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ES2903418T3 - Agonistas del receptor de melanocortina 1 - Google Patents

Agonistas del receptor de melanocortina 1 Download PDF

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ES2903418T3
ES2903418T3 ES17797054T ES17797054T ES2903418T3 ES 2903418 T3 ES2903418 T3 ES 2903418T3 ES 17797054 T ES17797054 T ES 17797054T ES 17797054 T ES17797054 T ES 17797054T ES 2903418 T3 ES2903418 T3 ES 2903418T3
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skin
ethyl
compound
formula
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Marc Heidl
Eileen Jackson
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal cosméticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C2, un grupo arilo C5-C12 o un grupo bencilo; R2 es la cadena lateral de aminoácido de arginina, lisina, ácido 2,4-diaminobutírico, homolisina, ornitina o ácido 2- aminohexanoico; R3 o R3' se seleccionan del grupo que consiste en H, un grupo aril(m)etilo no sustituido y un grupo heteroaril(m)etilo no sustituido; y R4 y R5 son, independientemente entre sí, H o un grupo alquilo C1-C10; y con la condición de que solo uno de R3 o R3' sea H y el otro de R3 y R3' respectivo no sea H.

Description

DESCRIPCIÓN
Agonistas del receptor de melanocortina 1
La presente invención se refiere a nuevos agonistas selectivos del receptor de melanocortina 1 (MC1R), así como a su uso como agentes bronceadores de la piel.
El bronceado inducido por luz ultravioleta (UV) se basa en una transformación compleja de varias etapas de L-tirosina en melanina que incluye el MC1R, un receptor acoplado a proteína G que se expresa en la superficie de melanocitos. El MC1R está regulado al alza por el agonista de MC1R a-melatropina, una hormona estimulante de a-melanocitos (a-MSH), cuya producción está inducida por la luz ultravioleta. La unión de este agonista a MC1R desencadena la cascada melanogénica que comienza con la activación de la adenilato ciclasa que da como resultado la estimulación de la síntesis de adenosín monofosfato cíclico (AMPc), la activación de la proteína cinasa A dependiente de AMPc (PKA) y después una serie de reacciones que finalmente dan como resultado un aumento de la síntesis de melanina y, por lo tanto, un aumento del bronceado de la piel. Sin embargo, dicho bronceado natural inducido por luz ultravioleta no siempre es deseable, ya que la exposición a la radiación ultravioleta también puede causar daños en la piel tales como aumento en la formación de arrugas, elastosis, cambios pigmentarios, así como lesiones de la piel precancerosas y cancerosas.
Por lo tanto, es deseable disponer de una alternativa al bronceado natural. En consecuencia, los ingredientes autobronceadores están adquiriendo una mayor importancia para diversas aplicaciones en el mercado de la piel y el cuidado solar.
La mayor parte de los productos cosméticos para el bronceado artificial de la piel se basan en derivados carbonílicos que permiten la formación de compuestos coloreados mediante interacción con los aminoácidos de la piel. Estos compuestos incluyen compuestos monocarbonílicos o policarbonílicos, tales como, por ejemplo, isatina, aloxano, ninhidrina, gliceraldehído, aldehído mesotartárico, glutaraldehído, eritrulosa y dihidroxiacetona (DHA). Sin embargo, el bronceado de la piel obtenido con los mismos es a menudo no homogéneo y, por lo tanto, da lugar a manchas en la piel, circunstancia en gran medida no deseada por el consumidor.
Por tanto, existe una constante necesidad de agentes bronceadores de la piel alternativos, tales como, en particular, agonistas de MC1R que regulen eficazmente el MC1R al alza y que simultáneamente sean fácilmente y económicamente accesibles para la industria cosmética.
Sorprendentemente, se ha encontrado que los compuestos de fórmula (I), o respectivamente una sal cosméticamente aceptable de los mismos
Figure imgf000002_0001
en la que
R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C2 , un grupo arilo C5-C12 o un grupo bencilo; R2 es la cadena lateral de aminoácido de arginina, lisina, ácido 2,4-diaminobutírico, homolisina, ornitina o ácido 2-aminohexanoico;
R3 o R3' se seleccionan del grupo que consiste en H, un grupo aril(m)etilo no sustituido y un grupo heteroaril(m)etilo no sustituido; y
R4 y R5 son, independientemente entre sí, H o un grupo alquilo C1-C10; y
con la condición de que solo uno de R3 o R3' sea H y el otro de R3 y R3' respectivo no sea H
son agonistas de MC1R muy eficaces y, por lo tanto, particularmente adecuados para la incorporación en composiciones cosméticas adecuadas para el bronceado de la piel.
Así, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal cosméticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
en la que
R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C2 , un grupo arilo C5-C12 o un grupo bencilo, preferentemente en metilo o fenilo;
R2 es la cadena lateral de aminoácido de arginina, lisina, ácido 2,4-diaminobutírico, homolisina, ornitina o ácido 2-aminohexanoico; preferentemente R2 es la cadena lateral de aminoácido de arginina, ácido 2,4-diaminobutírico o ácido 2-aminohexanoico, de la forma más preferida de arginina o ácido 2,4-diaminobutírico;
R3 y R3' se seleccionan del grupo que consiste en H, un grupo aril(m)etilo no sustituido y un grupo heteroaril(m)etilo no sustituido, de forma más preferida R3 se selecciona del grupo que consiste en H, fenilmetilo, naftilmetilo y (1H-indol-3-il)metilo y R3' es H o (1H-indol-3-il)etilo;
R4 y R5 son, independientemente entre sí, H o un grupo alquilo C1-C10, preferentemente R4 y R5 son, independientemente entre sí, H o un grupo alquilo C3- C8, de la forma más preferida H, propilo u octilo; y
con la condición de que solo uno de R3 o R3' sea H y el otro de R3 y R3' respectivo no sea H (sino el grupo aril-alquilo C1-C6 o grupo heteroaril-alquilo C1-C6 respectivo, con todas las definiciones y preferencias que se indican en el presente documento para R3 y R3').
El término "grupo alquilo Cx-Cy" se refiere a grupos alquilo Cx-Cy no ramificados o grupos alquilo C3-Cy ramificados tales como grupos metilo, etilo, n-propilo, 1 -metiletilo, n-butilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1 -dimetiletilo, n-pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, n-hexilo, 1,1 -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-1 -metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo y 3,5,5-trimetilhexilo.
El término "grupo cicloalquilo C3-C6" se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 6 miembros tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Preferentemente, en todas las formas de realización de la presente invención, el grupo cicloalquilo C3-C6 es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, de la forma más preferida ciclohexilo.
El término "arilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un sustituyente aromático que contiene de 5 a 15 átomos de carbono y que contiene un único anillo aromático o múltiples anillos aromáticos que están fusionados entre sí, unidos directamente o unidos indirectamente (de tal forma que los diferentes anillos aromáticos estén unidos a un grupo común tal como un grupo metileno o etileno). Los grupos arilo particularmente ventajosos según la presente invención contienen de 6 a 12 átomos de carbono, y contienen un único anillo aromático o múltiples anillos aromáticos que están fusionados entre sí o unidos directamente. Los residuos arilo más preferidos en todas las formas de realización de la presente invención son fenilo, naftilo y bifenilo.
