ES2992423T3 - Nuevo uso del agonista del receptor de angiotensina II tipo 2 - Google Patents

Abstract

Se proporciona N-butiloxicarbonil-3-(4-imidazol-1-ilmetilfenil)-5-isobutiltiofeno-2-sulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en un método de tratamiento de daño tisular inducido por virus respiratorios. Dicho daño puede ser causado por coronavirus, incluidos el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo y el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo. La N-butiloxicarbonil-3-(4-imidazol-1-ilmetilfenil)-5-isobutiltiofeno-2-sulfonamida alivia los síntomas de enfermedades causadas por esos virus (incluida la enfermedad por coronavirus 2019 o COVID-19), como tos, disnea, neumonía, dificultad respiratoria, insuficiencia respiratoria y/o fibrosis de órganos como los pulmones, el corazón o los riñones, y puede así prevenir la morbilidad y/o mortalidad inducidas por virus respiratorios. En particular, se ha encontrado en un estudio clínico que la proporción de pacientes con COVID-19 que necesitaron tratamiento con oxígeno fue significativamente menor para los pacientes a los que se les administró 15 N-butiloxicarbonil-3-(4-imidazol-1-ilmetilfenil)-5-iso-butiltiofeno-2-sulfonamida en comparación con placebo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Nuevo uso del agonista del receptor de angiotensina II tipo 2

Campo de la invención

La presente invención se refiere al nuevo uso de un compuesto conocido.

Antecedentes y estado de la técnica

Un virus es un organismo muy pequeño compuesto de material genético (ADN o ARN) capaz de infectar un organismo biológico.

En primer lugar, un virus invade y se adhiere a una célula huésped viva, a menudo a través de un receptor de adhesión apropiado. A continuación, entra en una célula a través de un receptor de entrada, tras lo cual se multiplica para producir más partículas víricas (viriones), que se adhieren a otras células susceptibles y entran en ellas.

En general, los virus sólo infectan un tipo de célula, pero pueden transmitirse de varias formas, incluido el contacto con individuos infectados o sus secreciones corporales, animales (como los artrópodos) u objetos inanimados. Los virus también pueden transmitirse por inhalación o ingestión.

Una vez que las células son infectadas por virus, puede producirse algún tipo de daño o lesión, ya sea matando a las células o alterando sus funciones, lo que a su vez puede conducir a una infección posterior y/o más rápida de otras células.

Si el daño es lo suficientemente importante, suele dar lugar a lo que se denomina una enfermedad vírica. Las enfermedades víricas tienen sus propios síntomas reconocidos, que pueden variar de un sujeto a otro, pero que suelen ser los que hacen sospechar de la existencia de una infección vírica, que luego puede confirmarse mediante los procedimientos de prueba adecuados.

Los síntomas de las enfermedades víricas pueden ser el resultado directo de los daños en las células y/o tejidos causados por el virusper se,que a veces pueden provocar una enfermedad grave y, en algunos casos, morbilidad y/o la muerte.

Sin embargo, los síntomas también pueden estar asociados a la respuesta del sistema de defensa inmunitario de un organismo tras una infección vírica. Los glóbulos blancos como los linfocitos y los monocitos intentan atacar y destruir el virus invasor. Esto forma parte de la respuesta inmunitaria del organismo. La respuesta inmunitaria puede hacer que el paciente se sienta mal o fatigado. Si el sistema inmunitario de un paciente está comprometido, o no es lo suficientemente eficaz para evitar la propagación de un virus, también puede provocar una enfermedad grave, morbilidad y/o la muerte.

De hecho, hay muchos tipos diferentes de virus que pueden afectar gravemente a la función pulmonar y causar enfermedades respiratorias. Entre los virus respiratorios comunes se encuentran el corona virus (que suele contraerse en el uso general a "coronavirus", como se utilizará en lo sucesivo), el virus de la gripe, el virus respiratorio sincitial, el virus parainfluenza, el adenovirus, el rinovirus, el metapneumovirus humano y el enterovirus.

Los coronavirus son un grupo de virus relacionados que causan enfermedades en mamíferos y aves. Actualmente se conocen 7 cepas de coronavirus humanos:

• coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV),

• coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2, anteriormente conocido como "2019-nCoV" o "nuevo coronavirus 2019"), que es el virus causante de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), del que existen numerosas variantes genéticas,

• coronavirus humano 229E (HCoV-229E, coronavirus humano OC43 (HCoV- OC43),

• coronavirus humano NL63 (HCoV-NL63 o coronavirus de New Haven),

• coronavirus humano HKU1,

• Coronavirus relacionado con el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV), anteriormente conocido como nuevo coronavirus 2012, y

• Coronavirus humano Erasmus Medical Center/2012 (HCoV-EMC/2012).

En los seres humanos, los coronavirus causan infecciones de las vías respiratorias que suelen ser leves, pero algunas formas, como el SARS-CoV y el SARS-CoV-2, pueden ser letales, lo que se cree que se debe a una inflamación pulmonar deletérea agresiva incontrolada y a la apoptosis celular (Fuet al, Virol. Sin.,35, 266 (2020)).

La enzima convertidora de angiotensina (ACE) es un componente central del sistema renina-angiotensina (SRA) que convierte la angiotensina I en el vasoconstrictor angiotensina II (Ang II), conocido por aumentar la presión arterial. En consecuencia, los fármacos inhibidores de la ACE se utilizan ampliamente para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, en particular la hipertensión.

La enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) es una peptidasa que cataliza la conversión de la angiotensina I en el nonapéptido angiotensina[l-9] y la conversión de la angiotensina II en el heptapéptido angiotensina[l-7].

Las células epiteliales alveolares son un objetivo importante de la infección por coronavirus en los pulmones (Miura y Holmes, J.Leukoc. Bio/.,86, 1145 (2009)). De hecho, en el tejido pulmonar humano, se ha notificado que el 83% de las células que expresan ACE2 son células epiteliales alveolares (Zhao et al (2020), https ://doi.org/10.1101/2020.01.26.91998 5 y Zhang et a/,Intensive Care Med.,46, 586 (2020)). La ACE2 no es sensible a los fármacos inhibidores de la ACE utilizados para tratar la hipertensión (Tipniset al, J. Biol. Chem.,275, 33238 (2000)).

El receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1R) es un receptor de angiotensina bien caracterizado. Interviene en la vasoconstricción inducida por la Ang II y regula la secreción de aldosterona, controlando así la presión arterial. Los bloqueantes AT1R (ARB) son fármacos utilizados para el tratamiento de, por ejemplo, la hipertensión y la nefropatía diabética.

Se sabe que tanto el virus SARS-CoV como el SARS-CoV-2 se unen a sus células diana y entran en ellas a través de ACE2 (véase, por ejemplo, Zhang etal, supray Zhou etal, Nature,579, 270 (2020)).

Como han resumido recientemente Fanget alenLancet Respir.Med., 8, e21 (2020), las comorbilidades más distintivas de los pacientes con COVID-19 son la diabetes y la hipertensión. Como ya se ha mencionado, estas últimas comorbilidades suelen tratarse con inhibidores de la ACE y/o a Rb .

La expresión de ACE2 aumenta sustancialmente en pacientes tratados con inhibidores de la ACE y/o ARB, lo que previsiblemente facilitaría la infección por virus del SRAS. En consecuencia, Fang et al,supra, sugirieron que el tratamiento de, por ejemplo, pacientes diabéticos e hipertensos con fármacos estimulantes de la ACE2 puede aumentar el riesgo de desarrollar infecciones graves y mortales por SARS, como la COVID-19.

Aunque se abordó en cierta medida en una revisión rápida de las pruebas disponibles llevada a cabo por la Organización Mundial de la Salud, que concluyó (el 7 de mayo de 2020) que es probable que estos pacientes no corran un mayor riesgo de sufrir malos resultados a causa de la COVID-19, cabe destacar que se siguen expresando estas preocupaciones. Véase, por ejemplo, Díaz,Journal of Travel Medicine,2020, 1-2, doi: 10.1093/jtm/taaa041, Hoffmannet al, Ceil,181, 1 (2020) y Gnanenthiran etah BMJ Open2021;ll:e043625. doi: 10.1136/bmjopen-2020-043625. Esta última publicación fue redactada recientemente por un grupo de expertos de todo el mundo, incluidos especialistas en el SRA, que propusieron la realización de un metaanálisis de ensayos clínicos con vistas a mejorar la certeza clínica y la toma de decisiones en relación con el inicio, la continuación o el cese del tratamiento con inhibidores de la ACE y/o ARB-II en COVID-19.

El receptor de angiotensina II de tipo 2 (AT2R o AGTR2) ejerce actividades antiinflamatorias, antifibróticas, antiproliferativas y vasodilatadoras cuando es activado por un agonista AT2R (véase, por ejemplo, Verdonket al, Expert Opin. Investiga. Drugs21, 501 (2012).

También se entiende que la activación del receptor AT2R aumenta la expresión y la actividad de la ACE2, de forma similar a los inhibidores de la ACE y/o los ARB (Zhuet al, Am. J. Physiol. Corazón Circ. Physiol.309, H827 (2015). También se ha publicado en un artículo de Cuiet al, Preprints(2020), https://doi: 10.20944/preprints202002.0194.vl que el AT2R puede, de forma similar a la ACE2, contribuir a la entrada del 2019-nCoV en las células humanas.

