ES2993261T3 - Spirocyclic inhibitors of hepatitis b virus - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores del virus de la hepatitis B (VHB). Los compuestos de esta invención son útiles solos o en combinación con otros agentes para tratar, mejorar, prevenir o curar la infección por VHB y afecciones relacionadas. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores espirocíclicos del virus de la hepatitis B

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores del virus de la hepatitis B (VHB). Los compuestos de esta invención son útiles solos o en combinación con otros agentes para tratar, mejorar, prevenir o curar la infección por VHB y afecciones relacionadas. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.

Antecedentes de la invención

El virus de la hepatitis B (VHB) es un virus de ADN parcialmente bicatenario (ADNds) con envoltura de la familia hepadnaviridae que se extiende por contacto con sangre y fluidos corporales infectados y causa enfermedades hepáticas necroinflamatorias agudas y crónicas de diversa gravedad (Guidotti LG, Chisari FV. Annu Rev Pathol. 2006; 1:23-61). La envoltura lipídica del VHB contiene 3 proteínas de envoltura viral en marco (grande, media y pequeña), cada una de las cuales posee el determinante antigénico de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) (Seeger C, Mason WS. Virology 2015 mayo; 479-480:672-86). Esta envoltura encierra una cubierta de proteína, o cápside, que está compuesta por 240 monómeros de la proteína central y cada monómero posee el determinante antigénico central del virus de la hepatitis B (HBcAg o Cp). La cápside encierra a su vez una forma de ADN circular (ADNrc) relajada, parcialmente bicatenaria, del genoma viral, así como una molécula de la polimerasa viral. Tras la entrada en células susceptibles (es decir, los hepatocitos) a través de la interacción de la proteína de la envoltura grande con receptores específicos en la membrana hepatocelular, la cápside se libera en el citoplasma y se transporta a la membrana nuclear. El ADNrc se libera después en el núcleo y se repara mediante polimerasas celulares en un "minicromosoma" episomal, denominado ADN circular cerrado covalentemente (ADNccc), que representa el molde transcripcional viral. La cadena menos del ADN viral codifica especies de ARNm de 3,5, 2,4, 2,1 y 0,7 kb que se traducen en proteínas estructurales (envoltura y núcleo) y no estructurales (polimerasa, prenúcleo y X) del virus. Después del transporte al citoplasma, uno de los ARN de 3,5 kb (denominado ARN pregenómico) se empaqueta selectivamente en una cápside naciente mediante la interacción con las proteínas centrales y polimerasa que se han traducido a partir de sus respectivos ARNm. Dentro de estas cápsides, la polimerasa viral transcribe de forma inversa el ARN pregenómico en una molécula de ADN monocatenaria (-) que sirve como molde para la síntesis de cadena (+) de ADN mediada por polimerasa viral y la estructura cohesiva de los intermedios de ADN lineal los convierte en una molécula bicatenaria circular relajada. Una fracción de estas cápsides "maduras" que contienen ADN de VHB se transporta de vuelta al núcleo, donde se completa la síntesis de la segunda cadena y se ligan los extremos de ambas cadenas, lo que conduce a la amplificación del conjunto de ADNccc. Otra fracción de las cápsides se une a proteínas de la envoltura viral que se han traducido y translocado independientemente a membranas de estructuras de tipo retículo endoplasmático (RE). Después de la unión, las cápsides envueltas brotan en la luz del RE y salen de la célula como viriones infecciosos para iniciar nuevos ciclos de infección.

Por tanto, la proteína central del VHB y las cápsides relacionadas son componentes esenciales y reguladores del ciclo vital del VHB. La proteína central de longitud completa Cp183, o su dominio N-terminal Cp149, se ensambla predominantemente en cápsides icosaédricas T = 4. Debido a sus funciones críticas en el ensamblaje de la cápside, el empaquetamiento del ARN pregenómico y el mantenimiento del ADNccc, no es sorprendente que la proteína central del VHB y las cápsides relacionadas se hayan reconocido ampliamente como dianas antivirales atractivas (Durantel D, Zoulim F; J Hepatol. abril de 2016; 64(1 Supl): S117-S131).

Según las estadísticas de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la infección por VHB es uno de los principales azotes médicos de nuestro tiempo. Como enfermedad de transmisión sexual que también se transfiere por abuso intravenoso de drogas y de madre a lactantes al nacer, más de un tercio de la población mundial se ha infectado por VHB en algún punto de sus vidas (Burns GS, Thompson AJ; Cold Spring Harb Perspect Med. 30 de octubre de 2014; 4(12)). Aunque la mayoría de estas personas han eliminado con éxito el virus, más de 250 millones de personas permanecen infectadas de forma persistente y casi 900.000 de estos individuos mueren anualmente por las complicaciones de la infección crónica (es decir, cirrosis y/o carcinoma hepatocelular). La infección por VHB es altamente endémica en África subsahariana, el Pacífico y particularmente Asia. Las regiones con altas tasas de infección crónica por VHB también incluyen el Oriente Medio, el subcontinente indio, áreas de América del Sur y Central, y las partes del sur de Europa Oriental y Central. En los últimos años, el número de portadores crónicos también ha aumentado de manera constante en el mundo occidental, principalmente debido al influjo de inmigrantes de áreas endémicas. Adicionalmente, el VHB actúa como un virus auxiliar del virus de la hepatitis delta (VHD) y debe observarse que más de 15 millones de personas coinfectadas con VHB y VHD tienen un riesgo aumentado de progresión rápida a cirrosis y descompensación hepática (Hughes, S.A. et al. Lancet 2011,378, 73-85).

Las vacunas bien toleradas que incitan anticuerpos neutralizantes contra el HBsAg previenen eficazmente la infección por VHB de novo, pero no tienen potencial terapéutico para los millones de personas que ya están infectadas de forma persistente (Zoulim, Durantel D; Cold Spring Harb Perspect Med. 2015 abr 1; 5(4)). La terapia para estos individuos se basa principalmente en fármacos antivirales de acción directa (DAA) (por ejemplo, tenofovir, lamivudina, adefovir, entecavir o telbivudina) que suprimen la producción del virus, pero no erradican el VHB del hígado, requiriendo tratamiento de larga duración. Las cohortes de pacientes aún reciben una terapia basada en interferón-a pegilado (PEG-IFN-a), que tiene las ventajas de duración limitada del tratamiento y mayores tasas de seroconversión de HBsAg, pero la desventaja relevante de mayores efectos adversos. Como tal, el número de pacientes que reciben PEG-IFN-a está disminuyendo progresivamente.

Se están desarrollando diferentes clases químicas de inhibidores dirigidos al proceso de encapsidación del VHB (también denominados moduladores del ensamblaje de la cápside o CAM), e incluyen heteroarildihidropi rimidinas (HAP) y sulfamoilbenzamidas (SBA). Por ejemplo, Novira Therapeutics utilizó recientemente un modelo de ratón humanizado de infección por VHB para mostrar que una combinación de CAM y PEG-IFN-a tiene una actividad antiviral mayor que la observada previamente con DAA. NVR3-778, el primer miembro de esta clase de CAM, en estudios clínicos de prueba de concepto de Fase 1b mostró tanto una reducción significativa del ADN de VHB, como del ARN de VHB en suero. Este compuesto se interrumpió recientemente. El compuesto JNJ-56136379 (o JNJ-379), desarrollado por Janssen, ha demostrado recientemente una potente actividad antiviral y está ahora en el ensayo clínico de Fase 2.

El documento WO2017/001655A1, publicado el 5 de enero de 2017, se refiere a derivados de sulfamoilarilamida ciclados que tienen la estructura:

Los compuestos divulgados en WO2017/001655A1 incluyen derivados de 1, 1 -dióxido de 3,4-dihidro-2H,7H-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina sustituidos en la posición 6 con N-fenil-carboxamidas. Algunos derivados divulgados en la misma tienen un anillo de oxetano, tetrahidrofurano o pirrolina espirocondensado. El documento WO2017/001655A1 no divulga ni sugiere compuestos en donde el anillo espirocondensado esté adicionalmente funcionalizado con un grupo amido u oxalamido.

Entre los problemas que pueden encontrar los antivirales directos contra el VHB están la toxicidad, mutagenicidad, falta de selectividad, escasa eficacia, escasa biodisponibilidad, baja solubilidad y/o actividad fuera del objetivo, y hasta ahora no hay compuestos en ninguna de las clases estructurales identificadas anteriormente aprobados como fármacos para el tratamiento de pacientes con VHB.

Existe la necesidad de inhibidores de VHB adicionales que puedan superar al menos una de estas desventajas o que tengan ventajas adicionales tales como potencia aumentada, biodisponibilidad aumentada o una ventana de seguridad aumentada.

La presente invención proporciona fármacos de molécula pequeña obtenidos mediante modificación química de los derivados de sulfamoil arilamidas conocidos. En particular, los compuestos de la invención se caracterizan por una estructura central tricíclica que comprende un anillo de pirrol, que porta un sustituyente amida u oxalamida en una posición específica del núcleo tricíclico condensado. El quimiotipo descubierto en la presente invención da como resultado, inhibidores de VHB extremadamente potentes con propiedades farmacocinéticas mejoradas, buena solubilidad cinética, estabilidad en hepatocitos de ratón y humanos, bajo aclaramiento in vivo y concentración positiva de hígado a plasma. Dado el papel clave del hígado en la regulación metabólica y el hecho de que sea el tejido principal afectado por la enfermedad de la hepatitis B, el diseño de inhibidores de VHB con perfiles de distribución hepatoselectiva es una estrategia importante en el desarrollo de candidatos a fármacos seguros (Tu M. et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 857-866).

Descripción de la invención

Los compuestos de esta invención son inhibidores del virus de la hepatitis B (VHB).

Por lo tanto, es un objeto de la presente invención un compuesto de fórmula general (I):

Cy es arilo;

cada uno de m y n es independientemente 1 ó 2;

Ri es H, F, Br, Cl o CH<3>;

R<2>se selecciona del grupo que consiste en:

- anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: OH, halógeno, CN, metilo y trifluorometilo; o

- C(=O)NR3R4 en donde R<3>es H y R<4>se selecciona del grupo que consiste en: alquiloC1-3, haloalquiloC1-4 y cicloalquiloC3-5 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: metilo, flúor y CF<3>;

o R<3>y R<4>forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos una amina cíclica seleccionada del grupo que consiste en: aziridina, azetidina, pirrolidina y piperidina, estando cada una de dichas aminas cíclicas opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: metilo, flúor y CF<3>;

Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, metilo, CN, CHF<2>y CF<3>;

o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

Las realizaciones divulgadas a continuación en la presente memoria pueden combinarse entre sí de cualquier manera posible que conduzca a un compuesto estable. Todas estas combinaciones están dentro del alcance de la presente invención.

En una realización preferida, R<2>es:

- anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: OH, halógeno, CN, metilo y trifluorometilo; o

- C(=O)NR3R4 en donde R<3>es H y R<4>se selecciona del grupo que consiste en: alquiloC1-3, haloalquiloC1-4 y cicloalquiloC3-5 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: metilo, flúor y CF<3>;

o R<3>y R<4>forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos una amina cíclica seleccionada del grupo que consiste en: aziridina, azetidina, pirrolidina y piperidina, estando cada una de dichas aminas cíclicas opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: metilo, flúor y CF<3>.

En una realización preferida, Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, Cl, F, metilo y CHF<2>.

En otra realización preferida, m es 1 y n es 2; o m es 1 y n es 1; o m es 2 y n es 2. Preferiblemente, m es 1 y n es 2. En otra realización preferida más, R<1>es H o Cl. Preferiblemente, m es 1, n es 2 y R<1>es H o Cl. Preferiblemente, m es 2 y n es 2 y R<1>es H o Cl. Preferiblemente, m es 1 y n es 1 y R<1>es H o Cl.

En una realización preferida adicional, Cy es fenilo. Preferiblemente, Cy es fenilo; dos cualesquiera de Ra-Rd son independientemente F, Cl o CHF<2>; y los otros dos de Ra-Rd son H.

En otra realización preferida adicional

En otra realización preferida mas, R<2>es:

Preferiblemente, el compuesto de la invención se selecciona del grupo que consiste en:

- 1',1 '-dióxido de N-(3,4-difluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1',1 '-dióxido de N-(3,4-difluorofenil)-7'-metil-1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1', 1 '-dióxido de 8'-cloro-N-(3,4-difluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-(((R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1', 1 '-dióxido de (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-(((R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1', 1 '-dióxido de (S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-(((R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1',1 '-dióxido de (R)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1',1 '-dióxido de (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1',1 '-dióxido de (R)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1',1 '-dióxido de (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[azetidina-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1',1 '-dióxido de (R)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[azetidina-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1',1 '-dióxido de (S)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1',1 '-dióxido de (S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1',1 '-dióxido de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1',1 '-dióxido de (S)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 11 '-dióxido de N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1 -(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1', 1 '-dióxido de (S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1 -(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[azetidina-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1', 1 '-dióxido de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 -(2-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)-2-oxoacetil)-7'-metil-2'H,4'H,7'H-espiro[azetidina-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1',1 '-dióxido de (S)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[azetidina-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1', 1 '-dióxido de 1 -(2-(ciclopropilamino)-2-oxoacetil)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-2'H,4'H,7'H-espiro[azetidina-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1', 1 '-dióxido de (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1 -(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1',1 '-dióxido de (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1', 1 '-dióxido de (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1 -(2-oxo-2-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1', 1 '-dióxido de (R)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1 -(2-oxo-2-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1', 1 '-dióxido de (R)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1 -(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1',1 '-dióxido de (S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1',1 '-dióxido de (S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1', 1 '-dióxido de (S)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1 -(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1', 1 '-dióxido de (S)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1 -(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1', 1 '-dióxido de (S)-8'-cloro-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1 -(2-oxo-2-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1',1 '-dióxido de (R)-8'-cloro-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1',1 '-dióxido de (R)-8'-cloro-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[azetidina-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1', 1 '-dióxido de (R)-8'-cloro-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1 -(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[azetidina-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1', 1 '-dióxido de (R)-8'-cloro-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1 -(2-oxo-2-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1', 1 '-dióxido de (R)-8'-cloro-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1 -(2-oxo-2-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1', 1 '-dióxido de (R)-8'-cloro-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1 -(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida;

- 1',1 '-dióxido de N-(3,4-difluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; y

- 1', 1 '-dióxido de 8'-cloro-N-(3,4-difluorofenil)-7'-metil-1 -(2-oxo-2-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida

o es una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

Después, la presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula (I-A), (I-B) y/o (I-C):

o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde todos los sustituyentes son como se han definido anteriormente.

Preferiblemente, en el compuesto de Fórmula (I-A), (I-B) o (I-C), R<1>es Cl o H y/o en el compuesto de fórmula (I-A), (I B) o (I-C), R<2>es-C(=O)NR3R4.

Preferiblemente, el compuesto de la invención tiene la Fórmula (I-AA), (I-AB) o (I-AC):

en donde R<1>es H o Cl;

R<2>es:

- anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: OH, halógeno, CN, metilo, trifluorometilo; o

- C(=O)NR3R4;

cada uno de R<3>y R<4>se selecciona independientemente del grupo que consiste en:

- hidrógeno;

- metilo;

- haloalquiloC1-4; y

- cicloalquilo-C3-5 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: metilo, flúor y CF<3>;

o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos una amina cíclica seleccionada del grupo que consiste en: aziridina, azetidina, pirrolidina y piperidina, estando cada una de dichas aminas cíclicas opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: metilo, flúor y CF3;

o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se contempla que las combinaciones adicionales de cualquiera de las realizaciones están dentro del alcance de la presente invención.

En un aspecto preferido, el compuesto, sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable como se ha definido anteriormente es para uso médico. Preferiblemente, el compuesto, sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable como se ha definido anteriormente es para su uso en el tratamiento y/o prevención de una infección por VHB y/o una afección relacionada con una infección por VHB. Preferiblemente, dicha afección relacionada con una infección por VHB se selecciona del grupo que consiste en: hepatitis B crónica, coinfección por VHB/VHD, coinfección por VHB/VHC, coinfección por VHB/VIH, inflamación, necrosis, cirrosis, carcinoma hepatocelular, descompensación hepática y lesión hepática de una infección por VHB.

Incluso más preferiblemente, el compuesto, sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable como se ha definido anteriormente es para su uso en el tratamiento, erradicación, reducción, ralentización o inhibición de una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o en la reducción de la carga viral asociada con una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o en la reducción de la recurrencia de una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o en la inducción de la remisión de la lesión hepática de una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o en el tratamiento profiláctico de una infección por VHB en un individuo aquejado de una infección por VHB latente.

Los compuestos preferidos exhiben una inhibición de VHB mayor del 50 % a la concentración de ensayo (que varía de 1,0 micromolar a 0,1 micromolar) y/o una CE50, como se define más adelante, inferior a 0,5 micromolar. La inhibición del VHB indica la inhibición de la expresión y/o replicación del VHB. La actividad inhibidora de los compuestos de la invención puede medirse como se describe más adelante o con cualquier otra técnica conocida en la técnica.

Preferiblemente, el compuesto, sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable como se ha definido anteriormente es para su uso en combinación con al menos un agente terapéutico adicional. Preferiblemente, dicho uso en combinación comprende la administración de al menos un agente terapéutico adicional.

También es un objeto de la invención una composición farmacéutica que comprende el compuesto, sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable como se ha definido anteriormente, solo o en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Preferiblemente, el al menos un agente terapéutico adicional es un agente anti-VHB o antiviral contra el VHB. Más preferiblemente, el al menos un agente terapéutico adicional, agente anti-VHB o antiviral contra el VHB se selecciona del grupo que consiste en: una vacuna terapéutica; un oligonucleótido terapéutico/antisentido de interferencia de ARN; un inmunomodulador; un agonista de STING; un modulador de RIG-I; un modulador de NKT; un agonista de IL; una interleucina u otra proteína de acción inmunitaria; una vacuna terapéutica y profiláctica; un modulador/inhibidor del punto de control inmunitario; un inhibidor de entrada del VHB; un modulador de ADNccc; un inhibidor de la expresión de proteínas del VHB; un agente que se dirige al ARN del VHB; un inhibidor/modulador del ensamblaje de la cápside; un agente que se dirige a la proteína central o X; un análogo de nucleótido; un análogo de nucleósido; un interferón o un interferón modificado; un antiviral contra el VHB de mecanismo distinto o desconocido; un inhibidor de ciclofilina; un inhibidor de la liberación de sAg; un inhibidor de la polimerasa del VHB; un dinucleótido; un inhibidor de SMAC; un agente dirigido a VHD; un inhibidor de la maduración viral; un inhibidor de la transcriptasa inversa y un desestabilizador del ARN de VHB u otro inhibidor de molécula pequeña de la expresión de proteínas de VHB; o una combinación de los mismos.

