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ES2999271T3 - Ring-modified proline short peptide compound and use thereof - Google Patents

Ring-modified proline short peptide compound and use thereof Download PDF

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ES2999271T3
ES2999271T3 ES22787664T ES22787664T ES2999271T3 ES 2999271 T3 ES2999271 T3 ES 2999271T3 ES 22787664 T ES22787664 T ES 22787664T ES 22787664 T ES22787664 T ES 22787664T ES 2999271 T3 ES2999271 T3 ES 2999271T3
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ES
Spain
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compound
added
mmol
reaction mixture
synthesis
Prior art date
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Active
Application number
ES22787664T
Other languages
English (en)
Inventor
Shuhui Chen
Yaxun Yang
Jianchen Zhang
Peng Li
Haiying He
Zheng Wang
Jian Li
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujian Akeylink Biotechnology Co Ltd
Original Assignee
Fujian Akeylink Biotechnology Co Ltd
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Publication date
Application filed by Fujian Akeylink Biotechnology Co Ltd filed Critical Fujian Akeylink Biotechnology Co Ltd
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Abstract

Se describe un compuesto peptídico corto de prolina modificado en anillo y su uso, y se describe específicamente un compuesto representado por la fórmula (x) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de péptido corto de prolina modificado en el anillo y uso del mismo
Campo técnico
La presente descripción se refiere al campo técnico de la química médica, en particular a un compuesto de péptido corto de prolina modificado en anillo y un uso del mismo.
Antecedentes
En la actualidad, hay siete tipos de coronavirus que pueden infectar a los seres humanos, especialmente, HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-HKU1, SARS-CoV (SARS), MERS-CoV (MERS) y COVID-19, que se descubrió por primera vez en diciembre de 2019, y COVID-19 está cambiando de Alfa, Beta a Delta... y después a Omicron, y todavía se está extendiendo rápidamente y cambiando constantemente. En 2022, los humanos iniciaron el tercer año de pandemia de COVID-19, con un número acumulado de casos confirmados superior a 500 millones y un número acumulado de muertes superior a 6 millones, y con un número de casos confirmados de COVID-19 superior a 1 millón en aproximadamente 50 países. El modo de transmisión de la epidemiología, la tendencia de propagación y el nivel de pandemia superan con creces los de la influenza A H1N1 en 2009. El SARS-CoV-2 es un virus de ARN de cadena positiva única y tiene una alta homología con SARS-CoV y MERS-CoV. Después de que el virus infecta y entra en la célula huésped, con la ayuda de la célula huésped, el ARN del material genético primero traduce y expresa dos precursores de poliproteínas (ppla y pplab), y los precursores de poliproteínas sufren escisión intramolecular bajo la acción de la proteasa 3CL y la proteasa PL para producir múltiples proteínas no estructuradas. Debido a que la proteasa 3CL es responsable de la escisión de al menos 11 sitios, la proteasa 3CL también se denomina proteasa principal (Mpro). Las proteínas no estructuradas están involucradas en la producción de ARN subgénico del virus y cuatro proteínas estructurales (proteína E, proteína M, proteína S y proteína N), completando así la reproducción y liberación de la descendencia del virus; la proteasa 3CL pertenece a la proteasa de cisteína, y la forma activa de la proteasa 3CL es el homodímero. La proteasa 3CL es relativamente conservativa en el coronavirus, y los sustratos de la proteasa 3CL de diferentes coronavirus tienen características comunes. Debido a que no hay una proteasa homóloga a la proteasa 3CL en el cuerpo humano, la proteasa 3CL se ha convertido en uno de los objetivos ideales contra el coronavirus.
La patente WO 2021/250648A1 describe compuestos antivirales que contienen nitrilo, y describe específicamente compuestos de fórmula (I"), composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y métodos para tratar la infección por coronavirus tal como la COVID-19. En la fórmula (I"), R1 y R2 pueden formar junto con el átomo de N un anillo de pirrolidina o piperidina, eventualmente sustituido por uno a cuatro R2a.
La patente WO 2022/020242A1 describe péptidos funcionalizados como agentes antivirales, y describe específicamente compuestos de fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que inhiben la actividad de replicación del coronavirus.
La patente WO 2018/042343A2 describe compuestos que inhiben las proteasas 3C y 3CL y métodos de uso de los mismos, y describe específicamente un compuesto de fórmula I.
La bibliografía “ Pfizer unveils its oral SARS-CoV-2 inhibitor” , XP055976884, describe un compuesto conocido anti-COVID-19 PF-07321332 de Pfizer con la fórmula:
Contenido de la presente invención
La presente descripción proporciona un compuesto representado por la fórmula (X) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde,
G se selecciona de
el anillo A se selecciona de cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo C<6-10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R<1>se selecciona cada uno independientemente de halógeno, OR<11>, CN, CH3S(O)m-, -NH(R^), alquilo C<1-3>y haloalquilo C<1-3>;
R<11>se selecciona de H, alquilo C<1-3>, haloalquilo C<1-3>, CH<3>(OCH<2>CH<2>)p- y H(OCH<2>CH<2>)q-;
R<12>se selecciona de alquilo C<1-3>, haloalquilo C<1-3>, CH<3>CO- y CH<3>SO<2>-;
m se selecciona de 0, 1 y 2;
p y q se seleccionan de 1,2, 3, 4, 5 y 6;
n se selecciona de 0, 1,2, 3 y 4;
X se selecciona de -CH(R<3>)- y -CH<2>CH<2>-, y el -CH<2>CH<2>- se sustituye opcionalmente por 1,2, 3 o 4 R;
R se selecciona cada uno independientemente de halógeno, OH, NH<2>, CN, alquilo C<1-3>y haloalquilo C<1-3>; R<3>se selecciona cada uno independientemente de H, alquilo C<1-3>, alcoxi C<1-3>, haloalquilo C<1-3>, haloalcoxi C<1-3>, arilo C6-<10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros, y el arilo C<6-10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros se sustituyen opcionalmente por 1,2 o 3 R<31>;
R<2>y R<4>junto con los átomos a los que están unidos forman cicloalquilo C<5-8>, y el cicloalquilo C<3-8>se sustituye opcionalmente e independientemente por 1 o 2 Ra;
Ra se selecciona cada uno independientemente de H, halógeno, alquilo C<1-3>, alcoxi C<1-3>, haloalcoxi C<1-3>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<6-10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros, y el cicloalquilo C<3-6>, arilo C<6-10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros se sustituyen opcionalmente por 1,2 o 3 R<41>;
R<31>y R<41>se seleccionan cada uno independientemente de halógeno, OH, NH<2>, CN, alquilo C<1-3>, alcoxi C<1-3>, haloalquilo C<1-3>y haloalcoxi C<1-3>;
R<5>se selecciona de alquilo C<1-3>, haloalquilo C<1-3>, alcoxi C<1-3>, haloalcoxi C<1-3>, -CH<2>-R<6>y -CH<2>-OR<6>;
R6 se selecciona de fenilo, y el fenilo se sustituye opcionalmente por 1,2 o 3 R<61>;
R<61>se selecciona de halógeno, alquilo C<1-3>, haloalquilo C<1-3>, alcoxi C<1-3>y haloalcoxi C<1-3>.
La presente descripción también proporciona un compuesto representado por las fórmulas (X-1) y (X-2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde,
Rb se selecciona cada uno independientemente de H, halógeno, alquilo C<1-3>, alcoxi C<1-3>, haloalcoxi C<1-3>y cicloalquilo C3-6;
o, dos Rb de átomos de carbono adyacentes o el mismo átomo de carbono junto con los átomos a los que están unidos forman ciclopropilo o ciclobutilo;
t se selecciona de 1 y 2;
R<1>, R<5>, n y el anillo A son según se define en la presente memoria.
La presente descripción también proporciona un compuesto representado por la fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde,
el anillo A se selecciona de cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo C<6-10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Ri se selecciona cada uno independientemente de halógeno, OR<11>, CN, CH3S(O)m-, -NH(Ri<2>), alquilo C<1-3>y haloalquilo C<1-3>;
R<11>se selecciona de H, alquilo C<1-3>, haloalquilo C<1-3>, CH<3>(OCH<2>CH<2>)p- y H(OCH<2>CH<2>)q-;
R<12>se selecciona de alquilo C<1-3>, haloalquilo C<1-3>, CH<3>CO- y CH<3>SO<2>-;
m se selecciona de 0, 1 y 2;
p y q se seleccionan de 1,2, 3, 4, 5 y 6;
n se selecciona de 0, 1,2, 3 y 4;
X se selecciona de -CH(R<3>)- y -CH<2>CH<2>-, y el -CH<2>CH<2>- se sustituye opcionalmente por 1,2, 3 o 4R;
R se selecciona cada uno independientemente de halógeno, OH, NH<2>, CN, alquilo C<1-3>y haloalquilo C<1-3>;
R<3>se selecciona cada uno independientemente de H, alquilo C<1-3>, alcoxi C<1-3>, haloalquilo C<1-3>, haloalcoxi C<1-3>, arilo C6-<10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros, y el arilo C<6-10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros se sustituyen opcionalmente por 1,2 o 3 R<31>;
R<2>y R<4>junto con los átomos a los que están unidos forman cicloalquilo C<5-8>, y el cicloalquilo C<5-8>se sustituye opcionalmente por 1 o 2 Ra;
Ra se selecciona cada uno independientemente de H, halógeno, alquilo C<1-3>, alcoxi C<1-3>, haloalcoxi C<1-3>, arilo C<6-10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros, y el arilo C<6-10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros se sustituyen opcionalmente por 1,2 o 3 R<41>;
R<31>y R<41>se seleccionan cada uno independientemente de halógeno, OH, NH<2>, CN, alquilo C<1-3>, alcoxi C<1-3>, haloalquilo C<1-3>y haloalcoxi C<1-3>;
el “ heterocicloalquilo” y el “ heteroarilo” contienen 1, 2 o 3 heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, SOz, N, P y Se.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R<1>se selecciona de F, Cl, Br, I, metilo, OH, CN, CH<3>O-, CH<3>S-, CH3S(O)-, CH<3>SO<2>-, CH<3>NH-, CH<3>CONH-, CH<3>SO<2>NH-, CH<3>OCH<2>CH<2>O-, CH<3>(OCH<2>CH<2>)<2>O-, CH<3>(OCH<2>CH<2>)<4>O-, HOCH<2>CH<2>O-, H(OCH<2>CH<2>)<2>O- y H(OCH2CH2)4O-, y las otras variables son según se define en la presente memoria. En algunas realizaciones de la presente descripción, el anillo A se selecciona de cicloalquilo C<5-9>, heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros, adamantilo y fenilo, y las otras variables son según se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el anillo A se selecciona de
y las otras variables son según se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el resto estructural
se selecciona de
y las otras variables son según se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el Ra se selecciona de H y metilo, y las otras variables son según se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el resto estructural
se selecciona de
y las otras variables son según se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el resto estructural
se selecciona de
y las otras variables son según se define en la presente memoria.
La presente descripción también proporciona el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el compuesto se selecciona de:
en donde R<1>, Ra, n, X y el anillo A son según se define en la presente memoria.
La presente descripción también proporciona el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el compuesto se selecciona de:
en donde R<1>, Ra, n, X y el anillo A son según se define en la presente memoria.
La presente descripción proporciona un compuesto representado por la fórmula (VIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde,
X se selecciona de -CH(R<3>)- y -CH<2>CH<2>-, y el -CH<2>CH<2>- se sustituye opcionalmente por 1,2, 3 o 4R;
R se selecciona cada uno independientemente de halógeno, OH, NH<2>, CN, alquilo C<1-3>y haloalquilo C<1-3>;
R<3>se selecciona cada uno independientemente de H, alquilo C<1-3>, alcoxi C<1-3>, haloalquilo C<1-3>, haloalcoxi C<1-3>, arilo C6-<10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros, y el arilo C<6-10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros se sustituyen opcionalmente por 1,2 o 3 R<31>;
R<2>y R<4>junto con los átomos a los que están unidos forman cicloalquilo C<3-8>, y el cicloalquilo C<5-8>se sustituye opcionalmente e independientemente por 1 o 2 Ra;
Ra se selecciona cada uno independientemente de H, halógeno, alquilo C<1-3>, alcoxi C<1-3>, haloalcoxi C<1-3>, arilo C<6-10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros, y el arilo C<6-10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros se sustituyen opcionalmente por 1,2 o 3 R<41>;
R<31>y R<41>se seleccionan cada uno independientemente de halógeno, OH, NH<2>, CN, alquilo C<1-3>, alcoxi C<1-3>, haloalquilo C<1-3>y haloalcoxi C<1-3>;
el “ heterocicloalquilo” y el “ heteroarilo” contienen 1, 2 o 3 heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, SOz, N, P y Se.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el compuesto se selecciona de una estructura representada por la fórmula (VMM),
en donde,
R<2>y R<4>junto con los átomos a los que están unidos forman cicloalquilo C<5-8>, y el cicloalquilo C<5-8>se sustituye opcionalmente por 1 o 2 Ra;
Ra es según se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el Ra se selecciona cada uno independientemente de H, F y CH<3>, y las otras variables son según se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el resto estructural
se selecciona de
y las otras variables son según se define en la presente memoria
En algunas realizaciones de la presente descripción, el resto estructural
se selecciona de
y las otras variables son según se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el Rb se selecciona cada uno independientemente de H, F, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y ciclobutilo, y las otras variables son según se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el resto estructural
se selecciona de
y las otras variables son según se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el resto estructural
^ 4/(pyt
se selecciona de
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R<1>se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C<1>-<3>, alcoxi C<1-3>, haloalquilo C<1-3>y haloalcoxi C<1-3>, y las otras variables son según se define en la presente memoria. En algunas realizaciones de la presente descripción, el R<1>se selecciona cada uno independientemente de F, Cl y metilo, y las otras variables son según se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el anillo A se selecciona de cicloalquilo C<3-10>y fenilo, y las otras variables son según se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el anillo A se selecciona de ciclohexilo, espiro[3.3]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, adamantilo y fenilo, y las otras variables son según se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el anillo A se selecciona de
y las otras variables son según se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el resto estructural
se selecciona de
y las otras variables son según se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R<5>se selecciona de -CF<3>, -OCH<3>,
y las otras variables son según se define en la presente memoria.
La presente descripción proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el compuesto se selecciona de:
en donde,
el anillo A se selecciona de cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo C<6-10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R<1>se selecciona cada uno independientemente de halógeno, OR<11>, CN, CH<3>S(O)m-, -NH(R<12>), alquilo C<1-3>y haloalquilo C<1-3>;
R<11>se selecciona de H, alquilo C<1-3>, haloalquilo C<1-3>, CH<3>(OCH<2>CH<2>)p- y H(OCH<2>CH<2>)q-;
R<12>se selecciona de alquilo C<1-3>, haloalquilo C<1-3>, CH<3>CO- y CH<3>SO<2>-;
m se selecciona de 0, 1 y 2;
p y q se seleccionan de 1,2, 3, 4, 5 y 6;
n se selecciona de 0, 1,2, 3 y 4;
X se selecciona de -CH(R<3>)- y -CH<2>CH<2>-, y el -CH<2>CH<2>- se sustituye opcionalmente por 1,2, 3 o 4 R;
R se selecciona cada uno independientemente de halógeno, OH, NH<2>, CN, alquilo C<1-3>y haloalquilo C<1-3>;
R<3>se selecciona cada uno independientemente de H, alquilo C<1-3>, alcoxi C<1-3>, haloalquilo C<1-3>, haloalcoxi C<1-3>, arilo C6-<10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros, y el arilo C<6-10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros se sustituyen opcionalmente por 1,2 o 3 R<31>;
R<2>y R<4>junto con los átomos a los que están unidos forman cicloalquilo C<5-8>, y el cicloalquilo C<5-8>se sustituye opcionalmente por 1 o 2 Ra;
Ra se selecciona cada uno independientemente de H, halógeno, alquilo C<1-3>, alcoxi C<1-3>, haloalcoxi C<1-3>, arilo C<6-10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros, y el arilo C<6-10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros se sustituyen opcionalmente por 1,2 o 3 R<41>;
R<31>y R<41>se seleccionan cada uno independientemente de halógeno, OH, NH<2>, CN, alquilo C<1-3>, alcoxi C<1-3>, haloalquilo C<1-3>y haloalcoxi C<1-3>;
el “ heterocicloalquilo” y el “ heteroarilo” contienen 1, 2 o 3 heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, SO2, N, P y Se.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R<1>se selecciona de F, Cl, Br, I, metilo, OH, CN, CH<3>O-, CH<3>S-, CH3S(O)-, CH<3>SO<2>-, CH<3>NH-, CH<3>CONH-, CH<3>SO<2>NH-, CH<3>OCH<2>CH<2>O-, CH<3>(OCH<2>CH<2>)<2>O-, CH<3>(OCH<2>CH<2>)<4>O-, HOCH<2>CH<2>O-, H(OCH<2>CH<2>)<2>O- y H(OCH<2>CH<2>)<4>O-, y las otras variables son según se define en la presente memoria. En algunas realizaciones de la presente descripción, el anillo A se selecciona de cicloalquilo C<5-9>, heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros, adamantilo y fenilo, y las otras variables son según se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el anillo A se selecciona de
y las otras variables son según se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el resto estructural
se selecciona de
y las otras variables son según se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el Ra se selecciona de H y metilo, y las otras variables son según se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el resto estructural
se selecciona de
y las otras variables son según se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el resto estructural
se selecciona de
y las otras variables son según se define en la presente memoria.
La presente descripción proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el compuesto se selecciona de:
en donde,
el anillo A se selecciona de cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y fenilo;
Ri se selecciona cada uno independientemente de halógeno y alquilo C<1-3>, y el alquilo C<1-3>se sustituye opcionalmente por 1,2 o 3 F;
n se selecciona de 0, 1,2, 3 y 4;
R<3>es H, R<2>y R<4>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman cicloalquilo C<5-8>, y el cicloalquilo C<5>-8 se sustituye opcionalmente por 1 o 2 Ra;
Ra se selecciona cada uno independientemente de H y alquilo C<1-3>;
el “ heterocicloalquilo” contiene 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, N, P y Se; el átomo de carbono con “*” es un átomo de carbono quiral, que existe en forma de enantiómero único (R) o (S) o en una forma rica en un enantiómero.
La presente descripción proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el compuesto se selecciona de:
en donde,
el anillo A se selecciona de cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y fenilo;
R<1>se selecciona cada uno independientemente de halógeno, OR<11>, CN, CH3S(O)m-, NHR<12>y alquilo C<1-3>, y el alquilo<1-3>se sustituye opcionalmente por 1,2 o 3 F;
R<11>se selecciona de H, alquilo C<1-3>, CH3(OCH2CH2)p- y H(OCH<2>CH<2>)q-, y el alquilo C<1-3>se sustituye opcionalmente por 1, 2 o 3 halógenos;
R<12>se selecciona de alquilo C<1-3>, CH<3>CO- y CH<3>SO<2>-, y el alquilo C<1-3>se sustituye opcionalmente por 1, 2 o 3 halógenos;
m se selecciona de 0, 1 y 2;
p y q se seleccionan de 1,2, 3, 4, 5 y 6;
n se selecciona de 0, 1,2, 3 y 4;
R<3>es H, R<2>y R<4>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman cicloalquilo C<5-8>, y el cicloalquilo C<5>-8 se sustituye opcionalmente por 1 o 2 Ra;
Ra se selecciona cada uno independientemente de H y alquilo C<1-3>;
el “ heterocicloalquilo” contiene 1,2 o 3 heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, SO<2>, N, P y Se;
el átomo de carbono con “ *” es un átomo de carbono quiral, que existe en forma de enantiómero único (R) o (S) o en una forma rica en un enantiómero.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R<1>se selecciona de F, Cl, Br, I, metilo, OH, CN, CH<3>O-, CH<3>S-, CH3S(O)-, CH<3>SO<2>-, CH<3>NH-, CH<3>CONH-, CH<3>SO<2>NH-, CH<3>OCH<2>CH<2>O-, CH<3>(OCH<2>CH<2>)<2>O-, CH<3>(OCH<2>CH<2>)<4>O-, HOCHzCHzO-, H(OCH<2>CH<2>)<2>O- and H(OCH<2>CH<2>)<4>O-, y las otras variables son según se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el R<1>se selecciona de F y metilo, y las otras variables son según se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el anillo A se selecciona de cicloalquilo C<5-9>, heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros, adamantilo y fenilo, y las otras variables son según se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el anillo A se selecciona de
y las otras variables son según se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el anillo A se selecciona de cicloalquilo C<5-9>, heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros y fenilo, y las otras variables son según se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el resto estructural
se selecciona de
y las otras variables son según se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el anillo A se selecciona de
y las otras variables son según se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el resto estructural
se selecciona de
y las otras variables son según se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el Ra se selecciona de H y metilo, y las otras variables son según se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el resto estructural
se selecciona de
y las otras variables son según se define en la presente memoria.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el resto estructural
es
v/
N~— <
H -y -
y las otras variables son según se define en la presente memoria.
La presente descripción también proporciona el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el compuesto se selecciona de:
en donde R<1>, n y el anillo A son según se define en la presente memoria.
Otras realizaciones de la presente descripción se derivan de cualquier combinación de las variables anteriores. La presente descripción proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el compuesto se selecciona de:
La presente descripción también proporciona una composición farmacéutica, que comprende el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, la composición farmacéutica también puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente descripción también proporciona un uso del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad relacionada con la proteasa 3CL.
En algunas realizaciones de la presente descripción, la enfermedad relacionada con la proteasa 3CL es la infección por coronavirus.
En algunas realizaciones de la presente descripción, la infección por coronavirus es la infección por COVID-19. Efecto técnico
Los compuestos de la presente descripción tienen buena actividad proteasa Mpro anti-nuevo coronavirusin vitro; buena actividad anti-coronavirusin vitroa nivel celular, y no tienen citotoxicidad; y tienen buenas propiedades farmacocinéticas. Después de usar el compuesto de la presente descripción junto con ritonavir, la exposición es casi 20 veces mayor que la de un solo fármaco, y hay una mayor exposición en el pulmón de las ratas.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1. El patrón del modo de unión del compuesto 15 y la proteína 6WTT;
Figura 2. El patrón del modo de unión del compuesto 16 y la proteína 6WTT;
Figura 3. El patrón del modo de unión del compuesto 17 y la proteína 6WTT;
Figura 4. El patrón del modo de unión del compuesto 18 y la proteína 6WTT;
Figura 5. El patrón del modo de unión del compuesto 19 y la proteína 6WTT;
Figura 6. El patrón del modo de unión del compuesto 20 y la proteína 6WTT;
Figura 7. El patrón del modo de unión del compuesto 21 y la proteína 6WTT;
Figura 8. El patrón del modo de unión del compuesto 22 y la proteína 6WTT;
Figura 9. El patrón del modo de unión del compuesto 23 y la proteína 6WTT;
Figura 10. El patrón del modo de unión del compuesto 24 y la proteína 6WTT;
Figura 11. El patrón del modo de unión del compuesto 25 y la proteína 6WTT;
Figura 12. El patrón del modo de unión del compuesto 26 y la proteína 6WTT;
Figura 13. El patrón del modo de unión del compuesto 27 y la proteína 6WTT;
Definición y descripción
Salvo que se indique lo contrario, los siguientes términos y frases, cuando se usan en la presente descripción, tienen los siguientes significados. Un término o una expresión específicos no deben considerarse indefinidos o poco claros en ausencia de una definición particular, sino que deben entenderse en el sentido habitual. Cuando aparece un nombre comercial en la presente memoria, se pretende hacer referencia a su correspondiente producto básico o principio activo del mismo.
