ES2997858T3

ES2997858T3 - Synthesis methods for upadacitinib and intermediate thereof

Info

Publication number: ES2997858T3
Application number: ES19855338T
Authority: ES
Inventors: Peng Wang; Pixu Li; Qiang Wei; Wen Cheng; Hao Wu
Original assignee: SUZHOU PENGXU PHARMATECH CO Ltd
Current assignee: SUZHOU PENGXU PHARMATECH CO Ltd
Priority date: 2018-08-31
Filing date: 2019-08-26
Publication date: 2025-02-18
Anticipated expiration: 2039-08-26
Also published as: HRP20250035T1; US20210323971A1; EP3845521A2; EP3845521C0; HUE069611T2; WO2020043033A2; EP3845521B1; EP3845521A4; US11926633B2; WO2020043033A3; PL3845521T3

Abstract

Se proporciona un intermedio upadacitinib inhibidor de JAK y un método de preparación para el mismo, y un método de preparación para un inhibidor de JAK upadacitinib. El intermedio upadacitinib es como se muestra en la fórmula (II) o fórmula (III), donde R es un grupo protector de átomos de nitrógeno y R1 es un grupo amino cíclico o de cadena abierta. En comparación con la técnica anterior, el método para sintetizar upadacitinib, bajo la premisa de asegurar el rendimiento, reduce significativamente los costos, es respetuoso con el medio ambiente y mejora la calidad del producto final. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos de síntesis para upadacitinib e intermedio del mismo

Campo técnico de la invención

Esta solicitud se refiere al campo de la síntesis farmacéutica, en particular, a un intermedio de upadacitinib, inhibidor de JAK, y a un método de preparación para el mismo, y, además, a un método de preparación para upadacitinib, inhibidor de JAK.

Antecedentes de la invención

Las causas específicas de artritis reumatoide (RA) y artritis psoriásica (PsA) son desconocidas, y se presume a partir de la práctica médica que tienen una relación importante con los defectos parciales de la función inmunitaria del paciente. La artritis reumatoide tiene un largo curso de enfermedad, y debido a que a menudo tiene disfunción inmune, los pacientes mueren a menudo por complicaciones tales como enfermedades cardiovasculares, infecciones y deterioro de la función renal.

Actualmente, los inhibidores de JAK son uno de los tratamientos efectivos para tales enfermedades del sistema inmunitario. Entre ellos, upadacitinib, como nuevo fármaco de AbbVie para el tratamiento de la artritis reumatoide y la artritis psoriásica, es un nuevo inhibidor de JAK1. JAK1 es una quinasa, que desempeña un papel clave en los procesos patofisiológicos de diversas enfermedades inflamatorias incluyendo artritis reumatoide (AR), enfermedad de Crohn (CD), colitis ulcerosa (UC), artritis psoriásica (PsA), etc. Actualmente, AbbVie también está evaluando el potencial del upadacitinib para tratar otras enfermedades inmunitarias, incluyendo PsA, espondilitis anquilosante (AS) y dermatitis atópica. Actualmente, la Nueva Aplicación de Fármacos (NDA) relacionada con el upadacitinib se ha presentado a la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (FDA).

Hasta ahora, existen pocos informes sobre patentes relacionadas con el upadacitinib. La principal ruta sintética de patente reportada es una ruta sintética de la empresa originaria de fabricación de fármacos AbbVie (WO2017066775A1):

En WO2017066775 también se divulga el método de síntesis del Compuesto A8 en la ruta sintética anterior, como se muestra a continuación:

Además, en un reporte de la bibliografía (WO2013043826A1) anterior a WO2017066775A1, AbbVie también reportó sobre la síntesis del Intermedio clave A8 a través de un compuesto diazo A11. La ruta sintética es la siguiente:

Existen desventajas en las dos rutas anteriores para la síntesis del Intermedio A8. Entre ellas, la ruta sintética reportada en la patente WO2013043826A1 utiliza TMS diazometano como reactivo, que se sabe que es altamente tóxico y plantea riesgos de seguridad en la producción a escala industrial. La ruta sintética reportada en la patente WO2017066775A1 usa el Intermedio A9. El Compuesto A9 y MeaSOCl son compuestos que contienen azufre, que tienen mal olor. Además, la conversión del Compuesto A9 en el Compuesto A8 proporciona un subproducto con muy mal olor. El proceso no es adecuado para la producción a gran escala. Por lo tanto, es necesario diseñar una ruta sintética más segura y más respetuosa con el medio ambiente.

