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ES2911293T3 - Compuestos bicíclicos fusionados para el tratamiento de enfermedades - Google Patents

Compuestos bicíclicos fusionados para el tratamiento de enfermedades Download PDF

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ES2911293T3
ES2911293T3 ES15861717T ES15861717T ES2911293T3 ES 2911293 T3 ES2911293 T3 ES 2911293T3 ES 15861717 T ES15861717 T ES 15861717T ES 15861717 T ES15861717 T ES 15861717T ES 2911293 T3 ES2911293 T3 ES 2911293T3
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ES
Spain
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optionally substituted
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further described
alkyl
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ES15861717T
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Inventor
Benjamin Anthony Pratt
Raju Mohan
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Akarna Therapeutics Ltd
Original Assignee
Akarna Therapeutics Ltd
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Abstract

Un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (IX), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables: **(Ver fórmula)** en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y -C(O)R14; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido; cada uno de R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R8 es -C(O)OR25 o -C(O)N(R25)R26; R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; cada uno de R25 y R26 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R30 se selecciona del grupo que consiste en halógeno y -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido; cada R31 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; n es 0, 1 o 2; y en donde cada alquilo C1-C6, arilo, -(alquileno C1-C2)-(arilo), -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9), alcoxi C1-C6 y heterocicloalquilo C2-C9 sustituido tiene una o más sustituciones seleccionadas del grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos bicíclicos fusionados para el tratamiento de enfermedades
Referencia cruzada
Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional de EE. UU. No. 62/083 031, presentada el 21 de noviembre de 2014.
Antecedentes de la invención
El receptor X farnesoide (FXR) es un miembro de la superfamilia de los receptores de hormonas nucleares de los factores de transcripción activados por ligandos. Los ácidos biliares son ligandos fisiológicos de FXR. Al ser activado por los ácidos biliares, FXR regula una amplia variedad de genes diana que están críticamente involucrados en el control de la homeostasis de los ácidos biliares, los lípidos y la glucosa. Po lo tanto, FX R juega un papel clave en la patogenia de las enfermedades colestásicas, la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la enfermedad inflamatoria intestinal.
Resumen de la invención
En la presente descripción se describen compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa), composiciones farmacéuticas que incluyen tales compuestos, y métodos de uso de los mismos, para modular FXR. En la presente descripción se describe adicionalmente la administración de al menos un modulador de FXR a un mamífero en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones que se beneficiarían de la modulación de FXR.
En la presente descripción se describe un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000002_0001
en donde:
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(cicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -O R 10, -S R 10,-N(R11)R12, - N(R11)S(O)2R15; -N (R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O )R14,-C(O)OR10, -C(S)O R10, -C(O )SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N (R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15,-C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N (R13)N(R11)R12 y-C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 -C 6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C 2-C 6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C 3-C 8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C 1-C 2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -C(O )R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22,-C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20,-N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22,-N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20, y -P(O)(OR19)OR20; R4, R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido;
R8 se selecciona del grupo que consiste en -CN , -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure imgf000002_0002
y
Figure imgf000003_0001
R10, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2) -(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2 -C 6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido u opcionalmente R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido;
R15 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R19, R20 y R23 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2 -C 6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(C1-C2 alquileno)-(arilo) opcionalmente sustituido, C2-C9 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(C 1-C 2 alquileno)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R21 y R22 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 -C 6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2 -C 6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2 -C 6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3 -C 8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1 -C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2 -C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1 -C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido); u opcionalmente R21 y R22 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2 -C9 opcionalmente sustituido;
R24 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1 -C 6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2 -C 6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2 -C 6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3 -C 8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido; y
R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1 -C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido.
Además se describe En la presente descripción un compuesto de Fórmula (II), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000003_0002
en donde:
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(cicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -O R 10, -S R 10,-N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O )R14,-C(O)OR10, -C(S)O R10, -C(O )SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N (R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15,-C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N (R13)N(R11)R12 y -C(O)N(R13)N(R11C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 -C 6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1 -C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2 -C9 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1 -C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -C(O )R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22,-C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20,-N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22,-N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20, y -P(O)(OR19)OR20; R4, R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1 -C 6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2 -C 6 opcionalmente sustituido y alquinilo C2 -C 6 opcionalmente sustituido;
R8 se selecciona del grupo que consiste en -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure imgf000004_0001
, y
Figure imgf000004_0002
R10, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 -C 6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2 -C 6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2 - C 6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2 -(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido); u opcionalmente R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido;
R15 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido -(alquileno C1-C2)-(arilo), heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R19, R20 y R23 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(C1-C2 alquileno)-(arilo) opcionalmente sustituido, C2-C9 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(C1-C2 alquileno)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R21 y R22 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, C3-C 8 opcionalmente sustituido cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido); u opcionalmente R21 y R22 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido;
R24 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido; y
R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2) - (arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido.
En la presente descripción se describe un compuesto de Fórmula (I) o (II) en donde R6 y R7 son hidrógeno. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (I) o (II) en donde R4 y R5 son cada uno de ellos independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (I) o (II) en donde R4 y R5 son metilo. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (I) o (II) en donde R3 es -C(O)R20 En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (I) o (II) en donde R3 es -S(O)2R20 En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (I) o (II) en donde R20 es arilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (I) o (II) en donde R20 es cicloalquilo C 3-C 8 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (I) o (II) en donde R20 es heterocicloalquilo C 2-C 9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (I) o (II) en donde R3 es -C(O)N(R21)R22. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (I) o (II) en donde R21 es hidrógeno y R22 es arilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (I) o (II) en donde R21 es hidrógeno y R22 es arilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (I) o (II) en donde R8 es -C(O)OR25. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (I) o (II) en donde R25 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (I) o (II) en donde R25 es metilo. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (I) o (II) en donde R25 es etilo. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (I) o (II) en donde R2 es hidrógeno. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (I) o (II) en donde R1 es hidrógeno. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (I) o (II) en donde R1 es alquilo C 1-C 6, alquenilo C 2-C 6 opcionalmente sustituido o alquinilo C 2-C 6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (I) o (II) en donde R1 es alquilo C1-C6. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (I) o (II) en donde R1 es -CF3.
En la presente descripción se describe un compuesto de Fórmula (III), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000005_0001
en donde:
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido, alquenilo C 2-C 6 opcionalmente sustituido, alquinilo C 2-C 6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C 3-C 8, -(alquileno C 1-C 2)-(cicloalquilo C 3-C 8) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C 2-C 9 opcionalmente sustituido, -(alquileno C 1-C 2)-(heterocicloalquilo C 2-C 9) opcionalmente sustituido, -(alquileno C 1-C 2)-(arilo) opcionalmente sustituido, -(alquileno C 1-C 2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, --O R 10, -S R 10,-N(R11)R12, -N (R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N (R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14,-C(O)OR10, -C(S)O R10, -C(O )SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15,-C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N (R13)N(R11)R12y-C(O)N(R13)N(R11C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15; R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R10, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C 2-C 6 opcionalmente sustituido, alquinilo C 2-C 6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C 3-C 8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C 1-C 2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C 2-C 9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C 1-C 2) -(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R15 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido, alquenilo C 2-C 6 opcionalmente sustituido, alquinilo C 2-C 6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C 3-C 8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido -(alqileno C 1-C 2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C 2-C 9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, C3-C 8 opcionalmente sustituido cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C 1-C 2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C 2-C 9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C 1-C 2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido); u opcionalmente R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido;
R25 es alquilo C 1-C 6;
R30 es halógeno;
cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido, alcoxi C 1-C 6 opcionalmente sustituido, alquilamina C 1-C 6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C 3-C 8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido; y
n es 0 , 1, 2 , 3 o 4.
En la presente descripción se describe un compuesto de Fórmula (III) en donde R30 es F. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (III) en donde n es 1. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (III) en donde R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde R31 es F. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde R4 y R5 son cada uno -CH3.
En la presente descripción se describe un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IIIa), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000006_0001
En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (IV), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000006_0002
en donde:
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C 2-C 6 opcionalmente sustituido, alquinilo C 2-C 6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C 3-C 8 opcionalmente sustituido, -(alquileno C 1-C 2)-(cicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heterocicloalquilo C 2-C 9) opcionalmente sustituido, -(alquileno C 1-C 2)-(arilo) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -O R 10, -S R 10,-N(R11)R12, -N (R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O )R14,-C(O)OR10, -C(S)O R10, -C(O )SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N (R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15,-C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 y-C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido;
R10, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2 opcionalmente sustituido, -cicloalquilo C 3-C 8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C 1-C 2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C 1-C 2) -(heteroarilo) opcionalmente sustituido -(heteroarilo);
R15 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C 1-C 2)- (arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C 2-C 9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C 3-C 8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C 1-C 2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C 1-C 2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido); u opcionalmente R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido;
R25 es alquilo C1-C6;
R30 es halógeno;
cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C 1-C 6 opcionalmente sustituido, alquilamina C 1-C 6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C 3-C 8, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, arilo o heteroarilo; y
n es 0 , 1, 2 , 3 o 4.
En la presente descripción se describe un compuesto de Fórmula (IV) en donde R30 es F. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (IV) en donde n es 1. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (IV) en donde R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde R31 es F. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde R4 y R5 son cada uno -C H 3.
En la presente descripción se describe un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IVa), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000007_0001
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000007_0002
en donde:
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(cicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -O R 10, -S R 10,-N(R11)R12, -N (R11)S(O)2R15; -N (R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O )R14,-C(O)OR10, -C(S)O R10, -C(O )SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N (R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15,-C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N (R13)N(R11)R12 y -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R10, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C 3-C 8, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C 1-C 2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C 2-C 9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C 1-C 2) -(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R15 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido, alquenilo C 2-C 6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido -(alquileno C 1-C 2)- (arilo), heterocicloalquilo C 2-C 9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C 1-C 2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R11 y R 12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, C3-C 8 opcionalmente sustituido cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C 1-C 2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C 1-C 2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido; u opcionalmente R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido;
cada uno de R25 y R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido;
R30 es halógeno;
cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, arilo o heteroarilo; y
n es 0 , 1, 2 , 3 o 4.
En la presente descripción se describe un compuesto de Fórmula (V) en donde R30 es F. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (V) en donde n es 1. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (V) en donde R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde R31 es F. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde R4 y R5 son cada uno -CH3.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (Va), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000008_0001
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000008_0002
en donde:
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(cicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -O R 10, -S R 10,-N(R11)R12, -N (R11)S(O)2R15; -N (R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O )R14,-C(O)OR10, -C(S)O R10, -C(O )SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N (R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15,-C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N (R13)N(R11)R12 y-C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R10, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2) -(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R15 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno CrC2)-(arilo) sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C 3-C 8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C 1-C 2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C 1-C 2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido; u opcionalmente R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido;
cada uno de R25 y R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido;
R30 es halógeno;
cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido, alcoxi C 1-C 6 opcionalmente sustituido, alquilamina C 1-C 6 opcionalmente sustituida, C 3-C 8cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C 2-C 9, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;
y
n es 0 , 1, 2 , 3 o 4.
En la presente descripción se describe un compuesto de Fórmula (VI) en donde R30 es F. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (VI) en donde n es 1. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (VI) en donde R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde R31 es F. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde R4 y R5 son cada uno -CH3.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (VIa), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000009_0001
En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (111), (Illa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI) o (Vía) en donde R1 es hidrógeno. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI) o (VIa) en donde R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI) o (VIa) en donde R1 es -CF3. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI) o (VIa) en donde R1 es alquilo C1 -C 6 no sustituido.
La presente invención proporciona un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (IX), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000009_0002
en donde:
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y -C(O )R14;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido;
cada uno de R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R8 es -C(O)OR25 o -C(O)N(R25)R26;
R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6;
cada uno de R25 y R26 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R30 se selecciona del grupo que consiste en halógeno y -O-(alquileno C 1-C 4)-(heterocicloalquilo C 2-C 9) opcionalmente sustituido;
Cada R31 es independientemente halógeno, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido, alcoxi C 1-C 6 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C 2-C 9 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido;
n es 0, 1 o 2 ; y
en donde cada alquilo C 1-C 6 sustituido, arilo, -(alquileno C 1-C 2)-(arilo), -O-(alquileno C 1-C 4)-(heterocicloalquilo C 2-C 9), alcoxi C 1 - C 6 y heterocicloalquilo C 2-C 9 tiene una o más sustituciones seleccionadas del grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, alquilo C 1-C 6 y alcoxi C 1-C 6. En una realización del compuesto que tiene una estructura de esta Fórmula (IX), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, R 1 es alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido. En una realización del compuesto que tiene una estructura de esta Fórmula (IX), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, R1 es alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido y R2 es H. En una realización del compuesto que tiene una estructura de esta Fórmula (IX), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido y R6 y R7 son cada uno hidrógeno. En una realización del compuesto que tiene una estructura de esta Fórmula (IX), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, R8 es -C(O)OR25. En una realización del compuesto que tiene una estructura de esta Fórmula (IX), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, R30 es -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido y n es 0. En una realización del compuesto que tiene una estructura de esta Fórmula (IX), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, el compuesto se selecciona de:
Figure imgf000010_0001
, y. En una realización del compuesto que tiene una estructura de esta Fórmula (IX), el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000010_0002
, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización del compuesto que tiene una estructura de esta Fórmula (IX), el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000010_0003
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un diluyente, excipiente o aglutinante farmacéuticamente aceptable y un compuesto mencionado en este párrafo; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. La presente invención proporciona además los compuestos mencionados en este párrafo para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación del receptor X farnesoide (FXR), y dicho uso comprende administrar al mamífero un compuesto o una sal, o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable., donde la enfermedad, trastorno o afección en un mamífero se selecciona del grupo que consiste en esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, aterosclerosis, diabetes mellitus, diabetes tipo II, insensibilidad a la insulina, hiperglucemia, colestasis y obesidad. En una realización preferente de este compuesto para su uso, la enfermedad, trastorno o afección en un mamífero es la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y el compuesto, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, es:
Figure imgf000011_0001
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000011_0002
en donde:
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C i-C 6 opcionalmente sustituido, alquenilo C 2-C 6 opcionalmente sustituido, alquinilo C 2-C 6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C 3-C 8 opcionalmente sustituido, -(alquileno C 1-C 2)-(cicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -O R 10, -S R 10,-N(R11)R12, -N (R11)S(O)2R15; -N (R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O )R14,-C(O)OR10, -C(S)O R10, -C(O )SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N (R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15,-C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N (R13)N(R11)R12 y-C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo C 2-C 9 opcionalmente sustituido y -(alquileno C 1-C 2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido, alcoxi C 1-C 6 opcionalmente sustituido, alquenilo C 2-C 6 opcionalmente sustituido y alquinilo C 2-C 6 opcionalmente sustituido; o R4y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C 3-C 8 opcionalmente sustituido o un anillo heterocicloalquilo C 2-C 9 opcionalmente sustituido; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido, alquenilo C 2-C 6 opcionalmente sustituido y alquinilo C 2-C 6 opcionalmente sustituido;
R8 es -C(O)OR25 o -C(O)N(R25)R26;
R10, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C 3-C 8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C 1-C 2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C 2-C 9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2) -(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R15 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido -(alquileno C1-C2)- (arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, C3-C 8 opcionalmente sustituido cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C 1-C 2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C 2-C 9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C 1-C 2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido; u opcionalmente R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido;
R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C 3-C 8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2) - (arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R30 es halógeno, -(alquileno C1-C4) -(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, u -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido;
cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C9, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;
y
n es 0, 1, 2 , 3 o 4.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000012_0001
en donde:
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(cicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -O R 10, -S R 10,-N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O )R14,-C(O)OR10, -C(S)O R10, -C(O )SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N (R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15,-C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N (R13)N(R11)R12 y-C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C 6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y alquinilo C2-C6; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido o un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido;
cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido;
R8 es -C(O)OR25 o -C(O)N(R25)R26;
R10, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2) -(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R15 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido -(alquileno C1-C2)-(arilo), heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido; u opcionalmente R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido;
R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)- (arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R30 es halógeno, -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, u -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido;
cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, arilo o heteroarilo; y
n es 0, 1, 2 , 3 o 4.
En la presente descripción también se describe un compuesto de Fórmula (IX) o (X), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en los que R6 y R7 son hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) o (X), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R4 y R5 son cada uno de ellos independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) o (X), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en los que R4 y R5 son metilo. En la presente descripción también se describe un compuesto de Fórmula (IX) o (X), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que R8 es -C(O)OR25 También se describe En la presente descripción un compuesto de Fórmula (IX) o (X), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R8 es -C(O)OR25 y R25 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) o (X), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en los que R8 es -C(O)OR25 y R25 es metilo. En la presente descripción también se describe un compuesto de Fórmula (IX) o (X), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en los que -C(O)OR25 y R25 es etilo. En la presente descripción también se describe un compuesto de Fórmula (IX) o (X), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en los que R8 es -C(O)OR25 y R25 es isopropilo. En la presente descripción también se describe un compuesto de Fórmula (IX) o (X), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que R8 es -C(O)N(R25)R26 En la presente descripción también se describe un compuesto de Fórmula (IX) o (X), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) o (X), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en los que R2 es hidrógeno. En la presente descripción también se describe un compuesto de Fórmula (IX) o (X), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en los que R1 es hidrógeno. También se describe en la presente descripción un compuesto de Fórmula (IX) o (X), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción también se describe un compuesto de Fórmula (IX) o (X), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en los que R1 es -CF3. En la presente descripción también se describe un compuesto de Fórmula (IX) o (X), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es alquilo C1-C6 no sustituido. En la presente descripción también se describe un compuesto de Fórmula (IX) o (X), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en los que R30 es halógeno. En la presente descripción también se describe un compuesto de Fórmula (IX) o (X), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en los que R30 es F. En la presente descripción también se describe un compuesto de Fórmula (IX) o (X), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido. En la presente descripción también se describe un compuesto de Fórmula (IX) o (X), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que R30 es (alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) no sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) o (X), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R30 es -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido. En la presente descripción también se describe un compuesto de Fórmula (IX) o (X), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que R30 es -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) no sustituido. En la presente descripción también se describe un compuesto de Fórmula (IX) o (X), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde n es 1. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) o (X), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en los que R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) o (X), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en los que R31 es F. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) o (X), o un sal aceptable o solvato del mismo, en donde n es 0.
