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ES2995040T3 - Spiropiperidine allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors - Google Patents

Spiropiperidine allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors Download PDF

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ES2995040T3
ES2995040T3 ES19722488T ES19722488T ES2995040T3 ES 2995040 T3 ES2995040 T3 ES 2995040T3 ES 19722488 T ES19722488 T ES 19722488T ES 19722488 T ES19722488 T ES 19722488T ES 2995040 T3 ES2995040 T3 ES 2995040T3
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sulfonamide
odan
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difluoro
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ES19722488T
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Brendan Crowley
Brian Campbell
Harry Chobanian
James Fells
Deodial Guiadeen
Thomas Greshock
Kenneth Leavitt
Vanessa Rada
Ian Bell
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Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Merck Sharp and Dohme LLC
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Abstract

La presente divulgación se refiere a compuestos de fórmula I que son útiles como moduladores de 7 nAChR, composiciones que comprenden dichos compuestos y el uso de dichos compuestos para prevenir, tratar o mejorar enfermedades, particularmente trastornos del sistema nervioso central tales como deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esquizofrenia, así como para discinesia e inflamación inducidas por L-DOPA (I). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores alostéricos de espiropiperidina de los receptores nicotínicos de acetilcolina
Campo de la invención
La presente divulgación se refiere a compuestos que son útiles como moduladores de a7 nAChR, composiciones que comprenden dichos compuestos y al uso de dichos compuestos para prevenir, tratar o mejorar una enfermedad, en particular trastornos del sistema nervioso central tales como deterioros cognitivos en la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esquizofrenia.
Antecedentes de la invención
El a7 nAChR es un canal iónico activado por ligando de desensibilización rápida que tiene una alta permeabilidad al Ca2+. En el cerebro humano, los a7 nAChR se expresan en gran medida en la corteza y el hipocampo, regiones asociadas con la cognición, véase, por ejemplo, Breeseet al.J. Comp. Neurol. (1997) 387:385-398. En neuronas, los a7 nAChR se localizan tanto en estructuras presinápticas como postsinápticas, donde la activación del receptor puede modular la liberación de neurotransmisores, la excitabilidad neuronal y la señalización intracelular, véase, por ejemplo, Frazieret al.J. Neurosci. (1998) 18:1187-1195.
Las deficiencias cognitivas son frecuentes en muchas enfermedades neurológicas y psiquiátricas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer (EA), esquizofrenia y enfermedad de Parkinson, y la disfunción en la señalización colinérgica contribuye a los deterioros cognitivos de estas enfermedades, véase, por ejemplo, Franciset al.J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry (1999) 66:137-147. Por ejemplo, una característica principal de la patogenia en la EA es la pérdida de neuronas colinérgicas en los núcleos basales del prosencéfalo, mientras que el aumento de la transmisión colinérgica mediante la inhibición de la acetilcolina esterasa es el tratamiento habitual para los síntomas cognitivos de la EA. Más específico para a7 nAChR, recientemente se demostró que encenicline, un agonista parcial del a7 nAChR, mejora la cognición en la enfermedad de Alzheimer, véase, por ejemplo, Moebius Het al.,67th Annual Meeting. Am. Acad. Neurol. (AAN) 2015, Resumen P7.100. La evidencia que implica a los a7 nAChR en la etiología de la esquizofrenia proviene de estudios que demuestran una expresión reducida de los a7 nAChR neuronales en el cerebro de pacientes esquizofrénicos y la observación de que los esquizofrénicos fuman con frecuencia, que se cree que es una forma de automedicación. Además, las variantes en la región promotora del gen que codifica el a7 nAChR, CHRNA7, que afecta la expresión de la proteína a7 nAChR, están asociados con síntomas de esquizofrenia, véase, por ejemplo, Sinkuset al.Neuropharmacology (2015) 96:274-288. Por otra parte, la acumulación de evidencia de ensayos clínicos ha indicado que la activación de a7 nAChR con agonistas puede tener efectos beneficiosos sobre la cognición, véase, por ejemplo, Keefeet al.Neuropsychopharmacology (2015) 40:3053-3060 y Bertrandet al.Pharmacology Reviews (2015) 67:1025-1073. Por lo tanto, el direccionamiento al a7 nAChR representa una estrategia terapéutica para el tratamiento de los deterioros cognitivos asociados con diversos trastornos cognitivos. El documento WO 2017/165256 divulga otros compuestos dirigidos a a7 nAChR.
La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por déficits progresivos en la función motora, tales como temblores, bradiquinesia, rigidez y reflejo postural alterado. El principal hallazgo patológico asociado a la enfermedad es la degeneración de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra, que da como resultado la pérdida del tono dopaminérgico en el cuerpo estriado. L-DOPA es el tratamiento habitual actual para los síntomas motores en la EP. Sin embargo, el tratamiento crónico con L-DOPA en pacientes con EP también induce discinesia, un efecto secundario de la terapia con L-DOPA. Nuevas líneas de evidencia indican que la activación de a7 nAChR alivia agudamente la discinesia en varios modelos animales, véase, por ejemplo, Zhanget al.J. Pharmacol. Exp. Ther. (2014) 351:25-32. Además, la evidencia acumulada muestra que el pretratamiento con agonistas a7 nAChR puede proteger contra la neurodegeneración en neuronas nigroestriatales, lo que sugiere que la activación de a7 también puede tener propiedades modificadoras de la enfermedad, véase, por ejemplo, Suzukiet al.J. Neurosci. Res. (2013) 91:462-471. En general, el a7 nAChR es una diana atractiva tanto para mejorar la progresión de la enfermedad como para controlar la discinesia.
Además de su expresión en el sistema nervioso central, el a7 nAChR se expresa ampliamente en las células inmunitarias periféricas, incluidos los macrófagos, monocitos, células dendríticas y linfocitos B y T, véase, por ejemplo, Rosas-Ballinaet al.Science (2011) 334:98-101. La activación de los a7 nAChR periféricos es fundamental para inhibir la liberación de citocinas proinflamatorias a través de la vía antiinflamatoria colinérgica, véase, por ejemplo, Wanget al.Nature (2003) 421:384-388. Por lo tanto, a7 nAChR es una posible diana para varias enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide y la aterosclerosis, véase, por ejemplo, WJ de Jongeet al.British J. Pharmacol. (2007) 151:915-929.
En los últimos años, se han propuesto moduladores alostéricos positivos (PAM) a7-selectivos como un enfoque terapéuti
de la modulación. Los PAM de tipo I (por ejemplo, NS1738, véase, por ejemplo, Timmermannet al.J. Pharmacol. Exp. Ther. (2007) 323:294-307) afectan predominantemente a la corriente máxima con poco o ningún efecto sobre la desensibilización del receptor, mientras que los PAM de tipo II (por ejemplo, PNU120596, véase, por ejemplo, Hurstet al.J. Neurosci. (2005) 25:4396-4405) retrasan notablemente la desensibilización del receptor. Adicionalmente, los PAM de a7 nAChR pueden tener una selectividad mejorada sobre las dianas de canal relacionados, presumiblemente a través de la unión a regiones no conservadas del receptor.
La presente invención está dirigida a una nueva clase de compuestos que presentan modulación alostérica positiva del a7 nAChR.
Sumario de la invención
Las referencias a los métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de la presente descripción han de interpretarse como referencias a los compuestos, a las composiciones farmacéuticas y a los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
La presente divulgación se refiere a compuestos de fórmula II y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como se expone en las reivindicaciones adjuntas. Estos compuestos pueden ser útiles, ya sea en forma de compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables (cuando sea apropiado), en la modulación de a7 nAChR, la prevención, tratamiento o mejora de una enfermedad, en particular trastornos del sistema nervioso central tales como deterioros cognitivos en la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esquizofrenia y/o en forma de ingredientes de composiciones farmacéuticas. Como ingredientes de composiciones farmacéuticas, estos compuestos y sus sales pueden ser el agente terapéutico activo principal y, cuando sea adecuado, se pueden combinar con otros agentes terapéuticos que incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de la acetilcolinesterasa, antagonistas de receptores de NMDA, inhibidores de beta-secretasa, agonistas de M4 mAChR o PAM, antagonistas de mGluR2 o Na M o PAM, antagonistas de 5-HT6, antagonistas del receptor de histamina H3, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDE9, inhibidores de HDAC6, antipsicóticos, inhibidores de la MAO-B y levodopa.
La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención y métodos para preparar dichas composiciones farmacéuticas. La presente invención incluye además métodos para prevenir, tratar o mejorar el deterioro cognitivos asociado con la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esquizofrenia.
Otras realizaciones, aspectos y características de la presente invención se describen con más detalle en, o serán evidentes a partir de, la siguiente descripción, ejemplos y reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención incluye compuestos de fórmula II y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula II son moduladores alostéricos positivos del a7 nAChR.
En una realización de la invención, el compuesto de la invención tiene la fórmula (II):
m es 0, 1,2 o 3;
Z se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, metilo, metoxi, etilo, etoxi, propilo, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CF3, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3 y ciclopropilo;
el anillo A es oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, pirazolilo o imidazolilo; el anillo B es ciclohexilo, fenilo, pirazolilo, piridinilo o isoxazolilo;
R<3>es H, F o alquilo (C1-C4), en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y R<4>es H, F o alquilo (C1-C4), en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En una realización de la invención, el compuesto de la invención tiene la fórmula (II) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde;
m es 0, 1 o 2;
Z se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, metilo, metoxi, etilo, etoxi, propilo, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CF3, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3 y ciclopropilo;
el anillo A es oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo o tiazolilo;
el anillo B es fenilo, pirazolilo, piridinilo o isoxazolilo; y
R<3>y R<4>son ambos H, o R<3>y R<4>son ambos F.
La invención también se refiere a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre los compuestos a modo de ejemplo siguientes:
(1R)-1-{5-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida;
(lR)-1-[5-(2,5-dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; 4,4-difluoro-1-{3-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida, diastereómero C;
1- {3-[3-(difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida, diastereómero E;
(1R)-1-{3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida;
(1R)-1-{2-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1,3-tiazol-4-il}-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida;
(lR)-1-{5-[4-metiM-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (2R)-2-[5-(1,4-dimetiMH-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (2R)-2-{5-[2-(difluorometoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (2R)-2-[3-(3-ciclopropilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (2R)-1,1-difluoro-2-{3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida;
(2R)-2-{5-[2-(difluorometoxi)-5-metilpiridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida;
(2R)-1,1-difluoro-2-{5-[1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida;
(1R)-1-{1-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida;
(2R)-2-[5-(1-ciclopropiMH-pirazol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (2S)-2-[5-(1-ciclopropiMH-pirazol-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (2R)-1,1-difluoro-2-{5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida;
(2R)-1,1-difluoro-2-[5-(1,3,4-trimetiMH-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (1R)-1-[4-(3-ciclopropilisoxazol-4-il)-1,3-oxazol-2-il]-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida;
(2R)-1,1-difluoro-2-{2-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (2R)-2-[5-(1-ciclopropil-4-metiMH-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida;
(1R)-1-[5-(1-etil-5-metiMH-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida;
(1R)-1-[5-(3-ciclopropil-5-metilisoxazol-4-il)-1,3-oxazol-2-il]-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida;
(2R)-2-{5-[l-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida;
(2R)-2-[5-(2-ciclopropil-5-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (2R)-2-[2-(3-ciclopropilisoxazol-4-il)-1,3-oxazol-4-il]-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida;
(lR)-1-[5-(2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida;
(2R)-2-[5-(2,5-dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida;
(2R)-2-{2-[2-(difluorometoxi)piridin-4-il]-1,3-oxazol-4-il}-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida;
1.1- difluoro-2-{1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-il}-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida;
1.1- difluoro-2-{5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-tiadiazol-3-il}-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (1R)-1-[3-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida;
(2R)-1,1-difluoro-2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida;
(2R)-1,1-difluoro-2-{3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (1R)-1-{3-[5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida;
(1R)-1-{3-[3-(difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida;
(2R)-1,1-difluoro-2-[3-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida;
(2R)-2-[3-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida;
2- [3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida;
(1R)-1-[3-(3-ciclopropilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida;
(2R)-2-[3-(3-ciclopropil-5-metilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida;
(2R)-2-(3-ciclohexil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida;
(2R)-1,1-difluoro-2-[3-(2-metilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida;
(2R)-1,1-difluoro-2-{3-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (2R)-2-{3-[2-(difluorometoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (2R)-2-[3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida;
(1R)-1-{3-[5-ddoprop¡l-3-(trifluoromet¡l)¡soxazol-4-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; 1-[3-(5-doro-2-metox¡feml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-2-[3-(1-c¡doprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(2R)-2-{3-[3-ddoprop¡l-5-(trifluoromet¡l)¡soxazol-4-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(2R)-2-{3-[5-ddoprop¡l-3-(trifluoromet¡l)¡soxazol-4-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l/-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
1,1-d¡cloro-2-{3-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-{5-[3-(trifluoromet¡l)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-[5-(5-doro-2-metox¡feml)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-{5-[2-(d¡fluorometox¡)feml]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-{5-[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-{5-[5-bromo-2-(trifluoromet¡l)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-{5-[4-doro-2-(trifluoromet¡l)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(lR)-1-(5-íeml-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-{5-[2-(d¡fluorometox¡)-4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-{5-[4-doro-2-(d¡fluorometox¡)feml]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-{5-[3-(d¡fluorometox¡)feml]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-{5-[2-fluoro-6-(trifluoromet¡l)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-[5-(4-metox¡feml)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2. 5]octan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-{5-[4-(d¡fluorometox¡)feml]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-[5-(2,4-d¡fluorofen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-{5-[4-fluoro-2-(trifluoromet¡l)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-{5-[2-(trifluoromet¡l)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-{5-[2-(2,2,2-tnfluoroetox¡)feml]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-[5-(2,4-d¡met¡lfeml)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-{5-[2-(trifluorometox¡)feml]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-{5-[5-fluoro-2-(trifluorometox¡)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-{5-[5-doro-2-(trifluorometox¡)feml]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-{5-[2-(d¡fluorometox¡)-4-fluorofeml]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-[5-(2,4,5-tnmet¡lfeml)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(2R)-2-[5-(2-ddoprop¡lfeml)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-[5-(5-fluoro-2-metox¡feml)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-[5-(2-met¡lp¡nd¡n-3-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-[5-(3-met¡lddohex¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-[5-(3,6-d¡met¡lp¡nd¡n-2-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-{5-[6-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-{5-[2-(2,2,2-tnfluoroetox¡)p¡nd¡n-4-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-{5-[3-met¡l-6-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-[5-(1-et¡l-3-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-{5-[1-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-{5-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1,3-oxazol-5-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-[5-(4-et¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-{5-[1-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-[5-(3-ddoprop¡l¡soxazol-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-[5-(4,5-d¡met¡l¡soxazol-3-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-{5-[3-(trifluoromet¡l)¡soxazol-4-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-[5-(1-ddoprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-{5-[2-(1H-¡m¡dazol-1-¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-4-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-{5-[1-met¡l-4-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-2-{5-[2-(ddoprop¡lox¡)p¡nd¡n-4-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-2-[5-(1-ddoprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-2-[5-(3-ddoprop¡l-1-et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(2R)-1,1-d¡fluoro-2-{5-[1-met¡l-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(2R)-2-[5-(1-ddoprop¡l-4-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(2R)-1,1-d¡fluoro-2-{5-[1-met¡l-3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(2R)-2-{5-[1-ddoprop¡l-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(2R)-2-{5-[1-ddoprop¡l-4-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-[5-(1,4-d¡met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(2R)-1,1-d¡fluoro-2-[5-(4H-p¡razolo[1,5-c][1,3]t¡azol-3-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonamida;
(2R)-2-{5-[1-c¡cloprop¡l-5-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(2R)-2-{5-[3-c¡cloprop¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)¡soxazol-4-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(2R)-1,1-d¡fluoro-2-[5-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(lR)-1-{5-[4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-{5-[2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(lR)-1-{5-[2-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(lR)-1-{5-[5-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-{5-[2-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(lR)-1-{5-[l-(propan-2-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(lR)-1-{5-[6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-[5-(1-c¡cloprop¡l-4-met¡MH-p¡razol-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(2R)-1,1-d¡fluoro-2-[5-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(2R)-1,1-d¡fluoro-2-{5-[3-(tr¡fluoromet¡l)¡soxazol-4-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-(5-{3-[5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razoM-¡l]fen¡l}-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da; (lR)-1-{5-[2-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(lR)-1-{5-[2-(lH-p¡razoM-¡l)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(lR)-1-{5-[3-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(lR)-1-{5-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(lR)-1-{5-[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-{5-[3-(tr¡fluorometox¡)fen¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(lR)-1-[5-(2,5-d¡fluorofen¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-[5-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(lR)-1-{5-[2-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)fen¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(lR)-1-{5-[2-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)fen¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(lR)-1-[5-(2-met¡lfen¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(lR)-1-{5-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(lR)-1-{5-[3-(d¡fluorometox¡)fen¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-[5-(3-c¡cloprop¡l-5-met¡l¡soxazol-4-¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-[5-(3-c¡cloprop¡l-5-met¡l¡soxazol-4-¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(2R)-1,1-d¡fluoro-2-[5-(2-met¡lfen¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(2R)-1,1-d¡fluoro-2-[5-(2-met¡lfen¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(lR)-1-(4-fen¡M,3-oxazol-2-¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(1R)-1-[2-(3-c¡cloprop¡l¡soxazol-4-¡l)-1,3-t¡azol-4-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(lR)-1-[l-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(2R)-2-[2-(3-c¡cloprop¡l¡soxazol-4-¡l)-1,3-t¡azol-4-¡l]-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(2R)-2-{3-[2-(d¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-4-¡l]¡soxazol-5-¡l}-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(2R)-2-[4-(3-c¡cloprop¡l¡soxazol-4-¡l)-1-met¡MH-¡m¡dazol-2-¡l]-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da; (2R)-2-(3'-c¡cloprop¡l-3,4'-b¡¡soxazol-5-¡l)-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(2R)-1,1-d¡fluoro-2-{4-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-1,3-oxazol-2-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da; (1s)-1-[3-(5-cloro-2-metox¡fen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(2S)-1,1-d¡fluoro-2-{3-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da; (2S)-2-(3-ddohex¡M,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da;
(2S)-1,1-d¡fluoro-2-[3-(3-fluorofen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(2S)-1,1-d¡fluoro-2-[5-(2-met¡lfen¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
(2R)-1,1-d¡fluoro-2-[5-(2-met¡lfen¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
4,4-d¡fluoro-1-(3-fen¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
1.1- d¡fluoro-2-{3-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-1,2,4-t¡ad¡azol-5-¡l} -6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da; 1-fluoro-2-{3-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
1- {3-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-2-met¡l-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da;
2- {3-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-1,1-d¡met¡l-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da; y 1.1- d¡fluoro-2-{5-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]¡sot¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da.
Otras real¡zac¡ones de la presente ¡nvenc¡ón ¡ncluyen lo s¡gu¡ente:
(a) Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto de fórmula II y un portador farmacéut¡camente aceptable.
(b) La compos¡c¡ón farmacéut¡ca de (a), que comprende además un segundo agente terapéut¡co selecc¡onado entre el grupo que cons¡ste en ¡nh¡b¡dores de acet¡lcol¡nesterasa tales como donepez¡lo, r¡vast¡gm¡na y galantam¡na; antagon¡stas del receptor de NMDA receptor tales como memant¡na; ¡nh¡b¡dores de beta-secretasa tales como verubecestat y AZD3293; agon¡stas de M4 mAChR o PAM; antagon¡stas de mGluR2 o NAM o PAM; antagon¡stas de 5-HT6 tales como ¡dalop¡rd¡na, RVT-101, AVN-101, AVN322, SUVN-502 y SYN-120; antagon¡stas del receptor de h¡stam¡na H3 tales como S38093; ¡nh¡b¡dores de PDE4 tales como HT0712; ¡nh¡b¡dores de PDE9 tales como BI40936; inhibidores de HDAC6; antipsicóticos; inhibidores de LRRK2; inhibidores de MAO-B; y levodopa.
(c) La composición farmacéutica de (b), en donde el segundo agente terapéutico es un antipsicótico seleccionado entre el grupo que consiste en clozapina, olanzapina, risperidona, aripiprazol, quetiapina, haloperidol, loxapina, tioridazina, molindona, tiotixeno, flufenazina, mesoridazina, trifluoperazina, clorpromazina y perfenazina.
(d) Una combinación farmacéutica que es (i) un compuesto de fórmula II y (ii) un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores de acetilcolinesterasa tales como donepezilo, rivastigmina y galantamina; antagonistas del receptor de NMDA receptor tales como memantina; inhibidores de beta-secretasa tales como verubecestat y AZD3293; agonistas de M4 mAChR o PAM; antagonistas de mGluR2 o NAM o PAM; antagonistas de 5-HT6 tales como idalopirdina, RVT-101, AVN-101, AVN322, SUVN-502 y SYN-120; antagonistas del receptor de histamina H3 tales como S38093; inhibidores de PDE4 tales como HT0712; inhibidores de PDE9 tales como BI40936; inhibidores de HDAC6; antipsicóticos; inhibidores de LRRK2; inhibidores de MAO-B; y levodopa, en donde el compuesto de fórmula II y el segundo agente terapéutico se emplean cada uno en una cantidad que hace que la combinación sea eficaz para tratar deterioros cognitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o esquizofrenia.
(e) La combinación de (d), en donde el segundo agente terapéutico es un antipsicótico seleccionado entre el grupo que consiste en clozapina, olanzapina, risperidona, aripiprazol, quetiapina, haloperidol, loxapina, tioridazina, molindona, tiotixeno, flufenazina, mesoridazina, trifluoperazina, clorpromazina y perfenazina.
(f) Un uso de un compuesto de fórmula II en la preparación de un medicamento para modular la actividad de a7 nAChR en un sujeto que lo necesite.
(g) Un uso de un compuesto de fórmula II en la preparación de un medicamento para tratar las alteraciones cognitivas asociadas a la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esquizofrenia en un sujeto que lo necesita.
(h) Un método de tratamiento de los trastornos cognitivos asociados a la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esquizofrenia y/o reducir la probabilidad o gravedad de los síntomas de deterioro cognitivo asociados con la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esquizofrenia en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula II.
(i) El método de (h), en donde el compuesto de fórmula II se administra junto con una cantidad eficaz de al menos un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores de acetilcolinesterasa tales como donepezilo, rivastigmina y galantamina; antagonistas del receptor de NMDA receptor tales como memantina; inhibidores de beta-secretasa tales como verubecestat y AZD3293; agonistas de M4 mAChR o PAM; antagonistas de mGluR2 o NAM o PAM; antagonistas de 5-HT6 tales como idalopirdina, RVT-101, AVN-101, AVN322, SUVN-502 y SYN-120; antagonistas del receptor de histamina H3 tales como S38093; inhibidores de PDE4 tales como HT0712; inhibidores de PDE9 tales como BI40936; inhibidores de HDAC6; antipsicóticos; inhibidores de LRRK2; inhibidores de MAO-B; y levodopa.
(j) El método de (i), en donde el segundo agente terapéutico es un antipsicótico seleccionado entre el grupo que consiste en clozapina, olanzapina, risperidona, aripiprazol, quetiapina, haloperidol, loxapina, tioridazina, molindona, tiotixeno, flufenazina, mesoridazina, trifluoperazina, clorpromazina y perfenazina.
(k) Un método de modulación de la actividad de a7 nAChR en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de (a), (b) o (c) o la combinación de (d) o (e).
(l) Un método de tratamiento de los trastornos cognitivos asociados a la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esquizofrenia y/o reducir la probabilidad o gravedad de los síntomas de deterioro cognitivo asociados con la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esquizofrenia en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de (a), (b) o (c) o la combinación de (d) o (e).
En las realizaciones de los compuestos y sales proporcionados anteriormente, debe entenderse que cada realización puede combinarse con una o más de otras realizaciones, en la medida en que dicha combinación proporcione un compuesto o sal estable y sea congruente con la descripción de las realizaciones. Debe entenderse además que se entiende que las realizaciones de las composiciones y métodos proporcionados anteriormente como (a) a (l) incluyen todas las realizaciones de los compuestos y/o sales, incluyendo dichas realizaciones resultado de combinaciones de realizaciones.
Otras realizaciones de la invención incluyen las composiciones farmacéuticas, combinaciones, usos y métodos expuestos en los puntos (a) a (l) anteriores, en donde el compuesto de la presente invención empleado en el mismo es un compuesto de una de las realizaciones, aspectos, clases, subclases o características de los compuestos descritos anteriormente. En todas estas realizaciones, el compuesto puede usarse opcionalmente en forma de una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable, según sea adecuado.
La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención para su uso (i) en, (ii) como medicamento para, o (iii) en la preparación de un medicamento para: (a) prevenir o tratar deterioros cognitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia y discinesia inducida por L-DOPA o (b) tratar deterioros cognitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia y discinesia inducida por L-DOPA y/o reducir la probabilidad o la gravedad de los síntomas de deterioros cognitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia y discinesia inducida por L-DOPA o (c) su uso en medicina. En estos usos, los compuestos de la presente invención se pueden emplear opcionalmente junto con uno o más segundos agentes terapéuticos seleccionados entre inhibidores de acetilcolinesterasa tales como donepezilo, rivastigmina y galantamina; antagonistas del receptor de NMDA receptor tales como memantina; inhibidores de beta-secretasa tales como verubecestat y AZD3293; agonistas de M4 mAchR o PAM; antagonistas de mGluR2 o NAM o PAM; antagonistas de 5-HT6 tales como idalopirdina, RVT-101, AVN-101, AVN322, SUVN-502 y SYN-120; antagonistas del receptor de histamina H3 tales como S38093; inhibidores de PDE4 tales como HT0712; inhibidores de PDE9 tales como BI40936; inhibidores de HDAC6; antipsicóticos; inhibidores de LRRK2; inhibidores de MAO-B; y levodopa.
Los nombres químicos, los nombres comunes y las estructuras químicas pueden usarse indistintamente para describir la misma estructura. Si se hace referencia a un compuesto químico usando tanto una estructura química como un nombre químico y existe ambigüedad entre la estructura y el nombre, se entiende que predomina la estructura.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "anillo heteroarilo de 5 miembros" se refiere a un anillo insaturado de 5 miembros, estable, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S. Un anillo heteroarilo de 5 miembros dentro del alcance de esta definición incluye, pero no se limita a: furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo.
En otra realización, "anillo heteroarilo de 5 miembros" es furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo.
Como se utiliza en el presente documento, el término "administración" y las variantes del mismo (por ejemplo, "administrar" un compuesto) en referencia a un compuesto de la invención significa proporcionar el compuesto al individuo que necesita el tratamiento. Cuando un compuesto de la invención se proporciona junto con uno o más de otros agentes activos (por ejemplo, inhibidor de colinasterasa tal como donepezilo, rivastigmina y galantamina), se entiende que "administración" y sus variantes incluyen cada uno la administración simultánea y secuencial del compuesto o sal y otros agentes.
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado recto o ramificado que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Pueden estar presentes hasta cuatro dobles enlaces carbonocarbono. Por tanto, "alquenilo C2-C6" significa un radical alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Por tanto, "alquenilo C2-C4" significa un radical alquenilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo, 3-metilbutenilo, etc. En una realización, un grupo alquenilo es lineal. En otra realización, un grupo alquenilo es ramificado.
El término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que tiene uno de sus átomos de hidrógeno reemplazado con un enlace. Un grupo alquilo puede ser lineal o ramificado. Un grupo alquilo contiene de 1 a 8 átomos de carbono [alquilo (C-i-Ca)] o de 1 a 6 átomos de carbono [alquilo (C1-C6)] o de 1 a 4 átomos de carbono [alquilo (C1-C4)]. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo incluyen metilo (Me), etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo. En una realización, un grupo alquilo es lineal. En otra realización, un grupo alquilo es ramificado.
Cuando un "alquilo" está sustituido, dicho "alquilo" incluye alquilo, O-alquilo, S-alquilo y (C=O)-alquilo.
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado recto o ramificado que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Pueden estar presentes hasta tres enlaces triples carbonocarbono. Por tanto, "alquinilo C2-C6" significa un radical alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Por tanto, "alquinilo C2-C4" significa un radical alquinilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, 3-metilbutinilo y similares. En una realización, un grupo alquinilo es lineal. En otra realización, un grupo alquinilo es ramificado.
El término "arilo" se refiere a cualquier sistema de anillos mono y policarbocíclico en donde los anillos carbocíclicos individuales en el sistema de polianillo están condensados o unidos entre sí mediante un enlace sencillo y en donde al menos un anillo es aromático. Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo, indanilo, naftilo, tetrahidronaftilo y bifenilo. Los sistemas de anillo arilo incluyen, en los casos en los que sea apropiado, una indicación de la variable a la cual está unida un átomo particular del anillo. Salvo que se indique de otro modo, los sustituyentes de los sistemas de anillo arilo pueden estar unidos a cualquier átomo del anillo, con la condición de que dicha unión dé como resultado la formación de un sistema de anillo estable.
En una realización, "arilo" es fenilo.
Cuando se sustituye por "arilo", dicho "arilo" incluye el arilo y el O-arilo.
El término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados, así como cualquier producto que sea el resultado de la combinación de los ingredientes especificados.
El término "compuesto" pretende incluir los agentes químicos descritos por la fórmula genérica II en todas sus formas. Dichos agentes químicos pueden estar presentes en formas diferentes tales como hidratos, solvatos y polimorfos.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier sistema de anillos monocarbocíclicos y policarbocíclicos no aromáticos que comprenden de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo [cicloalquilo (C3-C10)], o de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo [cicloalquilo (C3-C6)], en donde los anillos carbocíclicos individuales de los sistemas de varios anillos están fusionados, incluidas las fusiones de espiroanillos, o unidos entre sí mediante un enlace simple. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[4.1.0]heptilo, espiro[2.4]heptilo, espiro[3.3]heptilo, espiro[2.5]octilo y cicloheptilo. Un átomo de carbono en el anillo de un grupo cicloalquilo puede estar funcionalizado en forma de un grupo carbonilo. Un ejemplo ilustrativo de dicho grupo cicloalquilo (también denominado en el presente documento grupo "cicloalcanoílo") incluye, pero sin limitación, ciclobutanoílo:
Cuando "cicloalquilo" está sustituido, dicho "cicloalquilo" incluye cicloalquilo, O-cicloalquilo y (C=O)-cicloalquilo.
En una realización, "cicloalquilo" es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
La expresión "cantidad eficaz", como se usa en el presente documento, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal o ser humano que se busca por un investigador, veterinario, médico u otro facultativo. En una realización, la cantidad eficaz es una "cantidad terapéuticamente eficaz" para el alivio de uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando. En otra realización, la cantidad eficaz es una "cantidad profilácticamente eficaz" para la reducción de la gravedad o probabilidad de uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección. El término también incluye aquí la cantidad de compuesto activo suficiente para modular la actividad del a7 nAChR y provocar así la respuesta buscada (es decir, una "cantidad terapéuticamente eficaz"). Cuando el compuesto activo (es decir, el principio activo) se administra en forma de sal, las referencias a la cantidad de ingrediente activo son a la forma de ácido libre o base libre del compuesto.
El término "halógeno" (o "halo") se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo y yodo (denominados alternativamente como flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I)).