Además, con respecto al Compuesto A1, WO2017066775A1, WO2006058120A1 y CN106432246A divulgaron el siguiente método de síntesis:

El método de síntesis de A1 divulgado en WO2006058120A1 y CN106432246A usaba trimetilsililacetileno como bloque de construcción sintético. Sin embargo, el trimetilsililacetileno es caro.

Además, en la ruta divulgada en WO2017066775A1 en la etapa de preparación del Compuesto A7, concretamente, upadacitinib a partir del Compuesto A6, la impureza disustituida A15 se formaría inevitablemente, lo que dificultaría mucho la purificación del upadacitinib.

En resumen, los métodos de síntesis de upadacitinib en la técnica anterior tienen desventajas tales como alto coste, no son respetuosas con el medio ambiente, e implican el uso de reactivos altamente tóxicos. El desarrollo de un método de síntesis económico, respetuoso con el medio ambiente y eficiente del inhibidor de JAK1 upadacitinib está justificado.

Sumario de la invención

El primer propósito de esta solicitud es proporcionar un nuevo compuesto adecuado como intermedio para la síntesis de upadacitinib y un método de preparación del mismo.

El segundo propósito de esta solicitud es proporcionar un método para sintetizar intermedios clave de upadacitinib usando los nuevos compuestos proporcionados y finalmente sintetizar upadacitinib.

La presente invención se refiere a un compuesto (Compuesto III) con una estructura mostrada en la Fórmula III:

en donde, R se selecciona de un grupo que consiste en bencilo, benciloxicarbonilo y aliloxicarbonilo.

A partir de la fórmula estructural anterior, los expertos en la técnica entenderán que la Posición 3 del compuesto de fórmula III es la configuración (R) y la Posición 4 es la configuración (S).

Esta solicitud proporciona además un método de síntesis para el Compuesto III, que comprende una etapa de hacer reaccionar el Compuesto II descrito en la presente solicitud con un reactivo metálico de metilo para preparar el Compuesto III:

en donde, R se selecciona de un grupo que consiste en bencilo, benciloxicarbonilo y aliloxicarbonilo;

R1 se selecciona de un grupo que consiste en alquilamino C1-6, alcoxiamino C1-6, amino disustituido con alquilo C1-6-alquilo C1-6, amino disustituido con alcoxi C1-6-alcoxi C1-6, amino disustituido con alcoxi C1 -6-alquilo C1-6, grupo heterocíclico de cuatro miembros que contiene nitrógeno, grupo heterocíclico de cinco miembros que contiene nitrógeno y grupo heterocíclico de seis miembros que contiene nitrógeno; un átomo de nitrógeno contenido en el grupo heterocíclico de cuatro miembros que contiene nitrógeno, el grupo heterocíclico de cinco miembros que contiene nitrógeno o el grupo heterocíclico de seis miembros que contiene nitrógeno está conectado al átomo de carbono del carbonilo en la Fórmula II, y los anillos de estos grupos heterocíclicos contienen o no contienen independientemente átomo de oxígeno.

Preferiblemente, el reactivo metálico de metilo se selecciona del grupo que consiste en reactivos de metil litio y reactivos de Grignard de metilo. El reactivo de Grignard de metilo puede ser específicamente, por ejemplo, bromuro de metil magnesio.

El compuesto de Fórmula III obtenido por el método de esta solicitud es un compuesto quiral (3R, 4S), y el contenido de isómeros del compuesto diana en el producto obtenido no es superior al 20 %.

Se sabe que el compuesto de Fórmula IV es uno de los intermedios importantes para la síntesis de upadacitinib. Esta solicitud proporciona además un método de síntesis para el Compuesto IV, que comprende una etapa de hacer reaccionar el Compuesto III descrito en la presente solicitud con un reactivo de bromación para preparar el Compuesto IV,

la definición de R en la fórmula es la misma que anteriormente.

Además, el método comprende además una etapa de obtención del Compuesto III mediante el método para preparar el Compuesto III descrito en esta solicitud, y/o una etapa de obtención del Compuesto II mediante el método para preparar el Compuesto II descrito en esta solicitud.

