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ES2993440T3 - Heterocyclic derivatives and use thereof - Google Patents

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ES2993440T3
ES2993440T3 ES15864809T ES15864809T ES2993440T3 ES 2993440 T3 ES2993440 T3 ES 2993440T3 ES 15864809 T ES15864809 T ES 15864809T ES 15864809 T ES15864809 T ES 15864809T ES 2993440 T3 ES2993440 T3 ES 2993440T3
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ES
Spain
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propan
benzo
carboxamide
methylsulfonyl
thiophen
Prior art date
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Active
Application number
ES15864809T
Other languages
English (en)
Inventor
Chan Hee Park
Sang Hwi Lee
Junhwan Im
Soon Ok Lee
Jongmin Kim
Kwang Seok Ko
Byungho Kim
Minjung Kong
Mi Sun Kim
Hyung Jo Moon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
C&C Research Laboratories
Original Assignee
C&C Research Laboratories
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Publication date
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Abstract

Un derivado heterocíclico representado por la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, que tiene un efecto inhibidor sobre la activación de la proteína STAT3, y es útil para la prevención o el tratamiento de enfermedades asociadas con la activación de la proteína STAT3. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados heterocíclicos y uso de los mismos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos heterocíclicos, a usos de los mismos para la prevención o el tratamiento de enfermedades asociadas a la activación de proteínas STAT, particularmente, la proteína STAT3, y composiciones farmacéuticas que comprende las mismas.
Antecedentes de la invención
Las proteínas transductoras de señales y activadoras de la transcripción (STAT, por sus siglas en inglés) son factores de transcripción que transducen señales de diversas citoquinas y factores de crecimiento extracelulares al núcleo. Actualmente se conocen siete (7) subtipos de proteínas STAT (es decir, STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b y STAT6), y generalmente consiste en aproximadamente 750 a 850 aminoácidos. Además, cada subtipo de proteína STAT contiene varios dominios conservados que desempeñan un papel importante al mostrar la función de las proteínas STAT. Específicamente, se ha informado de cinco (5) dominios de extremo N-terminal a extremo C-terminal de las proteínas STAT, incluyendo dominio de hélice arrollada, dominio de unión a ADN, dominio conector, dominio SH2 y dominio de transactivación (TAD, por sus siglas en inglés). Además, se ha informado de las estructuras cristalinas de rayos X de STAT1, STAT3, STAT4 y STAT5 desde 1998 (Becker S. et al., Nature, 1998, 394; Vinkemeier U. et al., Science, 1998, 279; Chen X et al., Cell, 1998, 93; D. Neculai et al., J. Biol. Chem., 2005, 280). En general, los receptores a los que se unen las citoquinas y factores de crecimiento se clasifican en las clases I y II. Las I1-2, I1-3, I1-5, I1-6, I1-12, G-CSF, GM-CSF, LIF, trombopoyetina, etc. se unen a receptores de clase I, mientras que INF-a, INF-y, I1-10, etc. se unen a receptores de clase II (Schindler C. et al., Annu. Rev. Biochem., 1995, 64 ; Novick D. et al., Cell, 1994, 77 ; Ho AS et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1993, 90). Entre ellos, los receptors de citoquina que participan en la activación de las proteínas STAT pueden clasificarse dependiendo de sus formas estruturales de los dominios extracelulares en una familia de gp-130, una familia de I1-2, una familia de factores de crecimiento, una familia de interferón y una familia de receptor de tirosina quinasa. Las citoquinas de familia de interleuquina-6 son citoquinas multifuncionales representativas que actúan de mediadores en diversas actividades fisiológicas. Cuando la citoquina interleuquina-6 se une al receptor de I1-6 que está presente sobre la superficie de la membrana celular, atrae el receptor de gp-130, formando un complejo de I1-6-receptor de gp-130. Simultáneamente, las quinasas JAK (JAK1, JAK2, JAK3 y Tyk2) en el citoplasma son reclutadas a una región citoplasmática de gp130 para ser fosforiladas y activadas. Seguidamente, las proteínas STAT citoplasmáticas latentes son atraídas a un receptor, fosforiladas por quinasas JAK y activadas. La tirosina 705 contigua al dominio SH2 situada en el extremo C-terminal de las proteínas STAT es fosforilada y la tirosina 705 activada de cada monómero proteína STAT se une al dominio SH2 de otro monómero de una manera recíproca, formando de esta manera un homodímero o heterodímero. Los dímeros se translocalizan a un núcleo y se unen a un promotor de unión a ADN específico para promover la transcripción. Mediante su proceso de transcripción, se producen diversas proteínas (Myc, ciclina D1/D2, Bc1-xL, Mcl, survivina, VEGF, HIF-1, supresores inmunitarios, etc.) asociados a la proliferación y supervivencia celular, angiogénesis y evasión inmunitaria (Stark et al., Annu. Rev. Biochem., 1997, 67; Levy et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2002, 3).
En particular, es conocido que la proteína STAT3 desempeña un papel crucial en la respuesta inflamatoria aguda y la ruta de transducción de señales de I1-6 y EGF (Akira et al., Cell, 1994, 76; Zhong et al., Science, 1994, 264). Según una publicación clínica reciente, la proteína STAT3 está activada constantemente en los pacientes con cánceres sólidos que ocurren en la próstata, estómago, mama, pulmón, páncreas, riñón, útero, ovario, cabeza y cuello, etc., y también en pacientes con cáncer hemático, tal como leucemia aguda y crónica, mieloma múltiple, etc. Además, se ha informado de que la tasa de supervivencia de un grupo de pacientes con STAT3 activado es notablemente menor que la de un grupo de pacientes con STAT3 inactivado (Masuda et al., Cancer Res. 2002, 62; Benekli et al., Blood, 2002, 99; Yuichi et al., Int. J. Oncology, 2007, 30). Por otro lado, se ha identificado que STAT3 es un factor esencial para el crecimiento y mantenimiento de las células madre embrionarias murinas, en un estudio que utilizaba un modelo de ratón con inactivación (en inglés, “knockout”) de STAT3. Además, un estudio con un modelo de ratón deficiente en STAT3 específico de tejido ha revelado que STAT3 desempeña un papel importante en el crecimiento, apoptosis y motilidad celular de una manera específica de tejido (Akira et al., Oncogene 2000, 19). Además, debido a que se ha observado apoptosis inducida mediante moléculas antisentido contra STAT3, en diversas líneas celulares de cáncer, se ha considerado que STAT3 podría ser una prometedora nueva diana contra el cáncer. También se considera que STAT3 es una posible diana en el tratamiento de pacientes con diabetes, enfermedades de tipo inmunitario, hepatitis C, degeneración macular, infección por el papilomavirus humano, linfoma no de Hodgkin, tuberculosis, etc. Por otra lado, se ha informado de células Th17 de nueva identificación en varios artículos recientes como asociados a diversas enfermedades autoinmunitarias (Jacek Tabarkiewicz et al., Arch. Immunol. Ther. Exp., 2015, 11). Basándose en estas publicaciones, se considera que el control de la diferenciación y funcionamiento de las células Th17 es una buena diana en el tratamiento de enfermedades relacionadas. En particular, debido a que es conocido que las transducciones de señal de I1-6 e I1-23 dependiente de STAT3 son factores importantes en la diferenciación de las células Th17 (Xuexian O. Yang et al., J. Biol. Chem., 2007, 282; Harris T.J. et al., J. Immunol., 2007, 179), se espera que la inhibciión del funcionamiento de STAT3 resulte eficaz en el tratamiento de las enfermedades asociadas a las células Th17, tales como el lupus eritematoso sistémico, la uveítis, la artritis reumatoide, la enfermedad tiroidea autoinmunitaria, la enfermedad intestinal inflamatoria, la soriasis y la artritis soriásica (Jacek Tabarkiewicz et al., Arch. Immunol. Ther. Exp., 2015, 11).
Recientemente, los anticuerpos de I1-6 e I1-23 se han sometido a estudios clínicos sobre el tratamiento de la artritis y la soriasis asociadas a células Th17, y han mostrado eficacia clínica (Nishimoto N. et al., Arthritis Rheum., 2004, 50; Gerald G. et al., N. Engl. J. Med., 2007, 356). Esto también confirma que la inhibición de la transducción de señales de STAT3 es un método terapéutico eficaz para dichas enfermedades.
En contraste, aunque presentan rutas de respuesta intracelular de citoquinas y factores de crecimiento idénticos a los de STAT3, STAT1 incrementa la inflamación y la inmunidad congénita y adquirida, inhibiendo la proliferación de las células de cáncer o causando respuesta proapoptóticas, al contrario que STAT3 (Valeria Poli et al., Reviews, Landes Bioscience, 2009).
Con el fin de desarrollar inhibidores de STAT3, pueden considerarse los métodos siguientes: i) inhibición de la fosforilación de la proteína STAT3 por I1-6/gp-130/quinasa JAK, ii) inhibición de la dimerización de las proteínas STAT3 activadas, y iii) inhibición de la unión de dímero de STAT3 al ADN nuclear. Actualmente se encuentran en desarrollo inhibidores de STAT3 de molécula pequeña. Específicamente, OPB-31121 y OPB-51602 están en estudio clínico en pacientes con cánceres sólidos o cánceres hemáticos, por Otsuka Pharmaceuutical Co., Ltd. Además, se ha informado de que S3I-201 (Siddiquee et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2007, 104), S3I-M2001 (Siddiquee et al., Chem. Biol., 2007, 2), LL1-12 (Lin et al., Neoplasia, 2010, 12), Stattic (Schust et al., Chem. Biol., 2006, 13), STA-21 (Song et al., Proc. Natl. ACad. Sci. 2005, 102), SF-1-066 (Zhang et al., Biochem. Pharm., 2010, 79) y STX-0119 (Matsuno et al., ACS Med. Chem. Lett., 2010, 1), etc. han resultado eficaces en un experimento de inhibición del crecimiento de células cancerosas y en un modelo animal (modelo de xenoinjertoin vivo).Además, aunque se han estudiado los compuestos peptídicos que imitan la secuencia de aminoácidos de pY-705 (STAT3) contigua al sitio de unión al dominio SH2 o la secuencia de aminoácidos del receptor gp-130 al que se unen las quinasas JAK (Coleman et al., J. Med. Chem., 2005, 48), el desarrollo de los compuestos peptídicos no ha tenido éxito debido a problemas tales como la solubilidad y la permeabilidad membranal. El documento n.° WO 2008/124000 también da a conocer compuestos útiles para el tratamiento del cáncer, la enfermedad de Crohn y la enfermedad intestinal inflamatoria.
Sumario de la invención
De acuerdo con lo anteriormente expuesto, es un objetivo de la presente invención proporcionar nuevos derivados heterocíclicos para la inhibición de la activación de la proteína STAT3.
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar usos de los derivados heterocíclicos para la prevención o el tratamiento de enfermedades asociadas a la activación de la proteína STAT3.
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
1) N-(3-cloro-5-(2-(3-etoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il) benzoíbltiofén-2-carboxamida,
2) N-(3-cloro-5-(2-(3-propoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)- 5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il) benzoíbltiofén-2-carboxamida,
3) N-(3-(2-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
4) N-(3-bromo-5-(2-(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-5- (trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
5) N-(3-cloro-5-(2-(3-(1,l,2,2-tetrafluoroetoxi)-5- (trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
6) N-(3-metoxi-5-(2-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
10 7) N-(3-cloro-5-(2-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)- 5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il) benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
8) N-(3-cloro-5-(2-(3-(2-morfolinoetoxi)-5-(trifluorometoxi)fenil)propán- 2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il) benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
9) N-(3-bromo-5-(2-(3-isopropoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-15 il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
10) N-(3-(2-(3-(but-2-in-1-iloxi)-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)-5- clorofenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il) benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
11) N-(3-cloro-5-(2-(3-isobutoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-11) benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
12) N-(3-cloro-5-(2-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5- (trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
13) N-(3-cloro-5-(2-(3-(2,2-difluoroetoxi)-5-(trifluorometoxi)fenil)propán- 2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il) benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
14) N-(3-(2-(3-(aliloxi)-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)-5-dorofenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il) benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
15) N-(3-doro-5-(2-(3-d dopropoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
16) N-(3-doro-5-(2-(3-isopropoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-((metilsulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
17) N-(3-doro-5-(2-(4-metoxifenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 18) N-(3-cloro-5-(2-(4-fluorofenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 19) N-(3-cloro-5-(2-(4-fluorofenil)propán-2-il)fenil)-6-fluoro-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
20) N-(3-bromo-5-(2-(4-fluorofenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 21) N-(3-cloro-5-(2-(4-clorofenil)propán-2-il)fenil)-5-((metilsulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 22) N-(3-doro-5-(2-(4-dorofenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 23) 6-cloro-N-(3-doro-5-(2-(4-dorofenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
24) N-(3-doro-5-(2-(4-dorofenil)propán-2-il)fenil)-5- (((trifluorometil)sulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 25) N-(3-cloro-5-(2-(4-clorofenil)propán-2-il)fenil)-5- (fluoro(metilsulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 26) N-(3-doro-5-(2-(4-dorofenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)tieno[2,3-c]piridín-2-carboxamida,
27) N-(3-doro-5-(2-(5-dorotiofén-2-il)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
28) N-(3-cloro-5-(2-(5-isopropiltiofén-2-il)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
29) N-(3-doro-5-(2-(5-metoxitiofén-2-il)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
30) N-(3-doro-5-(2-(2-metoxitiofén-3-il)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
31) N-(3-cloro-5-(2-(1-metil-1 H-pirro1-2-M)propán-2-M)fenil)-5-(2-20 (metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
32) N-(3-doro-5-(2-(4-metiltiofén-2-il)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
33) N-(3-cloro-5-(2-(4-clorofenil)propán-2-il)fenil)-5-(1-(metilsulfonil)cidopropil )benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 35) N-(3-cloro-5-(2-(4-dorofenil)propán-2-il)fenil)-6-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)-1H-indo1-2-carboxamida, 36) N-(3-doro-5-(2-(4-dorofenil)propán-2-il)fenil)-5-((S-metilsulfonimidoíl)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 37) N-(3-cloro-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi )fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 38) N-(3-cloro-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 39) N-(3-bromo-5-(4-clorofenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
40) N-(3-cloro-5-(4-dorofenoxi)fenil)-6-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)-1H-indo1-2-carboxamida,
41) N-(3-cloro-5-(4-clorofenoxi)fenil)-5- ((metilsulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
42) N-(3-doro-5-(4-dorofenoxi)fenil)-5-(((trifluorometil)sulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
43) N-(3-cloro-5-(4-fluorofenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
44) N-(3-cloro-5-(4-clorofenoxi)fenil)-6-fluoro-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 45) 6-doro-N-(3-doro-5-(4-dorofenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 46) N-(3-( 4-clorofenoxi)-5-metoxifenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
47) N-(3-cloro-5-(3-cloro-5-fluorofenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 48) N-(3-cloro-5-(3-(trifluorometoxi)fenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 49) N-(3-cloro-5-(4-clorofenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
50) N-(3-cloro-5-(4-clorofenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)tieno[2,3-c]piridín-2-carboxamida,
51) N-(3-cloro-5-(3-cloro-4-fluorofenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 52) N-(3-cloro-5-(3,4-difluorofenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
53) N-(3-cloro-5-(3-fluoro-5-metoxifenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 54) N-(3-cloro-5-(4-cloro-3-fluorofenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 55) N-(3-cloro-5-(2-(3-cloro-5-metoxifenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
57) N-(3-cloro-5-(4-clorofenoxi)fenil)-5-(2-((2- metoxietil)sulfonil)propán-2-il) benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 58) N-(3-cloro-5-(4-clorofenoxi)fenil)-6-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
59) N-(3-(azetidín-1-il)-5-(4-clorofenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 60) N-(3-cloro-5-((6-doropiridín-3-il)oxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 61) N-(3-doro-5-((5-doropiridm-2-il)oxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 62) N-(2-cloro-6-(3,5-didorofenoxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 63) N-(6-cloro-4-(4-dorofenoxi)piridín-2-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 64) N-(2-doro-6-(4-dorofenoxi)piridm-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 65) N-(2-cloro-6-((6-doropiridín-3-il)oxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 66) N-( 4-cloro-6-(4-clorofenoxi)piridín-2-il )-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
67) N-(2-cloro-6-(4-(trifluorometil)fenoxi )piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 68) N-(2-cloro-6-(4-fluorofenoxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 69) N-(2-bromo-6-(4-dorofenoxi)piridm-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 70) N-(2-chl oro-6-(3-chl oro-5-metoxifenoxi)piridm-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
71) N-(2-doro-6-(3-doro-4-fluorofenoxi)piridm-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 72) N-(2-doro-6-(4-doro-3-fluorofenoxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 73) N-(2-doro-6-(4-dorofenoxi)piridín-4-il)-5-(1,1-dioxidotetrahidrotiofén-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 74) N-(2-cloro-6-(4-dorofenoxi)piridín-4-il)-5-(l, 1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
75) N-(2-doro-6-(4-dorofenoxi)pyrimidin-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 76) N-( 6-cloro-2-(4-clorofenoxi )pyrimidin-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 77) N-(2-( 4-clorofenoxi)-6-fluoropiridm-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 78) N-(2-(bicido[2.2.1]hept-5-en-2-iloxi)-6-doropiridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
79) N-(2-doro-6-(3,4-difluorofenoxi)piridm-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 80) N-(2-doro-6-(3-dorofenoxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 81) N-(2-doro-6-(3-(trifluorometoxi)fenoxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
82) N-(2-doro-6-(3,4-didorofenoxi)piridm-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 83) N-(2-doro-6-(4-doro-2-fluorofenoxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 84) N-(2-doro-6-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)piridm-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
85) N-(2-doro-6-((5-doropiridín-2-il)oxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 86) N-(2-chl oro-6-((4-dorobencil)oxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 87) N-(3-cloro-5-(2-(3-(prop-1-in-1-il)-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
89) N-(3-(2-(4-clorofenil)propán-2-il)-1H-pirazo1-5-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
90) N-(2-cloro-6-(2-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
91) N-( 4-cloro-6-(2-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)piridín-2-il )-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
93) (2-(3-(4-clorofenoxi)-5-(5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamido)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo,
95) N-( 5-cloro-2',4'-difluoro-[1,1 '-bifenil ]-3-il)-5-((metilsulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
96) (8-cloro-6-(4-clorofenoxi)-2,3-dihidro-4H-benzo[b] [1,4]oxazín-4-il)(5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-il)metanona,
97) N-(3-doro-5-(1-(4-dorofenii)cidopropil)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 98) N-(3-doro-5-((2,4-difluorofenilXmetil)amino)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
99) N-(3-cloro-5-((4-clorofenil)(metil)amino)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 100) N-(2-cloro-6-((4-dorofenil)(metil)amino)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
101) N-(2-cloro-6-((4-dorocidohex-3-en-1-il)oxi)piridm-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
103) 2,2,2-trifluoroacetato de N-(3-cloro-5-(4-dorofenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboximidamida,
105) N-(2-( 4-(terc-butil)piperidín-1 -il)-6-cloropiridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
106) N-(2-cloro-6-(octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazín-2-il)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
108) N-(2-chl oro-6-(octahidroisoquinolín-2(1H)-il)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
109) N-(2-cloro-6-((5-metiltiazo1-2-il)oxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 110) N-(2-cloro-6-((1-metil-1H-pirazo1-5-il)oxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
111) N-(2-cloro-6-((1,3,5-trimetil-1 H-pirazo1-4-il)oxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
112) N-(2-cloro-6-((1-metil-1H-pirazo1-4-il)oxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
113) N-(2-cloro-6-((3,5-dimetilisoxazo1-4-il)oxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
114) N-(2-cloro-6-((5-metiltiofén-3-il)oxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 115) N-(2-cloro-6-((2-metiltiofén-3-il)oxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 116) N-(2-cloro-6-((4,5-dimetilisoxazo1-3-il)oxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
117) N-(2-cloro-6-((5-(trifluorometil)tiofén-3-il)oxi)piridm-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
120) N-(2-doro-6-((5-metiltiofén-2-il)oxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, and
121) N-(2-doro-6-((2-dorotiofén-3-il)oxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
y una sal farmacéuticamente aceptable y un estereoisómero de los mismos.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende a modo de un ingrediente activo, un compuesto de la invención tal como se ha definido anteriormente.
Según un aspecto adicional del a presente invención, se proporciona un compuesto o una composición farmacéutica de la invención para la utilización en la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada a la activación de la proteína STAT3.