El término "cadena lateral" de un aminoácido se refiere a la porción del aminoácido unida al esqueleto común
NH2-CH-COOH de ios respectivos aminoácidos. Por ejemplo, la cadena lateral de la serina es -CH2-OH y la cadena lateral de la alanina es -CH3.
El término "aminoácido básico", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a cualquier aminoácido natural o no natural que tenga cadenas laterales básicas a pH neutro, tales como los aminoácidos naturales arginina (Arg), lisina (Lys) e histidina (His), así como los aminoácidos no naturales ácido 2,4-diaminobutírico, homolisina y ornitina, sin estar limitado a los mismos. El lado de aminoácido ventajoso en todas las formas de realización de la presente invención son las cadenas laterales de arginina, lisina, ácido 2,4-diaminobutírico, homolisina y ornitina, tales como en particular las cadenas laterales de arginina y ácido 2,4-diaminobutírico.
El término "ácido 2-amino-alcanoico C2-8" se refiere a aminoácidos (es decir, NH2-CH-COOH) que tienen una cadena lateral de alquilo C2-8, preferentemente una cadena lateral de alquilo C4-7 lineal. Los ácidos 2-amino-alcanoico C2-8 más preferidos, en todas las formas de realización de la presente invención, son ácido 2-amino-butanoico, ácido 2-aminopentanoico, ácido 2-amino-hexanoico o ácido 2-amino-heptanoico, tales como, en particular, ácido 2-amino-hexanoico.
El término "grupo aril-alquilo C1-C6", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo aril-alquilo Ci-C6 (es decir, a un grupo alquilo C1-C6 que está sustituido con un grupo arilo, es decir, el punto de unión es el grupo alquilo), en el que el término "arilo" es tal como se ha definido anteriormente. Grupos aril-alquilo C1-C6 ventajosos son grupos aril-alquilo C1-C2 tales como, en particular, fenil(m)etilo o naftil(m)etilo, tales como, de la forma más preferida, fenilmetilo (es decir, bencilo).
El término "grupo heteroaril-alquilo C1-C6" se refiere a un grupo heteroaril-alquilo C1-C6 (es decir, a un grupo alquilo C1-C6 que está sustituido con un grupo heteroarilo, es decir, el punto de unión es el grupo alquilo), en el que el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos, es decir, N, O o S; estos anillos heteroaromáticos pueden estar fusionados a otros sistemas aromáticos. Los anillos heteroaromáticos particularmente preferidos abarcan indol, piridina y quinolina. En todas las formas de realización de la presente invención, los grupos heteroaril-alquilo C1-C6 preferidos son grupos heteroaril-alquilo C1-C2 tales como los grupos (1H-indol-3-il)(m)etilo, (piridin-2-il)(m)etilo, (piridin-3-il)(m)etilo, (quinolin-2-il)(m)etilo y (quinolin-3-il)(m)etilo.
Los residuos de arilo, o respectivamente heteroarilo, aromático pueden, independientemente entre sí, estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes. En todas las formas de realización de la presente invención, dichos sustituyentes se seleccionan preferentemente de entre halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C6 y alcanoiloxi C1-C6. De forma más preferida, en todas las formas de realización de la presente invención, los residuos de arilo, o respectivamente heteroarilo, están, independientemente entre sí, no sustituidos o sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, hidroxi, ciano, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 y alconoiloxi C1-C3 tal como, en particular, no sustituidos o sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F o hidroxi. De la forma más preferida, en todas las formas de realización de la presente invención, los residuos de arilo y heteroarilo están no sustituidos.
En todas las formas de realización de la presente invención, los grupos heteroaril-alquilo C1-C2 preferidos particulares son (1 H-indol-3-il)(m)etilo, 5-fluoro(1 H-indol-3-il)(m)etilo, 6-fluoro(1 H-indol-3-il)(m)etilo, 5-hidroxi(1 H-indol-3-il)(m)etilo, (piridin-2-il)(m)etilo, (piridin-3-il)(m)etilo, (quinolin-2-il)(m)etilo y (quinolin-3-il)(m)etilo. Los más preferidos en todas las formas de realización de la presente invención son los grupos heteroaril-alquilo C1 (1 H-indol-3-il)metilo, 5-fluoro(1H-indol-3-il)metilo, 6-fluoro(1 H-indol-3-il)8m)etilo, 5-hidroxi(1 H-indol-3-il)metilo, (piridin-2-il)metilo, (piridin-3-il)metilo, (quinolin-2-il)metilo y (quinolin-3-il)metilo y los grupos heteroaril-alquilo C2 (1H-indol-3-il)etilo tales como en particular (1 H-indol-3-il)metilo y (1 H-indol-3-il)etilo.
Se entiende bien que la presente invención abarca los compuestos de fórmula (I) como isómeros ópticamente puros tales como, por ejemplo, enantiómeros o estereoisómeros puros, así como mezclas de diferentes isómeros tales como, por ejemplo, racematos o mezclas de diastereoisómeros.
El término "o una sal cosméticamente aceptable del compuesto de fórmula (I)" o respectivamente "o una sal cosméticamente aceptable del mismo" se refiere a compuestos de fórmula (I) en forma de una sal de adición de ácido tal como en forma de una sal cloruro, acetato o trifluoroacetato Alternativamente, la sal puede formarse por reacción con una base alcalina o alcalinotérrea dando como resultado la respectiva sal alcalina o alcalinotérrea tal como, en particular, las respectivas sales de litio, sodio, potasio, magnesio o calcio.
Los más preferidos, en todas las formas de realización de la presente invención, son los compuestos de fórmula (I) como tales o en forma de sus acetatos o trifluoroacetatos (es decir, como 2,2,2-trifluoroacetatos). Estas sales son de fácil preparación para un experto en la técnica.
En una forma de realización ventajosa particular, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o respectivamente una sal cosméticamente aceptable de los mismos tal como, en particular, su sal acetato o trifluoroacetato, en los que
R1 es un grupo alquilo C1-C2 , un grupo arilo C6-C12;
R2 es la cadena lateral de un aminoácido básico;
R3 o R3' se seleccionan del grupo que consiste en H, un grupo aril(m)etilo no sustituido y un grupo heteroaril(m)etilo no sustituido; y
R4 y R5 son, independientemente entre sí, H o un grupo alquilo C1-C10; y
con la condición de que solo uno de R3 o R3' es H y el otro de R3 y R3' respectivo no es H.
