ES2905368T3

ES2905368T3 - Sistemas para el tratamiento de infecciones pulmonares

Info

Publication number: ES2905368T3
Application number: ES13793204T
Authority: ES
Inventors: Walter Perkins; Vladimir Malinin; Xingong Li; Brian Miller; Dominique Seidel; Philipp Holzmann; Harald Schulz; Michael Hahn
Original assignee: Insmed Inc
Current assignee: Insmed Inc
Priority date: 2012-05-21
Filing date: 2013-05-21
Publication date: 2022-04-08
Anticipated expiration: 2033-05-21
Also published as: JP7216777B2; IL234898A0; BR112014029010B1; AU2019204100B2; CA2870860C; LT2852391T; HRP20220158T1; EP2852391B1; KR20200031716A; SI2852391T1; AU2019204100A1; AU2017225138B2; NZ700983A; US20180360864A1; JP2024100828A; CN104349783A; JP6402097B2; RU2657510C2; RU2014151554A; JP2021178875A

Abstract

Una formulación farmacéutica para su uso en el tratamiento o proporcionar profilaxis contra la infección pulmonar en un paciente, la formulación farmacéutica que comprende: un aminoglucósido en complejo con liposomas, en donde la formulación farmacéutica es una dispersión acuosa de liposomas y se aerosoliza a una tasa de 0,60 gramos por minuto a 0,80 gramos por minuto, en donde la formulación farmacéutica en aerosol se administra a los pulmones del paciente usando un nebulizador de malla vibratoria; en donde el nebulizador de malla vibratoria comprende una membrana que comprende una pluralidad de orificios pasantes, en donde la porción de la boquilla está definida por la parte continua del orificio pasante en la dirección de extensión comenzando desde el diámetro más pequeño del orificio pasante hacia el primer lado hasta que alcanza un diámetro 2 o 3 veces el diámetro más pequeño del orificio y la longitud de la porción de la boquilla es inferior a 25 μm, en donde la formulación farmacéutica en aerosol comprende una mezcla de aminoglucósido libre y aminoglucósido en complejo liposomal y el porcentaje de aminoglucósido en complejo liposomal en la formulación farmacéutica en aerosol después de la nebulización es de 60 % a 70 %, en donde el componente lipídico del liposoma consiste en dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y colesterol, y la fracción de partículas finas (FPF) de la formulación farmacéutica en aerosol es superior o igual al 64 %, según se mide por el Andersen Cascade Impactor (ACI), o superior o igual al 51%, según se mide por el Next Generation Impactor (NGI), y donde la infección pulmonar es una infección por micobacterias no tuberculosas.

Description

DESCRIPCIÓN

Sistemas para el tratamiento de infecciones pulmonares

Antecedentes de la invención

Ciertas tecnologías adecuadas para la administración por inhalación emplean liposomas y complejos lipídicos que suministran un efecto terapéutico prolongado del fármaco en el pulmón. Estas tecnologías también proporcionan al fármaco actividades sostenidas y la capacidad de dirigirse y mejorar la absorción del fármaco en los sitios de la enfermedad.

La administración por inhalación de liposomas se complica por su sensibilidad a la tensión inducida por cizallamiento durante la nebulización, lo que puede provocar cambios en las características físicas (p. ej., atrapamiento, tamaño). Sin embargo, siempre que los cambios en las características sean reproducibles y cumplan con los criterios de aceptabilidad, no tienen por qué ser prohibitivos para el desarrollo farmacéutico.

Los pacientes con fibrosis quística (CF) tienen mucosidad espesa y/o secreciones de esputo en los pulmones, infecciones consecuentes frecuentes y biopelículas resultantes de colonizaciones bacterianas. Todos estos fluidos y materiales crean barreras para atacar eficazmente las infecciones con aminoglucósidos. Las formulaciones de aminoglucósidos liposomales pueden ser útiles para combatir las biopelículas bacterianas.

El documento US 2007/077290 A1, 5 de abril de 2007, describe un método de preparación de formulaciones de fármacos basados en lípidos con proporciones bajas de lípidos/fármaco usando técnicas de coacervación. También se describen métodos de administración de tales formulaciones de fármacos a base de lípidos a altas tasas de administración, y métodos de tratamiento de pacientes con enfermedades pulmonares que comprenden la administración de tales formulaciones de fármacos a base de lípidos.

El documento US 2009/104256 A1, 23 de abril de 2009, describe métodos de tratamiento de trastornos pulmonares que comprenden administrar al paciente una dosis eficaz de una formulación de amikacina liposomal nebulizada durante al menos un ciclo de tratamiento, en donde: el ciclo de tratamiento comprende un período de administración de 15 a 75 días, seguido de un período de inactividad de 15 a 75 días; y la dosis eficaz comprende de 100 a 2500 mg de amikacina diariamente durante el período de administración.

El documento WO 2008/137917 A1, 13 de noviembre de 2008, describe un método de tratamiento de una infección bacteriana en un ser humano que comprende administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad eficaz de una formulación de antibiótico lipídico por inhalación una vez al día o una vez cada intervalo de tiempo mayor. En determinadas realizaciones, la formulación es una formulación de antibiótico liposomal. En determinadas realizaciones, el antibiótico es un aminoglucósido, como la amikacina.

El documento WO 2008/039989 A2, 3 de abril de 2008, describe composiciones que comprenden DNasa encapsulada en un liposoma. Adicionalmente, se describen las composiciones que comprenden una enzima libre y liposomas vacíos, las composiciones que comprenden una enzima libre y un antiinfeccioso encapsulado en un liposoma, las composiciones que comprenden una enzima libre, un antiinfeccioso libre y liposomas vacíos, las composiciones que comprenden una enzima libre, un antiinfeccioso libre y un antiinfeccioso encapsulado en un liposoma y una composición que comprende una enzima libre, liposomas vacíos y un antiinfeccioso encapsulado en un liposoma y composiciones que comprenden una enzima libre, un antiinfeccioso libre, liposomas vacíos, un antiinfeccioso encapsulado en un liposoma y composiciones farmacéuticas que comprenden las composiciones antes mencionadas. También se describen métodos para tratar neumonía, bronquitis, fibrosis quística o enfisema que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica antes mencionada.

Walter R Perkins ET AL, North American Cystic Fibrosis Conference, 1 October 2007, describe la aerosolización de amikacina liposomal (ArikaceTM) usando diferentes nebulizadores.

El documento EP 2717951 A1, 16 de abril de 2014, describe un generador de aerosol para generar un aerosol a partir de un fluido, que comprende: una membrana (22) vibratoria que tiene un primer lado (24) para estar en contacto con el fluido y un segundo lado (25) opuesto, la membrana que tiene una pluralidad de orificios (26) pasantes que penetran la membrana en una dirección (E) de extensión a partir del primer lado hasta el segundo lado, por lo que el fluido pasa por los orificios pasantes a partir del primer lado hasta el segundo lado cuando la membrana se hace vibrar para generar el aerosol en el segundo lado, cada orificio (26) pasante que tiene a lo largo de su dirección (E) de extensión un diámetro (Ds) más pequeño, un diámetro (DL) más grande que es más grande que el diámetro más pequeño y definido por el diámetro más cercano al triple, preferiblemente dos veces dicho diámetro más pequeño, cada orificio pasante tiene una porción de la boquilla (32) definida por la parte continua del orificio pasante en la dirección de extensión que comprende el diámetro más pequeño del orificio pasante y bordeada por el diámetro más grande del orificio pasante, caracterizado porque la proporción entre la longitud total de cada orificio (26) pasante en la dirección de extensión y la longitud de una respectiva de dicha parte (32) de boquilla en la dirección de extensión es al menos 4.

Compendio de la invención

La presente invención se refiere a las reivindicaciones 1-13. La presente descripción proporciona métodos para tratar diversas infecciones pulmonares, incluidas infecciones micobacterianas (p. ej., infecciones pulmonares causadas por micobacterias no tuberculosas, también denominadas en la presente memoria, infecciones por micobacterias no tuberculosas (NTM)), al proporcionar sistemas para la administración de formulaciones liposomales en aerosol mediante inhalación. Por ejemplo, los sistemas y métodos proporcionados en la presente memoria se pueden usar para tratar una infección pulmonar por micobacterias no tuberculosas, tales como la infección pulmonar por M. avium, M. avium subesp. hominissuis (MAH), M. abscessus, M. chelonae, M. bolletii, M. kansasii, M. ulcerans, M. avium, complejo de M. avium (MAC) (M. avium y M. intracelular), M. conspicuum, M. kansasii, M. peregrinum, M. immunogenum, M. xenopi, M. marinum, M. malmoense, M. marinum, M. mucogenicum, M. nonchromogenicum, M. scrofulaceum, M. simiae, M. esmegmatis, M. szulgai, M. terrae, complejo de M. terrae , M. haemophilum, M. genavense, M. gordonae, M. ulcerans, M. fortuitum o complejo de M. fortuito (M. fortuito y M. chelonae).

En un aspecto, la presente descripción proporciona un sistema para tratar o proporcionar profilaxis contra una infección pulmonar. En una realización, el sistema comprende una formulación farmacéutica que comprende un aminoglucósido en complejo con liposomas, en donde la formulación es una dispersión (p. ej., una solución o suspensión liposómica), el componente lipídico del liposoma consta de lípidos eléctricamente neutros y un nebulizador que genera un aerosol de la formulación farmacéutica a una tasa superior a aproximadamente 0,53 g por minuto. En una realización, el diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) del aerosol es inferior a aproximadamente 4,2 pm, según se mide por el Anderson Cascade Impactor (ACI), aproximadamente de 3,2 pm a aproximadamente 4,2 pm, según se mide por el ACI, o inferior a aproximadamente 4,9 pm, según se mide por el Next Generation Impactor (NGI), o aproximadamente 4,4 pm a aproximadamente 4,9 pm, según se mide por el NGI.

En otra realización, el sistema para tratar o proporcionar profilaxis contra una infección pulmonar comprende una formulación farmacéutica que comprende un aminoglucósido en complejo con liposomas, en donde la formulación es una dispersión (p. ej., una solución o suspensión liposomal), el componente lipídico del liposoma consiste en eléctricamente lípidos neutros, y un nebulizador que genera un aerosol de la formulación farmacéutica a una tasa superior a aproximadamente 0,53 g por minuto. La fracción de partículas finas (FPF) del aerosol es superior o igual a aproximadamente 64 %, según se mide por el Anderson Cascade Impactor (ACI), o superior o igual a aproximadamente 51 %, según se mide por el Next Generation Impactor (NGI ).

En una realización, el sistema proporcionado en la presente memoria comprende una formulación farmacéutica que comprende un aminoglucósido. En una realización adicional, el aminoglucósido es amikacina, apramicina, arbekacina, astromicina, capreomicina, dibekacina, framicetina, gentamicina, higromicina B, isepamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, paromomicina, rodestreptomicina, ribostamicina, sisomicina, espectinomicina, estreptomicina, tobramicina, verdamicina. o una combinación de los mismos. Incluso en una realización adicional, el aminoglucósido es amikacina. En otra realización, el aminoglucósido se selecciona de un aminoglucósido expuesto en la tabla A, a continuación, o una combinación de los mismos.

Las formulaciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria son dispersiones de liposomas (es decir, dispersiones de liposomas o dispersiones de liposomas acuosas que pueden ser ya sea soluciones de liposomas o suspensiones de liposomas). En una realización, el componente lipídico de los liposomas consiste esencialmente en uno o más lípidos eléctricamente neutros. En una realización, el lípido eléctricamente neutro comprende un fosfolípido y un esterol. En una realización, el fosfolípido es dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y el esterol es colesterol.

En una realización, la proporción de lípido a fármaco en la formulación farmacéutica de aminoglucósido (solución o suspensión liposomal de aminoglucósido) es de aproximadamente 2:1, aproximadamente 2:1 o menos, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:1 o menos, o aproximadamente 0,7: 1.

En una realización, la formulación de aminoglucósido en aerosol, tras la nebulización, tiene un tamaño de gota de aerosol de aproximadamente 1 gm a aproximadamente 3,8 gm, aproximadamente 1,0 gm a 4,8 gm, aproximadamente

3,8 gm a aproximadamente 4,8 gm, o aproximadamente 4,0 gm a aproximadamente 4,5 gm. En una realización adicional, el aminoglucósido es amikacina. Incluso en una realización adicional, la amikacina es sulfato de amikacina.

En una realización, de aproximadamente 70% a aproximadamente 100% del aminoglucósido presente en la formulación es un complejo liposomal, p ej., encapsulado en una pluralidad de liposomas, antes de la nebulización.

En una realización adicional, el aminoglucósido se selecciona de un aminoglucósido proporcionado en la tabla A. En

una realización adicional, el aminoglucósido es una amikacina. Incluso en una realización adicional, de aproximadamente 80 % a aproximadamente 100 % de la amikacina es un complejo liposomal, o de aproximadamente

80 % a aproximadamente 100 % de la amikacina está encapsulada en una pluralidad de liposomas. En otra realización, antes de la nebulización, de aproximadamente 80 % a aproximadamente 100 %, de aproximadamente 80 % a aproximadamente 99 %, de aproximadamente 90 % a aproximadamente 100 %, de aproximadamente 90 % a aproximadamente 99 % o de aproximadamente 95 % a aproximadamente 99 % del aminoglucósido presente en la formulación es un complejo liposomal antes de la nebulización.

En una realización, el porcentaje de aminoglucósido en complejo con liposomas (también denominado en la presente memoria "asociado con liposomas") después de la nebulización es desde aproximadamente 50 % a aproximadamente

80 %, desde aproximadamente 50 % a aproximadamente 75 %, desde aproximadamente 50 % a aproximadamente

70 %, desde aproximadamente 55% a aproximadamente 75%, o desde aproximadamente 60% a aproximadamente

70%. En una realización adicional, el aminoglucósido se selecciona de un aminoglucósido proporcionado en la tabla

A. En una realización adicional, el aminoglucósido es amikacina. Incluso en una realización adicional, la amikacina es

sulfato de amikacina.

En otro aspecto, la presente descripción proporciona métodos para tratar o proporcionar profilaxis contra una infección pulmonar. En una realización, la infección pulmonar es una infección pulmonar causada por una bacteria gram negativa (también denominada en la presente memoria infección bacteriana gram negativa). En una realización, la infección pulmonar es una infección por Pseudomonas, por ejemplo, una infección por Pseudomonas aeruginosa. En

otra realización, la infección pulmonar es causada por una de las especies de Pseudomonas proporcionadas en la

tabla B, a continuación. En una realización, se trata a un paciente por infección pulmonar por micobacterias con uno

de los sistemas proporcionados en la presente memoria. En una realización adicional, la infección pulmonar por micobacterias es una infección pulmonar por micobacterias no tuberculosas, una infección pulmonar por Mycobacterium abscessus o infección pulmonar por complejo de mycobacterium avium. En una o más de las realizaciones precedentes, el paciente es un paciente con fibrosis quística.

En una realización, se trata a un paciente con fibrosis quística por una infección pulmonar con uno de los sistemas proporcionados en la presente memoria. En una realización adicional, la infección pulmonar es causada

por Mycobacterium abscessus, complejo de Mycobacterium avium, o P. aeruginosa. En otra realización, la infección pulmonar es causada por una micobacteria no tuberculosa seleccionada de M. avium, M.

avium subesp. hominissuis (MAH), M. abscessus, M. chelonae, M. bolletii, M. kansasii, M. ulcerans, M. avium, complejo de M. avium (MAC) (M. avium y M. intracelular), M. conspicuum, M. kansasii, M. peregrinum, M. immunogenum, M. xenopi, M. marinum, M. malmoense, M. marinum, M. muc scrofulaceum, M simiae, M. smegmatis, M. szulgai, M. terrae, complejo de M. terrae, M. haemophilum, M. genavense,

M. asiaticum, M. shimoidei, M. gordonae, M. nonchromogenicum, M. triplex, M. lentif complejo de M. fortuitum (M. fortuitum y M. chelonae) o una combinación de los mismos.

