ES2909394T3

ES2909394T3 - Procedure for the preparation of a piperazine ring for the synthesis of pyrazinocarbazole derivatives

Info

Publication number: ES2909394T3
Application number: ES18725642T
Authority: ES
Inventors: Costa Pereira Rosa Carla Patrícia Da; Damil João Carlos Ramos; Simões Ana Vanessa Cordeiro; Serra João Pedro Silva
Original assignee: Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal SA
Current assignee: Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal SA
Priority date: 2017-04-21
Filing date: 2018-04-20
Publication date: 2022-05-06
Anticipated expiration: 2038-04-20
Also published as: RS63067B1; LT3612534T; HRP20220364T1; DK3612534T3; SI3612534T1; HUE057825T2

Abstract

Un procedimiento para la síntesis de enantiómeros de pirlindol de fórmula II o III **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que comprende las siguientes etapas: hacer reaccionar el compuesto de fórmula VI (S)-6-metil-N-((S)-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1- amina o el compuesto de fórmula VIII (R)-6-metil-N-((R)-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina, **(Ver fórmula)** y un compuesto acilante de fórmula XII **(Ver fórmula)** en la que L1 es un grupo saliente seleccionado de -Br, -Cl, -OTs, -OMs, OH, -OR1, -OCOR1 o imidazol, R1 es hidrógeno, una cadena de alquilo C1-C6 o un arilo, en un primer disolvente aprótico, en presencia de un agente alcalino para dar el compuesto de fórmula X, N-((S)-6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)-N- ((S)-1-feniletil)acetamida sustituida en 2 o el compuesto de fórmula XI, N-((R)-6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H- carbazol-1-il)-N-((R)-1-feniletil)acetamida sustituida en 2 **(Ver fórmula)** someter a ciclación intramolecular indol-acetamida el compuesto de fórmula X o el compuesto de fórmula XI en las que L2 es un grupo saliente seleccionado de -Br, -Cl, -I, -OTs, -OMs, -OH, -OR1, en un segundo disolvente aprótico, en presencia de un agente alcalino y un catalizador de transferencia de fase para dar el compuesto de fórmula IV, (S)-8-metil-3-((S)-1-feniletil)-3a,4,5,6-tetrahidro-1H-pirazino[3,2,1-jk]carbazol- 2(3H)-ona o el compuesto de fórmula XIV (R)-8-metil-3-((R)-1-feniletil)-3a,4,5,6-tetrahidro-1H-pirazino[3,2,1- jk]carbazol-2(3H)-ona **(Ver fórmula)** reducir el anillo de lactama del compuesto de fórmula IV o del compuesto de fórmula XIV para dar el compuesto de fórmula V o el compuesto de fórmula IX, respectivamente, en un tercer disolvente aprótico, en presencia de un agente reductor **(Ver fórmula)** y someter a hidrogenólisis catalítica o escisión ácida de fenilo para dar enantiómeros de pirlindol de fórmula II o III o sus sales farmacéuticamente aceptables.A process for the synthesis of pirlindole enantiomers of formula II or III **(See formula)** or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the following steps: reacting the compound of formula VI (S)-6-methyl-N-((S)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine or the compound of formula VIII (R)-6-methyl-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine, **(See formula)** and an acylating compound of formula XII **(See formula)** wherein L1 is a leaving group selected from -Br, -Cl, -OTs, -OMs, OH, -OR1, -OCOR1 or imidazole, R1 is hydrogen, a C1-C6 alkyl chain or an aryl, in a first aprotic solvent, in the presence of an alkaline agent to give the compound of formula X, N-((S)-6-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-yl)-N-((S)-1-phenylethyl)acetamide substituted in 2 or the compound of formula XI, N-((R)-6-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)acetamide substituted in 2 **(See formula)** subjecting to intramolecular indole-acetamide cyclization the compound of formula X or the compound of formula XI wherein L2 is a leaving group selected from -Br, -Cl, -I, -OTs, -OMs, -OH, -OR1, in a second aprotic solvent, in the presence of an alkaline agent and a phase transfer catalyst to give the compound of formula IV, (S)-8-methyl-3-((S)-1-phenylethyl)-3a,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazol-2(3H)-one or the compound of formula XIV (R)-8-methyl-3-((R)-1-phenylethyl)-3a,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazol-2(3H)-one **(See formula)** reducing the lactam ring of the compound of formula IV or the compound of formula XIV to give the compound of formula V or the compound of formula IX, respectively, in a third aprotic solvent, in the presence of a reducing agent **(See formula)** and subjecting to catalytic hydrogenolysis or acid phenyl cleavage to give pirlindole enantiomers of formula II or III or their pharmaceutically acceptable salts.

Description

DESCRIPCIÓNDESCRIPTION

Procedimiento para la preparación de un anillo de piperazina para la síntesis de derivados de pirazinocarbazol Campo técnico Process for the preparation of a piperazine ring for the synthesis of pyrazinocarbazole derivatives Technical field

La presente divulgación se refiere a un procedimiento mejorado para la síntesis de un anillo de piperazina, particularmente para la preparación de compuestos heterocíclicos útiles como productos intermedios en la síntesis de pirazinocarbazoles tales como el antidepresivo pirlindol. El procedimiento descrito es útil para preparar enantiómeros de pirlindol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.The present disclosure relates to an improved process for the synthesis of a piperazine ring, particularly for the preparation of heterocyclic compounds useful as intermediates in the synthesis of pyrazinocarbazoles such as the antidepressant pirlindole. The described procedure is useful for preparing enantiomers of pirlindole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

AntecedentesBackground

El clorhidrato de pirlindol es el compuesto representado en la fórmula IPirlindol hydrochloride is the compound represented in formula I

Es la denominación común de clorhidrato de 8-metil-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1H-pirazino[3,2,1-jk]carbazol, que es un principio activo farmacéutico comercializado con el nombre Pyrazidol™. El compuesto es eficaz como agente antidepresivo.It is the common name of 8-methyl-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazole hydrochloride, which is an active pharmaceutical ingredient marketed under the name Pyrazidol ™. The compound is effective as an antidepressant agent.

La estructura química de pirlindol pertenece al grupo de pirazinocarbazol. Se compone de un centro estereogénico que anticipa la existencia de dos enantiómeros, el (R)-pirlindol de fórmula II y el (S)-pirlindol de fórmula IIIThe chemical structure of pirlindole belongs to the pyrazinocarbazole group. It is composed of a stereogenic center that anticipates the existence of two enantiomers, the (R)-pirlindole of formula II and the (S)-pirlindole of formula III

Aunque los datos farmacológicos y el uso clínico de pirlindol se realizaron con el racemato, recientemente ha habido un creciente interés en el perfil farmacológico de cada enantiómero (documento WO 2015/171005 A1).Although the pharmacological data and clinical use of pirlindole were done with the racemate, recently there has been a growing interest in the pharmacological profile of each enantiomer (WO 2015/171005 A1).

El documento WO 2015/171003A1 (Tecnimede Group) presentado el 9 de mayo de 2014 da a conocer una resolución de pirlindol racémico en pirlindol ópticamente activo. La síntesis de resolución-racemización-recirculación (RRR) descrita implica la derivatización mediante la preparación de pares de diastereómeros en forma de sales a partir de un ácido orgánico ópticamente activo. Estos diastereómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como cristalización. Aunque es un procedimiento muy eficiente para preparar lotes a escala de laboratorio o preclínicos de (R)- o (S)-pirlindol, no es económicamente conveniente a escala industrial porque el procedimiento se basa en el racemato de pirlindol como material de partida.WO 2015/171003A1 (Tecnimede Group) filed May 9, 2014 discloses a resolution of racemic pirlindole in optically active pirlindole. The resolution-racemization-recirculation (RRR) synthesis described involves derivatization by preparing pairs of diastereomers as salts from an optically active organic acid. These diastereomers can be separated by conventional techniques such as crystallization. Although it is a very efficient process for preparing laboratory or preclinical scale batches of (R)- or (S)-pirlindol, it is not economically convenient on an industrial scale because the process relies on the pirlindole racemate as starting material.

Los procedimientos para preparar pirlindol implican la formación de un anillo de piperazina. El estado de la técnica da a conocer diferentes procedimientos para la formación de anillos de piperazina, pero generalmente son un enfoque de múltiples etapas y se ven obstaculizados por los bajos rendimientos, los reactivos costosos o se notifican como infructuosos (Roderick et al. Journal of Medicinal Chemistry 1966, 9, 181-185).Procedures for preparing pirlindole involve the formation of a piperazine ring. The state of the art discloses different procedures for piperazine ring formation, but they are generally a multistep approach and are hampered by low yields, expensive reagents, or reported as unsuccessful (Roderick et al. Journal of Medicinal Chemistry 1966, 9, 181-185).

La primera síntesis asimétrica de enantiómeros de pirlindol descrita por Andreeva et al. (Pharmaceutical Chemistry 1992, 26, 365-369) da a conocer un procedimiento de una etapa preparar un sistema de anillos de pirazinocarbazolpiperazina a partir de una tetrahidrocarbazol-amina. El procedimiento da a conocer un rendimiento muy bajo (23,8 %) y emplea el uso de hidruro de sodio (NaH) en presencia de dimetilsulfóxido (DMSO) o dimetilformamida (DMF), ambas condiciones descritas como generadoras de una descomposición exotérmica que puede provocar ignición de la reacción o fuga térmica de la reacción.The first asymmetric synthesis of pirlindole enantiomers described by Andreeva et al. (Pharmaceutical Chemistry 1992, 26, 365-369) discloses a one-step process for preparing a pyrazinocarbazolepiperazine ring system from a tetrahydrocarbazole amine. The procedure reports a very low yield (23.8%) and employs the use of sodium hydride (NaH) in the presence of dimethylsulfoxide (DMSO) or dimethylformamide (DMF), both conditions described as generating an exothermic decomposition that can cause reaction ignition or reaction thermal runaway.

La mezcla de hidruro de sodio con DMSO genera el anión dimsilo. Este anión se usa muy a menudo a escala de laboratorio pero, debido a que es inestable, su uso a gran escala debe realizarse bajo precauciones específicas. La descomposición del anión dimsilo es exotérmica. Se notifica que la descomposición del anión dimsilo comienza incluso a 20 °C, y por encima de 40 °C se descompone a una tasa apreciable (Lyness et al., documento US 3288860).Mixing sodium hydride with DMSO generates the dimsyl anion. This anion is very often used on a laboratory scale but, because it is unstable, its use on a large scale must be carried out under specific precautions. The decomposition of the dimsyl anion is exothermic. Decomposition of the dimsyl anion is reported to start even at 20°C, and above 40°C it decomposes at an appreciable rate (Lyness et al., US 3288860).

