ES2998038T3 - Tripulse release stimulant formulations - Google Patents
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Abstract
Se proporciona una forma de dosificación única que proporciona un perfil de liberación de triple pulso (es decir, tres pulsos). La forma de dosificación incluye al menos tres unidades de dosificación dentro de la forma de dosificación final. Al proporcionar una forma de dosificación única con múltiples unidades de dosificación, se reduce la frecuencia de dosificación ya que se controlan y se logran niveles sanguíneos precisos del principio activo durante un período de tiempo prolongado. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Formulaciones de estimulantes de liberación en tripulso
Antecedentes de la invención
Los pacientes tratados con estimulantes para diversos trastornos tales como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) a menudo toman una o más dosis durante las horas activas del paciente para lograr los niveles terapéuticos de estimulante necesarios. En un ejemplo, los pacientes toman una forma farmacéutica única que libera el estimulante en dos dosis o pulsos discretos (p. ej., Concerta®; Adderall XR®), llegando el segundo pulso aproximadamente 3-5 horas después de la primera liberación. Aunque habitualmente proporcionan niveles terapéuticamente eficaces de estimulante durante las primeras 8 horas o más después de la administración inicial, muchos pacientes requieren una dosis adicional para mantener los mismos efectos terapéuticos durante todo un día. Estos pacientes a menudo toman una forma farmacéutica de liberación inmediata del mismo fármaco separada más tarde en el día para extender el efecto terapéutico. Los esfuerzos hasta la fecha que logran este efecto en una forma farmacéutica única se han quedado cortos. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de una forma farmacéutica única, una vez al día, que administre un fármaco estimulante en un sistema de administración de fármacos pulsátil controlado, preciso y eficaz que proporcione una cantidad terapéutica de estimulante durante las horas activas de un paciente. El documento US 2003/0170181 A1 se refiere a un método para tratar a un paciente con una afección sensible al metilfenidato que está en riesgo de abusar o convertirse en adicto al metilfenidato. El paciente se evalúa primero en cuanto a un riesgo elevado de abuso o adicción a drogas por medio de evaluaciones psicológicas y luego se trata con un producto de metilfenidato que incluye un agente inductor de emesis que es inerte cuando se ingiere por vía oral y sólo produce emesis cuando se esnifa o se toma por vía intravenosa o un analgésico tópico que es inerte cuando se ingiere por vía oral y sólo produce irritación cuando se esnifa o se toma por vía intravenosa. El método incluye administrar el metilfenidato en un sistema de administración pulsátil de manera que el agente inductor de la emesis o el analgésico tópico esté incluido en una de las dosificaciones pulsátiles. El documento US 6,217,904 se refiere a formas farmacéuticas proporcionadas para la administración pulsátil de d-treo-metilfenidato y un segundo estimulante del SNC, es decir, liberación del fármaco encapsulado en "pulsos" separados. El segundo estimulante del SNC puede ser un agente analéptico o un psicoestimulante, prefiriéndose los agentes analépticos. Las formas farmacéuticas pueden comprender cápsulas que alojan comprimidos o perlas o partículas que contienen fármaco, o pueden comprender un comprimido con la primera, segunda y opcionalmente tercera unidades de dosificación, representando cada una un segmento integral y discreto de las mismas. También se proporcionan métodos de tratamiento que usan las formas farmacéuticas.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a una forma farmacéutica de liberación pulsátil para la administración oral de un estimulante, que comprende
(a) una primera unidad de dosificación que comprende una primera dosis de estimulante que se libera sustancialmente inmediatamente después de la administración oral de la forma farmacéutica a un paciente;
(b) una segunda unidad de dosificación que comprende una segunda dosis de estimulante, en donde la segunda dosis de estimulante se retrasa hasta de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 horas después de la administración de la forma farmacéutica a un paciente; y
(c) una tercera unidad de dosificación que comprende una tercera dosis de estimulante, en donde la tercera dosis de estimulante se retrasa hasta de aproximadamente 5 a aproximadamente 9 horas después de la administración oral de la forma farmacéutica a un paciente;
en donde la forma farmacéutica es un comprimido, y en donde las unidades de dosificación se incorporan en posiciones específicas y controladas dentro de la forma farmacéutica acabada,
en donde la primera, segunda y tercera unidades de dosificación comprenden cada una un núcleo que está rodeado al menos parcialmente por una matriz de erosión,
en donde el núcleo de la primera unidad de dosificación está rodeado parcialmente por una matriz de erosión en un borde de la primera unidad de dosificación de manera que al menos un borde externo de la primera unidad de dosificación no está rodeado por la matriz de erosión y los núcleos de la segunda y tercera unidades de dosificación están rodeados completamente por la matriz de erosión,
y en donde la matriz de erosión comprende uno o más de un agente de hinchamiento, lubricante, disgregante, aglutinante y un excipiente farmacéuticamente aceptable; y
en donde el estimulante es metilfenidato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la primera unidad de dosificación libera de aproximadamente 30% a aproximadamente 40% del estimulante total en la forma farmacéutica.
En algunas realizaciones, la primera unidad de dosificación libera de aproximadamente 35% a aproximadamente 40% del estimulante total en la forma farmacéutica.
En algunas realizaciones, la segunda unidad de dosificación libera de aproximadamente 40% a aproximadamente 50% del estimulante total en la forma farmacéutica.
En algunas realizaciones, la segunda unidad de dosificación libera de aproximadamente 45% a aproximadamente 50% del estimulante total en la forma farmacéutica.
En algunas realizaciones, la tercera unidad de dosificación libera de aproximadamente 10% a aproximadamente 20% del estimulante total en la forma farmacéutica.
En algunas realizaciones, la tercera unidad de dosificación libera de aproximadamente 15% a aproximadamente 20% del estimulante total en la forma farmacéutica.
La presente invención también se refiere a una forma farmacéutica única diaria de la invención para usar en el tratamiento de un trastorno, afección o enfermedad para la que está indicado generalmente un estimulante.
En algunas realizaciones, el trastorno, afección o enfermedad es TDAH.
En algunas realizaciones,
a) la primera dosis de estimulante se libera sustancialmente inmediatamente en menos de 10 minutos después de la administración oral de la forma farmacéutica a un paciente y/o
b) la segunda dosis de estimulante se retrasa hasta de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 horas después de la administración oral de la forma farmacéutica a un paciente, y en donde la segunda dosis de estimulante se libera a lo largo de un periodo de tiempo de aproximadamente 45 a 90 minutos y/o
c) la tercera dosis de estimulante se retrasa hasta de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 horas después de la administración oral de la forma farmacéutica a un paciente.
En algunas realizaciones, la segunda dosis de estimulante se retrasa hasta de aproximadamente 3 a aproximadamente 4 horas después de la administración oral de la forma farmacéutica a un paciente.
En algunas realizaciones, la segunda dosis de estimulante se libera a lo largo de un período de tiempo de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 90 minutos.
La invención reivindicada se define en las reivindicaciones adjuntas.
Se proporciona una forma farmacéutica única que suministra un perfil de liberación de tripulso (es decir, tres pulsos). Según la invención reivindicada, la forma farmacéutica incluye al menos tres unidades de dosificación dentro de la forma farmacéutica final. Al proporcionar una forma farmacéutica única que tiene múltiples unidades de dosificación, la frecuencia de dosificación disminuye ya que se controlan y logran niveles en sangre precisos del principio activo durante un período de tiempo prolongado.