En la presente descripción se describe adicionalmente una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y un diluyente, excipiente o aglutinante farmacéuticamente aceptable. En la presente descripción se describe además que la composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, se formula para una vía de administración seleccionada entre administración oral, parenteral administración oral, administración bucal, administración nasal, administración tópica o administración rectal.
En la presente descripción se describe además un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación de FXR que comprende administrar al mamífero un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En la presente descripción se describe además un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación de FXR que comprende administrar al mamífero un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; donde la enfermedad, trastorno o afección en un mamífero es esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, lipodistrofia, aterosclerosis, enfermedad aterosclerótica, eventos de enfermedad aterosclerótica, enfermedad cardiovascular aterosclerótica, Síndrome X, diabetes mellitus, diabetes tipo II, insensibilidad a la insulina, hiperglucemia, colestasis u obesidad. En la presente descripción se describe adicionalmente el uso de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección que se beneficiaría de la modulación de FXR. En la presente descripción se describe adicionalmente el uso de un modulador de FXR en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero, en donde la enfermedad, trastorno o afección en un mamífero es esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, lipodistrofia, aterosclerosis, enfermedad aterosclerótica, eventos de enfermedad aterosclerótica, enfermedad cardiovascular aterosclerótica, Síndrome X, diabetes mellitus, diabetes tipo II, insensibilidad a la insulina, hiperglucemia, colestasis u obesidad.
En la presente descripción se describe adicionalmente un método para modularla actividad de FXR que comprende poner en contacto FXR, o una parte del mismo, con un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Descripción detallada de la invención
El receptor X farnesoide (FXR; también conocido como NRIH4 ; comité de nomenclatura de receptores nucleares 1999) es un miembro de la superfamilia de receptores nucleares de esteroides y hormonas tiroideas de factores de transcripción regulados por ligandos. El FXR se expresa en gran medida en el hígado, los riñones, los intestinos y las glándulas suprarrenales y en niveles más bajos en la vasculatura (Forman y otros, Cell 1995, 81(5):687-93). Los ácidos biliares, los productos finales del catabolismo del colesterol, se unen directamente al sitio de unión del ligando de FXR y actúan como agonistas para aumentar la capacidad del receptor para activar la transcripción. Makishima y otros, Science 1999, 284(5418):1362-5 1999; Mi y otros, Mol Cell 2003, 11(4): 1093- 100; Parks y otros, Science 1999, 284(5418):1365- 8; Wang y otros, Mol Cell 1999, 3(5):543- 53). En respuesta a la unión de ácidos biliares, FXR regula una red de genes que controlan la síntesis, el transporte y el catabolismo de los ácidos biliares, pero también los triglicéridos y el colesterol. Chawla y otros, Cell 2000, 103(1):1-4 ; Repa y Mangelsdorf, Annu Rev Cell Dev Biol 2000, 16:459- 81). Por lo tanto, FXR funciona como un regulador del metabolismo de los lípidos al modificarla expresión génica en respuesta a cambios cuantitativos en el metabolismo y la descomposición del colesterol. En apoyo de esta conclusión, los estudios en humanos y en animales demostraron que la modificación de los niveles de ácidos biliares puede tener efectos profundos en los niveles de triglicéridos y colesterol en plasma. Angelin y otros, J Lipid Res 1978, 19(8):1017-24; Bateson y otros, BRJ Clin Pharmacol 1978, 5(3):249- 54; IseR y Sali, Drugs 1981, 21(2):90- 119; Kuroki y otros, Lipids 1999, 34(8):817-23).
Las enfermedades metabólicas, incluidas la obesidad, la diabetes, la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares, son enfermedades impulsadas tanto por la genética multifactorial (genotipos ahorrativos) como por los hábitos de estilo de vida, y ahora alcanzan proporciones epidémicas en los países desarrollados. Se cree que las dietas cada vez más altas en calorías combinadas con estilos de vida sedentarios son los principales contribuyentes a la creciente incidencia de estas enfermedades. Es importante destacar que la hiperlipidemia está asociada con muchos tipos de enfermedades metabólicas, y las estadísticas de la American Heart Association indican que aproximadamente la mitad de la población adulta en los Estados Unidos tiene niveles de colesterol en plasma que ponen a las personas en riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares (Asociación Estadounidense del Corazón, Estadísticas de enfermedades cardíacas y accidentes cerebrovasculares: actualización de 2005; 2005: 1­ 59). Además, el Tercer Informe del Panel de Expertos del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol sobre Detección, Evaluación y Tratamiento del Nivel Alto de Colesterol en la Sangre en Adultos (Panel de Tratamiento de Adultos III; ATPIII, Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol 2001) identificó los niveles elevados de triglicéridos como un factor de riesgo independiente para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. Aproximadamente un tercio de la población adulta en los Estados Unidos que tienen niveles elevados de colesterol también tienen niveles elevados de triglicéridos. La elevación de los triglicéridos plasmáticos ahora se reconoce como un síntoma dislipidémico temprano y dominante en pacientes con obesidad, síndrome metabólico y diabetes y se sugiere que juega un papel causal en el desarrollo de resistencia a la insulina y diabetes tipo II. Hegarty y otros, Acta Physiol Scand 2003;178(4):373-83; Shulman, J. Clin Invest 2000;106(2):171-6).
El estándar actual de atención para la hiperlipidemia se centra en reducir el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) al utilizarla clase de estatinas de inhibidores de la hidroximetil-glutaril-CoA reductasa (Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol 2001). Sin embargo, incluso después de la terapia con estatinas, un número significativo de pacientes todavía presenta niveles elevados de triglicéridos plasmáticos y lipoproteínas ricas en triglicéridos, incluidas las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) (Friday, Exp Biol Med (Maywood) 2003, 228(7)769 - 78; Quilliam y otros, J Manag Care Pharm 2004, 10(3):244-50). Para tratar a esta población de pacientes con niveles elevados de triglicéridos en plasma al mismo tiempo, el ATPIII identificó la reducción de las fracciones de colesterol ricas en triglicéridos (VLDL IDL) como un objetivo secundario de la terapia farmacológica (National Cholesterol Education Program 2001). Desafortunadamente, el tratamiento de estos pacientes con fibratos, una clase aprobada de medicamentos para reducir los triglicéridos, tiene posibles efectos secundarios adversos, incluida la posibilidad de un aumento del colesterol LDL y el riesgo de rabdomiolisis fatal, por lo que la terapia combinada debe proceder con cautela (National Cholesterol Education Program 2001). De manera similar, el ácido nicotínico, un segundo agente reductor de triglicéridos aprobado, está contraindicado en pacientes con resistencia a la insulina y diabetes tipo II. Capuzzi y otros, Curr Atheroscler Rep 2000, 2(1):64- 71). En conjunto, estas observaciones destacan la necesidad de un agente terapéutico eficaz para reducir los triglicéridos y el colesterol no HDL en pacientes con enfermedad cardiovascular, diabetes y síndrome metabólico.
El mantenimiento de la homeostasis de los lípidos requiere un control coordinado de la síntesis, el transporte, la captación y la excreción de colesterol y triglicéridos. Curiosamente, los estudios en modelos humanos y animales descubrieron un vínculo entre los ácidos biliares, el producto metabólico final del metabolismo del colesterol y la homeostasis de los lípidos. Los estudios clínicos realizados a fines de la década de 1970 que exploraron el efecto de los ácidos biliares en los cálculos biliares de colesterol demostraron que el tratamiento con ácido quenodesoxicólico (CDCA) reduce los niveles de triglicéridos en plasma (Bateson y otros, BRJ Clin Pharmacol 1978, 5(3):249- 54; Iser y Sali, Drugs 1981, 21(2):90- 119). Por el contrario, el tratamiento con secuestrantes de ácidos biliares, que agotan los ácidos biliares intestinales, aumentan los triglicéridos (Angelin y otros, J Lipid Res 1978; 19(8):1017-24). Es importante destacar que la disminución de los triglicéridos dependiente de los ácidos biliares está mediada, al menos en parte, por una reducción en la producción de VLDL. Hirokaney otros, J Biol Chem 2004, 279(44):45685- 92; Post y otros, Arterioscler Thromb VasCBiol 2004, 24(4):768- 74; Sirvent y otros, FEBS Lett 2004, 566(1-3):173- 7; Kang y Davis, Biochim Biophys Acta 2000, 1529(1- 3):223- 30). Si bien se sabe que los ácidos biliares median en la absorción de colesterol y grasa en el intestino, la base mecánica de la conexión entre los ácidos biliares y los niveles de lípidos permaneció poco clara hasta la caracterización reciente de FXR.
El FXR se clonó originalmente y se clasificó como un miembro huérfano de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares de acuerdo con la homología de la secuencia de ADN. Los estudios iniciales identificaron farnesol como un ligando para FXR (Forman y otros, Cell 1995, 81(5):687- 93), sin embargo, el análisis posterior demostró que los ácidos biliares se unen directamente al dominio de unión del ligando de FXR y funcionan como activadores de la actividad transcripcional del receptor. Las afinidades de unión de los ácidos biliares por FXR están cerca de la concentración que estos compuestos alcanzan en animales (|j M), lo que respalda la idea de que los ácidos biliares funcionan como ligandos endógenos in vivo (Makishima y otros, Science 1999, 284(5418):1362-5 1999; Mi y otros, Mol Cell 2003, 11(4):1093- 100; Parks y otros, Science 1999, 284 (5418): 1365- 8; Wang y otros, Mol Cell 1999, 3(5):543-53). La activación de FXR tras la unión de ácidos biliares conduce a la regulación negativa transcripcional de la hidroxilasa de colesterol 7a (CYP7A 1), la enzima limitante de la velocidad en la conversión de colesterol en ácidos biliares. La inhibición de C Y P 7A 1 por parte de los ácidos biliares se produce a través de la inducción dependiente de FXR del pequeño elemento asociado heterodimérico (SHP; también denominado NR0B2 , Nuclear Receptor Nomenclature Committee 1999), un represor transcripcional. Se identificaron varios sitios de unión para FXR en el promotor SHP, lo que indica que este gen es un objetivo directo de FXR. Lu y otros, Mol Cell 2000, 6(3):507- 15; Goodwin y otros, Mol Cell 2000, 6(3):517-26). Por lo tanto, la represión de C Y P 7A 1 dependiente de ácidos biliares es indirecta y resulta de una cascada transcripcional iniciada por FXR. Se describió un mecanismo dependiente de SHP similar para la represión de ácidos biliares de otro gen involucrado en la síntesis de ácidos biliares, C Y P 8B1 (hidroxilasa de esterol 12a; Yang y otros, Biochim Biophys Acta 2002, 1583(1):63- 73), y para el péptido cotransportador de sodio/taurocolato (NTCP), que es uno de los dos principales transportadores responsables de la absorción de ácidos biliares por el hígado (Denson y otros, Gastroenterología 2001; 121(1):140-7). En contraste, los genes que codifican la bomba de exportación de sales biliares (BSEP) y la proteína 2 de resistencia a múltiples fármacos (MDR2) son inducidos directamente por FXR, una vez más a través de sitios de unión en sus respectivas regiones promotoras. Ananthanarayanan y otros, J Biol Chem 2001, 276(31):28857-65; Huang y otros, J Biol Chem 2003, 278(51):51085-90; Liu y otros, J Clin Invest 2003, 112(11):1678- 87). Estos dos transportadores son necesarios para la transferencia de ácidos biliares (BSEP) y fosfolípidos (MDR2) desde los hepatocitos hacia el sistema biliar. Este patrón de expresión génica dependiente de FXR define un bucle de retroalimentación clásico en el que los niveles elevados de ácidos biliares inhiben la síntesis de nuevos ácidos biliares y la captación de ácidos biliares al mismo tiempo que promueven su propia eliminación.
La regulación de la síntesis y el transporte de ácidos biliares por parte de FXR tiene implicaciones importantes para el metabolismo del colesterol. La represión de C Y P 7A 1 y C Y P 8B 1 afecta la vía de síntesis de ácidos biliares en dos puntos importantes. Primero, la inhibición de C Y P 7A 1, la enzima limitante de la velocidad, puede disminuir la síntesis y reducir el tamaño de la reserva de ácidos biliares. En segundo lugar, la inhibición de C Y P 8B1 altera la composición de los ácidos biliares al favorecer la producción de ácidos biliares más hidrofílicos como el CD CA (ácido muricólico/MCA en ratones) (Russell, Annu Rev Biochem 2003, 72:137- 74). Es importante destacar que los estudios en ratones demostraron que los ácidos biliares más hidrofílicos son menos eficientes para promover la absorción intestinal de colesterol.Wang y otros, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2003, 285(3):G494- 502).
Aunque la regulación de la síntesis de ácidos biliares puede contribuir a los efectos dependientes de FXR sobre el metabolismo de los lípidos, el análisis de la expresión génica indica que FXR también influye directamente en la síntesis de triglicéridos y la producción de VLDL. Los agonistas de FXR inducen los genes que codifican el factor de crecimiento de fibroblastos 19 (Holt y otros, Genes Dev 2003, 17(13):1581- 91), proteína estimulante de la acilación (un producto proteolítico del complemento C 3; Li y otros, J Biol Chem 2005, 280(9):7427- 34), apolipoproteína CII (Kast y otros, Mol Endocrinol 2001, 15(10):1720- 8), y la apolipoproteína AV (Prieur y otros, J Biol Chem 2003, 278(28):25468- 80) todos los cuales son conocidos por promover la eliminación y oxidación de la grasa transportada por las lipoproteínas ricas en triglicéridos. Además, FXR inhibe la expresión de los genes que codifican la apolipoproteína CIII (Claudel y otros, Gastroenterología 2003, 125(2):544- 55), un inhibidor de la lipoproteína lipasa y la proteína de unión al elemento de respuesta a esteroles 1C (S R E B P1c; Watanabe y otros, J Clin Invest 2004, 113(10):1408- 18). La molécula S R E B P 1c, un miembro de la familia básica de factores de transcripción hélice-buclehélice, funciona como un regulador maestro de la transcripción de las enzimas necesarias para la síntesis de ácidos grasos. Osborne, J Biol Chem 2000, 275(42):32379- 82). En conjunto, la red genética controlada por FXR define un sistema de transducción de señales preparado para responder a los cambios en la homeostasis de lípidos impulsada por la ingesta dietética de grasas y carbohidratos. Los altos niveles de colesterol en el hígado darán lugar a una mayor producción de ácidos biliares y la posterior activación de FXR. En respuesta a esta señal activadora, FXR disminuye la absorción de colesterol en el intestino, favorece la excreción, aumenta la depuración y oxidación de triglicéridos y disminuye la síntesis de ácidos grasos, lo cual provoca una reducción en la producción de VLDL.
La capacidad de FXR para regular la síntesis, la eliminación y la homeostasis de los ácidos biliares, respaldada por la capacidad de los ligandos de FXR para promover el transporte de ácidos biliares y fosfolípidos fuera del hígado, sugiere una utilidad para dichos compuestos en enfermedades de flujo alterado de ácidos biliares y colesterol, como la cirrosis biliar primaria y NASH. En este sentido, se demostró que los agonistas de FXR son efectivos en modelos animales de colestasis, cálculos biliares y fibrosis hepática. Liu y otros, J Clin Invest 2003, 112(11):1678- 87; Fiorocci y otros, Gastroenterología 2004, 127(5):1497- 512; Fiorocci y otros, J Pharmacol Exp Ther 2005, 313(2):604- 12; Fiorocci y otros, J Pharmacol Exp Ther 2005, 314(2):584- 95).
Se describe además que los compuestos del presente documento se usan en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación de FXR.
En la presente descripción se describe un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación de FXR que comprende administrar un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En la presente descripción se describe adicionalmente un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación de FXR que comprende administrar un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde la enfermedad, trastorno o afección en un mamífero se selecciona de esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, lipodistrofia, aterosclerosis, enfermedad aterosclerótica, eventos de enfermedad aterosclerótica, enfermedad cardiovascular aterosclerótica, síndrome X, diabetes mellitus, diabetes tipo II, insensibilidad a la insulina, hiperglucemia, colestasis y obesidad. En la presente descripción se describe adicionalmente un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación de FXR que comprende administrar un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde la enfermedad, trastorno o afección en un mamífero es esteatohepatitis no alcohólica (NASH). En la presente descripción se describe adicionalmente un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación de FXR que comprende administrar un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde la enfermedad, trastorno o afección en un mamífero es la hiperlipidemia. En la presente descripción se describe adicionalmente un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación de FXR que comprende administrar un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde la enfermedad, trastorno o afección en un mamífero es hipercolesterolemia. En la presente descripción se describe adicionalmente un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación de FXR que comprende administrar un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde la enfermedad, trastorno o afección en un mamífero es hipertrigliceridemia. En la presente descripción se describe adicionalmente un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación de FXR que comprende administrar un compuesto de Fórmula (I) , (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde la enfermedad, trastorno o afección en un mamífero es dislipidemia. En la presente descripción se describe adicionalmente un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación de FXR que comprende administrar un compuesto de Fórmula (I), (II) , (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde la enfermedad, trastorno o afección en un mamífero es la lipodistrofia. En la presente descripción se describe adicionalmente un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación de FXR que comprende administrar un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde la enfermedad, trastorno o afección en un mamífero es aterosclerosis. En la presente descripción se describe adicionalmente un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación de FXR que comprende administrar un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde la enfermedad, trastorno o afección en un mamífero es una enfermedad aterosclerótica. En la presente descripción se describe adicionalmente un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación de FXR que comprende administrar un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde la enfermedad, trastorno o afección en un mamífero es una enfermedad cardiovascular aterosclerótica. En la presente descripción se describe adicionalmente un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación de FXR que comprende administrar un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde la enfermedad, trastorno o afección en un mamífero es el Síndrome X. Además, en la presente descripción se describe un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación de FXR que comprende administrar un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en los que la enfermedad, trastorno o afección en un mamífero es diabetes mellitus. En la presente descripción se describe adicionalmente un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación de FXR que comprende administrar un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde la enfermedad, trastorno o afección en un mamífero es diabetes de tipo II. En la presente descripción se describe adicionalmente un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación de FXR que comprende administrar un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde la enfermedad, trastorno o afección en un mamífero es la insensibilidad a la insulina. En la presente descripción se describe adicionalmente un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación de FXR que comprende administrar un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde la enfermedad, trastorno o afección en un mamífero es hiperglucemia. En la presente descripción se describe adicionalmente un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación de FXR que comprende administrar un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde la enfermedad, trastorno o afección en un mamífero es la colestasis. En la presente descripción se describe adicionalmente un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación de FXR que comprende administrar un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde la enfermedad, trastorno o afección en un mamífero es la obesidad.