El compuesto seleccionado del grupo enumerado anteriormente, o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo presenta un excelente efecto inhibitorio de la activación de la proteína STAT3, y de esta manera puede utilizarse para la prevención o el tratamiento de enfermedades asociadas a la activación de la proteína STAT3.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos según la presente invención se enumeran a continuación, y una sal y un estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos también se encuentran comprendidos en el alcance de la presente invención:
1) N-(3-cloro-5-(2-(3-etoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
2) N-(3-cloro-5-(2-(3-propoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
3) N-(3-(2-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
4) N-(3-bromo-5-(2-(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
5) N-(3-cloro-5-(2-(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
6) N-(3-metoxi-5-(2-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
7) N-(3-cloro-5-(2-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
8) N-(3-cloro-5-(2-(3-(2-morfolinoetoxi)-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
9) N-(3-bromo-5-(2-(3-isopropoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
10) N-(3-(2-(3-(but-2-in-1-iloxi)-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)-5-clorofenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-11) benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
11) N-(3-cloro-5-(2-(3-isobutoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-11) benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
12) N-(3-cloro-5-(2-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
13) N-(3-cloro-5-(2-(3-(2,2-difluoroetoxi)-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
14) N-(3-(2-(3-(aliloxi)-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)-5-clorofenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
15) N-(3-cloro-5-(2-(3-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
16) N-(3-cloro-5-(2-(3-isopropoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-((metilsulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
17) N-(3-cloro-5-(2-(4-metoxifenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 18) N-(3-cloro-5-(2-(4-fluorofenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 19) N-(3-cloro-5-(2-(4-fluorofenil)propán-2-il)fenil)-6-fluoro-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
20) N-(3-bromo-5-(2-(4-fluorofenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 21) N-(3-cloro-5-(2-(4-clorofenil)propán-2-il)fenil)-5-((metilsulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
22) N-(3-cloro-5-(2-(4-clorofenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 23) 6-cloro-N-(3-cloro-5-(2-(4-clorofenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
24) N-(3-doro-5-(2-(4-dorofeml)propán-2-N)feml)-5-(((trifluorometN)sdfoml)metN)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 25) N-(3-doro-5-(2-(4-dorofenil)propán-2-il)fenil)-5-(fluoro(metilsulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 26) N-(3-doro-5-(2-(4-dorofenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)tieno[2,3-c]piridín-2-carboxamida,
27) N-(3-doro-5-(2-(5-dorotiofén-2-il)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
28) N-(3-cloro-5-(2-(5-isopropiltiofén-2-il)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
29) N-(3-cloro-5-(2-(5-metoxitiofén-2-il)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
30) N-(3-cloro-5-(2-(2-metoxitiofén-3-il)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
31) N-(3-cloro-5-(2-(1-metil-1H-pirro1-2-il)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
32) N-(3-cloro-5-(2-(4-metiltiofén-2-il)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
33) N-(3-cloro-5-(2-(4-dorofenil)propán-2-il)fenil)-5-(1-(metilsulfonil)ciclopropil)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 35) N-(3-cloro-5-(2-(4-clorofenil)propán-2-il)fenil)-6-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)-1H-indo1-2-carboxamida, 36) N-(3-cloro-5-(2-(4-dorofenil)propán-2-il)fenil)-5-((S-metilsulfonimidoíl)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 37) N-(3-cloro-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 38) N-(3-doro-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[bjtiofén-2-carboxamida, 39) N-(3-bromo-5-(4-clorofenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[bjtiofén-2-carboxamida,
40) N-(3-cloro-5-(4-clorofenoxi)fenil)-6-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)- 1H-indo1-2-carboxamida,
41) N-(3-cloro-5-(4-dorofenoxi)fenil)-5-((metilsulfonil)metil)benzo[bjtiofén-2-carboxamida,
42) N-(3-cloro-5-(4-dorofenoxi)fenil)-5-(((trifluorometil)sulfonil)metil)benzo[bjtiofén-2-carboxamida,
43) N-(3-cloro-5-(4-fluorofenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[bjtiofén-2-carboxamida,
44) N-(3-cloro-5-(4-dorofenoxi)fenil)-6-fluoro-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[bjtiofén-2-carboxamida, 45) 6-doro-N-(3-doro-5-(4-dorofenoxi)feml)-5-(2-(metNsdfonN)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 46) N-(3-(4-clorofenoxi)-5-metoxifenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[bjtiofén-2-carboxamida,
47) N-(3-doro-5-(3-doro-5-fluorofenoxi)feml)-5-(2-(metNsdfoml)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 48) N-(3-cloro-5-(3-(trifluorometoxi)fenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[bjtiofén-2-carboxamida, 49) N-(3-cloro-5-(4-dorofenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[bjtiofén-2-carboxamida,
50) N-(3-cloro-5-(4-dorofenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)tieno[2,3-cjpiridín-2-carboxamida,
51) N-(3-cloro-5-(3-doro-4-fluorofenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[bjtiofén-2-carboxamida, 52) N-(3-cloro-5-(3,4-difluorofenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[bjtiofén-2-carboxamida, 53) N-(3-cloro-5-(3-fluoro-5-metoxifenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[bjtiofén-2-carboxamida, 54) N-(3-cloro-5-(4-doro-3-fluorofenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[bjtiofén-2-carboxamida, 55) N-(3-cloro-5-(2-(3-doro-5-metoxifenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[bjtiofén-2-carboxamida,
57) N-(3-cloro-5-(4-dorofenoxi)fenil)-5-(2-((2-metoxietil)sulfonil)propán-2-il)benzo[bjtiofén-2-carboxamida, 58) N-(3-cloro-5-(4-dorofenoxi)fenil)-6-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[bjtiofén-2-carboxamida,
59) N-(3-(azetidín-1-il)-5-(4-clorofenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[bjtiofén-2-carboxamida, 60) N-(3-cloro-5-((6-doropiridín-3-il)oxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[bjtiofén-2-carboxamida, 61) N-(3-cloro-5-((5-doropiridín-2-il)oxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[bjtiofén-2-carboxamida, 62) N-(2-cloro-6-(3,5-didorofenoxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 63) N-(6-cloro-4-(4-dorofenoxi)piridín-2-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 64) N-(2-cloro-6-(4-dorofenoxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 65) N-(2-doro-6-((6-doropiridín-3-il)oxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 66) N-(4-cloro-6-(4-dorofenoxi)piridín-2-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 67) N-(2-cloro-6-(4-(trifluorometil)fenoxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 68) N-(2-cloro-6-(4-fluorofenoxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 69) N-(2-bromo-6-(4-clorofenoxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 70) N-(2-cloro-6-(3-doro-5-metoxifenoxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 71) N-(2-cloro-6-(3-doro-4-fluorofenoxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 72) N-(2-cloro-6-(4-doro-3-fluorofenoxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 73) N-(2-doro-6-(4-dorofenoxi)piridín-4-il)-5-(1,1-dioxidotetrahidrotiofén-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 74) N-(2-doro-6-(4-dorofenoxi)piridm-4-N)-5-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
75) N-(2-doro-6-(4-dorofenoxi)pyrimidin-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 76) N-(6-cloro-2-(4-dorofenoxi)pyrimidin-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 77) N-(2-(4-clorofenoxi)-6-fluoropiridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
78) N-(2-(bicido[2.2.1]hept-5-en-2-iloxi)-6-doropiridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
79) N-(2-cloro-6-(3,4-difluorofenoxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 80) N-(2-doro-6-(3-dorofenoxi)piridm-4-N)-5-(2-(metNsdfoml)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 81) N-(2-doro-6-(3-(trifluorometoxi)fenoxi)piridm-4-N)-5-(2-(metNsulfonN)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
82) N-(2-doro-6-(3,4-didorofenoxi)piridm-4-N)-5-(2-(metNsulfonN)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
83) N-(2-doro-6-(4-doro-2-fluorofenoxi)piridm-4-N)-5-(2-(metNsulfonN)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 84) N-(2-doro-6-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
85) N-(2-doro-6-((5-doropiridm-2-N)oxi)piridm-4-N)-5-(2-(metNsulfonN)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 86) N-(2-doro-6-((4-dorobencil)oxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 87) N-(3-cloro-5-(2-(3-(prop-1-in-1-il)-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
89) N-(3-(2-(4-clorofenil)propán-2-il)-1H-pirazo1-5-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
90) N-(2-doro-6-(2-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenN)propán-2-N)piridm-4-N)-5-(2-(metNsulfonN)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
91) N-(4-doro-6-(2-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)piridín-2-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
93) (2-(3-(4-dorofenoxi)-5-(5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamido)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo,
95) N-(5-doro-2',4-difluoro-[1,1-bifenN]-3-N)-5-((metNsulfonN)metN)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
96) (8-doro-6-(4-dorofenoxi)-2,3-dihidro-4H-benzo[b][1,4]oxazm-4-N)(5-(2-(metNsulfonN)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-il)metanona,
97) N-(3-doro-5-(1-(4-dorofenN)cidopropN)fenN)-5-(2-(metNsulfonN)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 98) N-(3-doro-5-((2,4-difluorofenNXmetN)amino)fenN)-5-(2-(metNsuífonN)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
99) N-(3-doro-5-((4-dorofenN)(metN)amino)fenN)-5-(2-(metNsuifonN)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 100) N-(2-doro-6-((4-dorofenN)(metN)amino)piridín-4-N)-5-(2-(metNsuifonN)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
101) N-(2-doro-6-((4-dorocidohex-3-en-1-N)oxi)piridm-4-N)-5-(2-(metNsulfonN)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
103) 2,2,2-trifiuoroacetato de N-(3-doro-5-(4-dorofenoxi)fenN)-5-(2-(metNsulfonN)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboximidamida,
105) N-(2-(4-(terc-butN)piperidm-1-N)-6-doropiridm-4-N)-5-(2-(metNsulfonN)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
106) N-(2-doro-6-(octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazín-2-N)piridín-4-N)-5-(2-(metNsuifonN)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
108) N-(2-doro-6-(octahidroisoquinolm-2(1H)-N)piridm-4-N)-5-(2-(metNsulfonN)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
109) N-(2-doro-6-((5-metNtiazo1-2-N)oxi)piridm-4-N)-5-(2-(metNsulfonN)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 110) N-(2-doro-6-((1-metN-1H-pirazo1-5-N)oxi)piridín-4-N)-5-(2-(metNsuifonN)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
111) N-(2-cloro-6-((1,3,5-trimetii-1 H-pirazo1-4-N)oxi)piridm-4-N)-5-(2-(metNsulfonN)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
112) N-(2-doro-6-((1-metiMH-pirazo1-4-N)oxi)piridm-4-N)-5-(2-(metNsulfonN)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
113) N-(2-doro-6-((3,5-dimetiNsoxazo1-4-N)oxi)piridín-4-N)-5-(2-(metNsuifonN)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
114) N-(2-doro-6-((5-metNtiofén-3-N)oxi)piridm-4-N)-5-(2-(metNsulfonN)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 115) N-(2-doro-6-((2-metNtiofén-3-N)oxi)piridín-4-N)-5-(2-(metNsuifonN)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 116) N-(2-doro-6-((4,5-dimetiNsoxazo1-3-N)oxi)piridm-4-N)-5-(2-(metNsulfonN)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
117) N-(2-doro-6-((5-(trifiuorometN)tiofén-3-N)oxi)piridín-4-N)-5-(2-(metNsuifonN)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
120) N-(2-doro-6-((5-metNtiofén-2-N)oxi)piridm-4-N)-5-(2-(metNsulfonN)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida y 121) N-(2-doro-6-((2-dorotiofén-3-N)oxi)piridín-4-N)-5-(2-(metNsuifonN)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida.
Los nombres anteriormente enumerados de ios compuestos están descritos de acuerdo con el método de nomenclatura proporcionado por el software ChemBioDRaw Ultra (versión 13.0.0.3015) de PerkinEimer.
La sal farmacéuticamente aceptable debería presentar una toxicidad baja para el ser humano y no debería presentar ningún impacto negativo sobre las actividades biológicas y propiedades físico-químicas de los compuestos parentales. Entre los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable pueden incluirse una sal de adición de ácido entre un ácido libre farmacéuticamente utilizable y un compuesto básico representado mediante la fórmula (I), una sal de metal alcalino (sal sódica, etc.) y una sal de metal alcalinotérreo (sal potásica, etc.), una sal de adición de base orgánica entre una base orgánica y un ácido carboxílico representado mediante la fórmula (I), sal de adición de aminoácido, etc.
Los ejemplos de una forma adecuada de sales según la presente invención pueden ser una sal con un ácido inorgánico o ácido orgánico, en los que el ácido inorgánico puede ser ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido perclórico, ácido brómico, etc. Y el ácido orgánico puede ser ácido acético, ácido metanosulfonico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido malónico, ácido ftálico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido tartárico, ácido salicílico, ácido málico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido embónico, ácido aspártico, ácido glutámico, etc. La base orgánica que puede utilizarse para la preparación de la sal de adición de base orgánica puede incluir tris(hidroximetil)metilamina, diciclohexilamina, etc. Los aminoácidos que pueden utilizarse para la preparación de base de adición de aminoácido pueden incluir aminoácidos naturales, tales como alanina y glicina.
Las sales pueden prepararse utilizando un método convencional. Por ejemplo, las sales pueden prepararse mediante la disolución del compuesto en un solvente miscible en agua, tal como metanol, etanol, acetona y 1,4-dioxano, la adición de un ácido libre o una base libre, y después la cristalización de los resultante posteriormente.
Además, los compuestos de la presente invención pueden presentar un centro de carbono quiral, y de esta manera pueden estar presentes en la forma de un isómero R o S, un compuesto racémico, un enantiómero individual o una mezcla, un diastereómero individual o una mezcla, y la totalidad de dichos estereoisómeros y una mezcla de los mismos pueden estar comprendidos en el alcance de la presente invención.
Además, los compuestos de la presente invención también puede ser un hidrato o solvato. El hidrato o solvato puede prepararse utilizando un método conocido, y resulta preferente que sean no tóxicos y solubles en agua, y en particular, preferentemente son agua o un hidrato o solvato que presenta 1 a 5 moléculas de solvente alcohólico (especialmente etanol, etc.) unidas al mismo.
La presente invención proporciona, además, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención a modo de un ingrediente activo. Además, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para la utilización en la prevención o el tratamiento de enfermedades asociadas a la activación de la proteína STAT3.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para la utilización en la prevención o el tratamiento de enfermedades asociadas a la activación de la proteína STAT3, que comprende como ingrediente activo un compuesto seleccionado de la lista anterior, y una sal y un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Específicamente, las enfermedades asociadas a la activación de la proteína STAT3 se selecciona del grupo que consiste en cánceres sólidos, cánceres hemáticos o sanguíneos, cánceres radiorresistentes o quimiorresistentes, cánceres metastásicos, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunitarias, diabetes, degeneración macular, infección por el papilomavirus humano y tuberculosis.
Más específicamente, las enfermedades asociadas a la activación de la proteína STA3 se seleccionan del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer de próstata, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer renal, cáncer pancreático, cáncer de hígado, cáncer de colon, cáncer de piel, cáncer de cabeza y cuello, cáncer tiroideo, osteosarcoma, leucemia aguda o crónica, mieloma múltiple, linfoma de células B o T, linfoma no de Hodgkin, enfermedades autoinmunitarias, incluyendo artritis reumatoide, soriasis, hepatitis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, diabetes, degeneración macular, infección por el papilomavirus humano y tuberculosis.
En particular, un compuesto seleccionado de la lista enumerada anteriormente, o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo presenta un excelente efecto inhibitorio de la activación de la proteína STAT3, y de esta manera, la presente invención proporciona además una composición para la inhibición de la proteína STAT3 que comprende el mismo a modo de un ingrediente activo.
La composición farmacéutica de la presente invención, además del compuesto seleccionado de la lista, anteriormente, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el estereoisómero del mismo, puede incluir, además, como ingredientes activos, aditivos farmacéuticamente aceptables comunes y no tóxicos, por ejemplo, un portador, un excipiente, un diluyente, un adyuvante, etc., para la formulación en una preparación según un método convencional.
La composición farmacéutica de la presente invención puede formularse en diversas formas de preparaciones para la administración oral, tales como tabletas, píldoras, polvos, cápsulas, jarabes o emulsiones, o para la administración parenteral, tal como las inyecciones intramusculares, intravenosas o subcutáneas, etc., y preferentemente en la forma de una preparación para la administración oral.
Entre los ejemplos de los aditivos para la utilización en la composición farmacéutica de la presente invención pueden incluirse edulcorantes, ligantes, solventes, adyuvantes de solubilización, agentes humectantes, emulsionantes, agentes isotónicos, absorbentes, agentes desintegrantes, antioxidantes, conservantes, lubricantes, rellenos, agentes saborizantes, etc. Por ejemplo, pueden incluir lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicina, sílice, talco, ácido esteárico, estearina, estearato de magnesio, aluminiosilicato de magnesio, almidón, gelatina, goma tragacanto, ácido algínico, alginato sódico, metilceluosa, carboximetilcelulosa sódica, agar, agua, etanol, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, cloruro sódico, cloruro cálcico, esencia de naranja, esencia de fresa, saborizante de vainilla, etc.
La composición farmacéutica de la presente invención puede formularse en una preparación para la administración oral mediante la adición de aditivos a los ingredientes activos, en donde los aditivos pueden incluir celulosa, silicato cálcico, almidón de maíz, lactosa, sacarosa, dextrosa, fosfato cálcico, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, gelatina, talco, tensioactivos, agentes de suspensión, emulsionantes, diluyentes, etc.
La composición farmacéutica de la presente invención puede formularse en una preparación para inyección mediante la adición de aditivos a los ingredientes activos, por ejemplo, agua, una solución salina, una solución de glucosa, un análogo de solución acuosa de glucosa, alcohol, glicol, éter, aceite, ácido graso, éster de ácido graso, glicérido, tensioactivos, agentes de suspensión, emulsionantes, etc.
El compuesto de la presente invención puede administrarse preferentemente en una cantidad comprendida entre 0,1 y 2.000 mg/día basado en un sujeto adulto de 70 kg de peso corporal. El compuesto de la presente invención puede administrarse una vez al día o en unas cuantas dosis divididas. Las dosis del compuesto de la presente invención pueden variar dependiendo de las condiciones de salud, edad, peso corporal, sexo del sujeto, vía de administración, gravedad de la enfermedad, etc., y el alcance de la presente invención no se encuentra limitada a las dosis propuestas anteriormente.
Ejemplo
A continuación en la presente memoria, la presente invención se describe más específicamente mediante los ejemplos siguientes, aunque estos se proporcionan con fines exclusivamente ilustrativos y la presente invención no se encuentra limitada a los mismos. El Ejemplo 104 no forma parte de la presente invención y se proporciona con fines meramente ilustrativos.
Las definiciones de las abreviaturas utilizadas en los ejemplos siguientes son las siguientes.
[Tabla 1]
(continuación)
Compuesto intermedio 1). Síntesis de ácido 6-fluoro-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxílico
(a) Síntesis de 1-(bromometil)-2,4-difluoro-5-metilbenceno
Se disolvió paraformaldehído (247,0 mg, 7,81 mmoles) en solución al 33 % de HBr en AcOH (4,0 ml) y se añadió 2,4-difluoro-1-metilbenceno (1,0 g, 7,81 mmoles) y ZnBr<2>(880,0 mg, 3,91 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 120°C durante 4 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió NaHCO3 sat., y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex:EtOAc=9:1), obteniendo 1-(bromometil)-2,4-difluoro-5-metilbenceno (1,1 g, 64 %) en forma de un líquido incoloro.
RMN-1H (400 MHz, CDCb): 87,20 (t, 1H, J=8,4Hz), 6,77 (t, 1H, J=9,5Hz), 4,46 (s, 2H), 2,24 (s, 3H)
(b) Síntesis de 1,5-difluoro-2-metil-4-((metilsulfonil)metil)benceno
Se disolvió 1-(bromometil)-2,4-difluoro-5-metilbenceno (260,0 mg, 1,18 mmoles) en EtOH anhidro (6,0 ml) y se añadió metanosulfinato sódico (120,0 mg, 1,18 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con Et<2>O, obteniendo 1,5-difluoro-2-metil-4-((metilsulfonil)metil)benceno (160,0 mg, 61 %) en forma de un sólido blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCb): 87,32 (t, 1H, J=8,3 Hz), 6,86 (t, 1H, J=9,5Hz), 4,24 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,27 (s, 3H)
(c) Síntesis de 1,5-difluoro-2-metil-4-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benceno
Se disolvió 1,5-difluoro-2-metil-4-((metilsulfonil)metil)benceno (3,4 g, 15,40 mmoles) en DMF anhidro (22,4 ml), y se añadió NaOt-Bu (3,7 g, 38,60 mmoles) y CH<3>I (4,8 ml, 77,20 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se sometió a agitación a 0 °C, se añadió H<2>O y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex: EtOAc=4:1), obteniendo 1,5-difluoro-2-metil-4-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benceno (370,0 mg, 10 %) en forma de un sólido blanco.
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<a>): 87,38 (t, 1H, J=9,2Hz), 6,75 (t, 1H, J=9,2Hz), 2,70-2,81 (m, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,74 (d, 6H, J=7,2 Hz)
(d) Síntesis de 1-(bromometil)-2,4-difluoro-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benceno
Se disolvió 1,5-difluoro-2-metil-4-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benceno (370,0 mg, 1,49 mmoles) en 1,2-dicloroetano anhidro (15,0 ml) y se añadió N-bromosuccinimida (265,0 mg, 1,49 mmoles) y AIBN (25,0 mg, 0,15 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a reflujo a 100 °C durante 15 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió H<2>O y se extrajo con CH2Cl2. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de sílice (n-Hex:EtoAc=4:1), obteniendo 1- (bromometil)-2,4-difluoro-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benceno (367,0 mg, 66 %) en forma de un sólido blanco. RMN-<1>H (400MHz, CDCl<a>): 87,60 (t, 1H, J=8,5Hz), 6,88 (dd, 1H,J=I2,4,9,2Hz), 4,28 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,93 (d, 6H, J=2,6Hz)
(e) Síntesis de 2,4-difluoro-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzaldehído
Se disolvió 1-(bromometil)-2,4-difluoro-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benceno (367.0 mg, 1.12 mmoles) en CH3CN anhidro (11.0 ml) y N-óxido de 4-metilmorfolina (263.0 mg, 2.24 mmoles) y se añadieron tamices moleculares (1,0 g). La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 90 minutes, se añadió H<2>O y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con CH<2>Cl<2>y n-Hex, obteniendo 2,4-difluoro-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzaldehído (200.0 mg, 66 %) en forma de un sólido blanco.
RMN-<1>H (400MHz, CDCl<s>): 810,16 (s, 1H), 8,07 (t, 1H, J=8,6Hz), 7,56 (dd, 1H,J=I2,6,10,6Hz), 2,90 (s, 3H), 1,87 (d, 6H, J=2,5Hz)
(f) Síntesis de 6-fluoro-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[6]tiofén-2-carboxilato de metilo
Se disolvió 2,4-difluoro-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzaldehído (170.0 mg, 0.65 mmoles) was dissolved in DMF anhidro (11.0 ml) y se añadió 2-mercaptoacetato de metilo (58,0 pl, 0.65 mmoles) y K<2>CO<3>(179.6 mg, 1.30 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 80°C durante 5 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió H<2>O y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex:EtOAc=1:1), obteniendo 6-fluoro-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo (165.0 mg, 77 %) en forma de un sólido blanco.
RMN-<1>H (400MHz, CDCl<s>): 88,08 (d, 1H, J=7,6Hz), 8,03 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J=l2,8Hz), 3,96 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,00 (d, 6H, J=2,6Hz)
(g) Síntesis de ácido 6-fluoro-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxílico
Se disolvió 6-fluoro-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[6]tiofén-2-carboxilato de metilo (165.0 mg, 0.50 mmoles) en THF (3.4 ml) y H<2>O (1.6 ml), y se añadió LO H H<2>O (210.0 mg, 4.99 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió H<2>O y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con CH<2>Cl<2>y n-Hex, obteniendo ácido 6-fluoro-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxílico (150.0 mg, quant) en forma de un sólido blanco.
