ES2912035T3 - Compuestos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula II: **(Ver fórmula)** en donde: n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9; m es 0, 1, 2, 3 o 4; R1 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C1-C12, alquenilo C1-C12 sustituido, alquinilo C1-C12 y alquinilo C1-C12 sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, PO(OY)2, PO(OH)2, -C(=O)-Y y -CO-U; Y es -Z-(CH2)q-W-Rb, o alternativamente -C(=O)-Y forma un enlace amida a través de un átomo de nitrógeno en Y, en cuyo caso Y se selecciona del grupo que consiste en: glicina, sarcosina, N,N- dimetilglicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, lisina, ornitina, arginina, serina y treonina; q es 0-4; Z y W se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: CH2, O, S, NRc y Rb, en donde opcionalmente Z y W se toman juntos para formar un heterocicloalquilo C3-C8 o heteroarilo C4-C10 o un sistema de anillo bicíclico en el que uno de los anillos es un heteroarilo C4-C10; Rc se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6; Rb se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8 sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo C3-C8 sustituido; U se selecciona del grupo que consiste en: piridina, 1,4-dihidropiridina, N-alquil-1,4-dihidropiridina y C- imidazol, o U se selecciona de arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; R3 y R4 juntos se unen para formar un sistema de anillo espirocíclico; cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, deuterio, CH3, F, 19F, y 18F; y en donde cada anillo heterocíclico y heteroarilo contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: O, N y S; con la condición de que cuando tanto Z como W sean heteroátomos, el valor de q no puede ser 1; o un tautómero y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos
1. Antecedentes
Se ha demostrado o predicho que el compuesto peptídico de molécula pequeña, N-hexanoico-L-tirosina-L-isoleucina-(6 )-aminohexanoico amida ("Estructura Base"), tiene potencial como agente neuroprotector/neurorregenerativo, para proteger o revertir la enfermedad neurodegenerativa, para prevenir o revertir los síntomas de la demencia, para facilitar la reparación de lesiones traumáticas en el sistema nervioso y para mejorar la función cognitiva. El documento US2013165392A1 describe imitadores peptídicos de factores de crecimiento de hepatocitos de molécula pequeña, que actúan como miméticos y antagonistas. Dado el potencial terapéutico de la Estructura Base para tratar la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, otras demencias y enfermedades neurodegenerativas, lesión de la médula espinal, lesión cerebral traumática y pérdida neurosensorial de audición y visión, existe la necesidad en la técnica de compuestos que conserven las actividades terapéuticas de la Estructura Base al mismo tiempo que posee propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas optimizadas.
2. Resumen
Se han sintetizado compuestos que demuestran una mayor estabilidad en fluido intestinal simulado y fluido gástrico simulado, pero que pueden hidrolizarse en el plasma para producir la Estructura Base o compuestos similares a la Estructura Base que conservan las propiedades beneficiosas de la Estructura Base.
En consecuencia, en un primer aspecto, se proporcionan compuestos, como se define en las reivindicaciones adjuntas 1 a 4.
En modalidades típicas, los compuestos poseen una estructura central de diaminoácido y se sustituyen por uno o más grupos funcionales orgánicos en el extremo C, el extremo N y/o la cadena lateral del centro.
La invención, tal como se establece en el lenguaje de las reivindicaciones adjuntas 1 o 4, proporciona un compuesto de la fórmula II:
en donde:
n es 1,2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 o 9;
m es 0, 1,2, 3 o 4;
R1 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo Ci-Ci2, alquilo Ci-Ci2 sustituido, alquenilo Ci-Ci2, alquenilo C1-C12 sustituido, alquinilo C1-C12 y alquinilo C1-C12 sustituido;
1- { - - í -_ . . _ . PO(OY)2, PO(OH)2 ,-C(=0)-Y y-CO-U;
Y es -Z-(CH2)q-W-Rb, o alternativamente -C(=O)-Y forma un enlace amida a través de un átomo de nitrógeno en Y, en cuyo caso Y se selecciona del grupo que consiste en: glicina, sarcosina, N, N-dimetilglicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, lisina, ornitina, arginina, serina y treonina;
q es 0-4;
Z y W se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: CH2, O, S, NRc y Rb, en donde opcionalmente Z y W se toman juntos para formar un heterocicloalquilo C3-C8 o heteroarilo C4-C10 o un sistema de anillo bicíclico en el que uno de los anillos es un heteroarilo C4-C10;
Rc se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6;
Rb se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8 sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo C3-C8 sustituido;
U se selecciona del grupo que consiste en: piridina, 1,4-dihidropiridina, N-alquil-1,4-dihidropiridina y C-imidazol, o U se selecciona de arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
R3 y R4 juntos se unen para formar un sistema de anillo espirocíclico;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, deuterio, CH3, F, 19F y 18F; y en donde cada anillo heterocíclico y heteroarilo contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: O, N y S;
con la condición de que cuando tanto Z como W sean heteroátomos, el valor de q no puede ser 1;
o un tautómero y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este;
mpuesto seleccionado de las siguientes estructuras:
o un tautómero y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En varias modalidades, el compuesto se selecciona entre determinados compuestos específicos descritos en la presente descripción.
En otro aspecto, se proporcionan composiciones que comprenden al menos uno de los compuestos descritos en la presente descripción, como se define en el lenguaje de la reivindicación 5 adjunta.
En otro aspecto, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos descritos en la presente descripción, como se define en el lenguaje de la reivindicación 6 adjunta.
Aún en otro aspecto, se proporciona un compuesto para usar en los métodos de tratamiento, como se define en el lenguaje de las reivindicaciones 8 y 9 adjuntas. Los métodos comprenden administrar al menos un compuesto como se describe en la presente descripción a un sujeto en una cantidad eficaz para tratar, proteger o revertir una enfermedad neurodegenerativa, para prevenir o revertir los síntomas de la demencia, para facilitar la reparación de una lesión traumática en el sistema nervioso, o para mejorar la función cognitiva. En varias modalidades, el sujeto tiene una enfermedad seleccionada de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, otras demencias y enfermedades neurodegenerativas, lesión de la médula espinal, lesión cerebral traumática y/o pérdida neurosensorial auditiva. En modalidades típicas, el método comprende administrar una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos descritos en la presente descripción, como se describe en la presente descripción.
En varias modalidades, el compuesto se administra como el único tratamiento médico. En varias modalidades, el compuesto se administra en combinación con otras intervenciones médicas y/o quirúrgicas de acuerdo con los estándares de atención prevalecientes.
Estas y otras modalidades se describen con mayor detalle en la presente descripción.
3. Breve descripción de los dibujos
Estas y otras características, aspectos y ventajas de la presente invención se entenderán mejor con respecto a la siguiente descripción y los dibujos adjuntos, donde:
La Figura 1 son gráficos que contienen datos de experimentos que evalúan la estabilidad de varios compuestos sintetizados como profármacos potenciales de Estructura Base en presencia de líquido intestinal simulado (SIP), pH 6,8 (+/- Pancreatina) o líquido gástrico simulado (SGF), pH 1,2 (+/-Pepsina). Los resultados demuestran una mayor estabilidad de algunos profármacos incluso en presencia de enzimas naturales de los líquidos gástricos o intestinales durante 240 minutos.
La Figura 2 son gráficos que muestran datos que miden la formación de la Estructura Base a partir de varios profármacos en plasma humano y de rata durante 240 minutos, medidos ambos como porcentaje restante del compuesto profármaco (eje y izquierdo).
4. Descripción detallada
4.1. Definiciones
Varios términos usados en la descripción y en las reivindicaciones de la presente descripción se definen como se establece más abajo, a menos que se defina específicamente de cualquier otra manera en esta descripción. Todos los términos técnicos y científicos no definidos en la presente descripción tienen el significado comúnmente entendido por un experto en la técnica a la que pertenece la presente invención.
"Alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados monovalentes que tienen de 1 a 10 átomos de carbono y, preferentemente, de 1 a 6 átomos de carbono. Este término incluye, a modo de ejemplo, grupos hidrocarbilo lineales y ramificados tales como metilo (CH3-), etilo (CH3CH2-), n-propilo (CH3CH2CH2-), isopropilo ((CH3)2CH-), nbutilo (CH3CH2CH2CH2-), isobutilo ((CH3)2CHCH2-), sec-butilo ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-butilo ((CH3)3C-), n-pentilo (CH3CH2CH2CH2CH2-) y neopentilo ((CH3)3CCH2-). Alquilo Cx se refiere a un grupo alquilo que tiene un número x de átomos de carbono.
"Alquenilo" se refiere a grupos hidrocarbilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y, preferentemente, de 2 a 4 átomos de carbono y que tienen al menos 1 y, preferentemente, de 1 a 2 sitios de instauración (>C=C<). Tales grupos se ejemplifican, por ejemplo, mediante vinilo, alilo y but-3-en-1-ilo. Se incluyen dentro de este término los isómeros cis y trans o las mezclas de estos isómeros. Alquenilo Cx se refiere a un grupo alquenilo que tiene un número x de átomos de carbono.
"Alquinilo" se refiere a grupos hidrocarbilo monovalentes lineales o ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y, preferentemente, de 2 a 3 átomos de carbono y que tienen al menos 1 y, preferentemente, de 1 a 2 sitios de insaturación acetilénica (-CEC-). Los ejemplos de tales grupos alquinilo incluyen acetilenilo (-CECH) y propargilo ((-CH2CECH). Alquinilo Cx se refiere a un grupo alquinilo que tiene un número x de átomos de carbono.
"Alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 5, preferentemente, de 1 a 3, o con mayor preferencia de 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aminocarbonilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO3H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, tioacilo, tiol, alquiltio y alquiltio sustituido, en donde dichos sustituyentes se definen en la presente descripción.
En algunas modalidades, los grupos alquilo sustituidos incluyen grupos alquilo halogenados y particularmente grupos metilo halogenados tales como trifluorometilo, difluorometilo y fluorometilo.
"Alquilarilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 8, preferentemente, de 1 a 5, o con mayor preferencia de 1 a 3 átomos de carbono de longitud y se sustituye específicamente en cualquiera de los carbonos a lo largo de la cadena con un grupo arilo. "Alquenil arilo" se refiere a un grupo alquenilo o alqueno que tiene de 1 a 8, preferentemente, de 1 a 5, o con mayor preferencia de 1 a 3 átomos de carbono de longitud y se sustituye específicamente en cualquiera de los carbonos a lo largo de la cadena con un grupo arilo. El grupo arilo puede incluir heteroátomos o no. Alquinil arilo" se refiere a un grupo alquinilo o alquino que tiene de 1 a 8, preferentemente de 1 a 5, o con mayor preferencia de 1 a 3 átomos de carbono de longitud y se sustituye específicamente en cualquiera de los carbonos a lo largo de la cadena con un grupo arilo. El grupo arilo puede incluir heteroátomos o no.
"Cicloalquilo" o "Ciclil alquilo" se refiere a un grupo saturado o parcialmente saturado, pero no aromático, que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo y no tiene heteroátomos. Cicloalquilo abarca sistemas de un solo anillo. "Alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y preferentemente, de 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aminocarbonilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO3H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, tioacilo, tiol, alquiltio y alquiltio sustituido, en donde dichos sustituyentes se definen en la presente descripción y con la condición de que cualquier sustitución de hidroxi o tiol no esté unida a un átomo de carbono (insaturado) de vinilo. "Alquinilo sustituido" se refiere a grupos alquinilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes y, preferentemente, de 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aminocarbonilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO3H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, tioacilo, tiol, alquiltio y alquiltio sustituido, en donde dichos sustituyentes se definen en la presente descripción y con la condición de que cualquier sustitución de hidroxilo o tiol no esté unida a un átomo de carbono acetilénico.
"Ar" y/o "arilo" se refiere a cualquier grupo que sea aromático. Este grupo debe ser cíclico; y no contiene heteroátomos.
"Alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo en donde alquilo se define en la presente descripción. Alcoxi incluye, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, f-butoxi, sec-butoxi y n-pentoxi.
"Alcoxi sustituido" se refiere al grupo -O-(alquilo sustituido) en donde alquilo sustituido se define en la presente descripción. Los grupos alquilo sustituidos preferidos en -O-(alquilo sustituido) incluyen grupos alquilo halogenados y particularmente grupos metilo halogenados tales como trifluorometilo, difluorometilo y fluorometilo.
