pero sin limitación, trastuzumab (Herceptin) y rituximab (Rituxan).

En algunas realizaciones, el al menos un agente quimioterapéutico adicional se selecciona entre, solo a modo de ejemplo, alemtuzumab, trióxido de arsénico, asparaginasa (pegilada o no pegilada), bevacizumab, cetuximab, compuestos a base de platino, tal como cisplatino, cladribina, daunorubicina/doxorrubicina/idarrubicina, irinotecán, fludarabina, 5-fluorouracilo, gemtuzumab, metotrexato, taxol, temozolomida, tioguanina o clases de medicamentos que incluyen hormonas (un antiestrógeno, un antiandrógeno o análogos de la hormona liberadora de gonadotropina, interferones como interferón alfa, mostazas nitrogenadas, tales como busulfán o melfalán o mecloretamina, retinoides tales como tretinoína, inhibidores de topoisomerasa como irinotecán o topotecán, inhibidores de tirosina cinasa como gefinitinib o imatinib, o agentes para tratar los signos o síntomas inducidos por dicha terapia, que incluyen alopurinol, filgrastim, granisetrón / ondansetrón / palonosetrón, dronabinol.

En una realización, el inhibidor de autotaxina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra o formula en combinación con uno o más agentes anticancerosos. En algunas realizaciones, uno o más de los agentes antineoplásicos son agentes proapoptóticos. Los ejemplos de agentes antineoplásicos incluyen, pero sin limitación, cualquiera de los siguientes: gosipol, genasense, polifenol E, clorofusina, ácido todo trans-retinoico (ATRA), briostatina, ligando inductor de la apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL), 5-aza-2'-desoxicitidina, ácido todo trans retinoico, doxorrubicina, vincristina, etopósido, gemcitabina, imatinib, geldanamicina, 17-N-alilamino-17-desmetoxigeldanamicina (17-AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomib, carfilzomib, trastuzumab, BAY 11-7082, PKC412 o PD184352, paclitaxel y análogos de paclitaxel. Los compuestos que tienen el esqueleto de taxano básico como una característica de estructura común, también se ha demostrado que tienen la capacidad de detener las células en las fases G2-M debido a los microtúbulos estabilizados y opcionalmente son útiles para tratar el cáncer en combinación con los inhibidores de autotaxina.

Otros ejemplos de agentes anticancerosos para su uso en combinación con un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyen inhibidores de la señalización de la proteína cinasa activada por mitógeno, por ejemplo, U0126, PD98059, p D184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina o LY294002; inhibidores de Syk; inhibidores de mTOR; inhibidores de activina, inhibidores de PKM2, inhibidores de c-fms e inhibidores de histona deacetilasa. Otros ejemplos de agentes anticancerosos para su uso en combinación con un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyen inhibidores de aromatasa. Los inhibidores de aromatasa incluyen inhibidores de aromatasa esteroideos e inhibidores de aromatasa no esteroideos. Los inhibidores de aromatasa esteroideos incluyen, pero sin limitación, exemestano. Los inhibidores de aromatasa no esteroideos incluyen, pero sin limitación, anastrozol y letrozol.

Otros agentes anticancerosos más para su uso en combinación con un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyen agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales u hormonas, por ejemplo, mostazas nitrogenadas (por ejemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucilo, etc.), sulfonatos de alquilo (por ejemplo, busulfán), nitrosoureas (por ejemplo, carmustina, lomustina, etc.), o triazenos (decarbazina, etc.). Los ejemplos de antimetabolitos incluyen, pero sin limitación, análogos de ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) o análogos de pirimidina (por ejemplo, citarabina), análogos de purina (por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina y pentostatina).

Los ejemplos de productos naturales para su uso en combinación con un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyen, pero sin limitaciones, alcaloides de la vinca (por ejemplo, vinblastina y vincristina), epipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), antibióticos (por ejemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina), enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa) o modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferón a).

Los ejemplos de agentes alquilantes para su uso en combinación con un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyen, pero sin limitación, mostazas nitrogenadas (por ejemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucilo, melfalán, etc.), etilenimina y metilmelaminas (por ejemplo, hexametilmelamina, tiotepa), sulfonatos de alquilo (por ejemplo, busulfán), nitrosoureas (por ejemplo, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, etc.) o triazenos (decarbazina, etc.). Los ejemplos de agentes anticancerosos que actúan deteniendo células en las fases G2-M debido a microtúbulos estabilizados incluyen, sin limitación, los siguientes fármacos comercializados y fármacos en desarrollo: erbulozol, dolastatina 10, isotionato de mivobulina, vincristina, NSC-639829, discodermolida, ABT-751, altorirtina (tal como altorirtina A y altorirtina C), espongistatinas (tales como espongistatina 1, espongistatina 2, espongistatina 3, espongistatina 4, espongistatina 5, espongistatina 6, espongistatina 7, espongistatina 8 y espongistatina 9), cemadotin clorhidrato, epotilonas (tal como epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, epotilona E, epotilona F, N-óxido de epotilona B, N-óxido de epotilona A, 16-azaepotilona B, 21-aminoepotilona B, 21-hidroxiepotilona D, 26-fluoroepotilona, auristatina PE, soblidotina, sulfato de vincristina, criptoficina 52, vitilevuamida, tubulisina A, canadensol, centaureidina, oncocidina A1 fijianolida B, laulimalida, narcosina, nascapina, hemiasterlina, acetilacetonato de vanadoceno, eleuterobinas de indanocina (tales como desmetileleuterobina, desacetileleuterobina, isoeleuterobina A y Z-Eleuterobina), caribaeosida, caribaeolina, halicondrina B, diazonamida A, taccalonolida A, diozostatina, (-)-fenilahistian, mioseverina B, fosfato de resverastatina sódica.

En una realización, un inhibidor de autotaxina tal como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra de forma conjunta con agentes trombolíticos (por ejemplo, alteplasa anistreplasa, estreptocinasa, urocinasa o activador del plasminógeno tisular), heparina, tinzaparina, warfarina, dabigatrán (por ejemplo, dabigatrán etexilato), inhibidores del factor Xa (por ejemplo, fondaparinux, draparinux, rivaroxabán, DX-9065a, otamixabán, LY517717 o YM150), ticlopidina, clopidogrel, CS-747 (prasugrel, LY640315), ximelagatrán o BIBR 1048.

En algunas realizaciones, un inhibidor de autotaxina tal como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa en combinación con agentes antieméticos para tratar las náuseas o la emesis, que son el resultado del uso de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, agentes anticancerosos y/o radioterapia.

Los antieméticos incluyen, pero sin limitación: antagonistas de receptores de neuroquinina-1, antagonistas del receptor 5HT3 (tal como ondansetrón, granisetrón, tropisetrón, palonosetrón y zatisetrón), agonistas del receptor GABA^b(tal como baclofeno), corticosteroides (tales como dexametasona, prednisona, prednisolona u otros), antagonistas de la dopamina (tal como, pero sin limitación, domperidona, droperidol, haloperidol, clorpromazina, prometacina, proclorperazina, metoclopramida), antihistamínicos (antagonistas de los receptores de histamina HI, tales como, pero sin limitación, ciclicina, difenhidramina, dimenhidrinato, meclizina, prometazina, hidroxizina), cannabinoides (tales como, pero sin limitación, cánnabis, marinol, dronabinol), y otros (tales como, pero sin limitación, trimetobenzamida; jengibre, emetrol, propofol).

En algunas realizaciones, un inhibidor de autotaxina tal como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa en combinación con un agente útil en el tratamiento de la anemia. Dicho agente de tratamiento de la anemia es, por ejemplo, un activador continuo del receptor de la eitropoyesis (tal como epoetina-a).

En algunas realizaciones, un inhibidor de autotaxina tal como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa en combinación con un agente útil en el tratamiento de la neutropenia. Ejemplos agentes útiles en el tratamiento de la neutropenia incluyen, pero sin limitación, un factor de crecimiento hematopoyético que regula la producción y función de los neutrófilos tales como el factor de estimulación de colonias de granulocitos humanos, (G-CSF). Los ejemplos de un G-CSF incluyen filgrastim.

En una realización, un inhibidor de autotaxina tal como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con uno o más inmunosupresores. La terapia inmunosupresora se usa clínicamente para tratar o prevenir el rechazo de órganos y tejidos trasplantados (por ejemplo, médula ósea, corazón, riñón, hígado); el tratamiento de enfermedades autoinmunes o enfermedades que son muy probablemente de origen autoinmune (por ejemplo, artritis reumatoide, miastenia grave, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa); y el tratamiento de algunas otras enfermedades inflamatorias no autoinmunes (por ejemplo, control del asma alérgico a largo plazo), y en el tratamiento de afecciones fibróticas. Los inmunosupresores incluyen, sin limitación, glucocorticoides, citostáticos, anticuerpos y fármacos que actúan sobre las inmunofilinas. Los ejemplos de glucocorticoides incluyen cortisol, cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, fludrocortisona, desoxicorticosterona y aldosterona. Los ejemplos de citostáticos incluyen agentes alquilantes (por ejemplo, mostazas nitrogenadas, tales como ciclofosfamida, nitrosoureas, compuestos de platino) y antimetabolitos (por ejemplo, análogos de ácido fólico, tal como metotrexato, análogos de purina, tales como azatioprina y mercaptopurina, análogos de pirimidina, tales como fluorouracilo, inhibidores de la síntesis de proteínas). Los ejemplos de fármacos para su uso en los métodos descritos incluyen ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, interferones, opioides, proteínas de unión a TNF, micofenolato y fingolimod. Los ejemplos de anticuerpos útiles para la coadministración con un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento en un método descrito en el presente documento incluyen globulina antitimocito, 1D09C3, adalimumab/D2E7 (Humira; Trudexa), afelimomab, afutuzumab/GA101 (tipo II), alemtuzumab/Campath-1H (MabCampath), apolizumab/Hu1D10, aselizumab, atlizumab, basiliximab (Simulect), bectumomab/IMMU-LL2, belimumab (Benlysta, LymphoStat-B), bertilimumab, BL22/CAT-3888, brentuximab/cAC10/SGN-35, briakinumab/ABT-874, canakinumab/ACZ885 (Ilaris), certolizumab pegol/CDP870 (Cimzia), clenoliximab, dacetuzumab (para SGN-40), daclizumab (Zenapax), eculizumab/5G1.1 (Soliris), efalizumab (Raptiva, antes Xanelim), epratuzumab/hLL2/IMMU-102 (Lymphocyde©), fontolizumab, fresolimumab/GC-1008, galiximab/IDEC-114, gavilimomab (ABX-CBL, gemtuzumab, golimumab/CNTO148 (Simponi), HL2434P (IMMU-114), ibritumomab tiuxetan (MXDPTA)/IDEC Y2B8 (Zevalin), infliximab/quimérico A2 (cA2) (Remicade), inolimomab/BT563, inotuzumab, keliximab/IDEC CE9.1, lerdelimumab/CAT-152, lintuzumab/HuM195 (Zamilo), LMB-2, lorvotuzumab mertansina, lumiliximab/IDEC-152, lym-1 (Oncolym), MDX-060, mepolizumab (SB-240563, metelimumab/CAT-192, mogamulizumab/KW-0761/AMG-761, moxetumomab pasudotox/CAT-8015/HA22, muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3), natalizumab (Tysabri, Antegren), nerelimomab/CDP571, ocrelizumab/PRO70769 (tipo I), odulimomab, ofatumumab/2F2/HuMax-CD20 (Arzerra) (tipo I), omalizumab (Xolair), otelixizumab/TRX4, pascolizumab/SB 240683, reslizumab/SCH 55700 (Cinquilo), rituximab/quimérico 2b8 (IDEC-C2B8) (Rituxan, MabThera) (tipo I), ruplizumab (Antova), SAR-34l9, secukinumab/AIN-457, SGN30, siplizumab/MEDI-507, teplizumab/MGA031/hOKT3Yl(Ala-Ala), tocilizumab (Actemra), tositumomab (tipo II), ustekinumab/CNTO 1275 (Stelara), vedolizumab/MNL-0002, veltuzumab/IMMU-l06/hA20 (tipo I), visilizumab (Nuvion), zanolimumab/HuMax-CD4, zolimomabaritox/H65, abatacept/CTLA4-Ig/BMS-188667 (Orencia), belatacept/LEA29Y, atacicept/BLyS/APRIL-Ig, etanercept/TNFR-Ig (Enbrel), pegsunercept/TNFRIg pegilado, alefacept (Amevive) y rilonacept (Arcalyst). Los anticuerpos inmunosupresores incluyen anticuerpos que se dirigen a proteínas e interleucinas dependientes del complemento.

En algunas realizaciones, un inhibidor de autotaxina tal como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra con un corticosteroide. En algunas realizaciones, un inhibidor de autotaxina tal como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra con un agente terapéutico seleccionado de entre: inhibidores de calcineurina (tales como, pero sin limitación, ciclosporina, tacrolimus); inhibidores de mTOR (tales como, pero sin limitación, sirolimus, everolimus); antiproliferativos (tales como, pero sin limitación, azatioprina, ácido micofenólico); corticosteroides (tales como, pero sin limitación, prednisona, acetato de cortisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, acetato de fludrocortisona, acetato de desoxicorticosterona, aldosterona, hidrocortisona); anticuerpos (tales como, pero sin limitación, anticuerpos monoclonales anti-receptor de IL-2Ra (basiliximab, daclizumab), anticuerpos policlonales anti-linfocitos T (anti-globulina de timocitos (ATG), anti-globulina linfocitaria (ALG)), antagonistas de células B, rituximab, natalizumab.

Otros agentes terapéuticos útiles para la combinación con un inhibidor de autotaxina como se describe en el presente documento incluyen, pero sin limitación: ciclofosfamida, penicilamina, ciclosporina, nitrosoureas, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, metotrexato, azatioprina, mercaptopurina, análogos de pirimidina, inhibidores de la síntesis de proteínas, dactinomicina, antraciclinas, mitomicina C, bleomicina, mitramicina, Atgam(R), Thymoglobuline®, OKT3®, basiliximab, daclizumab, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, interferones (IFN-p, IFN-^y), opioides, proteínas de unión a TNF (infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab), leflunomida, tioglucosa de oro, tiomalato de oro, aurofina, sulfasalazina, hidroxicloroquinina, minociclina, rapamicina, ácido micofenólico, micofenolato de mofetilo, FTY720, así como los enumerados en el documento US 7,060,697.