En otro aspecto, se proporciona un método para tratar o proporcionar profilaxis contra una infección pulmonar en un paciente. En una realización, el método comprende aerosolizar una formulación farmacéutica que comprende un aminoglucósido en complejo con liposomas, en donde la formulación farmacéutica es una dispersión acuosa de liposomas (p. ej., una solución liposomal o una suspensión liposomal), y se aerosoliza a una tasa superior a aproximadamente 0,53 gramos por minuto. El método comprende además administrar la formulación farmacéutica en aerosol a los pulmones del paciente; en donde la formulación farmacéutica en aerosol comprende una mezcla de aminoglucósido libre y aminoglucósido en complejo con liposomas, y el componente lipídico del liposoma consiste en

lípidos eléctricamente neutros. En una realización adicional, el diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) del aerosol es de aproximadamente 1,0 gm a aproximadamente 4,2 gm según se mide por el ACI. En una cualquiera de

las realizaciones anteriores, el MMAD del aerosol es de aproximadamente 3,2 gm a aproximadamente 4,2 gm según

se mide por el ACI. En una cualquiera de las realizaciones precedentes, el MMAD del aerosol es de aproximadamente

1,0 gm a aproximadamente 4,9 gm según se mide por el NGI. En una cualquiera de las realizaciones anteriores, el MMAD del aerosol es de aproximadamente 4,4 gm a aproximadamente 4,9 gm según se mide por el NGI.

En una realización, el método comprende aerosolizar una formulación farmacéutica que comprende un aminoglucósido

en complejo con liposomas, en donde la formulación farmacéutica es una dispersión acuosa y se aerosoliza a una

tasa superior a aproximadamente 0,53 gramos por minuto. El método comprende además administrar la formulación farmacéutica en aerosol a los pulmones del paciente; en donde la formulación farmacéutica en aerosol comprende

una mezcla de aminoglucósido libre y aminoglucósido en complejo con liposomas (p. ej., aminoglucósido encapsulado

en un liposoma), y el componente liposómico de la formulación consta de lípidos eléctricamente neutros. Incluso en

una realización adicional, la fracción de partículas finas (FPF) del aerosol es superior o igual a aproximadamente el

64 %, según se mide por el ACI, o superior o igual a aproximadamente el 51 %, según se mide por el NGI.

En otro aspecto, se proporciona un aerosol de aminoglucósido en complejo con liposomas (p.ej., un aminoglucósido en complejo con liposomas). En una realización, el aerosol comprende un aminoglucósido y una pluralidad de liposomas que comprenden DPPC y colesterol, en donde de aproximadamente 65 % a aproximadamente 75 % del aminoglucósido forma un complejo liposomal y el aerosol se genera a una tasa superior a aproximadamente 0,53 gramos por minuto. En una realización adicional, de aproximadamente 65% a aproximadamente 75% del aminoglucósido forma un complejo liposomal, y el aerosol se genera a una tasa superior a aproximadamente 0,53 gramos por minuto. En una cualquiera de las realizaciones precedentes, el aerosol se genera a una tasa superior a aproximadamente 0,54 gramos por minuto. En una cualquiera de las realizaciones anteriores, el aerosol se genera a una tasa superior a aproximadamente 0,55 gramos por minuto. En una cualquiera de las realizaciones anteriores, el aminoglucósido se selecciona de un aminoglucósido proporcionado en la tabla A.

En una realización, el MMAD del aerosol de aminoglucósido en complejo con liposomas es de aproximadamente 3,2 gm a aproximadamente 4,2 gm, según se mide por el ACI, o de aproximadamente 4,4 gm a aproximadamente 4,9 gm, según se mide por el NGI. En una realización adicional, el aerosol comprende un aminoglucósido y una pluralidad de liposomas que comprenden DPPC y colesterol, en donde de aproximadamente 65 % a aproximadamente 75 % del aminoglucósido forma un complejo liposomal (p. ej., encapsulado en la pluralidad de liposomas), y el aerosol del aminoglucósido liposomal se genera a una tasa superior a aproximadamente 0,53 gramos por minuto. En una realización adicional, el aminoglucósido se selecciona de un aminoglucósido proporcionado en la tabla A.

En una realización, el FPF del aerosol de aminoglucósido en complejo con lípidos es superior o igual a aproximadamente el 64 %, según se mide por el Anderson Cascade Impactor (ACI), o superior o igual a aproximadamente el 51 %, según se mide por el Next Generation Impactador (NGI). En una realización adicional, el aerosol comprende un aminoglucósido y una pluralidad de liposomas que comprenden DPPC y colesterol, en donde de aproximadamente 65 % a aproximadamente 75 % del aminoglucósido forma un complejo liposomal, por ejemplo, encapsulado en la pluralidad de liposomas, y el aerosol del aminoglucósido liposomal aerosol se genera a una tasa superior a aproximadamente 0,53 gramos por minuto. En una cualquiera de las realizaciones precedentes, el aerosol se genera a una tasa superior a aproximadamente 0,54 gramos por minuto. En una cualquiera de las realizaciones anteriores, el aerosol se genera a una tasa superior a aproximadamente 0,55 gramos por minuto. En cualquiera de las realizaciones anteriores, el aminoglucósido se selecciona de un aminoglucósido proporcionado en la tabla A.

En una realización, el aerosol comprende un aminoglucósido y una pluralidad de liposomas que comprenden DPPC y colesterol, en donde de aproximadamente 65 % a aproximadamente 75 % del aminoglucósido forma un complejo liposomal. En una realización adicional, de aproximadamente 65 % a aproximadamente 75 % del aminoglucósido está encapsulado en la pluralidad de liposomas. En una realización adicional, el aerosol se genera a una tasa superior a aproximadamente 0,53 gramos por minuto, superior a aproximadamente 0,54 gramos por minuto o superior a aproximadamente 0,55 gramos por minuto. En una realización adicional, el aminoglucósido es amikacina (p. ej., sulfato de amikacina).

En una realización, la concentración del aminoglucósido en el aminoglucósido en complejo con liposomas es de aproximadamente 50 mg/mL o mayor. En una realización adicional, la concentración del aminoglucósido en el aminoglucósido en complejo con liposomas es de aproximadamente 60 mg/mL o mayor. En una realización adicional, la concentración del aminoglucósido en el aminoglucósido en complejo con liposomas es de aproximadamente 70 mg/mL o mayor, por ejemplo de aproximadamente 70 mg/mL a aproximadamente 75 mg/mL. En una realización adicional, el aminoglucósido se selecciona de un aminoglucósido proporcionado en la tabla A. Incluso en una realización adicional, el aminoglucósido es amikacina (p. ej., sulfato de amikacina).

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra un diagrama de un nebulizador (generador de aerosol) en donde se puede implementar la presente descripción.

La figura 2 es una representación ampliada del diagrama del nebulizador que se muestra en la figura 1.

La figura 3 muestra una vista en sección transversal de un generador de aerosol generalmente conocido, como se describe en el documento WO 2001/032246.

La figura 4 es una imagen de un nebulizador PARI eFlow®, modificado para su uso con las formulaciones de aminoglucósidos descritas en la presente memoria, y un diagrama ampliado de la membrana del nebulizador.

La figura 5 es una imagen de tomografía computarizada (CT) de sección transversal que muestra una membrana que tiene una porción de la boquilla relativamente larga.

La figura 6 es una imagen de tomografía computarizada (CT) de sección transversal de una membrana de acero inoxidable que tiene una porción de la boquilla relativamente corta.

La figura 7 es una representación de dibujos animados en sección transversal del esputo/biopelícula visto, por ejemplo, en pacientes con fibrosis quística.

La figura 8 es un gráfico del período de tiempo de generación de aerosol tras la emisión completa del líquido dentro del depósito de líquido (tiempo de nebulización) en función del colchón de gas inicial dentro del depósito de líquido (V^a).

La figura 9 es un gráfico de presión negativa en el nebulizador en función del tiempo de generación del aerosol hasta la emisión completa de la formulación farmacéutica desde el depósito líquido (tiempo de nebulización).

La figura 10 es un gráfico de la eficiencia de generación de aerosol en función de la presión negativa en el nebulizador.

La figura 11 es un gráfico del período de tiempo para la generación de aerosol tras la emisión completa del líquido (tiempo de nebulización) en función de la relación entre el aumento del volumen V^rndel depósito de líquido y el volumen inicial de líquido dentro del depósito de líquido (V^l) (V^rn/ V^l).

La figura 12 es un gráfico que muestra el MMAD de formulaciones en aerosol en función de la velocidad de nebulización de la formulación respectiva.

La figura 13 es un gráfico que muestra el FPF de formulaciones en aerosol en función de la velocidad de nebulización de la formulación respectiva.

La figura 14 es un esquema del sistema usado para la recuperación de aerosol para estudios posteriores a la nebulización.

Descripción detallada de la invención

La descripción descrita en la presente memoria está dirigida, en parte, a sistemas de administración de una formulación farmacéutica de aminoglucósido a los pulmones de un sujeto, por ejemplo, para tratar un trastorno pulmonar.

El término "tratar" incluye: (1) prevenir o retrasar la aparición de síntomas clínicos del estado, trastorno o afección que se desarrolla en el sujeto que puede estar afectado o predispuesto al estado, trastorno o afección pero que aún no experimenta o muestra síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o afección; (2) inhibir el estado, trastorno o afección (es decir, detener, reducir o retrasar el desarrollo de la enfermedad, o una recaída de la misma en caso de tratamiento de mantenimiento, de al menos un síntoma clínico o subclínico de la misma); y/o (3) aliviar la afección (es decir, provocar la regresión del estado, trastorno o afección o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos). El beneficio para un sujeto que se va a tratar es estadísticamente significativo o al menos perceptible para el sujeto o para el médico.

En una realización, las infecciones pulmonares causadas por las siguientes bacterias se pueden tratar con los sistemas y formulaciones proporcionados en la presente memoria: Pseudomonas (p.ej., P. aeruginosa, P. paucimobilis, P. putida, P. fluorescens, y P. acidvorans), Burkholderia (p.ej., B. pseudomallei, B. cepacia, complejo de B. cepacia, B. dolosa, B. fungorum, B. gladioli, B. multivorans, B. vietnamiensis, B. pseudomallei, B. ambifaria, B. andropogonis, B. anthina, B. brasilensis, B. caledónica, B. caribensis, B. caryophylli), Staphylococcus (p.ej., S. aureus, S. auricularis, S. carnosus, S. epidermidis, S. lugdunensis), Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), Estreptococo (p.ej., Streptococcus pneumoniae), Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Haemophilus, Yersinia pestis, Mycobacterium (por ejemplo, micobacterias no tuberculosas).

En una realización, se trata a un paciente por una infección pulmonar por micobacterias no tuberculosas con uno de los sistemas proporcionados en la presente memoria. En una realización adicional, la infección pulmonar por micobacterias no tuberculosas es una infección pulmonar por micobacterias no tuberculosas recalcitrante.

En una realización, los sistemas proporcionados en la presente memoria se usan para tratar a un paciente que tiene una infección pulmonar causada por Pseudomonas. En una realización adicional, la infección pulmonar es causada por un Pseudomonas especies seleccionadas de una especie proporcionada en la tabla B, a continuación.

La infección pulmonar por micobacterias no tuberculosas, en una realización, se selecciona de M. avium, M. avium subesp. hominissuis (MAH), M. abscessus, M. chelonae, M. bolletii, M. kansasii, M. ulcerans, M. avium, complejo de M. avium (MAC) (M. avium y M. intracelular), M. conspicuum, M. kansasii, M. peregrinum, M. immunogenum, M. xenopi, M. marinum, M. malmoense, M. marinum, M. mucogenicum, M. nonchromogenicum, M. scrofulaceum, M. simiae, M. esmegmatis, M. szulgai, M. terrae, complejo de M. terrae, M. haemophilum, M. genavense, M. asiaticum, M. shimoidei, M. gordonae, M. nonchromogenicum, M. triplex, M. lentiflavum, M. celatum, M. fortuitum, complejo de M. fortuitum (M. fortuitum y M. chelonae) o una combinación de las mismas. En una realización adicional, la infección pulmonar por micobacterias no tuberculosas es por M. abscessus o M. avium. En una realización adicional, la infección por M.avium es por M.avium subesp. hominissuis En una realización, la infección pulmonar por micobacterias no tuberculosas es una infección pulmonar por micobacterias no tuberculosas recalcitrante.

En otra realización, se trata a un paciente con fibrosis quística por una infección bacteriana con uno de los sistemas proporcionados en la presente memoria. En una realización adicional, la infección bacteriana es una infección pulmonar debida a Pseudomonas aeruginosa. En otra realización más, se trata a un paciente por una infección pulmonar asociada con bronquiectasias con uno de los sistemas proporcionados en la presente memoria.

"Profilaxis", tal como se usa en la presente memoria, puede significar la prevención completa de una infección o enfermedad, o la prevención del desarrollo de síntomas de esa infección o enfermedad; un retraso en la aparición de una infección o enfermedad o sus síntomas; o una disminución en la gravedad de una infección o enfermedad desarrollada posteriormente o de sus síntomas.

El término "antibacteriano" se reconoce en la técnica y se refiere a la capacidad de los compuestos de la presente descripción para prevenir, inhibir o destruir el crecimiento de microbios o bacterias. Anteriormente se proporcionan ejemplos de bacterias.

El término "antimicrobiano" se reconoce en la técnica y se refiere a la capacidad de los compuestos de aminoglucósido de la presente descripción para prevenir, inhibir, retrasar o destruir el crecimiento de microbios tales como bacterias, hongos, protozoos y virus.

"Cantidad eficaz" significa una cantidad de un aminoglucósido (p. ej., amikacina) usada en la presente descripción suficiente para dar como resultado la respuesta terapéutica deseada. La cantidad eficaz de la formulación proporcionada en la presente memoria comprende aminoglucósido tanto libre como en complejo con liposomas. Por ejemplo, el aminoglucósido en complejo con liposomas, en una realización, comprende aminoglucósido encapsulado en un liposoma, o en complejo con un liposoma, o una combinación de los mismos.

En una realización, el aminoglucósido se selecciona de amikacina, apramicina, arbekacina, astromicina, capreomicina, dibekacina, framicetina, gentamicina, higromicina B, isepamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, paromomicina, rodestreptomicina, ribostamicina, sisomicina, espectinomicina, estreptomicina, tobramicina o verdamicina. En otra realización, el aminoglucósido se selecciona de un aminoglucósido expuesto en la tabla C, a continuación.

En una realización, el aminoglucósido es una base libre de aminoglucósido, o su sal, solvato u otro derivado no covalente. En una realización adicional, el aminoglucósido es amikacina. Incluidos como aminoglucósidos adecuados usados en las formulaciones de fármacos de la presente descripción están las sales de adición y los complejos de fármacos farmacéuticamente aceptables. En los casos donde los compuestos puedan tener uno o más centros quirales, a menos que se especifique lo contrario, la presente descripción comprende cada compuesto racémico único, así como cada compuesto no racémico único. En los casos en los que los agentes activos tienen dobles enlaces carbono-carbono insaturados, tanto los isómeros cis (Z) como trans (E) están dentro del alcance de esta descripción. En los casos donde los agentes activos existen en formas tautoméricas, tales como los tautómeros de ceto-enol, se contempla que cada forma tautomérica esté incluida en la descripción. La amikacina, en una realización, está presente en la formulación farmacéutica como base de amikacina o sal de amikacina, por ejemplo, sulfato de amikacina o disulfato de amikacina. En una realización, se usa una combinación de uno o más de los aminoglucósidos anteriores en las formulaciones, sistemas y métodos descritos en la presente memoria. En otra realización, la combinación comprende amikacina.

La respuesta terapéutica puede ser cualquier respuesta que un usuario (por ejemplo, un médico) reconozca como una respuesta eficaz a la terapia. La respuesta terapéutica será generalmente una reducción, inhibición, retraso o prevención del crecimiento o la reproducción de una o más bacterias, o la destrucción de una o más bacterias, como se ha descrito anteriormente. Una respuesta terapéutica también puede reflejarse en una mejora de la función pulmonar, por ejemplo, volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV¹). Está además dentro de la experiencia de un experto normal en la técnica determinar la duración apropiada del tratamiento, las dosis apropiadas y cualquier tratamiento combinado potencial, en base a una evaluación de la respuesta terapéutica.

"Dispersión liposomal" se refiere a una solución o suspensión que comprende una pluralidad de liposomas.

Un "aerosol", como se usa en la presente memoria, es una suspensión gaseosa de partículas líquidas. El aerosol proporcionado en la presente memoria comprende partículas de la dispersión liposomal.

Un "nebulizador" o un "generador de aerosol" es un dispositivo que convierte un líquido en un aerosol de un tamaño que se puede inhalar en el tracto respiratorio. Los nebulizadores electrónicos, ultrasónicos y neumónicos, p. ej., los nebulizadores de malla electrónica pasiva, los nebulizadores de malla electrónica activa y los nebulizadores de malla vibratoria son aptos para su uso con la descripción si el nebulizador particular emite un aerosol con las propiedades requeridas y a la tasa de salida requerida.