Esta solicitud proporciona además un método de síntesis para upadacitinib, que comprende una etapa de preparación del compuesto de Fórmula IV mediante el método de síntesis para el compuesto de Fórmula IV descrito en esta solicitud.

Además, el método de síntesis para upadacitinib comprende además una etapa de preparación del Compuesto VII, y la etapa de preparación del Compuesto VII comprende eliminar la acetona del Compuesto VI en condiciones básicas seguido de cierre del anillo para proporcionar el Compuesto VII:

El R2 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo o un hidrocarburo C1-20; R3 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo o un hidrocarburo C1-20; X es bromo o yodo.

El hidrocarburo C1-20 se refiere generalmente a un hidrocarbilo C1-20, preferiblemente un alquilo C1-20, más preferiblemente un alquilo C1-12, e incluso más preferiblemente un alquilo C1-6.

Además, la etapa de preparación del Compuesto VII comprende además hacer que el Compuesto V y 2-metil-3-butin-2-ol experimenten una reacción de acoplamiento bajo la catálisis de un catalizador de metal de transición para producir el Compuesto VI:

Las definiciones de R2 y R3 son respectivamente las mismas que anteriormente; X es bromo o yodo.

Además, la condición básica se forma añadiendo una o más bases seleccionadas del grupo que consiste en hidróxido sódico, hidróxido potásico, terc-butóxido potásico e hidruro sódico.

Además, el catalizador de metal de transición puede seleccionarse del grupo que consiste en un catalizador de paladio y un catalizador de cobre.

Según un aspecto específico de esta solicitud, el R2 es hidrógeno y R3 es bromo; R en el compuesto de Fórmula IV es benciloxicarbonilo.

El método para preparar el Compuesto VII en esta solicitud tiene un rendimiento comparable al del método existente. Y, al mismo tiempo, debido a que el 2-metil-3-butin-2-ol es un material de coste relativamente bajo, en comparación con el trimetilsilil acetileno caro usado en la técnica anterior, el coste de upadacitinib preparado mediante el método sintético de esta solicitud se reduce significativamente.

Además, el método sintético para upadacitinib comprende además una etapa de desprotección del Compuesto XII para obtener el Compuesto XIII, y una etapa de hacer reaccionar el Compuesto XIII, N,N'-carbonildiimidazol, 2,2,2-trifluoroetilamina y producir el Compuesto XIV:

En la fórmula anterior, Ts representa 4-toluenosulfonilo, y la definición de R es la misma que la anterior.

El método de síntesis para el Compuesto XIV anterior puede evitar eficazmente la formación de impurezas disustituidas en la última etapa de la síntesis de los ingredientes farmacéuticos activos (API), lo que es de gran importancia para la preparación de API de alta calidad.

Según un aspecto específico de esta solicitud, el upadacitinib (Compuesto 18) se sintetiza mediante la siguiente ruta sintética:

En comparación con la técnica anterior, el método para la síntesis de upadacitinib de la presente solicitud reduce significativamente el coste y es respetuoso con el medio ambiente. Y la calidad del producto final está bien controlada.

Descripción detallada de realizaciones ejemplares

Las siguientes realizaciones describen la implementación de la presente solicitud, y los expertos en la técnica deben darse cuenta de que estas realizaciones específicas solo muestran las soluciones técnicas de implementación seleccionadas para lograr el propósito de esta solicitud, y no son limitaciones de las soluciones técnicas.

Las condiciones de implementación empleadas por las realizaciones pueden ajustarse adicionalmente según requisitos particulares, y las condiciones de implementación indefinidas normalmente son condiciones en experimentos convencionales.

Entre ellos, los reactivos químicos conocidos usados en las siguientes realizaciones son todos reactivos químicos disponibles comercialmente o pueden prepararse haciendo referencia a los métodos en WO2013043826A1 y WO2017066775A1.

En las implementaciones ejemplares de la presente invención, los expertos en la técnica también pueden realizar cambios en la ruta sintética, por ejemplo, cambiar las condiciones de reacción específicas o ajustar una determinada etapa o varias etapas de la ruta sintética, según sea necesario.

Abreviaturas: TsCl: cloruro de 4-toluenosulfonilo; Cbz: grupo protector benciloxicarbonilo; TBTU: tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; X-Phos: 2-diciclohexilfósforo-2',4',6'-triisopropilbifenilo; anhídrido de Boc: dicarbonato de di-terc-butilo; CDI: N,N'-carbonildiimidazol.

