ES2991306T3 - Bolsas de goteo de noradrenalina listas para su uso, que tienen un bajo recuento de partículas subvisibles - Google Patents

Abstract

Se proporcionan bolsas de goteo listas para usar de noradrenalina diluida que tienen una estabilidad mejorada en términos de formación de partículas subvisibles. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Bolsas de goteo de noradrenalina listas para su uso, que tienen un bajo recuento de partículas subvisibles

Campo de la invención

La presente invención, tal y como se define en las reivindicaciones adjuntas, se refiere a productos farmacológicos de noradrenalina listos para su uso que tienen bajas concentraciones de partículas subvisibles, y a materiales y métodos útiles para la prevención de la formación de partículas subvisibles.

Antecedentes de la invención

La noradrenalina (N-desmetilepinefrina) (a/k/a norepinefrina) es un potente fármaco a-simpatomimético y neurotransmisor fisiológico con la estructura central típica de las fenilalquilaminas (2-fenil-1-aminoetano). Las sales de tartrato de hidrógeno y clorhidrato se usan ampliamente en soluciones inyectables para el tratamiento agudo de hipotensión, shocks anafilácticos, y como aditivos vasoconstrictores en formulaciones anestésicas locales para prolongar el efecto analgésico. Debido a su uso común en medicina de emergencia y unidades de cuidados intensivos (ICUs), las formas de dosificación típicas son ampollas para un único uso y soluciones inyectables estériles en frascos de vidrio.

Los fabricantes y los compositores de farmacia adoptan varias precauciones para controlar la degradación de noradrenalina durante la vida útil del producto farmacéutico, incluyendo refrigeración y protección frente a la luz. La refrigeración, sin embargo, es un proceso inconveniente que considera particularmente las oportunidades para transgredir los límites de temperatura durante la distribución y el uso del producto. La protección frente a la luz es más práctica desde la perspectiva del fabricante, pero inhibe la inspección del producto, de manera que no se puede descubrir degradación visible hasta que el producto se abre y se pone en uso realmente. Ejemplos de protección frente a la luz son descritos por Yadav (documento de Patente WO 2018/140894 A1) y Rakesh (documento de Patente US 2016/0058715 A1), que emplearon envolturas de papel de aluminio para proteger sus soluciones diluidas de noradrenalina de la luz.

Los fabricantes también añaden antioxidantes y agentes quelantes a las formulaciones de noradrenalina para ayudar a estabilizarlas. Hospira Inc., por ejemplo, comercializa una ampolla de 5 ml que comprende 1 mg/ml de bitartrato de noradrenalina en los Estados Unidos que contiene metabisulfito de sodio bajo el nombre comercial Levophed®. La marca tiene específicamente en cuenta que el metabisulfito de sodio “puede provocar reacciones de tipo alérgico incluyendo síntomas anafilácticos y episodios asmáticos potencialmente mortales o menos graves en determinadas personas susceptibles”. Yadav (documento de Patente WO 2018/140894 A1) y Rakesh (documento de Patente US 2016/0058715 A1) describen bolsas de bitartrato de noradrenalina de gran volumen listas para usar y proponen EDTA como un captador de oxígeno.

Otros más tales como Dinnequin (documento de Patente U.S. Pub. No. 2005/0070613 A1) intenta controlar la degradación controlando estrictamente el oxígeno durante el proceso de fabricación. Sin embargo, a pesar de varias salvaguardas estrictas contra la incursión por oxígeno, Dinnequin reportó que "Las pruebas llevadas a cabo a 25°C bajo la luz mostraron la presencia de un precipitado coloreado desde el 5o día y una concentración de impurezas superior al 3% incluyendo especialmente adenocromo".

Mitidieri (documento de Patente U.S. Patent No. 10,251,848) describe la relevancia del pH para la estabilidad de la noradrenalina, además de la necesidad de limitar las concentraciones de oxígeno en el producto acabado. Estos viales están estrechamente controlados para el oxígeno en el espacio superior y la solución, y tienen una excelente estabilidad frente a la degradación del producto. En Europa, el propietario de la Patente (Sintetica S.A.) ha comercializado viales de vidrio transparente de 50 ml que tienen concentraciones de noradrenalina en el intervalo de 0,04-0,2 mg/ml, correspondientes a los descritos en la Patente No. 10,251,848.

Aunque los mecanismos de degradación de noradrenalina han recibido mucha atención a lo largo de los años (véase, por ejemplo, Hellein et al., International Journal of Pharmaceutics 434 (2012) 468-480), se ha puesto muy poca atención en las partículas subvisibles, y en los mecanismos para su control. Esto es a pesar de la United States Pharmacopoeia, que impone límites sobre las partículas subvisibles en soluciones inyectables en el capítulo <788>.

Traun et al., International Journal of Pharmacy Compounding, Vol. 10 No. 3, May/June 2006 reportan que las partículas subvisibles en productos inyectables estériles pueden proceder de muchas fuentes, incluyendo la propia solución y sus ingredientes, el proceso de producción y sus variables (por ejemplo, entorno, equipo, personal), el envase del producto y la preparación del producto para su administración (por ejemplo, manipulación del producto, el entorno en donde se prepara). Sin embargo, se ha publicado muy poco sobre la formación de partículas subvisibles mediante soluciones de noradrenalina.

Lo que se necesita son nuevos métodos y formulaciones para controlar la estabilidad de los productos farmacéuticos inyectables de noradrenalina, particularmente para controlar la generación de partículas subvisibles en soluciones líquidas diluidas de noradrenalina listas para usar.

