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ES2998388T3 - Pharmaceutical microemulsion immobilized in a thin polymer matrix and methods of making them - Google Patents

Pharmaceutical microemulsion immobilized in a thin polymer matrix and methods of making them Download PDF

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ES2998388T3
ES2998388T3 ES14878753T ES14878753T ES2998388T3 ES 2998388 T3 ES2998388 T3 ES 2998388T3 ES 14878753 T ES14878753 T ES 14878753T ES 14878753 T ES14878753 T ES 14878753T ES 2998388 T3 ES2998388 T3 ES 2998388T3
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ES
Spain
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film
microemulsion
water
dosage form
form according
Prior art date
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Active
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ES14878753T
Other languages
English (en)
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Prakash Sapkal
Nidhi Sapkal
Varsha Pokharkar
Lubna Daud
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ZIM Laboratories Ltd
Original Assignee
ZIM Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

La invención comprende una forma de dosificación en película lista para usar que comprende una microemulsión de un ingrediente farmacéutico activo embebido o inmovilizado en una matriz polimérica delgada como una doble microemulsión y un proceso para su elaboración. La microemulsión en la forma de dosificación en película de esta invención es capaz de ser absorbida a través de la vía mucosa. El proceso para elaborar la forma de dosificación en película de esta invención comprende las etapas de formación de una dispersión formadora de película que contiene polímeros formadores de película, excipientes y una microemulsión de ingrediente farmacéutico activo, moldeo de la misma en forma de película y secado de la película moldeada que se lleva a cabo mediante condiciones de secado que son adecuadas para retener la estabilidad del ingrediente farmacéutico activo que se seleccionan de manera que el secado de la película se logra reteniendo la humedad atrapada en la microemulsión embebida en la película polimérica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Microemulsión farmacéutica inmovilizada en una matriz polimérica delgada y métodos para prepararlas
La invención se refiere a microemulsiones estables inmovilizadas en composiciones de una matriz polimérica delgada y a un proceso para su preparación. En particular, la invención se refiere a una microemulsión farmacéutica estable por inmovilización en una matriz polimérica.
Antecedentes de la invención
Las microemulsiones se usan como vehículos para la administración de fármacos. Este sistema puede usarse mediante diversas vías, como tópica, oral, bucal, sublingual, nasal, vaginal, rectal e intravenosa. Las ventajas de las microemulsiones son las siguientes:
• Estas se forman espontáneamente al mezclar todos los componentes.
• La penetración de fármacos solubles en agua se mejora usando una microemulsión de agua en aceite.
• La solubilidad de los fármacos lipófilos mejora cuando se usan como microemulsión de aceite en agua.
• Se puede controlar la velocidad de liberación de fármacos.
• Las moléculas pueden protegerse de la hidrólisis y la oxidación.
• Se puede lograr el enmascaramiento del sabor.
Junto con estas ventajas, este sistema de administración de fármacos también presenta algunas limitaciones graves. Al ser de naturaleza fluida, mantener la uniformidad de la dosis, la manipulación y el transporte son difíciles de gestionar en microemulsiones. Aunque la presencia de tensioactivos y co-tensioactivos imparte suficiente estabilidad a este sistema disperso, éste se ve afectado por condiciones ambientales como el pH, la temperatura, etc.
Por lo tanto, para hacer que las microemulsiones sean utilizables con fines terapéuticos, es necesario preparar un sistema de administración de fármacos a partir de dichas microemulsiones que tenga uniformidad de dosis, comodidad de manipulación, estabilidad de almacenamiento e idoneidad para diferentes vías de administración. En términos prácticos, una forma farmacéutica sólida es preferible a una forma farmacéutica líquida en términos de comodidad, facilidad de manejo y posología precisa. Por lo tanto, se han realizado intentos de encapsular microemulsiones en cápsulas de gelatina blanda. Sin embargo, la limitación de este tipo de administración es que sólo se puede usar por vía oral y no para ninguna otra vía de administración. Los sistemas dispersos en forma de líquidos son más propensos a la inestabilidad y a la incompatibilidad de los excipientes. Muchos investigadores han intentado desarrollar formulaciones derivadas de emulsiones en polvo redispersables, conocidas como emulsiones secas, a partir de estas microemulsiones fluidas eliminando el agua de la microemulsión de agua en aceite, usando portadores solubles o insolubles en agua, mediante evaporación rotatoria, liofilización o secado por aspersión. Sin embargo, todos ellos tienen algún que otro inconveniente. El inconveniente común es que la pérdida de agua resultante da como resultado la pérdida de actividad de algunos principios activos farmacéuticos. Esto incluye, por ejemplo, sin limitación, macromoléculas, particularmente enzimas que son sensibles a cambios de pH, pérdida de agua, pérdida de estructura tridimensional. Esto también incluye, sin limitación, principios activos farmacéuticos termolábiles, por ejemplo, ketorolaco trometamina, succinato de doxilamina, tetraciclina, misoprostol, metilcobalamina, colecalciferol, serratiopeptidasa, etc.