En una realización, un inhibidor de autotaxina tal como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con ciclosporina A (CsA) o tacrolimus (FK506). En una realización, un inhibidor de autotaxina tal como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a un mamífero en combinación con un agente anti inflamatorio, incluyendo, pero sin limitación, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), inhibidores de la fosfodiesterasa-4. Inhibidores de la quinasa JNK y corticosteroides (glucocorticoides).

En algunas realizaciones, un inhibidor de autotaxina tal como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra con corticosteroides. Los corticosteroides, incluyen, pero sin limitación: betametasona, prednisona, alclometasona, aldosterona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, cortisona, cortivazol, deflazacort, desoxicorticoesterona, desonida, desoximetasona, desoxicortona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, fluclorolona, fludrocortisona, fludroxicortida, flumetasona, flunisolida, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, fluocortina, fluocortolona, fluorometolona, fluperolona, fluprednideno, fluticasona, formocortal, halcinonida, halometasona, hidrocortisona/cortisol, aceponato de hidrocortisona, buteprato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, loteprednol, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, aceponato de metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisonea/prednisolona, rimexolona, tixocortol, triamcinolona y ulobetasol.

En una realización, un inhibidor de autotaxina tal como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a un mamífero en combinación con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE). Los AINE incluyen, pero sin limitación: aspirina, ácido salicílico, ácido gentísico, salicilato de magnesio y colina, salicilato de colina, salicilato de magnesio y colina, salicilato de colina, salicilato de magnesio, salicilato de sodio, diflunisal, carprofeno, fenoprofeno, fenoprofeno cálcico, flurobiprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, nabutona, ketoloraco, ketorolaco trometamina, naproxeno, oxaprocina, diclofenaco, etodolaco, indometacina, sulindaco, tolmetina, meclofenamato, meclofenamato sódico, ácido mefenámico, piroxicam, meloxicam, inhibidores específicos de COX-2 (tales como, pero sin limitación, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, CS-502, JTE-522, L-745,337 y NS398).

En algunas realizaciones, un inhibidor de autotaxina tal como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra junto con un analgésico.

En algunas realizaciones, un inhibidor de autotaxina tal como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa en combinación con terapia de radiación (o radioterapia). La radioterapia es el tratamiento del cáncer y otras enfermedades con radiación ionizante. La radioterapia se usa opcionalmente para tratar tumores sólidos localizados, tal como cáncer de piel, lengua, laringe, cerebro, mama, próstata, colon, hígado, de útero y/o de cuello uterino. También se usa, opcionalmente, para tratar leucemias y linfomas (cánceres de las células formadoras de la sangre y del sistema linfático, respectivamente).

Una técnica para administrar radiación a células cancerosas es la colocación de implantes radioactivos directamente en un tumor o cavidad corporal. Esto se llama radioterapia interna (braquiterapia, irradiación intersticial e irradiación intracavitaria son tipos de radioterapia interna). Usando radioterapia interna, la dosis de radiación se concentra en un área pequeña y el paciente permanece en el hospital por unos días. La radioterapia interna se utiliza con frecuencia para los cánceres de lengua, útero, próstata, colon y cuello uterino.

El término "radioterapia" o "radiación ionizante" incluye todas las formas de radiación, incluyendo, pero sin limitaciones, radiación a, p y y y luz ultravioleta.

En algunas realizaciones, un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento se administra con un agente hipoglucemiante. En algunas realizaciones, el agente hipoglucemiante se selecciona entre un agonista del receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR) (gamma, doble o pan), un inhibidor de la dipeptidil peptidasa (IV), un análogo del péptido-1 similar al glucagón (GLP-I), insulina o un análogo de insulina, un secretagogo de insulina, un inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2), un glucofago, un análogo de amilina humana, una biguanida, un inhibidor de alfa-glucosidasa, una meglitinida, una tiazolidinediona y sulfonilurea. En algunas realizaciones, un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento se administra con metformina, sitagliptina, saxaglitpina, repaglinida, nateglinida, exenatida, liraglutida, insulina lispro, insulina aspart, insulina glargina, insulina detemir, insulina isófana y péptido 1 similar al glucagón, o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento se administra con un agente hipolipemiante.

En algunas realizaciones, un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento se administra en combinación con al menos una terapia adicional utilizada para tratar enfermedades cardiovasculares. En algunas realizaciones, la terapia utilizada para tratar la enfermedad cardiovascular es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), bloqueador de los receptores de angiotensina II (ARB), beta-bloqueante, diurético, bloqueante de los canales de calcio, inhibidor del sistema renina-angiotensina (RAS), medicamento anticoagulante, una estatina y un fibrato, y cualquier combinación de los mismos.

Kits y artículos de fabricación

En el presente documento se describen kits para tratar una afección, enfermedad o trastorno asociado a la actividad de autotaxina que comprende administrar a dicho individuo un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento.

Para su uso en las aplicaciones terapéuticas descritas en el presente documento, también se describen los kits y artículos de fabricación. En algunas realizaciones, dichos kits incluyen un vehículo, paquete o recipiente que está compartimentado para recibir uno o más recipientes, tales como viales, tubos y similares, comprendiendo cada uno del o los recipientes uno de los elementos separados para su uso en el método descrito en el presente documento. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, frascos, viales, jeringas y tubos de ensayo. Los recipientes pueden formarse a partir de varios materiales, tales como vidrio o plástico.

Los artículos de fabricación proporcionados en el presente documento contienen materiales de embalaje. Los ejemplos de materiales de envasado farmacéutico incluyen, pero sin limitación, envases de tipo blíster, frascos, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, viales, recipientes, jeringas, frascos y cualquier material de envasado adecuado para una formulación y un modo de administración y de tratamiento seleccionado. Se contempla una amplia gama de formulaciones de los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento, así como diversos tratamientos para cualquier trastorno que se beneficie de la inhibición de autotaxina, o en los que la autotaxina es un mediador o contribuyente a los síntomas o la causa.

El o los recipientes tienen, opcionalmente, un puerto de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente es una bolsa de solución intravenosa o un vial que tenga una tapa perforable por una aguja de inyección hipodérmica). Dichos kits comprenden, opcionalmente, un compuesto con una descripción o etiqueta de identificación o instrucciones en relación con su uso en los métodos descritos en el presente documento.

Un kit normalmente incluye uno o más recipientes adicionales, cada uno con uno o más de varios materiales (tales como reactivos, opcionalmente en forma concentrada, y/o dispositivos) deseables desde un punto de vista comercial y de usuario para el uso de un compuesto descrito en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de dichos material incluyen, pero sin limitación, tampones, diluyentes, filtros, agujas, jeringas; vehículo, paquete, recipiente, vial y/o tubos y etiquetas que listan contenidos y/o instrucciones de uso y prospectos con instrucciones de uso. Normalmente también se incluirá un conjunto de instrucciones.

En algunas realizaciones, una etiqueta se encuentra sobre o asociada al recipiente. Una etiqueta puede estar sobre un recipiente cuando las letras, números u otros caracteres que forman la etiqueta están unidos, moldean o graban en el recipiente; una etiqueta puede estar asociada a un recipiente cuando está presente en un receptáculo o portador que también contiene al recipiente, por ejemplo, en forma de un prospecto de envase. Se puede usar una etiqueta para indicar que los contenidos se tienen que usar para una aplicación terapéutica específica. La etiqueta también puede indicar instrucciones de uso de los contenidos, tal como en los métodos descritos en el presente documento.

En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de autotaxina se presenta en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas de dosificación unitaria. El envase puede contener, por ejemplo, una lámina de metal o plástico, tal como un envase alveolado. El acondicionamiento o dispositivo dispensador puede ir acompañado de instrucciones para la administración. El envase o dispensador también puede estar acompañado de una nota asociada al recipiente en la forma prescrita por un organismo gubernamental que regula la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos, reflejando dicha nota la aprobación por el organismo de la forma del fármaco para la administración veterinaria o a seres humanos. Dicha nota, por ejemplo, puede ser el etiquetado aprobado por la U.S. Food and Drug Administration para fármacos con receta o el prospecto de producto aprobado. También se pueden preparar composiciones que contienen un compuesto proporcionado en el presente documento formulado en un vehículo farmacéutico compatible, se pueden disponer en un recipiente adecuado y marcar para el tratamiento de una afección indicada.

Ejemplos

Los ejemplos a continuación se proporcionan con fines únicamente ilustrativos.

Ejemplo 1: Síntesis de ácido 3-((6-cloro-2-c¡cloprop¡l-1-(1-et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-fluoro-1H-¡ndol-3-¡l)t¡o)-2-fluorobenzoico (Compuesto A):

A una solución agitada de AlCh (10,0 g, 75,01 mmol) y BCh (1 M en n-hexano) (74 ml, 75,01 mmol) en CH²Ch (80 ml) se le añadió 3-cloro-2-fluoroanilina 1 (9,0 g, 6,18 mmol) seguido de una solución de cloroacetonitrilo (11,6 g, 153,64 mmol) en CH²Ch (20 ml) a 0 °C en una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se dejó en agitación a TA durante 30 minutos; se calentó a la temperatura de reflujo y se mantuvo durante 14 h más. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se añadió una solución acuosa 3 N de HCl (100 ml), se elevó la temperatura a reflujo y se agitó durante 3 h. Después de que se completara la reacción mediante TLC, la mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con CH²Ch (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por trituración con n-pentano para proporcionar el compuesto 2 (4,5 g, 33 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 87,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,35 (s a, 2H), 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H).

Etapa 2: Síntesis de 6-cloro-2-c¡clopropil-7-fluoro-1H-¡ndol (3):

A una solución agitada del compuesto 2 (4,5 g, 20,3 mmol) en tolueno (50 ml) se le añadió bromuro de ciclopropil magnesio (0,5 M en THF; 102,0 ml, 50,9 mmol) a 0 °C en atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min y a continuación se calentó a TA y la agitación se continuó durante 1 h más. Después de que se completara la reacción mediante TLC, la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó (cromatografía sobre gel de sílice; EtOAc al 1 %/hexanos) para proporcionar el compuesto 3 (2,7 g, 63 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 811,55 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,5, 6,5 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 2,03-1,99 (m, 1H), 0,99-0,96 (m, 2H), 0,83-0,80 (m, 2H); LC-MS (ESI): 91,6 %; m/z 208,1 (M - H+); (columna: X Select CSH C-18, 50 X 3,0 mm, 3,5 pm); TR 4,32 min; NH⁴OAc 5 mM: ACN; 0,8 ml/min).

Etapa 3: Síntesis de 4-bromo-1-etil-1H-p¡razol (4):

A una solución agitada de NaH (34,0 g, 0,85 mol; 60 % en aceite mineral) en THF (400 ml) se le añadió una solución de 4-bromo-1H-pirazol (50 g, 0,34 mol) en THF (100 ml) a 0 °C en atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a TA y se mantuvo a la misma temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0 °C y se añadió lentamente EtI (63,67 g, 0,408 mol) durante 5 min. La solución resultante se dejó calentar a TA y después se agitó durante 16 h. Después de que se completara la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó (cromatografía sobre gel de sílice; EtOAc al 4-6 %/hexanos) para proporcionar el compuesto 4 (43 g, 72 %) en forma de un líquido de color amarillo pálido. RMN 1H (500 MHz, CDCh): 87,45 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,15 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,47 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 175,0 (M H+).

Etapa 4: Síntesis de 6-cloro-2-c¡cloprop¡l-1-(1-et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-fluoro-1H-¡ndol (5):

A una solución del compuesto 3 (4,3 g, 20,5 mmol) en tolueno (50 ml) se le añadieron 4-bromo-1-etil-1H-pirazol 4 (4,0 g, 22,8 mmol), fosfato de potasio (11,0 g, 51,2 mmol), N,N'-dimetiletilendiamina (722 mg, 8,2 mmol) y Cu(I)I (390 mg, 2,0 mmol) a TA en atmósfera inerte. La solución de reacción se purgó con argón durante 15 min y a continuación el tubo se selló. La mezcla de reacción se calentó a 140 °C y se agitó durante 16 h. Después de que se completara la reacción mediante TLC, la mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc (50 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con agua (40 ml) y salmuera (40 ml), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó (cromatografía sobre gel de sílice; EtOAc al 9 %/hexanos) para proporcionar el compuesto 5 (3,9 g, 63 %) en forma de un sólido de color pardo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 87,64 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,4, 6,4 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,25 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,69-1,62 (m, 1H), 1,56 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,92-0,87 (m, 2H), 0,76-0,72 (m, 2H); LC-MS (ESI): 98,6 %; m/z 304,3 (M H+); (columna: X Select C-18, 50 X 3,0 mm, 3,5 pm); TR 4,23 min; NH⁴OAc 5 mM: ACN; 0,8 ml/min).

Etapa 5: Síntesis de 3-bromo-2-fluorobenzoato de etilo (A2):

A una solución agitada de ácido 3-bromo-2-fluorobenzoico A1 (25,0 g, 114,15 mmol) en etanol (400 ml) se le añadió H²SO⁴conc. (3 ml) a TA y se agitó a la temperatura de reflujo durante 24 h. La reacción se controló por LC-MS; después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se concentró para obtener el residuo. El residuo se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó con agua (300 ml) y salmuera (300 ml), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto A2 (26,0 g, 92 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 87,88-7,84 (m, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 4,39 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa 6: Síntesis de 2-fluoro-3-((4-metox¡benc¡l)t¡o)benzoato de etilo (A3):

Se desgasificó 1,4-dioxano (250 ml) mediante purga con gas N²durante 30 min y a esto se añadió una solución del compuesto A2 (13,2 g, 53,4 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml; desgasificado), (4-metoxifenil)metanotiol (PMBSH) (8,2 g, 53,4 mmol), xantfos (1,54 g, 2,66 mmol), diisopropil etil amina (19,6 ml, 106,8 mmol) y Pd²(dba)³(1,22 g, 1,33 mmol) a TA. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se controló mediante TLC; después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con hexano (450 ml) y se agitó a TA durante 15 min. La solución resultante se filtró a través de celite y se lavó con hexano (100 ml). El filtrado se lavó agua (250 ml), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc al 3 4 %/hexanos para proporcionar el compuesto A3 (15 g, 88 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (500 MHz, CDCla): 87,78-7,74 (m, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07-7,04 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,41 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS (ESI): 89,7%; m/z 318,9 (M - H+); (columna: X Select CSH C-18, 50 X 3,0 mm, 3,5 pm); TR 4,22 min; NH⁴OAc 5 mM: ACN; 0,8 ml/min).