En la presente descripción se describe adicionalmente un método para modularla actividad de FXR que comprende poner en contacto FXR, o una parte del mismo, con un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En la presente descripción se describe además que el compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, es un agonista de FXR. Se describe adicionalmente En la presente descripción que el compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (iX), (IXa), (X) o (Xa), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, es un agonista parcial de FXR.
En la presente descripción se describe además que la enfermedad, trastorno o afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación de FXR se selecciona de esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, lipodistrofia, aterosclerosis, enfermedad aterosclerótica, eventos de enfermedad aterosclerótica, aterosclerosis enfermedad cardiovascular, Síndrome X, diabetes mellitus, diabetes tipo II, insensibilidad a la insulina, hiperglucemia, colestasis y obesidad.
Compuestos
En la presente descripción se describe un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
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en donde:
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(cicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -O R 10, -S R 10,-N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O )R14,-C(O)OR10, -C(S)O R10, -C(O )SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N (R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15,-C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N (R13)N(R11)R12 y -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2) -(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -C(O )R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22,-C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20,-N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22,-N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20, y -P(O)(OR19)OR20; R4, R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido;
R8 se selecciona del grupo que consiste en -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
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R10, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2) -(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2) -(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido u opcionalmente R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido;
R15 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R19, R20 y R23 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(C1-C2 alquileno)-(arilo) opcionalmente sustituido, C2-C9 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(C1-C2 alquileno)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R21 y R22 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido); u opcionalmente R21 y R22 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido;
R24 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido; y
R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)- (arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde cada uno de R4 y R5 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R4 y R5 son cada uno de ellos independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde cada uno de R4 y R5 es metilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R6 y R7 son cada uno de ellos independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde cada uno de R6 y R7 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde cada uno de R6 y R7 es hidrógeno.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son alquilo C1-C6 independientemente opcionalmente sustituido, R3 es -C(O)R20, y R20 es arilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son alquilo C1-C6 independientemente opcionalmente sustituido, R3 es -C(O)R20, y R20 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son metilo, R3 es -C(O )R20 y R20 es arilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son metilo, R3 es -C(O)R20 y R20 es heteroarilo opcionalmente sustituido.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido de forma independiente, R3 es -S(O)2R20, y R20 es arilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido de forma independiente, R3 es -S(O)2R20, y R20 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son metilo, R3 es -S(O)2R20, y R20 es arilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son metilo, R3 es -S(O)2R20, y R20 es heteroarilo opcionalmente sustituido.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido de forma independiente, R3 es -C(O)N(R21)R22, R21 es hidrógeno y R22 es arilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido de forma independiente, R3 es C(O)N(R21)R22, R21 es hidrógeno y R22 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (I) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son metilo, R3 es -C(O)N(R21)R22, R21 es hidrógeno y R22 es arilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (I) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son metilo, R3 es -C(O)N(R21)R22, R21 es hidrógeno y R22 es heteroarilo opcionalmente sustituido.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R8 se selecciona del grupo que consiste en -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
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En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R8 es -CN.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R8 es -C(O)OR25 En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y -(alquileno C1-C2) -(heteroarilo) opcionalmente sustituido. Se describe adicionalmente En la presente descripción un compuesto de Fórmula (I) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es alquilo C1-C6 no sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es etilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26 En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R8 es C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo). En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son hidrógeno. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (I) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son cada uno de ellos independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, R25 es hidrógeno y R26 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 no sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, R25 es hidrógeno y R26 son metilo. Se describe además en la presente descripción un compuesto de Fórmula (I) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son metilo. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (I) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son etilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R8 es
Figure imgf000020_0002
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R8 es
Figure imgf000020_0003
y R25 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R8 es
Figure imgf000020_0004
y R25 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R8 es
Figure imgf000021_0001
y R25 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R8 es
Figure imgf000021_0002
y R25 es etilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R8 es
Figure imgf000021_0003
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R8 es
Figure imgf000021_0004
y R25 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R8 es
Figure imgf000021_0005
y R25 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R8 es
Figure imgf000021_0006
y R25 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R8 es
Figure imgf000021_0007
y R25 es etilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R2 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R2 es etilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R2 es hidrógeno.
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(cicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquileno Ci-C2)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido y -O R 10 En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R1 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R1 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R1 es alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R1 es alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R1 es -O R 10 y R10 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R1 es -O R10 y R10 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (I) en donde R1 es -O R 10 y R10 es metilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000022_0001
en donde:
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(cicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -O R 10, -S R 10,-N(R11)R12, - N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O )R14,-C(O)OR10, -C(S)O R10, -C(O )SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N (R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15,-C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N (R13)N(R11)R12 y-C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -C(O )R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22,-C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20,-N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22,-N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20, y -P(O)(OR19)OR20; R4, R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido;
R8 se selecciona del grupo que consiste en -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure imgf000022_0002
R10, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2) -(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2) -(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido u opcionalmente R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido;
R15 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R19, R20 y R23 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(C1-C2 alquileno)-(arilo) opcionalmente sustituido, C2-C9 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(C1-C2 alquileno)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R21 y R22 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido); u opcionalmente R21 y R22 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido;
R24 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido; y
R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2) -(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde cada uno de R4 y R5 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde cada uno de R4 y R5 es metilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R6 y R7 son cada uno de ellos independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en la que cada uno de R6 y R7 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en la que cada uno de R6 y R7 es hidrógeno.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son alquilo C1-C6 independientemente opcionalmente sustituido, R3 es -C(O)R20, y R20 es arilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (II) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son alquilo C1-C6 sustituido de forma independiente y opcionalmente, R3 es -C(O)R20, y R20 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son metilo, R3 es -C(O )R20 y R20 es arilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son metilo, R3 es -C(O)R20, y R20 es heteroarilo opcionalmente sustituido.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido de forma independiente, R3 es -S(O)2R20, y R20 es arilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido de forma independiente, R3 es -S(O)2R20, y R20 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son metilo, R3 es -opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son metilo, R3 es -S(O)2R20, y R20 es heteroarilo opcionalmente sustituido.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido de forma independiente, R3 es -C(O)N(R21)R22, R21 es hidrógeno y R22 es arilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido de forma independiente, R3 es -C(O)N(R21)R22, R21 es hidrógeno y R22 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (II) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son metilo, R3 es -C(O)N(R21)R22, R21 es hidrógeno y R22 es arilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (II) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son metilo,
R3 es -C(O)N(R21)R22, R21 es hidrógeno y R22 es heteroarilo opcionalmente sustituido.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R8 se selecciona del grupo que consiste en -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure imgf000024_0001
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R8 es -CN.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R8 es -C(O)OR25 En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido. Se describe adicionalmente en la presente descripción un compuesto de Fórmula (II) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es hidrógeno. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (II) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R8 es -C(O)OR25, y
R25 es alquilo C1-C6 no sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula
(II) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es etilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido; En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y
R25 y R26 son hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, R25 es hidrógeno y R26 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son cada uno de ellos independientemente alquilo C1-C6 no sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, R25 es hidrógeno y R26 son metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son etilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R8 es
Figure imgf000025_0001
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R8 es
Figure imgf000025_0002
y R25 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R8 es
Figure imgf000025_0003
y R25 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R8 es
Figure imgf000025_0004
y R25 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R8 es
Figure imgf000025_0005
y R25 es etilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R8 es
Figure imgf000025_0006
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R8 es
Figure imgf000025_0007
y R25 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R8 es
Figure imgf000025_0008
y R25 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R8 es
Figure imgf000025_0009
y R25 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R8 es
Figure imgf000025_0010
y R25 es etilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno Ci-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido y -(alquileno Ci-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido; En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R2 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R2 es etilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R2 es hidrógeno.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(cicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -O R 10 En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R1 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R1 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R1 es alquenilo 02 - C 6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R1 es alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R1 es -O R 10 y R10 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R1 es -O R10 y R10 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (II) en donde R1 es -O R 10 y R10 es metilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (III), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000026_0001
en donde:
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(cicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo O2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquileno O1-O2)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -O R 10, -S R 10,-N(R11)R12, - N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O )R14,-C(O)OR10, -C(S)O R10, -C(O )SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N (R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15,-C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N (R13)N(R11)R12 y-0 (O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R10, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2) -(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2) -(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R15 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, O3C 8 opcionalmente sustituido cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno Ci-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno Ci-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido); u opcionalmente R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido;
R25 es alquilo C1-C6;
R30 es halógeno;
cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, arilo o heteroarilo; y
n es 0, 1, 2 , 3 o 4.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde n es 0. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde n es 1. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde n es 2. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde n es 3. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde n es 4.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde n es 2 y cada R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde n es 2 y cada R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde R30 es F, n es 2, y cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C 6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido; y En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde R30 es F, n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde R30 es F, n es 2 y cada R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde R30 es F, n es 2 y cada R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde n es 1 y R31 es halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde n es 1 y R31 es halógeno, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde n es 1 y R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde n es 1 y R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es halógeno, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde cada uno de R4 y R5 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde cada uno de R4 y R5 es etilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde R1 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde R1 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde R1 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde R1 es alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde R1 es alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde R1 es -O R 10 y R10 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde R1 es -O R10 y R10 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde R1 es -O R 10 y R10 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde R25 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (III) en donde R25 es etilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IIIa), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000028_0001
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IIIa) en donde R 1 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IIIa) en donde R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IIIa) en donde R1 es alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IIIa) en donde R1 es alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IIIa) en donde R1 es -O R 10 y R10 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IIIa) en donde R1 es -O R 10 y R10 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IIIa) en donde R1 es -O R 10 y R10 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IIIa) en donde R25 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IIIa) en donde R25 es etilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IV), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000028_0002
en donde:
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(cicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -O R 10, -S R 10,-N(R11)R12, - N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O )R14,-C(O)OR10, -C(S)O R10, -C(O )SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N (R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15,-C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N (R13)N(R11)R12 y-C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R10, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2) -(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2) -(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R15 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno Ci-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido u opcionalmente R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido;
R25 es alquilo C1-C6;
R30 es halógeno;
cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido; y
n es 0, 1, 2 , 3 o 4.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde n es 0. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde n es 1. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde n es 2. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde n es 3. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde n es 4.
En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (IV) en donde n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde n es 2 y cada R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde n es 2 y cada R31 es F.
En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (IV) en donde R30 es F, n es 2 , y cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde R30 es F, n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde R30 es F, n es 2 y cada R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde R30 es F, n es 2 y cada R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde n es 1 y R31 es halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde n es 1 y R31 es halógeno, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde n es 1 y R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde n es 1 y R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es halógeno, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en la que cada uno de R4 y R5 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en la que cada uno de R4 y R5 es etilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde R1 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde R1 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde R1 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde R1 es alquenilo C2-C6opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde R1 es alquinilo C2-C6opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde R1 es -O R 10 y R10 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde R1 es -O R10 y R10 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde R1 es -O R 10 y R10 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde R25 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IV) en donde R25 es etilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IVa), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000030_0001
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IVa) en donde R1 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IVa) en donde R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IVa) en donde R1 es alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IVa) en donde R1 es alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IVa) en donde R1 es -O R 10 y R10 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IVa) en donde R1 es -O R 10 y R10 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IVa) en donde R1 es -O R 10 y R10 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IVa) en donde R25 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IVa) en donde R25 es etilo.
En la presente descripción también se describe un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (V), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000030_0002
en donde:
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(cicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -O R 10, -S R 10,-N(R11)R12, - N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O )R14,-C(O)OR10, -C(S)O R10, -C(O )SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N (R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15,-C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N (R13)N(R11)R12 y-C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R10, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2) -(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2) -(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R15 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno Ci-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido u opcionalmente R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido;
cada uno de R25 y R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R30 es halógeno;
cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido; y
y
n es 0, 1, 2 , 3 o 4.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde n es 0. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde n es 1. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde n es 2. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde n es 3. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde n es 4.
En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (V) en donde n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde n es 2 y cada R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde n es 2 y cada R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde R30 es F, n es 2 , y cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde R30 es F, n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno 0 alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde R30 es F, n es 2 y cada R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde R30 es F, n es 2 y cada R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde n es 1 y R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde n es 1 y R31 es halógeno, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde n es 1 y R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde n es 1 y R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (V) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es halógeno, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en la que cada uno de R4 y R5 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en la que cada uno de R4 y R5 es etilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde R1 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde R1 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde R1 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde R1 es alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde R 1 es alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde R1 es -O R 10 y R10 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde R1 es -O R10 y R10 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde R1 es -O R 10 y R10 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde R25 y R26 son hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde R25 es hidrógeno y R26 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde R25 es hidrógeno y R26 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde R25 es hidrógeno y R26 es etilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde R25 es hidrógeno y R26 es isopropilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde R25 y R26 son cada uno alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde R25 y R26 son metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (V) en donde R25 y R26 son etilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (Va), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000032_0001
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Va) en donde R1 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Va) en donde R1 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Va) en donde R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Va) en donde R1 es alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Va) en donde R1 es alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Va) en donde R1 es -O R 10 y R10 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Va) en donde R1 es -O R 10 y R10 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Va) en donde R1 es -O R 10 y R10 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Va) en donde R25 y R26 son hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Va) en donde R25 es hidrógeno y R26 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Va) en donde R25 es hidrógeno y R26 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Va) en donde R25 es hidrógeno y R26 es etilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Va) en donde R25 es hidrógeno y R26 es isopropilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Va) en donde R25 y R26 son cada uno alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Va) en donde R25 y R26 son metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Va) en donde R25 y R26 son etilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (VI), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000032_0002
en donde:
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(cicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -O R 10, -S R 10,-N(R11)R12, - N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O )R14,-C(O)OR10, -C(S)O R10, -C(O )SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N (R11)R12, C(O)N(R11)S(O)2R15,-C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N (R13)N(R11)R12 y-C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R10, r 13 y r 14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2) -(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2) -(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R15 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido u opcionalmente R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido;
cada uno de R25 y R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R3o es halógeno;
cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido; y
n es 0, 1, 2 , 3 o 4.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde n es 0. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde n es 1. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde n es 2. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde n es 3. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde n es 4.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno o alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde n es 2 y cada R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde n es 2 y cada R31 es F.
En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (VI) en donde R30 es F, n es 2 , y cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde R30 es F, n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde R30 es F, n es 2 y cada R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde R30 es F, n es 2 y cada R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde n es 1 y R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde n es 1 y R31 es halógeno, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde n es 1 y R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde n es 1 y R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es halógeno, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en la que cada uno de R4 y R5 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en la que cada uno de R4 y R5 es etilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde R1 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde R1 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde R1 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde R1 es alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde R1 es alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde R1 es -O R 10 y R10 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde R1 es -O R10 y R10 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde R1 es -O R 10 y R10 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde R25 y R26 son hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde R25 es hidrógeno y R26 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde R25 es hidrógeno y R26 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde R25 es hidrógeno y R26 es etilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde R25 es hidrógeno y R26 es isopropilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde R25 y R26 son cada uno alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde R25 y R26 son metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VI) en donde R25 y R26 son etilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (VIa), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000034_0001
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIa) en donde R1 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIa) en donde R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIa) en donde R 1 es alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIa) en donde R 1 es alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIa) en donde R1 es -O R 10 y R10 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIa) en donde R1 es -O R 10 y R10 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIa) en donde R1 es -O R 10 y R10 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIa) en donde R25 y R26 son hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIa) en donde R25 es hidrógeno y R26 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIa) en donde R25 es hidrógeno y R26 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIa) en donde R25 es hidrógeno y R26 es etilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIa) en donde R25 es hidrógeno y R26 es isopropilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIa) en donde R25 y R26 son cada uno de ellos alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIa) en donde R25 y R26 son metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIa) en donde R25 y R26 son etilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000035_0001
en donde:
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(cicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -O R 10, -S R 10,-N(R11)R12, - N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O )R14,-C(O)OR10, -C(S)O R10, -C(O )SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N (R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15,-C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N (R13)N(R11)R12 y-C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -C(O )R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22,-C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20,-N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22,-N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20, y -P(O)(OR19)OR20; R4, R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido;
R8 se selecciona del grupo que consiste en -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure imgf000035_0002
R10, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2) -(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2) -(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido u opcionalmente R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido;
R15 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R19, R20 y R23 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(C1-C2 alquileno)-(arilo) opcionalmente sustituido, C2-C9 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(C1-C2 alquileno)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R21 y R22 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido); u opcionalmente R21 y R22 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido;
R24 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido; y
R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2) -(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en la que cada uno de R4 y R5 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en la que cada uno de R4 y R5 es metilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R6 y R7 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en la que cada uno de R6 y R7 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en la que cada uno de R6 y R7 es hidrógeno.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido de forma independiente, R3 es -C(O )R20, y R20 es arilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido de forma independiente, R3 es -C(O)R20, y R20 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son metilo, R3 es -C(O)R20, y R20 es arilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son metilo, R3 es -C(O)R20 y R20 es heteroarilo opcionalmente sustituido.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido de forma independiente, R3 es -S(O)2R20, y R20 es arilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido de forma independiente, R3 es -S(O)2R20, y R20 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son metilo, R3 es -S(O)2R20, y R20 es arilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son metilo, R3 es -S(O)2R20, y R20 es heteroarilo opcionalmente sustituido.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido de forma independiente, R3 es -C(O)N(R21)R22, R21 es hidrógeno y R22 es arilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido de forma independiente, R3 es -C(O)N(R21)R22, R21 es hidrógeno y R22 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son metilo, R3 es -C(O)N(R21)R22, R21 es hidrógeno y R22 es arilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son metilo, R3 es -C(O)N(R21)R22, R21 es hidrógeno y R22 es heteroarilo opcionalmente sustituido.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R8 se selecciona del grupo que consiste en -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
y
Figure imgf000037_0001
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R8 es -CN.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R8 es -C(O)OR25 En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y -(alquileno C1-C2) -(heteroarilo) opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es alquilo C1-C6 no sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es etilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26 En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2) -(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son cada uno de ellos independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, R25 es hidrógeno y R26 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son cada uno de ellos independientemente alquilo C1-C6 no sustituido. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (VII) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, R25 es hidrógeno y R26 son metilo. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (VII) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son etilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R8 es
Figure imgf000037_0002
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R8 es
Figure imgf000037_0003
y R25 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R8 es
Figure imgf000038_0001
y R25 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R8 es
Figure imgf000038_0002
y R25 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R8 es
Figure imgf000038_0003
y R25 es etilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R8 es
Figure imgf000038_0004
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R8 es
Figure imgf000038_0005
y R25 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R8 es
Figure imgf000038_0006
y R25 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R8 es
Figure imgf000038_0007
y R25 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R8 es
Figure imgf000038_0008
y R25 es etilo.
