ES2912278T3 - Composiciones para su uso en la prevención o el tratamiento de la enterocolitis necrosante en lactantes o niños pequeños nacidos por cesárea - Google Patents

Abstract

Composición que comprende un oligosacárido (u oligosacáridos) N-acetilado, un oligosacárido (u oligosacáridos) sialilado, un oligosacárido (u oligosacáridos) fucosilado y opcionalmente un precursor (o precursores) de un oligosacárido de la leche humana, que están en las siguientes cantidades (expresadas en % en peso de la mezcla total de oligosacáridos): - del 60 al 70 % en peso de un oligosacárido (u oligosacáridos) fucosilado, - del 20 al 30 % en peso de un oligosacárido (u oligosacáridos) N-acetilado, - del 10 al 20 % en peso de un oligosacárido (u oligosacáridos) sialilado, y - de 0 a 10 % en peso de un precursor (o precursores) de un oligosacárido de la leche humana, y en donde el precursor se selecciona del listado que consiste en ácido siálico, fucosa, N-acetilactosamina (de tipo I o tipo II) o cualquier mezcla de los mismos, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la enterocolitis necrosante en lactantes o niños pequeños nacidos por cesárea.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones para su uso en la prevención o el tratamiento de la enterocolitis necrosante en lactantes o niños pequeños nacidos por cesárea

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones para prevenir la enterocolitis necrosante en lactantes o niños pequeños nacidos por cesárea y/o para disminuir la duración, los riesgos, las complicaciones y/o la gravedad de la enterocolitis necrosante en lactantes o niños pequeños nacidos por cesárea, y/o para aliviar los síntomas provocados por la enterocolitis necrosante en la salud en lactantes o niños pequeños nacidos por cesárea.

Antecedentes de la invención

La inmadurez de las funciones del tubo gastrointestinal del recién nacido es un factor de riesgo para las enfermedades inflamatorias tales como la enterocolitis necrosante o ECN, que es una grave enfermedad del tubo gastrointestinal en neonatos. Se asocia con varias complicaciones como la necrosis intestinal, que puede conducir a la resección de una parte del intestino, retraso del crecimiento y el desarrollo, problemas de desarrollo neurológico, tales como un deterioro del desarrollo neurológico a largo plazo, pero además con una elevada mortalidad (hasta el 20 %) y morbilidad.

La incidencia de la afección aumenta en lactantes prematuros y de peso bajo al nacer. Una razón es la combinación de la inmadurez funcional del intestino y la colonización bacteriana de su intestino, que puede desestabilizar fácilmente el sistema, lo que se manifiesta como intolerancia a la alimentación enteral observada como regurgitación y diarrea y, además, en casos graves como ECN. Entre los factores desencadenantes se encuentran el crecimiento excesivo de microorganismos tales como Enterobacteriacae y estafilococos negativos para coagulasa. La ECN es una afección compleja, pero la acción de la flora intestinal y la inmadurez del intestino están ampliamente establecidas y aceptados como factores patogénicos.

Se han realizado muchos intentos para prevenir la ECN en lactantes. El uso de probióticos se ha investigado por medio de la prevención de la migración bacteriana a través de la mucosa, la exclusión competitiva de bacterias patógenas y la potenciación de las respuestas inmunitarias del hospedador. Gitish Deshpande et al en Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm neonates with very low birthweight: a systematic review of randomised controlled trials, Lancet 2007; 369 (9573) 1614-20, describe que los probióticos podrían reducir el riesgo de enterocolitis necrosante en neonatos prematuros con menos de 33 semanas de gestación. Pero plantea, además, que es necesario evaluar la seguridad de los probióticos a corto plazo y a largo plazo en grandes ensayos y que existen preguntas sin responder tales como la dosis, la duración y el tipo de agentes probióticos usados para la complementación. Sin embargo, algunos otros estudios sobre los probióticos no han sido concluyentes, por ejemplo, Carlo Dani et al, en Probiotics feedings in prevention of urinary tract infection, bacterial sepsis and necrotizing enterocolitis in preterms infants, Biol Neonate 2002, 82:103-108, llegaron a la conclusión de que la complementación por siete días con Lactobacillus GG que comienza con la primera alimentación no es eficaz para reducir la incidencia de ECN en lactantes prematuros.

Por lo tanto, se han explorado otras vías tales como el uso de oligosacáridos, y especialmente oligosacáridos de la leche humana. Los oligosacáridos de la leche humana (los HMO, forma siglada de human milk oligosaccharides) son, en conjunto, los terceros mayores constituyentes sólidos de la leche humana, después de la lactosa y la grasa. Los HMO consisten, habitualmente, en lactosa en el extremo reductor con un núcleo de carbohidratos que contiene, frecuentemente, una fucosa o un ácido siálico en el extremo no reductor. Existen aproximadamente cien estructuras diferentes de oligosacáridos de la leche que se han caracterizado en la leche humana.

La leche materna se recomienda para todos los lactantes. Sin embargo, en algunos casos, la lactancia materna es inadecuada o no satisfactoria por razones médicas o la madre decide no amamantar. Las fórmulas infantiles se han desarrollado para estas situaciones.

Se han desarrollado varias fórmulas infantiles que usan ingredientes de HMO, tales como oligosacáridos fucosilados, lacto-N-tetraosa, lacto-N-neotetraosa u oligosacáridos sialilados, y para distintos fines.

El documento WO2009/077352 se refiere a una composición adecuada en la prevención de infecciones oportunistas que comprende un Bifidobacterium probiótico en asociación con un oligosacárido fucosilado tal como 2'FL. Las infecciones de los tractos respiratorio, urinario y gastrointestinal tales como la ECN se citan entre las infecciones oportunistas que deben prevenirse.

El documento WO2012/092156 divulga métodos para disminuir la incidencia de la ECN en lactantes, niños pequeños o niños mediante el uso de oligosacáridos de la leche humana. En esta solicitud se enumera un listado extenso de HMO y precursores de los mismos, así como muchas diversas combinaciones de los HMO y precursores de los mismos y, además, muchas combinaciones de los HMO con uno o varios oligosacáridos prebióticos (FOS, GOS, inulina, polidextrosa y/o goma). Algunos probióticos pueden añadirse, además, en las formulaciones. La posibilidad de combinaciones es, sin embargo, muy amplia en el documento WO2012/092156 que proporciona, además, muy pocas instrucciones con respecto a las cantidades de los HMO o precursores de los mismos que deben usarse para obtener un resultado eficaz.

El documento WO2012/092156 se refiere a lactantes a término y prematuros, pero no se dirige a los lactantes nacidos por cesárea.

Los lactantes y los niños pequeños que nacieron por cesárea tienen necesidades especiales debido a sus condiciones fisiológicas particulares existe un riesgo alto de que estos lactantes y niños pequeños estén expuestos a enfermedades tales como la enterocolitis necrosante. Se piensa que inmediatamente antes del nacimiento, el tubo gastrointestinal de un bebé es estéril. Durante el proceso normal de nacimiento a través del parto vaginal, este se encuentra con las bacterias del aparato genitourinario y el tubo digestivo, la piel y el entorno de la madre y empieza a ser colonizado. Por lo tanto, los lactantes nacidos por cesárea no encuentran estas bacterias durante el nacimiento y, por lo tanto, su microbiota no está bien desarrollada o no adaptada. La microbiota fecal de un lactante nacido por parto vaginal, sano, alimentado con leche materna de 2 años a 4 semanas que puede tomarse como la microbiota óptima para este grupo de edad está dominada por especies de Bifidobacterias con algunas especies de Lactobacillus y cantidades menores de Bacteroides tales como la especie Bacteroides fragilis, a expensas de patógenos potenciales, tales como Clostridia. Después de la finalización del destete a alrededor de los 2 años de edad, se establece un patrón de microbiota intestinal que se parece al patrón adulto.

Cabe señalar que, en el lactante nacido por parto vaginal, sano, alimentado con leche materna, las Bifidobacterias forman la base de la microbiota y representan el 60-90 % del total de bacterias en el intestino del lactante. La lactancia favorece, además, el desarrollo de la barrera intestinal que, junto con la dominación de las bifidobacterias conduce a potenciar la absorción y, por lo tanto, la utilización de la nutrición ingerida.