Realización 1:

A un matraz de tres bocas de 100 ml se añadieron 2,2 g del Compuesto 1,22 ml de diclorometano, 3,82 g de TBTU y 1,38 g de morfolina bajo protección de N2, la temperatura se enfrió hasta 0 a 10 °C, se añadieron gota a gota 1,54 g de diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se mantuvo durante 1 h. Después de la compleción, se añadieron 11 ml de agua. Las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con 22 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con 6,6 ml de salmuera, se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 2,35 g de aceite amarillo claro, concretamente el Compuesto 2, con un rendimiento del 87,0 %.

Los datos de RMN del Compuesto 2 son los siguientes: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 87,36-7,34 (m, 5H), 5,15-5,11 (m, 2H), 3,83-3,27 (m, 13H), 2,26-2,19 (m, 1H), 1,39-1,35 (m, 2H), 0,95-0,89 (m, 3H),

Los datos del espectro de masas del Compuesto 2: [M+H]+ 347,4.

Realización 2:

A un matraz de tres bocas de 10 ml se añadieron 120 mg del Compuesto 1, 84 mg de hidrocloruro de dimetilhidroxilamina, 209 mg de TBTU y 1,8 ml de diclorometano bajo la protección de N2. La reacción se enfrió hasta 0 a 10 °C. Se añadieron gota a gota 140 mg de diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se mantuvo durante 1 h. Después de la compleción de la reacción, se añadió 1 ml de agua. Las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con 1 ml de salmuera, se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 105 mg de Compuesto 3 como un aceite amarillo claro, con un rendimiento del 76,1%.

Los datos de RMN del Compuesto 3 son los siguientes: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 87,38-7,31 (m, 5H), 5,18-5,08 (m, 2H), 3,76-3,72 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,62-3,34 (m, 4H), 3,18 (s, 3H), 3,39-3,33 (m, 1H), 1,33-1,25 (m, 2H), 0,93-0,88 (m, 3H).

Realización 3:

A un matraz de tres bocas de 100 ml se añadieron 1,4 g del Compuesto 2 y 14 ml de tetrahidrofurano bajo la protección de N2. La mezcla de reacción se enfrió por debajo de -60 °C. Se añadieron gota a gota 3,8 ml de solución de metil litio en tetrahidrofurano (1,6 M). Después de la compleción de la reacción, se añadieron 10 ml de cloruro de amonio saturado. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. Se añadieron 15 ml de acetato de etilo. Las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con 15 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con 5 ml de salmuera, se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 710 mg de Compuesto 4 como un aceite amarillo claro, con un rendimiento del 64,5 %.

Los datos de RMN del Compuesto 4 son los siguientes: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 87,37-7,30 (m, 5H), 5,15-5,12 (m, 2H), 3,72-3,65 (m, 1H), 3,58-3,19 (m, 4H), 2,38-2,34 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,40-1,26 (m, 2H), 0,96-0,91 (m, 3H).

Realización 4:

A un matraz de tres bocas de 10 ml se añadieron 90 mg del Compuesto 3 y 1,8 ml de tetrahidrofurano bajo la protección de N2. Se añadieron gota a gota 0,3 ml de solución de metil litio en tetrahidrofurano (1,6 M) a menos de -60 °C. Después de la compleción de la reacción, se añadieron 2 ml de cloruro de amonio saturado. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. Se añadieron 5 ml de acetato de etilo. Las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con 10 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con 5 ml de salmuera, se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 70 mg de Compuesto 4 como un aceite amarillo claro, con un rendimiento del 90,9 %.

Realización 5:

A un matraz de tres bocas de 10 ml se añadieron 200 mg del Compuesto 4, 2,0 ml de metanol, 440 mg de solución acuosa de HBr al 40 % y 697 mg de bromo bajo la protección de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de la compleción de la reacción, se añadieron 2 ml de solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio, y se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para ajustar el pH a 7, después, se añadieron 10 ml de acetato de etilo. Las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con 10 ml de acetato de etilo (10 ml cada vez). Las fases orgánicas se combinaron, se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 182 mg de Compuesto 5 como un aceite amarillo claro, con un rendimiento del 70,7 %;

Los datos del espectro de masas del Compuesto 5: [M+H]+ 354,1.