Imaiet al (Nature,436, 112 (2005)) informaron de que un bloqueante del AT2R no tenía ningún efecto sobre la progresión de la enfermedad tras la estimulación no viral de la lesión pulmonar, lo que sugiere que el aparente papel protector del AT2R no estaba relacionado con ninguna activación agonística del AT2R. También se ha demostrado en modelos de fibrosis quística (FQ) que el bloqueo (en lugar de la estimulación) del AT2R previene la manifestación de la FQ, es decir, la reducción de la señalización de ATR.2 es beneficiosa para la función pulmonar de la FQ (Darrah et al,Journal of Cystic Fibrosis,18, 127 (2019). Asimismo, también se ha demostrado que el bloqueo del AT2R reduce significativamente la inflamación pulmonar inducida químicamente (Wasedaet al, Respiratory Research,9, 43 (2008)).

La solicitud de patente internacional WO 2002/096883 describe la preparación de imidazolil, triazolil y tetrazolil tiofeno sulfonamidas y sus derivados como agonistas del receptor de angiotensina II. De los compuestos descritos en dicho documento (como Ejemplo 1) es el Compuesto (N-butiloxicarbonil-3-(4-imidazol- l-ilmetilfenil)-5-isobutiltiofeno-2-sulfonamida; en lo sucesivo "C21". El C21 10 fue seleccionado para su desarrollo clínico de entre un grupo de unos 20 análogos relacionados como agonista AT2 selectivo. Actualmente se encuentra en fase de desarrollo clínico para el tratamiento de trastornos relacionados con la AT2, incluida la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) (véase, por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO 2016/139475).

Como informaron Zhuet al supraen relación con otro agonista AT2R seleccionado, el CGP42112, se ha demostrado que el C21 aumenta la expresión tanto del propio AT2R como de la ACE2 (en el caso del C21 en tejido pulmonar inflamado; Bruceet al, Br. J. Pharmacol.,172, 2219 (2015)).

Aunque el mecanismo por el que los virus respiratorios, incluidos el SARS-CoV y el SARS-CoV-2, pueden causar una enfermedad grave y a veces mortal aún no se conoce bien, como se ha mencionado anteriormente, se cree que el COVID-19 (al menos) progresa a través de una inflamación pulmonar descontrolada y apoptosis celular (Fuet al, supra).Se ha demostrado que tanto el C21 como el otro agonista AT2R CGP42112 inducen la apoptosis(Chamoux et al, J Clin Endocrinol Metab,84, 4722 (1999);Ito et al, Oncotarget,9, 13859, (2018)).

Además, se ha comprobado que el C21 no mejora el intercambio gaseoso pulmonar ni tiene otros efectos clínicos beneficiosos relevantes en un modelo de lesión pulmonar aguda 30 (Menket al, J. Inflamm. Res.,11, 169 (2018)).

A pesar de lo anterior, durante el transcurso de una pandemia mundial de COVID-19 que se desarrolló rápidamente a principios de 2020, revisamos y reevaluamos algunos datos no publicados anteriormente relativos al C21, que mostraban que reducía de forma dependiente de la dosis la expresión de E-cadherina en pequeñas células epiteliales de las vías respiratorias humanas. La cadherina E es una molécula de adhesión celular epitelial dependiente del calcio que se sabe que desempeña un papel fundamental en la infección vírica a nivel de la unión de la célula huésped y la entrada vírica en las células (Huet al, Front. Celda. Infecta. Microbiol.,10, Artículo 74 (2020)).

Estos datos, comunicados por primera vez aquí, nos llevaron a la conclusión de que, a pesar de su potencial para aumentar los niveles de ACE2, y las preocupaciones clínicas genuinas que se asocian con hacer esto, tal regulación a la baja de E-cadherina por C21 podría inhibir la unión y la entrada de SARS-CoV-2 en células relevantes. Al alterar 10 el mecanismo por el que el virus infecta las células, el C21 podría detener aún más el avance de la enfermedad, lo que daría lugar a síntomas menos graves.

Sorprendentemente, hemos comprobado que el C21 tiene efectos beneficiosos sobre el epitelio de las vías respiratorias humanas y protege contra el daño epitelial pulmonar y la disfunción inducidos por el virus del SARS en pacientes en un entorno clínico.

En particular, como se describe más adelante, en un estudio clínico doble ciego controlado con placebo llevado a cabo en pacientes COVID-19, descubrimos, de forma muy sorprendente, que el C21 no sólo es capaz de abrogar o prevenir el desarrollo de 20 enfermedades víricas respiratorias graves, sino que también parece ser capaz de promover la resolución acelerada de dichas enfermedades.

En particular, se observó que la necesidad de tratamiento con oxígeno era significativamente menor en los pacientes a los que se administró C21 en comparación con placebo. El número 25 de pacientes que necesitaron ventilación mecánica también se redujo en el grupo C21.

Divulgación de la invención

Cualquier referencia en la descripción a procedimientos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.

De acuerdo con la invención, se proporciona C21 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento del daño inducido por el virus respiratorio en el tejido del tracto respiratorio.

El daño tisular incluye la lesión y/o disfunción de tejidos relevantes y/o de las células que los componen. Tejidos relevantes Incluidos los tejidos (por ejemplo, mucosos) del tracto respiratorio, y especialmente los del pulmón. Así pues, el tejido relevante incluye el epitelio respiratorio, que humedece las vías respiratorias y protege contra la invasión de patógenos como los virus.

Los virus respiratorios que pueden mencionarse incluyen los virus de la gripe y, más concretamente, los coronavirus como los mencionados anteriormente, incluidos los coronavirus del SRAS, como el SRAS-CoV y, especialmente, el SRAS-CoV-2.

Por "tratamiento" del daño tisular, incluimos que el C21 y sus sales no sólo pueden tener un efecto beneficioso sobre el daño tisular en el tracto respiratorio que ha sido causado por dicho virus, sino que también pueden prevenir y/o mitigar el daño que de otro modo habría sido causado por dicho virus en el tracto respiratorio, que se produce cuando el virus en cuestión penetra, por ejemplo, en las células epiteliales del tracto respiratorio.

Los datos descritos en lo sucesivo muestran que el C21 y sus sales pueden promover además la resolución acelerada de dicho daño y/o lesión del tejido respiratorio, y por tanto la resolución acelerada de enfermedades respiratorias, siendo el C21 y sus sales capaces de restaurar la función pulmonar y/o la función respiratoria.

Por lo tanto, para evitar dudas, el "tratamiento" del daño tisular incluye el tratamiento terapéutico, sintomático y paliativo de dicho daño, así como, en principio, la profilaxis de dicho daño, o durante la elaboración del diagnóstico de dicho daño (es decir, si se sospecha). Y lo que es más importante, el C21 y sus sales pueden derogar o prevenir el desarrollo de enfermedades causadas por tales daños tisulares y/o los síntomas de tales daños o enfermedades.

A este respecto, el C21 y sus sales pueden tratar y/o detener el progreso de enfermedades que están siendo, o han sido, causadas por virus respiratorios (es decir, enfermedades como la gripe, así como la lesión pulmonar aguda (LPA), el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), en particular el SARS y, más concretamente, el COVID-19) y sus secuelas.

El C21 y sus sales también pueden tratar y/o prevenir los daños que están siendo, o han sido, causados por dichos virus, lo que incluye tratar y/o prevenir los síntomas de dichas enfermedades respiratorias, cuyos síntomas incluyen tos, disnea, dificultad respiratoria (manifestada por, p. ej. la necesidad de oxígeno suplementario/suplementario (que puede administrarse mediante una mascarilla facial oa través deuna cánula nasal (de alto flujo o de otro tipo), y/o ventilación mecánica/oxigenación por membrana extracorpórea), insuficiencia respiratoria, y/o neumonía, que puede producirse directamente (neumonía vírica) y/o indirectamente (neumonía bacteriana resultante de infecciones bacterianas secundarias, que es común en la gripe).

Estos síntomas también pueden incluir fibrosis en los pulmones y otros órganos, como el corazón y los riñones. Se sabe que dicha fibrosis es un problema particular en muchos pacientes con COVID-19, y puede ser el resultado de uno o más de una serie de factores, incluida la inflamación.

A este respecto, el C21 y sus sales pueden prevenir o detener el progreso de la morbilidad y/o mortalidad inducida por el virus respiratorio, y el C21 puede tratar, y/o detener el desarrollo de cualquiera de los síntomas crónicos identificados anteriormente.

Los datos descritos a continuación sugieren que el C21 y sus sales pueden prescribirse en cualquier momento posterior a un diagnóstico positivo de infección por un virus respiratorio, incluso lo antes posible a partir de entonces, con vistas a prevenir los síntomas descritos anteriormente, y/o su gravedad.