"Acilo" se refiere a los grupos HC(O)-, alquilo-C(O)-, alquilo-C(O)- sustituido, alquenilo-C(O)-, alquenilo-C(O)-sustituido, alquinilo-C(O)-, alquinil-C(O)- sustituido, cicloalquil-C(O)-, cicloalquilo-C(O)- sustituido, aril-C(O)-, aril-C(O)- sustituido-, heteroarilo-C(O)-, heteroarilo-C(O)- sustituido, heterocíclico-C(O)- y heterocíclico-C(O)- sustituido, en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción. Acilo incluye el grupo "acetilo" CH3C(O)-. "Acilamino" se refiere a los grupos NR30C(O)alquilo, -NR30C(O)alquilo sustituido, -NR30C(O)cicloalquilo, -NR30C(O)cicloalquilo sustituido, -N R30C(O)alquenilo, -NR30C(O)alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido-NR30C(O)alquinilo, -NR30C(O)alquinilo sustituido, -NR30C(O)arilo, -NR30C(O)arilo sustituido, -NR30C(O)heteroarilo, -NR30C(O)heteroarilo sustituido, -NR30C(O)heterocíclico, y -NR30C(O)heterocíclico sustituido en donde R30 es hidrógeno o alquilo y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Aminoacilo" se refiere a los grupos H-C(N)-, alquilo-C(N)-, alquilo-C(N)- sustituido, alquenilo-C(N)-, alquenilo-C(N)-sustituido, alquinilo-C(N)-, alquinilo-C(N)- sustituido, cicloalquilo-C(N)-, cicloalquilo-C(N)- sustituido, arilo-C(N)-, arilo-C(N)- sustituido, heteroarilo-C(N)-, heteroarilo-C(N)- sustituido, heterocíclico-C(N)- y heterocíclico-C(N)- sustituido, en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Aciloxi" se refiere a los grupos alquilo-C(O)O-, alquilo-C(O)O- sustituido, alquenilo-C(O)O-, alquenilo-C(O)O-sustituido, alquinilo-C(O)O-, alquinilo-C(O)O- sustituido, arilo-C(O)O-, arilo-C(O)O- sustituido, cicloalquilo-C(O)O-, cicloalquilo-C(O)O- sustituido, heteroarilo-C(O)O-, heteroarilo-C(O)O- sustituido, heterocíclico-C(O)O- y heterocíclico-C(O)O- sustituido en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Amino" se refiere al grupo -NH2.
"Amino sustituido" se refiere al grupo -NR31R32 donde R31 y R32 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y sulfonilo sustituido y en donde R31 y R32 se unen opcionalmente, junto con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, siempre que R31 y R32 no sean hidrógeno y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción. Cuando R31 es hidrógeno y R32 es alquilo, el grupo amino sustituido a veces se denomina en la presente descripción alquilamino. Cuando R31 y R32 son alquilo, el grupo amino sustituido a veces se denomina en la presente descripción dialquilamino. Cuando se hace referencia a un amino monosustituido, se refiere a que R31 o R32 son hidrógeno pero no ambos. Cuando se hace referencia a un amino disustituido se refiere a que ni R31 ni R32 son hidrógeno.
"Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NR33R34 donde R33 y R34 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y donde R33 y R34 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Aminoacilcarboniloxi" se refiere al grupo -C(NR33)OR34 donde R33 y R34 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido y donde R33 y R34 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Aminotiocarbonilo" se refiere al grupo -C(S)NR33R34 donde R33 y R34 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido y donde R33 y R34 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Aminocarbonilamino" se refiere al grupo -NR30C(O)NR33R34 donde R30 es hidrógeno o alquilo y R33 y R34 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido y donde R33 y R34 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Aminotiocarbonilamino" se refiere al grupo NR30C(S)NR33R34 donde R30 es hidrógeno o alquilo y R33 y R34 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido y donde R33 y R34 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Aminocarboniloxi" se refiere al grupo -O-C(O)NR33R34 donde R33 y R34 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido y donde R33 y R34 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Aminosulfonilo" se refiere al grupo -SO2NR33R34 donde R33 y R34 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido y donde R33 y R34 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Aminosulfoniloxi" se refiere al grupo -O-SO2NR33R34 donde R33 y R34 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido y donde R33 y R34 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Aminosulfonilamino" se refiere al grupo -NR30-SO2NR33R34 donde R30 es hidrógeno o alquilo y R33 y R34 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido y donde R33 y R34 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Amidino" se refiere al grupo -C(=NR35)NR33R34 donde R33, R34 y R35 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido y donde R33 y R34 se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Arilo sustituido" se refiere a grupos arilo que se sustituyen con 1 a 5, preferentemente, 1 a 3, o con mayor preferencia 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aminocarbonilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, arilooxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO3H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, tioacilo, tiol, alquiltio, un monosacarido (que puede unirse covalentemente al grupo arilo a través de cualquier átomo de oxígeno en el sacárido) y alquiltio sustituido, en donde dichos sustituyentes se definen en la presente descripción.
"Ariloxi" se refiere al grupo -O-arilo, donde arilo es como se define en la presente descripción, que incluye, a modo de ejemplo, fenoxi y naftoxi.
"Ariloxi sustituido" se refiere al grupo -O-(arilo sustituido) donde el arilo sustituido es como se define en la presente descripción.
"Ariltio" se refiere al grupo -S-arilo, donde arilo es como se define en la presente descripción.
"Ariltio sustituido" se refiere al grupo -S-(arilo sustituido), donde arilo sustituido es como se define en la presente descripción.
"Carbonilo" se refiere al grupo divalente -C(O)- que es equivalente a -C(=O)-.
"Carboxi" o "carboxilo" se refiere a -COOH o sales de estos.
"Éster carboxílico" o "carboxi éster" se refiere a los grupos C(O)O-alquilo, -C(O)O-alquilo sustituido, -C(O)O-alquenilo, -C(O)O-alquenilo sustituido, -C(O)O-alquinilo, -C(O)O-alquinilo sustituido, -C(O)O-arilo, -C(O)O-arilo sustituido, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-cicloalquilo sustituido, -C(O)O-heteroarilo, -C(O)O-heteroarilo sustituido, -C(O)O-heterocíclico, y -C(O)O-heterocíclico sustituido en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"(Éster carboxílico)amino" se refiere al grupo -NR30-C(O)O-alquilo, -NR30-C(O)O-alquilo sustituido, -NR30-C(O)O-alquenilo, -NR30-C(O)O-alquenilo sustituido, -NR30-C(O)O-alquinilo, -NR30-C(O)O-alquinilo sustituido, -NR30-c (o )o -arilo, -NR30-C(O)O-arilo sustituido, -NR30-C(O)O-cicloalquilo, -NR30-C(O)O-cicloalquilo sustituido, -NR30-C(O)O-heteroarilo, -NR30-C(O)O-heteroarilo sustituido, -NR30-C(O)O-heterocíclico, y -NR30-C(O)O-heterocíclico sustituido en donde R30 es alquilo o hidrógeno, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido o son como se definen en la presente descripción.
"(Éster carboxílico)oxi" se refiere al grupo -O-C(O)O-alquilo, -O-C(O)O-alquilo sustituido, -O-C(O)O-alquenilo, -O-C(O)O-alquenilo sustituido, -O-C(O)O-alquinilo, -O-C(O)O-alquinilo sustituido, -O-C(O)O-arilo, -O-C(O)O-arilo sustituido, -O-C(O)O-cicloalquilo, -O-C(O)O-cicloalquilo sustituido, -O-C(O)O-heteroarilo, -O-C(O)O-heteroarilo sustituido, -O-C(O)O-heterocíclico, y -O-C(O)O-heterocíclico sustituido en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Ciano" se refiere al grupo -C=N.
"Cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos saturados o insaturados pero no aromáticos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen anillos cíclicos simples o múltiples que incluyen sistemas de anillos condensados, puenteados y espiro. Cicloalquilo Cx se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene un número x de átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo adecuados incluyen, por ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclooctilo. Uno o más de los anillos pueden ser arilo, heteroarilo o heterocíclico siempre que el punto de unión sea a través del anillo carbocíclico saturado no aromático, no heterocíclico. "Cicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 1 a 5 o, preferentemente, de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en, oxo, tiona, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aminocarbonilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO3H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, tioacilo, tiol, alquiltio, y alquiltio sustituido, en donde dichos sustituyentes se defienen en la presente descripción.
"Cicloalquiloxi" se refiere a -O-cicloalquilo.
"Cicloalquiloxi sustituido" se refiere a -O-(cicloalquilo sustituido).
"Cicloalquiltio" se refiere a -S-cicloalquilo.
"Cicloalquiltio sustituido" se refiere a -S-(cicloalquilo sustituido).
"Etilenglicol" se refiere al grupo -O-CH2CH2-OE, en donde E es H o CH3.
"Guanidino" se refiere al grupo -NHC(=NH)NH2.
"Guanidino sustituido" se refiere a -NR36C(=NR36)N(R36)2 donde cada R36 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y dos grupos R36 unidos a un átomo de nitrógeno de guanidino común se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido a ellos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, siempre que al menos un R36 no sea hidrógeno, y en donde dichos sustituyentes son como se definen en la presente descripción.
"Halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo y, preferentemente, es flúor o cloro.
"Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
"HeteroarNo" se refiere a un grupo aromático de 4 a 10 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo. Tales grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridinilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo) en donde los anillos condensados pueden o no ser aromáticos y/o contener un heteroátomo siempre que el punto de unión sea a través de un átomo del grupo heteroarilo aromático. En una modalidad, los átomos del anillo de nitrógeno y/o azufre del grupo heteroarilo se oxidan opcionalmente para proporcionar las porciones N-óxido (N^O), sulfinilo o sulfonilo. Los heteroarilos preferidos incluyen heteroarilos de 5 o 6 miembros tales como piridinilo, pirrolilo, indolilo, tiofenilo y furanilo.
"Heteroarilo sustituido" se refiere a grupos heteroarilo que se sustituyen con de 1 a 5, preferentemente, de 1 a 3, o con mayor preferencia de 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en el mismo grupo de sustituyentes definido para arilo sustituido.
"Heteroariloxi" se refiere a -O-heteroarilo.
"Heteroariloxi sustituido" se refiere al grupo -O-(heteroarilo sustituido).
"Heteroariltio" se refiere al grupo -S-heteroarilo.
"Heteroariltio sustituido" se refiere al grupo -S-(heteroarilo sustituido).
"Heterociclo" o "heterocíclico" o "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se refiere a un grupo saturado o parcialmente saturado, pero no aromático, que tiene de 2 a 10 átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, azufre u oxígeno. Cicloalquilo Cx o heterocicloalquilo se refiere a un grupo que tiene x número de átomos de carbono en el anillo que excluye los heteroátomos en el anillo. El heterociclo abarca un solo anillo o varios anillos condensados, que incluye los sistemas de anillos condensados, puenteados y espiro. En los sistemas de anillos condensados, uno o más anillos pueden ser cicloalquilo, arilo o heteroarilo siempre que el punto de unión sea a través del anillo no aromático. En una modalidad, los átomos de nitrógeno y/o azufre del grupo heterocíclico se oxidan opcionalmente para proporcionar las porciones N-óxido, sulfinilo y sulfonilo.
"Heterocíclico sustituido" o "heterocicloalquilo sustituido" o "heterociclilo sustituido" se refiere a grupos heterociclilo que se sustituyen con de 1 a 5 o, preferentemente, de 1 a 3 de los mismos sustituyentes definidos para cicloalquilo sustituido.
"Heterocicliloxi" se refiere al grupo -O-heterociclilo.
"Heterocicliloxi sustituido" se refiere al grupo -O-(heterociclilo sustituido).
"Heterocicliltio" se refiere al grupo -S-heterociclilo.
"Heterocicliltio sustituido" se refiere al grupo -S-(heterociclilo sustituido).
Los ejemplos de heterociclo y heteroarilo incluyen azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, dexahidroindol, dihidropiridina, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxacina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, imidazolinona, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo (también conocido como tiamorfolinilo), 1,1-dioxotiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidina y tetrahidrofuranilo.
"Nitro" se refiere al grupo -NO2.
"Oxo" se refiere al átomo (=O) o (-O').
"Ftalimido" se refiere al grupo
Los grupos funcionales de ftalimida se conocen bien en la técnica y pueden generarse mediante la unión covalente de un átomo de nitrógeno a un grupo C6H4(CO)2.
Polietilenglicol se refiere al grupo -O-(CH2CH2-O)n-E, en donde E es H o CH3 , donde n está entre 2-20000.
"Sistema de anillos espirocíclicos" se refiere a un sistema de anillos con dos anillos que tiene un único átomo de carbono en el anillo en común para ambos anillos. En la presente descripción, el término bicíclico usado puede incorporar hasta cuatro heteroátomos en cualquier anillo.
"Anillo bicíclico" o "Sistema de anillos bicíclicos" se refiere a un sistema de anillos con dos anillos que tienen dos átomos de carbono en el anillo en común y que pueden ubicarse en cualquier posición a lo largo de cualquiera de los anillos. En la presente descripción, el término sistema de anillo bicíclico puede incorporar hasta cuatro heteroátomos en cualquier anillo.
"Sulfinilo" se refiere al grupo divalente -SO-.
"Sulfonilo" se refiere al grupo divalente -S(O)2-.
"Sulfonilo sustituido" se refiere al grupo -SO2-alquilo, -SO2-alquilo sustituido, -SO2-OH, -SO2-alquenilo, -SO2-alquenilo sustituido, -SO2-cicloalquilo, -SO2-cicloalquilo sustituido, -SO2-arilo, -SO2-arilo sustituido, -SO2-heteroarilo, -SO2-heteroarilo sustituido, -SO2-heterocíclico, -SO2-heterocíclico sustituido, en donde alquilo, sustituido alquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción. El sulfonilo sustituido incluye grupos tales como metil-SO2-, fenil-SO2-, y 4-metilfenil-SO2-. Los grupos alquilo sustituidos preferidos en el alquilo-SO2-sustituido incluyen grupos alquilo halogenados y particularmente grupos metilo halogenados tales como trifluorometilo, difluorometilo y fluorometilo.
