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ES2998438T3 - Oromucosal solutions of zolpidem or pharmaceutically acceptable salts thereof - Google Patents

Oromucosal solutions of zolpidem or pharmaceutically acceptable salts thereof Download PDF

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ES2998438T3
ES2998438T3 ES19790867T ES19790867T ES2998438T3 ES 2998438 T3 ES2998438 T3 ES 2998438T3 ES 19790867 T ES19790867 T ES 19790867T ES 19790867 T ES19790867 T ES 19790867T ES 2998438 T3 ES2998438 T3 ES 2998438T3
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ES
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zolpidem
aqueous
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ES19790867T
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English (en)
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Nisheel K Patel
Ketan R Patel
Milan R Patel
Kush M Patel
Asheel K Patel
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Troikaa Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Troikaa Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

La presente invención se refiere a formulaciones bucales o sublinguales de Zolpidem o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las formulaciones minimizan la cantidad de potenciadores de la penetración y, sin embargo, proporcionan una rápida penetración transmucosa del fármaco. Estas formulaciones no sólo proporcionan una concentración deseada (0,5 % a 10 % p/v) del fármaco en forma de solución transparente, sino que también logran formulaciones estables durante toda la vida útil de al menos aproximadamente 2 años. El pH de las soluciones no acuosas estables de la presente invención está en el intervalo de 5 a 9, preferiblemente de 6 a 9, más preferiblemente de 7 a 9. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Soluciones oromucosas de Zolpidem o de sus sales farmacéuticamente aceptables
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una solución no acuosa estable de Zolpidem o de una(s) sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) del mismo. Las soluciones de la presente invención son adecuadas para su administración mediante la vía oromucosa. Más particularmente, la presente invención se refiere a soluciones estables, no acuosas de Zolpidem o sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) que proporcionan un rápido inicio de acción cuando se administran en la cavidad oral por vía oromucosa, en donde el pH de la formulación está en el rango de 5 a 9.
Antecedentes de la invención
El sueño desempeña un papel importante en la regulación del sistema nervioso central (SNC) y de las funciones fisiológicas del organismo, que incluyen la regulación del metabolismo, el catabolismo, la temperatura, el aprendizaje y la consolidación de la memoria. El insomnio es un trastorno del sueño caracterizado por uno o más de los siguientes rasgos: dificultad para conciliar el sueño (por ejemplo, latencia de inicio del sueño (SOL, por sus siglas en inglés) de más de 30 minutos), sueño insuficiente (por ejemplo, tiempo total de sueño (TST, por sus siglas en inglés) menor a 5,5-6 horas), numerosos despertares nocturnos, despertares a primera hora de la mañana con incapacidad para reanudar el sueño, o sueño no reparador.
El insomnio es más frecuente en mujeres, personas mayores, trabajadores por turnos y pacientes con enfermedades médicas y psiquiátricas. Las dificultades para iniciar el sueño son más comunes en adultos jóvenes, mientras que los problemas para mantenerlo son más frecuentes en adultos de mediana edad y mayores. Debido a su elevada incidencia y a que sus síntomas usualmente son leves y transitorios, con frecuencia se subestima la importancia del insomnio. Sin embargo, al tratarse de un trastorno crónico que afecta a aproximadamente 10 % de la población, su tratamiento a menudo es difícil y está asociado a un número considerable de síntomas comórbidos (por ejemplo, depresión, ansiedad).
El tratamiento del insomnio tiene dos objetivos principales. Estos objetivos incluyen la mejora de la calidad o la cantidad del sueño y la mejora de las alteraciones diurnas.
Los enfoques iniciales del tratamiento suelen incluir al menos una intervención conductual, tal como la terapia de control de estímulos o la terapia de relajación. Los medicamentos para el tratamiento del insomnio incluyen benzodiacepinas (BZD), no benzodiacepinas, agonistas de la melatonina, antidepresivos tricíclicos, barbitúricos, etc.
El Zolpidem y las BDZ comparten la propiedad de unirse a las subunidades a (el “receptor BDZ”) del complejo receptor GABA<a>(por sus siglas en inglés)/canal de cloruro. Sin embargo, existe una diferencia decisiva en la selectividad relativa a los subtipos. Por ejemplo, las BDZ son relativamente no selectivas en este sentido, causando hiperpolarizaciones antiexcitatorias en muchos lugares del SNC. Estas acciones lleva a inhibiciones neuronales más generalizadas y a numerosos efectos que van más allá de la sedación y el fomento del sueño, tales como acciones ansiolíticas, anticonvulsivantes y relajantes.