Gronlund et al. han estudiado la microbiota fecal de los lactantes sanos nacidos por cesárea y la compararon con la de un grupo comparable de los lactantes nacidos por parto vaginal. Concluyeron que la flora intestinal de los lactantes nacidos por cesárea puede estar alterada durante hasta seis meses después del nacimiento. Específicamente, observaron que las tasas de colonización de las Bifidobacterias y los Lactobacilos en el grupo de cesárea alcanzaron las tasas de colonización en el grupo de parto vaginal solamente después de un mes y diez días, respectivamente (Gronlund et al, "Fecal Microflora in Heathy Infants Born by Different Methods of Delivery: Permanent Changes in Intestinal Flora After Cesarean Delivery", Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 28:19 - 25).

Otros investigadores han sugerido que esta colonización retrasada/anómala puede tener consecuencias específicas en términos del desarrollo posterior del lactante y han investigado una posible relación entre estas consecuencias y las diferencias en la microbiota intestinal. Por ejemplo, Martino et al. investigaron los patrones de colonización y la producción de IgA en mucosas a los 6 meses de edad en relación con las exposiciones tempranas, el desarrollo inmunitario sistémico y los resultados tempranos de alergia en una cohorte que recibió la cepa probiótica Lactobacillus acidophilus LAVRI-A1 o un placebo (Martino et al., "Relationship between early intestinal colonisation, mucosal immunoglobulin A production and systemic immune development" Clinical and Experimental Allergy, 38, 69-78).

La proporción de partos por cesárea sigue aumentando, llegando al 70 % de todos los nacimientos en algunos países. Por lo tanto, es claro que existe una necesidad de proporcionar herramientas para reducir el riesgo de que los lactantes y niños pequeños que nacieron por cesárea no padezcan consecuencias adversas de salud como resultado de su modo de parto. Esta necesidad es particularmente aguda dada la práctica actual de la administración rutinaria de dosis profilácticas de antibióticos para las mujeres embarazadas que se someten a una cesárea programada.

El documento WO 2008/116916 se centra en los lactantes nacidos por cesárea, pero se centra en otras enfermedades diferentes a la enterocolitis necrosante. Divulga el uso de una cepa probiótica de Lactobacillus rhamnosus y una mezcla de oligosacáridos en la fabricación de una composición nutricional terapéutica o medicamentosa para reducir el riesgo de desarrollo alergia posterior o para prevenir o tratar la diarrea en lactantes nacidos por cesárea.

WENG M et al.: "The role of gut microbiota in programming the immune phenotype", JOURNAL OF DEVELOPMENTAL ORIGINS OF HEALTH AND DISEASE, vol. 4, n.° 3, junio de 2013, divulga que los oligosacáridos de la leche humana proporcionados durante los primeros meses posnatales estimulan organismos que favorecen la salud (tipo probiótico) y suscitan transcripciones génicas en estos microorganismos, lo que favorece la antiinflamación. Las circunstancias de nacimiento de una colonización inadecuada son la prematuridad, el nacimiento por cesárea, etc. y su cuadro clínico es la enterocolitis necrosante.

Malene Skovsted Cilieborg et al.: "A milk oligosaccharide, 2'-fucosyllactose, may ameliorate necrotizing enterocolitis in preterm pigs", Breastfeeding and the Use of Human Milk. Science and Practice, 9 de noviembre de 2012, divulga la 2'-fucosilactosa para disminuir la incidencia y la gravedad de la enterocolitis necrosante en lechones prematuros nacidos por cesárea.

Por lo tanto, existe una necesidad de desarrollar composiciones adecuadas para los lactantes o niños pequeños que nacen por cesárea, y especialmente composiciones adecuadas para prevenir y/o tratar la enterocolitis necrosante en lactantes o niños pequeños que nacen por cesárea, al tener en cuenta que los lactantes o niños pequeños nacidos por cesárea representan un subgrupo específico de pacientes que tienen determinadas condiciones fisiológicas y precisan necesidades muy específicas. Además, existe la necesidad de suministrar tales beneficios para la salud de una manera particularmente adecuada para estos sujetos jóvenes (lactantes y niños pequeños), de una manera que no implique una intervención farmacéutica clásica, ya que los lactantes y niños pequeños son particularmente frágiles.

Existe una necesidad de suministrar tales beneficios para la salud en estos sujetos jóvenes, de una manera que no induzca efectos secundarios y/o de una manera que sea fácil de suministrar, y bien aceptada por los padres o el personal de la salud.

Existe, además, una necesidad de suministrar tales beneficios de una manera que mantenga el costo de tal suministro razonable y accesible para la mayoría.

Sumario de la invención

La invención está definida por las reivindicaciones adjuntas. Cualquier objeto que quede fuera del ámbito de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos. Las referencias a los métodos de tratamiento en la presente descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).

Los presentes inventores han descubierto que una composición que comprende oligosacáridos de la leche humana de la reivindicación 1 es particularmente eficaz para su uso en la disminución de la incidencia de la enterocolitis necrosante en lactantes o niños pequeños nacidos por cesárea.

Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición de la reivindicación 1 para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la enterocolitis necrosante en lactantes o niños pequeños nacidos por cesárea.

Descripción detallada de la invención

Como se usa en el presente documento, los siguientes términos tienen los siguientes significados.

El término "lactante" se refiere a un niño menor de 12 meses de edad.

La expresión "niño pequeño" significa un niño entre uno y tres años de edad, también llamado niño pequeño.

Un "lactante o un niño pequeño nacido por cesárea" significa un lactante o un niño pequeño que nació por cesárea. Significa que el lactante o el niño pequeño no nació por parto vaginal.

Un "pretérmino" o "prematuro" significa un lactante o un niño pequeño que no nació a término. Generalmente, se refiere a un lactante o un niño pequeño nacido antes de las 36 semanas de gestación.

La expresión "composición nutricional" significa una composición que nutre al sujeto. Esta composición nutricional es, habitualmente, para tomarse por vía oral o intravenosa, e incluye, habitualmente, una fuente de lípidos o grasas y una fuente de proteínas.

La expresión "composición nutricional hipoalergénica" significa una composición nutricional que no es probable que provoque reacciones alérgicas.

En una realización particular, la composición de la presente invención es una "composición sintética". La expresión "composición sintética" significa una mezcla obtenida por medios químicos y/o biológicos, que puede ser químicamente idéntica a la mezcla de origen natural en las leches de los mamíferos (es decir, la composición sintética no es leche materna).

La expresión "fórmula infantil" significa un producto alimentario destinado para usos nutricionales particulares por los lactantes durante los primeros cuatro a seis meses de vida y que satisface por sí mismo las necesidades nutritivas de esta categoría de persona (Artículo 1.2 de la Directiva de la Comisión Europea 91/321/EEC del 14 de mayo de 1991 sobre fórmula infantil y fórmula de seguimiento).

La expresión "fórmula infantil de inicio" significa un producto alimentario destinado para usos nutricionales particulares por los lactantes durante los primeros cuatro meses de vida.

La expresión "fórmula de seguimiento" significa un producto alimentario destinado para usos nutricionales particulares por los lactantes mayores de cuatro meses o por los niños pequeños y que constituye el elemento líquido principal en la dieta progresivamente diversificada de esta categoría de persona.

La expresión "alimento para bebé" significa un producto alimentario destinado para usos nutricionales particulares por los lactantes o niños pequeños durante los primeros años de vida.

La expresión "composición de cereal infantil" significa un producto alimentario destinado para usos nutricionales particulares por los lactantes o niños pequeños durante los primeros años de vida.

La expresión "leche de crecimiento" significa una bebida a base de leche adaptada para las necesidades nutricionales específicas de los niños pequeños.

La expresión "fortificante" se refiere a composiciones nutricionales líquidas o sólidas adecuadas para mezclar con leche materna o fórmula infantil.

La expresión "período de destete" significa el período durante el cual la leche de la madre se sustituye por otro alimento en la dieta de un lactante o un niño pequeño.

Las expresiones "enterocolitis necrosante" y ECN pueden usarse indistintamente.