"Sulfinilo sustituido" se refiere al grupo -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-alquenilo, -SO-alquenilo sustituido, -SO-cicloalquilo, -SO-cicloalquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-arilo sustituido, -SO-heteroarilo, -SO-heteroarilo sustituido, -SO-heterocíclico, -SO-heterocíclico sustituido, en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción. El sulfinilo sustituido incluye grupos tales como metil-SO-, fenil-SO- y 4-metilfenil-SO-. Los grupos alquilo sustituidos preferidos en el alquil-SO sustituido incluyen grupos alquilo halogenados y particularmente grupos metilo halogenados tales como trifluorometilo, difluorometilo y fluorometilo.
"Sulfoniloxi" o "sulfoniloxi sustituido" se refiere al grupo -OSO2-alquilo, -OSO2-alquilo sustituido, -OSO2-OH, -OSO2-alquenilo, -OSO2-alquenilo sustituido, -OSO2-cicloalquilo, -OSO2-cilcoalquilo sustituido, -OSO2-arilo, -OSO2-arilo sustituido, -OSO2-heteroarilo, -OSO2-heteroarilo sustituido, -OSO2-heterocíclico, -OSO2-heterocíclico sustituido, en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Sustitución" o "sustitución" o "sustituido" generalmente se refieren a grupos que se unen covalentemente a un átomo para reemplazar un átomo de hidrógeno. El átomo en este contexto general puede ser un átomo de carbono o un heteroátomo, por ejemplo, un átomo de nitrógeno.
"Tioacilo" se refiere a los grupos HC(S)-, alquilo-C(S)-, alquilo-C(S)- sustituido, alquenilo-C(S)-, alquenilo-C(S)-sustituido, alquinilo-C(S)-, alquinilo-C(S)- sustituido, cicloalquilo-C(S)-, cicloalquilo-C(S)- sustituido, arilo-C(S)-, arilo-C(S)- sustituido, heteroarilo-C(S)-, heteroarilo-C(S)- sustituido, heterocíclico-C(S)- y heterocíclico-C(S)- sustituido, en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.
"Mercapto" o "tiol" se refiere al grupo -SH.
Formilo se refiere al grupo -C(O)H.
"Tautómero" se refiere a formas alternativas de un compuesto que difieren en la posición de un protón, tal como los tautómeros enol-ceto e imina-enamina, o las formas tautoméricas de los grupos heteroarilo que contienen un átomo del anillo unido tanto a una porción NH del anillo como a una porción =N del anillo tal como pirazoles, imidazoles, benzimidazoles, triazoles y tetrazoles.
"Tiocarbonilo" se refiere al grupo divalente -C(S)- que es equivalente a -C(=S)-.
"Tiona" se refiere al átomo (=S).
"Alquiltio" se refiere al grupo -S-alquilo en donde alquilo es como se define en la presente descripción.
"Alquiltio sustituido" se refiere al grupo -S-(alquilo sustituido) en donde alquilo sustituido es como se define en la presente descripción. Los grupos alquilo sustituidos preferidos en -S-(alquilo sustituido) incluyen grupos alquilo halogenados y particularmente grupos metilo halogenados tales como trifluorometilo, difluorometilo y fluorometilo. El término "mejorar" se refiere a cualquier resultado terapéuticamente beneficioso en el tratamiento de un estado de enfermedad, por ejemplo, un estado de enfermedad inflamatoria, que incluye la disminución de la gravedad o progresión, remisión o curación de esta. En algunas modalidades, "mejorar" incluye la profilaxis de un estado de enfermedad.
El término "mamífero", como se usa en la presente descripción, incluye humanos y no humanos e incluye humanos, primates no humanos, caninos, felinos, murinos, bovinos, equinos y porcinos.
El término "cantidad suficiente" significa una cantidad suficiente para producir un efecto conveniente, por ejemplo, una cantidad suficiente para modular la agregación de proteínas en una célula.
El término "cantidad con eficacia terapéutica" es una cantidad que es eficaz para mejorar un síntoma de una enfermedad. Una cantidad con eficacia terapéutica puede, en algunas modalidades, ser una "cantidad con eficacia profiláctica" ya que la profilaxis puede considerarse terapia.
"Sujeto" se refiere a un organismo mamífero tratado mediante el uso de un compuesto de la presente invención. El "sujeto" puede ser un organismo mamífero humano o no humano.
"Tratamiento" o "tratamiento" de una enfermedad o trastorno en un sujeto se refiere a 1) prevenir que la enfermedad o trastorno ocurra en un sujeto que está predispuesto o aún no presenta síntomas de la enfermedad o trastorno; 2) vincular la enfermedad o trastorno o detener su desarrollo; o 3) mejorar o aliviar la causa de la regresión de la enfermedad o trastorno.
Como se usa en la presente descripción, se dice que un agente es "específico" si reacciona o se asocia más frecuentemente, más rápido, con mayor duración y/o con mayor afinidad con una diana específica que con sustancias alternativas, especialmente en comparación con sustancias que se relacionan estructuralmente con la diana, por ejemplo, una isoforma de la diana. En algunas modalidades, un agente es "específico" para una diana si una concentración del agente que produce un efecto máximo en un ensayo objetivo in vitro o in vivo (por ejemplo, un ensayo de unión o un ensayo de actividad enzimática) no produce un efecto medible en un ensayo comparable realizado mediante el uso de otra sustancia, especialmente una o más sustancias que se relacionan estructuralmente con la diana.
Como se usa en la presente descripción, el término " poner en contacto ", como se usa en la presente descripción, incluye tanto el contacto directo con las células, por ejemplo, in vivo, in vitro o ex vivo, como el contacto indirecto con las células, tal como, por ejemplo, mediante la administración de un agente a un sujeto. Además, "poner en contacto" una célula con un agente incluye administrar o aplicar una versión del profármaco del agente.
Como se usa en la presente descripción, los términos "previene", "prevenir", "prevención" y "tratamiento profiláctico" se refieren a reducir la probabilidad de desarrollar una enfermedad, trastorno o afección en un sujeto que no tiene, pero está en riesgo de o susceptible de desarrollar una enfermedad, trastorno o afección. Por tanto, en algunas modalidades, un agente puede administrarse profilácticamente para prevenir la aparición de una enfermedad, trastorno o afección, o para prevenir la recurrencia de una enfermedad, trastorno o afección.
4.2. Convenciones de interpretación adicionales
En general, la referencia o la representación de un determinado elemento, tal como el hidrógeno o e1H, debe incluir todos los isótopos de ese elemento. Por ejemplo, si se define que un grupo R incluye hidrógeno o H, también incluye deuterio y tritio. Los compuestos que comprenden radioisótopos tales como tritio, 14C, 32P y 35S están, por tanto, dentro del alcance de la presente tecnología. Los procedimientos para insertar tales etiquetas en los compuestos de la presente tecnología serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica en base a la descripción de la presente descripción.
A menos que se indique expresamente la estereoquímica específica, todas las formas quirales, diastereoisómeras y racémicas de un compuesto están previstas. Por tanto, los compuestos descritos en la presente descripción incluyen isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o en todos los átomos asimétricos, como se desprende de las representaciones. Las mezclas racémicas y las mezclas estereoisómeras enriquecidas en d o 1, así como también los isómeros ópticos individuales pueden aislarse o sintetizarse para estar sustancialmente libres de sus parejas enantioméricas o diastereoisoméricas, y estos estereoisómeros están todos dentro del alcance de la presente tecnología.
Los compuestos descritos en la presente descripción pueden existir como solvatos, especialmente hidratos y, a menos que se especifique de cualquier otra manera, todos estos solvatos e hidratos están previstos. Pueden
formarse hidratos durante la fabricación de los compuestos o composiciones que comprenden los compuestos, o pueden formarse hidratos con el tiempo debido a la naturaleza higroscópica de los compuestos. Los compuestos de la presente tecnología también pueden existir como solvatos orgánicos, que incluyen solvatos de DMF, éter y alcohol, entre otros. La identificación y preparación de cualquier solvato en particular está dentro de la habilidad del experto en química orgánica sintética o medicinal.
En la presente descripción, cualquier grupo funcional sustituido se sustituye en de una a tres posiciones diferentes, y esos uno a tres grupos sustituyentes pueden sustituirse cada uno independientemente en una a tres posiciones, en donde cualquiera y cada grupo sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C8 , alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C1-C8 , alquenilo C1-C8 sustituido, alquinilo C1-C8, alquinilo C1-C8 sustituido, acilo, acilamino, aminocarbonilamino, aminoacilo, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminoacil carboniloxi, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, alcoxi C1-C8 , alcoxi C1-C8 sustituido, arilo C3-C7, arilo C3-C7 sustituido, ariloxi C3-C7, ariloxi C3-C7 sustituido, ariltio C3-C7 , ariltio C3-C7 sustituido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilo C3-C10 sustituido, heterocicloalquilo C3-C7, guanidino, guanidino sustituido, heteroariloxi C3-C7 , heteroariloxi C3-C7 sustituido, heteroariltio C3-C7 , heteroariltio C3-C7 sustituido, sulfonilo, sulfonilo sustituido, sulfinilo, sulfinilo sustituido, sulfoniloxi, sulfoniloxi sustituido, tioacilo, alquiltio, alquiltio sustituido, heteroarilo C3-C7 y heteroarilo C3-C7 sustituido.
En la presente descripción, todos y cada uno de los sustituyentes heteroarilo y heterocicloalquilo pueden contener hasta cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: O, N y S, pero no pueden contener un enlace heteroátomo-heteroátomo tales como: los enlaces O-O, O-S, N-S, N-O y S-S que no son cubiertos. Se entiende que en todos los grupos sustituidos definidos anteriormente, los polímeros a los que se llega mediante la definición de los sustituyentes con otros sustituyentes en sí mismos (por ejemplo, arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como sustituyente que a su vez se sustituye con un grupo arilo sustituido, etcétera) no son previsto para su inclusión en la presente descripción. En tales casos, el número máximo de tales sustituyentes es tres. Es decir, cada una de las definiciones anteriores está restringida por la limitación de que cada grupo funcional se sustituye (de una a tres posiciones) y que cualquiera y todos esos grupos sustituyentes pueden sustituirse una vez más (de una a tres posiciones).
Se entiende que las definiciones presentadas en la presente descripción no pretenden incluir patrones de sustitución inadmisibles (por ejemplo, metilo sustituido con 5 grupos flúor). Tales patrones de sustitución inadmisibles se conocen bien por el experto en la técnica.
A lo largo de esta solicitud, el texto se refiere a varias modalidades de los presentes compuestos, composiciones y métodos. Las diversas modalidades descritas pretenden proporcionar una variedad de ejemplos ilustrativos y no deben interpretarse como descripciones de especies alternativas. Más bien, debe señalarse que las descripciones de varias modalidades proporcionadas en la presente descripción pueden tener un alcance superpuesto. Las modalidades discutidas en la presente descripción son meramente ilustrativas y no pretenden limitar el alcance de la presente tecnología. El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones adjuntas.
A los efectos de esta descripción y reivindicaciones adjuntas, a menos que se indique de cualquier otra manera, todos los números que expresen cantidades, tamaños, dimensiones, proporciones, formas, formulaciones, parámetros, porcentajes, parámetros, cantidades, características y otros valores numéricos usados en la descripción y reivindicaciones, se entenderán modificados en todo caso por el término "aproximadamente" aunque no aparezca expresamente el término "aproximadamente" con el valor, cantidad o intervalo. En consecuencia, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos establecidos en la siguiente descripción y las reivindicaciones adjuntas no son ni necesitan ser exactos, pero pueden ser aproximados y/o mayores o menores según sea conveniente, reflejando tolerancias, factores de conversión, redondeo, error de medición, y otros factores conocidos por los expertos en la técnica en dependencia de las propiedades convenientes que se pretenden obtener mediante el objeto de la presente descripción. Por ejemplo, el término "aproximadamente", cuando se refiere a un valor puede significar que abarca variaciones de, en algunos aspectos, ± 100 %, en algunos aspectos ± 50 %, en algunos aspectos ± 20 %, en algunos aspectos ± 10 %, en algunos aspectos ± 5 %, en algunos aspectos ± 1 %, en algunos aspectos ± 0,5 % y en algunos aspectos ± 0,1 % de la cantidad especificada, ya que dichas variaciones son apropiadas para realizar los métodos descritos o emplear las composiciones descritas.