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R2 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R2 es etilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R2 es hidrógeno.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(cicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -O R 10. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R1 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R1 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R1 es alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R1 es alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R1 es -O R 10 y R10 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R1 es -O R 10 y R10 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VII) en donde R1 es -O R 10 y R10 es metilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
en donde:
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(cicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -O R 10, -S R 10,-N(R11)R12, - N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O )R14,-C(O)OR10, -C(S)O R10, -C(O )SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N (R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15,-C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N (R13)N(R11)R12 y-C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -C(O )R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22,-C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20,-N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22,-N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20, y -P(O)(OR19)OR20; R4, R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido;
R8 se selecciona del grupo que consiste en -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
y
Figure imgf000039_0003
R10, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2) -(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2) -(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido u opcionalmente R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido;
R15 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R19, R20 y R23 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(C1-C2 alquileno)-(arilo) opcionalmente sustituido, C2-C9 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(C1-C2 alquileno)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R21 y R22 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido); u opcionalmente R21 y R22 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido;
R24 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido; y
R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno
C1-C2) -(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde cada uno de R4 y R5 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde cada uno de R4 y R5 es metilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R6 y R7 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en la que cada uno de R6 y R7 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde cada uno de R6 y R7 es hidrógeno.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son alquilo C1-C6 independientemente opcionalmente sustituido, R3 es -C(O)R20, y R20 es arilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son alquilo C1-C6 independientemente opcionalmente sustituido, R3 es -C(O)R20, y R20 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son metilo, R3 es -C(O)R20 y R20 es arilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son metilo, R3 es -C(O)R20 y R20 es heteroarilo opcionalmente sustituido.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido de forma independiente, R3 es -S(O)2R20, y R20 es arilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido de forma independiente, R3 es -S(O)2R20, y R20 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son metilo, R3 es -S(O)2R20, y R20 es arilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son metilo, R3 es -S(O)2 R20, y R20 es heteroarilo opcionalmente sustituido.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido de forma independiente, R3 es -C(O)N(R21)R22, R21 es hidrógeno y R22 es arilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido de forma independiente, R3 es -C(O)N(R21)R22, R21 es hidrógeno y R22 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son metilo, R3 es -C(O)N(R21)R22, R21 es hidrógeno y R22 es arilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R6 y R7 son hidrógeno, R4 y R5 son metilo, R3 es -C(O)N(R21)R22, R21 es hidrógeno y R22 es heteroarilo opcionalmente sustituido.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R8 se selecciona del grupo que consiste en -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
y
Figure imgf000041_0001
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R8 es -CN.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R8 es -C(O)OR25 En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y -(alquileno C1-C2) -(heteroarilo) opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es alquilo C1-C6 no sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es etilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26 En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y cada uno de R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2) -(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1 -C 6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son cada uno de ellos independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, R25 es hidrógeno y R26 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son cada uno de ellos independientemente alquilo C1-C6 no sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, R25 es hidrógeno y R26 son metilo. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son etilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R8 es
Figure imgf000042_0001
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R8 es
Figure imgf000042_0002
y R25 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R8 es
Figure imgf000042_0003
y R25 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R8 es
Figure imgf000042_0004
y R25 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R8 es
Figure imgf000042_0005
y R25 es etilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R8 es
Figure imgf000042_0006
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R8 es
Figure imgf000042_0007
y R25 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R8 es
Figure imgf000042_0008
y R25 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R8 es
Figure imgf000042_0009
y R25 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R8 es
Figure imgf000043_0001
y R25 es etilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIN) en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R2 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R2 es etilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R2 es hidrógeno.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(cicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -O R 10. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R 1 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R 1 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R 1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R 1 es alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R 1 es alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R 1 es -O R 10 y R10 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R1 es -O R 10 y R10 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (VIII) en donde R1 es -O R 10 y R 10 es metilo.
La presente invención proporciona un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (IX), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000043_0002
en donde:
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y -C(O )R14;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido;
cada uno de R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R8 es -C(O)OR25 o -C(O)N(R25)R26;
R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
cada uno de R25 y R26 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R30 se selecciona del grupo que consiste en halógeno y -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido;
cada R31 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido;
n es 0, 1, o 2 ; y
en donde cada alquilo C1-C6 sustituido, arilo, -(alquileno Ci-C2)-(arilo), -O-(alquileno Ci-C4)-(heterocidoalquilo C2-C9), alcoxi C1-C6 y heterocicloalquilo C2-C9 tiene una o más sustituciones seleccionadas del grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6. En una realización del compuesto que tiene una estructura de esta Fórmula (IX), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, R 1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En una realización del compuesto que tiene una estructura de esta Fórmula (IX), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y R2 es H. En una realización del compuesto que tiene una estructura de esta Fórmula (IX), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y R6 y R7 son cada uno hidrógeno. En una realización del compuesto que tiene una estructura de esta Fórmula (IX), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, R8 es -C(O)OR25. En una realización del compuesto que tiene una estructura de esta Fórmula (IX), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, R30 es -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido y n es 0. En una realización del compuesto que tiene una estructura de esta Fórmula (IX), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, el compuesto se selecciona de:
Figure imgf000044_0001
En una realización del compuesto que tiene una estructura de esta Fórmula (IX), el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000045_0001
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización del compuesto que tiene una estructura de esta Fórmula (IX), el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000045_0002
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. La presente invención proporciona ademas una composición farmacéutica que comprende un diluyente, excipiente o aglutinante farmacéuticamente aceptable y un compuesto mencionado en este párrafo; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. La presente invención proporciona además los compuestos mencionados en este párrafo para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación del receptor X farnesoide (FXR), que comprende dicho uso al administrarlo a un mamífero un compuesto o una sustancia farmacéuticamente aceptable. sal, o solvato del mismo, donde la enfermedad, trastorno o afección en un mamífero se selecciona del grupo que consiste en esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, aterosclerosis, diabetes mellitus, diabetes tipo II, insensibilidad a la insulina, hiperglucemia, colestasis y obesidad. En una realización preferente de este compuesto para su uso, la enfermedad, trastorno o afección en un mamífero es la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y el compuesto, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, es:
Figure imgf000045_0003
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IX), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000045_0004
Figure imgf000045_0005
en donde:
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(cicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -O R 10, -S R 10,-N(R11)R12, - N(R11)S(O)2R15; -N (R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O )R14,-C(O)OR10, -C(S)O R10, -C(O )SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N (R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15,-C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N (R13)N(R11)R12 y-C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C 3-C 8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C 1-C 2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C 2-C 9 opcionalmente sustituido y -(alquileno C 1-C 2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido, alcoxi C 1-C 6 opcionalmente sustituido, alquenilo C 2-C 6 opcionalmente sustituido y alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido o un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido;
R8 es -C(O)OR25 o -C(O)N(R25)R26;
Río r 13 y r 14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2) -(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2) -(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R15 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido u opcionalmente R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido;
R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2) -(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido.
R30 es halógeno, -(alquileno C1-C4) -(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, u -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido;
cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido; y
n es 0, 1, 2 , 3 o 4.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde n es 0. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde n es 1. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde n es 2. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde n es 3. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde n es 4.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde n es 2 y cada R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde n es 2 y cada R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R30 es F, n es 2 , y cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C 6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R30 es F, n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R30 es F, n es 2 y cada R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R30 es F, n es 2 y cada R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2 , y cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2 y cada R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R30 es (alquileno Ci-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2 y cada R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R30 es -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2 , y cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R30 es -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2 y cada R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R30 es O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2 y cada R31 es F.
En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (IX) en donde n es 1 y R31 es halógeno, -OH, -C n , -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C 6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, arilo o heteroarilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde n es 1 y R31 es halógeno, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde n es 1 y R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde n es 1 y R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (IX) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es halógeno, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es halógeno, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R30 es -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R30 es -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es halógeno, o alquilo C1-C6. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R30 es -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R30 es -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde n es 0 y R30 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde n es 0 y R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde n es 0 y R30 es -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en la que cada uno de R4 y R5 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R4 y R5 son cada uno de ellos independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en la que cada uno de R4 y R5 es metilo. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (IX) en donde R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido o un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R6 y R7 son cada uno de ellos independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en la que cada uno de R6 y R7 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en la que cada uno de R6 y R7 es hidrógeno.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es alquilo C1-C6 no sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es etilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son cada uno de ellos independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, R25 es hidrógeno y R26 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son cada uno de ellos independientemente alquilo C1-C6 no sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, R25 es hidrógeno y R26 son metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son etilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R2 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R2 es etilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R2 es hidrógeno.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(cicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -O R 10. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R1 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R1 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R1 es alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R1 es alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R1 es -O R 10 y R10 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R1 es O R10 y R10 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IX) en donde R1 es -O R 10 y R10 es metilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IXa), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000049_0001
en donde:
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -C(O )R14;
R8 es -C(O)OR25 o -C(O)N(R25)R26;
R14 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
cada uno de R25 y R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R30 es halógeno, -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, o -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido;
cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido; y
n es 0, 1, 2 , 3 o 4.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde n es 0. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde n es 1. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde n es 2. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde n es 3. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde n es 4.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde n es 2 y cada R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde n es 2 y cada R31 es F.
En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R30 es F, n es 2 , y cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R30 es F, n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R30 es F, n es 2 y cada R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R30 es F, n es 2 y cada R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2 , y cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2 y cada R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2 y cada R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R30 es -O -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2, y cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R30 es -O-(alquileno CrC^heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2 y cada R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R30 es - O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2 y cada R31 es F.
En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (IXa) en donde n es 1 y R31 es halógeno, -OH, -C n , -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C 6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde n es 1 y R31 es halógeno, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde n es 1 y R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde n es 1 y R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es halógeno, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es F.
En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es halógeno, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R30 es -O -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C1-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R30 es -O -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es halógeno, o alquilo C1-C6. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R30 es -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R30 es -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde n es 0 y R30 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde n es 0 y R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde n es 0 y R30 es -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R1 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R1 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R1 es alquilo C1-C6 no sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R1 es -CF3. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R1 es -C(O )R14. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R 1 es -C(O )C h 3.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es alquilo C i-C 6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es alquilo C 1-C 6 no sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es etilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son cada uno de ellos independientemente alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, R25 es hidrógeno y R26 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son cada uno independientemente alquilo C 1-C 6 no sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, R25 es hidrógeno y R26 son metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (IXa) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son etilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (X), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000051_0001
en donde:
Figure imgf000051_0002
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C 2-C 6 opcionalmente sustituido, alquinilo C 2-C 6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C 3-C 8 opcionalmente sustituido, -(alquileno C 1-C 2)-(cicloalquilo C 3-C 8) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C 2-C 9 opcionalmente sustituido, -(alquileno C 1-C 2)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -O R 10, -S R 10,-N(R11)R12, - N(R11)S(O)2R15; -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O )R14,-C(O)OR10, -C(S)O R10, -C(O )SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N (R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15,-C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N (R13)N(R11)R12 y-C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C 2-C 9 opcionalmente sustituido y -(alquileno C 1-C 2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C 6 opcionalmente sustituido, alcoxi C 1-C 6 opcionalmente sustituido, alquenilo C 2-C 6 opcionalmente sustituido y alquinilo C 2-C 6 opcionalmente sustituido; o R4y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C 3-C 8 opcionalmente sustituido o un anillo heterocicloalquilo C 2-C 9 opcionalmente sustituido; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido, alquenilo C 2-C 6 opcionalmente sustituido y alquinilo C 2-C 6 opcionalmente sustituido;
R8 es -C(O)OR25 o -C(O)N(R25)R26;
R10, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C 3-C 8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C 1-C 2) -(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2) -(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R15 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido, alquenilo C 2-C 6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C 1-C 2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido u opcionalmente R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido;
R25 y R26 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2) -(arilo) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido;
R30 es halógeno, -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, o -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido;
cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido; y
n es 0, 1, 2 , 3 o 4.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde n es 0. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde n es 1. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde n es 2. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde n es 3. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde n es 4.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde n es 2 y cada R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde n es 2 y cada R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R30 es F, n es 2 , y cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C 6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R30 es F, n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R30 es F, n es 2 y cada R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R30 es F, n es 2 y cada R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2 , y cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH 2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2 y cada R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2 y cada R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R30 es -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2 , y cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R30 es -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2 y cada R31 es halógeno. En la presente descripción también se describe un compuesto de Fórmula (X) en donde R30 es -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2 y cada R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde n es 1 y R31 es halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde n es 1 y R31 es halógeno, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde n es 1 y R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde n es 1 y R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es halógeno, -OH, -C n , -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es halógeno, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es F.
En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (X) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es halógeno, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R30 es -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R30 es -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es halógeno, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R30 es -O -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R30 es -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde n es 0 y R30 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde n es 0 y R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde n es 0 y R30 es -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde cada uno de R4 y R5 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R4 y R5 son cada uno de ellos independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde cada uno de R4 y R5 es metilo. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (X) en donde R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido o un anillo heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R6 y R7 son cada uno de ellos independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en la que cada uno de R6 y R7 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en la que cada uno de R6 y R7 es hidrógeno.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es alquilo C1-C6 no sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es etilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26 En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son cada uno de ellos independientemente alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, R25 es hidrógeno y R26 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son cada uno de ellos independientemente alquilo C1-C6 no sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, R25 es hidrógeno y R26 son metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y r 25 y r 26 son metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son etilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(alquileno C 1-C 2)-(arilo) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido y -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En una realización adicional de las realizaciones mencionadas anteriormente, hay un compuesto de Fórmula (X) en donde R2 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R2 es etilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R2 es hidrógeno.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C 8 opcionalmente sustituido, -(alquileno C 1-C 2)-(cicloalquilo C 3-C 8) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(arilo) opcionalmente sustituido, -(alquileno C1-C2)-(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -O R10. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R1 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R1 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R1 es alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R1 es alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R1 es -O R 10 y R10 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R1 es -OR10 y R10 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (X) en donde R1 es -O R 10 y R10 es metilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (Xa), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000054_0001
en donde:
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -C(O )R14;
R8 es -C(O)OR25 o -C(O)N(R25)R26;
R14 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
cada uno de R25 y R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R30 es halógeno, -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, o -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido;
cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido; y
n es 0, 1, 2 , 3 o 4.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde n es 0. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde n es 1. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde n es 2. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde n es 3. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde n es 4.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde n es 2 y cada R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde n es 2 y cada R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R30 es F, n es 2, y cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C 6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R30 es F, n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R30 es F, n es 2 y cada R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R30 es F, n es 2 y cada R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2 , y cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2 y cada R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2 y cada R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R30 es -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2 , y cada R31 es independientemente halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R30 es -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2 y cada R31 es independientemente halógeno, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2 y cada R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R30 es - O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 2 y cada R31 es F.
En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (Xa) en donde n es 1 y R31 es halógeno, -OH, -C n , -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C 6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde n es 1 y R31 es halógeno, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde n es 1 y R31 es halógeno. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (Xa) en donde n es 1 y R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es halógeno, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R30 es F, n es 1 y R31 es F.
En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es halógeno, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es F.
En la presente descripción también se describe un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R30 es -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamina C1-C6 opcionalmente sustituida, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo o heterocicloalquilo C2-C9 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R30 es -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es halógeno, o alquilo C1-C6. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R30 es -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R30 es -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido, n es 1 y R31 es F.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde n es 0 y R30 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde n es 0 y R30 es -(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde n es 0 y R30 es -O-(alquileno C1-C4)-(heterocicloalquilo C2-C9) opcionalmente sustituido.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R1 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R1 es halógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R1 es alquilo C1-C6 no sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R1 es -CF3. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R1 es -C(O )R14. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R 1 es -C(O)CH3.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es alquilo C1 -C6 no sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R8 es -C(O)OR25, y R25 es etilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son hidrógeno. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son cada uno independientemente alquilo C1 -C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, R25 es hidrógeno y R26 es alquilo C1 -C6 opcionalmente sustituido. En la presente descripción se describe además un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son cada uno independientemente alquilo C1 -C6 no sustituido. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, R25 es hidrógeno y R26 son metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son metilo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto de Fórmula (Xa) en donde R8 es -C(O)N(R25)R26, y R25 y R26 son etilo.
En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto seleccionado de:
Figure imgf000058_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En la presente descripción se describe adicionalmente un compuesto seleccionado de:
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, se describe en la presente que el (los) agente(s) terapéutico(s) (p. ej., compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa)) está(n) presente(s) en la composición farmacéutica como una sal farmacéuticamente aceptable. Además, se describe en la presente descripción que cualquier compuesto descrito anteriormente es adecuado para cualquier método o composición descritos en la presente descripción.
En la presente descripción se describe además que los compuestos presentados en la presente descripción poseen uno o más estereocentros y cada centro existe independientemente en la configuración R o S. Los compuestos presentados en la presente descripción incluyen todas las formas diastereoisómeras, enantioméricas y epímeras, así como sus mezclas apropiadas. Los estereoisómeros se obtienen, si se desea, por métodos tales como la síntesis estereoselectiva y/o la separación de estereoisómeros por columnas cromatográficas quirales. En la presente descripción se describe adicionalmente que un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa) se usa como un solo enantiómero. En la presente descripción se describe además que un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa) como mezcla racémica.
En la presente descripción se describe además que los métodos y las formulaciones descritos en la presente descripción incluyen el uso de N -óxidos (si corresponde), formas cristalinas (también conocidas como polimorfos) o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos que tienen las estructuras presentadas en la presente descripción, así como metabolitos activos, los cuales tienen el mismo tipo de actividad.
En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros. Por ejemplo, pueden existir tautómeros de un compuesto de Fórmula (III) de los compuestos de Fórmula (III) presentados en la presente descripción:
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De manera similar, pueden existir tautómeros de un compuesto de Fórmula (V) de los compuestos de Fórmula (V) presentados en la presente descripción:
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De manera similar, pueden existir tautómeros de un compuesto de Fórmula (VI) de los compuestos de Fórmula (VI) presentados en la presente descripción:
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De manera similar, pueden existir tautómeros de un compuesto de Fórmula (IXa) de compuestos de Fórmula (IXa) presentados en la presente descripción:
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De manera similar, pueden existir tautómeros de un compuesto de Fórmula (Xa) de compuestos de Fórmula (Xa) presentados en la presente descripción:
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preparan como profármacos. Un "profármaco" se refiere a un agente que se convierte en el fármaco original in vivo.