La forma farmacéutica como se proporciona en el presente documento proporciona una cantidad farmacéuticamente aceptable de principio activo inicialmente al paciente para producir la respuesta farmacológica deseada por medio de una primera unidad de dosificación y suministra las cantidades farmacéuticamente aceptables restantes de principio activo por medio de una segunda y tercera unidades de dosificación para mantener la actividad farmacológica durante un periodo de tiempo superior al tiempo esperado a partir de una única dosis de liberación inmediata y una segunda dosis de liberación retardada.
Según una realización, la forma farmacéutica es un comprimido que incluye tres unidades de dosificación. Según una realización, el comprimido tiene una longitud total de aproximadamente 10.00 mm a aproximadamente 20.00 mm, o de aproximadamente 13.00 mm a aproximadamente 18.00 mm, o de aproximadamente 13.00 mm a aproximadamente 14.00 mm. Según una realización, el comprimido tiene una longitud total de aproximadamente 13.00 mm a aproximadamente 14.00 mm.
Según otra realización, el comprimido tiene una anchura total de aproximadamente 6.00 mm a aproximadamente 11.00 mm, o de aproximadamente 6.00 mm a aproximadamente 10.00 mm, o de aproximadamente 6.00 mm a aproximadamente 7.00 mm. Según otra realización, el comprimido tiene una anchura total de aproximadamente 6.00 mm a aproximadamente 7.00 mm.
Según una realización, el comprimido tiene un espesor total de aproximadamente 5.00 mm a aproximadamente 10.00 mm, o de aproximadamente 7.00 mm a aproximadamente 9.00 mm, o de aproximadamente 8.00 mm a aproximadamente 9.00 mm.
Según la invención reivindicada, la primera unidad de dosificación incluye una primera dosis de estimulante que se libera sustancialmente inmediatamente después de la administración oral de la forma farmacéutica a un paciente (es decir, liberación inmediata o IR). Según una realización, la primera unidad de dosificación alcanza aproximadamente 85% de disolución en menos de aproximadamente 20 minutos. Según otra realización, la primera unidad de dosificación alcanza 100% de disolución en menos de 10 minutos. Según otra realización, la primera unidad de dosificación alcanza el 100% en menos de 5 minutos.
En ciertas realizaciones, la primera dosis de estimulante es de aproximadamente 1 mg - 200 mg, o de aproximadamente 2 mg -100 mg, o de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 60 mg. Según una realización, la primera dosis de estimulante es de aproximadamente 5 mg - 40 mg. Según otra realización, la primera dosis de estimulante es de aproximadamente 10 mg - 30 mg.
Según una realización, la primera unidad de dosificación libera de aproximadamente 30% a aproximadamente 50% del estimulante total en la forma farmacéutica, o de aproximadamente 30% a aproximadamente 40%, o de aproximadamente 35% a aproximadamente 40%.
Según la invención reivindicada, la segunda unidad de dosificación incluye una segunda dosis de estimulante que se retrasa en la liberación hasta de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 5 horas después de la administración de la forma farmacéutica a un paciente (es decir, liberación retardada o DR). Según otra realización, la segunda dosis de estimulante se retrasa hasta de aproximadamente 3 a aproximadamente 4 horas después de la administración de la forma farmacéutica a un paciente. Según otra realización, la segunda dosis de estimulante se retrasa hasta aproximadamente 4 horas después de la administración de la forma farmacéutica a un paciente.
En ciertas realizaciones, la segunda dosis de estimulante es de aproximadamente 1 mg - 200 mg, o de aproximadamente 2 mg -100 mg, o de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 60 mg. Según una realización, la segunda dosis de estimulante es de aproximadamente 5 mg - 40 mg. Según otra realización, la segunda dosis de estimulante es de aproximadamente 10 mg - 30 mg.
Según una realización, la segunda unidad de dosificación libera de aproximadamente 35% a aproximadamente 55% del estimulante total en la forma farmacéutica, o de aproximadamente 40% a aproximadamente 50%, o de aproximadamente 45% a aproximadamente 50%.
Según una realización, la segunda dosis se libera a lo largo de un período de tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 100 minutos (es decir, liberación sostenida o SR). Según otra realización, la segunda dosis se libera a lo largo de un período de tiempo de aproximadamente 45 minutos a aproximadamente 90 minutos. Según otra realización, la segunda dosis se libera a lo largo de un período de tiempo de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 90 minutos. Según otra realización, la segunda dosis se libera a lo largo de un período de tiempo de aproximadamente 90 minutos.
Según la invención reivindicada, la tercera unidad de dosificación incluye una tercera dosis de estimulante que se retrasa en la liberación hasta de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 9 horas después de la administración oral de la forma farmacéutica a un paciente (es decir, también liberación retardada o DR). Según una realización, la tercera dosis de estimulante se retrasa hasta de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 8 horas después de la administración oral de la forma farmacéutica a un paciente. Según otra realización, la tercera dosis de estimulante se retrasa hasta aproximadamente 7 horas después de la administración oral de la forma farmacéutica a un paciente.
En algunas realizaciones, la tercera dosis de estimulante es de aproximadamente 1 mg - 200 mg, o de aproximadamente 2 mg -100 mg, o de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 60 mg. Según una realización, la tercera dosis de estimulante es de aproximadamente 1 mg - 25 mg. Según una realización, la tercera dosis de estimulante es de aproximadamente 2 mg -20 mg, o de aproximadamente 5 mg -15 mg, o de aproximadamente 8 mg -12 mg.
Según una realización, la tercera unidad de dosificación libera de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% del estimulante total en la forma farmacéutica, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 20%, o de aproximadamente 15% a aproximadamente 20%.
La primera, segunda y tercera unidades de dosificación se incorporan en posiciones específicas y controladas dentro de la forma farmacéutica acabada. Según la invención reivindicada, cada una de estas unidades de dosificación incluye un núcleo que está rodeado al menos parcialmente por una matriz de erosión. La matriz de erosión forma una o más capas externas o capas de barrera de erosión que rodean al menos un borde de cada uno de los núcleos. Dos de los núcleos pertenecientes a la segunda y tercera unidades de dosificación están rodeados completamente por la matriz de erosión de manera que los núcleos no están expuestos inmediatamente a los medios de disolución después de la administración oral de la forma farmacéutica a un paciente. En cuanto a la primera unidad de dosificación, está rodeada parcialmente por la matriz de erosión, por ejemplo, en un borde de la primera unidad de dosificación. En otra realización, el núcleo que facilita la liberación inmediata de la primera dosis de estimulante está sustancialmente expuesto a los medios de disolución sin estar abarcado por la matriz de erosión, pero los núcleos de la segunda y tercera unidades de dosificación permanecen completamente abarcados por la matriz de erosión. El espesor o peso de recubrimiento de cada una de la una o más capas externas de la matriz de erosión se puede ajustar para que coincida con el perfil de liberación deseado para la unidad de dosificación. La matriz de erosión puede incluir uno o más de un agente de hinchamiento, lubricante, disgregante, aglutinante y otros excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las formas farmacéuticas como se proporcionan en el presente documento se van a administrar por vía oral en una cantidad farmacéuticamente eficaz a un paciente una vez al día para tratar o prevenir una variedad de trastornos, afecciones y enfermedades. Según una realización, la administración de al menos un estimulante puede llevarse a cabo con el fin de tratar cualquier trastorno, afección o enfermedad para la que esté indicado generalmente un estimulante. Dichos trastornos, afecciones y enfermedades incluyen, por ejemplo, TDAH, narcolepsia y depresión aguda. También se pueden usar estimulantes en el tratamiento de individuos que padecen deterioro cognitivo asociado con SIDA o afecciones relacionadas con SIDA, aumento del estado de ánimo en pacientes enfermos terminales que padecen una enfermedad tal como cáncer, trastorno por atracones, fatiga crónica, función ejecutiva menopáusica, tempo cognitivo lento (SCT), trastorno del espectro autista, depresión, trastornos de la conducción, letargia inducida por quimioterapia y fibromialgia.