Como se usa en la presente descripción y en las reivindicaciones adjuntas, los artículos singulares tales como "una", "un" y "el" y referentes similares en el contexto de la descripción de los elementos (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) deben interpretarse para cubrir tanto en singular como en plural, a menos que se indique de cualquier otra manera en la presente descripción o que el contexto lo contradiga claramente. La enumeración de intervalos de valores en la presente descripción tiene la intención de servir simplemente como un método abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que se encuentra dentro del intervalo, que incluye los límites superior e inferior del intervalo, a menos que se indique de cualquier otra manera en la presente descripción, y cada valor separado se incorpora en la descripción como si se mencionara individualmente en la presente descripción. Todos los métodos descritos en la presente descripción pueden realizarse en cualquier orden adecuado a menos que se indique de cualquier otra manera en la presente descripción o que el contexto lo
contradiga claramente. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguaje ilustrativo (por ejemplo, "tal como") proporcionado en la presente descripción, pretende simplemente ilustrar mejor las modalidades y no supone una limitación en el alcance de las reivindicaciones a menos que se indique de cualquier otra manera. Ningún lenguaje en la descripción debe interpretarse como una indicación de cualquier elemento no reivindicado como esencial. A menos que se indique de cualquier otra manera, se llega a la nomenclatura de los sustituyentes que no se definen explícitamente en la presente descripción nombrando la parte terminal de la funcionalidad seguida de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por ejemplo, el sustituyente "alcoxicarbonilalquilo" se refiere al grupo (alcoxi)-C(O)-(alquilo)-.
4.3. Compuestos
En un primer aspecto, se proporcionan compuestos que demuestran características de fármaco mejoradas y propiedades de solubilidad mejoradas, propiedades de DMPK mejoradas demostradas por una mayor estabilidad en el fluido intestinal simulado y fluido gástrico simulado, pero que pueden hidrolizarse en plasma para producir la Estructura Base, o se proporcionan para producir compuestos similares a la Estructura Base que retienen la actividad terapéutica de la Estructura Base.
En modalidades típicas, los compuestos poseen una estructura central de diaminoácido y se sustituyen por uno o más grupos funcionales orgánicos en el extremo C, el extremo N y/o la cadena lateral del centro.
En algunas modalidades que no están de acuerdo con la invención como se define en el lenguaje de las reivindicaciones adjuntas 1 o 4, el compuesto es un compuesto de la fórmula I:
en donde:
n es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9;
m es 0, 1,2, 3 o 4;
R1 se selecciona del grupo que consiste en: amino, amino sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquilo Ci-Ci2 , alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C1-C12, alquenilo C1-C12 sustituido, alquinilo C1-C12, alquinilo C1-C12 sustituido, alquil C1-C6 arilo, alquil C1-C6 arilo sustituido, alquenil C1-C6 arilo, alquenil C1-C6 arilo sustituido, alquinil C1-C6 arilo, alquinil C1-C6 arilo sustituido, norleucina, tirosina, fenilalanina, ácido aspártico, arginina, isoleucina, serina, treonina, histidina, glicina, cisteína, metionina, triptófano, lisina norvalina, norleucina, ornitina, S-bencilcisteína, O-bencilserina, O-benciltreonina, ciclohexilalanina, 4-tetrahidropiranil-glicina y azaleucina;
R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, CH(Ra)OPO(OH)2, -CO-Y, PO(OY)2 , PO(OH)2 , -C(=O)-Y, -CO-U, -C(=O)-(CH2)rU, y -CH2-V, donde Ra es hidrógeno o CH3, donde Y es -Z-(CH2)q-W-Rb, q es 0-4, donde Z y W se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: CH2, O, S, NRc y Rb, donde Rc se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C4 , y cicloalquilo C3-C6, Rb se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C1-C12, alquenilo C1-C12 sustituido, alquinilo C1-C12, alquinilo C1-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C8 , cicloalquilo C3-C8 sustituido, arilo C6-C10, arilo C6-C10 sustituido, heterocicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8 sustituido, heteroarilo C4-C10, y heteroarilo C4-C10 sustituido, donde r es 0-5, U se selecciona de arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, donde V es O-C(=O)-Q-(CH2)r-Rd, donde Q se selecciona del grupo que consiste en: un enlace, O, y N(Rc), donde Rd se selecciona del grupo que consiste en: arilo C6-C10, heteroarilo C4-C10, heterocicloalquilo C3-C8, una hexosa, una pentosa, y -(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil), o alternativamente -C(=O)-Y forma un enlace amida a través de un átomo de nitrógeno en Y en cuyo caso Y se selecciona del grupo que consiste en: glicina, sarcosina, N,N-dimetil glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, lisina, ornitina, ariginina, serina, y treonina;
R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C1-C12, alquenilo C1-C12 sustituido, alquinilo C1-C12, alquinilo C1-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8 sustituido, arilo C6-Ci0, arilo C6-Ci0 sustituido, heterocicloalquilo C3-C8,
■ h heterocicloalquilo C3-C8 sustituido, heteroarilo C4-C10, y heteroarilo C4-C10 sustituido, CH(Ra)OPO(OY)2,
a y CH(Ra)OPC>3H2, u opcionalmente R3 y R4 juntos se unen para formar un sistema de anillo bicíclico condensado o un sistema de anillo espirocíclico;
R5 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, CH2-O-CO-Y, y CH(Ra)-0-PC>3H2;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, deuterio, CH3, F, 19F, y 18F; en donde opcionalmente Z y W se toman juntos para formar un heterocicloalquilo C3-C8 o heteroarilo C4-C10 o un sistema de anillo bicíclico condensado en el que uno de los anillos es un heteroarilo C4-C10;
y en donde el aminoácido de R1, si está presente, se une covalentemente a través del átomo de nitrógeno del extremo N del aminoácido al átomo de carbono del C(=O) en
o un átomo de carbono del aminoácido de R1 se une al C(=O) de manera que
en conjunto representa el aminoácido donde el C(=O) de
es el extremo carboxi del aminoácido;
y en donde cualquiera y todos los anillos heterocíclicos y heteroarilo contienen hasta cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: O, N y S;
con la condición de que cuando tanto Z como W sean heteroátomos, el valor de q no puede ser 1;
y con la condición de que cuando tanto R2 como R5 sean hidrógeno y n sea 5, al menos uno de los grupos R3 o R4 no sea hidrógeno;
o un tautómero y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la fórmula II:
en donde:
n es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, o 9;
m es 0, 1, 2, 3 o 4;
R1 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C1-C12, alquenilo C1-C12 sustituido, alquinilo C1-C12 y alquinilo C1-C12 sustituido;
R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, PO(OY)2, PO(OH)2, -C(=O)-Y y -CO-U, donde Y es -Z-(CH2)q-W-Rb, q es 0-4, donde Z y W se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: CH2, O, S, NRc y Rb, donde Rc se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C4, y cicloalquilo C3-C6, Rb se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8 sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo C3-C8 sustituido, o alternativamente -C(=O)-Y forma un enlace amida a través de un átomo de nitrógeno en Y, en cuyo caso Y se selecciona del que consiste en: glicina, sarcosina, N,N-dimetilglicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, lisina, ornitina, arginina, serina y treonina y donde U se selecciona del grupo que consiste en: piridina, 1,4dihidropiridina, N-alquil-1,4-dihidropiridina y C-imidazol o U se selecciona de arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
R3 y R4 juntos se unen para formar un sistema de anillo bicíclico condensado o un sistema de anillo espirocíclico;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, deuterio, CH3, F, 19F, y 18F; en donde opcionalmente Z y W se toman juntos para formar un heterocicloalquilo C3-C8 o heteroarilo C4-C10 o un sistema de anillo bicíclico en el que uno de los anillos debe ser un heteroarilo C4-C10;
y en donde cualquiera y todos los anillos heterocíclicos y heteroarilo contienen hasta cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: O, N y S;
con la condición de que cuando tanto Z como W sean heteroátomos, el valor de q no puede ser 1;
o un tautómero y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la fórmula III:
en donde:
R1 es un alquilo C1-C12 o alquilo C1-C12 sustituido;
R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, PO(OY)2 , PO(OH)2 , y - C(=O)-Y, donde Y es -Z-(CH2)q-W-Rb, q es 0-4, donde Z y W se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: CH2 , O, S, NRc y Rb, donde Rc se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C4, y cicloalquilo C3-C6, Rb se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C8 , cicloalquilo C3-C8 sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo C3-C8 sustituido;
R3 y R4 juntos se unen para formar un sistema de anillo bicíclico condensado o un sistema de anillo espirocíclico, donde el anillo condensado es un heterocicloalquilo C3-C8 o arilo C6-C10 o heteroarilo C4-C10; en donde opcionalmente Z y W se toman juntos para formar un heterocicloalquilo C3-C8 o heteroarilo C4-C10 o un sistema de anillo bicíclico en el que uno de los anillos debe ser un heteroarilo C4-C10;
y en donde cualquiera y todos los anillos heterocíclicos y heteroarilo contienen hasta cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: O, N y S;
con la condición de que cuando tanto Z como W sean heteroátomos, el valor de q no puede ser 1;
o un tautómero y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la Fórmula II, donde R1 es alquinilo C1-C12.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la Fórmula II, donde R2 es un -C(=O)-Y, donde Z es CH2, q es 0, W es N, y R3 y R4 juntos forman un sistema de anillo espirocíclico donde un anillo es un heterociclo C4 y el otro es un cicloalquilo C5.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la Fórmula II, donde m es 0, R1 es un alquilo C1-C12 y R3 y R4 juntos forman un sistema de anillo espirocíclico.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la Fórmula II, donde m es 1 o 2, R1 es un alquilo C1-C12, R3 y R4 juntos forman un sistema de anillo espirocíclico, y R6 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, deuterio, F, 19F y 18F.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la Fórmula III, donde R1 es un alquilo C5.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto seleccionado de las siguientes estructuras:
En algunas modalidades que no están de acuerdo con la invención como se define en el lenguaje de las reivindicaciones adjuntas 1 o 4, el compuesto es un compuesto seleccionado de las siguientes estructuras:
Síntesis
4.3.1. Métodos generales de síntesis
Los compuestos descritos en la presente descripción pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles mediante el uso de los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se dan condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, solventes, presiones, etcétera), también pueden usarse otras condiciones de proceso a menos que se indique de cualquier otra manera. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con el reactivo o solvente particular usado, pero tales condiciones pueden determinarse por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización de rutina.
Además, como será evidente para los expertos en la técnica, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que determinados grupos funcionales sufran reacciones no convenientes. Los grupos protectores adecuados para varios grupos funcionales, así como también las condiciones adecuadas para proteger y desproteger un grupo funcional particular se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos protectores se describen en [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley, Nueva York, 1999, y las referencias citadas en el mismo.
Si los compuestos descritos en la presente descripción contienen uno o más centros quirales, tales compuestos pueden prepararse o aislarse como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros individuales o estereoisómeros d(l), o como mezclas enriquecidas en estereoisómeros. Todos estos estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) se incluyen dentro del alcance de la presente tecnología, a menos que se indique de cualquier otra manera. Pueden prepararse estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) mediante el uso de, por ejemplo, materiales de partida ópticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, las mezclas racémicas de tales compuestos pueden separarse mediante el uso de, por ejemplo, cromatografía en columna quiral o agentes de resolución quirales.
Los materiales de partida para las siguientes reacciones son compuestos generalmente conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos o modificaciones obvias de estos. Por ejemplo, muchos de los materiales de partida están disponibles a través de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.), Bachem (Torrance, California, EE. UU.), Emka-Chemce o Sigma (St. Louis, Missouri, EE. UU.), CombiChem (SAN DIEGO, CA). Otros pueden prepararse mediante procedimientos, o modificaciones obvias de estos, descritas en textos de referencia estándar tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, y Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5ta Edición, 2001), y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
4.3.2. Rutas de síntesis de los compuestos descritos.
Los siguientes ejemplos específicos no limitantes son ilustrativos de la invención.
En una modalidad general, el método comprende hacer reaccionar un compuesto protegido en N apropiadamente con un compañero de acoplamiento nucleofílico y HATU para dar la amida conveniente. Se aprecia que pueden usarse otras condiciones de acoplamiento y reactivos adecuados, tales como HOBt y/o DMAP, para formar una amida requerida. El experto en la técnica apreciará que existen muchas condiciones o métodos sintéticos mediante los cuales puede producirse un grupo funcional amida, por ejemplo, haciendo reaccionar el carboxilato de partida para sintetizar un derivado reactivo, tal como el cloruro de ácido correspondiente y después haciendo reaccionar ese intermediario directamente con la amina nucleófila para producir la amida conveniente. Estos métodos de síntesis también están dentro del alcance de la presente tecnología descrita.
Por otra parte, generalmente se conoce que el extremo N de los derivados dipeptídicos puede producirse primero mediante la protección o el bloqueo (es decir, colocando en el grupo amida conveniente en el extremo C si los grupos funcionales son compatibles para no interfieren con las etapas posteriores en la síntesis general del compuesto y, por tanto, son "ortogonales") del extremo C y haciendo reaccionar la amina dipeptídica libre con un electrófilo activado tal como un anhídrido ácido, cloruro de ácido, oxicloruro de fósforo o cloruro de fosfonilo.
Por supuesto, se reconoce que pueden usarse reacciones de esterificación para generar grupos no triviales en la porción de tirosina. Tales reacciones pueden acelerarse mediante el uso de anhídridos u otros catalizadores ácidos, cuando se hace reaccionar el alcohol libre con un compuesto carboxilo reactivo. Los grupos funcionales que son apropiados para el compuesto carboxilo activo incluyen anhídridos, cloruros de ácido, condiciones de Mitsunobu o condiciones de tipo Steglich o condiciones de ácido anhidro con el ácido carboxílico.