Preferiblemente, la vacuna terapéutica se selecciona de: HBsAG-HBIG, HB-Vac, ABX203, NASVAC, GS-4774, GX-110 (también conocido como h B-110E), CVI-HBV-002, RG7944 (también conocido como INO-1800), Tg -1050, FP-02 (Hepsyn-B), AIC649, VGX-6200, KW-2, TomegaVax-HBV, ISA-204, NU-500, INX-102-00557, HBV MVA y PepTcell.

Preferiblemente, el agente terapéutico de interferencia de ARN es un ARNsi, un ARNdd o un ARNsh. Preferiblemente, el terapéutico de interferencia de ARN se selecciona de: TKM-HBV (también conocido como ARB-1467), ARB-1740, ARC-520, ARC-521, BB-HB-331, REP-2139, ALN-HBV, ALN-PDL, LUNAR-HBV, GS3228836 y GS3389404.

Preferiblemente, el inmunomodulador es un agonista de TLR. Preferiblemente, el agonista de TLR es un agonista de TLR7, TLR8 o TLR9. Preferiblemente, el agonista de TLR7, TLR8 o TLR9 se selecciona de: RG7795 (también conocido como RO-6864018), GS-9620, SM360320 (9-bencil-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)adenina), AZD 8848 ([3-({[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-pirin-9-il)propil][3-(4-morfolinil)propil]amino}metil)fenil]acetato de metilo) y ARB-1598.

Preferiblemente, el modulador de RIG-I es SB-9200. Preferiblemente, el agonista de IL u otra proteína de acción inmune es INO-9112 o IL12 recombinante. Preferiblemente, el modulador/inhibidor del punto de control inmunitario es BMS-936558 (Opdivo (nivolumab)) o KEYTRUDA® (pembrolizumab). Preferiblemente, el inhibidor de la entrada de VHB es Myrcludex B, MG-Tonrol o GC-1102.

Preferiblemente, el modulador de ADNccc se selecciona de: un inhibidor directo de ADNccc, un inhibidor de la formación o mantenimiento de ADNccc, un modificador epigenético de ADNccc y un inhibidor de la transcripción de ADNccc.

Preferiblemente, el inhibidor/modulador del ensamblaje de la cápside, el agente de direccionamiento de la proteína X o central, el inhibidor directo del ADNccc, el inhibidor de la formación o mantenimiento del ADNccc, o el modificador epigenético del ADNccc se selecciona de: BAY 41-4109, NVR 3-778, GLS-4, NZ-4 (también conocido como W28F), Y101, ARB-423, ARB-199, ARB-596, AB-506, JNJ-56136379, ASMB-101 (también conocido como AB-V102), ASMB-103, CHR-101, CC-31326, AT-130 y RO7049389.

Preferiblemente, el interferón o interferón modificado se selecciona de: interferón alfa (IFN-a), interferón alfa pegilado (PEG-IFN-a), interferón alfa-2a, interferón alfa-2a recombinante, peginterferón alfa-2a (Pegasys), interferón alfa-2b (Intrón A), interferón alfa-2b recombinante, interferón alfa-2b XL, peginterferón alfa-2b, interferón alfa-2b glicosilado, interferón alfa-2c, interferón alfa-2c recombinante, interferón beta, interferón beta-la, peginterferón beta-la, interferón delta, interferón lambda (IFN-A), peginterferón lambda-1, interferón omega, interferón tau, interferón gamma (IFN-y), interferón alfacon-1, interferón alfa-nl, interferón alfa-n3, albinterferón alfa-2b, BLX-883, DA-3021, PI 101 (también conocido como AOP2014), PEG-infergen, Belerofon, INTEFEN-IFN, proteína de fusión albúmina/interferón alfa 2a, rHSA-IFN alfa 2a, rHSA-IFN alfa 2b, PEG-IFN-SA ybiobetterde interferón alfa. Se prefieren particularmente: peginterferón alfa-2a, peginterferón alfa-2b, interferón alfa-2b glicosilado, peginterferón beta-la y peginterferón lambda-1. Más particularmente preferido es el peginterferón alfa-2a.

Preferiblemente, el antiviral contra el VHB de mecanismo distinto o desconocido se selecciona de: AT-61 ((E)-N-(1-cloro-3-oxo-1 -fenil-3-(piperidin-1 -il)prop-1 -en-2-il)benzamida), AT130 ((E)-N-(1 -bromo-1 -(2-metoxifenil)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)-4-nitrobenzamida), análogos de los mismos, REP-9AC (REP-2055), REP-9AC' (REP-2139), REP-2165 y VHB-0259. Preferiblemente, el inhibidor de ciclofilina se selecciona de: Oc B-030 (también conocido como NVP-018), SCY-635, SCY-575 y CPI-431-32.

Preferiblemente, dicho inhibidor de la polimerasa del VHB se selecciona de: entecavir (Baraclude, Entavir), lamivudina (3TC, Zeffix, Heptovir, Epivir y Epivir-VHB), telbivudina (Tyzeka, Sebivo), clevudina, besifovir, adefovir (hepsera), tenofovir. Preferiblemente, el tenofovir está en forma de sal. Preferiblemente, el tenofovir está en una forma de sal seleccionada de: disoproxil fumarato de tenofovir (Viread), alafenamida fumarato de tenofovir (TAF), disoproxil orotato de tenofovir (también conocido como DA-2802), disopropxil aspartato de tenofovir (también conocido como CKD-390), AGX-1009, y CMX157.

Preferiblemente, el dinucleótido es SB9200. Preferiblemente, el inhibidor de SMAC es Birinapant. Preferiblemente, el agente de direccionamiento de VHD es Lonafamib.

Preferiblemente, el desestabilizador del ARN de VHB u otro inhibidor de molécula pequeña de la expresión de proteínas de VHB es RG7834 o AB-452.

Preferiblemente, el al menos un agente terapéutico adicional es un agente útil en el tratamiento y prevención de la hepatitis B. Preferiblemente, el al menos un agente terapéutico adicional es un agente anti-VHD, un agente anti-VHC y/o un agente anti-VIH.

Preferiblemente, el al menos un agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en: inhibidor de la polimerasa de VHB, interferón, inhibidor de la entrada viral, BAY 41-4109, inhibidor de la transcriptasa inversa, un agonista de TLR, A<t>-61 ((E)-N-(1-cloro-3-oxo-1-fenil-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)benzamida), A<t>-130 ((E)-N-(1-bromo-1-(2-metoxifenil)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)-4-nitrobenzamida), y una combinación de los mismos, en donde el inhibidor de la polimerasa de VHB es preferiblemente al menos uno de Lamivudina, Entecavir, Tenofovir, Adefovir, Telbivudina, Clevudina; y en donde el agonista de TLR se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en SM360320 (9-bencil-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)adenina), AZD 8848 ([3-({[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil][3-(4-morfolinil)propil]amino}metil)fenil]acetato de metilo) y una combinación de los mismos.

Preferiblemente, el compuesto de la invención es para su uso en combinación con uno, dos o más agentes terapéuticos adicionales como se ha definido anteriormente.

Preferiblemente, la composición farmacéutica de la invención comprende uno, dos o más agentes terapéuticos adicionales como se ha definido anteriormente.

En una realización preferida, dicha composición farmacéutica es para su uso en el tratamiento y/o prevención de una infección por VHB y/o una afección relacionada con una infección por VHB, seleccionándose preferiblemente dicha afección relacionada con una infección por VHB del grupo que consiste en: hepatitis B crónica, coinfección por VHB/VHD, coinfección por VHB/VHC, coinfección por v Hb /VIH, inflamación, necrosis, cirrosis, carcinoma hepatocelular, descompensación hepática y lesión hepática de una infección por VHB. Preferiblemente, dicha composición farmacéutica es para su uso en el tratamiento, erradicación, reducción, ralentización o inhibición de una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o en la reducción de la carga viral asociada con una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o en la reducción de la recurrencia de una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o en la inducción de la remisión de la lesión hepática de una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o en el tratamiento profiláctico de una infección por VHB en un individuo aquejado de una infección latente por VHB.

En una realización, la invención proporciona un kit que comprende al menos un vial o recipiente farmacéuticamente aceptable que contiene una o más dosis de un compuesto de la invención o de una composición farmacéutica de la invención y opcionalmente a) instrucciones para su uso en mamíferos y/o b) una bolsa o recipiente de infusión que contiene un diluyente farmacéuticamente aceptable. Es un objeto adicional de la invención un método para tratar, mejorar o prevenir una infección por VHB y afecciones relacionadas, incluyendo hepatitis B crónica, coinfección por VHB/VHD, coinfección por VHB/VHC, coinfección por VHB/VIH, inflamación, necrosis, cirrosis, carcinoma hepatocelular, descompensación hepática y lesión hepática de una infección por VHB que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto como se ha definido anteriormente. Es un objeto adicional de la invención un proceso para la síntesis del compuesto, sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable como se ha definido anteriormente, por ejemplo, según los Esquemas sintéticos incluidos en los Ejemplos. En particular, la presente invención proporciona un proceso para la síntesis del compuesto, sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable como se ha definido anteriormente, comprendiendo dicho proceso al menos una de las siguientes etapas:

- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (6) con un agente seleccionado del grupo que consiste en: un compuesto de fórmula (9), un ácido de fórmula R<2>COOH y un cloruro de acilo de fórmula R<2>COQ;

- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (7) u (8) con una amina de fórmula NHR<3>R<4>;

comprendiendo además dicho proceso opcionalmente al menos una de las siguientes etapas:

- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (6) con 2-cloro-2-oxoacetato de metilo para obtener un compuesto de fórmula (7);

- hidrolizar un compuesto de fórmula (7) en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula (8).

La reacción de un compuesto de fórmula (6) con un compuesto de fórmula (9) se puede realizar en condiciones estándar, por ejemplo, en un disolvente polar (por ejemplo, DMF o EtOH) y/o en presencia de una base orgánica (por<ejemplo,>D<i>P<e>A<o>D<b>U)<y/o a TA.>

La reacción de un compuesto de fórmula (6) con un ácido de fórmula R<2>COOH se puede realizar en condiciones de acoplamiento estándar (véase, por ejemplo, Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606-631).

La reacción de un compuesto de fórmula (6) con un cloruro de acilo de fórmula R2COCI se puede realizar en condiciones estándar, por ejemplo, en un disolvente aprótico polar (por ejemplo, MeCN) y/o en presencia de una base orgánica (por ejemplo, TEA) y/o a una temperatura de 0 °C a temperatura ambiente.

La reacción de un compuesto de fórmula (7) u (8) con una amina de fórmula NHR3R4 se puede realizar en condiciones estándar, por ejemplo, en condiciones de acoplamiento de amida o agitando los reactivos a alta temperatura en un disolvente como THF.

Los compuestos de fórmula (6), (7) u (8) pueden prepararse como se describe en los Esquemas sintéticos de los Ejemplos.

En particular, la reacción de un compuesto de fórmula (6) con 2-cloro-2-oxoacetato de metilo para obtener un compuesto de fórmula (7) se puede realizar en condiciones estándar, por ejemplo, en un disolvente aprótico polar (por ejemplo, MeCN) y/o en presencia de una base orgánica (por ejemplo, DIPEA) y/o de 0 °C a TA.

También en particular, la hidrólisis de un compuesto de fórmula (7) en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula (8) se puede realizar en condiciones estándar, por ejemplo, por tratamiento con una base tal como hidróxido de sodio en un disolvente aprótico polar (por ejemplo, THF) y/o de 0 °C a TA. Es un objeto adicional de la invención una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos como se ha definido anteriormente o un profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, solos o en combinación con otros compuestos activos, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

También se divulgan, pero no se reivindican, profármacos de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (I-A), Fórmula (I-AA) anteriores. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (I-A) o Fórmula (I-AA) que son fácilmente convertiblesin vivoen el compuesto requerido de Fórmula (I), Fórmula (I-A) o Fórmula (I-AA). Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Un profármaco puede ser un derivado farmacológicamente inactivo de una sustancia biológicamente activa (el "fármaco parental" o "molécula parental") que requiere la transformación dentro del cuerpo con el fin de liberar el fármaco activo, y que tiene propiedades de administración mejoradas sobre la molécula de fármaco parental. La transformaciónin vivopuede ser, por ejemplo, el resultado de algún proceso metabólico, tal como hidrólisis química o enzimática de un éster carboxílico, fosfórico o sulfato, o reducción u oxidación de una funcionalidad susceptible.

La invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de un compuesto de la divulgación. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la divulgación incluyen isótopos tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F y 36Cl. Ciertas variaciones isotópicas de la divulgación, por ejemplo, aquellas en donde un isótopo radiactivo tal como 3H o 14C se incorpora, son útiles en estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Además, la sustitución con isótopos tales como deuterio 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica. Las variaciones isotópicas de los compuestos de la divulgación pueden prepararse generalmente mediante procedimientos convencionales tales como mediante los métodos ilustrativos o mediante las preparaciones descritas en los ejemplos a continuación en la presente memoria usando variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuados.

La presente invención incluye dentro de su alcance solvatos de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (I-A) o Fórmula (I-AA) o de las sales relativas, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.

Además, los compuestos divulgados en la presente memoria pueden existir como tautómeros y se pretende que todas las formas tautoméricas estén englobadas por el alcance de la invención, aunque solo se represente una estructura tautomérica.

Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos, ejes quirales y planos quirales (como se describe en: E.L. Eliel y S.H. Wilen,Stereochemistry of Carbón Compounds,John Wiley & Sons, Nueva York, 1994, páginas 1119-1190), y aparecen como racematos, mezclas racémicas, y como diastereómeros individuales, con todos los isómeros posibles y mezclas de los mismos, incluyendo isómeros ópticos, todos estos estereoisómeros están incluidos en la presente invención.

Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos e intermedios de esta invención se pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica y se pretende que estén englobados por el alcance de la invención. En particular, "forma estereoisomérica pura" o "estereoisoméricamente puro" indican un compuesto que tiene un exceso estereoisomérico de al menos un 80 %, preferiblemente de al menos un 85 %. Por ejemplo, los enantiómeros pueden separarse entre sí mediante la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas o mediante técnicas cromatográficas usando fases estacionarias quirales. Las formas isoméricas estereoquímicamente puras también pueden derivarse de las formas isoméricas estereoquímicamente puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción ocurra estereoespecíficamente. El término "enantioméricamente puro" se interpretará de manera similar, teniendo en cuenta la relación enantiomérica.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, Ri y R2, etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente, su definición en cada aparición es independiente en cualquier otra aparición. Además, las combinaciones de sustituyentes y variables son permisibles sólo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Las líneas dibujadas en los sistemas de anillo de los sustituyentes representan que el enlace indicado puede estar unido a cualquiera de los átomos sustituibles del anillo. Si el sistema de anillo es policíclico, se pretende que el enlace esté unido a cualquiera de los átomos de carbono adecuados en el anillo proximal solamente.

Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución en los compuestos de la presente invención pueden seleccionarse por un experto en la técnica para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que pueden sintetizarse fácilmente por técnicas conocidas en la técnica, así como por los métodos expuestos más adelante, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Si un sustituyente está sustituido él mismo con más de un grupo, se entiende que estos múltiples grupos pueden estar en el mismo carbono o en diferentes carbonos, siempre que se obtenga como resultado una estructura estable. La expresión "opcionalmente sustituido" debe considerarse que es equivalente a la expresión "no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes" y en tales casos la realización preferida tendrá de cero a tres sustituyentes. Más particularmente, hay de cero a dos sustituyentes.

La expresión "uno o más sustituyentes" se refiere en particular a 1,2, 3, 4 o más sustituyentes, en particular a 1,2, 3 o 4 sustituyentes, más en particular 1,2 o 3 sustituyentes.

Como se usa en la presente memoria, "alquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquiloC1-6" se define para incluir grupos que tienen 1, 2, 3, 4, 5 o 6 carbonos en una disposición lineal o ramificada e incluye específicamente metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, í-butilo, /-butilo, pentilo, hexilo, etc. Preferiblemente, "alquiloC1-6” se refiere a "alquiloC1-4” o “alquiloCW. Más preferiblemente, "alquiloC1-6” o “alquiloC1-3" se refiere a metilo.

Como se usa en la presente memoria, "alcoxi" representa un grupo alquilo del número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. "Alcoxi" abarca, por lo tanto, las definiciones de alquilo anteriores. Preferiblemente, alcoxi se refiere a un grupo alcoxi C1-6, grupo alcoxi C1-4, grupo alcoxi C1-3, o grupo alcoxi C1-2 lineal o ramificado. Los ejemplos de grupos alcoxi adecuados incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, /-propoxi, n-butoxi, s-butoxi o í-butoxi. Los grupos alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi y í-butoxi.

Como se usan en la presente memoria, los términos "haloalquiloC1-6” y “haloalcoxiCW significan un grupo alquiloC1-6 o alcoxiC1-6 en donde uno o varios (en particular, 1 a 3) átomos de hidrógeno han sido reemplazados por átomos de halógeno, en particular átomos de flúor o de cloro. El grupo haloalcoxiC1-6 es preferiblemente un grupo haloalcoxiC1-4 lineal o ramificado, más preferiblemente un grupo haloalcoxiC1-3, todavía más preferiblemente un grupo haloalcoxiC1-2, por ejemplo, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH2CH2F, OCH2CHF2 u OCH2CF3, y lo más especialmente OCF3 u OCHF2. El grupo haloalquiloC1-6 es preferiblemente un grupo haloalquiloC1-4 lineal o ramificado, más preferiblemente un grupo haloalquiloC1-3, todavía preferiblemente un grupo haloalquiloC1-2, por ejemplo, CF3, CHF2, CH2F, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3 o CH(CH3)CF3. Todavía preferiblemente, uno cualquiera de grupo haloalquiloC1-6, haloalquiloC1-4, haloalquiloC1-3 se refiere a: CF3, CHF2, CH(CH3)CF3, CH2CF3 o (CH3)2CF3.