El estimulante administrado según la forma farmacéutica proporcionada es metilfenidato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción de los dibujos
La FIG. 1A proporciona una vista en perspectiva de una realización de una forma farmacéutica 100 en una formulación de comprimido en forma de almendra, que muestra las tres unidades de dosificación 102, 104 y 106.
La FIG. 1B proporciona una vista de corte transversal superior de la forma farmacéutica 100 en una formulación de comprimido en forma de almendra según una realización, con medidas citadas en milímetros (mm).
La FIG. 2 proporciona una curva de concentración plasmática-tiempo para una forma farmacéutica que contiene una dosis de 25 mg de d-metilfenidato según una realización.
La FIG. 3 proporciona una curva de concentración plasmática-tiempo para una forma farmacéutica que contiene una dosis de 25 mg de d-metilfenidato según una realización.
La FIG. 4 proporciona una curva de concentración plasmática-tiempo para una forma farmacéutica que contiene una dosis de 25 mg de d-metilfenidato según una realización.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el", “la” incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
"Principio activo" y "principio farmacológicamente activo" se usan en el presente documento para referirse a un material químico o compuesto que induce un efecto farmacológico deseado.
"Estimulante", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier principio farmacéutico activo administrado para inducir mejoras temporales en funciones mentales o físicas o ambas.
"Metilfenidato", como se usa en el presente documento, incluye los cuatro isómeros ópticos del compuesto (d-treometilfenidato, l-treo-metilfenidato, d-eritro-metilfenidato y l-eritro-metilfenidato) y todas las sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo una mezcla racémica de d-treo-metilfenidato y l-treo-metilfenidato así como hidrocloruro de metilfenidato.
"Anfetamina" como se usa en el presente documento, incluye la forma d ópticamente pura, su forma l ópticamente pura, su forma dl ópticamente pura, mezclas racémicas de sus formas d, l y dl, fosfato de anfetamina, succinato de anfetamina, metanfetamina, benzfetamina, fentermina, dietilpropión, fenmetrazina, fendimetrazina, clorfentermina, clortermina, mazindol, fenilpropanolamina, dextroanfetamina, levoanfetamina y lisdexanfetamina así como todos los metabolitos y profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
"Sistema de administración de fármacos pulsátil" o "sistema de administración de fármacos de liberación pulsada" se refiere típicamente a una forma farmacéutica única que tiene como objetivo liberar uno o más fármacos en múltiples pulsos en un patrón programado, es decir, en momentos predeterminados apropiados que están separados por intervalos sin liberación o tiempo de latencia y en cantidades predeterminadas apropiadas.
“Cantidad eficaz” o “cantidad farmacéuticamente eficaz” de un agente como se proporciona en el presente documento se entiende que se refiere a una cantidad no tóxica pero suficiente de un principio activo para proporcionar el efecto terapéutico deseado.
Hay que indicar que términos tales como "primero", "segundo", "tercero", "arriba", "abajo", "superior", "inferior" se aplican principalmente con fines de claridad y de distinguir un elemento u objeto de otro. Dichos términos, especialmente "arriba", "abajo", "superior" e "inferior" son relativos y dependen de la orientación de un objeto (p. ej., comprimido) que puede ser la misma o diferente de las orientaciones del mismo objeto presentado en las figuras proporcionadas en el presente documento.
Las FIGS. 1A y 1B proporcionan respectivamente una vista en perspectiva y una vista de corte transversal superior de una realización de una forma farmacéutica 100 en una formulación de comprimido en forma de almendra. La forma farmacéutica 100 está compuesta por una superficie plana superior 111, una superficie plana inferior 113 y superficies convexas laterales 101 y 103. Las superficies convexas laterales 101 y 103 tienen cada una un punto máximo, A y B, respectivamente. La distancia entre los puntos máximos A y B, que definen la anchura total de la forma farmacéutica 100, es de aproximadamente 6.00 mm a aproximadamente 11.00 mm, o de aproximadamente 6.00 mm a aproximadamente 10.00 mm, o de aproximadamente 6.00 mm a aproximadamente 7.00 mm. En una realización, como se muestra en la FIG. 1B, la distancia entre los puntos máximos A y B es de aproximadamente 8.75 mm.
Las dos superficies convexas laterales (101, 103) se encuentran y se unen en dos extremos, en concreto, el extremo ancho 112 y el extremo estrecho 114, que definen la longitud de la forma farmacéutica 100 a lo largo del eje longitudinal x. La distancia entre el extremo ancho 112 y el extremo estrecho 114, que es la longitud total de la forma farmacéutica 100, es de aproximadamente 10.00 mm a aproximadamente 20.00 mm, o de aproximadamente 13.00 mm a aproximadamente 18.00 mm, o de aproximadamente 13.00 mm a aproximadamente 14.00 mm. En una realización, por ejemplo, la mostrada en la FIG. 1B, la forma farmacéutica 100 tiene una longitud de aproximadamente 17,60 mm.
Con respecto al espesor total de la forma farmacéutica 100, que se mide de la superficie plana superior 111 a la superficie plana inferior 113, el intervalo es de aproximadamente 5.00 mm a aproximadamente 10.00 mm, o de aproximadamente 7.00 mm a aproximadamente 9.00 mm, o de aproximadamente 8.00 mm a aproximadamente 9.00 mm. En una realización, la forma farmacéutica 100 tiene un espesor de 8.75 mm.
Como se ilustra en las FIGS. 1A y 1B, cada una de la primera, segunda y tercera unidades de dosificación (102, 104 y 106, respectivamente) está comprimida y se encuentran separadas y aparte una de otra dentro de la forma farmacéutica 100. Una matriz de erosión 110 constituye el resto de la forma farmacéutica 100 que no está ocupada por las tres unidades de dosificación 102, 104 y 106.
La primera unidad de dosificación 102 está diseñada para la liberación de una primera dosis de estimulante sustancialmente inmediatamente después de la administración oral de la forma farmacéutica 100 a un paciente (es decir, liberación inmediata o IR). Por consiguiente, la primera unidad de dosificación 102 está situada próxima al extremo estrecho 114 y está conformada de una manera (p. ej., la forma de cúpula de las FIGS. 1A y 1B, pero no limitada a ello) que al menos un borde exterior 109 de la primera unidad de dosificación 102 no está rodeado por la matriz de erosión 110 y está expuesto a los medios de disolución para facilitar la liberación inmediata de la primera unidad de dosificación 102. La primera unidad de dosificación 102 está, sin embargo, rodeada por la matriz de erosión 110 tanto en la superficie plana superior como inferior (111, 113) y el borde interno 116 de modo que la primera unidad de dosificación 102 se pueda mantener junto con el resto de la forma farmacéutica 100.