El tartrato de Zolpidem es químicamente, N,N-6-trimetil-2-p-tolilimidazo[1,2-a7piridin-3-acetamida L-(+)-tartrato (2:1) y exhibe fuertes acciones hipnóticas y sedantes con insignificantes propiedades ansiolíticas, relajantes musculares o anticonvulsivantes. El tartrato de Zolpidem se prescribe ampliamente para el tratamiento a corto plazo del insomnio. Se tolera relativamente bien y casi carece de los efectos secundarios típicamente asociados a las BDZ.
Se ha intentado suministrar Zolpidem o su sal en formas de dosificación oral sólidas tales como comprimidos. Debido a la ausencia de agua, estas formas de dosificación son relativamente más estables. Una formulación líquida estable no solamente estará en forma de solución clara, sino que también permanecerá clara, sin precipitación del fármaco, durante el almacenamiento.
El fármaco se administra en forma sólida y, por lo tanto, es posible administrar una mayor cantidad de fármaco a través de estas formas de dosificación sólidas. Por consiguiente, los comprimidos de Ambien® y Ambien® CR (Sanofi Aventis, EE.UU.) contienen 10 y 12,5 mg de fármaco por comprimido, respectivamente.
El problema de las formas de dosificación sólidas es que se tienen que desintegrar y disolver antes de que el fármaco que contienen pueda ser transportado al sistema y, por lo tanto, el inicio de acción de estas formas de dosificación sólidas será mucho más lento en comparación con las formas de dosificación líquidas, en donde el fármaco está fácilmente disponible en solución para su penetración a través de la mucosa. Otro inconveniente de estos comprimidos es la somnolencia diurna, que afecta a la calidad de vida del paciente.
WO 99/16417 (WO'417) divulga la composición bucal del aerosol para la administración transmucosa de un compuesto farmacológico activo seleccionado de un grupo que incluye inductores del sueño. WO'417 divulga dos tipos de formulaciones. La composición bucal polar comprende la formulación (I): disolvente polar acuoso al 30 99,89 %, compuesto activo al 0,001-60 %, opcionalmente contiene agente saborizante al 0,1-10 %. La composición no polar de la invención comprende la formulación (II): disolvente no polar al 20-85 %, compuesto activo al 0,005 50 % y opcionalmente agente saborizante al 0,1-10 % y propelente al 50-80 %. La memoria específica no divulga ninguna formulación específica de Zolpidem o sus sales. Cabe señalar que las formulaciones sin propelente divulgadas en WO'417 contienen una cantidad sustancial de agua. La presencia de agua reduciría sustancialmente el periodo de validez de las formulaciones, por lo que es deseable preparar formulaciones sin agua.
WO 2005/079761 A1 (WO'761) y WO 2006/128022 A2 (WO'022) divulgan composiciones orales sólidas para el suministro de un agente hipnótico a través de la mucosa oral. Cabe señalar que WO'761 proporciona de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,5 por ciento en peso de Zolpidem en una forma de dosificación sólida que, toma mucho tiempo para ser absorbido. WO'761 y WO'022, no consiguen alcanzar la concentración de fármaco de 0,5 % a 10 % p/v en una formulación en solución, en donde el fármaco está listo para su absorción.
WO 2006/046041 A1 (WO'041) divulga formulaciones de dosis sólidas de acción rápida de Zolpidem en forma de comprimidos mucoadhesivos adecuados para la administración transmucosa. La invención de esta Publicación PCT, que se presenta en forma de dosificación sólida, permanece en contacto constante con la mucosa oral, lo que causa considerables molestias al paciente.
WO 2005/032519 A1 (WO'519) divulga aerosoles bucales o cápsulas que usan un disolvente polar y no polar, que proporcionan Zolpidem para una rápida absorción a través de la mucosa oral, resultando en un rápido inicio de acción. Las composiciones polares bucales de la invención comprenden la formulación disolvente polar acuoso, Zolpidem y agente saborizante opcional; formulación II: disolvente polar acuoso, Zolpidem, agente saborizante opcional y propelente; formulación III: disolvente no polar, Zolpidem y agente saborizante opcional; formulación IV: disolvente no polar, Zolpidem, agente saborizante opcional y propelente; formulación V: mezcla de disolvente polar y disolvente no polar, Zolpidem y agente saborizante opcional; formulación VI: mezcla de disolvente polar y disolvente no polar, Zolpidem, agente saborizante opcional y propelente.