Cualquier referencia a métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción debe interpretarse como referencia a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
El término “farmacéuticamente aceptable” se usa en la presente memoria en términos de aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son adecuados para usar en contacto con tejidos humanos y animales dentro del alcance de un criterio médico fiable, sin toxicidad, irritación, reacción alérgica u otros problemas o complicaciones excesivas, proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable.
El término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal del compuesto de la presente descripción que se prepara haciendo reaccionar el compuesto que tiene un sustituyente específico de la presente descripción con un ácido o base relativamente no tóxico. Cuando el compuesto de la presente descripción contiene un grupo funcional relativamente acídico, puede obtenerse una sal de adición de base poniendo en contacto la forma neutra del compuesto con una cantidad suficiente de base en una solución pura o un disolvente inerte adecuado. La sal de adición de base farmacéuticamente aceptable incluye una sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amina orgánica o magnesio, o sales similares. Cuando el compuesto de la presente descripción contiene un grupo funcional relativamente básico, puede obtenerse una sal de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra del compuesto con una cantidad suficiente de ácido en una solución pura o un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable incluyen una sal de ácido inorgánico, en donde el ácido inorgánico incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido carbónico, bicarbonato, ácido fosfórico, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, ácido sulfúrico, hidrogenosulfato, ácido yodhídrico, ácido fosforoso y similares; y una sal de ácido orgánico, en donde el ácido orgánico incluye, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido metanosulfónico y similares; y sales de aminoácido (tal como arginina y similares), y una sal de un ácido orgánico tal como el ácido glucurónico y similares. Determinados compuestos específicos de la presente descripción contienen grupos funcionales tanto básicos como acídicos; por lo tanto, pueden convertirse en cualquier sal de adición de base o ácido.
La sal farmacéuticamente aceptable de la presente descripción puede prepararse a partir del compuesto precursor que contiene un resto acídico o básico mediante un método químico convencional. En general, dicha sal puede prepararse haciendo reaccionar la forma de ácido o base libre del compuesto con una cantidad estequiométrica de una base o un ácido apropiados en agua o un disolvente orgánico o una mezcla de los mismos.
El “excipiente farmacéuticamente aceptable” se refiere a sustancias inertes que se administran junto con el ingrediente activo y son beneficiosas para la administración del ingrediente activo, que incluyen, aunque no de forma limitativa, cualquier agente deslizante, edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, surfactante, agente humectante, dispersante, disgregante, agente de suspensión y estabilizador que sea aceptable para humanos o animales (tal como el ganado) y autorizado por la Food and Drug Administration estatal.
Como se usa en la presente memoria y como es familiar en la técnica, “tratamiento” o “tratar” es un método para obtener resultados beneficiosos o deseados, que incluyen los resultados clínicos. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados pueden incluir, aunque no de forma limitativa: reducción de la progresión tumoral, reducción del tamaño del tumor, reducción de la tasa de crecimiento tumoral, reducción de la invasión tumoral y del potencial metastásico, alivio o mejora de uno o más síntomas o afecciones, reducción del grado de la enfermedad, estado estable (es decir, no empeoramiento) de la patología, prevención de la propagación de la enfermedad, retraso o ralentización de la progresión de la enfermedad, mejora o alivio de la patología y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o indetectable. “Tratamiento” o “tratar” también pueden significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento.
El término “composición farmacéutica” se refiere a una mezcla de uno o más compuestos de la presente descripción o las sales de los mismos y un excipiente farmacéuticamente aceptable. El propósito de la composición farmacéutica es facilitar la administración del compuesto de la presente descripción a un organismo.
La dosis terapéutica del compuesto de la presente descripción se puede determinar según, por ejemplo, el uso específico del tratamiento, el modo de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente y el criterio del médico que prescribe. La relación o concentración de los compuestos de la presente descripción en la composición farmacéutica puede no ser fija, dependiendo de varios factores, que incluyen la dosis, las propiedades químicas (p. ej., hidrofobicidad) y la vía de administración.
El término “tratamiento” significa administrar un compuesto o formulación descrito en la presente memoria para mejorar o eliminar una enfermedad o uno o más síntomas relacionados con la enfermedad, e incluye:
(i) la inhibición de una enfermedad o patología, es decir, la detención de su desarrollo;
(ii) el alivio de una enfermedad o patología, incluso si la enfermedad o patología disminuyen.
El término “cantidad terapéuticamente eficaz” significa una cantidad del compuesto de la presente descripción que (i) trata una enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) alivia, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular, o (iii) previene o retrasa la aparición, de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descrito en la presente memoria. La cantidad del compuesto de la presente descripción que constituye una “cantidad terapéuticamente eficaz” varía dependiendo del compuesto, la patología y su gravedad, el modo de administración y la edad del mamífero a tratar, pero los expertos en la técnica pueden determinarla de forma rutinaria según sus propios conocimientos y la presente descripción.
A menos que se requiera lo contrario en la presente descripción, a lo largo de la memoria descriptiva y las siguientes reivindicaciones, la palabra “comprender” y las variaciones de la misma, tales como “comprende” y “comprende” , deben interpretarse en un sentido abierto e inclusivo, es decir, “ incluye, aunque no de forma limitativa” .
Las referencias a lo largo de esta memoria descriptiva a “en algunas realizaciones” o “en una realización” o “en otra realización” o “en ciertas realizaciones” significan que los elementos, estructuras o características de referencia específicos relacionados con la realización se incluyen en al menos una realización. Por lo tanto, las expresiones “en algunas realizaciones” o “en una realización” o “en otra realización” o “en ciertas realizaciones” en varios lugares de la memoria descriptiva no se refieren necesariamente todas a la misma realización. Además, los elementos, estructuras o características específicos pueden combinarse en una o más realizaciones de cualquier manera adecuada.
Los compuestos de la presente descripción pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas específicas. La presente descripción contempla todos estos compuestos, que incluyen los isómeroscisytrans,los enantiómeros (-) y (+), los enantiómeros (R) y (S), los diastereoisómeros, los isómeros (D), isómeros (L) y las mezclas racémicas y otras mezclas de los mismos, tales como enantiómeros o mezclas enriquecidas diastereoisoméricamente, todas las cuales están dentro del alcance de la presente descripción. Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en sustituyentes tales como el alquilo. Todos estos isómeros y sus mezclas se incluyen dentro del alcance de la presente descripción.
Salvo que se indique lo contrario, el término “enantiómero” o “ isómero óptico” se refiere a estereoisómeros que son imágenes especulares entre sí.
Salvo que se indique lo contrario, el término “ isómeroc|is-trans”o “ isómero geométrico” se debe a la incapacidad de girar libremente de los dobles enlaces o enlaces simples de los átomos de carbono que forman anillos.
Salvo que se indique lo contrario, el término “diastereoisómero” se refiere a un estereoisómero en el que una molécula tiene dos o más centros quirales y la relación entre las moléculas no es imágenes especulares.
Salvo que se indique lo contrario, “ (+)” se refiere a la dextrorrotación, “ (-)” se refiere a la levorrotación y/o “ (±)” se refiere a la racemización.
Salvo que se indique lo contrario, la configuración absoluta de un centro estereogénico se representa por un enlace sólido en forma de cuña ) y un enlace discontinuo en forma de cuña ( i■' ), y la configuración relativa de un centro
estereogénico se representa por un enlace sólido recto y un enlace discontinuo recto ( t" ), se utiliza una línea jf
ondulada p ) para representar un enlace sólido en forma de cuña* p ) o un enlace discontinuo en forma de cuña (
), o se utiliza la línea ondulada ) para representar un enlace sólido recto ) o un enlace discontinuo recto
•
El término “opcional” u “opcionalmente” significa que el evento o condición posterior puede producirse, pero no es obligatorio, que el término incluye el caso en el que se produce el evento o la condición y el caso en el que el evento o condición no se produce.
El término “sustituido” significa que uno o más de un átomo o átomos de hidrógeno en un átomo específico están sustituidos con el sustituyente, que incluye las variables de deuterio e hidrógeno, siempre que la valencia del átomo específico sea normal y el compuesto sustituido sea estable. Cuando el sustituyente es un oxígeno (es decir, =O), significa que dos átomos de hidrógeno están sustituidos. Las posiciones en un anillo aromático no pueden sustituirse con una cetona. El término “opcionalmente sustituido” significa que un átomo puede sustituirse con un sustituyente o no, a menos que se especifique lo contrario, el tipo y el número del sustituyente pueden ser arbitrarios siempre que puedan lograrse químicamente.
Cuando cualquier variable (tal como R) aparece en la constitución o estructura del compuesto más de una vez, la definición de la variable en cada aparición es independiente. Así, por ejemplo, si un grupo está sustituido con 0-2 R, el grupo puede sustituirse opcionalmente con hasta dos R, en donde la definición de R en cada aparición es independiente. Además, solo se permite una combinación del sustituyente y/o la variante del mismo cuando la combinación da como resultado un compuesto estable.
Cuando el número de un grupo de enlace es 0, tal como -(CRR)ü-, significa que el grupo de enlace es un enlace sencillo.
Cuando una de las variables se selecciona de un enlace sencillo, significa que los dos grupos unidos por el enlace sencillo están conectados directamente. Por ejemplo, cuando L en A-L-Z representa un enlace sencillo, la estructura de A-L-Z es en realidad A-Z.
Cuando un sustituyente está vacante, significa que el sustituyente no existe, por ejemplo, cuando X está vacante en A-X, la estructura de A-X es en realidad A. Cuando el sustituyente enumerativo no indica por qué átomo está enlazado al grupo a sustituir, dicho sustituyente puede estar enlazado por cualquier átomo del mismo. Por ejemplo, cuando el piridilo actúa como sustituyente, puede estar enlazado al grupo a sustituir por cualquier átomo de carbono en el anillo de piridina.
Cuando el grupo de enlace enumerativo no indica la dirección de enlace, la dirección de enlace es arbitraria, por ejemplo, el grupo de enlace L contenido en
es -M-W-, entonces -M-W- puede enlazar el anillo A y el anillo B para formar
en la misma dirección que el orden de lectura de izquierda a derecha, y en forma
en la dirección contraria al orden de lectura de izquierda a derecha. Solo se permite una combinación de los grupos de enlace, sustituyentes y/o variables del mismo cuando dicha combinación puede dar como resultado un compuesto estable.
Salvo que se indique lo contrario, cuando un grupo tiene uno o más sitios enlazables, uno o más sitios del grupo pueden enlazarse a otros grupos a través de enlaces químicos. Cuando el sitio de enlace del enlace químico no está colocado y hay un átomo de H en el sitio enlazable, entonces el número de átomos de H en el sitio disminuirá de manera correspondiente con el número de enlaces químicos que se unen al mismo para alcanzar la valencia correspondiente. El enlace químico entre el sitio y otros grupos puede representarse mediante un enlace sólido recto E O , un enlace discontinuo recto ) o una línea ondulada
Por ejemplo, el enlace sólido recto en -OCH<3>significa que está enlazado a otros grupos a través del átomo de oxígeno del grupo; los enlaces discontinuos rectos en
significan que está enlazado a otros grupos a través de los dos extremos del átomo de nitrógeno del grupo; las líneas onduladas en
significan que el grupo fenilo está enlazado a otros grupos a través de los átomos de carbono en la posición 1 y la posición 2.
Salvo que se indique lo contrario, los términos “enriquecido en un isómero” , “enriquecido en isómeros” , “enriquecido en un enantiómero” o “enriquecido en enantiómeros” se refieren a que el contenido de uno de los isómeros o enantiómeros es inferior al 100 %, y el contenido del isómero o enantiómero es superior o igual al 60 %, o superior o igual al 70 %, o superior o igual al 80 %, o superior o igual al 90 %, o superior o igual al 95 %, o superior o igual al 96 %, o superior o igual al 97 %, o superior o igual al 98 %, o superior o igual al 99 %, o superior o igual al 99,5 %, o superior o igual al 99,6 %, o superior o igual al 99,7 %, o superior o igual al 99,8 %, o superior o igual al 99,9 %.
Salvo que se indique lo contrario, el término “exceso de isómero” o “exceso de enantiómero” se refiere a la diferencia entre los porcentajes relativos de los dos isómeros o los dos enantiómeros. Por ejemplo, si el contenido de un isómero o enantiómero es del 90 % y el contenido del otro isómero o enantiómero es del 10 %, el exceso de isómero o enantiómero (valor ee) es del 80 %.
Salvo que se indique lo contrario, el término “alquilo C<1-3>” se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que consiste en 1 a 3 átomos de carbono. El alquilo C<1-3>incluye alquilos C<1-2>y C<2-3>y similares; puede ser monovalente (tal como el metilo), divalente (tal como el metileno) o multivalente (tal como el metino). Los ejemplos de alquilo C<1-3>incluyen, aunque no de forma limitativa, metilo (Me), etilo (Et), propilo (que incluyen n-propilo e isopropilo) y similares.
Salvo que se indique lo contrario, el término “ haloalquilo C<1-3>” se refiere a monohaloalquilo y polihaloalquilo que contienen de 1 a 3 átomos de carbono. El haloalquilo C<1-3>incluye haloalquilos C<1-2>, C<2-3>, C<3>, C<2>y C<1>y similares. Los ejemplos de haloalquilo C<1-3>incluyen, aunque no de forma limitativa, trifluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 3-bromopropilo y similares.
Salvo que se indique lo contrario, el término “alcoxi C<1-3>” se refiere a un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono que están conectados al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno. El alcoxi C<1-3>incluye alcoxis C<1-2>, C<2-3>, C<3>y C<2>y similares. Los ejemplos de alcoxi C<1-3>incluyen, aunque no de forma limitativa, metoxi, etoxi, propoxi (que incluyen n-propoxi e isopropoxi) y similares.
Salvo que se indique lo contrario, el término “ haloalcoxi C<1-3>” se refiere a monohaloalcoxi y polihaloalcoxi que contienen de 1 a 3 átomos de carbono. El haloalcoxi C<1-3>incluye haloalcoxi C<1-2>, C<2-3>, C<3>, C<2>y C<1>y similares. Los ejemplos de haloalcoxi C<1-3>incluyen, aunque no de forma limitativa, trifluorometoxi, triclorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi, pentacloroetoxi, 3-bromopropoxi y similares.
Salvo que se indique lo contrario, el número de átomos de un anillo se define usualmente como el número de miembros del anillo, por ejemplo, “ anillo de 5 a 7 miembros” se refiere a un “ anillo” en el que 5-7 átomos se disponen alrededor.
Salvo que se indique lo contrario, Cn-n+m o Cn-Cn+m incluyen cualquier caso específico de n a n+m carbonos, por ejemplo, C<1>-<12>incluye C<1>, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>, C6, C<7>, C8, C<9>, C<10>, C<11>y C<12>, y también se incluye cualquier intervalo de n a n+m, por ejemplo, C<1-12>incluye C<1-3>, C<1-6>, C<1-9>, C<3-6>, C<3-9>, C<3-12>, C<6-9>, C<6-12>y C<9-12>y similares; similarmente, de n a n+m miembros significa que el número de átomos del anillo es de n a n+m, por ejemplo, un anillo de 3 a 12 miembros incluye un anillo de 3 miembros, un anillo de 4 miembros, un anillo de 5 miembros, un anillo de 6 miembros, un anillo de 7 miembros, un anillo de 8 miembros, un anillo de 9 miembros, un anillo de 10 miembros, un anillo de 11 miembros y un anillo de 12 miembros, y también se incluye cualquier intervalo de n a n+m, por ejemplo, un anillo de 3 a 12 miembros incluye un anillo de 3 a 6 miembros, un anillo de 3 a 9 miembros, un anillo de 5 a 6 miembros, un anillo de 5 a 7 miembros, un anillo de 6 a 7 miembros, un anillo de 6 a 8 miembros y un anillo de 6 a 10 anillo con miembros y similares.
Salvo que se indique lo contrario, “cicloalquilo C<3-10>” se refiere a un grupo hidrocarbonado cíclico saturado que consiste en 3 a 10 átomos de carbono, que incluyen los sistemas monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos, en donde los sistemas bicíclicos y tricíclicos incluyen un anillo espiro, un anillo condensado y un anillo con puente. El cicloalquilo C<3-10>incluye cicloalquilos C<3-8>, C<3-6>, C<3-5>, C<4-10>, C<4-8>, C<4-6>, C<4-5>, C<5-8>o C<5-6>y similares; puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de cicloalquilo C<3-10>incluyen, aunque no de forma limitativa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbomanilo, [2.2.2]diciclooctilo y similares.
Salvo que se indique lo contrario, “cicloalquilo C<5-8>” se refiere a un grupo hidrocarbonado cíclico saturado que consiste en 5 a 8 átomos de carbono, que incluyen los sistemas monocíclicos y bicíclicos, en donde los sistemas bicíclicos incluyen un anillo espiro, un anillo condensado y un anillo con puente. El cicloalquilo C5-8 incluye cicloalquilos C5-6, C5-<7>, C<5-8>, C6-8 y similares. Puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de cicloalquilo C<5-8>incluyen, aunque no de forma limitativa, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbomanilo, [2.2.2]diciclooctilo y similares.
Salvo que se indique lo contrario, “cicloalquilo C<4-8>” se refiere a un grupo hidrocarbonado cíclico saturado que consiste en 4 a 8 átomos de carbono, que incluyen los sistemas monocíclicos y bicíclicos, en donde los sistemas bicíclicos incluyen un anillo espiro, un anillo condensado y un anillo con puente. El cicloalquilo C4-8 incluye cicloalquilos C4-7, C4-6, C<4-5>, C<5-8>o C<5-6>y similares. Puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de cicloalquilo C<4>-8 incluyen, aunque no de forma limitativa, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbomanilo, [2.2.2]diciclooctilo y similares.
Salvo que se indique lo contrario, “cicloalquilo C<3-6>” se refiere a un grupo hidrocarbonado cíclico saturado que consiste en 3 a 6 átomos de carbono, que es un sistema monocíclico y bicíclico, y el cicloalquilo C<3-6>incluye cicloalquilos C<3-5>, C<4-5>y C<5-6>y similares; puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de cicloalquilo C<3-6>incluyen, aunque no de forma limitativa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
Salvo que se indique lo contrario, “cicloalquenilo C<5-8>” se refiere a un grupo hidrocarbonado cíclico parcialmente insaturado que consiste en 5 a 8 átomos de carbono, que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono que incluyen sistemas monocíclicos y bicíclicos, en donde los sistemas bicíclicos incluyen un anillo espiro, un anillo condensado y un anillo con puente y cualquier anillo de este sistema es no aromático. El cicloalquenilo C<5-8>incluye cicloalquenilos C<5-6>, C<5-7>, C6-8 o C<7-8>y similares. Puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos del cicloalquenilo C5-8 incluyen, aunque no de forma limitativa, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo y similares.
Salvo que se indique lo contrario, el término “ heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros” por sí solo o junto con otros términos se refiere a un grupo cíclico saturado que consiste en 3 a 10 átomos del anillo, en donde 1, 2, 3 o 4 átomos del anillo son heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, y el resto son átomos de carbono, en donde los átomos de nitrógeno se cuaternizan opcionalmente y los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, NO y S(O)p, p es 1 o 2). Incluye los sistemas monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos, en donde los sistemas bicíclicos y tricíclicos incluyen un anillo espiro, un anillo condensado y un anillo con puente. Además, con respecto a “ heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros” , un heteroátomo puede ocupar la posición de conexión del heterocicloalquilo con el resto de la molécula. El heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros incluye heterocicloalquilos de 3 a 8 miembros, de 3 a 6 miembros, de 3 a 5 miembros, de 4 a 6 miembros, de 5 a 6 miembros, de 4 miembros, de 5 miembros y de 6 miembros y similares. Los ejemplos de heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros incluyen, aunque no de forma limitativa, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrotienilo (incluidos tetrahidrotiofen-2-ilo y tetrahidrotiofen-3-ilo y similares), tetrahidrofuranilo (incluido tetrahidrofuran-2-ilo) y similares), tetrahidropiranilo, piperidinilo (que incluye 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo y 3-piperidinilo y similares), piperazinilo (que incluye 1 -piperazinilo y 2-piperazinilo y similares), morfolinilo (que incluye 3-morfolinilo y 4-morfolinilo y similares), dioxinilo, ditianilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, 1,2-oxazinilo, 1,2-tiazinilo, hexahidropiridazinilo, homopiperazinilo, homopiperidinilo o dioxacicloheptilo y similares.
Salvo que se indique lo contrario, el término “ heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros” por sí solo o junto con otros términos se refiere a un grupo cíclico saturado que consiste en 3 a 8 átomos del anillo, en donde 1, 2, 3 o 4 átomos del anillo son heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, y el resto son átomos de carbono, en donde los átomos de nitrógeno se cuaternizan opcionalmente y los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, NO y S(O)p, p es 1 o 2). Incluye los sistemas monocíclicos y bicíclicos, en donde los sistemas bicíclicos incluyen un anillo espiro, un anillo condensado y un anillo con puente. Además, con respecto a “ heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros” , un heteroátomo puede ocupar la posición de conexión del heterocicloalquilo con el resto de la molécula. El heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros incluye heterocicloalquilos de 3 a 6 miembros, de 3 a 5 miembros, de 4 a 6 miembros, de 5 a 6 miembros, de 4 miembros, de 5 miembros, de 6 miembros y similares. Los ejemplos de heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros incluyen, aunque no de forma limitativa, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrotienilo (que incluye tetrahidrotiofen-2-ilo y tetrahidrotiofen-3-ilo y similares), tetrahidrofuranilo (que incluye tetrahidrofuran-2-ilo) y similares), tetrahidropiranilo, piperidinilo (que incluye 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo y 3-piperidinilo y similares), piperazinilo (que incluye 1 -piperazinilo y 2-piperazinilo y similares), morfolinilo (que incluye 3-morfolinilo y 4-morfolinilo y similares), dioxinilo, ditianilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, 1,2-oxazinilo, 1,2-tiazinilo, hexahidropiridazinilo, homopiperazinilo, homopiperidinilo o dioxacicloheptilo y similares.
Salvo que se indique lo contrario, el término “ heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros” por sí solo o junto con otros términos se refiere a un grupo cíclico saturado que consiste en 5 a 8 átomos del anillo, en donde 1, 2, 3 o 4 átomos del anillo son heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, y el resto son átomos de carbono, en donde los átomos de nitrógeno se cuaternizan opcionalmente y los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, NO y S(O)p, p es 1 o 2). Incluye los sistemas monocíclicos y bicíclicos, en donde los sistemas bicíclicos incluyen un anillo espiro, un anillo condensado y un anillo con puente. Además, con respecto a “ heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros” , un heteroátomo puede ocupar la posición de conexión del heterocicloalquilo con el resto de la molécula. El heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros incluye heterocicloalquilos de 5 a 6 miembros, de 5 a 7 miembros, de 6 a 8 miembros y de 7 a 8 miembros y similares. Los ejemplos de heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros incluyen, aunque no de forma limitativa, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrotienilo (incluidos tetrahidrotiofen-2-ilo y tetrahidrotiofen-3-ilo y similares), tetrahidrofuranilo (incluido tetrahidrofuran-2-ilo) y similares), tetrahidropiranilo, piperidinilo (que incluye 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo y 3-piperidinilo y similares), piperazinilo (que incluye 1 -piperazinilo y 2-piperazinilo y similares), morfolinilo (que incluye 3-morfolinilo y 4-morfolinilo y similares), dioxinilo, ditianilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, 1,2-oxazinilo, 1,2-tiazinilo, hexahidropiridazinilo, homopiperazinilo, homopiperidinilo o dioxacicloheptilo y similares.