CL/EM ESI (-): 315 (M-1)
Compuesto intermedio 2). Síntesis de ácido 5-((metilsulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxílico
(a) Síntesis de 5-metilbenzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo
Se repitió el procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-f, excepto en que se utilizó 2-fluoro-5-metilbenzaldehído (300.0 mg, 2.17 mmoles) como material de partida, obteniendo 5-metilbenzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo (164,0 mg, 37 %). CL/EM (ESI+): 207 (M+l)
RMN-<1>H (400MHz, CDCl<s>): 87,99 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,67 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H, J=8,3, l,3Hz), 3,94 (s, 3H), 2,48 (s, 3H)
(b) Síntesis de 5-(bromometil)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo
Se repitió el procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-d excepto en que se utilizó 5-metilbenzo[b]tiofén-2- carboxilato de metilo (100.0 mg, 0.49 mmoles) como material de partida, obteniendo 5-(bromometil)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo (46,5 mg, 34 %).
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<s>): 88,04 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,50 (d, 1H, J=8,5Hz), 4,63 (s, 2H), 3,95 (s, 3H)
(c) Síntesis de 5-((metilsulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo
Se repitió el procedimiento de síntesis del Intermedio 1-b excepto en que se utilizó 5-(bromometil)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo (45,0 mg, 0.16 mmoles) como material de partida, obteniendo 5-((metilsulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo (45.0 mg, cuant.).
CL/EM (ESI+): 285 (M+l)
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<s>): 88,07 (s, 1H), 7,91-7,93 (m, 2H), 7,51 (d, 1H, J=8,4Hz), 4,37 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,80 (s, 3H)
(d) Síntesis de ácido 5-((metilsulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxílico
Se repitió el procedimiento de síntesis del Intermedio 1-g excepto en que se utilizó 5-((metilsulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo (45,0 mg, 0,16 mmoles) como material de partida, obteniendo ácido 5-((metilsulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxílico (39,3 mg, 90 %).
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 8 13,50 (brs, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J=8,5Hz), 8,03 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J=8,5Hz), 4,62 (s, 2H), 2,94 (s, 3H)
Compuesto intermedio 3) Síntesis de ácido 5-(((trifluorometil)sulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxílico
(a) Síntesis de 5-(((trifluorometil)sulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo
Se disolvió 5-(bromometil)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo (263.0 mg, 0.92 mmoles) y triflinato sódico (216.0 mg, 1.38 mmoles) en propionitrilo (4.6 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 16 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex:EtOAc=4:1), obteniendo 5-(((trifluorometil)sulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo (171.8 mg, 55 %) en forma de un sólido blanco.
CL/EM (ESI+): 339 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, CDC<b>): 88,08 (s, 1H), 7,94-7,96 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H, J=8,5, l,6Hz), 4,61 (s, 2H), 3,97 (s, 3H)
(b) Síntesis de ácido 5-(((trifluorometil)sulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxílico
Se repitió el procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-g excepto en que se utilizó 5-(((trifluorometil)sulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo (21O.O mg, 0.62 mmoles) como un material de partida, obteniendo 5-(((trifluorometil)sulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxílico acid (151.8 mg) without purification. RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 813,62 (brs, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J=8,5Hz), 8,12 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H, J=8,5, l,6Hz), 5,41 (s, 2H)
Compuesto intermedio 4). Síntesis de ácido 5-(fluoro(metilsulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxílico
(a) Síntesis de 2-metil-4-((metilsulfonil)metil)-1-nitrobenceno
Se repitió el procedimiento de síntesis del Intermedio 1-b, excepto en que se utilizó 4-(bromometil)-2-metil-1-nitrobenceno (2,0 g, 8,69 mmoles) como material de partida, obteniendo 2-metil-4-((metilsulfonil)metil)-1-nitrobenceno (1,7 g, 86 %).
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<a>): 88.02 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.40-7.42 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)
(b) Síntesis de 4-(fluoro(metilsulfonil)metil)-2-metil-1-nitrobenceno
Se disolvió 2-metil-4-((metilsulfonil)metil)-1-nitrobenceno (760.0 mg, 3.32 mmoles) y N-fluoro-N-(fenilsulfonil)benceno sulfonamida (2.1 g, 6.64 mmoles) en THF anhidro (16.6 ml), y se añadió solución 1,6 M de n-BuLi en n-Hex (4,2 ml, 6.64 mmoles) lentamente, gota a gota, a -78 °C. La mezcla de reacción sometió a agitación durante 9 horas, se añadió H<2>O a temperatura ambiente, y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex:EtOAc=1:1), obteniendo 4-(fluoro(metilsulfonil)metil)-2-metil-1-nitrobenceno (175.0 mg, 21 %) en forma de un sólido marrón.
RMN-<1>H (400 MHz, CDC<b>): 88,05 (d, 1H, J=8,9 Hz), 7,94 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 6,09 (d, 1H, J=46,8Hz), 3,04 (d, 3H, J=1,6Hz), 2,65 (s, 3H)
(c) Síntesis de 2-(bromometil)-4-(fluoro(metilsulfonil)metil)-1-nitrobenceno
Se repitió el procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-d, excepto en que se utilizó 4-(fluoro(metilsulfonil)metil)-2-metil-1-nitrobenceno (168,0 mg, 0,68 mmoles) como material de partida, obteniendo 2-(bromometil)-4-(fluoro(metilsulfonil)metil)-1-nitrobenceno (129,5 mg).
RMN-<1>H (400 MHz, CDC<b>): 88,05 (d, 1H, J=8,9Hz), 7,95 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 6,10 (d, 1H, J=46,8Hz), 4,84 (s, 2H), 2.65 (s, 3H)
(d) Síntesis de 5-(fluoro(metilsulfonil)metil)-2-nitrobenzaldehído
Se repitió el procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-e, excepto en que se utilizó 2-(bromometil)-4-(fluoro(metilsulfonil)metil)-1-nitrobenceno (127,0 mg) como material de partida, obteniendo 5-(fluoro(metilsulfonil)metil)-2-nitrobenzaldehído (13,5 mg, 2 etapas, rendimiento: 8 %).
RMN-<1>H (400 MHz, CDC<b>): 810,44 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J=8,5Hz), 8,13 (d, 1H, J=1,9Hz), 7,97 (dd, 1H, J=8,5, 2,0Hz), 6,21 (d, 1H, J=47,0Hz), 3,10 (d, 3H, J=l,7Hz)
(e) Síntesis de 5-(fluoro(metilsulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo
Se repitió el procedimiento de síntesis del Intermedio 1-f, excepto en que se utilizó 5-(fluoro(metilsulfonil)metil)-2-nitrobenzaldehído (10,0 mg, 0,04 mmoles) como material de partida, obteniendo 5-(fluoro(metilsulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo (11,0 mg, cuant.).
CL/EM (ESI+): 303 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, CDC<b>): 88,11 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J=8,6Hz), 7,63 (dd, 1H, J=8,5, l,6Hz), 6,17 (d, 1H, J=46,2Hz), 3,97 (s, 3H), 3,02 (d, 3H, J=1,4Hz)
(f) Síntesis de ácido 5-(fluoro(metilsulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxílico
Se repitió el procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1 -g, excepto en que se utilizó 5-(fluoro(metilsulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo (11.0 mg, 0.04 mmoles) como material de partida, obteniendo ácido 5-(fluoro(metilsulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxílico (6,7 mg, 64 %).
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 88,23 (s, 1H), 8,17-8,20 (m, 2H), 7,59 (dd, 1H, J=8,5, 1,6 Hz), 6,93 (d, 1H, J=45,2 Hz), 3,19 (d, 3H, J=l,2Hz)
Compuesto intermedio 5). Síntesis de ácido 5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxílico
(a) Síntesis de 2-metil-4-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)-1-nitrobenceno
Se repitió el procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-c, excepto en que se utilizó 2-metil-4-((metilsulfonil)metil)-1-nitrobenceno (500,0 mg, 2,18 mmoles) como material de partida, obteniendo 2-metil-4-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)-1-nitrobenceno (308,0 mg, 55 %).
RMN-<1>H (400 MHz, CDC<b>): 88,00 (d, 1H, J=9,2 Hz), 7,62-7,63 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,88 (s, 6H)
(b) Se repitió el procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-d, excepto en que se utilizó 2-metil-4-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)-1-nitrobenceno (270,0 mg, 1,05 mmoles) como material de partida, obteniendo 2-(bromometil)-4-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)-1-nitrobenceno (272,0 mg).
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<a>): 88,07 (d, 1H, J=8,7Hz), 7,84 (d, 1H,J=2,2Hz),7,77 (dd, 1H, J=8,7, 2,2Hz), 4,86 (s, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,91 (s, 6H)
(c) Síntesis de 5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)-2-nitrobenzaldehído
Se repitió el procedimiento de síntesis del Intermedio 1-e, excepto en que se utilizó 2-(bromometil)-4-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)-1-nitrobenceno (270,0 mg) como un material de partida, obteniendo 5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)-2-nitrobenzaldehído (139.0 mg, 2 etapas, rendimiento: 49 %).
CL/EM (ESI+): 272 (M+1)
RMN-1H (400MHz, CDC<b>): 810,46 (s, 1H), 8,10-8,18 (m, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,93 (s, 6H)
(d) Síntesis de 5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2- carboxilato de metilo
Se repitió el procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-f, excepto en que se utilizó 5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)-2-nitrobenzaldehído (137,0 mg, 0,51 mmoles) como un material de partida, obteniendo 5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo (140,0 mg, 89 %).
RMN-<1>H (400 MHz, CDC<b>): 88,12 (d, 1H, J=1,8 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J=8,7Hz), 7,79 (dd, 1H, J=8,7, l,9Hz), 3,96 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,93 (s, 6H)
(e) Síntesis de ácido 5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxílico
Se repitió el procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-g, excepto en que se utilizó 5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo (155,0 mg, 0,50 mmoles) como material de partida, obteniendo ácido 5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxílico (115,0 mg, 78 %).
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 813,55 (brs, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,76 (dd, 1H, J=8,8, 1,7 Hz), 2,73 (s, 3H), 1,83 (s, 6H).
Compuesto intermedio 6). Síntesis de ácido 5-(1-(metilsulfonil)ciclopropil)benzo[b]tiofén-2-carboxílico
(a) Síntesis de 2-metil-4-(1-(metilsulfonil)ciclopropil)-1-nitrobenceno
Se disolvió 2-metil-4-((metilsulfonil)metil)-1-nitrobenceno (500,0 mg, 2,18 mmoles), 1,2-dibromoetano (0,3 ml, 3,27 mmoles) y bromuro de tetra-n-butilamonio (70,3 mg, 0,22 mmoles) en tolueno (22,0 ml), y se añadió lentamente solución acuosa de NaOH 10 N (0,7 ml, 6,54 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 16 horas, se añadió H<2>O y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex:EtOAc=4:1), obteniendo 2- metil-4-(1-(metilsulfonil)ciclopropil)-1-nitrobenceno (92.0 mg, 17%) en forma de un aceite amarillo.
RMN-<1>H (400 MHz, CDC<b>): 88,00 (d, IH, J=8,4Hz), 7,58 (m, IH), 7,53 (m, IH), 2,79 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,89-1,92 (m, 2H), 1,30-1,33 (m, 2H)
(b) Síntesis de 2-(bromometil)-4-(1-(metilsulfonil)ciclopropil)-1-nitrobenceno
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-d se repitió excepto por el uso de 2-metil-4-(1-(metilsulfonil)ciclopropil)-1-nitrobenceno (95,0 mg, 0,37 mmoles) como material de partida, obteniendo 2-(bromometil)-4-(1-(metilsulfonil)ciclopropil)-1-nitrobenceno (102,0 mg).
RMN-<1>H (400 MHz, CDC<b>): 88,05 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,79 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,69 (dd, 1H, J=8,4, 2,0 Hz), 4,83 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,90-1,95 (m, 2H), 1,34-1,37 (m, 2H)
(e) Síntesis de 5-(1-(metilsulfonil)ciclopropil)-2-nitrobenzaldehído
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-e se repitió excepto por el uso de 2-(bromometil )-4-(1-(metilsulfonM)ciclopropil )-1-nitrobenceno (100.0 mg) como material de partida, obteniendo 5-(1-(metilsulfonil)cidopropil)-2-nitrobenzaldehído (40,6 mg, rendimiento en 2 etapas: 41 %).
CL/EM (ESI+): 270 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, CDC<b>): 810,43 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J=8,2Hz), 8,03-8,07 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,96-1,99 (m, 2H), 1,35-1,39 (m, 2H)
(d) Síntesis de 5-(1-(metilsulfonil)ciclopropil)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-f se repitió excepto por el uso de 5-(1-(metilsulfonil)ciclopropil)-2-nitrobenzaldehído (40.0 mg, 0.15 mmoles) como material de partida, obteniendo 5-(1-(metilsulfonil)ciclopropil)benzo[b]tiofén-2- carboxilato de metilo (35,9 mg, 78 %).
CL/EM (ESI+): 311 (M+l)
RMN-<1>H (400MHz, CDC<b>): 88,04-8,07 (m, 2H), 7,88 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 1,90-1,91 (m, 2H), 1,34-1,36 (m, 2H)
(e) Síntesis de ácido 5-(1-(metilsulfonil)ciclopropil)benzo[b]tiofén-2-carboxílico
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-g se repitió excepto por el uso de metil 5-(1-(metilsulfonil)ciclopropil)benzo[b]tiofén-2-carboxilate (33.0 mg, 0.11 mmoles) como material de partida, obteniendo ácido 5-(1-(metilsulfonil)ciclopropil)benzo[b]tiofén-2 carboxílico (21,9 mg, 70 %).
CL/EM ESI (+): 297 (M+1)
RMN-<1>H (400MHz, DMSO-d<6>): 813,57 (brs, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,67 (d, 1H, J=8,9Hz), 2,88 (s, 3H), 1,67-1,70 (m, 2H), 1,35-1,38 (m, 2H)
Compuesto intermedio 7). Síntesis de ácido 6-cloro-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxílico
(a) Síntesis de 1-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)etán-1-ona
Se disolvió AlCl<3>(5,8 g, 43,3 mmoles) en 1,2-dicloroetano (34,6 ml), y se añadió gota a gota cloruro de acetilo (3,1 ml, 43,3 mmoles) a 0 °C. Se añadió 4-cloro-2-fluoro-1-metilbenceno (5,0 g, 34,6 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 0 °C durante 1 hora y después a 60 °C durante 16 horas. Se añadió solución acuosa de HCl 1 N gota a gota y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con solución acuosa sat. de NaHCQ<3>y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex:EtOAc=9:1), obteniendo 1-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)etán-1-ona (4,9 g, 75 %) en forma de un aceite amarillo.
CL/EM ESI (+): 187 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, CDC<b>): 87,48 (d, 1H, J=8,1Hz), 7,10 (d, 1H, J=9,1Hz), 2,64 (s, 3H), 2,27 (s, 3H)
(b) Síntesis de 2-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)propán-2-ol
Se disolvió 1-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)etán-1-ona (4,9 g, 26,00 mmoles) en THF (260,0 ml) y se añadió solución 3,0 M de bromuro de metilmagnesio en Et<2>O (26,0 ml) gota a gota a -8 °C. La mezcla de reacción se sometió a agitación durante 16 horas, se añadió solución acuosa de HCl 1 N gota a gota a 0 °C para desactivar la reacción, y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice-amina, n-Hex:EtOAc=2:1), obteniendo 2-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)propán-2-ol (4,3 g, 82 %) en forma de un aceite incoloro.
RMN-<1>H (400 MHz, CDC<b>): 87,50 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,04 (d, 1H, J=9,1Hz), 2,44 (s, 1H), 2,25 (d, 3H, J=1,7 Hz), 1,70 (s, 6H)
(c) Síntesis de 2-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)propán-2-tiol
Se disolvió 2-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)propán-2-ol (4,3 g, 21,40 mmoles) y se añadió reactivo de Lawesson (5,2 g, 12,80 mmoles) en tolueno (107,0 ml), y H<2>O (0,5 ml). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 50 °C durante 16 horas, se añadió H<2>O y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con solución acuosa sat. de NaHCO<3>, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex:DCM=4:1), obteniendo 2-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)propán-2-tiol (2,7 g, 59 %) en forma de un aceite amarillo pálido.
RMN-<1>H (400MHz, CDCl<a>): 87,31 (d, IH, J=8,1Hz), 7,08 (d, 1H, J=9,1Hz), 2,89 (s, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,92 (s, 6H)
(d) Síntesis de (2-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)propán-2-il)(metil)sulfano
Se disolvió NaOH (357,0 mg, 8,92 mmoles) en EtOH (34,3 ml), y se añadió sulfato de dimetilo (1,0 ml, 10,29 mmoles) gota a gota. Se añadió 2-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)propán-2-tiol (1,5 g, 6,86 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió H<2>O y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex:DCM=6:1), obteniendo (2-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)propán-2-il)(metil)sulfano (1,5 g, 93 %) en forma de un aceite incoloro.
RMN-<1>H (400 MHz, CDC<b>): 87,27 (d, 1H, J=7,7Hz), 7,08 (d, 1H, J=9,2Hz), 2,25 (d, 3H, J=l,7Hz), 1,81-1,83 (m, 9H)
(e) Síntesis de 1-cloro-5-fluoro-4-metil-2-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benceno
Se disolvió (2-(2-doro-4-fluoro-5-metilfenil)propán-2-il)(metil)sulfano (1,5 g, 6,36 mimóles) en AcOH (31,8 ml) y se añadió solución acuosa al 35 % en peso de H<2>O<2>(6,4 ml). La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, se añadió H<2>O y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con solución acuosa sat. de NaHCO<3>y salmuera, se secó sobre Na<2>SO anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice-amina, n-Hex:EtOAc=4:1), obteniendo 1-cloro-5-fluoro-4-metil-2-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benceno (1,6 g, 95 %) en forma de un sólido blanco.
CL/EM ESI (+): 265 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, CDC<b>): 87,55 (d, 1H, J=8,1Hz), 7,09 (d, 1H, J=9,0Hz), 2,76 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,03 (s, 6H)
(f) Síntesis de 1-(bromometil)-4-cloro-2-fluoro-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benceno
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-d se repitió excepto por el uso de 1-cloro-5-fluoro-4-metil-2-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benceno (1,7 g, 6,35 mmoles) como material de partida, obteniendo 1-(bromometil)-4-cloro-2-fluoro-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benceno (2,2 g).
CL/EM ESI (+): 343 (M+1)
RMN-<1>H (400MHz, CDCl<a>): 87,77 (d, 1H, J=7,9Hz), 7,18 (d, 1H, J=9,1Hz), 4,47 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,06 (s, 6H)
(g) Síntesis de 4-cloro-2-fluoro-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzaldehído
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-e se repitió excepto por el uso de 1-35 (bromometil)-4-cloro-2-fluoro-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benceno (2.2 g) como material de partida, obteniendo 4-cloro-2-fluoro-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzaldehído (1,0 g, rendimiento en 2 etapas: 57 %).
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<a>): 810,29 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J=7,4Hz), 7,34 (d, 1H, J=9,6Hz), 2,78 (s, 3H), 2,09 (s, 6H)
(h) Síntesis de 6-cloro-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxilato
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-f se repitió excepto por el uso de 4-cloro-2-fluoro-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzaldehído (1,0 g, 3,59 mmoles) como material de partida, obteniendo 6-cloro-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo (1,1 g, 91 %).
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<s>): 88,27 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,14 (s, 6H)
(i) Síntesis de ácido 6-cloro-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxílico
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-g se repitió excepto por el uso de 6-cloro-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo (1,1 g, 3,26 mmoles) como material de partida, obteniendo ácido 6-cloro-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxílico (998,0 mg, 92 %).
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 813,67 (brs, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,04 (s, 6H)
Compuesto intermedio 8). Síntesis de ácido 5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)tieno[2,3-c]piridín-2-carboxílico
(a) Síntesis de 2-(bromometil)-4-metil-5-nitropiridina
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-d se repitió excepto por el uso de 2,4-dimetil-5-nitropiridina (2,5 g, 16,43 mmoles) como material de partida, obteniendo 2-(bromometil)-4-metil-5-nitropiridina (1,1 g, 28 %). CL/EM ESI (+): 231 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<s>): 89,11 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 2,59 (s, 3H)
(b) Síntesis de 4-metil-2-((metilsulfonil)metil)-5-nitropiridina
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-b se repitió excepto por el uso de 2-(bromometil)-4-metil-5-nitropiridina (1,1 g, 4,76 mmoles) como material de partida, obteniendo 4-metil-2-((metilsulfonil)metil)-5-nitropiridina (980,0 mg, 89 %).
CL/EM ESI (+): 231 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<s>): 89,15 (s, 1H) 7,50 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,69 (s, 3H)
(c) Síntesis de 4-metil-2-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)-5-nitropiridina
Se disolvió 4-metil-2-((metilsulfonil)metil)-5-nitropiridina (980,0 mg, 4,25 mmoles) en DMF anhidro (21,2 ml) y se añadió NaH al 60 % en peso (426,0 mg, 10,64 mmoles) y CH<3>I (0,8 ml, 12,75 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, se añadió H<2>O a 0 °C, y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex:EtOAc=2:1), obteniendo 4-metil-2-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)-5-nitropiridina (290,0 mg, 26 %) en forma de un sólido blanco.
CL/EM ESI (+): 259 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<a>): 89,14 (s, 1H) 7,65 (s, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,92 (s, 6H)
(d) Síntesis de (E)-N,N-dimetil-2-(2-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)-5-nitropiridín-4-il)etén-1-amina
Se disolvió 4-metil-2-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)-5-nitropiridina (250,0 mg, 0,97 mmoles) en DMF anhidro (1,2 ml) y se añadió dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (1,3 ml, 9,68 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación durante 1 hora, se añadió H<2>O y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex:EtOAc=1:1), obteniendo (E)-N,N-dimetil-2-(2-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)-5-nitropiridín-4-il)etén-1-amina (250,0 mg, 82 %) en forma de un sólido rojo.