Moreno et al (Pharmaceutical Research 2001;18(3):344-351) liofilizaron una microemulsión ac/ag a base de lecitina que contenía anfotericina B. Pero la formulación final fue una torta oleosa y estaba destinada a ser usada después de la reconstitución en agua. La reconstitución implicó la adición de una cantidad medida de agua y la agitación usando un agitador magnético. Después de este procesamiento se obtuvieron microemulsiones. Por lo tanto, el trabajo se realizó para reducir la fluidez de las microemulsiones y no para convertir la forma farmacéutica fluida en una forma farmacéutica sólida conservando las propiedades de la microemulsión.
Remidia et al (WO2003051334A2) divulgaron una composición farmacéutica que comprende un fármaco poco soluble, en forma de polvo o microgranular, que comprende una microemulsión doble aceite/agua/aceite incorporada en un soporte sólido constituido por una sustancia inorgánica microporosa o por una sustancia inorgánica coloidal adsorbente o por un polímero reticulado hinchable en agua, en donde dicho fármaco se disuelve o dispersa en una o más de las fases de dicha microemulsión. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, formulada con excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, para su uso en cápsulas, pastillas, sobrecitos y suspensiones mediante incorporación de la microemulsión ac/ag/ac de la fase d) a un soporte en forma de polvo añadiendo lentamente dicha microemulsión a dicho soporte en forma de polvo, manteniendo dicho soporte bajo constante mezcla/agitación en un equipo seleccionado entre granuladores de alta eficiencia de mezcla, extrusores y granuladores de lecho fluidizado. El portador microporoso sólido incluía PVP reticulada, sílice, silicatos, zeolitas, alúmina, carbón activado, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, arcilla, óxido de magnesio, talco, almidón CMC, celulosa CMC, poliestireno, polimetilmetacrilato, etc.
Hong et al (US6306434) divulgan una microemulsión de ciclosporina en estado sólido que comprende un producto solidificado que consiste esencialmente en una microemulsión de ciclosporina dispersada en un portador entérico. El material que contiene polímero entérico fue uno o más seleccionados del grupo que consiste en polímeros metacrílicos acuosos, ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa y alginato de sodio. Aquí, se añade la microemulsión de ciclosporina a la solución del portador entérico y se mezcla para hacerla homogénea. A continuación, la solución se evaporó lentamente a baja temperatura bajo presión reducida para eliminar completamente el disolvente. La película de microemulsión de estado sólido de ciclosporina producida se pulverizó y se formuló en preparaciones farmacéuticas, es decir, cápsula, polvo, gránulo y comprimido de acuerdo con métodos convencionales. El producto intermedio se obtiene como película, la cual se pulveriza y se formula usando métodos convencionales en la forma farmacéutica final que es distinta a una película y que comprende, sin limitaciones, cápsula, polvo, gránulo y comprimido. Además, en este trabajo, en lugar de una microemulsión en estado líquido, se usa una "microemulsión en estado sólido de ciclosporina", es decir, un "producto solidificado de preconcentrado de microemulsión que contiene ciclosporina", en el sentido de que pueden formar una microemulsión espontáneamente después de disolverse en fases externas como agua, etc. Por tanto, los productos de Hong et al., no contienen una microemulsión en su forma/estado líquido.