Compuestos incluso más ventajosos de fórmula (I) o sales cosméticamente aceptables de los mismos tales como en particular la sal trifluoroacetato de los mismos, en todas las formas de realización de la presente invención, son aquellos en los que
R1 es fenilo;
R2 es la cadena lateral de aminoácido de arginina o ácido 2,4-diaminobutírico;
R3 es H, fenilmetilo, naftilmetilo o (1 H-indol-3-il)metilo y R3' es H o (1 H-indol-3-il)etilo;
R4 y R5 son, independientemente entre sí, H, propilo u octilo; y
con la condición de que solo uno de R3 o R3' sea H y el otro respectivo de R3 y R3' no sea H.
Los más preferidos en todas las formas de realización según la presente invención son los compuestos enumerados en la tabla 1, o respectivamente las sales trifluoroacetato respectivas de los mismos:
Tabla 1
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
Los compuestos según la presente invención pueden prepararse mediante procedimientos estándar en la química de péptidos tal como se ilustra en los ejemplos.
En otra forma de realización más, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal cosméticamente aceptable del mismo con todas las definiciones y preferencias que se indican en el presente documento como agonista de MC1R y en particular para estimular la producción de melanina y/o aumentar el contenido de melanina en la piel humana.
Además, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal cosméticamente aceptable del mismo con todas las definiciones y preferencias que se indican como agente autobronceador o agente bronceador artificial/sin sol.
Como autobronceadores o respectivamente agentes bronceadores artificiales/sin sol, los compuestos según la presente invención son particularmente adecuados para el oscurecimiento de la piel humana, para impartir un aspecto similar al bronceado natural de la piel, para mejorar el brillo natural de la piel, para la protección de la piel contra la radiación ultravioleta, para la prevención de defectos de la estructura de la piel inducidos por el fotoenvejecimiento, tales como arrugas y líneas de expresión, y/o para proporcionar un aspecto saludable.
El término "autobronceador" o "bronceador artificial/sin sol" se refiere a agentes que, cuando se aplican por vía tópica en la piel, en particular en la cara, provocan un efecto bronceador con un aspecto más o menos similar al resultante de una exposición prolongada al sol (bronceado natural) o bajo una lámpara ultravioleta.
Dichos agentes autobronceadores o bronceadores artificiales/sin sol se aplican preferentemente por vía tópica en forma de composición cosmética. Por lo tanto, en otra forma de realización, la invención se refiere a una composición cosmética que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal cosméticamente aceptable del mismo y un vehículo cosméticamente aceptable.
En particular, estas composiciones cosméticas son composiciones creadas para broncear artificialmente/sin sol y/o oscurecer la piel humana, para conferir un aspecto similar al bronceado natural de la piel, para mejorar el brillo natural de la piel, para la protección de la piel contra la radiación UV, para la prevención de defectos de la estructura de la piel inducidos por el fotoenvejecimiento, tales como arrugas y líneas de expresión, y/o para proporcionar un aspecto saludable (es decir, composiciones autobronceadoras).
Un experto en la técnica puede ajustar fácilmente la cantidad del compuesto de fórmula (I) en la composición cosmética para lograr el efecto beneficioso deseado. Preferentemente, la cantidad del compuesto de fórmula (I) en las composiciones cosméticas según la presente invención es de al menos 1 ppm con respecto al peso total de la composición cosmética. En todas las formas de realización de la presente invención, la cantidad del compuesto de fórmula (I) se selecciona preferentemente en el intervalo de aproximadamente el 0,00001 al 0,5% en peso, de forma más preferida en el intervalo del 0,0001 al 0,25% en peso, de la forma más preferida en el intervalo del 0,0001 al 0,1% en peso con respecto al peso total de la composición cosmética.
La presente invención también se refiere a una composición para su uso en un procedimiento para broncear artificialmente y/o oscurecer la piel, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de aplicar por vía tópica una composición cosmética según la presente invención con todas las definiciones y preferencias que se indican en el presente documento a la piel.
La invención también se refiere a una composición para su uso en un procedimiento para broncear artificialmente y/o oscurecer la piel, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de aplicar por vía tópica una cantidad eficaz de una composición cosmética según la presente invención con todas las definiciones y preferencias que se indican en el presente documento sobre la piel durante el periodo de tiempo necesario para obtener el efecto de bronceado artificial/sin sol deseado.
El término "cantidad eficaz", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una cantidad necesaria para obtener un efecto fisiológico. El efecto fisiológico se puede lograr con una sola dosis o con dosis repetidas. La dosis administrada, por supuesto, puede variar dependiendo de factores conocidos, tales como las características fisiológicas de la composición particular y su modo y vía de administración, la edad, la salud y el peso del usuario, la naturaleza y la gravedad de los síntomas, el tipo de tratamiento concurrente, la frecuencia del tratamiento y el efecto deseado, y puede ajustarla un experto en la técnica.
Por lo tanto, la cantidad de composición cosmética que se aplicará a la piel no es crítica y un experto en la técnica puede ajustarla fácilmente. Preferentemente, la cantidad se selecciona en el intervalo de 0,1 a 3 mg/cm2 de piel, tal como preferentemente en el intervalo de 0,1 a 2 mg/cm2 de piel y de la forma más preferida en el intervalo de 0,5 a 2 mg/cm2 de piel.
El término "composición cosmética" se refiere a composiciones que se utilizan para tratar, cuidar o mejorar el aspecto de la piel y/o el cuero cabelludo. Las composiciones cosméticas particularmente ventajosas según la presente invención son las composiciones para el cuidado de la piel.
Las composiciones cosméticas preferidas según la presente invención son composiciones para broncear artificialmente/sin sol y/o oscurecer la piel humana, composiciones de protección solar o humectantes.
Las composiciones cosméticas según la invención están previstas preferentemente para una aplicación tópica, lo que debe entenderse como la aplicación externa a sustancias queratinosas, tales como, en particular, la piel.
El término "vehículo cosméticamente aceptable", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un medio fisiológicamente aceptable que es compatible con sustancias queratinosas. Los vehículos adecuados son bien conocidos en la técnica y se seleccionan basándose en la aplicación de uso final. Preferentemente, los vehículos de la presente invención son adecuados para su aplicación en la piel (por ejemplo, protectores solares, cremas, leches, lociones, máscaras, sueros, hidrodispersiones, bases, cremas, geles crema o geles, etc.). Dichos vehículos son bien conocidos por los expertos en la técnica y pueden incluir uno o más diluyentes, excipientes, aditivos o portadores sólidos o líquidos de carga compatibles que sean adecuados para su aplicación en la piel. La cantidad exacta de vehículo dependerá del nivel del compuesto de fórmula (I) y cualquier otro ingrediente opcional que un experto en la técnica clasificaría como distinto del vehículo (por ejemplo, otros componentes activos). Las composiciones de la presente invención comprenden preferentemente de aproximadamente el 75% a aproximadamente el 99,999%, de forma más preferida de aproximadamente el 85% a aproximadamente el 99,99%, de forma aún más preferida del 90% a aproximadamente el 99% y de la forma más preferida de aproximadamente el 93% a aproximadamente el 98% en peso de la composición, de un vehículo.