Realización 6:

A un matraz de fondo redondo de 25 ml se añadieron 5 g del Compuesto 6, 7,5 ml de acetonitrilo y 2,7 g de ácido acético. A otro matraz de tres bocas de 100 ml se añadieron 6,8 ml de acetonitrilo, 1,8 g de ácido acético y 3,1 g de yodo, se añadieron 6,1 g de ácido sulfúrico al 20 % y 3,2 g de yodato sódico a 65-75 °C. Al matraz de tres bocas de 100 ml se añadió gota a gota la solución mixta en el matraz de una sola boca de 25 ml. La mezcla de reacción se calentó hasta 75 a 85 °C. Después de la compleción de la reacción, el sistema se enfrió hasta 60 a 70 °C. A la mezcla de reacción en solución se añadieron 15 g de solución acuosa de NaHSO3 al 40 %, 30 ml de agua y 17 g de solución acuosa de NaOH al 30 %. Después de enfriar hasta 0 a 10 °C, la mezcla se filtró. La torta se recristalizó en tolueno para dar 4,6 g del Compuesto 7, con un rendimiento del 54,0 %.

Los datos del espectro de masas del Compuesto 7: [M+H]+ 299,9.

Realización 7:

A un matraz de tres bocas de 250 ml se añadieron 10 g del Compuesto 6, 15,3 g de N-bromosuccinimida y 100 mg de 1,4-dioxano bajo la protección de N2 a temperatura ambiente. Después de la compleción de la reacción, se añadieron 20 ml de solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. Las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con 50 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con 10 ml de salmuera, se concentraron al vacío para dar el Compuesto 8 en bruto, que se recristalizó en n-heptano y acetato de etilo para dar 7,1 g del Compuesto 8, con un rendimiento del 72 %;

Los datos del espectro de masas del Compuesto 8: [M+H]+ 251,9.

Realización 8:

A un matraz de tres bocas de 25 ml se añadieron 0,82 g del Compuesto 7, 0,43 g de trietilamina, 4 ml de diclorometano y 250 mg de metilbutanol bajo la protección de N2. Se añadieron 7,7 mg de CuCl y 22,7 mg de PdCb(PPh3)2. El sistema de reacción se volvió a llenar con N2 tres veces. La reacción se agitó de 20 a 30 °C durante 12 h. Después de la compleción, se añadieron 5 ml de agua y 20 ml de diclorometano. Las capas se separaron, la fase orgánica se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 0,54 g del Compuesto 9, con un rendimiento del 77 %.

Los datos de RMN del Compuesto 9 son los siguientes: 1H RMN (400 MHz, d-DMSO) 88,08 (s, 1H), 6,75 (s, 2H), 5,66 (s, 1H), 1,49 (s, 6H).

Los datos del espectro de masas del Compuesto 9: [M+H]+ 256,1.

Realización 9:

A un matraz de tres bocas de 150 ml se añadieron 5 g del Compuesto 8, 2,4 g de trietilamina y 25 ml de 1,4-dioxano bajo la protección de N2. Se añadieron 0,182 g de CuCl, 120 mg de PdCb(PPh3)2 y 2,0 g de metilbutanol. La reacción se volvió a llenar con N2 tres veces. La reacción se agitó a 75 °C durante 12 h. Después de la compleción, la mezcla de reacción en solución se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadieron 74 ml de ácido clorhídrico 1 N y 25 ml de diclorometano. Las capas se separaron. La fase acuosa se lavó con 25 ml de diclorometano. Se añadieron 12 g de solución acuosa de NaOH al 30 % en peso a la fase acuosa. La suspensión resultante se filtró para dar 4,9 g del Compuesto 9, con un rendimiento del 96 %.

Los datos del espectro de masas del Compuesto 9: [M+H]+ 256,1.

Realización 10:

A un matraz de tres bocas de 10 ml se añadieron 200 mg del Compuesto 9, 1,0 ml de N-metilpirrolidona y 0,9 g de solución acuosa de NaOH al 10 % en peso bajo la protección de N2. La reacción se agitó a 70 °C. Después de la compleción, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se agitó durante 2 h. La suspensión resultante se filtró. El sólido se secó para dar 100 mg del Compuesto 10, con un rendimiento del 65 %.

Los datos de RMN del Compuesto 10 son los siguientes: 1H RMN (400 MHz, d-DMSO) 812,38 (br, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 6,67 (m, 1H).