Como se usa en la presente memoria, el término "hidroxialquiloCW significa un grupo alquiloC1-6 en donde uno o varios (en particular, 1 a 3) átomos de hidrógeno han sido reemplazados por grupos hidroxi. Los ejemplos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, CH2OH, CH2CH2OH, CH(CH3)OH y CHOHCH2OH.

Como se usa en la presente memoria, el término "arilo" significa un anillo aromático monocíclico o policíclico que comprende átomos de carbono y átomos de hidrógeno. Si se indica, dicho anillo aromático puede incluir uno o más heteroátomos, también denominado "heteroarilo". Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo según la invención incluyen heteroarilo de 5 ó 6 tales como tiofeno, oxazol, oxadiazol, tiazol, tiadiazol, imidazol, pirazol, pirimidina, pirazina y piridina. Un arilo preferido según la presente invención es fenilo. Un heteroarilo preferido según la presente invención es piridilo. Otros anillos heteroarilo de 5 miembros preferidos son oxadiazol y oxazol. Dicho oxadiazol está sustituido preferiblemente con un grupo metilo.

Como se usa en la presente memoria, el término "cicloalquiloC3-5" significa hidrocarburo cíclico saturado (cicloalquilo) con 3, 4 ó 5 átomos de carbono y es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. Dicho anillo saturado contiene opcionalmente uno o más heteroátomos (también denominados "heterociclilo" o "anillo heterocíclico" o "heterocicloalquilo"), de manera que al menos un átomo de carbono está reemplazado por un heteroátomo seleccionado de N, O y S, en particular de N y O. Preferiblemente, dicho cicloalquiloC3-5 es ciclopropilo.

Como se usa en la presente memoria, el término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, de los cuales se prefieren flúor, cloro y bromo. En particular, se prefieren flúor y cloro para el halógeno en la posición Ra, Rb, Rc o Rd. También en particular, se prefiere cloro para el halógeno en la posición R1. Todavía en particular, se prefiere flúor para el halógeno que es el sustituyente del cicloalquiloC3-5 o de la amina cíclica.

El término "heteroátomo" se refiere a un átomo distinto de carbono o hidrógeno en una estructura de anillo o una cadena principal saturada como se define en la presente memoria. Los heteroátomos típicos incluyen N(H), O, S.

En la presente invención se incluye la base libre de los compuestos de Fórmula (I), (I-A), (I-AA), así como las sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. Algunos de los compuestos específicos ejemplificados en la presente memoria son las sales protonadas de compuestos de amina. Los compuestos de Fórmula (I), (I-A), (I-AA) que contienen uno o más átomos de N pueden protonarse en uno cualquiera, algunos o todos los átomos de N. El término "base libre" se refiere a los compuestos de amina en forma no salina. Las sales farmacéuticamente aceptables englobadas no solo incluyen las sales ejemplificadas para los compuestos específicos descritos en la presente memoria, sino también todas las sales farmacéuticamente aceptables típicas de la forma libre de los compuestos de Fórmula (I), (I-A), (I-AA). La forma libre de los compuestos salinos específicos descritos puede aislarse usando técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo, la forma libre puede regenerarse tratando la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada tal como NaOH acuoso diluido, carbonato de potasio, amoniaco y bicarbonato de sodio. Las formas libres pueden diferir de sus respectivas formas de sal en cierto modo en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares, pero las sales de ácido y base son por lo demás farmacéuticamente equivalentes a sus respectivas formas libres para los fines de la invención.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos pueden sintetizarse a partir de los compuestos de esta invención que contienen un resto básico o ácido por métodos químicos convencionales. Generalmente, las sales de los compuestos básicos se preparan bien mediante cromatografía de intercambio iónico o haciendo reaccionar la base libre con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido inorgánico u orgánico formador de sal deseado en un disolvente adecuado o diversas combinaciones de disolventes. De manera similar, las sales de los compuestos ácidos se forman mediante reacciones con la base inorgánica u orgánica apropiada. En una realización preferida, los compuestos de la invención tienen al menos un protón ácido y la sal de sodio o potasio correspondiente puede formarse, por ejemplo, mediante reacción con la base apropiada.

Así, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las sales no tóxicas convencionales de los compuestos de esta invención como se forman haciendo reaccionar un presente compuesto básico con un ácido inorgánico u orgánico o un compuesto ácido con una base inorgánica u orgánica. Por ejemplo, las sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares, así como sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxi-benzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico, trifluoroacético y similares. Las sales no tóxicas convencionales incluyen además las derivadas de una base inorgánica, tal como hidróxido de potasio, sodio, magnesio o calcio, así como sales preparadas a partir de bases orgánicas, tales como etilendiamina, lisina, trometamina, meglumina y similares. Preferiblemente, una sal farmacéuticamente aceptable de esta invención contiene un equivalente de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (I-A) o Fórmula (I-AA) y 1, 2 ó 3 equivalentes de un ácido o base inorgánica u orgánica. Más particularmente, las sales farmacéuticamente aceptables de esta invención son las sales tartrato, trifluoroacetato o cloruro.

Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, las "sales farmacéuticamente aceptables" adecuadas se refieren a sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, cinc y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína cafeína, colina, N,N1-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina tripropilamina, trometamina y similares.

La preparación de las sales farmacéuticamente aceptables descritas anteriormente y otras sales farmacéuticamente aceptables típicas se describe más completamente por Berget al.,“Pharmaceutical Salts”,J. Pharm. Sci.,1977:66:1-19.

También se observará que los compuestos de la presente invención son sales potencialmente internas o zwitteriones, ya que en condiciones fisiológicas un resto ácido desprotonado en el compuesto, tal como un grupo carboxilo, puede ser aniónico, y esta carga electrónica podría equilibrarse entonces internamente contra la carga catiónica de un resto básico protonado o alquilado, tal como un átomo de nitrógeno cuaternario.

Los compuestos de la presente invención encuentran uso en una variedad de aplicaciones para la salud humana y animal. Los compuestos de la presente invención son inhibidores del virus de la hepatitis B (VHB).

En el contexto de la presente invención, el VHB puede ser cualquier aislado, genotipo, cepa, etc. conocidos del VHB. En particular, el virus de la hepatitis B se ha clasificado en ocho genotipos principales (designados A-H), y se propusieron provisionalmente dos genotipos adicionales (I y J). Los genotipos del VHB se han separado adicionalmente en varios subgenotipos que difieren en el 4,0 al 7,5 % en la secuencia de nucleótidos completa. Los genotipos del VHB difieren sustancialmente en muchos parámetros virológicos y probablemente algunos clínicos; sin embargo, el papel preciso de los genotipos del VHB en la evolución de la infección sigue siendo controvertido. Debido a la distribución geográfica, solo dos o tres genotipos del VHB circulan conjuntamente en la mayoría de las regiones del mundo, limitando de este modo las comparaciones de genotipos.

Los compuestos de la presente invención son inhibidores del virus de la hepatitis B (VHB) útiles para el tratamiento y/o prevención de una infección por VHB. En particular, los compuestos de la presente invención son inhibidores de la proteína central (HBc) del virus de la hepatitis B (VHB) útil para el tratamiento y/o prevención de una infección por VHB.

Los compuestos, composiciones y métodos proporcionados en la presente memoria se consideran particularmente útiles para tratar, mejorar o prevenir una infección por VHB y afecciones relacionadas, incluyendo hepatitis B crónica, coinfección por VHB/VHD, coinfección por VHB/VHC, coinfección por VHB/VIH, inflamación, necrosis, cirrosis, carcinoma hepatocelular, descompensación hepática y lesión hepática de una infección por VHB.

En la presente invención, la expresión "infección por VHB" comprende cualquiera y todas las afecciones que derivan de la infección con VHB, incluyendo, pero sin limitarse a, hepatitis B, preferiblemente hepatitis B crónica, coinfección por VHB/VHD, coinfección por VHB/VHC, coinfección por<v>H<b>/VIH.

La infección por VHB conduce a un amplio espectro de complicaciones hepáticas, todas estas están destinadas a ser afecciones relacionadas con una infección por VHB. Como se usa en la presente memoria, "afección relacionada con una infección por VHB" se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en: hepatitis B, hepatitis B crónica, coinfección por VHB/VHD, coinfección por VHB/VHC, coinfección por VHB/VIH, inflamación, necrosis, cirrosis, carcinoma hepatocelular, descompensación hepática y lesión hepática de una infección por VHB.

Las expresiones como "tratar, erradicar, reducir, ralentizar o inhibir una infección por VHB" se usan para indicar la aplicación o administración de un agente terapéutico, es decir, un compuesto de la invención (solo o en combinación con otro agente farmacéutico), a un paciente o la aplicación o administración de un agente terapéutico a un tejido aislado o línea celular de un paciente (por ejemplo, para diagnóstico o aplicaciones ex vivo), que tiene una infección por VHB, un síntoma de una infección por VHB o el potencial para desarrollar una infección por VHB, con el propósito de curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, mejorar, mejorar o afectar una infección por VHB, los síntomas de una infección por VHB, o el potencial para desarrollar una infección por VHB. Tales tratamientos pueden adaptarse o modificarse específicamente, basándose en el conocimiento obtenido del campo de la farmacogenómica.

La eficacia del tratamiento puede determinarse usando la cuantificación de la carga viral u otra evidencia de infección, tal como a través de la medición de los niveles de HBeAg, HBsAg, ADN de VHB, niveles de actividad de ALT, niveles de VHB en suero, y similares, permitiendo de este modo el ajuste de la dosis de tratamiento, la frecuencia de tratamiento y la duración del tratamiento.

HBeAg significa antígeno e de la hepatitis B. Este antígeno es una proteína del virus de la hepatitis B que circula en la sangre infectada cuando el virus se está replicando activamente.

ALT significa alanina transaminasa y es una enzima implicada en la transferencia de un grupo amino del aminoácido alanina al ácido alfa-cetoglutárico para producir glutamato y piruvato. La ALT se localiza principalmente en el hígado y el riñón, con cantidades menores en el corazón y el músculo esquelético. La ALT se mide clínicamente comúnmente como parte de las pruebas de la función hepática.

Los compuestos de la invención pueden reducir la carga viral en un individuo que padece una infección por VHB. En una realización no limitante, los compuestos de la invención dan como resultado una reducción de la carga viral durante la terapia en un individuo que lo necesita desde un mínimo de una disminución de uno o dos logaritmos hasta un máximo de aproximadamente una disminución de ocho logaritmos.

Como se usa en la presente memoria, la expresión "remisión de lesión hepática de una infección por VHB" significa que la enfermedad hepática necroinflamatoria crónica se ha detenido por el hecho de que los antígenos virales han desaparecido del órgano (y el sistema inmunitario ya no ataca a las células hepáticas).

Como se usa en la presente memoria, la expresión "tratar profilácticamente" significa que no se ha producido ningún trastorno o desarrollo de la enfermedad, o que no se ha producido ningún trastorno o desarrollo de la enfermedad adicional si ya se ha producido el desarrollo del trastorno o enfermedad. También se considera la capacidad de uno para prevenir algunos o todos los síntomas asociados con el trastorno o enfermedad. Un ejemplo de tratamiento profiláctico también podría indicar la necesidad de reducir el riesgo de infectar un injerto hepático (en caso de trasplante hepático en pacientes infectados crónicamente) o infectar a recién nacidos (en caso de madres infectadas crónicamente que pasan el virus en el momento del parto).

Como se usa en la presente memoria, "reducir la recurrencia de una infección por VHB" indica que los pacientes pueden presentar la reactivación de la replicación del VHB y exacerbación de una afección relacionada con una infección por VHB, por ejemplo, hepatitis, después de años de quiescencia. Estos pacientes pueden estar aún en riesgo de desarrollar una afección relacionada con una infección por VHB, por ejemplo, desarrollo de carcinoma hepatocelular. La terapia antiviral también se recomienda como profilaxis para pacientes que son positivos para HBsAg, así como pacientes que son negativos para HBsAg y positivos para anticuerpos del núcleo central de la hepatitis B que requieren tratamiento con terapias inmunosupresoras que se predice que tienen un riesgo de moderado a alto de reactivación del VHB.

Los compuestos de esta invención pueden administrarse a mamíferos, preferiblemente seres humanos, solos o en combinación con vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en una composición farmacéutica, según la práctica farmacéutica estándar. En una realización, los compuestos de esta invención pueden administrarse a animales. Los compuestos pueden administrarse por vía oral o parenteral, incluyendo las vías de administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica.

La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina, polivinilpirrolidona o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para enmascarar el sabor desagradable del fármaco o retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material enmascarador del sabor soluble en agua tal como hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, o un material de retardo de tiempo tal como etilcelulosa, acetato butirato de celulosa.

Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con un vehículo soluble en agua tal como polietilenglicol o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas contienen el material activo mezclado con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo.

Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los indicados anteriormente, y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones pueden preservarse mediante la adición de un antioxidante tal como hidroxianisol butilado o alfa-tocoferol.

Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes. Estas composiciones pueden preservarse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfátidos de origen natural, por ejemplo, lecitina de soja, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes y antioxidantes.

Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante, agentes aromatizantes y colorantes y antioxidante.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de soluciones acuosas inyectables estériles. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico.

La preparación inyectable estéril también puede ser una microemulsión de aceite en agua inyectable estéril en donde el ingrediente activo se disuelve en la fase oleosa. Por ejemplo, el ingrediente activo puede disolverse primero en una mezcla de aceite de soja y lecitina. La solución oleosa se introdujo después en una mezcla de agua y glicerol y se procesó para formar una microemulsión.

Las soluciones o microemulsiones inyectables pueden introducirse en el torrente sanguíneo de un paciente mediante inyección de bolo local. Alternativamente, puede ser ventajoso administrar la solución o microemulsión de tal manera que se mantenga una concentración circulante constante del presente compuesto. Con el fin de mantener dicha concentración constante, se puede utilizar un dispositivo de administración intravenosa continua. Un ejemplo de tal dispositivo es la bomba intravenosa Deltec CADD-PLUS™ modelo 5400.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril para administración intramuscular y subcutánea. Esta suspensión puede formularse según la técnica conocida usando los agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.

Los compuestos de la invención también se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol.

Para uso tópico, se emplean cremas, pomadas, gelatinas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el o los compuestos de la invención. (Para los fines de esta solicitud, la aplicación tópica incluirá enjuagues bucales y gárgaras).

Los compuestos para la presente invención pueden administrarse en forma intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales y dispositivos de administración adecuados, o mediante vías transdérmicas, usando aquellas formas de parches transdérmicos para la piel bien conocidas por los expertos en la técnica. Para ser administrada en forma de un sistema de administración transdérmica, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar como supositorios empleando bases tales como manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol.

Los compuestos de la invención pueden presentarse en un liposoma u otra micropartícula u otra nanopartícula diseñada para dirigirse al compuesto. Los liposomas aceptables pueden ser neutros, estar cargados negativamente o positivamente, siendo la carga una función de la carga de los componentes del liposoma y el pH de la solución del liposoma. Los liposomas pueden prepararse normalmente usando una mezcla de fosfolípidos y colesterol. Los fosfolípidos adecuados incluyen fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, ácido fosfatídico, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol. Se puede añadir polietilenglicol para mejorar el tiempo de circulación sanguínea de los liposomas. Las nanopartículas aceptables incluyen nanopartículas de albúmina y nanopartículas de oro.

Cuando un compuesto según esta invención se administra a un sujeto humano, la dosificación diaria normalmente será determinada por el médico que prescribe, variando la dosificación generalmente según la edad, peso, sexo y respuesta del paciente individual, así como la gravedad de los síntomas del paciente.

En una aplicación ejemplar, se administra una cantidad adecuada de compuesto a un mamífero que se somete a tratamiento anti-VHB. La administración generalmente se produce en una cantidad entre aproximadamente: 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente entre aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 60 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal por día.

Los presentes compuestos son también útiles en combinación con agentes terapéuticos conocidos para administración simultánea, separada o secuencial.

En una realización, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con al menos uno o más agentes terapéuticos adicionales, en particular agentes anti-VHB.

La indicación de que los compuestos de la invención son para su uso en el tratamiento y/o prevención de una infección por VHB indica que los compuestos son eficaces para tratar, erradicar, reducir, ralentizar o inhibir una infección por VHB.

El agente terapéutico es cualquier agente comúnmente usado en el tratamiento y/o prevención y/o mejora de una infección por VHB o una afección relacionada con una infección por VHB. El agente terapéutico es conocido en la técnica.

El término "agente anti-VHB", o más simplemente "antiviral(es) de VHB" también incluye compuestos que son ácidos nucleicos terapéuticos, anticuerpos o proteínas en su forma natural o químicamente modificados y/o estabilizados. La cepa del virus de la hepatitis B (VHB) puede ser resistente a al menos un agente anti-VHB, también definida entonces como "resistente a fármacos". El término ácido nucleico terapéutico incluye, pero no se limita a, nucleótidos y nucleósidos, oligonucleótidos, polinucleótidos, de los cuales ejemplos no limitantes son oligonucleótidos antisentido, miARN, ARNsi, ARNsh, vectores terapéuticos y componentes de edición de ADN/ARN.

El término agente anti-VHB también incluye compuestos capaces de tratar una infección por VHB mediante inmunomodulación, es decir, inmunomoduladores o compuestos inmunomoduladores. Los ejemplos de inmunomoduladores son interferón-a (IFN-a), interferón-a pegilado o estimulantes del sistema inmunitario innato tales como agonistas del receptor semejante a Toll 7 y/u 8 y vacunas terapéuticas o profilácticas. Una realización de la presente invención se refiere a combinaciones de un compuesto de Fórmula (I), (I-A), (I-AA) o cualquier subgrupo de los mismos, como se especifica en la presente memoria, con un compuesto inmunomodulador, más específicamente un agonista del receptor semejante a Toll 7 y/u 8.