El aerosol bucal “ libre de propelente” de Zolpidem en WO'519 usa un disolvente polar y/o no polar para administrar rápidamente Zolpidem o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad entre 0,01 y 20 % (p/p) de la formulación total.
A pesar de usar un sistema disolvente que contiene los disolventes polares en proporción muy alta (de propilenglicol y etanol 30 y 99 %) en la formulación de en WO'519, no fue posible solubilizar el fármaco completamente, produciendo por lo mismo soluciones nebulosas. Además, una proporción muy elevada de alcohol, que también actúa como potenciador de la penetración, provoca una sensación desagradable en la cavidad bucal. WO'519 no divulga el pH de las formulaciones. Cuando lo midieron los presentes inventores, el pH era de ~5. La formulación líquida de Zolpidem (Zolpimist®) comercializada por Novadel Pharma US (el solicitante de WO'519), tiene un pH de 3 a 4 en el que el fármaco permanece solubilizado, lo que indica que la invención sólo es viable en el rango de pH < 5.
La invención divulgada en WO'519 enseña que 8 % de amortiguador de citrato es crucial para la solubilización del fármaco en una formulación libre de propelente que contiene 2,5 % p/p de Zolpidem y un disolvente polar que comprende 15 % de Propilenglicol y ~64 % de etanol mantenido a un pH de < 5. Cuando el pH de estas soluciones aumenta a 5 o más, se forma una solución turbia. Además, se usa agua en proporciones bastante elevadas como ingrediente esencial. WO'519 no proporciona formulaciones líquidas que sean estables durante el almacenamiento. La invención divulgada en WO'519 también divulga formulaciones “ libres de propelentes” preparadas usando componentes oleosos y aceite de limón en donde la concentración de fármaco alcanzada es solamente del 0,5 %. El pH de esta formulación también es menor a 5. Se ha comprobado que tales formulaciones no son viables para concentraciones de fármaco de 2,5 % p/v.
WO 2007/123955 A2 (WO'955) divulga formulaciones hidroalcohólicas estables de un agente farmacéutico activo adecuadas para la administración por pulverización oral. WO'955 usa agua como componente esencial del sistema disolvente para las formulaciones bucales libres de propelentes. El pH de estas formulaciones se mantiene en el rango de 7 a 12 para suministrar una variedad de principios farmacéuticos activos en formulaciones acuosas.
Sin embargo, se ha comprobado que no es posible preparar una solución clara de tartrato de Zolpidem usando el sistema disolvente divulgado en WO'955 en el rango de pH de 7 a 12.
WO 2008/141264 A1 (WO'264) divulga formulaciones en aerosol oral para la absorción transmucosa de Zolpidem usando una combinación de disolventes polares y no polares. Estas formulaciones pueden usar opcionalmente propelentes. Las formulaciones cubiertas en esta referencia están disponibles en el mercado bajo la marca Zolpimist®.
Típicamente, WO'264 divulga formulaciones de pulverización oral que comprenden 0,05-10%de Zolpidem o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un disolvente polar o no polar o una mezcla de los mismos. Estas formulaciones pueden contener además 0-1 % de agentes enmascaradores del sabor y/o saborizantes, 0-1 % de conservantes y un propelente. Todas las formulaciones ejemplificadas de Zolpidem contienen agua. Todas las formulaciones ejemplificadas divulgadas en WO'264 tienen un pH de 3-4. Los presentes inventores han descubierto que cuando el pH de estas formulaciones aumenta hasta aproximadamente 5, el fármaco precipita en forma de masa blanca cuajada, lo que demuestra que estas formulaciones no son adecuadas para la administración por vía oromucosa. Además los inventores presentes han encontrado que las penetraciones transmucosa de las formulaciones divulgadas en WO'264 tienen un Tmáx de 20 minutos.
Las técnicas anteriores que divulgan invenciones para mejorar la penetración transmucosa del Zolpidem proporcionando una forma de dosificación líquida con o sin propelentes tienen las siguientes limitaciones:
■ No proporcionan la concentración de fármaco deseada (0,5 % a 10 % p/v) en forma de solución clara con el periodo de validez deseado de al menos unos 2 años. De ahí que la mayoría de las formulaciones disponibles en el mercado sean formas de dosificación sólidas.