Las sales de C21 que pueden mencionarse incluyen sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y sales de adición de bases. Dichas sales pueden formarse por medios convencionales, por ejemplo, por reacción del compuesto libre con uno o más equivalentes de un ácido o una base apropiados, opcionalmente en un disolvente, o en un medio en el que la sal sea insoluble, seguida de la eliminación de dicho disolvente, o de dicho medio, mediante técnicas estándar (por ejemplo,in vacuo,por liofilización o por filtración). Las sales también pueden prepararse intercambiando un contra-ión de principio activo en forma de sal con otro contra-ión, por ejemplo utilizando una resina de intercambio iónico adecuada. Las sales preferidas del C21 incluyen sales de adición ácida, como las sales HCI, sales alcalinotérreas, como las sales de magnesio y calcio, y sales de metales alcalinos, como las sales de potasio o, preferiblemente, de sodio. Aunque el C21 y sus sales pueden poseer actividad biológica como tales, pueden existir o prepararse ciertos derivados del C21 farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, "protegidos") que pueden no poseer dicha actividad, pero que pueden administrarse y, posteriormente, metabolizarse en el organismo para formar C21. Dichos compuestos (que pueden poseer cierta actividad biológica, siempre que dicha actividad sea sensiblemente inferior a la del C21) pueden, por tanto, describirse como "precursores" o "profármacos" del C21.

Tal como se utilizan aquí, las referencias a precursores o profármacos incluirán compuestos que forman C21, en una cantidad experimentalmente detectable, en un tiempo predeterminado, tras la administración. Todos los precursores y profármacos del C21 están incluidos en el ámbito de la invención.

Según otro aspecto de la invención se proporciona un procedimiento de tratamiento médico de los daños inducidos por el virus respiratorio en los tejidos de las vías respiratorias, tal como se ha definido anteriormente, cuyo procedimiento comprende administrar C21 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que necesita dicho tratamiento.

Los "sujetos" (que pueden emplearse indistintamente aquí con "pacientes") incluyen sujetos y/o pacientes aviares y, especialmente, mamíferos (particularmente humanos). Los pacientes humanos incluyen tanto pacientes adultos como pacientes pediátricos, estos últimos incluyen pacientes de hasta unos 24 meses de edad, pacientes de entre unos 2 y unos 12 años, y pacientes de entre unos 12 y unos 16 años. Los pacientes mayores de 16 años pueden considerarse adultos a efectos de la presente invención. Estas diferentes poblaciones de pacientes pueden recibir diferentes dosis de C21, o sal del mismo.

Se prefiere, de acuerdo con la invención, que el C21 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administre a pacientes/sujetos adultos, más particularmente a sujetos mayores de unos 20 años, como mayores de unos 30 años, incluyendo mayores de unos 40 años, más preferentemente mayores de unos 50 años, especialmente mayores de unos 60 años, particularmente mayores de unos 70 años, y más particularmente mayores de unos 80 años.

Se prefiere además que el C21 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administre a pacientes/sujetos (pertenezcan o no a uno de los grupos de edad especificados anteriormente) con una o más de las siguientes afecciones médicas subyacentes:

• enfermedades respiratorias crónicas (de larga duración), como fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfisema o bronquitis

• enfermedad cardiovascular crónica (por ejemplo, del corazón), como insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular o hipertensión

• enfermedad renal crónica

• enfermedad hepática crónica, como la hepatitis

• enfermedades neurológicas crónicas, como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de la neurona motora, la esclerosis múltiple, las dificultades de aprendizaje o la parálisis cerebral " diabetes

• problemas en el bazo del paciente (por ejemplo, anemia falciforme o extirpación del bazo)

• un sistema inmunitario debilitado como consecuencia de enfermedades como el VIH y el SIDA, o de medicamentos como los comprimidos de esteroides o la quimioterapia

• obesidad (por ejemplo, un índice de masa corporal (IMC) igual o superior a 40)

• embarazo

Como se ha mencionado anteriormente, los resultados descritos en lo sucesivo demuestran que el C21 tiene una amplia gama de actividad contra las infecciones por virus respiratorios, el daño celular y/o tisular inducido por virus respiratorios, las enfermedades por virus respiratorios (y los síntomas de las mismas) que pueden resultar de dicho daño, y/o los efectos fisiológicos a más largo plazo de dichas enfermedades graves, que pueden ser inducidos, directa o indirectamente, por la infección viral.

A este respecto, según varios aspectos adicionales de la invención se proporciona un procedimiento de tratamiento y/o prevención de una o más de las siguientes afecciones:

• secuelas post-agudas de, por ejemplo, la infección por SARS-CoV-2 (PASC), como lo que se conoce como "COVID largo", "síndrome de<c>O<v>ID crónico" (CCS) y/o "COVID de larga duración";

• lesión renal aguda y/o enfermedad renal crónica;

• enfermedades respiratorias como fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfisema y/o bronquitis; y

• enfermedades cardiovasculares como infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular, hipertensión o trombosis y/o embolización en, por ejemplo, el corazón, los pulmones y/o el cerebro,

todos los cuales pueden ser inducidos, directa o indirectamente, por virus respiratorios (como el SARS-CoV-2), cuyo procedimiento comprende administrar C21 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que necesite dicho tratamiento y/o prevención.

De acuerdo con la invención, el C21 y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse local o sistémicamente, por ejemplo, por vía oral, intravenosa o intraarterial (incluso mediante dispositivos/formas de dosificación intravasculares y otros dispositivos/formas de dosificación perivasculares (p. ej., stents)), intramuscular, cutánea, subcutánea, transmucosa (p. ej., sublingual o bucal), por vía rectal, intravaginal, transdérmica, nasal (incluso nasogástrica), pulmonar (p. ej., traqueal o bronquial). sublingual o bucal), por vía rectal, intravaginal, transdérmica, nasal (incluida la nasogástrica), pulmonar (por ejemplo, traqueal o bronquial), por ejemplo, por inhalación como polvo seco mediante un inhalador de polvo seco o como aerosol mediante nebulización, por vía tópica o por cualquier otra vía parenteral, en forma de un preparado farmacéutico que comprenda el compuesto o los compuestos en una o varias formas de dosificación farmacéuticamente aceptables.

Así pues, el tratamiento puede inducirse mediante la administración sistémica de C21 y de sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, por vía oral (por ejemplo, como se describe a continuación), por vía parenteral (por ejemplo, mediante inyección) o por vía pulmonar, por ejemplo, como se describe en la solicitud internacional de patente WO 2020/095042 (número de solicitud PCT GB2019/053137).

Otros modos de administración del C21 y de sus sales farmacéuticamente aceptables incluyen la administración tópica. En tal modo de administración, puede producirse la absorción del compuesto de la invención en la circulación sistémica, o el compuesto de la invención puede actuar localmente en el lugar de administración (por ejemplo, la mucosa respiratoria).

La administración de C21 y de sus sales vía inhalación y/o, en particular, por vía oral puede realizarse convenientemente tanto en pacientes hospitalizados como no hospitalizados (pacientes ambulatorios); en pacientes que presenten estadios tempranos (por ejemplo, pacientes presintomáticos y/o sintomáticos leves) y/o tardíos (incluidos los más graves) de la enfermedad respiratoria correspondiente (incluso, en el caso de la administración peroral, antes de que dichos pacientes necesiten ventilación mecánica); así como cuando pueda esperarse o sospecharse una infección (de forma en gran medida profiláctica).

La administración del C21 y de sus sales por vía nasogástrica o vía nebulización también puede ser útil en caso de administración del C21 durante fases avanzadas de la enfermedad respiratoria, por ejemplo en pacientes que requieren hospitalización, oxigenación suplementaria y, en particular, en pacientes que necesitan cuidados críticos, incluida la ventilación mecánica y/o la oxigenación por membrana extracorpórea.

El C21 y sus sales farmacéuticamente aceptables se administrarán generalmente en forma de una o más formulaciones en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador (por ejemplo, farmacéuticamente aceptable), que puede seleccionarse teniendo en cuenta la vía de administración prevista y la práctica farmacéutica habitual. Los portadores aceptables pueden ser químicamente inertes para los compuestos activos y pueden tener efectos secundarios perjudiciales o toxicidad limitados (o preferiblemente nulos) en las condiciones de uso. Tales portadores pueden también impartir una liberación Inmediata, o modificada, del ingrediente activo.

Las formulaciones farmacéuticas adecuadas pueden estar disponibles comercialmente o pueden prepararse de otro modo según las técnicas descritas en la bibliografía, por ejemplo, RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy, 22a edición, Pharmaceutical Press (2012) yMartindale - The Complete Drug Reference,38a edición, Pharmaceutical Press (2014) y los documentos a los que se hace referencia en los mismos, cuyas divulgaciones pertinentes se incorporan por referencia en el presente documento.

De lo contrario, la preparación de formulaciones adecuadas que incluyan C21 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos puede lograrse de forma no inventiva por la persona experta utilizando técnicas de rutina.

Según otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende C21 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s), como un adyuvante, diluyente o portador, cuya composición se envasa y presenta para su uso en un procedimiento de tratamiento del daño inducido por el virus respiratorio en el tejido del tracto respiratorio.

La administración de principios activos puede ser continua o intermitente.

El modo de administración también puede estar determinado por el momento y la frecuencia de la administración, pero también depende de la gravedad de esa 15 afección o, de otro modo, de la necesidad de tratamiento.

La cantidad de ingrediente activo en una formulación dependerá, y/o puede ser seleccionados en función de la gravedad del daño inducido por el virus respiratorio en el tejido de las vías respiratorias, o la expectativa de tal severidad, así como en el sujeto a tratar, pero puede ser determinado por el experto.