El o los antivirales de VHB adicionales se pueden seleccionar, por ejemplo, de vacunas terapéuticas; oligonucleótidos terapéuticos/antisentido de interferencia de ARN (por ejemplo, ARNsi, ARNdd, ARNsh); inmunomoduladores (tales como agonistas de TLR (por ejemplo, agonistas de TLR7, TLR8 o TLR9); agonistas de STING; moduladores de RIG-I; moduladores de NKT; agonistas de IL; interleucina u otras proteínas inmunoactivas, vacunas terapéuticas y profilácticas y moduladores del punto de control inmunitario; inhibidores de la entrada de VHB; moduladores de ADNccc (tales como, por ejemplo, inhibidores directos de ADNccc, inhibidores de la formación o mantenimiento de ADNccc, modificadores epigenéticos de ADNccc, inhibidores de la transcripción de ADNccc); inhibidores de la expresión de proteínas de VHB; agentes que se dirigen al ARN de VHB; inhibidores/moduladores del ensamblaje de la cápside; agentes de direccionamiento a proteínas del núcleo o X; análogos de nucleótidos; análogos de nucleósidos; interferones o interferones modificados; antivirales contra el VHB de mecanismo distinto o desconocido; inhibidores de ciclofilina; inhibidores de la liberación de sAg; inhibidores de la polimerasa del VHB; dinucleótidos; inhibidores de SMAC; agentes de direccionamiento del VHD; inhibidores de la maduración viral; inhibidores de la transcriptasa inversa y desestabilizadores del ARN del VHB y otros inhibidores de moléculas pequeñas de la expresión de proteínas del VHB.

En particular, la combinación de agentes anti-VHB previamente conocidos, tales como interferón-a (IFN-a), interferóna pegilado, 3TC, tenofovir, lamivudina, entecavir, telbivudina, y adefovir o una combinación de los mismos, y un compuesto de Fórmula (I), (I-A), (I-AA) o cualquier subgrupo de los mismos puede usarse como una medicina en una terapia de combinación. Los ejemplos adicionales de agentes terapéuticos adicionales que pueden combinarse con los compuestos de la presente invención incluyen: Zidovudina, Didanosina, Zalcitabina, Stavudina, Abacavir, ddA Emtricitabina, Apricitabina, Atevirapina, ribavirina, aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, valganciclovir, cidofovir, Efavirenz, Nevirapina, Delavirdina y Etravirina.

El término "administración" y variantes del mismo (por ejemplo, "administrar" un compuesto) en referencia a un compuesto de la invención significa introducir el compuesto o un profármaco del compuesto en el sistema del animal que necesita tratamiento. Cuando un compuesto de la invención o profármaco del mismo se proporciona en combinación con uno o más agentes activos distintos (por ejemplo, un agente citotóxico, etc.), se entiende que la "administración" y sus variantes incluyen cada una la introducción simultánea y secuencial del compuesto o profármaco del mismo y otros agentes.

En algunas realizaciones, la administración pulsada es más eficaz que el tratamiento continuo porque las dosis pulsadas totales son a menudo menores de lo que se esperaría de la administración continua de la misma composición. Cada dosis pulsada puede reducirse y la cantidad total de fármaco administrado durante el transcurso del tratamiento se minimiza. Los pulsos individuales pueden administrarse al paciente continuamente durante un período de varias horas, tal como aproximadamente 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 o 16 horas, o varios días, tal como 2, 3, 4, 5, 6 o 7 días.

Como se usa en la presente memoria, el término "composición" pretende englobar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en la presente memoria significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que incita la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o ser humano que está buscando un investigador, veterinario, médico u otro clínico.

La presente invención se describirá por medio de los siguientes ejemplos no limitantes y datos biológicos.

Materiales y métodos

Química

General

A menos que se indique lo contrario, se usaron reactivos y disolventes disponibles comercialmente (grado HPLC) sin purificación adicional.

Específicamente, las siguientes abreviaturas pueden haber sido usadas en las descripciones de los métodos experimentales:

RMN: Resonancia magnética nuclear; 1H: protón; MHz: megahercios; Hz: hercios; HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento; LC-MS: espectro de cromatografía líquida cromatografía de masas; s: segundo(s); min: minuto(s); h o hr: hora(s); mg: miligramo(s); g: gramo(s); Ml: microlitro(s); ml: mililitro(s); mmol: milimol(es); nm: nanómetro(s) pM: micromolar; M: molaridad o concentración molar; Rt: tiempo de retención en minutos; anh: anhidro; ss: solución saturada; ac: acuosa; sat.ac.: solución acuosa saturada; MW: microondas; Boc: grupo protector íerc-butiloxicarbonilo; DCM: diclorometano; DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo; DMF: dimetilformamida; DIPEA: N,N-diisopropiletilamina; DMSO: dimetilsulfóxido; EtOH: etanol; EtOAc: acetato de etilo; IPA: isopropilamina; LiHMDS: bis(trimetilsilil)amida de litio; MeOH: metanol; MeCN: acetonitrilo; PE: éter de petróleo; PMB: grupo protectorp-metoxibencilo; PyBop: hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio; TFA: ácido trifluoroacético; eq.: equivalente(s); TA: temperatura ambiente; TBDMS: íerc-butildimetilsililo; TEA: trietilamina; THF: tetrahidrofurano; pTSA: ácido para-toluenosulfónico; TBTU: tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilaminio.

Excepto cuando se indique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en °C (grados centígrados) o K (Kelvin).

Los espectros de 1H-RMN se adquirieron con un espectrómetro Avance II de 300 MHz Bruker. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades 5). Las constantes de acoplamiento se expresan en hercios (Hz) y los patrones de división se describen como s (singlete), bs (señal ancha), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), quint (quintete), m (multiplete).

Los análisis de LC-MS se realizaron por medio de un sistema de UPLC Acquity Waters equipado con el espectrómetro SQD, detector de masas de cuadrupolo único y un detector TUV, usando la columna 1: ACQUITY UPLC<b>E<h>SHIELD, RP18 (2,1x50mm, di=1,7 pm); columna 2: ACQUITY UPLC HSS T3, RP18 (2,1x50mm, di=1,8 pm) y columna 3: ACQUITY UPLC BEH S<h>IE<l>D, RP18 (2,1x100mm, di=1,7 pm). Temperatura de la columna 40 °C. Temperatura de la muestra 25 °C. La fase A estaba compuesta por agua (Agua HiPerSolv Chromanorm VWR para HPLC-MS) ácido trifluoroacético al 0,05 %; fase B por CH3CN (Acetonitrilo HiPerSolv Chromanorm SuperGradient VWR, adecuado para instrumentos de UPLC/UHPLC) ácido trifluoroacético al 0,05 %; caudal: 0,5 ml/min; detección UV (matriz de diodos) 200 nm; detección ESI+ y ESI- en el intervalo de 100-1.000 m/z.

Método 1: columna 1, tiempo de ejecución: 3 minutos, gradiente de ejecución: 5 % de B a 100 % de B en 2,80 min 100 % de B durante 0,2 min, tiempo de equilibrado: 0,8 min, modo de ionización: ESI+.

Método 2: columna 2, tiempo de ejecución: 4 minutos, gradiente de ejecución: 0 % de B a 45 % de B en 3,5 min 45 % de B a 100 % de B en 0,05 min 100 % de B durante 0,45 min, tiempo de equilibrado: 0,8 min, modo de ionización: ESI+.

Método 3: columna 3, tiempo de ejecución: 6 minutos, gradiente de ejecución: 5 % de B a 100 % de B en 5 min 100 % de B durante 1 min, tiempo de equilibrado: 2 min.

Método 4: columna 3, tiempo de operación: 6 minutos, gradiente de operación: 5 % de B a 50 % de B en 5 min 50 % de B a 100 % de B en 0,2 min 100 % de B durante 0,8 min, tiempo de equilibrado: 2 min, modo de ionización: ESI+.

Método 5: columna 1, tiempo de ejecución: 3 minutos, gradiente de ejecución: 5 % de B a 100 % de B en 2,80 min 100 % de B durante 0,2 min, tiempo de equilibrado: 0,8 min, modo de ionización: ESI+.

Método 6: columna 2, tiempo de ejecución: 4 minutos. gradiente de ejecución: 0 % de B a 45 % de B en 3,5 min 45 % de B a 100 % de B en 0,05 min 100 % de B durante 0,45 min. Tiempo de equilibrado: 0,8 min, modo de ionización: ESI+.

Método 7: columna 3, tiempo de ejecución: 6 minutos, gradiente de ejecución: 5 % de B a 100 % de B en 5 min 100 % de B durante 1 min, tiempo de equilibrado: 2 min, modo de ionización: ESI+.

Método 8: columna 3, tiempo de ejecución: 6 minutos, gradiente de ejecución: 5 % de B a 50 % de B en 5 min 50 % de B a 100 % de B en 0,2 min 100 % de B durante 0,8 min, tiempo de equilibrado: 2 min, modo de ionización: ESI+.

Método 9: columna 1. tiempo de ejecución: 4 minutos, columna 1, tiempo de ejecución: 4 minutos, gradiente de ejecución: 5 % de B a 100 % de B en 3,00 min 100 % de B durante 1 min, tiempo de equilibrado: 0,8 min, modo de ionización: ESI+.

Método 10: columna 1. tiempo de ejecución: 4 minutos, gradiente de ejecución: 5 % de B a 100 % de B en 3,00 min 100 % de B durante 1 min, tiempo de equilibrado: 0,8 min, Modo de ionización: ESI-.

Método 11: columna 1, tiempo de ejecución: 3 minutos, gradiente de ejecución: 40 % de B a 100 % de B en 2,80 min 100 % de B durante 0,2 min, tiempo de equilibrado: 0,8 min. Modo de ionización: ESI+.

Método 12: columna 3, tiempo de ejecución: 6 minutos, gradiente de ejecución: 25 % de B a 70 % de B en 5 min 100 % de B durante 1 min, tiempo de equilibrado: 2 min, Caudal: 0,5 ml/min, modo de ionización: ESI+.

Método 13: columna 2, tiempo de ejecución: 4 minutos, gradiente de ejecución: 0 % de B a 60 % de B en 3,5 min 60 % de B a 100 % de B en 0,05 min 100 % de B durante 0,45 min, tiempo de equilibrado: 0,8 min, modo de ionización: ESI+.

Método 14: columna 2, tiempo de ejecución: 4 minutos, gradiente de ejecución: 0 % de B a 30 % de B en 3,5 min 30 % de B a 100 % de B en 0,05 min 100 % de B durante 0,45 min, tiempo de equilibrado: 0,8 min, modo de ionización: ESI+.

Síntesis

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para la preparación de compuestos de Fórmula (I) o sales de los mismos. Los siguientes esquemas son ejemplos de esquemas sintéticos que pueden usarse para sintetizar los compuestos de la invención. En los siguientes esquemas, los grupos reactivos pueden protegerse con grupos protectores y desprotegerse según técnicas bien establecidas. En los siguientes esquemas y párrafos R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, Rc, Rd, Cy, n y m son como se han definido en la presente memoria anteriormente en la Fórmula (I).

Los expertos en la técnica entenderán que ciertos compuestos de la invención pueden convertirse en otros compuestos de la invención según métodos químicos estándar.

Los compuestos de la invención pueden prepararse según las rutas generales indicadas en el siguiente Esquema 1 y Esquema 2:

053003, DMF Desproteccion

130 1W C

PG = Grupo Protector (Boc, CBz, COOEt, . )

CI', B r, CF3CO O , pTolSO,

Esquema 1

Se preparó 4-(clorosulfonil)-3-fluoro-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo, indicado como compuesto (1) en el Esquema 1 con R1=H, según el procedimiento descrito en WO2017/001655. Según el Esquema 1, el derivado de amina primaria (2) que porta un sustituyente nucleófilo-OH se hace reaccionar con el compuesto (1) en presencia de la base apropiada para dar el producto sulfonamida (3) correspondiente. La reacción de (3) con una arilamina o heteroarilamina en presencia de una base no nucleófila fuerte, tal como LiHMDS, en un disolvente como tetrahidrofurano, convierte el carboxilato de etilo en un derivado de arilamida (4). Una etapa de ciclación posterior mediante ataque nucleófilo intramolecular del OH sobre el flúor da el núcleo tricíclico del compuesto (5). Dependiendo del Grupo Protector (PG, como se indica en el Esquema 1) específico en los compuestos (5), el producto puede elaborarse adicionalmente a través de etapas de desprotección y/o funcionalización adicional. En particular, cuando el nitrógeno es como el derivado N-Boc, el Boc puede eliminarse por tratamiento ácido y el NH resultante puede convertirse adicionalmente, por ejemplo, en un derivado amida u oxalamida o puede alquilarse, por ejemplo, a través de química de aminación reductora. En una realización particular de la invención, en un compuesto de fórmula general (5), el nitrógeno protegido es N-COOEt o N-PMB, en donde el grupo protector puede escindirse mediante química estándar, tal como yoduro de trimetilsililo para el carbamato de etilo e hidrogenación para el grupo p-metoxibencilo (PMB). Cabe destacar todavía que la secuencia específica de etapas indicada en el Esquema 1 puede cambiarse para optimizar la eficiencia de la estrategia sintética.

La desprotección del compuesto (5) indicada en el Esquema 1 proporciona el intermedio avanzado de estructura general (6), en donde Z es un contraión tal como Cl-, CF3COO-, pTolilSO3- o similares, indicados en el Esquema 1. Los compuestos de Fórmula (6) se hacen reaccionar con R2-COOH o derivados del mismo, tales como los cloruros de acilo o los ésteres, en las condiciones de acoplamiento apropiadas para obtener los compuestos de Fórmula (I). En particular, los compuestos de Fórmula (I) en donde R2 es-(C=O)NR3R4 se obtienen como se indica en el Esquema 2.

Un compuesto de Fórmula (I) en donde Ri es H puede convertirse en un compuesto de Fórmula (I) en donde Ri es halógeno a través de métodos de halogenación estándar (véase, por ejemplo, Journal of Organic Chemistry (1981), 46(11), 2221-5).

Los procedimientos en los esquemas pueden usarse para la síntesis de los compuestos indicados a continuación y pueden usarse también para la síntesis de los compuestos como diastereoisómeros y/o enantiómeros únicos eligiendo los materiales de partida con la configuración estereoquímica apropiada. Cuando no se indica de otro modo, los materiales de partida y/o los intermedios se obtuvieron de fuentes comerciales o se pueden obtener a través de procedimientos sintéticos conocidos en la bibliografía química. La indicación de la fuente comercial de ciertos compuestos en la descripción del procedimiento experimental, cuando se proporciona, es sólo para una fácil referencia para un químico experto y no debe interpretarse como la indicación de usar sólo ese compuesto comercial particular.

En los siguientes párrafos, las Descripciones 1 a 28 ilustran la preparación de intermedios usados para preparar compuestos de la invención y sales de los mismos. Los Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la invención y sales de los mismos. Cuando los compuestos tienen más de un centro quiral, se entiende que podrían existir como mezclas de diastereoisómeros o como isómeros únicos. Los compuestos racémicos y quirales están dentro del alcance de la presente invención. Los procedimientos indicados se proporcionan simplemente para ayudar al químico experto. El material de partida puede no haber sido preparado necesariamente a partir del lote de la Descripción o del Ejemplo al que se hace referencia.

Descripción D1: rac-4-(N-(1-(terc-butoxicarbonil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)sulfamoil)-3-fluoro-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (D1)

El compuestoD1se preparó según el Esquema siguiente:

Una solución de 4-(clorosulfonil)-3-fluoro-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (100 mg, 0,37 mmoles) y 3-amino-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (237078, Fluorochem, CAS: 889949-18-2; 80,2 mg, 0,37 mmoles) en MeCN seco (2 ml) se trató con TEA (0,15 ml, 1,11 mmoles). La reacción se agitó a TA durante 30 min; después se concentró a presión reducida; se diluyó con EtOAc y se lavó con solución de ácido cítrico al 5 % y salmuera, se secó sobre Na2SO4 (anh.), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El D1 bruto 131 mg, 0,29 mmoles, rendimiento = 78,6 %) se usó como tal en la siguiente etapa sintética. Método 1: Rt = 1,70 min; m/z = 450,3 (M+H)+.

Descripción D2: 1',1'-dióxido de cloruro de 6'-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-7'-metil-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin]-1-io (D2)

El compuesto se preparó según el Esquema siguiente:

Etapa 1:

A una solución deD1(130 mg, 0,29 mmoles) y 3,4-difluoroanilina (001459, Fluorochem, CAS: 63-11-4; 30 pl, 0,304 mmoles) en THF seco (3 ml), se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en THF) (1,45 ml) gota a gota a temperatura ambiente. Después de 60 min, la reacción se inactivó con agua, se diluyó con DCM y se lavó con ácido cítrico ac. al 5 % y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 3-((5-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-4-fluoro-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (154 mg, 0,289 mmoles, rendimiento cuantitativo) como una espuma que se usó sin purificación adicional. Método 1: Rt = 1,98 min; m/z = 533,4 (M+H)+.

Etapa 2:

A una solución del compuesto de la Etapa 1 (154 mg, 0,289 mmoles) en DMF (2,9 ml) se le añadió carbonato de cesio (282,7 mg, 0,868 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 135 °C con un baño de aceite durante 1 h. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (x3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 (anh.), se filtró y se concentró al vacío para producir 1',1 '-dióxido de 6'-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-7'-metil-2'H,4'H,7'H-espiro[pirroNdin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-1-carboxilato de tere-butilo (148 mg, 0,289 mmoles, rendimiento cuantitativo) como un sólido. Método 1: Rt = 2,19 min; m/z = 513,2 (M+H)+.

Etapa 3:

El compuesto de la Etapa 2 (148 mg, 0,290 mmoles) se disolvió en DCM (2 ml) y se trató con una sola porción de HCl 1 M en dioxano (0,29 ml, 0,290 mmoles). Después de 1 h de agitación a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó dandoD2como sal hidrocloruro (130 mg, rendimiento cuantitativo) que se usó en las siguientes etapas sin ninguna purificación. Método 1: Rt = 1,33 min; m/z = 413,2 (M+H)+.

Descripción D3: (R)-2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetato de metilo (D3)

A una solución equimolar de hidrocloruro de (2R)-1,1,1-trifluoro-2-propanamina (U23940, AurumPharmacuticals, CAS: 177469-12-4; 500 mg, 3,34 mmoles) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,16 ml, 6,69 mmoles) en DCM seco (3 ml, 0,047 moles), se añadió gota a gota 2-cloro-2-oxoacetato de metilo (0,31 ml, 3,34 mmoles) a 0 °C y en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, después se inactivó con hielo y agua. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N (3 x 20 ml) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 (anh.), después se filtró y se concentró para producirD3(567 mg, rendimiento = 85 %) como un sólido incoloro, que se usó en la siguiente etapa de síntesis como tal. Método 1: Rt = 1,12 min, m/z = 200,1 (M+H)+.