En una modalidad general, la síntesis puede incluir la funcionalización de los átomos de nitrógeno de las amidas en el derivado de dipéptido. Tales reacciones comúnmente se logran mediante la protección de los grupos funcionales
sensibles en el resto de la molécula mientras se genera un anión en uno o ambos de los nitrógenos mediante la adición de una base fuerte tal como amida de sodio, LDA, un reactivo de Grignard o LiN(i-Pr)2. Por supuesto, esta lista de bases no es exhaustiva. La siguiente etapa sería la adición del electrófilo apropiado. En el caso de que el técnico quisiera hacer un sistema de anillo espirocíclico con los dos átomos de nitrógeno del derivado de dipéptido, podría añadirse un electrófilo bifuncionalizado tal como 1,1 di-bromo-ciclopentano, o incluso funcionará el compuesto carbonilo requerido bajo fuertes condiciones ácidas de Lewis.
En la presente descripción se entiende que amino, ceto, tio, hidroxilo y cualquier otro grupo protector necesario y sus métodos de desprotección son conocidos en la técnica, tales como los descritos en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley, Nueva York, 1999.
Alternativamente, el experto en la técnica reconocerá que existen modificaciones de grupos funcionales sintéticos adicionales que pueden usarse para preparar compuestos espirocíclicos y otros compuestos bicíclicos o tricíclicos a partir de productos intermediarios derivados de dipéptidos.
4.4. Composiciones
En otro aspecto, se proporcionan composiciones que comprenden al menos un compuesto como se describe en la presente descripción.
En varias modalidades, las composiciones comprenden un compuesto como se describe en la presente descripción. En otras modalidades, las composiciones comprenden una pluralidad de compuestos como se describe en la presente descripción. En algunas de estas últimas modalidades, las composiciones comprenden 2, 3, 4 o 5 o más de los compuestos descritos en la presente descripción. En modalidades típicas que comprenden una pluralidad de compuestos, los compuestos se seleccionan para que tengan propiedades farmacocinéticas diferentes entre sí. En determinadas modalidades, la composición comprende al menos un compuesto como se describe en la presente descripción y la Estructura Base. En varias modalidades, la composición comprende 1, 2, 3, 4 o 5 compuestos como se describe en la presente descripción y la Estructura Base. En modalidades típicas, los compuestos se seleccionan para que tengan propiedades farmacocinéticas diferentes de la Estructura Base. En determinadas modalidades en las que se incluyen una pluralidad de compuestos como se describe en la presente descripción, los compuestos se seleccionan para que tengan propiedades farmacocinéticas diferentes entre sí.
En varias modalidades, la composición comprende al menos un compuesto de la Fórmula II, o tautómeros, estereoisómeros, sales, solvatos o hidratos de este.
En determinadas modalidades, la composición comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, Compuesto 6, Compuesto 7, Compuesto 8, Compuesto 9 y Compuesto 10, como se describe anteriormente, o tautómeros, estereoisómeros, sales, solvatos o hidratos de estos.
En determinadas modalidades, la composición comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos 1-10, A2-A17, A17a-17m y A18-A34f, y opcionalmente B1-B5 como se describe anteriormente en la presente descripción, tautómeros, estereoisómeros, sales, solvatos o hidratos de estos.
En varias modalidades, la composición es un sólido.
En varias otras modalidades, la composición es un líquido.
En varias modalidades fluidas, al menos uno de al menos un compuesto en la composición está presente en una concentración de al menos 10 ng/ml, 50 ng/ml, 100 ng/ml, 500 ng/ml, 1 ug/ml, 10 ug/ml, 50 ug/ml, 75 ug/ml, 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,3 mg/ml, 0,4 mg/ml, incluso al menos 0,5 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, al menos uno de al menos un compuesto en la composición está presente en una concentración de al menos 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml o 5 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, al menos uno de al menos un compuesto en la composición está presente en una concentración de al menos 10 mg/ml, 20 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml o 50 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, al menos uno de los compuestos en la composición está presente en una concentración de al menos 100 mg/ml, 125 mg/ml, 150 mg/ml, 175 mg/ml o 200 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, al menos uno de el al menos un compuesto en la composición está presente en una concentración de al menos 250 mg/ml.
En determinadas modalidades fluidas, cada uno de el al menos un compuesto de la composición está presente en una concentración de al menos 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,3 mg/ml, 0,4 mg/ml, incluso al menos 0,5 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, cada uno de el al menos un compuesto en la composición está presente en una concentración de al menos 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml o 5 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, cada uno de el al menos un compuesto en la composición está presente en una concentración de al menos 10 mg/ml, 20 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml o 50 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, cada uno de el al menos un compuesto en la
composición está presente en una concentración de al menos 100 mg/ml, 125 mg/ml, 150 mg/ml, 175 mg/ml o 200 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, cada uno de el al menos un compuesto en la composición está presente en una concentración de al menos 250 mg/ml.
4.5. Composiciones Farmacéuticas
En otro aspecto, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos descritos en la presente descripción y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En varias modalidades, las composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto como se describe en la presente descripción. En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas comprenden una pluralidad de compuestos como se describe en la presente descripción. En algunas de estas últimas modalidades, las composiciones farmacéuticas comprenden 2, 3, 4 o 5 o más de los compuestos descritos en la presente descripción. En modalidades típicas que comprenden una pluralidad de compuestos, los compuestos se seleccionan para que tengan propiedades farmacocinéticas diferentes entre sí.
En determinadas modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos un compuesto como se describe en la presente descripción y la Estructura Base. En varias modalidades, la composición farmacéutica comprende 1, 2, 3, 4 o 5 compuestos como se describe en la presente descripción y la Estructura Base. En modalidades típicas, los compuestos se seleccionan para que tengan propiedades farmacocinéticas diferentes de la Estructura Base. En determinadas modalidades en las que se incluyen una pluralidad de compuestos como se describe en la presente descripción, los compuestos se seleccionan para que tengan propiedades farmacocinéticas diferentes entre sí. En varias modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos un compuesto de la Fórmula I, o tautómeros, estereoisómeros, sales, solvatos o hidratos de este.
En varias modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos un compuesto de la Fórmula II, o tautómeros, estereoisómeros, sales, solvatos o hidratos de este.
En determinadas modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, Compuesto 6, Compuesto 7, Compuesto 8, Compuesto 9, y Compuesto 10, como se describe anteriormente en la presente descripción, o tautómeros, estereoisómeros, sales, solvatos o hidratos de estos.
En determinadas modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los Compuestos 1-10, A2-A17, A17a-17m y A18-A34f, y opcionalmente B1-B5, como se describe anteriormente en la presente descripción, tautómeros, estereoisómeros, sales, solvatos o hidratos de estos. En varias modalidades, la composición farmacéutica se formula para la vía de administración enteral.
Las composiciones farmacéuticas para la vía de administración enteral pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvo o líquido. Un comprimido puede incluir un portador sólido tal como gelatina o un adyuvante. Las composiciones farmacéuticas líquidas generalmente incluyen un portador líquido tal como agua, petróleo, aceites animales o vegetales, aceite mineral o aceite sintético. Pueden incluirse solución salina fisiológica, dextrosa u otra solución de sacárido o glicoles tales como etilenglicol, propilenglicol o polietilenglicol. Una composición farmacéutica puede incluir una ciclodextrina. Una composición farmacéutica puede contener poloxámero y/o vitamina E TPGS. En las modalidades en las que la composición farmacéutica se formula para la vía de administración enteral en una forma de dosificación sólida, la composición contendrá, sobre la base de un porcentaje en peso (% en peso), de aproximadamente 0,01 - 99,99 % en peso del compuesto de la presente tecnología basado en la formulación total, con el balance de uno o más excipientes farmacéuticos adecuados. Preferentemente, el compuesto está presente a un nivel de aproximadamente 1 - 80 % en peso.
En otras modalidades, la composición farmacéutica se formula para inhalación suspendida en soluciones o mezclas de excipientes (por ejemplo, conservantes, modificadores de la viscosidad, emulsionantes, agentes tamponantes) en dispensadores no presurizados o presurizados que suministran un aerosol que contiene una dosis medida de al menos un compuesto como se describe en la presente descripción. En determinadas modalidades de inhalación, la composición farmacéutica se formula para administración nasal u oral.
En otras modalidades, la composición farmacéutica se formula para administración tópica. En determinadas modalidades tópicas, la composición farmacéutica se formula para la vía enepidérmica, la vía epidérmica, la administración por instilación o la pintura/limpieza.
En otras modalidades, la composición farmacéutica se formula para administración parenteral. En determinadas modalidades parenterales, la composición farmacéutica se formula para administración intravenosa, subcutánea o
intradérmica. En otras modalidades, la composición farmacéutica se formula para administración intratecal o intracerebroventricular.
En modalidades parenterales típicas, la composición estará en forma de una solución acuosa aceptable por vía parenteral que está libre de pirógenos y tiene un pH, isotonicidad y estabilidad adecuados. Los expertos en la técnica son capaces de preparar soluciones adecuadas mediante el uso de, por ejemplo, vehículos isotónicos tales como inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de lactato de Ringer. Pueden incluirse conservantes, estabilizadores, tampones, antioxidantes y/u otros aditivos, según se requiera.
En varias modalidades fluidas, al menos uno de los compuestos en la composición farmacéutica está presente en una concentración de al menos 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,3 mg/ml, 0,4 mg/ml, incluso al menos 0,5 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, al menos uno de al menos un compuesto en la composición farmacéutica está presente en una concentración de al menos 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml o 5 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, al menos uno de el al menos un compuesto en la composición farmacéutica está presente en una concentración de al menos 10 mg/ml, 20 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml o 50 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, al menos uno de el al menos un compuesto en la composición farmacéutica está presente en una concentración de al menos 100 mg/ml, 125 mg/ml, 150 mg/ml, 175 mg/ml o 200 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, al menos uno de el al menos un compuesto en la composición farmacéutica está presente en una concentración de al menos 250 mg/ml.
En determinadas modalidades fluidas, cada uno de el al menos un compuesto en la composición farmacéutica está presente en una concentración de al menos 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,3 mg/ml, 0,4 mg/ml, incluso al menos 0,5 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, cada uno de el al menos un compuesto en la composición farmacéutica está presente en una concentración de al menos 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml o 5 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, cada uno de el al menos un compuesto en la composición farmacéutica está presente en una concentración de al menos 10 mg/ml, 20 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml o 50 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, cada uno de el al menos un compuesto en la composición farmacéutica está presente en una concentración de al menos 100 mg/ml, 125 mg/ml, 150 mg/ml, 175 mg/ml o 200 mg/ml. En algunas modalidades fluidas, cada uno de los al menos un compuesto en la composición farmacéutica está presente en una concentración de al menos 250 mg/ml.
4.6. Métodos de uso
En otro aspecto, se proporcionan compuestos para usar en métodos de tratamiento.
Los compuestos pueden usarse en métodos que comprenden la administración de al menos un compuesto como se describe en la presente descripción a un sujeto en una cantidad eficaz para tratar, proteger o revertir una enfermedad neurodegenerativa, para prevenir o revertir los síntomas de la demencia, para facilitar la reparación de una lesión traumática al sistema nervioso, o para mejorar la función cognitiva. En varias modalidades, el sujeto tiene una enfermedad seleccionada de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, otras demencias y enfermedades neurodegenerativas, lesión de la médula espinal, lesión cerebral traumática y/o pérdida neurosensorial de audición y visión. En modalidades típicas, el método comprende administrar una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos descritos en la presente descripción, como se describió anteriormente.
En algunos aspectos, se describe un método para tratar un estado de enfermedad o afección, el método comprende la administración de una cantidad eficaz de uno o más compuestos de las fórmulas como se describe en la presente descripción o una composición farmacéutica como se describe en la presente descripción a un sujeto que lo necesita.
En algunos aspectos, se proporciona un compuesto para usar en un método para tratar un estado de enfermedad o afección, donde la enfermedad es una enfermedad neurodegenerativa.
En algunos aspectos, se proporciona un compuesto para usar en un método para tratar un estado de enfermedad o afección, donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, otras demencias y enfermedades neurodegenerativas, lesión de la médula espinal, lesión cerebral traumática, pérdida neurosensorial de audición y visión.
En algunos aspectos, la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer.
En algunos aspectos, la enfermedad es la enfermedad de Parkinson.
En algunos aspectos, la vía de administración se selecciona del grupo que consiste en: enteral, parenteral, inhalación y tópica, que incluye la administración oral, intravenosa, subcutánea, intratecal e intracerebroventricular. En algunos aspectos, la administración es intravenosa.
En algunos aspectos, el sujeto es un mamífero. En algunos aspectos, el sujeto es un ser humano.
En algunos aspectos, se proporciona el uso de uno o más compuestos descritos en la presente descripción para la fabricación de un medicamento con el propósito de tratar un estado de enfermedad o afección descrita en la presente descripción.
En varias modalidades, el compuesto se administra como único tratamiento médico. En varias modalidades, el compuesto se administra en combinación con otras intervenciones médicas y/o quirúrgicas de acuerdo con los estándares de atención prevalecientes.