En las propiedades peligrosas de los materiales industriales de Sax y Lewis se notifica que la mezcla de DMF e hidruro de sodio da lugar a una reacción violenta con ignición por encima de 50 °C. Buckey et al. (Chemical & Engineering News, 1982, 60(28), 5) describen la fuga térmica de un reactor de planta piloto que contiene hidruro de sodio y DMF a partir de 50 °C. Las pruebas de calorimetría de velocidad acelerada (ArC) mostraron una actividad exotérmica a tan sólo 26 °C. También se observó un comportamiento similar con DMA. De Wall et al. (Chem. Eng. News, 1982, 60(37), 5) notifican un incidente similar, en el que la fuga comenzó a 40 °C y aumentó 100 °C en menos de 10 minutos, eliminando por ebullición la mayor parte de la DMF.In the Hazardous Properties of Industrial Materials by Sax and Lewis it is reported that the mixture of DMF and sodium hydride gives rise to a violent reaction with ignition above 50 °C. Buckey et al. (Chemical & Engineering News, 1982, 60(28), 5) describe thermal runaway from a pilot plant reactor containing sodium hydride and DMF from 50 °C. Accelerating rate calorimetry (ArC) tests showed exothermic activity as low as 26°C. A similar behavior was also observed with DMA. De Wall et al. (Chem. Eng. News, 1982, 60(37), 5) report a similar incident, in which the leak started at 40 °C and increased to 100 °C in less 10 minutes, boiling off most of the DMF.

Un procedimiento alternativo para la preparación de un sistema de anillos de piperazina de un derivado de pirazinocarbazol puede implicar la formación de un anillo de lactama en un enfoque de tres etapas:An alternative procedure for the preparation of a piperazine ring system from a pyrazinocarbazole derivative may involve the formation of a lactam ring in a three-step approach:

1. Reacción de N-acilación;1. N-acylation reaction;

2. Ciclación intramolecular indol-acetamida para proporcionar un anillo de lactama;2. Intramolecular indole-acetamide cyclization to provide a lactam ring;

3. Reducción de lactama.3. Lactam reduction.

La ciclación intramolecular indol-cloroacetamida para producir un anillo de lactama se ha descrito por Bokanov et al. (Pharmaceutical Chemistry Journal 1988, 23, 12, 1311-1315), particularmente en la síntesis no enantioselectiva de derivados de pirazinocarbazolona. Bokanov et al. no describieron la reducción de lactama para dar un anillo de piperazina.Intramolecular indole-chloroacetamide cyclization to produce a lactam ring has been described by Bokanov et al. (Pharmaceutical Chemistry Journal 1988, 23, 12, 1311-1315), particularly in the non-enantioselective synthesis of pyrazinocarbazolone derivatives. Bokanov et al. they did not describe the reduction of lactam to give a piperazine ring.

La ciclación intramolecular indol-cloroacetamida para producir un anillo de lactama también se ha descrito tanto por Rubiralta et al. (Journal of Organic Chemistry 1989, 54, 23, 5591-5597) como por Bennasar et al. (Journal of Organic Chemistry 1996, 61, 4, 1239-1251), como un resultado inesperado de una reacción de fotociclación. La conversión de lactama fue baja (rendimiento <11 %).Intramolecular indole-chloroacetamide cyclization to produce a lactam ring has also been described by both Rubiralta et al. (Journal of Organic Chemistry 1989, 54, 23, 5591-5597) as by Bennasar et al. (Journal of Organic Chemistry 1996, 61, 4, 1239-1251), as an unexpected result of a photocyclization reaction. Lactam conversion was low (yield <11%).

La reducción de lactama de una pirazinona para dar sistemas de anillos de piperazina se da a conocer tanto por Aubry et al. (Biorganic Medicinal Chemistry Letters 2007, 17, 2598-2602) como por Saito et al. (Tetrahedron 1995, 51,30, 8213-8230) en la síntesis total de productos naturales alcaloides.The lactam reduction of a pyrazinone to piperazine ring systems is disclosed by both Aubry et al. (Biorganic Medicinal Chemistry Letters 2007, 17, 2598-2602) as by Saito et al. (Tetrahedron 1995, 51,30, 8213-8230) on the total synthesis of alkaloid natural products.

Existe la necesidad de procedimientos mejorados para la preparación de derivados de anillo de piperazina, en particular procedimientos enantioselectivos para la preparación de precursores intermedios de pirazinocarbazol de compuestos de enantiómeros de pirlindol de fórmula II y III.There is a need for improved processes for the preparation of piperazine ring derivatives, in particular enantioselective processes for the preparation of pyrazinocarbazole intermediate precursors of pyrlindole enantiomeric compounds of formula II and III.

Estos hechos se dan a conocer con el fin de ilustrar el problema técnico abordado por la presente divulgación. Descripción general These facts are disclosed for the purpose of illustrating the technical problem addressed by the present disclosure. General description

El procedimiento dado a conocer en el presente documento proporciona un procedimiento mejorado para la preparación de un anillo de piperazina, particularmente para la preparación de pirazinocarbazoles, tales como enantiómeros de pirlindol II y III o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.The process disclosed herein provides an improved process for the preparation of a piperazine ring, particularly for the preparation of pyrazinocarbazoles, such as pirlindole II and III enantiomers or pharmaceutically acceptable salts thereof.

La presente divulgación se refiere a la transformación del compuesto de fórmula VI ((S)-6-metil-N-((S)-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina) en el compuesto de fórmula IV ((S)-8-metil-3-((S)-1-feniletil)-3a,4,5,6-tetrahidro-1H-pirazino[3,2,1-jk]carbazol-2(3H)-ona), que puede prepararse en un enfoque de dos etapas, un recipiente de reacción, que implica N-acilación y ciclación intramolecular indol-acetamida. La reacción de N-acilación tiene lugar en condiciones alcalinas bifásicas; el compuesto sin reaccionar de fórmula VI se recupera mediante filtración en forma de sal de clorhidrato y se reutiliza en la etapa de N-acetilación. La ciclación intramolecular indolacetamida también se implementa en un sistema alcalino bifásico en condiciones de catalizador de transferencia de fase. La cantidad de catalizador de transferencia de fase usada era muy reducida, en particular menos de 0,1 equivalentes en relación con el compuesto de fórmula X, más en particular 0,01 equivalentes.The present disclosure relates to the transformation of the compound of formula VI ((S)-6-methyl-N-((S)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1- amine) in the compound of formula IV ((S)-8-methyl-3-((S)-1-phenylethyl)-3a,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk ]carbazol-2(3H)-one), which can be prepared in a two-step, one-pot approach, involving N-acylation and intramolecular indole-acetamide cyclization. The N-acylation reaction takes place under biphasic alkaline conditions; the unreacted compound of formula VI is recovered by filtration as the hydrochloride salt and reused in the N-acetylation step. Intramolecular indoleacetamide cyclization is also implemented in a biphasic alkaline system under phase transfer catalyst conditions. The amount of phase transfer catalyst used was very low, in particular less than 0.1 equivalent relative to the compound of formula X, more in particular 0.01 equivalent.

La presente divulgación se refiere a un procedimiento para la síntesis de enantiómeros de pirlindol de fórmula II o IIIThe present disclosure relates to a process for the synthesis of pirlindol enantiomers of formula II or III

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que comprende las siguientes etapas:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the following steps:

hacer reaccionar el compuesto de fórmula VI (S)-6-metil-N-((S)-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina o el compuesto de fórmula VIII (R)-6-metil-N-((R)-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina, reacting the compound of formula VI (S)-6-methyl-N-((S)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-amine or the compound of formula VIII (R)-6-methyl-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-amine,

y un compuesto acilante de fórmula XIIand an acylating compound of formula XII

en la quein which

Li es un grupo saliente seleccionado de -Br, -Cl, -OTs, -OMs, OH, -ORi, -OCORi o imidazolLi is a leaving group selected from -Br, -Cl, -OTs, -OMs, OH, -ORi, -OCORi, or imidazole

Ri es hidrógeno, una cadena de alquilo C1-C6 o un arilo, en un primer disolvente aprótico, en presencia de un agente alcalino para dar el compuesto de fórmula X, N-((S)-6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)-N-((S)-1-feniletil)acetamida sustituida en 2 o el compuesto de fórmula Xl, N-((R)-6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)-N-((R)-1-feniletil)acetamida sustituida en 2Ri is hydrogen, a C1-C6 alkyl chain, or an aryl, in a first aprotic solvent, in the presence of an alkaline agent to give the compound of formula X, N-((S)-6-methyl-2,3, 2-substituted 4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-yl)-N-((S)-1-phenylethyl)acetamide or the compound of formula Xl, N-((R)-6-methyl-2, 2-substituted 3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)acetamide

someter a ciclación intramolecular indol-acetamida el compuesto de fórmula X o el compuesto de fórmula XI en las que L2 es un grupo saliente seleccionado de -Br, -Cl, -I, -OTs, -OMs, -OH, -OR1, en un segundo disolvente aprótico, en presencia de un agente alcalino y un catalizador de transferencia de fase para dar el compuesto de fórmula IV, (S)-8-metil-3-((S)-1-feniletil)-3a,4,5,6-tetrahidro-1H-pirazino[3,2,1-jk]carbazol-2(3H)-ona o el compuesto de fórmula XIV (R)-8-metil-3-((R)-1-feniletil)-3a,4,5,6-tetrahidro-1H-pirazino[3,2,1-jk]carbazol-2(3H)-onasubjecting to intramolecular indole-acetamide cyclization the compound of formula X or the compound of formula XI in which L2 is a leaving group selected from -Br, -Cl, -I, -OTs, -OMs, -OH, -OR1, in a second aprotic solvent, in the presence of an alkaline agent and a phase transfer catalyst to give the compound of formula IV, (S)-8-methyl-3-((S)-1-phenylethyl)-3a,4, 5,6-tetrahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazol-2(3H)-one or the compound of formula XIV (R)-8-methyl-3-((R)-1-phenylethyl )-3a,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazol-2(3H)-one

reducir el anillo de lactama del compuesto de fórmula IV o del compuesto de fórmula XIV para dar el compuesto de fórmula V o el compuesto de fórmula IX, respectivamente, en un tercer disolvente aprótico, en presencia de un agente reductorreducing the lactam ring of the compound of formula IV or of the compound of formula XIV to give the compound of formula V or the compound of formula IX, respectively, in a third aprotic solvent, in the presence of a reducing agent

sus sales farmacéuticamente aceptables.their pharmaceutically acceptable salts.