Myers et al. (WO2011143424) se refiere a productos en película y métodos para su preparación que demuestran una heterogeneidad uniforme no autoagregante. Deseablemente, las películas se disgregan en agua y pueden formarse mediante un proceso de secado controlado u otro proceso que mantenga la uniformidad requerida de la película. Deseablemente, las películas contienen al menos un agente activo, que puede administrarse a un usuario por vía tópica, transmucosa, vaginal, ocular, auditiva, nasal, transdérmica u oral.
Dadey et al. (WO2013026002) se refiere a sistemas de administración de hormonas esteroides y métodos para prepararlos. En particular, los sistemas de administración de hormonas esteroides proporcionados incluyen una construcción primaria que tiene uno o más ésteres de hormonas esteroides hidrófobos en forma de un liposoma, una partícula lipídica, una micela, una emulsión o un niosoma que, a continuación, se formula en una construcción secundaria para su administración.
Es necesario conservar un disolvente compatible en un pH adecuado y otras condiciones en la microemulsión para conservar la estabilidad y la actividad de varios principios activos farmacéuticos, incluyendo, pero sin limitarse a, péptidos y enzimas. Por lo tanto, se necesita un sistema de administración de fármacos en donde la forma farmacéutica sea sólida pero el ingrediente de microemulsión que contiene no esté en forma sólida deshidratada.RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La invención comprende una forma farmacéutica en película lista para usar que comprende una microemulsión de un principio activo farmacéutico en donde la microemulsión está integrada en la matriz polimérica delgada por inmovilización en su estado original sin eliminación de agua contenida en la microemulsión, en donde el contenido de humedad de la película es al menos igual a la humedad unida en el componente de emulsión.
De acuerdo con una realización, la microemulsión puede estar integrada o inmovilizada en una matriz polimérica delgada que es soluble en agua.
De acuerdo con una realización, la microemulsión puede estar integrada en la matriz polimérica delgada como una microemulsión doble.
De acuerdo con una realización, una microemulsión de un principio activo farmacéutico que puede ser absorbido a través de la vía mucosa se puede añadir en una cantidad terapéuticamente eficaz.
De acuerdo con una realización, microemulsión, en donde la microemulsión puede ser una microemulsión de agua en aceite (ag/ac) o una microemulsión de aceite en agua.
De acuerdo con una realización, el principio activo que puede ser absorbido a través de la vía mucosa puede comprender macromoléculas que se degradan en el tracto gastrointestinal o tienen poca permeabilidad a través de las membranas biológicas. La macromolécula que se degrada en el tracto gastrointestinal puede ser una o más seleccionadas del grupo que consiste en insulina, teriparatida, calcitonina, glucagón, somatostatina, leptina, eritropoyetina y anticuerpos.
La forma farmacéutica en película puede contener además un potenciador de la penetración/absorción de macromoléculas.
El principio activo puede seleccionarse entre fármacos seleccionados, uno o más, del grupo que consiste en haloperidol, aceclofenaco, meloxicam, etoricoxib, fenofibrato, itraconazol, tacrolimus, ciclosporina A, glimipirida, gliclazida, carvedilol, fexofenadina y zolpidem.
De acuerdo con una realización, la película puede ser bioadhesiva, permitiendo la administración de fármacos por vía mucosa.
De acuerdo con una realización, la forma farmacéutica en película, tras la disolución/dispersión de la película, produce una microemulsión.
En una realización, la forma farmacéutica en película de esta invención comprende una o más características seleccionadas del grupo que consiste en ser plegable, flexible, no pegajosa, de rápida disolución o rápida dispersión, bioadhesiva y permitir la administración de fármacos por vía mucosa. Dicha vía mucosa comprende una o más seleccionadas del grupo de las vías bucal, sublingual, nasal, rectal y vaginal.
Esta invención también comprende un proceso para preparar una forma farmacéutica en película lista para usar que comprende una microemulsión de un principio terapéuticamente activo inmovilizado en una matriz polimérica delgada que comprende las etapas de formar una dispersión formadora de película que contiene polímeros formadores de película, excipientes y una microemulsión de principio activo farmacéutico, moldear la misma en forma de película y secar la pieza moldeada de la película que se lleva a cabo por medio de condiciones de secado que son adecuadas para mantener la estabilidad del principio activo farmacéutico.