Compendio de la invención

Durante su investigación sobre las condiciones responsables de las partículas subvisibles en las soluciones de noradrenalina, los inventores han realizado varios descubrimientos importantes que permiten por primera vez diluir las bolsas listas para usar (RTU) de noradrenalina sin ningún requisito de protección frente a la luz, agentes quelantes o antioxidantes. Aunque no parece que las partículas subvisibles en soluciones diluidas de noradrenalina resulten de la oxidación, ya que su formación se produce a concentraciones por debajo de las cuales se observa degradación oxidativa, la concentración de oxígeno en el espacio superior afecta a su formación. Por consiguiente, la producción de partículas subvisibles puede controlarse limitando la cantidad de oxígeno en el espacio superior del producto farmacológico a niveles por debajo de los cuales no puede observarse degradación oxidativa.

Los inventores han descubierto también una influencia protectora de materiales plásticos translúcidos y transparentes que evita la formación de partículas subvisibles, incluso cuando el plástico no es una barrera excelente al oxígeno, e incluso cuando las concentraciones de oxígeno en la solución superan las encontradas en recipientes de vidrio. Sin desear quedar ligado a teoría alguna, se cree que las propiedades de transmisión de luz de plásticos tales como polipropileno translúcido ayudan a proteger la solución de los rayos de luz responsables de la formación de partículas subvisibles, mientras se mantiene el recipiente transparente para la observación humana. La invención tiene una aplicabilidad particular a plásticos que tienen propiedades ópticas comparables a un polipropileno translúcido o una película translúcida que comprenden polipropileno, alcohol etilenvinílico (27% en moles de etileno) y capas de polipropileno.

Por lo tanto, en una primera realización principal, la invención proporciona un producto farmacológico de noradrenalina herméticamente sellado en una bolsa de goteo colapsable transparente o translúcida lista para usar intravenosa que tiene recuentos bajos de partículas subvisibles que comprende: (a) un espacio superior que consiste esencialmente en un gas inerte y < 2% v/v de oxígeno; y (b) una solución líquida que comprende: (i) noradrenalina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a una concentración de 0,001 a 0,2 mg/ml o de 0,001 a 0,035 mg/ml, (ii) menos de 600 ppbw de oxígeno, (iii) < 25 por mL de partículas subvisibles iguales a o mayores de 10 gm, y (iv) < 3 por mL de partículas subvisibles iguales a o mayores de 25 gm; en donde: (i) la concentración de noradrenalina o la sal farmacéuticamente aceptable se basa en el peso de la base libre de noradrenalina (ii) el recuento de partículas subvisibles se determina mediante la prueba de recuento de partículas por oscurecimiento de la luz en la USP <788> (1 de mayo de 2013); (iii) el contenido de oxígeno en el espacio superior y la solución se mide inmediatamente después de que el producto se selle herméticamente o después de que el contenido de oxígeno en el espacio superior y la solución haya alcanzado el equilibrio (iv) los recuentos de partículas se observan inmediatamente después de que el producto se selle herméticamente o después de que el contenido de oxígeno en el espacio superior y la solución haya alcanzado el equilibrio; (v) el producto farmacológico está libre de antioxidantes y agentes quelantes.

En una segunda realización más particular, la invención proporciona un producto farmacológico de noradrenalina herméticamente sellado en una bolsa de goteo colapsable transparente o translúcida intravenosa lista para usar que tiene bajo recuento de partículas subvisibles que comprende: (a) un espacio superior que consiste esencialmente en un gas inerte, < 1,5% v/v de oxígeno inmediatamente después de que la bolsa se selle herméticamente, y < 1,2% v/v después de que el oxígeno en el espacio superior y la solución haya alcanzado el equilibrio; y (b) una solución líquida acuosa que comprende: (i) noradrenalina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a una concentración de 0,001 a 0,2 mg/ml o de 0,001 a 0,035 mg/ml, (ii) una cantidad tonificante eficaz de cloruro de sodio, (iii) ácido clorhídrico en una cantidad eficaz para impartir un pH de 3,0 a 4,5, (iv) menos de 200 ppbw de oxígeno inmediatamente después de que el producto se haya sellado herméticamente, (v) menos de 500 ppbw de oxígeno después de que el oxígeno en la solución y el espacio superior haya alcanzado el equilibrio, (vi) < 25 por mL de partículas subvisibles iguales a o mayores de 10 gm, y (vii) < 3 por mL de partículas subvisibles iguales a o mayores de 25 gm; en donde: (i) la concentración de noradrenalina o la sal farmacéuticamente aceptable se basa en el peso de la base libre de noradrenalina; (ii) el recuento de partículas subvisibles se determina mediante la prueba de recuento de partículas por oscurecimiento de la luz en la USP <788> (1 de mayo de 2013); (iii) los recuentos de partículas se observan inmediatamente después de que el producto se selle herméticamente y después de que el contenido de oxígeno en el espacio superior y la solución haya alcanzado el equilibrio; y (iv) el producto farmacológico está libre de agentes quelantes y antioxidantes.