La primera unidad de dosificación 102 está parcialmente rodeada por una matriz de erosión 110 según las reivindicaciones adjuntas y parcialmente expuesta a los medios de disolución.
La primera unidad de dosificación 102 tiene una longitud (a lo largo del eje longitudinal x) de aproximadamente 2.00 mm a 6.00 mm, o de aproximadamente 3.00 mm a aproximadamente 6.00 mm, o de aproximadamente 4.00 mm a aproximadamente 5.00 mm. En la realización mostrada en la FIG. 1B, la primera unidad de dosificación 102 tiene una longitud de aproximadamente 4.50 mm.
El espesor de la primera unidad de dosificación 102 es el mismo que el espesor total de la forma farmacéutica 100, que está en el intervalo de aproximadamente 6.00 mm a aproximadamente 14.00 mm, o de aproximadamente 6.00 mm a aproximadamente 13.00 mm, o de aproximadamente 6.00 mm a aproximadamente 11.00 mm, o de aproximadamente 7.00 mm a aproximadamente 10.00 mm, o de aproximadamente 8.00 mm a aproximadamente 9.00 mm o de aproximadamente 8.50 mm a aproximadamente 9.00 mm. En una realización, la primera unidad de dosificación 102 tiene un espesor de 8,75 mm.
Según una realización, la primera unidad de dosificación 102 libera de aproximadamente 30% a aproximadamente 50% del estimulante total en la forma farmacéutica, o de aproximadamente 30% a aproximadamente 40%, o de aproximadamente 35% a aproximadamente 40%.
La segunda unidad de dosificación 104 está diseñada para la liberación de una segunda dosis de estimulante que se retrasa hasta de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 5 horas después de la administración de la forma farmacéutica a un paciente (es decir, liberación retardada o DR). Según una realización, la segunda dosis de estimulante se retrasa hasta de aproximadamente 3 a aproximadamente 4 horas después de la administración de la forma farmacéutica a un paciente. Según una realización, la segunda dosis de estimulante se retrasa hasta aproximadamente 4 horas después de la administración de la forma farmacéutica a un paciente.
Según una realización, la segunda unidad de dosificación 104 libera de aproximadamente 35% a aproximadamente 55% del estimulante total en la forma farmacéutica, o de aproximadamente 40% a aproximadamente 50%, o de aproximadamente 45% a aproximadamente 50%.
La segunda unidad de dosificación 104, situada próxima al extremo ancho 112, está conformada de una manera (p. ej., en forma de cúpula, en forma de punta de flecha, pero no limitada a ello) que un borde delantero 105, que no está expuesto a los medios de disolución y está protegido por la matriz de erosión 110, comienza la erosión en un punto retardado después de la ingestión. La distancia o espacio entre el extremo ancho 112 y el borde delantero 105 es de aproximadamente 0,25 mm a aproximadamente 1.00 mm, o de aproximadamente 0,40 mm a aproximadamente 0,80 mm, o de aproximadamente 0,45 mm a aproximadamente 0,75 mm, o de aproximadamente 0,50 mm a aproximadamente 0,70 mm, o de aproximadamente 0,50 mm a aproximadamente 0,60 mm. En una realización, tal como la mostrada en la FIG. 1B, el espacio entre el extremo ancho 112 y el borde delantero 105 es de aproximadamente 0.50 mm.
La segunda unidad de dosificación 104 tiene una longitud (a lo largo del eje longitudinal x) de aproximadamente 2.50 mm a aproximadamente 7.50 mm, o de aproximadamente 3.00 mm a aproximadamente 6.00 mm, o de aproximadamente 4.00 mm a aproximadamente 6.00 mm, o de aproximadamente 5.00 mm a aproximadamente 6.00 mm, o de aproximadamente 5.50 mm a aproximadamente 6.00 mm o de aproximadamente 5.00 mm a aproximadamente 5.50 mm. Como se muestra en la FIG. 1B, la segunda unidad de dosificación 104 tiene una longitud de aproximadamente 5.50 mm.
Con el fin de facilitar la liberación retardada y sostenida de la segunda unidad de dosificación 104, es particularmente ventajoso que, además del borde delantero 105, la segunda unidad de dosificación 104 en su totalidad, incluyendo las esquinas laterales 107, 108 y el borde interior 115, no esté expuesta a los medios de disolución y esté protegida por la matriz de erosión 110, como se representa más claramente en la FIG. 1B. La distancia entre la esquina lateral 107 y el punto A y la distancia entre la esquina lateral 108 y el punto B son ventajosamente iguales, pero no están limitados a ello, midiendo de aproximadamente 0,25 mm a aproximadamente 3.00 mm, o de aproximadamente 0,50 mm a aproximadamente 2,50 mm, o de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 2,25 mm, o de aproximadamente 1.00 mm a aproximadamente 2.00 mm o de aproximadamente 1.00 mm a aproximadamente 1,50 mm o de aproximadamente 1,50 mm a aproximadamente 2.00 mm. En la realización de la FIG. 1B, la distancia entre la esquina lateral 107 y el punto A y la distancia entre la esquina lateral 108 y el punto B son iguales a 1.03 mm.
Además de la liberación retardada de la segunda dosis por la segunda unidad de dosificación 104, la segunda dosis se libera a lo largo de un período de tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 100 minutos (es decir, liberación sostenida o SR). Según otra realización, la segunda dosis se libera a lo largo de un período de tiempo de aproximadamente 45 minutos a aproximadamente 90 minutos. Según otra realización, la segunda dosis se libera a lo largo de un período de tiempo de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 90 minutos. Según otra realización, la segunda dosis se libera a lo largo de un período de tiempo de aproximadamente 90 minutos.
Todavía con referencia a las FIGS. 1A y 1B, la tercera unidad de dosificación 106 tiene forma sustancialmente rectangular y se encuentra en una parte centrada vertical y horizontalmente de la forma farmacéutica 100, no expuesta a los medios de disolución y protegida por la matriz de erosión 110, de manera que la tercera unidad de dosificación 106 comienza la erosión en un punto en el tiempo después de la liberación completa de la primera unidad de dosificación 102 y la segunda unidad de dosificación 104. Por consiguiente, la tercera unidad de dosificación 106 está dispuesta entre la primera y la segunda unidades de dosificación 102, 104 en el medio de la forma farmacéutica 100. Según una realización particular, las dimensiones de la tercera unidad de dosificación 106 de forma rectangular son de aproximadamente 2.00-5.00 mm * aproximadamente 2.00-5.00 mm (longitud a lo largo del eje longitudinal x * anchura perpendicular al eje longitudinal x), o aproximadamente 2.50-4.50 mm * aproximadamente 2.50-4.50 mm, o aproximadamente 2.50-3.50 mm * aproximadamente 2.50-3.50 mm o aproximadamente 3.00-4.00 mm * aproximadamente 3.00-4.00 mm. En una realización, la forma rectangular de la tercera unidad de dosificación 106 tiene unas dimensiones de aproximadamente 3.00 mm * aproximadamente 3.00 mm.