El término "heteroarilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier sistema de anillo monocíclico o multicíclico que comprende de 5 a 14 átomos en el anillo, en donde de 1 a 4 de los átomos en el anillo son independientemente O, N o S y el resto de los átomos en el anillo son átomos de carbono y en donde al menos un anillo es aromático. En una realización, un grupo heteroarilo tiene de 5 a 10 átomos en el anillo. En otra realización, un grupo heteroarilo es monocíclico y tiene 5 o 6 átomos en el anillo. En otra realización, un grupo heteroarilo es bicíclico y tiene 9 o 10 átomos en el anillo. Un grupo heteroarilo normalmente se une a través de un átomo de carbono del anillo pero se puede unir a través de un átomo distinto de carbono, con la condición de que qué como resultado un compuesto estable y cualquier átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido correspondiente. El término "heteroarilo" también incluye un grupo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, que está condensado con un anillo de benceno. El término "heteroarilo" también incluye cualquier sistema de anillo policíclico condensado que contiene al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado entre N, O y S, en donde al menos un anillo del sistema de anillo policíclico condensado es aromático. Por ejemplo, la expresión "heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros" incluye un anillo heterocíclico de 5 miembros, no aromático, que está condensado con un anillobenceno o piridilo. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos incluyen benzoimidazolilo, benzoimidazolonilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidroindolilo, dihidroquinolinilo, metilendioxibenzoílo y similares y todas las formas isoméricas de los mismos. El término "heteroarilo" también se refiere a restos heteroarilo parcialmente saturados tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares, con la condición de que contengan al menos un anillo aromático. En una realización, un grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5 miembros. En otra realización, un grupo heteroarilo es un heteroarilo de 6 miembros. En otra realización, un grupo heteroarilo que comprende un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros condensado a un anillo de benceno.
En una realización, "heteroarilo" es bencimidazolilo, benzoimidazolonilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo o triazolilo.
En otra realización, "heteroarilo" es carbazolilo, carbolinilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo o triazolilo.
En otra realización, "heteroarilo" es furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo o triazolilo.
El término "heterociclo" o "heterociclilo", como se usa en el presente documento, pretende indicar un heterociclo no aromático de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S e incluye grupos monocíclicos o bicíclicos (condensados, puenteados o espirocíclicos). Otros ejemplos de "heterociclilo" incluyen, pero sin limitación, las siguientes: oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, tetrahidrofuranoílo y tetrahidrotienilo y N-óxidos de los mismos. La unión de un sustituyente heterociclilo puede tener lugar mediante un átomo de carbono o mediante un heteroátomo.
En una realización, "heterociclo" o "heterociclilo" es oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo.
En una realización, "heterociclo" o "heterociclilo" es dihidrofuranoílo, dihidroimidazolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidrotienilo.
Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que los ingredientes de la composición farmacéutica deben ser compatibles entre sí y no perjudiciales para el receptor de los mismos.
El término "prevenir", como se usa en el presente documento, con respecto a la enfermedad de Alzheimer u otras enfermedades neurológicas, se refiere a reducir la probabilidad de la progresión de la enfermedad.
El término "sujeto" (como alternativa denominado en el presente documento "paciente"), como se utiliza en el presente documento, se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente un ser humano.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplazan por una selección del grupo indicado, a condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. A menos que se indique expresamente lo contrario, la sustitución por un sustituyente mencionado se permite en cualquier átomo con la condición de que dicha sustitución esté químicamente permitida y dé como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo son admisibles si tales combinaciones dan lugar a compuestos estables. Un compuesto "estable" es un compuesto que se puede preparar y aislar y cuya estructura y propiedades permanecen o se puede hacer que permanezcan esencialmente sin cambios durante un período de tiempo suficiente para permitir el uso del compuesto para los fines descritos en el presente documento (por ejemplo, administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).
En otra realización de fórmula II, el anillo A es oxadiazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo, triazolilo o pirrolilo.
En otra realización de fórmula II, el anillo A es oxadiazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo o imidazolilo.
En otra realización de fórmula II, el anillo A es oxadiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isoxazolilo o tiadiazolilo. En otra realización de fórmula II, el anillo A es oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo o tiazolilo.
En otra realización de fórmula II, R3 es H, F o metilo.
En otra realización de fórmula II, R4 es H, F o metilo.
En otra realización de fórmula II, m es 0, 1, 2 o 3.
En otra realización de fórmula II, m es 0, 1 o 2.
En otra realización de fórmula II, m es 0 o 1.
En los compuestos de Fórmula II, los átomos pueden mostrar sus abundancias isotópicas naturales o uno o más de los átomos pueden estar artificialmente enriquecidos en un isótopo particular que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra predominantemente en la naturaleza. La presente invención pretende incluir todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de fórmula II. Por ejemplo, las diferentes formas isotópicas del hidrógeno (H) incluyen protio (1H) y deuterio (2H o D). El protio es el isótopo de hidrógeno predominante en la naturaleza. El enriquecimiento a deuterio puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas, tales como aumentar la semividain vivoo reducir los requisitos de dosificación o puede proporcionar un compuesto útil como patrón para la caracterización de muestras biológicas. Los compuestos de fórmula II genérica enriquecidos isotópicamente se pueden preparar sin una experimentación excesiva mediante técnicas convencionales bien conocidas de los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en los Esquemas y Ejemplos del presente documento usando reactivos y compuestos intermedios adecuados isotópicamente enriquecidos.
A menos que se indique expresamente lo contrario, todos los intervalos citados en el presente documento son inclusivos. Por ejemplo, un anillo heteroarilo descrito como que contiene de "1 a 3 heteroátomos" significa que el anillo puede contener 1, 2 o 3 heteroátomos. También se debe entender que cualquier intervalo mencionado en el presente documento incluye dentro de su alcance todos los subintervalos dentro de ese intervalo. Las formas oxidadas de los heteroátomos N y S también están incluidas dentro del alcance de la presente invención.
El experto en la técnica entenderá que los átomos de carbono en las moléculas orgánicas a menudo se pueden reemplazar por átomos de silicio para dar compuestos estables análogos. Por ejemplo, átomos de carbono en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, pueden sustituirse a menudo por átomos de silicio para obtener compuestos estables. Todos estos compuestos están dentro del alcance de la presente invención.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R) aparece más de una vez en cualquier constituyente o en cualquier otra fórmula representando y describiendo compuestos de la invención, su definición en cada aparición es independiente de su definición en todas las demás apariciones. Igualmente, las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo son admisibles si tales combinaciones dan lugar a compuestos estables.
Algunos de los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y pueden aparecer en forma de mezclas de estereoisómeros o en forma de diastereómeros individuales o enantiómeros. Todas las formas isoméricas de estos compuestos, tanto aislados como en mezclas, están dentro del alcance de la presente invención.
Algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de tautómeros. Para los fines de la presente invención una referencia a un compuesto de fórmula I es una referencia al compuesto en sí o a cualquiera de sus tautómeros en sí o a mezclas de dos o más tautómeros.
Los compuestos de la presente invención pueden tener utilidad para prevenir, tratar o mejorar la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos también pueden ser útiles para prevenir, tratar o mejorar otras enfermedades mediadas por el a7 nAChR, tales como esquizofrenia, trastornos del sueño, enfermedad de Parkinson, autismo, síndrome de microdeleción, enfermedades inflamatorias, trastornos del dolor (que incluyen dolor agudo, dolor inflamatorio y dolor neuropático) y trastornos cognitivos (incluyendo deterioro cognitivo leve). Otras afecciones que se pueden prevenir, tratar o mejorar por los compuestos de la invención incluyen hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, incontinencia urinaria, glaucoma, trisomía 21 (síndrome de Down), angiopatía amiloidea cerebral, demencia degenerativa, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés (HCHWA-D), enfermedad de Creutzfeld-Jakob, trastornos priónicos, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, traumatismo craneal, ictus, pancreatitis, miositis por cuerpos de inclusión, otras amiloidosis periféricas, diabetes, enfermedades renales, cáncer y ateroesclerosis.
En realizaciones preferidas, los compuestos de la invención pueden ser útiles para prevenir, tratar o mejorar la enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos, esquizofrenia, trastornos del dolor y trastornos del sueño. Por ejemplo, los compuestos pueden ser útiles para la prevención de demencia de tipo Alzheimer, así como para el tratamiento de la fase temprana, fase intermedia o fase tardía de demencia de tipo Alzheimer.
Las afecciones o trastornos de esquizofrenia potenciales para los que los compuestos de la invención pueden ser útiles incluyen una o más de las siguientes afecciones o enfermedades: esquizofrenia o psicosis incluyendo esquizofrenia (paranoide, desorganizada, catatónica o indiferenciada), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección médica general e inducida por sustancias o inducida por fármacos (fenciclidina, ketamina y otros anestésicos disociativos, anfetamina y otros psicoestimulantes y cocaína) psicosistrastorno psicótico, psicosis asociada a trastornos afectivos, psicosis reactiva breve, psicosis esquizoafectiva, trastornos del "espectro de esquizofrenia" tales como trastornos esquizoides o esquizotípicos de la personalidad o enfermedades asociadas a psicosis (tales como depresión mayor, trastorno maníaco depresivo (bipolar), enfermedad de Alzheimer y síndrome de estrés postraumático), incluyendo tanto los síntomas positivos como los negativos de la esquizofrenia y otras psicosis; trastornos cognitivos incluyendo demencia (asociada a enfermedad de Alzheimer, isquemia, demencia multiinfarto, traumatismo, problemas vasculares o ictus, enfermedad del VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, hipoxia perinatal, otras afecciones médicas generales o abuso de sustancias); delirios, trastornos amnésicos o deterioro cognitivo relacionado con la edad.
Por tanto, en otra realización específica, la presente invención proporciona un método para prevenir, tratar o mejorar esquizofrenia o psicosis que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. En la actualidad, la revisión del texto de la cuarta edición del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) proporciona una herramienta diagnóstica que incluye la esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica o indiferenciada y el trastorno psicótico inducido por sustancias. Como se utiliza en el presente documento, la expresión "esquizofrenia o psicosis" incluye el tratamiento de esos trastornos mentales como se describe en DSM-IV-TR. El experto en la técnica reconocerá que hay nomenclaturas alternativas, nosologías y sistemas de clasificación de los trastornos mentales, y que estos sistemas evolucionan con el progreso médico y científico. Por lo tanto, la expresión "esquizofrenia o psicosis" pretende incluir trastornos similares que se describen en otras fuentes de diagnóstico.
Las afecciones o trastornos del sueño potenciales para los que los compuestos de la invención pueden ser útiles incluyen potenciar la calidad del sueño; mejorar la calidad del sueño; aumentar el mantenimiento del sueño; aumentar el valor que se calcula a partir del tiempo que un sujeto duerme dividido por el tiempo que un sujeto intenta dormir; disminuir la latencia o inicio del sueño (el tiempo que lleva dormirse); disminuir las dificultades para quedarse dormido; aumentar de la continuidad del sueño; disminuir el número de despertares durante el sueño; disminuir las excitaciones nocturnas; disminuir el tiempo que pasa despierto después del comienzo inicial del sueño; aumentar la cantidad total de sueño; reducir la fragmentación del sueño; alterar el tiempo, la frecuencia o la duración de los episodios de sueño REM; alterar el tiempo, la frecuencia o la duración de los episodios de sueño de onda lenta (es decir, fases 3 o 4); aumentar la cantidad y el porcentaje de sueño en la fase 2; promover el sueño de onda lenta; mejorar la actividad EEG-delta durante el sueño; aumentar el estado de alerta durante el día; reducir la somnolencia diurna; tratar o reducir la somnolencia diurna excesiva; insomnio; hipersomnia; narcolepsia; sueño interrumpido; apnea del sueño; desvelo; mioclonía nocturna; interrupciones del sueño REM; jet-lag; alteraciones del sueño de los trabajadores por turnos; disomnias; terrores nocturnos; insomnios asociados con la depresión; trastornos emocionales/anímicos; así como sonambulismo y enuresis; y trastornos del sueño que acompañan al envejecimiento; ocaso del Alzheimer; afecciones asociadas a la ritmicidad circadiana, así como trastornos mentales y físicos asociados a los viajes a través de zonas horarias y con horarios rotativos de trabajo por turnos; afecciones debidas a medicamentos que provocan reducciones en el sueño REM como un efecto secundario; síndromes que se manifiestan por sueño no reparador y dolor muscular o apnea del sueño que se asocia a perturbaciones respiratorias durante el sueño; y afecciones que resultan de una disminución de la calidad del sueño.
Los trastornos del dolor para los que los compuestos de la invención pueden ser útiles incluyen dolor neuropático (tal como neuralgia postherpética, lesión nerviosa, las "dinias", p. ej., vulvodinia, dolor del miembro fantasma, avulsiones radiculares, neuropatía diabética dolorosa, mononeuropatía traumática dolorosa, polineuropatía dolorosa); síndromes de dolor central (posiblemente causados por prácticamente cualquier lesión en cualquier nivel del sistema nervioso); síndromes de dolor posquirúrgico (por ejemplo, síndrome de posmastectomía, síndrome de postoracotomía, dolor del muñón); dolor de huesos y articulaciones (osteoartritis); dolor de movimiento repetitivo; dolor dental; dolor por cáncer; dolor miofascial (lesión muscular, fibromialgia); dolor perioperatorio (cirugía general, ginecológica); dolor crónico; dismenorrea, así como dolor asociado con angina y dolor inflamatorio de diferentes orígenes (por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad reumática, tenosinovitis y gota); dolor de cabeza; migraña y cefalea en racimo; hiperalgesia primaria; hiperalgesia secundaria; alodinia primaria; alodinia secundaria; u otros dolores causados por sensibilización central.
Las afecciones o trastornos potenciales que tienen un fuerte componente inflamatorio para los que los compuestos de la invención pueden ser útiles incluyen una o más de las afecciones o enfermedades siguientes: diabetes (inflamación sistémica en diabetes caracterizada por aumento de las citocinas en sangre, por ejemplo IL-6 y TNFa, que pueden provocar resistencia a la insulina); asma; artritis; fibrosis quística; septicemia; colitis ulcerosa; enfermedad inflamatoria intestinal; ateroesclerosis; inflamación neurológica asociada a enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, demencia frontotemporal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva, traumatismo craneoencefálico, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica).
Los compuestos de la invención se pueden usar también para tratar o prevenir o mejorar la discinesia y proteger contra la degeneración neurológica en las neuronas nigroestriatales en la enfermedad de Parkinson. Asimismo, los compuestos de la invención pueden usarse para disminuir la tolerancia y/o dependencia al tratamiento del dolor con opioides y para el tratamiento del síndrome de abstinencia de, por ejemplo, alcohol, opioides y cocaína.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que posee la eficacia del compuesto parental y que no es indeseable biológicamente ni de otro modo (p. ej., no es tóxica ni perjudicial para el receptor de la misma). Las sales adecuadas incluyen sales de adición de ácido que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto de la presente invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético o ácido benzoico. Muchos de los compuestos de la invención portan un resto ácido, en cuyo caso las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio o potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio o magnesio) y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados tales como sales de amonio cuaternario. Igualmente, en el caso de que esté presente un grupo ácido (-COOH) o alcohol, se pueden usar ésteres farmacéuticamente aceptables para modificar las características de solubilidad o hidrólisis del compuesto.
Las sales de adición de ácidos de ejemplo incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos ("mesilatos"), naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Adicionalmente, los ácidos que, en general, se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos se analizan, por ejemplo, en P. Stahlet al.,Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use. (2002) Zúrich: Wiley-VCH; S. Bergeet al.,Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1): 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33:201-217; Andersonet al.,The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y enThe Orange Book(Food & Drug Administration, Washington, D. C. en su sitio web).
Las sales básicas de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sodio, litio y sales de potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y de magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilamina, t-butil amina, colina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, metilo, cloruros de etilo y butilo, bromuros y yoduros), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, dimetil, dietil y dibutilsulfatos), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Para los propósitos de prevenir, tratar o mejorar los deterioros cognitivos en la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, discinesia inducida por L-DOPA e inflamación, los compuestos de la presente invención, opcionalmente en forma de sal, se puede administrar por cualquier medio que produzca el contacto del agente activo con el sitio de acción del agente. Se pueden administrar por uno o más de los medios convencionales disponibles para su uso junto con productos farmacéuticos, bien en forma de agentes terapéuticos individuales o en una combinación de agentes terapéuticos. Se pueden administrar solos, aunque habitualmente se administran con un portador farmacéutico seleccionado en función de la vía de administración elegida y de la práctica farmacéutica convencional. Los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, administrarse por uno o más de los siguientes: por vía oral, por vía parenteral (que incluye inyecciones subcutáneas, inyección o técnicas de infusión intravenosa, intramuscular, intraesternal), por inhalación (tal como en forma de un pulverizador) o por vía rectal, en forma de una dosis unitaria de una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz del compuesto y portadores, adyuvantes y portadores convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables, adyuvantes y vehículos. Las preparaciones líquidas adecuadas para la administración oral (por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires y similares) pueden prepararse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica y pueden emplear cualquiera de los medios habituales, tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares. Las preparaciones sólidas adecuadas para administración oral (por ejemplo, polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos) pueden prepararse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica y pueden emplear excipientes sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las composiciones parenterales se pueden preparar de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica y habitualmente emplean agua estéril como portador y, opcionalmente, otros ingredientes, tales como adyuvantes de la solubilidad. Las soluciones inyectables se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en la técnica en donde el portador comprende una solución salina, una solución de glucosa o una solución que contiene una mezcla de solución salina y glucosa. Una descripción más extensa de los métodos adecuados para su uso para preparar composiciones farmacéuticas de la presente invención y de los ingredientes adecuados para su uso en dichas composiciones se proporciona en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición (ed. A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990).
Los compuestos de esta invención se pueden administrar por vía oral en un intervalo de dosificación de 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal del mamífero (por ejemplo, ser humano) al día en una única dosis o en dosis divididas. Un intervalo de dosificación es de 0,01 a 500 mg/kg de peso corporal al día por vía oral, en una única dosis o en dosis divididas. Otro intervalo de dosificación es de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal al día por vía oral, en una única dosis o en dosis divididas. Para administración oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de comprimidos o cápsulas que contienen de 1,0 a 500 mg del principio activo, en particular 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 y 500 mg del principio activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se va a tratar. El nivel específico de dosis y la frecuencia de dosificación para un paciente particular puede variar y dependerá de una serie de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la afección particular.
Como se ha indicado anteriormente, la presente invención también se refiere a un método para prevenir, tratar o mejorar los deterioros cognitivos en la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, disquinesia inducida por L-DOPA e inflamación con un compuesto de la presente invención en combinación con uno o más agentes terapéuticos y una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en agentes contra la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo inhibidores de beta-secretasa; agonista de M1 mAChR o PAM; agonistas de M4 mAChR o PAM; antagonistas de mGluR2 o NAM o PAM; ligandos o activadores de ADAM 10; inhibidores de la gamma-secretasa, tales como LY450139 y TAK 070; moduladores de gamma secretasa; inhibidores de la fosforilación de tau; inhibidores del transporte de glicina; agonistas de LXR p; moduladores conformacionales ApoE4; antagonistas de NR2B; moduladores de los receptores de andrógenos; bloqueantes de la formación de oligómero Ap; agonistas de 5-HT4, tales como PRX-03140; antagonistas de 5-HT6, tales como GSK 742467, SGS-518, FK-962, SL-65.0155, SRA-333 y xaliprodeno; antagonistas de 5-HT1a, tales como lecozotan; inhibidores de p25/CDK5; antagonistas de los receptores NK1/NK3; inhibidores de COX-2; inhibidores de LRRK2; inhibidores de HMG-CoA reductasa; AINE incluyendo ibuprofeno; vitamina E; anticuerpos anti-amiloides (incluyendo anticuerpos monoclonales humanizados antiamiloides), tales como bapineuzumab, ACC001, CADl06, AZD3102, H12A11V1; compuestos antiinflamatorios tales como (R)-flurbiprofeno, nitroflurbiprofeno, ND-1251, VP-025, HT-0712 y EHT-202; agonistas de PPAR gamma, tales como pioglitazona y rosiglitazona; antagonistas del receptor CB-1 o agonistas inversos del receptor CB-1, tales como AVE1625; antibióticos tales como doxiciclina y rifampicina; antagonistas de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), tales como memantina, neramexano y EVT101; inhibidores de colinesterasa tales como galantamina, rivastigmina, donepezilo, tacrina, fenserina, ladostigil y ABT-089; secretagogos de la hormona del crecimiento tales como ibutamoren, mesilato de ibutamoren y capromorelina; antagonistas del receptor H3 de histamina tales como ABT-834, ABT 829, GSK 189254 y CEP16795; agonistas de AMPA o moduladores de AMPA, tales como CX-717, LY 451395, LY404187 y S-18986; inhibidores de la PDE IV, incluyendo MEM1414, HT0712 y AVE8112; GABA<a>agonistas inversos; inhibidores de GSK3p, incluyendo AZD1080, SAR502250 y CEP16805; agonistas nicotínicos neuronales; agonistas selectivos de M1; inhibidores de HDAC; y ligandos de quinasa reguladora de afinidad de microtúbulos (MARK); u otros fármacos que afecten a los receptores o enzimas que aumentan la eficacia, seguridad, conveniencia, o que reducen los efectos secundarios no deseados o la toxicidad de los compuestos de la presente invención.
Los ejemplos de combinaciones de los compuestos de la presente invención incluyen combinaciones con agentes para el tratamiento de la esquizofrenia, por ejemplo en combinación con sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes antiansiedad, ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas, tranquilizantes suaves, agonistas y antagonistas de melatonina, agentes melatoninérgicos, benzodiazepinas, barbitúricos, antagonistas de 5HT-2 y similares, tales como: adinazolam, alobarbital, alonimida, aiprazolam, amisulprida, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, aripiprazol, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropión, buspriona, butabarbital, butalbital, capurida, carbocloral, cloralbetaína, hidrato de cloral, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, clordiazepóxido, cloretato, clorpromazina, clozapina, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, estazolam, etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flupentixol, flufenazina, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, glutetimida, halazepam, haloperidol, hidroxizina, imipramina, litio, lorazepam, lormetazepam, maprotilina, meclocualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metaqualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, olanzapina, oxazepam, paraldehído, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quacepam, quetiapina, reclazepam, risperidona, roletamida, secobarbital, sertralina, suproelona, temazepam, tioridazina, tiotixeno, tracazolato, tranilcipromaína, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofós, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplón, ziprasidona, zolazepam, zolpidem y sales de los mismos, y combinaciones de los mismos, y similares, o el compuesto en cuestión, puede administrarse junto con el uso de métodos físicos tales como fototerapia o estimulación eléctrica.
En otra realización, los compuestos de la presente invención pueden emplearse en combinación con levodopa (con o sin un inhibidor selectivo de la descarboxilasa extracerebral, tal como carbidopa o benserazida), anticolinérgicos, tales como biperideno (opcionalmente como su clorhidrato o sal de lactato) y clorhidrato de trihexifenidilo (benzexol); inhibidores de la COMT tales como entacapona, inhibidores de MAO-B, antioxidantes, antagonistas de receptores de adenosina A2a, agonistas colinérgicos, antagonistas de receptores de NMDA, antagonistas de receptores de serotonina y agonistas de receptores de dopamina, tales como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolida, pergolida y pramipexol. Se apreciará que el agonista de la dopamina puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, bromhidrato de alentemol, mesilato de bromocriptina, mesilato de fenoldopam, clorhidrato de naxagolida y mesilato de pergolida.
En otra realización, el compuesto de la presente invención se puede emplear en combinación con un compuesto de la fenotiazina, tioxanteno, dibenzazepina heterocíclica, butirofenona, clases de agentes neurolépticos difenilbutilpiperidina e indolona. Entre los ejemplos adecuados de fenotiazinas se incluyen clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina y trifluoperazina. Entre los ejemplos adecuados de tioxantenos se incluyen clorprotixeno y tiotixeno. Un ejemplo de una dibenzazepina es clozapina. Un ejemplo de una butirofenona es haloperidol. Un ejemplo de una difenilbutilpiperidina es pimozida. Un ejemplo de una indolona es molindolona. Otros agentes neurolépticos incluyen loxapina, sulpirida y risperidona. Se apreciará que los agentes neurolépticos cuando se usan en combinación con los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, clorhidrato de clorpromazina, besilato de mesoridazina, clorhidrato de tioridazina, maleato de acetofenazina, clorhidrato de flufenazina, enantato de flurfenazina, decanoato de flufenazina, clorhidrato de trifluoperazina, clorhidrato de tiotixeno, decanoato de haloperidol, succinato de loxapina y clorhidrato de molindona. Perfenazina, clorprotixeno, clozapina, haloperidol, pimozida y risperidona comúnmente se usan en una forma no salina. Por tanto, los compuestos de la presente invención se pueden emplear en combinación con acetofenazina, alentemol, aripiprazol, amisuiprida, benzexol, bromocriptina, biperideno, clorpromazina, clorprotixeno, clozapina, diazepam, fenoldopam, flufenazina, haloperidol, levodopa, levodopa con benserazida, levodopa con carbidopa, lisurida, loxapina, mesoridazina, molindolona, naxagolida, olanzapina, pergolida, perfenazina, pimozida, pramipexol, quetiapina, risperidona, sulpirida, tetrabenazina, frihexifenidilo, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina o ziprasidona.
Los ejemplos de combinaciones de los compuestos de la presente invención incluyen combinaciones con agentes para el tratamiento del dolor, por ejemplo agentes antiinflamatorios no esteroideos, tales como aspirina, diclofenaco, duflunisal, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, ketorolaco, naproxeno, oxaprocina, piroxicam, sulindaco y tolmetina; inhibidores de COX-2, tales como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, 406381 y 644784; agonistas de CB-2, tales como 842166 y SAB378; antagonistas de VR-1, tales como AMG517, 705498, 782443, PAC20030, V114380 y A425619; antagonistas de los receptores de la bradiquinina BI, tales como SSR240612 y NVPSAA164; bloqueantes y antagonistas de los canales de sodio, tales como VX409 y SPI860; inhibidores de la óxido nítrico sintasa (NOS) (incluyendo inhibidores de iNOS y nNOS), tales como SD6010 y 274150; antagonistas del sitio de glicina, incluyendo lacosamida; agonistas nicotínicos neuronales, tales como ABT 894; antagonistas de NMDA, tales como AZD4282; abridores del canal de potasio; antagonistas de los receptores de AMPA/kainato; bloqueantes de los canales de calcio, tales como ziconotida y NMED160; moduladores de Io del receptor GABA-A (por ejemplo, un agonista del receptor GABA-A); inhibidores de la metaloproteasa de matriz (MMP); agentes trombolíticos; analgésicos opioides tales como la codeína, fentanilo, hidromorfona, levofanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propoxifeno; factor inhibidor de neutrófilos (NIF); pramipexol, ropinirol; anticolinérgicos; amantadina; inhibidores de la monoaminooxidasa Bl5 ("MAO-B"); agonistas o antagonistas del receptor 5HT; antagonistas de mGlu5, tales como AZD9272; alfa agonistas, tales como AGN XX/YY; agonistas nicotínicos neuronales, tales como ABT894; agonistas o antagonistas del receptor NMDA, tales como AZD4282; antagonistas de NKI; inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ("SSRI") y/o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina ("SSNRI"), tales como duloxetina; fármacos antidepresivos tricíclicos, moduladores de norepinefrina; litio; valproato; gabapentina; pregabalina; rizatriptán; zolmitriptán; naratriptán y sumatriptán.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con compuestos útiles para mejorar la calidad del sueño y prevenir y tratar trastornos del sueño y trastornos del sueño, incluyendo, por ejemplo, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes antiansiedad, antihistamínicos, benzodiazepinas, barbitúricos, ciclopirrolonas, antagonistas de orexina, antagonistas alfa-1, agonistas de GABA, antagonistas de 5HT-2 incluyendo antagonistas de 5HT-2A y antagonistas de 5HT-2A/2C, antagonistas de histamina incluyendo los antagonistas de histamina H3, agonistas inversos de histamina H3, imidazopiridinas, tranquilizantes suaves, agonistas y antagonistas de melatonina, agentes melatoninérgicos, otros antagonistas de la orexina, agonistas de orexina, agonistas y antagonistas de procineticina, pirazolopirimidinas, antagonistas de los canales de calcio tipo T, triazolopiridinas y similares, tales como: adinazolam, alobarbital, alonimida, alprazolam, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, armodafinilo, APD-125, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropión, buspriona, butabarbital, butalbital, capromorelina, capurida, carbocloral, cloralbetaína, hidrato de cloral, clordiazepóxido, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, cloretato, clozapina, conazepam, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, EMD-281014, eplivanserina, estazolam, eszopiclona, etclorinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, gaboxadol, glutetimida, halazepam, hidroxizina, ibutamoren, imipramina, indiplón, litio, lorazepam, lormetazepam, LY-156735, maprotilina, MDL-100907, meclocualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metaqualona, metiprilón, midaflur, midazolam, modafinilo, nefazodona, NGD-2-73, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, oxazepam, paraldehído, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quacepam, ramelteón, reclazepam, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclona, TAK-375, temazepam, tioridazina, tiagabina, tracazolato, tranilcipromaína, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofós, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplón, zolazepam, zopiclona, zolpidem y sales de los mismos, y combinaciones de los mismos, y similares, o el compuesto de la presente invención puede administrarse junto con el uso de métodos físicos tales como fototerapia o estimulación eléctrica.
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de la demencia moderada a grave del tipo Alzheimer solos o en combinación con un antagonista del receptor de NMDA, como memantina, o en combinación con un inhibidor de la acetilcolinesterasa (AChEI) como donepezil.
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de la demencia leve a moderada del tipo de Alzheimer solos o en combinación con galantamina, rivastigmina o donepezil.
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de la demencia asociada con la enfermedad de Parkinson solos o en combinación con rivastigmina.
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de fluctuaciones motoras en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada solos o en combinación con carbidopa y levodopa.
Cuando se administra una terapia de combinación de la invención a un paciente, los agentes terapéuticos en la combinación, o una composición o composiciones farmacéuticas que comprenden agentes terapéuticos, pueden administrarse en cualquier orden tal como, por ejemplo, secuencialmente, simultáneamente, conjuntamente, simultáneamente y similares. Las cantidades de los diversos principios activos en una terapia de combinación de este tipo pueden ser cantidades diferentes (cantidades de dosificación diferentes) o las mismas cantidades (las mismas cantidades de dosificación). Un compuesto de la invención y un agente terapéutico adicional pueden encontrarse presentes en cantidades (cantidades de dosificación) fijas en una única unidad de dosificación (por ejemplo, una cápsula, un comprimido y similares).
La actividad del modulador alostérico (PAM) positivo de a7 nAChR de los presentes compuestos puede ensayarse usando ensayos conocidos en la técnica. Los PAM de a7 nAChR descritos en el presente documento tienen actividades en un ensayo funcional electrofisiológico de parche-pinza automatizado como se describe en los ejemplos. El ensayo se realizó utilizando el lonFlux HT en una célula entera, configuración de parches de población. Véase Goldenet al.Assay Drug Dev. Technol. (2011) 9:608-619. Se evaluó la capacidad de los compuestos para modular la función del a7 nAChR humano expresado de manera estable en una línea celular HEK tanto en presencia como en ausencia del agonista a7 natural acetilcolina. Al realizar una serie de tales mediciones a diferentes concentraciones, se determinó la concentración eficaz de los PAM de a7 nAChR (CE50). Véase Spenceret al.Assay Drug Dev. Technol. (2012) 10:313-324.