Descripción D4: (R)-2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-N)ammo)acetato de sodio (D4)

A una solución deD3(567 mg, 2,85 mmoles) en THF (2 ml, 0,025 moles), se añadió hidróxido sódico (113,89 mg, 2,85 mmoles), previamente disuelto en agua (1 ml, 0,056 moles), a TA. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se diluyó con tolueno (30 ml) y se evaporó a sequedad a presión reducida. Este procedimiento se repitió 2 veces para proporcionar un polvo blanco. El producto se secó adicionalmente bajo una bomba de vacío durante la noche para producirD4(562 mg, rendimiento = 95 %) como un polvo blanco. Método 13: Rt = 1,25 min, m/z = 130,1 (M+H)+.

Descripción D5: (3R)-3-amino-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (D5)

Una mezcla de 3-amino-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (Fluorochem, n° de cat 237078, CAS: 889949-18-2) (500 mg, 2,31 mmoles) y (-)-0,0'-di-p-toluil-D-tartrato (0,5 eq, 445 mg, 1,15 mmoles) se suspendió en IPA (2,5mL, 0.033 moles) y la mezcla se sometió a sonicación hasta que se disolvió en su mayor parte. La suspensión resultante se calentó a 65 °C durante pocos minutos y se sometió a sonicación de nuevo dando como resultado una mezcla homogénea. La solución de color amarillo pálido se calentó a 65 °C. Después de 5 min, la mezcla se convirtió en una suspensión blanca y la agitación continuó a 65-70 °C durante 18 h. La suspensión se dejó enfriar hasta temperatura ambiente durante 1 h. La suspensión se filtró, los sólidos se aclararon con un pequeño volumen de isopropanol. El producto bruto se secó con una bomba de vacío durante la noche para producir (3R)-3-amino-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato-hemi-(-)-O,O'-di-p-toluoil-D-tatrato de ferc-butilo (345 mg, 0,43 mmoles, r = 36,4 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,39 (s, 9 H) 1,62-1,79 (m, 1 H) 1,79-2,03 (m, 1 H) 2,35 (s, 3 H) 3,03-3,51 (m, 6 H) 5,57 (s, 1 H) 6,83-8,03 (m, 1 H) 7,28 (d,J= 8,07 Hz, 2 H) 7,80 (d,J= 8,16 Hz, 1 H).

Efapa 2:

Se suspendió (3R)-3-amino-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato-hemi-(-)-O,O'-di-p-toluoil-D-tartrato de ferc-butilo (350 mg, 0,43 mmoles) en agua (1 ml) y acetato de etilo (1 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió HCl 6 N (0,14 mL, 0,840 mmoles) gota a gota. La mezcla bifásica resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. Las capas se separaron y la fase acuosa se lavó con EtOAc (x1). La capa acuosa se enfrió hasta 0 °C y se trató con NaOH ac. 3 M (0,28 ml, 0,840 mmoles). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La solución resultante se extrajo con MeTHF (5x10 ml) y se concentró a presión reducida para dar (3R)-3-amino-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (134<mg, 0,620 mmoles) como un sólido blanco. 1H>R<m>N<(300 MHz, CLOROFoRMO-d) 5 ppm 1,45 (s, 9 H) 1,67-1,85 (m,>1 H) 1,86-2,05 (m, 1 H) 2,40 (br s, 2 H) 3,14-3,59 (m, 6 H).

Descripción D6: (3S)-3-amino-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (D6)

Se preparóD6como se ha descrito paraD5empezando a partir de 3-amino-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (Fluorochem, n° de cat 237078, CAS: 889949-18-2) (500 mg, 2,31 mmoles) y (+ )-0 ,0 - di-p-toluoil-D-tartrato (0,5 eq, 445 mg, 1,15 mmoles). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,45 (s, 9 H) 1,61-1,81 (m, 1 H) 1,82 2,15 (m, 3 H) 3,51 (m, 6 H).

Descripción D7: (R)-4-(N-(1-(terc-butoxicarbonM)-3-(hidroximetM)pirroMdm-3-M)sulfamoM)-3-fluoro-1-metiMH-pirrol-2-carboxilato de etilo (D7)

Se preparóD7se preparó como se ha descrito paraD1empezando a partir deD5en lugar de 3-amino-3-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo. Método 1: Rt = 1,70 min; m/z = 450,3 (M+H)+.

Descripción D8: (S)-4-(N-(1-(terc-butoxicarbonM)-3-(hidroximetM)pirroMdm-3-M)sulfamoM)-3-fluoro-1-metiMH-pirrol-2-carboxilato de etilo (D8)

Se preparóD8como se ha descrito paraD1empezando a partir deD6en lugar de 3-amino-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. Método 1: Rt = 1,70 min; m/z = 450,3 (M+H)+.

Descripción D9: 4-((5-(etoxicarbonil)-4-fluoro-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (D9)

Se preparóD9como se ha descrito paraD1empezando a partir de 1-Boc-4-ammo-4-(hidroximetil)piperidma (Flurocohem, cat 469124, CAS: 203186-96-3) en lugar de 3-amino-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. Método 1: Rt = 1,89 min; m/z = 464,4 (M+H)+.

Descripción D10: 4-(N-(1-(terc-butoxicarbonil)-3-(hidroximetil)azetidin-3-il)sulfamoil)-3-fluoro-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (D10)

Se preparóD10como se ha descrito paraD1empezando a partir de 1-Boc-3-amino-3-(hidroximetil)azetidina (Fluorochem, cat 502710, CAS: 1262411-27-7) en lugar de 3-amino-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo. Método 1: Rt = 1,83 min; m/z = 436,4 (M+H)+.

Descripción D11: hidrocloruro de 1',1'-dióxido de (R)-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-7'-metN-2'H,4'H,7'H-espiro[pirroMdin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepma]-6'-carboxamida (D11)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoD2empezando a partir deD7y 3-cloro-4-fluoroanilina (001682, Fluorochem, CAS: 367-21-5) en la Etapa 1 en lugar de 3,4-difluoroanilina. Método 1: Rt = 1,42 min; m/z = 429,23 (M+H)+.

Descripción D12: hidrocloruro de 1',1'-dióxido de (S)-N-(3-cloro-4-fluorofenM)-7'-metM-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida (D12)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoD2empezando a partir deD8y 3-cloro-4-fluoroanilina (001682, Fluorochem, CAS: 367-21-5) en la Etapa 1 en lugar de 3,4-difluoroanilina.

Descripción D13: hidrocloruro de 1',1'-dióxido de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-2'H,4'H,7'H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida (D13)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoD2empezando a partir deD9y 3-cloro-4-fluoroanilina (001682, Fluorochem, CAS: 367-21-5) en la Etapa 1 en lugar de 3,4-difluoroanilina. Método 1: Rt = 1,44 min; m/z = 443,3 (M+H)+.

Descripción D14: hidrocloruro de 1',1'-dióxido de N-(3-cloro-4-fluorofenM)-7'-metM-2'H,4'H,7'H-espiro[azetidma-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida (D14)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoD2empezando a partir deD10y 3-cloro-4-fluoroanilina (001682, Fluorochem, CAS: 367-21-5) en la Etapa 1 en lugar de 3,4-difluoroaniMna. Método 1: Rt = 1,40 min; m/z = 415,3 (M+H)+.

Descripción D15: hidrocloruro de 1',1'-dióxido de (R)-N-(3-(difluorometN)-4-fluorofenM)-7'-metM-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida (D15)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoD2empezando a partir deD7y 3-(difluorometil)-4-fluoroanilina (101786, Fluorochem, CAS: 445303-96-8) en la Etapa 1 en lugar de 3,4-difluoroanilina. Método 1: Rt = 1,37 min; m/z = 445,16 (M+H)+.

Descripción D16: hidrocloruro de 1',1'-dióxido de (S)-N-(3-(difluorometN)-4-fluorofenM)-7'-metM-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida (D16)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoD2empezando a partir deD8y 3-(difluorometil)-4-fluoroanilina (101786, Fluorochem, CAS: 445303-96-8) en la Etapa 1 en lugar de 3,4-difluoroanilina. Método 1: Rt = 1,37 min; m/z = 445,16 (M+H)+.

Descripción D17: hidrocloruro de 1',1'-dióxido de N-(3-(difluorometM)-4-fluorofeml)-7'-metN-2'H,4'H,7'H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida (D17)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoD2empezando a partir deD9y 3-(Difluorometil)-4-fluoroanilina (101786, Fluorochem, CAS: 445303-96-8) para proporcionarD17. Método 1: Rt = 1,39 min; m/z = 459,3 (M+H)+.

Descripción D18: hidrocloruro de 1',1'-dióxido de N-(3-(difluorometM)-4-fluorofenN)-7'-metN-2'H,4'H,7'H-espiro[azetidina-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida (D18)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoD2empezando a partir deD10y 3-(difluorometil)-4-fluoroanilina (101786, Fluorochem, CAS: 445303-96-8) en la Etapa 1 en lugar de 3,4-difluoroanilina. Método 1: Rt = 1,35 min; m/z = 431,25 (M+H)+.

Descripción D19: (S)-2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetato de etilo (D19)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoD3, empezando a partir de 2-cloro-2-oxoacetato de etilo y usando hidrocloruro de (2S)-1,1,1-trifluoro-2-propanamina en lugar de hidrocloruro de (2R)-1,1,1 -trifluoro-2-propanamina para proporcionarD19como aceite incoloro. Método 2; Rt = 2,84 min. m/z = 214,34 (M+H)+.

Descripción D20: (S)-2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetato de sodio (D20)

NaO O

<O>y~<H>^<N>- (CF,

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoD4empezando a partir deD19. Método 6; Rt = 1,34 min. m/z = 186,3 (M+H)+.

Descripción D21: 2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)acetato de etilo (D21)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoD3,empezando a partir de 2-cloro-2-oxoacetato de etilo y usando hidrocloruro de 2,2,2-trifluoroetilamina en lugar de hidrocloruro de (2R)-1,1,1-trifluoro-2-propanamina para proporcionarD21como un sólido blanco, que se usó en la siguiente etapa sintética como tal. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,29 (t, J = 7,11 Hz, 3 H) 3,83-4,08 (m, 2 H) 4,27 (q, J = 7,12 Hz, 2 H) 9,35-9,70 (m, 1 H). Método 6; Rt = 2,32 min. m/z = 200,2 (M+H)+.

Descripción D22: 2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetM)amino)acetato de sodio (D22)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoD4empezando a partir deD21. Método 6; Rt=1,22 min. m/z=172,1 (M+H)+.

Descripción D23: 2-oxo-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)amino)acetato de etilo (D23)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoD3, empezando a partir de 2-cloro-2-oxoacetato de etilo y usando hidrocloruro de 2,2,2-trifluoro-1, 1 -dimetil-etilamina en lugar de hidrocloruro de (2R)-1,1,1 -trifluoro-2-propanamina para proporcionarD23como un aceite incoloro, que se usó en la siguiente etapa sintética como tal. Método 6; Rt = 3,54 min. m/z = 228,13 (M+H)+.

Descripción D24: 2-oxo-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)amino)acetato de sodio (D24)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoD4empezando a partir deD23. Método 6; Rt=1,07 min. m/z=200,15 (M+H)+.

Descripción D25: 2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxoacetato de etilo (D25)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoD3, empezando a partir de 2-cloro-2-oxoacetato de etilo y usando hidrocloruro de 3,3-difluoroazetidina en lugar de hidrocloruro de (2R)-1,1,1-trifluoro-2-propanamina para proporcionarD25como un sólido naranja claro, que se usó en la siguiente etapa sintética como tal. Método 2; Rt = 2,40. m/z = 194,12 (M+H)+.

Descripción D26: 2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxoacetato de sodio (D26)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoD4empezando a partir deD25. Método 6; Rt = 0,92 min. m/z = 166 (M+H)+.

Descripción D27: 2-(ciclopropMammo)-2-oxoacetato de metilo (D27)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoD3, usando hidrocloruro de 3,3-difluoroazetidina en lugar de hidrocloruro de (2R)-1,1,1-trifluoro-2-propanamina para proporcionarD27(1,869 g, rendimiento = 73 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 50,56-0,69 (m, 3H), 2,74 (br d, J = 3,94 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 8,95 (br s, 1H). Método 1: Rt = 0,66 min, m/z = 143,96 (M+H)+.

Descripción D28: 2-(Ciclopropilamino)-2-oxoacetato de sodio (D28)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoD4empezando a partir deD27para proporcionarD28(984 mg, 6,51 mmoles) como un polvo blanco. Método 13: Rt = 0,78 min; m/z = 130,11 (M+H)+.

Ejemplo E1: 1',1'-dióxido de N-(3,4-difluorofenM)-7'-metiM-(2-oxo-2-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida (E1)

A una solución deD2(30 mg, 0,070 mmoles), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (29,56 mg, 0,070 mmoles) y (R)-2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetato de sodioD4(13,84 mg, 0,070 mmoles) en DMF (1 mL, 0,013 moles), se añadió gota a gota DIPEA (47 uL, 0,270 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó en las mismas condiciones durante 30 min; después, se diluyó con EtOAc y se lavó con NaOH 1 N (ac.). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por Fracción-Lynx (H<2>O/CH<3>CN TFA al 1%) para proporcionarE1con un rendimiento de aproximadamente el 40 %. RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe+TFA) 5 ppm 1,22-1,39 (m, 3 H) 1,92-2,40 (m, 2 H) 3,44-4,18 (m, 7 H) 4,40-4,72 (m, 3 H) 7,30-7,57 (m, 3 H) 7,75-7,92 (m, 1 H) 8,29 (m, 1 H) 9,21-9,37 (m, 1 H) 9,44 (br dd, J=8,16, 2,84 Hz, 1 H). Método 3: Rt = 3,54 min; m/z = 580,32 (M+H)+.

Ejemplo E2: 1',1'-dióxido de N-(3,4-difluorofenil)-7'-metil-1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida (E2)

Se suspendióD2(8,96 mg, 0,02 mmoles) en MeCN (1 ml) y se trató con una única porción de TEA (8 pl, 0,06 mmoles), dando una suspensión blanca. A esta mezcla, se añadió cloruro de 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonilo (1,17 M en MeCN, 30 ul) (Org.Proc.Res.Develop. 2011, 15, 73-83) en una sola porción a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La reacción se inactivó con MeOH, el disolvente se retiró, después se disolvió en DCM y se lavó con salmuera y ácido cítrico ac. al 5 %. La capa orgánica se concentró a presión reducida; el residuo se disolvió en MeOH (15 ml) y se concentró lentamente. Este procedimiento se repitió 5 veces para dar un producto bruto, que se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para producirE2con un rendimiento de aproximadamente el 40 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 2,04-2,45 (m, 2 H) 2,60 (s, 3 H) 3,82 (d, J= 4,68 Hz, 5 H) 3,98-4,40 (m, 2 H) 4,45-4,70 (m, 2 H) 7,28-7,57 (m, 3 H) 7,73-7,93 (m, 1 H) 8,20-8,63 (m, 1 H) 9,37-9,62 (m, 1 H). Método 3: Rt = 3,08 min; m/z = 523,25 (M+H)+.

Ejemplo E3: 1',1'-dióxido de 8'-cloro-N-(3,4-difluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida (E3)

A una solución agitada deE1(13,45 mg, 0,020 mmoles) en DCM (1 ml) se añadió dicloruro de sulfurilo (2 ul; 0,020 mmoles) (usados 200 ul de una solución madre preparada previamente de 20 ul de SO<2>Q<2>en 2 ml de DCM) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y se añadió un segundo eq de SO<2>O<2>. La reacción se agitó durante 1 h; después se detuvo mediante la adición de NaHCO3 ss, diluido con DCM; la fase orgánica se separó por separador de fases y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN TFA al 0,1 %) para producirE3con un rendimiento de aproximadamente el 20 %. 1H Rm N (300 MHz, DMSO-cfe+TFA) 5 ppm 1,25-1,40 (m, 3 H) 1,89-2,38 (m, 2 H) 3,38-4,18 (m, 7 H) 4,37-4,80 (m, 3 H) 7,25-7,55 (m, 2 H) 7,66-7,95 (m, 1 H) 8,48 8,67 (m, 1 H) 9,14-9,40 (m, 1 H) 9,64 (t, J = 3,94 Hz, 1 H). Método 3: Rt = 3,74 min; m/z = 616,22 (M+H)+.

Ejemplo E4: 1',1'-dióxido de (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenM)-7'-metiM-(2-oxo-2-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida (E4)

A una solución agitada deD11(35 mg, 0,08 mmoles) yD3(24,05 mg, 0,11 mmoles) en etanol (1,1572 mL 0,020 moles), se añadió DBU (22,9 mg, 0,150 mmoles) en una sola porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con MeCN y se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN TFA al 0,1 %) para producirE4(31,3 mg, 0,052 mmoles r = 70 %) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,31 (t, J= 6,88 Hz, 3 H) 1,96-2,38 (m, 2 H) 3,48-3,67 (m, 2 H) 3,75-4,12 (m, 5 H) 4,39-4,74 (m, 3 H) 7,41 (t, J=9,08 Hz, 1 H) 7,51 (d, J= 2,93 Hz, 1 H) 7,61-7,69 (m, 1 H) 7,96 (dt, J= 6,79, 2,57 Hz, 1 H) 8,30 (d, J=10,18 Hz, 1 H) 9,30 (dd, J=13,94, 9,08 Hz, 1 H) 9,42 (d, J= 4,68 Hz, 1 H). Método 3: Rt = 3,69 min; m/z = 596,2 (M+H)+.