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<a>): 88,93 (s, 1H) 7,58 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J=l3,2Hz), 5,98 (d, 1H, J=l3,2Hz), 3,05 (s, 6H), 2,95 (s, 3H), 1,87 (s, 6H)
(e) Síntesis de 2-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)-5-nitroisonicotinaldehído
Se disolvió (E)-N,N-dimetil-2-(2-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)-5-nitropiridín-4-il)etén-1-amina (250,0 mg, 0,80 mmoles) en THF (4,0 ml) y H<2>O (4,0 ml), y se añadió metaperyodato sódico (512,0 mg, 2,39 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 40 °C durante 5 horas, se añadió H<2>O y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex:EtOAc, 1:1), obteniendo 2-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)-5-nitroisonicotinaldehído (130,0 mg, 60 %) en forma de un sólido amarillo.
CL/EM ESI (+): 273 (M+l)
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<a>): 810,55 (s, 1H) 9,41 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 2,87 (s, 3H), 1,95 (s, 6H)
(f) Síntesis de 5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)tieno[2,3-c]piridín-2-carboxilato de metilo
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-f se repitió excepto por el uso de 2-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)-5-nitroisonicotinaldehído (130,0 mg, 0,48 mmoles) como material de partida, obteniendo 5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)tieno[2,3-c]piridín-2-carboxilato de metilo (110,0 mg, 74 %).
CL/EM ESI (+): 314 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<s>): 89,16 (s, 1H) 8,10 (s, 1H), 8,07 (s,
1H), 4,00 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,98 (s, 6H)
(g) Síntesis de ácido 5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)tieno[2,3-c]piridín-2-carboxílico
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-g se repitió excepto por el uso de 5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)tieno[2,3-c]piridín-2-carboxilato de metilo (110,0 mg, 7,64 mmoles) como un material de partida, obteniendo ácido 5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)tieno[2,3-c]piridín-2-carboxílico (100,0 mg, 95 %).
CL/EM ESI (+): 300 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 89,37 (s, 1H) 8,28 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 2,86 (s, 3H), 1,86 (s, 6H)
Compuesto intermedio 9). Síntesis de ácido 6-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxílico
(a) Síntesis de 2-fluoro-1-metil-4-((metilsulfonil)metil)benceno
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-b se repitió excepto por el uso de 4- (bromometil)-2-fluoro-1-metilbenceno (1.0 g, 4.92 mmoles) como material de partida, obteniendo 2-fluoro-1-metil-4-((metilsulfonil)metil)benceno (813,0 mg, 82 %).
RMN-1H (400MHz, CDCl3): 87,23 (t, 1H, J=8,1Hz), 7,07-7,10 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,29 (s, 3H)
(b) Síntesis de 2-fluoro-1-metil-4-(2-(metilsulfonil)propán-2-il) benceno
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-c se repitió excepto por el uso de 2- fluoro-1-metil-4-((metilsulfonil)metil)benceno (81,0 mg, 4,02 mmoles) como material de partida, obteniendo 2-fluoro-1-metil-4-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benceno (620 mg, 67 %).
RMN-<1>H (400MHz, CDCl<s>): 87,26-7,32 (m, 2H), 7,21 (t, 1H, J=8,4Hz), 2,54 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,82 (s, 6H)
(c) Síntesis de 1-(bromometil)-2-fluoro-4-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benceno
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-d se repitió excepto por el uso de 2- fluoro-1-metil-4-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benceno (620,0 mg, 2,69 mmoles), obteniendo 1-(bromometil)-2-fluoro-4-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benceno (680,0 mg, 79 %).
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<s>): 87,35-7,46 (m, 3H), 4,51 (s, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,84 (s, 6H)
(d) Síntesis de 2-fluoro-4-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzaldehído
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-e se repitió excepto por el uso de 1-(bromometil)-2-fluoro-4-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benceno (650.0 mg, 2.10 mmoles) como material de partida, obteniendo 2-fluoro-4-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzaldehído (330.0 mg, 64%).
RMN-1H (400MHz, CDCl<s>): 810,23 (s, 1H), 7,88 (t, 1H, J=8,3Hz), 7,60-7,64 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,78 (s, 6H)
(e) Síntesis de 6-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-f se repitió excepto por el uso de 2- fluoro-4-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzaldehído (350.0 mg, 1.43 mmoles) como material de partida, obteniendo 6-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo (265,0 mg, 59 %).
RMN-1H (400 MHz, CDCl<s>): 88,33 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J=8,6Hz), 7,73 (dd, 1H, J=8,6, l,7Hz), 3,90 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 1,84 (s, 6H)
(f) Síntesis de ácido 6-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxílico
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-g se repitió excepto por el uso de metil 6-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxilate (265.0 mg, 0.85 mmoles) as a starting material to obtain 6-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxilic acid (230.0 mg, 91%). CL/EM ESI (-): 297 (M-1) Compuesto intermedio 10). Síntesis de ácido 5-(4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-pirán-4-il)benzo[b]tiofén-2-carboxílico
(a) Síntesis de 4-(4-fluoro-3-metilfenil)tetrahidro-2H-pirán-4-ol
Se disolvió 4-bromo-1-fluoro-2-metilbenceno (1,0 g, 5,29 mmoles) en THF anhidro THF (26,0 ml), y se añadió solución 1,6 M de n-BuLi en THF (3,5 ml, 5,55 mmoles) y tetrahidro-4H-pirán-4-ona (556,0 mg, 5,55 mmoles) a -78 °C. La mezcla de reacción se sometió a agitación a 0 °C durante 2 horas, Se añadió H<2>O y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex:EtOAc=1:1), obteniendo 4-(4-fluoro-3-metilfenil)tetrahidro-2H- pirán-4-ol (800,0 mg, 72 %) en forma de un sólido blanco.
RMN-<1>H (400MHz, CDC<b>): 87,31 (dd, 1H, J=7,3, 2,2Hz), 7,26 (m, 1H), 6,99 (t, 1H, J=8,9Hz), 3,84-3,98 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,08-2,18 (m, 2H), 1,65-1,69 (m, 3H)
(b) Síntesis de 4-(4-fluoro-3-metilfenil)tetrahidro-2H-pirán-4-tiol
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 7-c se repitió excepto por el uso de 4-(4-fluoro-3-metilfenil)tetrahidro-2H-pirán-4-ol (800,0 mg, 3,80 mmoles) como material de partida, obteniendo 4-(4-fluoro-3-metilfenil)tetrahidro-2H-pirán-4-tiol (450,0 mg, 52 %).
RMN-<1>H (400MHz, DMSO-d<6>): 8, 7,40 (dd, 1H, J=7,4, 2,4Hz), 7,32 (m, 1H), 7,10 (t, 1H, J=8,9Hz), 3,76-3,82 (m, 2H), 3,65-3,69 (m, 2H), 3,26 (s, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,08-2,18 (m, 4H)
(c) Síntesis de 4-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-(metiltio)tetrahidro-2H-pirano
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 7-d se repitió excepto por el uso de 4-(4-fluoro-3-metilfenil)tetrahidro-2H-pirán-4-tiol (450.0 g, 1.99 mmoles) como material de partida, obteniendo 4-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-(metiltio)tetrahidro-2H-pirano (300.0 mg, 63 %).
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 87,33 (d, 1H, J=7,4Hz), 7,25 (m, 1H), 7,09 (t, 1H, J=9,0Hz), 3,77-3,82 (m, 2H), 3,57 3,62 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,04-2,12 (m, 4H), 1,60 (s, 3H)
(d) Síntesis de 4-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-pirano
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 7-e se repitió excepto por el uso de 4-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-(metiltio)tetrahidro-2H-pirano (300.0 mg, 1.25 mmoles) como material de partida, obteniendo 4-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-pirano (300,0 mg, 89 %),
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<a>): 87,39 (dd, 1H, J=7,0, 2,4Hz), 7,33 (m, 1H), 7,10 (t, 1H, J=8,8Hz), 3,98-4,02 (m, 2H), 3,40 (t, 2H, J=l 1,7Hz), 2,55-2,63 (m, 2H), 2,42-2,47 (m, 5H), 2,33 (s, 3H)
(e) Síntesis de 4-(3-(bromometil)-4-fluorofenil)-4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-pirano
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-d se repitió excepto por el uso de 4-(4- fluoro-3-metilfenil)-4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-pirano (300.0 mg, 1.10 mmoles) como material de partida, obteniendo 4-(3-(bromometil)-4-fluorofenil)-4- (metilsulfonil)tetrahidro-2H-pirano (340.0 mg, 88%).
RMN-<1>H (400 MHz, CDC<b>): 87,59 (dd, 1H, J=6,9, 2,6Hz), 7,50 (m, 1H), 7,19 (t, 1H, J=8,9Hz), 4,54 (s, 2H), 3,98-4,02 (m, 2H), 3,36-3,42 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 2H), 2,42-2,50 (m, 5H)
(f) Síntesis de 2-fluoro-5-(4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-pirán-4-il)benzaldehído
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-e se repitió excepto por el uso de 4-(3- (bromometil)-4-fluorofenil)-4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-pirano (350.0 mg, 1.00 mmoles) como material de partida, obteniendo 2-fluoro-5-(4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-pirán- 4-il)benzaldehído (220.0 mg, 76%).
CL/EM ESI (-): 285 (M-1)
(g) Síntesis de 5-(4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-pirán-4-il)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-f se repitió excepto por el uso de 2-fluoro-5-(4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-pirán-4-il)benzaldehído (110,0 mg, 0,38 mmoles) como material de partida, obteniendo 5-(4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-pirán-4-il)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo (124,0 mg, 91 %).
RMN-<1>H (400 MHz, CDC<b>): 8, 8,06-8,09 (m, 2H), 7,97 (d, 1H, J=8,7Hz), 7,66 (dd, 1H, J=8,7, l,9Hz), 4,03-4,06 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,43 (t, 2H, J=l 1,6Hz), 2,56-2,72 (m, 4H), 2,49 (s, 3H)
(h) Síntesis de ácido 5-(4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-pirán-4-il)benzo[b]tiofén-2-carboxílico
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-g se repitió excepto por el uso de 5-(4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-pirán-4-il)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo (124,0 mg, 0,35 mmoles) como material de partida, obteniendo ácido 5-(4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-pirán- 4-il)benzo[b]tiofén-2-carboxílico (104,0 mg, 87 %). CL/EM ESI (-): 339 (M-1)
Compuesto intermedio 11). Síntesis de ácido 6-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)-1H-indo1-2-carboxílico
(a) Síntesis de 2-(3-bromo-4-metilfenil)propán-2-ol
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 7-b se repitió, excepto por el uso de 1-(3-bromo-4-metilfenil)etán-1-ona (1,0 g, 4,69 mmoles) como material de partida, obteniendo 2-(3-bromo-4-metilfenil)propán-2-ol (1.0 g, 96%).
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<a>): 87,67 (d, 1H, J=l,8Hz), 7,31 (dd, 1H, J=7,9, 1,8Hz), 7,20 (d, 1H, J=7,9Hz), 2,38 (s, 3H), 1,70 (s, 1H), 1,56 (s, 6H)
(b) Síntesis de 2-(3-bromo-4-metilfenil)propán-2-tiol
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 7-c se repitió excepto por el uso de 2-(3- bromo-4-metilfenil)propán-2-ol (1,0 g, 4,50 mmoles) como material de partida, obteniendo 2-(3-bromo-4-metilfenil)propán-2-tiol (1,0 g, 92 %).
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<a>): 87,71 (s, 1H), 7,40 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,18 (d, 1H, J=8,0Hz), 2,37 (s, 3H), 2,24 (s, 1H), 1.79 (s, 6H)
(c) Síntesis de (2-(3-bromo-4-metilfenil)propán-2-il)(metil)sulfano
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 7-d se repitió excepto por el uso de 2-(3- bromo-4-metilfenil)propán-2-tiol (1.0 g, 4.08 mmoles) como material de partida, obteniendo (2-(3-bromo-4-metilfenil)propán-2-il)(metil)sulfano (872.7 mg, 83%).
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<s>): 87,65 (d, 1H, J=2,0Hz), 7,36 (dd, 1H, J=8,0, 2,0Hz), 7,18 (d, 1H, J=8,0Hz), 2,37 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1,66 (s, 6H)
(d) Síntesis de 2-bromo-1-metil-4-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benceno
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 7-e se repitió excepto por el uso de (2-(3- bromo-4-metilfenil)propán-2-il)(metil)sulfano (871,0 mg, 3,36 mmoles) como material de partida, obteniendo 2-bromo-1-metil-4-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benceno (973,7 mg, cuant.).
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<s>): 87,76 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J=8,1Hz), 7,27 (d, 1H, J=8,1Hz), 2,56 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,82 (s, 6H)
(e) Síntesis de 2-bromo-1-(bromometil)-4-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benceno
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-d se repitió excepto por el uso de 2-bromo-1-metil-4-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benceno (972.0 mg, 3.34 mmoles) como material de partida, obteniendo 2-bromo-1-(bromometil)-4-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benceno (894.4 mg, 72%).
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<s>): 87,82 (d, 1H, J=2,0Hz), 7,61 (dd, 1H, J=8,2, 2,0Hz), 7,50 (d, 1H, J=8,2Hz), 4,59 (s, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,84 (s, 6H)
(f) Síntesis de 2-bromo-4-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzaldehído
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-e se repitió excepto por el uso de 2-bromo-1-(bromometil)-4-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benceno (890.O mg, 2.41 mmoles) como material de partida, obteniendo 2-bromo-4-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzaldehído (475.9 mg, 65%).
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<s>): 810.36 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.92 (d, 1H, J=l.8Hz), 7.74 (dd, 1H, J=8.3, l.2Hz), 2.62 (s, 3H), 1.88 (s, 6H)
(g) Síntesis de (Z)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(2-bromo-4-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)fenil)acrilato de metilo Se disolvió 2-bromo-4-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzaldehído (441,0 mg, 1,45 mmoles), 2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(dimetoxiphosphoril)acetato de metilo (622,0 mg, 1,88 mmoles) y DBU (330,0 mg, 2,17 mmoles) en CH<2>Cl<2>(14.5 mL). La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente for 30 minutes, H<2>O was added, and se extrajo con CH<2>Cb. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (amine gel de sílice, n-Hex:EtOAc=1:1), obteniendo (Z)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(2-bromo-4-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)fenil)acrilato de metilo (570,0 mg, 77 %).
CL/EM ESI (+): 510 (M+l)
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<s>): 87,82 (s, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,32-7,37 (m, 4H), 7,26-7,29 (m, 2H), 6,55 (brs, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,82 (s, 6H)
(h) Síntesis de 6-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)-1H-indo1-2-carboxilato de metilo
Metil (Z)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(2-bromo-4-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)fenil)acrilato (570.0 mg, 1.12 mmoles), Cul (42.5 mg, 0.22 mmoles), 1 -proline (51.4 mg, 0.45 mmoles) and K<2>CO<3>(463.0 mg, 3.35 mmoles) were dissolved in 1,4-dioxane (5.6 mL). La mezcla de reacción se sometió a agitación a l00°C for 2 days, H<2>O was added, and se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (amine gel de sílice, n-Hex:EtOAc=1:1), obteniendo metil 6-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)-1H-indo1-2-carboxilate (227.O mg, 69%).
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 812,02 (s, 1H), 7,67-7,69 (m, 2H), 7,37 (dd, 1H, J=8,6, l,8Hz), 7,16 (d, 1H, J=l,5Hz), 3,88 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,80 (s, 6H)
(i) Síntesis de 6-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)-1H-indo1-2-carboxilic acid hidrochloride
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-g se repitió excepto por el uso de 6-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)-1H-indo1-2-carboxilato de metilo (227,0 mg, 0,77 mmoles) como material de partida, obteniendo hidrocloruro de ácido 6-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)-1H-indo1-2-carboxílico (170,0 mg, 79 %).
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 813,02 (brs, 1H), 11,82 (s, 1H), 7,64-7,67 (m, 2H), 7,35 (dd, 1H, J=8,8, l,6Hz), 7,07 (d, 1H, J=l,6Hz), 2,67 (s, 3H), 1,80 (s, 6H)
Compuesto intermedio 12). Síntesis de ácido 5-(2-((2-metoxietil)sulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxílico
(a) Síntesis de 2-(4-fluoro-3-metilfenil)propán-2-ol
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 7-b se repitió excepto por el uso de 1-(4- fluoro-3-metilfenil)etán-1- ona (1,0 g, 6,57 mmoles) como material de partida, obteniendo 2-(4- fluoro-3-metilfenil)propán-2-ol (872,0 mg, 79 %).
RMN-1H (400 MHz, CDCls): 87,31 (dd, 1H, J=7,4, 2, 1Hz), 7,25 (m, 1H), 6,95 (t, 1H, J=8,9Hz), 2,28 (s, 3H), 1,71 (s, 1H), 1,57 (s, 6H)
(b) Síntesis de 2-(4-fluoro-3-metilfenil)propán-2-tiol
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 7-c se repitió excepto por el uso de 2-(4-fluoro-3-metilfenil)propán-2-ol (872,0 mg, 5,18 mmoles) como material de partida, obteniendo 2-(4-fluoro-3-metilfenil)propán-2- tiol (955,0 mg, 85 %).
RMN-1H (400 MHz, CDCla): 87,37 (dd, 1H, J=7,l, 2,3Hz), 7,32 (m, 1H), 6,93 (t, 1H, J=8,9Hz), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 1H), 1,81 (s, 6H)
(c) Síntesis de (2-(4-fluoro-3-metilfenil)propán-2-il)(2-metoxietil)sulfano
Se disolvió 2-(4-fluoro-3-metilfenil)propán-2-tiol (400,0 mg, 2,17 mmoles) en DMF anhidro (16,3 ml), y se añadió 1-bromo-2-metoxietano (392,0 mg, 2,82 mmoles) y Cs2CO3 (1,4 g, 4,34 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 70 °C durante 5 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió H<2>O, y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex:EtOAc=9:1), obteniendo (2-(4-fluoro-3- metilfenil)propán-2-il)(2-metoxietil)sulfano (420,0 mg, 80 %) en forma de un sólido blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCls): 87,34 (dd, 1H, J=7,4, 2,3Hz), 7,29 (m, 1H), 6,92 (t, 1H, J=8,9Hz), 3,32 (t, 2H, J=6,7Hz), 3,26 (s, 3H), 2,43 (t, 2H, J=6,7Hz), 2,27 (s, 3H), 1,68 (s, 6H)
(d) Síntesis de 1-fluoro-4-(2-((2-metoxietil)sulfonil)propán-2-il)-2-metilbenceno
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 7-e se repitió excepto por el uso de (2-(4-fluoro-3-metilfenil)propán-2-il)(2-metoxietil)sulfano (420,0 mg, 1,73 mmoles) como material de partida, obteniendo 1-fluoro-4-(2-((2-metoxietil)sulfonil)propán-2-il)-2- metilbenceno (410,0 mg, 86 %).
RMN-1H (400 MHz, CDCls): 87,32-7,40 (m, 2H), 7,02 (t, 1H, J=8,9Hz), 3,64 (t, 2H, J=6,7Hz), 3,29 (s, 3H), 2,91 (t, 2H, J=6,7Hz), 2,30 (s, 3H), 1,82 (s, 6H)
(e) Síntesis de 2-(bromometil)-1-fluoro-4-(2-((2-metoxietil)sulfonil)propán-2-il)benceno
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-d se repitió excepto por el uso de 1-fluoro-4-(2-((2-metoxietil)sulfonil)propán-2-il)-2-metilbenceno (410,0 mg, 1,49 mmoles) como material de partida, obteniendo 2-(bromometil)-1-fluoro-4-(2-((2-metoxietil)sulfonil)propán-2-il)benceno (40,0 mg, 8 %).
RMN-1H (400MHz, CDCls): 87,65 (dd, 1H, J=7,0, 2,6Hz), 7,58 (m, 1H), 7,10 (t, 1H, J=9,0Hz), 4,52 (s, 2H), 3,64 (t, 2H, J=6,5Hz), 3,29 (s, 3H), 2,93 (t, 2H, J=6,5Hz), 1,84 (s, 6H)
(f) Síntesis de 2-fluoro-5-(2-((2-metoxietil)sulfonil)propán-2-il)benzaldehído
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-e se repitió excepto por el uso de 2-(bromometil)-1-fluoro-4-(2-((2-metoxietil)sulfonil)propán-2-il)benceno (60,0 mg, 0,17 mmoles) como material de partida, obteniendo 2-fluoro-5-(2-((2-metoxietil)sulfonil)propán-2-il)benzaldehído (36,0 mg, 74 %).
RMN-1H (400 MHz, CDCls): 810,30 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H, J=6,4, 2,7Hz), 7,93 (m, 1H), 7,17 (t, 1H, J=9,2Hz), 3,62 (t, 2H, J=6,4Hz), 3,23 (s, 3H), 2,87 (t, 2H, J=6,4Hz), 1,80 (s, 6H)
(g) Síntesis de 5-(2-((2-metoxietil)sulfonil)propán-2-metil-il)benzo[b]tiofén-2-carboxilato
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-f se repitió excepto por el uso de 2-fluoro-5-(2-((2-metoxietil)sulfonil)propán-2-il)benzaldehído (36,0 mg, 0,13 mmoles) como material de partida, obteniendo 5-(2-((2-metoxietil)sulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo (30,0 mg, 67 %).
RMN-1H (400 MHz, CDCls): 88,10 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J=8,7Hz), 7,78 (dd, 1H, J=8,7, 2,0Hz), 3,96 (s, 3H), 3,63 (t, 2H, J=6,4Hz), 3,25 (s, 3H), 2,91 (t, 2H, J=6,4Hz), 1,93 (s, 6H)
(h) Síntesis de ácido 5-(2-((2-metoxietil)sulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxílico
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-g se repitió excepto por el uso de 5-(2-((2-metoxietil)sulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo (30,0 mg, 0,08 mmoles) como material de partida, obteniendo ácido 5-(2-((2-metoxietil)sulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxílico (27,0 mg, 94 %).