Salvo que se indique lo contrario, el término “ heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros” por sí solo o junto con otros términos se refiere a un grupo cíclico saturado que consiste en 5 a 6 átomos del anillo, en donde 1, 2, 3 o 4 átomos del anillo son heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, N, P y Se, y el resto son átomos de carbono, en donde los átomos de nitrógeno se cuaternizan opcionalmente y los heteroátomos de nitrógeno, azufre y fósforo se pueden oxidar opcionalmente (es decir, NO, S(O)p y P(O)p, p es 1 o 2). Incluye los sistemas monocíclicos y bicíclicos, en donde los sistemas bicíclicos incluyen un anillo espiro, un anillo condensado y un anillo con puente. Además, con respecto a “ heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros” , un heteroátomo puede ocupar la posición de conexión del heterocicloalquilo con el resto de la molécula. El heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros incluye heterocicloalquilos de 5 miembros y de 6 miembros y similares. Los ejemplos de heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros incluyen, aunque no de forma limitativa, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrotienilo (que incluye tetrahidrotiofen-2-ilo y tetrahidrotiofen-3-ilo y similares), tetrahidrofuranilo (que incluye tetrahidrofuran-2-ilo) y similares), tetrahidropiranilo, piperidinilo (que incluye 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo y 3-piperidinilo y similares), piperazinilo (que incluye 1 -piperazinilo y 2-piperazinilo y similares), morfolinilo (que incluye 3-morfolinilo y 4-morfolinilo y similares), dioxinilo, ditianilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, 1,2-oxazinilo, 1,2-tiazinilo y hexahidropiridazinilo y similares.
Salvo que se indique lo contrario, los términos “ anillo aromático C<6-10>” y “ arilo C<6-10>” en la presente descripción se pueden usar indistintamente, y el término “anillo aromático C<6-10>” o “ arilo C<6-10>” significa un grupo hidrocarbonado cíclico con un sistema de electrones n conjugado que consiste en 6 a 10 átomos de carbono, que puede ser un sistema monocíclico, bicíclico condensado o tricíclico condensado, en donde cada anillo es aromático. Puede ser monovalente, divalente o multivalente, y el arilo C<6-10>incluye arilo C<6-9>, C<9>, C<10>y C6 y similares. Los ejemplos de arilo C<6-10>incluyen, aunque no de forma limitativa, fenilo, naftilo (que incluye 1 -naftilo y 2-naftilo y similares).
Salvo que se indique lo contrario, los términos “ anillo heteroaromático de 5 a 10 miembros” y “ heteroarilo de 5 a 10 miembros” se pueden usar indistintamente en la presente descripción, y el término “ heteroarilo de 5 a 10 miembros” significa un grupo cíclico con un sistema de electrones n conjugado que consiste en 5 a 10 átomos del anillo, de los cuales 1,2, 3 o 4 átomos del anillo son heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, N, P o Se, y el resto son átomos de carbono. Puede ser un sistema monocíclico, bicíclico condensado o tricíclico condensado, en donde cada anillo es aromático. Cuando los átomos de nitrógeno se cuaternizan opcionalmente y los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente (es decir, NO, S(O)p y P(O)p, p es 1 o 2). El heteroarilo de 5 a 10 miembros se puede unir al resto de la molécula a través de un heteroátomo o un átomo de carbono. El heteroarilo de 5 a 10 miembros incluye heteroarilo de 5 a 8 miembros, de 5 a 7 miembros, de 5 a 6 miembros, de 5 a 6 miembros, de 5 miembros y de 6 miembros y similares. Los ejemplos del heteroarilo de 5 a 10 miembros incluyen, aunque no de forma limitativa, pirrolilo (que incluye W-pirrolilo, 2-pirrolilo y 3-pirrolilo y similares), pirazolilo (que incluye 2-pirazolilo y 3-pirazolilo y similares), imidazolilo (que incluye W-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y 5-imidazolilo y similares), oxazolilo (que incluye 2-oxazolilo, 4-oxazolilo y 5-oxazolilo y similares), triazolilo (1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, 1H-1,2,4-triazolilo y 4H-1,2,4-triazolilo y similares), tetrazolilo, isoxazolilo (3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo y 5-isoxazolilo y similares), tiazolilo (incluidos 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo y similares), furilo (que incluye 2-furilo y 3-furilo y similares), tienilo (que incluye 2-tienilo y 3-tienilo y similares), piridilo (que incluye 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo y similares), pirazinilo, pirimidinilo (que incluye 2-pirimidinilo y 4-pirimidinilo y similares), benzotiazolilo (que incluye 5-benzotiazolilo y similares), purinilo, bencimidazolilo (que incluye 2-bencimidazolilo y similares), benzoxazolilo, indolilo (que incluye 5-indolilo y similares), isoquinolilo (que incluye 1 -isoquinolilo y 5-isoquinolinilo y similares), quinoxalinilo (que incluye 2-quinoxalinilo y 5-quinoxalinilo y similares) o quinolilo (que incluye 3-quinolilo y 6-quinolilo y similares).
Salvo que se indique lo contrario, el término “ halo” o “ halógeno” por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos, o los isómerosDy L, pueden prepararse usando síntesis quiral o reactivos quirales u otras técnicas convencionales. Si va a obtenerse una clase de enantiómero de determinado compuesto de la presente descripción, el enantiómero puro deseado puede obtenerse mediante síntesis asimétrica o acción derivada del agente auxiliar quiral, seguido por la separación de la mezcla diastereomérica resultante y la escisión del grupo auxiliar. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico (tal como amino) o un grupo funcional acídico (tal como carboxilo), el compuesto reacciona con un ácido o base ópticamente activos apropiados para formar una sal del diastereoisómero que después se somete a resolución diastereomérica mediante el método convencional en la técnica para dar el enantiómero puro. Además, el enantiómero y el diastereoisómero se aíslan generalmente mediante cromatografía que usa una fase estacionaria quiral y, opcionalmente, se combina con un método de derivados químicos (tal como el carbamato generado a partir de amina).
El compuesto de la presente descripción puede contener una proporción no natural de isótopo atómico en uno o más de uno o más átomos que constituyen el compuesto. Por ejemplo, el compuesto puede radiomarcarse con un isótopo radiactivo, tal como tritio (3H), yodo-125 (125I) o C-14 (14C). Como otro ejemplo, los fármacos deuterados se pueden formar reemplazando el hidrógeno por deuterio. El enlace formado por el deuterio y el carbono es más fuerte que el del hidrógeno y el carbono ordinarios, en comparación con los fármacos no deuterados. Los fármacos deuterados tienen las ventajas de reducir los efectos tóxicos y secundarios, aumentar la estabilidad del fármaco, aumentar la eficacia, prolongar la semivida biológica de los fármacos y similares. Todas las variaciones isotópicas del compuesto de la presente descripción, ya sean radiactivas o no, están abarcadas dentro del alcance de la presente descripción.
Los compuestos de la presente descripción se pueden preparar mediante una variedad de métodos sintéticos conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen las realizaciones específicas que se enumeran a continuación, las realizaciones formadas por su combinación con otros métodos de síntesis química y alternativas equivalentes conocidas por los expertos en la técnica. Las implementaciones preferidas incluyen, aunque no de forma limitativa, las realizaciones de la presente descripción.
La estructura de los compuestos de la presente descripción puede confirmarse mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, y si la presente descripción implica una configuración absoluta de un compuesto, entonces la configuración absoluta puede confirmarse mediante técnicas convencionales en la técnica. Por ejemplo, en el caso de la difracción de rayos X de monocristal (SXRD), la configuración absoluta se puede confirmar recopilando datos de intensidad de difracción del monocristal cultivado utilizando un difractómetro Bruker D8 venture con radiación CuKa como fuente de luz y modo de escaneo: escaneo $/w, y después de recopilar los datos relevantes, la estructura cristalina se puede analizar más a fondo mediante un método directo (Shelxs97).
Los disolventes utilizados en la presente descripción están comercialmente disponibles.
En la presente descripción, se usan las siguientes abreviaturas:
ACN significa acetonitrilo; Boc significa ferc-butoxicarbonilo; PE significa éter de petróleo; EA o EtOAc significa acetato de etilo; Pre-HPLC significa columna preparativa de cromatografía de líquidos de alta resolución; 0C significa Celsius; DCM significa diclorometano; Reactivo TEBBE significa hidrocarbilo de titanoceno, bis(ciclopentadienil)-pcloro(dimetilaluminio)-|u-metilenetitanio, CAS: 67719-69-1.
Los compuestos de la presente descripción se denominan según los principios de denominación convencionales en la técnica o mediante el software ChemDraw®, y los compuestos comercialmente disponibles utilizan los nombres de catálogo de sus proveedores.
Descripción detallada de la realización preferida
La siguiente Realización de cálculo 1 y la Realización 16 no están según la invención y están presentes a modo de ilustración.
Realización de cálculo 1
Simulación del modo de unión de los compuestos 15 a 27 a la proteína:
El proceso de acoplamiento molecular se llevó a cabo utilizando GlideSP[1] en Maestro (Schrodinger versión 2017-2) y las opciones predeterminadas. La estructura cocristalina con el código PDB ID 6WTT se seleccionó como plantilla de acoplamiento. Para la preparación de proteínas, se añadieron átomos de hidrógeno utilizando el módulo asistente de preparación de proteínas de Maestro[2] y se utilizó el campo de fuerza OPLS3. Para la preparación de los ligandos, se generaron estructuras 3D y la minimización de la energía se realizó mediante LigPrep[3]. Se generó una rejilla de acoplamiento de 30 Á utilizando los centroides de ligando de la estructura cristalina 7BV2. A continuación, se retiraron los ligandos y los compuestos de la realización se colocaron durante el acoplamiento molecular. Se analizó el tipo de interacción entre el receptor proteico y el ligando y, a continuación, se seleccionó la conformación de acoplamiento razonable y se guardó según la puntuación de acoplamiento calculada y los valores de globalStrain. Los resultados de la simulación de la unión de los compuestos 15-27 a la proteína 6WTT se muestran en las Figuras 1 a 13.
[1] Glide, Schrodinger, LLC, Nueva York, NY, 2017.
[2] Maestro, Schrodinger, LLC, Nueva York, NY, 2017.
[3] LigPrep, Schrodinger, LLC, Nueva York, NY, 2017.
Conclusión: Los compuestos de la presente descripción tienen una buena combinación con la proteína 6WTT. Realización 1
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto BB-1-2
Se añadió el compuesto BB-1 -1 (11 g, 38,42 mmol) a una solución de amoníaco y metanol (7 M, 54,88 ml), y el tubo se cerró herméticamente; después, la reacción se calentó gradualmente hasta 50 0C y se agitó continuamente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se disolvió con una cantidad apropiada de DCM y se concentró después de nuevo. El residuo no se purificó para obtener el compuesto BB-1-2. RMN de 1 (400 MHz, CDCls) 5 = 7,23 - 7,07 (m, 1H), 6,57 - 6,36 (m, 1H), 6,12 - 5,96 (m, 1H), 5,95 - 5,82 (m, 1H), 4,44 - 4,28 (m, 1H), 3,46 - 3,23 (m, 2H), 2,60 - 2,49 (m, 1H), 2,46 - 2,29 (m, 1H), 2,15 - 2,00 (m, 1H), 1,96 - 1,78 (m, 2H), 1,55 - 1,37 (m, 9H).
Etapa 2: Síntesis del clorhidrato del compuesto BB-1
Se añadió el compuesto BB-1-2 (2 g, 7,37 mmol) a acetato de etilo (10 ml), y se añadió al mismo una solución de 4 M de acetato de etilo (20 ml) de cloruro de hidrógeno y, a continuación, se agitó la reacción continuamente a 20 0C durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró para obtener un sólido blanco que se transfirió rápidamente a un matraz (altamente susceptible a la absorción de humedad) y se concentró a presión reducida. Se obtuvo el clorhidrato del compuesto BB-1. RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD) 5 = 4,06 - 3,99 (m, 1H), 3,69 - 3,60 (m, 2H), 3,44 - 3,37 (m, 2H), 2,83 - 2,70 (m, 1H), 2,48 - 2,37 (m, 1H), 2,11 - 2,02 (m, 2H), 1,94 - 1,81 (m, 1H), 1,65 - 1,55 (m, 2H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto 1-2
A 0 0C, se añadieron tolueno (4 ml) y (trimetilsilil)diazometano (2 M, 1,66 ml) a una solución del compuesto 1-1 (400,00 mg, 1,66 mmol) en metanol (2 ml), y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 20 0C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto. Se separó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto 1-2. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 = 4,39 - 4,20 (m, 1H), 3,87 - 3,68 (m, 4H), 2,74 - 2,62 (m, 1H), 1,98 -1,87 (m, 1H), 1,83 - 1,61 (m, 3H), 1,56 - 1,49 (m, 1H), 1,48 - 1,36 (m, 9H), 1,30 - 1,21 (m, 1H).
Etapa 4: Síntesis del clorhidrato del compuesto 1-3
Se añadió clorhidrato de acetato de etilo (4 M, 5 ml) a un matraz de reacción con el compuesto 1-2 (0,28 g, 1,10 mmol) y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 20 0C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto. Se obtuvo el clorhidrato del compuesto 1-3. RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD) 5 = 4,21 - 4,07 (m, 2H), 3,94 - 3,79 (m, 3H), 3,03 - 2,91 (m, 1H), 2,04 - 2,03 (m, 1H), 2,05 - 2,00 (m, 1H), 1,93 - 1,80 (m, 3H), 1,73 (s, 2H).
Etapa 5: Síntesis del compuesto 1-4
A 0 0C, se añadieron ácido (S)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)acético (0,5 g, 1,86 mmol), N,N-diisopropiletilamina (719,95 mg, 5,57 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronio (1,06 g, 2,79 mmol) a una solución de clorhidrato del compuesto 1-3 (427,06 mg, 2,23 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml), y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 20 0C durante 16 horas. Se vertió la mezcla de reacción en una solución de ácido cítrico al 5 % para separar las fases; después, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (50 mlx2) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto. Se separó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=3:1) para obtener el compuesto 1-4. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 = 7,60 - 7,33 (m, 2H), 7,16 - 6,93 (m, 2H), 5,77 (br d,J= 7,9 Hz, 1H), 5,50 - 5,36 (m, 1H), 3,87 - 3,68 (m, 3H), 2,81 - 2,59 (m, 1H), 1,88 - 1,68 (m, 3H), 1,60 (s, 1H), 1,48 - 1,39 (m, 9H), 1,34 - 1,19 (m, 4H).
Etapa 6: Síntesis del compuesto 1-5
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (148,66 mg, 3,54 mmol) a una solución del compuesto 1-4 (0,72 g, 1,77 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y agua (5 ml), y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 20 0C durante 16 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción 50 ml de solución acuosa de ácido cítrico al 5 % y se añadieron 50 ml de acetato de etilo para separar las fases; después, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto. Se obtuvo el compuesto 1-5. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 = 7,52 - 7,34 (m, 2H), 7,13 - 7,01 (m, 2H), 5,99 (br d,J= 7,3 Hz, 1H), 5,55 - 5,36 (m, 1H), 4,45 - 4,18 (m, 1H), 4,08 - 3,98 (m, 1H), 3,06 - 2,87 (m, 1H), 2,01 - 1,72 (m, 3H), 1,69 - 1,52 (m, 1H), 1,47 - 1,37 (m, 10H), 1,27 (br t,J= 7,1 Hz, 1H).
Etapa 7: Síntesis del compuesto 1-6
A 0 0C, se añadieron el clorhidrato del compuesto BB-1 (412,75 mg, 1,99 mmol),N,N-diisopropiletilamina (642,23 mg, 4,97 mmol, 865,54 pl), 1-hidroxibenzotriazol (268,58 mg, 1,99 mmol) y se añadieron clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-acetaldehído (381,04 mg, 1,99 mmol) a una solución del compuesto 1-5 (0,65 g, 1,66 mmol) en butanona (10 ml), y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 20 0C durante 16 horas. Se vertió la mezcla de reacción se vertió en 20 ml de agua y se añadió una solución mixta de diclorometano y metanol (relación de volumen de 5:1) (50 mlx2) para la extracción, y la fase orgánica se lavó con una solución de ácido cítrico al 5 % (50 mlx1) y se lavó con agua (50 mlx1); después, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto. Se separó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 15:1) para obtener el compuesto 1-6. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 = 8,52 - 7,98 (m, 1H), 7,71 - 7,58 (m, 1H), 7,54 - 7,39 (m, 2H), 7,29 - 7,08 (m, 3H), 7,03 (br s, 1H), 5,46 (br d,J= 8,5 Hz, 1H), 4,50 - 4,18 (m, 1H), 4,13 (br s, 1H), 3,51 (br s, 1H), 3,15 - 3,05 (m, 1H), 2,61 - 2,46 (m, 5H), 2,37 - 1,84 (m, 3H), 1,82 - 1,49 (m, 5H), 1,45 - 1,28 (m, 9H), 1,25 - 1,16 (m, 1H).
Etapa 8: Síntesis del trifluoroacetato del compuesto 1-7
A 0 0C, se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una solución del compuesto 1-6 (0,3 g, 515,41 pmol) en diclorometano (3 ml), y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 20 0C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto. Se obtuvo el trifluoroacetato del compuesto 1-7.
Etapa 9: Síntesis del compuesto 1
A 0 0C, se añadieron piridina (492,38 mg, 6,22 mmol, 502,43 pl) y anhídrido trifluoroacético (272,37 mg, 1,30 mmol, 180,38 pl) a una solución de trifluoroacetato del compuesto 1-7 (0,25 g, 518,73 pmol) en tetrahidrofurano (2 ml), y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 20 0C durante 2 horas. Se atenuó la mezcla de reacción con 20 ml de agua y se añadió acetato de etilo (20 mlx2) para la extracción; después, la fase orgánica se lavó con ácido cítrico al 5 % (20 mlx1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto. Se separó el producto bruto mediante HPLC preparativa (tipo de columna: Phenomenex C1875*30 mm*3 pm; fase móvil: [H<2>O (NH4HCO3)-ACN]; % de ACN: 20 %-60 %, 8 min) para obtener el compuesto 1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 = 9,42 - 9,07 (m, 1H), 8,33 - 7,97 (m, 1H), 6,97 - 6,83 (m, 1H), 6,78 - 6,61 (m, 2H), 6,46 - 6,34 (m, 2H), 4,95 - 4,82 (m, 1H), 4,28 - 4,02 (m, 1H), 3,28 - 3,15 (m, 1H), 3,06 - 2,98 (m, 1H), 2,40 - 2,16 (m, 2H), 1,58 - 1,50 (m, 1H), 1,41 - 1,16 (m, 2H), 1,04 - 0,81 (m, 6H), 0,64 - 0,47 (m, 1H), 0,41 (br d,J= 9,3 Hz, 1H).
Realización 2
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto 2-1
A 0 0C, se añadieron Boc-L-ciclohexilglicina (0,5 g, 2,61 mmol), W,W-diisopropiletilamina (1,01 g, 7,83 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W,A/-tetrametiluronio (1,49 g, 3,92 mmol) a una solución de clorhidrato del compuesto 1-3 (671,62 mg, 2,61 mmol) en W,W-dimetilformamida (5 ml), y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 20 0C durante 16 horas. Se vertió la mezcla de reacción en una solución de ácido cítrico al 5 % para separar las fases; después, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (50 mlx2) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto. Se separó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto 2-1. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 = 5,16 (br d,J= 9,4 Hz, 1H), 4,48 - 4,34 (m, 1H), 4,32 - 4,23 (m, 1H), 4,08 - 4,00 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,77 - 2,69 (m, 1H), 2,05 - 1,99 (m, 1H), 1,91 - 1,62 (m, 11H), 1,45 - 1,41 (m, 9H), 1,23 - 1,03 (m, 4H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto 2-2
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (212,72 mg, 5,07 mmol) a una solución del compuesto 2-1 (1 g, 2,53 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y agua (5 ml), y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 20 0C durante 16 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción 50 ml de solución acuosa de ácido cítrico al 5 % y se añadieron 50 ml de acetato de etilo para separar las fases, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener un producto bruto. Se obtuvo el compuesto 2-2. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 = 5,17 (br d,J= 9,7 Hz, 1H), 4,39 (br s, 1H), 4,35 - 4,24 (m, 1H), 4,16 - 4,11 (m, 1H), 3,04 - 2,93 (m, 1H), 1,96 (br d,J= 10,3 Hz, 1H), 1,87 - 1,53 (m, 11H), 1,44 (s, 9H), 1,19 - 0,95 (m, 4H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto 2-3
A 0 0C, se añadieron clorhidrato del compuesto BB-1 (438,81 mg, 2,11 mmol), W,W-diisopropiletilamina (682,77 mg, 5,28 mmol, 920,18 pl), 1-hidroxibenzotriazol (285,53 mg, 2,11 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-acetaldehído (405,09 mg, 2,11 mmol) a una solución del compuesto 2-2 (0,65 g, 1,66 mmol) en butanona (10 ml), y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 20 °C durante 16 horas. Se vertió la mezcla de reacción en 20 ml de agua y se extrajo con una solución mixta de diclorometano y metanol (diclorometano: metanol = 10:1, 50 mlx2), y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener un producto bruto. Se separó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano: metanol = 20/1) para obtener el compuesto 2-3. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 = 8,08 (br d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,75 - 7,55 (m, 1H), 7,32 - 7,18 (m, 1H), 7,08 - 6,94 (m, 1H), 6,87 - 6,64 (m, 1H), 4,42 - 4,31 (m, 1H), 4,20 (ddd,J= 3,8, 8,2, 11,6 Hz, 1H), 4,11 - 4,00 (m, 3H), 3,14 - 2,96 (m, 2H), 2,55 (br s, 1H), 2,42 - 2,32 (m, 1H), 2,21 - 2,09 (m, 1H), 2,04 - 1,95 (m, 1H), 1,93 - 1,81 (m, 1H), 1,78 - 1,49 (m, 11H), 1,40 - 1,24 (m, 11H), 1,14 - 0,86 (m, 5H).
Etapa 4: Síntesis del trifluoroacetato del compuesto 2-4
A 0 0C, se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) a una solución del compuesto 2-3 (0,86 g, 1,61 mmol) en diclorometano (15 ml), y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 20 0C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto. Se obtuvo el trifluoroacetato del compuesto 2-4.
Etapa 5: Síntesis del compuesto 2
A 0 0C, se añadieron piridina (1,41 g, 17,87 mmol) y anhídrido trifluoroacético (782,03 mg, 3,72 mmol) a una solución de trifluoroacetato del compuesto 2-4 (0,7 g, 1,49 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 20 0C durante 2 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción 20 ml de agua para atenuación y se añadió acetato de etilo (20 mlx2) para la extracción; después, la fase orgánica se lavó con ácido cítrico al 5 % (20 m lxl), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto. Se separó el producto bruto mediante HPLC preparativa (tipo de columna: Phenomenex C1875*30 mm*3 pm; fase móvil:
[H<2>O (NH4HCÜ3)-ACNj; % de ACN: 25 %-65 %, 8 min) para obtener el compuesto 2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 = 9,67 (br d,J= 7,2 Hz, 1H), 8,90 - 8,74 (m, 1H), 7,76 - 7,60 (m, 1H), 5,05 - 4,88 (m, 1H), 4,56 - 4,46 (m, 1H), 4,45 - 4,29 (m, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,18 - 3,02 (m, 2H), 2,46 - 2,38 (m, 1H), 2,16 - 2,04 (m, 3H), 1,87 - 1,59 (m, 11H), 1,39 - 1,26 (m, 2H), 1,16 - 0,95 (m, 5H).