Las composiciones cosméticas de la presente invención se pueden formular en una amplia diversidad de tipos de productos, que incluyen cremas, ceras, pastas, lociones, leches, espumas, geles, aceites, tónicos y pulverizaciones. Preferentemente, los compuestos de fórmula (I) se formulan en lociones, cremas, geles y tónicos. Estas formas de productos pueden usarse para una serie de aplicaciones, que incluyen, pero sin limitación, lociones para manos y cuerpo, humectantes faciales, preparaciones anti-envejecimiento, maquillajes que incluyen bases y similares. Cualquier componente adicional requerido para formular dichos productos varía con el tipo de producto y puede elegirlo de forma rutinaria un experto en la técnica.
Si las composiciones de la presente invención se formulan como un aerosol y se aplican a la piel como un producto de aplicación por pulverización, se añade un propulsor a la composición.
Las composiciones cosméticas según la presente invención se pueden preparar mediante procedimientos convencionales en la técnica tales como, por ejemplo, mezclando un compuesto de fórmula (I) con todas las definiciones y preferencias que se indican en el presente documento con el vehículo cosméticamente aceptable. Las composiciones cosméticas de la invención (incluido el vehículo) pueden comprender otros coadyuvantes y aditivos cosméticos convencionales, tales como conservantes/antioxidantes, sustancias grasas/aceites, agua, disolventes orgánicos, siliconas, espesantes, suavizantes, emulsionantes, agentes antiespumantes, componentes estéticos tales como fragancias, tensioactivos, cargas, polímeros aniónicos, catiónicos, no iónicos o anfóteros o mezclas de los mismos, propulsores, agentes acidificantes o alcalinizantes, tintes, sustancias que proporcionan coloración/colorantes, abrasivos, absorbentes, agentes quelantes y/o agentes secuestrantes, aceites esenciales, agentes sensoriales de la piel, astringentes, pigmentos o cualquier otro ingrediente normalmente formulado en tales composiciones.
Según la presente invención, las composiciones cosméticas según la invención también pueden comprender otros ingredientes cosméticamente activos que se utilizan convencionalmente en las composiciones cosméticas. Los ejemplos de ingredientes activos comprenden otros agentes autobronceadores, filtros UV, agentes para el tratamiento de la hiperpigmentación; agentes para la prevención o la reducción de la inflamación; agentes reafirmantes, hidratantes, calmantes y/o energizantes, así como agentes para mejorar la elasticidad y la barrera cutánea.
Ejemplos de excipientes, diluyentes, coadyuvantes, aditivos cosméticos, así como ingredientes activos que se utilizan comúnmente en la industria del cuidado de la piel que son adecuados para su uso en las composiciones cosméticas de la presente invención se describen, por ejemplo, en el International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook de Personal Care Product Council (http://www.personalcarecouncil.org/), accesible a través de INFO BASE en línea (http://online.personalcarecouncil.org/jsp/Home.jsp), sin limitarse a los mismos.
Las cantidades necesarias de los ingredientes activos, así como de los excipientes, diluyentes, coadyuvantes, aditivos cosméticos, etc., basándose en la forma de producto y en la aplicación deseadas, puede determinarlas fácilmente el experto en la técnica. Los ingredientes adicionales pueden añadirse a la fase oleosa, a la fase acuosa o por separado según se considere apropiado.
Los ingredientes cosméticamente activos útiles en el presente documento pueden proporcionar, en algunos casos, más de un beneficio u operar a través de más de un modo de acción.
Por supuesto, un experto en la presente técnica se encargará de seleccionar los ingredientes, coadyuvantes, diluyentes y aditivos adicionales opcionales mencionados anteriormente y/o sus cantidades de forma que las propiedades ventajosas intrínsecamente asociadas con la combinación según la invención no se vean, o no se vean sustancialmente, afectadas de forma perjudicial por la adición o las adiciones previstas.
Las composiciones según la presente invención pueden comprender adicionalmente otras sustancias de filtro UV orgánicas o inorgánicas (agentes filtrantes de luz) que son activas en las regiones de UV-A y/o UV-B (absorbentes), siendo dichas sustancias de filtro UV solubles en agua, solubles en grasa o insolubles en disolventes cosméticos de uso común.
Las sustancias de filtro UVA, UVB y/o UV de amplio espectro ilustrativas abarcan derivados de dibenzoilmetano tales como, por ejemplo butil-metoxidibenzoilmetano (PARSOL® 1789); acrilatos tales como, por ejemplo, octocrileno (PARSOl® 340); derivados de alcanfor tales como, por ejemplo, 4-metil-benciliden-alcanfor (PARSOL® 5000) o ácido tereftaliliden-dialcanfor-sulfónico (Mexoryl® SX); derivados de cinamato tales como, por ejemplo, metoxicinamato de etilhexilo (PARSOL® MCX) o metoxicinamato de isoamilo; derivados del ácido p-aminobenzoico tales como, por ejemplo, ácido p-aminobenzoico o p-dimetilaminobenzoato de 2-etilhexilo; benzofenonas tales como, por ejemplo, benzofenona-3, benzofenona-4, 2,2',4,4'-tetrahidroxibenzofenona o 2,2'-dihidroxi-4,4'-dimetoxibenzofenona; ésteres de ácido benzalmalónico tales como, por ejemplo, 4-metoxibenzalmalonato de di-(2-etilhexilo); compuestos de organosiloxano que portan grupos cromóforos tales como, por ejemplo, polisilicona-15 (PARSOL® SLX) o drometrizoltrisiloxano (Mexoryl® XL); derivados de imidazol tales como, por ejemplo, ácido 2-fenilbencimidazol-sulfónico y sales del mismo tales como, por ejemplo, sus sales de sodio o potasio (PARSOL® HS); derivados de salicilato tales como, por ejemplo, salicilato de etilhexilo (PARSOL® EHS, Neo Heliopan® OS), salicilato de isooctilo u homosalato (PARSOL® HMS, Neo Heliopan® HMS); derivados de triazina tales como, por ejemplo, etilhexil-triazona (Uvinul® T-150), dietilhexil-butamido-triazona (Uvasorb® HEB), bis-etilhexiloxifenol-metoxifenil-triazina (Tinosorb® S) o trisbifenil-triazina (2,4,6-tris(bifenil-4-il)-1,3,5-triazina, Tinosorb® A2B); derivados de benzotriazol tales como, por ejemplo, metilen-bis-benzotriazolil-tetrametilbutilfenol (Tinosorb® M); filtros UV encapsulados tales como, por ejemplo, metoxicinamato de etilhexilo encapsulado (perlas UV Eusolex®); hidroxibenzofenonas sustituidas con amino tales como, por ejemplo, hidroxibenzoilhexilbenzoato de dietilamino (aminobenzofenona, Uvinul® A Plus); derivados de benzoxazol tales como, por ejemplo, 2,4-bis-[5-1(dimetilpropil)benzoxazol-2-il-(4-fenil)-imino]-6-(2-etilhexil)-imino-1,3,5-triazina (Uvasorb® K2A); ácidos fenilen-1,4-bis-bencimidazolsulfónicos o sales de los mismos tales como, por ejemplo, fenildibencimidazol-tetrasulfonato de disodio (ácido 2,2-(1,4-fenilen)bis-(1H-bencimidazol-4,6-disulfónico, Neoheliopan® AP); 1,1'-(1,4-piperazindiil)bis[1 -[4-(dietilamino)-2-hidroxibenzoil]fenil]-metanona (N° CAS 919803-06-6); así como bis(butilbenzoato)diaminotriazina-aminopropiltrisiloxano (N° CAS 207562-42-3).
