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ES2991915T3 - Compuesto que tiene actividad inhibidora de TrkA y composición farmacéutica, para prevenir o aliviar el dolor, que contiene el mismo como ingrediente activo - Google Patents

Compuesto que tiene actividad inhibidora de TrkA y composición farmacéutica, para prevenir o aliviar el dolor, que contiene el mismo como ingrediente activo Download PDF

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ES2991915T3
ES2991915T3 ES19840528T ES19840528T ES2991915T3 ES 2991915 T3 ES2991915 T3 ES 2991915T3 ES 19840528 T ES19840528 T ES 19840528T ES 19840528 T ES19840528 T ES 19840528T ES 2991915 T3 ES2991915 T3 ES 2991915T3
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pyrazolo
benzamide
pain
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Bong Keun Jang
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Jbklab Co Ltd
Original Assignee
Jbklab Co Ltd
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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto que tiene una actividad inhibidora de TrkA y a una composición farmacéutica, para prevenir o aliviar el dolor, que lo contiene como ingrediente activo. Un compuesto proporcionado por una realización de la presente invención tiene una excelente actividad inhibidora de TrkA y exhibe excelentes efectos inhibidores del dolor en un modelo animal de dolor después de una cirugía, y por lo tanto puede utilizarse como analgésico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto que tiene actividad inhibidora de TrkA y composición farmacéutica, para prevenir o aliviar el dolor, que contiene el mismo como ingrediente activo
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto que tiene actividad inhibidora de TrkA y a una composición farmacéutica para prevenir o tratar el dolor que contiene el mismo como ingrediente activo.
2. Descripción de la técnica relacionada
Las terapias actuales para el tratamiento del dolor utilizan varias clases de compuestos. Los opioides (tal como morfina) tienen varias desventajas, que incluyen vómitos, constipación y efectos respiratorios negativos, así como potencial de adicción. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, tales como tipo COX-1 o COX-2) también tienen desventajas, que incluyen eficacia insuficiente para tratar el dolor grave. Además, los inhibidores de la COX-1 pueden provocar úlceras en la mucosa. Por lo tanto, existe una necesidad continua de tratamientos novedosos y más eficaces para aliviar el dolor, especialmente el dolor crónico.
Trk es un receptor de tirosina quinasa de alta afinidad activado por un grupo de factores de crecimiento solubles denominado neurotropina (NT) . La familia de receptores Trk tiene tres miembros: TrkA, TrkB y TrkC. Entre las neurotropinas, se encuentran el factor de crecimiento nervioso (NGF) que activa TrkA (i), el factor de neuroafinidad derivado del cerebro (BDNF) y NT-4/5 que activan TrkB (ii), y NT3 que activa TrkC (iii). Trk se expresa ampliamente en los tejidos nerviosos y participa en el mantenimiento, señalización y supervivencia de las células nerviosas (referencia no patente 1, Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280). Debido a que se ha observado una actividad quinasa aberrante en diversas enfermedades y afecciones, se han explorado diversos compuestos y/o composiciones farmacéuticas para inhibir las proteína quinasas, que incluye Trk (W<o>2008/112695 A2, KR 20170046847 A, KR 101 753654 B1, WO 2012/135631 A1) . En lo que respecta específicamente al dolor, los inhibidores de la vía Trk/neurotropina han demostrado su eficacia en varios modelos animales preclínicos de dolor.
Además, se ha demostrado que el NGF secretado por los macrófagos que invaden las células tumorales y los tumores estimula directamente el TrkA localizado en las fibras periféricas del dolor TrkA localizado en las fibras periféricas del dolor. Se ha demostrado que la neutralización del NGF con anticuerpos monoclonales suprime el dolor relacionado con el cáncer en un grado similar o superior al de la administración de la dosis más alta tolerada de morfina en diversos modelos tumorales de ratón y rata. Debido a que la TrkA quinasa puede actuar como mediadora de las respuestas biológicas impulsadas por el NGF, los inhibidores de TrkA y/u otras quinasas Trk pueden proporcionar un tratamiento eficaz para las afecciones de dolor crónico. Se han descrito previamente varios inhibidores de Trk para el tratamiento del dolor, por ejemplo en el documento WO 2015/143652, W<o>2015/143653 Al y KR 20150038295 A.
WO 2015/143652, WO 2015/143653 Al y KR 20150038295 A.
SÍNTESIS DE LA INVENCIÓN
Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto que tiene excelente actividad inhibidora de TrkA. Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para prevenir o tratar dolor que contiene el compuesto anterior como ingrediente activo.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición alimentaria funcional para la salud destinada a prevenir o aliviar el dolor que contiene el compuesto anterior como un ingrediente activo.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para tratar el dolor que comprende una etapa de administrar el anterior compuesto a un sujeto que lo necesita.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar el compuesto anterior para utilizar en la prevención o el tratamiento del dolor.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar el uso del compuesto anterior para preparar un medicamento para utilizar en la prevención o el tratamiento del dolor.
Para obtener los objetos anteriores, en un aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula 1, un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar el dolor que contiene el compuesto anterior como ingrediente activo.
En otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona una composición alimenticia funcional saludable para prevenir o aliviar el dolor que contiene el compuesto anterior como ingrediente activo.
En otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona un método para tratar el dolor que comprende una etapa de administración del compuesto anterior a un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona el compuesto anterior para utilizar en la prevención o el tratamiento del dolor.
En otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona un uso del compuesto anterior para preparar un medicamento para usar en la prevención o el tratamiento del dolor.
EFECTO VENTAJOSO
El compuesto proporcionado en un aspecto de la presente invención tiene una excelente actividad inhibidora de TrkA y muestra excelentes efectos inhibidores del dolor en un modelo animal de dolor después de una cirugía, y por lo tanto se puede utilizar eficazmente como analgésico.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 es un gráfico que muestra el tiempo óptimo de expresión del fármaco del compuesto del Ejemplo 10 en cada modelo animal de dolor posoperatorio.
La Figura 2 es un gráfico que muestra el tiempo óptimo de expresión del fármaco del compuesto del Ejemplo 11 en cada modelo animal de dolor posoperatorio.
La Figura 3 es un gráfico que muestra el tiempo óptimo de expresión del fármaco del compuesto del Ejemplo 12 en cada modelo animal de dolor posoperatorio.
La Figura 4 es un gráfico que muestra el tiempo óptimo de expresión del fármaco del compuesto del Ejemplo 13 en cada modelo animal de dolor posoperatorio.