Realización 11:

A un matraz de tres bocas de 1.000 ml se añadieron 65 g del Compuesto 10 y 260 ml de N,N-dimetilformamida bajo la protección de N2. Se añadieron 15,7 g de NaH en porciones a 0 a 10 °C. Después de 1 h, se añadió una solución de 75,1 g de TsCl en 260 ml de N,N-dimetilformamida a 0-10 °C. Después de la compleción, se añadieron 520 ml de agua. La suspensión resultante se agitó durante 2 h. Se filtró y recristalizó de acetato de etilo y n-heptano para dar 99,0 g del Compuesto 11, con un rendimiento del 86,1 %.

Los datos de RMN del Compuesto 11 son los siguientes: 1H RMN (400 MHz, d-DMSO) 88,58 (s, 1H), 8,37-8,36 (m, 1H), 8,00-7,98 (dd, 2H), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,02-7,01 (m, 1H), 2,34 (s, 3H).

Los datos del espectro de masas del Compuesto 11: [M+H]+ 353,2.

Realización 12:

A un matraz de tres bocas de 1.000 ml se añadieron 50 g del Compuesto 11, 500 ml de tolueno, 58,9 g de carbonato potásico, 50 g de carbamato de terc-butilo, 637 mg de acetato de paladio, 2,7 g de X-Phos y 31 g de anhídrido de Boc. El sistema se volvió a llenar con N2 seis veces. La reacción se agitó a 90-100 °C. Después de la compleción, la mezcla de reacción se enfrió hasta 50-60 °C y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 46,1 g del Compuesto 12, con un rendimiento del 83,6 %

Los datos de RMN del Compuesto 12 son los siguientes: 1H RMN (400 MHz, d-DMSO) 89,08 (s, 1H), 8,05-8,03 (m, 2H), 7,93-7,92 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 6,63-6,62 (m, 1H), 4,51 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).

Realización 13:

A un matraz de tres bocas de 500 ml se añadieron 39,5 g del Compuesto 12 y 180 ml de N,N-dimetilacetamida bajo la protección de nitrógeno. Se añadieron 8,96 g de terc-butóxido de litio a 5 °C. Después de 1 h, el sistema se enfrió hasta -15 °C. Se añadió gota a gota una solución de 39,1 g del Compuesto 5 en N,N-dimetilacetamida (180 ml) a -20 a -10 °C. Después de 1 h, se añadieron 17,03 g de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se añadieron 360 ml de agua y 360 ml de acetato de isopropilo. Las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo una vez con 180 ml de acetato de isopropilo. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron dos veces con 180 ml de solución de bicarbonato sódico al 4 %, una vez con 180 ml de agua. La fase orgánica se concentró a presión reducida, se añadieron 468 ml de metanol, después la mezcla se calentó hasta 35 °C, se agitó durante 0,5 h, después se añadieron 70 mg de semilla, se agitó durante otras 0,5 h, se añadieron 54 ml de agua y se agitó durante una noche. La suspensión resultante se filtró. El sólido se secó para dar 42,08 g del Compuesto 13, con un rendimiento del 62,57 %.

Los datos de RMN del Compuesto 13 son los siguientes: 1H RMN (400 MHz, d-DMSO) 88,74 (s, 1H), 8,21-8,17 (m, 1H), 8,00-7,97 (m, 2H), 7,44-7,42 (m, 2H), 7,34-7,27 (m, 5H), 6,79-6,66 (m, 1H), 5,06-5,05 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,65 3,58 (m, 1H), 3,52-3,43 (m, 3H), 3,21-3,16 (m, 1H), 2,40-2,38 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,29-1,46 (m, 10H), 1,29-1,23 (m, 1H), 0,91-0,86 (m, 3H).

Realización 14:

A un matraz de tres bocas de 500 ml se añadieron 30 g del Compuesto 13, 180 ml de acetonitrilo, 38,1 g de anhídrido trifluoroacético y 9,7 g de piridina. La mezcla de reacción se agitó a 70-80 °C durante 2 h. La solución de reacción se concentró a presión reducida. Se añadieron 210 ml de 2-metiltetrahidrofurano y 210 g de solución acuosa de NaOH al 20 % en peso. La mezcla se calentó hasta 45-55 °C durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con 105 g de salmuera saturada. Después de concentrar a presión reducida, el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 15,8 g del Compuesto 14, con un rendimiento del 90,0 %.