Otra realización principal se refiere a métodos para preparar las bolsas de la presente invención, y a bolsas fabricadas de esta manera. Por lo tanto, en una tercera realización principal, la invención proporciona un método para preparar un producto farmacológico de noradrenalina herméticamente sellado en una bolsa de goteo colapsable translúcida o transparente intravenosa lista para usar que tiene recuentos bajos de partículas subvisibles que comprende: (a) disolver noradrenalina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en agua para producir una solución líquida de noradrenalina a una concentración de 0,001 a 0,2 o de 0,001 a 0,035 mg/ml; (b) distribuir la solución de noradrenalina y un gas inerte en la bolsa, de manera que el porcentaje del volumen de la bolsa ocupado por el espacio superior sea del 0 al 25% o del 2 al 15%; y (c) sellar herméticamente la bolsa; en donde: (i) la concentración de oxígeno en la solución es menor de 200 ppbw inmediatamente después de sellar el recipiente y menor de 500 ppbw después de que el contenido de oxígeno en el espacio superior y la solución haya alcanzado el equilibrio; (ii) la concentración de oxígeno en el espacio superior es menor de 1,5% inmediatamente después de sellar herméticamente el recipiente y menor de 1,2% después de que el contenido de oxígeno en el espacio superior y la solución haya alcanzado el equilibrio; (iii) el producto farmacológico omite los agentes quelantes, conservantes y antioxidantes; y (iv) cuando está en equilibrio con el espacio superior, el contenido de oxígeno en la solución es menor de 500 ppbw.

Ventajas adicionales de la invención se exponen en parte en la descripción que sigue, y en parte serán obvias a partir de la descripción, o pueden aprenderse mediante la práctica de la invención. Las ventajas de la invención se realizarán y alcanzarán por medio de los elementos y combinaciones particularmente señaladas en las reivindicaciones adjuntas. Debe entenderse que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son solo ejemplares y explicativas y no son restrictivas de la invención, como se reivindica.

Breve descripción de las figuras

El expediente de Patente o Solicitud contiene al menos un dibujo realizado en color. Las copias de esta Patente o publicación de Solicitud de Patente con dibujo(s) en color serán proporcionados por la Office bajo petición y pago de la tarifa necesaria.

Los dibujos adjuntos, que se incorporan en y constituyen una parte de esta memoria descriptiva, ilustran varias realizaciones de la invención y junto con la descripción sirven para explicar los principios de la invención.

La Figura 1 es una fotografía de las bolsas de polipropileno y polipropileno/alcohol etilenvinílico/polipropileno translúcidas descritas en el Ejemplo 2, colocadas sobre una imagen en negro y blanco para ilustrar el contraste, la turbidez y la transmitancia luminosa.

Descripción detallada

Definiciones y uso de los términos

A lo largo de esta solicitud, se hace referencia a diversas publicaciones. Las descripciones de estas publicaciones en su totalidad se incorporan en la presente memoria como referencia en esta solicitud con el fin de describir más completamente el estado de la técnica a la que pertenece esta invención. Las referencias descritas también se incorporan individual y específicamente por referencia en la presente memoria para el material contenido en ellas que se discute en la frase en la que se basa la referencia.

Tal y como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, las formas singulares un, una, y el incluyen referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por ejemplo, el término "una especificación" se refiere a una o más especificaciones para su uso en los métodos y sistemas descritos actualmente. "Un hidrocarburo" incluye mezclas de dos o más de dichos hidrocarburos, y similares. La palabra "o" o términos similares tal y como se usan en la presente memoria significa cualquier miembro de una lista particular e incluye también cualquier combinación de miembros de esa lista.

Tal y como se usa en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, la palabra "comprende" y variaciones de la palabra, tales como "que comprende" y "comprende", significa "que incluye, pero no se limita a", y no pretende excluir, por ejemplo, otros aditivos, componentes, números enteros o etapas. Cuando se describe que un elemento comprende uno o una pluralidad de componentes, etapas o condiciones, se entenderá que el elemento también puede describirse como "que consiste en" o "que consiste esencialmente en" el componente, etapa o condición, o la pluralidad de componentes, etapas o condiciones.

Cuando se expresan los intervalos en la presente memoria especificando límites superior e inferior alternativos del intervalo, se entenderá que los puntos finales pueden combinarse de cualquier manera que sea matemáticamente factible. Así, por ejemplo, un intervalo de 50 u 80 a 100 o 70 puede expresarse alternativamente como una serie de intervalos de 50 a 100, de 50 a 70 y de 80 a 100. Cuando una serie de límites superiores y límites inferiores se relacionan usando la fase "y" u "o", se entenderá que los límites superiores pueden ser ilimitados por los límites inferiores o combinados con los límites inferiores, y viceversa. Así, por ejemplo, un intervalo de más del 40% y/o menos del 80% incluye intervalos de más del 40%, menos del 80% y más del 40% pero menos del 80%.

Cuando un elemento de un proceso o algo se define por referencia a uno o más ejemplos, componentes, propiedades o características, se entenderá que uno cualquiera o combinación de esos componentes, propiedades o características también se puede usar para definir la materia objetivo en cuestión. Esto podría ocurrir, por ejemplo, cuando se enumeran ejemplos específicos de un elemento en una reivindicación (como en un agrupamiento de Markush), o un elemento se define por una pluralidad de características. Así, por ejemplo, si un sistema reivindicado comprende el elemento A definido por los elementos A1, A2 y A3, en combinación con el elemento B definido por los elementos B1, B2 y B3, la invención también se entenderá que cubre un sistema definido por el elemento A sin el elemento B, un sistema en el que el elemento A está definido por los elementos A1 y A2 en combinación con el elemento B definido por los elementos B2 y B3, y todas las demás permutaciones posibles.

Cuando se usa en la presente memoria, el término "aproximadamente" compensará la variabilidad permitida en la industria farmacéutica e inherente en productos en esta industria, tal como diferencias en la resistencia del producto debido a la variación de fabricación y la degradación del producto inducida por el tiempo. El término permite cualquier variación que en la práctica de buenas prácticas de fabricación permitiría que el producto que se está evaluando se considerase terapéuticamente equivalente o bioequivalente en seres humanos a la resistencia indicada de un producto reivindicado.