La Figura 5 es un gráfico que muestra el tiempo óptimo de expresión del fármaco del compuesto del Ejemplo 14 en cada modelo animal de dolor posoperatorio.
La Figura 6 es un gráfico que muestra el tiempo óptimo de expresión del fármaco del compuesto del Ejemplo 15 en cada modelo animal de dolor posoperatorio.
La Figura 7 es un gráfico que muestra el efecto de supresión del dolor del compuesto del Ejemplo 10 de acuerdo con la concentración en el tiempo óptimo de expresión del fármaco en cada modelo animal de dolor posoperatorio. La Figura 8 es un gráfico que muestra el efecto de supresión del dolor del compuesto del Ejemplo 13 de acuerdo con la concentración en el tiempo óptimo de expresión del fármaco en cada modelo animal de dolor posoperatorio. La Figura 9 es un gráfico que muestra el efecto de supresión del dolor del compuesto del Ejemplo 14 de acuerdo con la concentración en el tiempo óptimo de expresión del fármaco en cada modelo animal de dolor posoperatorio. La Figura 10 es un gráfico que muestra el efecto de supresión del dolor del compuesto del Ejemplo 15 de acuerdo con la concentración en el tiempo óptimo de expresión del fármaco en cada modelo animal de dolor posoperatorio. DESCRIPCIÓN DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS
De aquí en adelante, la presente invención se describe en detalle. Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de esta descripción se deben interpretar como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y/o medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico o prevención).
En un aspecto de la presente descripción, la presente descripción proporciona un compuesto representado por la fórmula 1, un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[Fórmula 1]
En la fórmula 1,
R1 es heteroarilo de 5-10 miembros no sustituido o sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en H, N, O y S, heterocicloalquilo de 6-10 miembros no sustituido o sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, arilo C6-10 no sustituido o sustituido, o -NHE1,
el heteroarilo de 5-10 miembros sustituido, heterocicloalquilo de 6-10 miembrosy arilo C6-10 son independientemente -OH, -F, -Cl, -Br, -I, heterocicloalquilo de 5-6 miembros no sustituido o sustituido que contiene un N, heteroarilo de 5 10 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en aminocarbonilo y aminocarbonilamino, heterocicloalquilo de 6-10 miembros y arilo C6-10, el heterocicloalquilo de 5-6 miembros sustituido es heterocicloalquilo de 5-6 miembros sustituido con
E1 es cicloalquilo de 5-10 miembros no sustituido o sustituido con uno o más -OH;
R2 es -H, arilo C6-10 no sustituido o sustituido, aril C6-10 amino no sustituido o sustituido, o no sustituido o aril C6-10 carbonilamino sustituido,
el arilo C6-10 sustituido, aril C6-10amino y arilo C6-10 carbonilamino son independientemente arilo C6-10, arilo C6-10amino y aril C6-10 carbonilamino sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, -F, -Cl, -Br, -I y heterocicloalquilo de 6 miembros no sustituido o sustituido que contiene dos N,
el heterocicloalquilo de 6 miembros sustituido es heterocicloalquilo de 6 miembros sustituido con alquilo C1-5 lineal o ramificado;
G1 es =CA1- o =N-,
A1 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, arilo C6-10 no sustituido o sustituido, o heteroarilo de 5-10 miembros no sustituido o sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S,
el arilo C6-10 sustituido y heteroarilo de 5-10 miembros son independientemente arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, metilo, nitro, alquil C1-5 aminocarbonilamino lineal o ramificado y heterocicloalquilo de 6 miembros no sustituido que contiene un N;
G2 es = CA2- o =N-,
A2 es -H;
G3 es =CA3- o =N-,
A3 es -H;
G4 es -NA4-,
A4 es -H, o bencilo no sustituido o sustituido, el bencilo sustituido es bencilo sustituido con alcoxi C1-5 lineal o ramificado;
G5 es =CA5- o =N-, y
A5 es -H.
En otro aspecto, R1 es -H, heteroarilo de 5 miembros no sustituido o sustituido que contiene dos N, heterocicloalquilo de 6 miembros no sustituido o sustituido que contiene un N, fenilo no sustituido o sustituido o -NHE1,
el heteroarilo de 5 miembros sustituido, heterocicloalquilo de 6 miembros y fenilo son independientemente heteroarilo de 5 miembros, heterocicloalquilo de 6 miembros y fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, -F, -Cl, Br, -I, heterocicloalquilo de 5-6 miembros no sustituido o sustituido que contiene un N, aminocarbonilo y aminocarbonilamino,
el heterocicloalquilo de 5-6 miembros sustituido es heterocicloalquilo de 5-6 miembros sustituido con -
Boc
E1 es cicloalquilo de 5-6 miembros no sustituido o sustituido con uno o más -OH;
R2 es -H, fenilo no sustituido o sustituido, fenilamino no sustituido o sustituido, o fenilcarbonilamino no sustituido o sustituido,
el fenilo, fenilamino y fenilcarbonilamino sustituido son independientemente fenilo, fenilamino y fenilcarbonilamino sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, -F, -Cl, -Br, -I y heterocicloalquilo de 6 miembros no sustituido o sustituido que contiene dos N,
el heterocicloalquilo de 6 miembros sustituido es heterocicloalquilo de 6 miembros sustituido con metilo;
G1 es = CA4- o =N-,
A1 es -F, -Cl, -Br, -I, fenilo no sustituido o sustituido, o heteroarilo de 5-6 miembros no sustituido o sustituido que contiene uno o dos N,
el fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros sustituido son independientemente fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, I, metil, alquil C1-5 aminocarbonilamino lineal o ramificado y heterocicloalquilo de 6 miembros no sustituido que contiene un N;
G2 es =CA2- o =N-,
A2 es -H;
G3 es =CA3- o =N-,
A3 es -H;
G4 es -NA4-,
A4 es -H, o bencilo no sustituido o sustituido,
el bencilo sustituido es bencilo sustituido con alcoxi C1-5 lineal o ramificado;
G5 es =CA5- o =N-, y
A5 es -H.
En otro aspecto,
R2 es
G1 es = CA4- o =N-,
A1 es -Br,
G2 es = CA2- o =N-,
A2 es -H;
G3 es = CA3- o =N-,
A3 es -H;
G4 es -NA4-,
A4 es -H, o
G5 es =CA5- o =N-,
A5 es -H.