En varias modalidades, la dosis se determina sin tener en cuenta el peso del paciente. En determinadas modalidades, la dosis está entre 0,1 mg y aproximadamente 1000 mg, entre 1 mg y aproximadamente 500 mg, entre 1 mg y aproximadamente 300 mg o entre 1 mg y aproximadamente 100 mg por día. Tales dosis pueden administrarse una vez al día o más de una vez al día, por ejemplo 2, 3, 4, 5 o 6 veces al día, pero preferentemente, 1 o 2 veces al día. Además, puede administrarse una dosis diariamente o, alternativamente, algunas veces a la semana, donde la dosis posterior se administra después de un intervalo de 1, 2 o 3 días.
En algunas modalidades, la dosis se determina en base al peso del paciente. En determinadas modalidades, la dosis está entre 0,001 mg/kg de peso del paciente y aproximadamente 15 mg/kg por kg de peso del paciente por administración, o entre 0,01 mg/kg a aproximadamente 1,5 mg/kg.
La cantidad de compuesto administrado variará en dependencia de la enfermedad que va a tratarse, la vía de administración y el programa de dosificación.
Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier sujeto en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del individuo que está siendo tratado; el tiempo y vía de administración; la tasa de excreción; otros fármacos que se hayan administrado previamente; y la gravedad de la enfermedad particular que se somete a terapia, como es bien entendido por los expertos en el área.
La terapia puede extenderse por varios días, varias semanas o meses y, en algunos casos, años.
Una composición puede administrarse sola o en combinación con otros tratamientos, ya sea simultánea o secuencialmente en dependencia de la afección a tratar.
La cantidad de la dosificación y el programa de dosificación pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles plasmáticos de la porción activa que sean suficientes para lograr los efectos convenientes; es decir, la concentración mínima eficaz (MEC). La m Ec variará para cada compuesto, pero puede estimarse, por ejemplo, a partir de datos de experimentos in vitro y con animales. Las dosificaciones necesarias para lograr la MEC dependerán de las características individuales y de la vía de administración. En los casos de administración local o captación selectiva, la concentración local efectiva del fármaco puede no estar relacionada con la concentración plasmática.
La cantidad de agente o composición administrada puede depender de una variedad de factores, que incluye el sexo, la edad y el peso del sujeto que se trata, la gravedad de la afección, la forma de administración y el criterio del médico que prescribe.
5. Ejemplos
Los siguientes ejemplos sintéticos y biológicos se ofrecen para ilustrar la presente tecnología y no deben interpretarse de ningún modo como limitantes del alcance de la presente tecnología. A menos que se indique de cualquier otra manera, todas las temperaturas están en grados Celsius.
Los ejemplos se ofrecen únicamente con fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención de ninguna manera. Se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números usados (por ejemplo, cantidades, temperaturas, etcétera), pero, por supuesto, deben permitirse algunos errores y desviaciones experimentales.
La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique de cualquier otra manera, métodos convencionales de química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología, dentro de la experiencia en la técnica. Tales técnicas se explican completamente en la literatura. Véase, por ejemplo, T.E. Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties (W.H. Freeman and Company, 1993); A.L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., current addition); Sambrook, y otros, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2da Edición, 1989); Methods In Enzymology (S. Colowick and N. Kaplan eds., Academic Press, Inc.); Remington's Pharmaceutical Sciences, 18va Edición (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990); Carey and
Sundberg Advanced Organic Chemistry 3ra Ed. (Plenum Press) Vols A and B(1992), y Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991).
La presente tecnología se entiende mejor como referencia a los siguientes ejemplos, que pretenden ser puramente ilustrativos de la presente tecnología. Las modalidades ejemplificadas pretenden ser ilustraciones de aspectos únicos de la presente tecnología solamente. Varias modificaciones de la presente tecnología además de las descritas en la presente descripción resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior y de las figuras adjuntas.
En los ejemplos más abajo, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si una abreviatura no está definida, tiene su significado generalmente aceptado.
ac. = acuoso
LC-MS = cromatografía líquida-espectrometría de masas
MS = espectrometría de masas
THF = tetrahidrofurano
NaHCOa = bicarbonato de sodio
DIEA = diisopropiletilamina
MS = espectrometría de masas
NaH = hidruro de sodio
o/n = toda la noche
HATU = 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-trI zolo[4,5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato r.t. = temperatura ambiente
LAH = hidruro de litio y aluminio
DCM = diclorometano
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
equiv. = equivalente
EtOAc = acetato de etilo
EtOH = etanol
g = gramo
h = horas
HCl = ácido clorhídrico
HPLC = cromatografía líquida de alta resolución
HOAc = ácido acético
M = molar
MeOH = metanol
mg = miligramos
ml = mililitros
mmol = milimoles
mp = punto de fusión
m/z = relación masa a carga
NaCl = cloruro de sodio
Na2CO3 = carbonato de sodio
RMN = resonancia magnética nuclear
NaOH = hidróxido de sodio
Na2SO4 = sulfato de sodio
TLC = cromatografía en capa fina
UV = ultravioleta
% en peso = por ciento en peso
|jM = micromolar
5.1. Ejemplo 1: Síntesis
Detalles experimentales generales:
Los compuestos finales se confirmaron mediante análisis por HPLC/MS y se determinó que eran > 90 %. Los espectros de RMN de 1H y 13C se registraron en CDCW (estándar interno residual CHcW = 8 7,26), DMSO-cfe (estándar interno residual CD3SOCD2H = 8 2,50), metanolC (estándar interno residual CD2HOD = 8 3,20), o acetona-cfe (patrón interno residual CD3COCD2H = 82,05). Los cambios químicos (8) informados se dan en partes por millón (ppm) y las constantes de acoplamiento (J) están en hercios (Hz). Las multiplicidades de espín se informan como s = singlete, bs = singlete ancho, bm = multiplete ancho, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, p = pentuplete, dd = doblete de doblete, ddd = doblete de doblete de doblete, dt = doblete de triplete, td = triplete de doblete, tt = triplete de triplete, y m = multiplete.
El análisis por HPLC-MS se realizó con elución en gradiente. La cromatografía líquida de media presión (MPLC) se realizó con columnas de gel de sílice tanto en fase normal como en fase inversa.
En general, los compuestos de la presente invención pueden prepararse como se ilustra en los esquemas de reacción generales que se describen más abajo, o mediante modificaciones de estos, mediante el uso de materiales de partida, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales fácilmente disponibles, o podría deducirse por un experto en la técnica. Generalmente, los compuestos de la Fórmula I pueden prepararse mediante síntesis en fase de solución estándar o en fase sólida a partir de insumos disponibles comercialmente mediante procedimientos bien establecidos en la técnica. Por ejemplo, la acilación del amino terminal proporcionaría un intermediario A2 común. El grupo tirosil hidroxilo de A2 puede acilarse con un derivado de ácido carboxílico (A3), que puede ser un aminoácido protegido con N-BOC (tal como un aminoácido a, p, y o w, o un derivado de di-aminoácido tal como como Lys u Orn) seguido de la eliminación del grupo protector de amina en condiciones ácidas para proporcionar A4 (Esquema 1 más abajo).
ya que varios de estos análogos están disponibles comercialmente, y el producto final puede convertirse después en la sal de amina correspondiente, A4, como se muestra en el Esquema-I.
Alternativamente, el tirosil hidroxilo de A2 puede derivatizarse para proporcionar un derivado de carbonato mixto, A6, que después podría reaccionar con un alcohol o un derivado de amina, A7, para proporcionar los correspondientes derivados de carbonato o carbamato, tales como A8 y A10, respectivamente (Esquema-II). Una amplia gama de materiales de partida, derivados de alcohol o amina, representados por A7, están disponibles comercialmente o podrían prepararse mediante secuencias sintéticas cortas informadas en la literatura publicada. Los derivados de carbamato, A10, también podrían prepararse directamente a partir de A2 mediante reacción con cloruros de carbamoilo, A9. Algunos cloruros de carbamoilo están disponibles comercialmente y otros podrían prepararse justo antes de usar a partir de la correspondiente amina secundaria y difosgeno.
El tirosil hidroxilo podría convertirse en los derivados de fosfato A12, A13, A15, como se muestra en el Esquema III. La reacción con 2 equiv. de alcoholes apropiados con POCl3 o fosforodicloruro de 4-nitrofenilo proporciona el intermediario A14, que después se usa para derivatizar el hidroxilo fenólico de A2 para proporcionar un producto conveniente, A15.
Otra variante de los derivados de R2 donde la porción de profármaco representa derivados basados en alcoxicarbonilo puede prepararse mediante la ruta y las químicas que se muestran en el Esquema IV. Para la alquilación de A2, los reactivos de alcoxicarbonilo, A16, donde la amina está protegida con un grupo BOC lábil en medio ácido, pueden prepararse utilizando las químicas, como se describe en el Esquema V, o mediante reactivos disponibles comercialmente. La Tabla 1 más abajo representa algunos ejemplos no limitantes de estos derivados como un sustituyente R2, donde A17g representa un ejemplo de porción potenciadora de la solubilidad de polihidroxilo no basado en amina.
Reactivos: (a) Cl-CH2-OSO2Cl, ac. NaHCO3, CH2Cl2 (b) Nal/acetona (si se requiere), (c) Cl-CH2-OCOCl, base,
Las químicas para la incorporación de derivados bicíclicos R3-R4 se muestran en los Esquemas más abajo. Cuando se usan cetonas acíclicas o cíclicas simétricas para la formación de anillos, no se producirá un nuevo centro quiral. Sin embargo, la ciclación asimétrica derivada de cetonas o aldehídos generará un nuevo centro quiral. Se espera que la ciclación proceda a través de la intermediación de una base de Schiff, y dado que se usará un derivado peptídico quiralmente puro, se esperaría obtener un producto cíclico-aminal (imidazolidinona) termodinámicamente estable. Un informe de la literatura por Lydie, H. y otros, Tett. Letters (2015) 6240-6243, proporciona un ejemplo de reacción de ciclación mediante el uso 2 -piridina carboxaldehído con un dipéptido, que proporciona dos diastereómeros con un rendimiento del 46 % y del 11 %]. Los aminales monocíclicos y/o espirocíclicos puenteados R3-R4 pueden prepararse en condiciones ácidas o catalizadas por bases tales como condiciones similares o variaciones de las informadas en la literatura, tales como, por, Gomes, P. y otros Tetrahedron, 2004, 5551-62, DeMong. D. y otros, J. Med. Chem. 2014, 57, 2601-10, y la referencia citada en el mismo. La N-acilación posterior de A23A, seguida de hidrogenación y eliminación del grupo protector lábil en medio ácido, cuando corresponda, proporcionará los derivados de imidazolidinona diana A24A, Esquema VI.
Reactivos: (a) Cat. ácida (pTSA o HOAc), en ROH (MeOH, EtOH, IPA) rt o calor suave, (b) R1COCl o (R1-CO)2O, EtaN, THF o DMF, (c) H2-Pd/C EtOH/IPA o galc. HOAc, RT,
Alternativamente, podría usarse la reacción del dipéptido (A25A) con un compuesto de carbonilo para preparar los aminales cíclicos, A26A (Esquema VII). La N-acilación posterior, seguida de la reacción de acoplamiento que se muestra, debería proporcionar el intermediario clave deseado (A23A), que después se elaboraría más como se muestra en el Esquema VI.
Reactivos: (a) Cat. ácida (pTSA o HOAc), en ROH (MeOH, EtOH, IPA) rt o calor suave, (b) RiCOCl o (RrCO)2O, EtaN, THF o DMF, (c) H2-Pd/C EtOH/IPA o galc. HOAc, RT, (d) Ra = TBDMS, 0,5-1 M ac HCl (e) EDCl, HOBt, NH2" (CH2)n-CONH2
El alcoxi-carbonilo que porta un grupo amino también puede introducirse en la amida del extremo C, que después de la bioconversión mediada por esterasa debería regenerar A2. La química para preparar los reactivos [A16] es similar
a la descrita anteriormente en el Esquema V, excepto que los reactivos generadores de profármacos [A16] contienen una amina protegida con CBZ. En el recuadro (inserto) del Esquema VIII se muestran algunos ejemplos de los reactivos usados. Después de la síntesis del penúltimo intermediario protegido, la etapa final de hidrogenación en presencia de un ácido proporcionaría el derivado de profármaco conveniente A33A.
Reactivos: (a) Cs2COa, DMF, (b) 4M HCl/p-dioxano, (C) H2/Pd/c, (d) HATU, HBOT, DMF o EDCl, HOBt, DMF, (e) H2/Pd-C glac HOAc/ac. HCl (1-1,5 equiv.)
También pueden prepararse derivados que incorporen porciones de profármacos duales, uno en la Tyr y otro en la amida del extremo C, o en el puente R3/R4 y en R2, o alguna combinación de las químicas descritas anteriormente. Como ejemplo, los análogos de profármacos duales de uno de estos enfoques, y la ruta de síntesis propuesta correspondiente, se muestran en el Esquema IX, más abajo.