Las sustancias de filtro UV inorgánicas comprenden pigmentos tales como, por ejemplo, óxido de zinc o dióxido de titanio microparticulado (por ejemplo, disponible comercialmente como PARSOL® TX) El término "microparticulado" se refiere a un tamaño de partícula de aproximadamente 5 nm a aproximadamente 200 nm, particularmente de aproximadamente 15 nm a aproximadamente 100 nm. Las partículas también pueden estar recubiertas con otros óxidos metálicos tales como, por ejemplo, óxidos de aluminio o de circonio o con revestimientos orgánicos tales como, por ejemplo, polioles, meticona, estearato de aluminio, alquilsilano. Dichos revestimientos son bien conocidos en la técnica.
Las sustancias de filtro UVB preferidas para su incorporación en las composiciones cosméticas según la invención comprenden polisilicona-15, ácido fenilbencimidazol-sulfónico, octocrileno, metoxicinamato de etilhexilo, hexilsalicilato de etilo, tris-bifenil-triazina y/u homosalato.
Las sustancias de filtro UV de banda ancha preferidas para su incorporación en las composiciones cosméticas según la invención abarcan derivados de s-triazina asimétricos tales como, en particular, bis-etilhexiloxifenolmetoxifeniltriazina, determinadas benzofenonas tales como, por ejemplo, 2-hidroxi-4-metoxi-benzofenona, metilen-bisbenzotriazolil-tetrametilbutilfenol y/o dióxido de titanio.
Las sustancias de filtro UVA preferidas para su incorporación en las composiciones cosméticas según la invención incluyen butil-metoxidibenzoilmetano, hidroxibenzoilhexilbenzoato de dietilamino, 2,4-bis-[5-1 (dimetilpropil)benzoxazol-2-il-(4-fenil)-imino]-6-(2-etilhexil)-imino-1,3,5-triazina y/o fenildibencimidazoltetrasulfonato de disodio, en particular butil-metoxidibenzoilmetano y/o hidroxibenzoilhexilbenzoato de dietilamino.
Si las emulsiones de protección solar de uso tópico comprenden butil-metoxidibenzoilmetano, entonces ventajosamente contienen además al menos un fotoestabilizante adecuado para el butil-metoxidibenzoilmetano. Además de los filtros UV específicos enumerados anteriormente que son conocidos por el experto en la técnica para poder fotoestabilizar el butil-metoxidibenzoilmetano, otros fotoestabilizantes ilustrativos abarcan poliéster 8 (policrileno) (Polycrylene®); metoxicrileno (Solastay); malonato de dietilhexil-siringilideno (Oxynex ST líquido); naftalato de dietilhexilo (Corapan TQ), así como benzotriazolil-dodecil-p-cresol (Tinogard® TL), sin limitarse a los mismos. Una descripción general de dichos fotoestabilizantes se proporciona, por ejemplo, en 'SPF Boosters & Photostability of Ultraviolet Filters', HAPPI, octubre de 2007, páginas 77-83, que se incluye en el presente documento por referencia. Estos fotoestabilizantes se utilizan generalmente en una cantidad del 0,05 al 10% en peso con respecto al peso total de la emulsión de protección solar de uso tópico.
Si están presente, la cantidad de sustancias de filtro UV (es decir, la suma de todas las sustancias de filtro UV presentes en la composición cosmética) se selecciona preferentemente en el intervalo del 0,1 al 40% en peso, de forma más preferida en el intervalo del 0,2 al 20% en peso y de la forma más preferida en el intervalo del 0,5 al 15% en peso con respecto al peso total de la composición cosmética.
Las composiciones particularmente ventajosas según la presente invención comprenden además al menos una sustancia de filtro UV.
En una forma de realización particular, las composiciones cosméticas según la presente invención pueden comprender además al menos un agente autobronceador adicional que se selecciona preferentemente del grupo que consiste en compuestos monocarbonílicos o policarbonílicos, tales como, por ejemplo, isatina, aloxano, ninhidrina, gliceraldehído, aldehído mesotartárico, glutaraldehído, eritrulosa, los derivados de pirazolina-4,5-diona que se describen en los documentos FR-2.466.492 y WO97/35842, dihidroxiacetona (DHA) o los derivados de 4,4-dihidroxi-pirazolin-5-ona que se describen en el documento EP-903.342, preferentemente, DHA y/o eritrulosa (en forma D o L o como racemato), en particular eritrulosa.
La DHA se puede utilizar en forma libre y/o encapsulada, por ejemplo encapsulada en vesículas lipídicas, tales como liposomas, que se describen, en particular, en el documento WO 97/25970.
Las composiciones cosméticas según la presente invención también pueden contener al menos un tinte directo sintético o natural y/o al menos un derivado de indol, tales como los descritos en los documentos EP-425.324 y EP-456.545 y/o al menos un agente sintético o natural para colorear la piel.
Por el término "agente para colorear la piel" se entiende cualquier compuesto que tenga una afinidad específica por la piel y que imparta a la misma una coloración duradera y que no la cubra (es decir, que no tenga tendencia a opacificar la piel), que no se elimine ni con agua ni con el uso de un disolvente, y que resista tanto el frotamiento como el lavado con una solución que comprenda tensioactivos. Por lo tanto, una coloración duradera de este tipo se distingue de la coloración superficial y de corta duración aportada, por ejemplo, por un pigmento de maquillaje.
Los agentes que proporcionan coloración adicionales también pueden seleccionarse, por ejemplo, de entre extractos de plantas, tales como, por ejemplo, extractos de secuoyas "insolubles" del género Pzerocarpus y del género Baphia, tales como Pzerocarpus santalinus, Pterocarpus osun, Plerocarpus soyauxii, Plerocarpus erinaceus, Pterocarpus indicus o Baphia nitida, tales como los descritos en el documento EP-971.683.
Los agentes que proporcionan coloración también pueden ser nanopigmentos de óxido de hierro para los que el tamaño medio de las partículas individuales sea inferior a 100 nm, tales como los descritos en el documento EP-966.953.
Si está presente, la cantidad total de dicho o dichos agentes autobronceadores adicionales en las composiciones según la invención se selecciona generalmente en proporciones que varían del 0,1% al 20% en peso con respecto al peso total de la composición y preferentemente del 0,2% al 8% en peso con respecto al peso total de la composición.