Realización 3
Etapa 1: Síntesis del compuesto 3-2
Se disolvió el compuesto 3-1 (1 g, 3,23 mmol) en W,W-dimetilformamida (10 ml), y se añadió al mismo hexafluorofosfato de <9-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametiluronio (1,84 g, 4,85 mmol). Se agitó la reacción a 20 0C durante 0,5 horas; después, se añadieron diisopropiletilamina (2,09 g, 16,16 mmol) y el clorhidrato del compuesto 1-3 (601,92 mg, 3,88 mmol) y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 20 0C durante 16 horas. Se añadió al sistema de reacción acetato de etilo (50 ml) y se añadió una solución de ácido cítrico al 3 % (25 ml) y salmuera saturada (25 ml) sucesivamente para la extracción para separar la fase orgánica, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:0 a 10:1) para obtener el compuesto 3-2. RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD) 5 = 6,27 (br d, J=9,6 Hz, 1H), 4,62 (br s, 1H), 4,19 (d, J=9,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,74 - 3,68 (m, 3H), 2,71 (br s, 1H), 1,92 - 1,49 (m, 21H), 1,44 (s, 9H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto 3-3
Se disolvió el compuesto 3-2 (1,2 g, 2,69 mmol) en tetrahidrofurano (9 ml) y agua (4 ml), y se añadió al mismo hidróxido de litio monohidrato (225,52 mg, 5,37 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a 20 0C durante 16 horas. Se añadieron al sistema de reacción acetato de etilo (60 ml) y ácido cítrico al 3 % (30 ml) para la extracción para separar la fase orgánica, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada (30 mlx2) hasta neutralizarla, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. Se obtuvo el compuesto 3-3. R<m>N de 1H (400 MHz, CD<3>OD) 5 = 4,60 (br s, 1H), 4,22 - 4,15 (m, 1H), 3,95 (s, 1H), 2,74 (br s, 1H), 2,05 - 1,94 (m, 6H), 1,87 - 1,61 (m, 15H), 1,46 - 1,40 (m, 9H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto 3-4
Se disolvió el compuesto 3-3 (1,1 g, 2,54 mmol) en 2-butanona (12 ml); después, se añadieron al mismo 1-hidroxibenzotriazol (343,62 mg, 2,54 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (585,01 mg, 3,05 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 20 0C durante 0,5 horas. Después, se añadieron al mismo diisopropiletilamina (1,64 g, 12,72 mmol) y clorhidrato del compuesto BB-1 (580,89 mg, 2,80 mmol) y se agitó la mezcla de reacción continuamente a 20 °C durante 16 horas. Se añadieron al sistema de reacción diclorometano
(60 ml) y ácido cítrico al 3 % (30 ml) para la extracción para separar la fase orgánica, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada (30 mlx2) hasta neutralizar para separar la fase orgánica, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad mediante evaporación rotatoria. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano: metanol = 1:0 a 10:1) para obtener el compuesto 3-4. RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD) 5 = 4,58 (br s, 1H), 4,51 - 4,41 (m, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,36 - 3,30 (m, 2H), 2,72 (br s, 1H), 2,69 - 2,59 (m, 1H), 2,43 - 2,30 (m, 1H), 2,22 (br d, J=9,8 Hz, 1H), 2,15 - 2,07 (m, 1H), 1,97 (br s, 4H), 1,77 - 1,61 (m, 18H), 1,44 (s, 9H).
Etapa 4: Síntesis del trifluoroacetato del compuesto 3-5
Se disolvió el compuesto 3-4 (1,1 g, 1,88 mmol) en diclorometano (20 ml) y se añadió al mismo ácido trifluoroacético
(5 ml), y se agitó la mezcla de reacción a 20 °C durante 1 hora, y el sistema de reacción se evaporó a sequedad directamente mediante una bomba de aceite, se añadió una pequeña cantidad de diclorometano y se evaporó por evaporación rotatoria, y se repitieron las etapas anteriores hasta que la forma del producto fue una espuma blanca.
Se obtuvo el trifluoroacetato del compuesto 3-5. RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD) 5 = 4,55 (s, 1H), 4,49 (dd, J=3,6, 11,9 Hz, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,85 (s, 1H), 3,30 - 3,19 (m, 2H), 2,77 (br s, 1H), 2,72 - 2,63 (m, 1H), 2,45 - 2,31 (m, 1H), 2,23 (br d, J=10,0 Hz, 1H), 2,17 - 2,10 (m, 1H), 2,04 (br s, 4H), 1,94 - 1,67 (m, 21H). [M+1]+ = 486,3.
Etapa 5: Síntesis del compuesto 3
Se disolvió el trifluoroacetato del compuesto 3-5 (900 mg, 1,85 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml); después, se añadieron al mismo piridina (1,47 g, 18,53 mmol, 1,50 ml) y anhídrido trifluoroacético (973,13 mg, 4,63 mmol, 644,46 pl) a 0 °C, y se elevó la temperatura lentamente hasta 20 0C; después, se agitó la mezcla de reacción durante
16 horas. Se añadió al sistema de reacción diclorometano (50 ml) y ácido cítrico al 3 % (25 ml) para la extracción para separar la fase orgánica, y la fase orgánica se extrajo con salmuera saturada (25 ml) para separar la fase orgánica, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el producto bruto se separó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto 3. RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD) 5 = 5,06 (dd, J=4,7, 11,3 Hz 1H), 4,66 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,32 - 3,18 (m, 2H), 2,73 - 2,63 (m, 2H), 2,39 - 2,27 (m, 3H), 2,01 (br s, 4H), 1,84 (br s, 2H), 1,81 (br s, 2H), 1,77 - 1,65 (m, 11H), 1,63 - 1,41 (m, 3H).
Realización 4
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto 4-2
Se disolvió el compuesto 4-1 (2,74 g, 17,76 mmol) en tetrahidrofurano (27,4 ml) y el sistema de reacción se sustituyó con nitrógeno tres veces, se enfrió a 0 0C; después, se añadió al mismo lentamente gota a gota una solución de borano en tetrahidrofurano (35,52 ml, 1 M). Se agitó la reacción a 20 0C durante 16 horas, se añadió una solución de hidróxido de sodio (80 ml, 1 M) a 0 0C, se extrajo dos veces con éter metil ferc-butílico (100 ml) y se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con ácido cítrico al 10 % (80 mlx2) y salmuera saturada (80 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. Se obtuvo el compuesto 4-2. RMN de 1H (400 MHz, CDCL) 5 ppm 3,19 (s, 2 H) 1,50 - 1,59 (m, 7 H) 1,29 - 1,38 (m, 6 H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto 4-3
Se disolvió el compuesto 4-2 (2,26 g, 16,09 mmol) en diclorometano (67,8 ml) y se añadió peryodinano de Dess-Martin (10,24 g, 24,14 mmol) al sistema de reacción. Se agitó la reacción a 20 0C durante 16 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción tiosulfato de sodio (50 ml) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (70 ml), y se extrajo dos veces con diclorometano (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. Se obtuvo el compuesto 4-3. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 ppm 9,41 (s, 1 H) 1,60 (s, 13 H). Etapa 3: Síntesis del compuesto 4-4
Se disolvió el compuesto 4-3 (1,97 g, 14,25 mmol) en metanol (137,9 ml) y se añadió el compuesto R-fenilglicinol (2,35 g, 17,10 mmol) al sistema de reacción, y se agitó la mezcla de reacción a 20 0C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 0 0C, se añadió cianuro de trimetilsililo (9,90 g, 99,78 mmol) y se agitó a 50 0C durante 16 horas. Se evaporó a sequedad directamente la mezcla de reacción mediante evaporación rotatoria. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto 4-4. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 ppm 7,28 - 7,39 (m, 5 H) 4,06 (dd, J=9,10, 4,06 Hz 1 H) 3,80 (dd,J=10,96, 3,95 Hz 1 H) 3,58 (t, J=9,98 Hz 1 H) 2,89 (s, 1 H) 1,56 - 1,65 (m, 13 H).
Etapa 4: Síntesis del clorhidrato del compuesto 4-5
Se disolvió el compuesto 4-4 (1,42 g, 4,99 mmol) en ácido clorhídrico (28,4 ml) y ácido acético glacial (7,1 ml), y se agitó la reacción a 80 0C durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 0 0C para precipitar el sólido y se filtró. Se obtuvo el clorhidrato del compuesto 4-5. [M+1]+ = 303,2.
Etapa 5: Síntesis del clorhidrato del compuesto 4-6
Se disolvió el clorhidrato del compuesto 4-5 (2,24 g, 7,38 mmol) en metanol (112 ml) y ácido acético glacial (22,4 ml); después, se añadió al mismo hidróxido de paladio húmedo al 20 % (0,448 g, 638,02 pmol). Se introdujo hidrógeno a 50 psi en el sistema de reacción, y la mezcla de reacción se calentó a 50 0C y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó a sequedad directamente mediante evaporación rotatoria, y se suspendió con éter metil ferc-butílico (40 ml) y se filtró. Se obtuvo el clorhidrato del compuesto 4-6. RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD) 5 ppm 3,53 (s, 1 H) 1,47 - 1,71 (m, 13 H) 3,53 (s, 1 H).
Etapa 6: Síntesis del compuesto 4-7
Se disolvió el clorhidrato del compuesto 4-6 (50 mg, 272,86 pmol) en 1,4-dioxano (0,375 ml) y agua (1 ml); después, se añadieron al mismo carbonato de sodio anhidro (115,68 mg, 1,09 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (119,10 mg, 545,71 pmol) y se agitó la reacción a 20 0C durante 16 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción agua (5 ml) y ácido cítrico al 5 % (10 ml), y se extrajo dos veces con acetato de etilo (20 ml), y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad mediante evaporación rotatoria. Se obtuvo el compuesto 4-7. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 4,98 (br d, J=8,63 Hz 1 H) 3,97 - 4,05 (m, 1 H) 1,43 - 1,62 (m, 22 H).
Etapa 7: Síntesis del compuesto 4-8
Se disolvió el compuesto 4-7 (250 mg, 882,26 pmol) en N,N-dimetilformamida (2,5 ml); después, se añadieron al mismo 1-hidroxibenzotriazol (357,64 mg, 2,65 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (338,26 mg, 1,76 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 20 0C durante 0,5 horas; después, se añadieron al mismo N,N-diisopropiletilamina (342,08 mg, 2,65 mmol) y el clorhidrato del compuesto 1-3 (136,92 mg, 882,26 pmol) y se agitó la reacción. a 20 0C durante 16 horas. Se añadió a la mezcla de reacción agua (10 ml), se extrajo dos veces con acetato de etilo (20 ml); después, las fases orgánicas se combinaron, se lavaron dos veces con ácido cítrico al 5 % (15 ml) y se lavaron cuatro veces con salmuera (10 ml); después, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad mediante evaporación rotatoria. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 8:1) para obtener el compuesto 4-8. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 ppm 5,20 (br d, J=9,63 Hz 1 H) 4,48 - 4,54 (m, 1 H) 4,22 - 4,30 (m, 1 H) 4,02 - 4,11 (m, 1 H) 3,76 (s, 3 H) 2,76 (br s, 1 H) 2,05 (br d, J=10,38 Hz 1 H) 1,68 - 1,84 (m, 4 H) 1,60 (s, 13 H) 1,46 (s, 9 H).
Etapa 8: Síntesis del compuesto 4-9
Se disolvió el compuesto 4-8 (300 mg, 713,37 pmol) en tetrahidrofurano (3 ml) y agua (1 ml); después, se añadió al mismo hidróxido de litio monohidrato (59,87 mg, 1,43 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 20 0C durante 16 horas. Se añadió a la mezcla de reacción agua (10 ml) y ácido cítrico al 5 % (15 ml); se extrajo dos veces con acetato de etilo (15 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (15 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad por evaporación rotatoria. Se obtuvo el compuesto 4-9 sin purificación. RMN de 1H (400 MHz, CDCL) 5 ppm 5,07 - 5,17 (m, 1 H) 4,42 - 4,47 (m, 1 H) 4,26 (br d, J=9,88 Hz 1 H) 4,17 (s, 1 H) 3,07 (br s, 1 H) 1,70 - 1,98 (m, 5 H) 1,46 - 1,67 (m, 13 H).
Etapa 9: Síntesis del compuesto 4-10
Se disolvió el compuesto 4-9 (266 mg, 654,36 pmol) en 2-butanona; después, se añadieron al mismo 1-hidroxibenzotriazol (88,42 mg, 654,34 pmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (150,53 mg, 785,21 pmol) y se agitó la mezcla de reacción a 20 0C durante 0,5 horas, y se añadieron al mismoN,N-diisopropiletilamina (338,28 mg, 2,62 mmol) y el compuesto clorhidrato BB-1 (134,42 mg, 785,21 pmol) y se agitó la reacción a 20 0C durante 16 horas. Se añadió a la mezcla de reacción agua (10 ml), se extrajo dos veces con diclorometano (20 ml) y se combinaron las fases orgánicas y se lavaron dos veces con ácido cítrico al 5 % (15 ml), se lavaron dos veces con salmuera (10 ml) y, después, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad mediante evaporación rotatoria. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 20:1) para obtener el compuesto 4-10. [M+1]+ = 560,4.
Etapa 10: Síntesis del trifluoroacetato del compuesto 4-11
Se disolvió el compuesto 4-10 (166 mg, 296,59 pmol) en diclorometano (1,8 ml) y ácido trifluoroacético (0,6 ml), y se agitó la reacción a 20 0C durante 2 horas. La reacción se evaporó a sequedad directamente mediante una bomba de aceite, se añadió una pequeña cantidad de diclorometano y se evaporó mediante evaporación rotatoria, y se repitieron las etapas anteriores hasta que la forma del producto fue una espuma de color amarillo claro. Se obtuvo el trifluoroacetato del compuesto 4-11. [M+1]+ = 460,4.
Etapa 11: Síntesis del compuesto 4
Se disolvió el trifluoroacetato del compuesto 4-11 (136 mg, 295,92 pmol) en tetrahidrofurano (1,4 ml), se enfrió a 0 0C; después, se añadieron al mismo piridina (79,10 mg, 2,07 mmol) y anhídrido trifluoroacético (210,03 mg, 1,18 mmol). Se elevó la reacción a una temperatura ambiente de 20 0C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con agua (10 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (10 ml), y se combinaron las fases orgánicas y se lavaron dos veces con ácido cítrico al 3 % (10 ml), y se lavaron dos veces con salmuera saturada (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. Se separó el producto bruto mediante HPLC preparativa (tipo de columna: C18-2 100*30 mm*5 pm; fase móvil: [H<2>O (NH4HCÜ3)-ACN]; % de ACN: 30 %-50 %, 20 min) para obtener el compuesto 4. RMN de 1H (400 MHz, CDCI<3>) 5 = 9,39 - 8,06 (m, 1H), 7,14 - 6,89 (m, 1H), 6,10 - 5,81 (m, 1H), 4,99 - 4,69 (m, 1H), 4,63 - 4,39 (m, 1H), 4,03 - 3,86 (m, 1H), 3,48 - 3,26 (m, 2H), 2,98 - 2,79 (m, 1H), 2,61 - 1,17 (m, 25H).
Realización 5
Etapa 1: Síntesis del compuesto 5-2
Se disolvió el compuesto 5-1 (5 g, 54,32 mmol) en metanol (50 ml) y se calentó a reflujo a 70 0C durante 48 horas. Se concentró el sistema de reacción a presión reducida para obtener un producto bruto del producto objetivo. El producto bruto con alta pureza se usó directamente en la siguiente reacción para obtener el compuesto 5-2. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 = 4,81 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,43 (s, 3H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto 5-3
El compuesto 5-2 se disolvió en tolueno (3 ml), se enfrió a 00C y se añadió al mismo lentamente gota a gota el compuesto (fi)-(+)-fenetilamina (1,5 g, 12,38 mmol, 1,60 ml), y se agitó la mezcla de reacción a 20°Cdurante 1 hora. Se añadió al sistema de reacción acetato de etilo (60 ml) y salmuera saturada (30 ml) para la extracción para separar la fase orgánica, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a sequedad mediante evaporación rotatoria para obtener un producto bruto. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:0 a 5:1) para obtener el compuesto objetivo 5-3. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 = 7,95 -7,56 (m, 1H), 7,31 - 7,17 (m, 5H), 4,71 - 4,40 (m, 1H), 3,95 - 3,71 (m, 3H), 1,67 - 1,51 (m, 3H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto 5-4
Se disolvió el compuesto 5-3 (0,5 g, 2,61 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (5 ml) y se añadió al mismo ácido trifluoroacético (313,04 mg, 2,75 mmol, 203,28 pl), se enfrió hasta -10 0C, se agitó durante 1 hora y la temperatura se controló a -10 0C, y se añadió al mismo lentamente gota a gota ciclopentadieno (207,40 mg, 3,14 mmol), y se agitó la mezcla de reacción continuamente durante 0,5 horas. Se concentró el sistema de reacción a presión reducida, después se añadieron al mismo éter metilterc-butílico(60 ml) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (30 mlx2), se agitó durante 10 minutos, se extrajo para separar la fase orgánica y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:0 a 5:1) para obtener el compuesto 5-4. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)5= 7,34 - 7,18 (m, 5H), 6,59 - 6,41 (m, 1H), 6,31 (dd,J= 1,6, 5,6 Hz 1H), 4,35 (brd,J= 1,3 Hz 1H), 3,39 (s, 3H), 3,18 - 3,03 (m, 1H), 2,95 (br s, 1H), 2,33 - 2,22 (m, 1H), 2,14 (br d,J= 8,4 Hz 1H), 1,54 - 1,41 (m, 4H).
[M+1]+=258,2.
Etapa 4: Síntesis del compuesto 5-5
Se disolvió el compuesto 5-4 (100,00 mg, 388,61 pmol) en tetrahidrofurano (1,25 ml), se enfrió a -70 0C, y se añadió al mismo complejo de borano en tetrahidrofurano (1 M, 427,47 pl) lentamente gota a gota y la mezcla de reacción se elevó lentamente hasta 20 0C y se agitó durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción a 0 0C y se añadieron a la misma una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10 % (0,55 ml) y una solución de peróxido de hidrógeno al 30 % (220,28 mg, 1,94 mmol, 186,68 pl); después, se elevó la temperatura lentamente a 20 0C y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora. Se añadió al sistema de reacción una solución saturada de tiosulfato de sodio (10 ml) y se agitó durante 10 minutos para inactivar, y se añadieron salmuera saturada (20 ml) y acetato de etilo (60 mlx2) para la extracción para separar la fase orgánica. Se tomó una pequeña cantidad de solución de muestra y se ajustó el pH con ácido cítrico al 3 % a menos de 8, y después de que el papel de ensayo de almidón y yoduro de potasio mostrara resultados negativos, la mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a 30 0C a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:0 a 5:1) para obtener el compuesto 5-5. RMN de 1H (400 MHz, CDCh)5= 7,30 - 7,13 (m, 5H), 3,93 (br d,J= 6,5 Hz 1H), 3,78 (br s, 1H), 3,70 - 3,54 (m, 1H), 3,39 - 3,32 (m, 1H), 3,31 - 3,24 (m, 3H), 2,49 - 2,40 (m, 1H), 2,26 (s, 1H), 2,09 - 2,00 (m, 1H), 1,72 (br d,J= 10,1 Hz 1H), 1,46 (br d,J= 6,5 Hz 1H), 1,41 - 1,33 (m, 3H). [M+1]+=276,1.
Etapa 5: Síntesis del compuesto 5-6
Se disolvió el compuesto 5-5 (800 mg, 2,91 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y se añadió al mismo ácido 2-yodoxibenzoico (976,31 mg, 3,49 mmol) y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 75 0C durante 1 hora. El sistema de reacción se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y la torta filtrada se lavó con acetonitrilo (10 ml), y los filtrados se combinaron y se concentraron para obtener el compuesto 5-6. [M+1 ]+ =274,0.
Etapa 6: Síntesis del compuesto 5-7
El compuesto 5-6 se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml) y se enfrió a 0 0C; en una atmósfera de nitrógeno, se añadió al mismo lentamente gota a gota una solución en tolueno 0,5 M de bis(ciclopentadienil)-p-cloro(dimetilaluminio)-pmetilenetitanio (0,5 M, 4,02 ml), y se elevó la temperatura lentamente a 20 0C, y se agitó la mezcla de reacción durante 2,5 horas. Se redujo la temperatura a 0 0C y se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (1 ml) al sistema de reacción para atenuación; después, se añadió al mismo éter metil terc-butílico (10 ml), y se añadió sulfato de sodio anhidro para que se secara, y la mezcla se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:0 a 10:1) para obtener el compuesto 5-7. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 = 7,28 - 7,09 (m, 5H), 4,92 (br s, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,48 (q,J= 6,5 Hz 1H), 3,28 -3,15 (m, 3H), 2,76 - 2,69 (m, 2H), 2,65 (br d,J= 16,8 Hz 1H), 2,21 (br d,J= 9,8 Hz 1H), 2,08 - 1,95 (m, 1H), 1,43 (d,J= 9,8 Hz 1H), 1,31 (d,J= 6,5 Hz 3H). [M+1]+=272,0.
Etapa 7: Síntesis del clorhidrato del compuesto 5-8
Se disolvió el compuesto 5-7 (310 mg, 1,14 mmol) en etanol (5 ml) y se añadieron al mismo 12 M de ácido clorhídrico (285,61 pl) y paladio húmedo sobre carbono (1 g, contenido de paladio del 10 %), y se hizo reaccionar la mezcla de reacción en una atmósfera de globo de hidrógeno a 15 psi y 20 0C durante 16 horas. El sistema de reacción se filtró a través de diatomita y el filtrado se evaporó a sequedad mediante evaporación rotatoria para obtener el clorhidrato del compuesto 5-8. RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD) 5 = 4,17 - 4,00 (m, 1H), 3,88 - 3,81 (m, 3H), 3,74 - 3,41 (m, 1H), 2,55 - 2,20 (m, 1H), 2,17 - 1,99 (m, 1H), 1,96 - 1,71 (m, 3H), 1,36 - 1,23 (m, 2H), 1,18 - 1,01 (m, 3H). [M+1]+=170,0.
Etapa 8: Síntesis del compuesto 5-9
Se disolvió el compuesto 1-b (311,63 mg, 1,35 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml); después, se añadió al mismo hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,W,W,W-tetrametiluronio (640,38 mg, 1,68 mmol) y diisopropiletilamina (725,55 mg, 5,61 mmol, 977,83 pl), y se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos; después, se añadió al mismo clorhidrato del compuesto 5-8 (190 mg, 1,12 mmol), y se agitó la mezcla de reacción continuamente a 20 0C durante 2,5 horas. Se añadió al sistema de reacción acetato de etilo (60 ml) y una solución de ácido cítrico al 3 % (30 ml) para la extracción para separar la fase orgánica, y la fase orgánica se extrajo con salmuera saturada (30 ml) para separar la fase orgánica, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, concentrada a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE: EA = 1:0 a 10:1) para obtener el compuesto 5-9. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 = 6,62 - 6,36 (m, 1H), 5,26 - 5,12 (m, 1H), 4,68 - 4,63 (m, 1 H), 4,34 - 4,26 (m, 1H), 3,74 - 3,63 (m, 3H), 2,30 - 2,18 (m, 1H), 2,11 - 2,02 (m, 1 H), 1,62 - 1,52 (m, 4H), 1,50 (br s, 3H), 1,13 - 1,07 (m, 9H), 1,05 (br s, 9H). [M+1]+=383,3.