La frase "aceptable" tal y como se usa en relación con las composiciones de la invención, se refiere a entidades moleculares y otros ingredientes de dichas composiciones que son fisiológicamente tolerables y no producen típicamente reacciones adversas cuando se administran a un sujeto (por ejemplo, un mamífero tal como un ser humano).

Cuando se hace referencia en la presente memoria a metodologías de ensayo e instrumentos de diagnóstico publicados, se entenderá que la metodología de ensayo o instrumento de diagnóstico se realiza basándose en la versión en efecto el 1 de octubre de 2020, a menos que se indique lo contrario en la presente memoria.

Translúcido significa admitir o difundir luz de manera que los objetos que se encuentran más allá no puedan distinguirse claramente. Transparente significa que tiene la propiedad de transmitir luz sin una dispersión apreciable de modo que los cuerpos que se encuentran más allá son completamente visibles. Para los fines de esta invención, las bolsas representadas en la Figura 1 se considerarían translúcidas debido a que las letras que se encuentran más allá de la bolsa pueden distinguirse, incluso aunque la identidad de las letras sea difícil de discernir.

Dentro de la presente invención, "inyectable" significa adecuado para ser inyectado en un paciente (humano o animal). Típicamente, la solución de noradrenalina de la invención se administra mediante inyección intravenosa o intraarterial. En determinadas realizaciones, se proporciona una infusión de una cantidad terapéuticamente activa de la solución de noradrenalina según la invención.

Dentro de la presente invención, el término "antioxidante" significará cualquier antioxidante conocido en la técnica que se añade a una solución de noradrenalina de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para proteger la noradrenalina de la oxidación. Ejemplos de antioxidantes son sulfito(s) o ácido ascórbico, o los antioxidantes descritos en el documento de Patente US2016/0058715A1, véase en particular el párrafo [0016] del mismo, u otros antioxidantes conocidos en la técnica. Cuando se dice que una formulación carece de antioxidantes en este documento, se entenderá que la formulación podría definirse como que carece de cualquier antioxidante, ya que ese término se usa tradicionalmente en la técnica, como se describe, por ejemplo, en Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th Edition 2009. Alternativamente, se entenderá que la formulación podría definirse como que carece de cualquier sulfito o que carece de cualquier sulfito o ácido ascórbico.

Dentro de la presente invención, el término "agente(s) quelante" significará cualquier agente quelante conocido en la técnica que se añade a una solución de noradrenalina de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para proteger la noradrenalina de la degradación. Los ejemplos incluyen en particular quelantes de iones metálicos, tales como EDTA, EGTA, DTPA y similares; véase, por ejemplo, el documento de Patente WO2018/140894A1, en particular, en el párrafo [0024] del mismo; la sal de tartrato/bitartrato de noradrenalina no se considera un agente quelante dentro de la presente invención. Cuando se dice que una formulación carece de agentes quelantes en este documento, se entenderá que la formulación podría definirse como que carece de cualquier agente quelante, ya que ese término se usa tradicionalmente en la técnica, tal y como se describe, por ejemplo, en Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th Edition 2009. Alternativamente, se entenderá que la formulación podría definirse como que carece de ácido edético o cualquier sal del mismo tal como edetato de disodio (en conjunto "EDTA").

Las concentraciones de noradrenalina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se indican como mg o pg calculados como base libre de noradrenalina, por ml de la solución total, a menos que se indique lo contrario.

La concentración de oxígeno se indica como porcentaje (%) p/p para el espacio superior, o ppbw para el oxígeno disuelto.

Realizaciones principales

En una primera realización principal, la invención proporciona un producto farmacológico de noradrenalina herméticamente sellado en una bolsa de goteo colapsable transparente o translúcida intravenosa lista para usar que tiene bajos recuentos de partículas subvisibles que comprende: (a) un espacio superior que consiste esencialmente en un gas inerte y < 2% v/v de oxígeno; y (b) una solución líquida que comprende: (i) noradrenalina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a una concentración de 0,001 a 0,2 mg/ml o de 0,001 a 0,035 mg/ml, (ii) menos de 600 ppbw de oxígeno, (iii) < 25 por mL de partículas subvisibles iguales a o mayores de 10 pm, y (iv) < 3 por mL de partículas subvisibles iguales a o mayores de 25 pm; en donde: (i) la concentración de noradrenalina o la sal farmacéuticamente aceptable se basa en el peso de la base libre de noradrenalina (ii) el recuento de partículas subvisibles se determina mediante la prueba de recuento de partículas por oscurecimiento de la luz en la USP <788> (1 de mayo de 2013); (iii) el contenido de oxígeno en el espacio superior y la solución se mide inmediatamente después de que el producto se selle herméticamente o después de que el contenido de oxígeno en el espacio superior y la solución haya alcanzado el equilibrio (iv) los recuentos de partículas se observan inmediatamente después de que el producto se selle herméticamente o después de que el contenido de oxígeno en el espacio superior y la solución haya alcanzado el equilibrio; (v) el producto farmacológico está libre de antioxidantes y agentes quelantes.