La tercera unidad de dosificación 106 tiene un espesor de aproximadamente 1.00 mm a aproximadamente 8.00 mm, o de aproximadamente 2.50 mm a aproximadamente 7.50 mm, o de aproximadamente 3.00 mm a aproximadamente 6.00 mm, o de aproximadamente 4.00 a aproximadamente 5.00 mm. En una realización, la tercera unidad de dosificación 106 tiene un espesor de aproximadamente 5.00 mm.
Según la invención reivindicada, la tercera unidad de dosificación incluye una tercera dosis de estimulante que se retrasa en la liberación hasta de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 9 horas después de la administración oral de la forma farmacéutica a un paciente (es decir, también de liberación retardada o DR). Según una realización, la tercera dosis de estimulante se retrasa hasta de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 8 horas después de la administración oral de la forma farmacéutica a un paciente. Según otra realización, la tercera dosis de estimulante se retrasa hasta aproximadamente 7 horas después de la administración oral de la forma farmacéutica a un paciente.
En algunas realizaciones, la tercera dosis de estimulante es de aproximadamente 1 mg - 200 mg, o de aproximadamente 2 mg -100 mg, o de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 60 mg. Según una realización, la tercera dosis de estimulante es de aproximadamente 1 mg - 25 mg. Según una realización, la tercera dosis de estimulante es de aproximadamente 2 mg -20 mg, o de aproximadamente 5 mg -15 mg, o de aproximadamente 8 mg -12 mg.
Según una realización, la tercera unidad de dosificación libera de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% del estimulante total en la forma farmacéutica, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 20%, o de aproximadamente 15% a aproximadamente 20%.
La distancia entre la primera y tercera unidades de dosificación (102, 106) es de aproximadamente 1.50 mm a aproximadamente 2.50 mm, o de aproximadamente 1.50 mm a aproximadamente 2.00 mm, o de aproximadamente 1.75 mm a aproximadamente 2.00 mm, o de aproximadamente 1.80 mm a aproximadamente 2.00 mm, o de aproximadamente 1,90 mm a aproximadamente 1,95 mm. Como se muestra en la FIG. 1B, la distancia entre la primera y tercera unidades de dosificación (102, 106) es de aproximadamente 1.90 mm.
De manera similar, la distancia entre la segunda y tercera unidades de dosificación (104, 106) es de aproximadamente 1.50 mm a aproximadamente 2.50 mm, o de aproximadamente 1.50 mm a aproximadamente 2.00 mm, o de aproximadamente 1.75 mm a aproximadamente 2.00 mm, o de aproximadamente 1.80 mm a aproximadamente 2.00 mm, o de aproximadamente 1.90 mm a aproximadamente 1.95 mm. Como se muestra en la FIG. 1B, la distancia entre la segunda y tercera unidades de dosificación (104, 106) es de aproximadamente 1.91 mm.
Con referencia a la FIG. 1B, se muestra que la segunda y tercera unidades de dosificación 104 y 106 tienen bordes redondeados donde el radio del borde de cada esquina, incluyendo las esquinas laterales 107, 108 de la segunda unidad de dosificación 104, es de aproximadamente 0.25 mm a aproximadamente 0.60 mm, o de aproximadamente 0.40 a aproximadamente 0.60 mm, o aproximadamente 0.50 mm.
Las FIGS. 2-4 ilustran una curva de concentración plasmática-tiempo según tres realizaciones de formas farmacéuticas de 25 mg de d-metilfenidato. Se realizaron simulaciones de concentraciones plasmáticas de dmetilfenidato utilizando un paquete de software de integración numérica (STELLA) que permite convolucionar datos de disolución del fármacoin vitroen concentraciones de fármacoin vivo.Estas simulaciones se basan en un porcentaje especificado de fármaco que se libera en diferentes momentos de una forma farmacéutica de triple pulso en el tracto gastrointestinal. Tras la liberación, la absorción de primer orden en la sangre y la eliminación del cuerpo sigue las predicciones de un modelo farmacocinético abierto de un compartimento.
Según la presente descripción, la primera unidad de dosificación libera de aproximadamente 30% a aproximadamente 50% del estimulante total en la forma farmacéutica, o de aproximadamente 30% a aproximadamente 40%, o de aproximadamente 35% a aproximadamente el 40%. La segunda unidad de dosificación libera de aproximadamente 35% a aproximadamente 55% del estimulante total en la forma farmacéutica, o de aproximadamente 40% a aproximadamente 50%, o de aproximadamente 45% a aproximadamente 50%. La tercera unidad de dosificación libera de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% del estimulante total en la forma farmacéutica, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 20%, o de aproximadamente 15% a aproximadamente 20%.
El perfil de la forma farmacéutica que da lugar a la curva simulada de la FIG. 2 es el siguiente:
Tabla 1. Perfil de la forma farmacéutica.
El perfil de la forma farmacéutica que da lugar a la curva simulada de la FIG. 3 es el siguiente:
Tabla 2. Perfil de la forma farmacéutica.
El perfil de la forma farmacéutica que da lugar a la curva simulada de la FIG. 4 es el siguiente:
Tabla 3. Perfil de la forma farmacéutica.
Como se ve en las FIGS. 2-4, el perfil de liberación en tripulso de la forma farmacéutica de la presente invención, permite una duración prolongada de la acción estimulante con tolerabilidad mejorada en comparación con formas farmacéuticas de liberación dual tales como Concerta®, Adderall XR® y/o la administración diaria múltiple de productos estimulantes de liberación inmediata (IR).
Adicionalmente, el perfil de liberación en tripulso de la forma farmacéutica crea una disminución controlada de la concentración plasmática del estimulante. La disminución controlada es ventajosa porque reduce o minimiza los episodios de abstinencia aguda(“crash”)o síntomas de abstinencia que están comúnmente asociados con Concerta® y Adderall XR® de liberación dual. Aquellos que reciben la prescripción de Concerta® frecuentemente se quejan de dichos episodios de abstinencia aguda desagradables aproximadamente a las 5 a 7 horas después de tomar la medicación, donde los síntomas comunes incluyen náuseas, malestar digestivo, sensaciones depresivas, falta de energía, irritabilidad, capacidad reducida para centrarse, ansiedad aumentada, etc. Dichos episodios de abstinencia aguda pueden ser peligrosos y presentar emergencias médicas.
La forma de las unidades de dosificación puede modificarse de manera que diversas formas geométricas puedan ubicarse estratégicamente dentro de la unidad de dosificación. Las formas adecuadas de las unidades de dosificación incluyen, pero no se limitan a, formas redondas, triangulares, cuadradas, rectangulares, forma de almendra, forma ovalada, forma de cápsula, forma de estrella forma de almohada y forma de lágrima. Según una realización particular, al menos una unidad de dosificación como se proporciona en el presente documento tiene una superficie sustancialmente expuesta a una superficie exterior de la forma farmacéutica (véase la FIG. 1B). Poniendo una unidad de dosificación cerca de un borde de la forma farmacéutica, el perfil de liberación se altera de manera que las unidades de dosificación comienzan la erosión más rápidamente tras la ingestión. Por ejemplo, al menos una superficie de la primera unidad de dosificación puede estar expuesta al exterior de la forma farmacéutica de manera que la primera unidad de dosificación comience la liberación sustancialmente inmediatamente después de la ingestión.