El proceso de convertir neumáticamente un líquido a granel en pequeñas gotas se llama atomización. El funcionamiento de un nebulizador neumático requiere un suministro de gas presurizado como fuerza motriz para la atomización del líquido. Los nebulizadores ultrasónicos usan electricidad introducida por un elemento piezoeléctrico en el depósito de líquido para convertir un líquido en gotas respirables. Diversos tipos de nebulizadores se describen en Respiratory Care, Vol. 45, No. 6, pp. 609-622 (2000). Los términos "nebulizador" y "generador de aerosol" se usan indistintamente a lo largo de la especificación. "Dispositivo de inhalación", "sistema de inhalación" y "atomizador" también se usan en la literatura de manera intercambiable con los términos "nebulizador" y "generador de aerosol".

"Fracción de partículas finas" o "FPF", como se usa aquí, se refiere a la fracción del aerosol que tiene un tamaño de partícula inferior a 5 gm de diámetro, según se mide por impacto en cascada. FPF generalmente se expresa como un porcentaje.

El "diámetro medio de masa" o "MMD" se determina mediante medidas de difracción láser o impactador, y es el diámetro promedio de partículas por masa.

El "diámetro aerodinámico medio de masa" o "MMAD" se normaliza con respecto a la separación aerodinámica de las gotas de aerosol de agua y se determina con las medidas del impactador, p. ej., el Anderson Cascade Impactor (ACI) o el Next Generation Impactor (NGI). El caudal de gas, en una realización, es de 28 litros por minuto por el impactador en cascada de Anderson (ACI) y 15 litros por minuto por el Next Generation Impactar (NGI). La "desviación estándar geométrica" o "GSD" es una medida de la dispersión de una distribución de tamaño de partículas aerodinámicas.

En una realización, la presente descripción proporciona un sistema para tratar una infección pulmonar o proporcionar profilaxis contra una infección pulmonar. El tratamiento se logra mediante la administración de la formulación de aminoglucósido por inhalación mediante nebulización. En una realización, la formulación farmacéutica comprende un agente aminoglucósido, p. ej., un aminoglucósido.

La formulación farmacéutica, como se proporciona en la presente memoria, es una dispersión liposomal. Específicamente, la formulación farmacéutica es una dispersión que comprende un "aminoglucósido en complejo comn liposomas" o un "aminoglucósido encapsulado en un liposoma". Un "aminoglucósido en complejo con liposomas'' incluye realizaciones donde el aminoglucósido (o combinación de aminoglucósidos) está encapsulado en un liposoma e incluye cualquier forma de composición de aminoglucósido donde al menos aproximadamente el 1 % en peso del aminoglucósido está asociado con el liposoma ya sea como parte de un complejo con un liposoma, o como un liposoma donde el aminoglucósido puede estar en la fase acuosa o en la fase de bicapa hidrofóbica o en la región del grupo de cabeza interfacial de la bicapa liposomal.

En una realización, el componente lipídico del liposoma comprende lípidos eléctricamente neutros, lípidos cargados positivamente, lípidos cargados negativamente o una combinación de los mismos. En otra realización, el componente lipídico comprende lípidos eléctricamente neutros. En otra realización, el componente lipídico consta esencialmente de lípidos eléctricamente neutros. Incluso en una realización adicional, el componente lipídico consta de lípidos eléctricamente neutros, p. ej., un esterol y un fosfolípido.

Como se proporciona anteriormente, las realizaciones de aminoglucósido en complejo con liposomas incluyen realizaciones en las que el aminoglucósido está encapsulado en un liposoma. Además, el aminoglucósido en complejo con liposomas describe cualquier composición, solución o suspensión donde al menos aproximadamente el 1 % en peso del aminoglucósido está asociado con el lípido, ya sea como parte de un complejo con el liposoma o como un liposoma donde el aminoglucósido puede estar en la fase acuosa o la fase de bicapa hidrofóbica o en la región del grupo de cabeza interfacial de la bicapa liposomal. En una realización, antes de la nebulización, al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 85%, al menos aproximadamente 90% o al menos aproximadamente 95% del aminoglucósido en la formulación está asociado de este modo. La asociación, en una realización, se mide mediante la separación a través de un filtro donde se retienen los lípidos y el fármaco asociado a lípidos (es decir, en el retenido) y el fármaco libre está en el filtrado.

Las formulaciones, sistemas y métodos proporcionados en la presente memoria comprenden un agente aminoglucósido asociado a lípido o encapsulado en lípido. Los lípidos usados en las formulaciones farmacéuticas de la presente descripción pueden ser lípidos sintéticos, semisintéticos o naturales, incluidos fosfolípidos, tocoferoles, esteroles, ácidos grasos, lípidos cargados negativamente y lípidos catiónicos.

En una realización, al menos un fosfolípido está presente en la formulación farmacéutica. En una realización, el fosfolípido se selecciona de: fosfatidilcolina (EPC), fosfatidilglicerol (PG), fosfatidilinositol (PI), fosfatidilserina (PS), fosfatidiletanolamina (PE) y ácido fosfatídico (PA); los homólogos de soja, fosfatidilcolina de soja (SPC); SPG, SPS, SPI, SPE y SPA; los homólogos de huevo hidrogenado y soja (p. ej., HEPC, HSPC), fosfolípidos formados por enlaces éster de ácidos grasos en las posiciones 2 y 3 de glicerol que contienen cadenas de 12 a 26 átomos de carbono y diferentes grupos de cabeza en la posición 1 de glicerol que incluyen colina, glicerol, inositol, serina, etanolamina, así como los ácidos fosfatídicos correspondientes. Las cadenas de carbono de estos ácidos grasos pueden ser saturadas o insaturadas, y el fosfolípido puede estar formado por ácidos grasos de diferentes longitudes de cadena y diferentes grados de insaturación.

En una realización, la formulación farmacéutica incluye dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), un constituyente principal del surfactante pulmonar natural. En una realización, el componente lipídico de la formulación farmacéutica comprende DPPC y colesterol, o consiste esencialmente en DPPC y colesterol, o consiste en DPPC y colesterol. En una realización adicional, la DPPC y el colesterol tienen una relación molar en el intervalo de aproximadamente 19:1 a aproximadamente 1:1, o de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:1, o de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1. o de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:1, o de aproximadamente 1,86:1 a aproximadamente 1:1. Incluso en una realización adicional, la DPPC y el colesterol tienen una relación molar de aproximadamente 2:1 o aproximadamente 1:1. En una realización, la DPPC y el colesterol se proporcionan en una formulación de aminoglucósido, por ejemplo, una formulación de aminoglucósido.

Otros ejemplos de lípidos para su uso con la descripción incluyen, pero no se limitan a, dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG), dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG), diestearoilfosfatidilcolina (DSPC), diestearoilfosfatidilglicerol (DSPG), dioleilfosfatidiletanolamina (DOPE), fosfolípidos mixtos como palmitoilestearoilfosfatidil-colina (PSPC) y fosfolípidos acilados solos, por ejemplo, mono-oleoilfosfatidiletanolamina (MOPE).

En una realización, el al menos un componente lipídico comprende un esterol. En una realización adicional, el al menos un componente lipídico comprende un esterol y un fosfolípido, o consta esencialmente de un esterol y un fosfolípido, o consta de un esterol y un fosfolípido. Los esteroles para su uso con la descripción incluyen, pero no se limitan a, colesterol, ésteres de colesterol que incluyen hemisuccinato de colesterol, sales de colesterol que incluyen hidrogensulfato de colesterol y sulfato de colesterol, ergosterol, ésteres de ergosterol que incluyen hemisuccinato de ergosterol, sales de ergosterol que incluyen hidrogenosulfato de ergosterol y sulfato de ergosterol, lanosterol, ésteres de lanosterol que incluyen hemi-succinato de lanosterol, sales de lanosterol que incluyen hidrogenosulfato de lanosterol, sulfato de lanosterol y tocoferoles. Los tocoferoles pueden incluir tocoferoles, ésteres de tocoferoles que incluyen hemi-succinatos de tocoferoles, sales de tocoferoles que incluyen hidrogenosulfatos de tocoferoles y sulfatos de tocoferoles. El término "compuesto de esterol" incluye esteroles, tocoferoles y similares.

En una realización, se proporciona al menos un lípido catiónico (lípido cargado positivamente) en los sistemas descritos en la presente memoria. Los lípidos catiónicos usados pueden incluir sales amónicas de ácidos grasos, fosfolípidos y glicéridos. Los ácidos grasos incluyen ácidos grasos de longitudes de cadena de carbono de 12 a 26 átomos de carbono que son ya sea saturados o insaturados. Algunos ejemplos específicos incluyen: miristilamina, palmitilamina, laurilamina y estearilamina, dilauroil etilfosfocolina (DLEP), dimiristoil etilfosfocolina (DMEP), dipalmitoil etilfosfocolina (DPEP) y diestearoil etilfosfocolina (DSEP), cloruro de N-(2,3-di-(9-(Z)-octadeceniloxi)-prop-1-il-N,N,N-trimetilamonio (DOTMA) y 1,2-bis(oleoiloxi)-3-(trimetilamonio)propano (DOTAP).

En una realización, se proporciona al menos un lípido aniónico (lípido cargado negativamente) en los sistemas descritos en la presente memoria. Los lípidos cargados negativamente que pueden usarse incluyen fosfatidil-gliceroles (PG), ácidos fosfatídicos (PA), fosfatidilinositoles (PI) y fosfatidil serinas (PS). Los ejemplos incluyen DMPG, DPPG, DSPG, DMPA, DPPA, DSPA, DMPI, DPPI, DSPI, DMPS, DPPS y DSPS.

Sin desear limitarse a la teoría, las fosfatidilcolinas, tales como DPPC, ayudan en la absorción del agente aminoglucósido por las células del pulmón (p. ej., los macrófagos alveolares) y ayuda a mantener el agente aminoglucósido en el pulmón. Se cree que los lípidos cargados negativamente tales como los PG, PA, PS y PI, además de reducir la agregación de partículas, desempeñan un papel en las características de actividad sostenida de la formulación de inhalación, así como en el transporte de la formulación a través del pulmón (transcitosis) para la captación sistémica. Se cree que los compuestos de esteroles, sin pretender imponer ninguna teoría, afectan las características de liberación de la formulación.

Los liposomas son membranas de bicapa lipídica completamente cerradas que contienen un volumen acuoso atrapado. Los liposomas pueden ser vesículas unilaminares (que poseen una sola bicapa de membrana) o vesículas multilaminares (estructuras similares a cebollas caracterizadas por múltiples bicapas de membrana, cada una separada de la siguiente por una capa acuosa) o una combinación de las mismas. La bicapa está compuesta por dos monocapas lipídicas que tienen una región de "cola" hidrofóbica y una región de "cabeza" hidrofílica. La estructura de la bicapa de la membrana es tal que las "colas" hidrofóbicas (no polares) de las monocapas lipídicas se orientan hacia el centro de la bicapa, mientras que las "cabezas" hidrofílicas se orientan hacia la fase acuosa.

Los liposomas se pueden producir mediante una variedad de métodos (véase, p. ej., Cullis et al. (1987)). En una realización, uno o más de los métodos descritos en la Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2008/0089927 se usan en la presente memoria para producir las formulaciones de lípidos encapsulados en aminoglucósidos (dispersión liposomal). Por ejemplo, en una realización, al menos un lípido y un aminoglucósido se mezclan con un coacervado (es decir, una fase líquida separada) para formar la formulación de liposomas. El coacervado se puede formar antes de mezclar con el lípido, durante la mezcla con el lípido o después de mezclar con el lípido. Adicionalmente, el coacervado puede ser un coacervado del principio activo.

En una realización, la dispersión liposomal se forma disolviendo uno o más lípidos en un disolvente orgánico formando una solución lipídica, y el coacervado de aminoglucósido se forma mezclando una solución acuosa del aminoglucósido con la solución lipídica. En otra realización, el disolvente orgánico es etanol. Incluso en una realización adicional, el uno o más lípidos comprenden un fosfolípido y un esterol.

En una realización, los liposomas se producen mediante sonicación, extrusión, homogeneización, hinchamiento, electroformación, emulsión invertida o un método de evaporación inversa. Procedimiento de Bangham ((J. Mol. Biol. (1965)) produces ordinary multilamellar vesicles (MLVs). Lenk et al. (Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,522,803, 5,030,453 y 5,169,637), Fountain et al. (Patente de los Estados Unidos No. 4,588,578) y Cullis et al. (Patente de los Estados Unidos No.4,975,282)) describen métodos para producir liposomas multilamelares que tienen una distribución de soluto interlamelar sustancialmente igual en cada uno de sus compartimentos acuosos. Paphadjopoulos et al., Patente de los Estados Unidos No. 4,235,871, describe la preparación de liposomas oligolamelares mediante evaporación en fase inversa. Cada uno de los métodos es susceptible de uso con la presente descripción.

Las vesículas unilaminares se pueden producir a partir de MLV mediante una serie de técnicas, por ejemplo, las técnicas de extrusión de la Patente de los Estados Unidos No. 5,008,050 y la Patente de los Estados Unidos No.

5,059,421. La sonicación y la homogeneización pueden usarse para producir liposomas unilaminares más pequeños a partir de liposomas más grandes (véase, por ejemplo, Paphadjopoulos et al. (1968); Deamer and Uster (1983); y Chapman et al. (1968)).

La preparación de liposomas de Bangham et al. (J. Mol. Biol. 13, 1965, pp. 238-252) implica suspender los fosfolípidos en un disolvente orgánico que luego se evapora a sequedad dejando una película de fosfolípidos en el recipiente de reacción. A continuación, se agrega una cantidad apropiada de fase acuosa, se deja que la mezcla 60 se "hinche" y los liposomas resultantes que consisten en vesículas multilamelares (MLV) se dispersan por medios mecánicos. Esta preparación proporciona la base para el desarrollo de las pequeñas vesículas unilaminares sonicadas descritas por Papahadjopoulos et al. (Biochim. Biophys. Acta. 135, 1967, pp. 624-638), y grandes vesículas unilaminares.

Pueden usarse técnicas para producir vesículas unilaminares grandes (LUV), tales como evaporación de fase inversa, procedimientos de infusión y dilución con detergente, para producir liposomas para su uso en las formulaciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria. En el texto se puede encontrar una revisión de estos y otros métodos para producir liposomas. Liposomes, Marc Ostro, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1983, Chapter 1. Véase también Szoka, Jr. et al., (Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9, 1980, p. 467)

Otras técnicas para hacer liposomas incluyen aquellas que forman vesículas de evaporación de fase inversa (REV), la Patente de los Estados Unidos No. 4,235,871. Otra clase de liposomas que pueden usarse se caracteriza por tener una distribución de soluto lamelar sustancialmente igual. Esta clase de liposomas se denomina vesículas plurilamelares estables (SPLV) como se define en la Patente de los Estados Unidos No.4,522,803, e incluye vesículas monofásicas como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,588,578, y vesículas multilaminares congeladas y descongeladas (FATMLV) como se describe anteriormente.

Se han usado una variedad de esteroles y sus derivados solubles en agua tales como hemisuccinato de colesterol para formar liposomas; véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 4,721,612. Mayhew et al., Publicación PCT No. WO 85/00968, describieron un método para reducir la toxicidad de fármacos encapsulándolos en liposomas que comprenden alfa-tocoferol y determinados derivados del mismo. Además, una variedad de tocoferoles y sus derivados solubles en agua se han usado para formar liposomas, véase la Publicación PCT No. 87/02219.

La formulación farmacéutica, en una realización, prenebulización, comprende liposomas con un diámetro medio, que se mide mediante un método de dispersión de luz, de aproximadamente 0,01 micrómetros a aproximadamente 3,0 micrómetros, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 1,0 micrómetros. En una realización, el diámetro medio de los liposomas en la formulación es de aproximadamente 200 nm a aproximadamente 300 nm, de aproximadamente 210 nm a aproximadamente 290 nm, de aproximadamente 220 nm a aproximadamente 280 nm, de aproximadamente 230 nm a aproximadamente 280 nm, de aproximadamente 240 nm a aproximadamente 280 nm, aproximadamente 250 nm a aproximadamente 280 nm o aproximadamente 260 nm a aproximadamente 280 nm. El perfil de actividad sostenida del producto liposomal puede regularse por la naturaleza de la membrana lipídica y por la inclusión de otros excipientes en la composición.

Con el fin de minimizar el volumen de la dosis y reducir el tiempo de dosificación del paciente, en una realización, es importante que el atrapamiento liposomal del aminoglucósido (p. ej., el aminoglucósido amikacina) sea altamente eficiente y que la porporción L/D sea lo más baja posible y/o práctico mientras se mantienen los liposomas lo suficientemente pequeños para penetrar la mucosidad y las biopelículas del paciente, p. ej., biopelículas de Pseudomonas . En una realización, la proporción L/D en los liposomas proporcionados en la presente memoria es de 0,7 o aproximadamente 0,7 (p/p). En una realización adicional, los liposomas proporcionados en la presente memoria son lo suficientemente pequeños para penetrar eficazmente en una biopelícula bacteriana (p. ej., biopelícula de Pseudomonas). Incluso en una realización adicional, el diámetro medio de los liposomas, según se mide por dispersión de luz, es de aproximadamente 260 a aproximadamente 280 nm.