Son particularmente preferidas las composiciones cosméticas que comprenden además al menos un ingrediente seleccionado del grupo que consiste en polisiliconas-15, ácido fenilbencimidazol-sulfónico, 3-benciliden-alcanfor, octocrileno, metoxicinamato de etilhexilo, hexilsalicilato de etilo, homosalato, óxido de zinc, bis-etilhexiloxifenolmetoxifenil-triazina, metilen-bis-benzotriazolil-tetrametilbutilfenol, dióxido de titanio, butil-metoxidibenzoilmetano, eritrulosa, cetilfosfato de potasio, tocoferol y/o acetato de tocoferol.
Las composiciones cosméticas según la presente invención pueden estar en forma de suspensión o dispersión en disolventes o sustancias grasas, o alternativamente en forma de emulsión o microemulsión (en particular de tipo aceite en agua (O/W) o agua en aceite (W/O), de tipo silicona en agua (Si/W) o agua en silicona (W/Si)), emulsión PIT, emulsión múltiple (por ejemplo, de tipo aceite en agua en aceite (O/W/O) o de agua en aceite en agua (W/O/W)), emulsión Pickering, hidrogel, gel alcohólico, lipogel, solución monofásica o multifásica o dispersión vesicular u otras formas habituales, que también se puede aplicar con bolígrafos, máscaras o en forma de pulverizaciones.
Si la composición cosmética es una emulsión, tal como, en particular, una emulsión O/W, W/O, Si/W, W/Si, O/W/O, W/O/W múltiple o una emulsión Pickering, entonces la cantidad de la fase oleosa presente en dichas emulsiones cosméticas es preferentemente de al menos el 5% en peso, de forma más preferida de al menos el 10% en peso, tal como en el intervalo del 10 al 60% en peso, preferentemente en el intervalo del 15 al 50% en peso, de la forma más preferida en el intervalo del 15 a 40% en peso, con respecto al peso total de la composición cosmética.
En una forma de realización, las composiciones cosméticas según la presente invención están ventajosamente en forma de una emulsión de aceite en agua (O/W) que comprende una fase oleosa dispersada en una fase acuosa en presencia de un emulsionante O/W. La preparación de dichas emulsiones O/W es bien conocida por el experto en la técnica.
Si la composición cosmética según la invención es una emulsión O/W, entonces contiene ventajosamente al menos un emulsionante O/W o Si/W seleccionado de la lista de estearato-citrato de glicerilo, estearato de glicerilo SE (autoemulsionante), ácido esteárico, sales de ácido esteárico, diestearato de poligliceril-3-metilglucosa. Otros emulsionantes adecuados son ésteres de fosfato y las sales de los mismos tales como fosfato de cetilo (por ejemplo, Amphisol® A de DSM Nutritional Products Ltd.), cetilfosfato de dietanolamina (por ejemplo Amphisol® DEA de DSM Nutritional Products Ltd.), cetilfosfato de potasio (por ejemplo, Amphisol® K de DSM Nutritional Products Ltd.), cetearilsulfato de sodio, gliceriloleato-fosfato de sodio, fosfato de glicéridos vegetales hidrogenados y mezclas de los mismos. Otros emulsionantes adecuados son oleato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán, isoestearato de sorbitán, trioleato de sorbitán, glucósido de cetearilo, glucósido de laurilo, glucósido de decilo, estearoil-glutamato de sodio, poliestearato de sacarosa y poliisobuteno hidratado. Además, se pueden usar uno o más polímeros sintéticos como emulsionantes. Por ejemplo, copolímero de PVP-eicoseno, polímero cruzado de acrilatos/acrilato de alquilo C10-30 y mezclas de los mismos.
El, al menos un, emulsionante O/W, o respectivamente Si/W, se usa preferentemente en una cantidad del 0,5 al 10% en peso, en particular en el intervalo del 0,5 al 6% en peso, tal como de forma más particular en el intervalo del 0,5 al 5% en peso, tal como de la forma más particular en el intervalo del 1 al 4% en peso, con respecto al peso total de la composición cosmética.
Los emulsionantes O/W particularmente adecuados para su uso en las composiciones cosméticas según la invención abarcan emulsionantes de éster de fosfato tales como, ventajosamente, etilfosfato de alquilo 8-10, fosfato de alquilo C9-15, fosfato de ceteareth-2, fosfato de ceteareth-5, fosfato de ceteth-8, fosfato de ceteth-10, fosfato de cetilo, fosfato de pareth-4 C6-10, fosfato de pareth-2 C12-15, fosfato de pareth-3 C12-15, fosfato de DEA-ceteareth-2, fosfato de DEA-cetilo, fosfato de DEA-oleth-3, cetilfosfato de potasio, fosfato de deceth-4, fosfato de deceth-6 y fosfato de trilaureth-4.
Un emulsionante O/W particularmente adecuado para su uso en las composiciones cosméticas según la invención es cetilfosfato de potasio, por ejemplo disponible comercialmente como Amphisol® K en DSM Nutritional Products Ltd Kaiseraugst.
Otra clase particular adecuada de emulsionantes O/W son sistemas autoemulsionantes no iónicos derivados del aceite de oliva, por ejemplo conocidos como (denominación INCI) olivato de cetearilo y olivato de sorbitán (composición química: éster de sorbitán y éster cetearílico de ácidos grasos de aceite de oliva) comercializados bajo la marca registrada OLIVEM 1000.
En una forma de realización particular, la invención se refiere a composiciones cosméticas con todas las definiciones y preferencias que se indican en el presente documento en forma de emulsiones O/W que comprenden una fase oleosa dispersada en una fase acuosa en presencia de un emulsionante O/W, siendo el emulsionante O/W cetilfosfato de potasio. La cantidad de fase oleosa en dichas emulsiones O/W es preferentemente de al menos el 10% en peso, encontrándose de forma más preferida en el intervalo del 10 al 60% en peso, de forma más preferida en el intervalo del 15 al 50% en peso, tal como en el intervalo del 15 al 40% en peso.
Son particularmente preferidas las composiciones cosméticas que comprenden además al menos un ingrediente seleccionado del grupo que consiste en polisiliconas-15, ácido fenilbencimidazol-sulfónico, 3-benciliden-alcanfor, octocrileno, metoxicinamato de etilhexilo, hexilsalicilato de etilo, homosalato, óxido de zinc, bis-etilhexiloxifenolmetoxifenil-triazina, metilen-bis-benzotriazolil-tetrametilbutilfenol, dióxido de titanio, butil-metoxidibenzoilmetano, eritrulosa, cetilfosfato de potasio, tocoferol y/o acetato de tocoferol.
Las composiciones cosméticas según la invención tienen en general un pH en el intervalo de 3 a 10, preferentemente un pH en el intervalo de 4 a 8 y de la forma más preferida un pH en el intervalo de 4 a 7,5. El pH se puede ajustar fácilmente según se desee con ácidos adecuados, tales como, por ejemplo, ácido cítrico, o bases, tales como hidróxido de sodio (por ejemplo en forma de solución acuosa), trietanolamina (TEA Care), trometamina (Trizma Base) y aminometilpropanol (AMP-Ultra PC 2000), según procedimientos convencionales de la técnica.