En una segunda realización principal, la invención proporciona un producto farmacológico de noradrenalina herméticamente sellado en una bolsa de goteo colapsable transparente o translúcida intravenosa lista para usar que tiene bajos recuentos de partículas subvisibles que comprende: (a) un espacio superior que consiste esencialmente en un gas inerte, < 1,5% v/v de oxígeno inmediatamente después de que la bolsa se selle herméticamente, y < 1,2% v/v después de que el oxígeno en el espacio superior y la solución haya alcanzado el equilibrio; y (b) una solución líquida acuosa que comprende: (i) noradrenalina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a una concentración de 0,001 a 0,2 mg/ml o de 0,001 a 0,035 mg/ml, (ii) una cantidad tonificante eficaz de cloruro de sodio, (iii) ácido clorhídrico en una cantidad eficaz para impartir un pH de 3,0 a 4,5, (iv) menos de 200 ppbw de oxígeno inmediatamente después de que el producto se haya sellado herméticamente, (v) menos de 500 ppbw de oxígeno después de que el oxígeno en la solución y el espacio superior haya alcanzado el equilibrio, (vi) < 25 por mL de partículas subvisibles iguales a o mayores de 10 gm, y (vii) < 3 por mL de partículas subvisibles iguales a o mayores de 25 gm; en donde: (i) la concentración de noradrenalina o la sal farmacéuticamente aceptable se basa en el peso de la base libre de noradrenalina; (ii) el recuento de partículas subvisibles se determina mediante la prueba de recuento de partículas por oscurecimiento de la luz en la USP <788> (1 de mayo de 2013); (iii) los recuentos de partículas se observan inmediatamente después de que el producto se selle herméticamente y después de que el contenido de oxígeno en el espacio superior y la solución haya alcanzado el equilibrio; y (iv) el producto farmacológico está libre de agentes quelantes y antioxidantes.

En una tercera realización principal, la invención proporciona un método para preparar un producto farmacológico de noradrenalina herméticamente sellado en una bolsa de goteo colapsable translúcida o transparente intravenosa lista para usar que tiene recuentos bajos de partículas subvisibles que comprende: (a) disolver noradrenalina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en agua para producir una solución líquida de noradrenalina a una concentración de 0,001 a 0,2 o de 0,001 a 0,035 mg/ml; (b) distribuir la solución de noradrenalina y un gas inerte en la bolsa, de manera que el porcentaje del volumen de la bolsa ocupado por el espacio superior sea del 0 al 25% o del 2 al 15%; y (c) sellar herméticamente la bolsa; en donde: (i) la concentración de oxígeno en la solución es menor de 200 ppbw inmediatamente después de sellar el recipiente y menor de 500 ppbw después de que el contenido de oxígeno en el espacio superior y la solución hayan alcanzado el equilibrio; (ii) la concentración de oxígeno en el espacio superior es menor de 1,5% inmediatamente después de sellar herméticamente el recipiente y menor de 1,2% después de que el contenido de oxígeno en el espacio superior y la solución hayan alcanzado el equilibrio; (iii) el producto farmacológico omite los agentes quelantes, conservantes y antioxidantes; y (iv) cuando está en equilibrio con el espacio superior, el contenido de oxígeno en la solución es menor de 500 ppbw.

Subrealizaciones

Se pueden usar diversos parámetros para definir adicionalmente los productos farmacológicos y los métodos de fabricación de la presente invención, tal y como se describe con mayor detalle a continuación. Se entenderá que cada una de las subrealizaciones descritas a continuación puede usarse para definir adicionalmente una cualquiera de las realizaciones principales, y que pueden combinarse en cualquier combinación para crear nuevas realizaciones que sean lógicamente posibles.

El volumen interior de las bolsas de la presente invención varía preferiblemente de 75 a 550 ml o de 100 a 350 ml o de 250 a 325 ml. Una bolsa particularmente preferida tiene un volumen nominal de 250 ml, y un volumen absoluto de 260 a 300 ml. En algunas subrealizaciones, el porcentaje del volumen de la bolsa ocupado por el espacio superior es del 0 al 25%, con el resto del volumen de la bolsa ocupado por la solución de fármaco. En otras subrealizaciones, el porcentaje del volumen de la bolsa ocupado por el espacio superior es del 2 al 15%, estando ocupado el resto por la solución de fármaco. El espacio superior preferiblemente consiste esencialmente en un gas inerte y cantidades traza de oxígeno. Los gases inertes preferidos se seleccionan de argón y nitrógeno y combinaciones de los mismos, siendo particularmente preferido el nitrógeno.

El producto farmacológico también puede definirse por la concentración de oxígeno en el espacio superior en diversos puntos de tiempo. Por lo tanto, en algunas subrealizaciones, inmediatamente después de que el producto farmacológico se selle herméticamente, el contenido de oxígeno en el espacio superior es menor de 2,0% v/v, 1,5% v/v, 1,2% v/v, 1,1% v/v, o 1,0% v/v. Alternativamente o además, el contenido de oxígeno puede definirse después de que las concentraciones de oxígeno de la solución y el espacio superior alcancen el equilibrio. Por lo tanto, el contenido de oxígeno en el espacio superior en equilibrio puede ser menor de 2,0% v/v, 1,5% v/v, 1,2% v/v, 1,1% v/v o 1,0% v/v.

Según una realización adicional de la invención, la concentración de oxígeno en el espacio superior inmediatamente después de sellar herméticamente el recipiente está dentro de un determinado intervalo bajo de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 1,0 por ciento v/v, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,95 por ciento v/v, en particular de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 0,95 por ciento v/v.