Las formas farmacéuticas descritas en el presente documento son adecuadas para la administración de una cantidad eficaz de al menos un estimulante y sales del mismo. Al menos otro principio activo puede combinarse con el estimulante en una sola unidad de dosificación dentro de la forma farmacéutica, o una o más unidades de dosificación dentro de la forma farmacéutica pueden comprender el principio activo adicional. Las sales de los principios activos usados junto con las presentes formas farmacéuticas pueden obtenerse comercialmente o pueden prepararse usando procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica de la química orgánica sintética. Los estimulantes adecuados incluyen, pero no se limitan a: anfetamina, dextroanfetamina, anfetaminilo, bemegrida, benzfetamina, hidrocloruro de benzfetamina, brucina, clorfentermina, clofenciclan, clortermina, acetamidobenzoato de deanol, fosfato de demanilo, dexoxadrol, dietopropión, hidrocloruro de doxapram, N-etilanfetamina, etamivan, etifelmina, etriptamina, fencamfamina, fenetilina, fenosolona, fenfluramina, flurotilo, hexaciclonato sódico, homocamfina, mazindol, megexamida, metanfetamina, agonistas nicotínicos, niquetamida, pentilentetrazol, fenidimetrazina, tartrato de fendimetrazina, fenmetrazina, hidrocloruro de fenmetrazina, fentermina, picrotoxina, pipradrol, hidrocloruro de pipradrol, prolintano, pirovalerona, racefedrina, hidrocloruro de racefedrina y tetrahidrobenzotienopiridinas. Según una realización particular, el estimulante es dexmetilfenidato, dextroanfetamina o una combinación de los mismos. Los estimulantes proporcionados en el presente documento pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco u otro derivado o metabolito activo.
Los componentes opcionales presentes en la forma farmacéutica incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, lubricantes, disgregantes, estabilizantes, tensioactivos, agentes colorantes y diluyentes adicionales. Los diluyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, fosfato dicálcico dihidrato, sulfato cálcico, lactosa, celulosa, caolín, manitol, cloruro sódico, almidón seco, almidones hidrolizados, dióxido de silicio, óxido de titanio, alúmina, talco, celulosa microcristalina y azúcar en polvo. Los materiales aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón (incluyendo almidón de maíz y almidón pregelatinizado), gelatina, azúcares (incluyendo sacarosa, glucosa, dextrosa, lactosa y sorbitol), polietilenglicol, ceras, gomas naturales y sintéticas, p. ej., goma arábiga, tragacanto, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, celulosas y Veegum, y polímeros sintéticos tales como polimetacrilatos y polivinilpirrolidona. Los lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y polietilenglicol. Los disgregantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidones, arcillas, celulosas, alginas, gomas o polímeros reticulados. Los tensioactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquellos que contienen iones carboxilato, sulfonato y sulfato, asociados con cationes tales como iones sodio, potasio y amonio; sulfonatos de cadena alquílica larga y alquilaril-sulfonatos tales como dodecilbencenosulfonato de sodio; dialquilsulfosuccinatos de sodio, tales como bis-(2-etilhexil)-sulfosuccinato de sodio; y alquilsulfatos tales como lauril-sulfato de sodio. También pueden incluirse sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes de tamponamiento del pH, conservantes en la forma farmacéutica o en las unidades de dosificación individuales que contienen fármaco.
Las formas farmacéuticas como se proporcionan en el presente documento incluyen al menos tres unidades de dosificación. Cada unidad de dosificación como se proporciona incluye un núcleo que contiene una dosis de estimulante liberable. Cada núcleo puede incluir hasta 99.9% de principio activo. Según una realización particular, el núcleo puede incluir hasta 50% de principio activo. Según una realización, el tamaño del núcleo dentro de cada unidad de dosificación puede fabricarse para que sea sustancialmente del mismo tamaño ajustando la concentración de principio activo dentro del núcleo.
En algunas realizaciones, cada núcleo contiene, como dosis de estimulante y en porcentajes en peso basados en el peso total del núcleo: 8.00-12.00% de hidrocloruro de dexmetilfenidato, 70.00-80.00% de manitol (Pearlitol® 310DC), 8.00-10.00% de croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol, Tipo SD-711), 4.00-5.00% de providona K-12 y 1.00-2.00% de estearato de magnesio.
Según una realización particular, cada núcleo contiene como dosis de estimulante la siguiente composición:
Tabla 4. Composición del núcleo.
El resto de la forma farmacéutica incluye una matriz de erosión que rodea al menos parcialmente la primera y rodea completamente la segunda y tercera unidades de dosificación. La matriz de erosión incluye una mezcla de uno o más disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes o de liberación, colorantes/pigmentos u otros excipientes farmacéuticamente aceptables. Los agentes aglutinantes adecuados incluyen, por ejemplo, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa, etilcelulosa, éteres de celulosa, ésteres de celulosa, polivinilpirrolidona, copovidona, poli(alcohol vinílico), copolímero de aminoacrilato de metilo, polímeros acrílicos o una combinación de los mismos. Los agentes lubricantes o de liberación adecuados incluyen behenato de glicerilo, estearato de calcio y estearato de sodio. La matriz de erosión puede incluir además uno o más disgregantes tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, almidones, arcillas, celulosas, alginas, gomas o polímeros reticulados (p. ej., crospovidona, polivinilpirrolidonas)). La matriz de erosión puede incluir además otros excipientes tales como, por ejemplo, lactosa monohidrato y fosfato cálcico dibásico. La matriz de erosión puede incluir además un colorante o pigmento farmacéuticamente aceptable de manera que cada unidad de dosificación esté coloreada del mismo o diferente color.
La matriz de erosión puede incluir además hipromelosa de bajo peso molecular que puede modificarse con un componente hidrófobo que proporciona una barrera para la protección del estimulante que conduce a la liberación retardada. Los componentes hidrófobos adecuados incluyen cualquier lubricante basado en lípidos adecuado para compresión directa tal como, por ejemplo, Compritol ATO 888 (behenato de glicerilo disponible de Gattefossé, Francia).
En ciertas realizaciones, la matriz de erosión o cada una de la una o más capas externas que forman la matriz de erosión está compuesta, en porcentajes en peso basados en el peso total de la matriz: 80.00-90.00% de hipromelosa (Methocel E-5) USP, 8.00-10.00% de behenato de glicerilo (Compritol 888) NF, 1.0-1.5% de dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200 Pharma) USP/EP (intragranular) y 2.0-2.5% de dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200 Pharma) USP/EP (extragranular).
Según una realización particular, la matriz de erosión o cada una de las una o varias capas externas que forman la matriz de erosión presenta la composición siguiente:
Tabla 5. Composición de la matriz de erosión.
En realizaciones alternativas, la matriz de erosión puede comprender una cera y una hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC) tal como LH-32, LH-11 y LH-21 como se expone en una o más de la publicación de solicitud de patente de<E e .>UU. 2013/0022677 A1, publicación de solicitud de patente de EE. UU. 2013/0022676 A1 y publicación de solicitud de patente de EE. UU. 2013/0017262 A1.