■ Necesitan agua como ingrediente esencial, lo que resulta en una menor estabilidad del fármaco, en donde el fármaco precipita de la solución al almacenarse.
■ Usan una proporción muy alta de potenciadores de la penetración, tal como el alcohol, en estas formulaciones que llevan a una posibilidad de efectos secundarios tales como sensación desagradable en la cavidad oral.
■ No consiguen un inicio de acción más rápido (Tmáx menor a 20 minutos) al proporcionar una rápida penetración transmucosa del fármaco en un rango de pH de 5 a 9. De ahí que las formulaciones líquidas disponibles en el mercado se mantengan a un pH menor a 5.
Para abordar la necesidad, largamente sentida, de proporcionar formulaciones líquidas no acuosas estables para la administración transmucosa efectiva de Zolpidem o sus sales farmacéuticamente aceptables, es necesario abordar simultáneamente las siguientes cuestiones técnicas con respecto a tales formas de dosificación líquida:
1. Proporcionar una concentración de 0,5 % a 10 % p/v del fármaco en soluciones claras no acuosas;
2. Proporcionar formulaciones que sean estables durante todo el periodo de validez de al menos dos años en un amplio rango de pH de 5 a 9; y
3. Minimizar la cantidad de potenciador(es) de la penetración usado(s) en la formulación hasta 30 % v/v sin comprometer la penetración transmucosa del fármaco.
4. Proporcionan una rápida penetración transmucosa del fármaco en un rango de pH de 5 a 9, por lo que el inicio de la acción es más rápido.
Objetos de la invención
El objeto principal de la presente invención es proporcionar soluciones oromucosas no acuosas estables de Zolpidem o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en donde las formulaciones proporcionan una rápida penetración transmucosa del fármaco.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar soluciones oromucosas no acuosas estables de Zolpidem o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde las formulaciones proporcionen de 0,5 a 10 % p/v, preferiblemente de 2,5 % a 10 % p/v, de Zolpidem o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en las que el pH de la formulación se encuentre en el rango de 5 a 9, preferiblemente en el rango de 6 a 9, más preferiblemente en el rango de 7 a 9.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar formulaciones estables, no acuosas de Zolpidem o sales farmacéuticamente aceptables del mismo adecuadas para la administración por vía oromucosa, en donde la formulación proporciona un rápido inicio de acción debido a la rápida penetración transmucosa.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar formulaciones oromucosas no acuosas estables de Zolpidem o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde se logra una rápida penetración transmucosa del fármaco, al minimizar la cantidad de potenciador(es) de la penetración usado(s) en la formulación.
La presente invención aborda las necesidades antes mencionadas y otras, proporcionando una formulación oromucosa no acuosa estable de Zolpidem o su sal farmacéuticamente aceptable mediante la combinación sinérgica de componentes tales como un sistema disolvente juiciosamente seleccionado, potenciador(es) de la penetración y otros ingredientes en un rango de pH de 5 a 9, preferiblemente en el rango de 6 a 9, más preferiblemente en el rango de 7 a 9. La formulación de la presente invención resulta sorprendentemente en una rápida penetración transmucosa en comparación con las formulaciones conocidas en la técnica.
Descripción detallada de la invención
La invención se expone en la reivindicación independiente. Las realizaciones resultan de las reivindicaciones dependientes y de la descripción a continuación.
La presente invención proporciona soluciones estables no acuosas de Zolpidem o sales farmacéuticamente aceptables del mismo con una rápida absorción oromucosa del fármaco.
El reto para los actuales inventores era solubilizar la concentración deseada de Zolpidem o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en una formulación líquida oromucosa no acuosa y, al mismo tiempo, mantenerla estable durante todo el periodo de validez de la formulación.
La combinación sinérgica de los componentes de la presente invención no solamente consigue soluciones líquidas oromucosas no acuosas estables de Zolpidem o sus sales farmacéuticamente aceptables, sino que también mantiene el fármaco en un estado solubilizado en un rango de pH de 5 a 9 durante todo el periodo de validez de al menos 2 años.
Sorprendentemente, la solución de la presente invención logra una rápida penetración transmucosa del fármaco en comparación con las formulaciones divulgadas en las técnicas anteriores. Esto lleva a un inicio de acción más rápido cuando se administra por vía sublingual en animales. La presente invención proporciona una solución con un Tmáx < 20 minutos. Lo más sorprendente es que la presente invención consigue las ventajas mencionadas con un uso minimizado de potenciadores de la penetración en la solución.