(a) (BnO)2PO-O-PO(OBn)2/ (non-ac) Base/ DMF, (b) H/Pd-C, glac HOAc, (c) formación de sal, (por ejemplo, resina de intercambio iónico)
Algunos Ejemplos de Fragmentos de Imidazolidinona (aminal cíclico): CH(Ra)O
Además, los análogos de tirosina con variantes de R6 tales como F, 2H y CH3 se informan en la literatura primaria publicada y/o en las patentes y referencias citadas allí. [Para (R6)m como 2 H: 2,6-didetutero tirosina, Nishiyama, B. y otros, J. Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals, 1994, 34(9), 831-37; 2,3,4,6-tetradeutero tirosina: Walker, T.E. y otros, J. Org Chem. 1986, 51(8), 1775-79; para (R6)m como CH3: 2-metil tirosina, Schmidt, E.W. Tett. Letters, 2004, 3921-24; para 2,3-dimetil tirosina o 2,5-dimetil tirosina, Santagada, V. J. Med. Chem. 2006, 49(6), 1882-90, para 2,6-dimetil tirosina EP1481965A1 (2004) y EP2959918A1 (2015); y para (Re)m como F: 2,6- o 2,3- o 2,4-difluoro y/o 2,3,5- o 2,3,6-trifluoro tirosina, Seyedsayamdost, H. y otros, J. Am. Chem. Soc 2006, 49(6), 1882-90; y 2,3,5,6-tetrafluoro tirosina está disponible comercialmente.] Además, el derivado de A2 donde R6 es 2-fluoro, tales derivados deben ser accesibles a través de la fluoración electrofílica regioespecífica del péptido que contiene tirosina o péptidos miméticos que se utilizan en CH3COOF generado in situ, como se describe en Hebel, D., Tett. Letters, 1990, 31(5), 619-622. Otros de tales derivados R6 deberían ser accesibles a partir de la extensión de estas químicas.
Los siguientes ejemplos específicos no limitantes son ilustrativos de la invención.
Ejemplo-1A,
A una mezcla de fosforodicloruro de 4-nitrofenilo (504 mg, 1,98 mmol) en THF (30 ml) a 0 °C se le añadió 2-(dimetilamino)etanol (397 pl, 3,97 mmol) y se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. Se evaporó el THF y el producto crudo se disolvió en DMF (20 ml) seguido de la adición de la Estructura Base (500 mg, 0,992 mmol) y LiOH.H2O (208 mg, 4,96 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se inactivó con HCl 4 Molar, se concentró, se lavó (DCM/CH3CN) y se purificó mediante HPLC preparativa mediante el uso de MeOH isocrático al 40 % frente a una solución acuosa de ácido fórmico al 60 % (0,1 %), se combinaron las fracciones puras (la sal de HCl se formó mediante adición de HCl 4 Molar) para dar el compuesto del título, como un sólido blanco, después de la liofilización. [(obs) MH+= 727,5]
Ejemplo-1B:
Etapa 1: una mezcla de la Estructura Base (500 mg, 0,992 mmol) en DMF, difosfato de tetrabencilo (587 mg, 1,09 mmol) y LiOH.H2O (46 mg, 1,09 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró, se lavó (DCM) y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: 4-((S)-3-((2S,3S)-1-(6-amino-6-oxohexilamino)-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-hexanamido-3-oxopropil) fenildibencilo fosfato se disolvió en ácido acético (15 ml) y se añadió Pd/C 0,5 eq 10 % (p/p) y se agitó durante dos
horas en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró, se lavó (DCM) y se purificó mediante HPLC preparativa (tampón de MeOH isocrático al 30 % frente acetato de amonio al 30 % (pH 8 ) para dar el compuesto conveniente después de la liofilización como un sólido blanco (sal de NH4+). [(obs) MH+= 684,5]
Ejemplo-1C:
Se disolvió la Estructura Base (564,9 mg, 1,119 mmol) en DMF anhidro (12 ml), después se añadieron LiOH^H2O (46,9 mg, 1,119 mmol) y bis(4-nitrofenil)carbonato (374,6 mg, 1,231 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 17 h. Se añadió clorhidrato de N-metilpiperazina (198,8 mg, 1,455 mmol) y la mezcla se agitó durante otras 6 h, después se inactivó con HCl y se concentró hasta sequedad. El sólido se lavó (DCM, EtOAc) y después se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa Biotage C-18 (30 %-100 % MeOH frente a ácido fórmico acuoso al 0,1 %) para dar el compuesto del título de la Estructura Base-C-PIPM (227,6 mg, 30 %) después del tratamiento con HCl y liofilización. [(obs) MH+= 631,4 y M+Na+ = 653,4]
Ejemplo-ID:
Se disolvió la Estructura Base (508,1 mg, 1,007 mmol) en DMF anhidro ( 8 ml) y después se añadieron LiOH^H2O (42,2 mg, 1,007 mmol) y bis(4-nitrofenil)carbonato (336,9 mg, 1,107 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante la noche. Se añadió clorhidrato de N,N-dimetiletano-1,2-diamina (163,1 mg, 1,309 mmol) y la mezcla se agitó durante otras 4 h, después se inactivó con HCl y se concentró hasta sequedad. El sólido se lavó (DCM, EtOAc) y después se purificó mediante HPLC preparativa (MeOH 50 %-70 % frente a ácido fórmico acuoso al 0,1 %) para dar el compuesto del título (154,8 mg, 12 %) después del tratamiento con HCl y liofilización. [(obs) MH+= 619,5 y M+Na+ = 641,6]
Ejemplo-IE:
A una solución de la Estructura Base (200 mg; 0,39 mmol) y ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)acético (175,6 mg; 1,1 mmol) en DMF anhidro (15 ml), se añadieron a 0 °C EDC HCl (247,3 mg; 1,3 mmol) y HOBt (61 mg; 039 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,5 ml). El solvente se evaporó al vacío y el material sólido se disolvió en metanol (2 ml). El producto se precipitó mediante la adición de éter dietílico a la solución anterior y se separó mediante filtración. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa mediante el uso de metanol (B): ácido fórmico al 0,1 % en agua (D), [gradiente de elución; 10 a 100 % de B vs D en 20 min]. Las fracciones combinadas se acidificaron con HCl y se liofilizaron para dar el compuesto (206 mg, 82 %) como un sólido blanco. [(obs) MH+= 645,4]
Ejemplo-IF:
Etapa 1: una mezcla de ácido 2-morfolinoacético (975 mg, 6,73 mmol), 4-nitrofenol (850 mg, 6,12 mmol), DCC (1386 mg, 6,73 mmol) y DMAP (40 mg, 0,306 mmol) en DCM (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y se lavó con DCM dando 2-morfolinoacetato de 4-nitrofenilo como un sólido blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: una mezcla de 2-morfolinoacetato de 4-nitrofenilo (288 mg, 0,95 mmol), Estructura Base (400 mg, 0,79 mmol) y LiOH^H2O (74 mg, 1,75 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se inactivó con HCl 4 molar, se concentró y se lavó (dCm /THF/CH3CN) para dar los compuestos convenientes como un sólido blanco (sal de HCl). [(obs) MH+= 632,5, M+Li+ = 638,5]
Ejemplo-1G:
Etapa 1: una mezcla de clorhidrato de ácido 2-(pirrolidin-1-il)acético (1000 mg, 6,06 mmol), 4-nitrofenol (842 mg, 6 , 0 6 mmol), DCC (1500 mg, 7,27 mmol) y DMAP (39 mg, 0,30 mmol) en CH3CN (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y se lavó con DCM dando clorhidrato de 2-(pirrolidin-1-il)acetato de 4-nitrofenilo como un aceite viscoso amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: una mezcla de clorhidrato de 2-(pirrolidin-1-il)acetato de 4-nitrofenilo (187 mg, 0,66 mmol), Estructura Base (300 mg, 0,59 mmol) y LiOH^H2O (55 mg, 1,31 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se inactivó con HCl 4 molar, se concentró, se lavó (DCM/CH3CN) y se purificó mediante HPLC preparativa mediante el uso de MeOH isocrático al 40 % y 60 % de una solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 % para dar los compuestos convenientes como un sólido blanco. Se añadió HCl 4 molar para hacer la Sal de HCl del producto final) después de la liofilización. [(obs) MH+= 616,5 y M+Na+ = 638,4]
Ejemplo-1H:
A una solución de la Estructura Base (200 mg; 0,39 mmol) y ácido 2-(dimetilamino) acético (124,4 mg; 1,1 mmol) en DMF anhidro (15 ml), se añadió a 0 °C EDC HCl (191,7 mg; 1 mmol) y HOBt (61,2 mg; 0,39 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,5 ml). El solvente se evaporó al vacío y el material sólido se disolvió en metanol (2 ml). El producto se precipitó mediante la adición de éter dietílico a la solución anterior y se separó mediante filtración. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa mediante el uso de metanol (B): ácido fórmico al 0,1 % en agua (D), [gradiente de elución; 10 a 100 % de B vs D en 20 min]. Las fracciones combinadas se acidificaron con HCl y se
liofilizaron para ofrecer un sólido blanco (94 mg, 40 %). Además, también se recuperaron 63 mg de la Estructura Base de esta reacción. [(obs) MH+= 590,4 y M+Na+ = 612,4]
Ejemplo-1I:
Etapa 1: una mezcla de Boc-(S)-Lys(Boc)-OH (741 mg, 2,14 mmol), 4-nitrofenol (282,7 mg, 2,03 mmol), DCC (441,3 mg, 2,14 mmol) y DMAP (26,1 mg, 0,214 mmol) en acetonitrilo anhidro (20 ml) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/EtOAc) para proporcionar (S)-4-nitrofenil 2,6-bis(terc-butoxicarbonilamino) hexanoato (548,7 mg, 55 %).
Etapa 2: Se añadió (S)-4-nitrofenil 2,6-bis(terc-butoxicarbonilamino)hexanoato (5 ml) en solución en DMF anhidro (5 ml) a una solución de la Estructura Base (460,6 mg, 0,9127 mmol) y LiOH^H2O (40,2 mg, 0,958 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante la noche. La concentración y el lavado (DCM, acetonitrilo) dieron bis(protegido con Boc)-(578,2 mg, 76 %).
Etapa 3: Bis (protegido con Boc)-(307,1 mg, 0,369 mmol) se agitó en una mezcla de DMF (1,5 ml)/HCl 4 N en dioxano ( 8 ml) a temperatura ambiente durante 3,5 h, después se concentró y se lavó (DCM) y se purificó mediante HPLC preparativa (40 %-100 % de MeOH frente a ácido fórmico acuoso al 0,1 %), después del tratamiento con HCl y la liofilización proporcionó el compuesto del título (204,1 mg, 6 8 %). [(obs) MH+ = 633,5 y M+Na+ = 655,6]
Ejemplo-1J:
Etapa 1: a una solución de 4-nitrofenol (1 g, 7,2 mmol) y ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (1,8 g, 8 , 6 mmol) en acetonitrilo anhidro (25 ml), se añadió DCC (1,8 g, 8 , 6 mmol) y DMAP (44 mg, 0,36 mmol). La mezcla se agitó durante la noche en atmósfera de nitrógeno. El solvente se evaporó al vacío y la mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna de fase normal mediante el uso de DCM (100 %) como eluyente para obtener (S)-4-nitrofenil-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoato (0,7 g, 29 %).
Se disolvieron (S)-4-nitrofenil-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoato y la Estructura Base (300 mg; 0,59 mmol) en DMF anhidro (25 ml). A la solución se añadió LiOH H2O (24,9 mg, 0,59 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante la noche. El solvente se evaporó al vacío, el material sólido se lavó con DCM (100 %) y después con acetonitrilo (100 %) para ofrecer un producto puro protegido con BOC (300 mg), que se disolvió en una mezcla de DMF (3 ml) y 1,4-dioxano (1 ml). A la solución anterior se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El solvente se evaporó al vacío y el producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa mediante el uso de metanol (B): ácido fórmico al 0,1 % en agua (D), [gradiente de elución; 40 a 100 % de B vs D en 20 min]. Las fracciones combinadas se acidificaron con HCl y se liofilizaron para dar el compuesto (180 mg, 50 %) como un sólido blanco. [(obs) MH+ = 604,4, M+Na+ = 626,5]
5.2. Ejemplo 2: Estabilidad en fluido intestinal simulado, fluido gástrico simulado y plasma | Permeabilidad
Se realizaron experimentos para evaluar la estabilidad metabólica de los compuestos de prueba en el fluido intestinal simulado (SIF), fluido gástrico simulado (SGF) y plasma.
Estudio de Estabilidad en Plasma
Condiciones de Ensayo
[Compuesto] = 1 pM
Tiempo = 0, 60, 120 y 240 min
Temperatura = 37 °C
Protocolo Experimental
El plasma humano y de rata (K2 EDTA) se obtuvo de Bioreclamation.
Los compuestos se disolvieron como soluciones madre en DMSO 0,3 mM. Los compuestos se transfirieron al plasma a 1 pM en una placa de 96 pocillos profundos. Después de mezclar, las muestras se transfirieron a numerosas placas de 96 pocillos (25 pl/pocillo) y se incubaron a 37 °C. La magnitud del metabolismo se calculó como la desaparición del compuesto de prueba, en comparación con las incubaciones de la reacción de control de 0 min. Se incluyó propantelina como control positivo para verificar el rendimiento del ensayo.
En cada uno de los puntos de tiempo, se transfirieron a cada pocillo 150 pL de solución de inactivación (acetonitrilo al 50 %, metanol al 50 % con ácido fórmico al 0,05 %) con patrón interno (bucetina para el modo ESI positivo y warfarina para el modo ESI negativo). Las placas se sellaron y se centrifugaron a 4 °C durante 15 minutos a 4000 rpm. El sobrenadante se transfirió a placas nuevas para el análisis mediante LC/MS/MS.