Etapa 9: Síntesis del compuesto 5-10
Se disolvió el compuesto 5-9 (0,2 g, 522,89 pmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml) y agua (0,5 ml), y se añadió al mismo hidróxido de litio monohidrato (43,88 mg, 1,05 mmol), y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 20 °C durante 16 horas. Se añadió al sistema de reacción diclorometano (60 ml) y ácido cítrico al 3 % (30 ml) para la extracción para separar la fase orgánica, y se añadió a la fase orgánica salmuera saturada (30 ml) para la extracción para separar la fase orgánica, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 5-10. [M+1]+ =369,3.
Etapa 10: Síntesis del compuesto 5-11
Se disolvió el compuesto 5-10 (190 mg, 515,65 pmol) en W,W-dimetilformamida (2 ml); después, se añadieron al mismo 1-hidroxibenzotriazol (69,67 mg, 515,65 pmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (118,62 mg, 618,78 pmol), y se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos; después, se añadieron a la misma diisopropiletilamina (333,21 mg, 2,58 mmol, 449,07 pl) y clorhidrato del compuesto BB-1 (128,49 mg, 618,78 pmol) y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 20 °C durante 2 horas. Se añadió al sistema de reacción acetato de etilo (50 ml) y ácido cítrico al 3 % (25 ml) para la extracción para separar la fase orgánica, y la fase orgánica se extrajo con salmuera saturada (25 ml) para separar la fase orgánica, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano: metanol = 1:0 a 30:1) para obtener el compuesto 5-11. [M+1]+=522,4.
Etapa 11: Síntesis del trifluoroacetato del compuesto 5-12
Se disolvió el compuesto 5-11 en diclorometano (1 ml); después, se añadió al mismo ácido trifluoroacético (0,3 ml) y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 20 °C durante 1 hora. Se concentró el sistema de reacción a presión reducida para obtener el trifluoroacetato del compuesto 5-12. [M+1]+=422,3.
Etapa 12: Síntesis del compuesto 5
Se disolvió el trifluoroacetato del compuesto 5-12 (80 mg) en diclorometano (1 ml); después, se añadieron al mismo piridina (150,12 mg, 1,90 mmol, 153,18 pl) y anhídrido trifluoroacético (99,65 mg, 474,46 pmol, 65,99 pl) a 0 °C, y la mezcla de reacción se elevó lentamente hasta 20 °C y se hizo reaccionar durante 2 horas. Se añadió al sistema de reacción una solución de ácido cítrico al 3 % (30 ml) y diclorometano (60 mlx2) para la extracción para separar la fase orgánica, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada (60 ml) hasta que se neutralizó y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano: metanol = 10:1) y se purificó después mediante cromatografía de líquidos de alta resolución (tipo de columna: Phenomenex Luna 80*30 mm*3 pm; fase móvil: [agua (ácido clorhídrico)-acetonitrilo]; % de acetonitrilo: 20 %-40 %, 8 min) para obtener el compuesto 5. RMN de 1H (400 MHz, CDCL) ó = 9,55 - 8,15 (m, 1H), 7,21 - 7,02 (m, 1H), 6,63 - 5,95 (m, 1H), 4,66 (br d,J=6,0 Hz 5H), 3,72 - 3,31 (m, 2H), 2,33 - 1,33 (m, 9H), 1,19 - 1,02 (m, 12H). [M+1]+=500,3.
Realización 6
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto 6-2
Se disolvieron el compuesto6-1(30 g, 198,46 mmol) y ácido glioxílico (18,27 g, 198,46 mmol, 3,68 ml) en tolueno anhidro (300 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para obtener el compuesto6-2. [M+1]+ = 226,2.
Etapa 2: Síntesis del compuesto 6-3
Se disolvió el compuesto6-2en metanol anhidro (420 ml) y se añadió al mismo ácido sulfúrico (18,73 g, 190,94 mmol, 10,18 ml), y se agitó la mezcla de reacción a 20 °C durante 48 horas. Se añadió a la mezcla de reacción éter metilterc-butílico (300 ml) y agua (150 ml) para la extracción, y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener un producto bruto del producto objetivo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto6-3. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe)5 = 8,52- 8,46 (m, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 6H), 5,08 (s, 2H), 3,68 -3,64 (m, 3H), 3,26 (s, 3H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto 6-4
Se disolvió el compuesto6-3(26 g, 102,67 mmol) en ácido sulfúrico (10,07 g, 102,67 mmol, 5,47 ml) y se añadió la mezcla a tolueno anhidro (260 ml) y se calentó a 70 °C. Se añadió a la misma lentamente gota a gota tricloruro de fósforo (49,35 mg, 359,33 pmol), y se agitó la mezcla de reacción continuamente a 75 °C durante 16 horas. Después, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se añadió tolueno anhidro (200 ml) para su dilución, y se evaporó después por evaporación rotatoria a presión reducida, lo que se repitió tres veces. Finalmente, se añadió tolueno anhidro (200 ml) y se añadió lentamente gota a gota fosfito de trimetilo (15,29 g, 123,20 mmol, 14,56 ml) a la solución concentrada a 75 °C, y se calentó después a 90 °C y se hizo reaccionar durante 1,5 horas. Se vertió la mezcla de reacción en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (360 ml) para atenuación, se añadió acetato de etilo (360 ml) para separar las fases y la fase orgánica se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto6-4. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe)5 = 7,41- 7,30 (m, 5H), 5,09 - 5,07 (m, 2H), 4,89 - 4,83 (m, 1H), 3,73 - 3,63 (m, 9H).
Etapa 4: Síntesis del compuesto 6-6
A 20 °C, se disolvió el compuesto6-4(20 g, 60,38 mmol) en acetonitrilo (50 ml) y se añadió al mismo 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (11,03 g, 72,45 mmol, 10,92 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 horas; después, se añadió al mismo una solución del compuesto 6-5 (6,65 g, 60,38 mmol) en acetonitrilo (20 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo (40 ml) y agua (40 ml) para separar las fases, y se combinaron las fases orgánicas y se evaporaron por evaporación rotatoria a presión reducida para obtener un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto 6-6. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)5= 7,41 -7,30 (m, 5H), 6,12 (br s, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,77 - 3,71 (m, 3H), 3,11 (s, 2H), 2,87 - 2,81 (m, 2H), 2,10 (br s, 4H), 1,89 -1,79 (m, 2H).
Etapa 5: Síntesis del clorhidrato del compuesto 6-7
Se disolvió el compuesto 6-6 (11 g, 34,88 mmol) en metanol anhidro (5 ml) y se añadió al mismo paladio húmedo/carbono al 10 % (2,20 g, 7,33 mol); después, se introdujo hidrógeno a 15 psi y se agitó la mezcla de reacción a 30 0C durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de diatomita y se concentró después a presión reducida para obtener un producto bruto. El producto bruto no se purificó adicionalmente. Se obtuvo el clorhidrato del compuesto 6-7. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 = 3,60 - 3,57 (m, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,17 - 3,12 (m, 1H), 1,98 - 1,73 (m, 11H).
Etapa 6: Síntesis del compuesto 6-8
Se añadió el compuesto 6-7 (6 g, 32,74 mmol) a una solución de agua (30 ml) y tetrahidrofurano anhidro (30 ml); después, se añadieron al mismo carbonato de potasio (13,58 g, 98,23 mmol) y anhídrido Boc (21,44 g, 98,23 mmol, 22,57 ml) y se agitó la mezcla de reacción a 20 °C durante 16 horas. Se añadió a la mezcla de reacción ácido cítrico al 5 % (15 ml), y se añadió después agua (40 ml), se extrajo con acetato de etilo (40 ml) para separar las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml); después, las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo=5:1) para obtener el compuesto 6-8. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da)5= 3,84 - 3,83 (m, 1H), 3,57 - 3,52 (m, 1H), 1,99 - 1,91 (m, 12H), 1,87 - 1,76 (m, 11H).
Etapa 7: Síntesis del compuesto 6-9
Se disolvió el compuesto 6-8 (0,8 g, 2,82 mmol) en una solución de tetrahidrofurano anhidro (6 ml) y agua (2 ml), y se añadió hidróxido de litio monohidrato (236,95 mg, 5,65 mmol) a la mezcla de reacción; después, se agitó la mezcla de reacción a 20 °C durante 16 horas. Se añadió a la mezcla de reacción acetato de etilo (5 ml), se lavó con agua (5 ml); después, se añadió a la fase acuosa ácido cítrico al 5 % (15 ml) y se añadió después agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 mlx2). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (15 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto bruto no se purificó adicionalmente para obtener el compuesto 6-9. [M+1]+ = 270,34.
Etapa 8: Síntesis del compuesto 6-10
Se añadió el compuesto 6-9 (3 g, 11,14 mmol) a N,N-dimetilformamida (30 ml); después, se añadieron al mismo 1-hidroxibenzotriazol (6,02 g, 44,55 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (5,80 g, 44,90 mmol, 7,82 ml) y se agitó la reacción a 20 °C durante 0,5 horas; después, se añadieron al mismo N,N-diisopropiletilamina (6,41 g, 33,42 mmol) y el clorhidrato del compuesto 1-3 (2,13 g, 13,76 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 20 °C durante 20 horas. Se añadió a la mezcla de reacción ácido cítrico al 5 % (15 ml), después se añadió agua (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (40 ml). Después, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (30 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo =1:1) para obtener el compuesto 6-10. [M+1]+ = 406,25.
Etapa 9: Síntesis del compuesto 6-11
Se añadió el compuesto 6-10 (300,00 mg, 737,98 pmol) a una mezcla de tetrahidrofurano anhidro (2,5 ml) y agua (1 ml), y se añadió después hidróxido de litio monohidrato (61,94 mg, 1,48 mmol) al sistema de reacción, y se agitó la mezcla de reacción a 20 °C durante 16 horas. Se añadió a la mezcla de reacción acetato de etilo (10 ml), se lavó con agua (10 ml); después, se añadió a la fase acuosa ácido cítrico al 5 % (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 mlx2). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. Se obtuvo el compuesto 6-11 del producto bruto sin purificación adicional. [M+1]+ = 392,23.
Etapa 10: Síntesis del compuesto 6-12
Se añadió el compuesto 6-11 (300,00 mg, 764,35 pmol) a 2-butanona (6 ml); después, se añadieron al mismo 1-hidroxibenzotriazol (103,28 mg, 764,35 pmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (175,83 mg, 917,23 pmol) y se agitó la mezcla de reacción a 20 °C durante 0,5 horas. Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (263,43 mg, 2,04 mmol, 355,03 pl) y el clorhidrato del compuesto BB-1 (158,72 mg, 764,35 pmol) al sistema de reacción y se agitó la mezcla de reacción 20 0C durante 16 horas. Se añadió a la mezcla de reacción ácido cítrico al 5 % (5 ml); después, se añadió agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 mlx2). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (10 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (5 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (diclorometano: metanol anhidro = 10:1) para obtener el compuesto 6-12. [M+1]+ =545,32.
Etapa 11: Síntesis del compuesto 6-13
Se disolvió el compuesto 6-12 (0,1 g, 183,26 pmol) en diclorometano (1 ml); después, se añadió al mismo ácido trifluoroacético (41,79 mg, 366,52 pmol, 27,14 pl) y se agitó la mezcla de reacción a 20 0C durante 1 hora. Después, se evaporó a sequedad la mezcla de reacción mediante evaporación rotatoria, se añadió diclorometano y se concentró a presión reducida, y se repitieron las etapas anteriores tres veces; después, el sólido concentrado se disolvió en metanol anhidro (5 ml). Se añadió trifluoroacetato de metilo (1,44 g, 11,22 mmol, 1,13 ml) al sistema de reacción, y se añadió al mismo trietilamina (681,33 mg, 6,73 mmol, 937,17 pl). Se agitó la mezcla de reacción a 38 0C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró directamente a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto 6-13. [M+1]+ =541,25.
Etapa 12: Síntesis del compuesto 6
Se disolvió el compuesto 6-13 (0,1 g, 184,65 pmol) en diclorometano (1 ml); después, se añadió al mismo metil N-(trietilamoniosulfonil)carbamato (110,01 mg, 461,63 pmol), y se agitó la mezcla de reacción a 25 0C durante 16 horas; después, se añadió a la mezcla de reacción diclorometano (10 ml) y se añadió a la misma una solución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml) para la extracción para separar las fases, y se añadió a la fase orgánica salmuera saturada (5 ml) para separar las fases, y la fase orgánica se secó después sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto, y el producto bruto se separó mediante HPLC preparativa (tipo de columna: C18 100*30 mm*10 pm; fase móvil: [H<2>O (NH4HCÜ3)-ACN]; % de ACN: 40 %-60 %, 8 min) para obtener un producto bruto. Se separó el producto bruto mediante el método de análisis SFC: tipo de columna: Chiralpak AD-3, 150 x 4,6 mm de diámetro interior, 3 pm, fase móvil: A: CoZ, B: EtOH (iPAM al 0,1 %, v/v), gradiente: timeA % B %, 0,0-0,5 min, B % del 10 % al 50 %, mantenido durante 4,5 min, 4,5-5,0 min, B % del 50 % al 10 %, caudal: 2,5 ml/min, temperatura de la columna: 35 0C, ABPR: 2000 psi. El tiempo de retención del compuesto 6A fue de 1,97 minutos y el tiempo de retención del compuesto 6 fue de 2,28 minutos. Se separó el producto bruto mediante SFC (tipo de columna: DAlCEL CHIRALPAK AD (250 mm*30 mm, 10 pm); fase móvil: [0,1 % de NH3H2O-EtOH]%: 16 %-16 %, 10 min) para obtener el compuesto 6. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 = 7,22 - 7,17 (m, 1H), 4,88 - 4,79 (m, 1H), 4,75 - 4,67 (m, 1H), 4,38 -4,33 (m, 1H), 3,53 - 3,32 (m, 2H), 2,93 - 2,84 (m, 1H), 2,71 - 2,58 (m, 1H), 2,33 - 2,05 (m, 3H), 2,04 - 1,74 (m, 16H), 1,72 - 1,60 (m, 2H), 1,57 - 1,41 (m, 3H).
Realización 7
Etapa 1: Síntesis del compuesto 7-2
Se disolvió el compuesto 7-1 (5 g, 35,16 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y el sistema de reacción se sustituyó con nitrógeno tres veces, se enfrió a 0 0C, y se añadió al mismo lentamente gota a gota una solución de borano en tetrahidrofurano (70,33 ml, 1 M). Se agitó la reacción durante 16 horas a 20 °C. Se añadió una solución de hidróxido de sodio (80 ml, 1 M) a la reacción a 0 0C, se extrajo dos veces con éter metil ferc-butílico (100 ml) y las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con ácido cítrico al 10 % (80 mlx2) y salmuera saturada (80 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. Se obtuvo el compuesto 7-2. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 ppm 3,28 (s, 2 H) 1,22 - 1,46 (m, 10 H) 0,85 - 0,87 (m, 3 H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto 7-3
Se disolvió el compuesto 7-2 (4 g, 31,20 mmol) en acetonitrilo (40 ml) y se añadió ácido 2-yodobenzoico (13,10 g, 46,80 mmol) al sistema de reacción. Se agitó la reacción a 50 0C durante 16 horas. Se filtró el sistema de reacción y el filtrado se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación para obtener una solución del compuesto 7-3 en acetonitrilo.
Etapa 3: Síntesis del compuesto 7-4
La solución del compuesto 7-3 (4 g, 31,37 mmol) en acetonitrilo se disolvió en metanol (60 ml), y se añadió al sistema de reacción el compuesto R-fenilglicinol (5,22 g, 38,04 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 20 0C durante 2 horas. Se enfrió el sistema de reacción a 0 0C y se añadió al mismo cianuro de trimetilsililo (22,01 g, 221,88 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a 50 0C durante 16 horas. Se evaporó a sequedad directamente la mezcla de reacción mediante evaporación rotatoria. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto 7-4. [M+1]+ = 273,3. RMN de 1H (400 MHz, CDCL) 5 = 7,42 - 7,29 (m, 5H), 4,17 - 4,01 (m, 1H), 3,99 - 3,68 (m, 2H), 3,58 - 3,39 (m, 1H), 1,60 - 1,16 (m, 10H), 1,10 - 1,04 (m, 3H). Etapa 4: Síntesis del compuesto 7-5
El compuesto 7-4 (5 g, 18,36 mmol) se disolvió en metanol (50 ml) y diclorometano (50 ml), se enfrió a 0 0C y se añadió al mismo tetraacetato de plomo (13,56 g, 27,53 mmol), y se agitó la reacción a 0 0C durante 15 minutos. Se vertió la mezcla de reacción en una solución saturada de bicarbonato de sodio (45 ml) y se extrajo tres veces con diclorometano (45 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se secó mediante presión reducida para obtener un producto bruto. Se obtuvo el compuesto 7-5. [M+1]+ = 241,2.
Etapa 5: Síntesis del clorhidrato del compuesto 7-6
El compuesto 7-5 (3 g, 12,48 mmol) se disolvió en ácido clorhídrico 6 M (300 ml), se calentó a 100 0C y se agitó la mezcla de reacción durante 24 horas. Se extrajo el sistema de reacción tres veces con cloroformo (300 ml), y la fase acuosa se tomó y se concentró a presión reducida. Se obtuvo el clorhidrato del compuesto 7-6. RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD) 5 = 4,47 (s, 1H), 1,66 - 1,42 (m, 10H), 1,22 - 1,14 (m, 3H).
Etapa 6: Síntesis del compuesto 7-7
Se disolvió el clorhidrato del compuesto 7-6 (1 g, 5,84 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y agua (10 ml); después, se añadieron al mismo carbonato de potasio anhidro (2,42 g, 17,52 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (2,55 g, 11,68 mmol) y se agitó la reacción a 20 0C durante 16 horas. Se ajustó el pH de la mezcla de reacción a 3 con KHSO<4>1 M, y se extrajo la mezcla cuatro veces con diclorometano (40 ml); después, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Se obtuvo el compuesto 7-7. [M-1]- = 270,3.
Etapa 7: Síntesis del compuesto 7-8
Se disolvió el compuesto 7-7 (350 mg, 1,29 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml) y se añadió al mismo hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N,W-tetrametiluronio (735,65 mg, 1,93 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 20 0C durante 0,5 horas. Se añadieron a la misma N,N-diisopropiletilamina (833,51 mg, 6,45 mmol) y clorhidrato del compuesto 1-3 (260,23 mg, 1,68 mmol); después, se agitó la reacción a 20 0C durante 16 horas. Se añadió a la mezcla de reacción agua (10 ml), se extrajo dos veces con acetato de etilo (20 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron dos veces con ácido cítrico al 5 % (15 ml) y se lavaron cuatro veces con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad mediante evaporación rotatoria. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo=5:1) para obtener el compuesto 7-8. [M+1]+ = 409,4.
Etapa 8: Síntesis del compuesto 7-9
Se disolvió el compuesto 7-8 (120 mg, 293,74 pmol) en tetrahidrofurano (6 ml), metanol (2 ml) y agua (2 ml); después, se añadió al mismo hidróxido de litio monohidrato (36,98 mg, 881,21 pmol) y se agitó la mezcla de reacción a 20 °C durante 16 horas. Se añadió a la mezcla de reacción ácido cítrico al 3 % (20 ml); se extrajo dos veces con acetato de etilo (20 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad mediante evaporación rotatoria para obtener el compuesto 7 9. [M+1]+ = 391,3.
Etapa 9: Síntesis del compuesto 7-10
Se disolvió el compuesto 7-9 (30 mg, 76,04 pmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml); después, se añadieron al mismo 1 -hidroxibenzotriazol (10,28 mg, 76,04 pmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (17,49 mg, 91,25 pmol) y se agitó la mezcla de reacción a 20 0C durante 0,5 horas. Se añadieron al mismo N,N-diisopropiletilamina (39,31 mg, 304,18 pmol) y clorhidrato del compuesto BB-1 (19,53 mg, 114,07 pmol); después, se agitó la reacción a 20 0C durante 16 horas. Se añadió a la mezcla de reacción agua (10 ml), se extrajo dos veces con diclorometano (20 ml) y se combinaron las fases orgánicas y se lavaron dos veces con ácido cítrico al 5 % (15 ml) y se lavaron dos veces con salmuera (10 ml); después, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad mediante evaporación rotatoria. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 20:1) para obtener el compuesto 7-10. [M+1]+ = 548,4.
Etapa 10: Síntesis del trifluoroacetato del compuesto 7-11
Se disolvió el compuesto 7-10 (150 mg, 273,88 pmol) en diclorometano (3 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml), y se agitó la reacción a 20 °C durante 2 horas. La reacción se evaporó a sequedad directamente mediante evaporación rotatoria mediante una bomba de aceite, se le añadió diclorometano y se evaporó mediante evaporación rotatoria, y se repitieron las etapas anteriores. Se obtuvo el trifluoroacetato del compuesto 7-11.
Etapa 11: Síntesis del compuesto 7-12
Se disolvió el trifluoroacetato del compuesto 7-11 (120 mg, 268,11 pmol) en metanol (2 ml); después, se añadieron al mismo trietilamina (162,78 mg, 1,61 mmol) y trifluoroacetato de metilo (343,32 mg, 2,68 mmol). La reacción se calentó hasta 38 0C y se agitó durante 16 horas. El sistema de reacción se concentró directamente a presión reducida; después, se disolvió en agua (10 ml) y acetato de etilo (20 ml), y el pH se ajustó a acídico con ácido cítrico al 3 % (10 ml); después, la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo (20 ml) y se lavó después dos veces con salmuera saturada (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. Se obtuvo el compuesto 7-12.
[M+1]+ = 544,3.
Etapa 12: Síntesis del compuesto 7
Se disolvió el compuesto 7-12 (130 mg, 239,16 pmol) en diclorometano (4 ml); después, se añadieron al mismo tetrahidrofurano (0,4 ml) y el reactivo de Burgess (142,48 mg, 597,89 pmol) y se agitó la mezcla de reacción a 25 0C durante 2 horas. Se añadió al sistema de reacción diclorometano (10 ml), se lavó con bicarbonato de sodio saturado (5 ml) y se lavó después con salmuera saturada (5 ml) para obtener la fase orgánica, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Se separó el producto bruto mediante HPLC preparativa (tipo de columna: C18 100*30 mm* 10 pm; fase móvil: [agua (NH4HCO3)-ACN]; % de ACN: 35 %-55 %, 8 min) para obtener el compuesto 7. RMN de 1H (400 MHz, CDCI<3>) 5 = 4,92 - 4,81 (m, 1H), 4,78 - 4,63 (m, 1H), 4,60 (br s, 1H), 3,50 - 3,34 (m, 2H), 2,93 - 2,79 (m, 1H), 2,30 (br s, 2H), 2,10 (br s, 2H), 1,94 - 1,86 (m, 1H), 1,75 (br s, 2H), 1,71 - 1,60 (m, 4H), 1,33 (br d,J= 16,5 Hz 10H), 1,30 - 1,17 (m, 1H), 1,16 - 0,96 (m, 3H).