Las soluciones de la presente invención comprenden Zolpidem o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, potenciador(es) de la penetración, un sistema disolvente no acuoso, opcionalmente agentes de ajuste del pH y opcionalmente un Polímero, en donde el pH de la solución se encuentra en el rango de 5 a 9, preferiblemente en el rango de 6 a 9, más preferiblemente en el rango de 7 a 9.
La presente invención proporciona una solución oromucosa no acuosa estable de Zolpidem o sus sales farmacéuticamente aceptables en donde la concentración de Zolpidem o sus sales farmacéuticamente aceptables está en el rango de 0,5 a 10 % p/v de la solución, preferiblemente en el rango de 2,5 % a 10 % p/v de la solución.
Los potenciadores de la penetración se seleccionan entre alcoholes de cadena inferior con una longitud de cadena de carbono de 1 a 5, preferiblemente etanol, alcohol isopropílico o mezclas de los mismos. El potenciador o potenciadores de la penetración de la presente formulación también se pueden seleccionar de alcohol o alcoholes de cadena inferior, glicocolato de sodio, desoxicolato de sodio, taurocolato de sodio, glicodeoxicolato de sodio, taurodesoxicolato de sodio, ácido oleico, ácido cáprico, ácido láurico, lecitina, ácido mirístico, ácido palmítico, lisofosfatidilcolina, fosfatidilcolina, azona, ciclodextrina, laurilsulfato de sodio, polioxietileno-9-lauriléter, polioxietileno-20-cetiléter, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, TPGS de vitamina E, polioxilglicéridos de caprilocaproílo, macrogolglicéridos de estearoílo, dicaprilocaprato de propilenglicol, monocaprilato de propilenglicol, monolaurato de propilenglicol, N-metil-2-pirrolidona o mezclas de los mismos.
En una realización, la solución comprende etanol como potenciador(es) de la penetración. La presente invención trata de minimizar la proporción de potenciador(es) de la penetración que se debe(n) incorporar a la solución. La presente invención comprende potenciador(es) de la penetración hasta 30 % v/v de la solución, preferiblemente en el rango de 2 a 30 % v/v de las soluciones, más preferiblemente en el rango de 10 a 30 % v/v de la solución. En una de las realizaciones, la presente invención comprende menos de 25 % v/v de potenciador(es) de la penetración, preferiblemente en el rango de 2 a 25 % v/v de la solución.
El sistema disolvente no acuoso de la presente invención se selecciona de glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, carbonato de propileno, glicofurol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, dimetilsulfóxido, citrato detrietilo, dimetilacetamida, alcohol bencílico, N-metilpirrolidona, isosorbida de dimetilo, acetato de etilo o una combinación de los mismos. La presente invención comprende el sistema disolvente no acuoso en una proporción de al menos 40 % v/v, preferiblemente de al menos 50 % v/v, más preferiblemente de al menos 55 % v/v de la formulación. En una de las realizaciones el sistema disolvente no acuoso de la presente invención es de 40 % v/v a 99,5 % v/v de la solución.
La presente invención proporciona soluciones en el rango de pH de 5 a 9, preferiblemente en el rango de 6 a 9, más preferiblemente en el rango de 7 a 9. Para ajustar el pH de la solución en el rango deseado, se puede incluir un agente de ajuste del pH conocido en la técnica. Dicho agente se puede seleccionar de los compuestos de ajuste del pH conocidos en la técnica. Los agentes de ajuste del pH se seleccionan preferiblemente de meglumina, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina, dietanolamina, monoetanolamina, borato de sodio, citrato de sodio dihidratado, hidróxido de calcio, bicarbonato de potasio, citrato de potasio, carbonato de potasio, trometamina o una combinación de los mismos. Los agentes de ajuste del pH de la presente invención se usan en una cantidad suficiente para ajustar el pH de la formulación en el rango de 5 a 9, preferiblemente en el rango de 6 a 9, más preferiblemente en el rango de 7 a 9.