La proporción de lípido a fármaco en las formulaciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria, en una realización, es de 3 a 1 o menos, de 2,5 a 1 o menos, de 2 a 1 o menos, de 1,5 a 1 o menos, o de 1 a 1 o menos. La proporción de lípido a fármaco en las formulaciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria, en otra realización, es inferior a 3 a 1, inferior a 2,5 a 1, inferior a 2 a 1, inferior a 1,5 a 1 o inferior a 1 a 1. En una realización adicional, la proporción de lípido a fármaco es de aproximadamente 0,7 a o menos o de aproximadamente 0,7 a 1. En una realización, uno de los lípidos o combinaciones de lípidos en la tabla 1, a continuación, se usa en la formulación farmacéutica de la descripción.

En una realización, el sistema proporcionado en la presente memoria comprende una formulación de aminoglucósido, por ejemplo, una formulación de amikacina, p. ej., una formulación de base de amikacina. En una realización, la cantidad de aminoglucósido proporcionada en el sistema es de aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 560 mg, aproximadamente 570 mg, aproximadamente 580 mg, aproximadamente 590 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 610 mg. En otra realización, la cantidad de aminoglucósido proporcionada en el sistema es desde aproximadamente 500 mg a aproximadamente 600 mg, o desde aproximadamente 500 mg a aproximadamente 650 mg, o desde aproximadamente 525 mg a aproximadamente 625 mg, o desde aproximadamente 550 mg a aproximadamente 600 mg. En una realización, la cantidad de aminoglucósido administrado al sujeto es de aproximadamente 560 mg y se proporciona en una formulación de 8 mL. En una realización, la cantidad de aminoglucósido administrado al sujeto es de aproximadamente 590 mg y se proporciona en una formulación de 8 mL. En una realización, la cantidad de aminoglucósido administrada al sujeto es de aproximadamente 600 mg y se proporciona en una formulación de 8 mL. En una realización, el aminoglucósido es amikacina y la cantidad de amikacina proporcionada en el sistema es de aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 560 mg, aproximadamente 570 mg, aproximadamente 580 mg, aproximadamente 590 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 610 mg. En otra realización, el aminoglucósido es amikacina y la cantidad de amikacina proporcionada en el sistema es desde aproximadamente 500 mg a aproximadamente 650 mg, o desde aproximadamente 525 mg a aproximadamente 625 mg, o desde aproximadamente 550 mg a aproximadamente 600 mg. En una realización, el aminoglucósido es amikacina y la cantidad de amikacina administrada al sujeto es de aproximadamente 560 mg y se proporciona en una formulación de 8 mL. En una realización, el aminoglucósido es amikacina y la cantidad de amikacina administrada al sujeto es de aproximadamente 590 mg y se proporciona en una formulación de 8 mL. En una realización, el aminoglucósido es amikacina y la cantidad de aminoglucósido administrada al sujeto es de aproximadamente 600 mg y se proporciona en una formulación de 8 mL.

En una realización, el sistema proporcionado en la presente memoria comprende una formulación de aminoglucósido, por ejemplo, una amikacina (formulación base). En una realización, la formulación de aminoglucósido proporcionada en la presente memoria comprende aproximadamente 60 mg/mL de aminoglucósido, aproximadamente 65 mg/mL de aminoglucósido, aproximadamente 70 mg/mL de aminoglucósido, aproximadamente 75 mg/mL de aminoglucósido, aproximadamente 80 mg/mL de aminoglucósido, aproximadamente 85 mg/mL de aminoglucósido, o aproximadamente 90 mg/mL de aminoglucósido. En otra realización, el aminoglucósido es amikacina.

En una realización, el sistema proporcionado en la presente memoria comprende una formulación de amikacina liposomal de aproximadamente 8 mL. En una realización, la densidad de la formulación de amikacina liposomal es de aproximadamente 1,05 gramos/mL; y en una realización, aproximadamente 8,4 gramos de la formulación de amikacina liposomal por dosis están presentes en el sistema de la descripción. En una realización adicional, el volumen total de la formulación se administra a un sujeto que lo necesita.

En una realización, la formulación farmacéutica proporcionada en la presente memoria comprende al menos un aminoglucósido, al menos un fosfolípido y un esterol. En una realización adicional, la formulación farmacéutica comprende un aminoglucósido, DPPC y colesterol. En una realización, la formulación farmacéutica es la formulación proporcionada en la tabla 2, a continuación.

Cabe señalar que el aumento de la concentración de aminoglucósidos por sí solo puede no resultar en una reducción del tiempo de dosificación. Por ejemplo, en una realización, la proporción de lípido a fármaco se fija y, a medida que aumenta la concentración de amikacina (y, por lo tanto, aumenta la concentración de lípidos, ya que la proporción de los dos se fija, por ejemplo, en ~0,7:1), la viscosidad de la solución también aumenta, lo que ralentiza el tiempo de nebulización.

En una realización, antes de la nebulización de la formulación de aminoglucósido, aproximadamente del 70 % al 100 % del aminoglucósido presente en la formulación forma un complejo liposomal. En una realización adicional, el aminoglucósido es un aminoglucósido. Incluso en una realización adicional, el aminoglucósido es amikacina. En otra realización, antes de la nebulización, de aproximadamente 80 % a aproximadamente 99 %, o de aproximadamente 85 % a aproximadamente 99 %, o de aproximadamente 90 % a aproximadamente 99 % o de aproximadamente 95 % a aproximadamente 99 % o de aproximadamente 96 % a aproximadamente 99 % del aminoglucósido presente en la formulación es un complejo liposomal. En una realización adicional, el aminoglucósido es amikacina o tobramicina. Incluso en una realización adicional, el aminoglucósido es amikacina. En otra realización, antes de la nebulización, aproximadamente el 98 % del aminoglucósido presente en la formulación es un complejo de liposomas. En una realización adicional, el aminoglucósido es amikacina o tobramicina. Incluso en una realización adicional, el aminoglucósido es amikacina.

En una realización, tras la nebulización, se libera de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 50 % del agente aminoglucósido en complejo con liposomas, debido a la tensión de cizallamiento en los liposomas. En una realización adicional, el agente aminoglucósido es una amikacina. En otra realización, tras la nebulización, se libera aproximadamente del 25 % al aproximadamente 45 %, o aproximadamente del 30 % al aproximadamente 40 % del agente aminoglucósido en complejo con liposomas, debido a la tensión de cizallamiento en los liposomas. En otra realización, el agente aminoglucósido es amikacina.

Como se proporciona en la presente memoria, la presente descripción proporciona métodos y sistemas para el tratamiento de infecciones pulmonares mediante la inhalación de una formulación de aminoglucósido liposomal mediante nebulización. La formulación, en una realización, se administra a través de un nebulizador, que proporciona una neblina de aerosol de la formulación para la administración a los pulmones de un sujeto.

En una realización, el nebulizador descrito en la presente memoria genera un aerosol (es decir, logra una tasa de producción total) de la formulación farmacéutica de aminoglucósido a una tasa superior a aproximadamente 0,53 g por minuto, superior a aproximadamente 0,54 g por minuto, superior a aproximadamente 0,55 g por minuto. minuto, superior a aproximadamente 0,58 g por minuto, superior a aproximadamente 0,60 g por minuto, superior a aproximadamente 0,65 g por minuto o superior a aproximadamente 0,70 g por minuto. En otra realización, el nebulizador descrito en la presente memoria genera un aerosol (es decir, logra una tasa de salida total) de la formulación farmacéutica de aminoglucósido a aproximadamente 0,53 g por minuto a aproximadamente 0,80 g por minuto, a aproximadamente 0,53 g por minuto a aproximadamente 0,70 g por minuto, de aproximadamente 0,55 g por minuto a aproximadamente 0,70 g por minuto, de aproximadamente 0,53 g por minuto a aproximadamente 0,65 g por minuto, o de aproximadamente 0,60 g por minuto a aproximadamente 0,70 g por minuto. En otra realización más, el nebulizador descrito en la presente memoria genera un aerosol (es decir, logra una tasa de salida total) de la formulación farmacéutica de aminoglucósido a aproximadamente 0,53 g por minuto a aproximadamente 0,75 g por minuto, aproximadamente 0,55 g por minuto a aproximadamente 0,75 g por minuto, de aproximadamente 0,53 g por minuto a aproximadamente 0,65 g por minuto, o de aproximadamente 0,60 g por minuto a aproximadamente 0,75 g por minuto.

Tras la nebulización, los liposomas de la formulación farmacéutica filtran el fármaco. En una realización, la cantidad de aminoglucósido en complejo con liposomas después de la nebulización es de aproximadamente 45 % a aproximadamente 85 %, o de aproximadamente 50 % a aproximadamente 80 % o de aproximadamente 51 % a aproximadamente 77 %. Estos porcentajes también se denominan en la presente memoria "porcentaje de aminoglucósido asociado después de la nebulización". Como se proporciona en la presente memoria, en una realización, los liposomas comprenden un aminoglucósido, p. ej., amikacina. En una realización, el porcentaje asociado de aminoglucósido después de la nebulización es de aproximadamente 60 % a aproximadamente 70 %. En una realización adicional, el aminoglucósido es amikacina. En otra realización, el porcentaje de aminoglucósido asociado después de la nebulización es de aproximadamente 67 %, o de aproximadamente 65 % a aproximadamente 70 %. En otra realización, el aminoglucósido es amikacina.

En una realización, el porcentaje de aminoglucósido asociado después de la nebulización se mide recuperando el aerosol del aire por condensación en una trampa fría, y el líquido se analiza posteriormente para detectar aminoglucósido libre y encapsulado (aminoglucósido asociado).

En una realización, el MMAD del aerosol de la formulación farmacéutica es inferior a 4,9 gm, inferior a 4,5 gm, inferior a 4,3 gm, inferior a 4,2 gm, inferior a 4,1 gm, inferior a 4,0 gm o inferior a 3,5 gm, según se mide por el ACI a un caudal de gas de aproximadamente 28 L/minuto, o por el Next Generation Impactor NGI a un caudal de gas de aproximadamente 15 L/minuto.

En una realización, el MMAD del aerosol de la formulación farmacéutica es de aproximadamente 1,0 gm a aproximadamente 4,2 gm, de aproximadamente 3,2 gm a aproximadamente 4,2 gm, de aproximadamente 3,4 gm a aproximadamente 4,0 gm, de aproximadamente 3,5 gm a aproximadamente 4,0 gm o de aproximadamente 3,5 gm a aproximadamente 4,2 gm, según se mide por el ACI. En una realización, el MMAD del aerosol de la formulación farmacéutica es de aproximadamente 2,0 gm a aproximadamente 4,9 gm, de aproximadamente 4,4 gm a aproximadamente 4,9 gm, de aproximadamente 4,5 gm a aproximadamente 4,9 gm, o de aproximadamente 4,6 gm a aproximadamente 4,9 gm, según se mide por el NGI.

En otra realización, el nebulizador descrito en la presente memoria genera un aerosol de la formulación farmacéutica de aminoglucósido a una tasa superior a aproximadamente 0,53 g por minuto, superior a aproximadamente 0,55 g por minuto o superior a aproximadamente 0,60 g por minuto o aproximadamente 0,60 g por minuto a aproximadamente 0,70 g por minuto. En una realización adicional, el FPF del aerosol es superior o igual a aproximadamente 64 %, según se mide por el ACI, superior o igual a aproximadamente 70 %, según se mide por el ACI, superior o igual a aproximadamente 51 %, según se mide por el NGI, o superior o igual a aproximadamente 60%, según se mide por el NGI.

En una realización, el sistema proporcionado en la presente memoria comprende un nebulizador seleccionado entre un nebulizador de malla electrónica, un nebulizador neumónico (de chorro), un nebulizador ultrasónico, un nebulizador mejorado con la respiración y un nebulizador activado por la respiración. En una realización, el nebulizador es portátil.

El principio de funcionamiento de un nebulizador neumónico es generalmente conocido para los expertos en la técnica y se describe, p. el., en Respiratory Care, vol. 45, núm. 6, pp. 609-622 (2000). Brevemente, se usa un suministro de gas presurizado como fuerza motriz para la atomización de líquido en un nebulizador neumático. Se entrega gas comprimido, lo que provoca una región de presión negativa. La solución que se va a aerosolizar se entrega luego a la corriente de gas y se cizalla en una película líquida. Esta película es inestable y se rompe en gotitas debido a las fuerzas de tensión superficial. A continuación, se pueden formar partículas más pequeñas, es decir, partículas con las propiedades MMAD y FPF descritas anteriormente, colocando un deflector en la corriente de aerosol. En una realización de nebulizador neumónico, el gas y la solución se mezclan antes de salir del puerto de salida (boquilla) e interactuar con el deflector. En otra realización, la mezcla no tiene lugar hasta que el líquido y el gas abandonan el puerto de salida (boquilla). En una realización, el gas es aire, O²y/o CO².

En una realización, el tamaño de las gotitas y la tasa de salida se pueden adaptar en un nebulizador neumónico. Sin embargo, se debe prestar atención a la formulación que se nebuliza y si las propiedades de la formulación (p. ej., % de aminoglucósido asociado) se alteran debido a la modificación del nebulizador. Por ejemplo, en una realización, la velocidad del gas y/o la velocidad de la formulación farmacéutica se modifican para lograr la tasa de salida y los tamaños de gotitas de la presente invención. Adicional o alternativamente, el caudal del gas y/o la solución se puede adaptar para lograr el tamaño de gota y la tasa de salida de la invención. Por ejemplo, un aumento en la velocidad del gas, en una realización, disminuyó el tamaño de las gotitas. En una realización, la proporción entre el flujo de la formulación farmacéutica y el flujo de gas se adapta para lograr el tamaño de gota y la tasa de salida de la invención. En una realización, un aumento en la proporción de flujo de líquido a gas aumenta el tamaño de partícula.

En una realización, la tasa de salida del nebulizador neumónico aumenta aumentando el volumen de llenado en el depósito de líquido. Sin pretender ceñirse a la teoría, el aumento de la tasa de salida puede deberse a una reducción del volumen muerto en el nebulizador. El tiempo de nebulización, en una realización, se reduce aumentando el flujo para alimentar el nebulizador. Véase, p. ej., Clay et al. (1983). Lancet 2, pp. 592-594 y Hess et al. (1996). Chest 110, pp. 498-505.

En una realización, se usa una bolsa de depósito para capturar el aerosol durante el proceso de nebulización y, posteriormente, el aerosol se proporciona al sujeto mediante inhalación. En otra realización, el nebulizador proporcionado en la presente memoria incluye un diseño de ventilación abierta con válvula. En esta realización, cuando el paciente inhala a través del nebulizador, aumenta la salida del nebulizador. Durante la fase espiratoria, una válvula unidireccional desvía el flujo del paciente lejos de la cámara del nebulizador.

En una realización, el nebulizador proporcionado en la presente memoria es un nebulizador continuo. En otras palabras, no es necesario rellenar el nebulizador con la formulación farmacéutica mientras se administra una dosis. Más bien, el nebulizador tiene al menos una capacidad de 8 mL o al menos una capacidad de 10 mL.

En una realización, se usa un nebulizador de malla vibratoria para administrar la formulación de aminoglucósido de la descripción a un paciente que lo necesita. En una realización, la membrana del nebulizador vibra a una frecuencia ultrasónica de aproximadamente 100 kHz a aproximadamente 250 kHz, aproximadamente 110 kHz a aproximadamente 200 kHz, aproximadamente 110 kHz a aproximadamente 200 kHz, aproximadamente 110 kHz a aproximadamente 150 kHz. En una realización, la membrana del nebulizador vibra a una frecuencia de aproximadamente 117 kHz tras la aplicación de una corriente eléctrica.

En una realización, el nebulizador proporcionado en la presente memoria no usa un compresor de aire y, por lo tanto, no genera un flujo de aire. En una realización, el aerosol se produce mediante el cabezal de aerosol que entra en la cámara de mezcla del dispositivo. Cuando el paciente inhala, el aire ingresa a la cámara de mezcla a través de válvulas de inhalación unidireccionales en la porción posterior de la cámara de mezcla y transporta el aerosol a través de la boquilla hasta el paciente. Al exhalar, la respiración del paciente fluye a través de la válvula de exhalación unidireccional en la boquilla del dispositivo. En una realización, el nebulizador continúa generando aerosol en la cámara de mezcla que luego es aspirado por el sujeto en la siguiente respiración, y este ciclo continúa hasta que el depósito de medicación del nebulizador está vacío.