Etapa 7: Síntesis de 2-fluoro-3-mercaptobenzoato de etilo (6):

Una solución agitada del compuesto A3 (30,0 g, 93,75 mmol) en TFA (54,5 ml) se calentó a 80 °C y se agitó durante 12 h en atmósfera inerte. La reacción se controló mediante TLC; después de que se completara la reacción, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en agua enfriada con hielo (100 ml), se basificó con bicarbonato sódico sólido y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc al 3 %/hexanos para proporcionar el compuesto 6 (11,7 g, 62 %) en forma de un jarabe de color pardo pálido. RMN 1H (500 MHz, CDCh):

8 7,70-7,66 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 4,20 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 3,67 (s, 1H), 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): 91,8 %; m/z 199,0 (M - H+); (columna: X Select CSH C-18, 50 X 3,0 mm, 3,5 pm); TR 2,60 min; NH⁴OAc 5 mM: ACN; 0,8 ml/min).

Etapa 8: Síntesis de 3-((6-cloro-2-ciclopropil-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoato de etilo (7):

A una solución agitada de 2-fluoro-3-mercaptobenzoato de etilo 6 (2,8 g, 14,0 mmol) en CH²Ch (30 ml) en atmósfera inerte se le añadió NCS (1,9 g, 14,0 mmol) a TA y se dejó en agitación durante 2 h. A esto se le añadió el compuesto 5 (3,9 g, 12,8 mmol) en CH²Ch (10 ml) a TA y se agitó durante 16 h. Después de que se completara la reacción mediante TLC, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con CH²Ch (2 x 80 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 200 ml), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por trituración con n-pentano (2 X 50 ml) para proporcionar 7 (5,2 g, 81 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 87,66-7,7,60 (m, 3H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 6,5 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 6,75 (m, 1H), 4,40 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,26 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,74-1,68 (m, 1H), 1,56 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,08-1,04 (m, 2H), 0,89-0,84 (m, 2H); MS (ESI): m/z 502,5 (M H+); HPLC: 97,5 %; (columna: Acquity BEH C-18 (50 x 2,1 mm, 1,7 p); TR 3,44 min; ACN: TFA al 0,025 % (ac.); 0,5 ml/min.

Etapa 9: Síntesis de ácido 3-((6-cloro-2-ciclopropil-1-(1-(etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoico, sal de sodio (8):

Se añadió NaOH 1,0 M (10,25 ml, 10,2 mmol) a una solución del compuesto 7 (5,14 g, 10,2 mmol) en THF/MeOH (3:1) (56 ml). La mezcla se calentó a 65 °C durante 1,5 h. Se añadió más cantidad de NaOH 1,0 M (0,23 ml, 0,2 mmol) a la reacción y se calentó a 65 °C durante 0,5 h. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar la sal de sodio de ácido en bruto (5,12 g, 100 %) en forma de un sólido de color rosa pálido. El sólido en bruto (600 mg) en THF/EtOH (4:1) (6 ml) y unas gotas de agua. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida y se formaron precipitados. Los sólidos se eliminaron por filtración y se lavaron con THF/EtOH (9:1) para proporcionar sal de sodio del ácido 3-((6-cloro-2-ciclopropil-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoico (Compuesto A, en sal de sodio; 449 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,26 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 3H), 6,81 (t, 1H), 6,43-6,38 (m, 1H), 4,21 (c, 2H), 1,84 1,72 (m, 1H), 1,42 (t, 3H), 0,96-0,93 (m, 2H), 0,84-0,80 (m, 2H); LC-MS: 474 (M+)

Ácido 3-((6-cloro-2-c¡cloprop¡l-1-(1-et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-fluoro-1H-¡ndol-3-il)t¡o)-2-fluorobenzo¡co (Compuesto Al!

Al Compuesto A, sal de sodio, (50 mg, 0,10 mmol) suspendido en CH²Ch (1 ml) y agua (1 ml) se le añadió ácido cítrico saturado hasta pH 3. La suspensión se agitó hasta obtener una solución transparente. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el material en bruto para proporcionar el compuesto B en forma de un sólido de color blanco (33 mg, 70 %) RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 813,39 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,22-7,06 (m, 3H), 6,80 (t, 1H), 4,21 (c, 2H), 1,84-1,72 (m, 1H), 1,42 (t, 3H), 0,96-0,88 (m, 2H), 0,86-0,80 (m, 2H); LC-MS: 474 (M+)

Ruta alternativa al intermedio 7:

Etapa 1: Síntesis de 6-cloro-1-(1-et¡l-1H-pirazol-4-¡l)-7-fluoro-1H-¡ndol (9):

A una solución agitada de 6-cloro-7-fluoro-1H-indol 8 (400 mg, 2,36 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadieron 4-bromo-1-etiMH-pirazol 4 (Etapa 3 anterior; 414 mg, 2,36 mmol), fosfato potásico (1,25 g, 5,91 mmol), N,N'-dimetiletilendiamina (84 mg, 0,95 mmol) y Cu(I)I (45 mg, 0,24 mmol) a TA en atmósfera inerte. La solución resultante se purgó con argón y el tubo se selló. Después, la mezcla de reacción se calentó a 140 °C durante 16 h. Después de que se completara la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con hexano (10 ml) y se filtró a través de un lecho corto de celite. El filtrado se lavó con agua (2x10 ml), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó (cromatografía sobre gel de sílice; EtOAc al 8-10 %/hexanos) para proporcionar el compuesto 9 (224 mg, 36 %) en forma de un líquido espeso de color pardo claro. RMN 1H (500 MHz, CDCh): 87,64 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,60-6,59 (m, 1H), 4,22 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,55 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LC-MS (ESI):

94,7 %; m/z 264,1 (M H+); (columna: X Select C-18, 50 X 3,0 mm, 3,5 pm); TR 3,87 min; NH⁴OAc 5 mM: ACN; 0,8 ml/min).

Etapa 2: Síntesis de 3-((6-cloro-1-(1-et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-fluoro-1H-¡ndol-3-il)t¡o)-2-fluorobenzoato de etilo (10):

A una solución agitada de 2-fluoro-3-mercaptobenzoato de etilo 6 (Etapa 7 anterior; 212 mg, 1,06 mmol) en CH²Ch (4 ml) en una atmósfera inerte se le añadió NCS (156 mg, 1,16 mmol) a 0 °C y se dejó en agitación a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y el compuesto 3 (280 mg, 1,06 mmol) en CH²Ch (1 ml) se añadió lentamente y se agitó a TA durante 16 h. Después de que se completara la reacción mediante TLC, la mezcla de reacción se diluyó con CH²Ch (15 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó (cromatografía sobre gel de sílice; EtOAc al 8-10 %/hexanos) para proporcionar el compuesto 10 (300 mg, 61 %) en forma de un sólido de color pardo pálido. RMN 1H (500 MHz, CDCh): 87,69-7,64 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,5, 6.0 Hz, 1H), 7,01-6,94 (m, 2H), 4,39 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 4,24 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,57 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): 98,6 %; m/z 462,3 (M H+); (columna: X Select C-18, 50 X 3,0 mm, 3,5 pm); TR 4,70 min; NH⁴OAc 5 mM: ACN; 0,8 ml/min).

Etapa 3: Síntesis de 3-((2-bromo-6-cloro-1-(1-et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-fluoro-1H-¡ndol-3-¡l)tio)-2-fluorobenzoato de etilo (11):

A una solución agitada del compuesto 10 (200 mg, 0,43 mmol) en CCl⁴(10 ml) en una atmósfera inerte se le añadió NBS (178 mg, 0,99 mmol) a TA y se agitó durante 16 h. Después de que se completara la reacción mediante TLC, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con CH²Ch (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó (cromatografía sobre gel de sílice; EtOAc al 5-7 %/hexanos) para proporcionar el compuesto 11 (180 mg, 77 %) en forma de un sólido de color blanquecino.

RMN 1H (500 MHz, CDCh): 87,70-7,67 (m, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H), 7,00-6,98 (m, 2H), 4,40 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 4,27 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,58 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H);

LC-MS (ESI): 99,5%; m/z 542,4 (M+ 2); (columna: X Select CSH C-18, 50 X 3,0 mm, 3,5 pm); TR 4,80 min; NH⁴OAc 5 mM: ACN; 0,8 ml/min).

Etapa 4: Síntesis de 3-((6-cloro-2-c¡cloprop¡l-1-(1-et¡l-1H-p¡razol-4-il)-7-fluoro-1H-¡ndol-3-¡l)t¡o)-2-fluorobenzoato de etilo (7):

Una solución del compuesto 11 (150 mg, 0,27 mmol) en tolueno (10 ml) en una atmósfera inerte se purgó con argón a TA durante 10 min. A esto se añadieron ácido cidopropilborónico (48 mg, 0,55 mmol), triciclohexilfosfina (16 mg, 0,05 mmol), Pd(OAc^{)2 (6}mg, 0,02 mmol) y fosfato de potasio (202 mg, 0,01 mmol) a TA en atmósfera de argón. La solución resultante se purgó de nuevo con argón a TA durante 5 min. Después, la mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó mediante TLC y LC-MS; después de que se completara la reacción, la reacción se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc (20 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con agua ^{( 2}x ¹⁰ml) y salmuera ^{( 10}ml), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este se purificó (cromatografía sobre gel de sílice; EtOAc al ⁶%/hexanos) para proporcionar 7 en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCh): ⁸7,66-7,7,60 (m, 3H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 6,5 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79-6,75 (m, 1H), 4,40 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,26 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,74-1,68 (m, 1H), 1,56 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,08-1,04 (m, 2H), 0,89-0,84 (m, 2H);

LC-MS (ESI): 92,9 %; m/z 502,5 (M+); (columna: X Select CSH C-18, 50 X 3,0 mm, 3,5 pm); TR 4,85 min; NH⁴OAc 5 mM: ACN; 0,8 ml/min); HPLC: 93,1 %; (columna: Acquity BEH C-18 (50 x 2,1 mm, 1,7 p); TR 3,44 min; ACN: TFA al 0,025 % (ac.); 0,5 ml/min.

Ejemplo 2: Síntesis de ác¡do 3-((2.6-d¡cloro-7-fluoro-1-(1-prop¡l-1H-p¡razol-4-il)-1H-¡ndol-3-¡l)t¡o)-2-fluorobenzo¡co (Compuesto B)

Etapa 1: Síntesis de 6-cloro-7-fluoro-1H-¡ndol (2):

A una solución agitada de 1-cloro-2-fluoro-3-nitrobenceno 1 (10,0 g, 56,98 mmol) en THF (100 ml) en atmósfera inerte se le añadió bromuro de vinil magnesio (1 M en una solución de THF; 170 ml, 170,94 mmol) a TA, se enfrió a -40 °C y se agitó durante 30 min. La reacción se controló mediante TLC; después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH⁴Cl (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de NH⁴O (40 ml), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc al 2 %/hexanos para proporcionar el compuesto 2 (1,1 g, 11,4 %) en forma de un aceite de color marrón. RMN 1H (500 MHz, CDCI ³ ): 88,36 (s a, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,08-7,05 (m, 1H), 6,56-6,54 (m, 1H).

Etapa 2: Síntesis de 6-cloro-7-fluoro-1-(1-prop¡l-1H-p¡razol-4-il)-1H-¡ndol (3):

A una solución agitada del compuesto 2 (1,1 g, 6,48 mmol) en tolueno (15 ml) en una atmósfera inerte se le añadieron N,N'-dimetil etileno diamina (229 mg, 2,60 mmol), fosfato de potasio (3,44 g, 16,27 mmol), 4-bromo-1-propil-1H-pirazol 3 (Ejemplo 2, Etapa 3; 1,21 g, 6,50 mmol), Cul (124 mg, 0,65 mmol) a TA, se desgasificó en una atmósfera de argón durante 15 minutos; se calentó a 140 °C y se agitó durante 20 h en un tubo sellado. La reacción se controló mediante TLC; después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml), se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc al 8-10 %/hexanos para proporcionar el compuesto 4 (1,3 g, 72%) en forma de un líquido de color marrón. RMN 1H (500 MHz, CDCh): 87,64 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,13 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,99-1,91 (m, 2H), 0,97 (t, J = 8,0 Hz, 3H); LC-MS (ESI): 93,5 %; m/z 278,2 (M+ H+); (columna: X Select CSH C-18, 50 X 3,0 mm, 3,5 pm); TR 4,08 min; NH⁴OAc 5 mM: ACN; 0,8 ml/min).

Etapa 3: Síntesis de 3-((6-cloro-7-fluoro-1-(1-prop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1H-¡ndol-3-¡l)tio)-2-fluorobenzoato de etilo Í61l

A una solución agitada de 2-fluoro-3-mercaptobenzoato de etilo (5; 108 mg, 0,54 mmol) en CH²Ch (3 ml) en una atmósfera inerte se le añadió NCS (72 mg, 0,54 mmol) a TA y se agitó durante 1 h. A esto se le añadió el compuesto 4 (150 mg, 0,54 mmol) a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se controló mediante TLC; después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con CH²Cl²(2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc al 10 %/hexanos para proporcionar el compuesto 6 (130 mg, 50 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, CDCh): 87,69 (s, 1H), 7,67-7,64 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 7,01-6,94 (m, 2H), 4,40 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,98-1,94 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 8,0 Hz, 3H); LC-MS (ESI): 97,6 %; m/z 476,7 (M H+); (columna: X Select CSH C-18, 50 X 3,0 mm, 3,5 pm); Tr 4,84 min; N^OAc 5 mM: ACN; 0,8 ml/min).