Las expresiones "prevenir la enterocolitis necrosante", "prevenir la ECN" o "prevención de la ECN" significan evitar que se produzca la ECN y/o disminuir la incidencia de la ECN (reducción de la frecuencia, es decir, el número de ECN). Generalmente, la prevención de la ECN se produce durante el tratamiento (es decir, durante la administración de la composición de la presente invención). Puede abarcar, además, la prevención de la ECN más adelante en la vida. La expresión "más adelante en la vida" abarca el efecto después de la terminación de la intervención o tratamiento. El efecto "más adelante en la vida" puede ser de 1 semana a varios meses, por ejemplo, de 2 a 4 semanas, de 2 a 6 semanas, de 2 a 8 semanas, de 1 a 6 meses o de 2 a 12 meses.

Las expresiones "tratar la enterocolitis necrosante", "tratar la ECN" o "tratamiento de la ECN" significan disminuir la duración (número de días/semanas/años que los lactantes o niños pequeños nacidos por cesárea padecerán ECN), los riesgos, las complicaciones y/o la gravedad de la enterocolitis necrosante tal como las consecuencias y la gravedad de la ECN (por ejemplo, tasas de mortalidad y morbilidad elevadas). Esto abarca, además, el alivio de los síntomas provocados por la enterocolitis necrosante en la salud y/o los efectos relacionados, especialmente los problemas de desarrollo neurológico de los lactantes o niños pequeños nacidos por cesárea que padecen de NEC, tales como deficiencia en el desarrollo neurológico a largo plazo, necrosis intestinal que podría conducir a la resección de una parte del intestino, y/o la disminución del dolor y/o la facilitación del sueño, y/o la estabilización de la actividad de los lactantes o niños pequeños nacidos por cesárea que padecen de NEC.

Por la expresión "favorecer la tolerancia a la alimentación enteral" se entiende una disminución o una supresión de los fenómenos que pueden producirse durante la alimentación (debido a una intolerancia a la alimentación) tales como regurgitación, diarrea, náusea.

El término "HMO" o "los HMO" se refiere a un oligosacárido (u oligosacáridos) de la leche humana. Estos carbohidratos son altamente resistentes a la hidrólisis enzimática, lo que indica que pueden presentar funciones esenciales no relacionadas directamente con su valor calórico. Se ha ilustrado especialmente que desempeñan un papel vital en el desarrollo temprano de los lactantes y niños pequeños, tal como la maduración del sistema inmunitario. En la leche humana se encuentran muchos tipos diferentes de HMO. Cada oligosacárido individual se basa en una combinación de glucosa, galactosa, ácido siálico (ácido N-acetilneuramínico), fucosa y/o N-acetilglucosamina con muchos y variados enlaces entre ellos, por lo que se explica el enorme número de diferentes oligosacáridos en la leche humana: hasta el momento se han identificado más de 130 de tales estructuras. Casi todas tienen una fracción de lactosa en su extremo reductor, mientras el ácido siálico y/o la fucosa (cuando está presente) ocupan posiciones terminales en los extremos no reductores. Los HMO pueden ser ácidos (por ejemplo, un oligosacárido cargado que contiene ácido siálico) o neutros (por ejemplo, un oligosacárido fucosilado).

Un "precursor de HMO" es un compuesto clave que participa en la fabricación de HMO, tal como ácido siálico y/o fucosa. Es especialmente un compuesto de carbohidrato clave que participa en la fabricación de HMO y que es parte de la estructura del HMO. En una realización particular, el precursor de HMO se escoge del listado que consiste en ácido siálico, fucosa, N-acetilactosamina (de tipo I o tipo II) o cualquier mezcla de los mismos. En una realización específica, es ácido siálico y/o fucosa.

Un "oligosacárido sialilado" es un oligosacárido cargado que contiene ácido siálico, es decir, un oligosacárido que tiene un residuo de ácido siálico. Tiene una naturaleza ácida. Algunos ejemplos son 3-SL (3' sialilactosa) y 6-SL (6' sialilactosa).

Un "oligosacárido fucosilado" es un oligosacárido que tiene un residuo de fucosa. Tiene una naturaleza neutra. Algunos ejemplos son 2-FL (2'-fucosilactosa), 3-FL (3-fucosilactosa), difucosilactosa, lacto-N-fucopentaosa I, lacto-N-fucopentaosa II, lacto-N-fucopentaosa III, lacto-N-fucopentaosa V, lacto-N-difucohexaosa I, fucosilacto-N-hexaosa, difucosilacto-N-hexaosa I, difucosilacto-N-neohexaosa II.

La expresión "oligosacárido (u oligosacáridos) N-acetilado" abarca tanto "N-acetil-lactosamina" como "un oligosacárido (u oligosacáridos) que contiene N-acetil-lactosamina". Son oligosacáridos neutros que tienen un residuo de N-acetillactosamina. Los ejemplos adecuados son LNT (lacto-N-tetraosa) y LNnT (lacto-N-neotetraosa).

La expresión "mezcla de oligosacáridos" debe entenderse como una mezcla que comprende componentes de oligosacárido, es decir, oligosacáridos tales como los HMO, un oligosacárido (u oligosacáridos) especialmente sialilado, un oligosacárido (u oligosacáridos) fucosilado, un oligosacárido (u oligosacáridos) N-acetilado, pero, además, cualquier precursor de los mismos. En algunas realizaciones la "mezcla de oligosacáridos" consiste solamente en (o consiste esencialmente en) los HMO y cualquier precursor de los mismos.

El término "prebiótico" significa carbohidratos no digeribles que afectan beneficiosamente al hospedador al estimular selectivamente el crecimiento y/o la actividad de bacterias saludables tales como las bifidobacterias en el colon de los humanos (Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics. J Nutr. 1995;125:1401-12).

El término "probiótico" significa preparaciones de células microbianas o componentes de las células microbianas con un efecto beneficioso sobre la salud o el bienestar del huésped. (Salminen S, Ouwehand A. Benno Y. et al. "Probiotics: how should they be defined' Trends Food Sci. Technol. 1999:10 107-10). Las células microbianas son, generalmente, bacterias o levaduras.

El término "ufc" debe entenderse como unidad formadora de colonias.

Todos los porcentajes son en peso a menos que se indique de cualquier otra manera.

Se señala que los diversos aspectos, características, ejemplos y modalidades descritas en la presente solicitud pueden ser compatibles y/o combinarse juntos.

Además, en el contexto de la invención, la expresión "que comprende" o el término "comprende" no excluyen otros elementos posibles.

Los presentes inventores han descubierto que una composición que comprende una mezcla de oligosacáridos de la leche humana como se define en la reivindicación 1 es particularmente eficaz en la disminución de la incidencia de la enterocolitis necrosante en los lactantes o niños pequeños nacidos por cesárea, en tanto que estos lactantes y niños pequeños representan un grupo específico de sujetos que precisan necesidades y cuidados particulares. Los lactantes o niños pequeños que nacieron por cesárea tienen necesidades particulares debido a sus condiciones fisiológicas particulares y existe un riesgo alto de que estos lactantes o niños pequeños se expongan a enfermedades tales como la enterocolitis necrosante. Estos no encuentran las bacterias del tubo digestivo y el aparato genitourinario, la piel y el entorno de la madre durante el parto, ya que nacen por cesárea y, por lo tanto, su microbiota no está desarrollada apropiadamente o no está adaptada. Sin desear estar limitados por la teoría, se cree que una composición como se reivindica actualmente aumentará el crecimiento de la mucosa en el intestino proximal y/o favorecerá el desarrollo de una microbiota adecuada limitando, por lo tanto, los riesgos de enterocolitis necrosante en dichos lactantes o niños pequeños que nacieron por cesárea.

Un objeto de la invención es una composición como se define en la reivindicación 1 para su uso en la prevención de la enterocolitis necrosante en lactantes o niños pequeños nacidos por cesárea.

Otro objeto de la invención es una composición como se define en la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la enterocolitis necrosante en lactantes o niños pequeños nacidos por cesárea, y particularmente para disminuir la duración, los riesgos, las complicaciones y/o la gravedad de la enterocolitis necrosante en lactantes o niños pequeños nacidos por cesárea y/o aliviar los síntomas provocados por la enterocolitis necrosante en la salud en lactantes o niños pequeños nacidos por cesárea.

A continuación, se proporcionarán más detalles con respecto al contenido y la naturaleza de la composición adecuada para estos diferentes usos.