La presente invención puede comprender además diversos ingredientes auxiliares tales como edulcorantes, agentes saborizantes, agentes enmascaradores del sabor, etc. conocidos en la técnica. Los agentes saborizantes de la presente invención se seleccionan entre mentol, aceite de menta, maltol, etilmaltol, etilvainillina, vainillina, menta verde, fresa, cereza, frambuesa, gaulteria, sandía, aromas de uva y similares. Los edulcorantes de la presente invención se seleccionan de neotamo, sacarosa, alitamo, acesulfamo de potasio, aspartamo, trehalosa, xilitol, sucralosa, sorbitol, sacarina sódica, neohesperidina dihidrochalcona, manitol, maltitol, lactitol, fructosa y similares.
En otra realización, la formulación puede comprender además un polímero tal como polivinilpirrolidona, poli(vinilpirrolidona-co-vinilacetato), polivinilpolipirrolidona, polimetacrilatos, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilbetadex, alcohol polivinílico, ácido poliacrílico o una combinación de los mismos. El polímero se incorpora en un rango de hasta 5 % p/v de la solución. El polímero, cuando se usa, se incorpora preferiblemente en el rango de 0 a 2 % p/v de la solución o más preferiblemente en el rango de 1 a 2 % p/v de la solución.
La presente invención proporciona una solución no acuosa estable de Zolpidem o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que consigue una rápida absorción transmucosa del fármaco a través de la mucosa, lo que lleva a un rápido inicio de la acción.
Además, la presente invención evita el uso de propelentes orgánicos y una elevada proporción de potenciador(es) de la penetración que pueden provocar efectos secundarios nocivos o molestias en la boca del paciente.
La presente invención proporciona soluciones no acuosas estables adecuadas para su administración por vía oromucosa, incluidas las vías bucal o sublingual.
A continuación se dan ejemplos no limitantes de las formulaciones de la presente invención:
Formulación 1:
Formulación 2:
Formulación comparativa 3: (Zolpimist)
El pH de la formulación una vez preparada de acuerdo con la fórmula fue de 3,5 Formulación 4:
Formulación 5:
Formulación 6:
Formulación 7:
Formulación 8:
Formulación 9:
Formulación 10:
Formulación 11:
Formulación 12:
Formulación 13:
Formulación 14:
Formulación 15:
Formulación 16:
Formulación 17:
Formulación 18:
Formulación 19:
Formulación 20:
Formulación 21:
Formulación 22:
Formulación 23:
Formulación 24:
En la formulación se pueden añadir ingredientes auxiliares tales como edulcorantes, saborizantes, agentes enmascaradores del sabor, etc.
Todas las soluciones preparadas de acuerdo con la presente invención se presentaron en forma de soluciones claras y resultaron estables durante todo su periodo de validez. Las soluciones no acuosas estables de la presente invención son adecuadas para la administración por vía oromucosa (a través de la mucosa oral).
Sin limitarse a ningún proceso particular o secuencia de adición de ingredientes, las soluciones de la presente invención se preparan usando los procesos conocidos en la técnica.
Estudio farmacocinético comparativo:
Los ejemplos divulgados anteriormente son representativos de las formulaciones contempladas en la presente invención. El alcance de la presente invención no se limita a ninguno de estos ejemplos. Los atributos ventajosos proporcionados por estas formulaciones representativas de la presente invención también son proporcionados por todas las formulaciones cubiertas en el alcance de la presente invención.
Se llevó a cabo un estudio farmacocinético comparativo cruzado de las formulaciones de la presente invención (Formulaciones 1 y 2) con las de las formulaciones disponibles en el mercado (Formulación comparativa 3 -Zolpimist) tras la administración de una dosis única en conejos blancos de Nueva Zelanda machos para comparar la farmacocinética de Zolpidem tras la administración bucal o sublingual. Se administró a los conejos una dosis equivalente a 10 mg de dosis humana (0,52 mg/kg de peso) por vía bucal o sublingual. Se tomaron muestras en diferentes momentos, tales como antes de la dosis, 5 min, 10 min, 20 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h y 3 h después de la dosis en cada período de estudio. Las muestras de plasma se analizaron para la cuantificación de Zolpidem usando un método LC-MS/MS (por sus siglas en inglés) validado. El análisis farmacocinético se llevó a cabo usando la herramienta de análisis no compartimental del software validado Phoenix WinNonlin® y se obtuvieron los valores de Tmáx, Cmáx y ABC0-3 h. El análisis estadístico se llevó a cabo por el método ANOVA a p < 0,05 usando el software SAS®.