En una realización, se seleccionan las condiciones de secado que logran el secado de la película reteniendo la humedad atrapada en la microemulsión integrada en la película polimérica. Las condiciones de secado que consiguen el secado de la película reteniendo la humedad atrapada en la microemulsión integrada en la película polimérica se seleccionan, sin limitación, del grupo que consiste en (a) uso de calor suave para fármacos termoestables, y (b) llevar a cabo (i) moldeo y secado de la película sin necesidad de calor, o (ii) liofilización para fármacos termolábiles. En el proceso de esta invención, la microemulsión se incorpora en estado líquido en un intervalo desde una cantidad vestigial hasta un 49 % de la masa de la película. En el proceso de esta invención, la microemulsión en la emulsión formadora de película puede estabilizarse mediante los geles formados al eliminar el agua durante el secado.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Para los fines de esta memoria descriptiva, las microemulsiones se definen como una dispersión fluida, transparente y termodinámicamente estable de aceite y agua, estabilizada por una película interfacial de moléculas anfifílicas conocidas como tensioactivos. La microemulsión puede ser"aceite dispersado en agua"o"agua dispersada en aceite".
Esta invención comprende una forma farmacéutica en película lista para usar que comprende una microemulsión de principios activos farmacéuticos. En un aspecto, las formas farmacéuticas en película de esta invención comprenden una microemulsión de principios activos farmacéuticos inmovilizada en una matriz polimérica delgada. En un aspecto adicional de esta invención, las formas farmacéuticas en película de esta invención comprenden una microemulsión de principios activos farmacéuticos inmovilizada mediante integración en una matriz polimérica delgada. En todavía un aspecto adicional de esta invención, las formas farmacéuticas en película de esta invención comprenden una microemulsión de principios activos farmacéuticos inmovilizada mediante integración en una matriz polimérica delgada, en donde contienen una humedad que es igual a la humedad contenida en la microemulsión antes de añadir la misma a la emulsión formadora de película. El hecho de que las microemulsiones conserven su forma líquida en la película es evidente a partir de la observación de que cuando una película que no contiene microemulsión se disuelve en agua, se disuelve completamente sin dejar ninguna partícula suspendida en el agua; mientras que cuando una película que contiene una microemulsión integrada/inmovilizada en ella se disuelve en agua, la microemulsión se detecta en el agua en forma coloidal. Otra evidencia también proviene de la observación de que la película sublingual de esta invención que contiene insulina reduce el azúcar en sangre, lo que no es posible a menos que la microemulsión permanezca en su forma original en la película después de fabricar la película. Habitualmente, debido al contenido de agua de la microemulsión, las películas que contienen microemulsión en forma integrada/inmovilizada contienen un contenido de humedad adicional que corresponde al contenido de agua de la microemulsión inmovilizada en ellas. Por tanto, la presente invención comprende una microemulsión farmacéutica en su forma líquida inmovilizada en una matriz polimérica delgada de una forma farmacéutica lista para usar. En esta realización, esta invención comprende un producto que presenta ventajas tanto de película como de microemulsión. Una realización de esta invención es que las películas de esta invención son solubles en agua, lo que también se percibe que tiene el mismo significado, para los fines de esta invención, que disoluble en agua o dispersable en agua.
En una realización, las películas resultantes son plegables, flexibles, no pegajosas, se disuelven rápidamente y tras la disolución/dispersión producen una microemulsión.
En otra realización de esta invención, esta forma farmacéutica en película que incorpora microemulsión añadida en estado líquido y además estabilizada, se puede cortar en el tamaño deseado que contiene una cantidad precisa de dosis por trozo. Esto hace que sea cómodo administrar la dosis exacta.
En una realización adicional, la forma farmacéutica en película que incorpora microemulsión es bioadhesiva, lo que permite la administración de fármacos por vía bucal, sublingual, nasal, rectal y vaginal.