En una realización, el agente alcalino puede seleccionarse de una amina orgánica terciaria, por ejemplo, piridina o trimetilamina; un carbonato de una sal de metal alcalino, por ejemplo, carbonato de potasio o carbonato de sodio; un hidrogenocarbonato de una sal de metal alcalino, por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio o hidrogenocarbonato de potasio; o una sal de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.In one embodiment, the alkaline agent may be selected from a tertiary organic amine, eg, pyridine or trimethylamine; a carbonate of an alkali metal salt, for example, potassium carbonate or sodium carbonate; a hydrogen carbonate of an alkali metal salt, for example, sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate; or an alkali metal salt, eg sodium hydroxide or potassium hydroxide.

En una realización, el agente alcalino es hidróxido de sodio, en particular el agente alcalino es una disolución acuosa al 50 % (p/v) de hidróxido de sodio.In one embodiment, the alkaline agent is sodium hydroxide, in particular the alkaline agent is a 50% (w/v) aqueous solution of sodium hydroxide.

En una realización, el primer disolvente aprótico y el segundo disolvente aprótico pueden seleccionarse independientemente de cloroformo, diclorometano, dimetoxietano, dietil éter o tolueno, preferiblemente el primer disolvente aprótico puede ser tolueno; el segundo disolvente aprótico también puede ser tolueno. In one embodiment, the first aprotic solvent and the second aprotic solvent may be independently selected from chloroform, dichloromethane, dimethoxyethane, diethyl ether, or toluene, preferably the first aprotic solvent may be toluene; the second aprotic solvent can also be toluene.

En una realización, el tercer disolvente aprótico puede seleccionarse de diclorometano, tetrahidrofurano, dietil éter o tolueno, preferiblemente puede ser tetrahidrofurano.In one embodiment, the third aprotic solvent can be selected from dichloromethane, tetrahydrofuran, diethyl ether or toluene, preferably it can be tetrahydrofuran.

En una realización, L1 puede ser -Cl.In one embodiment, L1 can be -Cl.

En una realización, L2 puede ser -Cl.In one embodiment, L2 can be -Cl.

En una realización, R1 puede ser una cadena de alquilo C1-C6.In one embodiment, R1 can be a C1-C6 alkyl chain.

En una realización, la razón molar entre agente alcalino:compuesto de fórmula VI u VIII:compuesto de fórmula XII puede ser de entre 1:1:1 y 15:1:4, preferiblemente 10:1:3.In one embodiment, the molar ratio between alkaline agent: compound of formula VI or VIII: compound of formula XII can be between 1:1:1 and 15:1:4, preferably 10:1:3.

El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la razón molar entre agente alcalino:compuesto de fórmula X u XI:catalizador de transferencia de fase puede ser de entre 1:1:0,005 y 15:1:0,1, preferiblemente 10:1:0,01.The process according to any of the preceding claims, in which the molar ratio between alkaline agent: compound of formula X or XI: phase transfer catalyst can be between 1:1:0.005 and 15:1:0.1, preferably 10:1:0.01.

En una realización, la razón molar entre agente reductor:compuesto de fórmula IV o compuesto de fórmula XIV puede ser de entre 1:1 y 4:1, preferiblemente 3,3:1.In one embodiment, the molar ratio of reducing agent: compound of formula IV or compound of formula XIV may be between 1:1 and 4:1, preferably 3.3:1.

En una realización, el agente reductor puede seleccionarse de hidruro de litio y aluminio (LiAlH4), hidruro de diisobutilaluminio (Dibal-H), hidruro de aluminio (AH3), hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio o complejo borano-tetrahidrofurano (THF), preferiblemente hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio.In one embodiment, the reducing agent may be selected from lithium aluminum hydride (LiAlH4), diisobutylaluminum hydride (Dibal-H), aluminum hydride (AH3), sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride or borane- tetrahydrofuran (THF), preferably sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride.

En una realización, el catalizador de transferencia de fase puede seleccionarse de sales de halógeno de amonio cuaternario tales como bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de tetraetilamonio, bromuro de benciltributilamonio, hidrogenosulfato de tetrabutilamonio y cloruro de benciltributilamonio.In one embodiment, the phase transfer catalyst may be selected from quaternary ammonium halogen salts such as tetrabutylammonium bromide, tetraethylammonium bromide, benzyltributylammonium bromide, tetrabutylammonium hydrogen sulfate, and benzyltributylammonium chloride.

En una realización, el compuesto acilante XII es cloruro de cloroacetilo.In one embodiment, the acylating compound XII is chloroacetyl chloride.

En una realización, el catalizador de transferencia de fase es bromuro de tetrabutilamonio.In one embodiment, the phase transfer catalyst is tetrabutylammonium bromide.

En una realización, la sal farmacéuticamente aceptable del enantiómero de pirlindol III o II puede ser sal de acetato, sal de clorhidrato, sal de bromhidrato, sal de mandelato, sal de citrato, sal de succinato, sal de tartrato, sal de malonato, sal de maleato, sal de metanosulfonato, sal de lactato, sal de etanosulfonato, sal de glutamato, sal de fosfato.In one embodiment, the pharmaceutically acceptable salt of the pirlindole III or II enantiomer can be acetate salt, hydrochloride salt, hydrobromide salt, mandelate salt, citrate salt, succinate salt, tartrate salt, malonate salt, salt maleate, methanesulfonate salt, lactate salt, ethanesulfonate salt, glutamate salt, phosphate salt.

En una realización, la hidrogenólisis catalítica puede llevarse a cabo a 20-70 °C, preferiblemente 50 °C.In one embodiment, the catalytic hydrogenolysis can be carried out at 20-70°C, preferably 50°C.

En una realización, la hidrogenólisis catalítica puede llevarse a cabo durante 2-8 horas, preferiblemente 5 horas. En una realización, la hidrogenólisis catalítica puede llevarse a cabo con una presión de hidrógeno de entre 500 KPa-2000 KPa (5-20 bar), más preferiblemente 700 KPa (7 bar).In one embodiment, the catalytic hydrogenolysis can be carried out for 2-8 hours, preferably 5 hours. In one embodiment, the catalytic hydrogenolysis can be carried out with a hydrogen pressure of between 500 KPa-2000 KPa (5-20 bar), more preferably 700 KPa (7 bar).

En una realización, la hidrogenólisis catalítica se lleva a cabo a 20-70 °C, preferiblemente durante 2-8 horas y con una presión de hidrógeno de entre 500 KPa-2000 KPa (5-20 bar).In one embodiment, the catalytic hydrogenolysis is carried out at 20-70 °C, preferably for 2-8 hours and with a hydrogen pressure of between 500 KPa-2000 KPa (5-20 bar).

En una realización, la hidrogenólisis catalítica puede llevarse a cabo con una mezcla acidificada de disolventes seleccionada de acetato de etilo, dimetilformamida, metanol, etanol, isopropanol y diclorometano, preferiblemente la mezcla acidificada de disolventes es una mezcla de un disolvente prótico con diclorometano, más preferiblemente metanol con diclorometano.In one embodiment, the catalytic hydrogenolysis can be carried out with an acidified solvent mixture selected from ethyl acetate, dimethylformamide, methanol, ethanol, isopropanol and dichloromethane, preferably the acidified solvent mixture is a mixture of a protic solvent with dichloromethane, plus preferably methanol with dichloromethane.

En una realización, el compuesto de derivado de pirazinocarbazol de fórmula V se obtuvo a través de reducción selectiva del anillo de lactama del compuesto de fórmula IV para proporcionar un anillo de piperazina.In one embodiment, the pyrazinocarbazole derivative compound of formula V was obtained through selective reduction of the lactam ring of the compound of formula IV to provide a piperazine ring.

En una realización, la hidrogenólisis catalítica del compuesto de fórmula V obtenido mediante este procedimiento produce el compuesto en bruto de alta pureza de fórmula III ((S)-pirlindol) que requiere etapas de purificación sencillas, dado que no es necesaria basificación.In one embodiment, catalytic hydrogenolysis of the compound of formula V obtained by this method yields the highly pure crude compound of formula III ((S)-pyrlindole) which requires simple purification steps since no basification is necessary.

Descripción detalladaDetailed description

La presente divulgación proporciona un procedimiento para la síntesis de anillos de piperazina, particularmente para la preparación de compuestos heterocíclicos útiles como productos intermedios en la síntesis de pirazinocarbazoles. Estos productos intermedios son adecuados para su uso en la síntesis asimétrica de enantiómeros de pirlindol que son fácilmente convertibles en las sales de ácido correspondientes.The present disclosure provides a method for the synthesis of piperazine rings, particularly for the preparation of heterocyclic compounds useful as intermediates in the synthesis of pyrazinocarbazoles. These intermediates are suitable for use in the asymmetric synthesis of pirlindole enantiomers that are readily convertible to the corresponding acid salts.

La presente divulgación se refiere a la reacción de N-acilación y ciclación intramolecular para proporcionar el derivado de pirazinocarbazolona de fórmula IV, (S)-8-metil-3-((S)-1-feniletil)-3a,4,5,6-tetrahidro-1H-pirazino[3,2,1-jk]carbazol-2(3H)-ona The present disclosure relates to the intramolecular N-acylation and cyclization reaction to provide the pyrazinocarbazolone derivative of formula IV, (S)-8-methyl-3-((S)-1-phenylethyl)-3a,4,5 ,6-tetrahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazol-2(3H)-one

Otro aspecto se refiere a la reducción selectiva del compuesto de fórmula IV para dar el compuesto de derivado de piperazina de fórmula V, (S)-8-metil-3-((S)-1-feniletil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-lH-pirazino[3,2,1-jk]carbazolAnother aspect relates to the selective reduction of the compound of formula IV to give the piperazine derivative compound of formula V, (S)-8-methyl-3-((S)-1-phenylethyl)-2,3,3a ,4,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[3,2,1-jk]carbazole

que puede someterse a hidrogenólisis catalítica para proporcionar el compuesto de (S)-pirlindol de fórmula III.which can be subjected to catalytic hydrogenolysis to provide the (S)-pyrlindole compound of formula III.