CL/EM ESI (-): 341 (M-1)
Compuesto intermedio 13). Síntesis de ácido 5-((S-metilsulfonimidoíl)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxílico
(a) Síntesis de (4-fluoro-3-metilbencil)(metil)sulfano
Se disolvió 4-(bromometil)-1-fluoro-2-metilbenceno (1,0 g, 4,92 mmoles) y metanotiolato sódico (380,0 mg, 5,42 mmoles) en DMF (24,6 ml). La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, se añadió H<2>O y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex:CH<2>Cl<2>=4:1), obteniendo (4-fluoro-3-metilbencil)(metil)sulfano (709,0 mg, 85 %) en forma de un liquido incoloro. RMN-<1>H (400MHz, CDC<b>): 87,12 (d, 1H, J=7,3Hz), 7,06 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,99 (s, 3H)
(b) Síntesis de (E)-N-((4-fluoro-3-metilbencil)(metil)-11,4-sulfanilidén)-4-nitrobencenosulfonamida
Se disolvió (4-fluoro-3-metilbencil)(metil)sulfano (600,0 mg, 3,52 mmoles), 4-nitrobencenosulfonamida (869,0 mg, 4,39 mmoles) y (diacetoxiyodo)benceno (1,7 g, 5,37 mmoles) en CH<3>CN (35,8 ml). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 90 °C durante 16 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de fase inversa (gel de sílice C18, CH<3>CN:H<2>O), obteniendo (E)-N-(( 4-fluoro-3-metilbencil)(metil)-11,4-sulfanilidén)-4-nitrobencenosulfonamida (606,0 mg, 46 %).
CL/EM ESI (+): 371 (M+1)
RMN-<1>H (400MHz, CDCl<a>): 88,18 (d, 2H, J=8,9Hz), 7,88 (d, 2H, J=8,9Hz), 7,01-7,05 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 4,16 (d, 1H, J=l2,8Hz), 4,07 (d, 1H, J=l2,8Hz), 2,66 (s, 3H), 2,20 (d, 3H, J=l,9Hz)
(c) Síntesis de N-(( 4-fluoro-3-metilbencil)(metil)(oxo)-A<6>-sulfanilidén)-4- nitrobenceno sulfonamida
Se disolvió (E)-N-((4-fluoro-3-metilbencil)(metil)- A<6>-sulfanilidén)-4-nitrobenceno sulfonamida (600,0 mg, 1,62 mmoles), RuCh-H<2>O (36,5 mg, 0,16 mmoles) y NalO<4>(520,0 mg, 2,43 mmoles) en una mezcla de CH<2>C<b>/H<2>O (16,3 ml, 10/3 v/v). La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, se añadió H<2>O y se extrajo con CH<2>Cl<2>. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice-amina, n-Hex:EtOAc=1:2), obteniendo N-((4-fluoro-3-metilbencil)(metil)(oxo)-A<6>-sulfanilidén)-4-nitrobencenosulfonamida (546,0 mg, 87 %).
RMN-<1>H (400 MHz, CDC<b>): 88,32 (d, 2H, J=9,0Hz), 8,14 (d, 2H, J=9,0Hz), 7,30 (dd, 1H, J=6,9, l,9Hz), 7,25 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,31 (d, 3H, J=l,8Hz)
(d) Síntesis de N-((3-(bromometil)-4-fluorobencil)(metil)(oxo)-11,6-sulfanilidén)-4-nitrobenceno sulfonamida
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-d se repitió excepto por el uso de N-((4-fluoro-3-metilbencil)(metil)(oxo)-11,6-sulfanilidén)-4-nitrobenceno sulfonamida (546,0 mg, 1,41 mmoles) como material de partida, obteniendo N-((3-(bromometil)-4-fluorobencil)(metil)(oxo)-11,6-sulfanilidén)-4-nitrobencenosulfonamida (657.0 mg, cuant.).
RMN-<1>H (400MHz, CDC<b>): 88,32 (d, 2H, J=9,0Hz), 8,13 (d, 2H, J=9,0Hz), 7,52 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,13 (s, 3H)
(e) Síntesis de N-(( 4-fluoro-3-formilbencil)(metil)(oxo)-11,6-sulfanilidén)-4-nitrobenceno sulfonamida
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-e se repitió excepto por el uso de N-((3-(bromometil)-4-fluorobencil)(metil)(oxo)-11,6-sulfanilidén)-4-nitrobenceno sulfonamida (657,0 mg, 1,41 mmoles) como material de partida, obteniendo N-((4-fluoro-3-formilbencil)(metil)(oxo)-11,6-sulfanilidén)-4-nitrobencenosulfonamida (357,7 mg, 63 %).
RMN-<1>H (400 MHz, CDC<b>): 810,38 (s, 1H), 8,33 (d, 2H, J=8,8Hz), 8,14 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,92 (dd, 1H, J=6,2, 2,4Hz), 7,82-7,86 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 4,75-4,83 (m, 2H), 3,14 (s, 3H)
(f) Síntesis de 5-((S-metilsulfonimidoíl)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-f se repitió excepto por el uso de N-((4- fluoro-3-formilbencil)(metil)(oxo)-11,6-sulfanilidén)-4-nitrobencenosulfonamida (306,0 mg, 0,77 mmoles) como material de partida, obteniendo 5-((S-metilsulfonimidoíl)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo (139,0 mg, 65 %).
CL/EM ESI (+): 284 (M+1)
RMN-<1>H (400MHz, CDC<b>): 88,08 (s, 1H), 7,91-7,93 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H, J=8,5, l,7Hz), 4,52 (d, 1H, J=l3,1Hz), 4,36 (d, 1H, J=l3,1Hz), 3,97 (s, 3H), 3,77 (s, 1H), 2,97 (s, 3H)
(g) Síntesis de ácido 5-((S-metilsulfonimidoíl)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxílico
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-g se repitió excepto por el uso de metil 5-((S-metilsulfonimidoíl)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxilate (137.0 mg, 0.48 mmoles) as a starting material , obteniendo 5-((S-metilsulfonimidoíl)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxilic acid (93.4 mg, 46%). CL/EM ESI (+): 270 (M+1) RMN-<1>H (400MHz, DMSO-d<6>): 88,13 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J=8,3Hz), 8,04 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H, J=8,4, l,4Hz), 4,55 4,57 (m, 3H), 2,86 (d, 3H, J=3,5Hz)
Compuesto intermedio 14). Síntesis de ácido 5-(1,1-dioxidotetrahidrotiofén-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxílico
(a) Síntesis de 5-(1,1-dioxidotetrahidrotiofén-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo
Se disolvió 1, 1 -dióxido de tetrahidrotiofeno (124,0 mg, 1,03 mmoles) en THF anhidro (7,3 ml) y se añadió gota a gota solución 1 M de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (1,5 ml, 1,55 mmoles) a -20 °C. La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadió ZnCb (211,0 mg, 1,55 mmoles) a -20 °C. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente, se añadió 5-bromobenzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo (200,0 mg, 0,74 mmoles), Pd(OAc)<2>(8,3 mg, 0,04 mmoles) y XPhos (35,2 mg, 0,07 mmoles) y se sometió a agitación a 65 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió H<2>O y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex:EtOAc=9:1), obteniendo 5-(1,1-dioxidotetrahidrotiofén-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo (60,0 mg, 26 %) en forma de un sólido blanquecino.
RMN-<1>H (400 MHz, CDC<b>): 88,06 (s, 1H), 7,89-7,91 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H, J=8,4, 2,0Hz), 4,30 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,95-3,35 (m, 3H), 2,22-2,58 (m, 3H)
(b) Síntesis de ácido 5-(1,1-dioxidotetrahidrotiofén-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxílico
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-g se repitió excepto por el uso de 5-(1,1 -dioxidotetrahidrotiofén-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo (70,0 mg, 0,23 mmoles) como material de partida, obteniendo ácido 5-(1,1-dioxidotetrahidrotiofén-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxílico (60,0 mg, 90 %) en forma de un sólido blanco.
CL/EM ESI (-): 295 (M-1)
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 813,55 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J=8,5Hz), 8,02 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J=8,4Hz), 4,50 (m, 1H), 3,17-3,36 (m, 2H), 2,38-2,46 (m, 2H), 2,13-2,28 (m, 2H)
Compuesto intermedio 15) Síntesis de ácido 5-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxílico
(a) Síntesis de 5-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 14-a se repitió excepto por el uso de 5-bromobenzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo (95,0 mg, 0,35 mmoles) y 1,1 -dióxido de tetrahidro-2H-tiopirano (66,0 mg, 0,49 mmoles) como material de partida, obteniendo 5-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo (26,0 mg, 23 %) en forma de un sólido blanquecino.
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<a>): 88,06 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,53 (d, 1H, J=8,5Hz), 4,15 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,09-3,29 (m, 2H), 1,56-2,59 (m, 6H)
(b) Síntesis de ácido 5-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxílico
El procedimiento de síntesis del compuesto intermedio 1-g se repitió excepto por el uso de 5-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxilato de metilo (26,0 mg, 0,08 mmoles) como material de partida, obteniendo ácido 5-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxílico (22,0 mg, 88 %) en forma de un sólido blanco.
CL/EM ESI (-): 309 (M-1)
Ejemplo 1). Síntesis de N-(3-cloro-5-(2-(3-etoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida
(a) Síntesis de cloruro de 3-cloro-5-nitrobenzoílo
Se disolvió ácido 3-cloro-5-nitrobenzoico (5,0 g, 24,81 mmoles) en SOCl<2>(10,0 ml, 137,00 mmoles), y se añadió una cantidad catalítica de DMF anhidro. La mezcla de reacción se sometió a reflujo a 110 °C durante 2 horas y se concentró bajo presión reducida, obteniendo cloruro de 3-cloro-5-nitrobenzoílo (5,3 g, quant.) en forma de un líquido amarillo sin purificación.
(b) Síntesis de (3-cloro-5-nitrofenil)(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)metanona
Se disolvió cloruro de 3-cloro-5-nitrobenzoílo (5,0 g, 22,70 mmoles) en Et<2>O anhidro (230,0 ml) y ácido (3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)borónico (5,4 g, 22,70 mmoles), Pd(dba)<2>(1,3 g, 2,27 mmoles), PPh<3>(1,2 g, 4,54 mmoles) y se añadió tiofén-2-carboxilato de cobre (4,3 g, 22,70 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 15 horas, se filtró a través de Celite y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice-amina, n-Hex:EtOAc 9:1), obteniendo (3-cloro-5-nitrofenil)(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)metanona (4,2 g, 41 %) en forma de un aceite amarillo.
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<a>): 88,49 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 3,90 (s, 3H)
(c) Síntesis de 1-cloro-3-(dicloro(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)metil)-5-nitrobenceno
Se disolvió (3-cloro-5-nitrofenil)(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)metanona (4,0 g, 10,65 mmoles) en 1,2-dibromoetano (106,0 ml) y se añadió PCl<5>(11,1 g, 53,24 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 110 °C durante 24 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución de NaHCO<3>en agua helada, se sometió a agitación vigorosa y se extrajo con CH<2>Cl<2>. El extracto orgánico se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (amine gel de sílice, n-Hex:EtOAc=20:1), obteniendo 1-cloro-3-(dicloro(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)metil)-5-nitrobenceno (1,4 g, 30 %) en forma de un aceite amarillo.
RMN-<1>H (400 MHz, CDC<b>): 88,37 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,84 (s, 3H)
(d) Síntesis de 1-cloro-3-(2-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)-5-nitrobenceno
Se añadió solución 1 M de TiCU en CH<2>Cl<2>(0,6 ml, 0,63 mmoles) a una solución 1,2 M de dimetilzinc en tolueno (7,8 ml, 9,41 mmoles) a -40 °C, y se sometió a agitación durante 1 hora. Se añadió lentamente 1-cloro-3-(dicloro(3-metoxi5-(trifluorometoxi)fenil)metil)-5-nitrobenceno (1,4 g, 3,14 mimóles) en CH<2>CI<2>(11,4 ml) gota a gota a -40 °C, y la mezcla de reacción se calentó a 0 °C y se sometió a agitación durante 18 horas. Se añadió H<2>O y la mezcla de reacción se extrajo con CH<2>Cl<2>. El extracto orgánico se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice-amina, n-Hex:EtOAc=9:1), obteniendo 1-cloro-3-(2-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)-5-nitrobenceno (750,0 mg, 61 %) en forma de un sólido amarillo.
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<s>): 88,07 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,62-6,65 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 1,70 (s, 6H)
(e) Síntesis de 3-(2-(3-cloro-5-nitrofenil)propán-2-il)-5-(trifluorometoxi)fenol
Se disolvió 1-cloro-3-(2-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)-5-nitrobenceno (450,0 mg, 1,15 mmoles) en CH<2>Cl<2>anhidro (8,0 ml) y se añadió lentamente solución de BBr<3>1 M en CH<2>Cl<2>(3,5 ml, 3,46 mmoles) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 8 horas, se añadió H<2>O a 0 °C, y se extrajo con CH<2>Cl<2>. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex:EtOAc=3:1), obteniendo 3-(2-(3-cloro-5-nitrofenil)propán-2-il)-5-(trifluorometoxi)fenol (380,0 mg, 88 %) en forma de un aceite incoloro.
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<a>): 88,07 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 1,69 (s, 6H)
(f) Síntesis de 1-cloro-3-(2-(3-etoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)-5-nitrobenceno
Se disolvió 3-(2-(3-cloro-5-nitrofenil)propán-2-il)-5-(trifluorometoxi)fenol (370,0 mg, 0,98 mmoles) en DMF anhidro (9,8 ml), y se añadió K<2>CO<3>(406,0 mg, 2,94 mmoles) y yodoetano (158,0 ml, 1,97 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 40 °C durante 15 horas, se añadió H<2>O y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex EtOAc 9:1), obteniendo 1-cloro-3-(2-(3-etoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)-5-nitrobenceno (386,0 mg, 97 %) en forma de un aceite incoloro.
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<a>): 88,07 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,60-6,63 (m, 3H), 3,98 (q, 2H, J=7,0Hz), 1,69 (s, 6H), 1,40 (t, 3H, J=7,0Hz)
(g) Síntesis de 3-cloro-5-(2-(3-etoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)anilina
Se disolvió 1-cloro-3-(2-(3-etoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)-5-nitrobenceno (380,0 mg, 0,94 mmoles) en una mezcla de MeOH/H<2>O (10,0 ml, 9/1 v/v) y se añadió Zn (616,0 mg, 9,43 mmoles) y NH<4>Cl (504,0 mg, 9,43 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se ultrasonicó a 40 °C durante 40 minutos, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice-amina, n-Hex:EtOAc=1:1), obteniendo 3-cloro-5-(2-(3-etoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)anilina (350.0 mg, 98%) en forma de un sólido blanco.
CL/EM ESI (+): 374 (M+Hl)
(h) Síntesis de N-(3-cloro-5-(2-(3-etoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida
Se disolvió ácido 5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxílico (38,8 mg, 0,13 mmoles), 3-cloro-5-(2-(3-etoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)anilina (48,6 mg, 0,13 mmoles) y HATU (53,0 mg, 0,14 mmoles) en DMF anhidro (1,3 ml) y se añadió DIPEA (44,0 pl, 0,24 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 40 °C durante 3 horas, se añadió H<2>O y se extrajo con CH<2>Cl<2>. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de fase inversa (gel de sílice C18, ácido fórmico al 0,1 % en CH<3>CN:ácido fórmico al 0,1 % en H<2>O), obteniendo N-(3-cloro-5-(2-(3-etoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida (35,0 mg, 41 %) en forma de un sólido blanco.
CL/EM ESI (+): 654 (M+1)
RMN-<1>H (400MHz, DMSO-d<6>): 8 10,65 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,88 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,52 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,77 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 4,01 (q, 2H, J=6,9 Hz), 2,73 (s, 3H), 1,84 (s, 6H), 1,64 (s, 6H), 1,29 (t, 3H, J=6,9 Hz)
Se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 2 a 16 mediante la ruta de síntesis del Ejemplo 1 y se proporcionan los datos de estos compuestos a continuación.
[Tabla 2]
(continuación)
�� (continuación)
Ejemplo 17) Síntesis de N-(3-cloro-5-(2-(4-metoxifenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida
(a) Síntesis de 1-cloro-3-(2-(4-metoxifenil)propán-2-il)-5-nitrobenceno
Se disolvió 1-(2-bromopropán-2-N)-3-doro-5-nitrobenceno (30,0 mg, 0,11 mmoles) y anisol (0,1 ml, 1,07 mmoles) en 1,2-dicloroetano (1,1 ml) y se añadió AlCb (44,0 mg, 0,33 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 12 horas, se añadió H<2>O y se extrajo con CH<2>Cl<2>. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex:EtOAc=9:1), obteniendo 1-cloro-3-(2-(4-metoxifenil)propán-2-il)-5-nitrobenceno (40,0 mg, 90 %) en forma de un sólido amarillo.
RMN-<1>H (400MHz, CDC<b>): 88,03 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,11 (d, 2H, J=8,4Hz), 6,84 (d, 2H, J=8,6Hz), 3,81 (s, 3H), 1,70 (s, 6H)
(b) Síntesis de 3-cloro-5-(2-(4-metoxifenil)propán-2-il)anilina
Se repitió el procedimiento de síntesis del Ejemplo 1-g, excepto en que se utilizó 1-cloro-3-(2-(4-metoxifenil)propán-2-il)-5-nitrobenceno (84,2 mg, 0,24 mmoles) como un material de partida, obteniendo 3-cloro-5-(2-(4-metoxifenil)propán-2-il)anilina (20,0 mg, 56 %).
CL/EM ESI (+): 276 (M+1)
RMN-<1>H (400MHz, CDCl<a>): 87,14 (d, 2H, J=8,4Hz), 6,81 (d, 2H, J=8,6Hz), 6,64 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 1,59 (s, 6H)
(c) Síntesis de N-(3-cloro-5-(2-(4-metoxifenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida
Se repitió el procedimiento de síntesis del Ejemplo 1-h, excepto en que se utilizó 3-cloro-5-(2-(4-metoxifenil)propán-2-il)anilina (81,0 mg, 0,27 mmoles) como un material de partida, obteniendo N-(3-cloro-5-(2-(4-metoxifenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida (40,0 mg, 27 %). CL/e M ESI (+): 556 (M+1) RMN-<1>H (400MHz, DMSO-d<6>): 810,64 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,87 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H, J=8,4, l,6Hz), 7,54 (s, 1H), 7,17 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,00 (s, 1H), 6,88 (d, 2H, J=8,8Hz), 3,74 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 1,86 (s, 6H), 1,64 (s, 6H)
Los compuestos de los Ejemplos 18 a 33 y de los Ejemplos 35 y 36 se sintetizaron mediante la ruta de síntesis del Ejemplo 17, y se proporcionan los datos de estos compuestos a continuación.
[Tabla 3]
(continuación)
Ejemplo 37) Síntesis de N-(3-cloro-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida
(a) Síntesis de 1-cloro-3-nitro-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)benceno
Se disolvió 1-bromo-3-doro-5-nitrobenceno (200,0 mg, 0,84 mmoles), 4-(trifluorometoxi)fenol (220,0 mg, 1,69 mmoles), Cul (80,6 mg, 0,42 mmoles), N,N-dimetilgMcina (87,2 mg, 0,42 mmoles) y Cs2CO3 (826.9 mg, 2.53 mmoles) en 1,4-dioxano anhidro (5,0 ml). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 120 °C durante 15 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió H<2>O y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex), obteniendo 1-cloro-3-nitro-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)benceno (160,0 mg, 61 %) en forma de un aceite amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCla): 87,95 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,26-7,30 (m, 3H), 7,09 (d, 2H, J=8,8Hz)
(b) Síntesis de 3-cloro-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)anilina
El procedimiento de síntesis del Ejemplo 1-g se repitió excepto por el uso de 1-cloro-3-nitro-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)benceno (160,0 mg, 0,52 mmoles) como material de partida, obteniendo 3-cloro-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)anilina (130,0 mg, 79 %) en forma de un aceite blanquecino.
CL/EM ESI (+): 304 (M+1)
RMN-1H (400 MHz, CDCls): 87,31 (d, 2H, J=8,7 Hz), 6,95 (d, 2H, J=8,7 Hz), 6,41 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 3,76 (brs, 2H)
(c) Síntesis de N-(3-doro-5-(4-(tnfluorometoxi)fenoxi)feml)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida
El procedimiento de síntesis del Ejemplo 1-h se repitió excepto por el uso de 3-doro-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)amlina (130,0 mg, 0,42 mmoles) y ácido 5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxílico (150,0 mg, 0,55 mmoles) como materiales de partida, obteniendo N-(3-doro-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)feml)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida (75,0 mg, 47 %) en forma de un sólido blanco.
CL/EM ESI (+): 584 (M+1)
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 810,74 (brs, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J=8,7Hz), 7,79 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J=8,7Hz), 7,46 (d, 2H, J=8,7Hz), 7,40 (t, 1H, J=l,8 Hz), 7,26 (d, 2H, J=8,9Hz), 6,96 (t, 1H, J=l,8 Hz), 2,73(s, 3H), 1,85 (s, 6H)
Se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 38 a 55 y de los Ejemplos 57 a 61 mediante la ruta de síntesis del Ejemplo 37, y se proporcionan los datos de estos compuestos a continuación..
[Tabla 4]
(continuación)
(continuación)
Ejemplo 62) Síntesis de N-(2-cloro-6-(3,5-diclorofenoxi)piridm-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida
(a) Síntesis de 2-doro-6-(3,5-didorofenoxi )piridín-4-amina
Se disolvió 2,6-dicloropiridín-4-amina (200,0 mg, 1,22 mmoles) y 3,5-diclorofenol (400,0 mg, 2,45 mmoles) en sulfolano (6,1 ml) y se añadió K<2>CO<3>(339.0 mg, 2.45 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 160 °C durante 16 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió H<2>O y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con solución acuosa de NaOH 1 N y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de fase inversa (gel de sílice C18, ácido fórmico al 0,1 % en CH<3>CN:ácido fórmico al 0,1 % en H<2>O), obteniendo 2-cloro-6-(3,5-diclorofenoxi)piridín-4-amina (121,0 mg, 34 %) en forma de un sólido blanco.