La presente invención también incluye procesos para fabricar compuestos de fórmula II. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse fácilmente de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y ejemplos, o modificaciones de los mismos, usando materiales de partida fácilmente disponibles, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales. En estas reacciones, también es posible usar variantes que sean conocidas por los expertos en la materia, pero no se mencionan con mayor detalle. Asimismo, otros procedimientos para preparar compuestos de la presente invención serán fácilmente evidentes para el experto en la técnica a la luz de los siguientes esquemas de reacción y ejemplos. Salvo que se indique de otro modo, todas las variables son como se ha definido anteriormente. Los esquemas de reacción y ejemplos siguientes sirven únicamente para ilustrar la invención y su práctica.
Muchos compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con el esquema 1, en la que el alquino1.1participa en una cicloadición [3+2] con el óxido de nitrilo (formadoin situmediante el tratamiento de la oxima1.2con PIFA) para producir isoxazol1.3. Pueden emplearse otros precursores de óxidos de nitrilo, como los nitroalcanos o las cloroximas, para efectuar esta transformación.
Además, se pueden preparar más compuestos de la presente invención de acuerdo con el esquema 2, en el que el ácido2.1se hace reaccionar con CDI en dioxano y después se trata con la amida oxima2.2en dioxano a temperatura elevada para proporcionar el producto2.3. En esta transformación pueden emplearse otros reactivos de acoplamiento, como EDC y HOAt, y disolventes, como tolueno, dicloroetano o DMSO. Si2.3es una mezcla de enantiómeros o diastereómeros, la mezcla se puede separar por cromatografía quiral. Como alternativa,2.1y2.2se pueden emplear en forma de enantiómeros o diastereómeros individuales para obtener2.3enriquecido en un enantiómero o diastereómero individual. También se pueden emplear otros métodos para formar el oxadiazol, tales como hacer reaccionar el éster correspondiente del ácido2.1con la amida oxima2.2en presencia de carbonato potásico (u otras bases) en etanol (u otros disolventes) a temperatura elevada o haciendo reaccionar el ácido2.1con la amida oxima2.2en presencia de EDC y HOAt seguido bien de la adición de T3P a la mezcla de reacción o del tratamiento del producto intermedio aislado con TBAF en THF.
ESQUEMA 2
De manera similar, se pueden preparar algunos compuestos de la presente invención de acuerdo con el esquema 3, en el que el producto intermedio ciclopropano3.1porta ahora la amida oxima. El ácido3.2se hace reaccionar con CDI en dioxano y después se trata con amida oxima3.1y se calienta a temperatura elevada para proporcionar el producto3.3.
Además, los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con el esquema 4, en el que el éster borónico (o ácido boronato o derivado del ácido borónico)4.1se hace reaccionar con bromuro de heteroarilo (o cloruro, yoduro, triflato o tosilato)4.2en condiciones catalizadas por paladio para obtener el producto4.3. Una variedad de catalizadores diferentes (incluyendo otros metales tales como níquel), ligandos, bases y disolventes. Pueden usarse otros haluros de heteroarilo de seis y cinco miembros (tal como un 5-cloro-1,2,4-tiadiazol) en lugar de4.2. El carbamato4.3se trata a continuación con HCl para eliminar el grupo protector Boc, y la piperidina resultante se hace reaccionar con sulfamida para obtener el producto4.4. En esta transformación pueden usarse otros reactivos sulfamilantes (p. ej. (Clorosulfonil)carbamato) ferc-butílico. Si4.4es una mezcla de enantiómeros o diastereómeros, la mezcla se puede separar por cromatografía quiral. Como alternativa,4.1y4.2se pueden emplear en forma de enantiómeros o diastereómeros individuales para obtener4.4enriquecido en un enantiómero o diastereómero individual.
ESQUEMA 4
Se pueden preparar más compuestos de la presente invención de acuerdo con el esquema 5, en el que la halocetona5.1se hace reaccionar con la tioamida5.2en etanol a temperatura elevada para proporcionar el tiazol5.3. Se pueden emplear ácidos de Lewis blandos y otros haluros y disolventes para realizar esta transformación. Adicionalmente, se pueden emplear reactivos de deshidratación para completar la formación del heterociclo después del acoplamiento de5.1y5.2y se puede incluir una base amina para secuestrar el ácido formado durante la reacción. Podría emplearse una variante de5.2en la que la tioamida se sustituye por una amidina para proporcionar el imidazol correspondiente, el cual después se podría /V-alquilar mediante tratamiento con un haluro de alquilo en presencia de una base. A continuación, se puede eliminar el grupo protector dimetilformamidina mediante tratamiento con hidrazina para obtener el producto5.4.
Además, los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con el esquema 6, en el que la sal de iminio6.1se hace reaccionar con hidrazina6.2en presencia de HCl en metanol a temperatura elevada, para producir el pirazol6.3. A continuación, se trata el pirazol6.3con hidrógeno en presencia de hidróxido de paladio sobre carbono para eliminar el grupo protector carboxibencilo seguido de reacción de la piperidina resultante con sulfamida para obtener el producto6.4.
Además, los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con el esquema 7, en la que el ácido7.1se hace reaccionar con CDI en 1,4-dioxano y, a continuación, se trata con acilhidrazida7.2a temperatura elevada, seguido de deshidratación de la amida resultante mediante tratamiento con oxicloruro de fósforo (V) a temperatura elevada para obtener el producto7.3. Se pueden emplear otros reactivos y condiciones de acoplamiento para realizar esta transformación. Adicionalmente, para esta transformación, pueden utilizarse otros reactivos deshidratantes, tales como el reactivo de Burgess o el anhídrido tríflico.
Además, los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con el esquema 8, en la que el ácido7.1se hace reaccionar con la acilhidrazida7.2en presencia de HATU y NMM. Se pueden emplear otros reactivos y condiciones de acoplamiento para realizar esta transformación. La amida resultante se trata después con reactivo de Lawesson y se calienta a temperatura elevada para proporcionar el producto de tiadiazol8.1. Otros reactivos tionantes, tales como P4S10 y hexametildisiloxano o hexametildisilatiano y disolventes, tal como 1,4-dioxano, se pueden usar para esta transformación. Adicionalmente, pueden emplearse reactivos deshidratantes, tales como el PTSA, para completar la formación del heterociclo tras la tionación.
Además, los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con el esquema 9, en el que la amida9.1se hace reaccionar con la halocetona9.2en presencia de trifluorometanosulfonato de plata a temperatura elevada para proporcionar el oxazol9.3. Pueden emplearse otros ácidos de Lewis blandos, tales como el dietil eterato de trifluoruro de boro, y haluros, tales como el cloruro o el yoduro, para efectuar esta transformación. Adicionalmente, se pueden emplear reactivos de deshidratación para completar la formación del oxazol después del acoplamiento de9.1y9.2. Como en el esquema 6, puede emplearse a continuación una secuencia de dos etapas para obtener sulfamida9.4.
Otros compuestos regioisoméricos de oxazol de la presente invención pueden prepararse de forma similar según el esquema 10, en el que la halocetona10.1se hace reaccionar con la amida10.2en presencia de trifluorometanosulfonato de plata a temperatura elevada para obtener el oxazol10.3. Se pueden emplear ácidos de Lewis blandos y otros haluros y disolventes para realizar esta transformación. Adicionalmente, se pueden emplear reactivos de deshidratación para completar la formación del heterociclo después del acoplamiento de10.1y10.2y se puede incluir una base amina para secuestrar el ácido formado durante la reacción. A continuación, se puede eliminar el grupo protector dimetilformamidina mediante tratamiento con hidracina para obtener el producto10.4.
Se pueden preparar más compuestos de la presente invención de acuerdo con el esquema 11, en el que el ácido7.1se hace reaccionar con HATU en tetrahidrofurano y después se trata con la amino-cetona11.1seguida de la ciclodeshidratación de la amida resultante mediante tratamiento con oxicloruro de fósforo (V) para obtener el producto11.2. Se pueden emplear otros reactivos y condiciones de acoplamiento y deshidratación para realizar esta transformación.
Además, los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con el esquema 12, en la que el isoxazol1.3se trata con níquel de Raney para dar la amida vinilógena12.1. La amida vinilógica12.1puede hacerse reaccionar a continuación con P4S10 en presencia de cloranilo y bicarbonato sódico para producir isotiazol12.1. En esta transformación pueden utilizarse otros reactivos tionantes, como el reactivo de Lawesson.
pirazol13.1se hace reaccionar con ácido aril borónico13.2en condiciones catalizadas por cobre en presencia de oxígeno para obtener el producto13.3. Como alternativa, puede utilizarse un haluro de arilo o heteroarilo en lugar de13.2con un catalizador de paladio o de cobre en presencia de una base y un ligando adecuado, en atmósfera inerte, para formar productos similares a13.3. El carbamato13.3se trata a continuación con HCl para eliminar el grupo protector Boc, y la piperidina resultante se hace reaccionar con sulfamida para obtener el producto13.4. En esta transformación pueden usarse otros reactivos sulfamilantes (p. ej. (clorosulfonil)carbamato de tere-butilo, seguido de la eliminación del grupo Boc con HCl).
Los productos intermedios tales como el14.6de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con el esquema 14, que comienza con la olefinación de Wittig de la cetona14.1por reacción con el fosforano14.2a temperatura elevada para obtener el producto14.3. A continuación, el éster a,p-insaturado14.3se hace reaccionar con el iluro formado al tratar el precursor14.4con hidruro sódico para obtener el ciclopropano14.5. Otras bases, tales como el fere-butóxido de potasio, pueden emplearse en esta transformación. Como alternativa,14.1puede convertirse en la olefina terminal correspondiente mediante tratamiento con metilen-trifenilfosforano y, a continuación, hacerla reaccionar con diazoacetato de etilo en presencia de un rodio, catalizador de cobre o paladio para formar el análogo éster etílico del compuesto14.5.En esta última transformación pueden emplearse olefinas tri- y tetrasustituidas para obtener ciclopropanos con un mayor grado de sustitución. En estas reacciones de inserción de carbeno pueden emplearse ligandos quirales (tales como (R,R)-(-)-2,2'-isopropiliden-bis(4-fere-butil-2-oxazolina), utilizados en presencia de triflato de cobre (l)) para obtener productos enantio o diastereoenriquecidos. El ciclopropano14.5se saponifica a continuación mediante tratamiento con hidróxido sódico para obtener el ácido14.6.
Los productos intermedios tales como el15.5de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con el esquema 15, que comienza con la reducción del éster a,p-insaturado14.3mediante tratamiento con DIBAL seguido de la conversión del alcohol alílico resultante al acetato correspondiente15.1mediante reacción con anhídrido acético en presencia de DMAP y trietilamina. En esta transformación pueden utilizarse otros reactivos reductores, reactivos acetilantes y bases. A continuación, el acetato alílico15.1puede difluorociclopropanarse mediante el tratamiento con (trimetilsilil)trifluorometano en presencia de yoduro sódico para dar difluorociclopropano15.2.En esta transformación pueden emplearse otras fuentes de difluorocarbeno (tales como (bromodifluorometil)trimetilsilano o clorodifluoroacetato sódico) e iniciadores (tales como sales de tetralquilamonio). La eliminación del grupo acetato de15.2puede realizarse mediante tratamiento con carbonato potásico y el alcohol resultante oxidado al ácido correspondiente por reacción con TEMPO. Este ácido puede convertirse a continuación en éster bencílico15.3mediante tratamiento con bromuro de bencilo. A continuación, el éster15.3puede tratarse con HCl para eliminar el grupo Boc y la piperidina resultante reaccionar con sulfamida para dar el producto15.4. La eliminación del éster bencílico puede realizarse mediante tratamiento con paladio sobre carbono en presencia de hidrógeno para proporcionar el ácido15.5.
ESQUEMA 15
Los productos intermedios tales como el3.1de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con el esquema 16. Esta secuencia comienza con el ácido2.1, el cual se convierte a la amida16.1mediante acoplamiento con cloruro de amonio en presencia de HATU y NMM (también se pueden usar otros reactivos de acoplamiento y bases para esta reacción). A continuación, la amida16.1se deshidrata con POCh (también pueden emplearse otros reactivos deshidratantes) seguido de un tratamiento del nitrilo resultante con hidroxilamina para obtener la amida oxima3.1.
Los productos intermedios tales como el17.6de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con el esquema 17, que comienza con la olefinación de Wittig de la cetona17.1por reacción con el fosforano17.2a temperatura elevada para proporcionar la olefina terminal17.3. El alqueno17.3se hace reaccionar a continuación con boronato de vinilo17.4en presencia del catalizador Grubbs' Catalyst™, 2a generación, para proporcionar boronato de vinilo17.5. En esta transformación pueden emplearse otros catalizadores de metátesis cruzada (tales como el catalizador de Zhan o el catalizador de Hoveyda-Grubbs). A continuación, el boronato de vinilo17.5puede difluorociclopropanarse mediante el tratamiento con (trimetilsilil)trifluorometano en presencia de yoduro sódico para dar difluorociclopropano17.6.En esta transformación pueden emplearse otras fuentes de difluorocarbeno (tales como (bromodifluorometil)trimetilsilano o clorodifluoroacetato sódico) e iniciadores (tales como sales de tetralquilamonio).
Los productos intermedios tales como el5.1de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con el esquema 18, en la que una solución de ácido7.1en diclorometano y W,W-dimetilformamida se trata con cloruro de oxalilo para formar el cloruro de acilo correspondiente. Este cloruro de acilo se hace reaccionar a continuación con (trimetilsilil)diazometano seguido de HCl para obtener clorocetona5.1. Esta clorocetona puede convertirse en el yoduro correspondiente mediante tratamiento con yoduro sódico en acetona.
ESQUEMA 18
Los productos intermedios tales como el6.1de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con el esquema 19. La secuencia comienza tratando el cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio con LiHMDS y haciendo reaccionar a continuación el iluro resultante con el aldehído19.1para obtener el éter de enol19.2. El éter de enol19.2puede añadirse entonces al reactivo Vilsmeier-Haack preformado (formado tratando DMF con POCh) para obtener la sal de iminio6.1.
En la presente invención se pueden preparar productos intermedios similares a20.4de acuerdo con el esquema 20, que comienza con la reducción del éster a,p-insaturado14.3mediante tratamiento con DIBAL seguido de la conversión del alcohol alílico resultante en el correspondiente éter silílico20.1mediante reacción con TBSCl en presencia de imidazol. En esta transformación pueden utilizarse otros reactivos reductores, reactivos de silación y bases. El éter silílico alílico20.1puede bromofluorociclopropanizarse a continuación mediante tratamiento con dibromo(fluoro)metano en presencia de TBAI e hidróxido sódico para obtener bromofluorociclopropano20.2.La reducción del bromofluorociclopropano20.2mediante tratamiento con Zn en presencia de cloruro de amonio puede ir seguida a continuación de desprotección con éter de sililo mediante reacción con TBAF para proporcionar el alcohol fluorociclopropano20.3. La oxidación en dos etapas del alcohol20.3puede lograrse tratando primero con DMP seguido por la reacción del aldehído resultante con clorito sódico para dar ácido20.4.
ESQUEMA 20
Los productos intermedios tales como el13.1de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con el esquema 21. La secuencia comienza tratando el ácido21.1con CDI y haciendo reaccionar el acilimidazol resultante con clorhidrato de W,0-dimet¡lhidroxilamina para obtener la amida de Weinreb correspondiente. La amida de Weinreb puede tratarse a continuación con bromuro de etilmagnesio para obtener la cetona de alquinilo21.2. La alquinilcetona21.2puede tratarse a continuación con hidrazina para obtener pirazol13.1.10*5
En la presente invención se pueden preparar productos intermedios similares a22.4de acuerdo con el esquema 22, que comienza con el tratamiento de bromuro de trifenilfosfonio22.1con n-butilitio y la reacción del iluro resultante con piperidinona14.1para proporcionar alqueno22.2. El alqueno22.2puede hacerse reaccionar a continuación con diazoacetato de etilo en presencia de acetato de rodio para obtener ciclopropano22.3. En esta transformación pueden utilizarse otros metales, tales como el cobre o el paladio. En estas reacciones de inserción de carbeno pueden emplearse ligandos quirales (tales como (R,R)-(-)-2,2'-isopropiliden-bis(4-terc-butil-2-oxazolina), utilizados en presencia de triflato de cobre (l)) para obtener productos enantio o diastereoenriquecidos. El ciclopropano22.3se saponifica a continuación mediante tratamiento con hidróxido sódico para obtener el ácido22.4.
ESQUEMA 22
Se pueden preparar productos intermedios similares al alquilo1.1de acuerdo con el esquema 23. El alcohol23.1puede oxidarse mediante tratamiento con peryodinano de Dess-Martin para dar lugar al aldehído23.2. En estas transformaciones pueden utilizarse otros reactivos oxidantes (tales como el reactivo de Collin, el PCC o el PDC). Después se puede hacer reaccionar el aldehído23.2con (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetilo en presencia de carbonato potásico para proporcionar el alquino9.1. Se pueden emplear otras bases en esta transformación.
Se entiende que los compuestos y los productos intermedios de los esquemas de reacción siguientes se pueden emplear como productos intermedios sintéticos en otros esquemas que impliquen productos intermedios similares para producir compuestos alternativos de la presente invención.
En algunos casos, el orden de realización de los esquemas de reacción anteriores puede variar para facilitar la reacción o para evitar productos de reacción no deseados. Adicionalmente, se pueden emplear diversas estrategias de grupo protector familiares para el experto en la técnica de la síntesis orgánica para facilitar la reacción o para evitar productos de reacción no deseados.
En algunos casos, el producto final se puede modificarse más, por ejemplo, mediante manipulación de los sustituyentes. Estas manipulaciones pueden incluir, pero sin limitación, reducción, oxidación, alquilación, acilación e hidrólisis que son habitualmente conocidas por los expertos en la materia.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para que la invención se pueda entender totalmente. Estos ejemplos son solo ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes de la invención de ninguna manera. Cuando se produce una mezcla racémica, los enantiómeros se pueden separar usando SFC en condiciones de resolución quiral de fase inversa o normal, bien después del aislamiento del producto final o bien en un producto intermedio adecuado, seguido del procesamiento de los enantiómeros individuales por separado. Se entiende que también pueden emplearse metodologías alternativas en la síntesis de estos productos intermedios y ejemplos clave. Se pueden usar metodologías asimétricas (por ejemplo, catálisis quiral, auxiliares) en los casos en los que sea posible y apropiado. La elección exacta de los reactivos, disolventes, temperaturas y otras condiciones de reacción, depende de la naturaleza del producto pretendido.
A lo largo del texto se usan las abreviaturas siguientes:
continuación
continuación
Ácido (1R)-6-sulfamoil-6-azaespiro[2.5]octan-1-carboxílico
Etapa A: (1ffl-6-azaespiro[2.5]octan-1-carboxilato de etilo
A una solución de (1R)-6-azaespiro[2,5]octan-1,6-dicarboxNato de 6-bencil-1 -etilo (44,6 g, 141 mmol) (Brownet al.J. Med. Chem. (2014) 57:733-758) en metanol (400 ml), se añadió hidróxido de paladio (20 % p/p, sobre carbono activado, 4,94 g, 7,03 mmol). El recipiente de reacción se evacuó y se rellenó con hidrógeno (aprox. 1 atm) y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite®, lavando con metanol, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del<título con la pureza suficiente para utilizarlo en la etapa siguiente. e>M:m/z<= 184,3 [M+H].>
Etapa B: (1ffl-6-sulfamoil-6-azaespiro[2.5]octan-1-carboxilato de etilo
A una solución de (1R)-6-azaespiro[2.5]octan-1-carboxilato de etilo (25,6 g, 140 mmol) en 1,4-dioxano (400 ml), se añadió sulfamida (40,7 g, 423 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 95 °C y se dejó agitar durante 18 h. Se añadió sulfamida (9,00 g, 93,7 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se dejó agitar durante 6 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (2 *). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (sulfato sódico) y se filtraron, y el filtrado se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol: diclorometano de 0:100 a 5:95 para obtener el compuesto del título. EM:m/z= 263,1 [M+H].
Etapa C: ácido (1ffl-6-sulfamoil-6-azaespiro[2.5]octan-1-carboxílico
A una solución de (1R)-6-sulfamoil-6-azaespiro[2.5]octan-1-carboxilato de etilo (50,0 g, 191 mmol) en tetrahidrofurano (270 ml) y metanol (135 ml), se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (2 M, 286 ml, 572 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada (200 ml) y la mezcla resultante se ajustó lentamente a pH = 5 con una solución acuosa de ácido clorhídrico (12 M) y se extrajo con acetato de etilo (3 *). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (sulfato sódico) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título con la pureza suficiente para utilizarlo en la etapa siguiente. EM:m/z= 235,1 [M+H].
(1ffl-N'-H¡drox¡-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.5loctan-1-carbox¡m¡dam¡da
Etapa A: (1ffl-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.5loctan-1-carboxam¡da
A una soluc¡ón de ác¡do (1R)-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.5loctan-1-carboxíl¡co (Producto ¡ntermed¡o 1) (1,20 g, 2,93 mmol) en d¡clorometano (14 ml), se añad¡eron HATU (1,15 g, 3,02 mmol), cloruro de amon¡o (0,392 g, 7,32 mmol) y N-met¡lmorfol¡na (1,13 ml, 10,3 mmol), y se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante 18 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró, lavando con d¡clorometano, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título con la pureza suf¡c¡ente para ut¡l¡zarlo en la etapa s¡gu¡ente. EM:m/z= 234,0 [M+H].
Etapa B: (1ffl-1-c¡ano-6-azaesp¡ro[2.5loctan-6-sulfonam¡da
A una soluc¡ón de (1R)-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-carboxam¡da (1,84 g, 7,89 mmol) en aceton¡tr¡lo (39 ml), se añad¡ó ox¡cloruro de fósforo (1,47 ml, 15,8 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 80 °C y se dejó ag¡tar durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se añad¡ó agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 *). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se concentraron a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título con pureza suf¡c¡ente para su uso en la etapa s¡gu¡ente. EM:m/z= 216,1 [M+H].
Etapa C: (1ffl-N'-H¡drox¡-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.5loctan-1-carbox¡m¡dam¡da
A una soluc¡ón de (1R)-1-c¡ano-6-azaesp¡ro[2.5loctan-6-sulfonam¡da (1,30 g, 6,04 mmol) en metanol (14 ml), se añad¡ó una soluc¡ón acuosa de h¡drox¡lam¡na (50 % en peso, 3,50 ml, 57,1 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 60 °C y se dejó ag¡tar durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se d¡luyó con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 *). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se concentraron a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título con pureza suf¡c¡ente para su uso en la etapa s¡gu¡ente. EM:m/z= 249,1 [M+H!.
Ác¡do 6-(ferc-Butox¡carbon¡l)-2.2-d¡fluoro-1-met¡l-6-azaesp¡ro[2.5loctan-1-carboxíl¡co
Etapa A: 1-met¡l 2.2-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5loctan-1,6-d¡carbox¡lato de 6-terc-but¡lo
A una soluc¡ón de ác¡do 6-(ferc-butox¡carbon¡l)-2,2-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5loctan-1-carboxíl¡co (descr¡to en el Producto ¡ntermed¡o 10) (1,0 g, 3,43 mmol) en metanol (4 ml) y d¡clorometano (20 ml), se añad¡ó una soluc¡ón de (tr¡met¡ls¡l¡l)d¡azometano en hexano (2 M, 9,44 ml, 18,9 mmol) y se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante 15 m¡n. Se añad¡ó metanol (15 ml) y la mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo:acetato de et¡lo a 95:5, para proporc¡onar el compuesto del título. EM:m/z= 250,0 [M-tBu+Hl.
Etapa B: 1-met¡l-2.2-d¡fluoro-1-met¡l-6-azaesp¡ro[2.5loctan-1.6-d¡carbox¡lato de 6-terc-but¡lo
A una soluc¡ón de 1-met¡l-2,2-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5loctan-1,6-d¡carbox¡lato de 6-ferc-but¡lo (200 mg, 0,66 mmol) y yodometano (0,85 ml, 13,6 mmol) en tetrah¡drofurano (5 ml) a -78 °C, se añad¡ó una soluc¡ón de d¡¡soprop¡lam¡da de l¡t¡o en tetrah¡drofurano y hexanos (2 M, 0,98 ml, 1,97 mmol) y se dejó ag¡tar la mezcla a -78 °C durante 15 m¡n, después se calentó a temperatura amb¡ente y se dejó ag¡tar durante 30 m¡n. Se añad¡eron una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o (3 ml) y agua (5 ml), y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3 * 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo a 95:5, para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 264,0 [M-tBu+H].
Etapa C: ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-2,2-difluoro-1-metil-6-azaespiro[2.5]octan-1-carboxílico
A una solución de 1-met¡l-2,2-d¡fluoro-1-iriet¡l-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1,6-d¡carbox¡lato de 6-terc-butilo (130 mg, 0,41 mmol) en metanol (3 ml), tetrahidrofurano (3 ml) y agua (1,5 ml), se añadió hidróxido sódico (163 mg, 4,07 mmol) y se dejó agitar la mezcla de reacción durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua (5 ml) y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (5 ml). La fase acuosa se ajustó a pH = 3 con una solución acuosa de cloruro de hidrógeno (2 M) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (10 ml), se secaron (sulfato sódico) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título con la pureza suficiente para utilizarlo en la etapa siguiente.
Clorhidrato de 1-[3-(2.5-d¡met¡lfen¡l)-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l1-2.2-d¡fluoro-1-met¡l-6-azaesp¡ro[2.51octano
Esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el producto intermedio 17, pero utilizando ácido6-(terc-butoxicarbonil)-2,2-difluoro-1-metil-6-azaespiro[2.5]octan-1-carboxílico (Producto intermedio 3) en lugar de 2-{3-[2-(difluorometoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.51octan-6-carboxilato de terc-butilo y N-hidroxi-2,5-dimetilbenzimidamida en lugar de 2-(difluorometoxi)-W'-hidroxipiridin-4-carboximidamida, se obtuvo el compuesto del título. EM:m/z= 334,0 [M+H].
Ácido 4.4-d¡fluoro-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.51octan-1-carboxíl¡co
Etapa A: 4-[2-(benzo¡lox¡)-2-oxoet¡l¡deno1-3.3-d¡fluorop¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo
A una solución de 3,3-difluoro-4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 4,3 mmol) en tolueno (20 ml), se añadió 2-(trifenilfosforanilideno)acetato de bencilo (2,62 g, 6,38 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 110 °C y se dejó agitar durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos:acetato de etilo de 100:0 a 75:25 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 312,1 [M-tBu+H].
Etapa B: 4.4-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.51octan-1.6-d¡carbox¡lato de 1-bencil-6-terc-butilo
A una mezcla de hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral, 0,196 g, 4,90 mmol) y dimetilsulfóxido (15 ml) a 10 °C, se añadió una solución de yoduro de trimetilsulfoxonio en dimetilsulfóxido (5,2 M, 10 ml) y la mezcla de reacción se dejó agitar a 10 °C durante 2 h. Se añadió una solución de 4-[2-(benzoiloxi)-2-oxoetiliden]-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo en dimetilsulfóxido (6,6 M, 5 ml) y se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitara durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 *). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (sulfato de magnesio) y se filtraron, y el filtrado se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos:acetato de etilo de 100:0 a 80:20 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z =326,2 [M-tBu+H].
Etapa C: Clorhidrato de 4.4-difluoro-6-azaesp¡ro[2.51octan-1-carbox¡lato de bencilo
A una solución de 4,4-difluoro-6-azaespiro[2.51octan-1,6-dicarboxilato de 1-bencil-6-terc-butilo (312 mg, 0.818 mmol) en acetato de etilo (2 ml), se añadió una solución de HCl en 1,4-dioxano (4 M. 1.0 ml, 4.0 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en la etapa siguiente. EM:m/z= 282,2 [M+H].
Etapa D: 4.4-d¡fluoro-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.51octan-1-carbox¡lato de bencilo
A una solución de clorhidrato de 4,4-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-1-carboxilato de bencilo (255 mg. 0,802 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml). se añadieron sulfamida (231 mg. 2,41 mmol) y trietilamina (0,168 ml. 1,20 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se dejó agitar durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. eluyendo con un gradiente de hexanos:acetato de etilo:etanol de 95:4:1 a 50:38:12 para obtener el compuesto del título. EM:m/z= 361,2 [M+H].
Etapa E: ácido 4.4-d¡fluoro-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.51octan-1-carboxíl¡co
A un recipiente que contenía 4,4-difluoro-6-sulfamoil-6-azaespiro[2.5]octan-1-carboxilato de bencilo (250 mg. 0,694 mmol) en atmósfera inerte. se añadieron paladio sobre carbón activado (10 % en peso). 74 mg. 0,069 mmol) y metanol (3.5 ml) secuencialmente. La mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (aprox. 1 atm) y se dejó agitar durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de Celite®, lavando con metanol. y el filtrado se concentró a presión reducida. EM:m/z= 271,1 [M+H].
Ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoro-6-azaespiror[2.5]octan-1-carboxílico
Etapa A: 3-fluoro-4-(2-metox¡-2-oxoet¡l¡den)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo
A una solución de 3-fluoro-4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (10,0 g. 46,0 mmol) en tolueno (115 ml) en un recipiente precintable, se añadió 2-(trifenilfosforaniliden)acetato de metilo (26,2 g. 78 mmol) y el recipiente se precintó. La mezcla de reacción se calentó a 140 °C y se dejó agitar durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadieron hexanos al residuo. La mezcla resultante se filtró. lavando con hexanos, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. eluyendo con un gradiente de hexanos:acetato de etilo de 100:0 a 75:25 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 218,1 [M-tBu+H].
Etapa B: 1-metil 4-fluoro-6-azaesp¡ro[2.51octan-1.6-d¡carbox¡lato 6-terc-butilo
A un recipiente que contenía hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral. 2,51 g. 62,7 mmol) y dimetilsulfóxido (200 ml) a 0 °C, se añadió yoduro de trimetilsulfoxonio (14,26 g. 64,8 mmol) por porciones en el transcurso de 1.5 h. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se añadió gota a gota una solución de 3-fluoro-4-(2-metoxi-2-oxoetilideno)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (6,03 g. 22,1 mmol) en dimetilsulfóxido (50 ml) y se dejó agitar la mezcla de reacción durante 18 h. La mezcla de reacción se añadió lentamente a una mezcla de hielo y solución acuosa saturada de cloruro amónico (225 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 * 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (2 * 100 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1 * 100 ml). se secaron (sulfato de magnesio) y se filtraron. y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. eluyendo con un gradiente de hexanos:acetato de etilo de 100:0 a 60:40 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 232,1 [M-tBu+H].
Etapa C: ácido 6-íterc-butox¡carbon¡l)-4-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.51decan-1-carboxíl¡co
A una solución de 1-metil 4-fluoro-6-azaespiro[2.5]octan-1,6-dicarboxilato de 6-terc-butilo (4,86 g. 16,9 mmol) en tetrahidrofurano (64 ml) y metanol (20 ml). se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (1 M. 34 ml. 34 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 55 °C y se dejó agitar durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución acuosa de HCl (12,1 M, 2,79 ml, 34,0 mmol). La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se coevaporó con acetonitrilo (2 *). El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (15 ml), se secó (sulfato de magnesio), se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en la siguiente etapa. EM:m/z= 218,1 [M-tBu+H].
4-Fluoro-N'-hidroxi-2-(trifluorometil)bencenocarboximidamida
A una solución de 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzonitrilo (15,0 g, 79,3 mmol) en metanol (190 ml), se añadió una solución acuosa de hidroxilamina (50 % p/p, 48 ml, 783 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se dejó en agitación durante 21 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos:acetato de etilo de 100:0 a 70:30 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 223,3 [M+H].