En otra realización, la forma farmacéutica en película que incorpora microemulsión comprende una microemulsión de agua en aceite (ag/ac). En esta realización, los fármacos que pueden incorporarse en la microemulsión incluyen, sin limitaciones, insulina, teriparatida, calcitonina, glucagón, somatostatina, leptina, eritropoyetina, etc. En otra realización, las vacunas que pueden ser absorbidas a través de la vía mucosa se incorporan en la forma farmacéutica en película delgada de disolución oral que incorpora microemulsión. Estos son los fármacos que no se absorben a través del tracto gastrointestinal ya que se degradan al ser ingeridos. La adición de potenciadores de la penetración/absorción de macromoléculas, tales como, incluyendo pero sin limitarse a, formas farmacéuticas tópicas, transdérmicas y transmucosas, tales como cremas, parches, supositorios, etc., es común; y la adición de los mismos también se puede realizar en las formas farmacéuticas en película de esta invención.
En otra realización, la forma farmacéutica en película que incorpora microemulsión en estado líquido comprende una microemulsión de aceite en agua (ac/ag). En esta realización, los fármacos que pueden incorporarse en la microemulsión incluyen, sin limitación, fármacos poco solubles en agua como haloperidol, meloxicam, etoricoxib, fenofibrato, itraconazol, tacrolimus, ciclosporina A, zolpidem, etc.
En una realización adicional, la microemulsión incorporada en la forma farmacéutica en película de esta invención comprende un fármaco/principio activo farmacéutico en una cantidad terapéuticamente eficaz.
En todavía otra realización de la forma farmacéutica en película que incorpora microemulsión en estado líquido, comprende la incorporación de la microemulsión desde una cantidad vestigial hasta un 49 % de la masa de la película.
Esta invención también comprende un proceso para preparar una forma farmacéutica en película que incorpora una microemulsión en estado líquido en donde el secado de la dispersión formadora de película final se realiza usando medios que son adecuados para conservar la estabilidad del fármaco/principio activo farmacéutico. Por tanto, en una realización adicional, se usa calor suave para fármacos termoestables y se usa liofilización para fármacos termolábiles. En una realización adicional, para incorporar fármacos termolábiles, el moldeo y secado de la película se realiza sin necesidad de calor.
Esta invención también comprende un proceso para preparar una forma farmacéutica en película que incorpora una microemulsión en estado líquido de ag/ac (agua en aceite) en donde el proceso comprende una etapa de preparar una emulsión doble, ag/ac/ag (agua en aceite en agua) de microemulsión en la dispersión formadora de película. Sin limitarse a ninguna teoría, se considera que la emulsión doble proporciona estabilidad al producto.
Esta invención también comprende un proceso para preparar una forma farmacéutica en película que incorpora una microemulsión en estado líquido de tipo ac/ag (tipo de aceite en agua) en donde el proceso comprende una etapa de gelatinización/gelificación de la microemulsión en la dispersión formadora de película. Sin limitarse a ninguna teoría, se considera que la gelatinización/gelificación de la microemulsión proporciona estabilidad al producto. En una realización de esta invención, la HPMC usada como agente formador de película actúa como agente gelatinizante/gelificante.
En una realización de esta invención, la forma farmacéutica en película delgada que incorpora microemulsión se puede disolver por vía oral y se puede consumir por vía oral sin necesidad de agua.
En otra realización, la forma farmacéutica que incorpora microemulsión en estado líquido permite la administración de macromoléculas que se degradan en el tracto gastrointestinal mediante otras vías a través de las membranas mucosas. Las otras vías que permiten la administración a través de las membranas mucosas incluyen, sin limitaciones, las vías sublingual, bucal, nasal, vaginal, rectal, etc.
Sin limitarse a la teoría, se contempla que las etapas del proceso seguidas para preparar las películas de esta invención logran la estabilización de estas emulsiones mediante su integración en la matriz polimérica en donde las pequeñas gotitas de fase dispersa rodeadas de moléculas tensioactivas conservan su identidad e integridad. Dichas etapas del proceso incluyen la adición de una microemulsión de ac/ag a la solución altamente viscosa de polímero formador de película, ajustando la fluidez a la requerida para moldear una película si es necesario, añadiendo agua adicional y secando la película en condiciones de secado suaves de modo que se forme una buena película pero la microemulsión inmovilizada no se seque para hacer que los principios activos farmacéuticos de la microemulsión queden inactivos.
Las condiciones de secado suaves incluyen, sin limitación, el secado a temperatura ambiente por debajo de 50 °C, incluso a una temperatura que varía de 25 - 50 °C, la liofilización, etc.