Aunque no se limita a ello, la presente descripción, en una realización, se lleva a cabo con uno de los generadores de aerosol (nebulizadores) representados en las figuras 1, 2, 3 y 4. Además, los sistemas de la descripción, en una realización, incluyen un nebulizador descrito en Solicitudes de Patente Europea 11169080.6 y/o 10192385.2.

La figura 1 muestra un dispositivo de aerosol terapéutico 1 con una cámara 2 de nebulización, una boquilla 3 y un generador 4 de aerosol de membrana con una membrana 5 oscilante. La membrana oscilante puede, por ejemplo, ser puesta en oscilación por elementos piezoeléctricos anulares (no mostrados), cuyos ejemplos se describen en el documento WO 1997/29851.

Cuando está en uso, la formulación farmacéutica se ubica en un lado de la membrana 5 oscilante, véanse las figuras 1, 2 y 4, y este líquido luego se transporta a través de las aberturas en la membrana 5 oscilante y se emite en el otro lado de la membrana 5 oscilante, véase la parte inferior de la figura 1, la figura 2, como un aerosol en la cámara 2 de nebulización. El paciente puede inhalar el aerosol presente en la cámara 2 de nebulización en la boquilla 3.

La membrana 5 oscilante comprende una pluralidad de orificios pasantes. Se generan gotitas de la formulación de aminoglucósido cuando la formulación farmacéutica de aminoglucósido pasa a través de la membrana. En una realización, la membrana es vibratoria, un llamado nebulizador de malla electrónica activa, por ejemplo, el nebulizador eFlow® de PARI Pharma, el nebulizador HL100 de Health and Life, o el Aeroneb Go® de Aerogen (Novartis). En una realización adicional, la membrana vibra a una frecuencia ultrasónica de aproximadamente 100 kHz a aproximadamente 150 kHz, aproximadamente 110 kHz a aproximadamente 140 kHz, o aproximadamente 110 kHz a aproximadamente 120 kHz. En una realización adicional, la membrana vibra a una frecuencia de aproximadamente 117 kHz tras la aplicación de una corriente eléctrica. En otra realización, la membrana es fija y la otra parte del depósito de fluido o suministro de fluido es vibratoria, lo que se denomina nebulizador de malla electrónica pasiva, por ejemplo, el nebulizador electrónico MicroAir modelo U22 de Omron o el sistema de inhalación I-Neb I-neb AAD de Philips Respironics.

En una realización, la longitud de la porción de la boquilla de los orificios pasantes formados en la membrana (p. ej., membrana vibratoria) influye en la tasa de salida total (TOR) del generador de aerosol. En particular, se ha encontrado que la longitud de la porción de la boquilla es directamente proporcional a la tasa de salida total, en donde cuanto más corta es la porción de la boquilla, mayor es el TOR y viceversa.

En una realización, la porción de la boquilla es suficientemente corta y pequeña en diámetro en comparación con la parte de aguas arriba del orificio pasante. En otra realización, la longitud de las partes corriente arriba de la porción de la boquilla dentro del orificio pasante no tiene una influencia significativa en el TOR.

En una realización, la longitud de la porción de la boquilla influye en la desviación estándar geométrica (GSD) de la distribución del tamaño de las gotitas de la formulación farmacéutica de aminoglucósido. Los GSD bajos caracterizan una distribución de tamaño de gota estrecha (gotas de tamaño homogéneo), lo que es ventajoso para dirigir el aerosol al sistema respiratorio, por ejemplo, para el tratamiento de infecciones bacterianas (p.

ej., Pseudomonas o micobacterias) en pacientes con fibrosis quística, o el tratamiento de micobacterias no tuberculosas, bronquiectasias (p. ej., el tratamiento de pacientes con fibrosis quística o sin fibrosis quística), Pseudomonas o micobacterias en pacientes Es decir, cuanto más larga sea la porción de la boquilla, menor será el GSD. El tamaño medio de gota, en una realización, es inferior a 5 pm, y tiene una GSD en un intervalo de 1,0 a 2,2, o de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,2, o de 1,5 a 2,2, o de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,2.

En una realización, como se proporciona anteriormente, el sistema proporcionado en la presente memoria comprende un nebulizador que genera un aerosol de la formulación farmacéutica de aminoglucósido a una tasa superior a aproximadamente 0,53 g por minuto, o superior a aproximadamente 0,55 g por minuto. En una realización adicional, el nebulizador comprende una membrana vibratoria que tiene un primer lado para estar en contacto con el fluido y un segundo lado opuesto, del cual emergen las gotitas.

La membrana, p. ej., una membrana de acero inoxidable, se puede hacer vibrar por medio de un accionador piezoeléctrico o cualquier otro medio adecuado. La membrana tiene una pluralidad de orificios pasantes que penetran en la membrana en una dirección de extensión a partir del primer lado al segundo lado. Los orificios pasantes se pueden formar como se mencionó anteriormente mediante una fuente de láser, electroformado o cualquier otro proceso adecuado. Cuando la membrana vibra, la formulación farmacéutica de aminoglucósido pasa por los orificios pasantes a partir del primer lado al segundo lado para generar el aerosol en el segundo lado. Cada uno de los orificios pasantes, en una realización, comprende una abertura de entrada y una abertura de salida. En una realización adicional, cada uno de los orificios pasantes comprende una porción de la boquilla que se extiende desde la abertura de salida sobre una porción de los orificios pasantes hacia la abertura de entrada. La porción de la boquilla está definida por la porción continua del orificio pasante en la dirección de extensión que comprende un diámetro más pequeño del orificio pasante y está bordeada por un diámetro más grande del orificio pasante. En una realización, el diámetro más grande del orificio pasante se define como el diámetro más pequeño a 3 veces, aproximadamente 3 veces, 2 veces, aproximadamente 2 veces, 1,5 veces o aproximadamente 1,5 veces el diámetro más pequeño.

El diámetro más pequeño del orificio pasante, en una realización, es el diámetro de la abertura de salida. En otra realización, el diámetro más pequeño del orificio pasante es un diámetro de aproximadamente 0,5x, aproximadamente 0,6x, aproximadamente 0,7x, aproximadamente 0,8x o aproximadamente 0,9x el diámetro de la abertura de salida.

En una realización, el nebulizador proporcionado en la presente memoria comprende orificios pasantes en los que la proporción entre la longitud total de al menos uno de los orificios pasantes en la dirección de extensión y la longitud de la porción de la boquilla respectiva del orificio pasante en la dirección de extensión es al menos 4, o al menos aproximadamente 4, o al menos 4,5, o al menos aproximadamente 4,5, o al menos 5, o al menos aproximadamente 5, o superior a aproximadamente 5. En otra realización, el nebulizador provisto en la presente memoria comprende orificios pasantes en los que la proporción entre la longitud total de la mayoría de los orificios pasantes en la dirección de extensión y la longitud de la porción de la boquilla respectiva de los orificios pasantes en la dirección de extensión es al menos 4, o al menos aproximadamente 4, o al menos 4,5, o al menos aproximadamente 4,5, o al menos 5, o al menos aproximadamente 5, o superior a aproximadamente 5.

Las relaciones de extensión expuestas anteriormente proporcionan, en una realización, una tasa de producción total aumentada, en comparación con los nebulizadores conocidos anteriormente, y también proporciona una GSD suficiente. Las configuraciones de proporción, en una realización, logran períodos de aplicación más cortos, lo que conduce a una mayor comodidad para el paciente y la eficacia del compuesto de aminoglucósido. Esto es particularmente ventajoso si el compuesto de aminoglucósido en la formulación, debido a sus propiedades, se prepara a una concentración baja y, por lo tanto, se debe administrar un mayor volumen de la formulación farmacéutica de aminoglucósido en un tiempo aceptable, p. ej., una sesión de dosificación.

Según una realización, la porción de la boquilla termina enrasada con el segundo lado. Por lo tanto, la longitud de la porción de la boquilla, en una realización, se define como la porción que comienza desde el segundo lado hacia el primer lado hasta y bordeada por el diámetro que más se aproxima a aproximadamente el triple, aproximadamente el doble, aproximadamente 2,5x, o aproximadamente 1,5x el diámetro más pequeño. El diámetro más pequeño, en esta realización, es el diámetro de la abertura de salida.

En una realización, el diámetro más pequeño (es decir, un borde de la porción de la boquilla) está ubicado en el extremo de la porción de la boquilla en la dirección de extensión adyacente al segundo lado. En una realización, el diámetro más grande del orificio pasante, ubicado en el otro borde de la porción de la boquilla, está ubicado aguas arriba del diámetro más pequeño en la dirección en la que el fluido pasa por la pluralidad de orificios pasantes durante la operación.

Según una realización, el diámetro más pequeño es menor de aproximadamente 4,5 pm, menor de aproximadamente 4,0 pm, menor de aproximadamente 3,5 pm o menor de aproximadamente 3,0 pm.

En una realización, la longitud total de al menos un orificio pasante en la dirección de extensión es de al menos aproximadamente 50 pm, al menos aproximadamente 60 pm, al menos aproximadamente 70 pm o al menos aproximadamente 80 pm. En una realización adicional, la longitud total de al menos uno de la pluralidad de orificios pasantes es de al menos aproximadamente 90 pm. En una realización, la longitud total de la mayoría de la pluralidad de orificios pasantes en la dirección de extensión es de al menos aproximadamente 50 pm, al menos aproximadamente 60 pm, al menos aproximadamente 70 pm o al menos aproximadamente 80 pm. En una realización adicional, la longitud total de la mayoría de la pluralidad de orificios pasantes es de al menos aproximadamente 90 pm.

La longitud de la porción de la boquilla, en una realización, es inferior a aproximadamente 25 pm, inferior a aproximadamente 20 pm o inferior a aproximadamente 15 pm.

Según una realización, los orificios pasantes son orificios pasantes perforados con láser formados en al menos dos etapas, una etapa que forma la porción de la boquilla y la(s) etapa(s) restante(s) forma(n) el resto de los orificios pasantes.

En otra realización, los métodos de fabricación usados conducen a una porción de la boquilla que es sustancialmente cilindrica o cónica con una tolerancia inferior a 100 % del diámetro más pequeño, inferior a 75 % del diámetro más pequeño, inferior a 50 % del diámetro más pequeño, inferior a 30% del diámetro más pequeño, inferior a 25% del diámetro más pequeño, o inferior a 15% del diámetro más pequeño.

Como alternativa o adicionalmente, los orificios pasantes se forman en un proceso de electroformado. En una realización, los orificios pasantes tienen una primera porción en forma de embudo en el primer lado y una segunda porción en forma de embudo en el segundo lado con la porción de la boquilla entre la primera y la segunda porción en forma de embudo y definida entre la apertura de salida y el diámetro más grande. En este caso, la longitud total de los orificios pasantes también puede definirse únicamente por las distancias a partir del primer lado hasta la abertura de salida (diámetro más pequeño).

Además, la tasa de salida total (TOR) puede incrementarse más aumentando el número de orificios pasantes previstos en la membrana. En una realización, se logra un aumento en el número de orificios pasantes aumentando la superficie perforada activa de la membrana y manteniendo la distancia de los orificios pasantes entre sí al mismo nivel. En otra realización, el número de orificios pasantes aumenta reduciendo la distancia de los orificios pasantes entre sí y manteniendo el área activa de la membrana. Además, se puede usar una combinación de las estrategias anteriores.

En una realización, la tasa de salida total del nebulizador descrito en la presente memoria aumenta aumentando la densidad de los orificios pasantes en la membrana. En una realización, la distancia media entre los agujeros pasantes es de aproximadamente 70 pm, o aproximadamente 60 pm, o aproximadamente 50 pm.

En una realización, la membrana comprende entre aproximadamente 200 y aproximadamente 8.000 orificios pasantes, entre aproximadamente 1.000 y aproximadamente 6.000 orificios pasantes, entre aproximadamente 2.000 y aproximadamente 5.000 orificios pasantes o aproximadamente 2.000 y aproximadamente 4.000 orificios pasantes. En una realización, el número de orificios pasantes descritos anteriormente aumenta el TOR, y el TOR aumenta independientemente de si los parámetros de la boquilla se implementan como se describe anteriormente. En una realización, el nebulizador proporcionado en la presente memoria comprende aproximadamente 3.000 orificios pasantes. En una realización adicional, los orificios pasantes están ubicados en una matriz hexagonal, por ejemplo, aproximadamente en el centro de la membrana (p. ej., membrana de acero inoxidable). En una realización adicional, la distancia media entre los agujeros pasantes es de aproximadamente 70 pm.

La figura 3 muestra un generador de aerosol (nebulizador) como se describe en el documento WO 2001/032246. El generador de aerosol comprende un depósito 21 de fluido para contener la formulación farmacéutica, para ser emitido en la cámara 3 de mezcla en forma de aerosol y para ser inhalado por medio de la boquilla 4 a través de la abertura 41.

El generador de aerosol comprende una membrana 22 vibratoria que vibra por medio de un actuador 23 piezoeléctrico. La membrana 22 vibratoria tiene un primer lado 24 que mira hacia el recipiente 21 de fluido y un segundo lado 25 opuesto que mira hacia la cámara 3 de mezcla. En uso, el primer lado 24 de la membrana 22 vibratoria está en contacto con el fluido contenido en el recipiente 21 de fluido. En la membrana 22 se proporciona una pluralidad de orificios 26 pasantes que penetran la membrana a partir del primer lado 24 al segundo lado 25. En uso, el fluido pasa desde el recipiente 21 de fluido a través de los orificios 26 pasantes desde el primer 24 hasta el segundo lado 25 cuando la membrana 22 vibra para generar el aerosol en el segundo lado 25 y emitirlo en la cámara 3 de mezcla. Este aerosol puede luego ser aspirado por inhalación de un paciente desde la cámara 3 de mezcla a través de la boquilla 4 y su abertura 41 de inhalación.

La figura 5 muestra una tomografía computarizada de sección transversal que muestra tres de los orificios 26 pasantes de dicha membrana 22 vibratoria. Los orificios 26 pasantes de esta realización particular se forman mediante perforación con láser usando tres etapas de diferentes parámetros de proceso, respectivamente. En una primera etapa, se forma la porción 30. En una segunda etapa se forma la porción 31 y en una tercera etapa se forma la porción 32 de la boquilla. En esta realización particular, la longitud de la porción 32 de la boquilla es de aproximadamente 26 pm, mientras que la porción 31 tiene una longitud de aproximadamente 51 pm. La primera porción 30 tiene una longitud de aproximadamente 24,5 pm. Como resultado, la longitud total de cada orificio pasante es la suma de la longitud de la porción 30, la porción 31 y la porción 32 de la boquilla, es decir, en este ejemplo particular, aproximadamente 101,5 pm. De este modo, la proporción entre la longitud total de cada orificio 26 pasante en la dirección de extensión E y la longitud de una respectiva de las porciones 32 de la boquilla en la dirección de extensión E es aproximadamente 3,9.

En la realización de la figura 6, la primera porción 30 tiene una longitud de aproximadamente 27 pm, la porción 31 una longitud de aproximadamente 55 gm y una porción de la boquilla una longitud de aproximadamente 19 gm. Como resultado, la longitud total del orificio 26 pasante es de aproximadamente 101 gm. De este modo, la proporción entre la longitud total del orificio 26 pasante y la longitud de la porción 32 de la boquilla correspondiente en esta realización es aproximadamente 5,3.

Las membranas vibratorias de las figuras 5 y 6 se fabricaron con 6.000 orificios 26 pasantes. La siguiente tabla (Tabla 3) indica el diámetro medio de masa (MMD), determinado por difracción láser, de las partículas emitidas en el segundo lado de la membrana, el tiempo necesario para emitir completamente una determinada cantidad de líquido (Tiempo de nebulización) así como el TOR. Las pruebas se realizaron con una formulación liposomal de amikacina.

La tabla 3 muestra que la membrana 2 con la porción de la boquilla más corta proporciona un TOR mayor y un tiempo de nebulización reducido en 5,3 minutos, que es aproximadamente un 36 % menos en comparación con la membrana 1. La tabla 3 también muestra que el DMM no varió significativamente para cada membrana probada. Esto contrasta con las diferencias en TOR observadas para cada membrana. De este modo, en una realización, el tiempo de nebulización para el nebulizador descrito en la presente memoria se reduce significativamente en comparación con los nebulizadores de la técnica anterior, sin afectar el tamaño de las gotas, según se mide por MMD.