Los profármacos a menudo son útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco original. Por ejemplo, pueden estar biodisponibles para administración oral mientras que el fármaco original no lo está. El profármaco también puede tener una solubilidad mejorada en las composiciones farmacéuticas con respecto al fármaco original. Además, se describe en la presente descripción que el diseño de un profármaco aumenta la solubilidad en agua efectiva. Además, se describe en la presente descripción que tras la administración in vivo, un profármaco se convierte químicamente en la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto. En la presente descripción se describe además que un profármaco se metaboliza enzimáticamente mediante una o más etapas o procesos hasta la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto.
En la presente descripción se describen profármacos de los compuestos descritos en la presente descripción, que incluyen ésteres, éteres, carbonatos, tiocarbonatos, derivados de N-acilo, derivados de N-aciloxialquilo, derivados cuaternarios de aminas terciarias, bases de N-Mannich, bases de Schiff, conjugados de aminoácidos, ésteres de fosfato y ésteres de sulfonato. Ver por ejemplo Design of Prodr ugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 y Method in Enzymology, Widder, K. y otros, Ed.; Academic, 1985, vol. 42, pág. 309- 396; Bungaard, H. "Design and Application of Prodrugs" en A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, Ed., 1991, Capítulo 5, p. 113- 191; and Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1- 38. En la presente descripción también se describe que un grupo hidroxilo en los compuestos descritos en la presente descripción se utiliza para formar un profármaco, en donde el grupo hidroxilo se incorpora a un éster de aciloxialquilo, éster de alcoxicarboniloxialquilo, éster de alquilo, éster de arilo, éster de fosfato, éster de azúcar, éter y similares.
En la presente descripción se describen además formas de profármacos de los compuestos descritos en la presente descripción, en los que el profármaco se metaboliza in v ivo para producir un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa). En la presente descripción se describe además que algunos de los compuestos descritos en la presente descripción pueden ser un profármaco para otro derivado o compuesto activo.
También se describe en la presente descripción que los compuestos descritos en la presente descripción existen en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Además, se describe en la presente descripción que los compuestos descritos en la presente descripción existen en forma no solvatada.
Además se describe en la presente descripción que los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa) descritos en la presente descripción incluyen formas de adición de disolventes o formas cristalinas de los mismos, en particular solvatos o polimorfos. Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un solvente y pueden formarse durante el proceso de cristalización con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Se forman hidratos cuando el solvente es agua, o alcoholatos cuando el solvente es alcohol.
En la presente descripción se describe adicionalmente que los sitios en los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa) descritos en la presente descripción son susceptibles a diversas reacciones metabólicas. Por lo tanto, la incorporación de sustituyentes apropiados en los lugares de las reacciones metabólicas reducirá, minimizará o eliminará las rutas metabólicas. También se describe en la presente descripción que el sustituyente apropiado para disminuir o eliminar la susceptibilidad del anillo aromático a las reacciones metabólicas es, sólo a modo de ejemplo, un grupo halógeno, deuterio o alquilo.
Además se describe en la presente descripción que los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa) descritos en la presente descripción están marcados isotópicamente, que son idénticos a los enumerados en las diversas Fórmulas y estructuras presentadas en la presente descripción, excepto por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que normalmente se encuentra en la naturaleza. En la presente descripción se describe además que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con deuterio. En la presente descripción se describe además que los sitios metabólicos de los compuestos descritos en la presente descripción están deuterados. En la presente descripción se describe además que la sustitución con deuterio proporciona ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, tales como, por ejemplo, una vida media in v ivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos.
En la presente descripción se describe además que los compuestos descritos en la presente descripción, tales como compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa), se encuentran en varias formas, incluidas formas amorfas, formas molidas y formas de nanopartículas. Además, se describe en la presente descripción que, además, los compuestos descritos en la presente descripción incluyen formas cristalinas, también conocidas como polimorfos. Los polimorfos incluyen los diferentes arreglos de empaquetamiento de cristales de la misma composición elemental de un compuesto. Los polimorfos suelen tener diferentes patrones de difracción de rayos X, puntos de fusión, densidad, dureza, forma de cristal, propiedades ópticas, estabilidad y solubilidad. Varios factores, como el disolvente de recristalización, la velocidad de cristalización y la temperatura de almacenamiento, pueden hacer que domine una forma monocristalina.
La selección y caracterización de las sales, polimorfos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables puede lograrse mediante el uso de una variedad de técnicas que incluyen análisis térmico, difracción de rayos X, espectroscopia, sorción de vapor y microscopia. Los métodos de análisis térmico abordan la degradación termoquímica o los procesos termofísicos, incluidas las transiciones polimórficas, y dichos métodos se utilizan para analizar las relaciones entre formas polimórficas, determinar la pérdida de peso, encontrar la temperatura de transición vítrea o para estudios de compatibilidad de excipientes. Dichos métodos incluyen la calorimetría diferencial de barrido (DSC), la calorimetría diferencial modulada de barrido (MDCS), el análisis termogravimétrico (TGA) y el análisis termogravimétrico e infrarrojo (TG/IR). Los métodos de difracción de rayos X incluyen difractómetros de un solo cristal y de polvo y fuentes de sincrotrón. Las diversas técnicas espectroscópicas utilizadas incluyen Raman, FTIR, UV-VIS y NMR(estado líquido y sólido). Las diversas técnicas de microscopía incluyen microscopía de luz polarizada, microscopía electrónica de barrido (SEM) con análisis de rayos X de dispersión de energía (EDX), microscopía electrónica de barrido ambiental con EDX (en atmósfera de gas o vapor de agua), microscopía IR y microscopía Raman.
A lo largo de la especificación, los grupos y sustituyentes de los mismos pueden elegirse para proporcionar restos y compuestos estables.
Síntesis de Compuestos
Además, se describe en la presente descripción que la síntesis de los compuestos descritos en la presente descripción se logra mediante el uso de los medios descritos en la literatura química, al utilizar los métodos descritos en la presente descripción, o mediante una combinación de los mismos. Además, los disolventes, las temperaturas y otras condiciones de reacción presentadas en la presente descripción pueden variar.
Además, se describe en la presente descripción que los materiales de partida y los reactivos utilizados para la síntesis de los compuestos descritos en la presente descripción se sintetizan o se obtienen de fuentes comerciales, como Sigma-Aldrich, FischerScientific (Fischer Chemicals) y AcrosOrganics. Además, se describe en la presente descripción que los compuestos descritos en la presente descripción y otros compuestos relacionados que tienen diferentes sustituyentes se sintetizan al utilizar técnicas y materiales descritos en la presente descripción, así como aquellos que se reconocen en el campo, como se describe, por ejemplo, en Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley y Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley y Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4ta Ed., (Wiley 1992); Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4ta Ed., Vols. A y B (Plenum 2000, 2001), and Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999). Los métodos generales para la preparación del compuesto como se describe en la presente descripción pueden derivarse de reacciones y las reacciones pueden modificarse mediante el uso de reactivos y condiciones apropiados, para la introducción de los diversos restos que se encuentran en las Fórmulas que se proporcionan en la presente descripción.
En la presente descripción se describe además que los compuestos descritos en la presente descripción se preparan como se describe en los siguientes esquemas.
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En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando se deseen en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Los grupos protectores se utilizan para bloquear algunos o todos los restos reactivos y evitar que tales grupos participen en reacciones químicas hasta que se elimine el grupo protector. Se describe en la presente descripción que cada grupo protector puede eliminarse por medios diferentes. Los grupos protectores que se escinden en condiciones de reacción totalmente dispares cumplen el requisito de eliminación diferencial.
Los grupos protectores se pueden eliminar mediante condiciones ácidas, básicas, reductoras (tales como, por ejemplo, hidrogenólisis) y/o condiciones oxidativas. Los grupos como tritilo, dimetoxitritilo, acetal y t-butildimetilsililo son lábiles a los ácidos y pueden usarse para proteger fracciones reactivas con carboxi e hidroxi en presencia de grupos amino protegidos con grupos Cbz, que pueden eliminarse mediante hidrogenólisis, y grupos Fmoc, que son lábiles a las bases. Los restos reactivos con ácido carboxílico e hidroxi pueden bloquearse con grupos lábiles a las bases, como el metilo, etilo y acetilo, en presencia de aminas bloqueadas con grupos lábiles a ácido, como carbamato de t-butilo o con carbamatos que son estables tanto a ácido como a base, pero que pueden eliminarse hidrolíticamente.
Los restos reactivos con ácido carboxílico e hidroxi también se pueden bloquear con grupos protectores hidrolíticamente eliminables tales como el grupo bencilo, mientras que los grupos amina capaces de formar puentes de hidrógeno con ácidos se pueden bloquear con grupos lábiles a bases tales como Fmoc. Los restos reactivos de ácido carboxílico pueden protegerse mediante la conversión a compuestos de éster simples como se ejemplifica aquí, que incluyen la conversión a ésteres de alquilo, o pueden bloquearse con grupos protectores oxidativamente eliminables como 2 ,4-dimetoxibencilo, mientras que los grupos amino coexistentes pueden bloquearse con carbamatos de sililo lábiles al fluoruro.
Los grupos de bloqueo de alilo son útiles en presencia de grupos protectores de ácidos y bases, ya que los primeros son estables y pueden eliminarse posteriormente mediante catalizadores metálicos o de ácido pi. Por ejemplo, un ácido carboxílico bloqueado con alilo puede desprotegerse con una reacción catalizada por Pd0 en presencia de grupos protectores de carbamato de t-butilo lábil en ácido o acetato amina lábil en base. Otra forma más de grupo protector es una resina a la que se puede unir un compuesto o intermediario. Mientras el residuo esté unido a la resina, ese grupo funcional está bloqueado y no puede reaccionar. Una vez liberado de la resina, el grupo funcional está disponible para reaccionar.
Normalmente, los grupos de bloqueo/protección pueden seleccionarse de:
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Wiley & Sons, New York, NY, 1999, y Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994.
Determinada Terminología
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente descripción tienen el mismo significado que se entiende comúnmente al que pertenece el objeto reivindicado. En caso de existir una pluralidad de definiciones de términos en el presente, prevalecerán las de este apartado.
La definición de términos químicos estándar se puede encontrar en obras de referencia, que incluyen Carey y Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4ta Ed." Vols. A (2000) y B (2001), Plenum Press, New York. A menos que se indique lo contrario, métodos convencionales de espectroscopia de masas, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología.
A menos que se proporcionen definiciones específicas , la nomenclatura empleada en relación con los procedimientos y técnicas de laboratorio de química analítica, química orgánica sintética y química farmacéutica y medicinal, descritas en la presente descripción son aquellas bien conocidas y comúnmente usadas en la técnica. Las técnicas estándar pueden usarse para síntesis química, análisis químicos, preparación farmacéutica, formulación, y suministro, y tratamiento de pacientes. Pueden usarse técnicas estándar para ADN recombinante, síntesis de oligonucleótidos y cultivo y transformación de tejidos (por ejemplo, electroporación, lipofección). Las reacciones y las técnicas de purificación se pueden realizar, por ejemplo, mediante el uso de kits de especificaciones del fabricante o como se logra comúnmente en la técnica o como se describe en la presente descripción. Como se usa en la presente descripción C rC x incluye C 1-C 2 , C 1-C 3 ... CrCx. C 1- C se refiere al número de átomos de carbono que componen el resto al que designa (que excluye los sustituyentes opcionales).
Un grupo "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático. Los grupos alquilo pueden incluir o no unidades de instauración. El resto alquilo puede ser un grupo "alquilo saturado", lo que significa que no contiene ninguna unidad de insaturación (es decir, un doble enlace carbono-carbono o un triple enlace carbono-carbono). El grupo alquilo también puede ser un resto "alquilo insaturado", lo que significa que contiene al menos una unidad de instauración. El resto alquilo, ya sea saturado o insaturado, puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclica.
El grupo "alquilo" puede tener de 1 a 6 átomos de carbono (siempre que aparezca aquí, un rango numérico como "1 a 6" se refiere a cada número entero en el rango dado; p o r e je m p lo , "1 a 6 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede constar de 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta 6 átomos de carbono inclusive, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquilo" donde no se designa un rango numérico). El grupo alquilo de los compuestos descritos en la presente descripción puede designarse como "alquilo C 1 -C 6" o designaciones similares. Solo a modo de ejemplo, "alquilo C 1 -Ce" indica que hay de uno a seis átomos de carbono en la cadena de alquilo, e s decir, la cadena de alquilo se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, hexilo, propen-3-ilo (alilo), ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. En dependencia de la estructura, un grupo alquilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo alquileno).
Un "alcoxi" se refiere a un grupo "-O-alquilo", donde alquilo es como se define en la presente descripción.
El término "alquenilo" se refiere a un tipo de grupo alquilo en donde dos átomos del grupo alquilo forman un doble enlace que no forma parte de un grupo aromático. Los ejemplos no limitantes de un grupo alquenilo incluyen —C H =CH 2 , -C(CH3)=CH2, -C H =C H C H 3 , -C H =C (C H 3)2 y - C(CH3)=CHCH3. El resto alquenilo puede ser ramificado, de cadena lineal o cíclico (en cuyo caso, también se conocería como un grupo "cicloalquenilo"). Los grupos alquenilo pueden tener de 2 a 6 carbonos. Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. De acuerdo con la estructura, un grupo alquenilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo alquenileno).
El término "alquinilo" se refiere a un tipo de grupo alquilo en donde los dos átomos del grupo alquilo forman un enlace triple. Los ejemplos no limitantes de un grupo alquinilo incluyen -C=CH , - C = C C H 3 , —C E C C H 2 CH 3 and —C = C C H 2 CH 2 CH 3. La porción "R" del resto alquinilo puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclica. Un grupo alquinilo puede tener de 2 a 6 carbonos. Los grupos alquinilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. En dependencia de la estructura, un grupo alquinilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo alquinileno).
"Amino" se refiere a un grupo -NH2.
El término "alquilamina" o "alquilamino" se refiere al grupo -N(alquilo)xHy, donde alquilo es como se define en la presente descripción y x e y se seleccionan del grupo x=1, y=1 y x=2, y =0. Cuando x = 2, los grupos alquilo, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar opcionalmente un sistema de anillo cíclico. "Dialquilamino" se refiere a un grupo -N(alquilo) 2 , donde alquilo es como se define aquí.
El término "aromático" se refiere a un anillo plano que tiene un sistema de electrones n deslocalizado que contiene 4n+2 electrones n, donde n es un número entero. Los anillos aromáticos se pueden formar a partir de cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos. Los aromáticos se pueden sustituir opcionalmente. El término "aromático" incluye tanto grupos arilo (p. ej., fenilo, naftalenilo) como grupos heteroarilo (p. ej., piridinilo, quinolinilo). Como se usa en la presente descripción, el término "arilo" se refiere a un anillo aromático en donde cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono. Los anillos de arilo pueden estar formados por cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos de carbono. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo y naftalenilo. En dependencia de la estructura, un grupo arilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo arileno).
"Carboxi" se refiere a —C O 2H. En algunas realizaciones, los restos de carboxi pueden reemplazarse con un "bioisóstero de ácido carboxílico", que se refiere a un grupo funcional o resto que presenta propiedades físicas y/o químicas similares a las de un resto de ácido carboxílico. Un bioisóstero de ácido carboxílico tiene propiedades biológicas similares a las de un grupo de ácido carboxílico. Un compuesto con un resto de ácido carboxílico puede tener el resto de ácido carboxílico intercambiado con un bioisóstero de ácido carboxílico y tener propiedades físicas y/o biológicas similares cuando se compara con el compuesto que contiene ácido carboxílico. Por ejemplo, en una realización, un bioisóstero de ácido carboxílico se ionizaría a pH fisiológico aproximadamente en la misma medida que un grupo de ácido carboxílico. Los ejemplos de bioisósteros de un ácido carboxílico incluyen
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El término "cicloalquilo" se refiere a un radical no aromático monocíclico o policíclico, en donde cada uno de los átomos que forman el anillo (es decir, los átomos del esqueleto) es un átomo de carbono. Los cicloalquilos pueden estar saturados o parcialmente insaturados. Los cicloalquilos pueden fusionarse con un anillo aromático (en cuyo caso el cicloalquilo está unido a través de un átomo de carbono del anillo no aromático). Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos en el anillo. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen los siguientes restos:
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Los términos "heteroarilo" o, alternativamente, "heteroaromático" se refieren a un grupo arilo que incluye uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Un resto "heteroaromático" o "heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromático en donde al menos uno de los átomos esqueléticos del anillo es un átomo de nitrógeno. Los grupos heteroarilo policíclicos pueden estar fusionados o no fusionados. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes restos:
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Un grupo "heterocicloalquilo" o grupo "heteroalicíclico" se refiere a un grupo cicloalquilo, en donde al menos un átomo del esqueleto del anillo es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los radicales pueden estar fusionados con un arilo o heteroarilo. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo, también denominados heterociclos no aromáticos, incluyen:
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El término heteroalicíclico también incluye todas las formas de anillo de los carbohidratos, incluidos los monosacáridos, los disacáridos y los oligosacáridos. A menos que se indique lo contrario, los heterocicloalquilos tienen de 2 a 10 carbonos en el anillo. Se entiende que cuando se hace referencia al número de átomos de carbono en un heterocicloalquilo, el número de átomos de carbono en el heterocicloalquilo no es el mismo que el número total de átomos (incluidos los heteroátomos) que componen el heterocicloalquilo (es decir, los átomos esqueléticos del anillo de heterocicloalquilo).
El término "halo" o, alternativamente, "halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que está sustituido con uno o más halógenos. Los halógenos pueden ser iguales o pueden ser diferentes. Los ejemplos no limitantes de haloalquilos incluyen -C H 2 Cl, -C F 3 , -C H F 2 , -C H 2C F 3 , -C F 2 C F 3 , -CF(CH3)3.
Los términos "fluoroalquilo" y "fluoroalcoxi" incluyen grupos alquilo y alcoxi, respectivamente, que están sustituidos con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos no limitativos de fluoroalquilos incluyen -C F 3, -C H F 2 , -C H 2 F, -C H 2 C F 3, -C F 2 C F 3 , -C F 2 C F 2 C F 3, -C F(C H 3)3. Los ejemplos no limitativos de grupos fluoroalcoxi incluyen -O C F 3 , -O CH F 2 , -O CH 2 F, -OCH2CF3,-OCF2CF3, -O C F 2C F 2 C F 3 , -OCF(CH3)2.