Ejemplo E5: 1',1'-dióxido de (S)-N-(3-cloro-4-fluorofenM)-7'-metiM-(2-oxo-2-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida (E5)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoE4empezando a partir deD12en lugar deD11para proporcionarE5(23,54 mg, 0,039 mmoles, r = 61 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe+ TFA) 5 ppm 1,30 (dd, J = 7,01, 2,15 Hz, 3 H) 1,99-2,39 (m, 2 H) 3,83 (s, 7 H) 4,44-4,72 (m, 3 H) 7,39 (t, J=9,12 Hz, 1 H) 7,46-7,55 (m, 1 H) 7,58-7,72 (m, 1 H) 7,96 (dd, J=6,79, 2,48 Hz, 1 H) 8,28 (d, J=6,05 Hz, 1 H) 9,30 (t, J=9,26 Hz, 1 H) 9,41 (d, J=11,65 Hz, 1 H). Método 3: Rt = 3,69 min; m/z = 596,1 (M+H)+.

Ejemplo E6: 1',1'-dióxido de (R)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida (E6)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoE4empezando a partir deD15en lugar deD11para proporcionarE6(20,62 mg, 0,034 mmoles, r = 65 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,31 (t, J=6,79 Hz, 3 H) 2,04-2,37 (m, 2 H) 3,20-4,16 (m, 7 H) 4,42-4,74 (m, 3 H) 7,02-7,45 (m, 2 H) 7,51 (d, J= 3,03 Hz, 1 H) 7,81 (br dd, J=8,25, 3,85 Hz, 1 H) 8,02 (br d, J=5,14 Hz, 1 H) 8,30 (d, J=9,81 Hz, 1 H) 9,30 (dd, J= 14,21, 9,08 Hz, 1 H) 9,49 (d, J= 4,31 Hz, 1 H). Método 3: Rt = 3,54 min; m/z = 612,28 (M+H)+.

Ejemplo E7: 1',1'-dióxido de (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenM)-7'-metiM-(2-oxo-2-((1,1,1-tnfluoropropan-2-M)ammo)acetM)-2'H,4'H,7'H-espiro[piperidm-4,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepma]-6'-carboxamida (E7)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoE4empezando a partir deD13en lugar deD11para proporcionarE7(19,45 mg, 0,032 mmoles, r = 61 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,21-1,38 (m, 3 H) 1,44 1,72 (m, 2 H) 2,00-2,20 (m, 2 H) 2,99-3,20 (m, 1 H) 3,27-4,19 (m, 6 H) 4,36-4,48 (m, 2 H) 4,57-4,75 (m, 1 H) 7,41 (t, J=9,08 Hz, 1 H) 7,51 (s, 1 H) 7,59-7,68 (m, 1 H) 7,88-7,92 (m, 1 H) 7,96 (dd, J= 6,79, 2,57 Hz, 1 H) 9,33 (dd,J= 8,80, 4,77 Hz, 1 H) 9,40 (s, 1 H). Método 3: Rt = 3,61 min; m/z = 610,25 (M+H)+.

Ejemplo E8: 1',1'-dióxido de (R)-N-(3-(difluorometN)-4-fluorofenM)-7'-metiM-(2-oxo-2-((1,1,1-tnfluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida (E8)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoE4empezando a partir deD17en lugar deD11para proporcionarE8(17,64 mg, 0,028 mmoles, r = 58 %).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,29 (dd, J= 6,97, 3,48 Hz, 3 H) 1,45-1,71 (m, 2 H) 2,10 (br d, J=13,11 Hz, 2 H) 3,10 (br s, 1 H) 3,47-3,56 (m, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 4,02-4,16 (m, 1 H) 4,35-4,49 (m, 2 H) 4,55-4,77 (m, 1 H) 6,98-7,44 (m, 2 H) 7,51 (s, 1 H) 7,81 (br dd, J=8,57, 3,53 Hz, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 8,01 (dd, J= 6,24, 2,38 Hz, 1 H) 9,33 (dd, J=8,80, 4,58 Hz, 1 H) 9,45 (s, 1 H). Método 3: Rt = 3,46 min; m/z = 626,3 (M+H)+.

Ejemplo E9: 1',1'-dióxido de (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[azetidina-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida (E9)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoE4empezando a partir deD14en lugar deD11para proporcionarE9(11,49 mg, 0,02 mmoles, r = 41 %).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,33 (dd, J= 7,01, 1,97 Hz, 3 H) 3,75-3,91 (m, 3 H) 4,01-4,20 (m, 2 H) 4,45-4,77 (m, 5 H) 7,41 (t, J=9,12 Hz, 1 H) 7,53 (s, 1 H) 7,63-7,76 (m, 1 H) 7,91-8,05 (m, 1 H) 8,63 (d, J= 5,41 Hz, 1 H) 9,30 (t,J= 9,17 Hz, 1 H) 9,44 (d, J= 4,22 Hz, 1 H). Método 3: Rt = 3,71 min; m/z = 582,23 (M+H)+.

Ejemplo E10: 1',1'-dióxido de (R)-N-(3-(difluorometM)-4-fluorofeml)-7'-metiM-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)ammo)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[azetidma-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepma]-6'-carboxamida (E10)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoE4a partir deD18en lugar deD11para proporcionarE10(17,04 mg, 0,028 mmoles, r = 61 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d<6>) 5 ppm 1,32 (dd,J= 7,01, 2,25 Hz, 3 H) 3,84 (s, 3 H) 4,07-4,16 (m, 2 H) 4,46-4,77 (m, 5 H) 6,97-7,46 (m, 2 H) 7,53 (s, 1 H) 7,79-7,90 (m, 1 H) 8,04 (br d,J= 6,14 Hz, 1 H) 8,62 (d,J= 5,41 Hz, 1 H) 9,30 (t,J= 8,89 Hz, 1 H) 9,51 (d, J= 4,13 Hz, 1 H). Método 3: Rt = 3,56 min; m/z = 598,16 (M+H)+.

Ejemplo E11: 1',1'-dióxido de (S)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida (E11)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoE4empezando a partir deD16en lugar de lugar deD11poder proporcionarE11(22,24 mg, 0,036 mmoles, r = 50 %). 1H R<m>N (300 MHz, DMSO-cfe+TFA) 5 ppm 1,24-1,38 (m, 3 H) 2,02-2,39 (m, 2 H) 3,53-4,10 (m, 7 H) 4,40-4,77 (m, 3 H) 6,94-7,42 (m, 2 H) 7,49 (d, J= 2,48 Hz, 1 H) 7,71-7,87 (m, 1 H) 7,98-8,07 (m, 1 H) 8,27 (d, J= 6,97 Hz, 1 H) 9,30 (t, J=9,17 Hz, 1 H) 9,48 (d, J=11,28 Hz, 1 H). Método 3: Rt = 3,54 min; m/z = 612,34 (M+H)+.

Ejemplo E12: 1',1'-dióxido de (S)-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-7'-metiM-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)ammo)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[piperidm-4,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepma]-6'-carboxamida (E12)

Una solución deD13(10 mg, 0,020 mmoles) yD20(6,48 mg, 0,030 mmoles) en DMF (0,5 ml) se trató con N,N-Diisopropiletilamina (0,01 mL, 0,060 mmoles) a temperatura ambiente; después, se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (9,28 mg, 0,02 mmoles) en una sola porción. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se purificó directamente por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN TFA al 0,1 %) para producirE12(4,44 mg, 0,007 mmoles, r = 35 %) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,29 (dd, J= 6,97, 3,21 Hz, 3 H) 1,43-1,72 (m, 2 H) 2,02-2,19 (m, 2 H) 2,99-3,20 (m, 1 H) 3,47-3,59 (m, 2 H) 3,73-3,91 (m, 3 H) 4,09 (br dd,J=12,98, 3,26 Hz, 1 H) 4,43 (br d,J=2,29 Hz, 2 H) 4,56-4,77 (m, 1 H) 7,41 (t, J=9,08 Hz, 1 H) 7,51 (s, 1 H) 7,64 (ddd, J=9,03, 4,26, 2,66 Hz, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 7,96 (dd, J=<6>,<8 8>, 2,57 Hz, 1 H) 9,33 (dd, J=8,80, 4,86 Hz, 1 H) 9,39 (s, 1 H). Método 3: Rt = 3,61 min; m/z = 610,25 (M+H)+.

Ejemplo E13: 1',1'-dióxido de N-(3-cloro-4-fluorofeml)-7'-metiM-(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)ammo)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida (E13)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoE12empezando a partir deD13y usandoD22en lugar deD20para proporcionarE13(4,08 mg, 0,007 mmoles, r=32 %). 1H R<m>N (300 M<h z>, DMSO-d<6>) 5 ppm 1,44-1,73 (m, 2 H) 2,09 (br d, J=13,57 Hz, 2 H) 3,11 (br s, 1 H) 3,33-3,44 (m, 1 H) 3,53-3,55 (m, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 3,92-4,18 (m, 3 H) 4,43 (s, 2 H) 7,41 (t, J=9,08 Hz, 1 H) 7,51 (s, 1 H) 7,64 (ddd, J=9,08, 4,26, 2,61 Hz, 1 H) 7,88-7,92 (m, 1 H) 7,96 (dd, J= 6,79, 2,57 Hz, 1 H) 9,31-9,48 (m, 2 H). Método 3: Rt = 3,52 min; m/z = 596,14 (M+H)+.

Ejemplo E14: 1',1'-dióxido de (S)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofeml)-7'-metiM-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)ammo)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[piperidm-4,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepma]-6'-carboxamida (E14)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoE12empezando a partir deD17yD20para proporcionarE14(6,25 mg, 0,01 mmoles, r=43 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d<6>+TFA) 5 ppm 1,28 (br s, 3 H) 1,45-1,69 (m, 2 H) 2,10 (br d, J= 7,34 Hz, 2 H) 3,01-3,22 (m, 1 H) 3,30-3,64 (m, 2 H) 3,83 (br d, J=9,26 Hz, 3 H) 4,02-4,22 (m, 1 H) 4,42 (br d, J= 6,97 Hz, 2 H) 4,52-4,78 (m, 1 H) 6,91-7,56 (m, 3 H) 7,66-8,17 (m, 3 H) 9,23-9,37 (m, 1 H) 9,37-9,49 (m, 1 H). Método 3: Rt = 3,46 min; m/z = 626,32 (M+H)+.

Ejemplo E15: 1',1'-dióxido de N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida (E15)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoE12empezando a partir deD17y usandoD24en lugar deD20para proporcionarE15(4,67 mg, 0,007 mmoles, r = 31 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,44-1,70 (m,<8>H) 2,10 (br d, J=13,30 Hz, 2 H) 2,97-3,16 (m, 1 H) 3,43 (br s, 2 H) 3,79-3,88 (m, 3 H) 4,06 (br d, J=13,20 Hz, 1 H) 4,41 (s, 2 H) 7,00-7,45 (m, 2 H) 7,47-7,57 (m, 1 H) 7,74-7,85 (m, 1 H) 7,85-7,93 (m, 1 H) 8,01 (dd,J=6,10, 2,15 Hz, 1 H) 8,65-8,90 (m, 1 H) 9,32-9,56 (m, 1 H). Método 3: Rt = 3,57 min; m/z = 640,36 (M+H)+.

Ejemplo E16: 1',1'-dióxido de (S)-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-7'-metiM-(2-oxo-2-((1,1,1-tnfluoropropan-2-il)ammo)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[azetidma-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepma]-6'-carboxamida (E16)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoE12empezando a partir deD14para proporcionarE16(3,11 mg, 0,005 mmoles, r = 25 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d<6>) 5 ppm 1,33 (dd, J= 7,06, 2,02 Hz, 3 H) 3,75-3,91 (m, 3 H) 4,01-4,20 (m, 2 H) 4,46-4,79 (m, 5 H) 7,41 (t, J=9,12 Hz, 1 H) 7,53 (s, 1 H) 7,69 (ddt, J=9,09, 4,44, 2,45, 2,45 Hz, 1 H) 7,98 (dt, J= 6,79, 2,34 Hz, 1 H) 8,63 (d, J= 5,41 Hz, 1 H) 9,30 (t, J=9,22 Hz, 1 H) 9,44 (d, J= 4,13 Hz, 1 H). Método 3: Rt = 3,71 min; m/z = 582,23 (M+H)+.

Ejemplo E17: 1',1'-dióxido de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxoacetil)-7'-metil-2'H,4'H,7'H-espiro[azetidina-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida (E17)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoE12empezando a partir deD14y usandoD26en lugar deD20para proporcionarE17(1,05 mg, 0,002 mmoles, r=9 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 3,82 (br d, J= 7,43 Hz, 3 H) 3,94-4,17 (m, 2 H) 4,29-4,46 (m, 2 H) 4,52 (br d, J=<6 , 8 8>Hz, 2 H) 4,66 (br d, J= 6,33 Hz, 2 H) 4,80 (br s, 2 H) 7,24-7,42 (m, 1 H) 7,44-7,56 (m, 1 H) 7,59-7,78 (m, 1 H) 7,85-8,10 (m, 1 H) 8,48-8,71 (m, 1 H) 9,33-9,53 (m, 1 H). Método 3: Rt = 3,52 min; m/z = 562,11 (M+H)+.

Ejemplo E18: 1',1'-dióxido de (S)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[azetidina-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida (E18)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoE12empezando a partir deD18para proporcionarE18(3,69 mg, 0,006 mmoles, r = 31 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d<6>) 5 ppm 1,28-1,37 (m, 3 H) 3,72-3,95 (m, 3 H) 3,99 4,23 (m, 2 H) 4,39-4,82 (m, 5 H) 6,98-7,44 (m, 2 H) 7,49-7,57 (m, 1 H) 7,77-7,91 (m, 1 H) 7,99-8,10 (m, 1 H) 8,62 (d,J=5,32 Hz, 1 H) 9,24-9,36 (m, 1 H) 9,51 (d, J= 4,22 Hz, 1 H). Método 3: Rt = 3,57 min; m/z = 598,23 (M+H)+.

Ejemplo E19: 1',1'-dióxido de 1-(2-(ciclopropMammo)-2-oxoacetM)-N-(3-(difluorometM)-4-fluorofenM)-7'-metM-2'H,4'H,7'H-espiro[azetidina-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida (E19)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoE12empezando a partir deD18y usandoD28en lugar deD20para proporcionarE19(2,6 mg, 0,005 mmoles, r = 21 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0,51-0,74 (m, 4 H) 2,72-2,77 (m, 1 H) 3,77-3,91 (m, 3 H) 3,95-4,17 (m, 2 H) 4,45-4,74 (m, 4 H) 6,94-7,46 (m, 2 H) 7,48-7,57 (m, 1 H) 7,77-7,92 (m, 1 H) 7,99-8,12 (m, 1 H) 8,55-8,65 (m, 1 H) 8,76 (d, J= 5,32 Hz, 1 H) 9,50 (s, 1 H). Método 3: Rt = 3,22 min; m/z = 542,26 (M+H)+.

Ejemplo E20: 1',1'-dióxido de (R)-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-7'-metiM-(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetM)ammo)acetM)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida (E20)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoE12empezando a partir deD11y usandoD22en lugar deD20para proporcionarE20(5,87 mg, 0,01 mmoles, r = 13 %). 1H R<m>N (300 M<h z>, DMSO-cfe) 5 ppm 1,94-2,41 (m, 2 H) 3,47-4,26 (m, 9 H) 4,38-4,73 (m, 2 H) 7,38 (t, J=9,08 Hz, 1 H) 7,50 (d, J=4,13 Hz, 1 H) 7,57-7,71 (m, 1 H) 7,89 8,04 (m, 1 H) 8,29 (s, 1 H) 9,26-9,46 (m, 2 H). Método 3: Rt = 3,59 min; m/z = 582,16 (M+H)+.

Ejemplo E21: 1',1'-dióxido de (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida (E21)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoE12empezando a partir deD11y usandoD24en lugar deD20para proporcionarE21(4,95 mg, 0,008 mmoles, r = 25 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,44-1,62 (m,<6>H) 1,99-2,37 (m, 2 H) 3,45-4,02 (m, 7 H) 4,34-4,72 (m, 2 H) 7,38 (t, J=9,08 Hz, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,65 (dtd, J= 8,85, 4,29, 4,29, 2,75 Hz, 1 H) 7,96 (dd, J= 6,79, 2,57 Hz, 1 H) 8,29 (d, J= 2,48 Hz, 1 H) 8,55 (d, J=26,00 Hz, 1 H) 9,40 (d, J=17,15 Hz, 1 H). Método 3: Rt = 3,85 min; m/z = 610,25 (M+H)+.

Ejemplo E22: 1',1'-dióxido de (R)-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-7'-metiM-(2-oxo-2-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)ammo)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidm-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepma]-6'-carboxamida (E22)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoE12empezando a partir deD11para proporcionarE22(5,79 mg, 0,01 mmoles, r = 45 %).<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d<6>) 5 ppm 1,31 (dd, J= 7,01,2,52 Hz, 3 H) 2,08-2,30 (m, 2 H) 3,53-4,13 (m, 7 H) 4,44-4,72 (m, 3 H) 7,41 (t, J=9,08 Hz, 1 H) 7,51 (d, J= 2,38 Hz, 1 H) 7,61-7,69 (m, 1 H) 7,96 (dd, J= 6,79, 2,48 Hz, 1 H) 8,28 (d, J= 6,14 Hz, 1 H) 9,32 (t, J=9,35 Hz, 1 H) 9,42 (d, J=11,74 Hz, 1 H). Método 3: Rt = 3,69 min; m/z = 596,21 (M+H)+.

Ejemplo E23: 1',1'-dióxido de (R)-N-(3-(difluorometM)-4-fluorofeml)-7'-metiM-(2-oxo-2-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida (E23)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoE12empezando a partir deD15para proporcionarE23(7,04 mg, 0,011 mmoles, r = 36 %).<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d<6>) 5 ppm 1,31 (dd, J= 7,01, 2,43 Hz, 3 H) 2,01-2,38 (m, 2 H) 3,45-4,18 (m, 7H) 4,37-4,80 (m, 3 H) 7,00-7,45 (m, 2 H) 7,51 (d, J= 2,66 Hz, 1 H) 7,72-7,87 (m, 1 H) 7,95-8,09 (m, 1 H) 8,27 (d,J= 7,15 Hz, 1 H) 9,32 (t, J=9,26 Hz, 1 H) 9,49 (d, J=11,28 Hz, 1 H). Método 3: Rt = 3,55 min; m/z = 612,21 (M+H)+.