La composición de acuerdo con la presente invención puede comprender varios oligosacáridos de leche humana y/o precursores de los mismos como se define en la reivindicación 1.

La composición de acuerdo con la invención comprende un oligosacárido (u oligosacáridos) N-acetilado, un oligosacárido (u oligosacáridos) sialilado, un oligosacárido (u oligosacáridos) fucosilado, y opcionalmente un precursor (o precursores) de oligosacárido de la leche humana, que están en la siguiente cantidad (expresada en % en peso de la mezcla total de oligosacáridos):

- del 60 al 70 % en peso de un oligosacárido (u oligosacáridos) fucosilado,

- del 20 al 30 % en peso de un oligosacárido (u oligosacáridos) N-acetilado,

- del 10 al 20 % en peso de un oligosacárido (u oligosacáridos) sialilado, y

- de 0 a 10 % en peso de un precursor (o precursores) de un oligosacárido de la leche humana.

La composición de acuerdo con la invención comprende un oligosacárido (u oligosacáridos) N-acetilado. Puede haber uno o varios oligosacáridos N-acetilados.

El oligosacárido (u oligosacáridos) N-acetilado puede seleccionarse del grupo que comprende lacto-N-tetraosa (LNT), lacto-N-neotetraosa (LNnT) y cualquier combinación de las mismas.

En algunas realizaciones particulares, el oligosacárido N-acetilado es LNT.

En algunas realizaciones particulares, el oligosacárido N-acetilado es LNnT.

En algunas realizaciones particulares, el oligosacárido N-acetilado es una mezcla de LNT y LNnT.

En algunas realizaciones particulares, la composición comprende tanto LNT como LNnT en una relación de LNT:LNnT de entre 5:1 y 1:2, o de 2:1 a 1:1, o de 2:1,2 a 2:1,6.

LNT y LNnT pueden sintetizarse químicamente por transferencia enzimática de unidades de sacárido de los restos donantes a los restos aceptores utilizando glucosiltransferasas como se describe, por ejemplo, en la patente de EE.UU. N. ° 5.288.637 y el documento WO 96/10086. Alternativamente, LNT y LNnT pueden prepararse por conversión química de cetohexosas (por ejemplo, fructosa) libres o unidas a un oligosacárido (por ejemplo, lactulosa) en N-acetilhexosamina o un oligosacárido que contiene N-acetilhexosamina como se describe en Wrodnigg, T.M.; Stutz, A.E. (1999) Angew. Chem. Int. Ed. 38:827-828. La N-acetil-lactosamina producida de esta manera puede transferirse, después, a lactosa como el resto aceptor.

En algunos ejemplos particulares de la presente invención, la cantidad total de oligosacárido (u oligosacáridos) N-acetilado puede representar del 20 al 30 % en peso, o del 20 al 25 % en peso de la mezcla de oligosacáridos.

La composición de acuerdo con la invención puede contener de 0,1 a 5 g de oligosacárido (u oligosacáridos) N-acetilado/100 g de composición con base en el peso seco o de 0,1 a 3 g de oligosacárido (u oligosacáridos) N-acetilado)/100 g de composición con base en el peso seco.

En ejemplos particulares, la composición comprende LNT en una cantidad de 0,1 a 4, o de 0,3 a 3 o de 0,4 a 2 o de O, 4 a 1, o de 0,4 a 0,9 g/l de composición.

En ejemplos particulares, la composición comprende LNnT en una cantidad de 0,1 a 4, o de 0,2 a 2 o de 0,3 a 1,5 o de 0,4 a 1, o de 0,4 a 0,9 g/l de composición.

En algunas realizaciones, la composición comprende tanto LNT como LNnT en estas concentraciones mencionadas anteriormente.

La composición de acuerdo con la invención comprende un oligosacárido (u oligosacáridos) sialilado.

Puede haber uno o varios oligosacáridos sialilados.

El oligosacárido (u oligosacáridos) sialilado puede seleccionarse del grupo que comprende 3' sialilactosa (3-SL), 6' sialilactosa (6-SL) y cualquier combinación de las mismas.

En algunas realizaciones particulares, la composición comprende 3-SL y 6-SL.

En algunas realizaciones particulares, la relación entre 3'-sialilactosa (3-SL) y 6'-sialilactosa (6-SL) puede estar en el intervalo de entre 5:1 y 1:10, o de 3:1 y 1:1, o de 1:1 a 1:10.

En algunas realizaciones particulares, el oligosacárido sialilado de la composición es 6' sialilactosa (6-SL).

Las formas 3'- y 6'- de la sialilactosa pueden aislarse por técnicas cromatográficas o de filtración a partir de fuentes naturales, tales como leches de animales. Alternativamente, pueden producirse por medios biotecnológicos utilizando sialiltransferasas o sialidasas específicas, neuraminidasas, por una técnica de fermentación basada en enzimas (enzimas recombinantes o naturales), por síntesis química o por una técnica de fermentación microbiana. En el último caso, los microbios pueden expresar sus enzimas y sustratos naturales o pueden genomanipularse para producir los respectivos sustratos y enzimas. Pueden usarse cultivos microbianos simples y/o cultivos mixtos. La formación del sialil oligosacárido puede iniciarse por sustratos aceptores que comienzan a partir de cualquier grado de polimerización (GP), de GP = 1 en adelante. Alternativamente, las sialilactosas pueden producirse por síntesis química a partir de lactosa y ácido N'-acetilneuramínico libre (ácido siálico). Las sialilactosas están, además, disponibles en el mercado, por ejemplo, de Kyowa Hakko Kogyo de Japón.

En algunos ejemplos particulares de la presente invención, la cantidad total del oligosacárido (u oligosacáridos) sialilado puede representar del 10 al 20 % en peso, o del 10 al 15 % en peso de la mezcla de oligosacáridos.

La composición de acuerdo con la invención puede contener de 0,05 a 5 g de oligosacárido (u oligosacáridos) sialilado, por ejemplo, de 0,1 a 2 g, o de 0,2 a 1 g de oligosacárido (u oligosacáridos) sialilado por 100 g de composición con base en el peso seco.

En ejemplos particulares, la composición comprende de 0,05 a 5 g/l de oligosacárido (u oligosacáridos) sialilado, o de 0,1 a 4 g/l, o de 0,3 a 2 g/l, o de 0,4 a 1,5 g/l, o de 0,4 a 1 g/l de oligosacárido (u oligosacáridos) sialilado, por ejemplo, 0,5 g/l de oligosacárido (u oligosacáridos) sialilado o 0,9 g/l de oligosacárido (u oligosacáridos) sialilado.

En algunas realizaciones particulares, la composición puede comprender, además, de 0,8 a 1,7 g/l de oligosacárido (u oligosacáridos) sialilado.

La composición de acuerdo con la invención comprende un oligosacárido (u oligosacáridos) fucosilado. Puede haber uno o varios oligosacáridos fucosilados.

Por ejemplo, el oligosacárido fucosilado puede seleccionarse del grupo que comprende 2'-fucosilactosa (2-FL), 3-fucosilactosa (3-FL), difucosilactosa, lacto-N-fucopentaosa I, lacto-N-fucopentaosa II, lacto-N-fucopentaosa III, lacto-N-fucopentaosa V, lacto-N-fucohexaosa, lacto-N-difucohexaosa I, fucosilacto-N-hexaosa, fucosilacto-N-neohexaosa (tal como fucosilacto-N-neohexaosa I, fucosilacto-N-neohexaosa II), difucosilacto-N-hexaosa I, difucolacto-N-neohexaosa, difucosilacto-N-neohexaosa I, difucosilacto-N-neohexaosa II, fucosil-para-lacto-N-hexaosa, tri-fuco-paralacto-N-hexaosa I y cualquier combinación de las mismas.

En algunas realizaciones particulares, el oligosacárido fucosilado comprende un epítopo de 2' fucosilo. Puede seleccionarse, por ejemplo, del listado que comprende 2'-fucosilactosa, difucosilactosa, lacto-N-fucopentaosa, lacto-N-fucohexaosa, lacto-N-difucohexaosa, fucosilacto-N-hexaosa, fucosilacto-N-neohexaosa, difucosilacto-N-hexaosa difuco-lacto-N-neohexaosa, difucosilacto-N-neohexaosa, fucosil-para-lacto-N-hexaosa y cualquier combinación de las mismas.