Ácido 4-metil-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.51octan-1-carboxíl¡co
Etapa A: 3-metil-4-met¡l¡denp¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de tere-butilo
A una solución de 3-metil-4-oxopiperidin-1-carboxilato de fere-butilo (2,95 g, 13,9 mmol) en dimetilsulfóxido (45 ml), se añadieron bromuro de metiltrifenilfosfonio (7,42 g, 20,8 mmol) y tere-butóxido de potasio (2,33 g, 20,8 mmol) secuencialmente y se dejó agitar la mezcla de reacción durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 * 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (150 ml), se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos:acetato de etilo de 100:0 a 70:30 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 212,2 [M+H].
Etapa B: 4-met¡l-6-azaesp¡ro[2.51octan-1,6-d¡carbox¡lato de 6-fere-butil-1-etilo
A una solución de 3-metil-4-metilidenpiperidin-1-carboxilato de fere-butilo (2,78 g, 13,2 mmol) en diclorometano (42 ml), se añadió dímero de acetato de rodio (II) (0,582 g, 1,32 mmol). Se añadió gota a gota una solución de diazoacetato de etilo en diclorometano (2,19 M, 18,0 ml, 39,4 mmol) en el transcurso de 75 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (2 * 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (60 ml), se secaron (sulfato sódico) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos:acetato de etilo de 100:0 a 60:40 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 298,2 [M+H].
Etapa C: 4-Metil-6-azaesp¡ro[2.51octan-1-carboxilato de etilo
A una solución de 4-metil-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1,6-dicarbox¡lato de 6-fere-butil-1-etilo en 1,4-dioxano (63 ml), se añadió una solución de HCl en 1,4-dioxano (4 M, 31,5 ml, 126 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en la etapa siguiente.
Etapa D: 4-metil-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ror2.51octan-1-carbox¡lato de etilo
A una solución de 4-metil-6-azaespiro[2.5]octan-1-carbox¡lato de etilo (3,07 g, 13,1 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml), se añadieron sulfamida (3,78 g, 39,3 mmol) y trietilamina (2,74 ml, 19,7 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 110 °C y se dejó agitar durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (100 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 * 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml), se secaron (sulfato sódico) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol de 100:0 a 95:5 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 277,2 [M+H].
Etapa E: ácido 4-met¡l-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.51octan-1-carboxíl¡co
A una solución de 4-met¡l-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-carbox¡lato de etilo (5,63 g, 21,5 mmol) en tetrahidrofurano (36 ml) y metanol (18 ml), se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (2 M, 37,0 ml, 74,0 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (70 ml) y la mezcla resultante se lavó con éter dietílico (50 ml). La capa acuosa se ajustó a pH = 5 con una solución acuosa de ácido clorhídrico (12 M) y se extrajo con acetato de etilo (2 * 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se secaron (sulfato sódico) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título con la pureza suficiente para utilizarlo en la etapa siguiente.<e>M:m/z= 249,1 [M+H].
(1ffl-1-(Cloroacet¡l)-N-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den1-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-sulfonam¡da
A una solución de ácido (1R)-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-carboxíl¡co (Producto intermedio 1) (500 mg, 2,13 mmol) en diclorometano (5 ml) y WW-dimetilformamidina (0,1 ml) a 0 °C, se añadió cloruro de oxalilo (0,558 ml, 6,51 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo (6 ml), se enfrió a 0 °C y se añadió una solución de (trimetilsili^diazometano (2 M, 3,90 ml, 7,80 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 M, 2,92 ml, 11,7 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se añadió una solución de bicarbonato sódico acuoso saturado y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 * 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en la etapa siguiente. EM:m/z= 322,0 [<m>+H].
Ácido (1ffl-2,2-d¡fluoro-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.51octan-1-carboxíl¡co
Etapa A: 4-(2-metox¡-2-oxoet¡l¡deno)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
A una solución de 4-oxop¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo (8,40 g, 42,2 mmol) en tolueno (100 ml), se añadió 2-(trifenilfosforanilide^acetato de metilo (17,6 g, 52,7 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 110 °C y se dejó agitar durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se añadieron hexanos al residuo y se filtró la mezcla resultante, lavando con hexanos, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos:acetato de etilo de 100:0 a 50:50 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 200,1 [M-tBu+H].
Etapa B: 4-(2-h¡drox¡et¡l¡den)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
A una soluc¡ón de 4-(2-metox¡-2-oxoet¡l¡deno)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-but¡lo (7,54 g, 29,5 mmol) en tetrah¡drofurano (60 ml) a -78 °C, se añad¡ó una soluc¡ón de h¡druro de d¡¡sobut¡lamon¡o en tetrah¡drofurano (1 M, 60,0 ml, 60,0 mmol) gota a gota y se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante 1 h a -78 °C. Se dejó calentar la mezcla de reacc¡ón hasta 0 °C y se ag¡tó durante 1 h. Se añad¡ó una soluc¡ón de h¡druro de d¡¡sobut¡lamon¡o en tetrah¡drofurano (1 M, 40,0 ml, 40,0 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó reposar a 0 °C durante 18 h. Se añad¡ó lentamente una soluc¡ón acuosa de sal de Rochelle (0,5 M) y la mezcla resultante se d¡luyó con agua y se extrajo con acetato de et¡lo (2 x). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co, se secaron (sulfato de magnes¡o) y se f¡ltraron, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título con la pureza suf¡c¡ente para ut¡l¡zarlo en la etapa s¡gu¡ente. EM:m/z= 195,2 [M+Na-tBu].
Etapa C: 4-(2-acetox¡et¡l¡den)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-but¡lo
A una soluc¡ón de 4-(2-h¡drox¡et¡l¡deno)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-but¡lo (5,80 g, 25,5 mmol) en d¡clorometano (100 ml), se añad¡eron p¡r¡d¡na (4,13 ml, 51,0 mmol), 4-d¡met¡lam¡nop¡r¡d¡na (0,312 g, 2,55 mmol) y anhídr¡do acét¡co (4,82 ml, 51,0 mmol) secuenc¡almente y la mezcla de reacc¡ón se dejó ag¡tar durante 2 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente de hexanos:acetato de et¡lo de 100:0 a 25:75 para proporc¡onar el compuesto del título. EM:m/z= 292,2 [M+Na].
Etapa D: 2-(acetox¡met¡l)-1.1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-carbox¡lato de tere-but¡lo
A una soluc¡ón de 4-(2-acetox¡et¡l¡deno)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-but¡lo (3,23 g, 12,0 mmol) en tetrah¡drofurano (30 ml) en un rec¡p¡ente prec¡ntable en atmósfera de n¡trógeno, se añad¡eron yoduro sód¡co (0,899 g, 6,00 mmol) y tr¡met¡l(tr¡fluoromet¡l)s¡lano (4,43 ml, 30,0 mmol) secuenc¡almente. El rec¡p¡ente se selló y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 90 °C y se dejó ag¡tar durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se añad¡eron yoduro sód¡co (0,899 g, 6,00 mmol) y tr¡met¡l(tr¡fluoromet¡l)s¡lano (4,43 ml, 30,0 mmol), y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 90 °C y se dejó ag¡tar durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente, se d¡luyó con agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente de hexanos:acetato de et¡lo de 100:0 a 50:50 para proporc¡onar el compuesto del título. EM:m/z= 264,1 [M-tBu+H].
Etapa E: 1.1-d¡fluoro-2-(h¡drox¡met¡l)-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-carbox¡lato de tere-but¡lo
A una soluc¡ón de 2-(acetox¡met¡l)-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-carbox¡lato de tere-but¡lo (5,68 g, 17,8 mmol) en metanol (50 ml), se añad¡ó carbonato potás¡co (7,37 g, 53,4 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó ag¡tar durante 2 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró, lavando con metanol, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡eron acetato de et¡lo y agua, las capas se separaron, y la capa acuosa se ajustó a pH = 5 y se extrajo con acetato de et¡lo. El extracto orgán¡co se secó (sulfato de magnes¡o) y se f¡ltró, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título con pureza suf¡c¡ente para su uso en la etapa s¡gu¡ente. EM:m/z= 222,1 [M-tBu+H].
Etapa F: ác¡do 6-(ferc-butox¡carbon¡l)-22-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.51octan-1-carboxíl¡co
A una soluc¡ón de 1,1-d¡fluoro-2-(h¡drox¡met¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-carbox¡lato de tere-but¡lo (4,93 g, 17,9 mmol) en aceton¡tr¡lo (100 ml), se añad¡ó h¡drato de 4-met¡lmorfol¡n-4-óx¡do (24,0 g, 178 mmol) y perrutenato de tetraprop¡lamon¡o (0,625 g, 1,78 mmol) secuenc¡almente y se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante 2 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con una soluc¡ón acuosa de ác¡do clorhídr¡co (1 M) y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa acuosa se d¡luyó con agua y una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co, se extrajo con acetato de et¡lo, y los extractos orgán¡cos comb¡nados se f¡ltraron sobre un lecho corto de Cel¡te® y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título con pureza suf¡c¡ente para su uso en la etapa s¡gu¡ente. EM:m/z= 236,1 [M-tBu+H].
Etapa G: 2.2-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.51octan-1.6-d¡carbox¡lato de 1-benc¡l-6-tere-but¡lo
A una soluc¡ón de ác¡do 6-(tere-butox¡carbon¡l)-2,2-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-carboxíl¡co (5,18 g, 17,9 mmol) en W,W-d¡met¡lformam¡da (100 ml), se añad¡ó Ha TU (10,1 g, 26,7 mmol), alcohol bencíl¡co (2,77 ml, 26,7 mmol) y d¡¡soprop¡let¡lam¡na (9,32 ml, 53,3 mmol) secuenc¡almente y se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante 1 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua y se extrajo con acetato de et¡lo (2 x). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron (sulfato de magnes¡o) y se f¡ltraron, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente de hexanos:acetato de et¡lo de 100:0 a 50:50 para proporc¡onar el compuesto del título. EM:m/z= 326,2 [M-tBu+H].
Etapa H: clorh¡drato de 2.2-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.51octan-1-carbox¡lato de benc¡lo
A una solución de 2,2-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-1,6-dicarboxilato de 1 -bencil 6-terc-butilo (4,70 g, 12,3 mmol) en acetato de etilo (25 ml), se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 M, 12,3 ml, 49,3 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en la etapa siguiente. EM:m/z= 282,2 [M+H].
Etapa I: 22-D¡fluoro-6-sulfamoil-6-azaesp¡ro[2.51octan-1-carbox¡lato de (1ffl-bencilo
A una solución de clorhidrato de 2,2-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-1-carboxilato de bencilo (3,92 g, 12,3 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml), se añadieron trietilamina (2,58 ml, 18,5 mmol) y sulfamida (3,56 g, 37,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se dejó agitar durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió sulfamida (3,56 g, 37,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se dejó agitar durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y al residuo se le añadió acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos:acetato de etilo:etanol de 100:0:0 a 52:36:12 para obtener el compuesto racémico del título. El racemato se resolvió por SFC, utilizando una columna ChiralPak AD-H y eluyendo con metanol: dióxido de carbono de 40:60. El primer pico principal en eluir fue 2,2-difluoro-6-sulfamoil-6-azaespiro[2.51octan-1-carboxilato de (1R)-bencilo, el compuesto del título, y el segundo pico principal en eluir fue 2,2-difluoro-6-sulfamoil-6-azaespiro[2.5]octan-1-carboxilato de (1S)-bencilo. EM:m/z= 361,2 [M+H].
Etapa J: ácido (1ffl-2,2-difluoro-6-sulfamoil-6-azaespiro[2.5]octan-1-carboxílico
A un recipiente que contenía 2,2-difluoro-6-sulfamoil-6-azaespiro[2.5]octan-1-carboxilato de (1R)-bencilo (1,20 g, 3,33 mmol), se añadió paladio sobre carbón activado (10 % en peso, 0,354 g, 0,333 mmol) en atmósfera inerte. Se añadió metanol (17 ml) y la mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (aprox. 1 atm) y se dejó agitar durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de Celite®, lavando con metanol, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título con la pureza suficiente para utilizarlo en la etapa siguiente. EM:m/z= 271,1 [M+H].
í1ffl-2.2-D¡fluoro-Nl-h¡drox¡-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡rô 2.5loctan-1-carbox¡m¡dam¡da
Etapa A: (1ffl-2,2-difluoro-6-sulfamoil-6-azaespiro[2.5]octan-1-carboxamida
A una solución de ácido (1R)-2,2-difluoro-6-sulfamoil-6-azaespiro[2.5]octan-1-carboxílico (Producto intermedio 10) (10,8 g, 40,0 mmol) en diclorometano (200 ml) y dimetilsulfóxido (11 ml), se añadieron cloruro de amonio (6,5 g, 122 mmol), HATU (18,3 g, 48,0 mmol), y W-metilmorfolina (20 ml, 182 mmol) secuencialmente y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se filtró y el precipitado se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en la siguiente etapa. EM:m/z= 270,1 [M+H].
Etapa B: (2ffl-2-ciano-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida
A una solución de (1R)-2,2-difluoro-6-sulfamoil-6-azaespiro[2.5]octan-1-carboxamida (6,16 g, 22,9 mmol) en acetonitrilo (100 ml), se añadió oxicloruro de fósforo (4,26 ml, 45,8 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se dejó agitar durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió lentamente una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 *). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en la etapa siguiente. EM:m/z= 293,1 [M+CH3CN+H].
Etapa C: (1^)-22-d¡fluoro-Ml-h¡drox¡-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.51octan-1-cabox¡m¡dam¡da
A una solución de (2R)-2-ciano-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida (320 mg, 1,27 mmol) en metanol (4 ml), se añadió una solución acuosa de hidroxilamina (50 % p/p, 1,00 ml, 16,3 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en la etapa siguiente. EM:m/z= 285,2 [M+H].
3-C¡cloprop¡l-Nl-h¡drox¡¡soxazol-4-carboxim¡dam¡da
Etapa A: 3-c¡cloprop¡lisoxazol-4-carboxam¡da
A una solución de ácido 3-ciclopropilisoxazol-4-carboxílico (0,758 g, 4,95 mmol) en diclorometano (22 ml) y dimetilsulfóxido (2,2 ml), se añadieron HATU (2,06 g, 5,42 mmol), cloruro de amonio (0,545 g, 10,2 mmol) y N-metilmorfolina (1,60 ml, 14,6 mmol) y se dejó agitar la mezcla de reacción durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (4 * 20 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 * 20 ml), se secó (sulfato magnésico), se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:etanol:hexanos de 100:0:0 a 60:30:10 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 153,2 [M+H].
Etapa B: 3-c¡cloprop¡lisoxazol-4-carbon¡tr¡lo
A una solución de 3-ciclopropilisoxazol-4-carboxamida (330 mg, 2,17 mmol) en acetonitrilo (11 ml), se añadió oxicloruro de fósforo (0,404 ml, 4,34 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se dejó agitar durante 1,3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió lentamente en frío, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 * 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1 * 15 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en la etapa siguiente. RMN de 1H (DMSO-cfe) 89,75 (s, 1 H), 2,13-2,06 (m, 1 H), 1,18-1,10 (m, 2 H), 1,03-0,97 (m, 2 H).
Etapa C: 3-c¡cloprop¡l-N'-h¡droxi¡soxazol-4-carbox¡m¡dam¡da
A una solución de 3-ciclopropilisoxazol-4-carbonitrilo (230 mg, 1,72 mmol) en etanol (5,80 ml), se añadió hidroxilamina (0,841 ml, 13,7 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se dejó agitar durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se coevaporó con etanol (3*) y acetonitrilo (2*) para proporcionar el compuesto del título con pureza suficientes para usarlo en la etapa siguiente. EM:m/z= 168,1 [M+H].
N'-H¡drox¡-1-(2.2.2-tr¡fluoroetil)-1H-p¡razol-5-carbox¡m¡dam¡da
Etapa A: 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-carboxamida
A una solución de ácido 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-carboxílico (388 mg, 2,00 mmol) en diclorometano (9,5 ml) y dimetilsulfóxido (0,50 ml), se añadieron cloruro de amonio (267 mg, 5,00 mmol), HATU (837 mg, 2,20 mmol) yN-metilmorfolina (0,660 ml, 6,00 mmol) secuencialmente y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos:acetato de etilo:etanol de 96:3:1 a 52:36:12 para obtener el compuesto del título. E<m>: m/z = 194,1 [M+H].
Etapa B: 5-ciano-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol
A una solución de 1-(2,2,2-tnfluoroetil)-1H-p¡razol-5-carboxam¡da (365 mg, 1,89 mmol) en acetonitrilo (10 ml), se añadió oxicloruro de fósforo (0,352 ml, 3,78 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se dejó agitar durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió oxicloruro de fósforo (0,352 ml, 3,78 mmol) gota a gota, y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C y se dejó agitar durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió lentamente una solución de bicarbonato sódico acuoso saturado. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 *). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en el siguiente paso.
Etapa C: íff l-N l-h¡drox¡-1-í222-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-5-carbox¡m¡dam¡da
A una solución de 5-c¡ano-1-(2,2,2-t^fluoroet¡l)-1H-p¡razol (135 mg, 0,771 mmol) en metanol (1,6 ml), se añadió una solución acuosa de hidroxilamina (50 % en peso, 0,400 ml, 6,53 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C y se dejó agitar durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en la etapa siguiente. EM:m/z= 209,1 [M+H].
Ácido 2-(d¡fluorometox¡)-5-met¡l¡son¡cotín¡co
Etapa A: 5-bromo-2-(d¡fluorometox¡)¡son¡cot¡nato de metilo
A una solución de 5-bromo-2-h¡drox¡¡son¡cot¡nato de metilo (2,00 g, 8,62 mmol) en acetonitrilo (100 ml), se añadió clorodifluoroacetato de sodio (4,00 g, 26,2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se dejó agitar durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexanos de 0:100 a 50:50 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 284,0 [M+H].
Etapa B: 2-(d¡fluorometox¡)-5-met¡l¡son¡cot¡nato de metilo
A una solución de 5-bromo-2-(d¡fluorometox¡)¡son¡cot¡nato (282 mg, 1,00 mmol) y fosfato potásico (424 mg, 2,00 mmol) en 1,4-dioxano (4,50 ml) y agua (0,50 ml), se añadieron dicloruro de 1,1'-b¡s(d¡-ferc-but¡lfosf¡no)ferroceno paladio (65,2 mg, 0,100 mmol) y 2,4,6-tr¡met¡l-1,3,5,2,4,6-tr¡oxatr¡bor¡nano (251 mg, 2,00 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se dejó agitar durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho corto de Celite®, se lavó con 1,4-dioxano y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexanos de 0:100 a 50:50 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 218,1 [M+H].
Etapa C: Ácido 2-(d¡fluorometox¡)-5-met¡l¡son¡cotín¡co
A una solución de 2-(d¡fluorometox¡)-5-met¡l¡son¡cot¡nato de metilo (110 mg, 0,507 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml), se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 M, 1,52 ml, 1,52 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 40 °C y se dejó agitar durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó a pH = 1 con una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 M) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en la etapa siguiente.<e>M:m/z= 204,1 [M+H].
(1ffl-1-n-[3-(Tr¡fluorometox¡)fen¡l1-1H-p¡razol-4-¡l}-6-azaesp¡ro[2.51octano
Etapa A: ácido (1ffl-6-r(benc¡lox¡)carbon¡l1-6-azaesp¡ro[2.51octan-1-carboxíl¡co
A una soluc¡ón ag¡tada de (1R)-6-azaesp¡ro[2,5]octan-1,6-d¡carbox¡lato 6-benc¡l-1-et¡lo (Brownet al.J. Med. Chem. (2014) 57:733-758) (2,0 g, 6,3 mmol) en etanol (3o ml), se añad¡ó una soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de sod¡o (1 M, 19 ml, 19 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 50 °C y se dejó en ag¡tac¡ón durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó y se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó agua (20 ml) y la mezcla resultante se ajustó a un pH = 4 med¡ante la ad¡c¡ón de una soluc¡ón acuosa de ác¡do clorhídr¡co (2 M). La capa acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (2 * 20 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron (sulfato sód¡co) y se f¡ltraron y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título con pureza suf¡c¡ente para su uso en la etapa s¡gu¡ente. EM:m/z= 290,0 [M+H].
Etapa B: (1ffl-1-(h¡drox¡met¡l)-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-carbox¡lato de benc¡lo
A una soluc¡ón de ác¡do (1R)-6-((benc¡lox¡)carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-carboxíl¡co (100 mg, 0,35 mmol) en tetrah¡drofurano (2 ml) a 0 °C, se añad¡ó un complejo de d¡met¡lsulfuro de borano en tetrah¡drofurano (10 M, 0,07 ml, 0,7 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó ag¡tar durante 0,5 h a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se calentó a temperatura amb¡ente y se dejó ag¡tar durante 1 h. Se añad¡ó metanol lentamente hasta que cesó la evoluc¡ón de gas y la mezcla resultante se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce, eluyendo con éter de petróleo:acetato de et¡lo de 50:50 para proporc¡onar el compuesto del título. EM:m/z= 276,1 [M+H].
Etapa C: (1ffl-1-form¡l-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-carbox¡lato de benc¡lo
A una soluc¡ón de (1R)-1-(h¡drox¡met¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-carbox¡lato de benc¡lo (70 mg, 0,25 mmol) en d¡clorometano (3 ml), se añad¡ó peryod¡nano de Dess-Mart¡n (162 mg, 0,382 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó ag¡tar durante 1 h a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó agua (5 ml) y la capa acuosa se extrajo con d¡clorometano (2 * 5 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron (sulfato sód¡co) y se f¡ltraron, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce, eluyendo con éter de petróleo:acetato de et¡lo a 75:25 para proporc¡onar el compuesto del título. EM:m/z= 274,1 [M+H].
Etapa D: (1S)-1-(2-Metox¡v¡n¡l)-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-carbox¡lato de benc¡lo
A una soluc¡ón de cloruro de (metox¡met¡l)tr¡fen¡lfosfon¡o (188 mg, 0,55 mmol) en tetrah¡drofurano (5 ml) a -78 °C, se añad¡ó una soluc¡ón de b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡da de l¡t¡o en tetrah¡drofurano (1 M, 0,531 ml, 0,531 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó ag¡tar durante 0,5 h a -78 °C. Se añad¡ó (1R)-1-form¡l-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-carbox¡lato de benc¡lo (50 mg, 0,18 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó ag¡tar durante 15 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se calentó a temperatura amb¡ente y se dejó ag¡tar durante 1 h. Se añad¡ó agua (5 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de et¡lo (2 * 5 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron (sulfato sód¡co), se f¡ltraron y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce, eluyendo con éter de petróleo:acetato de et¡lo a 75:25 para proporc¡onar el compuesto del título. EM:m/z= 302,1 [M+H].
Etapa E: carbonato de A/-[2-((1ffl-6-[(benc¡lox¡)carbon¡l1-6-azaesp¡ro[2.51oct-1-¡l}-3-metox¡prop-2-en-1-¡l¡den1-A/-met¡lmetanam¡n¡o
A una soluc¡ón de W,A/-d¡met¡lformam¡da (0,032 ml, 0,42 mmol) en cloroformo (1 ml) a 0 °C, se añad¡ó ox¡cloruro de fósforo (0,039 ml, 0,42 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 40 °C y se dejó ag¡tar durante 0,5 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a 0 °C y se añad¡ó 1-(2-metox¡v¡n¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-carbox¡lato de (1S)-benc¡lo (25 mg, 0,08 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó hasta 70 °C y se dejó ag¡tar durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta 0 °C y se añad¡ó una soluc¡ón acuosa de carbonato potás¡co (0,83 M, 1 ml, 0,83 mmol). La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (3 ml) y la capa acuosa se extrajo con d¡clorometano (2 * 5 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron (sulfato sód¡co) y se f¡ltraron y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título con pureza suf¡c¡ente para su uso en la etapa s¡gu¡ente. e M:m/z= 357,1 [M+H].
Etapa F: (1^)-1-(1-[3-(tr¡fluorometox¡)fen¡l1-1H-p¡razol-4-¡l)-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-carbox¡lato de benc¡lo
A una soluc¡ón de carbonato de (R)-A/-(2-(6-((benc¡lox¡)carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-¡l)-3-metox¡al¡l¡den)-A/-met¡lmetanam¡n¡o (150 mg, 0,42 mmol) en metanol (4 ml), se añad¡eron (3-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)h¡draz¡na (806 mg, 4,20 mmol) y una soluc¡ón acuosa de ác¡do clorhídr¡co (2 M, 2,10 ml, 4,20 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 60 °C y se dejó ag¡tar durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se ajustó a pH = 10 con una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co y la capa acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (2 * 5 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron (sulfato sód¡co) y se f¡ltraron, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce, eluyendo con éter de petróleo:acetato de et¡lo a 75:25 para proporc¡onar el compuesto del título. EM:m/z= 472,1 [M+H].
Etapa G: í1^)-1-(1-r3-ítr¡fluorometox¡)fenil1-1H-p¡razol-4-¡l)-6-azaesp¡ror2.51octano
A una soluc¡ón de (1R)-1-{1-[3-(tr¡fluorometox¡)fen¡l]-1H-p¡razol-4-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-carbox¡lato de benc¡lo (150 mg, 0,32 mmol) en metanol (5 ml) y acetato de et¡lo (5 ml), se añad¡ó h¡dróx¡do de palad¡o sobre carbón act¡vado (10 % en peso), 22,3 mg, 0,032 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó ag¡tar bajo una atmósfera de h¡drógeno (172,37 kPa [25 ps¡]) durante 1 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te® y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título. EM:m/z= 338,1 [M+H].
1-C¡cloprop¡l-1H-p¡razol-5-carboh¡draz¡da
A una soluc¡ón de ác¡do 1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co (300 mg, 1,97 mmol) en d¡clorometano (4,0 ml), se añad¡ó una soluc¡ón de cloruro de oxal¡lo en d¡clorometano (2 M, 2,96 ml, 5,92 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó ag¡tar durante 0,5 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡eron secuenc¡almente d¡clorometano (4,0 ml) y metanol (0,16 ml, 3,94 mmol), y se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante 2 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en etanol (2,0 ml) y se añad¡ó h¡draz¡na (0,60 ml, 19 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó ag¡tar durante 18 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se purificó med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente de d¡clorometano: metanol de 100:0 a 95:5 para proporc¡onar el compuesto del título. EM:m/z= 167,0 [M+H].
Clorh¡drato de 2-{3-[2-(d¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-4-¡l1-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l}-1.1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.51octano
Etapa A: ác¡do 6-(terc-butox¡carbon¡l)-22-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-carboxíl¡co
A una soluc¡ón de 2,2-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1,6-d¡carbox¡lato de 1-benc¡l-6-ferc-but¡lo (descr¡to en el Producto ¡ntermed¡o 10) (500 mg, 1,31 mmol) en metanol (26 ml), se añad¡ó palad¡o sobre carbono (10 % p/p, 42 mg, 0,039 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó ag¡tar bajo una atmósfera de h¡drógeno durante 1,5 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te®, lavando con metanol, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título con la pureza suf¡c¡ente para ut¡l¡zarlo en la etapa s¡gu¡ente. EM:m/z= 236,1 [M-tBu+H].
Etapa B: 2-{3-[2-(d¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-4-¡l1-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l}-1.1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
A una soluc¡ón de ác¡do 6-(ferc-butox¡carbon¡l)-2,2-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-carboxíl¡co (386 mg, 1,325 mmol) en 1,2-d¡cloroetano (12 ml) y d¡met¡lsulfóx¡do (1,2 ml), se añad¡ó clorh¡drato de 1-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-3-et¡lcarbod¡¡m¡da (330 mg, 1,72 mmol), 1-h¡drox¡-7-azabenzotr¡azol (126 mg, 0,928 mmol) y 2-(d¡fluorometox¡)-N-h¡drox¡p¡r¡d¡n-4-carbox¡m¡dam¡da (Producto ¡ntermed¡o A7) (350 mg, 1,72 mmol), y se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante 0,5 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 100 °C y se dejó ag¡tar durante 4,5 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro amón¡co (20 ml) y la mezcla resultante se extrajo con d¡clorometano (3 * 25 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o (2 * 20 ml) y una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de sod¡o (1 * 20 ml), se secaron (sulfato de magnes¡o) y se f¡ltraron, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente de hexanos:acetato de etilo de 100:0 a 61:39 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z =403,2 [M-tBu+H].
Etapa C: clorhidrato de 2-(3-[2-íd¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-4-¡l1-1.2.4-oxad¡azol-5-il)-1.1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.51octano
A una soluc¡ón de 2-{3-[2-(d¡fluoroiTietox¡)p¡r¡d¡n-4-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo (393 mg, 0,858 mmol) en 1,4-d¡oxano (4,3 ml), se añad¡ó una soluc¡ón de HCl en 1,4-d¡oxano (4 M, 4,30 ml, 17,2 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó ag¡tar durante 2 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo comente de n¡trógeno para obtener el compuesto del título con pureza suf¡c¡ente para su uso en la s¡gu¡ente etapa. EM:m/z= 359,2 [M+H].
(1ffl-1-[4-(3-C¡cloprop¡l¡soxazol-4-¡l)-1.3-oxazol-2-¡l1-6-azaesp¡ro[2.51octano
Etapa A: (1ffl-1-carbamo¡l-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-carbox¡lato de benc¡lo
A una soluc¡ón de ác¡do (1R)-6-[(benc¡lox¡)carbon¡l1-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-carboxíl¡co (descr¡to en el Producto ¡ntermed¡o 15) (1,95 g, 6,74 mmol) en d¡clorometano (60 ml) y d¡met¡lsulfóx¡do (3,0 ml), se añad¡ó HATU (2,69 g, 7,07 mmol), W-met¡lmorfol¡na (2,97 ml, 27,0 mmol) y cloruro de amonio (1,44 g, 26,9 mmol) secuenc¡almente, y la mezcla de reacc¡ón se dejó ag¡tar durante 18 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro amón¡co (70 ml) y la mezcla resultante se extrajo con d¡clorometano (3 * 75 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o (3 * 75 ml) y una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de sod¡o (1 * 75 ml), se secaron (sulfato de magnes¡o) y se f¡ltraron, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente de acetato de et¡lo:etanol:hexanos de 100:0:0 a 40:45:15 para proporc¡onar el compuesto del título. EM:m/z= 289,2 [M+H].
Etapa B: (1ffl-1-[4-(3-c¡cloprop¡l¡soxazol-4-¡l)-1.3-oxazol-2-¡l1-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-carbox¡lato de benc¡lo
A una soluc¡ón de (1R)-1-carbamo¡l-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-carbox¡lato de benc¡lo (106 mg, 0,369 mmol) en acetato de etilo (2,0 ml), se añad¡ó 2-bromo-1-(3-c¡cloprop¡l¡soxazol-4-¡l)etanona (Producto ¡ntermed¡o E1) (76,2 mg, 0,330 mmol) y tr¡fluorometanosulfonato de plata (100 mg, 0,390 mmol) secuenc¡almente y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 75 °C y se dejó ag¡tar durante 3,5 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente de hexanos:acetato de etilo de 100:0 a 70:30 para proporc¡onar el compuesto del título. EM:m/z= 389,3 [M+H].