Etapa 4: Síntesis de 3-((2.6-d¡cloro-7-fluoro-1-(1-prop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1H-¡ndol-3-il)t¡o)-2-fluorobenzoato de etilo (7):

A una solución agitada de 3-((6-cloro-7-fluoro-1-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoato de etilo 6 ( 100 mg, 0,21 mmol) en CH²Ch (3 ml) se añadió NCS (33,7 mg, 0,25 mmol) a TA en atmósfera inerte. Después de 8 h de agitación, se añadió NCS adicional (33,7 mg, 0,25 mmol) a TA y se agitó de nuevo durante 24 h. La reacción se controló mediante TLC; después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con CH²Ch (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc al 9-11 %/hexanos para proporcionar el compuesto 7 (50 mg, 47 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 87,71-7,67 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 6,0 Hz, 1H), 7,04-6,97 (m, 2H), 4,40 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS (ESI): 98,8%; m/z 510,4 (M H+); (columna: X Select CSH C-18, 50 X 3,0 mm, 3,5 pm); TR 4,94 min; NH⁴OAc 5 mM: ACN; 0,8 ml/min).

Etapa 5: Síntesis de ácido 3-((2,6-d¡cloro-7-fluoro-1-(1-prop¡l-1H-p¡razol-4-il)-1H-¡ndol-3-¡l)t¡o)-2-fluorobenzoico (Compuesto B):

A una solución agitada del compuesto 7 (50 mg, 0,09 mmol) en THF:EtOH:H²O (3:1:1,5 ml) en una atmósfera inerte se le añadió LOH.H²O (12,3 mg, 0,29 mmol) a TA y se agitó durante 5 h. La reacción se controló mediante TLC; después de que se completara la reacción, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (10 ml), se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con CH²Cl²(2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este se trituró con n-pentano (2 x 5 ml) para proporcionar el compuesto B (15 mg, 34 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 813,24 (s a, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,36-7,34 (m, 2H), 7,15-7,05 (m, 2H), 4,16 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,89-1,80 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ESI): 480,1 (M - H+); HPLC: 97,0 %; (columna: Acquity BEH C-18 (50 x 2,1 mm, 1,7 p); TR 2,86 min; ACN: TFA al 0,025 % (ac.); 0,5 ml/min.

Etapa 6: Síntesis de ácido 3-((2,6-d¡cloro-7-fluoro-1-(1-prop¡l-1H-p¡razol-4-il)-1H-¡ndol-3-¡l)t¡o)-2-fluorobenzoico, sal de sodio (sal de sodio del Compuesto B):

El éster 7 (27,6 g, 54,0 mmol) se disolvió en THF (400 ml) y EtOH (100 ml). Se añadió NaOH (54 ml, 1,0 M ac.) y la mezcla se calentó durante 1,5 horas a 65 °C. Se añadieron 11 ml más de NaOH y se calentó durante 1,5 horas. El disolvente se concentró y el residuo se disolvió en H²O/EtOAc. Y se acidificó con ácido cítrico saturado a pH 3. La mezcla se extrajo 2X con EtOAc y se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de concentrar, el producto precipitó y los sólidos se filtraron y lavaron con EtOAc al 10 %/Hx. La filtración y la evaporación dieron el producto, sal de sodio del Compuesto B como un polvo blanco (23,5 g) MS (ESI): 482,1 (M - H+).

Como alternativa, el compuesto B (34,1 g, 71 mmol) se disolvió en THF (313 ml) y se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió gota a gota NaOH (62,6 ml, 1,0 M ac.) durante una hora. El disolvente se eliminó y el sólido se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (31,8 g). MS (ESI): 482.1 (M - H+) Ejemplo de referencia 3: Síntesis de Cloruro de 4-(2-(6-(4-fluorobencil)-1.3-d¡oxo-5.6.11.11a-tetrah¡dro-1H-imidazo H'.5':1.6lpiridor3,4-tflindol-2(3H. 5H, 6H)-il)et¡l)p¡per¡d¡n-1-¡o (Compuesto de referencia C)

Etapa 1: Síntesis de acido (S)-2.3.4.9-tetrahidro-1H-piridor3.4-felindol-3-carboxílico:

Se añadió formaldehído (solución del 37 % ac., 39,7 ml, 490 mmol) a una solución agitada de L-triptófano (100,0 g, 490 mmol) en solución acuosa de NaOH (19,6 g en 200 ml de H²O, 490 mmol) y se agitó durante 2 horas. La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 3,5 h. La mezcla se enfrió a 50 °C y se acidificó cuidadosamente a pH 5-6 con solución 6,0 M de HCl(ac). La mezcla se diluyó con agua (200 ml). El matraz se retiró del fuego y se enfrió a temperatura ambiente. Se separó el precipitado por filtración y se lavó con agua. Los sólidos se resuspendieron en THF (800 ml), se agitaron a T^adurante 1 hora y se filtraron para producir ácido (S)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxílico (101,3 g, 95 %) como un sólido beige. RMN ¹ H (300 MHz. DMSO-d ⁶ ): ⁸10,93 (s, 1H), ^{8 , 88}(s a, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,97 (t, 1H), 4,18 (c, 2H), 3,61-3,56 (m, 1H), 3,12 (dd, 1H), 2,83-2,75 (m, 1H); LC-MS [M H+ 217].

Etapa 2: Síntesis de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil)-2.3.4.9-tetrahidro-1H-piridor3.4-felindol-3-carboxílico: Se vertió K²CO³(129,5 g, 937 mmol) disuelto en agua (470 ml) en una solución agitada de ácido (S)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-3- carboxílico (101,3 g, 468 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (122,7 g, ^{56 2}mmol) en THF (470 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Al día siguiente se eliminó el THF a presión reducida y el residuo remanente se acidificó cuidadosamente a pH 3-4 con solución saturada de ácido cítrico. Los precipitantes se filtraron y lavaron con agua para producir ácido (S)-2-(ferc-butoxicarbonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxílico (143,5 g, 97 %) como un polvo beige. RMN ¹ H (300 MHz. DMSo-d ⁶ ): ⁸12,75 (s a, 1H), 10,88 (s, 1/2H), 10,83 (s, 1/2H), 7,40 (d, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,92 (t, 1H), 5,15-5,10 (m, 1H), 4,69 (t, 1H), 4,45-4,29 (m, 1H), 3,30-3,23 (m, 1H), 2,98-2,88 (m, 1H), 1,46 (s, 9 X 1/2H), 1,42 (s, 9 X 1/2H);

LC-MS [M H+ 317].

Etapa 3: Síntesis de ácido (S)-2-(terc-butox¡carbon¡l)-9-(4-fluorobenc¡l)-2.3.4.9-tetrah¡dro-1H-p¡r¡dor3.4-frlindol-3-carboxílico:

Ácido (S)-2-(ferc-butoxicarbonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxílico (20,0 g, 63,2 mmol) en DMF (630 ml ) se desgasificó y el matraz se enfrió en un baño de agua con hielo. Lentamente se añadió NaH (60 % en aceite mineral; 7,8 g, 196,0 mmol) en porciones durante 45 min a 0 °C y se agitó durante 1 h. Se añadió gota a gota bromuro de 4-fluorobencilo (8,7 ml, 69,5 mmol) durante 45 min a 0 °C y se agitó durante 1,5 h. La reacción se inactivó con agua. La mezcla se diluyó con agua (1,8 l) y se lavó con EtOAc (1 l). La capa acuosa se acidificó a pH 3-4 con ácido cítrico sólido. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (900 ml), salmuera (200 ml), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 0-30 % de EtOAc/Hexano para dar un sólido. El sólido se lavó con CH²Ch al 10 %/hexano para proporcionar ácido (S)-2-(fercbutoxicarbonil)-9-(4-fluorobencil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxílico (19,5 g, 72%) como un polvo blanco. RMN ¹ H (300 MHz. DMSO-d ⁶ ): ⁸12,81 (s a, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,13-6,97 (m, ⁶H), 5,41-5,28 (m, 2H), 5,14-5,03 (m, 1H), 4,66-4,58 (m, 1H), 4,42-4,27 (m, 1H), 3,32-3,28 (m, 1H), 3,06-2,96 (m, 1H), 1,40 (s, 9 X 1/2H), 1,39 (s, 9 X 1/2H); LC-MS [M H+ 425].

Etapa 4: Síntesis de ácido (S)-9-(4-fluorobenc¡l)-2.3.4.9-tetrah¡dro-1H-p¡r¡dor3.4-fclindol-3-carboxíl¡co: Ácido (S)-2-(?erc-butox¡carboml)-9-(4-fluorobenc¡l)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-p¡ndo[3,4-£)]mdol-3-carboxíl¡co (18,9 g, 44,5 mmol), HCl 4 M en solución de 1,4-dioxano (56 ml, 222,7 mmol) y 1,4-dioxano (85 ml) se agitaron a TA durante la noche. La reacción se diluyó con agua (200 ml) y se neutralizó a pH 7 con Et³N. Se añadió agua (400 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua (300 ml) para producir ácido (S)-9-(4-fluorobenc¡l)-2,3,4,9-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[3,4-6]¡ndol-3-carboxíl¡co (13,0 g, 90%) como un polvo de color amarillo pálido. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,95 (s a, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,14-6,99 (m, 6H), 5,33 (s, 2H), 4,24 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,63-3,58 (m, 1H), 3,17-3,10 (m, 1H), 2,86-2,81 (m, 1H); LC-MS [M H+ 325].

Etapa 5:

Se añadió gota a gota 1,1'-carbo^mld^Mmidazol (37 mg, 0,23 mmol) en DMF (0,5 ml) a una solución desgasificada de 4-(am¡noet¡l)-1-N-Boc-p¡per¡d¡na (53 mg, 0,23 mmol) y THF (0,5 ml). La mezcla se agitó a TA durante una noche. Se añadieron ácido (S)-9-(4-fluorobenc¡l)-2,3,4,9-tetrah¡dro-1H-p¡^do[3,4-£)]¡ndol-3-carboxíl¡co (75 mg, 0,23 mmol) y DMF (1 ml) y se calentó a 95 °C durante la noche. La reacción se enfrió a TA y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc al 0-50 %/Hx para proporcionar (C1) como una espuma amarilla (61 mg, 47 %). LC-MS [M Na 583].

Etapa 6:

(D1) (61 mg, 0,11 mmol) y HCl 4M en solución de 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró y luego se diluyó con agua (10 ml). Se lavó con EtOAc y se basificó con una solución saturada de NaHCO³(ac). La capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2 x 5 ml). Los dos extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando MeOH al 0-10 %/DCM con trietilamina al 2 % para proporcionar un sólido de color blanquecino. El sólido se disolvió en THF (0,5 ml) y se añadió HCl 2,0 M en éter dietílico (0,05 ml). El disolvente se eliminó para proporcionar (C, sal de HCl) como un sólido de color blanquecino (31 mg, 57 %). LC-MS [M H+ 461].

Ejemplo de referencia 4: Síntesis de cloruro de 4-(2-(6-(4-fluorobencil)-1.3-d¡oxo-5.6.11.11a-tetrah¡dro-1H-imidazo H'.5':1.6lpiridor3.4-8lindol-2(3H. 5H, 6H)-il)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡o (Compuesto de referencia D)

Etapa 1:

Se añadió gota a gota 1,1'-carbo^mld^Mmidazol (37 mg, 0,23 mmol) en DMF (0,5 ml) a una solución desgasificada de 4-(2-am¡noet¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (53 mg, 0,23 mmol) y THF (0,5 ml). La mezcla se agitó a TA durante una noche. Se añadieron ácido (S)-9-(4-fluorobenc¡l)-2,3,4,9-tetrah¡dro-1H-p¡r¡do[3,4-6]¡ndol-3-carboxíl¡co (75 mg, 0,23 mmol) y DMF (1 ml) y se calentó a 95 °C durante la noche. La reacción se enfrió a TA y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc al 0-100 %/Hx para proporcionar (D1) como un sólido de color amarillo (76 mg, 58 %). LC-MS [M H+ 562].

Etapa 2:

(D1) (76 mg, 0,14 mmol) y HCl 4 M en solución de 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a TA durante 1 hora. La reacción se concentró y luego se diluyó con agua (10 ml). Se lavó con EtOAc y se basificó con una solución saturada de NaHCO³(ac). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Los dos extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando MeOH al 0-10 %/DCM con Et³N al 2 % para proporcionar un sólido de color amarillo pálido. El sólido se disolvió en THF (0,5 ml) y se añadió HCl 2,0 M en éter dietílico (0,05 ml). El disolvente se eliminó para producir (D, sal de HCl) como un sólido de color amarillo pálido (37 mg, 55 %). LC-MS [M H+ 462].

Ejemplo 5: Síntesis de sal de sodio de ácido 3-((2.6-dicloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoico (Compuesto E)

Etapa 1: Síntesis de 3-((6-cloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoato de etilo (3):

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, etapas 2 y 3 usando 4-bromo-1-etil-1H-pirazol B (Ejemplo 4, etapa 1) en lugar de 4-bromo-1-propil-1H-pirazol 3 en la etapa 2, se obtuvo el compuesto del título 3 en forma de un sólido de color marrón claro. RMN 1H (500 MHz, CDCh): 87,69-7,64 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H), 7,01-6,94 (m, 2H), 4,40 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 4,26 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 1,57 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,57 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): m/z 462,5 (M H+).

Etapa 2: Síntesis de 3-((2,6-dicloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoato de etilo (4):

A una solución del compuesto 3 (100 mg, 0,21 mmol) en CH²Ch (3 ml) en una atmósfera inerte se le añadió NCS (58 mg, 0,43 mmol) a tA y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con CH²Cl²(2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó (gel de sílice; EtOAc al 14 17 %/hexanos) para proporcionar 4 (35 mg, 33 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz. CDCl3): 87,71-7,66 (m, 3H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,8, 6,4 Hz, 1H), 7,04-6,97 (m, 2H), 4,40 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,27 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,58 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,49 (t, J =7,2 Hz, 3H); LC-MS (ESI): m/z 496,7 (M H+).