En algunas realizaciones particulares, el oligosacárido fucosilado es 2'-fucosilactosa (2-FL).

El oligosacárido fucosilado puede aislarse por técnicas de cromatografía o de filtración a partir de una fuente natural, tal como leches de animales. Alternativamente, puede producirse por medios biotecnológicos utilizando fucosiltransferasas y/o fucosidasas específicas ya sea a través del uso de una técnica de fermentación basada en enzimas (enzimas recombinantes o naturales) o una técnica de fermentación microbiana. En el último caso, los microbios pueden expresar sus enzimas y sustratos naturales o pueden genomanipularse para producir los respectivos sustratos y enzimas. Pueden usarse cultivos microbianos simples y/o mixtos. La formación del oligosacárido fucosilado puede iniciarse por sustratos aceptores que comienzan a partir de cualquier grado de polimerización (GP), de GP = 1 en adelante. Alternativamente, los oligosacáridos fucosilados pueden producirse por síntesis química a partir de lactosa y fucosa libre. Los oligosacáridos fucosilados están disponibles, además, por ejemplo, de Kyowa, Hakko, Kogyo de Japón.

En la presente invención la cantidad total del oligosacárido (u oligosacáridos) fucosilado representa del 60 al 70 % en peso, o del 60 al 65 % en peso de la mezcla de oligosacáridos.

La composición de acuerdo con la invención puede contener de 0,1 a 10 g de oligosacárido fucosilado, por ejemplo, de 0,1 a 8 g, o de 0,1 a 4 g, o de 0,5 a 3 g de oligosacárido (u oligosacáridos) fucosilado por 100 g de composición con base en el peso seco.

En ejemplos particulares, la composición comprende de 0,5 a 10 g/l de oligosacárido (u oligosacáridos) fucosilado, o de 0,5 a 5 g/l, o de 1 a 4,5 g/l, o de 2 a 4 g/l, o de 2,5 a 3,5 g/l de oligosacárido (u oligosacáridos) fucosilado. La cantidad de oligosacárido (u oligosacáridos) fucosilado se adaptará dependiendo de las necesidades del lactante o niño pequeño. En algunos ejemplos, la composición puede comprender de 0,5 a 2 g/l o de 0,7 a 1,8 g/l de oligosacárido (u oligosacáridos) fucosilado. En algunos otros ejemplos, la composición puede comprender niveles más altos de oligosacárido (u oligosacáridos) fucosilado tales como de 5 a 10 g/l o de 6 a 8 g/l de oligosacárido (u oligosacáridos) fucosilado.

La composición de acuerdo con la invención comprende del 0 al 10 % en peso de al menos un precursor de oligosacárido de la leche humana como se define en la reivindicación 1.

Puede haber uno o varios precursores de oligosacárido de leche humana.

Por ejemplo, el precursor de oligosacárido de leche humana es ácido siálico, fucosa, acetilactosamina (de tipo I o tipo II) o una mezcla de los mismos.

En algunas realizaciones particulares, la composición comprende ácido siálico.

La composición de acuerdo con la invención puede contener de 0 a 2,3 g de precursor (o precursores) de oligosacárido de la leche humana, por ejemplo, de 0 a 1,5 g o de 0 a 0,8 g de precursor (o precursores) de oligosacárido de la leche humana por 100 g de composición con base en el peso seco.

En ejemplos particulares la composición comprende de 0 a 3 g/l de precursor (o precursores) de oligosacárido de la leche humana, o de 0 a 2 g/l, o de 0 a 1 g/l, o de 0 a 0,7 g/l, o de 0 a 0,5 g/l o de 0 a 0,3 g/l, o de 0 a 0,2 g/l de precursor (o precursores) de oligosacárido de la leche humana.

En algunas realizaciones, la composición de acuerdo con la invención comprende oligosacáridos de la leche humana y un precursor de los mismos, que se selecciona del listado que comprende lacto-N-tetraosa (LNT), lacto-N-neotetraosa (LNnT), 3' sialilactosa (3-SL), 6' sialilactosa (6-SL), 2'-fucosilactosa (2-FL), ácido siálico y cualquier combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, la composición de acuerdo con la invención comprende oligosacáridos de la leche humana y un precursor de los mismos, que se selecciona del listado que comprende lacto-N-tetraosa (LNT), lacto-N-neotetraosa (LNnT), 6' sialilactosa (6-SL), 2'-fucosilactosa (2-FL), ácido siálico y cualquier combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, la composición de acuerdo con la invención comprende lacto-N-tetraosa (LNT), lacto-N-neotetraosa (LNnT), 6' sialilactosa (6-SL), 2'-fucosilactosa (2-FL) y, opcionalmente, ácido siálico.

En algunas realizaciones particulares, la composición de la presente invención comprende 2-FL, LNT, LNnT y 6-SL.

En algunas realizaciones particulares, la composición de la presente invención comprende 2-FL, LNT, LNnT, 6-SL y ácido siálico.

En una realización muy específica, la composición de la presente invención comprende un oligosacárido (u oligosacáridos) N-acetilado, un oligosacárido (u oligosacáridos) sialilado, un oligosacárido (u oligosacáridos) fucosilado y un precursor (o precursores) de un oligosacárido de la leche humana, que están en la siguiente cantidad (expresada en % en peso de la mezcla total de oligosacáridos).

- el 62,8 % en peso de un oligosacárido (u oligosacáridos) fucosilado,

- el 24,1 % en peso de un oligosacárido (u oligosacáridos) N-acetilado,

- el 10,5 % en peso de un oligosacárido (u oligosacáridos) sialilado y

- el 2,6 % en peso de un precursor (o precursores) de un oligosacárido de la leche humana.

En una realización muy específica, la composición de la presente invención comprende un oligosacárido (u oligosacáridos) N-acetilado, un oligosacárido (u oligosacáridos) sialilado, un oligosacárido (u oligosacáridos) fucosilado y un precursor (o precursores) de un oligosacárido de la leche humana, que están en la siguiente cantidad (expresada en % en peso de la mezcla total de oligosacáridos).

- el 62,8 % en peso de 2-FL,

- el 10,5 % en peso de LNnT,

- el 13,6 % de LNT,

- el 10,5 % en peso de 6-SL y

- el 2,6 % en peso de ácido siálico.

En un ejemplo particular, la composición de acuerdo con la invención comprende:

- 3 g/l de 2FL

- 0,5 g/l de LNnT

- 0,65 g/l de LNT

- 0,5 g/l de 6SL

- 0,13 g/l de ácido siálico

En un ejemplo particular, la composición de acuerdo con la invención comprende:

- 3 g/l de 2FL

- 0,5 g/l de LNnT

- 0,65 g/l de LNT

- 0,5 g/l de 6SL

- 0 g/l de ácido siálico

La composición de la invención puede comprender, además, al menos un probiótico (o cepa probiótica), tal como una cepa bacteriana probiótica.

Los microorganismos probióticos usados más comúnmente son, principalmente, bacterias y levaduras de los siguientes géneros: Lactobacillus spp. Streptococcus spp., Enterococcus spp. Bifidobacterium spp. and Saccharomyces spp.

En algunas realizaciones particulares, el probiótico es una cepa bacteriana probiótica. En algunas realizaciones específicas, es particularmente Bifidobacteria y/o Lactobacilli.

Las cepas bacterianas probióticas adecuadas incluyen Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103 disponible de Valio Oy de Finlandia bajo la marca comercial LGG, Lactobacillus rhamnosus CGMCC 1.3724, Lactobacillus paracasei CNCM I-2116, Lactobacillus johnsonii CNCM I-1225, Streptococcus salivarius DSM 13084 vendida por b L iS Technologies Limited de Nueva Zelanda bajo la designación Kl2, Bifidobacterium lactis CNCM 1-3446 vendida entre otros por la compañía Christian Hansen de Dinamarca bajo la marca comercial Bb 12, Bifidobacterium longum ATCC BAA-999 vendida por Morinaga Milk Industry Co. Ltd. de Japón bajo la marca comercial BB536, Bifidobacterium breve vendida por Danisco bajo la marca comercial Bb-03, Bifidobacterium breve vendida por Morinaga bajo la marca comercial M-16V, Bifidobacterium infantis vendida por Procter & Gamble Co. bajo la marca comercial Bifantis y Bifidobacterium breve vendida por Institut Rosell (Lallemand) bajo la marca comercial R0070.