Todas las muestras se analizaron en LC/MS/MS mediante el uso de un instrumento AB Sciex API 4000, acoplado a un sistema de bomba Shimadzu LC-20AD LC. Las muestras analíticas se separaron mediante el uso de una columna de HPLC de fase inversa Waters Atlantis T3 dC18 (20 mm x 2,1 mm) a un caudal de 0,5 ml/min. La fase móvil consistió en ácido fórmico al 0,1 % en agua (solvente A) y ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo al 100 % (solvente B). Las condiciones de elución se detallan en la tabla más abajo.
Tabla 1: Condiciones de Gradiente
Las tasas iniciales de eliminación de los compuestos de prueba se calcularon mediante el uso de una regresión lineal de un gráfico semilogarítmico del % restante de los compuestos frente al tiempo. Después, se usó la constante de velocidad de eliminación (igual a -pendiente) de la regresión lineal para determinar los valores de t1/2.
Estabilidad Metabólica en SIF y SGF (Fluido Intestinal y Gástrico Simulado)
Condiciones de Ensayo
[Fármaco] = 5 pM
Tampón 1 = SGF sin enzima
Tampón 2 = SGF con pepsina al 0,32 %
Tampón 3 = SIF sin enzima
Tampón 4 = SIF con pancreatina al 1 %
Tiempo = 0, 60, 120 y 240 min
Temperatura = 37 °C
Protocolo Experimental
El SIF se preparó recientemente con NaOH 8,7 mM, NaH2PO428,65 mM, NaCl 105,85 mM, con un pH final de 6,8. El SGF se preparó recientemente con NaCl 34,2 mM, con un pH final de 1,2. Se agregaron enzimas tales como pepsina o pancreatina a algunos tampones. Se adquirió plasma humano y de rata (K2 EDTA) de BioreclamationIVT. Los compuestos se disolvieron como soluciones madre en DMSO 1,5 mM. Los compuestos se transfirieron al SIF, SGF o plasma a 5 pM en una placa de 96 pocillos profundos. Después de mezclar, las muestras se transfirieron a
numerosas placas de 96 pocilios (25 pl/pocillo) y se incubaron a 37 °C. La magnitud del metabolismo se calculó como la desaparición del compuesto de prueba, en comparación con las incubaciones de la reacción de control de 0 min. Se incluyeron candesartan cilexetil y omeprazol como controles positivos para SIF y SGF, respectivamente, para verificar el rendimiento del ensayo.
En cada uno de los puntos temporales, se transfirieron a cada pocillo 150 pl de solución de inactivación (acetonitrilo al 100 % con ácido fórmico al 0,1 %) con patrón interno (bucetina para el modo ESI positivo y warfarina para el modo ESI negativo). Las placas se sellaron y se centrifugaron a 4 °C durante 15 minutos a 4000 rpm. El sobrenadante se transfirió a placas nuevas para el análisis LC/MS/MS.
Todas las muestras se analizaron en LC/MS/MS mediante el uso de un instrumento AB Sciex API 4000, acoplado a un sistema de bomba Shimadzu LC-20AD LC. Las muestras analíticas se separaron mediante el uso de una columna de HPLC de fase inversa Waters Atlantis T3 dC18 (20 mm x 2,1 mm) a un caudal de 0,5 ml/min. La fase móvil consistió en ácido fórmico al 0,1 % en agua (solvente A) y ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo al 100 % (solvente B). Las condiciones de elución se detallan en la tabla más abajo.
Tabla 1: Condiciones de Gradiente
Las tasas iniciales de eliminación de los compuestos de prueba se calcularon mediante el uso de una regresión lineal de un gráfico semilogarítmico del % restante de los compuestos frente al tiempo. Después, se usó la constante de velocidad de eliminación (igual a -pendiente) de la regresión lineal para determinar los valores de t1/2.
Estudio de Permeabilidad
Métodos del Experimento en Caco
Condiciones de Ensayo
[Compuesto] = 10 pM
[GF120918] = 0 o 10 pM
Tampón = HBSS, pH 7,4 con HEPES 5 mM
Tiempo = 1 hora
Controles = Digoxina
Protocolo Experimental
Las placas de células Caco-2 se obtuvieron comercialmente y se mantuvieron durante 21 días a 37 °C con 5 % de CO2. Las células se lavaron con solución salina equilibrada de Hank (HBSS) 30 min antes de comenzar el experimento. Las soluciones de los compuestos de prueba se prepararon mediante dilución a partir de solución madre en DMSO en tampón HBSS en presencia o ausencia de 10 pM de inhibidor de P-gp GF120918. La concentración final de DMSO es del 0,2 %. Antes de cada experimento, se verificó la integridad de la monocapa celular mediante resistencia eléctrica transendotelial (TEER). El experimento de transporte se inició mediante la adición de compuestos de prueba al lado apical (75 pL). Las placas de transporte se incubaron a 37 °C en una incubadora humidificada con CO2 al 5 %. Se tomaron muestras de los compartimentos donante y aceptor después de 1 h y se analizaron mediante cromatografía líquida con espectrometría de masas en tándem (LC/MS/MS).
Los valores de permeabilidad aparente (Pap) se calcularon mediante el uso de la siguiente ecuación:
Pap = (dQ/dt)/A/Cü
donde dQ/dt es la tasa inicial de la cantidad de compuesto de prueba transportada a través de la monocapa celular, A es el área superficial de la membrana del filtro y Co es la concentración inicial del compuesto de prueba. Co se calcula para cada condición mediante el uso de una curva de calibración de 4 puntos. Para calcular Pap, cada profármaco y MM-201 se monitorearon simultáneamente y las concentraciones se sumaron para determinar la concentración final del compuesto en el sistema.
El cociente de absorción entre las dos condiciones de ensayo se calculó mediante la siguiente ecuación:
Cociente de absorción (AQ)=(Pap, A-B con inhibidor - Pap, A-B sin inhibidor)/Pap, A-B con inhibidor donde Pap, A-B con inhibidor y Pap, A-B sin inhibidor representan la permeabilidad aparente del compuesto de prueba desde el lado
apical al basal de la monocapa celular en presencia y ausencia de inhibidor de P-gp GF120918 10 ^M, respectivamente.
Todas las muestras se analizaron en LC/MS/MS mediante el uso de un instrumento AB Sciex API 4000, acoplado a un sistema de bomba Shimadzu LC-20AD LC. Las muestras analíticas se separaron mediante el uso de una columna de HPLC de fase inversa Waters Atlantis T3 dC18 (10 mm x 2,1 mm) a un caudal de 0,5 ml/min. La fase móvil consistió en ácido fórmico al 0,1 % en agua (solvente A) y ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo (solvente B). Tabla 1: Condiciones de Gradiente
5.3. Ejemplo 3: Farmacocinética In Vivo
Métodos y Materiales:
1.Ocho (8) ratas macho JVC SD (compradas en Charles River Lab) se monitoreadas diariamente para determinar la afección corporal y el estado de salud durante el período de aclimatación de 3 a 5 días. Las ratas se asignaron aleatoriamente a un grupo (n=4).
2. El Día 1,
Las ratas se pesaron y se dosificaron PO con
-- Grupo 1: 13,2 mg/kg de A20 (10 ml/kg de 1,32 mg/ml)
-- Grupo 2: 14,2 mg/kg de A22 (10 ml/kg de 1,42 mg/ml).
3. Las ratas dosificadas se colocaron individualmente en una jaula metabólica y tuvieron acceso a alimentos y agua en todo momento. La orina de cada rata se recogió diariamente de las jaulas metabólicas y se mantuvo en hielo seco.
4. Antes de la dosis (0 min), 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 8 h y 24 h después de la dosificación, se recogieron aproximadamente 200 ul de muestras de sangre de cada rata y se transfirieron a tubos con EDTA.
5. Las muestras de sangre en viales de EDTA se centrifugaron a 4 °C y 6000 rpm durante 10 minutos para generar ~100 ^l de plasma por muestra. Las muestras de sangre se procesaron lo más rápido posible y permanecieron no más de 2 minutos a temperatura ambiente y no más de 15 minutos a 4 °C antes del procesamiento.
Todas las muestras se transfirieron para un ensayo bioanalítico mediante el uso de LCMS
Los datos de cada estudio se muestran más abajo:
Si bien se han ilustrado y descrito algunas modalidades, una persona con conocimientos ordinarios en la técnica, después de leer la descripción anterior, puede efectuar cambios, sustituciones de equivalentes y otros tipos de alteraciones a los compuestos de la presente tecnología o sales, composiciones farmacéuticas, derivados, profármacos, metabolitos, tautómeros o mezclas racémicas de estos como se establece en la presente descripción. El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones adjuntas.
Las modalidades, descritas ilustrativamente en la presente descripción, pueden practicarse adecuadamente en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones, no descritos específicamente en la presente descripción. Por tanto, por ejemplo, los términos "que comprende", "que incluye", "que contiene", etcétera, se interpretarán de forma amplia y sin limitación. Adicionalmente, los términos y expresiones empleados en la presente descripción se han usado como términos de descripción y no de limitación, y el uso de tales términos y expresiones no tiene la intención de excluir ningún equivalente de las características mostradas y descritas o partes de estas, pero se reconoce que varias modificaciones son posibles dentro del alcance de la tecnología reivindicada. Adicionalmente, se entenderá que la frase “que consiste esencialmente en” incluye aquellos elementos específicamente enumerados y aquellos elementos adicionales que no afecten materialmente las características básicas y novedosas de la tecnología reivindicada. La frase "que consiste en" excluye cualquier elemento no especificado.
Además, cuando las características o aspectos de la descripción se describen en términos de grupos Markush, los expertos en la técnica reconocerán que la descripción también se describe en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo Markush. Cada una de las especies más estrechas y agrupaciones subgenéricas que caen dentro de la descripción genérica también forman parte de la presente tecnología. Esto incluye la descripción genérica de la presente tecnología con una condición o limitación negativa que elimina cualquier tema del género, independientemente de si el material eliminado se cita específicamente o no en la presente descripción.
Las definiciones contenidas en publicaciones, solicitudes de patentes, patentes emitidas y otros documentos (por ejemplo, revistas, artículos y/o libros de texto) a los que se hace referencia en esta descripción se excluyen en la medida en que contradigan las definiciones en esta descripción.
Claims (9)
- REIVINDICACIONESUn compuesto de la fórmula II:en donde:n es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9;m es 0, 1,
- 2,
- 3 o 4;R1 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C1-C12, alquenilo C1-C12 sustituido, alquinilo C1-C12 y alquinilo C1-C12 sustituido;R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, PO(OY)2 , PO(OH)2 , -C(=0)-Y y -CO-U; Y es -Z-(CH2)q-W-Rb, o alternativamente -C(=O)-Y forma un enlace amida a través de un átomo de nitrógeno en Y, en cuyo caso Y se selecciona del grupo que consiste en: glicina, sarcosina, N,N-dimetilglicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, lisina, ornitina, arginina, serina y treonina;q es 0-4;Z y W se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: CH2, O, S, NRc y Rb, en donde opcionalmente Z y W se toman juntos para formar un heterocicloalquilo C3-C8 o heteroarilo C4-C10 o un sistema de anillo bicíclico en el que uno de los anillos es un heteroarilo C4-C10;Rc se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6;Rb se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8 sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo C3-C8 sustituido;U se selecciona del grupo que consiste en: piridina, 1,4-dihidropiridina, N-alquil-1,
- 4-dihidropiridina y C-imidazol, o U se selecciona de arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;R3 y R4 juntos se unen para formar un sistema de anillo espirocíclico;cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, deuterio, CH3, F, 19F, y 18F;y en donde cada anillo heterocíclico y heteroarilo contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: O, N y S;con la condición de que cuando tanto Z como W sean heteroátomos, el valor de q no puede ser 1; o un tautómero y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este.El compuesto de la reivindicación 1, donde m es 0, R1 es un alquilo C1-C12 y R3 y R4 juntos forman un sistema de anillo espirocíclico.El compuesto de la reivindicación 1, donde m es 1 o 2, R1 es un alquilo C1-C12, R3 y R4 juntos forman un sistema de anillo espirocíclico, y R6 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, deuterio, F, 19F y 18F.Un compuesto seleccionado de las siguientes estructuras:o un tautómero y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
- 5. Una composición que comprende al menos un compuesto como se establece en una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, o tautómeros, estereoisómeros, sales, solvatos o hidratos de estos.
- 6. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto como se establece en una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, o tautómeros, estereoisómeros, sales, solvatos o hidratos de estos, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6 , que comprende, además, N-hexanoico-L-tirosina-L-isoleucina-(6 )-aminohexanoico amida.
- 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o la composición farmacéutica de la reivindicación 6 o 7, para usar en un método para tratar una enfermedad neurodegenerativa.
- 9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o la composición farmacéutica de la reivindicación 6 o 7, para el uso de la reivindicación 8 , en donde la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo que consiste en: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, otras demencias y enfermedades neurodegenerativas, lesión de la médula espinal, lesión cerebral traumática, pérdida neurosensorial de audición y visión, preferentemente enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson.
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