El compuesto anterior puede ser cualquier compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos, sin embargo, las realizaciones relativas a los compuestos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 y 24 quedan fuera del objeto de las reivindicaciones
(1) N-(3-clorofenil)-5-(piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-amina;
(2) N-(3,4-diclorofenil)-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-amina;
(3) N-(3,5-diclorofenil)-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3, 4-c]piridin-3-amina;
(4) N-( 3-clorofenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridiñe-3-amina;
(5) N-(3,4-diclorofenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina;
(6) N-(3,5-diclorofenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina;
(7) N-(3,5-diclorofenil)-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina;
(8) 4-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)benzamida;
(9) N-(5-(3-(3-isopropilureido)fenilo)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida;
(10) 4-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(5-fenilo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)benzamida;
(11) N-(5-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida;
(12) 4-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(5-(piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)benzamida;
(13) 4-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(5-(piridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)benzamida;
(14) N-(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida;
(15) 2,6-dicloro-4-(4-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenol;
(16) N-(7-(4-metoxibenzil)-4-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida;
(17) 4-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(4-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-5-il)benzamida; (18) 4-(4-(5-(4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamido)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo;
(19) 4-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)benzamida;
(20) 1-(5-(4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamido)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxamida;
(21) 4-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(4-(3-ureidopiperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)benzamida;
(22) 4-fluoro-N-(5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)benzamida;
(23) 2,6-dicloro-4-(4-((1s,4s)-4-hidroxiciclohexilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenol; y
(24) N-(4-(3,5-di cloro-4-hidroxifenil) -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida.
El compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención elegido entre los compuestos (8), (10-(12) y (14) se puede usar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, en la que la sal es preferentemente sal de adición de ácidos formada por ácidos libres farmacéuticamente aceptables. La sal de adición de ácidos de la presente se puede obtener a partir de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nitroso y ácido fosforoso; ácidos orgánicos no tóxicos tales como mono/dicarboxilato alifático, alcanoato sustituido con fenilo, hidroxi alcanoato, alcandioato, ácidos aromáticos y ácidos sulfónicos alifáticos/aromáticos; o ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido maleico, ácido glucónico, ácido metansulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido tartárico y ácido fumárico. Las sales farmacéuticamente no tóxicas se ejemplifican por sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, fosfato monohidrógeno, fosfato dihidrógeno, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutilato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, cabacato, fumarato, maleato, butin-1,4-dioato, hexan-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, bencensulfonato, toluensulfonato, clorobencensulfonato, xilensulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutilato, citrato, lactato, hidroxibutilato, glicolato, malato, tartrato, metansulfonato, propansulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato y mandelato.
La sal de adición de ácido de acuerdo con la presente invención se puede preparar por el método convencional conocido por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el derivado representado por la fórmula 1 se disuelve en un solvente orgánico tal como metanol, etanol, acetona, diclorometano y acetonitrilo, al que se añade ácido orgánico o ácido inorgánico para inducir la precipitación. A continuación, el precipitado se filtra y se seca para proporcionar la sal. O el solvente y el exceso de ácido se destilan a presión reducida y se secan para proporcionar la sal. O el precipitado se cristaliza en un solvente orgánico para proporcionar la misma sal.
Una sal metálica farmacéuticamente aceptable se puede preparar utilizando una base. La sal de metal alcalino o de metal alcalinotérreo se obtiene mediante los siguientes procesos: disolución del compuesto en una solución de hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo en exceso; filtración de la sal del compuesto no soluble; evaporación de la solución restante y secado de la misma. En este momento, la sal metálica se prepara preferentemente en la forma farmacéuticamente adecuada de sal de sodio, potasio o calcio. Y la sal de plata correspondiente se prepara mediante la reacción de sal de metal alcalino o metal alcalinotérreo con sal de plata adecuada (por ejemplo, nitrato de plata).
Además, la presente invención incluye no solo el compuesto representado por la fórmula 1 de los compuestos (8), (10)-(12) y (14) y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sino también
solvatos, isómeros ópticos, hidratos, etc., que se pueden preparar a partir de los mismos
En otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona a composición farmacéutica para prevenir o tratar el dolor que contiene el compuesto anterior, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo. En este momento, el compuesto puede ser uno que inhiba la TrkA (receptor de tropomiosina quinasa A) para exhibir una actividad preventiva o terapéutica para el dolor. La composición farmacéutica puede ser una composición analgésica
El dolor descripto en la presente incluye todos los tipos de dolor conocidos, tal como dolor posoperatorio, dolor debido a una enfermedad, dolor debido a una inflamación, dolor debido a un traumatismo, dolor agudo, dolor crónico, incluido el dolor neuropático, etc.
La enfermedad incluye todo el dolor asociado con cualquiera de una serie de afecciones patológicas, tal como cáncer, fibromialgia, dolor lumbar, dolor de cuello, ciática y osteoartritis, y similares. El dolor neuropático incluye todo el dolor causado por los nervios que son afectados a medida que progresa el daño nervioso, la neuropatía u otras enfermedades.
El compuesto representado por la fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar en diversas formulaciones orales y parenterales durante la administración clínica. Cuando se formula el compuesto representado por la fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se utilizan generalmente diluyentes o excipientes tales como cargas, extensores, aglutinantes, agentes humectantes, agentes desintegradores y tensioactivos. Las formulaciones sólidas para administración oral son comprimidos, pastillas, polvos, gránulos y cápsulas. Estas formulaciones sólidas se preparan mediante la mezcla de uno o más compuestos con uno o más excipientes adecuados tales como almidón, carbonato de calcio, sacarosa o lactosa, gelatina, etc. Aparte de los excipientes simples, se pueden utilizar lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, talco, etc. Las formulaciones líquidas para administración oral son suspensiones, soluciones, emulsiones y jarabes, y las formulaciones mencionadas anteriormente pueden contener diversos excipientes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes y conservantes, además de los diluyentes simples generalmente utilizados, tal como agua y parafina líquida. Las formulaciones para administración parenteral son soluciones acuosas esterilizadas, excipientes insolubles en agua, suspensiones y emulsiones. Los excipientes insolubles en agua y las suspensiones pueden contener, además del compuesto o compuestos activos, propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal como el aceite de oliva, éster inyectable como el etiolato, etc.
La composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo se puede administrar por vía parenteral y la administración parenteral incluye inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular o inyección intratorácica.