De manera similar, el producto farmacológico puede definirse basándose en la concentración de oxígeno en la solución de fármaco en diversos puntos de tiempo. Estas concentraciones pueden ser adicionales a o alternativas a la concentración de oxígeno en el espacio superior. Por lo tanto, en diversas subrealizaciones, inmediatamente después de sellar el recipiente, la concentración de oxígeno en la solución de fármaco preferiblemente no superará 200, 175, 150, 125, 100, 75, o incluso 50 ppbw. Alternativamente o además, el contenido de oxígeno en la solución en equilibrio preferiblemente no superará 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300 o 250 ppbw.

El producto farmacológico también se puede definir en base a las concentraciones mínimas de oxígeno en el espacio superior y la solución. Por lo tanto, en una cualquiera de las realizaciones de la presente invención, inmediatamente después de que el producto se selle herméticamente, el contenido de oxígeno en el espacio superior puede ser mayor de 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1% o 1,1%. Alternativamente o además, inmediatamente después de que el producto se selle herméticamente, el contenido de oxígeno en la solución puede ser mayor de 50 ppbw, 60 ppbw, 70 ppbw u 80 ppbw. Alternativamente o además, después de que el contenido de oxígeno en el espacio superior y la solución hayan alcanzado el equilibrio, el contenido de oxígeno en el espacio superior puede ser mayor de 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, o 0,9%. Alternativamente o además, después de que el contenido de oxígeno en el espacio superior y la solución hayan alcanzado el equilibrio, el contenido de oxígeno en la solución puede ser mayor de 250 ppbw, 275 ppbw, 300 ppbw, 325 ppbw o 350 ppbw.

Se pueden usar diversos métodos para determinar el contenido de oxígeno en el espacio superior y la solución en estos diversos puntos de tiempo. Un método no invasivo es la Frequency Modulation Spectroscopy (FMS), donde la luz de un láser semiconductor de infrarrojo cercano se sintoniza para coincidir con la frecuencia vibratoria interna de la molécula de oxígeno en el recipiente, aunque existen otros métodos que incluyen métodos electroquímicos. Otra forma es un sorteo invasivo, donde el recipiente se rompe físicamente y se toma una muestra del espacio superior y/o solución. Otra forma es calcular el contenido basándose en otros valores de oxígeno. Así, por ejemplo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, es posible calcular la concentración del oxígeno en el espacio superior inmediatamente después de que la bolsa se selle conociendo el contenido de oxígeno en la solución inmediatamente después de que la bolsa se llene, el contenido de oxígeno en la solución o espacio superior en equilibrio, el volumen del espacio superior, y el volumen total de la bolsa. Otra forma más es basar la concentración en otro punto de tiempo, cuando no se añade oxígeno al sistema. Por ejemplo, la concentración de oxígeno en la solución después de sellar el recipiente será la misma que la concentración de oxígeno en la solución después de la purga de oxígeno, impidiendo la infiltración de oxígeno en el sistema, o una purga de oxígeno posterior.

En todos los puntos de tiempo durante la vida útil del producto, las concentraciones de partículas subvisibles nunca superarán los siguientes valores mínimos: < 25 por mL de partículas subvisibles iguales a o mayores de 10 pm, y < 3 por mL de partículas subvisibles iguales a o mayores de 25 pm. Por lo tanto, estos límites de concentración de partículas subvisibles nunca se violarán inmediatamente después de que las bolsas se sellen herméticamente o después de que las concentraciones de oxígeno en el espacio superior y la solución hayan alcanzado el equilibrio.

En realizaciones preferidas, inmediatamente después de que el contenido de oxígeno en el espacio superior y la solución hayan alcanzado el equilibrio, las partículas subvisibles iguales a o mayores de 10 pm serán menores que o iguales a 15 o 10 por mL. Alternativamente o además, las partículas subvisibles iguales a o mayores de 25 pm serán menores que o iguales a 2 o 1 por mL.

En realizaciones particularmente preferidas, la solución y/o el espacio superior mantendrán estos recuentos de partículas subvisibles durante uno o incluso dos años cuando se almacenen a 25°C protegidos de la luz. El producto farmacológico experimentará preferiblemente un aumento en el recuento de partículas subvisibles > 10 pm de no más del 50%, 100%, 200%, 300%, 400% o 500% durante 12 meses cuando se almacenó a 25°C y 60% de humedad relativa protegido de la luz. Alternativamente o además, el producto farmacológico experimentará preferiblemente un aumento en el recuento de partículas subvisibles > 25 pm de no más del 50%, 100%, 200%, 300%, 400% o 500% durante 12 meses cuando se almacenó a 25°C y 60% de humedad relativa protegido de la luz.

El producto farmacológico también se puede definir en base a varios parámetros de formulación. La noradrenalina, por ejemplo, puede estar presente como cualquier sal farmacéuticamente aceptable. Las sales particularmente preferidas son la sal de clorhidrato y la sal de bitartrato, siendo la sal bitartrato la más preferida.

El producto farmacológico también se puede definir en base a su estabilidad y la presencia de impurezas (es decir, subproductos del proceso de fabricación de noradrenalina, productos de degradación de noradrenalina y contaminantes, pero excluyendo disolventes residuales) en la solución. En realizaciones preferidas, la solución comprende no más de 1%, 0,5%, 0,2%, o incluso 0,1% (p/p) de impurezas y productos de degradación de noradrenalina.

La noradrenalina puede estar presente en diversas concentraciones, siempre calculadas en base al peso de la base libre. En algunas realizaciones, la concentración de noradrenalina es de 0,001 a 0,2 mg/ml. En otras realizaciones, la concentración de noradrenalina es de 0,001 a 0,035 mg/ml. En otras realizaciones adicionales, la solución comprende de 0,01 a 0,2 mg/ml de bitartrato de noradrenalina basado en el peso de la base libre. En otras realizaciones más, la solución comprende aproximadamente 0,016, 0,032 o 0,128 mg/ml de bitartrato de noradrenalina basado en el peso de la base libre.