CL/EM ESI (+): 289 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 87.46 (s, 1H), 7.24 (d, 2H, J=1,8 Hz), 6.63 (brs, 2H), 6.35 (d, IH, J=l.6Hz), 6.00 (d, IH, J=1,6 Hz)
(b) Síntesis de N-(2-cloro-6-(3,5-diclorofenoxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida
Se disolvió ácido 5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxílico (50,0 mg, 0,16 mmoles) en CH<2>C<b>(1,6 ml), y se añadió DMF (1,2 pl, 0,01 mmoles) y (C0Cl)<2>(16,1 pl, 0,18 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 25 °C durante 2 horas y se concentró bajo presión reducida, obteniendo cloruro de 5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carbonilo. Al residuo se añadió 2-cloro-6-(3,5-diclorofenoxi)piridín-4-amina (50,9 mg, 0,17 mmoles) y piridina (550,0 pl), se sometió a agitación a 30 °C durante 16 horas, y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de fase inversa (gel de sílice C18, ácido fórmico al 0,1 % en CH<3>CN:ácido fórmico al 0,1 % en H<2>O), obteniendo N-(2-cloro-6-(3,5-diclorofenoxi)piridm-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida (62,0 mg, 65 %) en forma de un sólido blanco.
CL/EM ESI (+): 569 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 811,14 (brs, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J=2,8Hz), 8,13 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,77 (dd, 1H, J=8,7, l,8Hz), 7,71 (d, 1H, J=1,3 Hz), 7,56 (t, 1H, J=l,8Hz), 7,44 (d, 2H, J=1,8 Hz), 7,39 (d, 1H, J=1,4 Hz), 2,74 (s, 3H), 1,86 (s, 6H)
Se sintetizaron compuestos de los Ejemplos 63 a 86 mediante la ruta de síntesis del Ejemplo 62 y los datos de estos compuestos se proporcionan a continuación.
[Tabla 5]
(continuación)
(continuación)
Ejemplo 87). Síntesis de N-(3-cloro-5-(2-(3-(prop-1-in-1-il)-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida
(a) Síntesis de trifluorometanosulfonato de 3-(2-(3-cloro-5-nitrofenil)propán-2-il)-5-(trifluorometoxi)fenilo
Se disolvió 3-(2-(3-cloro-5-nitrofenil)propán-2-il)-5-(trifluorometoxi)fenol (100,0 mg, 0,27 mmoles) en CH<2>Cl<2>(2,7 ml), y piridina (109,0 pl, 1,35 mmoles) y se añadió lentamente Tf<2>O (45,0 pl, 0,27 mmoles) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se sometió a agitación a 0 °C durante 2 horas, se añadió H<2>O y se extrajo con CH<2>Cl<2>. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex:EtOAc=9:l), obteniendo trifluorometanosulfonato de 3-(2-(3-cloro-5-nitrofenil)propán-2-il)-5-(trifluorometoxi)fenilo (120,0 mg, 88 %) en forma de un liquido incoloro.
RMN-<1>H (400 MHz, CDC<b>): 88,13 (t, 1H, J=l,9Hz), 7,99 (t, 1H, J=l,9Hz), 7,45 (t, 1H, J=l,8Hz), 7,08-7,10 (m, 2H), 7,04 (t, 1H, J=l,9Hz), 1,75 (s, 6H)
(b) Síntesis de 1-cloro-3-nitro-5-(2-(3-(prop-1-in-1-il)-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)benceno
Se disolvió trifluorometanosulfonato de 3-(2-(3-cloro-5-nitrofenil)propán-2-il)-5-(trifluorometoxi)fenilo (280,0 mg, 0,55 mmoles) en DMF anhidro (5,5 ml) y se añadió 1 -(trimetilsilil)-1 -propino (123,0 pl, 0,83 mmoles), Pd(PPh<3>)<4>(64,0 mg, 0,06 mmoles), Cul (21,0 mg, 0,11 mmoles) y DIPEA (480,0 pl, 2,75 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a agitación a 90 °C durante 15 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió H<2>O y se extrajo con CH<2>Cl<2>. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex:CH<2>C<b>=4:1), obteniendo 1-cloro-3-nitro-5-(2-(3-(prop-1-in-1-il)-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)benceno (120,0 mg, 55 %) en forma de un liquido incoloro.
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<a>): 88,08 (t, 1H, J=l,9Hz), 7,99 (t, 1H, J=I,9Hz), 7,46 (t, 1H, J=l,8Hz), 7,11-7,13 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,70 (s, 6H)
(c) Síntesis de 3-cloro-5-(2-(3-(prop-1-in-1-il)-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)anilina
El procedimiento de síntesis del Ejemplo 1-g se repitió excepto por el uso de 1-cloro-3- nitro-5-(2-(3-(prop-1-in-1-il)-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)benceno (120,0 mg, 0,32 mmoles) como material de partida, obteniendo 3-cloro-5-(2-(3-(prop-1-in-1-il)-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)anilina (93,0 mg, 84 %).
CL/EM ESI (+): 368 (M+1)
(d) Síntesis de (3-cloro-5-(2-(3-(prop-1-in-1-il)-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida
El procedimiento de síntesis del Ejemplo 1-h se repitió excepto por el uso de 3-cloro-5-(2-(3-(prop-1-in-1-il)-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)anilina (55,0 mg, 0,15 mmoles) como material de partida, obteniendo N-(3-cloro-5-(2-(3-(prop-1-in-1-il)-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida (23,5 mg, 33 %).
CL/EM ESI (+): 648 (M+1)
RMN-<1>H (400MHz, DMSO-d<6>): 8 10,65 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,90 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,50 (s, 1H), 7,19-7,22 (m, 3H), 7,07 (s, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,85 (s, 6H), 1,65 (s, 6H)
Ejemplo 89). Síntesis de N-(3-(2-(4-clorofenil)propán-2-il)-1H-pirazo1-5-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida
Se disolvió N-(1-(terc-butil)-3-(2-(4-clorofenil)propán-2-il)-1H-pirazo1-5-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida (30,0 mg, 0,05 mmoles) en ácido fórmico (4,0 ml). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 80 °C durante 12 horas y se concentró bajo presión reducida, se basificó con solución acuosa sat. de NaHCO<3>(pH=9) y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de fase inversa (gel de sílice C18, ácido fórmico al 0,1 % en CH<3>CN:ácido fórmico al 0,1 % en H<2>O), obteniendo N-(3-(2-(4-clorofenil)propán-2-il)-1H-pirazo1-5-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida (17,0 mg, 67 %) en forma de un sólido blanco.
CL/EM ESI (+): 516 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 8 12,30 (s, 1H), 11,23 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,74 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,38 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,29 (d, 2H, J=8,4Hz), 6,50 (s, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,86 (s, 6H), 1,67 (s, 6H)
Ejemplo 90 y Ejemplo 91). Síntesis de N-(2-cloro-6-(2-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida y N-(4-cloro-6-(2-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)piridín-2-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida
(a) Síntesis de 4,6-dicloro-N-metoxi-N-metilisonicotinamida
Se disolvió ácido 4,6-dicloroisonicotínico (3,0 g, 15,6 mmoles) en CH<2>Cl<2>anhidro (100,0 ml), y se añadió (COCl)<2>(2,1 ml, 23,40 mmoles) y DMF anhidro gota a gota en una cantidad catalítica, seguido de agitación a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se secó bajo presión reducida durante 1 hora; el residuo se disolvió en CH<2>Cl<2>anhidro (100,0 ml), y se añadió N,O-dimetilhidroxamina (4,6 g, 46,80 mmoles) y piridina (7,5 ml, 93,60 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se sometió a agitación a 0 °C durante 1 hora, se añadió H<2>O y se extrajo con CH<2>Cl<2>. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice-amina, n-Hex:EtOAc=1:4), obteniendo 4,6-dicloro-N-metoxi-N-metilisonicotinamida (3,5 g, 83 %) en forma de un sólido blanco.
CL/EM ESI (+): 235 (M+1)
RMN-1H (400MHz, CDC<b>): 87,56 (brs, 1H), 7,44 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,36 (s, 3H)
(b) Síntesis de (4,6-dicloropiridín-2-il)(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)metanona
Se disolvió 1-bromo-3-metoxi-5-(trifluorometoxi)benceno (5,0 g, 18,45 mmoles) en THF (90,0 ml), se añadió solución 1,7 M de terc-BuLi en pentano (11,4 ml, 19,30 mmoles) gota a gota a -78 °C, y se sometió a agitación durante 1 hora. Se añadió lentamente 4,6-dicloro-N-metoxi-N-metilisonicotinamida (3,5 g, 14,88 mmoles) en THF (10,0 ml), y la mezcla de reacción se sometió a agitación a 0 °C durante 2 horas, se añadió H<2>O y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex:CH<2>C<b>=1:10), obteniendo (4,6-dicloropiridín-2-il)(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)metanona (2,4 g, 44 %) en forma de un sólido amarillo.
CL/EM ESI (+): 366 (M+1)
RMN-<1>H (400MHz, CDCl<a>): 88,00 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 3,89 (s, 3H)
(c) Síntesis de 2,4-dicloro-6-(dicloro(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)metil)piridina
El procedimiento de síntesis del Ejemplo 1-c se repitió excepto por el uso de (4,6- dicloropiridín-2-il)(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)metanona (2,4 g, 6.55 mmoles) como un material de partida, obteniendo 2,4-dicloro-6-(dicloro(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)metil)piridina (2,1 g, 76 %).
CL/EM ESI (+): 420 (M+1)
RMN-1H (400MHz, CDC<b>): 87,76 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,84 (s, 3H)
(d) Síntesis de 2,4-dicloro-6-(2-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)piridina
El procedimiento de síntesis del Ejemplo 1-d se repitió excepto por el uso de 2,4-dicloro-6-(dicloro(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)metil)piridina (2.1 g, 4.98 mmoles) como un material de partida, obteniendo 2,4-dicloro-6-(2-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)piridina (1,3 g, 69 %) en forma de un aceite blanquecino.
CL/EM ESI (+): 380 (M+1)
RMN-1H (400MHz, CDC<b>): 87,19 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,69 (s, 6H)
(e) Síntesis de 2-cloro-6-(2-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)piridín-4-amina y (f) Síntesis de 4-cloro-6-(2-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)piridín-2-amina
Se disolvió 2,4-dicloro-6-(2-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)piridina (50,0 mg, 0,13 mmoles), N aN (17,0 mg, 0,26 mmoles), Cu<2>O (18,7 mg, 0,131 mmoles) y 1 -prolina (19,5 mg, 0,17 mmoles) en DMSO anhidro (1,0 ml). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 100 °C durante 12 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió H<2>O y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice-amina, n-Hex:EtOAc=9:1), obteniendo 2-cloro-6-(2-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)piridín-4-amina (14,0 mg, 30 %) y 4-cloro-6-(2-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)piridín-2-amina (4,0 mg, 8 %) en forma de un aceite blanquecino.
(e) CL/EM ESI (+): 361 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, CDC<b>): 86,74 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,37 (d, 1H, J=l,2Hz), 6,14 (d, 1H, J=l,2Hz), 4,13 (brs, 2H), 3,76 (s, 3H), 1,64 (s, 6H)
(f) CL/EM ESI (+): 361 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, CDC<b>): 86,72 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,43 (brs, 2H), 3,77 (s, 3H), 1,62 (s, 6H)
(g) Síntesis de N-(2-cloro-6-(2-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida
El procedimiento de síntesis del Ejemplo 1-h se repitió excepto por el uso de 2-cloro-6-(2-(3-metoxi-5(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)piridín-4-amina (38,0 mg, 0,11 mimóles) como material de partida, obteniendo N-(2-cloro-6-(2-(3-metoxi-5-(tnfluorometoxi)fenil)propán-2-il)piridín-4-il)-5-(2-metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida (20.0 mg, 30%) en forma de un sólido blanco.
CL/EM ESI (+): 641 (M+1)
RMN-<1>H (400MHz, DMSO-d<6>): 8 10,99 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,89 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,56 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 1,86 (s, 6H), 1,68 (s, 6H)
(h) Síntesis de N-( 4-doro-6-(2-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)piridín-2-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida
El procedimiento de síntesis del Ejemplo 1-h se repitió excepto por el uso de 4-cloro-6-(2-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)piridín-2-amine (20.0 mg, 0.06 mmoles) como material de partida, obteniendo N-(4-cloro-6-(2-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)piridín-2-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida (12,0 mg, 34 %) en forma de un sólido blanco.
CL/EM ESI (+): 641 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 811,16 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J=8,8Hz), 8,09 (d, 1H, J=2,0Hz), 7,77 (dd, 1H, J=8,8, 2,0Hz), 7,20 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,79-6,81 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,86 (s, 6H), 1,74 (s, 6H)
Ejemplo 93). Síntesis de (2-(3-(4-clorofenoxi)-5-(5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamido)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo
(a) Síntesis de 1-(4-clorofenoxi)-3-metoxi-5-nitrobenceno
El procedimiento de síntesis del Ejemplo 40-a se repitió excepto por el uso de 1-bromo-3-metoxi-5-nitrobenceno (500,0 mg, 1,71 mmoles) como material de partida, obteniendo 1-(4-clorofenoxi)-3-metoxi-5-nitrobenceno (400,0 mg, 66 %). CL/EM ESI (+): 280 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, CDC<b>): 87,48 (t, 1H, J=2,2Hz), 7,37 (t, 1H, J=2,1Hz), 7,36 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,00 (d, 2H, J=8,9Hz), 6,83 (t, 1H, J=2,1Hz), 3,87 (s, 3H)
(b) Síntesis de3-(4-clorofenoxi)-5-nitrofenol
El procedimiento de síntesis del Ejemplo 1-e se repitió excepto por el uso de 1-(4-clorofenoxi)-3-metoxi-5-nitrobenceno (396,0 mg, 1,42 mmoles) como material de partida, obteniendo 3-(4-clorofenoxi)-5-nitrofenol (307,0 mg, 82 %). CL/EM ESI (+): 266 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<a>): 87,39 (t, 1H, J=2,2Hz), 7,35 (d, 2H, J=8,9Hz), 7,33 (t, 1H, J=2,1Hz), 6,98 (d, 2H, J=8,9Hz), 6,74 (t, 1H, J=2,2Hz)
(c) Síntesis de (2-(3-(4-clorofenoxi)-5-nitrofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo
Se disolvió 3-(4-clorofenoxi)-5-nitrofenol (297,0 mg, 1,11 mmoles) en DMF anhidro (10,0 ml), se añadió K<2>CO<3>(231,0 mg, 1,68 mmoles), se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se añadió (2-bromoetil)carbamato de terc-butilo (300,0 mg, 1,34 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, se añadió H<2>O y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex:EtOAc=6:1), obteniendo (2-(3-(4-clorofenoxi)-5-nitrofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (435,0 mg, 95 %).
CL/EM ESI (+): 409 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, CDC<b>): 87,44 (t, 1H, J=2,1Hz), 7,37 (t, 1H, J=2,1Hz), 7,36 (d, 2H, J=8,9Hz), 6,98 (d, 2H, J=8,9Hz), 6,79 (t, 1H, J=2,2Hz), 4,90 (brs, 1H), 4,04 (t, 2H, J=5,1Hz), 3,51-3,55 (m, 2H), 1,43 (s, 9H)
(d) Síntesis de (2-(3-amino-5-(4-clorofenoxi)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo
El procedimiento de síntesis del Ejemplo 1-g se repitió excepto por el uso de (2-(3-(4-clorofenoxi)-5-nitrofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (425,0 mg, 1,04 mmoles) como material de partida, obteniendo (2-(3-amino-5-(4-clorofenoxi)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (360,0 mg, 92 %).
CL/EM ESI (+): 379 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, CDC<b>): 87,28 (d, 2H, J=8,9Hz), 6,96 (d, 2H, J=8,9Hz), 5,98 (t, 1H, J=2,0Hz), 5,91-5,94 (m, 2H), 3,92 (t, 2H, J=5,0Hz), 3,73 (brs, 2H), 3,46-3,50 (m, 2H), 1,44 (s, 9H)
(e) Síntesis de (2-(3-(4-clorofenoxi)-5-(5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamido)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo
El procedimiento de síntesis del Ejemplo 1-h se repitió excepto por el uso de (2-(3-amino-5-(4-clorofenoxi)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (211,0 mg, 0,56 mmoles) como un material de partida, obteniendo (2-(3-(4-clorofenoxi)-5-(5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamido)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (360,0 mg, 98 %) en forma de un sólido blanco.
CL/EM ESI (+): 682 (M+Na)
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 8 10,53 (brs, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J=8,7Hz), 7,73 (d, 1H, J=8,7Hz), 7,47 (d, 2H, J=8,7Hz), 7,29 (s, 1H), 7,12 (d, 2H, J=8,9Hz), 7,02-7,04 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 3,94-3,97 (m, 2H), 3,28-3,32 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,85 (s, 6H), 1,38 (s, 9H)
Ejemplo 95). Síntesis de N-(5-doro-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-((metilsulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxamida
(a) Síntesis de 3'-cloro-2,4-difluoro-5'-nitro-1,1 '-bifenilo
Se añadió 1-bromo-3-cloro-5-nitrobenceno (1,0 g, 4,23 mmoles), ácido (2,4-difluorofenil)borónico (0,7 g, 4,23 mmoles), Pd(PPh<3>)<4>(490,0 mg, 0,42 mmoles) y Na<2>CO<3>(1,4 g, 12,70 mmoles) a una mezcla de DME/H<2>O (42,0 ml, 4/1 v/v).La mezcla de reacción se sometió a agitación a 90 °C durante 3 horas, se añadió H<2>O y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex:EtOAc=9:1), obteniendo 3'-cloro-2,4-difluoro-5'-nitro-1,1 '-bifenilo (1,1 g, 96 %) en forma de un sólido blanco.
RMN-<1>H (400 MHz, CDC<b>): 88,27 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,26-7,46 (m, 1H), 6,98-7,03 (m, 2H)
(b) Síntesis de 5-cloro-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-amina
El procedimiento de síntesis del Ejemplo 1-g se repitió excepto por el uso de 3'-cloro-2,4-difluoro-5'-nitro-1, 1 '-bifenilo (1,1 g, 4,08 mmoles) como material de partida, obteniendo 5-cloro-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-amina (830,0 mg, 85 %). RMN-<1>H (400 MHz, CDC<b>): 87,33-7,37 (m, 1H), 6,85-6,93 (m, 3H), 6,68 (m, 2H), 3,81 (brs, 2H)
(c) Síntesis de N-( 5-cloro-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-((metilsulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxamida El procedimiento de síntesis del Ejemplo 1-h se repitió excepto por el uso de 5-cloro-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-amine (40.0 mg, 0.17 mmoles) como material de partida, obteniendo N-(5-cloro-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-((metilsulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxamida (30.8 mg, 41%).
CL/EM ESI (+): 492 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 8 10,76 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J=8,4Hz), 8,06 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,54 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,43 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 2,94 (s, 3H)
Ejemplo 96). Síntesis de (8-cloro-6-(4-clorofenoxi)-2,3-dihidro-4H-benzo[b][1,4]oxazín-4-il)(5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-il)metanona
(a) Síntesis de 6-bromo-8-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina
Se disolvió 2-amino-4-bromo-6-clorofenol (100,0 mg, 0,45 mmoles), dibromoetano (0,1 ml, 1,12 mmoles) y K<2>CO<3>(186,0 mg, 1,35 mmoles) en DMF anhidro (1,5 ml). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 125 °C durante 15 horas, se añadió H<2>O y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex:EtOAc=3:1), obteniendo 6-bromo-8-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (70,0 mg, 63 %) en forma de un sólido blanco.
CL/EM ESI (+): 248 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 86,84 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,31-4,33 (m, 2H), 3,42-3,45 (m, 2H), 3,97 (brs, 1H)
(b) Síntesis de 8-cloro-6-( 4-clorofenoxi)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oxazina
Se añadió 6-bromo-8-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oxazina (60,0 mg, 0,24 mmoles), 4-clorofenol (62 mg, 0,48 mmoles), Cul (23,0 mg, 0,12 mmoles), N,N-dimetilglicina (24,9 mg, 0,24 mmoles) y Cs<2>CO<3>(236,0 mg, 0,72 mmoles) a 1,4-dioxano anhidro (2,4 ml). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 120 °C durante 15 horas, se añadió H<2>O y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice-amina, n-Hex:EtOAc=9:1), obteniendo 8-cloro-6-(4-clorofenoxi)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oxazina (42,0 mg, 42 %).
CL/EM ESI (+): 296 (M+1)
(c) Síntesis de (8-cloro-6-(4-clorofenoxi)-2,3-dihidro-4H-benzo[b][1,4]oxazín-4-il)(5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-il)metanona
El procedimiento de síntesis del Ejemplo 1-h se repitió excepto por el uso de 8-cloro-6-(4-clorofenoxi)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (20,0 mg, 0,07 mmoles) como un material de partida, obteniendo (8-cloro-6-( 4-clorofenoxi)-2,3-dihidro-4H-benzo[b][1,4]oxazín-4-il)(5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-il)metanona (13,0 mg, 33 %) en forma de un sólido blanco.
CL/EM ESI (+): 576 (M+l)
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 88,20 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J=8,6Hz), 7,88 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J=8,7Hz), 7,02-7,09 (m, 4H), 6,79 (d, 2H, J=8,3Hz), 4,46-4,51 (m, 2H), 4,10-4,16 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,84 (s, 6H)
Ejemplo 97). Síntesis de N-(3-cloro-5-(1-(4-clorofenil)ciclopropil)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida
(a) Síntesis de (3-cloro-5-nitrofenil)(4-clorofenil)metanona
Se disolvió ácido 3-cloro-5-nitrobenzoico (2,0 g, 9,92 mmoles) y DMF (0,1 ml, 0,99 mmoles) en SOCb (3,6 ml, 49,60 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 80 °C durante 3 horas y se concentró bajo presión reducida, obteniendo cloruro de 3-cloro-5-nitrobenzoílo. El residuo se disolvió en clorobenceno (20,0 ml), se añadió AlCb (4,0 g, 29,80 mmoles) a 0 °C, y se sometió a agitación a 50 °C durante 5 horas. Se añadió H<2>O a 0 °C, y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con solución acuosa sat. de NaHCO<3>y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex:DCM=4:1), obteniendo (3-doro-5-nitrofenil)(4-clorofenil)metanona (2,8 g, 96 %) en forma de un sólido amarillo.