Para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como una formulación para administración parenteral, el compuesto representado por la fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se mezcla con un estabilizador o un agente buffer en agua para producir una solución o una suspensión, que luego se formula como ampollas o viales. La composición de la presente se puede esterilizar y contiene además conservantes, estabilizadores, polvos humectables o emulsionantes, sales y/o buffers para la regulación de la presión osmótica, y otros materiales terapéuticamente útiles, y la composición se puede formular por el método convencional de mezclado, granulación o recubrimiento.
Las formulaciones para administración oral se ejemplifican mediante comprimidos, píldoras, cápsulas duras/blandas, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, gránulos, elixires, y pastillas, etc. Estas formulaciones pueden incluir diluyentes (por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, y/o glicina) y lubricantes (por ejemplo, sílice, talco, estearato y sus sales de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol) además del ingrediente activo. El comprimido puede incluir agentes aglutinantes, tales como silicato de aluminio y magnesio, pasta de almidón, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona y, si es necesario, agentes desintegradores, tales como almidón, agarosa, ácido algínico o su sal sódica o mezclas azeotrópicas y/o absorbentes, agentes colorantes, saborizantes y edulcorantes.
En otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona una composición alimenticia funcional para la salud para prevenir o mejorar el dolor que contiene el compuesto anterior, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
El compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención se puede utilizar como aditivo alimentario. En ese caso, el compuesto se puede añadir como tal o mezclar con otros componentes alimentarios según el método convencional. La relación de mezcla del ingrediente activo se puede regular según el propósito de uso (prevención o alivio). En general, el compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención se puede añadir de 0,1 a 90 partes en peso del peso total del alimento. Sin embargo, si se requiere la administración a largo plazo para la salud y la higiene o para regular el estado de salud, el contenido puede ser inferior al anterior, pero también se puede aceptar un contenido superior, ya que se ha demostrado que el compuesto es muy seguro.
La composición para bebidas saludables de la presente invención puede incluir adicionalmente diversos sabores o carbohidratos naturales, etc, como otras bebidas además del compuesto. Los hidratos de carbono naturales anteriores pueden ser uno de monosacáridos tales como glucosa y fructosa; disacáridos tales como maltosa y sacarosa; polisacáridos tales como dextrina y ciclodextrina; y alcoholes de azúcar tales como xilitol, sorbitol y eritritol. Además, se pueden incluir agentes edulcorantes naturales (taumatina, extracto de estevia, por ejemplo rebaudiósido A, glicirricina, etc.) y agentes edulcorantes sintéticos (sacarina, aspártamo, etc.) como agentes edulcorantes. El contenido de hidratos de carbono naturales es preferiblemente de 1-20 g y más preferiblemente de 5-12 g en 100 g de la composición de la presente invención.
Además de los ingredientes mencionados anteriormente, el compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención puede incluir variedad de nutrientes, vitaminas, minerales (electrolitos), sabores que incluyen sabores naturales y sabores sintéticos, agentes colorantes y extensores (queso, chocolate, etc.), ácido péctico y sus sales, ácido algínico y sus sales, ácido orgánico, viscosificadores coloidales protectores, reguladores de pH, estabilizadores, antisépticos, glicerina, alcoholes, carbonatadores que se usan para añadir a las gaseosas, etc. El compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención también puede incluir jugo de fruta natural, bebidas de fruta y pulpa de fruta adicionable a bebidas vegetales.
En otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona un método para tratar el dolor que comprende una etapa de administración del compuesto anterior a un sujeto que lo necesita. En otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona el compuesto anterior para utilizar en la prevención o el tratamiento del dolor. En otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona el uso del compuesto anterior para preparar un medicamento para utilizar en la prevención o el tratamiento del dolor.
En otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona un kit farmacéutico para prevenir o tratar el dolor que comprende el primer componente que contiene el compuesto anterior, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo; y el segundo componente que contiene un analgésico como ingrediente activo.
En este momento, el analgésico se puede utilizar sin limitación, si es uno conocido. El analgésico puede ser un analgésico antiinflamatorio (NSAID, tal como un inhibidor de COX) o un analgésico basado en opioides. Algunos ejemplos específicos del analgésico incluyen acetaminofeno, aspirina, ibuprofeno, ketoprofeno, meloxicam, diclofenac potásico, etodolac, sulindac, indometacina, celecoxib, valdecoxib, rofecoxib, celecoxib, hidrocodona, oximorfona, buprenorfina, fentanilo, hidromorfona, tramadol o combinaciones de los mismos.
El compuesto proporcionado en un aspecto de la presente invención tiene una excelente actividad inhibidora de TrkA y exhibe excelentes efectos inhibidores del dolor en un modelo animal de dolor después de una cirugía, y por lo tanto se puede utilizar eficazmente como analgésico. Esto es respaldado por ejemplos y ejemplos experimentales descriptos en la presente.
De aquí en adelante, la presente invención se describirá en detalle mediante los siguientes ejemplos y ejemplos experimentales.
Sin embargo, los siguientes ejemplos y ejemplos experimentales son solo para ilustrar la presente
invención, y el contenido de la presente invención no se limitan a los mismos. En los siguientes compuestos (8), (10)-(12) y (14) están de acuerdo con la invención mientras que los otros compuestos están fuera del alcance de la invención.
<Ejemplo 1> N-(3-clorofenil)-5-(piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-amina
El compuesto del ejemplo 1 se preparó con referencia a la Patente Coreana N° 10-1753652.
<Ejemplo 2> N-(3,4-didorofenM)-5-(1-(piperidm-4-M)-1H-pirazol-4-M)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-3-amma
El compuesto del ejemplo 2 se preparó con referencia a la Patente Coreana N° 10-1753652.
<Ejemplo 3> N-(3,5-diclorofenil)-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-amina
El compuesto del ejemplo 3 se preparó con referencia a la Patente Coreana N° 10-1753652.
<Ejemplo 4> N-(3-clorofenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina
El compuesto del ejemplo 4 se preparó con referencia a la Patente Coreana N° 10-1753652.
<Ejemplo 5> N-(3,4-diclorofenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina
El compuesto del ejemplo 5 se preparó con referencia a la Patente Coreana N° 10-1753652.
Ejemplo 6> N-(3,5-diclorofenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina
El compuesto del ejemplo 6 se preparó con referencia a la Patente Coreana N° 10-1753652.