Un agente gelificante polimérico actúa como agente gelificante para estabilizar la fase dispersa de la microemulsión. En ejemplos ilustrativos, se ha usado HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa) como agente gelificante. Sin embargo, también se pueden utilizar agentes gelificantes poliméricos alternativos en lugar de HPMC, incluyendo, sin limitación, goma arábiga, ácido algínico, bentonita, Carbopols® (ahora conocidos como carbómeros), carboximetilcelulosa, etilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, silicato de magnesio y aluminio (Veegum®), metilcelulosa, poloxámeros (Pluronics®), alcohol polivinílico, alginato de sodio, tragacanto y goma xantana. La solución resultante se seca a baja temperatura que varía de 25 °C a 40°C a 50 °C o mediante liofilización dependiendo de la sensibilidad a la temperatura del principio activo farmacéutico añadido a la película. En el caso de principios activos farmacéuticos termolábiles, las películas se secan usando un proceso de liofilización. También se pueden usar tensioactivos para mantener la microemulsión dispersa en la emulsión formadora de película. En la ilustración de esta memoria descriptiva se usa Tween 80, pero se puede usar cualquier otro tensioactivo, incluyendo, sin limitación, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, oleato de sodio o potasio, estearato de trietanolamina, lauril sulfato de sodio, dioctil sulfosuccinato de sodio, docusato de sodio, ésteres de sorbitán (Spans®), derivados de polioxietileno de ésteres de sorbitán (Tweens®), ésteres de glicerilo, labrasol, etc.
En una realización, la forma farmacéutica en película que incorpora microemulsión en estado líquido se envasa como dosis unitaria en un medio de envasado simple. Los medios de envasado simples incluyen, sin limitación, un envasado en bolsa o un envasado en tiras. Se puede apreciar en el presente documento que con la incorporación de microemulsiones en forma líquida en una película lista para usar, se conservan las ventajas competitivas de las microemulsiones sobre otras formas farmacéuticas. Los inconvenientes de la administración de vacunas por vía oral, por ejemplo la vacuna contra la polio, que está en estado líquido, se superan cuando se administran a través de otras vías mucosas. Los problemas de las vacunas orales que implican almacenamiento, transporte, cadena de frío y administración a un niño sin derrames durante la administración debido a la resistencia del niño a beberla, regurgitación, etc., se pueden superar incorporando las mismas en la forma farmacéutica en película de esta invención.
En una realización adicional de una forma farmacéutica en película delgada que se disuelve por vía oral que incorpora una microemulsión en estado líquido, la biodisponibilidad de los fármacos proteicos y peptídicos a través de la vía oral se puede aumentar potencialmente usando potenciadores de la penetración adecuados en la microemulsión.
Es obvio que el envasado de la forma farmacéutica en película delgada de disolución oral que incorpora microemulsión en estado líquido no necesita un sistema de envasado sofisticado como el que se requiere en el caso de los aerosoles dosificadores, etc.
La invención se ilustra mediante el siguiente ejemplo no limitante. Cualquier variación obvia o equivalente del mismo se considera y se pretende incluir dentro del alcance de esta divulgación. El siguiente ejemplo hará que todas las demás variaciones sugeridas anteriormente sean obvias para un experto en la materia y se pueden lograr mediante experimentación rutinaria.
Ejemplo 1:
(a) Preparación de microemulsión ag/ac simple
La solución A se preparó mezclando Labrasol, Span 80 y propilenglicol y a esto se le añadió ácido oleico.
1. A continuación se añadió agua a la mezcla preparada en la etapa 1 para formar una microemulsión ag/ac. El tamaño de las gotitas medido por el analizador de nanopartículas Horiba fue de 26,12 ± 2,9 nm.
(b) Preparación de película cargada con microemulsión ag/ac simple
Procedimiento
1. Se dispersó HPMC, 40 g, en 100 ml de agua para preparar una solución con una consistencia suficiente para formar una película y se agitó para formar una solución.
2. A esto se le añadió una cantidad pesada con precisión de Tween 80 y la microemulsión ag/ac preparada en (a).
3. Esta mezcla de emulsión doble resultante se mezcló adecuadamente y se vertió con la ayuda de un raspador de acero inoxidable hasta obtener el espesor deseado.