La composición de acuerdo con la invención contiene, normalmente, de 10e3 a 10e12 ufc de cepa probiótica, más preferentemente, entre 10e7 y 10e12 ufc de cepa probiótica por g de composición con base en el peso seco.

En una realización, los probióticos son viables. En otra realización, los probióticos no se replican o están inactivados. En algunas otras realizaciones, puede haber probióticos viables y probióticos inactivados.

La composición de la invención puede comprender, además, al menos un oligosacárido no digerible (por ejemplo, prebióticos) diferentes de los oligosacáridos de la leche humana mencionados previamente. Estos están, habitualmente, en una cantidad de entre el 0,3 y el 10 % en peso de la composición.

Los prebióticos son, habitualmente, no digeribles en el sentido de que no se degradan y absorben en el estómago o el intestino delgado y así permanecen intactos cuando pasan al colon, en donde se fermentan selectivamente por las bacterias beneficiosas. Los ejemplos de prebióticos incluyen ciertos oligosacáridos, tales como fructooligosacáridos (FOS) y galactooligosacáridos (GOS). Puede usarse una combinación de prebióticos tal como el 90 % de GOS con el 10 % de fructooligosacáridos de cadena corta, tal como en el producto por BENEO-Orafti vendido bajo la marca comercial oligofructosa Orafti® (previamente Raftilose®) o el 10 % de inulina tal como en el producto vendido por BENEO-Orafti bajo la marca comercial inulina Orafti® (previamente Raftiline®). Una combinación de prebióticos particularmente preferida es el 70 % de fructooligosacáridos de cadena corta y el 30 % de inulina, que es un producto vendido por BENEO-Orafti bajo la marca comercial "Prebio 1".

La composición de la invención puede comprender, además, al menos un fago (bacteriófago) o una mezcla de fagos, preferentemente, dirigidos contra estreptococos, Haemophilus, Moraxella y estafilococos patógenos.

La composición de acuerdo con la invención puede ser una composición nutricional, una preparación o un producto alimenticio.

La composición de acuerdo con la invención puede ser, por ejemplo, una composición nutricional tal como una composición nutricional sintética. Puede ser una fórmula infantil, una fórmula infantil de inicio, una fórmula de seguimiento, un alimento para bebé, una composición de cereal infantil, una leche de crecimiento, un fortificante tal como un fortificante para la leche humana, o un complemento.

Cuando la composición es un complemento, puede proporcionarse en forma de dosis unitaria.

En algunas realizaciones, la composición de la presente invención es, normalmente, una fórmula infantil.

La composición de la presente invención se usa, normalmente, en lactantes o niños pequeños que nacieron por cesárea.

Estos lactantes y niños pequeños representan un grupo específico de sujetos que precisan necesidades y cuidados particulares y los presentes inventores descubrieron sorprendentemente que una composición que comprende al menos uno de los oligosacáridos de la leche humanas y/o un precursor del mismo es particularmente eficaz para su uso en la disminución de la incidencia de enterocolitis necrosante en estos lactantes nacidos por cesárea.

La composición de acuerdo con la invención puede usarse en lactantes a término o prematuros nacidos por cesárea. Ventajosamente, la composición de la invención es para su uso en lactantes prematuros nacidos por cesárea.

En algunas realizaciones, la composición de la invención es para su uso en lactantes que son pequeños para la edad gestacional y nacidos por cesárea.

En algunas realizaciones, la composición de acuerdo con la invención puede ser para su uso antes y/o durante el período de destete.

El oligosacárido (u oligosacáridos) de la leche humana y/o el precursor (o precursores) del mismo pueden administrarse en la misma composición o pueden administrarse secuencialmente.

La composición de la presente invención puede estar en forma sólida (por ejemplo, polvo), líquida o gelatinosa.

Puesto que los lactantes nacidos por cesárea son objetivos especiales, la composición podría ser ventajosamente una composición nutricional que se consume en forma líquida.

Puede ser una fórmula nutricionalmente completa tal como una fórmula infantil, una fórmula de inicio, una fórmula de seguimiento o un fortificante tal como un fortificante de la leche humana.

Generalmente la composición de acuerdo con la invención contiene, además, una fuente de proteína, preferentemente, en una cantidad inferior a 2,0 g por 418,4 kJ (100 kcal), aún más preferentemente, en una cantidad inferior a 1,8 g por 418,4 kJ (100 kcal). El tipo de proteína no se considera crítico para la presente invención siempre que se cumplan los requisitos mínimos para el contenido de aminoácidos esenciales y se garantice un crecimiento satisfactorio. Por tanto, pueden usarse fuentes de proteína basadas en suero de la leche, caseína y mezclas de los mismos, así como fuentes de proteína basadas en la soja. En lo que se refiere a las proteínas del suero de la leche, la fuente de proteína puede basarse en suero de la leche ácido o suero de la leche dulce, o mezclas de los mismos, y puede incluir alfalactoalbúmina y beta-lactoglobulina en cualquier proporción deseada.

Las proteínas pueden estar intactas o hidrolizadas o pueden ser una mezcla de proteínas intactas e hidrolizadas. Por el término "intacta" se entiende que la parte principal de las proteínas está intacta, es decir, la estructura molecular no se altera, por ejemplo, al menos el 80 % de las proteínas no están alteradas, tal como al menos el 85 % de las proteínas no están alteradas, preferentemente, al menos el 90 % de las proteínas no están alteradas, incluso más preferentemente, al menos el 95 % de las proteínas no están alteradas, tal como al menos el 98 % de las proteínas no están alteradas. En una realización particular, el 100 % de las proteínas no están alteradas.

El término "hidrolizada" significa en el contexto de la presente invención una proteína que se ha hidrolizado o degradado en sus péptidos o aminoácidos componentes.

Las proteínas pueden hidrolizarse completamente o parcialmente. Puede ser conveniente suministrar proteínas parcialmente hidrolizadas (grado de hidrólisis de entre el 2 y el 20 %), por ejemplo, para lactantes y niños pequeños que se consideren en riesgo de desarrollar alergia a la leche de vaca. Si se precisan proteínas hidrolizadas, el proceso de hidrólisis puede llevarse a cabo como se desee y como se conoce en la técnica. Por ejemplo, un hidrolizado de proteínas del suero de la leche puede prepararse hidrolizando enzimáticamente la fracción del suero de la leche en una o más etapas. Si la fracción del suero de la leche que se usa como material de partida está sustancialmente exenta de lactosa, se encuentra que la proteína experimenta mucho menos bloqueo de lisina durante el proceso de hidrólisis. Esto permite reducir el grado de bloqueo de lisina de aproximadamente el 15 % en peso de lisina total a menos de aproximadamente el 10 % en peso de lisina; por ejemplo, aproximadamente el 7 % en peso de lisina, lo que mejora enormemente la calidad nutricional de la fuente de proteína.

En una realización de la invención, al menos el 70 % de las proteínas están hidrolizadas, preferentemente, al menos el 80 % de las proteínas están hidrolizadas, tal como al menos el 85 % de las proteínas están hidrolizadas, aún más preferentemente, al menos el 90 % de las proteínas están hidrolizadas, tal como al menos el 95 % de las proteínas están hidrolizadas, particularmente, al menos el 98 % de las proteínas están hidrolizadas. En una realización particular, el 100 % de las proteínas están hidrolizadas.

En una realización particular, la composición de acuerdo con la invención es una composición hipoalergénica. En otra realización particular, la composición de acuerdo con la invención es una composición nutricional hipoalergénica.

La composición de acuerdo con la presente invención contiene, generalmente, una fuente de carbohidratos. Esto es particularmente preferible en el caso en que la composición nutricional de la invención es una fórmula infantil. En este caso, puede usarse cualquier fuente de carbohidratos encontrada convencionalmente en fórmulas infantiles tal como lactosa, sacarosa, maltodextrina, almidón y mezclas de los mismos, aunque la fuente preferida de carbohidratos es la lactosa.