En una realización, el compuesto de fórmula VI, (S)-6-metil-N-((S)-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-aminaIn one embodiment, the compound of formula VI, (S)-6-methyl-N-((S)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-amine

es un producto intermedio en la síntesis de pirazinocarbazol V y puede prepararse en dos etapas:is an intermediate in the synthesis of pyrazinocarbazole V and can be prepared in two steps:

- 1 - condensación del compuesto de fórmula VII, 6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona- 1 - condensation of the compound of formula VII, 6-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-one

con el auxiliar quiral (S)-(-)-a-metilbencilamina, seguido de:with the chiral auxiliary (S)-(-)-a-methylbenzylamine, followed by:

- 2 - reducción estereoselectiva con borohidruro de sodio.- 2 - stereoselective reduction with sodium borohydride.

En una realización, el procedimiento de la presente divulgación es la preparación de (R)-pirlindol de fórmula II, en el que el enantiómero del compuesto de fórmula VI, (R)-6-metil-N-((R)-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazoM-amina (fórmula VIII)In one embodiment, the method of the present disclosure is the preparation of (R)-pyrlindole of formula II, wherein the enantiomer of the compound of formula VI, (R)-6-methyl-N-((R)-1 -phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazoM-amine (formula VIII)

se obtiene a partir de la condensación del compuesto de fórmula VII con (R)-(+)-a-metilbencilamina.is obtained from the condensation of the compound of formula VII with (R)-(+)-a-methylbenzylamine.

En una realización, el compuesto de fórmula VIII puede someterse a acilación, ciclación y reducción para dar el compuesto de fórmula IX, (R)-8-metil-3-((R)-1-feniletil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1H-pirazino[3,2,1-jk]carbazol In one embodiment, the compound of formula VIII can be subjected to acylation, cyclization, and reduction to give the compound of formula IX, (R)-8-methyl-3-((R)-1-phenylethyl)-2,3,3a ,4,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazole

que puede someterse a hidrogenólisis catalítica para proporcionar el compuesto de (R)-pirlindol de fórmula II.which can be subjected to catalytic hydrogenolysis to provide the (R)-pyrlindole compound of formula II.

Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a la reacción de N-acilación del compuesto de fórmula VI que genera el compuesto de fórmula X, N-((S)-6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)-N-((S)-1-feniletil)acetamida sustituida en 2Another aspect of the present disclosure refers to the N-acylation reaction of the compound of formula VI that generates the compound of formula X, N-((S)-6-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H 2-substituted-carbazol-1-yl)-N-((S)-1-phenylethyl)acetamide

Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a la reacción de N-acilación del compuesto de fórmula VIII que genera el compuesto de fórmula XI, N-((R)-6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-il)-N-((R)-1-feniletil)acetamida sustituida en 2Another aspect of the present disclosure relates to the N-acylation reaction of the compound of formula VIII that generates the compound of formula XI, N-((R)-6-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H 2-substituted -carbazol-1-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)acetamide

En una realización, el compuesto de fórmula VI o el compuesto de fórmula VIII se hacen reaccionar con el compuesto de fórmula XII, en la que Li y L2 son grupos salientes, en un disolvente adecuado y en presencia de un agente alcalino adecuadoIn one embodiment, the compound of formula VI or the compound of formula VIII is reacted with the compound of formula XII, wherein Li and L2 are leaving groups, in a suitable solvent and in the presence of a suitable alkaline agent.

Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, halógenos tales como -Br, -Cl, o alcoholes sulfónicos tales como -OTs y -OMs, o grupo hidroxilo -OH, o grupos alcoxilo tales como -OR1, o anhídridos de un ácido carboxílico tal como -OCOR1, o imidazol. Preferiblemente, L1 es -Cl. R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o arilo. El compuesto de fórmula XII también puede representarse por una cetena de fórmula XIIIExamples of leaving groups include, but are not limited to, halogens such as -Br, -Cl, or sulfonic alcohols such as -OTs and -OMs, or hydroxyl group -OH, or alkoxyl groups such as -OR1, or anhydrides of a carboxylic acid such as -OCOR1, or imidazole. Preferably, L1 is -Cl. R1 is hydrogen, C1-C6 alkyl or aryl. The compound of formula XII can also be represented by a ketene of formula XIII

El compuesto de cetena de fórmula XIII puede obtenerse comercialmente o puede prepararse in situ a partir del compuesto de fórmula XII. El estado de la técnica da a conocer procedimientos para preparar cetena a partir del agente acilante XII (por ejemplo, Brady et al. Journal of Organic Chemistry 1981, vol. 46, 20, págs. 4047-4050). En una realización, el disolvente adecuado para la conversión del compuesto de fórmula VI en el compuesto de fórmula X según la divulgación se selecciona de, pero sin limitarse a, disolventes apróticos tales como cloroformo, diclorometano (DCM), dimetoxietano (DME), dietil éter o tolueno.The ketene compound of formula XIII may be obtained commercially or may be prepared in situ from the compound of formula XII. Methods for preparing ketene from acylating agent XII are disclosed in the prior art (eg, Brady et al. Journal of Organic Chemistry 1981, vol. 46, 20, pp. 4047-4050). In one embodiment, the suitable solvent for the conversion of the compound of formula VI to the compound of formula X according to the disclosure is selected from, but not limited to, aprotic solvents such as chloroform, dichloromethane (DCM), dimethoxyethane (DME), diethyl ether or toluene.

En una realización y para obtener incluso mejores resultados, el disolvente adecuado anteriormente mencionado es preferiblemente tolueno.In one embodiment and for even better results, the aforementioned suitable solvent is preferably toluene.

En una realización, el agente alcalino adecuado según la divulgación se selecciona de, pero sin limitarse a, aminas orgánicas terciarias tales como piridina o trietilamina, o un carbonato o hidrogenocarbonato de una sal de metal alcalino tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio o hidrogenocarbonato de sodio o hidrogenocarbonato de potasio, o una sal de metal alcalino tal como hidróxido de sodio (NaOH) e hidróxido de potasio (KOH).In one embodiment, the suitable alkaline agent according to the disclosure is selected from, but not limited to, tertiary organic amines such as pyridine or triethylamine, or a carbonate or hydrogen carbonate of a metal salt. alkali such as potassium carbonate or sodium carbonate or sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate, or alkali metal salt such as sodium hydroxide (NaOH) and potassium hydroxide (KOH).

En una realización y para obtener incluso mejores resultados, preferiblemente el agente alcalino es hidróxido de sodio, incluso más preferiblemente el agente alcalino es una disolución acusa al 50 % (p/v) de hidróxido de sodio. In one embodiment and for even better results, preferably the alkaline agent is sodium hydroxide, even more preferably the alkaline agent is a 50% (w/v) aqueous solution of sodium hydroxide.

En una realización y para obtener incluso mejores resultados, preferiblemente la razón molar entre los componentes de la reacción de acilación agente alcalino, compuesto de fórmula VI y compuesto de fórmula XII es de entre 1:1:1 y 15:1:4, más preferiblemente es de 10:1:3.In one embodiment and to obtain even better results, preferably the molar ratio between the components of the acylation reaction alkaline agent, compound of formula VI and compound of formula XII is between 1:1:1 and 15:1:4, plus preferably it is 10:1:3.

En una realización y para obtener incluso mejores resultados, preferiblemente la razón molar entre los componentes de la reacción de acilación agente alcalino, compuesto de fórmula VIII y compuesto de fórmula XII es de entre 1:1:1 y 15:1:4, más preferiblemente es de 10:1:3.In one embodiment and to obtain even better results, preferably the molar ratio between the components of the acylation reaction alkaline agent, compound of formula VIII and compound of formula XII is between 1:1:1 and 15:1:4, plus preferably it is 10:1:3.

En una realización, la reacción se produce a una temperatura de entre -10 °C y 20 °C, preferiblemente entre 0-5 °C durante de 30 minutos a 10 horas, más preferiblemente 4 horas.In one embodiment, the reaction occurs at a temperature between -10°C and 20°C, preferably between 0-5°C for from 30 minutes to 10 hours, more preferably 4 hours.

En una realización, preferiblemente el compuesto de fórmula XII es un haluro de acilo.In one embodiment, preferably the compound of formula XII is an acyl halide.

Otra realización de la presente divulgación se refiere a la ciclación intramolecular indol-acetamida del compuesto de fórmula X para dar el compuesto de fórmula IV, en la que L2 es un grupo saliente, en un disolvente adecuado y en presencia de un agente alcalino adecuado y un catalizador de transferencia de fase.Another embodiment of the present disclosure relates to the intramolecular indole-acetamide cyclization of the compound of formula X to give the compound of formula IV, wherein L2 is a leaving group, in a suitable solvent and in the presence of a suitable alkaline agent and a phase transfer catalyst.

Otra realización de la presente divulgación se refiere a la ciclación intramolecular indol-acetamida del compuesto de fórmula XI para dar el compuesto de fórmula XIV, (R)-8-metil-3-((R)-1-feniletil)-3a,4,5,6-tetrahidro-1H-pirazino[3,2,1-jk]carbazol-2(3H)-onaAnother embodiment of the present disclosure relates to the intramolecular indole-acetamide cyclization of the compound of formula XI to give the compound of formula XIV, (R)-8-methyl-3-((R)-1-phenylethyl)-3a, 4,5,6-tetrahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazol-2(3H)-one

en la que L2 es un grupo saliente, en un disolvente adecuado y en presencia de un agente alcalino adecuado y un catalizador de transferencia de fase.wherein L2 is a leaving group, in a suitable solvent and in the presence of a suitable alkaline agent and a phase transfer catalyst.

Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, halógenos tales como -Br, -Cl, -I, o alcoholes sulfónicos tales como -OTs y -OMs, o grupos alcoxilo tales como -OR1. Preferiblemente, L2 es -Cl. R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o arilo.Examples of leaving groups include, but are not limited to, halogens such as -Br, -Cl, -I, or sulfonic alcohols such as -OTs and -OMs, or alkoxyl groups such as -OR1. Preferably L2 is -Cl. R1 is hydrogen, C1-C6 alkyl or aryl.

En una realización, el compuesto de fórmula XII es preferiblemente cloruro de cloroacetilo.In one embodiment, the compound of formula XII is preferably chloroacetyl chloride.