4. A continuación se dejó secar la película a temperatura ambiente. La película al agitarse en agua se disuelve en menos de 30 segundos. Se descubrió que el tamaño de todas las partículas obtenidas después de disolver la película en agua estaba en el intervalo de 5 nm a 250 nm.
Ejemplo 2
(a) Preparación de microemulsión ag/ac de insulina
La microemulsión de agua en aceite (ag/ac) cargada con insulina se preparó mezclando insulina, Span 80 y propilenglicol a 2,7, 2,2 y 2 gramos respectivamente. A continuación se añaden 25 g de ácido oleico. A esta mezcla se añaden lentamente 4,0 g de agua.
El tamaño de partícula de la emulsión ag/ac cargada con insulina tenía partículas de tamaño en el intervalo de 52 nm a 83 nm.
(b) Preparación de películas sublinguales de insulina cargadas con microemulsión ag/ac (agua en aceite)
Se preparó una forma farmacéutica en película delgada de disolución oral que incorpora una microemulsión en estado líquido que contiene microemulsión ag/ac de insulina usando las siguientes etapas:
Se preparó una dispersión disolviendo HPMC y PVA en 100 ml de agua para formar una solución con viscosidad suficiente para formar una película. A esta dispersión se le añadió PEG 1000, Tween 80 y neusilina y se mezcló completamente. Esta dispersión se dejó reposar durante cuatro horas.
Se añadió a la dispersión de polímero una microemulsión cargada con insulina, 45 g, preparada de acuerdo con el ejemplo 2(a). La emulsión doble resultante se moldeó en forma de películas con un espesor de película húmeda de 250 micrones. A continuación, estas películas se secaron con la ayuda de un liofilizador hasta alcanzar el nivel de contenido de humedad deseado. Se descubrió que las películas eran flexibles, no pegajosas y se disolvían en agua en menos de 30 segundos. Después de la disolución, el agua contenía partículas de tamaño que variaba entre 250 nm y 1250 nm.
Ejemplo 3
Eficacia de la insulina administrada como microemulsión a través de una película sublingual.
Las películas sublinguales cargadas con insulina del ejemplo 2 se administraron a cuatro voluntarios humanos diabéticos por vía sublingual en fase de ayuno y esta fase se mantuvo durante el período de estudio. Cada película contenía una dosis de insulina equivalente a 25 UI y se midieron los niveles de glucemia a las 0, 1 y 2 horas. Se observó una reducción de los niveles de glucemia en el intervalo de 46 ± 4 mg/dl.
Ejemplo 4:Preparación de una forma farmacéutica en película que no contiene microemulsión y que tiene un tamaño de partículas menor después de su disolución en agua. El ejemplo 4 no forma parte de la invención; el ejemplo ilustra el efecto de la invención dado que el ejemplo ilustra lo que sucede cuando la forma farmacéutica en película se prepara sin microemulsión.
Procedimiento
1. En primer lugar se dispersó el polímero HPMC en 50 g de agua y se mezcló.
2. El PVA se disolvió en 50 g de agua por separado y se mezcló con solución de HPMC.
3. A esta solución preparada en la etapa 2, se le añadió una cantidad exactamente pesada de sucralosa.
4. Esta mezcla se mezcló adecuadamente con la ayuda de una varilla de vidrio y a continuación las películas se vertieron sobre un soporte con la ayuda de un raspador de acero inoxidable hasta obtener el espesor deseado.
5. A continuación esta película se dejó secar a 60 °C.
6. Estas películas cuando se dispersaron en agua dieron como resultado una solución transparente y no se detectaron partículas cuando se midieron usando un analizador de tamaño de partículas.
Ejemplo 5:Preparación de una microemulsión ac/ag de haloperidol
Procedimiento:
1. Se mezclaron Tween 80 y alcohol isopropílico para obtener una solución homogénea (solución A).
2. Se preparó una solución saturada de haloperidol en ácido oleico (solución B).
3. Se añadió la solución B a la solución A y se mezcló. A esta mezcla se le añadió la cantidad necesaria de agua y la microemulsión ac/ag quedó lista en forma de líquido transparente. El tamaño de las gotitas medido por el analizador de nanopartículas Horiba fue de 31,45 ± 1,7 nm.