Los datos de RMN del Compuesto 14 son los siguientes: 1H RMN (400 MHz, d-DMSO) 812,30 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,58-7,57 (m, 1H), 7,45-7,31 (m, 6H), 7,00-6,97 (m, 1H), 5,15-5,13 (m, 2H), 4,39-4,34 (m, 1H), 3,93-3,71 (m, 3H), 3,34 3,28 (m, 1H), 2,57-2,50 (m, 1H), 1,09-1,02 (m, 1H), 0,91-0,83 (m, 1H), 0,63-0,58 (m, 3H).

Los datos del espectro de masas del Compuesto 14: [M+H]+ 390,2.

Realización 15:

A un matraz de tres bocas de 100 ml se añadieron 6 g del Compuesto 14 y 60 ml de tetrahidrofurano bajo la protección de N2. Se añadieron 3,46 ml de terc-butóxido de potasio en porciones a 0-10 °C. Después de 1 h, se añadieron 4,4 g de cloruro de p-toluenosulfonilo. Después de la compleción, se añadieron 1,85 g de ácido acético, seguido de la adición de 30 ml de agua y 60 ml de acetato de etilo. Las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con 30 ml de salmuera saturada y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 7,0 g del Compuesto 15, con un rendimiento del 83,0 %.

Los datos de RMN del Compuesto 15 son los siguientes: 1H RMN (400 MHz, d-DMSO) 88,77 (s, 1H), 8,04-8,02 (m, 2H), 7,98-7,97 (m, 1H), 7,70-7,69 (m, 1H), 7,44-7,29 (m, 1H), 5,16-5,08 (m, 2H), 4,35-4,30 (m, 1H), 3,87-3,70 (m, 3H), 3,34-3,27 (m, 1H), 2,47-2,46 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 0,99-0,94 (m, 1H), 0,88-0,82 (m, 1H), 0,60-0,55 (m, 3H).

Los datos del espectro de masas del Compuesto 15: [M+H]+ 544,1.

Realización 16:

A un matraz de tres bocas de 25 ml se añadieron 1 g del Compuesto 13, 10 ml de acetonitrilo y 1,3 g de anhídrido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó a 70-80 °C. Después de la compleción, se añadieron 5 ml de agua y 30 ml de acetato de etilo. Las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con 10 ml de salmuera saturada y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 0,5 g del Compuesto 15, con un rendimiento del 61,0 %.

Los datos del espectro de masas del Compuesto 15: [M+H]+ 544,1.

Realización 17:

A un matraz de tres bocas de 25 ml se añadieron 1 g del compuesto 15, 15 ml de alcohol etílico y 0,2 g de Pd/C. La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a 50-60 °C. Después de la compleción, esta solución se filtró. El filtrado se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 315 mg del Compuesto 16, con un rendimiento del 70,0 %.

Los datos de RMN del Compuesto 16 son los siguientes: 1H RMN (400 MHz, d-DMSO) 89,89 (br, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,04-8,00 (m, 3H), 7,90 (s, 1H), 7,45-7,43 (m, 3H), 4,45-4,43 (m, 1H), 3,72-3,61 (m, 3H), 3,18-3,13 (m, 1H), 2,61-2,57 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 0,90-0,86 (m, 2H), 0,59-0,56 (m, 3H).

Los datos del espectro de masas del Compuesto 16: [M+H]+ 410,2.

Realización 18:

A un matraz de tres bocas de 25 ml se añadieron 278 mg de CDI y 2,5 ml de tetrahidrofurano bajo la protección de N2. Se añadieron 182 mg de 2,2,2-trifluoroetilamina gota a gota a 20-30 °C. La mezcla se agitó durante 1 h. A otro matraz de tres bocas de 25 ml se añadieron 500 mg del Compuesto 16, 4 ml de tetrahidrofurano, 1 ml de agua, 234 mg de hidrógenofosfato dipotásico. El pH se ajustó a 8 a 9,5 con una solución acuosa de KOH al 10 % en peso. A esta solución, se añadió la mezcla en el primer matraz de tres bocas. La reacción se agitó durante 2 h. Después de la compleción, se añadieron 3 ml de ácido cítrico al 20 % y 10 ml de acetato de etilo. Después de agitar a 20 a 30 °C durante 1 h, las capas se separaron. La fase orgánica se lavó una vez con 5 ml de salmuera saturada y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 466 mg del Compuesto 17, con un rendimiento del 71,5 %.