En cualquier caso, el facultativo, u otra persona experta, podrá determinar rutinariamente la dosis real, que será la más adecuada para un sujeto individual. Las dosis aquí mencionadas son un ejemplo del caso medio; por supuesto, puede haber casos individuales en los que se requieran rangos de dosis más altos o más bajos, que están dentro del ámbito de esta invención.

En relación con (por ejemplo) el tratamiento agudo de daños inducidos por virus respiratorios en los tejidos de las vías respiratorias, las dosis de C21 o sal del mismo pueden administrarse entre una y cuatro veces (por ejemplo, entre 1 y 3 veces) al día durante un máximo de tres (por ejemplo, dos) meses, como un mes, incluyendo hasta tres semanas, por ejemplo, hasta una semana, como 4 días o 3 días. Dichos periodos de tratamiento podrán repetirse según convenga.

En caso de aparición de uno o varios de los síntomas crónicos identificados en el presente documento, como la fibrosis pulmonar y de otros órganos internos, el tratamiento con C21 o sal del mismo puede, además de y/o en lugar de los regímenes de dosificación aguda antes mencionados, ser continuo y/o según sea necesario/requerido.

Las dosis diarias orales adecuadas (calculadas como la base libre) de C21 en sujetos adultos (peso medio, p. ej. 70 kg), pueden ser de hasta unos 600 mg, incluyendo unos 400 mg y unos 200 mg (p. ej. unos 100 mg), y no inferiores a unos 50 mg.

En cualquier caso, la dosis administrada a un mamífero, en particular a un ser humano, en el contexto de la presente invención debe ser suficiente para producir una respuesta en el sujeto en un plazo razonable (por ejemplo, como se describe en el presente documento). Un experto en la materia reconocerá que la selección de la dosis y la composición exactas y el régimen de administración más adecuado también se verán influidos ,entre otras cosas,por las propiedades farmacológicas de la formulación, el estado físico del 15 receptor, incluida la edad, el estado, el peso corporal, el sexo y la respuesta del sujeto a tratar, y también la naturaleza, el estadio y/o la gravedad de la enfermedad, y las diferencias genéticas entre los sujetos.

En los usos y procedimientos descritos en el presente documento, el C21 y sus sales también pueden 20 combinarse con uno o más agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de pacientes con infecciones víricas y/o los síntomas de enfermedades causadas por las mismas.

Los agentes terapéuticos que pueden utilizarse junto con C21 de acuerdo con la invención incluyen tratamientos estándar de aplicación diversa para infecciones víricas, incluidos medicamentos antivíricos (por ejemplo, oseltamivir, remdesivir, favilavir, simeprevir, daclatasvir, sofosbuvir, ribavirina, umifenovir, lopinavir, ritonavir, lopinavir/ritonavir (Kaletra; AbbVie Deutschland GmbH Co. KG), teicoplanina, baricitinib (Olumiant; Eli Lilly), ruxolitinib (Jakavi; Novartis), tofacitinib 30 (Xeljanz; Pfizer), el inhibidor de TMPRSS2, camostat y mesilato de camostat, Actembra (Roche), TZLS-501, AT-100 (rhSP-D), OYA1 (OyaGen9), BPI-002 (BeyondSpring), NP-120 (Ifenprodil; Algernon Pharmaceuticals), Galidesivir (Biocryst Pharma), REGN3048-3051 y Kevzara (SNG001; Synairgen Research), agentes antiinflamatorios (p. ej., los AINE, los antiinflamatorios no esteroideos y los antiinflamatorios no esteroideos).como ibuprofeno, ketorolaco, naproxeno y similares), colchicina, así como cloroquina, hidroxicloroquina, interferones (por ejemplo, interferón beta, interferón beta-la), tocilizumab (Acterma), lenalidomida, pomalidomida y talidomida), analgésicos (por ejemplo, paracetamol u opiáceos), antitusígenos (por ejemplo, dextrometorfano), vacunas (por ejemplo, INO-4800 de Inovlo Pharmaceuticals y Beijing Advaccine Biotechnology, si están disponibles), terapias con anticuerpos (por ejemplo, LY-CoV555/LY-CoV016 (bamlanivimab y etesevimab, Eli Lilly), REG LY-CoV555/LY-CoV016 (bamlanivimab y etesevimab), LY-CoV555 (bamlanivimab, Eli Lilly), REGN-COV2 (casirivimab e imdevimab), REGN3048-3051, TZLS-501, SNG001 (Synairgen), eculizumab (Soliris; Alexion Pharmaceuticals), ravulizumab (Ultomiris; Alexion Pharmaceuticals), lenzilumab, leronlimab, tocilizumab (Actemra; Roche), 10 sarilumab (Kevzara; Regeneron Pharma) y Octagam (Octapharma)), y/o terapia pasiva con anticuerpos procedentes de sangre de personas que se han recuperado de una infección por SRAS-CoV o SRAS-CoV-2, incluido el plasma de convalecientes COVID-19 (CCP).

Otros agentes terapéuticos que pueden mencionarse son los antifibróticos (por ejemplo, el nintedanib y, en particular, la pirfenidona), las vitaminas (por ejemplo, las vitaminas B, C y D) y los mucolíticos como la acetilcisteína y el ambroxol.

Otros agentes terapéuticos que pueden utilizarse junto con el C21 o sus sales 20 de acuerdo con la invención incluyen los corticosteroides. Los corticosteroides incluyen tanto los de origen natural como los sintéticos.

Entre los corticosteroides de origen natural que pueden mencionarse figuran el cortisol (hidrocortisona), la aldosterona, la corticosterona, la cortisona, la pregnenolona, la 25 progesterona, así como los precursores e intermediarios de origen natural en la biosíntesis de corticosteroides, y otros derivados de corticosteroides de origen natural, como el 11-desoxicortisol, el 21-desoxicortisol, 11-deshidrocorticosterona, 11-deoxicorticosterona, 18-hidroxi-lldesoxicorticosterona, 18-hidroxicorticosterona, 21-deoxicortisona, llp- 30 hidroxipregnenolona, lip,17a,21-trihidroxipregnenolona, 17a,21-dihidroxipregnenolona, 17a-hidroxipregnenolona, 21-hidroxipregnenolona, 11-cetoprogesterona, llp-hidroxiprogesterona, 17a-hidroxiprogesterona y 18-hidroxiprogesterona.

Entre los corticosteroides sintéticos que pueden mencionarse figuran los del tipo hidrocortisona (Grupo A), como el acetato de cortisona, el aceponato de hidrocortisona, el acetato de hidrocortisona, el buteprato de hidrocortisona, el butirato de hidrocortisona, el valerato de hidrocortisona, tixocortol y pivalato de tixocortol 5, prednisolona, metilprednisolona, prednisona, cloroprednisona, cloprednol, dlfluprednato, fludrocortisona, fluocinolona, fluperolona, fluprednisolona, loteprednol, prednicarbato y triamcinolona; acetonidas y sustancias afines (Grupo B), como amcinonida, budesonida, desonida, cetonida de fluocinolona, fluocinonida, halcinonida, acetonida de triamcinolona 10, ciclesonida, deflazacort, formocortal, fludroxicortida, flunisolida y acetónido de fluocinolona, los del tipo (beta)metadona (Grupo C), como beclometasona, betametasona, dipropionato de betametasona y valerato de betametasona, dexametasona, fluocortolona, halometasona, mometasona y mometasona furoato, alclometasona y alclometasona 15 dipropionato, clobetasol y clobetasol propionato, clobetasona y ciobetasona butirato, clocortolona, desoximetasona, diflorasona, difluocortolona, fluclorolona, flumetasona, fluocortina, fluprednideno y acetato de fluprednideno, fluticasona, furoato de fluticasona y propionato de fluticasona, meprednisona, parametasona, prednilideno, rimexolona y ulobetasol; los de tipo progesterona, como la flugestona, la fluorometoIona, la medrisona y el acetato de prebediolona, y los derivados de la progesterona (progestinas), como el acetato de clormadinona, el acetato de ciproterona, la medrogestona, el acetato de medroxiprogesterona, el acetato de megestrol y el acetato de segesterona; así como otros corticosteroides, como el cortivazol y la 6-metil-lip,17p-dihidroxi-17a-(l-propinil)androstal,4,6-trien-3-ona.

Los corticosteroides preferidos son la cortisona, la prednisona, la prednisolona, la metilprednisolona y, especialmente, la dexametasona.

Además, los agentes terapéuticos que pueden utilizarse junto con el C21 o sus sales incluyen bloqueantes de los receptores H2, anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios, así como estatinas, agentes antimicrobianos y fármacos antialérgicos/antiasmáticos.