Ejemplo E24: 1',1'-dióxido de (R)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofeml)-7'-metiM-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)ammo)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidm-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepma]-6'-carboxamida (E24)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoE12empezando a partir deD15y usandoD24en lugar deD20para proporcionarE24(6,4 mg, O,0l mmoles, r = 33 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,44-1,62 (m,<6>H) 2,05-2,34 (m, 2 H) 3,24-4,12 (m, 7 H) 4,36-4,70 (m, 2 H) 6,95-7,44 (m, 2 H) 7,51 (s, 1 H) 7,71-7,87 (m, 1 H) 7,95 8,10 (m, 1 H) 8,28 (s, 1 H) 8,57 (d, J= 29,00 Hz, 1 H) 9,49 (d, J=16,41 Hz, 1 H). Método 3: Rt = 3,69 min; m/z = 626,32 (M+H)+.

Ejemplo E25: 1',1'-dióxido de (S)-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-7'-metiM-(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)ammo)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida (E25)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoE12empezando a partir deD12y usandoD22en lugar deD20para proporcionarE25(9 mg, 0,015 mmoles, r = 42 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe TFA) 5 ppm 1,94-2,41 (m, 2 H) 3,47-4,26 (m, 9 H) 4,38-4,73 (m, 2 H) 7,38 (t, J=9,08 Hz, 1 H) 7,50 (d, J= 4,13 Hz, 1 H) 7,57-7,71 (m, 1 H) 7,89-8,04 (m, 1 H) 8,29 (s, 1 H) 9,26-9,46 (m, 2 H). Método 3: Rt = 3,58 min; m/z = 582,30 (M+H)+.

Ejemplo E26: 1',1'-dióxido de (S)-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-7'-metiM-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)ammo)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidm-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepma]-6'-carboxamida (E26)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoE12empezando a partir deD12y usandoD24en lugar deD20para proporcionarE26<( 6>mg, 0,01 mmoles, r = 27 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe+TFA) 5 ppm 1,44-1,62 (m,<6>H) 1,99-2,37 (m, 2 H) 3,45-4,02 (m, 7 H) 4,34-4,72 (m, 2 H) 7,38 (t, J=9,08 Hz, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,65 (dtd, J= 8,85, 4,29, 4,29, 2,75 Hz, 1 H) 7,96 (dd, J= 6,79, 2,57 Hz, 1 H) 8,29 (d, J= 2,48 Hz, 1 H) 8,55 (d, J=26,00 Hz, 1 H) 9,40 (d, J=17,15 Hz, 1 H). Método 3: Rt = 3,84 min; m/z = 610,32 (M+H)+.

Ejemplo E27: 1',1'-dióxido de (S)-N-(3-(difluorometN)-4-fluorofeml)-7'-metiM-(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetM)ammo)acetM)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirroMdm-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepma]-6'-carboxamida (E27)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoE12empezando a partir deD16y usandoD22en lugar deD20para proporcionarE27(10 mg, 0,017 mmoles, r = 39 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,99-2,36 (m, 2 H) 3,43-4,28 (m, 9 H) 4,43-4,72 (m, 2 H) 6,97-7,43 (m, 2 H) 7,49 (d,J=4,03 Hz, 1 H) 7,72-7,86 (m, 1 H) 8,02 (br d, J= 5,78 Hz, 1 H) 8,28 (s, 1 H) 9,26-9,41 (m, 1 H) 9,48 (s, 1 H). Método 3: Rt = 3,43 min; m/z = 598,30 (M+H)+.

Ejemplo E28: 1',1'-dióxido de (S)-N-(3-(difluorometM)-4-fluorofenM)-7'-metiM-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida (E28)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoE12empezando a partir deD16y usandoD24en lugar deD20para proporcionarE28(8,36 mg, 0,013 mmoles, r = 31 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe TFA) 5 ppm 1,46 1,59 (m,<6>H) 1,98-2,38 (m, 2 H) 3,42-4,11 (m, 7 H) 4,35-4,70 (m, 2 H) 6,90-7,42 (m, 2 H) 7,43-7,56 (m, 1 H) 7,70-7,90 (m, 1 H) 7,92-8,11 (m, 1 H) 8,28 (s, 1 H) 8,39-8,69 (m, 1 H) 9,47 (d, J=16,05 Hz, 1 H). Método 3: Rt = 3,69 min; m/z = 626,32 (M+H)+.

Ejemplo E29: 1',1'-dióxido de (S)-8'-cloro-N-(3-(difluorometM)-4-fluorofenM)-7'-metiM-(2-oxo-2-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida (E29)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoE3empezando a partir deE11para proporcionarE29(1,07 mg, 0,002 mmoles, r=<6>%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d<6>) 5 ppm 1,30 (d, J= 6,97 Hz, 3 H) 1,99-2,38 (m, 2 H) 3,39-4,23 (m, 7 H) 4,39-4,77 (m, 3 H) 6,96-7,48 (m, 2 H) 7,81 (br dd, J=8,30, 3,90 Hz, 1 H) 7,91-8,08 (m, 1 H) 8,58 (d, J= 5,78 Hz, 1 H) 9,32 (t, J=9,17 Hz, 1 H) 9,70 (d, J= 7,61 Hz, 1 H). Método 3: Rt = 3,73 min; m/z = 646,24 (M+H)+.

Ejemplo E30: 1',1'-dióxido de (R)-8'-cloro-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-7'-metiM-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-M)ammo)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[piperidm-4,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepma]-6'-carboxamida (E30)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoE3empezando a partir deE7para proporcionarE30(1,52 mg, 0,002 mmoles, r=9 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de+TFA) 5 ppm 1,25-1,33 (m, 3 H) 1,44-1,73 (m, 3 H) 1,99-2,19 (m, 2 H) 3,00-3,23 (m, 1 H) 3,28-3,45 (m, 1 H) 3,45-3,62 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 4,01-4,17 (m, 1 H) 4,43 (s, 2 H) 4,55-4,74 (m, 1 H) 7,39 (t, J=9,03 Hz, 1 H) 7,56-7,69 (m, 1 H) 7,94 (dd, J= 6,79, 2,57 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 9,32 (dd, J=8,85, 4,54 Hz, 1 H) 9,57 (s, 1 H). Método 3: Rt = 3,80 min; m/z = 644,28 (M+H)+.

Ejemplo E31: 1',1'-dióxido de (R)-8'-cloro-N-(3-cloro-4-fluorofeml)-7'-metiM-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)ammo)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[azetidma-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepma]-6'-carboxamida (E31)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoE3empezando a partir deE9para proporcionarE31(0,6 mg, 0,001 mmoles, r<= 6>%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d<6>) 5 ppm 1,31 (dd, J= 6,97, 2,38 Hz, 3 H) 3,82 (d, J= 1,47 Hz, 3 H) 4,01-4,24 (m, 2 H) 4,45-4,82 (m, 5 H) 7,38 (t, J=9,08 Hz, 1 H) 7,62-7,74 (m, 1 H) 7,91-8,01 (m, 1 H) 9,01 (d, J= 5,04 Hz, 1 H) 9,27 (t, J=9,26 Hz, 1 H) 9,59 (d, J= 5,23 Hz, 1 H). Método 3: Rt = 3,90 min; m/z = 616,19 (M+H)+.

Ejemplo E32: 1',1'-dióxido de (R)-8'-cloro-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[azetidina-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida (E32)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoE3empezando a partir deE10para proporcionarE32(0,47 mg, 0,001 mmoles, r=3 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe+TFA) 5 ppm 1,31 (dd, J= 7,01,2,61 Hz, 3 H) 3,77-3,87 (m, 3 H) 4,01-4,23 (m, 2 H) 4,46-4,80 (m, 5 H) 6,97-7,43 (m, 2 H) 7,76-7,91 (m, 1 H) 8,02 (br d, J= 4,95 Hz, 1 H) 9,01 (d, J= 5,04 Hz, 1 H) 9,27 (t, J=8,94 Hz, 1H) 9,67 (d, J= 5,13 Hz, 1 H). Método 3: Rt = 3,74 min; m/z = 632,5 (M+H)+.

Ejemplo E33: 1',1'-dióxido de (R)-8'-doro-N-(3-cloro-4-fluorofenM)-7'-metiM-(2-oxo-2-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-M)ammo)acetM)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirroMdm-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepma]-6'-carboxamida (E33)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoE3empezando a partir deE4para proporcionarE33(4 mg, 0,006 mmoles, r = 14 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe+TFA) 5 ppm 1,31 (dd, J= 6,83, 5,27 Hz, 3 H) 1,97-2,38 (m, 2 H) 3,42-4,16 (m, 7 H) 4,44-4,75 (m, 3 H) 7,41 (t, J=9,12 Hz, 1 H) 7,64 (ddd, J=9,06, 4,29, 2,61 Hz, 1 H) 7,95 (dt, J= 6,79, 2,48 Hz, 1 H) 8,61 (d, J= 12,20 Hz, 1 H) 9,30 (dd, J=13,57, 8,99 Hz, 1 H) 9,62 (s, 1 H). Método 3: Rt = 3,88 min; m/z = 630,2 (M+H)+.

Ejemplo E34: 1',1'-dióxido de (R)-8'-cloro-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida (E34)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoE3empezando a partir deE6para proporcionarE34(2,75 mg, 0,001 mmoles, r = 16 %). 1H RMN (300 MHz, DM SO C TFA) 5 ppm 1,30 (dd, J= 6,74, 5,36 Hz, 3 H) 2,07 2,35 (m, 2 H) 3,39-4,18 (m, 7 H) 4,33-4,83 (m, 3 H) 6,91-7,48 (m, 2 H) 7,72-7,88 (m, 1 H) 8,00 (br d, J= 6,14 Hz, 1 H) 8,60 (d, J= 12,01 Hz, 1 H) 9,29 (dd, J= 14,08, 9,03 Hz, 1 H) 9,69 (s, 1 H). Método 3: Rt = 3,73 min; m/z = 646,3 (M+H)+.

Ejemplo E35: 1',1'-dióxido de (R)-8'-cloro-N-(3-(difluorometM)-4-fluorofeml)-7'-metiM-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida (E35)

Preparado de manera similar a la descrita para el compuestoE3empezando a partir deE8para proporcionarE35(1<, 6>mg, 0,002 mmoles, r=11 %). 1H RMN (300 MHz, DIVISOR TFA) 5 ppm 1,25-1,35 (m, 3 H) 1,43-1,73 (m, 2 H) 1,99 2,17 (m, 2 H) 2,99-3,19 (m, 1 H) 3,28-3,45 (m, 1 H) 3,45-3,61 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,99-4,20 (m, 1 H) 4,42 (s, 2 H) 4,55-4,75 (m, 1 H) 7,22 (t, J= 54,00 Hz, 1 H) 7,32-7,38 (m, 1 H) 7,74-7,87 (m, 1 H) 7,99 (dd, J= 6,24, 2,29 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 9,32 (dd, J=8,89, 4,49 Hz, 1 H) 9,64 (s, 1 H). Método 3: Rt = 3,65 min; m/z = 660,41 (M+H)+.

Ejemplo E36: 1',1'-dióxido de N-(3,4-difluorofeml)-7'-metiM-(2-oxo-2-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-M)ammo)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirroMdm-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepma]-6'-carboxamida (E36)

El compuesto se preparo a partir deD2como se describe para la síntesis deE1,usandoD20en lugar deD4. RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe+TFA) 5 ppm 1,22-1,39 (m, 3 H) 1,92-2,40 (m, 2 H) 3,44-4,18 (m, 7 H) 4,40-4,72 (m, 3 H) 7,30-7,57 (m, 3 H) 7,75-7,92 (m, 1 H) 8,29 (m, 1 H) 9,21-9,37 (m, 1 H) 9,44 (br dd, J=8,16, 2,84 Hz, 1 H). Método 3: Rt = 3,54 min; m/z = 580,32 (M+H)+.

Ejemplo E37: 1',1'-dióxido de 8'-cloro-N-(3,4-difluorofeml)-7'-metiM-(2-oxo-2-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida (E37)

El compuesto se preparó a partir deE36usando el mismo procedimiento descrito para la síntesis deE3.1H RMN (300 MHz, DMSO-d<6>+TFA) 5 ppm 1,25-1,40 (m, 3 H) 1,89-2,38 (m, 2 H) 3,38-4,18 (m, 7 H) 4,37-4,80 (m, 3 H) 7,25-7,55 (m, 2 H) 7,66-7,95 (m, 1 H) 8,48-8,67 (m, 1 H) 9,14-9,40 (m, 1 H) 9,64 (t, J = 3,94 Hz, 1 H). Método 3: Rt = 3,74 min; m/z = 614,22 (M+H)+.

Biología

Ensayo

Células y condiciones del cultivo

Se usó la línea celular HepAD38 (Ladner et al., Antimicrob Agents Chemother, 1997, 41, 1715-20) para ensayos de inhibición de VHB. HepAD38 es un subclón, derivado de la línea celular de hepatoblastoma HepG2 (Número de ATCC®: HB-8065™) que expresa el genoma del VHB bajo el control transcripcional de un promotor sensible a tetraciclina en un sistema TET-OFF: la adición de doxiciclina, un antibiótico que pertenece a la clase de la tetraciclina, suprime la replicación del VHB, mientras que su eliminación activa el proceso que permite la liberación de partículas virales del<v>H<b>en el sobrenadante celular. La línea celular HepAD38 se mantiene en DMEM/F12, suplementado con 10 % de suero bovino fetal, 1 % de glutamina, 1 % de penicilina/estreptomicina, 0,4 mg/ml de G418 y 0,3 ug/ml de tetraciclina. Para el ensayo de inhibición de VHB, se usa medio libre de doxiciclina con el fin de permitir la producción de viriones.

Actividad anti-VHB in v itro

La actividad de inhibición del VHB in vitro se realizó en placas de 96 pocilios. Durante el cribado inicial (primario), los compuestos se ensayaron en primer lugar por triplicado a concentraciones de 0,02 pM, 0,1 pM, 0,5 pM y 1 pM. Para los compuestos seleccionados, se obtuvo una curva de respuesta a la dosis de<8>puntos usando diluciones seriadas 1:2 (empezando a partir de 0,01 pM, 0,1 pM, 0,4 pM o 5 pM, dependiendo del grado de inhibición observado durante el cribado primario). A partir de las curvas de respuesta a la dosis, pudo calcularse la concentración eficaz mitad de la máxima (CE<50>) (véase también más adelante).

Con más detalle, los compuestos-típicamente disueltos en soluciones madre de DMSO-se diluyeron a 2x de la concentración final deseada en<10 0>pl del medio anterior (sin doxiciclina) y se sembraron en placas en tres réplicas en las placas de 96 pocillos.

Simultáneamente, las células HepAD38-lavadas previamente de forma exhaustiva en medio libre de doxiciclina con el fin de inducir la producción de VHB-se suspendieron a 2*10<4>células en 100 pl de medio libre de doxiciclina y se añadieron a cada pocillo de la placa, para producir un volumen de ensayo final de 200 pl de DMSO-usado para soluciones madre y diluciones de los compuestos-que siempre estaba presente en los ensayos a una concentración final del 0,5 %.

Las placas se incubaron a continuación 96 horas a 37 °C y a continuación se sometieron a ensayos de viabilidad celular y cuantificación de VHB extracelular, con el fin de evaluar tanto el potencial citotóxico como la actividad antiviral de los compuestos. La citotoxicidad se evaluó mediante un ensayo de fluorescencia comercial que mide la actividad metabólica de las células, directamente relacionada con la viabilidad celular (Cell Titer Blue, Promega). La actividad anti-VHB se evaluó mediante cuantificación del ADN de VHB extracelular con qPCR directa. En particular, se recogió el sobrenadante y se centrifugó para la clarificación de los restos celulares, se extrajo el ADN viral de los viriones mediante la adición de tampón de lisis (1,4-ditiotreitol 1 mM, dodecilsulfato de sodio al 0,2 %) y se incubó a 95 °C durante 10 min. Las muestras se diluyeron luego 1:40 y se realizó la amplificación por PCR en tiempo real con el ensayo SYBR verde (Mezcla maestra de PCR Power SYBR<™>Verde-Thermo Fisher Scientific) y cebador de VHB específico (VHB-DF:5'-ATTTGTTCAGTGGTTCGTAGGG-3' (SEQ ID No. 1), VHB-DR:5'-CGGTAAAAAGGGACTCAAGATG-3' (SEQ ID No. 2)).

Los datos de la actividad antiviral para cada compuesto se informan como valor CE<50>(véase la leyenda de la Tabla 1). Los programas Excel y Graphpad Prism se usan típicamente para la elaboración de los datos y el cálculo de CE<50>.

Resultados

Los compuestos ejemplificados descritos en la presente memoria se ensayaron en los ensayos descritos anteriormente. Ninguno de los compuestos, mostró una citotoxicidad significativa a ninguna de las concentraciones de la curva de respuesta a la dosis (dosis máxima ensayada de 0,01 pM, 0,1 pM, 0,4 pM o 5 pM, dependiendo de la potencia del compuesto). Los resultados para la inhibición de VHB se presentan en la siguiente Tabla 1.