Además de la membrana que se muestra en las figuras 5 y 6, se fabricaron membranas con la porción de la boquilla aún más reducida y con 3.000 orificios 26 pasantes (membranas 3 y 4, Tabla 3). En particular, se perforó con láser una membrana 3 con una porción de la boquilla más corta, mientras que la membrana 4 se fabricó usando una porción de la boquilla más corta que la membrana 3. La tabla 3 indica que incluso con 3.000 orificios (membrana 3 y 4) una reducción en la longitud de la porción de la boquilla da como resultado un TOR aumentado en comparación con la membrana 1 con 6.000 orificios. La comparación de las membranas 3 y 4 con la membrana 2 muestra además que una combinación de un mayor número de orificios (6.000 en comparación con 3.000) y una longitud reducida de la porción de la boquilla aumenta el TOR para el nebulizador.

En una realización, es ventajoso usar un proceso de perforación por láser en comparación con el electroformado para fabricar los orificios pasantes. Los orificios pasantes que se muestran en las figuras 5 y 6, fabricados mediante perforación con láser, son sustancialmente cilindricos o cónicos en comparación con la entrada y salida en forma de embudo de los orificios pasantes electroformados, p. ej., como se describe en el documento WO 01/18280. La vibración de la membrana, es decir, su velocidad de vibración, se puede transferir a la formulación farmacéutica en un área más grande por medio de la fricción cuando los orificios pasantes son sustancialmente cilíndricos o cónicos en comparación con la entrada y salida en forma de embudo de los orificios pasantes electroformados. A continuación, la formulación farmacéutica, debido a su propia inercia, se expulsa por las aberturas de salida de los orificios pasantes, lo que da como resultado que los chorros de líquido colapsen para formar el aerosol. Sin pretender imponer ninguna teoría, se piensa que debido a que una membrana electroformada comprende superficies extremadamente dobladas de los orificios pasantes, se reduce la superficie o área para transferir la energía desde la membrana al líquido.

Sin embargo, la presente invención también se puede implementar en membranas electroformadas, en las que la porción de la boquilla está definida por la porción continua del orificio pasante en la dirección de extensión, comenzando desde el diámetro más pequeño del orificio pasante hacia el primer lado hasta que alcanza un diámetro 2x o 3x del diámetro más pequeño del orificio. En una realización, la longitud total del orificio pasante se mide desde el diámetro más pequeño hasta el primer lado.

Volviendo a la figura 1, para que el paciente no tenga que quitarse o dejar el dispositivo terapéutico de la boca después de inhalar el aerosol, la boquilla 3 tiene una abertura 6 sellada por un elemento 7 de válvula elástica (válvula de exhalación). Si el paciente exhala en la boquilla 3 y, por tanto, en la cámara 2 de nebulización, el elemento 7 de válvula elástico se abre para que el aire exhalado pueda escapar del interior del aerosol terapéutico. Al inhalar, el aire ambiente fluye a través de la cámara 2 de nebulización. La cámara 2 de nebulización tiene una abertura sellada (no representada) por otro elemento de válvula elástica (válvula de inhalación). Si el paciente inhala por la boquilla 3 y succiona de la cámara 2 de nebulización, el elemento de válvula elástica se abre para que el aire ambiente pueda entrar en la cámara de nebulización y mezclarse con el aerosol y salir del interior de la cámara 2 de nebulización para ser inhalado. Se proporciona una descripción más detallada de este proceso en la Patente de los Estados Unidos No. 6,962,151.

El nebulizador que se muestra en la figura 2 comprende un recipiente 10 de almacenamiento cilindrico para suministrar un líquido que se alimenta a la membrana 5. Como se muestra en la figura 2, la membrana 5 oscilante se puede colocar en una pared 12 de extremo del depósito 10 de líquido cilíndrico para garantizar que el líquido vertido en el depósito de líquido entra en contacto directo con la membrana 5 cuando el generador de aerosol se mantiene en la posición que se muestra en la figura 1. Sin embargo, también se pueden usar otros métodos para alimentar el líquido a la membrana oscilante sin que se produzca ningún cambio necesario para el diseño del dispositivo según la descripción para la generación de una presión negativa en el depósito de líquido.

En el lado que mira hacia la pared 12 frontal, el recipiente 10 de líquido cilíndrico está abierto. La abertura se usa para verter el líquido en el depósito 10 de líquido. Ligeramente debajo de la abertura en la superficie 13 externa de la pared 14 periférica hay una proyección 15 que sirve como soporte cuando el recipiente de líquido se inserta en una abertura realizada apropiadamente en una carcasa 35.

El extremo abierto del recipiente 10 de líquido está cerrado por un elemento 16 de sellado flexible. El elemento 16 de sellado se encuentra en el extremo de la pared 14 periférica del recipiente 10 de líquido y se extiende en forma de recipiente en el interior del recipiente 10 de líquido por lo que una sección 17 de pared que discurre de forma cónica está formada en el elemento 16 de sellado y cerrada por una sección 18 de pared plana del elemento 16 de sellado. Como se explica más adelante, las fuerzas actúan a través de la sección 18 de pared plana sobre el elemento 16 de sellado y así en una realización, la sección 18 de pared plana es más gruesa que las otras secciones del elemento 16 de sellado. En el perímetro de la sección de pared 18 plana, hay una distancia a la sección 17 de pared cónica para que la sección 17 de pared cónica se pueda plegar cuando la sección 18 de pared plana se mueve hacia arriba, con respecto a la representación en la figura 2.

En el lado de la sección 18 de pared plana opuesto al interior del recipiente de líquido, hay una proyección que comprende una sección 19 de cono truncado y una sección 20 cilíndrica. Este diseño permite introducir la proyección y engancharla en una abertura adaptada para coincidir con la sección cilíndrica ya que el material flexible del elemento 16 de sellado permite la deformación de la sección 19 de cono truncado.

En una realización, el generador 4 de aerosol comprende un manguito 21 deslizable equipado con una abertura de este tipo que es sustancialmente un cilindro hueco abierto en un lado. La abertura para la fijación del elemento 16 de sellado está configurada en una pared frontal del manguito 21 deslizante. Cuando el cono 19 truncado ha encajado en su lugar, la pared frontal del manguito 21 deslizante que contiene la abertura se encuentra en la pared plana de la sección 18 del elemento de sellado. El enganche del cono 19 truncado en el manguito deslizante permite que se transmitan fuerzas desde el manguito 21 deslizante a la sección 18 de pared plana del elemento 16 de sellado de modo que la sección 18 de sellado sigue los movimientos del manguito 21 deslizante en la dirección del eje longitudinal central del recipiente 10 de líquido.

De forma generalizada, el manguito 21 deslizable puede verse como un elemento deslizable que, por ejemplo, también puede implementarse como una varilla deslizable que puede pegarse o insertarse en un orificio perforado. La característica del elemento 21 deslizante es el hecho de que se puede usar para aplicar una fuerza dirigida sustancialmente de forma lineal sobre el elemento 18 de pared plana del elemento 16 de sellado. En general, el factor decisivo para el modo de funcionamiento del generador de aerosol según la descripción es el hecho de que un elemento deslizable transmite un movimiento lineal sobre el elemento de sellado, de modo que se produce un aumento de volumen dentro del depósito 10 de líquido. Dado que el depósito 10 de líquido es hermético al gas, esto hace que se genere una presión negativa en el depósito 10 de líquido.

El elemento 16 de sellado y el elemento 21 deslizante pueden fabricarse en una sola pieza, es decir, en una sola operación, pero a partir de diferentes materiales. La tecnología de producción para esto está disponible de modo que se crea un componente de una pieza para el nebulizador, p. ej., en una etapa de producción completamente automática.

En una realización, el manguito 21 deslizable está abierto en el extremo que mira hacia el orificio perforado para el cono truncado, pero al menos dos agarraderas 22 y 23 diametralmente opuestas sobresalen radialmente hacia el interior del manguito 21 deslizable. Un collar 24 que rodea el manguito deslizable se extiende radialmente hacia el exterior. Mientras que el collar 24 se usa como soporte para el manguito 21 deslizable en la posición que se muestra en la figura 5, las proyecciones 22 y 23 que sobresalen en el interior del manguito 21 deslizable se usan para absorber las fuerzas que actúan sobre el manguito 21 deslizable en particular paralela al eje longitudinal central. En una realización, estas fuerzas se generan por medio de dos ranuras 25 en espiral que se encuentran en el exterior de la pared periférica de un manguito 26 giratorio.

En una realización, el nebulizador puede implementarse con una de las proyecciones 22 o 23 y una ranura 25. En una realización adicional, se proporciona una disposición uniformemente distribuida de dos o más proyecciones y un número correspondiente de ranuras.

En una realización, el manguito 26 giratorio también es un cilindro abierto por un lado por lo que el extremo abierto está dispuesto en el manguito 21 deslizante y, por tanto, mira hacia el cono 19 truncado, lo que permite que el cono 19 truncado penetre en el manguito 26 giratorio. Además, el manguito 26 giratorio está dispuesto en el manguito 21 deslizante de tal manera que las salientes 22 y 23 se encuentran en las ranuras 25 en espiral. La inclinación de la ranura 25 en espiral está diseñada de modo que, cuando el manguito 26 giratorio gira con respecto al manguito 21 deslizante, las salientes 22 y 23 se deslizan a lo largo de las ranuras 25 en espiral provocando que se ejerza una fuerza dirigida paralela al eje longitudinal central sobre las salientes 22 y 23 deslizantes y, por lo tanto, sobre el manguito 21 deslizante. Esta fuerza desplaza el manguito 21 deslizante en la dirección del eje longitudinal central, de modo que el elemento 16 de sellado, que está encajado en el orificio perforado del manguito deslizante por medio del cono truncado, también se desplaza sustancialmente paralelo al eje longitudinal central.

El desplazamiento del elemento 16 de sellado en la dirección del eje longitudinal central del recipiente 10 de líquido genera una presión negativa en el recipiente 10 de líquido, determinada entre otras cosas por la distancia que se desplaza el manguito 21 deslizante en la dirección del eje longitudinal central. El desplazamiento provoca el volumen inicial Vri del recipiente 10 de líquido hermético al gas para aumentar al volumen Vrn y así se genera una presión negativa. El desplazamiento, a su vez, está definido por el diseño de las ranuras 25 en espiral en el manguito 26 giratorio. De esta manera, el generador de aerosol según la descripción asegura que la presión negativa en el depósito 10 de líquido pueda generarse en las áreas relevantes por medio de simples medidas estructurales.

Para garantizar que las fuerzas que se van a aplicar para generar la presión negativa al manipular el dispositivo permanezcan bajas, el manguito 26 giratorio está realizado en una sola pieza con un mango 27 cuyo tamaño se selecciona para permitir que el usuario gire el mango 27 y, por tanto, el manguito 26 giratorio, manualmente sin gran esfuerzo. El mango 27 tiene sustancialmente la forma de un cilindro plano o cono truncado que está abierto en un lado de modo que se forma un área 28 de agarre periférica en la periferia externa del mango 27 que es tocada por la mano del usuario para girar el mango 27.

Debido al diseño de las ranuras 25 en espiral y la distancia general comparativamente corta que debe recorrer el manguito 21 deslizable en la dirección longitudinal para generar una presión negativa suficiente, en una realización, es suficiente girar el mango 27 y, por tanto, el manguito 26 rotatorio a través de un ángulo de rotación comparativamente pequeño. En una realización, el ángulo de rotación se encuentra dentro de un intervalo de 45 a 360 grados. Esta realización permite la facilidad de manejo del dispositivo según la descripción y el generador de aerosol terapéutico equipado con el mismo.

Para crear una unidad que pueda ser operada simple y uniformemente desde el manguito 21 deslizable y el manguito 26 giratorio incluyendo el mango 27, en una realización, el generador de aerosol aquí descrito tiene un manguito 29 de cojinete para soportar el manguito 21 deslizable, que comprende sustancialmente un cilindro plano abierto por un lado. El diámetro de la pared 30 periférica del manguito 29 de cojinete es menor que el diámetro interno del mango 27 y, en el ejemplo de una realización descrita, se alinea con el diámetro interno de un anillo 31 de enganche cilíndrico que está provisto concéntricamente al área 28 de agarre del mango 27 pero con un diámetro menor en el lado del mango 27 en el que también está dispuesto el manguito 26 giratorio. En el lado del anillo 31 de enganche cilíndrico que mira hacia el manguito giratorio se encuentra un borde 32 de enganche periférico que se puede engranar con las agarraderas 33 de enganche situadas a intervalos en la pared 30 periférica del manguito 29 de cojinete. Esto permite que el mango 27 estar ubicado en el manguito 29 de cojinete por lo que, como se muestra en la figura 5, el mango 27 se coloca en el extremo abierto del manguito 29 de cojinete y el borde 32 de enganche está entrelazado con las agarraderas 33 de enganche.

Para sujetar el manguito 21 deslizable, se proporciona una abertura en el centro del extremo sellado del manguito 29 de cojinete en el que se dispone el manguito 21 deslizable, como se puede identificar en la figura 2. El collarín 24 del manguito 21 deslizable se encuentra en la posición que se muestra en la figura 2 en la superficie de la pared del extremo del manguito 29 de cojinete frente al mango. Extendiéndose hacia la abertura del cojinete hay dos proyecciones 51 y 52 diametralmente opuestas, que sobresalen en dos ranuras 53 y 54 longitudinales en la superficie periférica del manguito 21 deslizable. Las ranuras 53 y 54 longitudinales discurren paralelas al eje longitudinal del manguito 21 deslizable. Las proyecciones 51 y 52 de guía y las ranuras 53 y 54 longitudinales proporcionan un bloqueo antirrotación para el manguito 21 deslizante de modo que el movimiento de rotación del manguito 26 giratorio no dé lugar a la rotación sino al desplazamiento lineal del manguito 21 deslizante. Como es evidente a partir de la figura 2, esto asegura que el manguito 21 deslizante se sostenga en la combinación del mango 27 y el manguito 29 de cojinete de una manera desplazable axialmente pero bloqueado contra la rotación. Si se gira el mango 27 con respecto al manguito 29 de cojinete, el manguito 26 giratorio también gira con respecto al manguito 21 deslizante, por lo que las proyecciones 22 y 23 deslizantes se mueven a lo largo de las ranuras 25 en espiral. Esto hace que el manguito 21 deslizante se desplace en dirección axial en la abertura del manguito 29 de cojinete.

Es posible prescindir de las proyecciones 51 y 52 de guía en la abertura del cojinete y de las ranuras 53 y 54 longitudinales en el manguito 21 deslizante. En una realización, las proyecciones 51 y 52 de guía y las ranuras 53 y 54 longitudinales no están presentes en el generador de aerosol y el cono 19 truncado, las secciones 20 cilíndricas de los elementos 16 de sellado y el soporte de gran superficie para el manguito 21 deslizante sujetando el cono truncado en la sección plana del elemento 18 de sellado logra el bloqueo antirrotación del manguito 21 deslizante por medio de la fricción. En otra realización, el elemento 16 de sellado está fijo de modo que no puede girar en relación con el manguito 29 de cojinete.

En una realización, provisto en la superficie del extremo sellado del manguito 19 de cojinete opuesto al mango, hay un primer labio 34 de sellado anular concéntrico a la abertura que sostiene el manguito deslizable. El diámetro del primer labio 34 de sellado corresponde al diámetro de la pared 14 periférica del recipiente 10 de líquido. Como se muestra en la figura 2, esto asegura que el primer labio 34 de sellado presione el elemento 16 de sellado en el extremo de la pared periférica contra el depósito 10 de líquido de tal manera que el depósito 10 de líquido quede sellado. Además, el primer labio 34 de sellado también puede fijar el elemento 16 de sellado de modo que no pueda girar en relación con el depósito 10 de líquido y el manguito 29 de cojinete. En una realización, no es necesario aplicar una fuerza excesiva para garantizar que los componentes antes mencionados del dispositivo no pueden girar entre sí.

En una realización, las fuerzas requeridas se generan al menos en cierta medida por medio de una interacción entre el mango 27 y la carcasa 35 en la que el depósito de formulación farmacéutica está incorporado como una sola pieza o en la que el depósito 10 de formulación farmacéutica (líquido) está insertado como se muestra en la figura 2. En este caso, el depósito 10 de formulación farmacéutica insertado en la cubierta con la proyección 15 periférica descansando a intervalos sobre un soporte 36 en la carcasa 35 que se extiende radialmente hacia el interior de la carcasa 35. Esto permite que el depósito 10 de líquido se retire fácilmente de la carcasa 35 con fines de limpieza. En la realización que se muestra en la figura 2, el soporte se proporciona solo a intervalos y, por lo tanto, se proporcionan aberturas para el aire ambiente cuando el paciente inhala, que se describe con más detalle a continuación.