La composición de acuerdo con la presente invención contiene, generalmente, una fuente de lípidos. Esto es particularmente importante si la composición nutricional de la invención es una fórmula infantil. En este caso, la fuente de lípidos puede ser cualquier lípido o grasa que sea adecuada para su uso en fórmulas infantiles. Las fuentes de grasa preferidas incluyen oleico de la palma, aceite de girasol de alto contenido oleico y aceite de cártamo de alto contenido oleico. Los ácidos grasos esenciales ácido linoleico y a-linolénico pueden también añadirse, así como pequeñas cantidades de aceites que contienen grandes cantidades de ácido araquidónico y ácido docosahexaenoico preformados tales como aceites de pescado y aceites microbianos. La fuente de grasa tiene, preferentemente, una relación de ácidos grasos n-6 con respecto a n-3 de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 15:1; por ejemplo, de aproximadamente 8:1 a aproximadamente 10:1.

Preferentemente, la composición de la invención contiene, además, todas las vitaminas y minerales que se entiende que son esenciales en la alimentación diaria y en cantidades nutricionalmente significativas. Se han establecido requisitos mínimos para ciertas vitaminas y minerales. Los ejemplos de minerales, vitaminas y otros nutrientes presentes opcionalmente en la composición de la invención incluyen vitamina A, vitamina B1, vitamina B2, vitamina B6, vitamina B12, vitamina E, vitamina K, vitamina C, vitamina D, ácido fólico, inositol, niacina, biotina, ácido pantoténico, colina, calcio, fósforo, yodo, hierro, magnesio, cobre, zinc, manganeso, cloro, potasio, sodio, selenio, cromo, molibdeno, taurina y L-carnitina. La presencia y las cantidades de minerales específicos y otras vitaminas variarán dependiendo de la población prevista.

Si es necesario, la composición de la invención puede contener emulsionantes y estabilizadores tales como soja, lecitina, ésteres de ácido cítrico de mono- y diglicéridos, y similares.

La composición de la invención puede contener, además, otras sustancias que pueden tener un efecto beneficioso tal como lactoferrina, nucleótidos, nucleósidos, y similares.

La composición de acuerdo con la invención puede prepararse de cualquier manera adecuada. A continuación, se describirá una composición a modo de ejemplo.

Por ejemplo, una formula tal como una fórmula infantil puede prepararse mezclando la fuente de proteína, la fuente de carbohidratos y la fuente de grasa en proporciones apropiadas. Si se usan, los emulsionantes pueden incluirse en este punto. Las vitaminas y minerales pueden añadirse en este punto, pero, habitualmente, se añaden más tarde para evitar la degradación térmica Las vitaminas lipófilas, los emulsionantes y similares pueden disolverse en la fuente de grasa antes de la mezcla. El agua, preferentemente agua que se ha sometido a ósmosis inversa, puede mezclarse, después, para formar una mezcla líquida. La temperatura del agua está convenientemente en el intervalo entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 80 °C para ayudar a la dispersión de los ingredientes. Para formar la mezcla líquida se pueden utilizar fluidificantes disponibles en el mercado.

El oligosacárido (u oligosacáridos) de la leche humana y/o el precursor (o precursores) del mismo se añadirán en esta fase si el producto final va a estar en forma líquida.

Si el producto final va a ser un polvo, pueden asimismo añadirse en esta fase, si se desea. Después, la mezcla líquida se homogeneiza, por ejemplo, en dos fases.

La mezcla líquida puede tratarse, después, térmicamente para reducir la carga de bacterias, calentando rápidamente la mezcla líquida a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 150 °C durante por ejemplo entre aproximadamente 5 segundos y aproximadamente 5 minutos. Esto puede llevarse a cabo mediante inyección de vapor, una autoclave o un intercambiador de calor, por ejemplo, un intercambiador de calor de placa.

Después, la mezcla líquida puede enfriarse a entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 85 °C, por ejemplo, por enfriamiento rápido. Después, la mezcla líquida puede homogeneizarse nuevamente, por ejemplo, en dos fases entre aproximadamente 10 MPa y aproximadamente 30 MPa en la primera fase y entre aproximadamente 2 MPa y aproximadamente 10 MPa en la segunda fase. Después la mezcla homogeneizada puede enfriarse adicionalmente para añadir cualquier componente sensible al calor, tal como vitaminas y minerales. El pH y contenido de sólidos de la mezcla homogeneizada se ajustan convenientemente en este punto.

Si el producto final va a ser un polvo, la mezcla homogeneizada se transfiere a un aparato de secado adecuado, tal como un secador por pulverización o un liofilizador y se convierte en polvo. El polvo debe tener un contenido de humedad de menos de aproximadamente el 5 % en peso. El oligosacárido (u oligosacáridos) de la leche humana y/o el precursor (o precursores) del mismo pueden añadirse en esta fase mediante mezclado en seco o mezclándolos en unos cristales en forma de jarabe, junto con la cepa (o cepas) probiótica (si se usa) y la mezcla se seca por pulverización o se liofiliza.

Si se prefiere una composición líquida, la mezcla homogeneizada puede esterilizarse y, después, llenarse asépticamente en recipientes adecuados o pueden primero rellenarse los recipientes y, después, someterse a retorta.

En otra realización, la composición de la invención puede ser un complemento que incluye el oligosacárido (u oligosacáridos) de la leche humana y/o el precursor (o precursores) del mismo en una cantidad suficiente para alcanzar el efecto deseado en un individuo. La dosis diaria del oligosacárido (u oligosacáridos) N-acetilado es, normalmente, de 0,1 a 3 g, la dosis diaria del del oligosacárido (u oligosacáridos) sialilado es, normalmente, de 0,1 a 2 g, y la dosis diaria del oligosacárido (u oligosacáridos) fucosilado es, normalmente, de 0,1 a 4 g.

La cantidad de oligosacáridos a incluir en el complemento se seleccionará de acuerdo con la manera en que se administra el complemento. Por ejemplo, si el complemento se administra dos veces al día, cada complemento puede contener de 0,05 a 1,5 g de oligosacárido (u oligosacáridos) N-acetilado, de 0,05 a 1 g de oligosacárido (u oligosacáridos) sialilado, y de 0,05 a 2 g de oligosacárido (u oligosacáridos) fucosilado.

El complemento puede estar en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, pastillas o un líquido. El complemento puede contener, además, hidrocoloides protectores (tales como gomas, proteínas, almidones modificados), aglutinantes, agentes que forman película, agentes/materiales encapsulantes, materiales de pared/cubierta, compuestos de matriz, recubrimientos, emulsionantes, agentes tensioactivos, agentes solubilizantes (aceites, grasas, ceras, lecitinas etc.), adsorbentes, transportadores, rellenos, cocompuestos, agentes dispersantes, agentes humectantes, auxiliares de procesamiento (disolventes), agentes de flujo, agentes que enmascaran el sabor, agentes densificantes, agentes gelificantes y agentes que forman geles. El complemento puede contener, además, aditivos y adyuvantes, excipientes y diluyentes farmacéuticos convencionales, que incluyen, pero sin limitación, agua, gelatina de cualquier origen, gomas vegetales, lignina-sulfonato, talco, azúcares, almidón, goma arábiga, aceites vegetales, polialquilenglicoles, agentes saborizantes, conservantes, estabilizantes, agentes emulsionantes, tampones, lubricantes, colorantes, agentes humectantes, rellenos y similares.

Además, el complemento puede contener un material transportador orgánico o inorgánico adecuado para la administración oral o parenteral, así como vitaminas, oligoelementos minerales y otros micronutrientes en conformidad con las recomendaciones de organismos gubernamentales tales como la USRDA.

La composición puede administrarse (o proporcionarse) a una edad y durante un período que depende de las necesidades. En algunas realizaciones, la composición de la invención se proporciona inmediatamente después del nacimiento de los lactantes por cesárea. En algunas realizaciones, la composición de la invención se proporciona durante la primera semana de vida del lactante, o durante las primeras 2 semanas de vida, o durante las primeras 3 semanas de vida, o durante el primer mes de vida, o durante los primeros 2 meses de vida, o durante los primeros 3 meses de vida, o durante los primeros 4 meses de vida, o durante los primeros 6 meses de vida, o durante los primeros 8 meses de vida, o durante los primeros 10 meses de vida, o durante el primer año de vida, o durante los primeros 2 años de vida o incluso más.