Tabla 1-Inhibición de VHB para compuestos de la invención

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula general (I):

   en donde: Cy es arilo; cada uno de m y n es independientemente<1>ó<2>; R<1>es H, F, Br, Cl o CH<3>; R<2>se selecciona del grupo que consiste en: - anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: OH, halógeno, CN, metilo y trifluorometilo; o - C(=O)NR3R4 en donde R<3>es H y R<4>se selecciona del grupo que consiste en: alquiloC1-3, haloalquiloC-M y cicloalquiloC3-5 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: metilo, flúor y CF<3>; o R<3>y R<4>forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos una amina cíclica seleccionada del grupo que consiste en: aziridina, azetidina, pirrolidina y piperidina, estando cada una de dichas aminas cíclicas opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: metilo, flúor y CF3; Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, metilo, CN, CHF<2>y CF<3>; o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, Cl, F, metilo y CHF<2>o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. 3. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: m es<1>y n es<2>; o m es<2>y n es<2>; o m es<1>y n es<1>; o R<1>es H o Cl; preferiblemente en donde: m es 1 y n es 2 y R<1>es H o Cl; o m es 2 y n es 2 y R<1>es H o Cl; o m es 1 y n es 1 y R<1>es H o Cl; o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. 4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde:

   o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. 5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R<2>es:
6. o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. <6>. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que se selecciona de la siguiente lista: - 1',1 '-dióxido de N-(3,4-difluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1',1 '-dióxido de N-(3,4-difluorofenil)-7'-metil-1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1', 1 '-dióxido de 8'-cloro-N-(3,4-difluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-(((R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1', 1 '-dióxido de (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-(((R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1', 1 '-dióxido de (S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-(((R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1',1 '-dióxido de (R)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1',1 '-dióxido de (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1',1 '-dióxido de (R)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1',1 '-dióxido de (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[azetidina-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1',1 '-dióxido de (R)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[azetidina-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1',1 '-dióxido de (S)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1',1 '-dióxido de (S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1',1 '-dióxido de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1',1 '-dióxido de (S)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1', 1 '-dióxido de N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1 -(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1', 1 '-dióxido de (S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1 -(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[azetidina-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1', 1 '-dióxido de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 -(2-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)-2-oxoacetil)-7'-metil-2'H,4'H,7'H-espiro[azetidina-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1',1 '-dióxido de (S)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[azetidina-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1', 1 '-dióxido de 1 -(2-(ciclopropilamino)-2-oxoacetil)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-2'H,4'H,7'H-espiro[azetidina-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1', 1 '-dióxido de (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1 -(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1',1 '-dióxido de (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1', 1 '-dióxido de (R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1 -(2-oxo-2-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1', 1 '-dióxido de (R)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1 -(2-oxo-2-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1', 1 '-dióxido de (R)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1 -(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1',1 '-dióxido de (S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1',1 '-dióxido de (S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1', 1 '-dióxido de (S)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1 -(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1', 1 '-dióxido de (S)-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1 -(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1', 1 '-dióxido de (S)-8'-cloro-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1 -(2-oxo-2-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirroiidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1',1 '-dióxido de (R)-8'-cloro-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1',1 '-dióxido de (R)-8'-cloro-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[azetidina-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1', 1 '-dióxido de (R)-8'-cloro-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1 -(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[azetidina-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1', 1 '-dióxido de (R)-8'-cloro-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7'-metil-1 -(2-oxo-2-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1', 1 '-dióxido de (R)-8'-cloro-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1 -(2-oxo-2-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1', 1 '-dióxido de (R)-8'-cloro-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-7'-metil-1 -(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[piperidin-4,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; - 1',1 '-dióxido de N-(3,4-difluorofenil)-7'-metil-1-(2-oxo-2-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida; y - 11 '-dióxido de 8'-cloro-N-(3,4-difluorofenil)-7'-metil-1 -(2-oxo-2-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)acetil)-2'H,4'H,7'H-espiro[pirrolidin-3,3'-pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina]-6'-carboxamida o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. 7. El compuesto, sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable como se define en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso médico. <8>.
8. El compuesto, sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable como se define en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1<- 6>para su uso en el tratamiento y/o prevención de una infección por VHB y/o una afección relacionada con una infección por VHB, preferiblemente dicha afección relacionada con una infección por VHB se selecciona del grupo que consiste en: hepatitis B crónica, coinfección por VHB/VHD, coinfección por VHB/VHC, coinfección por VHB/VIH, inflamación, necrosis, cirrosis, carcinoma hepatocelular, descompensación hepática y lesión hepática de una infección por VHB.
9. 9. El compuesto, sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable como se define en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores<1 - 6>para su uso en el tratamiento, erradicación, reducción, ralentización o inhibición de una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o en la reducción de la carga viral asociada con una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o en la reducción de la recurrencia de una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o en la inducción de la remisión de la lesión hepática de una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o en el tratamiento profiláctico de una infección por VHB en un individuo aquejado de una infección por VHB latente.
10. 10. El compuesto, sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en donde dicho uso es en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, preferiblemente dicho al menos un agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en: una vacuna terapéutica; un oligonucleótido terapéutico/antisentido de interferencia de ARN; un inmunomodulador; un agonista de STlNG; un modulador de RIG-I; un modulador de NKT; un agonista de IL; una interleucina u otra proteína de acción inmunitaria; una vacuna terapéutica y profiláctica; un modulador/inhibidor del punto de control inmunitario; un inhibidor de la entrada de VHB; un modulador de ADNccc; un inhibidor de la expresión de proteínas de VHB; un agente que se dirige al ARN de VHB; un inhibidor/modulador del ensamblaje de la cápside; un agente que se dirige a la proteína X o central; un análogo de nucleótido; un análogo de nucleósido; un interferón o un interferón modificado; un antiviral de VHB de mecanismo distinto o desconocido; un inhibidor de ciclofilina; un inhibidor de la liberación de sAg; un inhibidor de la polimerasa del VHB; un dinucleótido; un inhibidor de SMAC; un agente de direccionamiento a VHD; un inhibidor de la maduración viral; un inhibidor de la transcriptasa inversa y un desestabilizador del ARN del VHB u otro inhibidor de molécula pequeña de la expresión de proteínas del VHB; o una combinación de los mismos; en donde dicha vacuna terapéutica se selecciona preferiblemente de: HBsAG-HBIG, HB-Vac, ABX203, NASVAC, GS-4774, GX-110 (HB-110E), CVI-VHB-002, RG7944 (INO-1800), TG-1050, FP-02 (Hepsyn-B), AIC649, VGX-6200, KW-2, TomegaVax-VHB, ISA-204, NU-500, INX-102-00557, v Hb MVA y PepTcell; en donde dicho agente terapéutico de interferencia de ARN se selecciona preferiblemente de: TKM-HBV (ARB-1467), ARB-1740, ARC-520, ARC-521, BB-HB-331, REP-2139, ALN-HBV, ALN-PDL, LUNAR-HBV, GS3228836 y GS3389404; en donde dicho inmunomodulador es preferiblemente un agonista de TLR, preferiblemente un agonista de TLR7, TLR<8>o TLR9, seleccionándose preferiblemente de: RG7795 (RO-6864018), GS-9620, SM360320 (9-bencil-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)adenina), AZD 8848 ([3-({[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-pirin-9-il)propil][3-(4-morfolinil)propil]amino}metil)fenil]acetato de metilo) y ARB-1598; en donde dicho modulador de RIG-I es preferiblemente SB-9200; en donde dicho agonista de IL u otra proteína de acción inmunitaria es preferiblemente INO-9112 o IL12 recombinante; en donde dicho modulador/inhibidor del punto de control inmunitario es preferiblemente BMS-936558 (Opdivo (nivolumab)) o pembrolizumab; en donde dicho inhibidor de entrada del VHB es preferiblemente Myrcludex B, IVIG-Tonrol o GC-1102; en donde dicho modulador de ADNccc se selecciona preferiblemente de: un inhibidor directo de ADNccc, un inhibidor de la formación o mantenimiento de ADNccc, un modificador epigenético de ADNccc y un inhibidor de la transcripción de ADNccc; en donde dicho inhibidor/modulador del ensamblaje de la cápside, agente de direccionamiento de la proteína central o X, inhibidor directo del ADNccc, inhibidor de la formación o mantenimiento del ADNccc, o modificador epigenético del ADNccc se selecciona preferiblemente de: BAY 41 -4109, NVR 3-778, GLS-4, NZ-4 (W28F), Y101, ARB-423, ARB-199, ARB-596, AB-506, JNJ-56136379, ASMB-101 (AB-V102), ASMB-103, CHR-101, CC-31326, AT-130 y RO7049389; en donde dicho interferón o interferón modificado se selecciona preferiblemente de: interferón alfa (IFN-a), interferón alfa pegilado (PEG-IFN-a), interferón alfa-2a, interferón alfa-2a recombinante, peginterferón alfa-2a (Pegasys), interferón alfa-2b (Intrón A), interferón alfa-2b recombinante, interferón alfa-2b XL, peginterferón alfa-2b, interferón alfa-2b glicosilado, interferón alfa-2c, interferón alfa-2c recombinante, interferón beta, interferón beta-la, peginterferón beta-la, interferón delta, interferón lambda (IFN-A), peginterferón lambda-1, interferón omega, interferón tau, interferón gamma (IFN-A), interferón alfacon-1, interferón alfa-nl, interferón alfa-n3, albinterferón alfa-2b, BLX-883, DA-3021, PI 101 (también conocido como AOP2014), PEG-infergen, Belerofon, INTEFEN-IFN, proteína de fusión albúmina/interferón alfa 2a, rHSA-IFN alfa 2a, rHSA-FN alfa 2b, PeG-IFN-SA y biobetter de interferón alfa; en donde dicho antiviral contra el VHB de mecanismo distinto o desconocido se selecciona de: AT-61 ((E)-N-(1-cloro-3-oxo-1-fenil-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)benzamida), AT130 ((E)-N-(1-bromo-1-(2-metoxifenil)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)-4-nitrobenzamida), análogos de los mismos, REP-9AC (REP-2055), REP-9AC' (REP-2139), REP-2165 y Vh B-0259; en donde dicho inhibidor de ciclofilina se selecciona preferiblemente de: OCB-030 (NVP-018), SCY-635, SCY-575 y CPI-431-32; en donde dicho inhibidor de la polimerasa del VHB se selecciona preferiblemente de: entecavir (Baraclude, Entavir), lamivudina (3TC, Zeffix, Heptovir, Epivir y Epivir-VHB), telbivudina (Tyzeka, Sebivo), clevudina, besifovir, adefovir (hepsera), tenofovir, preferiblemente dicho tenofovir está en una forma de sal seleccionada de: disoproxil fumarato de tenofovir (Viread), alafenamida fumarato de tenofovir (TAF), disoproxil orotato de tenofovir (DA-<2 8 0 2>), disopropxil aspartato de tenofovir (CKD-390), AGX-1009 y CMX157; en donde dicho dinucleótido es preferiblemente SB9200; en donde dicho inhibidor de SMAC es preferiblemente Birinapant; en donde dicho agente de direccionamiento a VHD es preferiblemente Lonafamib; en donde dicho desestabilizador del ARN de VHB u otro inhibidor de molécula pequeña de la expresión de proteínas de VHB es preferiblemente RG7834 o AB-452.
11. 11. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto, sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable como se define en una cualquiera de las reivindicaciones<1>-<6>, solo o en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, preferiblemente dicho al menos un agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en: una vacuna terapéutica; un oligonudeótido terapéutico/antisentido de interferencia de ARN; un inmunomodulador; un agonista de STING; un modulador de RIG-I; un modulador de NKT; un agonista de IL; una interleucina u otra proteína de acción inmunitaria; una vacuna terapéutica y profiláctica; un modulador/inhibidor del punto de control inmunitario; un inhibidor de la entrada de VHB; un modulador de ADNccc; un inhibidor de la expresión de proteínas de VHB; un agente que se dirige al ARN de VHB; un inhibidor/modulador del ensamblaje de la cápside; un agente que se dirige a la proteína X o central; un análogo de nucleótido; un análogo de nucleósido; un interferón o un interferón modificado; un antiviral de VHB de mecanismo distinto o desconocido; un inhibidor de ciclofilina; un inhibidor de la liberación de sAg; un inhibidor de la polimerasa del VHB; un dinucleótido; un inhibidor de SMAC; un agente de direccionamiento a VHD; un inhibidor de la maduración viral; un inhibidor de la transcriptasa inversa y un desestabilizador del ARN del VHB u otro inhibidor de molécula pequeña de la expresión de proteínas del VHB; o una combinación de los mismos; en donde dicha vacuna terapéutica se selecciona preferiblemente de: HBsAG-HBIG, HB-Vac, ABX203, NASVAC, GS-4774, GX-110 (HB-110E), CVI-VHB-002, RG7944 (INO-1800), TG-1050, FP-02 (Hepsyn-B), AIC649, VGX-6200, KW-2, TomegaVax-VHB, ISA-204, NU-500, INX-102-00557, Vh B MVA y PepTcell; en donde dicho agente terapéutico de interferencia de ARN se selecciona preferiblemente de: TKM-HBV (ARB-1467), ARB-1740, ARC-520, ARC-521, BB-HB-331, REP-2139, ALN-HBV, ALN-PDL, LUNAR-HBV, GS3228836 y GS3389404; en donde dicho inmunomodulador es preferiblemente un agonista de TLR, preferiblemente un agonista de TLR7, TLR<8>o TLR9, seleccionándose preferiblemente de: RG7795 (RO-6864018), G<s>-9620, SM360320 (9-bencil-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)adenina), AZD 8848 ([3-({[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-pirin-9-il)propil][3-(4-morfolinil)propil]amino}metil)fenil]acetato de metilo) y ARB-1598; en donde dicho modulador de RIG-I es preferiblemente SB-9200; en donde dicho agonista de IL u otra proteína de acción inmunitaria es preferiblemente INO-9112 o IL12 recombinante; en donde dicho modulador/inhibidor del punto de control inmunitario es preferiblemente BMS-936558 (Opdivo (nivolumab)) o pembrolizumab; en donde dicho inhibidor de entrada del VHB es preferiblemente Myrcludex B, MG-Tonrol o GC-1102; en donde dicho modulador de ADNccc se selecciona preferiblemente de: un inhibidor directo de ADNccc, un inhibidor de la formación o mantenimiento de ADNccc, un modificador epigenético de ADNccc y un inhibidor de la transcripción de ADNccc; en donde dicho inhibidor/modulador del ensamblaje de la cápside, agente de direccionamiento de la proteína central o X, inhibidor directo del ADNccc, inhibidor de la formación o mantenimiento del ADNccc, o modificador epigenético del ADNccc se selecciona preferiblemente de: BAY 41 -4109, NVR 3-778, GLS-4, NZ-4 (W28F), Y101, ARB-423, ARB-199, ARB-596, AB-506, JNJ-56136379, ASMB-101 (AB-V102), ASMB-103, CHR-101, CC-31326, AT-130 y RO7049389; en donde dicho interferón o interferón modificado se selecciona preferiblemente de: interferón alfa (IFN-a), interferón alfa pegilado (PEG-IFN-a), interferón alfa-2a, interferón alfa-2a recombinante, peginterferón alfa-2a (Pegasys), interferón alfa-2b (Intrón A), interferón alfa-2b recombinante, interferón alfa-2b XL, peginterferón alfa-2b, interferón alfa-2b glicosilado, interferón alfa-<2>c, interferón alfa-<2>c recombinante, interferón beta, interferón beta-la, peginterferón beta-la, interferón delta, interferón lambda (IFN-A), peginterferón lambda-1, interferón omega, interferón tau, interferón gamma (IFN-A), interferón alfacon-1, interferón alfa-nl, interferón alfa-n3, albinterferón alfa-2b, BLX-883, DA-3021, PI 101 (también conocido como AOP2014), PEG-infergen, Belerofon, INTEFEN-IFN, proteína de fusión albúmina/interferón alfa 2a, rHSA-IFN alfa 2a, rHSA-IFN alfa 2b, PEG-<i>F<n>-SA y biobetter de interferón alfa; en donde dicho antiviral contra el VHB de mecanismo distinto o desconocido se selecciona de: AT-61 ((E)-N-(1-cloro-3-oxo-1-fenil-3-(piperidin-1-il)prop-1 -en-2-il)benzamida), AT130 ((E)-N-(1-bromo-1 -(2-metoxifenil)-3-oxo-3-(piperidin-1 -il)prop-1 -en-2-il)-4-nitrobenzamida), análogos de los mismos,<r>E<p>-9<a>C (REP-2055), REP-9AC' (REP-2139), REP-2165 y V<h>B-0259; en donde dicho inhibidor de ciclofilina se selecciona preferiblemente de: OCB-030 (NVP-018), SCY-635, SCY-575 y C<p>I-431-32; en donde dicho inhibidor de la polimerasa del VHB se selecciona preferiblemente de: entecavir (Baraclude, Entavir), lamivudina (3TC, Zeffix, Heptovir, Epivir y Epivir-VHB), telbivudina (Tyzeka, Sebivo), clevudina, besifovir, adefovir (hepsera), tenofovir, preferiblemente dicho tenofovir está en una forma de sal seleccionada de: disoproxil fumarato de tenofovir (Viread), alafenamida fumarato de tenofovir (TAF), disoproxil orotato de tenofovir (DA-2802), disopropxil aspartato de tenofovir (CKD-390), AGX-1009 y CMX157; en donde dicho dinucleótido es preferiblemente SB9200; en donde dicho inhibidor de SMAC es preferiblemente Birinapant; en donde dicho agente de direccionamiento a VHD es preferiblemente Lonafamib; en donde dicho desestabilizador del ARN de VHB u otro inhibidor de molécula pequeña de la expresión de proteínas de VHB es preferiblemente RG7834 o AB-452.
12. 12. La composición farmacéutica como se define en la reivindicación 11 para su uso en el tratamiento y/o prevención de una infección por VHB y/o una afección relacionada con una infección por VHB, preferiblemente dicha afección relacionada con una infección por VHB se selecciona del grupo que consiste en: hepatitis B crónica, coinfección por VHB/VHD, coinfección por VHB/VHC, coinfección por VHB/VIH, inflamación, necrosis, cirrosis, carcinoma hepatocelular, descompensación hepática y lesión hepática de una infección por VHB.
13. 13. La composición farmacéutica como se define en la reivindicación 11 o 12 para su uso en el tratamiento, erradicación, reducción, ralentización o inhibición de una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o en la reducción de la carga viral asociada con una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o en la reducción de la recurrencia de una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o en la inducción de la remisión de la lesión hepática de una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o en el tratamiento profiláctico de una infección por VHB en un individuo aquejado de una infección por VHB latente.
14. 14. Un proceso para la síntesis del compuesto, sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones<1>a<6>, comprendiendo dicho proceso al menos una de las siguientes etapas:

    - hacer reaccionar un compuesto de fórmula (<6>) con un agente seleccionado del grupo que consiste en: un compuesto de fórmula (9), un ácido de fórmula R<2>COOH y un cloruro de acilo de fórmula R<2>COQ;

    - hacer reaccionar un compuesto de fórmula (7) u (<8>) con una amina de fórmula NHR<3>R<4>; comprendiendo además dicho proceso opcionalmente al menos una de las siguientes etapas: - hacer reaccionar un compuesto de fórmula (<6>) con<2>-cloro-<2>-oxoacetato de metilo para obtener un compuesto de fórmula (7); - hidrolizar un compuesto de fórmula (7) en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula (<8>).