Realización 8
Etapa 1: Síntesis del compuesto 8-1
Se disolvió el compuesto 5-6 (2 g, 7,32 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces, se enfrió a -70 0C; después, se añadió al mismo lentamente gota a gota diisopropilamida de litio (2 M, 7,32 ml) y se hizo reaccionar la mezcla de reacción durante 1 hora. Posteriormente, a -70 0C, se añadió lentamente gota a gota yoduro de metilo (2,60 g, 73,17 mmol, 4,56 ml), se elevó lentamente hasta 20 0C y se continuó la reacción durante 1 hora. En una atmósfera de nitrógeno, se añadió al sistema de reacción lentamente gota a gota una solución saturada de cloruro de amonio (100 ml) para atenuar la reacción; después, se extrajo dos veces con acetato de etilo (200 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:0 a 10:1) para obtener el compuesto 8-1. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 = 7,34 - 7,27 (m, 3H), 7,26 - 7,18 (m, 2H), 3,87 - 3,77 (m, 1H), 3,67 - 3,59 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,96 (s, 1H), 2,67 - 2,64 (m, 1H), 2,64 - 2,55 (m, 2H), 1,94 (d,J= 10,7 Hz 1H), 1,43 (d,J= 6,5 Hz 3H), 1,14 - 1,09 (m, 3H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto 8-2
Se disolvió el compuesto 8-1 (600 mg, 2,09 mmol) en W,W-dimetilformamida (6 ml); después, se añadieron al mismo hidrazida de p-toluenosulfonil (466,62 mg, 2,51 mmol) y ácido trifluorometanosulfónico (36,69 mg, 239,58 pmol, 21,58 pl), se calentó a 100 0C; después, se añadieron cianoborohidruro de sodio (393,65 mg, 6,26 mmol) y se hizo reaccionar la mezcla de reacción durante 2 horas. Se añadió al sistema de reacción acetato de etilo (60 ml), se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) y salmuera saturada (30 ml) para separar la fase orgánica, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:0 a 10:1) para obtener el compuesto 8-2. RMN de 1H (400 MHz, CDCI<3>)5= 7,37 - 7,29 (m, 2H), 7,25 (br d, J = 7,1 Hz 3H), 3,67 -3,50 (m, 1H), 3,48 - 3,34 (m, 1H), 3,32 - 3,15 (m, 3H), 2,51 (s, 1H), 2,35 - 2,23 (m, 2H), 2,02 - 1,94 (m, 1H), 1,70 - 1,61 (m, 1H), 1,46 - 1,41 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,5 Hz 3H), 1,18 - 1,10 (m, 1H), 0,96 (d, J = 7,1 Hz 3H).
Etapa 3: Síntesis del clorhidrato del compuesto 8-3
Se disolvió el compuesto 8-2 (150 mg, 548,71 pmol) en etanol (4 ml); después, se añadieron al mismo ácido clorhídrico 12 M (137,18 pl) y paladio húmedo sobre carbono (0,5 g, contenido de paladio del 10 %) y se hizo reaccionar la mezcla de reacción en una atmósfera de globo de hidrógeno a 15 psi y 20 0C durante 16 horas. El sistema de reacción se filtró a través de diatomita y se evaporó a sequedad mediante evaporación rotatoria para obtener el clorhidrato del compuesto 8-3. [M+1 ]+=170,1.
Etapa 4: Síntesis del compuesto 8-4
Se disolvió el compuesto 1-b (114,81 mg, 496,39 pmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml); después, se añadió al mismo hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W,N-tetrametiluronio (235,93 mg, 620,49 pmol) y diisopropiletilamina (267,31 mg, 2,07 mmol, 360,26 pl), y se agitó la mezcla de reacción durante 30 min; después, se añadió al mismo clorhidrato del compuesto 8-3 (70 mg), y se agitó la mezcla de reacción continuamente a 20 0C durante 2,5 horas. Se añadió al sistema de reacción acetato de etilo (40 ml); después, se extrajo con una solución de ácido cítrico al 3 % (30 ml) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) sucesivamente para separar la fase orgánica, y se extrajo con salmuera saturada (20 ml) para separar la fase orgánica, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 8-4. [M+1]+=383,3.
Etapa 5: Síntesis del compuesto 8-5
Se disolvió el compuesto 8-4 (125 mg, 326,80 pmol) en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (3 ml), agua (1 ml) y metanol (1 ml), y se añadió al mismo hidróxido de litio monohidrato (41,14 mg, 980,41 pmol), y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 30 0C durante 16 horas. Se añadieron al sistema de reacción diclorometano (40 ml) y ácido cítrico al 3 % (20 ml) para la extracción y separar la fase orgánica. Después, se añadió salmuera saturada (20 ml) para la extracción para separar la fase orgánica, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 8-5. [M+1]+=369,3.
Etapa 6: Síntesis del compuesto 8-6
Se disolvió el compuesto 8-5 (115 mg, 312,10 pmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml); después, se añadieron al mismo 1-hidroxibenzotriazol (50,61 mg, 374,53 pmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (89,75 mg, 468,16 pmol), se agitó durante 30 min y después se añadieron al mismo diisopropiletilamina (161,35 mg, 1,25 mmol, 217,45 pl) y clorhidrato de BB-1 (64,12 mg, 374,53 pmol) y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 20 0C durante 2 horas. Se añadió al sistema de reacción acetato de etilo (50 ml) y ácido cítrico al 3 % (25 ml) para la extracción para separar la fase orgánica, y la fase orgánica se extrajo con salmuera saturada (25 ml) para separar la fase orgánica, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano: metanol = 1:0 a 30:1) para obtener el compuesto 8-6.
[M+1]+=522,4.
Etapa 7: Síntesis del trifluoroacetato del compuesto 8-7
Se disolvió el compuesto 8-6 (240 mg, 460,08 pmol, 1eq)en diclorometano (1 ml); después, se añadió al mismo ácido trifluoroacético (0,3 ml) y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 20 0C durante 1 hora. Se concentró el sistema de reacción directamente a presión reducida para obtener el trifluoroacetato del compuesto 8-7. [M+1]+=422,3.
Etapa 8: Síntesis del compuesto 8-8
Se disolvió el trifluoroacetato del compuesto 8-7 (180 mg, 427,01 pmol) en metanol (2 ml); después, se añadieron al mismo trietilamina (172,84 mg, 1,71 mmol, 237,74 pl) y trifluoroacetato de metilo (546,79 mg, 4,27 mmol, 430,54 pl) y se hizo reaccionar la mezcla de reacción durante 3 horas a 38 0C. Se concentró el sistema de reacción a presión reducida; después, se disolvió con agua (10 ml) y acetato de etilo (30 mlx2). Se ajustó el pH a acídico con ácido cítrico al 3 % (5 ml), y la mezcla se extrajo para separar la fase orgánica, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada (15 ml), se secó y se concentró para obtener el compuesto 8-8. [M+1]+=518,3.
Etapa 9: Síntesis del compuesto 8
Se disolvió el compuesto 8-8 (200 mg, 386,44 pmol) en diclorometano (2 ml) y se añadió al mismo reactivo de Burgess (230,23 mg, 966,11 pmol), y se agitó la mezcla de reacción a 25 0C durante 16 horas. RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD) 5 = 5,07 - 4,99 (m, 2H), 4,79 - 4,71 (m, 1H), 4,29 - 4,18 (m, 1H), 3,83 - 3,74 (m, 1H), 3,28 - 3,23 (m, 1H), 2,76 - 2,65 (m, 1H), 2,63 - 2,57 (m, 1H), 2,38 - 2,26 (m, 2H), 2,19 - 2,10 (m, 1H), 2,02 - 1,95 (m, 1H), 1,90 - 1,75 (m, 3H), 1,67 -1,60 (m, 1H), 1,33 - 1,26 (m, 1H), 1,15 - 1,04 (m, 9H), 0,99 (d,J= 7,1 Hz 3H). [<m>+1]+=500,3.
Realización 9
Se disolvió el compuesto 9-1 (2 g, 6,15 mmol) en metanol (8 ml) y tolueno (24 ml), y se enfrió a 0 0C, y se añadió al mismo lentamente gota a gota una solución de (trimetilsilil)diazometano (6,15 ml, 2 M) en n-hexano. Se agitó la reacción durante 16 horas a 20 0C. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad directamente mediante evaporación rotatoria y se purificó después mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto 9-2. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 = 5,15 - 5,07 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,25 (br s, 1H), 1,72 -1,41 (m, 23H). [M-99]+ = 240,2.
Etapa 2: Síntesis del compuesto 9-3
Se disolvió el compuesto 9-2 (100 mg, 294,62 pmol) en diclorometano (1 ml), se enfrió a 0 0C y se añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (94,98 mg, 589,23 pmol) al sistema de reacción. Se agitó la reacción a 20 0C durante 16 horas. La mezcla de reacción se añadió lentamente a una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) a 0 0C y se extrajo dos veces con diclorometano (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto 9-3. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 = 5,20 - 4,99 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,32 (br s, 1H), 1,88 - 1,43 (m, 23H). [M-55]+ =286,1.
Etapa 3: Síntesis del compuesto 9-4
Se disolvió el compuesto 9-3 (700 mg, 2,05 mmol) en tetrahidrofurano (7 ml), agua (2,3 ml) y metanol (2,3 ml); después, se añadió al mismo hidróxido de litio monohidrato (430,19 mg, 10,25 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 20 0C durante 16 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción agua (10 ml) y ácido cítrico al 5 % (15 ml); se extrajo dos veces con acetato de etilo (15 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (15 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad mediante evaporación rotatoria. Se obtuvo el compuesto 9-4 sin purificación. RMN de 1H (400<m>H<z>, CDCb) 5 = 5,31 (s, 1H), 5,10 (br d,J= 9,5 Hz 1H), 4,20 - 4,09 (m, 1H), 2,34 (br s, 1H), 1,90 - 1,75 (m, 7H), 1,58 (br s, 5H), 1,46 (s, 9H). [M-55]+ = 272,2.
Etapa 4: Síntesis del compuesto 9-5
Se disolvió el compuesto 9-4 (776 mg, 2,37 mmol) en W,W-dimetilformamida (8 ml); después, se añadieron al mismo 1-hidroxibenzotriazol (960,83 mg, 7,11 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (908,77 mg, 4,74 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 20 °C durante 0,5 horas. Se añadieron al mismo W,W-diisopropiletilamina (919,02 mg, 7,11 mmol) y clorhidrato del compuesto 1-3 (367,85 mg, 2,37 mmol) y se agitó la reacción a 20 °C durante 16 horas. Se añadió a la mezcla de reacción agua (15 ml), se extrajo dos veces con acetato de etilo (30 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron dos veces con ácido cítrico al 5 % (30 ml) y se lavaron cuatro veces con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad mediante evaporación rotatoria. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 8:1) para obtener el compuesto 9-5. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 = 5,32 - 5,21 (m, 1H), 4,49 (br s, 1H), 4,32 (br d,J= 9,8 Hz 1H), 4,07 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,75 (br s, 1H), 2,33 (br s, 1H), 1,89 - 1,53 (m, 18H), 1,44 (s, 9H). [M+1]+ = 465,3.
Etapa 5: Síntesis del compuesto 9-6
Se disolvió el compuesto 9-5 (740 mg, 1,59 mmol) en tetrahidrofurano (7,4 ml), agua (2,47 ml) y metanol (2,47 ml); después, se añadió al mismo hidróxido de litio monohidrato (200,51 mg, 4,78 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 20 °C durante 16 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción agua (20 ml) y ácido cítrico al 5 % (25 ml); se extrajo dos veces con acetato de etilo (40 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (40 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad mediante evaporación rotatoria. Se obtuvo el compuesto 9-6 sin purificación. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 = 5,30 (br d,J= 9,8 Hz 1H), 4,48 (br s, 1H), 4,36 (br d,J= 9,9 Hz 1H), 4,14 (s, 1H), 2,97 (br s, 1H), 2,31 (br s, 1H), 2,01 - 1,50 (m, 19H), 1,44 (s, 9H). [M-55]+ = 395,2.
Etapa 6: Síntesis del compuesto 9-7
Se disolvió el compuesto 9-6 (710 mg, 1,58 mmol) en 2-butanona (7 ml); después, se añadieron al mismo 1-hidroxibenzotriazol (255,52 mg, 1,89 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (453,14 mg, 2,36 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 20 °C durante 0,5 horas. Se añadieron al mismo W,W-diisopropiletilamina (814,67 mg, 6,30 mmol) y clorhidrato del compuesto BB-1 (323,74 mg, 1,89 mmol) y se agitó la reacción a 20 °C durante 16 horas. Se añadió a la mezcla de reacción agua (15 ml), se extrajo dos veces con acetato de etilo (30 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron dos veces con ácido cítrico al 5 % (30 ml) y se lavaron cuatro veces con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 20:1) para obtener el compuesto 9-7. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 = 7,96 (br d,J=6,3 Hz 1H), 5,83 - 5,74 (m, 1H), 5,57 - 5,44 (m, 1H), 5,25 (br d,J= 9,9 Hz 1H), 4,54 - 4,48 (m, 1H), 4,37 (br d,J= 9,9 Hz 1H), 4,05 - 3,97 (m, 1H), 3,43 - 3,27 (m, 2H), 2,95 - 2,76 (m, 1H), 2,60 - 1,30 (m, 34H). [M+1]+ = 604,4.
Etapa 7: Síntesis del trifluoroacetato del compuesto 9-8
Se disolvió el compuesto 9-7 (760 mg, 1,26 mmol) en diclorometano (7,6 ml) y ácido trifluoroacético (2,7 ml), y se agitó la reacción a 20 0C durante 2 horas. La reacción se evaporó a sequedad directamente mediante evaporación rotatoria mediante una bomba de aceite, se le añadió diclorometano y se evaporó mediante evaporación rotatoria, y se repitieron las etapas anteriores. Se obtuvo el trifluoroacetato del compuesto 9-8. [M+1]+ = 504,4.
Etapa 8: Síntesis del compuesto 9-9
Se disolvió el trifluoroacetato del compuesto 9-8 (300 mg, 595,70 pmol) en metanol (6 ml); después, se añadieron al mismo trietilamina (241,12 mg, 2,38 mmol) y trifluoroacetato de metilo (762,79 mg, 5,96 mmol). La reacción se calentó hasta 38 °C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se secó directamente y se disolvió añadiendo agua (10 ml) y acetato de etilo (10 ml), y el pH de la solución se ajustó a acídico añadiendo ácido cítrico al 5 % (10 ml). Las fases se separaron, se extrajeron dos veces con acetato de etilo (10 ml) y las fases orgánicas se combinaron y se lavaron dos veces con salmuera saturada (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto 9-9 sin purificación. [M+1]+ = 600,3.
Etapa 9: Síntesis del compuesto 9
Se disolvió el compuesto 9-9 se disolvió en diclorometano (2,8 ml) y se añadió después al mismo el reactivo de Burgess (278,20 mg, 1,17 mmol). La reacción se calentó hasta 25 °C y se agitó durante 2 horas. Se añadió a la mezcla de reacción una solución de bicarbonato de sodio (10 ml) y salmuera saturada (5 ml), se extrajo dos veces con diclorometano (15 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. Se separó el producto bruto mediante HPLC preparativa (tipo de columna: C18100*30 mm*10 pm; fase móvil: [agua (NH4HCÜ3)-ACN]; % de ACN: 35 %-55 %, 8 min) para obtener el compuesto 9. RMN de 1H (400 MHz, CDCI<3>) 5 = 9,50 - 8,17 (m, 1H), 7,12- 6,93 (m, 1H), 5,92 - 5,73 (m, 1H), 4,95 - 4,77 (m, 1H), 4,72 - 4,57 (m, 1H), 4,46 (s, 1H), 3,97 - 3,86 (m, 1H), 3,38 (br dd, J= 4,0, 8,9 Hz 1H), 2,87 - 2,78 (m, 1H), 2,63 - 1,22 (m, 26H). [M+1 ]+ = 582,3.
Realización 10
Se disolvió el compuesto 5-5 (3 g, 10,90 mmol) en etanol (80 ml); después, se añadieron al mismo ácido clorhídrico (1,19 g, 32,69 mmol) y paladio húmedo sobre carbono (15 g, 10,68 mmol). Se agitó la reacción a 20 0C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de diatomita y se evaporó a sequedad directamente mediante evaporación rotatoria para obtener un producto bruto de clorhidrato del compuesto 10-1. [M+1]+ = 172,0.
Etapa 2: Síntesis del compuesto 10-2
Se disolvió el compuesto 1-b (1,87 g, 10,90 mmol) en W,W-dimetilformamida (20 ml); después, se añadieron hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-A/,W,A/,W-tetrametiluronio (4,78 g, 12,58 mmol) y diisopropiletilamina (4,34 g, 33,55 mmol); después de agitar durante 30 min, se añadió al mismo clorhidrato del compuesto 10-1 (190 mg, 1,12 mmol). Se agitó la reacción a 20 0C durante 16 horas. Se añadió a la mezcla de reacción agua (15 ml), se extrajo dos veces con acetato de etilo (60 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron dos veces con ácido cítrico al 5 % (30 ml) y se lavaron cuatro veces con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad mediante evaporación rotatoria. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto 10-2. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 = 5,28 - 5,16 (m, 1H), 4,50 (br s, 1H), 4,28 (d,J= 9,8 Hz 1H), 3,92 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,81 (s, 1H), 2,67 (s, 1H), 2,17 (br dd,J= 6,1, 12,7 Hz 1H), 1,99 - 1,93 (m, 1H), 1,90 - 1,84 (m, 1H), 1,59 (br d,J= 13,3 Hz 2H), 1,43 (s, 9H), 1,04 (s, 9H).
[M+1]+ =385,2.
Etapa 3: Síntesis del compuesto 10-3
Se disolvió el compuesto 10-2 (500 mg, 1,30 mmol) en acetonitrilo (7,5 ml); después, se añadió al mismo ácido 2-yodobenzoico (976,31 mg, 3,49 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 60 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de diatomita y se evaporó a sequedad mediante evaporación rotatoria. Se obtuvo el compuesto 10-3 sin purificación. [M-55]+ = 327,1.
Etapa 4: Síntesis del compuesto 10-4
Se disolvió el compuesto 10-3 (480 mg, 1,26 mmol) en diclorometano (4,8 ml), se enfrió a 0 0C y se añadió al mismo al mismo trifluoruro de (dietilamino)azufre (1,01 g, 6,28 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a 20 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se añadió lentamente a una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) a 0 0C, se extrajo dos veces con diclorometano (20 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. Se obtuvo el compuesto 10-4 sin purificación. [M-100]+ = 304,0.
Etapa 5: Síntesis del compuesto 10-5
Se disolvió el compuesto 10-4 (475 mg, 1,17 mmol) en tetrahidrofurano (5,5 ml), agua (1,84 ml) y metanol (1,84 ml); después, se añadió al mismo hidróxido de litio monohidrato (147,84 mg, 3,52 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 20 0C durante 16 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción agua (20 ml) y ácido cítrico al 5 % (25 ml); se extrajo dos veces con acetato de etilo (40 ml) y las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (40 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad mediante evaporación rotatoria. Se obtuvo el compuesto 10-5 sin purificación. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 = 5,18 (br d,J= 9,8 Hz 1H), 4,65 - 4,53 (m, 2H), 4,31 (d,J= 9,9 Hz 1H), 3,33 (br d,J= 7,3 Hz 1H), 2,55 - 2,41 (m, 1H), 2,33 - 2,07 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,03 (s, 9H). [M-55]+ = 335,1.
Etapa 6: Síntesis del compuesto 10-6
Se disolvió el compuesto 10-5 (200 mg, 512,27 pmol) en 2-butanona (2 ml); después, se añadieron al mismo 1-hidroxibenzotriazol (83,06 mg, 614,72 pmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (264,83 mg, 2.05 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 20 0C durante 0,5 horas. Se añadieron al mismo W,W-diisopropiletilamina (264,83 mg, 2,05 mmol) y clorhidrato del compuesto BB-1 (105,24 mg); después, se agitó la reacción a 20 0C durante 16 horas. Se añadió a la mezcla de reacción agua (15 ml), se extrajo dos veces con acetato de etilo (30 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron dos veces con ácido cítrico al 5 % (30 ml) y se lavaron cuatro veces con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 20:1) para obtener el compuesto 10-6. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 = 8,19 (br d,J= 6,8 Hz 1H), 5,78 (br s, 1H), 5,49 (br s, 1H), 5,19 (br d,J= 10,0 Hz 1H), 4,61 (br s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,34 (d,J= 10,3 Hz 1H), 3,38 (br d,J= 6,5 Hz 2H), 3,10 (br d,J= 6.5 Hz 1H), 2,32 - 2,20 (m, 3H), 2,02 - 1,82 (m, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,05 (s, 9H). [M+1]+ = 544,3.
Etapa 7: Síntesis del trifluoroacetato del compuesto 10-7
Se disolvió el compuesto 10-6 (180 mg, 331,12 pmol) en diclorometano (2 ml) y ácido trifluoroacético (0,7 ml), y se agitó la reacción a 20 °C durante 2 horas. La reacción se secó directamente mediante una bomba de aceite, se añadió una pequeña cantidad de diclorometano y se secó, y se repitieron las etapas anteriores hasta que la forma del producto fue una espuma de color amarillo claro. Se obtuvo el trifluoroacetato del compuesto 10-7. [M+1]+ = 444,3.
Etapa 8: Síntesis del compuesto 10-8
Se disolvió el trifluoroacetato del compuesto 10-7 (145 mg, 326,95 pmol) en metanol (3,2 ml) y se añadieron después al mismo trietilamina (132,34 mg, 1,31 mmol) y trifluoroacetato de metilo (418,66 mg, 3,27 mmol). La reacción se calentó hasta 38 0C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad directamente mediante evaporación rotatoria, se disolvió con agua (10 ml) y acetato de etilo (10 ml), y el pH de la solución se ajustó a acídico añadiendo ácido cítrico al 5 % (10 ml). Las fases se separaron, se extrajeron dos veces con acetato de etilo (10 ml) y las fases orgánicas se combinaron y se lavaron dos veces con salmuera saturada (10 ml) por 3, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto 10-8 sin purificación. [M+1]+ = 540,3.
Etapa 9: Síntesis del compuesto 10
Se disolvió el compuesto 10-8 (170 mg, 315,11 pmol) en diclorometano (2,8 ml) y se añadió después al mismo reactivo de Burgess (187,73 mg, 787,77 pmol). La reacción se calentó hasta 25 0C y se agitó durante 2 horas. Se añadió a la mezcla de reacción una solución de bicarbonato de sodio (10 ml) y salmuera saturada (5 ml), se extrajo dos veces con diclorometano (15 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. Se separó el producto bruto mediante HPLC preparativa (tipo de columna: C18 100*30 mm*10 pm; fase móvil: [H<2>O (NH4HCÜ3)-ACN]; % de ACN: 35 %-55 %, 8 min) para obtener el compuesto 10. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 = 9,79 - 8,65 (m, 1H), 7,18 - 7,01 (m, 1H), 6,34 - 6,20 (m, 1H), 4,64 - 4,58 (m, 2H), 4,45 - 4,37 (m, 1H), 3,44 - 3,30 (m, 3H), 3,12 - 3,05 (m, 1H), 2,63 - 2,47 (m, 3H), 2,40 - 2,12 (m, 6H), 1,06 (s, 9H). [M+1]+ = 522,3.