Etapa C: (1ffl-1-[4-(3-c¡cloprop¡l¡soxazol-4-¡l)-1.3-oxazol-2-¡l1-6-azaesp¡ro[2.51octano
A una soluc¡ón de (1R)-1-[4-(3-c¡cloprop¡l¡soxazol-4-¡l)-1,3-oxazol-2-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-carbox¡lato de benc¡lo (22 mg, 0,057 mmol) en acetato de et¡lo (1,5 ml) y metanol (2 ml), se añad¡ó h¡dróx¡do de palad¡o sobre carbono (20 % en peso), 4,0 mg, 5,7 pmol). La mezcla de reacc¡ón se colocó bajo una atmósfera de h¡drógeno y se dejó ag¡tar durante 5 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título con la pureza suf¡c¡ente para ut¡l¡zarlo en la etapa s¡gu¡ente. EM:m/z= 255,1 [M+H].
Ác¡do 2-c¡clopropox¡¡son¡cotín¡co
A una mezcla de h¡druro sód¡co (d¡spers¡ón al 60 % en ace¡te m¡neral, 64,5 mg, 1,61 mmol) en tetrah¡drofurano (8 ml) a temperatura amb¡ente, se añad¡ó c¡clopropanol (94,0 mg, 1,61 mmol) gota a gota y la mezcla de reacc¡ón se dejó agitar durante 15 min tras el cese de la evolución de gas. Se añadió gota a gota 2-fluoroisonicotinato de metilo (250 mg, 1,61 mmol) y se dejó agitar la mezcla de reacción durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua, las capas se separaron y la capa acuosa se ajustó a pH = 1 con una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 M). Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa, eluyendo con acetonitrilo:agua de 0: 100 a 95:5 para obtener el compuesto del título. EM:m/z= 180,0 [M+H].
Ácido 1-ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
Etapa A: 1-ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo
A una solución de 4-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (1,00 g, 6,49 mmol) en 1,2-dicloroetano (50 ml) bajo una atmósfera de aire, se añadieron ácido ciclopropilborónico (1,11 g, 13,0 mmol) y carbonato sódico (1,38 g, 13,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C y se añadieron 2,2'-bipiridina (1,01 g, 6,49 mmol) y acetato de cobre (II) (1,18 g, 6,49 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 *). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (sulfato sódico) y se filtraron, y el filtrado se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos:acetato de etilo de 100:0 a 50:50 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 195,0 [M+H].
Etapa B: Ácido 1-ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-5-carboxílico
A una solución de 1-ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (425 mg, 2,19 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml), se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 9,00 ml, 9,00 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 1,5 d a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se ajustó a pH = 1 con una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 M) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 *). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en la etapa siguiente. EM:m/z= 189,1 [M+Na].
Ml-H¡drox¡-6-met¡lsulfonil-6-azaesp¡ro[2.51octan-1-carbox¡m¡dam¡da
Etapa A: 1-carbamoil-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-carbox¡lato de tere-butilo
A una solución de ácido 6-(tere-butoxicarbonil)-6-azaespiro[2.5]octan-1-carboxílico (1,50 g, 5,88 mmol) en diclorometano (28 ml) y dimetilsulfóxido (1,4 ml), se añadieron HATU (2,30 g, 6,05 mmol), cloruro de amonio (1,35 g, 25,2 mmol), y W-metilmorfolina (2,60 ml, 23,7 mmol) secuencialmente y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el precipitado se lavó con diclorometano y agua y se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en la siguiente etapa. EM:m/z= 255,2 [M+H].
Etapa B: 6-azaesp¡ro[2.51octan-1-carboxamida
A una so luc ió n de 1 -c a rb a m o il-6 -a za e sp iro [2.5 ]o c ta n -6 -ca rb o x ila to de te re -b u tilo (703 mg, 2 ,76 m m o l) en 1 ,4 -d ioxano (6,0 ml) y metanol (3,0 ml), se añadió HCl en dioxano (6,91 ml, 27,6 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 0,5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en la etapa siguiente. EM:m/z= 155,1 [M+H].
Etapa C: 6-(metilsulfon¡l)-6-azaesp¡ro[2.51octan-1-carboxamida
A una solución de clorhidrato de 6-azaespiro[2.5]octan-1-carboxamida (625 mg, 2,76 mmol) en diclorometano (20 ml), se añadieron trietilamina (2,30 ml, 16,5 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,344 ml, 4,41 mmol) secuencialmente y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 2,5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió acetato de etilo (75 ml) al residuo resultante. La mezcla se filtró, lavando con acetato de etilo, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título con la pureza suficiente para utilizarlo en la etapa siguiente. e M:m/z= 233,2 [M+H].
Etapa D: 6-(met¡lsulfon¡l)-6-azaesp¡ro[2.51octan-1-carbon¡tr¡lo
A una solución de 6-(metilsulfonil)-6-azaespiro[2.5]octan-1-carboxamida (702 mg, 2,75 mmol) en acetonitrilo (25 ml), se añadió oxicloruro de fósforo (0,940 ml, 10,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se dejó agitar durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente en una mezcla de hielo y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (25 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 * 35 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 * 15 ml), se secaron (sulfato sódico) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos: acetato de etilo:etanol de 100:0:0 a 35:49:16 para obtener el compuesto del título. EM:m/z= 215,3 [M+H].
Etapa E: N l-Hidroxi-6-metilsulfonil-6-azaespiro[2.51octan-1-carboximidamida
A una solución de 6-(metilsulfonil)-6-azaespiro[2.5]octan-1-carbonitrilo (370 mg, 1,73 mmol) en etanol (8,60 ml), se añadió una solución acuosa de hidroxilamina (50 % en peso, 0,969 ml, 17,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se dejó agitar durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en atmósfera de nitrógeno para obtener el compuesto del título con la pureza suficiente para utilizarlo en la etapa siguiente. EM:m/z= 248,2 [M+H].
2-Az¡do-1-(3-c¡cloprop¡l-5-met¡l¡soxazol-4-¡l)etanona
Etapa A: 3-ciclopropil-A/-metoxi-M5-dimetilisoxazol-4-carboxamida
A una solución de ácido 3-ciclopropil-5-metilisoxazol-4-carboxílico (995 mg, 5,95 mmol) en diclorometano (20 ml) y dimetilsulfóxido (2,0 ml), se añadieron HATU (2,49 g, 6,55 mmol), 4-metilmorfolina (1,96 ml, 17,8 mmol) y clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (639 mg, 6,55 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (40 ml) y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se secaron (sulfato sódico) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol de 100:0 a 95:5 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 211,1 [M+H].
Etapa B: 1-(3-c¡cloprop¡l-5-met¡l¡soxazol-4-¡l)etanona
A una solución de 3-ciclopropil-A/-metoxi-W,5-dimetilisoxazol-4-carboxamida (1,04 g, 4,95 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) a 0 °C se añadió una solución de bromuro de metilmagnesio en tolueno y tetrahidrofurano (1,4 M, 7,70 ml, 9,89 mmol) y se dejó agitar la mezcla de reacción durante 1,5 h a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro amónico (30 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 * 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se secaron (sulfato sódico) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos:acetato de etilo de 100:0 a 60:40 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z =166,0 [M+H].
Etapa C: 2-bromo-1-(3-cicloprop¡l-5-met¡l¡soxazol-4-¡l)etanona
A una solución de 1-(3-cicloprop¡l-5-met¡lisoxazol-4-¡l)etanona (682 mg, 4,13 mmol) en metanol (14 ml) a 0 °C, se añadió bromo (0,25 ml, 4,85 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (40 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (sulfato sódico) y se filtraron, y el filtrado se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos:acetato de etilo de 100:0 a 50:50 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 244,0 [M+H].
Etapa D: 2-az¡do-1-(3-c¡cloprop¡l-5-metil¡soxazol-4-¡l)etanona
A una solución de 2-bromo-1-(3-ciclopropil-5-met¡l¡soxazol-4-¡l)etanona (856 mg, 3,51 mmol) en acetonitrilo (11 ml), se añadió azida sódica (342 mg, 5,26 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (40 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (30 ml), se secaron (sulfato sódico) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título con la pureza suficiente para utilizarlo en la etapa siguiente. EM:m/z= 207,1 [M+H].
Ácido 1-c¡cloprop¡l-3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co
Etapa A: 1-c¡cloprop¡l-3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de etilo
A una solución de 3-(trifluorometil)-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de etilo (1,00 g, 4,80 mmol) en 1,2-dicloroetano (40 ml), se añadieron ácido ciclopropilborónico (0,825 g, 9,61 mmol) y carbonato sódico (1,02 g, 9,61 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C y se añadieron 2,2'-bipir¡dina (0,750 g, 4,80 mmol) y acetato de cobre(II) (0,873 g, 4,80 mmol) y se dejó agitar la mezcla de reacción durante 18 h a 70 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos:acetato de etilo de 95:5 a 50:50 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 249,1 [M+H].
Etapa B: Ácido 1-c¡cloprop¡l-3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co
A una solución de 1-cicloprop¡l-3-(tr¡fluorometil)-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de etilo (368 mg, 1,48 mmol) en tetrahidrofurano (9 ml), se añadió hidróxido sódico acuoso (1 M, 4,5 ml, 4,50 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó hasta pH = 1 mediante adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 M) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en la etapa siguiente.<e>M:m/z= 221,0 [M+H].
í2ffl-N-ríD¡met¡lam¡no)met¡l¡denl-1.1-d¡fluoro-2-ívodoacet¡l)-6-azaesp¡ror2.5loctan-6-sulfonamida
Etapa_____A ____ (1ffl-6-{[(D¡met¡lam¡no)met¡l¡denlsulfamo¡l}-2.2-d¡fluoro-N-metox¡-A/-met¡l-6-azaesp¡ro[2.5loctan-1-carboxam¡da
A una soluc¡ón de ác¡do (1R)-2.2-d¡fluoro-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-carboxíl¡co (Producto ¡ntermed¡o 10) (700 mg. 2.59 mmol) en W,A/-dimet¡lformamida (13 ml). se añad¡eron HATU (1083 mg. 2.85 mmol). 4-met¡lmorfol¡na (0.997 ml. 9.07 mmol) y clorh¡drato de N.O-d¡met¡lh¡drox¡lam¡na (303 mg. 3.11 mmol) secuenc¡almente y se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante 1 h a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó cloruro de oxal¡lo (3.11 ml. 6.22 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó ag¡tar durante 18 h a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó agua y la mezcla resultante se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡luyó con acetato de et¡lo y se lavó con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co (3 x). La capa orgán¡ca se secó (sulfato de magnes¡o) y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce. eluyendo con un grad¡ente de acetato de et¡lo:etanol:hexanos de 100:0:0 a 40:45:15 para proporc¡onar el compuesto del título. EM:m/z= 369.2 [M+H].
Etapa B: (2ffl-2-(cloroacet¡l)-N-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den-1.1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5loctan-6-sulfonamida
A una soluc¡ón de (1R)-6-{[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡denlsulfamo¡l}-2.2-d¡fluoro-W-metox¡-A/-met¡l-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-carboxam¡da (200 mg. 0.543 mmol) en tetrah¡drofurano (5.4 ml) a -78 °C se añad¡eron cloroyodometano (0.162 ml.
2.17 mmol) y una soluc¡ón de complejo de bromuro de met¡l¡t¡o y l¡t¡o en tetrah¡drofurano (1.5 M. 1.09 ml. 1.63 mmol) gota a gota y secuenc¡almente. y se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante 2 h a -78 °C. Se añad¡ó una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro amón¡co y la mezcla resultante se calentó a temperatura amb¡ente y se dejó ag¡tar durante 20 m¡n. La mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo y la capa orgán¡ca se lavó con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amonio (2 x) y una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de sod¡o. se secó (sulfato de magnes¡o). se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce. eluyendo con un grad¡ente de acetato de et¡lo:etanol:hexanos de 100:0:0 a 40:45:15 para proporc¡onar el compuesto del título. EM:m/z= 358.1 [M+H].
Etapa C: (2^)-M-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡denl-1.1-d¡fluoro-2-(yodoacet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5loctan-6-sulfonam¡da
A una soluc¡ón de (2R)-2-(cloroacet¡l)-A/-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡denol-1.1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da (65 mg. 0.18 mmol) en acetona (0.60 ml). se añad¡ó yoduro sód¡co (27.2 mg. 0.182 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó ag¡tar durante 0.5 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró. se lavó con acetona y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano y la capa orgán¡ca se lavó con una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co. se secó (sulfato de magnes¡o). se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título con pureza suf¡c¡ente para su uso en la s¡gu¡ente etapa. EM:m/z= 450.1 [M+Hl.
5-Cloro-3-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡ll-1.2.4-t¡ad¡azol
Etapa A: 3-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡ll-1.2.4-t¡ad¡azol-5(4H)-ona
A una soluc¡ón de 4-fluoro-W-h¡drox¡-2-(tr¡fluoromet¡l)bencenocarbox¡m¡dam¡da (500 mg. 2.25 mmol) en tetrah¡drofurano (50 ml) a temperatura amb¡ente se añad¡ó 1.1'-t¡ocarbon¡ld¡¡m¡dazol (501 mg. 2.81 mmol) y se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante 30 m¡n. Se añad¡ó agua (50 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co (100 ml). se secaron (sulfato sód¡co) y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en tetrah¡drofurano (15 ml). se enfr¡ó a 0 °C y se añad¡ó tr¡fluoruro de boro d¡et¡l eterato (1.43 ml. 11.3 mmol) y se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante 10 m¡n. Se añad¡ó agua (30 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co (100 ml). se secaron (sulfato sód¡co) y se f¡ltraron. y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se purificó med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce. eluyendo con un grad¡ente de éter de petróleo:acetato de etilo de 100:0 a 72:28. para proporc¡onar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz. CDCla): 810.83 (m. 1 H). 7.70 (m. 1 H). 7.54 (m. 1 H). 7.41 (m. 1 H).
Etapa B: 5-cloro-3-[4-fluoro-2-(trifluoromet¡l)fen¡ll-1.2.4-t¡ad¡azol
A un matraz que contenía 3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-tiadiazol-5(4H)-ona (180 mg, 0,68 mmol), se añadió oxicloruro de fósforo (3,0 ml, 32 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120 °C y se dejó agitar durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se volvió a disolver en diclorometano (50 ml). Se añadió agua (fría, 50 ml) y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (2 * 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se secaron (sulfato sódico) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo de 100:0 a 90:10, para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 87,90 (m, 1 H), 7,54 (m, 1 H), 7,36 (m, 1 H).
1.1-d¡fluoro-2-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-il)-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-carbox¡lato de tere-butilo
Etapa A: 4-[(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-il)met¡l¡den1p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
A una solución de 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (7,03 g, 45,6 mmol) en tolueno (60 ml), se añadieron 4-metilenepiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (3,0 g, 15.2 mmol) y dicloro[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-¡m¡dazol¡d¡n¡l¡deno][[5-[(d¡met¡lam¡no)sulfon¡l]-2-(1-met¡letox¡-0)fen¡l]metileno-C]ruten¡o (II) (0,56 g, 0,76 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se dejó agitar durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (20 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 * 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (20 ml), se secaron (sulfato sódico) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo: acetato de etilo de 95:5 a 90:10 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 224,1 [M-100+H].
Etapa B: 1.1-d¡fluoro-2-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-carbox¡lato de tere-butilo
A una solución de 4-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metilen)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (1,00 g, 3,09 mmol ) en tetrahidrofurano (10 ml), se añadieron trimetil(trifluorometil)silano (4,40 g, 30,9 mmol) y yoduro sódico (0,23 g, 1,6 mmol), y la mezcla de reacción se calentó hasta 120 °C y se dejó agitar durante 12 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió agua (15 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 * 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (20 ml), se secaron (sulfato sódico) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo de 100:0 a 80:20 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 359,2 [M-tBu+CH3CN+H].
1.1-D¡fluoro-2-(3-r4-fluoro-2-ítr¡fluoromet¡l)fen¡ll-1.2.4-tiad¡azol-5-¡l)-6-azaesp¡ror2.5loctano
Esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el producto intermedio 35, pero utilizando 5-cloro-3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-tiadiazol (Producto intermedio 25) en lugar de 3-bromo-5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-tiadiazol, se obtuvo el compuesto del título. EM:m/z= 394,1 [M+H].
Ácido 2.2-d¡fluoro-6-(met¡lsulfon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-carboxíl¡co
Etapa A: 2.2-d¡fluoro-6-(met¡lsulfon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-carbox¡lato de bencilo
A una solución de 2,2-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-1-carboxilato de bencilo (descrito en el Producto intermedio 10) (2.58 g. 9.17 mmol) en diclorometano (30 ml). se añadieron trietilamina (3.84 ml. 27.5 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (1.07 ml. 13.8 mmol) secuencialmente y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 * 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se filtraron. y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. eluyendo con un gradiente de diclorometano:acetato de etilo de 100:0 a 90:10 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 382.1 [M+Na].
Etapa B: ácido 2.2-d¡fluoro-6-(metilsulfon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5loctan-1-carboxíl¡co
A una solución de 2.2-d¡fluoro-6-(met¡lsulfon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-carbox¡lato de bencilo (2.9 g. 8.1 mmol) en metanol (50 ml) y diclorometano (20 ml). se añadió paladio sobre carbón activado (húmedo. 10 % p/p. 0.86 g.
0.81 mmol). La mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (206.8 kPa [30 psi]) y se dejó agitar durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título con la pureza suficiente para utilizarlo en la etapa siguiente. EM:m/z= 270.0 [M+H].
2-(D¡fluorometoxi)p¡r¡d¡na-4-carboxam¡da
A una solución de ácido 2-(difluorometoxi)¡son¡cotín¡co (5.0 g. 26 mmol) en diclorometano (48 ml) y dimetilsulfóxido (4.80 ml). se añadieron HATU (10.1 g. 50.4 mmol). cloruro de amonio (5.66 g. 105 mmol) y W-metilmorfolina (12.2 ml.
58.2 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 18 h. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (75 ml) y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 * 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (2 * 30 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 * 30 ml). se secaron (sulfato magnésico). se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexanos de 80:20 a 15:85 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 189.1 [M+H].
PRODUCTO INTERMEDIO 30
1.1 -difluoro-2-(1 H)-p¡razol-3-¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-carbox¡lato de tere-butilo
E tapa A: 1.1 -d ¡flu o ro -2 -[m e to x ¡(m e t¡l)ca rb a m o v ll-6 -a za e sp ¡ro [2.5 lo c ta n -6 -ca rb o x ¡la to de te re -bu tilo
A una solución de ácido 6-(tere-butoxicarbonil)-2,2-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-1-carboxílico (descrito en el Producto intermedio 10) (4,0 g, 13,7 mmol) en diclorometano (50 ml), se añadieron trietilamina (5,74 ml, 41,2 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (4,45 g, 27,5 mmol) y clorhidrato de W,0-dimet¡lhidroxilamina (2,01 g, 20,6 mmol), y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 * 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato sódico) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo de 90:10 a 75:25 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 335,1 [M+H].
Etapa B: 1.1-D¡fluoro-2-prop¡oloil-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-carbox¡lato de tere-butilo
A una solución de 1,1-difluoro-2-[metox¡(met¡l)carbamoil]-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-carbox¡lato de tere-butilo (2,0 g, 5,98 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0 °C, se añadió una solución de bromuro de etilmagnesio en tetrahidrofurano (0,5 M, 120 ml, 59,8 mmol), y se dejó agitar la mezcla de reacción durante 1 h a 0 °C. Se añadió agua (150 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 * 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo de 95:5 a 75:25 para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 3,48-3,58 (m, 4 H), 3,37 (s, 1 H), 2,55-2,65 (m, 1 H), 1,51-1,89 (m, 4 H), 1,44 (s, 9 H).
Etapa C: 1,1-difluoro-2-(1H-pirazol-3-il)-6-azaespiro[2.5]octan-6-carboxilato de tere-butilo
A una solución de 1,1-difluoro-2-propioloil-6-azaespiro[2.5]octan-6-carboxilato de tere-butilo (700 mg, 2,34 mmol) en etanol (10 ml), se añadió hidrazina (85 % en peso, 353 mg, 9,35 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 6 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo de 90:10 a 75:25 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 314,0 [M+H].
Clorhidrato de 1,1-difluoro-2-{1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil1-1H-pirazol-3-il}-6-azaespiro[2.51octano
Etapa A: 1,1-difluoro-2-{1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil1-1H-pirazol-3-il}-6-azaespiro[2.51octan-6-carboxilato de terebutilo
A una solución de 1,1-difluoro-2-(1H-pirazol-3-il)-6-azaespiro[2.5]octan-6-carboxilato de tere-butilo (Producto intermedio 30) (200 mg, 0.64 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se añadieron ácido [4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]borónico (265 mg, 1,28 mmol), carbonato de cesio (416 mg, 1,28 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (312 mg, 2,55 mmol), y acetato de cobre (II) (116 mg, 0,64 mmol) y la mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de oxígeno (103,4 kPa [15 psi]). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se dejó en agitación durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo a 75:25 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 476,0 [M+H].
Etapa B: Clorhidrato de 1,1-difluoro-2-{1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil1-1H-pirazol-3-il}-6-azaespiro[2.51octano
A un matraz que contenía 1,1-d¡fluoro-2-{1-[4-fluoro-2-(tr¡fluorometil)fen¡l]-1H-p¡razol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2,5]octan-6-carboxilato de tere-butilo (30 mg, 0,06 mmol), se añadió cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 M, 2,0 ml, 8,0 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en la etapa siguiente. EM:m/z= 376,0 [M+H].
Ácido 6-(ferc-butoxicarbon¡l)-2-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.51decan-1-carboxíl¡co
Etapa A: 4-{2-[(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡1et¡l¡den}p¡perid¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
A una solución de 4-(2-hidrox¡et¡l¡deno)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (750 mg, 3,30 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente se añadieron imidazol (337 mg, 4,95 mmol) y clorodimetilsilano de ferc-butilo (547 mg, 3,63 mmol) y se dejó agitar la mezcla de reacción durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 * 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo de 95:5 a 90:10, para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 342,1 [M+H].
Etapa B: 1-bromo-2-{[(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡1met¡l}-1-fluoro-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-carboxilato de ferc-butilo
A una solución de 4-{2-[(ferfbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡]et¡l¡deno}p¡per¡d¡n-1-carboxilato de ferc-butilo (100 mg, 0,29 mmol) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente, se añadieron bromodifluorometano (192 mg, 1,46 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (10,8 mg, 0,0292 mmol) y una solución acuosa de hidróxido de sodio (50 %, 1,0 ml, 0,29 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 40 °C y se dejó agitar durante 12 h. Se añadió agua (5 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 * 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo a 95:5, para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 351,9 [M-100+H].
Etapa C: 1-{[(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡1met¡l}-2-fluoro-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-carboxilato de ferc-butilo
A una solución de 1-bromo-2-{[(ferc-but¡ld¡metils¡l¡l)ox¡1met¡l}-1-fluoro-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-carbox¡lato de ferc-butilo (50 mg, 0,11 mmol) en etanol (1 ml), se añadieron cinc (29 mg, 0,44 mmol) y cloruro amónico (36 mg, 0,66 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C y se dejó agitar durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo a 95:5, para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 318,0 [M-tBu+H1.
Etapa D: 1-fluoro-2-(h¡droximet¡l)-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-carbox¡lato de ferc-butilo
A una solución de 1-{[(ferc-but¡ld¡metils¡l¡l)ox¡1met¡l}-2-fluoro-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-carbox¡lato de ferc-butilo (400 mg, 1,07 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1 M, 5,35 ml, 5,35 mmol) a temperatura ambiente y se dejó agitar la mezcla de reacción durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 * 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo de 90:10 a 80:20, para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 204,0 [M-tBu+H1.
Etapa E: 1-fluoro-2-formil-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-carbox¡lato de ferc-butilo
A una solución de 1-fluoro-2-(hidrox¡met¡l)-6-azaespiro[2.51octan-6-carbox¡lato de ferc-butilo (50 mg, 0,19 mmol) en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente se añadió peryodinano de Dess-Martin (164 mg, 0,39 mmol) y se dejó agitar la mezcla de reacción durante 2 h. Se añadió agua (5 ml) y la mezcla resultante se extrajo con diclometano (3 * 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo a 75:25, para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 89,75-9,81 (m, 1 H); 3,37-3,58 (m, 3 H); 3,22-3,34 (m, 1 H); 2,31 (a,J= 18,0 Hz, 1 H); 1,64-1,84 (m, 3 H); 1,53-1,59 (m, 1 H); 1,45 (s, 9 H); 1,20-1,33 (m, 1 H).
Etapa F: ácido 6-(ferc-butox¡carbonil)-2-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.51decan-1-carboxíl¡co
A una so lu c ió n de 1 -flu o ro -2 -fo rm il-6 -aza esp iro [2.51 oc tan -6 -ca rbox ¡la to de fe rc -b u tilo (15 mg, 0 ,06 m m o l) en f-B uO H (0,5 ml) a temperatura ambiente se añadió 2-metilbut-2-eno (20 mg, 0,29 mmol) y una solución de clorito sódico (16 mg, 0,17 mmol) y dihidrogenofosfato sódico (28 mg, 0,23 mmol) en agua (0,5 ml) y se dejó agitar la mezcla de reacción durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en la etapa siguiente. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 83,39-3,57 (m, 3 H); 1,96 (dd, J = 18,4 Hz,J2= 2,6 Hz, 1 H); 1,55-1,80 (m, 5 H); 1,46 (s, 10 H).
Clorhidrato de 3-r4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-5-(2-fluoro-6-azaesp¡ror2.51octan-1-¡l)-1,2.4-oxad¡azol
Esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el producto intermedio 17, pero utilizando ácido6-(terc-butoxicarbon¡l)-2-fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-carboxílico (Producto intermedio 32) en lugar de 2-{3-[2-(d¡fluorometox¡)p¡rid¡n-4-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-carbox¡lato de terc-butilo y 4-fluoro-W-hidroxi-2-(trifluorometil)bencenocarboximidamida en lugar de 2-(difluorometoxi)-W-hidroxipiridin-4-carboximidamida, se obtuvo el compuesto del título. EM:m/z= 360,0 [M+H].
3-Bromo-5-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-1.2.4-t¡ad¡azol
A una solución de 3-bromo-5-cloro-1,2,4-tiadiazol (60 mg, 0,30 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (0,2 ml), se añadieron ácido [4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]borónico (62,5 mg, 0,30 mmol), carbonato potásico (125 mg, 0,90 mmol) y dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (22,01 mg, 0,03 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C y se dejó agitar durante 30 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (5 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo, para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 326,7, 328,7 [M+H].
Clorhidrato de 1.1-d¡fluoro-2-{5-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-1.2.4-t¡ad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.51octano
Etapa A: 1.1-d¡fluoro-2-{5-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-1.2.4-t¡ad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-carbox¡lato de terc-butilo
A una solución de 3-bromo-5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-tiadiazol (Producto intermedio 34) (65 mg, 0,20 mmol) en alcohol terc-amílico (2 ml), se añadió carbonato de cesio (0,40 ml, 0.60 mmol), 1,1-difluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6-azaespiro[2.5]octan-6-carboxilato de terc-butilo (Producto intermedio 26) (89 mg, 0,24 mmol) y doro{[di(1-adamantil)-n-butilfosfina]-2-(2-aminobifenil)}paladio (II) (13,3 mg, 0,0199 mmol) secuencialmente. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se dejó agitar durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (5 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 * 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo a 90:10, para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 438,1 [M-tBu+H].
Etapa B: clorhidrato de 1.1-d¡fluoro-2-{5-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-1.2.4-tiad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.51octano
A un matraz que contenía 1,1-d¡fluoro-2-{5-[4-fluoro-2-(tr¡fluorometil)fen¡l]-1,2,4-t¡ad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2,5]octan-6-carboxilato de ferc-butilo (70 mg, 0,14 mmol), se añadió una solución de HCl en 1,4-dioxano (4 M, 10 ml, 40 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en la etapa siguiente. EM:m/z= 394,1 [M+H].
1-Etin¡l-4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)benceno
A una solución de 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzaldehído (1,0 g, 5,2 mmol) en metanol (15 ml), se añadieron fosfonato de dimetilo (1-diazo-2-oxopropilo) (1,20 g, 6,25 mmol) y carbonato potásico (2,16 g, 15,6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se dejó agitar durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (15 ml) y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 * 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en la etapa siguiente. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 87,63-7,65 (m, 1 H); 7,47-7,40 (m, 1 H); 7,22-7,27 (m, 1 H); 3,35 (s, 1 H).
Trifluoroacetato de 1.1-d¡fluoro-2-{5-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1¡soxazol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.51octano
Etapa A: 1,1-difluoro-2-formil-6-azaespiro[2.5]octan-6-carboxilato de ferc-butilo
A una solución de 1,1-difluoro-2-(hidroximetil)-6-azaespiro[2.5]octan-6-carboxilato de ferc-butilo (descrito en el Producto intermedio 10) (760 mg, 2,74 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente se añadió peryodinano de Dess-Martin (2,33 g, 5,48 mmol) y se dejó agitar la mezcla de reacción durante 2 h. Se añadió lentamente una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 * 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo de 95:5 a 90:10, para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 220,1 [M-tBu+H].
Etapa B: 1.1-d¡fluoro-2-[(h¡drox¡¡m¡no)met¡l1-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-carbox¡lato de ferc-butilo
A una solución de 1,1-difluoro-2-formil-6-azaespiro[2.5]octan-6-carboxilato de butilo de ferc-butilo (1,0 g, 3,6 mmol) y carbonato sódico (0,78 g, 7,3 mmol) en etanol (20 ml) a temperatura ambiente, se añadió clorhidrato de hidroxilamina (0,51 g, 7,3 mmol) y se dejó agitar la mezcla de reacción durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo de 100:0 a 90:10, para proporcionar el compuesto del título.
E tap a C: 1.1 -d ¡fluo ro -2 -{5 -[4 -fluo ro -2 -(tr¡fluo rom e t¡l)fen ¡l1 ¡soxazo l-3 -¡l}-6 -azaesp¡ro [2.51oc tan -6 -ca rbox¡la to defe rc -butilo
A una solución de 1,1-difluoro-2-[(hidroxiimino)metil]-6-azaespiro[2.5]octan-6-carboxilato de ferc-butilo (772 mg, 2,66 mmol) y 1-etinil-4-fluoro-2-(trifluorometil)benceno (Producto intermedio 36) (500 mg, 1,33 mmol) en metanol (10 ml), se añadió [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno (1,71 g, 3,98 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se dejó agitar durante 7 h. Se añadió agua (15 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 * 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (15 ml), se secaron (sulfato sódico) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo de 100:0 a 92:8, para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 421,1 [M-tBu+H].
Trifluoroacetato de 1.1-d¡fluoro-2-(5-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1isoxazol-3-¡l)-6-azaesp¡ro[2.51octano
A una solución de 1,1-d¡fluoro-2-{5-[4-fluoro-2-(tr¡fluorometil)fen¡l]¡soxazol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-carbox¡lato de ferc-butilo (50 mg, 0,11 mmol) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente, se añadió ácido trifluoroacético (2,0 ml, 26 mmol) y se dejó agitar la mezcla de reacción durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título con suficiente pureza para su uso en la etapa siguiente. EM:m/z= 377,1 [M+H].