Identificable en la figura 2 es el bloqueo giratorio, que se implementa por medio del mango 27 por un lado y la carcasa 35 por el otro. Se muestran las proyecciones 62 y 63 de bloqueo en la carcasa 35. Sin embargo, no existen requisitos especiales con respecto al diseño del bloqueo giratorio en lo que respecta al dispositivo según la descripción para la generación de la presión negativa en el depósito 10 de líquido.

En una realización, el depósito 10 de líquido está configurado para tener un volumen V^rnde al menos 16 mL, al menos aproximadamente 16 mL, al menos 18 mL, al menos aproximadamente 18 mL, al menos 20 mL o al menos aproximadamente 20 mL de modo que cuando por ejemplo, una cantidad de 8 mL de líquido (p. ej., formulación farmacéutica de aminoglucósido) para ser emitido en forma de aerosol está contenido (llenado o vertido) en el depósito 10 de líquido, se proporciona un colchón de aire de 8 mL o aproximadamente 8 mL. Es decir, la proporción del volumen V^rnal volumen inicial de líquido V^ldentro del depósito 10 de líquido es al menos 2,0 y la proporción entre el volumen V^ade un gas y V^ldel líquido es al menos 1,0. Se ha demostrado que un depósito de líquido que tiene un volumen V^rnde aproximadamente 15,5 mL, aproximadamente 19,5 mL y aproximadamente 22,5 mL son eficientes, y esa eficiencia aumenta con el aumento de V^rn.

En una realización, la proporción entre V^rny V^les al menos 2,0, al menos aproximadamente 2,0, al menos 2,4, al menos aproximadamente 2,4, al menos 2,8 o al menos aproximadamente 2,8. En una realización, la proporción entre V^ay V^les al menos 1,0, al menos 1,2, al menos 1,4, al menos 1,6 o al menos 1,8. En otra realización, la proporción entre V^ay V^les al menos aproximadamente 1,0, al menos aproximadamente 1,2, al menos aproximadamente 1,4, al menos aproximadamente 1,6 o al menos aproximadamente 1,8.

El volumen del colchón de aire, en una realización, es al menos 2 mL, al menos aproximadamente 2 mL, al menos 4 mL, al menos aproximadamente 4 mL, es al menos 6 mL, al menos aproximadamente 6 mL, al menos 8 mL, al menos aproximadamente 8 mL, al menos 10 mL, al menos aproximadamente 10 mL, al menos 11 mL, al menos aproximadamente 11 mL, al menos 12 mL, al menos aproximadamente 12 mL, al menos 13 mL, al menos aproximadamente 13 mL, al menos 14 mL o al menos aproximadamente 14 mL. En una realización, el volumen del colchón de aire es de al menos aproximadamente 11 mL o al menos aproximadamente 14 mL. En una realización, el volumen del colchón de aire es de aproximadamente 6 mL a aproximadamente 15 ml, y la proporción entre V^rny V^les al menos aproximadamente 2,0 a al menos aproximadamente 3,0. En una realización adicional, entre V^rny V^les al menos aproximadamente 2,0 a aproximadamente al menos aproximadamente 2,8.

El volumen del colchón de aire, en una realización, es de aproximadamente 2 mL, aproximadamente 4 mL, aproximadamente 6 mL, aproximadamente 8 mL, aproximadamente 10 mL, aproximadamente 11 mL, aproximadamente 12 mL, aproximadamente 13 mL o aproximadamente 14 mL.

En una realización, la proporción del volumen V^rnal volumen inicial de líquido V^les al menos 2.0. En teoría, una ampliación ilimitada del volumen aumentado V^rndel depósito 10 de líquido dará como resultado un intervalo de presión negativa casi estable. En una realización, la proporción del volumen V^rnal volumen inicial de líquido V^lestá dentro del intervalo entre 2,0 y 4,0 y en una realización adicional está entre 2,4 y 3,2. Dos ejemplos de intervalos de proporción (V^rn/ V^l) para volumen inicial de líquido diferente V^lentre 4 mL y 8 mL se dan en la tabla 4, a continuación.

Los sistemas proporcionados en la presente memoria pueden usarse para tratar una variedad de infecciones pulmonares en sujetos que lo necesiten. Entre las infecciones pulmonares (tales como en pacientes con fibrosis quística) que pueden tratarse con los métodos de la descripción se encuentran las infecciones por gramnegativos. En una realización, las infecciones causadas por las siguientes bacterias se pueden tratar con los sistemas y formulaciones proporcionados en la presente memoria: Pseudomonas (p.ej., P. aeruginosa, P. paucimobilis, P. putida,

P. fluorescens, y P. acidvorans), Burkholderia (p.ej., B. pseudomallei, B. cepacia, complejo de B. cepacia, B. dolosa,

B. fungorum, B. gladioli, B. multivorans, B. vietnamiensis, B. pseudomallei, B. ambifaria, B. andropogonis, B. anthina,

B. brasilensis, B. caledónica, B. caribensis, B. caryophylli), Staphylococcus (p.ej., S. aureus, S. auricularis, S. carnosus, S. epidermidis, S. lugdunensis), Staphylococcus aureus resistente a la metilicina (MRSA), Streptococcus (p.ej., Streptococcus pneumoniae), Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Haemophilus, Yersinia pestis, Mycobacterium, mycobacterium no tuberculosa (p.ej., M. avium, M.

avium subesp. hominissuis (MAH), M. abscessus, M. chelonae, M. bolletii, M. kansasii, M. ulcerans, M. avium, complejo de M. avium (MAC) (M.avium y M. intracelular), M. conspicuum, M. kansasii, M. peregrinum, M. immunogenum, M. xenopi, M. marinum, M. malmoense, M. marinum, M. mucogenicum, M. nonchromogenicum, M. scrofulaceum, M. simiae, M. esmegmatis, M. szulgai, M. terrae, complejo de M. terrae , M. haemophilum, M. genavense, M. asiaticum, M. shimoidei, M. gordonae, M. nonchromogenicum, M. triple complejo de M. fortuitum, M. fortuitum (M. fortuito y M. chelonae)).

En una realización, los sistemas descritos en la presente memoria se usan para tratar una infección provocada por una infección por micobacterias no tuberculosas. En una realización, los sistemas descritos en la presente memoria se usan para tratar una infección causada por Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium abscessus, Mycobaterium avium o complejo de M. avium. En una realización adicional, un paciente con fibrosis quística es tratado para infección por Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium abscessus, Mycobaterium avium o complejo de Mycobaterium avium con uno o más de los sistemas descritos en la presente memoria. Incluso en una realización adicional, la infección por Mycobaterium avium es por Mycobacterium avium subesp. hominissuis

En una realización, se trata a un paciente con fibrosis quística por una infección pulmonar con uno de los sistemas proporcionados en la presente memoria. En una realización adicional, la infección pulmonar es una infección por Pseudomonas. En otra realización más, la infección por Pseudomonas es por P. aeruginosa. En otra realización, el aminoglucósido del sistema es amikacina.

En una realización, el sistema proporcionado en la presente memoria se usa para el tratamiento o la profilaxis de infección pulmonar por Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium abscessus, Mycobaterium avium o complejo de Mycobaterium avium en un paciente con fibrosis quística o un paciente sin fibrosis quística. En una realización adicional, el sistema proporcionado en la presente memoria comprende una formulación de aminoglucósido liposomal.

En una realización adicional, el aminoglucósido se selecciona de amikacina, apramicina, arbekacina, astromicina, capreomicina, dibekacina, framicetina, gentamicina, higromicina B, isepamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, paromomicina, rodestreptomicina, ribostamicina, sisomicina, espectinomicina, estreptomicina, tobramicina., verdamicina o una combinación de las mismas. Incluso en una realización adicional, el aminoglucósido es amikacina, por ejemplo, sulfato de amikacina.

Un obstáculo para el tratamiento de enfermedades infecciosas tales como Pseudomonas aeruginosa, la principal causa de enfermedad crónica en pacientes con fibrosis quística es la penetración del fármaco dentro de la barrera de esputo/biopelícula en las células epiteliales (Figura 7). En la figura 7, las formas de rosquilla representan aminoglucósido liposomal/en complejo, el símbolo "+" representa sin aminoglucósido, el símbolo "-" mucina, alginato y ADN, y el símbolo de barra sólida representa Pseudomonas aeruginosa. Esta barrera comprende P. aeruginosa tanto colonizada como planctónica incrustada en alginato o exopolisacáridos de bacterias, así como en ADN de leucocitos dañados y mucina de células epiteliales pulmonares, todos ellos con carga neta negativa. La carga negativa se une y evita la penetración de fármacos cargados positivamente, tales como los aminoglucósidos, haciéndolos biológicamente ineficaces (Mendelman et al., 1985). Sin pretender ceñirse a la teoría, el atrapamiento de aminoglucósidos dentro de liposomas o complejos lipídicos protege o protege parcialmente a los aminoglucósidos de la unión no específica al esputo/biopelícula, lo que permite que los liposomas o complejos lipídicos (con aminoglucósido atrapado) penetren (Figura 7) .

En otra realización, se trata a un paciente por infección pulmonar por micobacterias no tuberculosas con uno de los sistemas proporcionados en la presente memoria. En una realización adicional, el sistema proporcionado en la presente memoria comprende una formulación de amikacina liposomal.

En otra realización, el sistema proporcionado en la presente memoria se usa para el tratamiento o la profilaxis de una

o más infecciones bacterianas en un paciente con fibrosis quística. En una realización adicional, el sistema proporcionado en la presente memoria comprende una formulación de aminoglucósido liposomal. En otra realización, el aminoglucósido es amikacina.

En otra realización, el sistema proporcionado en la presente memoria se usa para el tratamiento o la profilaxis de una o más infecciones bacterianas en un paciente con bronquiectasias. En una realización adicional, el sistema proporcionado en la presente memoria comprende una formulación de aminoglucósido liposomal. En otra realización, el aminoglucósido es amikacina o sulfato de amikacina.

En otra realización más, el sistema proporcionado en la presente memoria se usa para el tratamiento o la profilaxis de infecciones pulmonares por Pseudomonas aeruginosa en pacientes con bronquiectasias sin CF. En una realización adicional, el sistema proporcionado en la presente memoria comprende una formulación de aminoglucósido liposomal. En una realización adicional, el aminoglucósido es amikacina.

Como se proporciona en la presente memoria, la presente invención proporciona formulaciones de aminoglucósidos administradas por inhalación. En una realización, el MMAD del aerosol es de aproximadamente 3,2 pm a aproximadamente 4,2 pm, según se mide por el Anderson Cascade Impactor (ACI), o de aproximadamente 4,4 pm a aproximadamente 4,9 pm, según se mide por el Next Generation Impactor (NGI).

En una realización, el tiempo de nebulización de una cantidad eficaz de una formulación de aminoglucósido proporcionada en la presente memoria es inferior a 20 minutos, inferior a 18 minutos, inferior a 16 minutos o inferior a 15 minutos. En una realización, el tiempo de nebulización de una cantidad eficaz de una formulación de aminoglucósido proporcionada en la presente memoria es inferior a 15 minutos o inferior a 13 minutos. En una realización, el tiempo de nebulización de una cantidad eficaz de una formulación de aminoglucósido proporcionada en la presente memoria es de aproximadamente 13 minutos.

En una realización, la formulación descrita en la presente memoria se administra una vez al día a un paciente que lo necesite.

Ejemplos

La presente invención se ilustra adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, debe señalarse que estos ejemplos, al igual que las realizaciones descritas anteriormente, son ilustrativos y no deben interpretarse como una restricción del alcance de la invención de ninguna manera.

Ejemplo 1: Comparación de los volúmenes del depósito del nebulizador

En este ejemplo, el generador de aerosol era un nebulizador eFlow® en investigación, modificado para su uso con las formulaciones de aminoglucósidos liposomales proporcionadas en la presente memoria, de Pari Pharma GmbH, Alemania. Un primer generador de aerosol tenía un volumen inicial del depósito de líquido V^ride 13 mL (A), una segunda de 17 mL (B), una tercera de 22 mL (C) y una cuarta de 20 mL (D). Esto es el aumento de volumen V^rndel primero tuvo 15,5 mL, el segundo 19,5 mL, el tercero 24,5 mL y el cuarto 22,5 mL.

Se vertieron 8 mL de una formulación de amikacina liposomal en el depósito 10 de líquido. Como se muestra en la figura 8, un colchón de aire de 8 mL dio como resultado un período de tiempo de generación de aerosol tras la emisión completa de 8 mL de la formulación en el depósito de líquido de entre 14 y 16 minutos Sin embargo, un colchón de aire de 12 mL disminuyó el tiempo de generación del aerosol a un intervalo entre 12 y aproximadamente 13 minutos. El colchón de aire de 17 mL reduce aún más el tiempo de generación del aerosol a una cantidad de entre 10 y 12 minutos (Figura 6).

Además, la primera (A) y la tercera (C) versión del generador de aerosol se habían usado junto con 8 mL de la formulación de amikacina liposomal. Se generó una presión negativa inicial igual o inferior a 50 mbar dentro del depósito de líquido. Además, la presión negativa se midió durante la generación del aerosol y se muestra durante el tiempo de generación del aerosol en la figura 9. En otras palabras, la figura 9 muestra datos experimentales que comparan el intervalo de presión negativa durante el tiempo de generación del aerosol para un depósito de líquido (C) que tiene un volumen V^rnde 24,5 mL y un depósito de líquido (A) de volumen V^rnde 15,5 ml. La cantidad inicial de formulación de amikacina V^lfue de 8 mL y la presión negativa inicial fue de unos 50 mbar. El gráfico indica que un colchón de aire más grande evita que la presión negativa aumente por encima de un valor crítico de 300 mbar.

La dependencia de la eficiencia del generador de aerosol (proporcional a la tasa de salida de líquido o tasa de salida total) de diferentes presiones negativas se midió con el nebulizador descrito anteriormente. En el experimento se usó una formulación de amikacina liposomal que tenía una viscosidad en el intervalo de 5,5 a 14,5 mPaxs a fuerzas de cizallamiento entre 1,1 y 7,4 Pa (tixotropo). Como se muestra en la figura 10, la eficiencia es óptima en un intervalo de presión negativa entre 150 mbar y 300 mbar. Como también se muestra en la figura 10, la eficiencia disminuye a una presión negativa por debajo de aproximadamente 150 mbar y a una presión negativa por encima de 300 mbar.

Adicionalmente, se usó la misma formulación de amikacina liposomal que en la figura 8 en cuatro generadores de aerosol diferentes basados en el eFlow® modificado, en donde el primer generador de aerosol (A) es un eFlow® modificado con un volumen V^rnaumentado del depósito de líquido de 19.5 mL y se llenó con 8 mL de la formulación de amikacina liposomal.

El segundo generador (B) de aerosol tenía un depósito con un volumen V^rnaumentado de 16 mL llenado con 8 mL de la mencionada formulación de amikacina liposomal, el tercer generador (C) de aerosol tenía un volumen aumentado V^rnde 24.5 mL, llenado con 8 mL del mencionado líquido. El cuarto generador de aerosol tenía un volumen aumentado V^rndel depósito de líquido de 22,5 mL, y se llenó con 8 mL de la formulación de amikacina liposomal antes mencionada.

La figura 11 muestra los datos experimentales de estos cuatro generadores de aerosol llenos con 8 mL de la formulación de amikacina liposomal. Los resultados muestran el tiempo de generación de aerosol para la emisión completa de la formulación de amikacina liposomal dentro del depósito de líquido en relación con la proporción del aumento del volumen del depósito de líquido (V^rn) al volumen inicial de líquido en el depósito de líquido antes de su uso (V^l). La figura 11 indica que con el dispositivo (A) generador de aerosol modificado se requirió un tiempo de generación de aerosol de aproximadamente 16 minutos, mientras que el tiempo de generación de aerosol disminuyó con una mayor relación V^rn/V^l. Los datos también muestran que el tiempo de generación de aerosol podría reducirse en aproximadamente 4 minutos a menos de 12 minutos con el tercer dispositivo (C) generador de aerosol.

Por lo tanto, los datos proporcionados en el ejemplo 1 indican que un colchón de aire más grande permite la operación del generador de aerosol durante más tiempo en un intervalo de presión negativa eficiente, de modo que el tiempo total de generación de aerosol puede reducirse significativamente. Por lo tanto, incluso grandes cantidades de líquido, tales como 8 mL, pueden nebulizarse (emitirse en forma de aerosol) en un período de tiempo por debajo de 12 minutos.