<Ejemplo 7> N-(3,5-didorofenM)-5-(1-(piperidm-4-M)-1H-pirazol-4-M)-1H-pirazolo[3,4-b]piridm-3-amma
El compuesto del ejemplo 7 se preparó con referencia a la Patente Coreana N° 10-1753652.
<Ejemplo 8> 4-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(5-(1-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)benzamida
El compuesto del ejemplo 8 se preparó con referencia a la Patente Coreana N° 10-1753654.
<Ejemplo 9> N-(5-(3-(3-isopropilureido)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida
El compuesto del ejemplo 9 se preparó con referencia a la Patente Coreana N° 10-1753654.
Ejemplo 10> 4 -(4-metilpiperazin-1-il)-N-(5-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)benzamida
El compuesto del ejemplo 10 se preparó con referencia a la Patente Coreana N° 10-1753654.
<Ejemplo 11> N-(5-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida
El compuesto del ejemplo 11 se preparó con referencia a la Patente Coreana N° 10-1753654.
<Ejemplo 12> 4 -(4-metilpiperazin-1-il)-N-(5-(piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)benzamida
El compuesto del ejemplo 12 se preparó con referencia a la Patente Coreana N° 10-1753654.
<Ejemplo 13> 4 -(4-metilpiperazin-1-il)-N-(5-(piridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)benzamida/
El compuesto del ejemplo 13 se preparó con referencia a la Patente Coreana N° 10-1753654.
<Ejemplo 14> N-(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4 -(4-metilpiperazin-1-il)benzamida
El compuesto del ejemplo 14 se preparó con referencia a la Patente Coreana N° 10-1753654.
<Ejemplo 15> 2,6-dicloro-4-(4-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenol
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Dioxano H .ü i2 :1 l
m w ' un ■-
Cs,CO:L □
ÍF/MsQH Dioxano , DCV
4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,2 g, 7,84 mmol) se añadió a DMF (15 ml), y se añadió NaH (0,36 g, 9,00 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutes, y luego se añadió cloruro de ptoluensulfonilo (1,7 g, 8,91 mmol), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas . Después de completar la reacción se retiró el solvente bajo presión alta, se disolvió en agua y extrajo con diclorometano (50 ml x 3) . El residuo se purificó por cromatografía (acetato de etilo:hexano = 2:3) para proporcionar 4-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,88 g, 78%) .
1H RMN (CDCla, 300MHz): 58,77 (s,1H), 8,01 (d,J =8,4 Hz, 2H), 7,79 (d,J =4,3 Hz, 1H), 7,32 (d,J =8,4 Hz, 2H), 6,71 (d,J=4,1 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H).
4-doro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,0 g, 3,43 mmol), 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (1,47 g, 3,89 mmol), carbonato de potasio (1,35 g, 9,75 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0,19 g, 0,26 mmol) se disolvieron en una solución mixta de 1,4-15 dioxano y agua (2:1), que se calentó a 85 °C durante 2 horas. Después de completar la reacción, se retiró el solvente bajo presión alta, se disolvió en agua, y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). El residuo se purificó por cromatografía para proporcionar 4-(4-(7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (1,24 g, 69%).
1H RMN (CDCl3, 300MHz) : 58,54 (s, 1H), 8,06 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 257,71 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,57 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,25-4,31 (m, 1H), 3,81-3,88 (m, 2H), 2,91 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,17 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,93-1,99 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
4-(4-(7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (1,4 g, 2,67 mmol) y N-bromosuccinimida (0,52 g, 2,93 mmol) se disolvieron en DMF, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completar la reacción, se retiró el solvente bajo presión alta, se disolvió en agua, y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). El residuo se purificó por cromatografía para proporcionar 4-(4-(5-bromo-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (1,53 g, 87%).
1H RMN (CDCl3, 300MHz) : 58,92 (s, 1H), 8,14 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 8,10 (s, 2H), 7,82 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,10-4,38 (m, 3H), 2,91 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,17-2,22 (m, 2H), 1,92-1,97 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
4-(4-(5-bromo-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1N-pirazol-1-il)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (0,24 g, 0,40 mmol), 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (139 mg, 0,48 mmol), carbonato de sodio (127 mg, 1,20 mmol) y PdCh(PPh3)2 (6 mg, 0,008 mmol) se disolvieron en una solución mixta de 1,4-dioxano y agua (2:1), y se calentó a 100 °C en condiciones de microondas durante 20 minutos. Después de completar la reacción, se retiró el solvente bajo presión alta, se disolvió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. El residuo se purificó por cromatografía para proporcionar 4-(4-(5-(3,5-dicloro-4-hidroxifenol)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1- carboxilato de ter-butilo (123 mg, 45%).
1H RMN (DMSO-d6$, 300MHz) : 58,92 (s, 1H), 8,12 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,21-4,37 (m, 1H), 2,91 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 2,12-2,22 (m, 2H),1,89-2,04 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,23-1,29 (m, 2H).
4-(4-(5-(3,5-dicloro-4-hidroxipheno1)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-7H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (53 mg, 0,10 mmol) se disolvió en diclorometano (3 ml), al que se añadió HCl 4 M (0,5 ml, 2,0 mmol) disuelto en 1,4-dioxano, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se retiró el solvente bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía para proporcionar un compuesto diana (36 mg, 85%).
1H RMN (DMSO-d6$, 300MHz): 512,14 (br s, 1H), 8,67 (s, 2H), 8,01 (s,1H), 7,54 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 4,32-4,40 (m, 1H), 2,91 (t,J=12,5 Hz, 2H), 2,19-2,23 (m, 2H), 2,04(d,J =12,5 Hz, 2H), 1,46-1,58 (m, 2H) .
<Ejemplo 16> N-(7-(4-metoxibenzil)-4-(l-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)benzamida
El compuesto del ejemplo 16 se preparó con referencia a la Patente Coreana N° 10-1753654.
<Ejemplo 17> 4-(4-metMpiperazm-1-N)-N-(4-(l-(piperidm-4-M)-1H-pirazol-4-M)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il)benzamida
El compuesto del ejemplo 17 se preparó con referencia a la Patente Coreana N° 10-1753654.
<Ejemplo 18> 4-(4-(5-(4-(4-metNpiperazm-1-N)benzamido)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-4-M)-1H-pirazoM-il)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del ejemplo 18 se preparó con referencia a la Patente Coreana N° 10-1753654.