Trifluoroacetato de 1.1-d¡fluoro-2-{3-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1¡sot¡azol-5-¡l}-6-azaesp¡ro[2.51octano
Etapa A: 2-et¡n¡l-1.1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-carbox¡lato de ferc-butilo
A una solución de 1,1-difluoro-2-formil-6-azaespiro[2.5]octan-6-carboxilato de ferc-butilo (descrito en el Producto intermedio 37) (210 mg, 0,76 mmol) en metanol (10 ml), se añadieron carbonato potásico (210 mg, 1,53 mmol) y fosfonato de dimetilo (1-diazo-2-oxopropilo) (293 mg, 1,53 mmol) y se dejó agitar la mezcla de reacción durante 16 h. Se añadió agua (20 ml) y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (2 * 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se secaron (sulfato sódico) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo de 100:0 a 85:15, para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 257,1 [M-tBu+CHaCN+H].
Etapa B: 1.1-d¡fluoro-2-{3-[3-fluoro-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1¡soxazol-5-¡l}-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-carbox¡lato de fercbutilo
A una solución de 2-etinil-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 1,84 mmol) y oxima de 3-fluoro-5-(trifluorometil)benzaldehído (916 mg, 4,42 mmol) en metanol (12 ml) a temperatura ambiente, se añadió [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno (2,38 g, 5,52 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se dejó agitar durante 7 h. Se añadió agua (15 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 * 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo: acetato de etilo de 100:0 a 95:5, para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 421,2 [M-tBu+H].
Etapa C: 2-{3-am¡no-3-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1acr¡lo¡l}-1.1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-carbox¡lato de fercbutilo
A una solución de 1,1-d¡fluoro-2-{3-[4-fluoro-2-(tr¡fluorometil)fen¡l]¡soxazol-5-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-carbox¡lato de ferc-butilo (400 mg, 0,84 mmol) en etanol (25 ml) bajo Ar a temperatura ambiente se añadió níquel de Raney (4,93 mg, 0,08 mmol). La mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (aprox. 275,8 kPa [40 psi]), se calentó a 40 °C y se dejó agitar durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió, se purgó con gas inerte y se filtró a través de un lecho corto de Celite®, lavando con etanol (100 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título con la pureza suficiente para utilizarlo en la etapa siguiente. EM:m/z= 479,1 [M+H].
Etapa D: 1.1-d¡fluoro-2-{3-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1¡sot¡azol-5-¡l}-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-carbox¡lato de fercbutilo
A una solución de 2-{3-amino-3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]acriloil}-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-carboxilato de ferc-butilo (380 mg, 0,79 mmol) en tolueno (10 ml) a temperatura ambiente, se añadieron pentasulfuro de fósforo (530 mg, 2,38 mmol) y cloranilo (586 mg, 2,38 mmol) secuencialmente y la mezcla de reacción se calentó a 115 °C y se dejó agitar durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron agua (5 ml), acetato de etilo (5 ml), carbonato sódico (421 mg, 3,97 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (1,84 ml, 7,94 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (15 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 * 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (15 ml), se secaron (sulfato sódico) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo de 100:0 a 90:10, para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 493,1 [M+H].
Etapa E: trifluoroacetato de 1.1-d¡fluoro-2-{3-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1isot¡azol-5-¡l}-6-azaesp¡ro[2.51octano
A una solución de 1,1-difluoro-2-{3-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]¡sot¡azol-5-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-carbox¡lato de ferc-butilo (880 mg, 0,50 mmol) en diclorometano (10 ml), se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) y se dejó agitar la mezcla de reacción durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en la etapa siguiente. EM:m/z= 393,1 [M+H].
Trifluoroacetato de 1.1-d¡fluoro-2-{5-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1¡sot¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.51octano
Etapa A: 1.1-d¡fluoro-2-{5-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1¡soxazol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-carbox¡lato de fercbutilo
A una solución de 1,1-d¡fluoro-2-[(h¡drox¡im¡no)met¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-carbox¡lato de ferc-butilo (descrito en el Producto intermedio 37) (772 mg, 2,66 mmol) y 1-etinil-4-fluoro-2-(trifluorometil)benceno (Producto intermedio 36) (500 mg, 1,33 mmol) en metanol (10 ml), se añadió [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno (1,71 g, 3,98 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 7 h. Se añadió agua (15 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 * 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (15 ml), se secaron (sulfato sódico) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo de 100:0 a 92:8, para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 421,1 [M-tBu+H].
Etapa B: 2-{1-am¡no-3-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-3-oxoprop-1-en-1-¡l}-1.1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-carboxilato de ferc-butilo
A una solución de 1,1-difluoro-2-{5-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]¡soxazol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2,5]octan-6-carbox¡lato de ferc-butilo (100 mg, 0,21 mmol) en etanol (10 ml) bajo Ar se añadió níquel de Raney (1,2 mg, 0,021 mmol). La mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (aprox. 275,8 kPa [40 psi]), se calentó a 35 °C y se dejó agitar durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió, se purgó con gas inerte y se filtró a través de un lecho corto de Celite®, lavando con etanol (100 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título con la pureza suficiente para utilizarlo en la etapa siguiente. e M:m/z= 479,3 [M+H].
Etapa C: 1.1-d¡fluoro-2-{5-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1¡sot¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-carbox¡lato de fercbutilo
A una solución de 2-{1-am¡no-3-[4-fluoro-2-(trifluoromet¡l)fen¡l]-3-oxoprop-1-en-1-¡l}-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-carboxilato de ferc-butilo (160 mg, 0,33 mmol) en tolueno (8 ml) a temperatura ambiente, se añadió pentasulfuro de fósforo (223 mg, 1,00 mmol) y cloranilo (247 mg, 1,00 mmol) secuencialmente y la mezcla de reacción se calentó a 115 °C y se dejó agitar durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron agua (5 ml), acetato de etilo (5 ml), carbonato de sodio (177 mg, 1,67 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (0,39 ml, 1,67 mmol) y se dejó agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (15 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 * 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (15 ml), se secaron (sulfato sódico) y se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo de 100:0 a 92:8, para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 437,2 [M-tBu+H].
Etapa D: trifluoroacetato de 1.1-d¡fluoro-2-(5-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1isot¡azol-3-¡l)-6-azaesp¡ro[2.51octano
A una solución de 1,1-d¡fluoro-2-{5-[4-fluoro-2-(tr¡fluorometil)fen¡l]¡sot¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-carbox¡lato de ferc-butilo (70 mg, 0,11 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente, se añadió ácido trifluoroacético (3 ml, 38,9 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título con suficiente pureza para su uso en la etapa siguiente. EM:m/z= 393,1 [M+H].
Los productos intermedios que aparecen en las tablas siguientes se prepararon por analogía con los productos intermedios anteriores, como se describen o se prepararon como resultado de transformaciones similares con modificaciones conocidas por los expertos en la técnica. Los materiales de partida requeridos se describieron en el presente documento, disponibles en el mercado, conocidos en la bibliografía o sintetizados fácilmente por los expertos en la técnica. En algunas rutas se aplicaron estrategias de grupo protector directas.
continuación
TABLA P. INT. D
EJEMPLO 1
í1^)-1-(5-r2-Met¡l-5-ítr¡fluoromet¡l)fen¡l1-1.2.4-oxadiazol-3-¡l)-6-azaesp¡ror2.51octan-6-sulfonam¡da
A una soluc¡ón de ác¡do 2-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)benzo¡co (40.4 mg, 0.198 mmol) en 1,4-d¡oxano (1 ml), se añad¡ó 1.1'-carbon¡ld¡¡m¡dazol (32.1 mg. 0.198 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 50 °C y se dejó ag¡tar durante 2 h. Se añad¡ó (1R)-W-h¡drox¡-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-carbox¡m¡dam¡da (Producto ¡ntermed¡o 2) (44.7 mg. 0.18 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 110 °C y se dejó ag¡tar durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce. eluyendo con un grad¡ente de hexanos:acetato de et¡lo:etanol de 96:3:1 a 24:57:19 para obtener el compuesto del título. EM:m/z= 417.1 [M+H].
RMN de 1H (DMSO-da) 58,26 (s, 1 H), 7,94 (d,J =8,0 Hz, 1 H), 7,73 (d,J =8,1 Hz, 1 H), 6,71 (s, 2 H), 3,17-3,09 (m, 1 H), 3,08-2,95 (m, 2 H), 2,85-2,75 (m, 1 H), 2,70 (s, 3 H), 2,28-2,17 (m, 1 H), 1,81-1,59 (m, 4 H), 1,28-1,17 (m, 2 H).
EJEMPLO 2
(1^)-1-r5-(2.5-D¡met¡lfen¡l)-1.2.4-oxadiazol-3-¡l1-6-azaesp¡ror2.51octan-6-sulfonam¡da
A una soluc¡ón de ác¡do 2,5-d¡met¡lbenzo¡co (30,0 mg, 0,200 mmol) en 1,4-d¡oxano (1 ml), se añad¡ó 1,1'-carbon¡ld¡¡m¡dazol (32,4 mg, 0,200 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 50 °C y se dejó ag¡tar durante 2 h. Se añad¡ó (1R)-W-h¡drox¡-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-carbox¡m¡dam¡da (Producto ¡ntermed¡o 2) (49,7 mg, 0,200 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 100 °C y se dejó ag¡tar durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente de hexanos:acetato de et¡lo:etanol de 96:3:1 a 52:36:12 para obtener el compuesto del título. EM:m/z= 363,2 [M+H]. RMN de 1H (DMSO-d6) 57,82 (s, 1 H), 7,37 (d,J= 7,7 Hz, 1 H), 7,34 (d,J= 7,9 Hz, 1 H), 6,72 (s, 2 H), 3,12 (d,J= 6,7 Hz, 1 H), 3,02 (dt,J= 15,1, 7,5 Hz, 2 H), 2,78 (t,J= 8,2 Hz, 1 H), 2,56 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 2,18 (dd,J= 7,8, 6,2 Hz, 1 H), 1,83-1,56 (m, 4 H), 1,19 (dd,J= 7,5, 5,2 Hz, 2 H).
EJEMPLO 3
4,4-D¡fluoro-1-{3-[3-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)fen¡l1-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-sulfonam¡da d¡astereómero C
A una soluc¡ón de ác¡do 4,4-d¡fluoro-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-carboxíl¡co (Producto ¡ntermed¡o 5) (93,0 mg, 0,344 mmol) en 1,4-d¡oxano (2 ml), se añad¡ó 1,1'-carbon¡ld¡¡m¡dazol (61,4 mg, 0,379 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 50 °C y se dejó ag¡tar durante 2 h. Se añad¡ó W-h¡drox¡-3-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)benc¡m¡dam¡da (81,0 mg, 0,344 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 90 °C y se dejó ag¡tar durante 18 h. Se añad¡ó sulfam¡da (50,0 mg, 0,52 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó ag¡tar a 90 °C durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente de hexanos:acetato de et¡lo:etanol de 96:3:1 a 52:36:12 para obtener una mezcla de d¡astereómeros. La mezcla se resolv¡ó por SFC, ut¡l¡zando una columna Ch¡ralPak AD-H, eluyendo con etanol:d¡óx¡do de carbono de 20:80. El pr¡mer p¡co pr¡nc¡pal en elu¡r fue 4,4-d¡fluoro-1-{3-[3-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da, d¡astereómero A, el segundo p¡co pr¡nc¡pal en elu¡r fue 4,4-d¡fluoro-1-{3-[3-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-sulfonam¡da, d¡astereómero B, el tercer p¡co pr¡nc¡pal en elu¡r fue 4,4-d¡fluoro-1-{3-[3-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)fen¡l1-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-sulfonam¡da, d¡astereómero C, el compuesto del título, y el cuarto p¡co pr¡nc¡pal que eluyó fue 4,4-d¡fluoro-1-{3-[3-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)fen¡l1-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-sulfonam¡da, d¡astereómero D. D¡astereómero C: EM:m/z= 469,2 [M+H]. RMN de 1H (DMSO-d6) 57,69 (d,J= 7,9 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,55 (t,J= 8,0 Hz, 1 H), 7,31 (dd,J= 8,3, 1,9 Hz, 1 H), 7,08 (s, 2 H), 4,89 (q,J= 8,7 Hz, 2 H), 3,53-3,41 (m, 1 H), 3,38-3,23 (m, 1 H), 3,14-2,98 (m, 2 H), 2,92 (dd,J= 9,1,6,2 Hz, 1 H), 1,99-1,83 (m, 2 H), 1,75 (dd,J= 8,9, 5,5 Hz, 1 H), 1,63-1,54 (m, 1 H).
EJEMPLO 4
1-{3-[3-(D¡fluorometox¡)fen¡l1-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l}-4-fluoro-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-sulfonam¡da. d¡astereómero E
Etapa A: 1-{3-[3-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l}-4-fluoro-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-carbox¡lato de terc-but¡lo
A una soluc¡ón de ác¡do 6-(terc-butox¡carbon¡l)-4-fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-carboxíl¡co (Producto ¡ntermed¡o 6) (955,6 mg, 3,50 mmol) en 1,4-dioxano (18 ml) en un recipiente sellable, se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (854 mg, 5,27 mmol) y el recipiente se selló. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se dejó agitar durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución de 3-(difluorometoxi)-W-hidroxibencenocarboximidamida (843 mg, 4,17 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C y se dejó agitar durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos:acetato de etilo de 100:0 a 70:30 para proporcionar el compuesto del título.<e>M:m/z= 384,2 [M-tBu+H].
Etapa B: clorhidrato de 1-(3-[3-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-1.2.4-oxadiazol-5-¡l)-4-fluoro-6-azaesp¡ro[2.51octano
A un recipiente que contenía 1-{3-[3-(difluorometox¡)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-4-fluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-carboxilato de ferc-butilo (1,04 g, 2,32 mmol) se añadió una solución de HCl en 1,4-dioxano (4 M, 12 ml, 48,0 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en la etapa siguiente. EM:m/z= 340,2 [M+H].
Etapa______ C ______ 1-{3-[3-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l}-4-fluoro-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-sulfonam¡da. diastereómero E
A una solución de clorhidrato de 1-{3-[3-(difluorometox¡)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-4-fluoro-6-azaespiro[2.5]octano (913 mg, 2,31 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml), se añadió sulfamida (571 mg, 5,94 mmol) y trietilamina (0,644 ml, 4,62 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se dejó agitar durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos:acetato de etilo de 75:25 a 0:100 para obtener una mezcla de diastereómeros. La mezcla se resolvió por SFC, utilizando una columna ChiralPak AD-H, eluyendo con etanol:dióxido de carbono:hidróxido de amonio de 30:70:0,2. El primer pico principal en eluir fue 1-{3-[3-(difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida, diastereómero A, el segundo pico principal en eluir fue 1-{3-[3-(d¡fluorometoxi)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-4-fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da, diastereómero B, el tercer pico principal en eluir fue 1-{3-[3-(difluorometox¡)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-4-fluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida, diastereómero C, el cuarto pico principal en eluir fue 1-{3-[3-(difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida, diastereómero D, el quinto pico principal en eluir fue 1-{3-[3-(d¡fluorometoxi)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-4-fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da, diastereómero E, el compuesto del título, y el sexto pico principal en eluir fue 1-{3-[3-(difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida, diastereómero F. Diastereómero E: EM:m/z= 419,2 [M+H]. RMN de 1H (CD3OD) 8 7,91 (d,J= 7,8 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,55 (t,J= 8,0 Hz, 1 H), 7,33 (d,J= 8,1 Hz, 1 H), 6,91 (t,J= 73,6 Hz, 1 H), 4,39 (d,J= 47,3 Hz, 1 H), 3,64-3,55 (m, 1 H), 3,30-3,24 (m, 1 H), 2,75-2,66 (m, 1 H), 2,63-2,56 (m, 1 H), 2,32-2,24 (m, 1 H), 1,78-1,71 (m, 1 H), 1,71-1,65 (m, 1 H), 1,55 (t,J= 5,5 Hz, 1 H).
EJEMPLO 5
(1ffl-1-{3-[4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil1-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaespiro[2.51octan-6-sulfonamida
A una solución de ácido (1R)-6-sulfamoil-6-azaespiro[2.5]octan-1-carboxílico (Producto intermedio 1) (5,00 g, 21,3 mmol) en 1,4-dioxano (80 ml), se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (5,19 g, 32,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se dejó agitar durante 3,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió 4-fluoro-W-hidroxi-2-(trifluorometil)bencenocarboximidamida (Producto intermedio 7) (4,98 g, 22,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se dejó agitar durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió sulfamida (1,03 g, 10,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se dejó en agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió una solución de bicarbonato sódico acuoso saturado (300 ml), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 * 700 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (300 ml), se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol de 100:0 a 96:4. El sólido resultante se cristalizó a partir de hexanos:diclorometano para obtener el compuesto del título. EM:m/z= 421,1 [M+H]. RMN de 1H (DMSO-cfe) 87,97 7,86 (m, 2 H), 7,75 (td,J= 8,3, 2,3 Hz, 1 H), 6,77 (s, 2 H), 3,22-3,12 (m, 1 H), 3,10-3,01 (m, 1 H), 3,02-2,92 (m, 1 H), 2,69-2,58 (m, 1 H), 2,53-2,45 (m, 1 H), 1,84-1,78 (m, 1 H), 1,78-1,72 (m, 1 H), 1,72-1,66 (m, 1 H), 1,65-1,59 (m, 1 H), 1,43 (dd,J= 8,3, 4,7 Hz, 1 H), 1,34 (t,J= 5,0 Hz, 1 H).
E JE M P L O 6
1-{3-[4-Fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡ll-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l}-4-met¡l-6-azaesp¡ro[2.5loctan-6-sulfonam¡da. diastereómero D
A una soluc¡ón de ác¡do 4-met¡l-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.5loctan-1-carboxíl¡co (Producto ¡ntermed¡o 8) (300 mg. 1.21 mmol) en 1.4-d¡oxano (5.0 ml). se añad¡ó 1.1'-carbon¡ld¡¡m¡dazol (206 mg. 1.27 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 50 °C y se dejó ag¡tar durante 0.5 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se añad¡ó 4-fluoro-N-h¡drox¡-2-(tr¡fluoromet¡l)bencenocarbox¡m¡dam¡da (Producto ¡ntermed¡o 7) (341 mg. 1.27 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 100 °C y se dejó ag¡tar durante 2 días. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se añad¡ó sulfam¡da (116 mg. 1.21 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 100 °C y se dejó ag¡tar durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce. eluyendo con un grad¡ente de hexanos:acetato de et¡lo de 100:0 a 60:40 para obtener tres p¡cos de eluc¡ón pr¡nc¡pales. cada uno una mezcla de d¡astereómeros del compuesto del título. El pr¡mer p¡co pr¡nc¡pal contenía cuatro ¡sómeros. el segundo p¡co pr¡nc¡pal contenía 2 ¡sómeros. y el tercer p¡co pr¡nc¡pal contenía dos ¡sómeros. El pr¡mer p¡co pr¡nc¡pal que eluyó de la cromatografía en gel de síl¡ce se resolv¡ó med¡ante SFC. ut¡l¡zando una columna Ch¡ralPak AD-H. eluyendo con metanol:d¡óx¡do de carbono de 12:88. El pr¡mer p¡co pr¡nc¡pal en elu¡r fue 1-{3-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡ll-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l}-4-met¡l-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da. d¡astereómero A. el segundo p¡co pr¡nc¡pal en elu¡r fue 1-{3-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l}-4-met¡l-6-azaesp¡ro[2.5loctan-6-sulfonam¡da. d¡astereómero B. el tercer p¡co pr¡nc¡pal en elu¡r fue 1-{3-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡ll-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l}-4-met¡l-6-azaesp¡ro[2.5loctan-6-sulfonam¡da. d¡astereómero C. y el cuarto p¡co pr¡nc¡pal en elu¡r fue 1-{3-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡ll-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l}-4-met¡l-6-azaesp¡ro[2.5loctan-6-sulfonam¡da. d¡astereómero D. el compuesto del título. D¡astereómero D: EM:m/z= 435.2 [M+H]. RMN de 1H (DMSO-d6) 87.96-7.87 (m. 2 H). 7.75 (dt.J= 8.4. 4.2 Hz. 1 H). 6.72 (s. 2 H). 3.21-3.13 (m. 1 H). 3.13-3.05 (m. 1 H).
2.92 (d.J= 9.0 Hz. 1 H). 2.55 (dd.J= 8.3. 5.7 Hz. 1 H). 2.35 (t.J= 10.6 Hz. 1 H). 1.97 (t.J= 10.7 Hz. 1 H). 1.64-1.58 (m. 1 H). 1.55 (d.J= 14.1 Hz. 1 H). 1.43 (dd.J= 8.3. 5.0 Hz. 1 H). 1.26 (t.J= 5.2 Hz. 1 H). 1.04 (d.J= 6.9 Hz. 3 H).
EJEMPLO 7
(1ffl-1-{2-[3-(Tr¡fluorometox¡)fen¡ll-1.3-t¡azol-4-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5loctan-6-sulfonam¡da
Etapa__________ A:__________ (1^)-M.M-d¡met¡l-Ml-{[1-(2-(3-(tr¡fluorometox¡)fen¡llt¡azol-4-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5loctan-6-¡l)sulfon¡l)form¡m¡dam¡da
A una soluc¡ón de (1R)-W-{[1-(2-cloroacet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-¡l]sulfon¡l}-W.W-d¡met¡lform¡m¡dam¡da (Producto ¡ntermed¡o 9) (100 mg. 0.31 mmol) en etanol (1 ml). se añad¡ó 3-(tr¡fluorometox¡)benzot¡am¡da (68.7 mg. 0.31 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 70 °C y se dejó ag¡tar durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó y se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título con la pureza suf¡c¡ente para ut¡l¡zarlo en la etapa s¡gu¡ente. EM:m/z= 489.1 [M+H].
Etapa B: (1R)-1-{2-[3-(tr¡fluorometox¡)fen¡ll-1.3-t¡azol-4-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5loctan-6-sulfonam¡da
A una soluc¡ón de (1R)-W.W-d¡met¡l-W-{[1-(2-(3-(tr¡fluorometox¡)fen¡l]t¡azol-4-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-¡l)sulfon¡l)form¡m¡dam¡da (152 mg. 0.31 mmol) en etanol (2 ml). se añad¡ó h¡draz¡na (0.5 ml. 0.31 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a 10 °C y se dejó ag¡tar durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va. eluyendo con un grad¡ente de aceton¡tr¡lo:agua: h¡dróx¡do amón¡co de 48:52:0.05 a 78:22:0.05 para obtener el compuesto del título. EM:m/z= 433.9 [M+H]. RMN de 1H (400 MHz. CD3OD): 87.90 (d.J= 7.9 Hz. 1 H). 7.83 (s. 1 H). 7.57 (t.J= 8.1 Hz. 1 H). 7.36 (d.J= 8.4 Hz. 1 H). 7.23 (s. 1 H). 3.25-3.27 (m. 1 H). 3.02 3.08 (m. 1 H). 2.95 (dd. J1 = 7.9 Hz. J2 = 3.5 Hz. 1 H). 2.17 (dd. J1 = 8.3 Hz. J2 = 5.7 Hz. 1 H). 1.66-1.75 (m.2 H). 1.52 1.66 (m. 3 H). 1.21 (t.J= 5.3 Hz. 1 H). 1.03 (dd. J1 = 8.6 Hz. J2 = 5.0 Hz. 1 H).
E JE M P L O 8
(1ffl-1-(5-[4-Met¡l-1-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-5-¡ll-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5loctan-6-sulfonam¡da
A una soluc¡ón de ác¡do 4-met¡l-1-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co (30 mg. 0.14 mmol) en 1,4-d¡oxano (2.4 ml). se añad¡ó 1.1'-carbon¡ld¡¡m¡dazol (30.4 mg. 0.19 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó hasta 80 °C y se dejó ag¡tar durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta 10 °C y se añad¡ó (R)-W-h¡drox¡-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.5loctan-1-carbox¡m¡dam¡da (Producto ¡ntermed¡o 2) (53.7 mg. 0.22 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 100 °C y se dejó en ag¡tac¡ón durante 12 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va. eluyendo con un grad¡ente de aceton¡tr¡lo: agua: h¡dróx¡do amón¡co de 27:73:0.05 a 57:43:0.05 para obtener el compuesto del título. EM:m/z= 421.0 [M+H]. RMN de 1H (400 MHz. CD3OD): 87.62 (s. 1 H). 5.48-5.65 (m. 1 H). 5.29-5.44 (m. 1 H). 3.24-3.30 (m. 1 H). 3.08-3.23 (m. 2 H).
2.87-2.95 (m. 1 H). 2.40 (s. 3 H). 2.15-2.22 (m. 1 H). 1.62-1.89 (m. 4 H). 1.33 (t.J= 5.3 Hz. 1 H). 1.20-1.27 (m. 1 H).
EJEMPLO 9
(2ffl-2-[5-(1.4-D¡met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡ll-1.1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5loctan-6-sulfonam¡da
A una soluc¡ón de ác¡do 1.4-d¡met¡l-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co (28.1 mg. 0.201 mmol) en 1.4-d¡oxano (1 ml). se añad¡ó 1.1'-carbon¡ld¡¡m¡dazol (35.8 mg. 0.221 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 50 °C y se dejó ag¡tar durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó (1R)-2.2-d¡fluoro-W-h¡drox¡-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.5loctan-1-carbox¡m¡dam¡da (Producto ¡ntermed¡o 11) (57.0 mg. 0.201 mmol). y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 85 °C y se dejó ag¡tar durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce. eluyendo con un grad¡ente de hexanos:acetato de et¡lo:etanol de 96:3:1 a 24:57:19 para obtener el compuesto del título. EM:m/z= 389.3 [M+H!. RMN de 1H (DMSO-d6) 87.54 (s. 1 H). 6.79 (s. 2 H). 4.15 (s. 3 H). 3.41-3.25 (m. 1 H). 3.24-3.13 m. 1 H). 3.13-2.98 (m.
2 H). 2.94-2.81 (m. 1 H). 2.31 (s. 3 H). 2.02-1.83 (m. 4 H)
EJEMPLO 10
(2ffl-2-(5-[2-(D¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-4-¡ll-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l}-1.1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5loctan-6-sulfonam¡da
A una soluc¡ón de ác¡do 2-d¡fluorometox¡¡son¡cotín¡co (37.9 mg. 0.201 mmol) en 1.4-d¡oxano (1 ml). se añad¡ó 1.1'-carbon¡ld¡¡m¡dazol (35.8 mg. 0.221 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 50 °C y se dejó ag¡tar durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó (1R)-2.2-d¡fluoro-W-h¡drox¡-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.5loctan-1-carbox¡m¡dam¡da (Producto ¡ntermed¡o 11) (57.0 mg. 0.201 mmol). y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 85 °C y se dejó ag¡tar durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce. eluyendo con un grad¡ente de hexanos:acetato de et¡lo:etanol de 96:3:1 a 24:57:19 para obtener el compuesto del título. EM:m/z= 438.2 [M+H]. RMN de 1H (DMSO-d6) 88.57 (d.J= 5.2 Hz. 1 H). 7.91 (d.J= 5.1 Hz. 1 H). 7.80 (t.J= 72 Hz. 1 H). 7.69 (s. 1 H). 6.81 (s. 2 H). 3.39 (d.J= 12.0 Hz. 1 H). 3.22-3.12 (m. 1 H). 3.12-3.00 (m. 2 H). 2.98-2.88 (m. 1 H). 2.03-1.83 (m. 4 H).
E JE M P L O 11
í2ffl-2-r3-í3-C¡cloprop¡l¡soxazol-4-¡l)-1.2.4-oxad¡azol-5-¡ll-1.1-d¡fluoro-6-azaesp¡ror2.5loctan-6-sulfonamida
A una soluc¡ón de ác¡do (2R)-2,2-d¡fluoro-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-carboxíl¡co (Producto ¡ntermed¡o 10) (54.1 mg. 0.200 mmol) en 1,2-d¡cloroetano (0.90 ml) y d¡met¡lsulfóx¡do (0.10 ml) a temperatura amb¡ente, se añad¡eron 1-h¡drox¡-7-azabenzotr¡azol (13.6 mg. 0.100 mmol) y clorh¡drato de 1-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-3-et¡lcarbod¡¡m¡da (57.5 mg. 0.300 mmol) secuenc¡almente y se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante 15 m¡n. Se añad¡ó 3-c¡cloprop¡l-W-h¡drox¡¡soxazol-4-carbox¡m¡dam¡da (Producto ¡ntermed¡o 12) (36.8 mg. 0.220 mmol) y se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 90 °C y se dejó ag¡tar durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se d¡luyó con agua. las capas se separaron y la capa orgán¡ca se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce. eluyendo con un grad¡ente de hexanos:acetato de et¡lo:etanol de 96:3:1 a 24:57:19 para obtener el compuesto del título. EM:m/z= 402.2 [M+H]. RMN de 1H (DMSO-d6) 89.59 (s. 1 H). 6.80 (s. 2 H). 3.72 (d.J= 11.1 Hz. 1 H). 3.22-2.95 (m. 3 H). 2.90-2.73 (m. 1 H). 2.37 (ddd.J= 13.3. 8.4. 5.1 Hz. 1 H). 2.09-1.85 (m. 4 H).
1.15-1.04 (m. 2 H). 1.01-0.89 (m. 2 H).
EJEMPLO 12
(2^)-1.1-D¡fluoro-2-(3-[1-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-5-¡ll-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l)-6-azaesp¡ro[2.5loctan-6-sulfonam¡da
A una soluc¡ón de ác¡do (2R)-2.2-d¡fluoro-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-carboxíl¡co (Producto ¡ntermed¡o 10) (54.1 mg. 0.200 mmol) en 1.2-d¡cloroetano (0.90 ml) y d¡met¡lsulfóx¡do (0.10 ml) a temperatura amb¡ente. se añad¡eron 1-h¡drox¡-7-azabenzotr¡azol (13.6 mg. 0.100 mmol) y clorh¡drato de 1-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-3-et¡lcarbod¡¡m¡da (57.5 mg. 0.300 mmol) secuenc¡almente y se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante 15 m¡n. Se añad¡ó W-h¡drox¡-1-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-5-carbox¡m¡dam¡da (Producto ¡ntermed¡o 13) (45.8 mg. 0.220 mmol) y se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante 1 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 90 °C y se dejó ag¡tar durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se d¡luyó con agua. las capas se separaron y la capa orgán¡ca se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce. eluyendo con un grad¡ente de hexanos:acetato de et¡lo:etanol de 96:3:1 a 24:57:19 para obtener el compuesto del título. EM:m/z= 443.2 [M+H]. RMN de 1H (DMSO-cfe) 8 7.85 (d.J= 1.9 Hz. 1 H). 7.11 (d.J= 1.9 Hz. 1 H). 6.81 (s. 2 H). 5.57-5.39 (m. 2 H). 3.79 (d.J= 11.5 Hz. 1 H). 3.22 3.12 (m. 1 H). 3.12-2.99 (m. 2 H). 2.86-2.72 (m. 1 H). 2.12-1.88 (m. 4 H).