Entre los bloqueantes de los receptores H2 que pueden mencionarse figura la famotidina. Los anticoagulantes que pueden mencionarse incluyen la heparina y las heparinas de bajo peso molecular (por ejemplo, bemiparina, nadroparina, reviparina, enoxaparina, parnaparina, certoparina, dalteparina, tinzaparina); anticoagulantes orales de acción directa (por ejemplo, dabigatrán, argatroban, rivaroxabán, apixabán, edoxabán, betrixabán, darexabán, otamixabán, letaxabán, eribaxabán, hirudabán). dabigatrán, argatrobán, rivaroxabán, apixabán, edoxabán, betrixabán, darexabán, otamixabán, letaxabán, eribaxabán, hirudina, lepirudina y bivalirudina); antagonistas de la vitamina K de tipo cumarínico (p. ej., cumarina, acenina, bivalirudina).p. ej. cumarina, acenocumarol, fenprocumona, atromentina y fenindiona) e inhibidores sintéticos pentasacáridos del factor Xa (p. ej. fondaparinux, idraparinux e idrabiotaparinux). Entre los fármacos antiagregantes plaquetarios que pueden mencionarse figuran los inhibidores irreversibles de la ciclooxigenasa (por ejemplo, aspirina y triflusal); los inhibidores de los receptores de adenosina difosfato (por ejemplo, cangrelor, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor y ticlopidina); los inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, cilostazol cilostazol); antagonistas del receptor 1 activado por proteasa (por ejemplo, vorapaxar); inhibidores de la glucoproteína IIB/IIIA (por ejemplo, abciximab, eptifibatida y tirofibán); inhibidores de la recaptación de adenosina (por ejemplo, dipiridamol); e inhibidores del tromboxano (por ejemplo, terutroban, ramatroban, seratrodast y picotamida). Las estatinas que pueden mencionarse son la atorvastatina, la simvastatina y la rosuvastatina. Entre los agentes antimicrobianos que pueden mencionarse figuran la azitromicina, la ceftriaxona, la cefuroxima, la doxiciclina, el fluconazol, la piperacilina, el tazobactam y la teicoplanina. Los fármacos antialérgicos/antiasmáticos que pueden mencionarse son la clorfenamina, la levocetirizina y el montelukast.

Aunque no son tratamientos estándar para las infecciones víricas, como se ha comentado anteriormente, existe la preocupación de que ciertos agentes terapéuticos puedan aumentar el riesgo de desarrollar infecciones graves y mortales por SARS como la COVID-19 (véase Fanget al, supra).A este respecto, el C21 y sus sales también pueden utilizarse junto con fármacos antihipertensivos, como los ARB (por ejemplo, azilsartán, candesartán, eprosartán, irbesartán, iosartán, olmesartán, telmisartán y valsartán) y los inhibidores de la ACE (por ejemplo, benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, quinapril, ramipril y trandipril).benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril y trandolapril).

Los sujetos pueden estar (y/o pueden estar ya) recibiendo uno o más de cualquiera de los otros agentes terapéuticos mencionados anteriormente, con lo que nos referimos a recibir una dosis prescrita de uno o más de esos otros agentes terapéuticos, antes, además y/o después del tratamiento con C21/sal.

Cuando los C21/sales se combinan con esos otros agentes terapéuticos, los principios activos pueden administrarse juntos en la misma formulación, o administrarse por separado (simultánea o secuencialmente) en formulaciones diferentes.

Dichos productos combinados prevén la administración de C21/sal junto con el otro agente terapéutico y, por lo tanto, pueden presentarse como formulaciones separadas, en las que al menos una de esas formulaciones comprende C21/sal y al menos una comprende el otro agente terapéutico, o pueden presentarse (es decir, formularse) como una preparación combinada (es decir, presentarse como una única formulación que incluye C21/sal y el otro agente terapéutico).

Así, se dispone además:

(1 ) una formulación farmacéutica que incluya C21 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un agente terapéutico útil en el tratamiento de una infección vírica; y un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable (en lo sucesivo, dicha formulación se denominará "preparación combinada"); y

(2 ) un kit de partes compuesto por componentes:

(A) una formulación farmacéutica que incluya C21 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; y

(B) una formulación farmacéutica que incluye un agente terapéutico útil en el tratamiento de una infección vírica, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable,

cuyos componentes (A) y (B) se suministran cada uno en una forma adecuada para su administración junto con el otro.

De este modo, estos preparados combinados y kits de partes pueden utilizarse en el tratamiento del daño tisular inducido por el virus respiratorio.

En algunos casos, dichos agentes terapéuticos adicionales, incluidos algunos de los que son útiles en el tratamiento de una infección vírica, pueden denominarse "tratamiento estándar" en relación con una afección vírica respiratoria concreta. Los expertos entienden que el término "estándar de atención" incluye los procesos de tratamiento que un médico debería seguir, o que se espera que siga, para determinados tipos de pacientes, enfermedades o circunstancias clínicas. En ciertas enfermedades nuevas o poco conocidas, como la COVID-19, el tratamiento estándar puede cambiar y/o desarrollarse con el tiempo.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento de fabricación de un kit de partes como se ha definido anteriormente, procedimiento que comprende asociar un componente (A), como se ha definido anteriormente, con un componente (B), como se ha definido anteriormente, de modo que los dos componentes puedan administrarse conjuntamente.

Al poner los dos componentes "en asociación" entre sí, incluimos que los componentes (A) y (B) del kit de partes pueden ser:

( I) suministrados como formulaciones separadas (es decir, independientemente unas de otras), que posteriormente se reúnen para utilizarse conjuntamente en un tratamiento combinado; o bien

( I I ) envasados y presentados juntos como componentes separados de un "envase combinado" para su uso conjunto en tratamientos combinados.

Así, se proporciona además un kit de partes que comprende:

( I) uno de los componentes (A) y (B) definidos en el presente documento; junto con

( I I ) instrucciones para utilizar ese componente junto con el otro de los dos componentes.

Los kits de partes aquí descritos pueden comprender más de una formulación que incluya una cantidad/dosis adecuada de C21/sal, y/o más de una formulación que incluya una cantidad/dosis adecuada del otro agente terapéutico, con el fin de prever la repetición de la dosificación. Si hay más de una formulación (que comprenda cualquiera de los dos compuestos activos), dichas formulaciones pueden ser las mismas, o pueden ser diferentes en cuanto a la dosis de cualquiera de los compuestos, la(s) composición(es) química(s) y/o la(s) forma(s) física(s).

Con respecto a los kits de partes aquí descritos, por "administración junto con", incluimos que las formulaciones respectivas que comprenden un C21/sal y otro agente terapéutico se administran, secuencialmente, por separado y/o simultáneamente, a lo largo del tratamiento de la afección.

Así, con respecto al producto de combinación según la invención, el término "administración junto con" incluye que los dos componentes del producto de combinación (C21 y otro agente) se administran (opcionalmente de forma repetida), bien juntos, bien con suficiente proximidad en el tiempo, para permitir un efecto beneficioso para el sujeto, que sea mayor, en el curso del tratamiento de la afección, que si una formulación que comprende C21/sal, o una formulación que comprende el otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de una infección vírica, se administran (opcionalmente de forma repetida) solas, en ausencia del otro componente, en el mismo curso de tratamiento. La determinación de si una combinación proporciona un mayor efecto beneficioso con respecto a, y durante el curso del tratamiento dependerá de la afección a tratar y/o de su gravedad, pero puede lograrse de forma rutinaria por la persona experta.

Además, en el contexto de un kit de partes según la invención, el término "junto con" incluye que una u otra de las dos formulaciones puede administrarse (opcionalmente de forma repetida) antes, después y/o al mismo tiempo que la administración del otro componente. Cuando se utilizan en este contexto, los términos "administrado simultáneamente" y "administrado al mismo tiempo que" incluyen que las dosis individuales de C21 y otro agente terapéutico se administran con 48 horas (por ejemplo, 24 horas) de diferencia.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un preparado combinado tal como se ha definido anteriormente, que comprende asociar C21 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un agente terapéutico útil para el tratamiento de una infección vírica y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Siempre que se emplee aquí la palabra "aproximadamente", por ejemplo en el contexto de cifras o cantidades, como concentraciones y/o dosis de principios activos, edades, etc., se apreciará que tales variables son aproximadas y como tales pueden variar en ±10%, por ejemplo ±5% y preferiblemente ±2% (por ejemplo ±1%) de las cifras aquí especificadas. A este respecto, el término "alrededor del 10%" significa, por ejemplo, ±10% alrededor del número 10, es decir, entre el 9% y el 11%.

El C21 tiene la ventaja de que es más eficaz, tiene considerablemente menos efectos secundarios, y/o es mucho más seguro, que los tratamientos actuales de las infecciones víricas respiratorias, y las enfermedades (por ejemplo, graves) que son o pueden ser causadas por ellas, como las mencionadas anteriormente.

Los usos y procedimientos aquí descritos también pueden tener la ventaja de que, en el tratamiento de los daños inducidos por virus respiratorios en los tejidos de las vías respiratorias, pueden ser más convenientes para el sujeto que, ser más eficaces que, ser menos tóxicos que, tener un rango de actividad más amplio que, ser más potentes que, producir menos efectos secundarios que, o que puedan tener otras propiedades farmacológicas útiles sobre, procedimientos (tratamientos) similares conocidos en el estado de la técnica, ya sea para su uso en el tratamiento de daños inducidos por virus respiratorios en el tejido del tracto respiratorio, infecciones víricas y/o enfermedades víricas en general, o de otro tipo.

La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, en los que la Figura 1 muestra la necesidad de oxígeno suplementario a lo largo del tiempo en un ensayo clínico realizado en pacientes con COVID-19 que recibieron placebo o 100 mg de C21 por vía oral durante 7 días.