Etapa 3: Síntesis de ácido 3-((2,6-dicloro-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-1H-indol-3-il)tio)-2-fluorobenzoico (Compuesto E)

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, la etapa 9 pero usando el Intermedio 4 en lugar del Intermedio 7, se obtuvo la sal de sodio del Compuesto E del título en forma de un sólido de color blanquecino. LC-MS: m/z 468 (M+1).

Ejemplo 6: Síntesis de 6-mercaptopicolinato de metilo (Intermedio A)

A una solución agitada de 6-bromopicolinato de metilo 1 (8 g, 37,2 mmol) en 1,4-dioxano (110 ml) en una atmósfera inerte se le añadieron (4-metoxifenil)metanotiol (5,7 g, 37,0 mmol), xantfos (1,1 g, 1,9 mmol), diisopropil etil amina (13,6 ml, 74,0 mmol), Pd²(dba⁾³(847 mg, 0,9 mmol) a TA, se desgasificó en una atmósfera de argón durante 15 minutos; se calentó a reflujo y se agitó durante 1 h. Después de que se completara la reacción (TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó (gel de sílice; EtOAc al 10 %/hexanos) para proporcionar el compuesto 2 (8 g, 75 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN ¹ H (400 MHz, CDCI ³ ): 87,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42-7,40 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,77 (s, 3H); LC-MS:

95,7%; 290,3 (M++1); (columna: X Select C-18, 50 X 3,0 mm, 3,5 pm); TR 4,10 min. NH⁴OAc 5 mM: ACN; 0,8 ml/min).

Etapa 2: Síntesis de 6-mercaptopicolinato de metilo (Intermedio A):

Una solución agitada del compuesto 2 (6 g, 20,7 mmol) en ácido trifluoroacético (50 ml) en una atmósfera inerte se calentó a reflujo y se agitó durante 16 h. Después de que se completara la reacción (TLC), los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó con una solución acuosa de NaHCO³(3 x 250 ml). El extracto orgánico se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto 6 (3,5 g, en bruto) en forma de un sólido de color pardo pálido. LC-MS: 61,1 %; 170 (M++1); (columna: X Select C-18, 50 X 3,0 mm, 3,5 pm); TR 1,41 min. NH⁴OAc 5 mM: ACN; 0,8 ml/min).

Ejemplo 7: Síntesis de 2-(2-fluoro-3-mercaptofenil)acetato de metilo (Intermedio B)

Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO2012/024620, Ejemplo 154, p 203.

Ejemplo 8: Síntesis de ácido 6-((2.6-d¡cloro-7-fluoro-1-(1-prop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1H-¡ndol-3-il)t¡o)benzo¡co (Compuesto F)

Usando el procedimiento del Ejemplo 2 pero sustituyendo el 2-fluoro-3-mercaptobenzoato de etilo por 6-mercaptopicolinato de metilo (Intermedio A) en la etapa 3, se preparó el compuesto del título. LC-MS: 465.2(M++1).

Ejemplo 9: Síntesis de ácido 6-((2.6-d¡cloro-1-(1-et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-fluoro-1H-¡ndol-3-il)t¡o)p¡colín¡co (Compuesto G)

Usando el procedimiento del Ejemplo 5, excepto que se sustituyó el 2-fluoro-3-mercaptobenzoato de etilo por 6-mercaptopicolinato de metilo (Intermedio A) en la etapa 2, se preparó el compuesto del título. LC-MS: 449.2(M++1).

Ejemplo 10: Síntesis de ácido 2-(3-((2.6-d¡cloro-7-fluoro-1-(1-prop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1H-¡ndol-3-il)t¡o)-2-fluorobenzoico (Compuesto H)

Usando el procedimiento del Ejemplo 2, excepto que se sustituyó el 2-fluoro-3-mercaptobenzoato de etilo por 2-(2-fluoro-3-mercaptofenil)acetato de metilo (Intermedio B) en la etapa 3, se preparó el compuesto del título. LC-MS:

496.6(M++1).

Ejemplo 11: Ácido 2-(3-((2.6-d¡cloro-1-(1-et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-7-fluoro-1H-¡ndol-3-¡l)t¡o)-2-fluorofen¡l)acético (compuesto I)

Usando el procedimiento del Ejemplo 5, excepto que se sustituyó el 2-fluoro-3-mercaptobenzoato de etilo por 2-(2-fluoro-3-mercaptofenil)acetato de metilo (Intermedio B) en la etapa 2, se preparó el compuesto del título. LC-MS:

482,3 (M++1).

Ejemplo 12: Composición farmacéutica parenteral

Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para la administración por inyección (subcutánea, intravenosa), 1-100 mg de una sal soluble en agua de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se disuelve en agua estéril y luego se mezcla con 10 ml de solución salina estéril al 0,9%. Se añade opcionalmente un tampón adecuado, así como un ácido o una base opcionales para ajustar el pH. La mezcla se incorpora en una forma unitaria de dosificación adecuada para la administración por inyección.

Ejemplo 13: Solución oral

Para preparar una composición farmacéutica para administración oral, una cantidad suficiente de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se añade al agua (con solubilizante(es) opcionales, tampón(es) opcionales y excipientes para enmascarar el sabor) para proporcionar una solución de 20 mg/ml.

Ejemplo 14: Comprimido oral

Se prepara un comprimido mezclando el 20-50 % en peso de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el 20-50 % en peso de celulosa microcristalina, el 1-10% en peso de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y el 1-10% en peso de estearato de magnesio u otros excipientes apropiados. Los comprimidos se prepararon mediante compresión directa. El peso total de los comprimidos se mantiene en 100-500 mg.

Ejemplo 15: Cápsula oral

Para preparar una composición farmacéutica para administración oral, 10-500 mg de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se mezcla con almidón u otra mezcla de polvo adecuada. La mezcla se incorpora a una unidad de dosificación oral, tal como una cápsula de gelatina dura, que es adecuada para la administración oral.

En otra composición farmacéutica, 10-500 mg de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coloca en una cápsula de tamaño 4 o en una cápsula de tamaño 1 (hipromelosa o gelatina dura) y se cierra la cápsula.

Ejemplo 16: Composición de gel tópico

Para preparar una composición farmacéutica de gel tópico, un inhibidor de autotaxina tal como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se mezcla con hidroxipropilcelulosa, propilenglicol, miristato de isopropilo y alcohol purificado USP. A continuación, la mezcla de gel resultante se incorpora a recipientes, tales como tubos, que son adecuados para la administración tópica.

Ejemplo 17: Ensayo de autotaxina humana

La actividad de ATX se ensaya en medio acondicionado concentrado de células de carcinoma hepatocelular humano Hep3B midiendo la cantidad de colina liberada del sustrato, lisofosfatidilcolina (LPC) a medida que se escinde a LPA. El medio acondicionado se recoge de las células Hep3B confluentes y se concentra 10-20 veces usando dispositivos de filtrado Centriprep-30 (Millipore). Para ensayar la inhibición de la autotaxina, se incuban 10-20 pl del medio acondicionado concentrado con 2,5 pl de un compuesto de ensayo en DMSO y 72,5-82,5 pl de tampón liso-PLD (Tris 100 mM a pH 9, NaCl 500 mM, MgCh 5 mM, CaCh 5 mM, Triton X-100 al 0,05 % en presencia o ausencia de albúmina sérica humana libre de ácidos grasos al 0,2 %) durante 15 min a 37 °C. Después de 15 min de incubación, 5 ul de LPC 2 mM (14:0; (Avanti Polar Lipids n.° de cat. 855575C) diluidos en tampón de liso-PLD hasta una concentración final de 100 pM y la incubación continuó durante 1,5-3 horas a 37 °C. Se añaden 100 pl de una mezcla de color que contiene 4-aminoantipirina 4,5 mM, N-etil-N-(2-hidroxi-3-sulfopropil)-m-toluidina 2,7 mM, 21 unidades / ml de peroxidasa de rábano picante y 3 unidades / ml de colina oxidasa en Tris 50 mM, se añade MgCh 4,5 mM a pH 8 y la incubación continuó durante 15 minutos a temperatura ambiente antes de leer la absorbancia a 555 nm.

La actividad biológica ilustrativa de compuestos representativos en el ensayo de autotaxina humana descrito en el presente documento se presenta en la siguiente tabla:

continuación

Ejemplo 18: Ensayo de autotaxina en sangre completa humana

La inhibición de la actividad de ATX en sangre entera humana se ensaya midiendo la concentración de LPA a 20:4 en plasma después de una incubación prolongada a 37 °C. Se extrae sangre de voluntarios humanos con su consentimiento en tubos vacutainer con heparina y se añaden 200 j l de alícuotas a 2 j l de compuesto de ensayo en DMSO o DMSO solo. Varios de los tubos de vehículo se centrifugan inmediatamente a 800 x g durante 10 minutos a 4 °C y se extrae el plasma para su procesamiento para determinar la concentración inicial de LPA a 20:4. Las muestras de sangre restantes que contienen vehículo o compuesto de ensayo se incuban a 37 °C durante 4 horas antes de la centrifugación a 800 x g durante 10 minutos a 4 °C para obtener plasma. El plasma se procesa para el análisis por LCMS de la siguiente manera: Se extraen 40 ul de plasma y se añaden 5 volúmenes de metanol que contienen 125 ng/ml de 17:0 de LPA como patrón interno y la mezcla se incuba a -20 °C durante 10 min antes la centrifugación a 4000 x g durante 10 minutos a 4 °C. Se transfieren 150 j l del sobrenadante a una placa de 96 pocillos y se diluyen con 100 j l de una solución orgánica (90:10:0,1 de agua/acetonitrilo/hidróxido de amonio) para el análisis de concentraciones de LPA a 20:4 por LCMS. El LPA a 20:4 y el patrón interno (LPA a 17:0) se analizaron en un espectrómetro de masas de cuadrupolo (ABI Sciex 4000QTrap) en el modo de ion negativo (ESI) mediante monitorización de reacciones múltiples (MRM). Las fases móviles contienen hidróxido de amonio al 0,1 % en agua al 90 %/acetonitrilo al 10% (disolvente A) e hidróxido de amonio al 0,1% en acetonitrilo al 90 %/agua al 10% (disolvente B). El caudal se mantuvo en 0,8 ml / min y el tiempo de ejecución total fue de 3 minutos. Los analitos se separaron usando un gradiente lineal de la siguiente manera: 1) la fase móvil se mantuvo durante 0,5 minutos al 10 % de B; 2) B aumentó de 10 % a 90 % durante el siguiente 1 minuto; 3) B se mantuvo constante durante 0,5 min al 90 %; y 4) B volvió a las condiciones de gradiente iniciales.

Ejemplo 19: Modelo de picor inducido por autotaxina

Los ratones se infectan con adenovirus que expresan autotaxina bajo el control de un promotor de CMV (citomegalovirus) o AFP (alfa-fetoproteína). Los ratones infectados experimentan una mayor respuesta al rascado después de la infección. Después de la infección con el adenovirus que expresa ATX y la observación de una mayor respuesta de rascado, los ratones se tratan con un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento y se controlan para inhibir el picor.

Se observó una mayor respuesta de rascado en ratones infectados con adenovirus CMV-ATX.

Ejemplo 20: Modelo de encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE) inducida por la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOG)

La EAE se induce en ratones mediante inmunización con el péptido MOG (35-55) que da como resultado una parálisis progresiva. Los ratones se tratan con un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento a 60 mpk BID en el momento de la inmunización (dosificación profiláctica) o después del primer signo de síntomas (dosificación terapéutica) y se controlan los signos de parálisis.

Ejemplo de referencia 21: Ensayo de migración de células de melanoma MDA-MB-435

Las células de la línea de melanoma humano MDA-MB-435S se mantienen en cultivo subconfluente en medios que contienen FBS y penicilina/estreptomicina. El día antes del ensayo, las células se privan de suero durante la noche en medios que contienen 0,1-0,2% de BSA libre de ácidos grasos. El día del ensayo, el medio acondicionado se elimina de las células, se centrifuga para clarificar y reservar. A continuación, las células se recolectan raspando, se cuentan y se sedimentan mediante centrifugación. Las células se resuspenden a 1,05X la densidad final deseada en el medio acondicionado. Los ensayos se realizan por duplicado utilizando el sistema de quimiotaxis de 96 pocillos Neuroprobe con un tamaño de poro de 8 jm y filtros recubiertos con fibronectina. Se añaden 152 j l de células a 8 j l de compuesto inhibidor de autotaxina de prueba y se incuban durante 15 min a 37 °C. La cámara inferior se carga con 2-10 jM de LPC y luego se añaden 50 j l de la suspensión de células/compuesto de ensayo a la parte superior de cada sitio de pocillo del filtro. Los filtros se incuban a 37 °C durante 1-24 horas y las células no migradas se eliminan de la parte superior del filtro enjuagando con PBS y raspando. El filtro se seca al aire y luego se tiñe antes de leer la absorbancia a 580 nm.

En este ensayo de migración celular, el compuesto A tenía una CI⁵⁰de 4 nM y el compuesto B tenía una CI⁵⁰de 15 nM.

Ejemplo de referencia 22: Modelo de fibrosis hepática en ratón inducida con tetracloruro de carbono (CCI ⁴ ) Los ratones balb/c hembra o macho reciben CCI⁴(0,8-1,0 ml/kg de peso corporal) diluido en aceite de oliva mediante inyección intraperitoneal dos veces por semana durante ^{6 - 8}semanas. (Higazi, A. A. et al, Clin Exp Immunol. abril de 2008; 152 (1): 163-73). Los ratones de control reciben un volumen equivalente de aceite de oliva solamente. El inhibidor de autotaxina o el vehículo se administra por vía oral a diario a partir del momento de la inyección de CCl⁴(de forma profiláctica) o a partir de 1-3 semanas después de la primera inyección de CCl⁴(de forma terapéutica). Al final del estudio, se sacrifica a los ratones utilizando isoflurano inhalado y se extrae sangre mediante punción cardíaca para el análisis posterior de los niveles de ALT/AST. El hígado se recoge y se congela a -80 °C para el análisis bioquímico de la fibrosis hepática o se fija en formalina tamponada neutra al ^{1 0}% para la evaluación histológica de la fibrosis hepática. Para la evaluación bioquímica de la fibrosis hepática, los homogeneizados de tejido hepático se analizan para la concentración de colágeno usando un ensayo de hidroxiprolina. Para la evaluación histológica de la fibrosis hepática, el tejido hepático fijado se tiñe con rojo Picrosirius y la fibrosis hepática se determina mediante densitometría cuantitativa asistida por ordenador usando microscopía óptica.