Ejemplo 6:Preparación de una película cargada con microemulsión ac/ag de haloperidol
Procedimiento
1. Cantidades pesadas con precisión de HPMC, PVA, sucralosa y microemulsión ac/ag se mezclaron adecuadamente con la ayuda de un agitador y a continuación las películas se vertieron sobre un soporte con la ayuda de un raspador de acero inoxidable hasta obtener el espesor deseado.
2. A continuación se dejó secar esta película a temperatura ambiente.
3. Se descubrió que las películas tenían un valor de resistencia al plegado de 20 a 25.
4. La película al agitarse en agua se disuelve en menos de 30 segundos.
5. Se descubrió que el tamaño de todas las partículas obtenidas después de disolver la película en agua estaba en el intervalo de 50 nm a 500 nm.
6. eliminación de agua durante el secado.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una forma farmacéutica en película lista para usar
caracterizada porcomprender una microemulsión de un principio activo farmacéutico
en donde la microemulsión se integra en la matriz polimérica delgada mediante inmovilización en su estado original sin eliminación de agua contenida en la microemulsión,
en donde el contenido de humedad de la película es al menos igual a la humedad unida en el componente de emulsión.
2. La forma farmacéutica en película lista para usar de la reivindicación 1, en donde la microemulsión está integrada o inmovilizada en una matriz polimérica delgada que es soluble en agua.
3. La forma farmacéutica en película lista para usar de la reivindicación 1, en donde la microemulsión está integrada en la matriz polimérica delgada como una microemulsión doble.
4. La forma farmacéutica en película de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la microemulsión de un principio activo farmacéutico que puede ser absorbido a través de la vía mucosa y se añade en una cantidad terapéuticamente eficaz.
5. La forma farmacéutica en película de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene una microemulsión, en donde la microemulsión es una microemulsión de agua en aceite (ag/ac) o una microemulsión de aceite en agua.
6. La forma farmacéutica en película de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el principio activo que puede ser absorbido a través de la vía mucosa comprende macromoléculas que se degradan en el tracto gastrointestinal o tienen poca permeabilidad a través de las membranas biológicas.
7. La forma farmacéutica en película de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la macromolécula que se degrada en el tracto gastrointestinal es una o más seleccionadas del grupo que consiste en insulina, teriparatida, calcitonina, glucagón, somatostatina, leptina, eritropoyetina y anticuerpos.
8. La forma farmacéutica en película de acuerdo con la reivindicación 6, que contiene además un potenciador de la penetración/absorción de macromoléculas.
9. La forma farmacéutica en película de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el principio activo se selecciona entre fármacos seleccionados, uno o más, del grupo que consiste en haloperidol, aceclofenaco, meloxicam, etoricoxib, fenofibrato, itraconazol, tacrolimus, ciclosporina A, glimipirida, gliclazida, carvedilol, fexofenadina y zolpidem.
10. La forma farmacéutica en película de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la película es bioadhesiva, lo que permite la administración de fármacos por vía mucosa.
11. La forma farmacéutica en película de acuerdo con la reivindicación 1, en donde tras la disolución/dispersión la película produce una microemulsión.
12. Un proceso para preparar una forma farmacéutica en película lista para usar que comprende una microemulsión de un principio terapéuticamente activo en donde la microemulsión se integra en una matriz polimérica delgada por inmovilización en su estado original sin eliminación de agua contenida en la microemulsión, comprendiendo el proceso las etapas de formar una dispersión formadora de película que contiene polímeros formadores de película, excipientes y una microemulsión de principio activo farmacéutico, moldear la misma en forma de una película y secar la pieza moldeada de la película que se lleva a cabo por medio de condiciones de secado que se adaptan para conservar la estabilidad del principio activo farmacéutico; las condiciones de secado se seleccionan de modo que logren secar la película reteniendo la humedad atrapada en la microemulsión integrada en la película polimérica.
13. El proceso para preparar una forma farmacéutica en película lista para usar de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la condición de secado se selecciona del grupo que consiste en (a) uso de calor suave para fármacos termoestables, y (b) realización de (i) moldeo y secado en película sin necesidad de calor, o (ii) liofilización para fármacos termolábiles.
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