Realización 11
ti-* 11-5 11«6<11>
Etapa 1: Síntesis del compuesto 11 -1
Se disolvió el compuesto 10-3 (0,7 g, 1,83 mmol) en tetrahidrofurano (14 ml) y se añadió al mismo reactivo TEBBE (0,5 M, 14,64 ml) a 0 0C. La mezcla de reacción se agitó a 0 0C durante 1 hora; después, se calentó a 15 0C y se agitó continuamente durante 3 horas. Se vertió la mezcla de reacción lentamente en una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml), se filtró a través de diatomita, se extrajo con acetato de etilo (30 mlx3) y se lavó con salmuera saturada (30 mlx2). Se purificó el residuo por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para obtener el compuesto 11-1. [M+1]+ = 381,1.
Etapa 2: Síntesis del compuesto 11 -2
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió lentamente cinc dietílico (1 M, 13,14 ml) a 1,2-dicloroetano (80 ml) a 0 0C. Tras agitar durante 0,25 horas, se añadió a la mezcla de reacción lentamente diyodometano (7,04 g, 26,28 mmol, 2,12 ml) a 0 0C y se agitó durante 0,25 horas. Se añadió lentamente ácido trifluoroacético (149,84 mg, 1,31 mmol, 97,30 pl) al sistema de reacción y se agitó continuamente durante 0,5 horas. Se añadió una solución del compuesto 11-1 (0,5 g, 1,31 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) al sistema de reacción, se calentó a 20 0C y se agitó continuamente durante 12 horas. Se atenuó la reacción con una solución saturada de bicarbonato de sodio (200 ml), se extrajo con diclorometano (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (tipo de columna: Phenomenex luna C1880*40 mm*3 pm; fase móvil: [H<2>O (HCl)-acetonitrilo]; % de acetonitrilo: 1 %-30 %, 7 min) para obtener el compuesto 11-2. [M+1]+ = 295,2.
Etapa 3: Síntesis del compuesto 11 -3
Se disolvió el compuesto 11-2 (0,1 g, 339,69 pmol) en 1,4-dioxano (3 ml), y se añadió después al mismo una solución de carbonato de potasio (187,79 mg, 1,36 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (111,20 mg, 509,53 pmol, 117,06 pl) en agua (1 ml), y se agitó la reacción a 15 0C durante 12 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua (30 ml), se extrajo con acetato de etilo (20 mlx3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para obtener el compuesto 11 3. [M+1]+ = 395,2.
Etapa 4: Síntesis del compuesto 11 -4
Se disolvió el compuesto 11-3 (88,13 mg, 223,40 pmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y metanol (0,6 ml), y se añadió al mismo hidróxido de litio monohidrato (28,12 mg, 670,21 pmol) disuelto en agua (0,6 ml). Se agitó la reacción a 15 0C durante 2 horas. Se ajustó el pH a 5 con ácido cítrico al 3 % y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mlx3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 11-4. [M+1]+ = 381,3.
Etapa 5: Síntesis del compuesto 11-5
Se disolvió el compuesto 11-4 (0,056 g, 148,79 pmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml); después, se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,W,W,W-tetrametiluronio (84,86 mg, 223,18 pmol) al sistema de reacción, y se agitó la reacción a 15 0C durante 0,5 horas. A continuación, se añadió diisopropiletilamina (76,92 mg, 595,16 pmol, 103,67 pl) a la mezcla de reacción, y se añadió al sistema de reacción una solución de clorhidrato del compuesto BB-1 (43,26 mg, 208,31 pmol) disuelta en N,N-dimetilformamida (0,5 ml), y se agitó la reacción a 15 0C durante 12 horas. Se diluyó la reacción con agua (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (20 mlx3) y la fase orgánica se lavó con ácido cítrico al 3 % (20 ml), se lavó con cloruro de sodio saturado (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 11-5. [M+1]+ = 534,4.
Etapa 6: Síntesis del compuesto 11-6
Se disolvió el compuesto 11-5 (0,02 g, 37,48 pmol) en diclorometano (2 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (141,02 mg, 1,24 mmol, 91,57 pl) al sistema de reacción. Se agitó la mezcla de reacción a 15 0C durante 1 hora. Se atenuó la reacción directamente con una solución de bicarbonato de sodio (10 ml), se extrajo con diclorometano (5 mlx5) y se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto 11-6. [M+1]+ = 434,2.
Etapa 7: Síntesis del compuesto 11
Se disolvió el compuesto 11-6 (0,03 g, 69,20 pmol) en diclorometano (1 ml) y se añadió anhídrido trifluoroacético (58,13 mg, 276,79 pmol, 38,50 pl) al sistema de reacción. Se agitó la mezcla de reacción a 15 0C durante 1 hora. Se atenuó la reacción directamente con una solución de bicarbonato de sodio (10 ml), se extrajo con diclorometano (5 mlx5) y se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. Se separó el producto bruto mediante HPLC preparativa (tipo de columna: Waters Xbridge BEH C18 100*30 mm*10 pm; fase móvil: [H<2>O (NH4HCÜ3)-acetonitrilo]; % de acetonitrilo: 10 %-50 %, 8 min) para obtener el compuesto 11. [m 1]+ = 512,2.
Realización 12
Etapa 1: Síntesis del compuesto 12-2
Se disolvió el compuesto 12-1 (2,36 g, 7,64 mmol) en W,W-dimetilformamida (17 ml); después, se añadieron al mismo hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametiluronio (4,36 g, 11,46 mmol) y diisopropiletilamina (3,95 g, 30,55 mmol); después de agitar durante 30 min, se añadió al mismo clorhidrato del compuesto 10-1 (1,7 g, 8,19 mmol) y se agitó la reacción a 15 0C durante 1 hora. Se añadió a la mezcla de reacción agua (15 ml), se extrajo dos veces con acetato de etilo (60 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron dos veces con ácido cítrico al 5 % (30 ml) y se lavaron cuatro veces con salmuera saturada (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad mediante evaporación rotatoria. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto 12-2. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 = 5,22 (br d, J=9,76 Hz 1 H), 4,50 - 4,62 (m, 1 H), 4,09 - 4,18 (m, 2 H), 3,74 (br s, 3 H), 1,93 - 2,04 (m, 4 H), 1,87 (br d, J=9,88 Hz 1H), 1,53 - 1,77 (m, 15 H), 1,39 - 1,46 (m, 9 H), 1,27 (t, J=7,13 Hz 2 H). [M+1]+ =463,58.
Etapa 2: Síntesis del compuesto 12-3
Se disolvió el compuesto 12-2 (3 g, 6,49 mmol) en acetonitrilo (45 ml) y se añadió ácido 2-yodobenzoico (3,63 g, 12,97 mmol) al mismo, y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 60 0C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de diatomita y se evaporó a sequedad mediante evaporación rotatoria a presión reducida. Se obtuvo el compuesto 12-3. [M+1]+ = 461,56.
Etapa 3: Síntesis del compuesto 12-4
Se disolvió el compuesto 12-3 (4 g, 8,69 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml), se enfrió a 0 0C y se añadió al mismo trifluoruro de (dietilamino)azufre (10,24 g, 34,74 mmol), y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 15 0C durante 3 horas. La mezcla de reacción se añadió lentamente a una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (50 ml), y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se obtuvo el compuesto 12-4. RMN de 1H (400 MHz, CDCL) 5 = 5,227 - 5,251 (br d, J=9,6 Hz 2 H), 4,862 (br s, 1 H), 4,636 (br s, 1 H), 4,191 - 4,215 (m, 2 H), 3,768 (br s, 3 H), 3,117 (br s, 1 H), 2,369 (br s, 2 H), 2,115 (t, J=14,4 Hz 1 H), 2,010 - 2,046 (br s, 3 H), 1,618 - 1,701 (m, 13 H), 1,432 (br s, 9 H). [M+1]+ = 459,59.
Etapa 4: Síntesis del compuesto 12-5
Se disolvió el compuesto 12-4 (1,90 g, 4,14 mmol) en metanol (191 ml), se añadió a otro matraz de un solo cuello que contenía una solución de paladio húmedo sobre carbono (9,55 g, contenido de paladio del 5 %) en metanol, y el sistema de reacción se sustituyó con un globo de hidrógeno tres veces, y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 15 0C y 15 psi durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de diatomita y se evaporó a sequedad mediante evaporación rotatoria a presión reducida. Se obtuvo el compuesto 12-5. [M+1]+ = 461,60.
Etapa 5: Síntesis del compuesto 12-6
Se disolvió el compuesto 12-5 (1,8 g, 3,91 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) y metanol (13 ml); después, se enfrió a 0 0C, y se añadió al mismo hidróxido de litio monohidrato (983,94 mg, 23,46 mmol), y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 15 0C durante 40 horas. Se añadió a la mezcla de reacción agua (30 ml) y se ajustó el pH a 4 a 5 con ácido cítrico al 5 % (20 ml); después, la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (50 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron dos veces con cloruro de sodio saturado (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad mediante evaporación rotatoria. Se obtuvo el compuesto 12-6 sin purificación. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 = 1,424 (br s, 9 H) 1,594 - 1,655 (m, 14 H) 1,846 (br s, 8 H) 2,030 (br s, 1 H) 2,540 - 2,548 (m, 1 H) 3,240 - 3,367 (br d, J=50,8 Hz 1 H) 3,633 - 3,668 (m, 1 H) 3,777 - 3,823 (m, 1 H) 4,446 (br s, 1 H) 6,309 - 6,332 (br d, J=9,2, 1 H). [M+1]+ = 447,58.
Etapa 6: Síntesis del compuesto 12-7
Se disolvió el compuesto 12-6 (1,3 g, 2,91 mmol) en W,W-dimetilformamida (12 ml); después, se añadieron al mismo 1 -hidroxibenzotriazol (472,01 mg, 3,49 mmol), 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (837,07 mg, 4,37 mmol) y se agitó la reacción a 15 0C durante 30 min. Se añadieron al mismo clorhidrato del compuesto BB-1 (747,27 mg, 4,37 mmol) y diisopropiletilamina (1,50 g, 11,64 mmol) y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 15 0C durante 2 horas. Se añadió a la mezcla de reacción agua (50 ml), se extrajo dos veces con acetato de etilo (50 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron dos veces con ácido cítrico al 5 % (30 ml) y se lavaron dos veces con salmuera saturada (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 20:1) para obtener el compuesto 12-7. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 = 7,730 - 7,748 (br d, J=7,2 Hz 1 H), 6,162 (br s, 1 H) 7,270 (br s, 1 H), 5,569 (br d, 1 H), 5,288 (br s, 1 H), 4,510 - 4,567 (m, 1 H), 4,430 (br d, 1 H), 4,331 (br d, 1 H), 4,183 - 4,208 (br d, J=10 Hz 1 H), 3,322 - 3,360 (t, J=7,6 Hz 2 H), 2,658 - 2,666 (m, 1 H), 2,459 (m, 2 H), 2,017 - 2,076 (m, 1 H), 1,990 (m, 8 H), 1,602 - 1,780 (m, 13 H), 1,424 (m, 9 H), 1,046 (br s, 1 H), 0,976 - 1,029 (br d, J=21,2 Hz 3 H).
[M+1]+ = 600,76.
Etapa 7: Síntesis del compuesto 12-8
Se disolvió el compuesto 12-7 (920,00 mg, 1,53 mmol) en diclorometano (18,4 ml); después, se añadió al mismo ácido trifluoroacético (7,89 g, 69,22 mmol) y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 15 0C durante 1 hora. Se evaporó a sequedad directamente la mezcla de reacción mediante evaporación rotatoria. Se obtuvo el compuesto 12-8. [M+1]+ = 500,64.
Etapa 8: Síntesis del compuesto 12-9
Se disolvió el compuesto 12-8 (420,00 mg, 840,60 pmol) en metanol (8,4 ml); después, se añadió al mismo trietilamina (510,36 mg, 5,04 mmol) y se añadió al mismo trifluoroacetato de metilo (1,29 g, 10,09 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 38 0C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió acetato de etilo (50 ml) y agua (20 ml). Se ajustó el pH de la mezcla de reacción a acídico añadiendo ácido cítrico al 3 %, y la mezcla se extrajo tres veces añadiendo acetato de etilo (30 ml), y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener el compuesto 12-9. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 = 7,819 - 7,832 (br d, J=5,2 Hz 1 H), 7,006 - 7,176 (m, 2 H), 5,636 - 5,947 (m, 3 H), 4,343 (br s, 3 H), 3,339 - 3,477 (m, 3 H), 2,666 (br s, 1 H), 2,487 -2,503 (m, 3 H), 2,161 - 2,186 (m, 3 H), 2,000-2,020 (br d,J=8Hz 4 H), 1,856 - 1,878 (m, 2 H), 1,567 - 1,652 (m, 10 H), 1,003 - 1,061 (m, 5 H).
[M+1]+ =596,65.
Etapa 9: Síntesis del compuesto 12
Se disolvió el compuesto 12-9 (390,00 mg, 654,74 pmol) en diclorometano (7,8 ml) y tetrahidrofurano (0,78 ml), se enfrió a 0 0C; después, se añadió al mismo reactivo de Burgess (390,07 mg, 1,64 mmol) y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 15 0C durante 1 hora. Se añadió a la mezcla de reacción agua (30 ml), se extrajo dos veces con acetato de etilo (30 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se les añadió una solución de bicarbonato de sodio (30 ml) y se agitaron durante 20 min, se lavaron con salmuera saturada (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. Se separó el producto bruto mediante HPLC preparativa (tipo de columna: C18 100*30 mm*10 pm; fase móvil: [H<2>O (NH4HCO3)-acetonitrilo]; % de acetonitrilo: 35 %-55 %, 8 min) para obtener el compuesto 12. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 = 8,23 (br d, J=7,00 Hz 1 H), 6,89 - 7,04 (m, 1 H), 5,77 - 5,86 (m, 1 H), 4,94 (br d, J=9,44, 6,91 Hz 1 H), 4,51 (br d, J=9,26 Hz 1 H), 4,40 (br s, 1 H), 4,22 - 4,35 (m, 1 H), 3,05 - 3,81 (m, 3 H), 2,71 (br d, J=3,63 Hz 1 H), 2,39 - 2,66 (m, 2 H), 2,12 - 2,34 (m, 3 H), 1,79 - 2,09 (m, 6H), 1,61 - 1,73 (m, 11 H), 1,43 (m, 1 H), 1,17 (br d, J=6,88 Hz 1 H), 0,98 - 1,14 (m, 3 H). [M+1]+ =578,64.
Realización 13
3-5 13-2 13
Etapa 1: Síntesis del compuesto 13-2
Se disolvió el compuesto 13-1 (100,50 mg, 669,25 pmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml); después, se añadieron al mismo hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronio (293,62 mg, 772,21 pmol) y N,N-diisopropiletilamina (266,14 mg, 2,06 mmol, 358,67 pl) y se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 horas. Se añadió trifluoroacetato del compuesto 3-5 (0,25 g) al mismo, y se agitó la mezcla de reacción a 20 0C durante 16 horas. Se extrajo la mezcla de reacción añadiendo agua (15 ml) y acetato de etilo (30 mlx2), y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con ácido cítrico al 5 % (10 ml) y salmuera (20 mlx4), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad mediante evaporación rotatoria. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 5:1) para obtener el compuesto 13-2. [M+1]+ = 618,7.
Etapa 2: Síntesis del compuesto 13
Se disolvió el compuesto 13-2 (0,2 g, 323,74 pmol) en diclorometano (6 ml) y tetrahidrofurano (0,6 ml), y se añadió al mismo reactivo de Burgess (115,73 mg, 485,61 pmol) y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 15 0C durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio saturado (5 ml), se extrajo con diclorometano (10 ml), se lavó con una solución saturada de salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Se separó el producto bruto mediante HPLC preparativa (tipo de columna: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40 mm*10 pm; fase móvil: [agua (NH4HCÜ3)-acetonitrilo]; % de acetonitrilo: 35 %-65 %, 8 min), y se concentró la fracción a presión reducida para obtener el compuesto 13. [M+1]+ = 600,7. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 = 8,16 (d,J= 7,5 Hz 1H), 7,18 (s, 4H), 4,98 (q,J= 7,9 Hz 1H), 4,62 - 4,43 (m, 2H), 3,98 (s, 1H), 3,69 - 3,48 (m, 3H), 3,43 - 3,27 (m, 2H), 2,37 - 2,34 (m, 3H), 1,88 - 1,36 (m, 27H).
Realización 14
u a e s n es s:
Etapa 1: Síntesis del compuesto 14-2
Se disolvió el compuesto 14-1 (36,44 mg, 214,16 pmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml); después, se añadieron al mismo hexafluorofosfato deO-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluron'io(93,96 mg, 247,11 pmol) y N,N-diisopropiletilamina (85,17 mg, 658,95 pmol, 114,78 pl) y se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 horas, y se añadió a la misma trifluoroacetato del compuesto 3-5 (0,08 g), y se agitó la mezcla de reacción a 20 0C durante 1<6>horas. Se añadió a la mezcla de reacción agua (15 ml), se extrajo con acetato de etilo (30 mlx2) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con ácido cítrico al 5 % (10 ml) y salmuera (20 mlx4), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad mediante evaporación rotatoria. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 5:1) para obtener el compuesto 14-2. [M+1]+ = 638.7.
Etapa 3: Síntesis del compuesto 14
Se disolvió el compuesto 14-2 (0,1 g, 156,80 pmol) en diclorometano (3 ml) y tetrahidrofurano (0,3 ml), y se añadió al mismo reactivo de Burgess (56,05 mg, 235,21 pmol) y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 15 0C durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio saturado (5 ml), se extrajo con diclorometano (10 ml), se lavó con una solución saturada de salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Se separó el producto bruto mediante HPLC preparativa (tipo de columna: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40 mm*10 pm; fase móvil: [agua (NH4HCÜ3)-acetonitrilo]; % de acetonitrilo: 20 %-70 %, 8 min), y se concentró la fracción a presión reducida para obtener el compuesto 14. [M+1]+ = 620.7. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 = 8,23 (br d,J= 7,5 Hz 1H), 7,03 - 7,03 (m, 1H), 7,21 - 6,85 (m, 3H), 5,00 (q,J= 7,8 Hz 1H), 4,69 - 4,40 (m, 3H), 4,04 - 3,94 (m, 1H), 3,45 - 3,26 (m, 2H), 2,95 - 2,79 (m, 1H), 2,66 - 1,24 (m, 23H).
Realización 15
Etapa 1: Síntesis del compuesto 15-1
A 0 0C, se añadieron N Boc-L-ferc-leucina (0,21 g, 1,10 mmol), N,N-diisopropiletilamina (426,49 mg, 3,30 mmol, 574,79 pl), hexafluorofosfato de 2-(7-azobenzotriazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametiluronio (627,38 mg, 1,65 mmol) a una solución de clorhidrato del compuesto 1-3 (305,30 mg, 1,32 mmol) en W,W-dimetilformamida (2 ml), y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 20 °C durante 16 horas. Se vertió la mezcla de reacción en una solución de ácido cítrico al 5 % para separar las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (20 ml*2) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto. Se separó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto 15-1. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 = 5,21 (br d,J= 9,6 Hz 1H), 4,48 - 4,37 (m, 1H), 4,30 - 4,21 (m, 1H), 4,01 - 3,95 (m, 1H), 3,68 - 3,60 (m, 3H), 2,73 - 2,61 (m, 1H), 1,97 - 1,87 (m, 1H), 1,79 - 1,56 (m, 4H), 1,39 - 1,33 (m, 10H), 0,97 (s, 9H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto 15-2
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (51,25 mg, 1,22 mmol) a una solución del compuesto 15-1 (0,3 g, 814,19 pmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y agua (1 ml), y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 20 0C durante 16 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción 20 ml de solución acuosa de ácido cítrico al 5 % y se añadieron 20 ml de acetato de etilo para separar las fases, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener un producto bruto. Se obtuvo el compuesto 15-2. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 = 5,24 (d,J= 9,9 Hz 1H), 4,51 - 4,45 (m, 1H), 4,41 - 4,33 (m, 1H), 4,18 - 4,15 (m, 1H), 3,06 - 2,99 (m, 1H), 1,99 - 1,89 (m, 1H), 1,85 - 1,75 (m, 3H), 1,59 - 1,49 (m, 2H), 1,46 - 1,42 (m, 9H), 1,05 - 1,01 (m, 9H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto 15-3
A 0 0C, se hicieron reaccionar el compuesto 15-2 (0,28 g, metilimidazol (291,87 mg, 3.55 mmol), hexafluorofosfato de W,W,W,W-tetrametilcloroformamidinio (265,98 mg, 947,97 pmol) a 20 0C durante 16 horas. Se añadió clorhidrato del compuesto BB-1 (196,85 mg, 947,97 pmol) a W,W-dimetilformamida (3 ml) solución de 789,98 pmol), y la mezcla de reacción se vertió en 20 ml de agua mediante N. Se añadió una solución mixta de diclorometano y metanol (relación de volumen de 10:1) para la extracción (20 ml*2), y la fase orgánica se lavó con una solución de ácido cítrico al 5 % (20 ml*1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto. Se separó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 20:1) para obtener el compuesto 15-3. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 = 4,71 - 4,23 (m, 3H), 3,97 (br s, 1H), 3,35 (br d,J= 7,1 Hz 2H), 2,83 - 2,74 (m, 1H), 2,61 - 2,31 (m, 2H), 2,09 (br s, 1H), 2,04 - 1,92 (m, 2H), 1,88 - 1,64 (m, 4H), 1,57 -1,34 (m, 11H), 1,11 - 0,89 (m, 9H).
Etapa 4: Síntesis del trifluoroacetato del compuesto 15-4
A 0 0C, se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a una solución del compuesto 15-3 (0,2 g, 393,99 pmol) en diclorometano (6 ml), y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 20 0C durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para obtener el trifluoroacetato del compuesto 15-4.
Etapa 5: Síntesis del compuesto 15
A 0 0C, se añadieron piridina (187,07 mg, 2,37 mmol, 190,89 pl) y anhídrido trifluoroacético (206,97 mg, 985,43 pmol, 137,07 pl) a una solución de trifluoroacetato del compuesto 15-4 (0,175 g, 394,17 pmol) en tetrahidrofurano (2 ml), y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 20 0C durante 4 horas. La mezcla de reacción se atenuó con 20 ml de agua, se extrajo con acetato de etilo (20 ml*2) y la fase orgánica se lavó con ácido cítrico al 5 % (20 ml*1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto. Se separó el producto bruto mediante pre-HPLC (tipo de columna: Waters Xbridge b Eh C18 100*25 mm*5 pm; fase móvil: [H<2>O (NH4HCÜ3)-ACN];" % de<a>C<n>: 20 %-50 %, 10 min) para obtener el compuesto 15. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 = 9,43 - 8,31 (m, 1H), 7,11 - 6,95 (m, 1H), 5,93 - 5,71 (m, 1H), 4,92 - 4,76 (m, 1H), 4,72 - 4,62 (m, 1H), 4,55 - 4,44 (m, 1H), 4,01 - 3,89 (m, 1H), 3,48 - 3,30 (m, 2H), 2,88 - 2,78 (m, 1H), 2,62 - 2,38 (m, 2H), 2,34 - 2,15 (m, 2H), 2,04 - 1,75 (m, 4H), 1,71 - 1,58 (m, 3H), 1,57 - 1,41 (m, 2H), 1,07 - 0,92 (m, 9H).