Ejemplo 1

Efecto del C21 en el ensayo in vitro de células epiteliales de las vías respiratorias humanas

El efecto del C21 sobre la expresión de E-cadherina se estudió utilizando la plataforma BioMAP® de modelo de enfermedad humana (panel de fibrosis) con detección de biomarcadores proteicos basada en ELISA en un ensayo de células epiteliales de vías respiratorias pequeñas humanas más fibroblastos de pulmón (SAEMyoF) (un servicio proporcionado por Eurofins DiscoverX Corporation, Fremont, CA, EE.UU.). La cadherina-E es una molécula de adhesión celular epitelial dependiente del calcio y se ha sugerido que contribuye a la progresión de la enfermedad (Gabrowska y Day,Front. Biosci. (Landmark Ed.),17, 1948 (2014)), y también desempeñar un papel crítico en la infección viral a nivel de la unión a la célula huésped y la entrada viral en las células (véase Huet al, Front. Celda. Infecta. Microbiol.,10, Artículo 74 (2020), https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.00074).

Se observó que el C21 reducía los niveles de E-cadhereína de forma dependiente de la dosis. El nivel de expresión relativa de E-cadherina (expresado como Log ratio C21/Vehículo control) fue de -0,0476 con 10 pM de C21. Concentraciones más bajas de C21 (0,37, 1,1 y 3,3 pM) no redujeron la E-cadherina.

Ejemplo 2

Ensayo celular Iin vitro

La entrada y/o replicación celular del virus SAR.S se estudiain vitroutilizando procedimientos apropiados descritos en la literatura científica, por ejemplo como se describe en Strucketal ,Antioviral Research,94, 288 (2012), Wallset al, Cel,1,180, 1 (2020) y/o Zhouet al, Nature,579, 270 (2020). También pueden utilizarse otros tipos celulares pertinentes/equivalentes (incluidas las células epiteliales alveolares de tipo II (ATII)) y procedimientos para medir la entrada y/o replicación celular vírica. Antes y/o durante la exposición de las células a diferentes cantidades de virus, las células se incuban con diferentes concentraciones (por ejemplo, de 0,1 nM a 1 mM) de C21 durante diferentes periodos de tiempo.

Ejemplo 3

Ensayoin vitroen tejido pulmonar humano IPF

Los experimentos fueron realizados por FibroFind Limited, Gateshead, Reino Unido.

Se utilizaron cortes de pulmón de precisión (PCLuS) de tejido pulmonar humano enfermo (con fibrosis pulmonar idiopática). Los PCLuS se prepararon a partir de tejido pulmonar humano explantado recogido en el momento del trasplante de pulmón. Las PCLuS se dejaron en reposo durante 48 horas para permitir que transcurriera el periodo de estrés posterior al corte antes de iniciar los experimentos. Las PCLuS se cultivaron en presencia o ausencia de 10 pM del inhibidor de Alk5 SB-525334 (Sigma, #<s>8822), un potente inhibidor de la quinasa similar al receptor de activina (ALK5)/ quinasa receptora de TGFg de tipo I. Además, en pocillos separados, se cultivaron PCLuS en presencia de C21 a diferentes concentraciones (0,01, 0,1, 1 y/o 10 pM).

El sobrenadante del cultivo de PCLuS (n = 4-6 por grupo) se recogió diariamente y se congeló para la cuantificación de los niveles del factor de crecimiento pro-flibrótico factor de crecimiento transformante-pi (TGF-gl)) a las 48, 96 y 144 horas utilizando kits ELISA Duoset de I+D y/o ELISA sándwich (de, por ejemplo, Abeam y/o RayBioTech).

Se comprobó que el C21 reducía de forma dependiente de la dosis la liberación de TGF-pi de los PCLuS tanto a las 96 como a las 144 horas, siendo los efectos inhibidores máximos del C21 del 49% a las 96 horas y del 61% a las 144 horas. Los efectos inhibidores del C21 fueron mayores que los del tratamiento con el inhibidor de Alk5 utilizado como control positivo.

Ejemplo 4

Ensayo clínico para evaluar la seguridad y eficacia de C21 en pacientes con infección por el virus SARS-CoV- 2 fl)

Se trata de un estudio clínico que evalúa la seguridad y eficacia del C21 (100-400 mg, incluidos 200 mg, al día).

Los objetivos principales del estudio son evaluar la seguridad y eficacia del C21 en participantes con infección por el virus SARS-CoV-2.

La evaluación de la eficacia del C21 se determina,entre otras cosas:

• mejoría de los signos, síntomas, calidad de vida, manifestaciones y/o complicaciones relacionadas con la enfermedad, incluyendo fiebre, función pulmonar y/o cardiaca, tensión de oxígeno en sangre/hipoxia, tos, dificultad respiratoria, síndrome de disfunción multiorgánica (SDMO), síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), neumonía secundaria por otros microorganismos y/o medidas de resultado de calidad de vida informadas por el paciente y/o el clínico;

• duración de la estancia hospitalaria;

• necesidad de ventilación invasiva y/o no invasiva;

• marcadores sustitutivos de inflamación, respuesta inmunitaria y/o infección, incluyendo radiografía, ecografía, resonancia magnética (RM), tomografía computarizada (TC) y/u otras modalidades de diagnóstico por imagen;

• medidas compuestas y/o escalas ordinales que determinan la gravedad de la enfermedad; por ejemplo, tiempo hasta la recuperación clínica y/o puntuación de la evaluación secuencial del fallo orgánico (puntuación SOFA);

• títulos virales y/o seroconversión;

• morbilidad y/o mortalidad;

• y/o efectos sobre biomarcadores relevantes, incluyendo los de daño/disfunción epitelial (incluyendo MMP7, GDF15, CA125, CEA, CA19-9, citoqueratina 18 CCL18, Proteína-D de Surfactante y/o CYFRA-21-1), y biomarcadores de inflamación sistémica, respuesta inmune y/o infección, incluyendo proteína C reactiva, interleucina-6, factor de necrosis tumoral, leucocitos sanguíneos y/o anticuerpos.

Los sujetos para la inclusión en el ensayo son los diagnosticados con infección por SRAG-CoV-2 confirmada mediante la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (u otra prueba pertinente/equivalente para este fin), los sujetos que han estado expuestos al SRAG-CoV-2, y/o los sujetos sintomáticos sospechosos de tener una infección por SRAG-CoV-2.

Otros criterios de inclusión son definidos en detalle por el promotor junto con los investigadores. Del mismo modo, los criterios de exclusión son definidos en detalle por el promotor junto con los investigadores, y pueden incluir sujetos que,entre otras cosas:

haber participado en cualquier otro ensayo clínico de un tratamiento experimental para la infección por SARS-CoV-2 o la enfermedad COVID 19;

requieren ventilación mecánica en el momento del cribado;

tener un IMC >32 o <18;

tener una enfermedad respiratoria concurrente como asma, EPOC o una enfermedad pulmonar intersticial; han utilizado medicamentos que se sabe que alteran crónicamente los procesos de absorción o eliminación de fármacos en los 30 días anteriores a la administración de la primera dosis;

haber participado en un estudio clínico que implique la administración de un medicamento en investigación o un medicamento comercializado en los últimos 3 meses;

padecer dolencias que, en opinión del investigador, pudieran interferir en la evaluación de los resultados o constituir un riesgo para la salud del sujeto del estudio;

tienen hepatitis sérica o son portadores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o del anticuerpo de la hepatitis C;

haber dado positivo en la prueba de detección de antígenos y/o anticuerpos del VIH;

son fumadores actuales o anteriores (<6 meses);

son propensos a sufrir reacciones alérgicas graves;

haber donado sangre o haber sufrido una pérdida significativa de sangre en los 2 meses anteriores a la primera administración del tratamiento del estudio;

haber tenido un resultado positivo en un control de drogas en orina en el momento del cribado o posteriormente de forma aleatoria;

estén embarazadas o sean mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos regulares;

son hombres que no están dispuestos a utilizar un preservativo como método anticonceptivo cuando mantienen relaciones sexuales con una mujer fértil, durante todo el estudio y al menos durante 7 días después de la última toma de IMP.

También se pide a los sujetos que se abstengan de consumir bebidas alcohólicas durante las 12 horas previas al cribado y durante el estudio.

Se dan instrucciones para tomar IMP en ayunas por la mañana y 1 hora antes de la ingesta de cualquier alimento. La dosis de la noche se toma idealmente 2-4 horas de ayuno de alimentos antes de la ingesta y 1 hora después de tomar el medicamento.

Los siguientes medicamentos se evitan junto con el tratamiento C21:

• Inductores de CYP3A4 (p. ej. rifampicina, fenitoína, hierba de San Juan)

• Inhibidores del CYP3A4 (por ejemplo, claritromicina, ketoconazol, nefazodona, itraconazol, ritonavir)

• medicamentos que sean sustratos de CYP1A2, CYP3A4 o CYP2C9 con un estrecho margen terapéutico

• Sustratos sensibles a la BCRP (por ejemplo, sulfasalazina, rosuvastatina)

• Antagonistas de los receptores H2 e inhibidores de la bomba de protones

Ejemplo 5

Usos compasivos

Como alternativa a un ensayo clínico, la seguridad y eficacia del C21 (utilizando criterios similares a los mencionados en el Ejemplo 4 anterior), se determina mediante la realización de un acceso temprano al C21 sobre una base de uso compasivo, como un programa de pacientes nombrados (individuales) y/o un programa de acceso temprano sobre una base de cohortes.