Ejemplo de referencia 23: Modelo de fibrosis hepática en ratón alimentado con dieta rica en grasas (CDAA/HFD) definida por L-aminoácidos deficiente en colina

Se alimenta a los ratones con una dieta deficiente en colina complementada con 0,1 % de metionina y 60 % de kCal de grasa (CDAA/HFD) durante 12-14 semanas. Los ratones reciben 1, 3, 10 o 30 mpk de compuesto de ensayo inhibidor de autotaxina o vehículo a partir del comienzo de la semana ⁶después de la alimentación (terapéuticamente). Las siguientes enzimas hepáticas se miden semanalmente: aspartato transaminasa, fosfatasa alcalina y bilirrubina. Al final del estudio, se sacrifica a los ratones y el hígado se recoge y se congela a -80 °C para el análisis bioquímico de la fibrosis hepática o se fija en formalina tamponada neutra para la evaluación histológica de la fibrosis hepática. Para la evaluación bioquímica de la fibrosis hepática, los homogeneizados de tejido hepático se analizan para la concentración de colágeno usando un ensayo de hidroxiprolina. Para la evaluación histológica de la fibrosis hepática, el tejido hepático fijado se tiñe con tinción de Picrosirius Red (PSR) y la gravedad de la fibrosis hepática se puntúa usando microscopía óptica. Después de la puntuación cualitativa de la fibrosis hepática, la cuantificación de la fibrosis se determinó usando imágenes de diapositivas completas capturadas con un aumento de 20X y calculando el porcentaje de la sección de hígado que era PSR positiva usando el software de análisis de imágenes de cuantificación de área Halo® de Indica Labs.

En este modelo de fibrosis hepática, el compuesto A redujo significativamente la fibrosis hepática cuando se dosificó a 30 mpk y el compuesto B redujo significativamente la fibrosis hepática cuando se dosificó a 10 mpk. El tratamiento con el compuesto A (30 mpk) o el compuesto B (10 mpk) dio como resultado una disminución de aproximadamente un 35 % en el % de área positiva de PSR.

En este modelo animal, el tratamiento de ratones con 3 mg/kg, 10 mg/kg o 30 mg/kg del compuesto A dio como resultado una inhibición de aproximadamente un 72 %, un 76 % y un 90 % de la actividad de la autotaxina plasmática mínima, respectivamente (medido por la producción de colina). El tratamiento de ratones con 1 mg/kg, 3 mg/kg o 10 mg/kg del compuesto B dio como resultado una inhibición de aproximadamente un 49 %, un 67 % y un 75 % de la actividad de la autotaxina plasmática mínima, respectivamente (medido por la producción de colina). Ejemplo de referencia 24: Modelo de fibrosis hepática con EHNA (esteatohepatitis no alcohólica) inducida por la dieta en ratones

A los ratones se les inyecta una dosis baja de estreptozotocina dos días después del nacimiento y luego se les alimenta con una dieta rica en grasas a partir de las 4 semanas de edad hasta las 12 semanas de edad. Los ratones se tratan con el compuesto de ensayo a partir de las ⁶semanas de edad. Al final del estudio, se sacrifica los ratones y se les extrae sangre para la determinación de glucosa en sangre sin ayunar y ALT/AST. Se extirpa el hígado, se pesa y se congela a -80 °C para el análisis bioquímico de la fibrosis hepática y los triglicéridos hepáticos o fijado en formalina tamponada neutra para la evaluación histológica de la fibrosis hepática, esteatosis e inflamación. Para la evaluación bioquímica de la fibrosis hepática, los homogeneizados de tejido hepático se analizan para determinar la concentración de colágeno utilizando un ensayo de hidroxiprolina y los triglicéridos hepáticos utilizando el kit de prueba Triglicéridos E (Wako, Japón). Para la evaluación histológica de la inflamación y la esteatosis, el tejido hepático fijado se tiñe con hematoxilina y eosina (H&E) y se puntúa la gravedad de la inflamación y la esteatosis mediante microscopia óptica. Para la evaluación histológica de la fibrosis hepática, el tejido hepático fijado se tiñe con tinción de Picrosirius Red (PSR) y la gravedad de la fibrosis hepática se puntúa usando microscopía óptica. En este modelo de fibrosis, el compuesto A a 10 mg/kg mostró una reducción significativa en la fibrosis hepática y una reducción significativa en la puntuación de actividad de NAFLD (puntuación compuesta de puntuaciones de inflamación, esteatosis y balonización de hepatocitos).

Ejemplo de referencia 25: Fibrosis hepática y carcinoma hepatocelular inducidos por dietilnitrosamina (DEN) en ratas

Ratas Wistar macho reciben inyecciones intraperitoneales semanales de 35-100 mg/kg de dietilnitrosamina (DEN) durante 13-18 semanas en un volumen total de 1,5 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) para inducir cirrosis y carcinoma hepatocelular (HCC). Las ratas de control reciben inyecciones semanales de un volumen equivalente de PBS. Un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o vehículo se administra por vía oral diariamente comenzando 6-7 semanas después de la inyección inicial de DEN. Al final del estudio, se sacrifica a los ratas utilizando isoflurano inhalado y se extrae sangre mediante punción cardíaca para el análisis posterior de los niveles de ALT/AST y las concentraciones de fármacos. El hígado se recoge y se congela a -80 °C para el análisis bioquímico de la fibrosis o se fija en formalina tamponada neutra al 10 % para la evaluación histológica de la fibrosis hepática. Para la evaluación bioquímica de la fibrosis, los homogeneizados de tejido hepático se analizan para la concentración de colágeno usando un ensayo de hidroxiprolina. Para la evaluación histológica de fibrosis hepática y CHC, el tejido hepático fijado se tiñe con tinción de Picrosirius y H&E y la fibrosis hepática y el CHC se determinan usando microscopia óptica.

En este modelo animal, el compuesto A tuvo un efecto positivo sobre la reducción de la fibrosis hepática a 5 mpk. Ejemplo de referencia 26: Modelo de ratón de fibrosis cutánea inducida por bleomicina

Se utilizó un modelo de ratón de fibrosis cutánea inducida por bleomicina para evaluar el efecto de los inhibidores de la autotaxina sobre la fibrosis cutánea. Los métodos se adaptaron de (Yamamoto, T et al. The Journal of Investigative Dermatology, 112: 456-462, 1999). Se anestesió a los ratones C57B1/6 con isoflurano y se rasuraron dos áreas bilateralmente en la región dorsolateral inferior. Se administró bleomicina (10-50 |jg en 100 jl) preparada en PBS filtrada estéril (o control de PBS) por vía subcutánea a cada región afeitada una vez al día durante 5 a 7 días a la semana durante un total de 4 semanas (28 días).

El Compuesto A y el Compuesto B se prepararon en metilcelulosa al 0,5 % y se administraron por vía oral una vez al día desde el día 1 al 28 (profilácticamente) o desde el día 7-28 (terapéuticamente).

El día 28 se sacrificó a todos los animales. La piel dorsolateral se retiró, se recortó la grasa subcutánea adherida y se usó un sacabocados de biopsia de 6 mm para recolectar dos muestras de piel de cada sujeto. Una muestra se fijó en formalina tamponada neutra al 10 % y se envió para análisis histológico. La segunda muestra se congeló a -80 °C para el procesamiento posterior del contenido de colágeno utilizando un ensayo de hidroxiprolina.

En este modelo de fibrosis cutánea, el compuesto A mostró una reducción significativa en la fibrosis cutánea cuando se dosificó profiláctica o terapéuticamente.

La Fig. 1 muestra el promedio ± SEM del contenido de hidroxiprolina en una biopsia por punción de piel a 6 mm. El Compuesto A mostró una reducción significativa en el contenido de hidroxiprolina de la piel cuando se dosificó profiláctica o terapéuticamente.

En este modelo animal, el tratamiento de ratones con 60 mg/kg del compuesto A dio como resultado una inhibición de aproximadamente el 95 % de la actividad de autotaxina plasmática mínima (medida por la producción de colina).

Ejemplo de referencia 27: Modelo de fibrosis renal con obstrucción ureteral unilateral de ratón (OUU) Se somete a ratones C57BL/6 a cirugía de obstrucción ureteral unilateral (OUU) o cirugía simulada en el riñón izquierdo. Resumiendo, se realiza una incisión longitudinal en el lado superior izquierdo para exponer el riñón izquierdo. Se localiza la arteria renal y se pasa hilo de seda entre la arteria y el uréter. El hilo se enrolla alrededor del uréter y se anuda para asegurar la ligadura completa del uréter. El riñón se devuelve al abdomen, se sutura el músculo abdominal y se cierra la piel con grapas. El compuesto de ensayo o vehículo se administra por vía oral una o dos veces al día de forma profiláctica (comenzando el día 0) o terapéuticamente (comenzando el día 3). Se sacrifica a todos los animales usando isoflurano inhalado 10 días después de la cirugía OUU. Después del sacrificio, se extrae sangre mediante punción cardíaca y se extraen ambos riñones. Cada riñón se congela instantáneamente a -80 °C para el análisis bioquímico de la fibrosis o se fija en formalina tamponada neutra al 10 % para la evaluación histológica de la fibrosis renal. Los homogeneizados de tejido renal se analizan en cuanto al contenido de colágeno utilizando un ensayo de hidroxiprolina. El tejido renal fijado se tiñe con hematoxilina y eosina (H&E) y rojo Picrosirius y se determina la fibrosis renal mediante microscopía óptica.

La Fig. 2 muestra el efecto de la dosificación profiláctica (A) y la dosificación terapéutica (B) del compuesto A sobre el contenido de hidroxiprolina en los riñones no ligados y ligados después de OUU.

La dosificación profiláctica o terapéutica del ensayo del compuesto A redujo el contenido de hidroxiprolina en los riñones ligados de ratones en aproximadamente un 40 %.

Ejemplo de referencia 28: Modelo de fibrosis peritoneal de ratón

La fibrosis peritoneal se induce en ratones mediante la inyección de gluconato de clorhexidina (CG) al 0,1 % disuelto en etanol al 15%/PBS en la cavidad peritoneal en días alternos durante un período de 21 días. Un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o vehículo se administra por vía oral una o dos veces al día de forma profiláctica (comenzando el día de la inyección inicial de CG) o terapéuticamente (comenzando el día 7 después de la inyección inicial de CG). Al final del estudio, se sacrifica a los ratones y se extirpa el tejido peritoneal. La fibrosis peritoneal se determina bioquímicamente usando un ensayo de hidroxiprolina.

La Fig. 3 muestra el efecto del compuesto A sobre el contenido de hidroxiprolina en el peritoneo de ratones el día 21 después de la dosificación profiláctica.

El compuesto A dosificado a 60 mpk dos veces al día redujo el contenido de hidroxiprolina en el peritoneo de ratones en aproximadamente un 50 %.

Ejemplo 29: Modelo de colitis crónica inducida por dextrano sulfato de sodio (DSS) en ratones

Se someten ratones hembra C57BL/6 a 3 ciclos de DSS al 2 % en agua de bebida durante 6 días, seguido de agua potable sin DSS durante 15 días, para una duración total de 64 días. Los inhibidores de autotaxina se dosifican a 30, 60 o 100 mpk PO una o dos veces al día desde el día 0 al 63. Para un control positivo, la ciclosporina A (CsA) se dosifica a 25 mpk los días 1-7, 22-28 y 43-49. El peso corporal del ratón, la consistencia de las heces, el sangrado y el índice de actividad de la enfermedad (DAI) general se registran diariamente. Después de 64 días, se extraen el colon de los ratones y se registran su longitud y peso. Las secciones de colon se tiñen con hematoxilina y eosina (tinción H&E) y se puntúan según la infiltración de células inflamatorias y el daño tisular. Las secciones de colon también se tiñen con tricrómico y se puntúan para detectar fibrosis.

En este modelo de colitis, los ratones tratados con el compuesto A o el compuesto B mostraron una reducción en la relación peso del colon/longitud del colon/peso corporal en comparación con los ratones tratados con vehículo. Por ejemplo, la proporción de (peso del colon/longitud del colon/peso corporal)*100 en ratones inducidos con colitis fue al menos aproximadamente un 20 % menor en ratones tratados con compuesto A o compuesto B en comparación con ratones tratados con vehículo. Los ratones tratados con el compuesto B mostraron un aumento significativo en la longitud del colon en comparación con los ratones tratados con vehículo. Por ejemplo, la longitud del colon en los ratones tratados con el compuesto B fue al menos aproximadamente un 30 % más larga que la de los ratones tratados con el vehículo.

Ejemplo 30: Modelo de colitis aguda inducida por ácido dinitrobenceno sulfónico (DNBS) en ratas

A ratas Wistar macho que pesan entre 150 y 160 g se les administra por vía intracolónica 0,5 ml de 50 mg/ml de DNBS en etanol al 30 % el día 1 o como control con vehículo. Los inhibidores de autotaxina se dosifican a 5 mpk en MC al 0,5 % una vez al día desde el día 0 hasta el día 6. La sulfasalazina se dosifica a 300 mpk en CMC-Na al 0,5 % desde el día 1 hasta el día 7. Las ratas se controlan diariamente en cuanto al peso corporal y la consistencia de las heces. A la finalización del estudio, se evalúan la longitud del colon, el peso del colon, el área de la úlcera y la tinción tricrómica de Masson. En un modelo de colitis inducida por DNBS, el compuesto A y el compuesto B tuvieron un efecto positivo sobre la colitis al reducir el área de la úlcera.

En este modelo de colitis aguda, el compuesto A y el compuesto B no tuvieron un efecto significativo sobre la pérdida de peso corporal o la consistencia de las heces. El compuesto A y el compuesto B redujeron el área de la úlcera y el peso del colon de manera similar a la sulfasalazina. Por ejemplo, el tratamiento con el compuesto A o el compuesto B dio como resultado una reducción del 30 al 60 % en el área de la úlcera en comparación con los ratones tratados con vehículo.