<Ejemplo 19> 4 -(4-metNpiperazm-1-M)-N-(4-(4-(pirroNdm-1-N)piperidm-1-M)-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidm-5-il)benzamida
El compuesto del ejemplo 19 se preparó con referencia a la Patente Coreana N° 10-1753654.
<Ejemplo 20> 1-(5-(4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamido)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxamida
El compuesto del ejemplo 20 se preparó con referencia a la Patente Coreana N° 10-1753654.
Ejemplo 21> 4 -(4-metNpiperazm-1-M)-N-(4-(3-ureidopipendm-1-M)-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidm-5-il)benzamida
El compuesto del ejemplo 21 se preparo con referencia a la Patente Coreana N° 10-1753654.
<Ejemplo 22> 4-fluoro-N-(5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)benzamida
A. Preparación del 4-(4-(6-cloro-5-cianopiridin-3-il)-1H-pirazol-1 -il)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo
Una mezcla de 5-bromo-2-cloronicotinonitrilo (100 mg, 0,460 mmol) disuelta en dioxano (20 ml), 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (174 mg, 0,460 mmol), K2CO3 (191 mg, 1,380 mmol), PdCh (dppf) (68 mg, 0,046 mmol) y agua (0,3 ml, 16,556 mmol) se trató con argón, y se trató con calor a 90 °C durante 8 horas en un tubo sellado. La solución tratada con calor se diluyó con salmuera (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó en Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 4-(4-(6-cloro-5-cianopiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (150 mg, 84%).
B. Preparación de 4-(4 -(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo
Se añadió hidrato de hidrazina (98 mg, 1,934 mmol) a una solución agitada de 4-( 4-(6-cloro-5-cianopiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (150 mg, 0,387 mmol) disuelto en etanol. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 6 horas, se agitó y enfrió, y el sólido resultante se filtró y se secó al vacío para proporcionar 4-( 4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (140 mg, 94%).
C. Preparación del 4-(4-(3-(4-fluorobenzamido)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo
Se añadió cloruro de 4-fluorobenzoílo (44 pl, 0,365 mmol) a una solución de 4 -(4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-1 -il)piperidin-1-carboxMato de ter-butilo (140 mg, 0,365 mmol) disuelto en piridina (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un día. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía en columna para proporcionar 4-(4-(3-(4-fluorobenzamido)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (90 mg, 49%).
D. Preparación de 4-fluoro-N-(5-(1 -(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)benzamida
Una solución de HCl 4 M disuelto en 1,4 dioxano (5 ml) se añadió a una solución mixta de 4-(4-(3-( 4 -fluorobenzamido)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (90 mg, 0,178 mmol) disuelto en acetato de etilo (10 ml), seguido de agitación durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró para minimizar el volumen y el residuo se recolectó a través de un filtro para proporcionar un compuesto diana (70 mg, 89%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6$) :511,08 (s, 1H), 9,34 (bs, 1H), 9,07 (bs, 1H), 8,87-8,82 (m, 1H), 8,41-8,31 (m, 2H), 8,22-8,14 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,39 (t, J = 8,85 Hz, 2H), 4,58-4,46 (m, 1H), 3,36 (d, J = 12,21Hz, 2H), 3,07 (q, J = 10,68 Hz, 2H), 2,30-2,12 (m, 4H).
23> 2,6-dicloro-4-(4-((1s,4s)-4-hidroxiciclohexilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenol
DMF (30 ml) se añadió a 4-cloro-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidina (2 g, 13,02 mmol), al que se añadió NBS (2,52 g, 14,24 mmol) a 0 °C . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de completar la reacción, se retiró el solvente bajo presión alta, y el resultante se mezcló con agua, se filtró, se lavó con hexano, y se secó para proporcionar 5-bromo-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2,66 g, 88%) .
<1>H RMN (DMSO, 300MHz): 87,81 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 5,02 (br s, 1H).
Se añadió NaH (0,41 g, 10,3 mmol) a 5-bromo-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,2 g, 5,16 mmol) disuelto en DMF (10 ml), seguido de agitación a 0 °C durante 30 minutos. Se añadió cloruro de P-tosilo (1,36 g, 7,16 mmol) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de completar la reacción, se añadió agua, seguido de agitación durante 10 minutos. El resultante se recolectó por filtración y se secó para proporcionar 5-bromo-4-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,79 g, 90%).
<1>H RMN (CDCI<3>, 300MHz): 88,76 (s, 1H), 8,09 (d, 2H,J =8,1Hz), 7,54 (s, 1H), 7,34(d, 2H,J =8,1Hz), 2,41 (s, 3H) . N-BuOH (10 ml), trans-4-aminociclohexano-1-ol (223 mg, 1,94 mmol) y DIPEA (2,58 mmol) se añadieron a 5-bromo-4-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (500 mg, 1,29 mmol) . La mezcla se calentó a 110 °C durante 3 horas. Se retiró el solvente bajo presión alta y el residuo se purificó por cromatografía para proporcionar (trans)-4-((5-bromo-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-ol (540 mg, 90%).
<1>H RMN (CDCI<3>, 300 MHz): 88,37 (s, 1H), 8,06 (d, 2H,J =8,3Hz), 7,45 (s, 1H), 7,31 (d, 2H,J =8,2 Hz), 5,87 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,31 (m, 2H)
(Trans)-4-((5-bromo-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1-ol (200 mg, 0,43 mmol), 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboroleno-2-il)fenol (0,86 mmol), Na<2>CO<3>(0,86 mmol), dioxano (4 ml) y agua ( 1 ml) se añadieron en un vial de microondas. El solvente se desgasificó durante 15 minutos, a lo que se añadió Pd(PPh<3>)<2>C<h>(10 mol%), seguido de irradiación microondas a 80°C durante 30 minutos. La solución se filtró con una capa de celite, y el filtrado se lavó con salmuera (10 ml x 5). La capa orgánica se concentró por cromatografía (10% metanol:diclorometano) para proporcionar(trans)-2,6-dicloro-4-(4-( (-4-hidroxiciclohexil)amino)-7-tosil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-5-il)fenol (40%) .
<1>H RMN (CDCI<3>, 300 MHz): 88,46 (s,1H), 8,11 (d, 2H,J=8,36 Hz), 7,41 (s,1H), 7,36 (s, 2H), 7,31 (d, 2H, J=8,13 Hz), 6,03 (m, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,63 (m,1H), 2,41 (s, 3H), 2,05 (m, 2H),1,89 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,10 (m, 2H).