Ejemplo 2: Propiedades de aerosol de la formulación de amikacina

Se examinaron once lotes diferentes de la formulación de amikacina liposomal con el nebulizador eFlow® modificado (es decir, modificado para su uso con las formulaciones de aminoglucósido liposomal descritas en la presente memoria) que tiene una membrana modificada de malla 40 fabricada como se describe en la presente memoria y un depósito con una capacidad de líquido de 8 mL y colchón de aire antes mencionado. La impactación en cascada se realizó usando ya sea el ACI (Anderson Cascade Impactor) o el NGI (Next Generation Impactor) para establecer las propiedades del aerosol: diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD), desviación estándar geométrica (GSD) y fracción de partículas finas (FPF) .

Medición del diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) con ACI

Se usó un Anderson Cascade Impactor (ACI) para las mediciones de MMAD y el trabajo de nebulización se realizó dentro de una cámara ClimateZone (Westech Instruments Inc., GA) para mantener la temperatura y el % de humedad relativa durante la nebulización. La ClimateZone fue preconfigurada a una temperatura de 18 °C y una humedad relativa del 50%. El ACI se ensambló y cargó dentro de ClimateZone. Se adjuntó un termómetro de sonda (termómetro dual VWR) a la superficie de ACI en la etapa 3 para monitorear la temperatura de ACI. La nebulización se inició cuando la temperatura del ACI alcanzó los 18 ± 0,5 °C.

Con los dispositivos portátiles de 8 mL, cargados con 8 mL, se descubrió que el ACI no podía manejar la dosis completa de 8 mL; es decir, la formulación liposomal de amikacina depositada en la placa 3 ACI se desbordó. Se determinó que el porcentaje de distribución del fármaco en cada etapa de ACI no se vio afectado por la cantidad de formulación de amikacina liposomal recolectada dentro del ACI siempre que no hubiera desbordamiento de líquido en la etapa 3 de ACI (datos no mostrados). Por lo tanto, para la nebulización, el nebulizador se llenó con 4 mL de formulación de amikacina liposomal y se nebulizó hasta que se vació o se llenó con 8 mL de formulación de amikacina liposomal y se nebulizó durante aproximadamente 6 minutos de tiempo de recolección (es decir, ~4 mL).

El nebulizado se recogió a un caudal de 28,3 L/min en el ACI que se enfrió a 18 °C. Se registró el tiempo de nebulización y se calculó la velocidad de nebulización en base a la diferencia de peso (cantidad nebulizada) dividida por el intervalo de tiempo.

Después de recolectar el nebulizado, se retiraron las placas de recolección ACI 0, 1,2, 3, 4, 5, 6 y 7, y cada una se cargó en su propia placa de Petri. Se agregó una cantidad apropiada de solución de extracción (20 mL para las placas 2, 3 y 4, y 10 mL para las placas 0, 1, 5, 6 y 7) a cada placa de Petri para disolver la formulación depositada en cada placa. Las muestras de las placas 0, 1,2, 3, 4, 5 y 6 se diluyeron adecuadamente con la fase móvil C para el análisis por HPLC. La muestra de la placa 7 se analizó directamente por HPLC sin ninguna dilución adicional. El filtro ACI también se transfirió a un vial de 20 mL y se agregaron 10 mL de solución de extracción, y el vial tapado se agitó con vórtex para disolver cualquier formulación depositada en él. Las muestras líquidas del vial se filtraron (0,2 pm) en viales de HPLC para el análisis de HPLC. El puerto de inducción con conector también se enjuagó con 10 mL de solución de extracción para disolver la formulación depositada sobre él, y la muestra se recolectó y analizó por HPLC con dilución de 2 veces. En base a la cantidad de amikacina depositada en cada etapa del impactador, se calcularon el diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD), la desviación estándar geométrica (GSD) y la fracción de partículas finas (FPF).

En los casos de nebulizadores cargados con 8 mL y nebulizados durante 6 minutos, la dosis de partículas finas (FPD) se normalizó al volumen de formulación nebulizada para comparar la FPD en todos los experimentos. La FPD (normalizada al volumen de formulación nebulizada) se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación:

Amikacu ta rec aperada agí X FPF ( fp d (normalizada al volumen de formulación nebulizada} (■— } = ------------------------------------------------- m> Airkace Nebulizada (g) -Densida

Medición del diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) con NGI

También se usó un Next Generation Impactor (NGI) para las mediciones de MMAD y el trabajo de nebulización se realizó dentro de una cámara ClimateZone (Westech Instruments Inc., GA) para mantener la temperatura y el % de HR durante la nebulización. El ClimateZone fue preconfigurado a una temperatura de 18 °C y una humedad relativa del 50%. El NGI se ensambló y cargó dentro de ClimateZone. Se adjuntó un termómetro de sonda (termómetro dual VWR) a la superficie de NGI para controlar la temperatura de NGI. La nebulización se inició cuando la temperatura del NGI alcanzó los 18 ± 0,5 °C.

Se agregaron 8 mL de la formulación de amikacina liposomal al nebulizador y se nebulizaron. Cuando no se observó más aerosol, se detuvo el cronómetro. El nebulizado se recogió a un caudal de 15 L/min en el NGI que se enfrió a 18 °C. Se registró el tiempo de nebulización y se calculó la velocidad de nebulización en base a la diferencia de peso (cantidad nebulizada) dividida por el intervalo de tiempo.

Después de que se realizó la recolección de aerosoles, la bandeja NGI con soporte de bandeja se retiró de NGI. Se agregó una cantidad apropiada de solución de extracción a las copas NGI 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y MOC para disolver la formulación depositada en estas copas. Este material se transfirió a un matraz volumétrico respectivamente. Para las copas NGI 1, 2 y 6, se usaron matraces volumétricos de 25 mL; para las copas NIG se usaron matraces volumétricos de 2, 3, 4 y 50 mL. Se agregó más solución de extracción a las copas y se transfirió nuevamente al matraz volumétrico. Este procedimiento se repitió varias veces para transferir completamente la formulación depositada en la copa NGI al matraz volumétrico. Los matraces volumétricos se llenaron hasta alcanzar el volumen final de ya sea 25 ml o 50 ml y se agitaron bien antes de tomar la muestra. Las muestras de los vasos 1,2, 3, 4, 5, 6 y 7 se diluyeron adecuadamente con la fase móvil C para el análisis por HPLC. La muestra de MOC se analizó directamente por HPLC sin ninguna dilución adicional. El filtro NGI también se transfirió a un vial de 20 mL y se agregaron 10 mL de solución de extracción, y el vial tapado se agitó con vórtex para disolver cualquier formulación depositada en él. Las muestras líquidas del vial se filtraron (0,2 micrómetros) en viales de HPLC para el análisis de HPLC. El puerto de inducción con conector también se enjuagó con 10 mL de solución de extracción para disolver la formulación depositada en él, y la muestra se recolectó y analizó por HPLC con una dilución de 11 veces.

En base a la cantidad de amikacina depositada en cada etapa del impactador, se calcularon MMAD, GSD y FPF.

La FPD se normalizó al volumen de formulación nebulizada para comparar la FPD en todos los experimentos. La FPD (normalizada al volumen de formulación nebulizada) se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación:

Los resultados de estos experimentos se proporcionan en las figuras 12 y 13 y en la tabla 5, a continuación.

Ejemplo 3: Estudio de velocidad de nebulización

Los estudios de velocidad de nebulización (gramos de formulación nebulizada por minuto) se realizaron en un gabinete de bioseguridad (Modelo 1168, Tipo B2, FORMA Scientific). El nebulizador ensamblado (auricular con boquilla y cabezal de aerosol) primero se pesó vacío (W ⁱ), luego se agregó determinado volumen de formulación y se pesó nuevamente el dispositivo nebulizador ( W²). Se pusieron en marcha el nebulizador y el cronómetro y las formulaciones nebulizadas se recogieron en un percutor refrigerado a un caudal de ~ 8 L/min (véase, la figura 14 para conocer los detalles de la configuración experimental). Cuando no se observó más aerosol, se detuvo el cronómetro. El nebulizador se pesó nuevamente (W³), y se registró el tiempo de nebulización (t). La formulación total nebulizada se calculó como W²-W³ y el residuo total del fármaco después de la nebulización se calculó como W³-W¹. La velocidad de nebulización de la formulación se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación:

Tasa d

Las velocidades de nebulización en g/min., así como otros resultados relacionados, para la amikacina liposomal nebulizada usando un nebulizador fabricado de acuerdo con la especificación (se seleccionaron veinticuatro cabezas de aerosol y se usaron en estos estudios) se capturan en la tabla 6.

Ejemplo 4: Porcentaje de amikacina asociada después de la nebulización y caracterización del Nebulizado

Se midió la amikacina libre y en complejo con liposomas en el nebulizado del ejemplo 3. Como se mencionó en el Ejemplo 3, el nebulizado se recogió en un percutor refrigerado a un caudal de 8 L/min (Figura 14).

El nebulizado recogido en el percutor se enjuagó con NaCl al 1,5 % y se transfirió a un matraz volumétrico de 100 mL o 50 mL. Luego se enjuagó el percutor varias veces con NaCl al 1,5% para transferir toda la formulación depositada en el percutor al matraz. Para medir la concentración de amikacina libre del nebulizado, se tomaron 0,5 mL del nebulizado diluido dentro del matraz volumétrico y se cargaron en un dispositivo de filtro centrífugo Amicon® Ultra de 0,5 mL 30K (celulosa regenerada, 30K MWCO, Millipore) y este dispositivo se centrifugó. a 5000 G a 15 °C, durante 15 minutos. Se tomó una cantidad apropiada de filtrado y se diluyó 51 veces con solución de fase móvil C. La concentración de amikacina se determinó por HPLC. Para medir la concentración total de amikacina del nebulizado, se tomó una cantidad apropiada del nebulizado diluido dentro del matraz volumétrico y se diluyó (también se disolvió) 101 veces en solución de extracción (ácido perfluoropentanoico:1-propanol:agua (25:225:250, v/v/v)) y la concentración de amikacina se determinó por HPLC.

El porcentaje de amikacina asociada después de la nebulización se calculó mediante la siguiente ecuación:

% asoci .ad ,o CorTcefíírac/ófí™a' - ConcenhadónubE _{= --------------------------------— ---------------------------* 10C}

ConcentradónTun

El porcentaje de amikacina asociada después de la nebulización y la dosis total recuperada de los experimentos de nebulización descritos en la tabla 6 se resumen en la tabla 7. Las velocidades de nebulización correspondientes también se incluyeron en la tabla 7.

La concentración total de amikacina en la formulación de amikacina liposomal se midió durante este estudio con el resto de las muestras usando los mismos estándares de HPLC y amikacina. El valor obtenido fue de 64 mg/mL de amikacina. Los valores de % de amikacina asociada después de la nebulización oscilaron entre 58,1% y 72,7%, con un valor promedio de 65,5 ± 2,6%; para la formulación de amikacina liposomal de 8 mL nebulizada, la cantidad total recuperada de amikacina osciló entre 426 mg y 519 mg, con un valor promedio de 476 ± 17 mg; la cantidad calculada de amikacina nebulizada (según el peso de la formulación de amikacina liposomal nebulizada en la tabla 7) varió de 471 mg a 501 mg, con un valor promedio de 490 ± 8 mg; la recuperación total de amikacina osciló entre 91 % y 104 %, con un valor promedio de 97 ± 3 % (n = 72).

Tamaño del liposoma

La formulación de amikacina liposomal (64 mg/mL de amikacina), ya sea prenebulizada o posnebulizada, se diluyó apropiadamente con NaCl al 1,5 % y el tamaño de partícula del liposoma se midió mediante dispersión de luz usando un Nicomp 380 Submicron Particle Sizer (Nicomp, Santa Bárbara)., CA).

Se midieron los tamaños de liposomas después de la nebulización de la formulación de amikacina liposomal en forma de aerosol con veinticuatro cabezales de aerosol nebulizadores con dispositivos manuales de depósito de 8 ml. El tamaño de los liposomas osciló entre 248,9 nm y 288,6 nm, con una media de 264,8 ± 6,7 nm (n = 72). Estos resultados se proporcionan en la tabla 8. El diámetro medio de los liposomas antes de la nebulización fue de aproximadamente 285 nm (284,5 nm ± 6,3 nm).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una formulación farmacéutica para su uso en el tratamiento o proporcionar profilaxis contra la infección pulmonar en un paciente, la formulación farmacéutica que comprende:

un aminoglucósido en complejo con liposomas, en donde la formulación farmacéutica es una dispersión acuosa de liposomas y se aerosoliza a una tasa de 0,60 gramos por minuto a 0,80 gramos por minuto,

en donde la formulación farmacéutica en aerosol se administra a los pulmones del paciente usando un nebulizador de malla vibratoria;

en donde el nebulizador de malla vibratoria comprende una membrana que comprende una pluralidad de orificios pasantes,

en donde la porción de la boquilla está definida por la parte continua del orificio pasante en la dirección de extensión comenzando desde el diámetro más pequeño del orificio pasante hacia el primer lado hasta que alcanza un diámetro 2 o 3 veces el diámetro más pequeño del orificio y la longitud de la porción de la boquilla es inferior a 25 |jm,

en donde la formulación farmacéutica en aerosol comprende una mezcla de aminoglucósido libre y aminoglucósido en complejo liposomal y el porcentaje de aminoglucósido en complejo liposomal en la formulación farmacéutica en aerosol después de la nebulización es de 60 % a 70 %,

en donde el componente lipídico del liposoma consiste en dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y colesterol, y la fracción de partículas finas (FPF) de la formulación farmacéutica en aerosol es superior o igual al 64 %, según se mide por el Andersen Cascade Impactor (ACI), o superior o igual al 51%, según se mide por el Next Generation Impactor (NGI), y

donde la infección pulmonar es una infección por micobacterias no tuberculosas.

2. La formulación farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en donde la infección por micobacterias no tuberculosas se selecciona de una infección por M. avium, Mycobacterium abscessus o complejo de Mycobacterium avium (M. avium y M. intracelulare), opcionalmente en donde la infección por M.avium es una infección por Mycobacterium avium subesp. hominissuis.

3. La formulación farmacéutica para su uso según la reivindicación 1 o 2, en donde la infección por micobacterias no tuberculosas se selecciona de M. avium, M. avium subesp. hominissuis (MAH), M. abscessus, M. chelonae, M. bolletii, M. kansasii, M. ulcerans, M. avium, complejo de M. avium (MAC) (M. avium y M. intracelulare), M. conspicuum, M. kansasii, M. peregrinum, M. immunogenum, M. xenopi, M. marinum, M. malmoense, M. marinum, M. mucogenicum, M. nonchromogenicum, M. scrofulaceum, M. simiae, M. smegmatis, M. szulgai, M. terrae, M. terrae complejo, M. haemophilum, M. genavense, M. asiaticum, M. shimoidei, M. gordonae, M. nonchromogenicum, M. triplex, M. lentiflavum, M. celatum, M. fortuitum, complejo de M. fortuitum (M. fortuito y M. chelonae), o una combinación de los mismos.

4. La formulación farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en donde la infección por micobacterias no tuberculosas es por el complejo de mycobacterium avium (M.avium y M. intracelulare).

5. La formulación farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el aminoglucósido es AC4437, amikacina, apramicina, arbekacina, astromicina, bekanamicina, boholmicina, brulamicina, capreomicina, dibekacina, dactimicina, etimicina, framicetina, gentamicina, H107, higromicina, higromicina B, inosamicina, K-4619, isepamicina, KA-5685, kanamicina, neomicina, netilmicina, paromomicina, plazomicina, ribostamicina, sisomicina, rodestreptomicina, sorbistina, espectinomicina, esporaricina, estreptomicina, tobramicina, verdamicina, vertilmicina, o una combinación de los mismos .

6. La formulación farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el aminoglucósido es amikacina.

7. La formulación farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el aminoglucósido es sulfato de amikacina.

8. La formulación farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la formulación farmacéutica se aerosoliza a una tasa de aproximadamente 0,60 a aproximadamente 0,70 gramos por minuto.

9. La formulación farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la formulación farmacéutica comprende de aproximadamente 70 a aproximadamente 75 mg/mL de amikacina; de aproximadamente 32 a aproximadamente 35 mg/mL de DPPC; y de aproximadamente 16 a aproximadamente 17 mg/mL de colesterol.

10. La formulación farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la concentración del aminoglucósido es desde aproximadamente 60 mg/mL a aproximadamente 80 mg/mL.

11. La formulación farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde la formulación farmacéutica tiene un volumen de aproximadamente 8 mL.

12. La formulación farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde la formulación farmacéutica comprende de aproximadamente 550 mg a aproximadamente 625 mg de aminoglucósido.

13. La formulación farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde el paciente tiene fibrosis quística.