Resultados: Entre todas las formulaciones probadas, la Formulación 1 proporcionó el Tmáx más corto, de unos 5 minutos. La diferencia entre el Tmáx de las Formulaciones 1 y 2 resultó ser estadísticamente insignificante. La Formulación comparativa 3 resultó en un Tmáx de 20 minutos. La diferencia entre el Tmáx de la Formulación 1 y 2 con la Formulación comparativa 3 resultó ser estadísticamente significativa. No se observaron diferencias significativas en los valores de Cmáx y ABCü.3h entre las formulaciones probadas.
Las formulaciones anteriores no consiguen proporcionar una mayor concentración de fármaco en una forma de dosificación líquida estable, no acuosa y oromucosa y, al mismo tiempo, usar una proporción mínima de potenciador de la penetración y, sin embargo, potenciar la penetración transmucosa del fármaco.
Por el contrario, la presente formulación proporciona una forma de dosificación estable, líquida, de Zolpidem o sus sales farmacéuticamente aceptables en donde el fármaco no sólo permanece en estado completamente solubilizado, sino que también permanece estable durante todo el periodo de validez de la solución y consigue una rápida penetración transmucosa del fármaco. Las soluciones líquidas no acuosas de la presente invención no solamente proporcionan una solución estable con una concentración deseable del fármaco, sino que sorprendentemente resultan en un inicio de acción significativamente rápido debido a una penetración transmucosa más rápida del fármaco. Sorprendentemente, la presente invención proporciona la ventaja anterior reduciendo al mínimo la cantidad de potenciador(es) de la penetración en la solución.
La presente invención ha descubierto sorprendentemente que las soluciones oromucosas no acuosas estables de Zolpidem que comprenden de 0,5 a 10 % p/v de Zolpidem o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, un potenciador de la penetración y un disolvente no acuoso en el rango de pH de 5 a 9 potencian la penetración transmucosa, lo que lleva a un rápido inicio de la acción. Preferiblemente el pH de las soluciones de la presente invención está en el rango de 6 a 9, más preferiblemente el pH de la solución de la presente invención está en el rango de 7 a 9.

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Una solución oromucosa no acuosa estable de Zolpidem o sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende:
0,5 a 10 % p/v de Zolpidem o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
hasta 30 % v/v de un potenciador de la penetración, se selecciona de un grupo que comprende alcohol de cadena inferior con una longitud de cadena de carbono de 1 a 5, glicocolato de sodio, desoxicolato de sodio, taurocolato de sodio, glicodeoxicolato de sodio, taurodesoxicolato de sodio, ácido oleico, ácido cáprico, ácido láurico, lecitina, ácido mirístico, ácido palmítico, lisofosfatidilcolina, fosfatidilcolina, azona, ciclodextrina, laurilsulfato de sodio, polioxietileno-9-lauriléter, polioxietileno-20-cetiléter, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, TPGS de vitamina E, polioxilglicéridos de caprilocaproílo, macrogolglicéridos de estearoílo, dicaprilocaprato de propilenglicol o mezclas de los mismos, y
al menos 40 % v/v de un sistema disolvente no acuoso, se selecciona entre glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, carbonato de propileno, glicofurol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, dimetilsulfóxido, citrato detrietilo, dimetilacetamida, alcohol bencílico, N-metilpirrolidona, isosorbida de dimetilo, acetato de etilo o mezclas de los mismos,
en donde el pH de la formulación es de 5 a 9.
2. La solución oromucosa no acuosa estable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la solución comprende de 2,5 % a 10 % p/v de Zolpidem o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
3. La solución oromucosa no acuosa estable de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, en donde el pH de la formulación está en el rango de 6 a 9, preferiblemente en el rango de 7 a 9.
4. La solución oromucosa estable no acuosa de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el alcohol de cadena inferior es etanol o alcohol isopropílico o mezclas de los mismos.
5. La solución oromucosa estable no acuosa de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, en donde el potenciador de la penetración está en el rango de 2 a 30 % v/v de la formulación, preferiblemente en el rango de 10 a 30 % v/v de la formulación.
6. La solución oromucosa estable no acuosa de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, en donde el potenciador de la penetración está en el rango de 2 a 25 % v/v de la formulación.
7. La solución oromucosa estable no acuosa de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en donde la solución comprende además hasta 5 % p/v de un polímero seleccionado de polivinilpirrolidona, poli(vinilpirrolidona-coacetato de vinilo), polivinilpolipirrolidona, polimetacrilatos, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilbetadex, alcohol polivinílico, ácido poliacrílico o mezclas de los mismos.
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