En una de las realizaciones alternativas, la matriz de erosión puede comprender una cera y LH-32, que es un tipo particular de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC) y puede obtenerse de Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Tokio, Japón. Las L-HPC son insolubles en agua y comprenden una cadena principal de glucosa que está sustituida en una extensión mínima por grupos hidroxipropilo. La LH-32 está micronizada, con un diámetro medio de partículas de 20 |jm. La LH-32 tiene un peso molecular de 115000 y un contenido de hidroxipropilcelulosa de 8%. Los ejemplos de ceras incluyen cera de abeja, cera de carnauba, cera microcristalina y aceite de ricino hidrogenado. Según una realización particular, la cera es un éster de glicerilo, tal como behenato de glicerol.
En otras realizaciones alternativas, la L-HPC es LH-11 o LH-21. LH-11 y LH-21 son tipos particulares de L-HPC y pueden obtenerse de Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Tokio, Japón. Las L-HPC son insolubles en agua y comprenden una cadena principal de glucosa que está sustituida en una extensión mínima por grupos hidroxipropilo. La LH-11 es principalmente fibrosa y tiene un tamaño medio de partículas de 55 jm . La LH-11 tiene un contenido de hidroxipropilo de aproximadamente 11% y un peso molecular de aproximadamente 130000. La LH-21 es moderadamente fibrosa y tiene un tamaño medio de partículas de 45 jm . La LH-21 tiene un peso molecular de aproximadamente 120000 y un contenido de hidroxipropilo de aproximadamente 11%.
En una realización, la matriz de erosión comprende una cera y LH-32/LH-21/LH-11 en una relación de 20:80 a 50:50 p/p. En otra realización, la matriz de erosión comprende una cera y LH-32/LH-21/LH-11 en una relación de 25:75 a 40:60 p/p. En otra realización más, la matriz de erosión comprende una cera y LH-32 en una relación de 25:75 a 35:65 p/p, o 30:70 p/p. En una realización adicional, la cera y LH-32/LH-21/LH-11 están presentes en una relación de 45:55 a 55:45 p/p, o 50:50 p/p.
Las formas farmacéuticas proporcionadas pueden fabricarse en una sola etapa según los métodos de fabricación de recubrimiento en seco como se expone en la patente de EE. UU. n.° 7811488, patente de EE. UU. n.° 7132072, patente de EE. UU. n.° 7713455, patente de EE. UU. n.° 7581941. La maquinaria utilizada en dichos métodos puede producir cada forma farmacéutica con unidades de dosificación mediante un procedimiento de moldeo por compresión que utiliza una estructura de doble punzón. La estructura de doble punzón incluye un punzón central y un punzón externo que rodea la periferia exterior del punzón central. El punzón central y el punzón externo realizan movimientos deslizantes, así como operaciones de compresión.
Las etapas de fabricación para las formas farmacéuticas proporcionadas en el presente documento incluyen una etapa inicial de posicionamiento del punzón central inferior con respecto al punzón externo inferior para crear un espacio por encima del punzón central inferior y dentro del punzón externo inferior. A continuación, se suministra un primer material de moldeo, tal como, por ejemplo, la matriz de erosión, en el espacio por encima del punzón central inferior y dentro del punzón externo inferior, y sobre una superficie superior del punzón externo inferior desde una zapata de la tolva. El primer material de moldeo puede formar la capa externa inferior del núcleo. El punzón central inferior y el punzón central superior son accionados para moldear por compresión el primer material de moldeo entre el punzón central inferior y el punzón central superior. El punzón externo superior está separado una cierta distancia del punzón externo inferior para evitar el contacto entre el punzón externo superior y el punzón externo inferior y entre el punzón externo superior y el primer material de moldeo. A continuación, se descarga aire a presión y/o se aplica succión para eliminar cualquier residuo de primer material de moldeo no moldeado (p. ej., superficie externa inferior de la forma farmacéutica) en el punzón externo inferior mientras el primer material de moldeo moldeado se agarra y se mantiene en su lugar entre el punzón central inferior y el punzón central superior proyectado.
A continuación, se repiten etapas de fabricación similares para formar al menos un núcleo que contiene un estimulante, así como cualquier parte adicional de la una o más capas externas de la matriz de erosión que rodean al menos un borde del núcleo. Particularmente, las etapas pueden repetirse para formar la parte interior de la forma farmacéutica donde pueden encontrarse múltiples núcleos, así como la parte superior, externa superior y lados de la una o más capas externas del núcleo para formar la forma farmacéutica. La configuración de los punzones centrales puede ajustarse o adaptarse de otro modo para formar múltiples capas de núcleo de una variedad de formas como se proporciona en el presente documento.
Adicionalmente, el procedimiento de fabricación de las formas farmacéuticas proporcionadas en el presente documento incluye un procedimiento de granulación en seco (es decir, formación de gránulos multipartículas a partir de la adherencia de partículas de polvo a otras en ausencia de un líquido de granulación). La mezcla de polvo se somete a compactación aplicando una fuerza sobre el polvo, que en general produce un aumento de tamaño considerable. Según la presente descripción, la compactación se obtiene usando la tecnología de compactación con rodillos, es decir, con un compactador de rodillos que es un aparato separado de la prensa de comprimidos, donde el polvo se presiona entre dos rodillos contrarrotativos del compactador de rodillos para producir una lámina o cinta continua de materiales. Por medio de la etapa de compactación con rodillo-granulación en seco como parte del procedimiento de fabricación, se mejora el flujo de la matriz de erosión de modo que se puede mantener el retardo requerido antes de la liberación de los núcleos de la segunda y tercera unidades de dosificación y una vez que se inicia la liberación, se liberará todo el contenido del núcleo.
En otra realización, las etapas y procedimientos de fabricación de las formas farmacéuticas descritas en el presente documento pueden llevarse a cabo con un aparato que tiene una pluralidad de pares de arietes superiores e inferiores dispuestos alrededor de una mesa de molde giratoria, es decir, una microgranuladora giratoria, una prensa de comprimidos giratoria, una máquina de moldeo por compresión giratoria como se expone en una o más de la patente de EE. UU. n.° 4452579, patente de EE. UU. n.° 4569650, patente de EE. UU. n.° 5462427, patente de EE. UU. n.° 6050798, patente de EE. UU. n.° 7553147, patente de EE. UU. n.° 7967572 y patente de EE. UU. n.° 8167598.
El espesor de cada una de la una o más capas externas que constituyen la matriz de erosión para cada núcleo dentro de una unidad de dosificación puede ajustarse ajustando los pesos de llenado para las capas inferior y superior que forman la capa externa. El espesor de una capa externa puede ajustarse para lograr el perfil de liberación retardada deseado para cada unidad de dosificación. La forma y dimensiones globales de la forma farmacéutica y de las unidades de dosificación internas pueden alterarse cambiando la forma del punzón central.
Según una realización particular, el punzón central y el punzón externo operan de manera que el núcleo y la una o más capas externas de la matriz de erosión de la unidad de dosificación son moldeadas integralmente. La maquinaria proporcionada puede poner cada unidad de dosificación en una ubicación específica dentro de cada forma farmacéutica. Se puede lograr una variedad de perfiles de administración pulsátil de fármacos debido, en parte, a la colocación o ubicación de las unidades de dosificación.