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<a>): 88,46 (m, 1H), 8,44 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,75 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,54 (d, 2H, J=8,5 Hz)
(b) Síntesis de 1-cloro-3-(1-(4-clorofenil)vinil)-5-nitrobenceno
Se disolvió bromo(metil)trifenilfosforano (5,3 g, 19,10 mmoles) en THF (25,0 ml), se añadió solución 1,6 M de n-BuLi en n-Hex (12,0 ml, 19,10 mmoles) gota a gota a 0 °C, y se sometió a agitación durante 30 minutos. La mezcla de reacción se añadió lentamente a un solución de (3-cloro-5-nitrofenil)(4-clorofenil)metanona (2,8 g, 9,56 mmoles) in THF (8,0 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 12 horas, se añadió H<2>O y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex:DCM=4:1), obteniendo 1-cloro-3-(1-(4-clorofenil)vinil)-5-nitrobenceno (1,8 g, 65 %) en forma de un sólido coloreado.
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<a>): 88,18 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,36 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,22 (d, 2H, J=8,4Hz), 5,63 (s, 1H), 5,60 (s, 1H)
(e) Síntesis de 1-cloro-3-(2,2-dibromo-1-(4-clorofenil)ciclopropil)-5- nitrobenceno
Se disolvió 1-cloro-3-(1-(4-clorofenil)vinil)-5-nitrobenceno (1,8 g, 6,19 mmoles), CHBr<3>(735,0 pl, 8,42 mmoles) y cloruro de benciltrietilamonio (254,0 mg, 1,11 mmoles) en 1,2-dicloroetano (6,2 ml), y se añadió NaOH (9,4 g, 235,0 mmoles) en H<2>O (9,4 ml). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 40 °C durante 16 horas, se añadió H<2>O y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex:DCM=4:1), obteniendo 1-cloro-3-(2,2-dibromo-1-(4-clorofenil)ciclopropil)-5-nitrobenceno (2,2 g, 75 %) en forma de un aceite amarillo.
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<s>): 88,22 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,44 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,35 (d, 2H, J=8,4Hz), 2,50-2,55 (m, 2H)
(d) Síntesis de 3-cloro-5-(1-(4-clorofenil)ciclopropil)anilina
El procedimiento de síntesis del Ejemplo 1-g se repitió excepto por el uso de 1-cloro-3-(2,2-dibromo-1-(4-clorofenil)ciclopropil)-5-nitrobenceno (2,2 g, 4,61 mmoles) como material de partida, obteniendo 3-cloro-5-(1-(4-clorofenil)ciclopropil)anilina (1,2 g, 95 %) en forma de un aceite amarillo.
CL/EM ESI (+): 278 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<s>): 87,24 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,15 (d, 2H, J=8,4Hz), 6,56 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,66 (brs, 2H), 1,20-1,28 (m, 4H)
(e) Síntesis de N-(3-cloro-5-(1-(4-clorofenil)ciclopropil)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida
El procedimiento de síntesis del Ejemplo 1-h se repitió excepto por el uso de 3-cloro-5-(1-(4-clorofenil)ciclopropil)anilina (46.7 mg, 0.17 mmoles) como material de partida, obteniendo N-(3-cloro-5-(1-(4-clorofenil)ciclopropil)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida (44,1 mg, 47 %).
CL/EM ESI (+): 558 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 810,64 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,84 (m, 1H), 7,74 (dd, 1H, J=8,7, 1,8 Hz), 7,54 (m, 1H), 7,38 (d, 2H, J=8,6Hz), 7,29 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,02 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,85 (s, 6H), 1,30-1,32 (m, 4H)
Ejemplo 98). Síntesis de N-(3-cloro-5-((2,4-difluorofenil)(metil)amino)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida
(a) Síntesis de N-(3-cloro-5-nitrofenil)-2,4-difluoroanilina
Se añadió 1-bromo-3-cloro-5-nitrobenceno (100,0 mg, 0,42 mmoles), 2,4-difluoroanilina (35,6 pl, 0,35 mmoles), Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(18,3 mg, 0,02 mmoles), BINAP (21,9 mg, 0,04 mmoles) y NaOt-Bu (47,5 mg, 0,49 mmoles) a tolueno anhidro (3,5 ml). Se dejó que la mezcla de reacción reaccionase a 110 °C durante 30 minutos en un horno microondas a 150 W. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió H<2>O y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex:EtOAc=9:1), obteniendo N-(3-cloro-5-nitrofenil)-2,4-difluoroanilina (76,6 mg, 76 %) en forma de un sólido amarillo.
CL/EM ESI (+): 285 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<a>): 87,68 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,91-7,00 (m, 2H), 5,79 (s, 1H)
(b) Síntesis de N-(3-cloro-5-nitrofenil)-2,4-difluoro-N-metilanilina
Se disolvió N-(3-cloro-5-nitrofenil)-2,4-difluoroanilina (167,1 mg, 0,59 mmoles) en DMF (6,0 ml) y se añadió NaH al 60 % en peso (35,2 mg, 0,88 mmoles) y CH<3>I (73,1 pl, 1,17 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió H<2>O y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex: EtOAc=9:1), obteniendo N-(3-cloro-5-nitrofenil)-2,4-difluoro-N-metilanilina (172,4 mg, 98 %) en forma de un sólido amarillo.
RMN-<1>H (400 MHz, CDC<b>): 87,58 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,97-7,02 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 3,31 (s, 3H) (c) Síntesis de 5-cloro-N1-(2,4-difluorofenil)-N1-metilbenceno-l ,3-diamina
El procedimiento de síntesis del Ejemplo 1-g se repitió excepto por el uso de N-(3-cloro-5-nitrofenil)-2,4-difluoro-N-metilanilina (172,4 mg, 0,58 mmoles) como material de partida, obteniendo 5-cloro-N1-(2,4-difluorofenil)-N1-metilbenceno-1,3-diamina (148,4 mg, 96 %) en forma de un aceite rojo.
RMN-<1>H (400 MHz, CDC<b>): 87,22 (m, 1H), 6,87-6,94 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 3,60 (brs, 2H), 3,18 (s, 3H)
(d) Síntesis de N-(3-doro-5-((2,4-difluorofenil)(metil)amino)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida
El procedimiento de síntesis del Ejemplo 1-h se repitió excepto por el uso de 5-cloro-N<1>-(2,4-difluorofenil)-N1-metilbenceno-1,3-diamina (35,6 mg, 0,13 mmoles) como material de partida, obteniendo N-(3-cloro-5-((2,4-difluorofenil)(metil)amino)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida (57,2 mg, 79 %) en forma de un sólido blanco.
CL/EM ESI (+): 549 (M+1)
RMN-<1>H (400MHz, DMSO-d<6>): 8 10,45 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J=8,7Hz), 7,73 (m, 1H), 7,41 7,53 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,84 (s, 6H)
Los compuestos de los Ejemplos 99 y 100 se sintetizaron mediante la ruta de síntesis del Ejemplo 98; se proporcionan datos de estos compuestos a continuación.
[Tabla 6]
Ejemplo 101). Síntesis de N-(2-cloro-6-((4-clorocidohex-3-en-1-il)oxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida
(a) Síntesis de 4-amino-6-cloropiridín-2-ol
Se disolvió 2,6-dicloropiridín-4-amina (1,0 g, 6,13 mmoles) en terc-BuOH (30,7 ml) y se añadió KOH (516,0 mg, 9,20 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 150 °C durante 15 horas, se añadió H<2>O y se extrajo con EtOAc. Se acidificó la capa acuosa con solución acuosa de HCl 1 N y después se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, MeOH:EtOAc=1:10), obteniendo 4-amino-6-cloropiridín-2-ol (120,0 mg, 14 %) en forma de un sólido blanquecino.
CL/EM ESI (+): 145 (M+1)
(b) Síntesis de benzoato de 4-clorociclohex-3-en-1-ilo
Se disolvió benzoato de 4-oxociclohexilo (1,1 g, 4,76 mmoles) en tolueno (55,0 ml) y se añadió PCl<5>(1,3 g, 6,05 mmoles) a -40 °C. La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió H<2>O y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex:EtOAc=1:4), obteniendo 4-clorociclohex-3-en-1-ilbenzoate (850,0 mg, 65 %) en forma de un aceite blanquecino.
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<a>): 88,03 (d, 2H, J=8,0Hz), 7,57 (t, 1H, J=7,6Hz), 7,44 (t, 2H, J=7,6Hz), 5,76 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 2,34-2,61 (m, 4H), 2,05-2,10 (m, 2H)
(c) Síntesis de 4-clorociclohex-3-en-1-ol
Se disolvió 4-clorociclohex-3-en-1-ilbenzoato (400,0 mg, 1,69 mmoles) en MeOH (8,4 ml) y se añadió solución de NaOMe 0,5 M en MeOH (3,8 ml, 1,86 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se sometió a agitación durante 2 horas, se añadió NaHSO<4>y solución tampón de NaH<2>PO<4>y se extrajo con CH<2>Cl<2>. El extracto orgánico se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex EtOAc=1:1), obteniendo 4- clorociclohex-3-en-1-ol (90.0 mg, 40%) en forma de un aceite blanquecino. RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<a>): 85,69 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 2,41-2,45 (m, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,82-1,92 (m, 2H) (d) Síntesis de 2-doro-6-((4-dorocidohex-3-en-1-il)oxi)piridín-4-amina
Se disolvió 4-amino-6-cloropiridín-2-ol (80,0 mg, 0,55 mimóles) en THF (2,0 ml), y se añadió 2-4-clorociclohex-3-en-1-ol (81,0 mg, 0,61 mmoles), solución 2,2 M de DEAD en tolueno (377,0 pl, 0,83 mmoles) y PPh<3>(189,0 mg, 0,72 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 15 horas y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, n-Hex:EtOAc=1:2), obteniendo 2-cloro-6-((4-clorociclohex-3-en-1-il)oxi)piridín-4-amina (51,0 mg, 36 %) en forma de un aceite amarillo. CL/EM ESI (+): 259 (M+1)
RMN-<1>H (400MHz, CDCl<a>): 86,21 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,72 (m, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,14 (s, 2H), 2,43-2,51 (m, 4H), 1,98-2,02 (m, 2H)
(e) Síntesis de N-(2-cloro-6-((4-clorociclohex-3-en-1-il)oxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida
El procedimiento de síntesis del Ejemplo 67-b se repitió excepto por el uso de 2-cloro-6-((4-clorociclohex-3-en-1-il)oxi)piridín-4-amina (40,0 mg, 0,15 mmoles) como material de partida, obteniendo N-(2-cloro-6-((4-clorociclohex-3-en-1-il)oxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida (35,0 mg, 42 %).
CL/EM ESI (+): 539 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 810,96 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,78 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,46 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,81 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,43-2,68 (m, 4H), 2,01-2,03 (m, 2H)
Ejemplo 103). Síntesis de 2,2,2-trifluoroacetato de N-(3-cloro-5-(4-clorofenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboximidamida
(a) Síntesis de 5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida
Se disolvió ácido 5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxílico (111,0 mg, 0,37 mmoles) en CH<2>Cl<2>(3,6 ml) y se añadió gota a gota (COCl)<2>(50,8 mg, 0,40 mmoles) y DMF (cat.). La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró bajo presión reducida, obteniendo cloruro de 5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carbonilo. Se disolvió el residuo en 1,4-dioxano (3,7 ml), y se añadió gota a gota solución 2 N de NH<3>en MeOH (1,8 ml). La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 40 minutos y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de fase inversa (gel de sílice C18, CH<3>CN:H<2>O), obteniendo 5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida (110,0 mg, cuant.).
CL/EM ESI (+): 298 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 88,26 (brs, 1H), 8,11 (d, 1H, J=l,7Hz), 8,08 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J=8,7Hz), 7,70 (dd, 1H, J=8,7, 2,0Hz), 7,66 (brs, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,83 (s, 6H)
(b) Síntesis de 5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carbimidato de etilo
Se disolvió 5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida (85,0 mg, 0,29 mmoles) en CH<2>Cl<2>(6,0 ml) y se añadió gota a gota solución 1,0 M de tetrafluoroborato de trietiloxonio en CH<2>Cl<2>(109,0 ml, 0,57 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 16 horas y se extrajo con CH<2>Cl<2>. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice-amina, CH<2>C<b>:MeOH=9:1), obteniendo 5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carbimidato de etilo (63,9 mg, 69 %).
CL/EM ESI (+): 326 (M+1)
RMN-<1>H (400MHz, DMSO-d<6>): 89,15 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J=l,5Hz), 8,03 (d, 1H, J=8,7Hz), 7,70 (dd, 1H, J=8,9, l,8Hz), 4,27 (q, 2H, J=7,1Hz), 2,72 (s, 3H), 1,83 (s, 6H), 1,33 (t, 3H, J=7,1Hz)
(c) Síntesis de 2,2,2-trifluoroacetato de N-(3-cloro-5-(4-clorofenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboximidamida
Se disolvió 5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carbimidato de etilo (63,9 mg, 0,20 mmoles) y 3-cloro-5-(4-clorofenoxi)anilina (59,9 mg, 0,24 mmoles) en DMF (0,4 ml) y se añadió gota a gota trietilamina (19,9 mg, 0,20 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 60 °C durante 16 horas y después a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de columna de fase inversa (gel de sílice C18, ácido fórmico al 0,1 % en CH<3>CN:ácido fórmico al 0,1 % en H<2>O), obteniendo 2,2,2-trifluoroacetato de N-(3-cloro-5-(4-clorofenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboximidamida (2,4 mg, 2 %) en forma de sólido blanco.
CL/EM ESI (+): 533 (M+1), forma libre.
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 811,79 (brs, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J=7,3Hz), 7,80 (d, 1H, =8,6Hz), 7,49 (d, 2H, J=7,7Hz), 7,26 (brs, 1H), 7,18 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,14 (brs, 1H), 6,96 (brs, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,86 (s, 6H)
Ejemplo 104) Síntesis de N-(2-cloro-6-(hexahidropirrolo[l,2-a]pirazín-2(1H)-il)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida
(a) Síntesis de 2-cloro-6-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazín-2(1H)-il)piridín-4-amina
Se disolvió 2,6-dicloropiridín-4-amina (50,0 mg, 0,31 mmoles) y octahidropirrolo[1,2-a]pirazina (77,6 mg, 0,61 mmoles) en sulfolano (0,5 ml), seguido de calentamiento a 150 °C durante la noche. Se añadió octahidropirrolo[1,2-a]pirazina (100,0 mg, 0,80 mimóles). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 150 °C durante 1 día adicionalmente y después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, CH<2>C<b>:MeOH=7:1), obteniendo 2-cloro-6-(hexahidropirrolo[l,2-a]pirazín-2(1H)-il)piridín-4-amine (66,0 mg, 85 %) en forma de un amorfo amarillo pálido.
RMN-<1>H (40 0MHz, CDC<b>): 86,00 (s, 1H), 5,71 (s, 1H) 4,31 (d, 1H, J=l 1,9Hz), 4,07 (d, 1H, J=l2,2Hz), 4,02 (s, 2H), 3,11-3,15 (m, 2H), 2,94-3,01 (m, 1H), 2,57-2,63 (m, 1H), 2,28-2,31 (m, 1H), 2,15-2,19 (m, 1H), 2,03-2,08 (m, 2H), 1,77 1,83 (m, 2H), 1,47-1,50 (m, 1H)
(b) Síntesis de N-(2-cloro-6-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazín-2(1 H)-il)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il) benzo[b]tiofén-2-carboxamida
El procedimiento de síntesis del Ejemplo 62-b se repitió excepto por el uso de 2-cloro-6-(hexahidropirrolo[l,2-a]pirazín-2(1H)-il)piridín-4-amina (62,0 mg, 0,25 mmoles), obteniendo N-(2-cloro-6-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazín-2(1H)-il)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida (28,4 mg, 22 %).
CL/EM ESI (+): 533 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 810,73 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,12 (d, 1H, J=8,7Hz), 7,76 (dd, 1H, J=8,7, 1,8Hz), 7,22 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,23 (d, 1H, J=l 1, 1Hz), 4,08 (d, 1H, J=l2,4Hz), 3,00-3,09 (m, 2H), 2,87-2,94 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,55-2,60 (m, 1H), 2,03-2,16 (m, 2H), 1,86-1,97 (m, 8H), 1,66-1,76 (m, 2H), 1,33-1,43 (m, 1H)
Los compuestos de los Ejemplos 105, 106 y 108 se sintetizaron mediante la ruta de síntesis del Ejemplo 104; los datos de estos compuestos se proporcionan a continuación.
[Tabla 7]
Ejemplo 109) Síntesis de N-(2-cloro-6-((5-metiltiazo1-2-il)oxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida
(a) Síntesis de 1-óxido de 4-bromo-2,6-dicloropiridina
Se disolvió 4-bromo-2,6-dicloropiridina (5,0 g, 22,04 mmoles) en TFA (23,8 ml, 309,00 mmoles) y se añadió H<2>O<2>(4.8 ml, 55.10 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a reflujo bajo agitación a 100 °C durante 14 horas, seguido de enfriamiento hasta la temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con NaOH 1 N, se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se evaporó, obteniendo 1-óxido de 4-bromo-2,6-dicloropiridina (2,7 g, 49 %) en forma de un sólido amarillo.
CL/EM ESI (+): 244 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<a>): 87,61 (s, 2H)
(b) Síntesis de 4-bromo-2-cloro-6-((5-metiltiazo1-2-il)oxi)piridina 1-oxide
Se disolvió 1-óxido de 4-bromo-2,6-dicloropiridina (112,0 mg, 0,46 mmoles) en DMF (4,0 ml) y se añadió 5-metiltiazo1-2-ol (53,0 mg, 0,46 mmoles), Cs<2>CO<3>(300,0 mg, 0,92 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a agitación a 40 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de columna de fase inversa (gel de sílice C18, ácido fórmico al 0,1%en CH<3>CN:ácido fórmico al 0,1%en H<2>O), obteniendo 1-óxido de 4-bromo-2-doro-6-((5-metiltiazo1-2-il)oxi)piridina (50,0 mg, 33 %) en forma de un sólido amarillo.
CL/EM ESI (+): 321 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<s>): 87,72 (d, 1H, J=2,8Hz), 7,67 (d, IH, J=2,8Hz), 6,77-6,78 (m, IH), 2,02 (d, 3H, J=l,6Hz)
(c) Síntesis de 2-((4-bromo-6-cloropiridín-2-il)oxi)-5-metiltiazol
Se disolvió 1-óxido de 4-bromo-2-cloro-6-((5-metiltiazo1-2-il)oxi)piridina (40,0 mg, 0,12 mmoles) en CHCl<3>(1,2 ml) y se añadió a lo anterior PCb (33,0 pl, 0,37 mmoles) a 0 °C. La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 6 horas y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con NaOH 1N y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se evaporó, obteniendo 2-((4-bromo-6-cloropiridín-2-il)oxi)-5-metiltiazol (35,0 mg, 92 %) en forma de un sólido color marfil.
CL/EM ESI (+): 305 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<s>): 88,48 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 2,21 (s, 3H)
(d) Síntesis de 2-cloro-6-((5-metiltiazo1-2-il)oxi)piridín-4-amina
Se disolvió 2-((4-bromo-6-cloropiridín-2-il)oxi)-5-metiltiazol (30,0 mg, 0,10 mmoles) en DMSO (1,0 ml) y se añadió Cu<2>O (16,9 mg, 0,12 mmoles) y azida sódica (12,8 mg, 0,20 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a agitación a 100 °C durante 1 hora y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de fase inversa (gel de sílice C18, ácido fórmico al 0,1 % en CH<3>CN:ácido fórmico al 0,1 % en H<2>O), obteniendo 2-cloro-6-((5-metiltiazo1-2-il)oxi)piridín-4-amina (4,0 mg, 16 %) en forma de un sólido blanquecino.
CL/EM ESI (+): 242 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl<a>): 87,48 (d, IH, J=l,6Hz), 7,38 (d, IH, J=l,2Hz), 6,42 (d, IH, J=l,6Hz), 6,44 (brs, 2H), 2,18 (d, 3H, J=l,2Hz)
(e) Síntesis de N-(2-cloro-6-((5-metiltiazo1-2-il)oxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida
El procedimiento de síntesis del Ejemplo 62-b se repitió excepto por el uso de 2-cloro-6-((5-metiltiazo1-2-il)oxi)piridín-4-amina (4,0 mg, 0,02 mmoles), obteniendo N-(2-cloro-6-((5-metiltiazo1-2-il)oxi)piridm-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida (1,1 mg, 13 %) en forma de un sólido blanco.
CL/EM ESI (+): 522 (M+1)
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 811,33 (brs, 1H), 8,49 (s, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J=8,8Hz), 8,00 (d, 1H, J=1,2 Hz), 7,77 (dd, 1H, J=8,8, 1,6 Hz), 7,48 (d, 1H, J=l,2Hz), 2,74 (s, 3H), 2,22 (d, 3H, J=0,8 Hz), 1,86 (s, 6H)
Se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 110 a 117, y de los Ejemplos 120 y 121 mediante la ruta de síntesis del Ejemplo 109; se proporcionan los datos de estos compuestos a continuación.
[Tabla 8]
Ejemplos experimentales
Se llevaron a cabo experimentos tales como los mostrados a continuación para los compuestos preparados en los Ejemplos, anteriormente.
Ejemplo experimental 1). Experimento sobre la inhibición de las actividades de STAT3 y STAT1 mediante ensayo de gen informador.