Los datos de RMN del Compuesto 17 son los siguientes: 1H RMN (400 MHz, d-DMSO) 88,77 (s, 1H), 8,05-8,03 (d, 2H), 7,99-7,97 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,46-7,43 (m, 3H), 6,94 (t, 1H), 4,34-4,29 (m, 1H), 3,88-3,65 (m, 5H), 3,27-3,23 (m, 1H), 2,46-2,54 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,04-0,99 (m, 1H), 0,82-0,77 (m, 1H), 0,63-0,60 (m, 3H).

Realización 19:

A un matraz de tres bocas de 25 ml se añadieron 300 mg del Compuesto 17, 4,5 ml de 1,4-dioxano y 1,7 ml de solución acuosa de NaOH 1N. La mezcla de reacción se agitó a 50-60 °C. Después de la compleción, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadieron 5 ml de agua y 10 ml de acetato de etilo. Las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo una vez con 10 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron una vez con 10 ml de salmuera saturada, y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 186 mg del Compuesto 18, con un rendimiento del 87,3 %.

Los datos de RMN del Compuesto 18 son los siguientes: 1H RMN (400 MHz, d-DMSO) 812,27 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7 ,47-7,43 (m, 2H), 7,00-6,94 (m, 2H), 4,38-4,33 (m, 1H), 3,92-3,67 (m, 5H), 3,33-3,25 (m, 1H), 2,59-2,54 (m, 1H), 1,14 1,08 (m, 1H), 0,86-0,78 (m, 1H), 0,65-0,62 (m, 3H).

Los datos del espectro de masas del Compuesto 18: [M+H]+ 381,2.

Esta solicitud incluye, pero no se limita a, las realizaciones anteriores.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto como intermedio para la síntesis de upadacitinib, que tiene una estructura mostrada en la Fórmula III:

en donde, R se selecciona de un grupo que consiste en bencilo, benciloxicarbonilo y aliloxicarbonilo.
2. Un método de síntesis para el compuesto según la reivindicación 1, se caracteriza por que, el método de síntesis comprende una etapa de hacer reaccionar el Compuesto II con un reactivo metálico de metilo para preparar el Compuesto III:

en donde, R se selecciona de un grupo que consiste en bencilo, benciloxicarbonilo y aliloxicarbonilo; R1 se selecciona de un grupo que consiste en alquilamino C1-6, alcoxiamino C1-6, amino disustituido con alquilo C1-6-alquilo C1-6, amino disustituido con alcoxi C1-6-alcoxi C1-6, amino disustituido con alcoxi C1 -6-alquilo C1-6, grupo heterocíclico de cuatro miembros que contiene nitrógeno, grupo heterocíclico de cinco miembros que contiene nitrógeno y grupo heterocíclico de seis miembros que contiene nitrógeno; un átomo de nitrógeno contenido en el grupo heterocíclico de cuatro miembros que contiene nitrógeno, el grupo heterocíclico de cinco miembros que contiene nitrógeno o el grupo heterocíclico de seis miembros que contiene nitrógeno está conectado al átomo de carbono del carbonilo en la Fórmula II, y los anillos de estos grupos heterocíclicos contienen o no contienen independientemente átomo de oxígeno.
3. El método de síntesis según la reivindicación 2, se caracteriza por que, el reactivo metálico de metilo se selecciona de un grupo que consiste en reactivos de metil litio y reactivos de Grignard de metilo.
4. Un método de síntesis para un compuesto de Fórmula IV, se caracteriza por que, el método de síntesis comprende una etapa de hacer reaccionar el Compuesto III según la reivindicación 1 con un reactivo de bromación para preparar el Compuesto IV,

la definición de R en la fórmula es la misma que en las reivindicaciones anteriores.
5. El método de síntesis para un compuesto de Fórmula IV según la reivindicación 4, se caracteriza por que, el método comprende además una etapa de obtención del Compuesto III mediante el método de síntesis según la reivindicación 2 o 3.
6. Un método de síntesis para upadacitinib, se caracteriza por que, el método comprende una etapa de obtención del compuesto de Fórmula IV por el método de síntesis para el compuesto de Fórmula IV según la reivindicación 4 o 5.