La velocidad de disolución de las unidades de dosificación dentro del tracto digestivo del paciente puede controlarse químicamente por medio de una o más capas externas y diversos excipientes proporcionados en el presente documento, así como físicamente, por medio del grado de compresión de dichos componentes en el núcleo y una o más capas externas. Según una realización particular, se puede aplicar una fuerza de compresión de aproximadamente 0,1 kN a aproximadamente 10 kN mediante el punzón central para formar el núcleo. La fuerza de compresión aplicada al núcleo puede ajustarse de manera que un aumento en la fuerza de compresión dé como resultado un aumento en el tiempo hasta el inicio de la liberación.
Ejemplo 1
Una forma farmacéutica de liberación pulsátil tal como las ilustradas en las FIGS. 1A y 1B puede fabricarse con el aparato y las etapas que se proporcionan en el presente documento. El procedimiento puede utilizar un aparato de moldeo de compresión de doble punzón que incluye un punzón superior y un punzón inferior que están dispuestos en la dirección vertical de un troquel. Cada uno del punzón superior y el punzón inferior tiene una estructura doble (es decir, un sistema de dos levas) que incluye un punzón central y un punzón externo que rodea la periferia externa del punzón central. El punzón central y el punzón externo realizan movimientos de deslizamiento independientes, así como operaciones de compresión.
Para formar una parte inferior de una capa externa de la forma farmacéutica, el punzón central inferior puede colocarse con respecto al punzón externo inferior para crear un espacio por encima del punzón central inferior y dentro del punzón externo inferior (el punzón central inferior se desliza hacia abajo con el punzón externo inferior actuando como un troquel). A continuación, se suministra un primer material de matriz de erosión desde una zapata de la tolva al espacio por encima del punzón central inferior y dentro del punzón externo inferior, y sobre una superficie superior del punzón externo inferior. El punzón central inferior y el punzón central superior pueden ser accionados entonces para comprimir el molde de la primera matriz de erosión para formar una parte inferior de una capa externa. Cualquier residuo de material de matriz de erosión puede eliminarse entonces descargando aire a presión en la zona. La parte inferior moldeada de la capa externa permanece sujeta y mantenida en su sitio entre el punzón central inferior y el punzón central superior proyectado.
A continuación, la composición del núcleo que incluye el principio activo puede suministrarse entonces encima de la parte inferior formada. Los punzones centrales se accionan entonces para comprimir el principio activo para formar múltiples capas farmacológicas de núcleo. La configuración del punzón central determina el número de núcleos formados y la forma respectiva. Finalmente, los punzones central y externo inferiores pueden deslizarse hacia abajo creando espacio para que entre la matriz de erosión para formar el resto de la capa externa. Una compresión del punzón central inferior empuja las capas de núcleo hacia arriba en la matriz de erosión no moldeada y encierra el núcleo. A continuación, se realiza una compresión final mediante los punzones superior e inferior con los punzones central y externo acoplados entre sí (es decir, la compresión forma los lados y la parte superior de la capa externa).
Como apreciarán los expertos en la técnica, los componentes específicos enumerados en las tablas anteriores pueden reemplazarse por otros componentes funcionalmente equivalentes, p. ej., diluyentes, aglutinantes, lubricantes, cargas, recubrimientos y similares.
Aunque la presente invención se ha descrito en detalle, la presente invención no se limita a las realizaciones anteriores descritas anteriormente. Se pueden hacer modificaciones sin apartarse del alcance de la presente invención. La invención reivindicada se define en las reivindicaciones adjuntas.
Claims (12)
1. Una forma farmacéutica de liberación pulsátil para la administración oral de un estimulante, que comprende (a) una primera unidad de dosificación que comprende una primera dosis de estimulante que se libera sustancialmente inmediatamente después de la administración oral de la forma farmacéutica a un paciente; (b) una segunda unidad de dosificación que comprende una segunda dosis de estimulante, en donde la segunda dosis de estimulante se retrasa hasta de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 horas después de la administración de la forma farmacéutica a un paciente; y
(c) una tercera unidad de dosificación que comprende una tercera dosis de estimulante, en donde la tercera dosis de estimulante se retrasa hasta de aproximadamente 5 a aproximadamente 9 horas después de la administración oral de la forma farmacéutica a un paciente;
en donde la forma farmacéutica es un comprimido, y en donde las unidades de dosificación se incorporan en posiciones específicas y controladas dentro de la forma farmacéutica acabada,
en donde la primera, segunda y tercera unidades de dosificación comprenden cada una un núcleo que está rodeado al menos parcialmente por una matriz de erosión,
en donde el núcleo de la primera unidad de dosificación está rodeado parcialmente por una matriz de erosión en un borde de la primera unidad de dosificación de manera que al menos un borde externo de la primera unidad de dosificación no está rodeado por la matriz de erosión y los núcleos de la segunda y tercera unidades de dosificación están rodeados completamente por la matriz de erosión,
y en donde la matriz de erosión comprende uno o más de un agente de hinchamiento, lubricante, disgregante, aglutinante y un excipiente farmacéuticamente aceptable; y
en donde el estimulante es metilfenidato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la primera unidad de dosificación libera de aproximadamente 30% a aproximadamente 40% del estimulante total en la forma farmacéutica.
3. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la primera unidad de dosificación libera de aproximadamente 35% a aproximadamente 40% del estimulante total en la forma farmacéutica.
4. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la segunda unidad de dosificación libera de aproximadamente 40% a aproximadamente 50% del estimulante total en la forma farmacéutica.
5. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la segunda unidad de dosificación libera de aproximadamente 45% a aproximadamente 50% del estimulante total en la forma farmacéutica.
6. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la tercera unidad de dosificación libera de aproximadamente 10% a aproximadamente 20% del estimulante total en la forma farmacéutica.
7. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la tercera unidad de dosificación libera de aproximadamente 15% a aproximadamente 20% del estimulante total en la forma farmacéutica.
8. La forma farmacéutica única diaria de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para usar en el tratamiento de un trastorno, afección o enfermedad para la que está indicado generalmente un estimulante.
9. La forma farmacéutica única diaria para el uso de la reivindicación 8, en donde el trastorno, afección o enfermedad es TDAH.
10. La forma farmacéutica de liberación pulsátil según una cualquiera de la reivindicación 1, en donde
a) la primera dosis de estimulante se libera sustancialmente inmediatamente en menos de 10 minutos después de la administración oral de la forma farmacéutica a un paciente y/o
b) la segunda dosis de estimulante se retrasa hasta de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 horas después de la administración oral de la forma farmacéutica a un paciente, y en donde la segunda dosis de estimulante se libera a lo largo de un periodo de tiempo de aproximadamente 45 a 90 minutos y/o c) la tercera dosis de estimulante se retrasa hasta de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 horas después de la administración oral de la forma farmacéutica a un paciente.
11. La forma farmacéutica de la reivindicación 10, en donde la segunda dosis de estimulante se retrasa hasta de aproximadamente 3 a aproximadamente 4 horas después de la administración oral de la forma farmacéutica a un paciente.
12. La forma farmacéutica de la reivindicación 10, en donde la segunda dosis de estimulante se libera a lo largo de un periodo de tiempo de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 90 minutos.
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