I - 1) Experimento sobre la inhibición de la actividad de STAT3
Se cultivó una línea celular de cáncer de próstata humano (línea celular estable LNCaP, plásmido pSTAT3.TA-luc), que contiene un promotor de STAT3 de funcionamiento estable, en medio RPMI1640 (n.° de cat. 11875, Life Technologies) que contenía suero de feto bovino (FBS, por sus siglas en inglés) al 10 % (n.° de cat. SH30396, Thermo Scientific) y 150 pg/ml de solución G-418 (n.° de cat. 04727894001, Roche). El ensayo de gen informador utilizando la línea celular estable LNCaP se llevó a cabo en medio RPMI1640 que contenía d Cc al 3 %-FBS sin solución de G418. Las células estables LNCaP se sembraron en dos (2) placas de 96 pocillos blancas con 30.000 células/50 pl en cada pocillo. Las células se cultivaron a 37 °C bajo 5 % de CO<2>durante 24 horas y después se trataron con los compuestos enumerados en los Ejemplos, que se diluyeron a diversas concentraciones. Posteriormente, se añadió II- 6 a cada pocillo a una concentración final de 10 ng/ml. Tras completar el tratamiento con los compuestos e I1-6, las células se cultivaron a 37 °C, bajo 5 % de CO<2>durante 24 horas. Las placas se observaron bajo un microscopio y la precipitación de los fármacos y los hallazgos particulares se investigaron y registraron.
El ensayo de luciferasa y el ensayo de viabilidad celular se llevaron a cabo en cada una de las dos placas, respectivamente. Para el ensayo de luciferasa, se sacó el medio líquido en la placa de 96 pocillos y después se añadieron a cada pocillo 20 pl de tampón de lisis celular pasiva. Tras someter a agitación la placa durante 30 minutos, se midieron las actividades de luciferasa de cada pocillo en un lector de microplacas PHERAstar™ (BMG Labtech) utilizando un sistema de ensayo de luciferasa (n.° de cat. E1501, Promega). Para cada ensayo de viabilidad celular, la placa de 96 pocillos se sometió a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadieron 20 pl/pocillo de solución CellTiter-Glo (n.° de cat. G7573, Promega) y se sometieron a agitación durante 10 minutos con el fin de medir la citotoxicidad causada por los compuestos enumerados en los Ejemplos, con un lector de microplacas PHERAstar™ (BMG Labtech). Se utilizaron los pocillos sin DMSO al 0,1 % y sin estimulación como un control negativo, y los pocillos con DMSO al 0,1 % y estimulación se utilizaron como un control positivo.
1-2) Experimento sobre la inhibición de la actividad de STAT1.
Se cultivó una línea celular de osteosarcoma humano (línea celular estable U2OS, pGL4-STAT1-TA-luc), que contiene un promotor STAT1 de funcionamiento estable, en medio de McCoy 5A (n.° de cat. 16600, Life Technologies) que contenía FBS al 10 % (n.° de cat. SH30396, Thermo Scientific) y 1000 pg/ml de solución de G418 (n.° de cat. 04727 894 001, Roche). Se llevó a cabo el ensayo de gen informador utilizando la línea celular estable U2OS en medio de McCoy 5A que contenía FBS al 10 % sin solución de G-418. Las células estables U2OS se sembraron en dos (2) placas de 96 pocillos blancas a razón de 25.000 células/50 pl en cada pocillo. Las células se cultivaron a 37 °C, bajo 5 % de CO2 durante 24 horas y después se trataron con los compuestos enumerados en los Ejemplos, que se diluyeron a diversas concentraciones. Seguidamente, se añadió IFN-y a cada pocillo a una concentración final de 50 ng/ml. T ras completar el tratamiento con los compuestos e IFN-y, las células se cultivaron a 37 °C, bajo 5 % de CO<2>durante 8 horas. Las placas se observaron bajo el microscopio y se investigó y registró la precipitación de los fármacos y los hallazgos particulares.
El ensayo de luciferasa y el ensayo de viabilidad celular se llevaron a cabo con cada una de dos placas, respectivamente. Para el ensayo de luciferasa, se sacó el medio líquido en la placa de 96 pocillos y después, se añadieron 20 pl de tampón e lisis celular pasiva. T ras someter a agitación la placa durante 30 minutos, se midieron las actividades de luciferasa de cada pocillo en un lector de microplacas PHERAstar™ (BMG Labtech) utilizando un sistema de ensayo de luciferasa (n.° de cat. E1501, Promega). Para el ensayo de viabilidad celular, la placa de 96 pocillos se sometió a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadieron 20 pl/pocillo de solución CellTiter-Glo (n.° de cat. G7573, Promega) y se sometió a agitación durante 10 minutos con el fin de medir la citotoxicidad causada por los compuestos enumerados en los Ejemplos con un lector de microplacas PHERAstar™ (BMG Labtech). Los pocillos sin DMSO al 0,1 % y la estimulación se utilizaron como un control negativo, y los pocillos con DMSO al 0,1 % y la estimulación se utilizaron como un control positivo.
Los resultados de evaluación del efecto inhibitorio de los compuestos enumerados en los Ejemplos sobre la dimerización de STAT3 y STAT1 obtenidos mediante los ensayos de gen informador de STAT3 y<s>T<a>T 1 se muestran en la Tabla 9, a continuación.
[Tabla 9]
(continuación)
Tal como se muestra en la Tabla 9, los compuestos según la presente invención muestran excelentes efectos inhibitorios contra la actividad de la proteína STAT3, aunque no mostraron prácticamente ningún efecto inhibitorio contra la actividad de la proteína STAT1.
Ejemplo experimental 2). Ensayo de inhibición del crecimiento celular.
Los efectos inhibitorios de los compuestos de la presente invención contra el crecimiento de las células de cáncer se evaluaron tal como se muestra posteriormente. Las líneas celulares e cáncer, incluyendo las líneas celulares de cáncer de próstata (LNCaP, DU-145), la línea celular de cáncer de estómago (NCI-N87) y las líneas celulares de cáncer de mama (MDA-MB-468) se cultivaron bajo el protocolo proporcionado por cada proveedor. Se utilizó un medio suplementado con 10 ng/ml de I1-6 para LNCaP, una línea celular de cáncer de próstata, al tratarla con un fármaco. Cada tipo de células utilizado en los experimentos se subcultivó en una placa de 96 pocillos mediante el recuento del número exacto de células utilizando el citómetro basado en imágenes TaliTM (Life Technologies). En una placa de 96 pocillos, se utilizó DU-145 con 3.000 células/pocillo; se utilizó NCI-N87 con 5.000 células/pocillo y se utilizaron LNCaP y MDA-MB-468 a razón de 10.000 células/pocillo. Las células se trataron con los compuestos enumerados en los Ejemplos, que se diluyeron a diversas concentraciones. Tras completar el tratamiento con los compuestos, se cultivaron las células LNCaP, DU-145, NCI-N87 a 37 °C bajo 5 % de CO2 durante 96 horas, y las células MDA-MB-468 se cultivaron a 37 °C en aire durante 96 horas. Seguidamente, se observaron las células bajo el microscopio y precipitación del fármaco y se investigaron y registraron los hallazgos particulares. A continuación, la placa de 96 pocillos se sometió a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadieron 20 pl/pocillo de solución de CellTiter-Glo (n.° de cat. G7573, Promega) y se sometieron a agitación durante 10 minutos, seguido de la medición utilizando el lector de microplacas PHERAstarTM (BMG Labtech) según el protocolo general del proveedor del luminómetro. Los pocillos en los que solo se había añadido líquido de cultivo sin siembra de células se utilizaron como un control negativo, mientras que los pocillos con líquido de cultivo que contenía DMSO al 0,1 % en lugar de os compuestos enumerados en los Ejemplos se utilizó a modo de un control positivo.
Los resultados de los efectos inhibitorios de los compuestos preparados en los Ejemplos contra el crecimiento de células de cáncer se muestran en las Tablas 10 a 13, a continuación.
[Tabla 10]
[Tabla 11]
[Tabla 12]
[Tabla 13]
Tal como se muestra en las Tablas 10 a 13, los compuestos según la presente invención mostraron excelentes efectos inhibitorios del crecimiento de diversos tipos de células de cáncer.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    1) N-(3-doro-5-(2-(3-etoxi-5-(tnfluorometoxi)feml)propán-2-N)feml)-5-(2-(metNsulfoml)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    2) N-(3-doro-5-(2-(3-propoxi-5-(trifluorometoxi)feml)propán-2-N)feml)-5-(2-(metNsulfonN )propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    3) N-(3-(2-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)feml)propán-2-N)feml)-5-(2-(metNsulfoml)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    4) N-(3-bromo-5-(2-(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-5- (tnfluorometoxi)feml)propán-2-N)feml)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    5) N-(3-cloro-5-(2-(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-5- (trifluorometoxi)feml)propán-2-N)feml)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    6) N-(3-metoxi-5-(2-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    7) N-(3-doro-5-(2-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)feml)propán-2-N)feml)-5-(2-(metNsulfonN )propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    8) N-(3-doro-5-(2-(3-(2-morfoNnoetoxi)-5-(tnfluorometoxi)feml)propán-2-N)feml)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    9) N-(3-bromo-5-(2-(3-isopropoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    10) N-(3-(2-(3-(but-2-in-1-Noxi)-5-(tnfluorometoxi)feml)propán-2-N)-5-dorofenN)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    11) N-(3-cloro-5-(2-(3-isobutoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-11) benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    12) N-(3-doro-5-(2-(3-(2,2,2-tnfluoroetoxi)-5-(trifluorometoxi)feml)propán-2-N)feml)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    13) N-(3-cloro-5-(2-(3-(2,2-difluoroetoxi)-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    14) N-(3-(2-(3-(aliloxi)-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)-5-clorofenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    15) N-(3-doro-5-(2-(3-ddopropoxi-5-(tnfluorometoxi)feml)propán-2-N)feml)-5-(2-(metNsulfoml)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    16) N-(3-cloro-5-(2-(3-isopropoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-((metilsulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    17) N-(3-cloro-5-(2-(4-metoxifenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    18) N-(3-cloro-5-(2-(4-fluorofenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    19) N-(3-doro-5-(2-(4-fluorofeml)propán-2-N)feml)-6-fluoro-5-(2-(metNsulfonN)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    20) N-(3-bromo-5-(2-(4-fluorofenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    21) N-(3-doro-5-(2-(4-dorofeml)propán-2-N)feml)-5-((metNsulfoml)metN)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 22) N-(3-cloro-5-(2-(4-dorofenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    23) 6-cloro-N-(3-doro-5-(2-(4-dorofenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    24) N-(3-doro-5-(2-(4-dorofenN)propán-2-N)feml)-5-(((tnfluorometN)sulfoml)metN)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    25) N-(3-doro-5-(2-(4-clorofenil)propán-2-il)fenil)-5-(fluoro(metilsulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    26) N-(3-doro-5-(2-(4-dorofeml)propán-2-N)feml)-5-(2-(metNsulfoml)propán-2-N)tieno[2,3-c]pindm-2-carboxamida,
    27) N-(3-doro-5-(2-(5-clorotiofén-2-il)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    28) N-(3-cloro-5-(2-(5-isopropiltiofén-2-il)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    29) N-(3-doro-5-(2-(5-metoxitiofén-2-N)propán-2-N)fenN)-5-(2-(metNsulfoml)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    30) N-(3-doro-5-(2-(2-metoxitiofén-3-il)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    31) N-(3-cloro-5-(2-(1-metil-1H-pirro1-2-il)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    32) N-(3-doro-5-(2-(4-metiltiofén-2-il)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2carboxamida,
    33) N-(3-doro-5-(2-(4-dorofenil)propán-2-il)fenil)-5-(1-(metilsulfonil)cidopropil)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    35) N-(3-cloro-5-(2-(4-clorofenil)propán-2-il)fenil)-6-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)-1H-indo1-2-carboxamida,
    36) N-(3-cloro-5-(2-(4-dorofenil)propán-2-il)fenil)-5-((S-metilsulfonimidoíl)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    37) N-(3-cloro-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    38) N-(3-cloro-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    39) N-(3-bromo-5-(4-clorofenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 40) N-(3-cloro-5-(4-clorofenoxi)fenil)-6-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)- 1H-indo1-2-carboxamida, 41) N-(3-doro-5-(4-clorofenoxi)fenil)-5-((metilsulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    42) N-(3-doro-5-(4-clorofenoxi)fenil)-5-(((trifluorometil)sulfonil)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 43) N-(3-cloro-5-(4-fluorofenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 44) N-(3-cloro-5-(4-clorofenoxi)fenil)-6-fluoro-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    45) 6-doro-N-(3-doro-5-(4-dorofenoxi)feml)-5-(2-(metNsulfoml)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    46) N-(3-( 4-clorofenoxi)-5-metoxifenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 47) N-(3-doro-5-(3-doro-5-fluorofenoxi)feml)-5-(2-(metNsulfoml)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    48) N-(3-cloro-5-(3-(trifluorometoxi)fenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    49) N-(3-doro-5-(4-clorofenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 50) N-(3-doro-5-(4-dorofenoxi)feml)-5-(2-(metNsulfoml)propán-2-N)tieno[2,3-c]piridm-2-carboxamida, 51) N-(3-doro-5-(3-doro-4-fluorofenoxi)feml)-5-(2-(metNsulfoml)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    52) N-(3-doro-5-(3,4-difluorofenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 53) N-(3-doro-5-(3-fluoro-5-metoxifenoxi)feml)-5-(2-(metNsulfoml)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    54) N-(3-doro-5-(4-doro-3-fluorofenoxi)feml)-5-(2-(metNsulfoml)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    55) N-(3-cloro-5-(2-(3-doro-5-metoxifenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    57) N-(3-doro-5-(4-dorofenoxi)feml)-5-(2-((2-metoxietN)sulfoml)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    58) N-(3-doro-5-(4-clorofenoxi)fenil)-6-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 59) N-(3-( azetidín-1-il)-5-(4-clorofenoxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    60) N-(3-cloro-5-((6-doropiridín-3-il)oxi)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    61) N-(3-doro-5-((5-doropiridm-2-N)oxi)feml)-5-(2-(metNsulfoml)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    62) N-(2-cloro-6-(3,5-didorofenoxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    63) N-(6-doro-4-(4-clorofenoxi)piridín-2-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 64) N-(2-doro-6-(4-dorofenoxi)piridm-4-N)-5-(2-(metNsulfoml)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 65) N-(2-doro-6-((6-doropiridín-3-il)oxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    66) N-( 4-doro-6-(4-dorofenoxi)piridín-2-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 67) N-(2-doro-6-(4-(trifluorometil)fenoxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    68) N-(2-doro-6-(4-fluorofenoxi)piridm-4-N)-5-(2-(metNsulfonN)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 69) N-(2-bromo-6-(4-clorofenoxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    70) N-(2-doro-6-(3-cloro-5-metoxifenoxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    71) N-(2-doro-6-(3-doro-4-fluorofenoxi)piridm-4-N)-5-(2-(metNsulfoml)propán-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    72) N-(2-doro-6-(4-cloro-3-fluorofenoxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    73) N-(2-doro-6-(4-dorofenoxi)piridm-4-N)-5-(1,1-dioxidotetrahidrotiofén-2-N)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    74) N-(2-chl oro-6-(4-dorofenoxi)piridm-4-N)-5-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirán-2-N)benzo[b]tiofén-2carboxamida,
    75) N-(2-doro-6-(4-dorofenoxi)pyrimidm-4-il)-5-(2-(metilsulfoml)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    76) N-( 6-cloro-2-(4-clorofenoxi)pyrimidin-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    77) N-(2-( 4-clorofenoxi)-6-fluoropiridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    78) N-(2-(bicido[2.2.1]hept-5-en-2-iloxi)-6-doropiridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    79) N-(2-cloro-6-(3,4-difluorofenoxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    80) N-(2-cloro-6-(3-dorofenoxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 81) N-(2-cloro-6-(3-(trifluorometoxi)fenoxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    82) N-(2-cloro-6-(3,4-didorofenoxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    83) N-(2-doro-6-(4-doro-2-fluorofenoxi)piridm-4-il)-5-(2-(metilsulfoml)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    84) N-(2-doro-6-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    85) N-(2-doro-6-((5-doropiridín-2-il)oxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    86) N-(2-chl oro-6-((4-clorobencil)oxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    87) N-(3-cloro-5-(2-(3-(prop-1-in-1-il)-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    89) N-(3-(2-(4-clorofenil)propán-2-il)-1H-pirazo1-5-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    90) N-(2-doro-6-(2-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    91) N-(4-cloro-6-(2-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)propán-2-il)piridín-2-il )-5-(2-(metilsulfoml)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    93) (2-(3-(4-dorofenoxi)-5-(5-(2-(metilsulfoml)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamido)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo,
    95) N-(5-doro-2',4'-difluoro-[1,1'-bifeml]-3-il)-5-((metilsulfoml)metil)benzo[b]tiofén-2-carboxamida, 96) (8-doro-6-(4-dorofenoxi)-2,3-dihidro-4H-benzo[b][l,4]oxazm-4-il)(5-(2-(metilsulfoml)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-il)metanona,
    97) N-(3-cloro-5-(1-(4-dorofenil)cidopropil)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    98) N-(3-doro-5-((2,4-difluorofenil)(metil)amino)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    99) N-(3-doro-5-((4-dorofenil)(metil)amino)fenil)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    100) N-(2-doro-6-((4-dorofenil)(metil)amino)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    101) N-(2-doro-6-((4-dorod dohex-3-en-1-il)oxi)piridm-4-il)-5-(2-(metilsulfoml)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    103) 2,2,2,-trifluoroacetato de N-(3-doro-5-(4-dorofenoxi)feml)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboximidamida,
    105) N-(2-(4-(terc-butil)piperidín-1-M)-6-cloropiridín-4-il)-5-(2-(TetMsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    106) N-(2-doro-6-(odahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazm-2-il)piridm-4-il)-5-(2-(metilsulfoml)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    108) N-(2-doro-6-(octahidroisoquinolín-2(1H)-il)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    109) N-(2-doro-6-((5-metiltiazo1-2-il)oxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    110) N-(2-doro-6-((1-metil-1H-pirazo1-5-il)oxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    111) N-(2-cloro-6-((1,3,5-trimetil-1 H-pirazo1 -4-il)oxi)piridín-4-il)-5-(2(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    112) N-(2-doro-6-((1-metil-1H-pirazo1-4-il)oxi)piridín-4-il)-5-(2-(metilsulfonil)propán-2-il)benzo[b]tiofén-2-carboxamida,
    113) N-(2-doro-6-((3,5-dimetilisoxazo1-4-il)oxi)piridm-4-il)-5-(2-(metilsulfoml)propán-2-il)benzo[6]tiofén-2-carboxamida,
    114) N-(2-doro-6-((5-metiltiofén-3-il)oxi)piridm-4-N)-5-(2-(metilsulfoml)propán-2-il)benzo[6]tiofén-2carboxamida,
    115) N-(2-cloro-6-((2-met¡lt¡ofén-3-¡l)ox¡)p¡r¡dm-4-¡l)-5-(2-(met¡lsulfon¡l)propán-2-¡l)benzo[6]t¡ofén-2-carboxamida,
    116) N-(2-cloro-6-((4,5-d¡met¡l¡soxazo1-3-¡l)ox¡)p¡r¡dm-4-¡l)-5-(2-(met¡lsulfon¡l)propán-2-¡l)benzo[6]t¡ofén-2-carboxam¡da,
    117) N-(2-cloro-6-((5-(tr¡fluoromet¡l)t¡ofén-3-¡l)ox¡)p¡r¡dm-4-¡l)-5-(2-(met¡lsulfon¡l)propán-2-¡l)benzo[6]t¡ofén-2-carboxam¡da,
    120) N-(2-cloro-6-((5-met¡lt¡ofén-2-¡l)ox¡)p¡r¡dm-4-¡l)-5-(2-(met¡lsulfon¡l)propán-2-¡l)benzo[6]t¡ofén-2-carboxam¡da y
    121) N-(2-cloro-6-((2-clorot¡ofén-3-¡l)ox¡)p¡r¡dm-4-¡l)-5-(2-(met¡lsulfon¡l)propán-2-¡l)benzo[6]t¡ofén-2-carboxam¡da,
    y una sal y un estereo¡sómero farmacéut¡camente aceptable de los m¡smos.
    Compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende el compuesto según se def¡ne en la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 como un ¡ngred¡ente act¡vo.
    Compuesto según se def¡ne en la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca según la re¡v¡nd¡cac¡ón 2 para la ut¡l¡zac¡ón en la prevenc¡ón o el tratam¡ento de una enfermedad asoc¡ada a la act¡vac¡ón de la proteína STAT3.
    Compuesto o compos¡c¡ón farmacéut¡ca para la ut¡l¡zac¡ón según la re¡v¡nd¡cac¡ón 3, en donde la enfermedad asoc¡ada a la act¡vac¡ón de la proteína STAT3 se selecc¡ona del grupo que cons¡ste en cánceres sól¡dos, cánceres hemát¡cos o de la sangre, cánceres rad¡o- o qu¡m¡o-res¡stentes, cánceres metastás¡cos, enfermedades ¡nflamator¡as, enfermedades ¡nmun¡tar¡as, d¡abetes, degenerac¡ón macular, ¡nfecc¡ón por el pap¡lomav¡rus humano y tuberculos¡s.
    Compuesto o compos¡c¡ón farmacéut¡ca para la ut¡l¡zac¡ón según la re¡v¡nd¡cac¡ón 4, en donde la enfermedad asoc¡ada con la act¡vac¡ón de la proteína STAT3 se selecc¡ona del grupo que cons¡ste en cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer de próstata, cáncer uter¡no, cáncer ovár¡co, cáncer de r¡ñón, cáncer pancreát¡co, cáncer de hígado, cáncer de colon, cáncer de p¡el, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de t¡ro¡des, osteosarcoma, leucem¡a aguda o crón¡ca, m¡eloma múltiple, l¡nfoma de células B o T, l¡nfoma no de Hodgk¡n, enfermedades auto¡nmun¡tar¡as, ¡ncluyendo artr¡t¡s reumato¡de, sor¡as¡s, hepat¡t¡s, enfermedad ¡ntestínal ¡nflamator¡a, enfermedad de Crohn, d¡abetes, degenerac¡ón macular, ¡nfecc¡ón por pap¡lomav¡rus humano y tuberculos¡s.
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