Ejemplo de referencia 31: Efectos de los inhibidores de autotaxina sobre la tolerancia a la glucosa en ratones alimentados con una dieta rica en grasas.

Los ratones macho C57B16/J se alimentan con una dieta normal hasta las 6-10 semanas de edad. Luego, los ratones se alimentan con una dieta normal (ND) o una dieta alta en grasas (HFD) (20 % de proteína, 35 % de hidratos de carbono, 45 % de grasa; Harlan Laboratories) durante 8-10 semanas. Para la determinación de glucosa en sangre, a los ratones se les administra el compuesto de ensayo por vía oral en metocel al 0,5 % una o dos veces al día durante varios días antes de la exposición a la glucosa. El día de la prueba de tolerancia a la glucosa (PTG), los ratones se mantienen en ayunas durante 6-8 horas y se administra una última dosis del compuesto de ensayo por vía oral 1-3 horas antes de la inyección intraperitoneal (i.p.) de 1 g/kg de D-glucosa (Sigma). Se toma una muestra de sangre de la vena de la cola antes de la carga de glucosa (glucosa de referencia) y cada 15-30 min durante los siguientes 120 min después de la prueba de glucosa para controlar la concentración de glucosa en sangre. La glucosa en sangre se cuantifica con un medidor de glucosa (Accu-Chek, Roche Diagnostics o AlphaTRAK, Abbott Animal Health) y se representa frente al tiempo. El área total de glucosa en sangre bajo la curva (AUC) después de la administración i.p. la prueba de glucosa se calcula a partir del gráfico de tiempo utilizando GraphPad Prism6.

La administración del Compuesto B (15 mg/kg) dos veces al día durante dos días antes de la toma de muestras y una vez el día de la toma de muestras disminuyó la glucosa inicial y el AUC total de la glucosa en sangre.

La administración del Compuesto A (30 mg/kg) una vez al día durante 5 días antes de la toma de muestras disminuyó la glucosa inicial.

Ejemplo 32: Ensayo de la bolsa de aire de ratón

La actividad de LPA y autotaxina se induce mediante inyección de carragenina en una bolsa de aire del ratón. Se utiliza un ensayo de bolsa de aire de ratón para determinar la actividad farmacodinámica de los inhibidores de autotaxina para reducir la actividad de autotaxina inducida por carragenina y la biosíntesis de LPA. Se forma una bolsa de aire en ratones mediante la instilación de 5 ml de aire filtrado de 0,2 pm en el espacio subcutáneo en la región escapular el día 1. El Día 3, se instilan 3 ml de aire en la bolsa y el Día 6, otros 3 ml de aire se instilan en la bolsa. El día 7, los compuestos de ensayo se administran mediante sonda oral. En el momento apropiado (0-24 horas) después de la administración del compuesto, se inyecta carragenina disuelta en solución salina en la bolsa de aire. Dos horas después de la exposición a carragenina, se sacrifica a los ratones y se obtiene sangre mediante punción cardíaca. Se instila un bolo de 0,5-1 ml de solución salina tamponada con fosfato enfriada en hielo en la bolsa de aire y después de 20 segundos de masaje suave, se abre la bolsa y se extrae el líquido. Se analiza una alícuota del fluido de la bolsa de aire para determinar las concentraciones de LPA mediante LC-MS como se describe en el Ensayo de autotaxina en sangre entera humana (Ejemplo 10). Se toma una alícuota separada del líquido de la bolsa de aire, se centrifuga (800 x g, 10 min) y se analiza la actividad de ATX usando un método TOOS o las concentraciones de fármaco mediante LCMS. El plasma preparado a partir de la sangre se analiza para determinar las concentraciones de fármaco mediante LCMS.

Ejemplo de referencia 33: Modelo de metástasis pulmonar en ratón

Se usa un modelo de ratón singénico para probar la eficacia de los compuestos en la inhibición de metástasis tumorales. Se inyectan células 4T1 en la almohadilla de grasa mamaria n.° 7 de ratones Balb/c hembra mientras los ratones están anestesiados. Los tumores primarios se miden con calibre dos veces a la semana hasta que se resecan bajo anestesia con isofluorano (entre los días 10-14). El compuesto de ensayo se administra por vía oral diariamente en varios momentos después de la inyección de las células 4T1. A las 8-11 semanas después de la inyección de 4T1, se extraen los ganglios linfáticos, los pulmones, el hígado y cualquier otro órgano sospechoso de albergar metástasis para el análisis histológico.

Ejemplo de referencia 34: Modelo de metástasis pulmonar

Se usa un modelo experimental de metástasis pulmonar para evaluar la eficacia de los compuestos para reducir el número de metástasis de células de melanoma de ratón B16-F10 inyectadas en el pulmón. Resumiendo, se usan ratones hembra C57BL/6J, hembras (BALB/cByJ x C57BL/6J)Fi, ratones (CByB6Fi/J), ratones macho y hembra (CByB6Fi/J) desnudos atímicos (nu/nu) y hermanos de camada de control (nu/nu) con edades de 7-18 semanas, cuando pesaban entre 18 y 28 g. Una suspensión unicelular de células B16F10, cosechadas en la fase logarítmica (aproximadamente 5-10 x 104 células) en 0,2 ml de solución salina equilibrada de Hanks se inyecta por vía intravenosa en la vena lateral de la cola de los ratones. El compuesto de ensayo o el vehículo se administran diariamente. Después de 21 días, se sacrifica a los ratones y se extirpan los pulmones. Los pulmones se fijan en formalina tamponada al 10 % durante la noche y se pesan, y las colonias tumorales en la superficie se enumeran con la ayuda de un microscopio de disección.

Ejemplo de referencia 35: Ensayo clínico para la fibrosis hepática

A continuación se describe un ejemplo no limitante de un ensayo clínico de fibrosis hepática en seres humanos. Propósito: Los propósitos de este estudio son evaluar la eficacia de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como agente único o en combinación, en el tratamiento de pacientes con fibrosis hepática, recopilar información sobre cualquier efecto secundario que el compuesto pueda causar como agente único o en combinación y evaluar las propiedades farmacocinéticas del compuesto como agente único o en combinación.

Intervención: A los pacientes se les administran 1-100 mg/kg de un inhibidor de autotaxina tal como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al día como agente único o en combinación. Descripción detallada: Los pacientes recibirán un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por vía oral una o dos veces al día como agente único o en combinación. Antes de cada ciclo de dosificación, se realizará una exploración física, análisis de sangre y evaluación de cualquier efecto secundario.

Medidas principales de los resultados: Enzimas hepáticas (ALT, AST, ALP), biopsia hepática

Medidas secundarias de los resultados: Los marcadores farmacodinámicos pueden incluir: marcadores de FD tisulares hasta la expresión del ARNm, autotaxina, LOXL2, LOX, Otras proteínas LOXL, aSMA, colágeno 1A1, NF-kB1, caspasa 1, SMAD y NOD; Los marcadores de FD en suero y plasma incluyen: índice de proporción de AST a plaquetas (APRI), actividad de autotaxina, LOXL2, osteopontina, ácido hialurónico, CXCL 9, 10 y 11, MMP1, MMP3, MMP9, TIMP1, CD40L, TGF-p1, ET-1, VEGF, GAL3, IL-6 / IL-8 / TNFa / IFNy, a2-macroglobulina, apolipoproteína A1, PINP, PIIINP, PVCP-1230, PDGF; evaluar los efectos de la dosificación crónica sobre la estructura del hígado y los marcadores fibróticos; incidencia de acontecimientos adversos resultantes de la administración de dosis múltiples del compuesto.

Elegibilidad: Sujetos de ambos sexos de 18 a 60 años de edad.

Criterios de inclusión: Fibrosis en estadio 1-3 según la puntuación de Metavir en una biopsia de hígado; Índice de masa corporal <36 kg/m2.

Criterios de exclusión: Cualquier evidencia de descompensación hepática pasada o presente; sujetos que actualmente estén tomando anfetaminas, cocaína, opiáceos o alcohol; enfermedad cardiaca clínicamente significativa; antecedentes de cáncer, otros que no sean cáncer de piel no melanomatoso, en los 5 años anteriores a la selección; infección sistémica fúngica, bacteriana, vírica o de otro tipo que no esté controlada; uso de inmunosupresores sistémicos en los 28 días anteriores a la fase de pretratamiento; uso de una terapia aprobada para el virus de la hepatitis C o la hepatitis B en los 28 días anteriores a la fase de pretratamiento; estado de embarazado o amamantando; antecedentes de diátesis hemorrágica en los últimos 6 meses antes del día 1 del estudio.

Ejemplo de referencia 36: Ensayo clínico para enfermedad del hígado graso/esteatosis (NAFLD, NASH) A continuación se describe un ejemplo no limitante de un ensayo clínico de esteatosis/enfermedad del hígado graso en seres humanos.

Propósito: Los propósitos de este estudio son evaluar la eficacia de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como agente único o en combinación, en el tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular, recopilar información sobre cualquier efecto secundario que el compuesto pueda causar como agente único o en combinación y evaluar las propiedades farmacocinéticas del compuesto como agente único o en combinación.

Intervención: A los pacientes se les administran 0,1-100 mg/kg de un inhibidor de autotaxina tal como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al día como agente único o en combinación.

Descripción detallada: Los pacientes recibirán un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por vía oral una o dos veces al día como agente único o en combinación. Antes de cada ciclo de dosificación, se realizará una exploración física, análisis de sangre y evaluación de cualquier efecto secundario.

Elegibilidad: Sujetos de ambos sexos de 21 a 80 años de edad.

Criterios de inclusión: Pacientes con diagnóstico clínicamente confirmado de enfermedad del hígado graso no alcohólico o esteatohepatitis no alcohólica; evidencia histológica de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) definitiva o probable basada en una biopsia hepática obtenida no más de 90 días antes de la aleatorización y una puntuación de actividad de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAS) de 4 o más.

Criterios de exclusión: Historial de consumo significativo de alcohol o consumo actual, uso de medicamentos históricamente asociados a la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) (amiodarona, metotrexato, glucocorticoides sistémicos, tetraciclinas, tamoxifeno, estrógenos en dosis mayores que las utilizadas para el reemplazo hormonal, esteroides anabólicos, ácido valproico y otras hepatotoxinas conocidas) durante más de 2 semanas el año anterior a la aleatorización, cirugía bariátrica previa o planificada (durante el período de estudio) (por ejemplo, gastroplastia, derivación gástrica en Y de Roux), diabetes no controlada definida como hemoglobina A1c de 9,5 % o superior en los 60 días anteriores a la inscripción, presencia de cirrosis en la biopsia hepática, recuento de plaquetas por debajo de 100.000/mm3; evidencia clínica de descompensación hepática definida por la presencia de cualquiera de las siguientes anomalías: albúmina sérica inferior a 3,2 gramos/decilitro (g/dl), INR (relación internacional normalizada) superior a 1,3, bilirrubina directa superior a 1,3 miligramos por decilitro (mg/dl), antecedentes de várices esofágicas, ascitis o encefalopatía hepática; evidencia de otras formas de enfermedad hepática crónica: hepatitis B definida por la presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), hepatitis C definida por la presencia de ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C (VHC) o anticuerpos positivos contra la hepatitis C (anti-VHC), evidencia de enfermedad hepática autoinmunitaria en curso según lo definido por histología hepática compatible, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, enfermedad de Wilson, deficiencia de alfa-1-antitripsina (A1AT), antecedentes de hemocromatosis o sobrecarga de hierro, enfermedad hepática inducida por fármacos según se define sobre la base de la exposición típica y el historial, obstrucción conocida del conducto biliar, sospecha o confirmación de cáncer de hígado, cualquier otro tipo de enfermedad hepática que no sea esteatohepatitis no alcohólica (NASH); alanina aminotransferasa sérica (ALT) superior a 300 unidades por litro (U/l); creatinina sérica de 2,0 mg/dl o más; uso de ácido ursodesoxicólico (Ursodiol, Urso) en los 90 días anteriores a la inscripción; incapacidad para obtener con seguridad una biopsia de hígado, antecedentes de derivación biliar, positividad conocida para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); embarazo, embarazo planeado, potencial de embarazo y falta de voluntad para usar un método anticonceptivo efectivo durante el ensayo, lactancia materna

Medidas principales de los resultados: pruebas de función hepática, biopsia hepática, puntuación NAS Medidas secundarias de los resultados: biomarcadores fibróticos, pruebas de imagen del hígado (ultrasonidos, resonancia magnética), resistencia a la insulina medida por HOMA-IR, panel lipídico.

Ejemplo 37: Ensayo clínico para colitis ulcerosa

A continuación se describe un ejemplo no limitante de un ensayo clínico de colitis ulcerosa en seres humanos. Propósito: Los propósitos de este estudio son evaluar la eficacia de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como agente único o en combinación, en el tratamiento de pacientes con colitis ulcerosa, recopilar información sobre cualquier efecto secundario que el compuesto pueda causar como agente único o en combinación y evaluar las propiedades farmacocinéticas del compuesto como agente único o en combinación.

Medidas principales de los resultados: Mejora en la puntuación Mayo u otro índice de actividad de la enfermedad adecuado para colitis y/o EII

Medidas secundarias de los resultados: Mejora en la evaluación histológica por sigmoidoscopia flexible y biopsia; puntuación de sangrado; instrumentos de calidad de vida (IBDQ, SF36); evaluar los efectos de la dosificación crónica sobre la inflamación y los marcadores fibróticos; evaluaciones de seguridad global

Elegibilidad: Sujetos de ambos sexos de 18 a 65 años de edad.

Criterios de inclusión: Diagnóstico confirmado de colitis durante al menos 3 meses.

Criterios de exclusión: Cualquier evidencia de descompensación hepática pasada o presente; enfermedad de Crohn; pacientes hospitalizados o que presentan signos de toxicidad; antecedentes de cáncer colorrectal o displasia colorrectal; ALP, ALT, AST o bilirrubina >1,5 x normal; estado de embarazado o amamantando.