La solución también incluye preferiblemente un agente de tonicidad farmacéuticamente aceptable y un ácido farmacéuticamente aceptable capaz de ajustar el pH de la solución de 3,0 a 4,5. Los agentes de tonicidad adecuados se pueden encontrar en the United States Pharmacopoeia e incluyen, por ejemplo, dextrosa, glicerina, manitol, cloruro de potasio y cloruro de sodio, siendo el más preferido el cloruro de sodio. El agente de tonicidad está presente preferiblemente en concentraciones adecuadas para hacer que la solución sea isotónica, es decir, aproximadamente 290 mOsm/kg, o sustancialmente isotónica, es decir, de 250 a 350 mOsm/kg.

Los ácidos adecuados incluyen, por ejemplo, ácido acético, glacial, USP, ácido acético, NF, ácido cítrico, USP anhidro, ácido cítrico, USP monohidrato, ácido fumárico, NF, ácido clorhídrico, diluido, NF, ácido clorhídrico, NF, ácido láctico, USP, ácido málico, NF, ácido nítrico, NF, ácido fosfórico, NF, ácido fosfórico, diluido, NF, ácido propiónico, NF, fosfato de sodio monobásico, NF, ácido sulfúrico, NF y ácido tartárico, NF, siendo el más preferido el ácido clorhídrico. El ácido se añade en una cantidad suficiente para impartir un pH a la solución de 3,0 a 4,5, preferiblemente de 3,0 a 3,8 o de 3,1 a 3,6.

El producto farmacológico también puede definirse en términos de la bolsa en donde se aloja. Así, por ejemplo, aunque la bolsa puede adoptar cualquier configuración que permita el llenado, sellado y posterior acceso durante el uso, en realizaciones preferidas la bolsa comprende dos paredes opuestas selladas alrededor de sus periferias.

Las paredes de la bolsa están construidas preferiblemente de polipropileno de una sola capa o producto de múltiples capas que incorpora una capa interior de polipropileno y una segunda capa hecha de un copolímero de alcohol etilenvinílico. En una realización preferida, la pared de la bolsa es un producto multicapa que comprende dos capas de polipropileno y una capa de alcohol etilenvinílico intercalada entre las dos capas de polipropileno.

Un polipropileno preferido es un polipropileno de copolímero aleatorio de una sola capa translúcido tal como la capa de polipropileno basada en un catalizador libre de ftalato comercializado por Total Research and Technology Feluy (Feluy, Bélgica) bajo el nombre comercial Polypropylene Aceso® PPM R020 S01. Un material particularmente preferido es el polipropileno copolímero aleatorio de una sola capa, que tiene sustancialmente las propiedades descritas en la Tabla 2a.

Un material preferido para la segunda capa es un copolímero de alcohol etilenvinílico que tiene la estructura:

-[CH2-CH2]n-[CH(OH)-CH2]m- o -[CH2-CH2]n-[CH2-CH(OH)]m-

que comprende menos de un 35 o 30% en moles de etileno, preferiblemente aproximadamente un 27% en moles de etileno. Un material particularmente preferido es un copolímero de alcohol etilenvinílico que comprende un 27% en moles de etileno, que tiene sustancialmente las propiedades físicas reportadas en la Tabla 2b.

En otras realizaciones, el material utilizado para la pared de la bolsa se define en base a sus propiedades ópticas. En una realización particular, la bolsa muestra las propiedades ópticas de una o ambas bolsas representadas en la Figura 1. En otra realización particular, la bolsa muestra las propiedades ópticas del material descrito en la Tabla 2a y/o 2b. Opcionalmente, las propiedades ópticas pueden determinarse mediante los métodos descritos en ASTM D 1003-61, y el plástico tendrá sustancialmente los mismos valores de turbidez y transmitancia luminosa que uno o ambos del polipropileno translúcido representado en la Figura 1 o descrito en la Tabla 2a y/o la Tabla 2b. Para los fines de esta invención, se entenderá que las bolsas representadas en la Figura 1 tienen propiedades ópticas sustancialmente equivalentes.

En otras realizaciones adicionales, las paredes de la bolsa se caracterizan por una tasa de transmisión de oxígeno de menos de 0,2 o 0,15 o 0,12 cm3.20pm/m2.día.atm cuando se mide según la norma ISO 14663-2 Anexo C.

Otras realizaciones adicionales definen el material utilizado para fabricar las paredes de la bolsa en términos de su capacidad para mantener los recuentos de partículas subvisibles durante la vida del producto. Por lo tanto, en otra realización más, las paredes se construyen de medios para mantener los recuentos de partículas subvisibles durante un año cuando se almacenan a 25°C y 60 por ciento de humedad relativa protegido de la luz a los siguientes niveles:

• < 25 por mL de partículas subvisibles iguales a o superiores a 10 pm, y

• < 3 por mL de partículas subvisibles iguales a o superiores a 25 pm.

En realizaciones particularmente preferidas, los "medios para mantener" mantendrán estos recuentos de partículas subvisibles durante uno o incluso dos años cuando se almacenen a 25°C protegidos de la luz. Los medios de mantenimiento evitarán preferiblemente un aumento en el recuento de partículas subvisibles > 10 pm de no más del 50%, 100%, 200%, 300%, 400% o 500% durante 12 meses cuando se almacenan a 25°C y 60% de humedad relativa protegido de la luz. Alternativamente o además, los medios de mantenimiento experimentarán preferiblemente un aumento en el recuento de partículas subvisibles > 25 pm de no más del 50%, 100%, 200%, 300%, 400% o 500% durante 12 meses cuando se almacenan a 25°C y 60% de humedad relativa protegido de la luz.