En una realización, el agente alcalino adecuado según la divulgación se selecciona de, pero sin limitarse a, aminas orgánicas terciarias tales como piridina o trimetilamina, o un carbonato o hidrogenocarbonato de una sal de metal alcalino tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio o hidrogenocarbonato de sodio o hidrogenocarbonato de potasio, o una sal de metal alcalino tal como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.In one embodiment, the suitable alkaline agent according to the disclosure is selected from, but not limited to, tertiary organic amines such as pyridine or trimethylamine, or a carbonate or hydrogen carbonate of an alkali metal salt such as potassium carbonate or sodium carbonate or sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate, or an alkali metal salt such as sodium hydroxide and potassium hydroxide.

En una realización y para obtener incluso mejores resultados, el agente alcalino es preferiblemente hidróxido de sodio, incluso más preferiblemente el agente alcalino es una disolución acusa al 50 % (p/v) de hidróxido de sodio. In one embodiment and for even better results, the alkaline agent is preferably sodium hydroxide, even more preferably the alkaline agent is a 50% (w/v) aqueous solution of sodium hydroxide.

En una realización, el disolvente adecuado según la divulgación se selecciona de, pero sin limitarse a, disolventes apróticos tales como cloroformo, diclorometano, dimetoxietano, dietil éter o tolueno. Preferiblemente, el disolvente es tolueno.In one embodiment, the suitable solvent according to the disclosure is selected from, but not limited to, aprotic solvents such as chloroform, dichloromethane, dimethoxyethane, diethyl ether, or toluene. Preferably the solvent is toluene.

En una realización, el catalizador de transferencia de fase adecuado según la divulgación se selecciona de, pero sin limitarse a, el grupo que comprende sales de amonio cuaternario tales como bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de tetraetilamonio, bromuro de benciltributilamonio, hidrogenosulfato de tetrabutilamonio y cloruro de benciltributilamonio.In one embodiment, the suitable phase transfer catalyst according to the disclosure is selected from, but not limited to, the group consisting of quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium bromide, tetraethylammonium bromide, benzyltributylammonium bromide, tetrabutylammonium hydrogen sulfate, and tetrabutylammonium chloride. of benzyltributylammonium.

En una realización y para obtener incluso mejores resultados, preferiblemente el catalizador de transferencia de fase es bromuro de tetrabutilamonio.In one embodiment and for even better results, preferably the phase transfer catalyst is tetrabutylammonium bromide.

En una realización y para obtener incluso mejores resultados, preferiblemente la razón molar entre los componentes de la reacción de ciclación agente alcalino, compuesto de fórmula X y catalizador de transferencia de fase es de entre 1:1:0,005 y 15:1:0,1. Más preferiblemente es de 10:1:0,01. In one embodiment and to obtain even better results, preferably the molar ratio between the components of the cyclization reaction alkaline agent, compound of formula X and phase transfer catalyst is between 1:1:0.005 and 15:1:0, 1. More preferably it is 10:1:0.01.

En una realización y para obtener incluso mejores resultados, preferiblemente la razón molar entre los componentes de la reacción de ciclación agente alcalino, compuesto de fórmula XI y catalizador de transferencia de fase es de entre 1:1:0,005 y 15:1:0,1. Más preferiblemente es de 10:1:0,01.In one embodiment and to obtain even better results, preferably the molar ratio between the components of the cyclization reaction alkaline agent, compound of formula XI and phase transfer catalyst is between 1:1:0.005 and 15:1:0, 1. More preferably it is 10:1:0.01.

En una realización, la reacción de ciclación se produce a una temperatura de entre 20 °C y 100 °C, preferiblemente a 65 °C durante de 30 minutos a 2 horas, más preferiblemente 1 hora.In one embodiment, the cyclization reaction occurs at a temperature between 20°C and 100°C, preferably at 65°C for 30 minutes to 2 hours, more preferably 1 hour.

Otra realización de la presente divulgación se refiere a la reacción de reducción selectiva de lactama del compuesto de fórmula IV para dar el compuesto de fórmula V en un disolvente adecuado, en particular un disolvente aprótico, y con un agente reductor apropiado.Another embodiment of the present disclosure relates to the selective lactam reduction reaction of the compound of formula IV to the compound of formula V in a suitable solvent, in particular an aprotic solvent, and with an appropriate reducing agent.

Otra realización de la presente divulgación se refiere a la reacción de reducción selectiva de lactama de compuesto de fórmula XIV para dar el compuesto de fórmula IX en un disolvente adecuado, en particular un disolvente aprótico, y con un agente reductor apropiado.Another embodiment of the present disclosure relates to the selective lactam reduction reaction of the compound of formula XIV to give the compound of formula IX in a suitable solvent, in particular an aprotic solvent, and with an appropriate reducing agent.

Según la presente divulgación, un agente reductor apropiado incluye, pero no se limita a, reactivos de organolitio tales como hidruro de litio y aluminio (LiAlH4), hidruro de diisobutilaluminio (Dibal-H), hidruro de aluminio (AlH3) o hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio, pero también un reactivo o complejo de organoboro tal como el complejo borano-THF.According to the present disclosure, an appropriate reducing agent includes, but is not limited to, organolithium reagents such as lithium aluminum hydride (LiAlH4), diisobutylaluminum hydride (Dibal-H), aluminum hydride (AlH3), or bis (2-methoxyethoxy)aluminum and sodium, but also an organoboron reagent or complex such as the borane-THF complex.

En una realización y para obtener incluso mejores resultados, preferiblemente el agente reductor es hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio.In one embodiment and for even better results, preferably the reducing agent is sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride.

En una realización, el disolvente adecuado para la preparación del compuesto de fórmula V o del compuesto de fórmula IX según la presente divulgación incluye, pero no se limita a, un disolvente aprótico tal como diclorometano, tetrahidrofurano, dietil éter y tolueno.In one embodiment, suitable solvent for the preparation of the compound of formula V or the compound of formula IX according to the present disclosure includes, but is not limited to, an aprotic solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, diethyl ether, and toluene.

En una realización y para obtener incluso mejores resultados, el disolvente aprótico es preferiblemente tetrahidrofurano.In one embodiment and for even better results, the aprotic solvent is preferably tetrahydrofuran.

En una realización, preferiblemente la razón molar entre los componentes de la reducción de lactama agente reductor:compuesto de fórmula IV es de entre 1:1 y 4:1, más preferiblemente es de 3,3:1.In one embodiment, preferably the molar ratio between the components of the lactam reducing agent:compound of formula IV is between 1:1 and 4:1, more preferably it is 3.3:1.

En una realización, preferiblemente la razón molar entre los componentes de la reducción de lactama agente reductor:compuesto de fórmula XIV es de entre 1:1 y 4:1, más preferiblemente es de 3,3:1.In one embodiment, preferably the molar ratio between the components of the lactam reducing agent:compound of formula XIV is between 1:1 and 4:1, more preferably it is 3.3:1.

En una realización, la reducción de lactama se produce a una temperatura entre temperatura ambiente y 100 °C, preferentemente a 50 °C durante de 30 minutos a 5 h, preferiblemente durante de 30 minutos a 3 h, más preferiblemente 1 h.In one embodiment, the lactam reduction occurs at a temperature between room temperature and 100°C, preferably at 50°C for 30 minutes to 5 hours, preferably for 30 minutes to 3 hours, more preferably 1 hour.

En una realización, el producto intermedio V obtenido mediante un procedimiento según la divulgación puede someterse a hidrogenólisis catalítica o escisión ácida de feniletilo. La hidrogenólisis catalítica en una mezcla acidificada de disolventes orgánicos proporciona el compuesto de fórmula III (S)-pirlindol. La hidrogenólisis catalítica tiene lugar bajo una presión de hidrógeno o en condiciones de hidrogenólisis de transferencia.In one embodiment, intermediate V obtained by a process according to the disclosure may be subjected to catalytic hydrogenolysis or acid cleavage of phenylethyl. Catalytic hydrogenolysis in an acidified mixture of organic solvents provides the compound of formula III (S)-pirlindole. Catalytic hydrogenolysis takes place under hydrogen pressure or under transfer hydrogenolysis conditions.

En una realización, el producto intermedio IX obtenido mediante un procedimiento según la divulgación puede someterse a hidrogenólisis catalítica o escisión ácida de feniletilo. La hidrogenólisis catalítica en una mezcla acidificada de disolventes orgánicos proporciona el compuesto de fórmula III (R)-pirlindol. La hidrogenólisis catalítica tiene lugar bajo una presión de hidrógeno o en condiciones de hidrogenólisis de transferencia.In one embodiment, intermediate IX obtained by a method according to the disclosure may be subjected to catalytic hydrogenolysis or acid cleavage of phenylethyl. Catalytic hydrogenolysis in an acidified mixture of organic solvents provides the compound of formula III(R)-pirlindole. Catalytic hydrogenolysis takes place under hydrogen pressure or under transfer hydrogenolysis conditions.

En una realización, preferiblemente la escisión ácida de feniletilo se lleva a cabo mediante un agente de escisión ácida tal como trihaluro de boro o aluminio. Más preferiblemente, el agente de escisión ácida es tricloruro de boro, tribromuro de boro o cloruro de aluminio.In one embodiment, preferably the acid cleavage of phenylethyl is carried out by an acid cleavage agent such as boron or aluminum trihalide. More preferably, the acid cleavage agent is boron trichloride, boron tribromide, or aluminum chloride.

En una realización, preferiblemente la hidrogenólisis catalítica usa un catalizador heterogéneo y se produce bajo una presión de hidrógeno. Preferiblemente, el catalizador heterogéneo es paladio sobre carbón. Más preferiblemente, el catalizador heterogéneo tendrá un contenido de paladio de aproximadamente el 3,2 % en moles.In one embodiment, preferably the catalytic hydrogenolysis uses a heterogeneous catalyst and occurs under hydrogen pressure. Preferably, the heterogeneous catalyst is palladium on carbon. More preferably, the heterogeneous catalyst will have a palladium content of about 3.2 mol%.

En una realización, preferiblemente la presión de hidrógeno para la hidrogenólisis catalítica es de entre 500 KPa-2000 KPa (5-20 bar), más preferiblemente 700 KPa (7 bar).In one embodiment, preferably the hydrogen pressure for the catalytic hydrogenolysis is between 500 KPa-2000 KPa (5-20 bar), more preferably 700 KPa (7 bar).

En una realización, preferiblemente la temperatura para la hidrogenólisis catalítica puede ser de entre 20-70 °C. Más preferiblemente, la temperatura es de 50 °C.In one embodiment, preferably the temperature for catalytic hydrogenolysis may be between 20-70°C. More preferably, the temperature is 50°C.