La invención se ilustra adicionalmente con referencia a los ejemplos no limitantes siguientes, en los que todos los porcentajes son en peso con respecto al peso total a menos que se especifique lo contrario.
Parte experimental
Información general
Abreviaturas:
AA aminoácido
Ad adamantilo
Boc terc-butiloxicarbonilo
DCM diclorometano
DIPEA W,W-diisopropiletilamina
DMAP W,W-dimetilaminopiridina
DMF dimetilformamida
Fmoc fluorenilmetoxicarbonilo
HPLC cromatografía líquida de alta presión
IndEt 2-(1H-indol-3-il)etil-MeCN acetonitrilo
Naphala naftilalanina
Pbf 2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofurano-5-sulfonilo
Phe fenilalanina
Pro prolina
TBTU tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
TCTU tetrafluoroborato de 2-(2-piridon-1 -il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
TFA ácido trifluoroacético
TIPS triisopropilsilano
T rp triptófano
Purificaciones por HPLC preparativa: se realizaron en un aparato de cromatografía líquida de alta resolución Waters LC-2525 equipado con un gestor de muestras Waters 2767 y un colector de fracciones automático Waters FCII, utilizando una columna preparativa Grom Saphir 110 C1810 gm 50 x 300 mm2 y un detector de UV-Vis de longitud de onda doble Waters 2487 que opera a 220 y 254 nm.
Se utilizaron como eluyentes H2O TFA al 0,07% (fase A") y MeCN TFA al 0,07% (fase B"), con un flujo de 55 ml/min.
1. Estrategias de síntesis
Se prepararon amidas no sustituidas en resina de amida Rink enlazadora usando un enfoque de síntesis en fase sólida. Después de la escisión simultánea de los grupos protectores de la cadena lateral, así como de la unión a la resina, el péptido bruto se purifica mediante HPLC preparativa. Se prepararon amidas sustituidas en el lado de la resina de 2-cloro-tritilo como péptidos de cadena protegida con ácido libre y se acoplaron con la amina correspondiente para dar el elemento de ensayo de cadena lateral protegida en solución, que se desprotege y se purifica completamente por HPLC.
a. Preparación
Procedimiento típico para la preparación de las amidas libres
Se disponen aproximadamente 2,5 g de resina Fmoc-Ramage (cargando aproximadamente 0,5 mmol/g) en un tubo de reacción del sintetizador de péptidos y la secuencia se ensambla en un sintetizador de péptidos. Se acoplan 1,25 eq de los respectivos Fmoc-aminoácidos (los grupos funcionales de la cadena lateral pueden estar protegidos con Boc/Pbf/Trt, si están presentes) a la cadena peptídica en crecimiento con 1,25 eq de TBTU y 3 eq de DIPEA. El grupo de protección Fmoc se elimina con 4-metil-piperidina. El grupo Bz W-terminal se une usando 1,1 eq de cloruro de benzoílo con un exceso de 5 veces de DIPEA.
El péptido completamente ensamblado se escinde de la resina con 25,8 ml de una mezcla de TFA/TIPS/DCM = 22,5/0,8/2,5 (v/v). El péptido bruto se precipita añadiendo la solución a 200 ml de IPE/hexano = 1/1 (v/v). El precipitado se purifica directamente mediante HPLC preparativa dando como resultado los rendimientos indicados en la tabla 2.
Tabla 2: Péptidos de amidas libres
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Procedimiento típico para la preparación de las amidas sustituidas
Se disponen aproximadamente 2 g de resina de 2-cloro-tritilo (cargada con el primer aminoácido a aproximadamente 0,5 mmol/g) en un tubo de reacción del sintetizador de péptidos y la secuencia se ensambla en un sintetizador de péptidos. Se acoplan 1,25 eq de los respectivos Fmoc-aminoácidos (los grupos funcionales de la cadena lateral están protegidos con Boc/Pbf/Trt, si están presentes) a la cadena peptídica en crecimiento con 1,25 eq de TBTU y 3 eq de DIPEA. El grupo de protección Fmoc se elimina con 4 metil-piperidina. El grupo Bz W-terminal se une usando 1,1 eq de cloruro de benzoílo con un exceso de 5 veces de DIPEA.
El péptido completamente ensamblado se escinde de la resina con tres veces 20 ml de DCM que contiene el 0,1% de TFA. Las porciones de DCM combinadas se combinan en un embudo de decantación y se lavan hasta pH neutro. La fase orgánica se seca sobre Na2SO4 y todos los compuestos volátiles se eliminan al vacío. El péptido bruto se acopla cuidadosamente usando 3 eq de 2,4,6-trimetilpiridina, 1 eq de TPTU y 1,1 eq de amina a 0 °C. El análisis acuoso normal (NaHCO3, KHSO4, NaCl) viene seguido de la eliminación de todos los grupos protectores de la cadena lateral con una mezcla de TFA/TIPS/DCM = 22,5/0,8/2,5 (v/v) y precipitación mediante la adición de la solución a IPE/hexano = 1/1 (v/v). El precipitado se purifica directamente mediante HPLC preparativa dando como resultado los rendimientos indicados en la tabla 3.
Tabla 3: Péptidos de amidas sustituidas
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3. Estimulación del MC1R
Ensayo funcional el receptor MC1 humano utilizando HTRF de AMPc:
Se sometieron a ensayo veintisiete (27) compuestos para determinar la actividad agonista sobre el receptor MC1 humano utilizando ensayos de HTRF (fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo) de AMPc a ocho (8) concentraciones y por duplicado.
El día del experimento, los compuestos se sometieron a ensayo a varias concentraciones en pocillos por duplicado (n = 2) para obtener una curva de respuesta a la dosis y un valor de CE50 estimado. Los valores obtenidos para el compuesto de referencia se compararon con valores históricos obtenidos del mismo receptor y se utilizaron para validar la sesión experimental. Para determinaciones repetidas, la variabilidad máxima tolerada en el ensayo fue de /- 20% alrededor del promedio de las repeticiones.
Ensayo: Después del cultivo, se separaron células de ovario de hámster chino (CHO) y se incubaron a una densidad celular específica en tampón de ensayo. En esta etapa, las células CHO expresan el MC1R humano en su superficie. Se añadieron compuestos agonistas a una concentración determinada y se incubaron durante 30 min. Las células se lisaron en tampón de detección para extraer AMPc. La cantidad de AMPc dentro de las células se correlaciona con la actividad de GPCR, lo que significa que en este ensayo esta se correlaciona con la actividad de MC1R. El AMPc se detectó en un ensayo HTRF competitivo para la unión a un anticuerpo anti-AMPc.
Tabla 4: Resultados del ensayo de estimulación MC1R
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Referencias
Como referencias, se prepararon varios análogos de los compuestos de fórmula (I) descritos en la tabla 3 analizados en el ensayo. Como se puede observar en la tabla 5, estos compuestos mostraron una actividad significativamente inferior.