Se añadió TBAF 1 M (en THF) al intermediario (trans)-2,6-dicloro-4-(4-((-4-hidroxiciclohexil)amino)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenol, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. El reactante se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía (metanol:diclorometano 15% agua amoniacal 0,1% ) para proporcionar un compuesto diana (40%)
<1>H RMN (DMSO-d6$, 300 MHz): 811,82 (br s, 1H), 10,16 (br s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,29 (s, 1H), 5,27 (d, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,20 (m, 4H)<Ejemplo 24> N-(4 -(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida
El compuesto del ejemplo 24 se preparó con referencia a la Patente Coreana N° 10-1753654.
Las estructuras de los compuestos preparados en los ejemplos 1 a 24 se muestran en la siguiente tabla 1.
[Tabla 1]
��
<Ejemplo experimental 1> Evaluación de la actividad inhibidora de TrkA
La actividad inhibidora de la TrkA de los compuestos se evaluó utilizando el kit de ensayo CycLex® TrkA quinasa/pruebas del inhibidor de MBL International (Cat N° CY-1091). La prueba se llevó a cabo según el método de análisis proporcionado por el fabricante. El método de ensayo es el siguiente
1. El buffer de lavado IX se preparó mediante la dilución del buffer de lavado 10X en ddH2O.
2. Se preparó una solución 20X de ATP (1,25 mM) mediante la adición de 1,6 ml de agua destilada al tubo que contiene ATP disuelto en sal NA2 y liofilizado.
3. El buffer de reacción de la quinasa (ATP plus) se preparó utilizando la solución 20X de ATP como se muestra en la siguiente tabla
[Tabla 2]
4. Se preparó una mezcla de solución de trabajo y una solución de la concentración apropiada del compuesto de ejemplo para evaluar la actividad del compuesto de ejemplo y se dispensaron en una placa de 96 pocillos como se muestra en la tabla siguiente.
ÍTabla 3]
5. Después de dispensar las soluciones en una placa de 96 pocillos, la placa se incubó a 30°C durante 30 minutos.
6. Después de incubar la placa a 30°C durante 30 minutos, se añadieron 200 pl de buffer de lavado 1X en cada pocillo de la placa, seguido de lavado. Este proceso se repitió 5 veces.
7. Después de lavar la placa, se añadieron 100 pl de anticuerpo de detección conjugado con HRP (PY-39) en cada pocillo de la placa, seguido de una reacción a temperatura ambiente durante 60 minutos.
8. Después de completar la reacción, se añadieron 200 pl de buffer de lavado 1X en cada pocillo de la placa, seguido de lavado. Este proceso se repitió 5 veces.
9. Después de lavar la placa, se añadieron 100 pl de reactivo de sustrato que contiene sustrato cromogénico y tetra-metilbencidina (TMB) en cada pocillo de la placa, seguido de incubación a temperatura ambiente durante 5 15 minutos.
10. Después de completar la reacción, se añadieron 100 pl de solución de detención ( H<2>SO<4>1 N) en cada pocillo de la placa, y a continuación se midió la OD<450>en 30 minutos.
Los resultados se muestran en la tabla 4. Los ejemplos (8), (10)-(12) y (14) están de acuerdo con la invención.
[Tabla 4]
-: NT (No analizado)
<Ejemplo experimental 2> Evaluación de actividad inhibidora contra TrkB y TrkC
La actividad inhibidora de los ejemplos de compuestos frente a TrkB y TrkC se evaluó utilizando el kit de ensayo funcional PathHunter® eXpress TrkB o TrkC (Código de producto: 93-0463E3 y 93-0464E3) de DiscoverX. La prueba se llevó a cabo según el método de análisis proporcionado por el fabricante. La prueba se llevó a cabo de la siguiente manera durante 2 o 3 días de acuerdo con las condiciones de las células.
Día 1: Siembra de células
1. Antes de iniciar el experimento, el reactivo de recubrimiento celular (CP) almacenado a -80 °C se disolvió en un baño de agua a 37 °C.
2. Una vez disuelto el reactivo CP, se prepararon viales de células para TrkB o TrkC para su disolución.
3. Se descongelaron dos viales de células U2OS (kit TrkB y kit TrkC) almacenados en nitrógeno líquido.
4. Se añadieron 500 |jl de reactivo CP al vial de células descongelado, y las células se mezclaron suficientemente mediante pipeteo y se transfirieron a un tubo cónico en el que se dispensaron 11,5 ml de reactivo CP
5. Se sembraron 12 ml de células (1 x 106 células en reactivo CP) en una placa tratada con cultivo tisular de 96 pocillos (100 jl/pocillo), seguido del cultivo en una incubadora humidificada a 37°C, CO25% durante 24 horas o 48 horas.
Día 2 o Día 3: Tratamiento del material de prueba
1. El material de prueba, el agonista y el antagonista se prepararon como soluciones madre de acuerdo con el diseño del experimento.
- Material de ensayo: Solución madre 10 mM en DMSO
-Antagonista (GNF-5837): Solución madre 10 mM en 1,8674 ml de DMSO
- Agonista: Agonista TrkB ^ BDNF, agonista TrkC ^ NT-3
2. Se prepararon soluciones madre de 10 mM de material de prueba y antagonista que tiene la concentración 22 veces mayor que la concentración de prueba final, de acuerdo con el diseño del experimento.
3. Cada pocillo de la placa de cultivo de 96 pocillos que contiene células se trató con 5 j l de las soluciones de material de prueba y antagonista que tienen la concentración de 22 veces más concentrada que la concentración de prueba final (#2), seguido de incubación a 37 °C durante 60 minutos.
4. Durante la incubación, se preparó una solución madre de 10 jg/ml de cada agonista para TrkB y TrkC utilizando un buffer de reconstitución para el propósito del experimento, y cada pocillo de la placa se trató con 5 j l de la solución preparada, seguido de incubación a 19-25°C durante 3 horas.
5. Durante la incubación, se preparó una solución de trabajo de reactivo de detección (4,75 ml de buffer de ensayo celular, 1,25 ml del reactivo de sustrato 1, 0,25 ml del reactivo de sustrato 2). Después de finalizar la incubación, se añadieron 55 j l de la solución de trabajo en cada pocillo de la placa.
7. La placa se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos en un lugar oscuro, y se midió la absorbancia con un lector de placa de luminiscencia.
Los resultados se muestran en la tabla 5. Los ejemplos (8), (10)-(12) y (14) son según la invención
(8), (10)-(12) y (14).