El término "heteroalquilo" se refiere a un radical alquilo en donde uno o más átomos de la cadena esquelética se seleccionan de un átomo distinto del carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo, silicio o combinaciones de los mismos. El o los heteroátomos se pueden colocar en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. Los ejemplos incluyen -C H 2-O -C H 3 , -C H 2-C H 2-O -C H 3 , -C H 2-N H -CH 3 , -C H 2-C H 2-N H -CH 3 , -C H 2-N (CH 3)-CH 3 , -C H 2-C H 2-N H -CH 3 , -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -C H 2-S -C H 2-C H 3 , -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -C H 2-NH-OCH 3 , —CH 2-O -Si(CH 3 )3 , -C H 2-CH =N -O CH 3 , y -CH =CH -N (CH 3 )-CH3. Además, pueden ser consecutivos hasta dos heteroátomos, como por ejemplo -C H 2-N H -O CH 3 and —CH 2-O -Si(CH 3)3. Si se excluye el número de heteroátomos, un "heteroalquilo" puede tener de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "enlace" o "enlace simple" se refiere a un enlace químico entre dos átomos, o dos restos cuando los átomos unidos por el enlace se consideran parte de una subestructura más grande.
El término "resto" se refiere a un segmento o grupo funcional específico de una molécula. Los restos químicos a menudo son entidades químicas reconocidas incrustadas o añadidas a una molécula.
Como se usa aquí, el sustituyente "R" que aparece solo y sin una designación numérica se refiere a un sustituyente seleccionado entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) y heterocicloalquilo.
El término "opcionalmente sustituido" o "sustituido" significa que el grupo al que se hace referencia puede estar sustituido con uno o más grupos adicionales seleccionados individual e independientemente de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -OH, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona, -CN, alquino, alquilalquino C 1 -C 6, halo, acilo, aciloxi, -C O 2 H, -C O 2 -alquilo, nitro, haloalquilo, fluoroalquilo y amino, incluidos grupos amino mono y disustituidos (p. ej. —NH2 , -NHR, -N(R)2 ), y los derivados protegidos de los mismos. Se describe en la presente descripción que los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de halógeno, -CN, —NH2 , -NH(CH3 ), -N(CH 3)2 , -OH, -C O 2 H, -C O 2 alkyl, -C(=O)NH2 ,-C(=O)NH(alkyl), -C(=O)N(alkyl)2 , -S(=O)2 NH2 , -S(=O)2 NH(alkyl), -S(=O)2 N(alkyl)2 , alquilo, cicloalquilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, alcoxi, fluoroalcoxi, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona y arilsulfona. Se describe en la presente descripción que los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de halógeno, -CN, -NH2 , -OH, -NH(CH 3), -N (CH 3)2 , -C H 3 , -C H 2 CH 3 , -C F 3 , -O CH 3 , y -O C F 3. Se describe en la presente descripción que los grupos sustituidos están sustituidos con uno o dos de los grupos precedentes. Se describe en la presente descripción que un sustituyente opcional en un átomo de carbono alifático (átomos de carbono saturados o insaturados, acíclicos o cíclicos, que excluye los átomos de carbono aromáticos) incluye oxo (=O).
En la presente descripción se describe además que los métodos y formulaciones descritos en la presente descripción incluyen el uso de formas cristalinas (también conocidas como polimorfos), o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I), (II), (III), (Illa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (Vía), (VIl), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa), así como metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad.
Como se usa aquí, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro del 20 % , preferentemente dentro del 10 % y más preferentemente dentro del 5 % de un valor o rango dado.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en la presente descripción, se refiere a la cantidad de un modulador de FXR que, cuando se administra a un mamífero que lo necesita, es eficaz para mejorar al menos parcialmente o prevenir al menos parcialmente las enfermedades, trastornos o afecciones descritos en la presente descripción.
Como se usa en la presente descripción, el término "expresión" incluye el proceso mediante el cual los polinucleótidos se transcriben en ARNm y se traducen en péptidos, polipéptidos o proteínas.
El término "activador" se usa en esta especificación para indicar cualquier especie molecular que resulte en la activación del receptor indicado, independientemente de si la especie en sí se une al receptor o un metabolito de la especie se une al receptor cuando la especie se administra tópicamente. Así, el activador puede ser un ligando del receptor o puede ser un activador que se metaboliza al ligando del receptor, es decir, un metabolito que se forma en el tejido y es el ligando real.
El término "antagonista", como se usa en la presente descripción, se refiere a un agente de molécula pequeña que se une a un receptor nuclear de hormonas y posteriormente disminuye la actividad transcripcional inducida por el agonista del receptor nuclear de hormonas.
El término "agonista", como se usa en la presente descripción, se refiere a un agente de molécula pequeña que se une a un receptor de hormonas nucleares y posteriormente aumenta la actividad transcripcional del receptor de hormonas nucleares en ausencia de un agonista conocido.
El término "agonista inverso" como se usa aquí, se refiere a un agente de molécula pequeña que se une a un receptor hormonal nuclear y posteriormente disminuye el nivel basal de actividad transcripcional del receptor hormonal nuclear que está presente en ausencia de un agonista conocido.
El término "modular", como se usa en la presente descripción, significa interactuar con un objetivo, ya sea directa o indirectamente, para alterar la actividad del objetivo, lo que incluye mejorar la actividad del objetivo, inhibir la actividad del objetivo, limitar la actividad del objetivo, o para extender la actividad del objetivo.
El término "modulador de FXR" incluye agonistas de FXR, antagonistas y moduladores de FXR selectivos de tejido, así como otros agentes que inducen la expresión y/o los niveles de proteína de FXR en las células.
El término "sujeto" o "paciente" abarca a los mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen cualquier miembro de la clase de mamíferos: humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja tales como vacas, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores, tales como ratas, ratones y cobayos, y similares. En un aspecto, el mamífero es un ser humano. Los expertos en la técnica reconocen que una terapia que reduce la gravedad de una patología en una especie de mamífero predice el efecto de la terapia en otra especie de mamífero. Los términos "tratar", "tratar" o "tratamiento", tal como se usan aquí, incluyen aliviar, reducir o mejorar al menos un síntoma de una enfermedad o afección, prevenir síntomas adicionales, inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, provocar la regresión de la enfermedad o afección, aliviar una afección causada por la enfermedad o afección, o detener los síntomas de la enfermedad o afección de forma profiláctica y/o terapéutica.
Vías de Administración
Además, se describen en la presente descripción vías de administración, que incluyen la administración oral, intravenosa, rectal, en aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar, transmucosa, transdérmica, vaginal, ótica, nasal y tópica. Además, la administración parenteral incluye inyecciones intramusculares, subcutáneas, intravenosas e intramedulares, así como inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intraperitoneales, intralinfáticas e intranasales.
En la presente descripción se describe además que un compuesto como se describe en la presente descripción se administra de forma local en lugar de sistémica, por ejemplo, mediante inyección del compuesto directamente en un órgano, a menudo en una preparación de depósito o formulación de liberación sostenida. En la presente descripción se describe además que las formulaciones de acción prolongada se administran por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. En la presente descripción se describe además que el medicamento se administra en un sistema de administración de medicamentos dirigido, por ejemplo, en un liposoma recubierto con un anticuerpo específico de órgano. En la presente descripción se describe además que los liposomas están dirigidos al órgano y son absorbidos selectivamente por él. En la presente descripción se describe además que el compuesto como se describe en la presente descripción se proporciona en forma de una formulación de liberación rápida, en forma de una formulación de liberación prolongada o en forma de una formulación de liberación intermedia. En la presente descripción se describe además que el compuesto descrito en la presente descripción se administra por vía tópica.
Composiciones farmacéuticas y métodos de administración de moduladores de FXR.
En la presente descripción se describe además que la administración de moduladores de FXR como se describe en la presente descripción puede ser en cualquier forma farmacológica, incluida una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador de FXR solo o en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En la presente descripción se describe además que las composiciones farmacéuticas pueden formularse de manera convencional mediante el uso de uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que incluyen excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la ruta de administración elegida. Se pueden encontrar detalles adicionales sobre los excipientes adecuados para las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy,19na Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms y Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams y Wilkins 1999).
En la presente descripción se describe adicionalmente una composición farmacéutica que se refiere a una mezcla de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa) descritos en la presente descripción, con otros componentes químicos, como vehículos, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión espesantes, agentes espesantes y/o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. En la presente descripción se describe además que en la práctica de los métodos de tratamiento o uso proporcionados en la presente descripción, se administran cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos descritos en la presente descripción en una composición farmacéutica a un mamífero que tiene una enfermedad, trastorno o afección a tratar. En la presente descripción se describe además que el mamífero es un ser humano. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar ampliamente en dependencia de la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado y otros factores. En la presente descripción se describe además que los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa) se pueden usar solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas (como en la terapia de combinación).
En la presente descripción se describe además que las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente descripción pueden administrarse a un sujeto por múltiples vías de administración, incluidas las vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular), intranasal, bucal, tópica, rectal o transdérmica. En la presente descripción se describe además que las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción, que incluyen un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa) descritos en la presente descripción, pueden formularse en cualquier forma de dosificación adecuada, incluidas dispersiones orales acuosas, líquidos, geles, jarabes, elixires, lodos, suspensiones, aerosoles, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones efervescentes, formulaciones liofilizadas, tabletas, polvos, píldoras, grageas, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, multiparticulado formulaciones mixtas de liberación inmediata y de liberación controlada.
En la presente descripción se describe además que las composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto descrito en la presente descripción pueden fabricarse de manera convencional, como por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o compresión.
La administración de la dosis se puede repetir en dependencia de los parámetros farmacocinéticos de la formulación de la dosis y la vía de administración utilizada.
En la presente descripción se describe además cómo formular composiciones en forma de unidad de dosificación para facilitarla administración y uniformidad de la dosificación. La forma de unidad de dosificación, como se usa en la presente descripción, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para los sujetos mamíferos a tratar; cada unidad contiene una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. La especificación de las formas unitarias de dosificación está dictada y depende directamente de (a) las características únicas del modulador de FXR y el efecto terapéutico particular que desea lograrse, y (b) las limitaciones inherentes a la técnica de preparación de composiciones para el tratamiento de la sensibilidad en individuos. La dosis específica puede calcularse fácilmente por un experto en la materia, por ejemplo, de acuerdo con el peso corporal aproximado o el área de superficie corporal del paciente o el volumen del espacio corporal a ocupar. La dosis también se calculará en función de la vía particular de administración seleccionada. El refinamiento adicional de los cálculos necesarios para determinar la dosis apropiada para el tratamiento se realiza rutinariamente por parte de los expertos en la técnica. Dichos cálculos pueden realizarse sin experimentación indebida por parte de un experto en la técnica a la luz de las actividades moduladoras de FXR descritas en la presente descripción en preparaciones de ensayo de células diana. Las dosis exactas se determinan junto con estudios estándar de dosis-respuesta. Se entenderá que la cantidad de la composición realmente administrada será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluida la afección o condiciones a tratar, la elección de la composición a administrar, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y la vía de administración elegida. En la presente descripción se describe además que la toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos moduladores de FXR pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales de experimentación, por ejemplo, para determinar la DL50 (la dosis letal para el 50 % de la población) y la DE50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50 % de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación LD50/ED 50. Si bien se pueden usar moduladores de FXR que muestran efectos secundarios tóxicos, se debe tener cuidado al diseñar un sistema de administración que dirija dichos moduladores al sitio del tejido afectado para minimizar el daño potencial a las células no infectadas y, por lo tanto, reducir los efectos secundarios.
En la presente descripción se describe además que los datos obtenidos de los ensayos de cultivo celular y estudios en animales pueden usarse para formular un rango de dosis para uso en humanos. En la presente descripción se describe además que la dosificación de tales moduladores de FXR se encuentra preferentemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la ED 50 con poca o ninguna toxicidad. En la presente descripción se describe además que la dosificación puede variar dentro de este rango en dependencia de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. En la presente descripción se describe además que para cualquier modulador de FXR utilizado en un método descrito en la presente descripción, la dosis terapéuticamente eficaz se puede estimar inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular. Se puede formular una dosis en modelos animales para lograr un rango de concentración plasmática circulante que incluya la IC50 (es decir, la concentración de modulador de FXR que logra una inhibición de los síntomas a la mitad del máximo) determinada en cultivo celular. Dicha información se puede utilizar para determinar con mayor precisión las dosis útiles en humanos. Los niveles en plasma pueden medirse, por ejemplo, mediante cromatografía líquida de alta resolución. Métodos de Dosificación y Regímenes de Tratamiento
En la presente descripción se describe además que los compuestos descritos en la presente descripción pueden usarse en la preparación de medicamentos para la modulación de FXR, o para el tratamiento de enfermedades o condiciones que se beneficiarían, al menos en par te, de la modulación de FXR. En la presente descripción se describe además que, además, un método para tratar cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en la presente descripción en un sujeto que necesita dicho tratamiento implica la administración de composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en cantidades terapéuticamente eficaces para dicho sujeto.
En la presente descripción se describe además que las composiciones que contienen los compuestos descritos en la presente descripción pueden administrarse para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya padece una enfermedad o afección, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad o afección. Las cantidades efectivas para este uso dependerán de la gravedad y el curso de la enfermedad o afección, la terapia previa, el estado de salud del paciente, el peso y la respuesta a los medicamentos, y el juicio del médico tratante. En la presente descripción se describe además que en aplicaciones profilácticas, las composiciones que contienen los compuestos descritos en la presente descripción se administran a un paciente susceptible o en riesgo de padecer una enfermedad, trastorno o afección particular. Dicha cantidad se define como una "cantidad o dosis profilácticamente eficaz". En este uso, las cantidades precisas también dependen del estado de salud, peso y similares del paciente. Cuando se usa en un paciente, las cantidades efectivas para este uso dependerán de la gravedad y el curso de la enfermedad, trastorno o condición, la terapia previa, el estado de salud del paciente y la respuesta a los medicamentos, y el juicio del médico tratante.
En la presente descripción se describe además que en el caso de que el estado del paciente no mejore, a discreción del médico, la administración de los compuestos puede administrarse de forma crónica, es decir, durante un período de tiempo prolongado, incluso durante toda la vida del paciente en para mejorar o controlar o limitar los síntomas de la enfermedad o afección del paciente.
En la presente descripción se describe además que en el caso de que el estado del paciente mejore, de acuerdo con el criterio del médico, la administración de los compuestos se puede administrar de forma continua; alternativamente, la dosis del fármaco que se administra puede reducirse temporalmente o suspenderse temporalmente durante un cierto período de tiempo (es decir, una "vacación del fármaco"). La duración de las vacaciones de medicamentos puede variar entre 2 días y 1 año, incluidos solo a modo de ejemplo, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días, 35 días, 50 días, 70 días, 100 días, 120 días, 150 días, 180 días, 200 días, 250 días, 280 días, 300 días, 320 días, 350 días o 365 días. En la presente descripción se describe además que la reducción de la dosis durante las vacaciones del fármaco puede ser de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 100 % , incluido aproximadamente el 10 % , aproximadamente el 15 % , aproximadamente el 20 % , aproximadamente el 25 % , aproximadamente el 30 % , aproximadamente el 35 % , aproximadamente 40 % , aproximadamente 45 % , aproximadamente 50 % , aproximadamente 55 % , aproximadamente 60 % , aproximadamente 65 % , aproximadamente 70 % , aproximadamente 75 % , aproximadamente 80 % , aproximadamente 85 % , aproximadamente 90 % , aproximadamente 95 % o aproximadamente 100 %
En la presente descripción se describe además que una vez que se produce la mejora de las condiciones del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si es necesario. Posteriormente, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse, en función de los síntomas, hasta un nivel en donde se conserva la enfermedad, el trastorno o la afección mejorados. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier recurrencia de los síntomas.
En la presente descripción se describe además que la cantidad de un agente dado que corresponderá a tal cantidad variará en dependencia de factores tales como el compuesto particular, enfermedad o afección y su gravedad, la identidad (p. ej., peso) del sujeto o huésped en necesidad de tratamiento, pero que, sin embargo, puede determinarse de una manera reconocida en el campo de acuerdo con las circunstancias particulares que rodean el caso, incluido, por ejemplo, el agente específico que se administra, la vía de administración, la afección que se trata y el sujeto o huésped a ser tratado. En la presente descripción se describe además que, en general, sin embargo, las dosis empleadas para el tratamiento de humanos adultos estarán típicamente en el rango de alrededor de 0,01 mg por día a alrededor de 5000 mg por día, o alrededor de 1 mg por día a alrededor de 1500 mg por día. En la presente descripción se describe además que la dosis deseada puede presentarse convenientemente en una sola dosis o en dosis divididas administradas simultáneamente (o durante un corto período de tiempo) o en intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día.
En la presente descripción se describe además que la composición farmacéutica descrita en la presente descripción puede estar en formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración única de dosificaciones precisas. En forma de dosificación unitaria, la formulación se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de uno o más compuestos. En la presente descripción se describe además que la dosificación unitaria puede estar en forma de un paquete que contiene cantidades discretas de la formulación. Los ejemplos no limitantes son tabletas o cápsulas envasadas y polvos en viales o ampollas. Las composiciones de suspensión acuosa se pueden envasaren recipientes de dosis única que no se pueden volver a cerrar. Alternativamente, se pueden usar envases que se pueden volver a cerrar de dosis múltiples, en cuyo caso es típico incluir un conservante en la composición. En la presente descripción se describe además que las formulaciones para inyección parenteral pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, que incluyen ampollas, o en envases multidosis, con un conservante añadido.
En la presente descripción se describe además que las dosis diarias apropiadas para los compuestos descritos en la presente descripción son de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg. Se describe además En la presente descripción que las dosis diarias son de alrededor de 0,01 mg/kg a alrededor de 10 mg/kg. En la presente descripción se describe además que una dosis diaria indicada en los mamíferos más grandes, incluidos los seres humanos, está en el rango de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg, administrados convenientemente en una sola dosis o en dosis divididas, incluso hasta cuatro veces al día o en forma de liberación prolongada. En la presente descripción se describe además que las formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración oral incluyen de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg de ingrediente activo. En la presente descripción se describe además que la dosificación unitaria es de aproximadamente 1 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 400 mg o aproximadamente 500 mg.
En la presente descripción se describe además que la toxicidad y la eficacia terapéutica de tales regímenes terapéuticos pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales de experimentación, incluida la determinación de la LD50 (la dosis letal para el 50 % de la población) y la ED 50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50 % de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación entre LD50 y ED 50. En la presente descripción se describe además que los datos obtenidos de estos ensayos de cultivo celular y estudios en animales pueden usarse para formular un rango de dosis para uso en humanos. En la presente descripción se describe además que la dosificación de tales compuestos se encuentra preferentemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la ED 50 con mínima toxicidad. En la presente descripción se describe además que la dosificación puede variar dentro de este rango en dependencia de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada.