EJEMPLO 13
(2ffl-2-(5-[2-(D¡fluorometox¡)-5-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡ll-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l}-1.1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5loctan-6-sulfonam¡da
A una soluc¡ón de ác¡do 2-(d¡fluorometox¡)-5-met¡l¡son¡cotín¡co (Producto ¡ntermed¡o 14) (50.0 mg. 0.246 mmol) en 1.2-d¡cloroetano (1.10 ml) y d¡met¡lsulfóx¡do (0.12 ml) a temperatura amb¡ente. se añad¡eron 1-h¡drox¡-7-azabenzotr¡azol (33.5 mg. 0.246 mmol) y clorh¡drato de 1-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-3-et¡lcarbod¡¡m¡da (70.8 mg. 0.369 mmol) y se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante 15 m¡n. Se añad¡ó (1R)-2.2-d¡fluoro-W-h¡drox¡-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-carbox¡m¡dam¡da (Producto ¡ntermed¡o 11) (98.0 mg. 0.345 mmol) y se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante 1 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 90 °C y se dejó ag¡tar durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se d¡luyó con agua. las capas se separaron y la capa orgán¡ca se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce. eluyendo con un grad¡ente de hexanos:acetato de et¡lo:etanol de 96:3:1 a 24:57:19 para obtener el compuesto del título. EM:m/z= 452.1 [M+H]. RMN de 1H (DMSO-cfe) 88.44 (s. 1 H). 7.81 (t.J= 72.7 Hz. 1 H). 7.63 (s. 1 H). 6.80 (s. 2 H). 3.40 (d.J= 12.0 Hz. 1 H). 3.22-3.13 (m. 1 H). 3.11-3.00 (m. 2 H). 2.962,85 (m, 1 H), 2,57 (s, 3 H), 2,04-1,84 (m, 4 H).
EJEMPLO 14
í2ffl-1.1-D¡fluoro-2-(5-ri-met¡l-4-ítr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-¡ll-1.2.4-oxadiazol-3-¡l)-6-azaesp¡ror2.5loctan-6-sulfonamida
A una soluc¡ón de ác¡do 1-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co (39,0 mg, 0,201 mmol) en 1,2-d¡cloroetano (0,90 ml) y d¡met¡lsulfóx¡do (0,10 ml) a temperatura amb¡ente, se añad¡eron 1-h¡drox¡-7-azabenzotr¡azol (27,3 mg, 0,201 mmol) y clorh¡drato de 1-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-3-et¡lcarbod¡¡m¡da (57,8 mg, 0,301 mmol) y se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante 15 m¡n. Se añad¡ó (1R)-2,2-d¡fluoro-W-h¡drox¡-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-carbox¡m¡dam¡da (Producto ¡ntermed¡o 11) (80,0 mg, 0,281 mmol) y se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante 1 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 90 °C y se dejó ag¡tar durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se d¡luyó con agua, las capas se separaron y la capa orgán¡ca se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente de hexanos:acetato de et¡lo de 95:5 a 25:75 para proporc¡onar el compuesto del título. EM:m/z= 443,2 [M+H]. RMN de 1H (DMSO-d6) 88,21 (s, 1 H), 6,80 (s, 2 H), 4,24 (s, 3 H), 3,44 (d,J= 12,0 Hz, 1 H), 3,25-3,12 (m, 1 H), 3,12-2,99 (m, 2 H), 2,96-2,83 (m, 1 H), 2,04-1,86 (m, 4 H).
EJEMPLO 15
(1^)-1-(1-[3-(Tr¡fluorometox¡)fen¡ll-1H-p¡razol-4-¡l)-6-azaesp¡ro[2.5loctan-6-sulfonam¡da
A una soluc¡ón de (1R)-1-{1-[3-(tr¡fluorometox¡)fen¡l]-1H-p¡razol-4-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octano (Producto ¡ntermed¡o 15) (100 mg, 0,30 mmol) en 1,4-d¡oxano (3 ml), se añad¡eron tr¡et¡lam¡na (0,062 ml, 0,45 mmol) y sulfam¡da (85 mg, 0,89 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 90 °C y se dejó ag¡tar durante 10 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va, eluyendo con un grad¡ente de aceton¡tr¡lo: agua: h¡dróx¡do de amonio de 43:57:0,05 a 73:27:0,05, para proporc¡onar el compuesto del título. EM:m/z= 417,1 [M+H]. RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 87,67 (s, 1 H), 7,52-7,60 (m, 2 H), 7,44-7,47 (m, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,15-7,18 (s, 1 H), 4,29-4,30 (m, 2 H), 3,34-3,26 (m, 2 H), 3,10-3,15 (m, 2 H), 1,79-1,81 (m, 1 H), 1,60-1,70 (m, 2 H), 1,40-1,52 (m, 2 H), 0,94-0,96 (m, 1 H), 0,72-0,75 (m, 1 H).
EJEMPLO 16
(2ffl-2-[5-(1-C¡cloprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡ll-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5loctan-6-sulfonam¡da
Etapa A: (2^)-2-({2-[(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)carbon¡llh¡draz¡n¡l}carbon¡l)-1.1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5loctan-6-sulfonam¡da
A una soluc¡ón de ác¡do (1R)-2,2-d¡fluoro-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-carboxíl¡co (Producto ¡ntermed¡o 10) (80 mg, 0,30 mmol) en d¡clorometano (1,5 ml) y d¡met¡lsulfóx¡do (0,20 ml) a temperatura amb¡ente se añad¡eron 1-h¡drox¡-7-azabenzotr¡azol (24 mg, 0,18 mmol) y clorh¡drato de 1-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-3-et¡lcarbod¡¡m¡da (91 mg, 0,48 mmol) y se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante 10 m¡n. Se añad¡ó 1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-5-carboh¡draz¡da (Producto ¡ntermed¡o 16) (54 mg, 0,325 mmol) y se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante 18 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua (30 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de et¡lo (2 * 80 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co (30 ml), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol de 100:0 a 95:5 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 419,2 [M+H].
Etapa B: (2^)-2-[5-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l1-1.1-difluoro-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-sulfonam¡da
A una solución de (2R)-2-({2-[(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)carbon¡l]hidraz¡n¡l}carbon¡l)-1,1-d¡fluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida (50 mg, 0,12 mmol) en acetonitrilo (1,5 ml), se añadió oxicloruro de fósforo (0,022 ml, 0,23 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C y se dejó agitar durante 10 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 * 70 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico), se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos:acetato de etilo de 100:0 a 50:50 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 401,4 [M+H]. RMN de 1H (DMSO-d6) 87,62 (d,J= 2,0 Hz, 1 H), 6,99 (d,J= 2,0 Hz, 1 H), 6,82 (s, 2 H), 4,25 (tt,J= 7,4, 3,9 Hz, 1 H), 3,58 (d,J= 11,8 Hz, 1 H), 3,20-3,12 (m, 1 H), 3,12-3,03 (m, 2 H), 2,98 2,86 (m, 1 H), 2,03-1,87 (m, 4 H), 1,22-1,04 (m, 4 H).
EJEMPLO 17
(2S)-2-[5-(1-C¡cloprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l1-1.1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-sulfonam¡da
A una solución de (2R)-2-({2-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)carbonil]hidrazinil}carbonil)-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida (descrita en el ejemplo 16) (50 mg, 0,115 mmol) en tetrahidrofurano (1,50 ml), se añadió el reactivo de Lawesson (97 mg, 0,24 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C y se dejó agitar durante 3,5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos:acetato de etilo de 100:0 a 50:50 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 417,4 [M+H]. RMN de 1H (DMSO-d6) 87,57 (d,J= 1,9 Hz, 1 H), 6,98 (d,J= 1,9 Hz, 1 H), 6,81 (s, 2 H), 4,18 (tt,J= 7,4, 3,9 Hz, 1 H), 3,77 (d,J= 12,5 Hz, 1 H), 3,20-3,07 (m, 2 H), 3,07-2,96 (m, 1 H), 2,96-2,85 (m, 1 H), 2,03-1,80 (m, 4 H), 1,22-1,06 (m, 4 H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 18
(2^)-2-[5-(6.7-D¡h¡dro-4H-p¡razolo[5.1-c1[1.41t¡az¡n-3-¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l1-1.1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-sulfonamida
A una solución de ácido 6,7-dih¡dro-4H-p¡razolo[5,1-c][1,4]t¡az¡na-3-carboxílico (36,8 mg, 0,200 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,90 ml) y dimetilsulfóxido (0,10 ml) a temperatura ambiente, se añadieron 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (27,2 mg, 0,200 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (57,5 mg, 0,300 mmol) secuencialmente y se dejó agitar la mezcla de reacción durante 15 min. Se añadió (1R)-2,2-difluoro-W-hidroxi-6-sulfamoil-6-azaespiro[2.5]octan-1-carboximidamida (Producto intermedio 11) (59,7 mg, 0,210 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 h. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se dejó agitar durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua, las capas se separaron y la capa orgánica se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos:acetato de etilo:etanol de 96:3:1 a 24:57:19 para obtener el compuesto del título. EM:m/z= 433,2 [M+H]. RMN de 1H (DMSO-d6) 88,17 (s, 1 H), 6,78 (s, 2 H), 4,43-4,32 (m, 2 H), 4,23 (s, 2 H), 3,28-3,10 (m, 4 H), 3,10-2,97 (m, 2 H), 2,93-2,82 (m, 1 H), 2,00 1,82 (m, 4 H).
E JE M P L O 19
(2ffl-1.1-D¡fluoro-2-(5-[1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡ll-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5loctan-6-sulfonamida
A una soluc¡ón de ác¡do 1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co (38.8 mg. 0.200 mmol) en 1,2-d¡cloroetano (0.90 ml) y d¡met¡lsulfóx¡do (0.10 ml) a temperatura amb¡ente. se añad¡eron 1-h¡drox¡-7-azabenzotr¡azol (27.2 mg. 0.200 mmol) y clorh¡drato de 1-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-3-et¡lcarbod¡¡m¡da (57.5 mg. 0.300 mmol) secuenc¡almente y se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante 15 m¡n. Se añad¡ó (1R)-2.2-D¡fluoro-W-h¡drox¡-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-carbox¡m¡dam¡da (Producto ¡ntermed¡o 11) (59.7 mg. 0.210 mmol) y se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante 2 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 90 °C y se dejó ag¡tar durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se d¡luyó con agua. las capas se separaron y la capa orgán¡ca se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce. eluyendo con un grad¡ente de hexanos:acetato de et¡lo de 95:5 a 25:75 para proporc¡onar el compuesto del título. EM:m/z= 443.2 [M+H]. RMN de 1H (DMSO-d6) 88.91 (s. 1 H). 6.78 (s. 2 H). 4.03 (s. 3 H). 3.37-3.24 (m. 1 H). 3.22-3.09 (m. 1 H). 3.10-2.97 (m. 2 H). 2.95-2.79 (m. 1 H). 2.04-1.83 (m. 4 H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 20
(2ffl-1.1-D¡fluoro-2-[5-(2-met¡l-2.4.5.6-tetrah¡droc¡clopenta[clp¡razol-3-¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡ll-6-azaesp¡ro[2.5loctan-6-sulfonam¡da
A una soluc¡ón de ác¡do 2-met¡l-2.4.5.6-tetrah¡droc¡clopenta[clp¡razol-3-carboxíl¡co (33.2 mg. 0.200 mmol) en 1.2-d¡cloroetano (0.90 ml) y d¡met¡lsulfóx¡do (0.10 ml) a temperatura amb¡ente. se añad¡eron 1-h¡drox¡-7-azabenzotr¡azol (27.2 mg. 0.200 mmol) y clorh¡drato de 1-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-3-et¡lcarbod¡¡m¡da (57.5 mg. 0.300 mmol) secuenc¡almente y se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante 15 m¡n. Se añad¡ó (1R)-2.2-d¡fluoro-W-h¡drox¡-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.5loctan-1-carbox¡m¡dam¡da (Producto ¡ntermed¡o 11) (68.2 mg. 0.240 mmol) y se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante 1 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 95 °C y se dejó ag¡tar durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se d¡luyó con agua. las capas se separaron y la capa orgán¡ca se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce. eluyendo con un grad¡ente de hexanos:acetato de et¡lo de 90:10 a 0:100 para proporc¡onar el compuesto del título. EM:m/z= 415.2 [M+H]. RMN de 1H (DMSO-cfe) 8 6.79 (s. 2 H). 4.13 (s. 3 H). 3.39-3.26 (m. 1 H). 3.24-3.12 (m. 1 H). 3.11-2.97 (m. 2 H). 2.91-2.81 (m. 3 H). 2.69 (t.J= 7.3 Hz. 2 H). 2.43 (p.J= 7.4 Hz. 2 H). 2.02-1.82 (m. 4 H).
EJEMPLO 21
1.1-D¡fluoro-2-(3-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡ll-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l)-6-(met¡lsulfon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5loctano
A una soluc¡ón de ác¡do 2.2-d¡fluoro-6-(met¡lsulfon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-carboxíl¡co (Producto ¡ntermed¡o 28) (135 mg. 0.501 mmol) en 1.2-d¡cloroetano (2.25 ml) y d¡met¡lsulfóx¡do (0.25 ml) a temperatura amb¡ente. se añad¡ó 1-h¡drox¡-7-azabenzotr¡azol (77 mg. 0.50 mmol) segu¡do de clorh¡drato de 1-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-3-et¡lcarbod¡¡m¡da (115 mg.
0.600 mmol) y se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante 20 m¡n. Se añad¡ó 4-fluoro-W-h¡drox¡-2-(tr¡fluoromet¡l)benc¡m¡dam¡da (122 mg. 0.550 mmol) y se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante 18 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se calentó hasta 95 °C y se dejó ag¡tar durante 6 h. La mezcla de reacc¡ón se calentó hasta 105 °C y se dejó ag¡tar durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se d¡luyó con agua. Las capas se separaron y la capa orgán¡ca se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce. eluyendo con un grad¡ente de hexanos:acetato de et¡lo:etanol de 95:4:1 a 50:38:12. Las fracc¡ones de producto se comb¡naron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va. eluyendo con un grad¡ente de acetonitrilo:agua:ácido trifluoroacético de 10:90:0,1 a 95:5:0,1 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z =456,2 [M+H]. RMN de 1H (DMSO-cfe) 88,00-7,91 (m, 2 H), 7,77 (t,J= 8,1 Hz, 1 H), 3,77 (d,J= 11,2 Hz, 1 H), 3,37 3,29 (m, 1 H), 3,28-3,18 (m, 2 H), 3,03-2,94 (m, 1 H), 2,90 (s, 3 H), 2,06 (s, 2 H), 2,02-1,90 (m, 2 H).
EJEMPLO 22
(2ffl-1,1-Difluoro-2-[5-(1,3,4-trimetil-1 H-p¡razol-5-¡l)-1.2.4-oxadiazol-3-¡l1-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-sulfonam¡da
A una solución de ácido 1,3,4-trimetil-1H-pirazol-5-carboxílico (46,2 mg, 0,300 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,4 ml) y dimetilsulfóxido (0,15 ml) a temperatura ambiente se añadieron 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (40,8 mg, 0,300 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (86,0 mg, 0,450 mmol) y se dejó agitar la mezcla de reacción durante 15 min. Se añadió (1R)-2,2-difluoro-W-hidroxi-6-sulfamoil-6-azaespiro[2.5]octan-1-carboximidamida (Producto intermedio 11) (102 mg, 0,360 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se dejó agitar durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua, las capas se separaron y la capa orgánica se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos:acetato de etilo:etanol de 96:3:1 a 52:36:12 para obtener el compuesto del título. EM:m/z= 403,2 [M+H]. RMN de 1H (DMSO-d6) 86,79 (s, 2 H), 4,07 (s, 3 H), 3,34 (d,J= 12,6 Hz, 1 H), 3,23 3,13 (m, 1 H), 3,12-2,98 (m, 2 H), 2,95-2,81 (m, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,02-1,85 (m, 4 H).
EJEMPLO 23
(1^)-1-[4-(3-C¡cloprop¡l¡soxazol-4-¡l)-1,3-oxazol-2-¡l1-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-sulfonam¡da
A una solución de (1R)-1-[4-(3-cicloprop¡l¡soxazol-4-¡l)-1,3-oxazol-2-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]octano (Producto intermedio 18) (13,7 mg, 0,047 mmol) en 1,4-dioxano (0,50 ml), se añadió sulfamida (24 mg, 0,25 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se dejó agitar durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos:acetato de etilo de 100:0 a 70:30 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 365,1 [M+H]. RMN de 1H (DMSO-cfe) 89,07 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 6,72 (s, 2 H), 3,16-3,06 (m, 1 H), 3,06-2,91 (m, 2 H), 2,80-2,67 (m, 1 H), 2,18 (dd,J= 8,5, 5,7 Hz, 1 H), 2,10 (ddd,J= 13,4, 8,3, 5,0 Hz, 1 H), 1,73-1,50 (m, 5 H), 1,21-1,13 (m, 2 H), 1,07-0,98 (m, 2 H), 0,90-0,81 (m, 2 H).
EJEMPLO 24
(2ffl-1,1-Difluoro-2-(2-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil1-1,3-oxazol-4-il}-6-azaespiro[2.51octan-6-sulfonamida
Etapa A:____ (2ffl-A/-[(dimetilamino)metiliden1-1,1-difluoro-2-(2-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil1-1,3-oxazol-4-il}-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-sulfonam¡da
A una solución de (2R)-W-[(d¡met¡lam¡no)met¡lideno]-1,1-d¡fluoro-2-(yodoacet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da (Producto intermedio 24) (133 mg, 0,296 mmol) en acetato de etilo (1,48 ml), se añadieron 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzamida (77 mg, 0,37 mmol) y trifluorometanosulfonato de plata (95 mg, 0,37 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se dejó agitar durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (10 ml) y acetato de etilo (10 ml) y la mezcla resultante se dejó agitar durante 3,5 h. La mezcla se filtró a través de Celite®, lavando con acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 *). Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, una solución acuosa de HCl (1 M) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (sulfato sódico), se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:etanol:hexanos de 100:0:0 a 40:45:15 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 511,2 [M+H].
Etapa B: (2^)-1.1-d¡fluoro-2-(2-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-1.3-oxazol-4-il)-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-sulfonam¡da
A una solución de (2R)-A/-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]-1,1-d¡fluoro-2-{2-[4-fluoro-2-(trifluoromet¡l)fen¡l]-1,3-oxazol-4-¡l}-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida (72 mg, 0,14 mmol) en metanol (1,41 ml), se añadió hidrazina (0,0443 ml, 1,41 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se dejó agitar durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:etanol:hexanos de 100:0:0 a 40:45:15 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 456,2 [M+H]. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 87,95 (dd,J= 8,6, 5,4 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,53 (dd,J= 8,9, 2,5 Hz, 1 H), 7,46-7,32 (m, 1 H), 4,35 (s, 2 H), 3,49-3,28 (m, 2 H), 3,19 (m, 2 H), 2,49 (d,J= 13,7 Hz, 1 H), 2,03 (m, 1 H), 1,89 (m, 1 H), 1,78 (m, 1 H), 1,65 (m, 1 H).
EJEMPLO 25
(2ffl-2-[5-(1-Ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il1-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.51octan-6-sulfonamida
A una solución de ácido 1-ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (Producto intermedio 20) (33,2 mg, 0,200 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,90 ml) y dimetilsulfóxido (0,10 ml) a temperatura ambiente, se añadieron 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (30,8 mg, 0,200 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (49,8 mg, 0,260 mmol) y se dejó agitar la mezcla de reacción durante 15 min. Se añadió (1R)-2,2-difluoro-W-hidroxi-6-sulfamoil-6-azaespiro[2.5]octan-1-carboximidamida (Producto intermedio 11) (62,5 mg, 0,220 mmol) y se dejó agitar la mezcla de reacción durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se dejó agitar durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua, se separaron las capas y la capa orgánica se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos:acetato de etilo:etanol de 96:3:1 a 52:36:12 para obtener el compuesto del título. EM:m/z= 415,3 [M+H]. RMN de 1H (DMSO-cfe) 8 7,91 (s, 1 H), 6,80 (s, 2 H), 3,91-3,81 (m, 1 H), 3,39-3,25 (m, 1 H), 3,21-3,10 (m, 1 H), 3,10-2,99 (m, 2 H), 2,91-2,80 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,02-1,84 (m, 4 H), 1,15-0,98 (m, 4 H).
EJEMPLO 26
1-[5-(5-Cloro-2-metox¡fen¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l1-6-(met¡lsulfon¡l)-6-azaesp¡ro[2.51octano. enantiómero A
A una solución de ácido 5-cloro-5-metoxibenzoico (93,0 mg, 0,501 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml), se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (89,0 mg, 0,550 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se dejó agitar durante 2 h. Se añadió N-hidroxi-6-metilsulfonil-6-azaespiro[2.5]octan-1-carboximidamida (Producto intermedio 21) (124 mg, 0,498 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120 °C y se dejó agitar durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos:acetato de etilo:etanol de 96:3:1 a 52:36:12 para obtener el compuesto racémico del título. La mezcla se resolvió por SFC, utilizando una columna ChiralPak AS-H, y eluyendo con metanol:dióxido de carbono de 25:75. El primer pico principal en eluir fue 1-[5-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-¡l]-6-(metilsulfon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano, enantiómero A, el compuesto del título, y el segundo pico principal en eluir fue 1-[5-(5-cloro-2-metox¡fenil)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-(met¡lsulfon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano, enantiómero B. EM:m/z= 398,2 [M+H]. RMN de 1H (DMSO-d6) 87,94 (d,J= 2,7 Hz, 1 H), 7,71 (dd,J= 9,0, 2,7 Hz, 1 H), 7,33 (d,J= 9,1 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,36-3,27 (m, 1 H), 3,21 (t,J= 5,4 Hz, 2 H), 3,11 (ddd,J= 11,1, 7,3, 3,5 Hz, 1 H), 2,98 (ddd,J= 11,1, 7,0, 3,3 Hz, 1 H), 2,87 (s, 3 H), 2,19 (dd,J =7,9, 6,2 Hz, 1 H), 1,77-1,56 (m, 3 H), 1,26-1,13 (m, 2 H).
E JE M P L O 27
(1ffl-1-[5-(1-Et¡l-5-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡ll-6-azaesp¡ro[2.5loctan-6-sulfonam¡da
A una soluc¡ón de ác¡do 1-et¡l-5-met¡l-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co (31.0 mg. 0.201 mmol) en 1,4-d¡oxano (1 ml). se añad¡ó 1,1'-carbon¡ld¡¡m¡dazol (32.7 mg. 0.201 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 50 °C y se dejó ag¡tar durante 2 h. Se añad¡ó (1R)-W-H¡drox¡-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-carbox¡m¡dam¡da (Producto ¡ntermed¡o 2) (50.0 mg.
0.201 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 90 °C y se dejó ag¡tar durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC. eluyendo con un grad¡ente de aceton¡tr¡lo:agua:ác¡do tr¡fluoroacét¡co de 5:95:0.1 a 95:5:0.1. para proporc¡onar el compuesto del título. EM:m/z= 367.3 [M+H]. RMN de 1H (DMSO-d6) 86.74 (s. 1 H). 6.72 (s. 2 H). 4.18 (c.J= 7.4 Hz. 2 H). 3.13-3.07 (m. 1 H). 3.06 2.93 (m. 2 H). 2.79-2.72 (m. 1 H). 2.35 (s. 3 H). 2.17-2.10 (m. 1 H). 1.73-1.55 (m. 4 H). 1.35 (t.J= 7.2 Hz. 3 H). 1.21 1.12 (m. 2 H).
EJEMPLO 28
(1ffl-1-[5-(3-C¡cloprop¡l-5-met¡l¡soxazol-4-¡l)-1.3-oxazol-2-¡ll-6-azaesp¡ro[2.5loctan-6-sulfonam¡da
Etapa A: (1ffl-A/-[2-(3-C¡cloprop¡l-5-met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-oxoet¡ll-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.5loctan-1-carboxam¡da
A una soluc¡ón de 2-az¡do-1-(3-c¡cloprop¡l-5-met¡l¡soxazol-4-¡l)etanona (Producto ¡ntermed¡o 22) (157 mg. 0.761 mmol) en tetrah¡drofurano (3.0 ml). se añad¡ó tr¡fen¡lfosf¡na (200 mg. 0.761 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó ag¡tar durante 2 h a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó agua (0.05 ml) y la mezcla de reacc¡ón se dejó ag¡tar durante 1 h a temperatura amb¡ente. Se añad¡eron tam¡ces moleculares de 4 A y se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante 15 m¡n a temperatura amb¡ente. Se añad¡eron secuenc¡almente ác¡do (1R)-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.5loctan-1-carboxíl¡co (Producto ¡ntermed¡o 1) (0.196 g. 0.837 mmol). HATU (0.347 mg. 0.913 mmol) y 4-met¡lmorfol¡na (0.25 ml.
2.274 mmol) y se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante 18 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua (50 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de et¡lo (2 * 80 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co (50 ml). se secaron (sulfato sód¡co). se f¡ltraron y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce. eluyendo con un grad¡ente de d¡clorometano:metanol de 100:0 a 95:5 para proporc¡onar el compuesto del título. EM:m/z= 397.2 [M+H!.
Etapa B: (1ffl-1-[5-(3-c¡cloprop¡l-5-met¡l¡soxazol-4-¡l)-1.3-oxazol-2-¡ll-6-azaesp¡ro[2.5loctan-6-sulfonam¡da
A una soluc¡ón de (1R)-A/-[2-(3-c¡cloprop¡l-5-met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-oxoet¡ll-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.5loctan-1-carboxam¡da (45 mg. 0.11 mmol) en aceton¡tr¡lo (1 ml). se añad¡ó ox¡cloruro de fósforo (0.013 ml. 0.136 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 85 °C y se dejó ag¡tar durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co (20 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de et¡lo (2 * 40 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co (20 ml). se secaron (sulfato sód¡co). se f¡ltraron y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce. eluyendo con un grad¡ente de hexanos:acetato de et¡lo de 100:0 a 50:50 para proporc¡onar el compuesto del título. EM:m/z= 379.1 [M+H]. RMN de 1H (DMSO-cfe) 87.33 (s. 1 H). 6.73 (s. 2 H). 3.19-3.08 (m. 1 H). 3.07-2.91 (m. 2 H). 2.76-2.67 (m. 1 H). 2.53 (s. 3 H). 2.19 (dd.J= 8.4. 5.6 Hz. 1 H). 1.99 (ddd.J= 13.3. 8.2. 5.0 Hz. 1 H). 1.74-1.62 (m. 2 H). 1.61-1.47 (m. 2 H). 1.22-1.12 (m. 2 H). 1.01 (dd.J= 8.3. 2.5 Hz.
2 H). 0.88-0.79 (m. 2 H).
EJEMPLO 29
(2ffl-2-(5-[1-C¡cloprop¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-¡ll-1.2.4-oxad¡azol-3-¡l}-1.1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5loctan-6-sulfonamida
A una soluc¡ón de ác¡do 1-c¡cloprop¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co (Producto ¡ntermed¡o 23) (66.0 mg.
0.300 mmol) en 1.2-d¡cloroetano (1.4 ml) y d¡met¡lsulfóx¡do (0.15 ml) a temperatura amb¡ente. se añad¡eron 1-h¡drox¡-7-azabenzotr¡azol (40.8 mg. 0.300 mmol) y clorh¡drato de 1-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-3-et¡lcarbod¡¡m¡da (86.0 mg. 0.450 mmol) y se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante 15 m¡n. Se añad¡ó (1R)-2.2-d¡fluoro-W-h¡drox¡-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.5loctan-1-carbox¡m¡dam¡da (Producto ¡ntermed¡o 11) (102 mg. 0.360 mmol) y se dejó ag¡tar la mezcla de reacc¡ón durante 1 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 95 °C y se dejó ag¡tar durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se d¡luyó con agua. las capas se separaron y la capa orgán¡ca se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce. eluyendo con un grad¡ente de hexanos:acetato de et¡lo:etanol de 96:3:1 a 52:36:12 para obtener el compuesto del título. EM:m/z= 469.2 [M+H]. RMN de 1H (DMSO-cfe) 8 7.74 (s. 1 H). 6.80 (s. 2 H). 4.31 (dt.J= 7.1. 3.6 Hz. 1 H). 3.39 (d.J= 11.7 Hz. 1 H). 3.23-3.13 (m. 1 H). 3.11-3.00 (m. 2 H). 2.95-2.85 (m. 1 H). 2.02-1.87 (m. 4 H). 1.30-1.22 (m. 2 H). 1.22-1.13 (m. 2 H).
EJEMPLO 30
(2ffl-2-[5-(2-C¡cloprop¡l-5-met¡lfen¡l)-1.2.4-oxad¡azol-3-¡ll-1.1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5loctan-6-sulfonam¡da
A una soluc¡ón de ác¡do 2-c¡cloprop¡l-5-met¡lbenzo¡co (37.2 mg. 0.211 mmol) en 1.2-d¡cloroetano (1.6 ml) y d¡met¡lsulfóx¡do (0.16 ml). se añad¡ó clorh¡drato de 1-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-3-et¡lcarbod¡¡m¡da (43.8 mg. 0.229 mmol).
1-h¡drox¡-7-azabenzotr¡azol (19.2 mg. 0.141 mmol). y (1R)-2.2-d¡fluoro-W'-h¡drox¡-6-sulfamo¡l-6-azaesp¡ro[2.5loctan-1-carbox¡m¡dam¡da (Producto ¡ntermed¡o 11) (50 mg. 0.18 mmol) secuenc¡almente y la mezcla de reacc¡ón se dejó ag¡tar durante 1 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se calentó hasta 110 °C y se dejó ag¡tar durante 2.5 h. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar hasta temperatura amb¡ente. se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró bajo una comente de n¡trógeno. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC. eluyendo con un grad¡ente de aceton¡tr¡lo:agua de 20:80 a 95:5 para obtener el compuesto del título. EM:m/z= 425.2 [M+H!. RMN de 1H (DMSO-d6) 87.76 (s. 1 H). 7.39 (d.J= 8.0 Hz. 1 H). 7.11 (d.J= 8.0 Hz. 1 H). 6.81 (s. 2 H). 3.33 (s. 1 H). 3.16 (s. 1 H). 3.11-3.01 (m. 2 H). 2.89 (d.J= 6.6 Hz. 1 H).
2.61-2.53 (m. 1 H). 2.35 (s. 3 H). 1.97 (d.J= 6.9 Hz. 3 H). 1.95-1.88 (m. 1 H). 0.97 (d.J= 8.5 Hz. 2 H). 0.70 (c.J= 5.8 Hz. 2 H).
EJEMPLO 31
(2ffl-2-[2-(3-C¡cloprop¡l¡soxazol-4-¡l)-1.3-oxazol-4-¡ll-1.1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5loctan-6-sulfonam¡da
Etapa______ A:______ (2ffl-2-[2-(3-c¡cloprop¡l¡soxazol-4-¡l)-1.3-oxazol-4-¡ll-A/-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡denl-1.1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5loctan-6-sulfonam¡da
A una soluc¡ón de (2R)-W-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡denol-1.1-d¡fluoro-2-(yodoacet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5loctan-6-sulfonam¡da (¡ntermed¡o 24) (74.5 mg. 0.166 mmol) en acetato de et¡lo (0.83 ml). se añad¡eron 3-tr¡c¡cloprop¡l¡soxazol-4-carboxam¡da (31.5 mg. 0.207 mmol) y tr¡fluorometanosulfonato de plata (53.3 mg. 0.207 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 60 °C y se dejó ag¡tar durante 2 h. La mezcla se d¡luyó con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co (10 ml) y acetato de et¡lo (10 ml) y la mezcla se dejó ag¡tar durante 4 h. La mezcla resultante se f¡ltró. lavando con acetato de et¡lo. se separaron las capas del f¡ltrado y la capa acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (2 *). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 *), una solución acuosa de HCl (1 M) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de magnesio), se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:etanol:hexanos de 100:0:0 a 60:30:10 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 456,3 [M+H].