Tabla 5
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4. Ensayo de pigmentación de la piel ex vivo
Se cortaron muestras de piel (de cirugía plástica abdominal) en trozos de aproximadamente 8 x 3 mm (0 x espesor) y se cultivaron hasta el día 6 en una interfaz aire-líquido en un anillo perforado de acero inoxidable en contacto con un medio de cultivo (medio Williams'E modificado), renovándose el medio de cultivo cada tres días. Se utilizaron seis especímenes de piel para cada tratamiento. Cada muestra de ensayo (4 pl/200 pM de principio activo) se aplicó por vía tópica sobre la parte superior de cada pieza después de una limpieza suave de la superficie con un algodón y posteriormente esta se cubrió con una membrana de administración de 0 6 mm, procedimiento que se repitió diariamente. Después de 6 días de incubación, se evaluó la cantidad de melanina en doce secciones de piel para cada tratamiento mediante tinción utilizando una tinción de Fontana-Masson modificada. La cantidad de melanina presente en cada portaobjetos se evaluó estimando la intensidad y la distribución del tono gris: se capturaron en el microscopio imágenes de escala gris de 8 bits para cada tratamiento. Después, el espacio de color de las imágenes se transformó de imágenes RGB a L*a*b* y cada píxel de la imagen se evaluó según sus valores L*. Los resultados obtenidos se transformaron en rangos de L* y después se normalizaron con respecto a la relación entre el área seleccionada y el área del portaobjetos. El resultado se indica como % de aumento en comparación con la piel no tratada el día 6.
Tabla 5a: aumento de la pigmentación de la piel frente a piel no tratada
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Composición cosmética
La tabla 6 describe emulsiones O/W ilustrativas, en las que un compuesto seleccionado del grupo de (I-h) tal como se indica en la tabla 1, se incorpora en la cantidad indicada.
Tabla 6: Emulsión O/W ilustrativa
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Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal cosméticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I)
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en la que
R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C2, un grupo arilo C5-C12 o un grupo bencilo; R2 es la cadena lateral de aminoácido de arginina, lisina, ácido 2,4-diaminobutírico, homolisina, ornitina o ácido 2-aminohexanoico;
R3 o R3' se seleccionan del grupo que consiste en H, un grupo aril(m)etilo no sustituido y un grupo heteroaril(m)etilo no sustituido; y
R4 y R5 son, independientemente entre sí, H o un grupo alquilo C1-C10; y
con la condición de que solo uno de R3 o R3' sea H y el otro de R3 y R3' respectivo no sea H.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es metilo o fenilo.
3. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R2 es la cadena lateral de aminoácido de arginina o ácido 2,4-diaminobutírico.
4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en H, fenilmetilo, naftilmetilo y (1 H-indol-3-il)metilo y R3' es H o (1 H-indol-3-il)etilo.
5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R4 y R5 son, independientemente entre sí, H o un grupo alquilo C3-C8 , preferentemente H, propilo u octilo.
6. El compuesto según la reivindicación 1, en el que
R1 es fenilo;
R2 es la cadena lateral de aminoácido de arginina o ácido 2,4-diaminobutírico;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, fenilmetilo, naftilmetilo o (1 H-indol-3-il)metilo y R3' es H o (1 H-indol-3-il)etilo; y
R4 y R5 son, independientemente entre sí, H, propilo u octilo.
7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la sal cosméticamente aceptable es un acetato o un trifluoroacetato, preferentemente un trifluoroacetato.
8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que es
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o sus respectivas sales cosméticamente aceptables.
9. Una composición cosmética que comprende al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un vehículo cosméticamente aceptable.
10. La composición cosmética según la reivindicación 9, caracterizada por que la cantidad total del, al menos un, compuesto de fórmula (I) o una sal cosméticamente aceptable del mismo se selecciona en el intervalo de aproximadamente el 0,00001 al 0,5% en peso, de forma más preferida en el intervalo del 0,0001 al 0,25% en peso, de forma más preferida en el intervalo del 0,0001 al 0,1% en peso con respecto al peso total de la composición cosmética.
11. La composición cosmética según la reivindicación 9 o 10, caracterizada por que la composición comprende al menos un ingrediente adicional seleccionado del grupo que consiste en agentes autobronceadores, filtros UV, agentes para el tratamiento de la hiperpigmentación; agentes para la prevención o la reducción de la inflamación; agentes reafirmantes, hidratantes, calmantes y/o energizantes, así como agentes para mejorar la elasticidad y la barrera cutánea.
12. La composición cosmética según la reivindicación 11, caracterizada por que el, al menos un, ingrediente se selecciona del grupo que consiste en polisiliconas-15, ácido fenilbencimidazolsulfónico, 3-bencilidenalcanfor, octocrileno, metoxicinamato de etilhexilo, hexilsalicilato de etilo, homosalato, óxido de zinc, bis-etilhexiloxifenolmetoxifenil-triazina, metilen-bis-benzotriazolil-tetrametilbutilfenol, dióxido de titanio, butil-metoxidibenzoilmetano, eritrulosa, cetilfosfato de potasio, tocoferol y/o acetato de tocoferol.
13. Un compuesto de fórmula (I) o una sal cosméticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I)
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en la que
R1 es un grupo alquilo C1-C2 , un grupo arilo C5-C12 o un grupo bencilo;
R2 es la cadena lateral de aminoácido de arginina, lisina, ácido 2,4-diaminobutírico, homolisina, ornitina o ácido 2-aminohexanoico;
R3 o R3' se seleccionan del grupo que consiste en H, un grupo aril(m)etilo no sustituido y un grupo heteroaril(m)etilo no sustituido; y
R4 y R5 son, independientemente entre sí, H o un grupo alquilo C1-C10; y
con la condición de que solo uno de R3 o R3' sea H y el otro de R3 y R3' respectivo no sea H, para su uso como autobronceador o bronceador artificial/sin sol.
14. Un compuesto de fórmula (I) o una sal cosméticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000018_0002
en la que
R1 es un grupo alquilo C1-C2 , un grupo arilo C5-C12 o un grupo bencilo;
R2 es la cadena lateral de aminoácido de arginina, lisina, ácido 2,4-diaminobutírico, homolisina, ornitina o ácido 2-aminohexanoico;
R3 o R3' se seleccionan del grupo que consiste en H, un grupo aril(m)etilo no sustituido y un grupo heteroaril(m)etilo no sustituido; y
R4 y R5 son, independientemente entre sí, H o un grupo alquilo C1-C10; y
con la condición de que solo uno de R3 o R3' sea H y el otro de R3 y R3' respectivo no sea H, para su uso en el bronceado artificial/sin sol y/o el oscurecimiento de la piel humana, para potenciar el brillo natural de la piel, para la protección de la piel contra la radiación UV y/o para la prevención de defectos de la estructura de la piel inducidos por fotoenvejecimiento.
15. Composición para su uso en un procedimiento de bronceado y/o oscurecimiento artificial de la piel, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de aplicar por vía tópica una composición cosmética según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12 a la piel.
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