Ejemplos
Los materiales de partida y los reactivos utilizados para la síntesis de los compuestos descritos en la presente descripción se pueden sintetizar o se pueden obtener de fuentes comerciales, como Sigma-Aldrich, Acros Organics, Fluka y Fischer Scientific.
Ejemplo 1: Síntesis de (E)-isopropil 6-(3,4-difluorobenzoil)-4,4-dimetil-3-(trifluorometil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-djazepina- 8-carboxilato (12)
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Etapa 1: Se añadió una solución de hidrato de hidrazina (34,4 g, 0,687 mol, 1,1 eq) en etanol (400 ml) a una solución del compuesto 1 (150 g, 0,62 mol) en etanol (1000 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La reacción se concentró al vacío, se disolvió en acetato de etilo (2000 ml), se lavó con ácido cítrico al 5 % (2000 ml), NaHCO3 saturado (2000 ml) y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para proporcionar un sólido amarillo claro, compuesto 2 (113 g, 88 %).
Etapa 2: A una solución del compuesto 2 (20,0 g, 96,1 mmol) en ácido acético (200 ml) se le añadió acetato de sodio (23,6 g, 288,3 mmol, 3,0 eq.). A la solución suspendida se le añadió gota a gota Br2 (14,7 ml, 288,3 mmol, 3,0 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se calentó a 100 °C en un tubo sellado durante 5 horas. El disolvente y el Br2 se eliminaron al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (600 ml), se lavó con agua (2 x 600 ml), NaHCO3 saturado (600 ml) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2 , DCM/EA = 9/1) para proporcionar un sólido marfil 3 (lote de 20 g * 2; 51,4 g, 188,3 mol, 98 %).
Etapa 3: una solución del compuesto 3 (96,5 g, 353,4 mmol, 1,0 eq.) en THF seco (1,2 l) y se enfrió en un baño de hielo y agua. Se añadió gota a gota MeMgBR (471 ml, 3 M en solución de éter, 1,41 mol, 4,0 eq.). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió a 0 °C, luego se inactivó con una solución saturada de NH4Cl (1,6 L). La fase orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2 , DCM/EA = 9/1) para proporcionar un sólido marfil 4 (69,1 g, 253,2 mmol, 72 %).
Etapa 4: A una suspensión de bromuro de indio (III) (6,5 g, 18,3 mmol, 0,1 eq.) en diclorometano (500 ml) se añadió cianuro de trimetilsililo (69 ml, 549,4 mmol, 3,0 eq.). A esta mezcla, a temperatura ambiente, se le añadió gota a gota el compuesto 4 (50,0 g, 183,1 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano (1500 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió NaHCO 3 saturado y la mezcla se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se repartió entre NaHCO 3 saturado y diclorometano y la fase acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2 , DCM a DCM/MeOH = 30/1) para proporcionar un aceite marrón 5 (50 g * 2 lotes; 107,1 g).
Etapa 5: A una solución del compuesto 5 (56,3 g, 199,7 mmol, 1,0 eq.) en CH 3CN (1600 ml), se le añadió K2 CO 3 (82,8 g, 599,1 mmol, 3,0 eq.) y PMBC1 (32,5 ml, 239,6 mmol, 1,2 eq.). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. El sólido inorgánico se eliminó por filtración y el líquido madre se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (S O 2 , Hex/EA = 9/1) para proporcionar un aceite amarillo 6 (56,3 g, 50,8 g * 2 lotes, 133,5 g, 332,0 mmol, 91 %).
Etapa 6A: A una suspensión de polvo de zinc (4,1 g, 31,0 mmol, 2,0 eq.) en éter seco (40 ml) se le añadió gota a gota HCl (solución 2 M en éter; 2 ml, 0,13 eq.). La suspensión se calentó a reflujo y se añadió gota a gota bromoacetato de isopropilo (4 ml, 31,0 mmol, 2,5 eq.). La solución se agitó a esta temperatura durante 4 horas y se enfrió a temperatura ambiente.
Etapa 6B: A una solución de 6 ((5,0 g, 12,4 mmol, 1,0 eq.) en THF anhidro (100 mL) se le añadió Pd(P(tBu)3)2 (5,1 g, 9,94 mmol, 0,8 eq.) bajo argón. Se añadió gota a gota la solución de bromuro de (2-isopropoxi-2-oxoetil) zinc del Etapa 6A. La mezcla resultante se agitó en un baño de aceite con calentamiento desde temperatura ambiente hasta 75 °C en 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con NH4Cl saturado (200 ml). Después de la extracción del producto con acetato de etilo, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (S O 2 , Hex/EA = 9 /1^ - Hex/EA = 6/1) para producir un aceite de marfil 7 (2,4 g, 5,7 mmol, 46 %).
Etapa 7: A una solución del compuesto 7 (7,8 g, 18,42 mmol, 1,0 eq) en THF (80 mL) e iPrOH (160 mL) se le añadió anhídrido de BoC(8,04 g, 36,84 mmol, 2,0 eq) y un Ra-Ni suspensión en agua (40 ml). La mezcla resultante se hidrogenó a H240 psi durante 4 h. El catalizador se eliminó cuidadosamente por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (S O 2 , HX/EA = 5/1) para proporcionar un aceite pegajoso 8 (6,9 g, 71 %).
Etapa 8: Se disolvió el compuesto 8 (6,9 g, 13,08 mmol) en reactivo de Bredereck (55 ml). La solución se lavó con nitrógeno y luego se calentó a 115 °C en un tubo sellado durante 3 h. La mezcla se diluyó con C H 2 Ch (500 ml). Las dos fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna (S O 2 , Hx/EA = 2/1) para proporcionar un aceite pegajoso 9 (6,8 g, 89 %).
Etapa 9A: A una solución del compuesto 9 (6,8 g, 11,67 mmol) en CH 2 Ch seco (50 mL) se le añadió TFA (30 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se diluyó con CH 2 Cl2 (500 ml), se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar el intermedio de amina libre.
Etapa 9B: A una solución del intermedio del Etapa 9A en iPrOH (100 ml) se le añadió HCl concentrado en agua (3,4 ml). La mezcla resultante se calentó a 100 °C en un tubo sellado durante 18 h. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en CH 2 Ch (500 ml), se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre CH 2 Ch, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (S O 2 , Hx/EA = 2/1) para proporcionar el sólido 10 (3,7 g, 72 %).
Etapa 10: A una solución de 10 (2 g, 4,57 mmol) en THF seco (50 ml) se le añadió LiHMDS (1 M en hexano, 6,85 ml, 1,5 equiv.) gota a gota a 0 °C . A continuación, se añadió gota a gota cloruro de 3,4-difluorobenzoílo (1,15 ml, 2,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se inactivó con NH4Cl saturado y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (S O 2 , Hx/EA = 5/1) para proporcionar el sólido 11 (2 g, 75 %).
Etapa 11: una solución del compuesto 11 (2 g, 3,46 mmol) en TFA (20 ml) se calentó a 90 °C en un tubo sellado durante 10 minutos. El TFA se eliminó al vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2 , DCM/Hx/EA =10/20/0,5) para producir el compuesto del título 12 (1,3 g, 82 % ). CLEM m /z : 444,1 [M H]+. Ejemplo 2: Síntesis de (E)-etilo 6-(3,4-difluorobenzoil)-3,4,4-trimetil-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-8-carboxilato (23)
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(9,8 g, 1,2 eq.) en un matraz de 100 ml. La mezcla se calentó a 100 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOH (40 ml). A esta solución se añadió gota a gota hidrato de hidrazina (4,2 g, 1,2 eq). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante la noche. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (3 x 30 ml) y salmuera y se concentró para proporcionar el compuesto 13 bruto (8,6 g, 88 % ) que se usó sin más purificación.
Etapa 2: A una solución del compuesto 13 (8,6 g, 1,0 eq.) en ácido acético (50 ml) se le añadió acetato de sodio (15,1 g, 3 eq.). A la solución suspendida se añadió gota a gota Br2 (29,5 g, 3 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se calentó a 100 °C en un tubo sellado durante 3 h. El disolvente y el exceso de Br2 se eliminaron al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (2 x 30 ml), NaHCO3 saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2 SO 4 y se concentró al vacío para proporcionar un aceite amarillo (13,5 g). El aceite se disolvió en acetato de etilo (40 ml) y se añadió hexano (100 ml). El sólido amarillo precipitado se recogió por filtración, se lavó con hexano y se secó para dar 14 (9,8 g, 72,8 % ) que se usó sin purificación adicional.
Etapa 3: Se combinaron el compuesto 14 (5 g, 1,0 eq.), PMBC1 (4,3 g, 1,2 eq.) y K2 CO 3 (9,5 g, 3,0 eq.) en CH 3CN seco (60 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El sólido inorgánico se eliminó por filtración y el líquido madre se concentró al vacío. El aceite crudo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar una mezcla de 15 (6,9 g, 89 % ).
Etapa 4: una solución de 15 (1,5 g, 1,0 eq.) en THF seco (20 ml) bajo N2 se enfrió con un baño de hielo y agua. Se añadió gota a gota MeMgBR (5,9 ml, 3 M en solución de éter, 4,0 eq.). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min y luego a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con NH4 Cl saturado (20 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2 SO 4. La mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 16 (0,72 g, 48 % ).
Etapa 5: A una solución del compuesto 16 (0,7 g, 1,0 eq.) en CH 2 Ch seco (15 ml) se añadió TMSCN (1,02 g, 5,0 eq.). La mezcla se enfrió a 0 °C bajo N2. Se añadió SnCU (0,54 g, 1,0 eq.) a la solución de reacción gota a gota durante 5 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se inactivó mediante la adición de hielo-agua (20 ml) y luego se lavó con solución acuosa de KF y salmuera. La mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna para producir 17 (0,57 g, 79 %).
Etapa 6: A una solución del compuesto 17 (0,5 g, 1,0 eq.) en TH F seco (20 ml) se le añadió Pd(P(tBu)3)2 (0,5 g). La mezcla se lavó con nitrógeno durante 2 minutos. Se añadió gota a gota una solución de bromuro de (2-etoxi-2-oxoetil)zinc(II) en THF (5,7 ml, ~0,4 M, 1,6 eq.) bajo N2. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con NH4Cl saturado (30 ml). La mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 18 (0,33 g, 65 %).
Etapa 7: A una mezcla del compuesto 18 (0,33 g, 1,0 eq.) en THF (10 mL) y EtOH (10 mL) se le añadió anhídrido BoC(0,3 g, 1,5 eq.) y Ra-Ni en agua (8 ml). La mezcla resultante se hidrogenó a H240 psi durante 6 h. El catalizador se eliminó cuidadosamente por filtración. El disolvente se concentró al vacío. La mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna directamente para dar 19 (0,38 g, 90 % ).
Etapa 8: Se disolvió el compuesto 19 (380 mg) en 1-terc-butoxi-N,N,N',N'-tetrametilmetanodiamina (3 ml). La solución se lavó con nitrógeno y luego se calentó a 115 °C en un tubo sellado durante 1,5 h. La mezcla se diluyó con CH 2 Cl2 (50 ml), se lavó con agua y salmuera. La mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna para dar una mezcla de 20 (370 mg, 87 %).
Etapa 9: una solución del compuesto 20 (370 mg) en TFA (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El TFA se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en CH 2Cl2 (40 ml), se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera. El disolvente se concentró a alto vacío para proporcionar21 (244 mg, 92 %).
Etapa 10: Se disolvieron el compuesto 21 (65 mg, 1,0 eq) y DIEA (70 mg, 3,0 eq) en CH 2Cl2 (5 ml). A la solución se añadió cloruro de 3,4-difluorobenzoílo (78 mg, 2,5 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera. La mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna para proporcionar22 (62 mg, 69 %).
Etapa 11 : una solución de 22 (60 mg) en TFA (2 ml) y anisol (0,2 ml) se calentó a 150 °C en un tubo sellado durante 40 min. El TFA y el anisol se eliminaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna directamente para proporcionar el compuesto del título 23 (39 mg, 85 % ) como un sólido blanco. LCMS m /z : 390,3 [M H]+.
Ejemplo 3: Síntesis de (E)-etil 6-(3,4-difluorobenzoil)-3-(4-fluorofenil)-4,4-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-d] azepina-8-carboxilato (39)
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agitó a 30 °C durante 10 minutos para formar una solución clara A la solución se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (2,2 ml, 1,02 eq.). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (50 mL). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2 SO 4. El disolvente se concentró a alto vacío para proporcionar un sólido marrón claro 24 (6,1 g, 98 % ) que se usó sin más purificación.
Etapa 2: una solución de 24 (5,0 g, 1,0 eq.) en THF seco (80 ml) se enfrió a -78 °C en N2. Se añadió polvo de LAH (1,0 g, 1,5 eq.). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 5 min y luego se calentó gradualmente hasta 0 °C en 2 h. La reacción se agitó a 0 °C por 1 h. La reacción se inactivó cuidadosamente al añadir agua (5 ml) y luego se añadió Na2 SO 4. La sal inorgánica se eliminó por filtración. La mezcla bruta se purificó en columna de gel de sílice para proporcionar 25 (2,2 g, 52 % ).
Etapa 3: A una solución de 25 (1,0 g) en CH 2 O 2 (10 ml) se le añadió SO Cl2 (3 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. El disolvente y el exceso de SO Cl2 se eliminaron al vacío para proporcionar 26 (1 , 1 g) que se utilizó sin purificación.
Etapa 4: A una solución de 26 (1,1 g, 1,0 eq) en DMSO (20 ml) se le añadió KCN (1,1 g, 4,0 eq). La mezcla se agitó a 40 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (3 * 50 ml) y salmuera. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna para producir 27 (0,75 g, 72 % ).
Etapa 5: a una solución de 27 (0,75 g, 1,0 eq.) en THF seco (25 ml) en N2 a 0 °C se añadió NaH (0,27 g, 2,2 eq., 60 % en aceite mineral). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y luego se añadió CH 3 I (1,1 g, 2,5 eq.). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 3 h y luego a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó al añadir NH4Cl saturado y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna para producir 28 (0,65 g, 78 % ).
Etapa 6 : A una solución del compuesto 28 (250 mg, 1,0 eq.) y ácido (4-fluorofenil)borónico (156 mg, 1,2 eq.) en 1,4-dioxano (15 ml), se añadió K2 CO 32M en agua (2 ml). La mezcla se purgó con N2 y luego se añadió PdCh (dppf) (38 mg, 0,05 eq.). La mezcla resultante se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua y salmuera. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 29 (217 mg, 82 %).
Etapa 7: una solución de 29 (150 mg) en TFA (2 ml) y anisol (0,4 ml) se calentó a 150 °C en un tubo sellado durante 1 hora. El TFA y el anisol se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar 30 (85 mg, 65 %).
Etapa 8 : A una solución del compuesto 30 (1,5 g) y piridina (10 ml) en THF seco (50 ml) se le añadió SO Ch (5 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se calentó a 75 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se suspendió en agua con hielo (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). La fase orgánica combinada se lavó con NaHCO 3 saturado (2 x 50 ml) y salmuera. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó sobre gel de sílice para proporcionar 31 (1,0 g, 72 %).
Etapa 9: Se añadió acetato de sodio (0,894 g, 2,5 eq.) a una solución del compuesto 31 (1,0 g, 1,0 eq.) en ácido acético (50 ml). A la solución suspendida se añadió gota a gota Br2 (1,74 g, 2,5 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se calentó a 100 °C en un tubo sellado durante 3 h. El disolvente y el exceso de Br2 se eliminaron al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (60 ml), se lavó con agua (2 x 30 ml), NaHCO 3 saturado y salmuera. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice para proporcionar 32 (0,8 g, 60 %).
Etapa 10: Se combinaron el compuesto 32 (800 mg, 1,0 eq.), PMBC1 (488 mg, 1,2 eq.) y K2 CO 3 (1,08 g, 3,0 eq.) en CH 3CN seco (80 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El sólido inorgánico se eliminó por filtración y el líquido madre se concentró al vacío. El aceite crudo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar una mezcla de 33A y 33B (998 mg, 90 %).
Etapa 11: A una solución de 33A y 33B (550 mg, 1,0 eq.) en THF seco (40 ml) se añadió Pd(P(tBu)3 )2 (550 mg). La mezcla se lavó con N2 durante 2 min. Se añadió gota a gota una solución de bromuro de (2-etoxi-2-oxoetil)zinc(II) en THF (5,1 ml, ~0,4 M, 1,6 eq.) bajo N2. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con NH4O saturado (30 ml). El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar una mezcla de 34A y 34B (280 mg, 50 %).
Etapa 12: A una solución de 34A y 34B (280 mg, 1,0 eq.) en THF (15 mL) y EtOH (15 mL) se le añadió anhídrido BoC (280 mg, 2,0 eq.) y Ra-Ni (5 mL). La mezcla resultante se hidrogenó a H240 psi durante 4 h. El catalizador se eliminó cuidadosamente por filtración. El disolvente se concentró al vacío. La mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna para dar una mezcla de 35A y 35B (220 mg, 63 %).
Etapa 13: Una solución de 35A y 35B (220 mg) en 1-terc-butoxi-N,N,N',N'-tetrametilmetanodiamina (3 ml) se lavó con nitrógeno y luego se calentó a 115 °C en un tubo sellado durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH 2 Cl2 (50 ml), se lavó con agua y salmuera. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar 36A (60 mg) y 36B (110 mg).
Etapa 14: una solución de 36B (110 mg) en TFA (1,5 ml) y C H 2 Ch (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los compuestos volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en C ^ C h (40 ml), se lavó con NaHCO 3 saturado y salmuera. El disolvente se concentró a alto vacío para proporcionar 37 (80 mg, 96 %).
Etapa 15: A una solución de 37 (80 mg, 1,0 eq) y DIEA (69 mg, 3,0 eq) en CH 2 Ch (8 ml) se añadió cloruro de 3,4-difluorobenzoílo (70 mg, 2,2 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se lavó con NaHCO 3 saturado y salmuera. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar 38 (68,4 mg, 65,5%).
Etapa 16: una solución de 39 (60 mg) en TFA (2 ml) y anisol (0,2 ml) se calentó a 150 °C en un tubo sellado durante 45 minutos. El TFA y el anisol se eliminaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título 39 (29 mg, 60 % ) como un sólido blanco. CLEM m / z: 470,4 [M H]+.