[Tabla 5]
-: NT(No analizado)
<Ejemplo experimental 3> Evaluación de la actividad farmacológica en un modelo de dolor posoperatorio
Se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley que pesan alrededor de 150 g de peso (Orient bio., Corea). Las ratas se criaron en un entorno en el que se mantenía un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas, 4 por jaula de plástico transparente cubierta con scob como lecho. Se les proporcionó comida y agua libremente. Para verificar el efecto analgésico de los ejemplos de compuestos, todas las ratas se anestesiaron con O2 suministrado desde la cámara de inducción en una relación de 3:3 de isoflurano y se operaron. Las ratas anestesiadas se colocaron en una placa caliente a 37 °C para evitar la hipotermia durante la operación. Se desinfectó la planta ipsilateral (izquierda) de la pata trasera del animal de experimentación con una solución de povidona-yodo 10%, y se practicó una incisión de 1 cm de longitud con un bisturí quirúrgico #11. La incisión se realizó a partir de 0,5 cm del borde proximal del talón a través de la piel y la fascia del lado de la planta ipsilateral hacia el dedo de la pata. Después de la incisión, se aplicó una suave presión en el lugar de la incisión para detener el sangrado y se suturó la piel. El sitio quirúrgico se esterilizó con una solución de povidona-yodo 10% y se administró gentamicina (8 mg/kg) por vía intraperitoneal para prevenir la infección. El efecto analgésico del compuesto sobre el dolor postoperatorio se evaluó en los animales experimentales 2 días después de la cirugía. La evaluación se realizó mediante el método de Dixon arriba-abajo, un método de medición de la alodinia mecánica que utiliza el filamento de von-Frey, para calcular el umbral de retirada tal como Chaplan, sugerido por Dixon. La fórmula para calcular el umbral de retirada del 50% (g) es la siguiente. [Fórmula matemática 1]
Umbral de retirada de 50% (g) = (10 (x+kd>)/104
x = el valor del último filamento analizado (valor logarítmico unitario).
k = el valor que indica la reacción positiva/negativa por el método arriba-abajo.
d = el valor fijado en 0,224 como diferencia media entre estímulos.
Los resultados se muestran en la tabla 6 y en las figuras 1 a 10.
La tabla 6 muestra el resultado de la comparación del valor ED50 de cada compuesto y el valor ED50 del fármaco de control en el modelo animal de dolor posoperatorio.
Las Figuras 1 a 6 son gráficos que muestran el tiempo óptimo de expresión del fármaco de los compuestos de los Ejemplos 10, 11, 12, 13, 14 y 15 en cada modelo animal de dolor posoperatorio.
Las Figuras 7 a 10 son gráficos que muestran el efecto supresor del dolor de los compuestos de los Ejemplos 10, 13,14 y 15 según la concentración en el tiempo óptimo de expresión del fármaco en cada modelo animal de dolor posoperatorio.
[Tabla 6] Los Ejemplos (10 y (14) están de acuerdo con la invención.
<Ejemplo de fabricación 1> Preparación de preparaciones farmacéuticas
1-1. Preparación de polvos
Compuesto representado por la fórmula 1 500 mg
Lactosa 100 mg
Talco 10 mg
Los polvos se prepararon mediante la mezcla de todos los componentes anteriores, que se llenaron en envases herméticos 10 según el método convencional de preparación de polvos.
1-2. Preparación de comprimidos
Compuesto representado por la fórmula 1 500 mg
Almidón de maíz 100 mg
Lactosa 100 mg
Estearato de magnesio 2 mg
Los comprimidos se prepararon mediante la mezcla de todos los componentes anteriores por el método convencional de preparación de comprimidos.
1-3. Preparación de cápsulas
Se prepararon cápsulas mediante la mezcla de todos los componentes anteriores, que se rellenaron en cápsulas de gelatina según el método convencional de preparación de cápsulas
1-4. Preparación de soluciones inyectables
Compuesto representado por la fórmula 1 500 mg
Agua destilada para inyección Cantidad apropiada Regulador del pH Cantidad apropiada
Las soluciones inyectables se prepararon mediante la mezcla de todos los componentes anteriores, la colocación de la mezcla en ampollas de 2 ml y la esterilización por el método convencional de preparación de soluciones inyectables.
1-5. Preparación de formulaciones líquidas
Compuesto representado por la fórmula 1 100 mg
Azúcar isomerizada 10 g
Manitol 5 g
Agua purificada Cantidad apropiada
Todos los componentes anteriores se disolvieron en agua purificada. Después de añadir saborizante de limón, el volumen total se ajustó a 100 ml mediante la adición de agua purificada. Las formulaciones líquidas se prepararon poniendo la mezcla en frascos marrones y esterilizándolas por el método convencional para preparar formulaciones líquidas.
APLICABILIDAD INDUSTRIAL
El compuesto proporcionado en un aspecto de la presente invención tiene una excelente actividad inhibidora de TrkA y exhibe excelentes efectos inhibidores del dolor en un modelo animal de dolor postoperatorio, por lo que se puede utilizar eficazmente como analgésico.

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto, un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es cualquier compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
(14) N-(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida.
2. Una composición farmacéutica para usar en la prevención o el tratamiento del dolor que contiene un compuesto, un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo,
en el que el compuesto es cualquier compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
(8) 4-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)benzamida; (10) 4-(4-metilpiperazin-1 -il)-N-(5-fenilo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)benzamida;
(12) 4-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(5-(piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)benzamida;
(13) 4-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(5-(piridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)benzamida; y
(14) N-(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida.
3. La composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el compuesto exhibe una actividad de la prevención o el tratamiento del dolor mediante la inhibición de TrkA (receptor quinasa de tropomiosina A).
4. Una composición analgésica para usar en el tratamiento o alivio del dolor que contiene un compuesto, un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo,
en el que el compuesto es cualquier compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
(8) 4-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)benzamida;
(10) 4-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(5-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)benzamida;
(12) 4-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(5-(piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)benzamida;
(13) 4-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(5-(piridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)benzamida; y
(14) N-(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida.
5. Un compuesto, un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevención o el tratamiento del dolor, en el que el compuesto es cualquiera de los compuestos seleccionados del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
(8) 4-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)benzamida;
(10) 4-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(5-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)benzamida;
(12) 4-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(5-(piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)benzamida;
(13) 4-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(5-(piridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)benzamida; y
(14) N-(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida.
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