En una realización, preferiblemente la hidrogenólisis catalítica dura un periodo de 2 a 8 horas, más preferiblemente 5 horas.In one embodiment, preferably the catalytic hydrogenolysis lasts for a period of 2 to 8 hours, more preferably 5 hours.

En una realización, la mezcla acidificada de disolventes adecuada para la hidrogenólisis catalítica puede ser una mezcla de disolventes orgánicos seleccionados de acetato de etilo, dimetilformamida, metanol, etanol, isopropanol y diclorometano, preferiblemente la mezcla de disolventes se compone de una mezcla de un disolvente prótico con diclorometano, más preferiblemente metanol con diclorometano.In one embodiment, the acidified solvent mixture suitable for catalytic hydrogenolysis may be an organic solvent mixture selected from ethyl acetate, dimethylformamide, methanol, ethanol, isopropanol and dichloromethane, preferably the solvent mixture is composed of a mixture of a protic solvent with dichloromethane, more preferably methanol with dichloromethane.

En una realización, la acidificación de la mezcla de disolventes se produce preferiblemente mediante la absorción de gas de HCI.In one embodiment, acidification of the solvent mixture preferably occurs by absorption of HCl gas.

En una realización, el compuesto en bruto de alta pureza de fórmula III o fórmula II obtenido no requiere ninguna neutralización con base y se recristaliza de inmediato a partir de agua y/o un disolvente prótico.In one embodiment, the crude high purity compound of formula III or formula II obtained does not require any neutralization with base and is immediately recrystallized from water and/or a protic solvent.

Una realización específica de la presente divulgación es un procedimiento que incluye las siguientes etapas: colocar el compuesto de fórmula VI, u VIII, en tolueno;A specific embodiment of the present disclosure is a process that includes the following steps: placing the compound of formula VI, or VIII, in toluene;

añadir NaOH acuoso al 50 % (p/v) a 0-5 °C;add 50% (w/v) aqueous NaOH at 0-5 °C;

añadir una mezcla de cloruro de cloroacetilo en tolueno a la combinación obtenida anteriormente a una temperatura y durante un tiempo suficientes para permitir que se produzca la reacción, en particular a 0-5 °C durante 4 horas; añadir agua a una mezcla de reacción enfriada con agua helada obtenida en la etapa anterior;adding a mixture of chloroacetyl chloride in toluene to the combination obtained above at a temperature and time sufficient to allow the reaction to proceed, in particular at 0-5°C for 4 hours; adding water to a reaction mixture cooled with ice water obtained in the previous step;

separar las fases, y extraer la fase acuosa con tolueno;separate the phases, and extract the aqueous phase with toluene;

tratar la fase orgánica con una disolución de ácido orgánico o inorgánico y filtrar la suspensión resultante, en particular HCl acuoso 2 M;treating the organic phase with an organic or inorganic acid solution and filtering the resulting suspension, in particular 2M aqueous HCl;

recuperar el sólido filtrado identificado como la sal del compuesto de fórmula VI, o la sal del compuesto de fórmula VIII, y reutilizarlo en la etapa de cloroacetilación;recovering the filtered solid identified as the salt of the compound of formula VI, or the salt of the compound of formula VIII, and reusing it in the chloroacetylation step;

separar las fases de las aguas madres y extraer la fase acuosa con tolueno;separate the mother liquor phases and extract the aqueous phase with toluene;

secar la fase orgánica, filtrar y concentrar a presión reducida para obtener una mezcla de compuesto en bruto de fórmula X, u XI, en tolueno;dry the organic phase, filter and concentrate under reduced pressure to obtain a mixture of crude compound of formula X, or XI, in toluene;

añadir un catalizador de transferencia de fase e hidróxido de sodio acuoso al 50 % (p/v) a la mezcla de producto en bruto (en particular en tolueno) obtenida en la etapa anterior a una temperatura y durante un tiempo suficientes para permitir que se produzca la reacción, en particular a 65 °C durante 1 hora;add a phase transfer catalyst and 50% (w/v) aqueous sodium hydroxide to the crude product mixture (particularly in toluene) obtained in the previous stage at a temperature and for a time sufficient to allow it to work up the reaction, in particular at 65°C for 1 hour;

añadir agua a la mezcla a 0 °C y separar las fases;add water to the mixture at 0 °C and separate the phases;

lavar la fase orgánica con HCl acuoso y agua;wash the organic phase with aqueous HCl and water;

secar la fase orgánica, filtrar y evaporar para dar el compuesto de fórmula IV, o XIV;dry the organic phase, filter and evaporate to give the compound of formula IV, or XIV;

colocar el compuesto de fórmula IV, o el compuesto de fórmula XIV, en THF;placing the compound of formula IV, or the compound of formula XIV, in THF;

añadir una mezcla de hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio en THF a la mezcla en THF preparada anteriormente a una temperatura y durante un tiempo suficientes para permitir que se produzca la reacción (puede requerirse mezcla adicional de hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio en tolueno);add a mixture of sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride in THF to the THF mixture prepared above at a temperature and time sufficient to allow the reaction to occur (additional mixture of bis(2-methoxyethoxy)hydride and sodium in THF may be required). -methoxyethoxy)aluminum and sodium in toluene);

añadir NaOH acuoso al 5 % (p/v), agua y DCM;add 5% (w/v) aqueous NaOH, water and DCM;

separar las fases y extraer la fase acuosa con DCM;separate the phases and extract the aqueous phase with DCM;

secar la fase orgánica, filtrar y evaporar el disolvente para dar el producto en bruto de fórmula V, o IX;dry the organic phase, filter and evaporate the solvent to give the crude product of formula V, or IX;

colocar el producto en bruto obtenido en la etapa anterior en DCM y añadir metanol (MeOH) para obtener el compuesto de fórmula V, o IX.place the crude product obtained in the previous step in DCM and add methanol (MeOH) to obtain the compound of formula V, or IX.

El procedimiento de la divulgación es adecuado para uso industrial y presenta ventajas tales como el uso de una mezcla de cloruro de ácido, en particular cloruro de acetilo, en un sistema bifásico preparado a partir de una mezcla de tolueno y disolución acuosa al 50 % (p/v) de hidróxido de sodio, como alternativa a la mezcla inestable de trimetilamina y cloruro de ácido; y también la carga de catalizador de transferencia de fase usada era muy reducida, en particular menos de 0,1 equivalentes en relación con el compuesto de fórmula X.The method of the disclosure is suitable for industrial use and has advantages such as the use of a mixture of acid chloride, in particular acetyl chloride, in a biphasic system prepared from a mixture of toluene and 50% aqueous solution ( p/v) of sodium hydroxide, as an alternative to the unstable mixture of trimethylamine and acid chloride; and also the charge of phase transfer catalyst used was very low, in particular less than 0.1 equivalents relative to the compound of formula X.

El procedimiento de la divulgación también describe la reducción selectiva de un anillo de lactama para dar una piperazina.The method of the disclosure also describes the selective reduction of a lactam ring to a piperazine.

En una realización, las sales farmacéuticamente aceptables según la divulgación incluyen una forma de sal de ácido no tóxica, terapéuticamente activa, que pueden formar los compuestos de fórmula II y III.In one embodiment, the pharmaceutically acceptable salts according to the disclosure include a therapeutically active, non-toxic acid salt form, which the compounds of formula II and III are able to form.

La forma de sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula II y III que se produce en su forma libre como base puede obtenerse mediante el tratamiento de la base libre con un ácido apropiado tal como un ácido inorgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico y similares; o un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, ácido acético, cítrico, cítrico anhidro, mandélico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, maleico, malónico, fumárico, málico, metanosulfónico, succínico, tartárico, p-toluenosulfónico, ciclámico, etanosulfónico, glutámico, 1,2 etanodisulfónico y similares.The acid addition salt form of a compound of formula II and III that occurs in its free form as a base can be obtained by treating the free base with an appropriate acid such as an inorganic acid, for example, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, nitric acid and the like; or an organic acid, such as, for example, acetic, citric, anhydrous citric, mandelic, hydroxyacetic, lactic, pyruvic, maleic, malonic, fumaric, malic, methanesulfonic, succinic, tartaric, p-toluenesulfonic, cyclamic, ethanesulfonic, glutamic acid , 1,2 ethanedisulfonic acid and the like.

En una realización, la forma de sal puede convertirse en la forma libre mediante el tratamiento con una base.In one embodiment, the salt form can be converted to the free form by treatment with a base.

En una realización, los compuestos de fórmula II y III y sus sales pueden estar en forma de solvato, que se incluye dentro del alcance de la presente divulgación. Tales solvatos incluyen, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares. En una realización, en todos los alcances mencionados anteriormente, el centro ópticamente activo puede asumir tanto la configuración ‘R’ como la ‘S’. In one embodiment, the compounds of formula II and III and their salts may be in solvate form, which is included within the scope of the present disclosure. Such solvates include, for example, hydrates, alcoholates, and the like. In one embodiment, in all of the scopes mentioned above, the optically active center may assume either the 'R' or 'S' configuration.

En una realización, los compuestos de fórmula I, II y III y algunos productos intermedios tienen uno o dos centros estereogénicos en su estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en una configuración R o S, usándose dicha notación R y S en correspondencia con las reglas descritas en Pure Applied Chemistry 1976, 45, 11 30.In one embodiment, the compounds of formula I, II and III and some intermediates have one or two stereogenic centers in their structure. This stereogenic center may be present in an R or S configuration, said R and S notation being used in correspondence with the rules described in Pure Applied Chemistry 1976, 45, 11 30.

La divulgación se refiere a todas las formas estereoisoméricas, tales como las formas enantioméricas y diastereoméricas, de los compuestos de fórmula I, II y III o productos intermedios.The disclosure refers to all stereoisomeric forms, such as enantiomeric and diastereomeric forms, of the compounds of formula I, II and III or intermediates.

La preparación del compuesto de fórmula III a partir del compuesto de fórmula VII puede realizarse en una serie de reacciones independientes en las que se aísla cada producto intermedio, o puede realizarse como una síntesis telescópica.The preparation of the compound of formula III from the compound of formula VII can be carried out in a series of independent reactions in which each intermediate is isolated, or it can be carried out as a telescopic synthesis.