En algunas realizaciones, la composición de la invención se proporciona pocos días, o pocas semanas, o pocos meses después del nacimiento. Este puede ser especialmente el caso cuando el lactante que nace por cesárea es prematuro, pero no necesariamente.

La composición de la invención puede proporcionarse durante algunos días (1, 2, 3, 4, 5, 6...), o durante algunas semanas (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o incluso más), o durante algunos meses (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o incluso más), o durante algunos años (1, 2...) dependiendo de las necesidades.

La composición de acuerdo con la invención puede permitir, además, reducir la estadía en el hospital y los costos sanitarios/médicos globales.

La presente invención se refiere, además, al uso de oligosacáridos de la leche humana y un precursor de los mismos, en la preparación de una composición a administrar a lactantes o niños pequeños nacidos por cesárea para prevenir la enterocolitis necrosante en lactantes o niños pequeños nacidos por cesárea y/o para tratar la enterocolitis necrosante en lactantes o niños pequeños nacidos por cesárea (tal como disminuir la duración, los riesgos, las complicaciones y/o la gravedad de la enterocolitis necrosante en lactantes o niños pequeños nacidos por cesárea, y/o aliviar los síntomas provocados por la enterocolitis necrosante en la salud en lactantes o niños pequeños nacidos por cesárea).

La presente invención se refiere, además, a un método para prevenir la enterocolitis necrosante en lactantes o niños pequeños nacidos por cesárea y/o para tratar la enterocolitis necrosante en lactantes o niños pequeños nacidos por cesárea (tal como disminuir la duración, los riesgos, las complicaciones y/o la gravedad de la enterocolitis necrosante en lactantes o niños pequeños nacidos por cesárea y/o aliviar los síntomas provocados por la enterocolitis necrosante en la salud en lactantes o niños pequeños nacidos por cesárea), dicho método comprende administrar a dichos lactantes o niños pequeños nacidos por cesárea una composición que comprende oligosacáridos de la leche humana y un precursor de los mismos.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos ilustran algunas realizaciones específicas de la composición para su uso de acuerdo con la presente invención. Los ejemplos se proporcionan con fines ilustrativos.

Ejemplo 1

Un ejemplo de la composición de una fórmula infantil de acuerdo con la presente invención se proporciona a continuación en la Tabla 1. Esta composición se proporciona solo a modo de ilustración.

Ejemplo 2

Objetivos y estudio:

Los oligosacáridos de la leche humana (HMO) pueden mediar una parte importante del conocido efecto prebiótico y antiinflamatorio de la leche humana en el intestino del recién nacido. Tales efectos pueden ser particularmente importantes para los recién nacidos inmaduros o lactantes nacidos por cesárea ya que son muy sensibles a las afecciones inflamatorias inducidas por la dieta y la microbiota.

Con el objetivo de mostrar los efectos inmunitarios y sobre la maduración, será importante demostrar los efectos en un modelo in vivo adecuado que muestre marcadas características de inmadurez del intestino y la desregulación de la inmunidad. Recientemente, se documentó extensamente que los lechones nacidos prematuros son excelentes modelos de lactantes prematuros y que muestran, además, una sensibilidad extrema a los factores beneficiosos de la leche materna. Este modelo permite manipulaciones detalladas de prácticas de alimentación (alimentación enteral, parenteral) y muestra claras manifestaciones clínicas (enterocolitis necrosante) en respuesta a dietas deficientes. Método:

Durante cinco días después del nacimiento, se alimentaron cerdos prematuros nacidos por cesárea con dosis crecientes (3-15 ml/kg/3 h) de una fórmula enteral de leche a base de maltodextrina, con (n=17) o sin (n=15) la siguiente mezcla de los HMO (4,78 g/l de fórmula).

T l 2: m i i n l m z l l HM r

Las condiciones clínicas, las lesiones por ECN, la cantidad de mucosa y el peso de los órganos se registraron en el día 5.

Resultados:

La incidencia media de ECN fue menor en el grupo con HMO con respecto a los controles (el 35 % frente al 53 %).

El peso de la mucosa en el intestino proximal era elevado en los cerdos con HMO (p<0,05) mientras que las puntuaciones de peso corporal, peso de los órganos y diarrea eran similares.

Conclusión:

Una dieta de una fórmula enriquecida con HMO de acuerdo con la invención, proporcionada justo después del nacimiento en cerdos prematuros nacidos por cesárea parece inducir un efecto positivo sobre la incidencia de ECN. Esta fórmula parece mejorar la resistencia a corto plazo a la enterocolitis necrosante (ECN) en estos cerdos que nacieron por cesárea, sin implicar ningún efecto adverso evidente. Posibles explicaciones podrían ser el aumento del crecimiento de la mucosa en el intestino proximal, pero, además, el aumento de defensa contra patógenos bacterianos y afecciones inflamatorias en el intestino del recién nacido, que es particularmente sensible e inmaduro cuando el nacimiento es por cesárea ya que no habrá contacto con la flora de la madre, e incluso más sensible e inmaduro cuando el sujeto es prematuro.

Se pudieron extraer conclusiones similares para otro experimento realizado sin la adición de ácido siálico.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Composición que comprende un oligosacárido (u oligosacáridos) N-acetilado, un oligosacárido (u oligosacáridos) sialilado, un oligosacárido (u oligosacáridos) fucosilado y opcionalmente un precursor (o precursores) de un oligosacárido de la leche humana, que están en las siguientes cantidades (expresadas en % en peso de la mezcla total de oligosacáridos):

- del 60 al 70 % e

peso de un oligosacárido (u oligosacáridos) fucosilado,

- del 20 al 30 % e

peso de un oligosacárido (u oligosacáridos) N-acetilado,

- del 10 al 20 % en peso de un oligosacárido (u oligosacáridos) sialilado, y

- de 0 a 10 % en peso de un precursor (o precursores) de un oligosacárido de la leche humana,

y en donde el precursor se selecciona del listado que consiste en ácido siálico, fucosa, N-acetilactosamina (de tipo I o tipo II) o cualquier mezcla de los mismos,

para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la enterocolitis necrosante en lactantes o niños pequeños nacidos por cesárea.

2. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el oligosacárido N-acetilado es lacto-N-tetraosa (LNT), N-neotetraosa (LNnT) y cualquier combinación de las mismas.

3. Composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, que comprende lacto-N-tetraosa (LNT) y lacto-N-neotetraosa (LNnT) en una relación de LNT:LNnT de entre 5:1 y 1:2.

4. Composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el oligosacárido sialilado se selecciona del grupo que comprende 3' sialilactosa (3-SL), 6' sialilactosa (6-SL), y cualquier combinación de las mismas.

5. Composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el oligosacárido fucosilado se selecciona del grupo que comprende 2'-fucosilactosa (2-FL), 3-fucosilactosa (3-FL), difucosilactosa, lacto-N-fucopentaosa I, lacto-N-fucopentaosa II, lacto-N-fucopentaosa III, lacto-N-fucopentaosa V, lacto-N-difucohexaosa I, lacto-N-fucohexaosa, fucosilacto-N-hexaosa, fucosilacto-N-neohexaosa, difucosilacto-N-hexaosa I, difuco-lacto-N-neohexaosa, difucosilacto-N-neohexaosa I, difucosilacto-N-neohexaosa II, fucosil-paralacto-N-hexaosa, tri-fuco-para-lacto-N-hexaosa I y cualquier combinación de las mismas.

6. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el oligosacárido fucosilado es 2'-fucosilactosa (2-FL).

7. Composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende lacto-N-tetraosa (LNT), lacto-N-neotetraosa (LNnT), 6' sialilactosa (6-SL), 2'-fucosilactosa (2-FL) y opcionalmente ácido siálico.

8. Composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha composición comprende además al menos un probiótico en una cantidad de 103 a 1012 ufc/g de dicha composición (peso seco).

9. Composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha composición es una composición nutricional, una preparación o un producto alimenticio.

10. Composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha composición es una fórmula infantil, una fórmula infantil de inicio, una fórmula infantil de seguimiento, un alimento para bebé, una composición de cereal infantil, una leche de crecimiento, un fortificante o un complemento.

11. Composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para su uso antes y/o durante el período de destete.

12. Composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para su uso en lactantes prematuros nacidos por cesárea.