Realización 16
Etapa 1: Síntesis del compuesto 16-2
Se añadió el clorhidrato del compuesto 16-1 (949,93 mg, 4,32 mmol) a N,N-dimetilformamida (10 ml); después, se añadió al mismo hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronio (1,97 g, 5,19 mmol) y se agitó la reacción durante 0,5 horas; después, se añadieron al mismo diisopropiletilamina (1,40 g, 10,81 mmol) y N-Boc-L-terc-leucina (1 g, 4,32 mmol) y se agitó la reacción a 20 0C durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con éter metil terc-butílico (50 ml), agua (20 ml), ácido cítrico al 3 % (20 ml*2) y una solución saturada de cloruro de sodio (20 ml), y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto 16-2. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 = 5,27 - 5,18 (m, 1H), 4,36 (d,J= 4,1 Hz 1H), 4,33 - 4,28 (m, 1H), 4,23 - 4,13 (m, 2H), 3,89 - 3,80 (m, 1H), 3,79 - 3,70 (m, 1H), 2,77 - 2,61 (m, 2H), 1,98 - 1,82 (m, 2H), 1,80 -1,70 (m, 1H), 1,69 - 1,60 (m, 2H), 1,54 - 1,47 (m, 1H), 1,46 - 1,41 (m, 9H), 1,29 - 1,25 (m, 3H), 1,06 - 1,00 (m, 9H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto 16-3
Se añadió el compuesto 16-2 (0,2 g, 504,39 pmol) a tetrahidrofurano (3 ml), y se añadió al mismo una solución de hidróxido de litio monohidrato (63,50 mg, 1,51 mmol) en agua (1,5 ml), y se agitó la reacción a 20 0C durante 16 horas. El producto bruto se neutralizó con una solución de ácido cítrico al 3 % (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (30 ml) y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Se obtuvo el compuesto 16-3 sin purificación. RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD) 5 = 4,32 - 4,25 (m, 2H), 3,90 - 3,81 (m, 2H), 2,85 - 2,67 (m, 2H), 2,01 - 1,86 (m, 2H), 1,79 - 1,50 (m, 5H), 1,44 (s, 9H), 1,06 - 1,00 (m, 9H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto 16-4
Se añadieron el compuesto 16-3 (0,35 g, 949,88 pmol), clorhidrato del compuesto BB-1 (197,25 mg, 949,88 pmol) a N,N-dimetilformamida (4 ml), se enfriaron a 0 0C; después, se añadieron al mismo 1-metilimidazol (272,95 mg, 3,32 mmol) y hexafluorofosfato de N,N,N,N-tetrametilcloroformamidinio (399,78 mg, 1,42 mmol) y se calentó la reacción gradualmente hasta 20 °C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con acetato de etilo (50 ml), agua (20 ml), ácido cítrico al 3 % (20 ml*2) y una solución saturada de cloruro de sodio (20 ml), y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano: metanol = 20:1) para obtener el compuesto 16 4. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 = 8,15 - 7,87 (m, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 1H), 6,19 - 5,95 (m, 1H), 5,81 - 5,55 (m, 1H), 5,44 - 5,24 (m, 1H), 4,51 - 3,72 (m, 5H), 3,49 - 3,27 (m, 2H), 2,86 - 2,64 (m, 2H), 2,55 - 2,26 (m, 2H), 1,97 - 1,75 (m, 5H), 1,73 - 1,55 (m, 3H), 1,51 - 1,36 (m, 10H), 1,06 - 0,90 (m, 9H).
Etapa 4: Síntesis del trifluoroacetato del compuesto 16-5
Se añadió el compuesto 16-4 (0,31 g, 594,27 pmol) a diclorometano (3 ml) y se añadió al mismo ácido trifluoroacético (1 ml), y se agitó la reacción a 20 0C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se obtuvo el trifluoroacetato del compuesto 16-5. [M+1]+ = 422.30
Etapa 5: Síntesis del compuesto 9
Se añadió el trifluoroacetato del compuesto 16-5 (240 mg, 448,13 pmol) a tetrahidrofurano (3 ml), se enfrió a 0 0C; después, se añadió piridina (212,68 mg, 2,69 mmol) y se añadió al mismo anhídrido trifluoroacético (235,30 mg, 1,12 mmol) gota a gota, y la reacción se calentó gradualmente hasta 20 0C y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con acetato de etilo (50 ml), agua (10 ml), ácido cítrico al 3 % (20 ml*2) y una solución saturada de cloruro de sodio (10 ml), y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano: metanol = 20:1) para obtener el compuesto 9. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,74 - 8,25 (m, 2H), 7,30 - 7,12 (m, 1H), 4,99 - 4,83 (m, 1H), 4,60 - 4,47 (m, 1H), 4,21 - 4,14 (m, 1H), 3,92 - 3,82 (m, 1H), 3,65 - 3,57 (m, 1H), 3,25 - 3,09 (m, 2H), 2,80 -2,70 (m, 1H), 2,62 - 2,54 (m, 1H), 2,46 - 2,38 (m, 1H), 2,28 - 2,14 (m, 2H), 1,94 - 1,55 (m, 7H), 1,47 - 1,36 (m, 1H), 1,02 (s, 9H).
Ensayo biológico:
Realización experimental 1: Evaluación de la actividad anti-nuevo coronavirus in vitro de la proteasa Mpro del compuesto experimental
1. Materiales experimentales:
1.1 Reactivos y consumibles:
Tabla 1 Nombres y marcas de reactivos y consumibles
1.2 Instrumentos
Tabla 2 Instrumentos y marcas
2. Método experimental:
El compuesto se disolvió en DMSO y se diluyó en un gradiente de 3 veces con Echo655 según los requisitos de concentración a 10 puntos de concentración, y se realizaron ensayos duplicados en cada concentración, y la solución diluida se añadió a una placa de 384 pocillos. La proteína Mpro y el sustrato se diluyeron con tampón de prueba (100 mM NaCI, 20 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA) y la proteína Mpro se añadió a la placa de ensayo de 384 pocilios, se incubó con el compuesto durante 30 minutos a temperatura ambiente, y se añadió después a la misma el sustrato, y la concentración de ensayo de la proteína Mpro fue de 25 nM, y la concentración de ensayo del sustrato fue de 25 pM. T ras incubar durante 60 minutos en una incubadora a temperatura constante de 30 0C, se detectó el valor de la señal de fluorescencia de Ex/EM=340 nm/490 nm mediante un lector de microplacas. Al mismo tiempo, se detectó como control el pocillo de fondo que contenía el sustrato y el compuesto, pero que no contenía la proteína Mpro.
3. Análisis de datos:
1) La tasa de inhibición se calculó utilizando la siguiente fórmula:
% de tasa de inhibición = [(compuesto-BGcompuesto)-(ZPE-BGzpE)]/[(HPE-BGHPE)-(ZPE-BGzpE)] * 100 % #HPE: control de inhibición del 100 %, que contiene 25 nM de proteína Mpro 25 pM de sustrato 1 pM de GC376 ZPE: control sin inhibición, que contiene 25 nM de proteína Mpro 25 pM de sustrato, que no contiene compuesto Compuesto: pocillo del compuesto experimental, que contiene 25 nM de proteína Mpro 25 pM de sustrato compuesto
BG: pocillo de control de fondo, que contiene 25 pM de sustrato compuesto, que no contiene proteína Mpro 2) Se llevó a cabo un análisis de ajuste no lineal logarítmico (agonista) vs. respuesta: pendiente variable sobre los datos de la tasa de inhibición (% de tasa de inhibición) del compuesto utilizando el software GraphPad Prism, y se obtuvo el valor IC<50>del compuesto.
Tabla 3: Actividad anti-nuevo coronavirus in vitro de la proteasa Mpro de los compuestos experimentales
Realización experimental 2: Evaluación de la actividad anti-coronavirus in vitro de los compuestos mediante un modelo citopático
1. Materiales experimentales
1.1 Reactivos y consumibles
Tabla 4 Nombres y marcas de reactivos y consumibles
1.2 Instrumentos
Tabla 5 Instrumentos y marcas
1.3 Células y virus
Las células MRC5 y el coronavirus HCoV OC43 se adquirieron de ATCC.
Las células MRC5 se cultivaron en medio MEM (Sigma) suplementado con un 10 % de suero fetal bovino (Excell), un 1 % de doble anticuerpo (Hyclone), un 1 % de L-glutamina (Gibco) y un 1 % de aminoácidos no esenciales (Gibco). Se utilizó medio MEM (Sigma) suplementado con un 5 % de suero fetal bovino (Excell), un 1 % de doble anticuerpo (Hyclone), un 1 % de L-glutamina (Gibco) y un 1 % de aminoácidos no esenciales (Gibco) como medio de cultivo experimental.
2. Método experimental
Tabla 6 Métodos de ensayo de virus utilizados en este estudio
Se inocularon las células en una placa de 96 micropocillos a una cierta densidad (Tabla 6) y se cultivaron durante la noche en una incubadora en un 5 % de CO<2>y a 37 0C. El segundo día, se añadió el compuesto después de duplicar la dilución (8 puntos de concentración, pocillos duplicados), con 50 pl por pocillo. Después, se añadió el virus diluido a las células a 100 TCID<50>por pocillo, 50 pl por pocillo. Se establecieron el control celular (célula sin tratamiento del compuesto o infección viral), el control viral (célula infectada con virus sin tratamiento del compuesto) y el control del medio de cultivo (solo medio de cultivo). El volumen final del medio de cultivo en este experimento fue de 200 pl y la concentración final de DMSO en el medio de cultivo fue del 0,5 %. Se cultivaron las células en una incubadora a 33 en un 5 % de CO<2>durante 5 días. Se detectó la viabilidad celular usando el kit de ensayo de viabilidad celular CellTiter Glo (Promega). Se realizaron experimentos de citotoxicidad se realizaron en las mismas condiciones que los experimentos antivirales, pero sin infección por virus.
3. Análisis de datos:
La actividad antiviral y la citotoxicidad del compuesto estuvieron representadas por la tasa de inhibición (%) y la viabilidad celular (%) del compuesto sobre el efecto citopático causado por el virus a diferentes concentraciones, respectivamente. La fórmula de cálculo es la siguiente:
Tasa de inhibición (%) = (valor de lectura del pocillo de ensayo - valor promedio del control del virus)/(valor promedio del control celular - valor promedio del control del virus) x 100
Viabilidad celular (%) = (valor de lectura del pocillo de ensayo - valor promedio del medio de cultivo control)/(valor promedio del control celular - valor promedio del medio de cultivo control) x 100 Se usó GraphPad Prism para realizar un análisis de ajuste no lineal sobre la tasa de inhibición y la viabilidad celular del compuesto, y se calcularon la mitad de la concentración eficaz (EC<50>) y la mitad de la concentración citotóxica (CC<50>) del compuesto.
Tabla 7: Evaluación de la actividad anti-coronavirus de los compuestos in vitro mediante un modelo citopático
Realización 3: Ensayo de actividad anti-nuevo coronavirus y toxicidad
3.1: Fuente de las células y tipo de nuevo coronavirus
Se obtuvieron virus nucleares de células de riñón de mono verde africano (Vero) de American Type Culture Collection (ATCC), ref. CCL-81. Se cultivaron las células en el medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM, WelGene) suplementado con un 10 % de suero bovino fetal (Gibco) y un 1 % de doble anticuerpo (Gibco). Como medio de cultivo experimental se usó medio DMEM suplementado con un 2 % de suero fetal bovino (Gibco) y un 1 % de doble anticuerpo (Gibco).
Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de Corea (KCDC) proporcionaron la nueva cepa de coronavirus pCoV/KOR/KCDC03/2020, número de serie NCCP43326.
3.2: Proceso experimental
Preparación de placas de células
Después de digerir las células Vero con tripsina, se diluyeron las células Vero hasta 480000 células por ml con medio de cultivo experimental. Se añadieron las células diluidas a una placa de ensayo celular de 384 pocillos con 25 pl y 12 000 células por pocillo utilizando un separador automático de líquidos. Se cultivaron las células durante la noche en una incubadora en un 5 % de CO<2>y a 37 0C.
Tratamiento del compuesto e infección viral
El segundo día, se diluyeron el compuesto y el CP-100356 con DMSO, y el compuesto diluido se añadió a los pocillos de células de ensayo usando una estación de trabajo de líquidos. Después, se agregaron 25 pl de virus SARS-CoV-2 diluido con el medio de cultivo experimental a cada pocillo, con un MOI = 0,0125. Se establecieron el control celular (células sin tratamiento del compuesto o infección viral) y el control sin tratamiento del compuesto (células infectadas con virus sin tratamiento del compuesto con DMSO al 0,5 %) y el control CP-100356 (células infectadas con virus, tratadas con 2 pM de CP-100356). El volumen final del medio de cultivo celular en cada pocillo fue de 50 pl. Se cultivaron las células en una incubadora en un 5 % de CO<2>y a 37 0C durante 24 horas.
Tinción por inmunofluorescencia
(1) Después de 24 horas de infección por el virus, se añadieron 17 pl de paraformaldehído al 16 % a cada pocillo. Después, el virus se dejó a temperatura ambiente durante 30 minutos;
(2) se aspiró el sobrenadante y la placa se lavó dos veces con DPBS;
(3) se añadieron 25 pl de Tritonx-100 al 0,25 % a cada pocillo y se dejaron a temperatura ambiente durante 20 minutos;
(4) se aspiró el T ritonX-100 al 0,25 % y se usó DPBS para lavar la placa dos veces;
(5) se añadieron 25 pl de anticuerpo primario diluido (diluido 1:3000 veces) a cada pocillo y se incubaron a 37 0C durante 1 hora;
(6) se aspiró el anticuerpo primario y se usó DPBS para lavar la placa dos veces;
(7) se añadieron 25 pl del anticuerpo secundario diluido marcado con Alexa Fluor 488 anti-IgG de conejo en oveja (dilución 1:2000 veces) y 2,5 pg/ml (dilución 1:4000 veces) de Hoechst 33342 a cada pocillo y se incubaron durante 1 hora a 37 °C;
(8) se aspiraron el anticuerpo secundario y Hoechst y se lavó la placa dos veces con DPBS;
(9) se utilizó el analizador de imágenes de alto contenido Operetta para leer la placa, y el instrumento se configuró como: emisión 488/405, objetivo de 20x, 5 campos de visión por pocillo.
Análisis de datos
Se utilizó el software Columbus para analizar cuantitativamente el número total de células (el número de células teñidas por Hoechst) y el número de células infectadas por el nuevo coronavirus (el número de células etiquetadas con Alexa Fluor 488) en las imágenes leídas por el analizador de imágenes de alto contenido. Se usaron la relación de células infectadas y el número total de células para analizar la actividad antiviral y la citotoxicidad de los compuestos. La fórmula de cálculo es la siguiente:
Tasa de inhibición (%) = 100 - (relación de células infectadas en los pocillos de ensayo - relación promedio de células infectadas en los pocillos de control de células)/(relación promedio de células infectadas en los pocillos de control sin tratamiento del compuesto - relación promedio de células infectadas en los pocillos de control de células) x 100
Viabilidad celular (%) = número total de células en los pocillos de ensayo/número total promedio de células en los pocillos de control sin tratamiento de compuesto x 100
Se usó el software XLFit 4 para el análisis de ajuste no lineal de la actividad inhibidora y la viabilidad celular de los compuestos y se calcularon los valores de IC<50>y CC<50>de los compuestos. El método de ajuste fue la “curva sigmoidea de respuesta a la dosis” . La fórmula de cálculo de IC<50>y CC<50>es: Y = Inferior (superior inferior)/(1 (IC<50>/X) pendiente).
Tabla 8: Evaluación de la actividad anti-coronavirus de los compuestos in vitro por el nuevo coronavirus natural
Realización experimental 4: Ensayo de farmacocinética en ratones
En este estudio, se seleccionaron ratones macho C57BL/6J como animales de ensayo y se usó el método LC-MS/MS para medir cuantitativamente la concentración plasmática del compuesto experimental 11 en diferentes momentos después de la administración oral y la inyección en ratones, con el fin de evaluar las características farmacocinéticas del fármaco de ensayo en ratones.
Se administró el compuesto experimental disuelto en 30 % de PEG400+70 % de solución salina normal a ratones (en ayunas durante la noche, de 6 a 8 semanas de edad) mediante administración intragástrica. Se recogieron 25 pl de sangre a las 0,083, 0,25, 0,5, 1,2, 4, 8, 12 y 24 horas después de la administración, respectivamente, y se colocaron en tubos anticoagulación comerciales preañadidos con EDTA-K2, se centrifugaron a 4 0C, 3200 g durante 10 minutos para obtener plasma y, una vez tratada la muestra de plasma, se determinó la concentración plasmática mediante el método LC-MS/MS.
Tabla 9: Parámetros farmacocinéticos del compuesto 11 en ratones
Realización experimental 5: Ensayo farmacocinético del compuesto de la presente descripción junto con ritonavir
En este estudio, se seleccionaron ratones macho C57BL/6J como animales de ensayo y se usó el método LC-MS/MS para medir cuantitativamente las concentraciones plasmáticas en ratones junto con ritonavir en diferentes momentos, a fin de evaluar las características farmacocinéticas del fármaco de ensayo en ratones.
En primer lugar, se administraron 10 mpk de ritonavir a ratones mediante administración intragástrica a las -12 h y las 0 h, y el compuesto experimental se disolvió después en un 30 % PEG400+70 % de solución salina normal y se administró a los ratones mediante administración intragástrica (en ayunas durante la noche, de 6 a 8 semanas de edad). Se recogieron 25 pl de sangre a las 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 y 24 horas después de la administración a los animales, se colocaron en un tubo anticoagulante comercial previamente añadido con EDTA-K2 y se centrifugaron a 4 0C, 3200 g durante 10 minutos para obtener plasma. Tras tratar las muestras de plasma, se determinó la concentración plasmática mediante el método LC-MS/MS.
Tabla 10: Parámetros farmacocinéticos del compuesto 11 junto con ritonavir en ratones
Realización experimental 6: Ensayo de distribución tisular en ratas
En este estudio, se seleccionaron ratas macho SD como animales de ensayo, y se midieron cuantitativamente las concentraciones de los compuestos experimentales en el plasma y los pulmones de las ratas en diferentes puntos temporales mediante el método LC-MS/MS para evaluar las características farmacocinéticas de los fármacos de ensayo en ratas.
En primer lugar, se administraron 10 mpk de ritonavir a ratas mediante administración intragástrica a las -12 h y 0 h, y se disolvieron 30 mpk del compuesto experimental en 10 % de Solutol 30 % de PEG 400 2 % de solución de Tween<8 0>+H<2>O al 58 % y se administró a ratas mediante administración intragástrica (ayuno durante la noche). Se extrajeron 40 pl de sangre de la vena safena de ratas a las 0,25, 1 y 6 horas después de la administración, se colocaron en un tubo anticoagulante al que se añadió EDTA-K2, se centrifugaron a 4 0C, 3200 g durante 10 minutos para obtener plasma, y se sacrificó a algunos animales a las 0,25, 1 y 6 horas, respectivamente, para recoger tejido pulmonar. Tras tratar las muestras de plasma, se determinó la concentración plasmática mediante el método LC-Ms /Ms .
Tabla 11 Parámetros farmacocinéticos del compuesto 11 en ratas

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto representado por la fórmula (X) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
  2. en donde, G se selecciona de
  3. el anillo A se selecciona de cicloalquilo C<3-10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo C<6-10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros; R<1>se selecciona cada uno independientemente de halógeno, OR<11>, CN, CH<3>S(O)m-, -NH(R<12>), alquilo C<1-3>y haloalquilo C<1-3>; R<11>se selecciona de H, alquilo C<1-3>, haloalquilo C<1-3>, CH<3>(OCH<2>CH<2>)p- y H(OCH<2>CH<2>)q-; R<12>se selecciona de alquilo C<1-3>, haloalquilo C<1-3>, CH<3>CO- y CH<3>SO<2>-; m se selecciona de 0, 1 y 2; p y q se seleccionan de 1,2, 3, 4, 5 y 6; n se selecciona de 0, 1,2, 3 y 4; X se selecciona de -C<h>(R<3>)- y -CH<2>CH<2>-, y el -CH<2>CH<2>- se sustituye opcionalmente por 1,2, 3 o 4 R; R se selecciona cada uno independientemente de halógeno, OH, NH<2>, CN, alquilo C<1-3>y haloalquilo C<1-3>; R<3>se selecciona cada uno independientemente de H, alquilo C<1-3>, alcoxi C<1-3>, haloalquilo C<1-3>, haloalcoxi C<1-3>, arilo C<6-10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros, y el arilo C<6-10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros se sustituyen opcionalmente por 1,2 o 3 R<31>; R<2>y R<4>junto con los átomos a los que están unidos forman cicloalquilo C<5-8>, y el cicloalquilo C<5>-8 se sustituye opcionalmente e independientemente por 1 o 2 Ra; Ra se selecciona cada uno independientemente de H, halógeno, alquilo C<1-3>, alcoxi C<1-3>, haloalcoxi C<1-3>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<6-10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros, y el cicloalquilo C<3>-6, arilo C<6-10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros se sustituyen opcionalmente por 1,2 o 3 R<41>; R<31>y R<41>se seleccionan cada uno independientemente de halógeno, OH, NH<2>, CN, alquilo C<1-3>, alcoxi C<1-3>, haloalquilo C<1-3>y haloalcoxi C<1-3>; R<5>se selecciona de alquilo C<1-3>, haloalquilo C<1-3>, alcoxi C<1-3>, haloalcoxi C<1-3>, -CH<2>-R<6>y -CH<2>-O-R6; R6 se selecciona de fenilo, y el fenilo se sustituye opcionalmente por 1,2 o 3 R<61>; R<61>se selecciona de halógeno, alquilo C<1-3>, haloalquilo C<1-3>, alcoxi C<1-3>y haloalcoxi C<1-3>. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de las estructuras representadas por las fórmulas (X-1) y (X-2),
  4. en donde, Rb se selecciona cada uno independientemente de H, halógeno, alquilo C<1-3>, alcoxi C<1-3>, haloalcoxi C<1-3>y cicloalquilo C<3-6>; o, dos Rb en átomos de carbono adyacentes o el mismo átomo de carbono junto con los átomos a los que están unidos forman ciclopropilo; t se selecciona de 1 y 2; R<1>, R<5>, n y el anillo A son como se define en la reivindicación 1. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 2, en donde Rb se selecciona cada uno independientemente de H, F, metilo, etilo, isopropilo y ciclopropilo. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 2, en donde el resto estructural
  5. se selecciona de
  6. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 4, en donde el resto estructural
  7. se selecciona de
  8. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1 o 2, en donde Ri se selecciona cada uno independientemente de halógeno, alquilo C<1-3>, alcoxi C<1-3>, haloalquilo C<1-3>y haloalcoxi C1-3; y/o el anillo A se selecciona de cicloalquilo C<5-10>y fenilo; y/o R<5>se selecciona de -CF<3>, -OCH<3>,
  9. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1 o 2, en donde R<1>se selecciona cada uno independientemente de F, Cl y metilo; y/o, el anillo A se selecciona de ciclohexilo, espiro[3.3]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, adamantilo y fenilo, preferiblemente, el anillo A se selecciona de
  10. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, en donde el resto estructural
  11. se selecciona de
  12. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y el compuesto se selecciona de
  13. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; además, la composición farmacéutica también puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en el tratamiento de la infección por coronavirus. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 11, en donde la infección por coronavirus es una infección por COVID-19. La composición farmacéutica según la reivindicación 10 para su uso en el tratamiento de la infección por coronavirus.
  14. 14. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 13, en donde la infección por coronavirus es una infección por COVID-19.
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