Para los propósitos de esta divulgación, se considera enantioméricamente puro cuando la pureza enantiomérica es igual o superior al 97 %.For the purposes of this disclosure, it is considered enantiomerically pure when the enantiomeric purity is equal to or greater than 97%.

Según la presente divulgación, los enantiómeros de pirlindol II y III producidos mediante el procedimiento de la presente divulgación pueden prepararse como composiciones farmacéuticas que son particularmente útiles para el tratamiento de trastornos del SnC, en particular la depresión. Tales composiciones comprenden (R)-pirlindol II o (S)-pirlindol III con portadores y/o excipientes farmacéuticos conocidos por los expertos en la técnica.In accordance with the present disclosure, the pirlindole II and III enantiomers produced by the method of the present disclosure can be prepared as pharmaceutical compositions that are particularly useful for the treatment of CNS disorders, in particular depression. Such compositions comprise (R)-pirlindole II or (S)-pirlindole III with pharmaceutical carriers and/or excipients known to those skilled in the art.

Ejemplo 1 - Preparación de (S)-8-metil-3-((S)-1-feniletil)-3a,4,5,6-tetrahidro-1H-pirazino[3,2,1-jk]carbazol-2(3H)-ona -fórmula IVExample 1 - Preparation of (S)-8-methyl-3-((S)-1-phenylethyl)-3a,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazole-2 (3H)-one-formula IV

En una realización, se llevó a cabo la preparación de (S)-8-metil-3-((S)-1-feniletil)-3a,4,5,6-tetrahidro-1H-pirazino[3,2,1-jk]carbazol-2(3H)-ona (fórmula IV) de la siguiente manera. A la disolución de VI (S)-6-metil-N-((S)-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-amina (30 g, 98,5 mmol) en tolueno (300 ml), se le añadió gota a gota NaOH acuoso al 50 % (p/v) (79 g) a 0-5 °C, luego se añadió gota a gota la disolución de cloruro de cloroacetilo (12 ml, 148 mmol, 1,5 equiv.) en tolueno (15 ml) a 0-5 °C. Se agitó la mezcla a 0-5 °C durante aproximadamente 2,5 h, y se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo adicional (12 ml, 148 mmol, 1,5 equiv.) en tolueno (15 ml) a 0-5 °C. Se agitó la mezcla a 0-5 °C durante aproximadamente 1,5 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción manteniendo la temperatura por debajo de 5 °C. Se separaron las fases, y se extrajo la fase acuosa con tolueno. Se trató la fase orgánica con HCl acuoso 2 M. Se filtró la suspensión resultante. Se identificó el sólido filtrado como la sal de HCl de VI, que puede liberarse y conducirse de nuevo a la etapa de cloroacetilación. Se separaron las fases de las aguas madres, y se extrajo la fase acuosa con tolueno. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida hasta aproximadamente 350 ml como disolución en tolueno. Se hizo reaccionar la disolución en tolueno del producto en bruto, compuesto de fórmula X, en la siguiente etapa.In one embodiment, the preparation of (S)-8-methyl-3-((S)-1-phenylethyl)-3a,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrazino[3,2,1 -jk]carbazol-2(3H)-one (formula IV) in the following manner. To the solution of VI (S)-6-methyl-N-((S)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-amine (30 g, 98.5 mmol ) in toluene (300 mL), 50% (w/v) aqueous NaOH (79 g) was added dropwise at 0-5 °C, then chloroacetyl chloride solution (12 mL) was added dropwise. , 148 mmol, 1.5 equiv.) in toluene (15 mL) at 0-5 °C. The mixture was stirred at 0-5 °C for about 2.5 h, and additional chloroacetyl chloride (12 mL, 148 mmol, 1.5 equiv) in toluene (15 mL) was added dropwise at 0-5 °C The mixture was stirred at 0-5°C for about 1.5h. Water was added to the reaction mixture keeping the temperature below 5°C. The phases were separated, and the aqueous phase was extracted with toluene. The organic phase was treated with 2M aqueous HCl. The resulting suspension was filtered. The filtered solid was identified as the HCl salt of VI, which can be released and returned to the chloroacetylation step. The mother liquor phases were separated, and the aqueous phase was extracted with toluene. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to ca. 350 mL as a toluene solution. The toluene solution of the crude product, compound of formula X, was reacted in the next step.

En una realización, en el mismo recipiente de reacción, a la disolución en tolueno del producto intermedio en bruto obtenido en la etapa anterior se le añadieron TBAB (0,394 g, 1,22 mmol, 1 % p/p para el rendimiento teórico de la etapa anterior) y NaOH acuoso al 50 % (p/v) (8,1 g, 10 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a 65 °C, al tiempo que se completó la reacción. Se añadió agua a la mezcla a 0 °C, y se separaron las fases, se lavó la fase orgánica con HCl acuoso y con agua, luego se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para dar 32,87 g del compuesto IV (S)-8-metil-3-((S)-1-feniletil)-3a,4,5,6-tetrahidro-1H-pirazino[3,2,1-jk]carbazol-2(3H)-ona (rendimiento: 97 % para las dos etapas) como un sólido marrón. Se hizo reaccionar el producto en bruto en la siguiente etapa sin purificación adicional. In one embodiment, in the same reaction vessel, TBAB (0.394 g, 1.22 mmol, 1% w/w for the theoretical yield of the crude intermediate product obtained in the previous step) was added to the toluene solution. previous step) and 50% (w/v) aqueous NaOH (8.1 g, 10 equiv.). The reaction mixture was stirred for 1h at 65°C, while the reaction was complete. Water was added to the mixture at 0 °C, and the phases were separated, the organic phase was washed with aqueous HCl and with water, then dried over Na2SO4, filtered and evaporated to give 32.87 g of compound IV ( S)-8-methyl-3-((S)-1-phenylethyl)-3a,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazol-2(3H)-one ( yield: 97% for both steps) as a brown solid. The crude product was reacted in the next step without further purification.

Ejemplo 2 - Preparación de (S)-8-metil-3-((S)-1-feniletil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1H-pirazino[3,2,1-jk]carbazol -fórmula VExample 2 - Preparation of (S)-8-methyl-3-((S)-1-phenylethyl)-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk ]carbazole-formula V

En una realización, se realizó la preparación de (S)-8-metil-3-((S)-1-feniletil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1H-pirazino[3,2,1-jk]carbazol (fórmula V) de la siguiente manera. A la disolución con agitación de 32,87 g de IV (S)-8-metil-3-((S)-1-feniletil)-3a,4,5,6-tetrahidro-1H-pirazino[3,2,1-jk]carbazol-2(3H)-ona (95,4 mmol) en THF seco (170 ml) se le añadieron gota a gota 66 ml de disolución de hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio en tolueno (70 % p/p, 237 mmol, 2,5 equiv.). Se calentó la mezcla de reacción hasta 40 °C, y al final de la adición se agitó la mezcla a 50 °C hasta el consumo total del material de partida. Se añadieron gota a gota 22 ml de disolución de hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio (70 % p/p, 79 mmol, 0,8 equiv.). Después de la finalización, se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se añadió con cuidado NaOH acuoso al 5 %. Se añadieron agua y DCM a la mezcla, se separaron las fases, y se extrajo la fase acuosa con DCM. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó el disolvente para obtener un sólido marrón (28,8 g). Se disolvió este producto en bruto en DCM y se añadió MeOH. Precipitó un sólido blanco. Se filtró el sólido y se lavó con MeOH para dar 14,6 g de V (S)-8-metil-3-((S)-1-feniletil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1H-pirazino[3,2,1-jk]carbazol (rendimiento: 46 %) como un sólido algodonoso blanquecino.In one embodiment, the preparation of (S)-8-methyl-3-((S)-1-phenylethyl)-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[3,2 ,1-jk]carbazole (formula V) in the following manner. To the stirred solution of 32.87 g of IV (S)-8-methyl-3-((S)-1-phenylethyl)-3a,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrazino[3.2, 1-jk]carbazol-2(3H)-one (95.4 mmol) in dry THF (170 mL) was added dropwise to 66 mL of sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride solution in toluene ( 70% w/w, 237 mmol, 2.5 equiv.). The reaction mixture was heated up to 40 °C, and at the end of the addition the mixture was stirred at 50 °C until the total consumption of the starting material. 22 mL of sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride solution (70% w/w, 79 mmol, 0.8 equiv) was added dropwise. After completion, the mixture was cooled to room temperature and 5% aqueous NaOH was carefully added. Water and DCM were added to the mixture, the phases were separated, and the aqueous phase was extracted with DCM. The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and the solvent evaporated to give a brown solid (28.8 g). This crude product was dissolved in DCM and MeOH was added. A white solid precipitated. The solid was filtered and washed with MeOH to give 14.6 g of V(S)-8-methyl-3-((S)-1-phenylethyl)-2,3,3a,4,5,6-hexahydro -1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazole (yield: 46%) as an off-white cottony solid.

Ejemplo 3 - Preparación de clorhidrato de (S)-pirlindol - fórmula IIIExample 3 - Preparation of (S)-pirlindol hydrochloride - formula III

En una realización, se llevó a cabo la preparación de clorhidrato de (S)-pirlindol III de la siguiente manera. Se disolvió la amina libre V ((S)-8-metil-3-((S)-1-feniletil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1H-pirazino[3,2,1-jk]carbazol) (8,32 g, 25 mmol) en DCM (42 ml) y se añadió un exceso de HCI en MeOH (42 ml). Se evaporaron los disolventes a presión reducida hasta sequedad para dar un aceite amarillo. Se disolvió el residuo en MeOH (120 ml) y se añadió a la dispersión de Pd/C (1,74 g, ~50 % de agua) en MeOH (20 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 50 °C bajo una presión de hidrógeno de 750 KPa (7,5 bar) durante 5 h. Después de la finalización (HPLC), se filtró la suspensión a través de un lecho de Celite, y se lavó la torta de filtración con MeOH. Se comprobó el pH de la disolución resultante (<3) y se evaporó para dar la sal de clorhidrato en bruto del compuesto de fórmula III. Al material en bruto se le añadió iPrOH y se permitió la agitación de la suspensión a reflujo. Se filtraron las suspensiones, y se secó el producto a vacío para dar la sal de clorhidrato de (S)-pirlindol, el compuesto de fórmula III (5,11 g, 19,5 mmol, rendimiento: 77 %). Pureza > 99,5 % (HPLC). Pureza enantiomérica del 99,5 % (HPLC quiral). EM (ESI): m/z 227,2 (M+H)+.In one embodiment, the preparation of (S)-pirlindol III hydrochloride was carried out in the following manner. Free amine V ((S)-8-methyl-3-((S)-1-phenylethyl)-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[3,2,1 -jk]carbazole) (8.32 g, 25 mmol) in DCM (42 mL) and excess HCl in MeOH (42 mL) was added. Solvents were evaporated under reduced pressure to dryness to give a yellow oil. The residue was dissolved in MeOH (120 mL) and added to the dispersion of Pd/C (1.74 g, ~50% water) in MeOH (20 mL). The reaction mixture was stirred at 50 °C under a hydrogen pressure of 750 KPa (7.5 bar) for 5 h. After completion (HPLC), the suspension was filtered through a pad of Celite, and the filter cake was washed with MeOH. The resulting solution was checked for pH (<3) and evaporated to give the crude hydrochloride salt of the compound of formula III. iPrOH was added to the crude material and the suspension was allowed to stir at reflux. The suspensions were filtered, and the product was dried in vacuo to give (S)-pyrlindol hydrochloride salt, the compound of formula III (5.11 g, 19.5 mmol, yield: 77%). Purity > 99.5% (HPLC). Enantiomeric purity of 99.5% (chiral HPLC). MS (ESI): m/z 227.2 (M+H)+.