Ejemplo 38: Ensayo clínico para prurito colestásico

A continuación se describe un ejemplo no limitante de un ensayo clínico de prurito colestásico en seres humanos. Propósito: Los propósitos de este estudio son evaluar la eficacia de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de pacientes con prurito colestásico, recopilar información sobre cualquier efecto secundario que el compuesto pueda causar y evaluar las propiedades farmacocinéticas del compuesto como agente único o en combinación.

Intervención: A los pacientes se les administran 1-100 mg/kg de un inhibidor de autotaxina tal como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al día.

Descripción detallada: Los pacientes recibirán un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferentemente una o dos veces al día. Antes de cada ciclo de dosificación, se realizará una exploración física, análisis de sangre y evaluación de cualquier efecto secundario. Elegibilidad: Sujetos de ambos sexos de 21 a 80 años de edad.

Criterios de inclusión: Pacientes con prurito como resultado de un trastorno colestásico.

Criterios de exclusión: Uso de colestiramina; embarazo; malignidad/esperanza de vida < 6 meses.

Medidas principales de los resultados: Normalización de las enzimas hepáticas (ALT, AST, ALP), reducción del prurito según puntuaciones analógicas visuales.

Medidas secundarias de los resultados: Mejora en las puntuaciones de la calidad de vida; reducción de la puntuación de prurito/lesiones por rascado.

Ejemplo de referencia 39: Ensayo clínico para fibrosis pulmonar

A continuación se describe un ejemplo no limitante de un ensayo clínico de fibrosis pulmonar en seres humanos. Propósito: Los propósitos de este estudio son evaluar la eficacia de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como agente único o en combinación, en el tratamiento de pacientes con fibrosis pulmonar, recopilar información sobre cualquier efecto secundario que el compuesto pueda causar como agente único o en combinación y evaluar las propiedades farmacocinéticas del compuesto como agente único o en combinación.

Medidas principales de los resultados: Supervivencia sin progresión, definida como libre de muerte o una disminución respecto al valor basal en la CVF de al menos el 10 %.

Medidas secundarias de los resultados: Número de exacerbaciones agudas de la FPI; calidad de vida relacionada con la salud; PO²en reposo y en ejercicio con respecto al valor basal; P(A-a)O²en reposo y en ejercicio con respecto al valor basal; FEV1 previsto con respecto al valor basal; volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) a CVF respecto al valor basal; volúmenes pulmonares pletismográficos respecto al valor basal; capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLco) respecto al valor basal; prueba de caminata de seis minutos, respecto al valor basal: SpO2 en reposo y de 6 minutos, presencia o ausencia de desaturación al 88 % o menos al final de la caminata de seis minutos, distancia recorrida; puntuaciones de disnea de Borg previas y posteriores modificadas; puntuación de la extensión de la fibrosis pulmonar en la HRTC, según dos radiólogos de tórax independientes, respecto al valor basal; número y gravedad de los efectos adversos.

Elegibilidad: Sujetos de ambos sexos que tienen entre 40 y 80 años de edad.

Criterios de inclusión: Síntomas clínicos de FPI durante al menos 3 meses; capacidad vital forzada (CVF) entre el 50 y el 90 % del valor previsto; DLco al menos el 35 % del valor previsto; PaO2 > 55 mm Hg mientras respira aire ambiente en reposo; tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) que muestra criterios definitivos o probables de FPI.

Criterios de exclusión: Exposición clínicamente significativa a agentes fibrogénicos conocidos (aves, mohos, amianto, radiación y medicamentos que se sabe que causan fibrosis pulmonar (amiodarona, nitrofurantoína, bleomicina, etc.)); antecedentes de neurofibromatosis, síndrome de Hermansky-Pudlak, trastornos del almacenamiento metabólico, etc.; historial de fiebre, pérdida de peso, mialgias, artralgias, erupción cutánea, artritis; infección activa dentro de una semana antes de la inscripción; causa alternativa de enfermedad pulmonar intersticial; relación del volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) a CVF de menos de 0,6 después del uso de un broncodilatador; volumen residual más del 120% del valor predicho (cuando esté disponible); más del 20% de linfocitos o eosinófilos en lavado broncoalveolar (LBA) (cuando esté disponible); granulomas, infección o malignidad en la biopsia transbronquial o quirúrgica (cuando esté disponible); terapia previa con azatioprina, prednisolona (>0,5 mg/kg/día o más durante al menos 3 meses), ciclofosfamida o nuevos fármacos biotecnológicos; enfermedad cardiovascular o neurológica inestable; diabetes no controlada; embarazo; lactancia; probabilidad de muerte, como predijo el investigador, dentro del próximo año; recuento de glóbulos blancos < 4000/mm3; recuento de plaquetas < 100000/mm3; hematocrito < 30% o > 59%; enzimas hepáticas más de 3 veces el límite superior del intervalo normal; nivel de creatinina > 1,5 mg/dl; nivel de albúmina < 3 g/dl; negativa a firmar el consentimiento informado por parte del paciente o tutor.

Ejemplo de referencia 40: Ensayos clínicos para cáncer de páncreas

A continuación se describe un ejemplo no limitante de un ensayo clínico de cáncer de páncreas en seres humanos. Propósito: Los propósitos de este estudio son evaluar la eficacia de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como agente único o en combinación, en el tratamiento de pacientes con cáncer de páncreas, recopilar información sobre cualquier efecto secundario que el compuesto pueda causar como agente único o en combinación y evaluar las propiedades farmacocinéticas del compuesto como agente único o en combinación.

Elegibilidad: Sujetos de ambos sexos de 21 a 80 años de edad con cáncer de páncreas avanzado.

Criterios de inclusión: Evidencia radiográfica o clínica de carcinoma pancreático avanzado medible (Estadio II, II, IV),. Los sujetos deben tener una enfermedad medible de al menos 2 cm de diámetro. Escala de estado funcional ECOG de 0 o 1

Criterios de exclusión: Antecedentes de malignidad (excepto carcinoma de células basales o de células escamosas o carcinoma in situ de mama) a menos que el sujeto haya estado libre de enfermedad durante > o = a 1 año. Enfermedad cardíaca moderada o grave; infección activa; no embarazada ni amamantando; prueba de embarazo negativa; Los pacientes fértiles deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante y durante > 3 meses después de completar el tratamiento del estudio; capaz de tragar medicamentos orales; ninguna otra neoplasia maligna en los últimos 5 años, excepto cánceres in situ o carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel; sin hipersensibilidad o intolerancia a las estatinas; ninguna otra enfermedad sistémica no maligna que impida la administración de rosuvastatina o un seguimiento prolongado.

Medidas principales de los resultados: Supervivencia libre de progresión, supervivencia global, empeoramiento del dolor, inicio del dolor

Medidas secundarias de los resultados: Tamaño tumoral/respuesta (RECIST)

Ejemplo de referencia 41: Ensayo clínico para carcinoma hepatocelular (CHC)

A continuación se describe un ejemplo no limitante de un ensayo clínico de carcinoma hepatocelular en seres humanos.

Elegibilidad: Sujetos de ambos sexos de 21 a 80 años de edad.

Criterios de inclusión: Pacientes con diagnóstico histopatológico o clínicamente confirmado de carcinoma hepatocelular; que no responde a la terapia estándar o para quienes la terapia estándar es intolerable, o para quienes no existe una terapia adecuada; puntuación del estado funcional ECOG de 0-2.

Criterios de exclusión: Pacientes con un tumor maligno primario; antecedentes de trasplante hepático; metástasis cerebrales; trastorno psiquiátrico que pueda causar dificultad para obtener el consentimiento informado o para realizar el ensayo; no embarazada ni amamantando; Los pacientes fértiles deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante y durante > 3 meses después de completar el tratamiento del estudio; ninguna otra neoplasia maligna en los últimos 5 años, excepto cánceres in situ o carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel; sin hipersensibilidad o intolerancia a las estatinas; ninguna otra enfermedad sistémica no maligna que impida la administración de rosuvastatina o un seguimiento prolongado.

Medidas principales de los resultados: tiempo hasta la progresión, supervivencia libre de progresión, respuesta global (RECIST)

Medidas secundarias de los resultados: pruebas de función hepática, biomarcadores tumorales

Ejemplo 42: Ensayo clínico para esclerosis múltiple

A continuación se describe un ejemplo no limitante de un ensayo clínico de esclerosis múltiple en seres humanos. Propósito: Los propósitos de este estudio son evaluar la eficacia de un inhibidor de autotaxina descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como agente único o en combinación, en el tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple, recopilar información sobre cualquier efecto secundario que el compuesto pueda causar como agente único o en combinación y evaluar las propiedades farmacocinéticas del compuesto como agente único o en combinación.

Medidas principales de los resultados: Puntuación compuesta funcional de esclerosis múltiple (MSFC) u otra adecuada para evaluar la respuesta y la recaída de los síntomas en la EM,

Medidas secundarias de los resultados: Número total de nuevas lesiones GdE, evaluado en resonancias magnéticas cerebrales la mejora en uno o más signos o síntomas de esclerosis múltiple según lo medido por puntuaciones de sistemas funcionales (FSS) y escala de estado de discapacidad ampliada (EDSS); Calidad de Vida en esclerosis múltiple 54 elementos (MSQOL-54); caminata cronometrada de 25 pies; prueba de la clavija de nueve agujeros Elegibilidad: Sujetos de ambos sexos de 18 a 65 años de edad.

Criterios de inclusión: Diagnóstico confirmado de esclerosis múltiple.

Criterios de exclusión: Estado de embarazado o amamantando.

Los ejemplos y realizaciones que se describen en el presente documento son solo para fines ilustrativos.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un inhibidor de autotaxina para su uso en un método para tratar o prevenir:

prurito,

una enfermedad o una afección inflamatorias,

una enfermedad o una afección autoinmunitarias,

presión intraocular elevada,

o combinaciones de los mismos en un mamífero,

en donde la enfermedad o la afección inflamatorias o la enfermedad o la afección autoinmunitarias son: psoriasis, artritis reumatoide, vasculitis, enfermedad inflamatoria intestinal, dermatitis, enfermedad muscular inflamatoria, rinitis alérgica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, eccema, lupus eritematoso, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, tiroiditis, miastenia grave, anemia hemolítica autoinmunitaria, esclerosis múltiple, fibrosis quística, hepatitis recidivante crónica, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, conjuntivitis alérgica o dermatitis atópica;

en el que el inhibidor de la autotaxina tiene la siguiente estructura:

Compuesto A Compuesto B Compuesto E

Compuesto F Compuesto G Compuesto H

o

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Un inhibidor de autotaxina para su uso según la reivindicación 1, en el que el Compuesto A, Compuesto B, Compuesto E, Compuesto F, Compuesto G, Compuesto H, Compuesto I, se administran en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

3. Un inhibidor de autotaxina para su uso según la reivindicación 2, en el que el Compuesto A, Compuesto B, Compuesto E, Compuesto F, Compuesto G, Compuesto H, Compuesto I, se administran en forma de una sal sódica.

4. Un inhibidor de autotaxina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3,

en donde el uso es el uso en un método para tratar o prevenir el prurito en un mamífero,

en donde el prurito está asociado a dermatitis herpetiforme, dermatomiositis, penfigoide, síndrome de Sjogren, enfermedad de Darier, enfermedad de Hailey-Hailey, ictiosis, síndrome de Sjogren-Larsson, dermatofitosis, foliculitis, impétigo y otras infecciones bacterianas, picaduras de insectos, pediculosis, sarna, infección vírica, asteatosis, eccema atópico, dermatitis de contacto, reacciones farmacológicas, liquen plano, liquen simple crónico, mastocitosis (urticaria pigmentosa), miliaria, psoriasis, cicatriz(ces), urticaria, linfoma cutáneo de linfocitos T o micosis fungoide, linfoma cutáneo de linfocitos B, leucemia cutánea, penfigoide gestacional, erupción polimórfica del embarazo o prurigo gestationis.

5. Un inhibidor de autotaxina para su uso según la reivindicación 4, en el que el prurito es prurito colestásico.

6. Un inhibidor de autotaxina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3,

en donde el uso es el uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad o una afección inflamatorias o una enfermedad o una afección autoinmunitarias en un mamífero,

en el que la enfermedad o afección inflamatoria o una enfermedad o afección autoinmunitaria es psoriasis, artritis reumatoide, vasculitis, enfermedad inflamatoria intestinal, dermatitis, enfermedad muscular inflamatoria, rinitis alérgica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, eccema, lupus eritematoso, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, tiroiditis, miastenia grave, anemia hemolítica autoinmunitaria, esclerosis múltiple, fibrosis quística, hepatitis recidivante crónica, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, conjuntivitis alérgica o dermatitis atópica.

7. Un inhibidor de autotaxina para su uso según la reivindicación 6, en donde la enfermedad o la afección inflamatoriaa o una enfermedad o una afección autoinmunitarias es una enfermedad inflamatoria del intestino.

8. Un inhibidor de autotaxina para su uso según la reivindicación 7, en donde la enfermedad inflamatoria del intestino es colitis.

9. Un inhibidor de autotaxina para su uso según la reivindicación 8, en donde la colitis es colitis aguda, colitis crónica, colitis autoinmunitaria, colitis idiopática, colitis yatrogénica, enfermedad vascular o colitis infecciosa, o colitis ulcerosa.

10. Un inhibidor de autotaxina para su uso según la reivindicación 6, en donde la enfermedad o la afección inflamatorias o una enfermedad o una afección autoinmunitarias es esclerosis múltiple.

11. Un inhibidor de autotaxina para su uso según la reivindicación 10, en donde la esclerosis múltiple es esclerosis múltiple recidivante-remitente, esclerosis múltiple recidivante, esclerosis múltiple progresiva-primaria o esclerosis múltiple progresiva-secundaria.

12. Un inhibidor de autotaxina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el inhibidor de autotaxina se administra por vía tópica, se administra por vía oral o se administra por vía parenteral al mamífero.

13. Un inhibidor de autotaxina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el inhibidor de autotaxina se administra sistémicamente al mamífero.

14. Un inhibidor de autotaxina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde el método comprende además administrar al menos una terapia adicional al mamífero.