Ejemplo 6

Ensayo clínico para evaluar la seguridad y eficacia del C21 en pacientes con infección por el virus del SRAS-CoV-2 (HI)

Protocolo

Se trató de un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase 2, realizado en múltiples centros de la India, en el que se investigó la seguridad y eficacia del C21 en sujetos hospitalizados con infección por COVID-19 que no requerían ventilación mecánica.

El objetivo primario del estudio era investigar la eficacia de la dosis diaria de 200 mg de C21 (100 mgb.i.d.)en la infección por COVID-19 que no requería ventilación mecánica invasiva o no invasiva. Los objetivos secundarios eran evaluar el efecto sobre la inflamación y el perfil de seguridad del C21 a la misma dosis diaria. Los objetivos exploratorios incluyen la investigación de una serie de parámetros de laboratorio como biomarcadores potenciales de inflamación y carga viral, tras la administración oral de esa dosis diaria.

El criterio de valoración principal del ensayo fue el cambio desde el inicio en los valores medidos de proteína C reactiva (PCR) tras el tratamiento (los síntomas iniciales no son necesariamente predictivos de la gravedad de la enfermedad). Criterios de valoración secundarios Incluidos los cambios respecto al valor basal en:

temperatura corporal

IL-6

IL-10

TNF .

CA125

Ferritina

así como

1) el número de sujetos que no necesitan suministro de oxígeno

2) el número de sujetos que no necesitan ventilación mecánica invasiva o no invasiva

3) el tiempo transcurrido hasta que los sujetos necesitaron ventilación mecánica invasiva o no invasiva

4) el tiempo que los sujetos estuvieron con suministro de oxígeno (para los que no necesitaron ventilación mecánica invasiva o no invasiva)

5) número y gravedad de los acontecimientos adversos.

Se guardaron muestras de sangre para posibles análisis futuros de biomarcadores que reflejen la inflamación y la lesión pulmonar.

El ensayo se llevó a cabo sobre el estándar local de atención durante 7 días en aproximadamente 100 sujetos de múltiples sitios que tienen con COVID-19 infección. Los sujetos fueron aleatorizados 1:1 para recibir tratamiento estándar C21 (aprox. N = 50) o tratamiento estándar placebo (aprox. N = 55).

Todos los sujetos fueron seguidos entre 7 y 10 días después de recibir la última dosis del medicamento en investigación (visita o llamada telefónica, si se recuperaban en casa).

Los criterios de inclusión fueron los siguientes:

1) Consentimiento informado por escrito, conforme a la norma ICH BPC R2 y a la legislación local, obtenido antes del inicio de cualquier procedimiento relacionado con el ensayo.

2) Diagnóstico de infección por coronavirus (SARS-CoV-2), confirmado mediante prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en los 4 días siguientes a la Visita 1 con signos de infección respiratoria aguda.

3) Edad comprendida entre 18 y 70 años, ambos inclusive.

4) PCR entre 50 y 150 mg/L inclusive.

5) Ingreso en un hospital o centro controlado (la cuarentena domiciliaria no se consideró suficiente).

6) En opinión del Investigador, el sujeto era capaz de cumplir los requisitos del protocolo.

Los criterios de exclusión al inicio incluyen uno o más de los siguientes:

1) Cualquier tratamiento experimental previo para COVID-19.

2) Necesidad de ventilación mecánica invasiva o no invasiva.

3) Enfermedad respiratoria concurrente como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar idiopática (IPF) y/o asma intermitente, persistente o más grave que requiera terapia diaria o cualquier sujeto que haya tenido una crisis asmática que requiera corticosteroides en las 4 semanas (28 días) anteriores al diagnóstico de COVID-19.

4) Participación en cualquier otro ensayo de intervención en los 3 meses anteriores a la Visita 1.

5) Cualquiera de los siguientes hallazgos en la Visita 1:

• resultados positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), el anticuerpo del virus de la hepatitis C (HCVAb) o el antígeno/anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana 1+2 (VIH 1+2 Ag/Ab); o

• prueba de embarazo positiva.

6) Valor de laboratorio anormal clínicamente significativo en la Visita 1 que indique un riesgo potencial para el sujeto si se inscribe en el ensayo según la evaluación del investigador.

7) Afección médica grave concomitante, con especial atención a las afecciones cardíacas u oftálmicas (por ejemplo, contraindicaciones para la cirugía de cataratas), que en opinión del investigador haga que el sujeto no sea apropiado para este ensayo.

8) Tumor maligno en los últimos 3 años, salvo extirpacióninsitu de carcinoma basocelular y neoplasia intraepitelial cervical de grado I.

9) Tratamiento con cualquiera de los medicamentos enumerados a continuación en el plazo de 1 semana antes de la Visita 1:

• fuertes inductores del citocromo p450 (CYP) 3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, hierba de San Juan, fenobarbital, rifabutina, carbamazepina, medicamentos contra el VIH, barbitúricos); o bien • warfarina.

10) Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.

11) Mujeres en edad fértil que no estén dispuestas a utilizar los procedimientos anticonceptivos prescritos.

12) Sujetos masculinos no dispuestos a utilizar los procedimientos anticonceptivos prescritos.

13) Sujetos de los que se sabe o sospecha que no pueden cumplir el protocolo del ensayo (por ejemplo, debido a alcoholismo, drogodependencia o trastorno psicológico).

Se retiró a un sujeto del IMP si ocurría cualquiera de los siguientes hechos:

• Necesidad de ventilación mecánica invasiva o no invasiva

• Alta del hospital/centro controlado

• Desviaciones importantes del protocolo definidas por el promotor.

• La decisión del patrocinador de interrumpir la participación del sujeto en el ensayo; las razones incluyen cuestiones médicas, de seguridad o reglamentarias, u otras razones coherentes con las leyes, reglamentos y BPC aplicables.

• Fue el deseo del sujeto por cualquier motivo

• El investigador lo consideró necesario por razones médicas

• Eventos adversos como:

° Complicaciones cardiovasculares graves, como edema periférico grave o bradicardia significativa, que indiquen un riesgo potencial para el sujeto evaluado por el investigador

° Erupciones cutáneas de moderadas a graves a juicio del investigador, por ejemplo, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica

• Embarazo

Un sujeto era retirado del ensayo si ocurría cualquiera de los siguientes hechos:

• La participación en otros estudios clínicos que incluyan productos en investigación o la participación en otros tipos de investigación clínica que no se consideren científica o médicamente compatibles con este ensayo.

• Tratamiento no autorizado durante el periodo de prueba

• Fue el deseo del sujeto por cualquier motivo

• El investigador lo consideró necesario por razones médicas

• Acontecimientos adversos

• Perdidos durante el seguimiento

El IMP se administró en cápsulas de 50 mg (cápsulas duras de HPMC) con una composición final que figura en la tabla 1.Tabla 1

Las cápsulas se envasaron en recipientes de plástico con 28 cápsulas cada uno. Cada unidad contenía C21 o placebo equivalente (la misma composición, salvo que el C21 se sustituyó por manitol).

En el centro del ensayo, el IMP se almacenó separado de las existencias clínicas normales en una zona cerrada con llave a la que sólo podía acceder el personal autorizado del ensayo. El etiquetado del IMP se realizó en el idioma local pertinente (inglés) y de conformidad con las buenas prácticas de fabricación (BPF 2003) y los requisitos reglamentarios locales.

Se administró IMP dos veces al día a los sujetos durante 7 días de la siguiente manera:

• Dosis matutina: Dos cápsulas de 50 mg (100 mg de C21 o placebo) para tomar con un vaso de agua tras un ayuno mínimo de 2 horas

• Dosis de tarde/noche: Dos cápsulas de 50 mg (100 mg de C21 o placebo) que se tomarán con un vaso de agua tras un ayuno mínimo de 2 horas

Se pidió a los sujetos que no comieran nada durante 1 hora después de tomar el IMP.

La medicación concomitante se administró de acuerdo con las normas de atención locales (que se desarrollaron y/o cambiaron durante el transcurso del estudio a medida que se descubría y/o comprendía más sobre la patología de la COVID-19).

Los sujetos no podían tomar los siguientes medicamentos al menos 1 semana antes de la Visita 1 y durante el periodo del ensayo:

• inductores fuertes de CYP3A4 (p. ej. rifampicina, fenitoína, hierba de San Juan, fenobarbital, rifabutina, carbamazepina, medicamentos contra el VIH, barbitúricos)

• warfarina

• medicamentos experimentales

Como comprenderá la persona experta, en vista de la naturaleza de una nueva enfermedad como la COVID-19, en la que la comprensión de su patología cambia rápida y continuamente, y con un tratamiento que a menudo se administra con carácter de urgencia y/o en cuidados intensivos, es posible que el protocolo anterior no se haya seguido estrictamente en todos y cada uno de los pacientes. Tras un análisis de los resultados comunicados a continuación, se confirma que todos los datos recogidos de pacientes alistados sobre la seguridad y eficacia del C21, considerados individualmente o como parte de una cohorte, son válidos.

Resultados

Un total de 106 pacientes hospitalizados con diagnóstico de infección por coronavirus SARS-CoV-2 (confirmada mediante la prueba de reacción en cadena de la polimerasa) y signos de un cuadro agudo de infección respiratoria, pero que no requerían ventilación mecánica fueron reclutados.