Tabla 1. Rendimientos comparativosTable 1. Comparative yields

Sorprendentemente, el procedimiento de la presente divulgación, para la síntesis de enantiómeros de pirlindol de fórmula II o III, es responsable de mayores rendimientos individuales y globales que los procedimientos ya dados a conocer en la bibliografía. En particular un mayor rendimiento de formación del anillo de lactama, la presente divulgación describe un rendimiento del 97 % mientras que Bokanov et al. notifican un rendimiento del 42 %. También se observan mayores rendimientos para la formación del anillo de piperazina, la presente divulgación describe un rendimiento del 45 % en lugar del 23,8 % presentado por Andreeva et al. Se observa lo mismo para la hidrogenólisis, Andreeva et al. revelan un rendimiento del 42 % para el aislamiento de sal de pirlindol y la presente divulgación describe un rendimiento del 77 % para la misma transformación. Una ventaja adicional del procedimiento dado a conocer ahora es la posibilidad de retirar el benceno, un compuesto tóxico, de la hidrogenólisis catalítica. Una ventaja incluso adicional es que el procedimiento dado a conocer ahora también es más seguro que, por ejemplo, el procedimiento dado a conocer en Andreeva et al. 1992, en el que se emplea hidruro de sodio (NaH) en presencia de dimetilsulfóxido (DMSO) o dimetilformamida (DMF). El procedimiento dado a conocer ahora es más seguro ya que dicho procedimiento no genera una descomposición exotérmica.Surprisingly, the process of the present disclosure, for the synthesis of pirlindole enantiomers of formula II or III, is responsible for higher individual and overall yields than the processes already reported in the literature. In particular a higher yield of lactam ring formation, the present disclosure describes a yield of 97% while Bokanov et al. report a yield of 42%. Higher yields are also observed for piperazine ring formation, the present disclosure describes a 45% yield instead of the 23.8% reported by Andreeva et al. The same is observed for hydrogenolysis, Andreeva et al. disclose a 42% yield for the isolation of pirlindole salt and the present disclosure describes a 77% yield for the same transformation. A further advantage of the now disclosed process is the possibility of removing benzene, a toxic compound, from catalytic hydrogenolysis. An even further advantage is that the method disclosed now is also safer than, for example, the method disclosed in Andreeva et al. 1992, in which sodium hydride (NaH) is used in the presence of dimethylsulfoxide (DMSO) or dimethylformamide (DMF). The method disclosed now is safer since said method does not generate an exothermic decomposition.

Se pretende que término “que comprende”, siempre que se use en este documento, indique la presencia de características, números enteros, etapas, componentes establecidos, pero no excluye la presencia o adición de una o más de otras características, números enteros, etapas, componentes o grupos de los mismos.The term "comprising", whenever used herein, is intended to indicate the presence of features, integers, steps, components set forth, but does not exclude the presence or addition of one or more other features, integers, steps, components, or groups thereof.

Las realizaciones anteriormente descritas son combinables.The embodiments described above are combinable.

Las siguientes reivindicaciones exponen además realizaciones particulares de la divulgación. The following claims further set forth particular embodiments of the disclosure.

Claims

REIVINDICACIONES

A process for the synthesis of pirlindole enantiomers of formula II or III

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the following steps:

reacting the compound of formula VI (S)-6-methyl-N-((S)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-amine or the compound of formula VIII (R)-6-methyl-N-((R)-1-phenylethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-amine,

and an acylating compound of formula XII

in which

Li is a leaving group selected from -Br, -Cl, -OTs, -OMs, OH, -OR1, -OCORi or imidazole,

Ri is hydrogen, a C1-C6 alkyl chain, or an aryl, in a first aprotic solvent, in the presence of an alkaline agent to give the compound of formula X, N-((S)-6-methyl-2,3, 2-substituted 4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-yl)-N-((S)-1-phenylethyl)acetamide or the compound of formula XI, N-((R)-6-methyl-2, 2-substituted 3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-yl)-N-((R)-1-phenylethyl)acetamide

subjecting to intramolecular indole-acetamide cyclization the compound of formula X or the compound of formula XI in which L2 is a leaving group selected from -Br, -Cl, -I, -OTs, -OMs, -OH, -ORi, in a second aprotic solvent, in the presence of an alkaline agent and a phase transfer catalyst to give the compound of formula IV, (S)-8-methyl-3-((S)-1-phenylethyl)-3a,4, 5,6-tetrahydro-1H-pyrazino[3,2,1-jk]carbazol-2(3H)-one or the compound of formula XIV (R)-8-methyl-3-((^)-1-phenylethyl )-3a,4,5,6-tetrahydro-lH-pyrazino[3,2,1-jk]carbazol-2(3H)-one

reducing the lactam ring of the compound of formula IV or of the compound of formula XIV to give the compound of formula V or the compound of formula IX, respectively, in a third aprotic solvent, in the presence of a reducing agent

or III or its pharmaceutically acceptable salts.

The process according to the preceding claim, wherein the alkaline agent is selected from a tertiary organic amine, a carbonate of an alkali metal salt, a hydrogen carbonate of an alkali metal salt, or an alkali metal salt.

3. The process according to the preceding claim, wherein the tertiary organic amine is pyridine or trimethylamine.

4. The process according to claim 2, wherein the carbonate of an alkali metal salt is potassium carbonate or sodium carbonate, the hydrogen carbonate of an alkali metal salt is sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate, the metal salt alkaline is sodium hydroxide or potassium hydroxide.

5. The process according to any of the preceding claims, wherein the alkaline agent is sodium hydroxide, in particular the alkaline agent is a 50% (w/v) aqueous solution of sodium hydroxide.

6. The process according to any of the preceding claims, wherein the first aprotic solvent and the second aprotic solvent are independently selected from chloroform, dichloromethane, dimethoxyethane, diethyl ether or toluene, preferably the first aprotic solvent is toluene, preferably the second solvent aprotic is toluene.

7. The process according to any of the preceding claims, wherein the third aprotic solvent is selected from dichloromethane, tetrahydrofuran, diethyl ether or toluene, preferably the third aprotic solvent is tetrahydrofuran.

8. The process according to any preceding claim, wherein L1 is -Cl, L2 is -Cl.

9. The process according to any preceding claim, wherein R1 is a C1-C6 alkyl chain.

10. The process according to any of the preceding claims, wherein the molar ratio between alkaline agent: compound of formula VI or VIII: compound of formula XII is between 1:1:1 and 15:1:4, preferably the ratio molar between alkaline agent: compound of formula VI or VIII: compound of formula XII is 10:1:3.

11. The process according to any of the preceding claims, wherein the molar ratio between the alkaline agent: compound of formula X or XI: phase transfer catalyst is between 1:1:0.005 and 15:1:0.1 , preferably the molar ratio between the alkaline agent: compound of formula X or XI: phase transfer catalyst is 10:1:0.01.

12. The process according to any of the preceding claims, wherein the molar ratio between the reducing agent: compound of formula IV or compound of formula XIV is between 1:1 and 4:1, preferably the molar ratio between the reducing agent : compound of formula IV or compound of formula XIV is 3.3:1.

13. The process according to any of the preceding claims, wherein the reducing agent is selected from lithium aluminum hydride (LiAlH4), diisobutylaluminum hydride (Dibal-H), aluminum hydride (AlH3), bis(2 sodium-methoxyethoxy)aluminum or borane-tetrahydrofuran (THF) complex, preferably sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride.

14. The process according to any of the preceding claims, wherein the phase transfer catalyst is a quaternary ammonium halogen salt selected from tetrabutylammonium bromide, tetraethylammonium bromide, benzyltributylammonium bromide, tetrabutylammonium hydrogen sulfate and benzyltributylammonium chloride, preferably the phase transfer catalyst is tetrabutylammonium bromide.

15. The process according to any preceding claim, wherein the acylating compound XII is chloroacetyl chloride.

16. The process according to any of the preceding claims, wherein the pharmaceutically acceptable salt of the pirlindol II or III enantiomer is acetate salt, hydrochloride salt, hydrobromide salt, mandelate salt, citrate salt, succinate salt, tartrate salt, malonate salt, maleate salt, methanesulfonate salt, lactate salt, ethanesulfonate salt, glutamate salt, phosphate salt.

17. The process according to any of the preceding claims, wherein the catalytic hydrogenolysis is carried out at 20-70 °C, preferably 50 °C.

18. The process according to any of the preceding claims, wherein the catalytic hydrogenolysis is carried out for 2-8 hours, preferably 5 hours.

19. The process according to any of the preceding claims, wherein the catalytic hydrogenolysis is carried out with a hydrogen pressure of between 500-2000 KPa, more preferably 700 KPa.

20. The process according to any of the preceding claims, wherein the catalytic hydrogenolysis is carried out at 20-70 °C for 2-8 hours and with a hydrogen pressure of between 500 KPa-2000 KPa.

21. The process according to any of the preceding claims, wherein the catalytic hydrogenolysis is carried out with an acidified mixture of solvents selected from ethyl acetate, dimethylformamide, methanol, ethanol, isopropanol and dichloromethane, preferably the acidified mixture of solvents is a mixture of a protic solvent with dichloromethane, more preferably methanol with dichloromethane.