Ejemplo 4: Síntesis de (E)-etilo 6-(3,4-difluorobenzoil)-4,4-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-d]azepina-8-carboxilato (45)
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Etapa 1: A una solución de 28 (0,5 g, 1,0 eq.) en THF seco (25 ml) se le añadió Pd(P(tBu) 3) 2 (0,5 g). La mezcla se lavó con N2 durante 2 minutos. Se añadió gota a gota una solución de bromuro de (2-etoxi-2-oxoetil)zinc(N) en THF (11,6 ml, ~0,4 M, 2,5 eq.) bajo N2. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con NH4Cl saturado (30 ml). El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar40 (0,28 g, 55 % ).
Etapa 2: A una mezcla de 40 (0,28 g, 1,0 eq.) en THF (10 mL) y EtOH (10 mL) se le añadió anhídrido de BoC(0,44 g, 2,0 eq.), 5 mL de Ra-Ni en agua y un unas gotas de NH4OH saturado. La mezcla resultante se hidrogenó a H240 psi durante 3 h. El catalizador se eliminó cuidadosamente por filtración. El disolvente se concentró al vacío. La mezcla bruta se sometió a cromatografía en columna para dar 41 (0,35 g, 92 % ).
Etapa 3: una solución de 41 (350 mg) en DMFDMA (3 ml) se calentó a 150 °C en un reactor de microondas durante 10 h. El exceso de DMFDMA se eliminó a alto vacío. La mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna para producir 42 (128 mg, 32 % ).
Etapa 4: una solución de 42 (128 mg) en TFA (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El TFA se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en CH 2 Cl2 (40 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera. El disolvente se eliminó a alto vacío para proporcionar 43 (77 mg, 90 % ).
Etapa 5: A una solución de 43 (60 mg, 1,0 eq) y DIEA (80 mg, 3,0 eq) en CH 2Cl2 (5 ml) se añadió cloruro de 3,4-difluorobenzoílo (91 mg, 2,5 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se lavó con NaHCO 3 saturado y salmuera. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar44 (58 mg, 65 % ).
Etapa 6 : una solución del compuesto 44 (40 mg) en 2 ml de ácido fórmico se calentó a 150 °C en un reactor de microondas durante 1 hora. El ácido fórmico se eliminó al vacío. La mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título 45 (11 mg, 32 % ). CLEM m/z: 376,2 [M H]+.
Ejemplo 5-49
Los compuestos de la siguiente tabla se sintetizaron como se describe en los ejemplos anteriores al utilizar los materiales de partida apropiados.
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Ejemplo 50: Ensayo de Agonista de FXR
A partir de 3,33 mM de compuesto en solución de DMSO, se realizó una dilución en serie de 3 veces de 10 puntos al diluir 5 ^l de compuesto en 10 ^l de DMSO. A continuación, el compuesto diluido en serie se diluyó 1:33 en DMEM. A continuación, este medio se diluyó diez veces en el medio de cultivo con las células (10 ^l/pocillo). Todos los puntos de concentración se analizan por duplicado. Las placas se incubaron a 37 °C durante aproximadamente 20 horas. Después de la incubación, se extrajeron 20 ^L de medio de cultivo de cada pocillo y se mezclaron con 50 ^L de solución de ensayo (Pierce™ Gaussia Luciferase Flash Assay Kit). La luminiscencia se midió inmediatamente después de la adición del sustrato Luc con un lector de microplacas Envision. Los datos sin procesarse cargaron en CDD y se generaron curvas de dosis-respuesta al utilizar el algoritmo de Levenberg-Mar quardt integrado en CDD. Se incluye un DMSO de control negativo en cada placa y se usa para normalizarlos datos con la función de normalización incorporada de CDD. Los datos de EC50 para el ensayo se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
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Ejemplo 51: Estudio de fase 1 para evaluarla seguridad de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (Illa), (IV), (IVa), (V) , (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa) en sujetos con esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y fibrosis avanzada
El objetivo principal de este estudio es caracterizarla seguridad, la tolerabilidad y las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) de un compuesto de Fórmula (I) (no de acuerdo con la invención), (II) (no de acuerdo con la invención), (III) (no de acuerdo con la invención), (IIIa) (no de acuerdo con la invención), (IV) (no de acuerdo con la invención), (IVa) (no de acuerdo con la invención), (V) (no de acuerdo con la invención), (Va) (no de acuerdo con la invención), (VI) (no de acuerdo con la invención), (VIa) (no de acuerdo con la invención), (VII) (no de acuerdo con la invención), (VIII) (no de acuerdo con la invención), (IX), (IXa) (no de acuerdo con la invención), (X) (no de acuerdo con la invención), o (Xa) (no de acuerdo con la invención) cuando se administra por vía oral a sujetos con EHNA comprobada por biopsia con fibrosis hepática avanzada.
• La seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa);
• Los efectos de 2 niveles de dosis (25 mg y 50 mg) de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa) sobre la resistencia a la insulina y la homeostasis de la glucosa; y
• Efectos de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa) sobre la función hepatocelular medida mediante la evaluación de las enzimas hepáticas y los marcadores bioquímicos de la función e inflamación hepática y metabólica.
Pacientes: Los sujetos elegibles serán hombres y mujeres de 18 a 75 años de edad.
Criterios
Criterios de inclusión:
• La Junta de Revisión Institucional (el consentimiento informado por escrito aprobado Por el IRB y el lenguaje de privacidad de acuerdo con la regulación nacional (p. ej., la Ley de Portabilidad y Responsabilidad de Seguros Médicos [HIPAA] Autorización para sitios de E e . UU.) debe obtenerse del sujeto o representante legalmente autorizado antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio, que incluye evaluaciones de detección y pruebas
• El sujeto tiene > 18 años y < 76 años en el momento del consentimiento
• El sujeto tiene una biopsia hepática percutánea dentro de los 12 meses posteriores a la selección que muestra un diagnóstico definitivo de EHNA con fibrosis hepática avanzada (etapa 3 de Brunt)
Criterios de exclusión:
• El sujeto es una mujer embarazada o lactante.
• Sujeto con un consumo significativo de alcohol actual o un historial de consumo significativo de alcohol durante un período de más de 3 meses consecutivos en cualquier momento dentro de 1 año antes de la selección. El consumo significativo de alcohol se define como más de 20 gramos por día en mujeres y más de 30 gramos por día en hombres, en promedio (una bebida estándar en los EE. UU. se considera 14 gramos de alcohol).
• El sujeto no puede cuantificar de forma fiable el consumo de alcohol de acuerdo con el juicio del médico del estudio local.
• El sujeto usa medicamentos históricamente asociados con la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) (amiodarona, metotrexato, glucocorticoides sistémicos, tetraciclinas, tamoxifeno, estrógenos en dosis mayores que las utilizadas para el reemplazo hormonal, esteroides anabólicos, ácido valproico y otras hepatotoxinas conocidas) durante más de 2 semanas en el año anterior a la Selección.
• El sujeto requiere el uso de medicamentos con una ventana terapéutica estrecha metabolizados por CYP3A4, como opioides de acción rápida (alfentanilo y fentanilo), fármacos inmunosupresores (ciclosporina, sirolimus y tacrolimus), algunos agentes cardiovasculares (ergotamina, quinidina y dihidroergotamina) y agentes psicotrópicos seleccionados (pimozida).
El sujeto tiene una cirugía bariátrica previa o planificada (durante el período de estudio) (p. ej., gastroplastia, derivación gástrica en Y de Roux).
El sujeto tiene una infección concurrente que incluye diagnósticos de fiebre de origen desconocido y evidencia de posible sepsis en la vía central (los sujetos deben estar febriles al comienzo de la terapia). Sujeto con un recuento de plaquetas inferior a 100000/mm 3 en la selección.
Sujeto con evidencia clínica de descompensación hepática definida por la presencia de cualquiera de las siguientes anomalías en la selección:
Albúmina sérica inferior a 3,5 gramos/decilitro (g/dL).
Un INR superior a 1,1.
Bilirrubina directa superior a 1,3 miligramos por decilitro (mg/dL).
El sujeto tiene antecedentes de varices esofágicas sangrantes, ascitis o encefalopatía hepática.
El sujeto tiene antecedentes de hepatitis C. Se excluyen de este estudio los pacientes a los que se les descubra que tienen anticuerpos contra la hepatitis C en el cribado, incluso si la PCR es negativa para el ARN del VHC.
• El sujeto tiene evidencia de otras formas de enfermedad hepática crónica:
Hepatitis B definida por la presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B.
Evidencia de enfermedad hepática autoinmune en curso definida por histología hepática compatible.
Cirrosis biliar primaria definida por la presencia de al menos 2 de estos criterios (i) Evidencia bioquímica de colestasis basada principalmente en la elevación de la fosfatasa alcalina (ii) Presencia de anticuerpos antimitocondriales (iii) Evidencia histológica de colangitis destructiva no supurativa y destrucción de conductos interlobulares biliares.
• Colangitis esclerosante primaria.
Enfermedad de Wilson definida por ceruloplasmina por debajo de los límites de la histología hepática normal y compatible.
Deficiencia de alfa-1-antitripsina definida por las características diagnósticas en la histología hepática (confirmada por un nivel de alfa-1 antitripsina inferior al normal; exclusión a criterio del médico del estudio). Antecedentes de hemocromatosis o sobrecarga de hierro definida por la presencia de hierro teñible 3+ o 4+ en la biopsia hepática.
Enfermedad hepática inducida por fármacos de acuerdo con se define sobre la base de la exposición típica y la historia.
Obstrucción conocida del conducto biliar.
Cáncer de hígado sospechado o comprobado.
Cualquier otro tipo de enfermedad hepática que no sea NASH.
Sujeto con ALT sérica superior a 300 unidades por litro (U/L) en la selección.
Sujeto con creatinina sérica de 1,5 mg/dl o más en la selección.
Sujeto que usa cualquier medicamento recetado o de venta libre o remedio a base de hierbas que se cree que mejora o trata la EHNA o la enfermedad hepática o la obesidad durante el período que comienza 30 días antes de la aleatorización. Los sujetos que usen vitamina E o ácidos grasos omega-3 pueden continuar con su uso.
• El sujeto se sometió a una cirugía mayor dentro de las 8 semanas anteriores al Día 0, lesión traumática significativa o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio.
• Sujeto con antecedentes de derivación biliar.
• Sujeto con positividad conocida para la infección Por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana.
• Sujeto con una enfermedad médica grave y activa con una expectativa de vida probable de menos de 5 años.
• Sujeto con abuso activo de sustancias, incluidas las drogas inhaladas o inyectables, en el año anterior a la Selección.
• Sujeto que tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa y no controlada (p. ej., hipertensión no controlada, infarto de miocardio, angina inestable), insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association, arritmia cardíaca grave que requiere medicación, o enfermedad vascular periférica de grado II o mayor dentro de los 12 meses antes del día 0.
• El sujeto participó en un ensayo de fármaco nuevo en investigación (IND) en los 30 días anteriores a la aleatorización.
• El sujeto tiene una afección médica o psiquiátrica clínicamente significativa que se considera de alto riesgo para participar en un estudio de investigación.
• El sujeto tiene cualquier otra afección que, en opinión del investigador, impediría el cumplimiento o dificultaría la finalización del estudio.
• El sujeto estuvo expuesto previamente a GRMD 02.
• Sujeto con alergias conocidas al fármaco del estudio o a alguno de sus excipientes.
• Sujeto con enfermedad maligna (que no sea carcinoma de células basales y de células escamosas de la piel y carcinoma in situ del cuello uterino) con al menos 5 años de seguimiento que no muestre recurrencia. • El sujeto tiene una radiografía de tórax anormal que indica una enfermedad pulmonar aguda o crónica en el examen de detección.
Diseño del estudio:
• Asignación: aleatoria
• Clasificación de punto final: estudio de seguridad/eficacia
• Modelo de Intervención: Asignación Paralela
• Enmascaramiento: doble ciego (sujeto, investigador)
• Propósito principal: Tratamiento
Medidas de resultado primarias:
El objetivo principal de este estudio es caracterizarla seguridad, que incluye la tolerabilidad y la toxicidad limitante de la dosis (DLT), para un compuesto de Fórmula (I) (no de acuerdo con la invención), (II) (no de acuerdo con la invención), (III) (no de acuerdo con la invención), (IIIa) (no de acuerdo con la invención), (IV) (no de acuerdo con la invención), (IVa) (no de acuerdo con la invención), (V) (no de acuerdo con la invención), (Va) (no de acuerdo con la invención), (VI) (no de acuerdo con la invención), (VIa) (no de acuerdo con la invención), (VII) (no de acuerdo con la invención), (VIII) (no de acuerdo con la invención), (IX), (IXa) (no de acuerdo con la invención), (X) (no de acuerdo con la invención), o (Xa) (no de acuerdo con la invención) cuando administrado por vía intravenosa a sujetos con EHNA comprobada por biopsia con fibrosis hepática avanzada. Específicamente, esta medida se evaluará por el número de sujetos que experimentan eventos adversos emergentes del tratamiento indicativos de DLT.
Medidas de resultado secundarias:
• Un objetivo secundario es caracterizar el perfil PK de la primera dosis del compuesto de Fórmula (I) (no de acuerdo con la invención), (II) (no de acuerdo con la invención), (III) (no de acuerdo con la invención), (IIIa) (no de acuerdo con la invención), (IV) (no de acuerdo con la invención), (IVa) (no de acuerdo con la invención), (V) (no de acuerdo con la invención), (Va) (no de acuerdo con la invención), (VI) (no de acuerdo con la invención), (VIa) (no de acuerdo con la invención), (VII) (no de acuerdo con la invención), (VIII) (no de acuerdo con la invención), (IX), (IXa) (no de acuerdo con la invención), (X) (no de acuerdo con la invención), o (Xa) (no de acuerdo con la invención). El perfil PK se evalúa mediante el AUC (área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo) y la Cmáx (concentración plasmática máxima) de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa).
• Un objetivo secundario del estudio es caracterizar el perfil farmacocinético y la acumulación del nivel sérico de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa) después de la administración de dosis orales diarias al comenzar 3 días después de la primera dosis.
• Un objetivo secundario es evaluar el cambio en la alanina aminotransferasa sérica (ALT), la aspar tato aminotransferasa (AST), la proporción de AST:ALT, la fosfatasa alcalina y la gamma glutamil transpeptidasa (GGTP); cambio en el índice de relación AST/plaquetas. [Marco de tiempo: línea de base; Semana 7 (Fin del estudio) ] [ Designado como problema de seguridad: No ]
• Un objetivo secundario de este estudio es evaluar el cambio en los niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), proporción de AST:ALT, fosfatasa alcalina y gamma glutamil transpeptidasa (GGTP); y cambio en el índice de relación AST/plaquetas.
• Un objetivo secundario de este estudio es evaluarlos cambios en los biomarcadores farmacodinámicos exploratorios en suero. Semana 7 (Fin del estudio)] [Designado como problema de seguridad: No ]
• Un objetivo secundario de este estudio es evaluar los niveles de biomarcadores farmacodinámicos exploratorios en suero, incluidos los marcadores de galectina-3, inflamación, muerte celular y fibrosis.
• Función hepatocelular medida mediante la evaluación de las enzimas hepáticas y los marcadores bioquímicos de la función hepática y metabólica.
Figure imgf000089_0001
Este estudio es un estudio de rango de dosis para evaluar de forma secuencial la seguridad, la tolerabilidad y las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa), en sujetos con biopsia- EHNA comprobada con fibrosis avanzada. Este es un diseño de escalada de dosis compuesto por 3 cohortes secuenciales para evaluar la seguridad de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va)), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa) cuando se administra por vía oral una vez al día durante 7 semanas. Cada cohorte constará de 8 sujetos, 6 aleatorizados para recibir un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (Illa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (Vía), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) o (Xa) y 2 aleatorizados para recibir placebo. Con base en la revisión de la junta de monitoreo de seguridad de datos (DSMB) y la FDA, se pueden implementar 2 cohortes adicionales, que constan de 8 sujetos.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (IX), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
    Figure imgf000091_0001
    Figure imgf000091_0002
    en donde:
    R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C i-C 6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y -C(O )R14;
    R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido y -(alquileno C 1-C 2)-(arilo) opcionalmente sustituido;
    cada uno de R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido;
    R8 es -C(O)OR25 o -C(O)N(R25)R26;
    R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido; cada uno de R25 y R26 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido;
    R30 se selecciona del grupo que consiste en halógeno y -O-(alquileno C 1-C 4)-(heterocicloalquilo C 2-C 9) opcionalmente sustituido;
    cada R31 es independientemente halógeno, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido, alcoxi C 1 -C 6 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C 2-C 9 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido;
    n es 0, 1 o 2; y
    en donde cada alquilo C 1-C 6, arilo, -(alquileno C 1 -C 2)-(arilo), -O-(alquileno C 1-C 4)-(heterocicloalquilo C 2-C 9), alcoxi C 1 -C 6 y heterocicloalquilo C 2-C 9 sustituido tiene una o más sustituciones seleccionadas del grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN , alquilo C 1 -C 6 y alcoxi C 1 -C 6.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 2, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido y R2 es H.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido y R6 y R7 son cada uno hidrógeno.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R8 es -C(O)OR25.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R4 y R5 son cada uno alquilo C 1 -C 6 opcionalmente sustituido, R6 y R7 son cada uno hidrógeno, y R8 es C(O)OR25.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R30 es -O-(alquileno C 1 -C 4)-(heterocicloalquilo C 2 -C 9) opcionalmente sustituido y n es 0.
  8. 8. El compuesto, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, de la reivindicación 1 seleccionado entre:
    Figure imgf000092_0001
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 8 que tiene la estructura:
    Figure imgf000092_0002
    o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 8 que tiene la estructura:
    Figure imgf000093_0001
    o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  11. 11. Una composición farmacéutica que comprende un diluyente, excipiente o aglutinante farmacéuticamente aceptable y un compuesto de las reivindicaciones 1-10; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  12. 12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero que se beneficiaría de la modulación del receptor X farnesoide (FXR), cuyo uso comprende administrar al mamífero un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde la enfermedad, trastorno o afección en un mamífero se selecciona del grupo que consiste en esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, aterosclerosis, diabetes mellitus, diabetes tipo II, insensibilidad a la insulina, hiperglucemia, colestasis y obesidad
  13. 13. El compuesto para uso de la reivindicación 12, en donde la enfermedad, trastorno o afección en un mamífero es esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y el compuesto, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, es:
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