Etapa B: (2^)-2-[2-(3-c¡cloprop¡l¡soxazol-4-¡l)-1.3-oxazol-4-¡l1-1.1-difluoro-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-sulfonam¡da
A una solución de (2R)-2-[2-(3-c¡cloprop¡l¡soxazol-4-¡l)-1,3-oxazol-4-¡l]-A/-[(d¡metilam¡no)met¡l¡den]-1,1-d¡fluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida (42 mg, 0,092 mmol) en metanol (0,92 ml), se añadió hidrazina (0,0289 ml, 0,922 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se dejó agitar durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:etanol:hexanos de 100:0:0 a 70:23:7 para proporcionar el compuesto del título. EM:m/z= 401,2 [M+H]. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 88,82 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 4,34 (s, 2 H), 3,45 (m, 1 H), 3,33-3,24 (m, 2 H), 3,11 (m, 1 H), 2,55-2,52 (m, 1 H), 2,49 (d,J= 13,8 Hz, 1 H), 1,97 (m, 2 H), 1,79-1,70 (m, 1 H), 1,71-1,63 (m, 1 H), 1,17-1,07 (m, 4 H).
EJEMPLO 32
2-[3-(2.5-D¡met¡lfen¡l)-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l1-1.1-d¡fluoro-6-(met¡lsulfon¡l)-6-azaesp¡ro[2.51octano
Esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 21, pero utilizando W-hidroxi-2,5-dimetilbencenocarboximidamida en lugar de 4-fluoro-W-hidroxi-2-(trifluorometil)bencimidamida, se obtuvo el compuesto del título. EM:m/z= 398,3 [M+H]. RMN de 1H (DMSO-d6) 87,70 (s, 1 H), 7,29 (s, 2 H), 3,69 (d,J= 11,4 Hz, 1 H), 3,31-3,20 (m, 3 H), 3,10-3,03 (m, 1 H), 2,90 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,14-2,03 (m, 2 H), 2,02 1,91 (m, 2 H).
EJEMPLO 33
(1ffl-1-[5-(2-Metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il1-6-azaespiro[2.51octan-6-sulfonamida
Esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 1, pero usando ácido 2-metilbenzoico en lugar de ácido 2-metil-5-(trifluorometil)benzoico, se obtuvo el compuesto del título. EM:m/z= 349,1 [M+H]. RMN de 1H (DMSO-cfe) 88,00 (d,J= 7,8 Hz, 1 H), 7,56 (t,J= 7,4 Hz, 1 H), 7,46 (d,J= 7,6 Hz, 1 H), 7,42 (t,J= 7,5 Hz, 1 H), 6,71 (s, 2 H), 3,17-3,10 (m, 1 H), 3,07-2,98 (m, 2 H), 2,62 (s, 3 H), 2,19 (t,J= 6,9 Hz, 1 H), 1,80-1,73 (m, 1 H), 1,72-1,59 (m, 3 H), 1,20 (d,J= 7,0 Hz, 2 H).
EJEMPLO 34
(2ffl-2-[5-(2,5-Dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il1-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.51octan-6-sulfonamida
Esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 30, pero utilizando ácido 2,5-dimetilbenzoico en lugar de ácido 2-ciclopropil-5-metilbenzoico, se obtuvo el compuesto del título. EM:m/z= 399,2 [M+H]. RMN de 1H (DMSO-cfe) 87,85 (s, 1 H), 7,42-7,35 (m, 2 H), 6,79 (s, 2 H), 3,32 (s, 1 H), 3,20-3,14 (m, 1 H), 3,10-3,01 (m, 2 H), 2,92 2,85 (m, 1 H), 2,58 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 2,03-1,88 (m, 4 H).
EJEMPLO 35
(2ffl-2-{2-[2-(D¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-4-¡l1-1.3-oxazol-4-¡l}-1.1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-sulfonam¡da
Esencialmente s¡gu¡endo los proced¡m¡entos descr¡tos en el ejemplo 24. pero usando 2-(d¡fluorometox¡)p¡r¡d¡na-4-carboxam¡da (Producto ¡ntermed¡o 29) en lugar de 4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡da. se obtuvo el compuesto del título. EM:m/z= 437.2 [M+H]. RMN de 1H (500 MHz. CDCl3) 88.31 (d.J= 5.2 Hz. 1 H). 7.67 (d.J= 5.3 Hz. 1 H). 7.65 (s. 1 H). 7.64-7.36 (t.J= 74.5 Hz. 1 H). 7.46 (s. 1 H). 4.36 (s. 2 H). 3.48-3.44 (m. 1 H). 3.41-3.18 (m. 2 H). 3.14-3.09 (m. 1 H). 2.50 (d.J= 13.6 Hz. 1 H). 2.04-1.92 (m. 2 H). 1.78-1.73 (m. 1 H) 1.67-1.60 (m. 1 H).
EJEMPLO 36
1.1-D¡fluoro-2-{1-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-1H-p¡razol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-sulfonam¡da
A una soluc¡ón de clorh¡drato de 1.1-d¡fluoro-2-{1-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-1H-p¡razol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octano (Producto ¡ntermed¡o 31) (23.7 mg. 0.0576 mmol) en 1.4-d¡oxano (2 ml). se añad¡ó sulfam¡da (24.3 mg. 0.253 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0.04 ml. 0.25 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 100 °C y se dejó ag¡tar durante 12 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se añad¡ó agua (5 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de et¡lo (2 * 5 ml). se secó (sulfato de sod¡o). se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va. eluyendo con un grad¡ente de aceton¡tr¡lo:agua:h¡dróx¡do de amon¡o de 36:64:0.1 a 66:34:0.1. para proporc¡onar el compuesto del título. EM:m/z= 454.9 [M+H1. RMN de 1H (400 MHz. CD3OD) 87.80 (s. 1 H). 7.67-7.70 (m. 1 H). 7.59-7.60 (m. 2 H). 6.43 (s. 1 H). 3.34-3.35 (m. 1 H). 3.00-3.31 (m. 3 H).
2.63-2.66 (m. 1 H). 1.93-1.96 (m. 2 H). 1.75-1.79 (m. 2 H).
EJEMPLO 37
1.1-D¡fluoro-2-{5-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-1.2.4-t¡ad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.51octan-6-sulfonam¡da
A una soluc¡ón de clorh¡drato de 1.1-d¡fluoro-2-{5-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-1.2.4-t¡ad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.51octano (Producto ¡ntermed¡o 35) (61 mg. 0.14 mmol) en 1.4-d¡oxano (2 ml). se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (43.1 mg. 0.43 mmol) y sulfam¡da (68.2 mg. 0.71 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 95 °C y se dejó ag¡tar durante 12 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se d¡luyó con agua (5 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de et¡lo (3 * 5 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron (sulfato sód¡co). se f¡ltraron y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce. eluyendo con éter de petróleo:acetato de et¡lo a 50:50. para proporc¡onar el compuesto del título. EM:m/z= 472.8 [M+H1. RMN de 1H (400 MHz. CDCla): 87.71 (dd. J1 = 8.4 Hz. J2 = 5.6 Hz. 1 H). 7.58 (dd. J1 = 8.8 Hz. J2 = 2.0 Hz. 1 H). 7.40-7.57 (m. 1 H). 4.43 (a. 2 H). 3.39-3.42 (m. 1 H). 3.29-3.31 (m. 1 H). 3.15-3.18 (m. 2 H). 2.99 (d.J= 12.8 Hz. 1 H). 2.13-2.19 (m. 2 H). 1.99-2.01 (m. 2 H).
Los ejemplos que aparecen en las tablas s¡gu¡entes se prepararon por analogía con los ejemplos anter¡ores. como se descr¡ben o se prepararon como resultado de transformac¡ones s¡m¡lares con mod¡f¡cac¡ones conoc¡das por los expertos en la técn¡ca. Los mater¡ales de part¡da requer¡dos se descr¡b¡eron en el presente documento. d¡spon¡bles en el mercado. conoc¡dos en la b¡bl¡ografía o s¡ntet¡zados fác¡lmente por los expertos en la técn¡ca. En algunas rutas se apl¡caron estrateg¡as de grupo protector d¡rectas.
TABLA DE E EMPL A
TABLA DE E EMPL B
continuación
TABLA DE E EMPL
(continuación)
(continuación)
continuación
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
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TABLA DE E EMPL
continuación
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(continuación)
TABLA DE E EMPL
La utilidad de los compuestos de acuerdo con la presente invención como moduladores alostéricos positivos de la actividad del receptor nicotínico de acetilcolina a7 puede demostrarse mediante metodología conocida en la técnica. La activación directa de a7 (agonismo) y la potenciación de las corrientes a7 evocadas por acetilcolina se determinaron de la siguiente manera:
ENSAYO FUNCIONAL DE ELECTROFISIOLOGÍA AUTOMATIZADA DE PARCHE-PINZA (ENSAYO A)
La electrofisiología de pinzamiento zonal automatizada se realizó utilizando el IonFlux HT (Fluxion Biosciences Inc., San Francisco, CA) en la configuración de parche de población de células enteras. Se evaluó la capacidad de los compuestos de ensayo para modular la función del receptor nicotínico de acetilcolina a7 tanto en presencia como en ausencia del agonista a7 natural acetilcolina. Se cultivó una estirpe celular HEK que expresaba de forma estable tanto el RIC-3 humano como el a7 humano (PrecisION hnAChR a7/RIC-3, Eurofins Pharma, St. Charles, MO) en frascos de cultivo tisular de 175 cm2 de triple capa hasta alcanzar una confluencia no superior al 90 % en un medio de crecimiento DMEM/F-12 suplementado con un 10 % de suero bovino fetal inactivado por calor, 1 % de aminoácidos no esenciales, 0,625 pg/ml de Puromicina y 400 pg/ml de Geneticina. Inmediatamente antes del ensayo, las células se desprendieron mediante la primera aspiración del medio de crecimiento, enjuague con solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco y luego la adición 10 ml de Accutasa (Innovative Cell Technologies, San Diego, CA) al matraz y luego la incubación a 37 °C durante 5 minutos. A continuación, se recuperaron las células desprendidas mediante la adición de 40 ml de medio sin suero de CHO suplementado con HEPES 25 mM y se mecieron suavemente en un tubo cónico de 50 ml durante 20 minutos antes del ensayo de parche-pinza. Tras la recuperación, las células se sedimentaron mediante centrifugación a 1.000 rpm durante 1 minuto en una centrífuga compacta de sobremesa; se aspiró el medio de recuperación y las células se resuspendieron en una solución de grabación externa (NaCl 150 mM, KCl 5 mM, CaCl22 mM, MgCh 1 mM, HEPES 10 mM, dextrosa 12 mM) hasta una densidad de 5,0 * 106 células/ml. La suspensión de células se añadió a los pocillos de entrada de células en una placa de parche de población IonFlux HT que se había enjuagado y cebado previamente con H2O desionizada. Los compuestos de prueba se diluyeron en serie en DMSO y luego se resuspendieron hasta la concentración de prueba final en una solución de registro externa, con o sin acetilcolina 40 pM añadida a la solución de registro externa; a continuación, los compuestos de ensayo se transfirieron a la placa de parche de población IonFlux HT. Se añadió solución de registro interno (TrisPO4 110 mM, TrisBase 28 mM, CaCh 0,1 mM, MgCh 2 mM, EGTA 11 mM, MgATP 4 mM) a los pocillos de entrada de la solución de registro interno en la placa de parche IonFlux HT previamente cargada con células y compuestos de prueba, y se cargó la placa en el instrumento IonFlux HT. Se ejecutó un protocolo en el IonFlux HT para capturar las células, irrumpir en las células y establecer la configuración de registro de la célula completa; las células se fijaron en voltaje a un potencial de retención de -60 mV durante la duración del experimento, todos los experimentos se realizaron a temperatura ambiente y la presión de inyección de IonFlux HT fue de 55,16 kPa (8 psi) para aplicaciones en solución. Después de establecer la configuración de células completas, se perfundió solución de registro externa en las cámaras de registro durante 120 segundos y luego se aplicó acetilcolina 40 pM durante 1 segundo e inmediatamente se lavó con solución de registro externa durante 60 segundos. La corriente a7 provocada por la acetilcolina 40 pM sirvió como respuesta de corriente a la que se aplicaron los efectos de los compuestos de prueba posteriores, en presencia o en ausencia de acetilcolina 40 pM se cuantificaría en relación. A continuación, se evaluó la capacidad de los compuestos de ensayo para inducir o modular las respuestas de la corriente a7 en múltiples concentraciones; se evaluaron tres concentraciones del compuesto de prueba en forma de dosis ascendente por registro. Para evaluar la actividad agonista del compuesto de prueba, se aplicó el compuesto de prueba diluido en una solución de registro externa a partir de la concentración más baja de compuesto de prueba que se está probando en la serie de concentraciones, durante 58 segundos; los primeros 20 segundos del período de aplicación del compuesto de 58 segundos coincidieron con un barrido de recopilación de datos que tuvo una duración de 20 segundos y se recogió a una velocidad de 5.000 muestras/segundo. Para evaluar la actividad moduladora alostérica positiva del compuesto de prueba, inmediatamente después del período de aplicación de compuesto de prueba de 58 segundos, se aplicó la misma concentración de compuesto de prueba, diluido en una solución de registro externa que contenía acetilcolina 40 pM durante 1 segundo; de esta forma, se aplicaron conjuntamente el compuesto de prueba y el agonista del receptor natural acetilcolina, y se observaron los efectos potenciadores de los compuestos de prueba. La aplicación de 1 segundo del compuesto de prueba diluido en una solución externa que contenía acetilcolina 40 pM coincidió con un barrido de recopilación de datos que tuvo una duración de 20 segundos y se recogió a una velocidad de 5.000 muestras/segundo, tras lo que, la solución de registro externa solo se aplicó durante 42 segundos. Después de este lavado de 42 segundos solo con solución de registro externa, la siguiente concentración más alta del compuesto de ensayo en la serie de concentraciones se aplicó en ausencia y luego en presencia de acetilcolina como se describió previamente, y los datos se recogieron como se describió previamente. Después de evaluar el agonista del compuesto de prueba y la actividad moduladora alostérica positiva a tres concentraciones ascendentes, se terminó el experimento y se realizó la sustracción de fugas utilizando el programa informático de análisis de datos lonFlux HT. Las amplitudes de corriente máxima y el área bajo la curva (ABC) se cuantificaron para cada barrido de corriente utilizando el programa informático patentado y los efectos de los compuestos de prueba se cuantificaron de la siguiente manera.
La actividad agonista del compuesto de prueba se calculó como:
% de agonismo = (Y/X)*100
La actividad potenciadora del compuesto de prueba se calculó como:
% de potenciación = [(Z/X)*100]-100
X = amplitud de corriente máxima (o ABC) provocada por acetilcolina 40 pM
Y = amplitud de la corriente máxima (o ABC) provocada por el compuesto de prueba diluido en una solución de registro externa
Z = amplitud de la corriente máxima (o ABC) provocada por el compuesto de prueba diluido en una solución de registro externa que contiene acetilcolina 40 pM
Así pues, los compuestos de prueba que evocan la misma amplitud de corriente que la acetilcolina 40 pM sola presentarían un % de agonismo calculado del 100 %. Los compuestos de prueba coaplicados con acetilcolina 40 pM que evocan una amplitud de corriente 2 veces mayor que la corriente evocada a partir de acetilcolina 40 pM sola presentarían un % de potenciación calculado del 100 %, mientras que los compuestos de ensayo coaplicados con acetilcolina 40 pM que evocan la misma amplitud de corriente que la acetilcolina 40 pM sola se caracterizarían por no presentar potenciación.
Los datos agonistas y de potenciación, obtenidos por la amplitud de la corriente máxima o el área bajo la curva (ABC) se representaron gráficamente y se ajustaron utilizando un ajuste logístico de 4 parámetros basado en el algoritmo de Levenberg-Marquardt donde y = A ((B-A)/(1+((C/x)AD))) donde:
A = Mínimo
B = Máximo
C = CE50
D = Pendiente
x = concentración del compuesto de prueba
y =% de agonismo o % de potenciación
Los datos de potencia para compuestos seleccionados de la presente invención en el ensayo funcional electrofisiológico de parche-pinza automatizado (Ensayo A) se representan en la siguiente tabla:
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Los valores de CE50 de electrofisiología para compuestos seleccionados de la presente invención en el ensayo funcional electrofisiológico de parche-pinza automatizado (Ensayo A) se proporcionan en la siguiente tabla:
continuación
continuación
continuación
continuación

Claims (46)

  1. REIVINDICACIONES
    m es 0, 1,2 o 3; Z se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, metilo, metoxi, etilo, etoxi, propilo, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CF3, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3 y ciclopropilo; el anillo A es oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, pirazolilo o imidazolilo; el anillo B es ciclohexilo, fenilo, pirazolilo, piridinilo o isoxazolilo; R3 es H, F o alquilo (C1-C4), en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y R4 es H, F o alquilo (C1-C4), en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula (II) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde; m es 0, 1 o 2; Z se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, metilo, metoxi, etilo, etoxi, propilo, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CF3, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3 y ciclopropilo; el anillo A es oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo o tiazolilo; el anillo B es fenilo, pirazolilo, piridinilo o isoxazolilo; y R3 y R4 son ambos H, o R3 y R4 son ambos F.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 que se selecciona entre el grupo que consiste en (1R)-1-{5-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(2,5-dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; 4,4-difluoro-1-{3-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida, diastereómero C; 1-{3-[3-(difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida, diastereómero E; (1R)-1-{3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (1R)-1-{2-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1,3-tiazol-4-il}-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (1R)-1-{5-[4-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (2R)-2-[5-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (2R)-2-{5-[2-(difluorometoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (2R)-2-[3-(3-ciclopropilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (2R)-1,1-difluoro-2-{3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (2R)-2-{5-[2-(difluorometoxi)-5-metilpiridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (2R)-1,1-difluoro-2-{5-[1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (1R)-1-{1-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (2R)-2-[5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (2S)-2-[5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (2R)-1,1-difluoro-2-{5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (2R)-1,1-difluoro-2-[5-(1,3,4-trimetil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (1R)-1-[4-(3-ciclopropilisoxazol-4-il)-1,3-oxazol-2-il]-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (2R)-1,1-difluoro-2-{2-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (2R)-2-[5-(1-ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(3-ciclopropil-5-metilisoxazol-4-il)-1,3-oxazol-2-il]-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (2R)-2-{5-[1-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (2R)-2-[5-(2-ciclopropil-5-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (2R)-2-[2-(3-d doprop¡l¡soxazol-4-¡l)-1,3-oxazol-4-¡l]-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-[5-(2-met¡lfeml)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-2-[5-(2,5-d¡met¡lfeml)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-2-{2-[2-(d¡fluorometox¡)p¡nd¡n-4-¡l]-1,3-oxazol-4-¡l}-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; 1.1- d¡fluoro-2-{1-[4-fluoro-2-(trifluoromet¡l)fen¡l]-1H-p¡razol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; 1.1- d¡fluoro-2-{5-[4-fluoro-2-(trifluoromet¡l)fen¡l]-1,2,4-t¡ad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-[3-(5-doro-2-metox¡feml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-1,1-d¡fluoro-2-(3-feml-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-1,1-d¡fluoro-2-{3-[4-fluoro-2-(trifluoromet¡l)feml]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-{3-[5-fluoro-2-(trifluoromet¡l)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-{3-[3-(d¡fluorometox¡)feml]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-1,1-d¡fluoro-2-[3-(3-fluorofeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-2-[3-(2,4-d¡fluorofen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; 2-[3-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-[3-(3-d doprop¡l¡soxazol-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-2-[3-(3-d doprop¡l-5-met¡l¡soxazol-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-2-(3-d dohex¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-1,1-d¡fluoro-2-[3-(2-met¡lp¡nd¡n-3-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-1,1-d¡fluoro-2-{3-[2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da; (2R)-2-{3-[2-(d¡fluorometox¡)p¡nd¡n-4-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-2-[3-(1-d doprop¡l-4-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-{3-[5-d doprop¡l-3-(trifluoromet¡l)¡soxazol-4-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; 1-[3-(5-cloro-2-metox¡fen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da; (2R)-2-[3-(1-d doprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-2-{3-[3-d doprop¡l-5-(trifluoromet¡l)¡soxazol-4-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-2-{3-[5-d doprop¡l-3-(trifluoromet¡l)¡soxazol-4-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; 1.1- d¡cloro-2-{3-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-{5-[3-(trifluoromet¡l)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-[5-(5-doro-2-metox¡feml)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-{5-[2-(d¡fluorometox¡)feml]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-{5-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-{5-[5-bromo-2-(trifluoromet¡l)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (lR)-1-{5-[4-doro-2-(trifluoromet¡l)fen¡l]-í,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-(5-feml-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-{5-[2-(d¡fluorometox¡)-4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-{5-[4-doro-2-(d¡fluorometox¡)feml]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-{5-[3-(d¡fluorometox¡)feml]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-{5-[2-fluoro-6-(trifluoromei¡l)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l} -6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-[5-(4-metox¡feml)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-{5-[4-(d¡fluorometox¡)feml]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-[5-(2,4-d¡fluorofen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-{5-[4-fluoro-2-(trifluoromet¡l)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-{5-[2-(trifluoromet¡l)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-{5-[2-(2,2,2-tnfluoroetox¡)feml]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-[5-(2,4-d¡met¡lfeml)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-{5-[2-(trifluorometox¡)feml]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-{5-[5-fluoro-2-(trifluorometox¡)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-{5-[5-doro-2-(trifluorometox¡)feml]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-{5-[2-(d¡fluorometox¡)-4-fluorofeml]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-[5-(2,4,5-tnmet¡lfeml)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-2-[5-(2-d doprop¡lfeml)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-[5-(5-fluoro-2-metox¡feml)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-[5-(2-met¡lp¡nd¡n-3-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-[5-(3-met¡ld dohex¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-[5-(3,6-d¡met¡lp¡nd¡n-2-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1- {5-[6-(Tnfluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro [2.5] octan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-{5-[2-(2,2,2-tnfluoroetox¡)p¡nd¡n-4-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-{5-[3-met¡l-6-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-[5-(1-et¡l-3-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-{5-[1-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-{5-[4-(trifluoromet¡l)-1,3-oxazol-5-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-[5-(4-et¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-{5-[1-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-[5-(3-cidopropilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (1R)-1-[5-(4,5-d¡met¡l¡soxazol-3-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-{5-[3-(trifluoromet¡l)¡soxazol-4-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-[5-(1-ddoprop¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (lR)-1-{5-[2-(1H-¡m¡dazoM-¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-4-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-{5-[1-met¡l-4-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-2-{5-[2-(ddoprop¡lox¡)p¡nd¡n-4-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5"]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-2-[5-(1-ddoprop¡MH-p¡razol-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-2-[5-(3-ddoprop¡l-1-et¡MH-p¡razol-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-1,1-d¡fluoro-2-{5-[1-met¡l-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-2-[5-(1-ddoprop¡l-4-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-1,1-d¡fluoro-2-[5-(1-met¡MH-p¡razol-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-1,1-d¡fluoro-2-{5-[l-met¡l-3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-2-{5-[1-ddoprop¡l-5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-2-{5-[1-ddoprop¡l-4-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-[5-(1,4-d¡met¡MH-p¡razol-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-2-{5-[l-ddoprop¡l-5-met¡l-3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da; (2R)-2-{5-[3-ddoprop¡l-5-(trifluoromet¡l)¡soxazol-4-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-1,1-d¡fluoro-2-[5-(p¡rid¡n-3-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (lR)-1-{5-[4-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (lR)-1-{5-[2-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (lR)-1-{5-[2-(2,2,2-tnfluoroetox¡)p¡nd¡n-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (lR)-1-{5-[5-(2,2,2-tnfluoroetox¡)p¡nd¡n-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-{5-[2-met¡l-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-{5-[l-(propan-2-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (lR)-1-{5-[6-(2,2,2-tnfluoroetox¡)p¡nd¡n-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-[5-(1-ddoprop¡l-4-met¡MH-p¡razol-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-1,1-d¡fluoro-2-[5-(p¡rid¡n-2-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-1,1-d¡fluoro-2-{5-[3-(trifluoromet¡l)¡soxazol-4-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (lR)-1-(5-{3-[5-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razoM-¡l]feml}-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (lR)-1-{5-[2-(pmm¡d¡n-2-¡l)feml]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (lR)-1-{5-[2-(lH-p¡razoM-¡l)feml]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (lR)-1-{5-[3-(2,2,2-tnfluoroetox¡)p¡nd¡n-2-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (lR)-1-{5-[4-fluoro-2-(trifluoromet¡l)fen¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (lR)-1-{5-[3-(trifluoromet¡l)fen¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-{5-[3-(trifluorometox¡)feml]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (lR)-1-[5-(2,5-d¡fluorofen¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5jodan-6-sulfonam¡da; (lR)-1-[5-(5-fluoro-2-met¡lfeml)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (lR)-1-{5-[2-(2,2,2-tnfluoroetox¡)feml]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (lR)-1-{5-[2-(2,2,2-tnfluoroetox¡)feml]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (lR)-1-[5-(2-met¡lfeml)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-{5-[4-fluoro-2-(trifluoromet¡l)fen¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (lR)-1-{5-[3-(d¡fluorometox¡)feml]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-[5-(3-ddoprop¡l-5-met¡l¡soxazol-4-¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-[5-(3-ddoprop¡l-5-met¡l¡soxazol-4-¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-1,1-d¡fluoro-2-[5-(2-met¡lfeml)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-1,1-d¡fluoro-2-[5-(2-met¡lfeml)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5] octan-6-sulfonam¡da; (lR)-1-(4-feml-1,3-oxazol-2-¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-[2-(3-ddoprop¡l¡soxazol-4-¡l)-1,3-t¡azol-4-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1R)-1-[l-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-2-[2-(3-ddoprop¡l¡soxazol-4-¡l)-1,3-t¡azol-4-¡l]-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-2-{3-[2-(d¡fluorometox¡)p¡nd¡n-4-¡l]¡soxazol-5-¡l}-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-2-[4-(3-ddoprop¡l¡soxazol-4-¡l)-1-met¡MH-¡m¡dazol-2-¡l]-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-2-(3'-ddoprop¡l-3,4'-b¡¡soxazol-5-¡l)-1,1-d¡fluoro-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2R)-1,1-d¡fluoro-2-{4-[4-fluoro-2-(trifluoromet¡l)feml]-1,3-oxazol-2-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (1s)-1-[3-(5-doro-2-metox¡feml)-1,2,4-oxad¡azol-5-y1]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-sulfonam¡da; (2S)-1,1-d¡fluoro-2-{3-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-sulfonam¡da; (2S)-2-(3-cidohexil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1,1-difluoro-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (2S)-1,1-difluoro-2-[3-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (2S)-1,1-difluoro-2-[5-(2-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; (2R)-1,1-difluoro-2-[5-(2-metNfenN)-1,3,4-tiadiazol-2-N]-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; 4,4-difluoro-1-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; 1.1- difluoro-2-{3-[4-fluoro-2-(trifluorometN)fenN]-1,2,4-tiadiazol-5-N}-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; 1-fluoro-2-{3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; 1- {3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-metil-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; 2- {3-[4-fluoro-2-(trifluorometN)fenN]-1,2,4-oxadiazol-5-N}-1,1-dimetN-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; y 1.1- difluoro-2-{5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]isotiazol-3-il}-6-azaespiro[2.5]octan-6-sulfonamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  4. 4. Una composición farmacéutica que comprende (i) un portador farmacéuticamente aceptable y (ii) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, que comprende además un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores de la acetilcolinesterasa; antagonistas de los receptores de NMDA; antipsicóticos; inhibidores de MAO-B; y levodopa.
  6. 6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
  7. 7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la modulación de la actividad de los a7 nAChR o en el tratamiento de los trastornos cognitivos asociados a la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esquizofrenia en un paciente.
  8. 8. Un compuesto de la reivindicación 1 que es
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. Un compuesto de la reivindicación 8 que es
  10. 10. Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 9.
  11. 11. Una composición farmacéutica que comprende (i) un portador farmacéuticamente aceptable y (ii) el compuesto de la reivindicación 9.
  12. 12. Una composición farmacéutica que comprende (i) un portador farmacéuticamente aceptable y (ii) la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 10.
  13. 13. El compuesto de la reivindicación 9 o la sal farmacéutica de la reivindicación 10 para su uso en el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer en un paciente.
  14. 14. Un compuesto de la reivindicación 1 que es
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, que es
  16. 16. Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 15.
  17. 17. Una composición farmacéutica que comprende (i) un portador farmacéuticamente aceptable y (ii) el compuesto de la reivindicación 15.
  18. 18. Una composición farmacéutica que comprende (i) un portador farmacéuticamente aceptable y (ii) la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 16.
  19. 19. El compuesto de la reivindicación 15 o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 16 para su uso en el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer en un paciente.
  20. 20. Un compuesto de la reivindicación 1 que es
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  21. 21. Un compuesto de la reivindicación 20 que es
  22. 22. Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 21.
  23. 23. Una composición farmacéutica que comprende (i) un portador farmacéuticamente aceptable y (ii) el compuesto de la reivindicación 21.
  24. 24. Una composición farmacéutica que comprende (i) un portador farmacéuticamente aceptable y (ii) la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 22.
  25. 25. El compuesto de la reivindicación 21 o la sal farmacéutica de la reivindicación 22 para usar en el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer en un paciente.
  26. 26. Un compuesto de la reivindicación 1 que es
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  27. 27. Un compuesto de la reivindicación 26 que es
  28. 28. Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 27.
  29. 29. Una composición farmacéutica que comprende (i) un portador farmacéuticamente aceptable y (ii) el compuesto de la reivindicación 27.
  30. 30. Una composición farmacéutica que comprende (i) un portador farmacéuticamente aceptable y (ii) la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 28.
  31. 31. El compuesto de la reivindicación 27 o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 28 para su uso en el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer en un paciente.
  32. 32. Un compuesto de la reivindicación 1 que es
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  33. 33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, que es
  34. 34. Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 33.
  35. 35. Una composición farmacéutica que comprende (i) un portador farmacéuticamente aceptable y (ii) el compuesto de la reivindicación 33.
  36. 36. Una composición farmacéutica que comprende (i) un portador farmacéuticamente aceptable y (ii) la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 34.
  37. 37. El compuesto de la reivindicación 33 o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 34 para usar en el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer en un paciente.
  38. 38. Un compuesto de la reivindicación 1 que es
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  39. 39. Un compuesto de la reivindicación 38 que es
  40. 40. Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 39.
  41. 41. Una composición farmacéutica que comprende (i) un portador farmacéuticamente aceptable y (ii) el compuesto de la reivindicación 39.
  42. 42. Una composición farmacéutica que comprende (i) un portador farmacéuticamente aceptable y (ii) la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 40.
  43. 43. El compuesto de la reivindicación 39 o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 42 para su uso en el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer en un paciente.
  44. 44. Una combinación farmacéutica que comprende: (i) un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores de la acetilcolinesterasa; antagonistas de los receptores de NMDA; agonistas de M4 mAChR, o moduladores alostéricos positivos; antagonistas de mGluR2, o moduladores alostéricos negativos, o moduladores alostéricos positivos; antagonistas de 5-HT6; antagonistas del receptor de histamina H3; inhibidores de PDE4; inhibidores de PDE9; inhibidores de HDAC6; antipsicóticos; inhibidores de LRRK2; inhibidores de MAO-B; y levodopa; para su uso en el tratamiento de los trastornos cognitivos asociados a la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o esquizofrenia.
  45. 45. La combinación farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 44, en donde el segundo agente terapéutico es un inhibidor de la acetilcolinesterasa seleccionado entre donepezilo, rivastigmina y galantamina.
  46. 46. La combinación farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 44, en donde el segundo agente terapéutico es memantina.
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