Se aleatorizó a los pacientes para que recibieran C21 (100 mg, n~51) o placebo (n~55) durante 7 días, además del tratamiento estándar. Los grupos de tratamiento estaban bien equilibrados en relación con la edad, el sexo y la medicación concomitante.

Como se muestra en la Figura 1, la necesidad prolongada de oxigenoterapia fue más frecuente en el grupo placebo que en el grupo C21. En el día 14, sólo un paciente del grupo C21, en comparación con 11 pacientes del grupo placebo, necesitó oxígeno suplementario (p=0,003). Esta diferencia ya era evidente en el día 8.

Hubo 4 muertes en el ensayo, una en el grupo C21 y 3 en el grupo placebo. Todas las muertes se produjeron en pacientes con insuficiencia respiratoria progresiva y necesidad de ventilación mecánica. Un paciente más del grupo placebo se deterioró y desarrolló necesidad de ventilación mecánica (4 eventos de ventilación mecánica en el grupo placebo frente a 1 evento en el grupo C21).

El 60,8% de los 35 pacientes del grupo C21 notificaron 64 acontecimientos adversos emergentes del tratamiento y el 67,3% de los pacientes del grupo placebo notificaron 90 acontecimientos adversos. La mayoría de los acontecimientos fueron leves, y los investigadores no clasificaron ningún acontecimiento en ninguno de los grupos como relacionado con el tratamiento del ensayo.

No hubo diferencias significativas entre el grupo placebo y el grupo C21 con respecto a los niveles de los biomarcadores circulantes de inflamación CRP, IL-6 y TNF.

Ejemplo 7

Estudio no intervencionista, retrospectivo, multicéntrico, de seguimiento que evalúa el efecto del C21 sobre la patología pulmonar en sujetos previamente hospitalizados con COVID-19 e inscritos en el ensayo descrito en el ejemplo 6 El objetivo de este estudio es evaluar el efecto del C21 frente al placebo como complemento de la atención estándar sobre la patología pulmonar (incluida la fibrosis pulmonar) evaluada mediante tomografía computarizada de alta resolución (TCAR), realizada como parte de la práctica clínica normal (estancia hospitalaria y seguimiento) en sujetos inscritos en el ensayo descrito en el Ejemplo 6 anterior.

Los datos de HRCT pueden proporcionar una mayor caracterización en cuanto al efecto clínico a largo plazo de C21 (7 días de tratamiento durante el ensayo descrito en el Ejemplo 6) en sujetos con COVID-19.

Los sujetos elegibles que den su consentimiento informado por escrito para que se recojan datos adicionales se inscribirán en este estudio. Aparte de dar su consentimiento, estos sujetos no se someten a ningún procedimiento o tratamiento adicional por participar en este estudio.

Los datos se recogen retrospectivamente mediante la revisión de las historias clínicas de los sujetos. Un lector central ciego de HRCT recopila y evalúa cualquier HRCT disponible registrada en los 28 días anteriores a la visita inicial del ensayo del Ejemplo 6, durante la realización del ensayo y hasta 24 semanas después de la finalización del ensayo.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. N-But¡lox¡carbon¡l-3-(4-¡m¡dazol-l-¡lmet¡lfen¡l)-5-¡sobut¡lt¡ofeno-2-sulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la m¡sma, para su uso en un proced¡m¡ento de tratamiento del daño ¡nduc¡do por el v¡rus resp¡rator¡o en el tej¡do del tracto resp¡rator¡o.

2. El compuesto para uso según la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, en el que el tej¡do es tej¡do pulmonar.

3. El compuesto para uso según la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 o la re¡v¡nd¡cac¡ón 2, en el que el tej¡do comprende células ep¡tel¡ales alveolares de t¡po II.

4. El compuesto para uso según se re¡v¡nd¡ca en cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones precedentes, en el que el daño comprende les¡ón y/o d¡sfunc¡ón del tej¡do mucoso del tracto resp¡rator¡o causada por un v¡rus resp¡rator¡o.

5. El compuesto para uso según la re¡v¡nd¡cac¡ón 4, en el que el v¡rus resp¡rator¡o es un coronav¡rus o es un v¡rus de la gr¡pe.

6. El compuesto para uso según la re¡v¡nd¡cac¡ón 5, en el que el v¡rus es el coronav¡rus del síndrome resp¡rator¡o agudo grave o el coronav¡rus del síndrome resp¡rator¡o agudo grave 2

7. El compuesto para uso según se re¡v¡nd¡ca en cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones precedentes, en el que el tratamiento del daño t¡sular resp¡rator¡o ¡ncluye el tratamiento, y/o la detenc¡ón del progreso, de una enfermedad que está s¡endo, o ha s¡do, causada por el v¡rus.

8. El compuesto para uso según la re¡v¡nd¡cac¡ón 7, en el que la enfermedad es un síndrome resp¡rator¡o agudo grave, es la enfermedad por coronav¡rus 2019 o es la gr¡pe.

9. El compuesto para uso como se re¡v¡nd¡ca en cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones precedentes, en el que el tratamiento ¡ncluye el tratamiento de los síntomas del daño o la enfermedad que está s¡endo, o ha s¡do, causada por el v¡rus, cuyos síntomas ¡ncluyen uno o más de tos, d¡snea, d¡f¡cultad resp¡rator¡a, ¡nsuf¡c¡enc¡a resp¡rator¡a, neumonía y/o f¡bros¡s en los pulmones.

10. El compuesto para uso según la re¡v¡nd¡cac¡ón 9, en el que:

a) la d¡f¡cultad resp¡rator¡a se man¡f¡esta por la neces¡dad de oxígeno suplementar¡o y/o vent¡lac¡ón mecán¡ca; y/o b) el tratamiento ¡ncluye la prevenc¡ón de la morb¡l¡dad y/o mortal¡dad ¡nduc¡da por el v¡rus resp¡rator¡o.

11. El compuesto para uso según se re¡v¡nd¡ca en cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones precedentes, en el que la sal es una sal sód¡ca.

12. El compuesto para uso según se re¡v¡nd¡ca en cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones precedentes, en el que la N-but¡lox¡ca rbon¡l-3-(4-¡m¡dazol-l-¡lmet¡lfen¡l)-5-¡sobut¡l-t¡ofeno-2-sulfonam¡da o sal farmacéut¡camente aceptable del mismo se adm¡n¡stra por vía oral.

13. Una formulac¡ón farmacéut¡ca que ¡ncluye N-but¡lox¡carbon¡l-3-(4-¡m¡dazol-l-¡lmet¡lfen¡l)-5-¡sobut¡lt¡ofeno-2-sulfonam¡da, o una sal farmacéut¡camente aceptable de la m¡sma; un agente terapéut¡co que es út¡l en el tratamiento de una ¡nfecc¡ón v¡ral; y un adyuvante, d¡luyente o portador farmacéut¡camente aceptable, para su uso en un proced¡m¡ento de tratamiento del daño ¡nduc¡do por el v¡rus resp¡rator¡o del tej¡do del tracto resp¡rator¡o, como se def¡ne en cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 12.

14. Un k¡t de partes compuesto por componentes:

A) una formulac¡ón farmacéut¡ca que ¡ncluya N-but¡lox¡carbon¡l-3-(4-¡m¡dazol-l-¡lmet¡lfen¡l)-5-¡sobut¡lt¡ofeno-2-sulfonam¡da, o una sal farmacéut¡camente aceptable de la m¡sma, en mezcla con un adyuvante, d¡luyente o soporte farmacéut¡camente aceptable; y

B) una formulac¡ón farmacéut¡ca que ¡ncluye un agente terapéut¡co út¡l en el tratamiento de una ¡nfecc¡ón vír¡ca, en mezcla con un adyuvante, d¡luyente o portador farmacéut¡camente aceptable,

cuyos componentes (A) y (B) se proporc¡onan cada uno en una forma que es adecuada para su adm¡n¡strac¡ón junto con el otro, para su uso en un proced¡m¡ento de tratamiento del daño ¡nduc¡do por el v¡rus resp¡rator¡o del tej¡do del tracto resp¡rator¡o, como se def¡ne en cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 12.

15. Una formulac¡ón para uso como se re¡v¡nd¡ca en la re¡v¡nd¡cac¡ón 13, o un k¡t de partes para uso como se re¡v¡nd¡ca en la re¡v¡nd¡cac¡ón 14, en el que el agente terapéut¡co que es út¡l en el tratamiento de una ¡nfecc¡ón v¡ral se selecc¡ona del grupo: agentes ant¡v¡rales, agentes ant¡¡nflamator¡os, agentes ant¡¡nflamator¡os no estero¡deos, analgés¡cos, agentes ant¡tus¡vos, ant¡cuerpos, terap¡as pas¡vas con ant¡cuerpos, ant¡f¡brót¡cos, v¡tam¡nas, mucolít¡cos, cort¡costero¡des, bloqueadores de los receptores H2, ant¡coagulantes, ant¡agregantes plaquetar¡os, estat¡nas, agentes ant¡m¡crob¡anos y fármacos ant¡alérg¡cos/ant¡asmát¡cos.

16. Una formulación para uso o kit de partes para uso como se reivindica en la reivindicación 15, en la que el agente terapéutico se selecciona entre prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, remdesivir, interferón beta e interferón beta-la