La estructura de este "medio de mantenimiento" corresponde a una capa de polipropileno que muestra la turbidez y transmitancia luminosa de la bolsa de polipropileno de una sola capa en la Figura 1, como se describe adicionalmente en la Tabla 2a. La bolsa de PP/EVOH/PP representada en la Figura 2 realiza una función equivalente, como se muestra por los datos de formación de partículas subvisibles en el Ejemplo 2.

Otras subrealizaciones adicionales se refieren específicamente al método de fabricación de las bolsas de la presente invención. Por lo tanto, en uno cualquiera de los métodos de la presente invención, el proceso de fabricación se lleva a cabo en presencia de luz sin ninguna precaución adicional tomada contra la presencia de luz. Otras realizaciones adicionales se refieren al producto farmacológico fabricado mediante el método de uno cualquiera de los métodos de la presente invención.

El proceso para fabricar el producto farmacológico de la presente invención se realizará típicamente como se describe en el documento de Patente WO2015/128418 A1. Así, el agua utilizada para preparar la solución es típicamente agua desgasificada o desaireada, destilada, estéril, libre de pirógenos para uso farmacéutico. Según algunas realizaciones, el agua desoxigenada o desgasificada se obtiene soplando o burbujeando una corriente de gas inerte.

Se disuelven noradrenalina y opcionalmente cualquier excipiente(s) en el agua desgasificada. Según una realización preferida, la disolución puede llevarse a cabo dentro de un recipiente inerte adecuado, en donde se han eliminado el aire u oxígeno mediante el paso de gas inerte. Según una realización preferida adicional, durante la disolución de la noradrenalina, se puede soplar un gas inerte en el recipiente o tanque de la solución, para eliminar cualquier oxígeno residual. Al finalizar la etapa de desaireación, la solución de noradrenalina obtenida tendrá típicamente un contenido de oxígeno residual (oxígeno disuelto) igual a o inferior a 300 ppbw, 200 ppbw, 150 ppbw, preferiblemente igual a o inferior a 100 ppbw.

La solución de noradrenalina se distribuye también en recipientes adecuados. Los recipientes pueden ser despirogenados, opcionalmente en presencia de gas inerte. Se tiene particular cuidado de minimizar o evitar que el oxígeno o el aire entren en el recipiente durante la etapa de distribución (llenado). Como se encontró que tanto el contenido de oxígeno en el espacio superior como el contenido de oxígeno disuelto en la solución tienen que controlarse estrechamente dentro de los límites descritos en la presente memoria, los parámetros de los dispositivos de distribución y entornos para todas las etapas se optimizan y verifican para lograr constantemente los niveles de oxígeno deseados. Las medidas extra pueden comprender aumentar el flujo y la inserción directa de un gas inerte en el recipiente durante la etapa de distribución, por ejemplo, usando un dispositivo de aguja coaxial que distribuye tanto la solución de noradrenalina como un gas inerte o mezcla de gas inerte desde dos canales de flujo coaxiales en el recipiente, o la aplicación de una gota de nitrógeno líquido en el recipiente después de distribuir (llenar) completamente la solución de noradrenalina en el recipiente, pero antes de sellar el recipiente. También es posible colocar el dispositivo usado para la distribución de la solución en el recipiente en un entorno reducido de oxígeno o sustancialmente libre de oxígeno para minimizar aún más la cantidad de oxígeno que entra en el recipiente, y usar líneas de llenado cerradas excluyendo la entrada de oxígeno.

El producto farmacológico se esteriliza por medios conocidos. Dichos medios conocidos en la técnica comprenden, por ejemplo, filtración estéril, tratamiento térmico y/o irradiación, en particular filtración estéril y/o tratamiento térmico, siendo lo más preferido la filtración estéril. El tratamiento térmico, si se realiza, puede realizarse típicamente a temperaturas superiores a 100°C, durante un tiempo adecuado para la esterilización, por ejemplo, igual a o superior a 15 minutos. Preferiblemente, el tratamiento térmico puede ser una esterilización térmica durante 15 minutos a 121°C, en particular en un autoclave.

La filtración estéril, si se realiza, puede realizarse haciendo pasar la solución que contiene noradrenalina a través de un filtro del tipo para esterilización, como se conoce en la técnica. El paso de la solución de noradrenalina a través del filtro se puede impulsar soplando una corriente de gas inerte que actúa como portador. Los filtros adecuados son los usados en la tecnología farmacéutica para la preparación de soluciones inyectables estériles.

El producto farmacológico también se sella herméticamente. El sellado se puede hacer de cualquier manera convencional, teniendo cuidado de que durante la etapa de sellado el oxígeno (o aire) se mantenga fuera del recipiente, por ejemplo, mediante un flujo de gas inerte (tal como a través de una aguja coaxial), aplicando una gota de nitrógeno líquido en el recipiente antes del sellado, o aplicando vacío o una atmósfera de gas inerte. El dispositivo utilizado para sellar el recipiente puede colocarse en un ambiente reducido de oxígeno o sustancialmente libre de oxígeno para minimizar aún más la cantidad de oxígeno que entra en el recipiente durante la etapa de sellado d).

Preferiblemente, las etapas del proceso de producción de una solución de noradrenalina tal y como se describe en la presente memoria se llevan a cabo en entornos estériles con el fin de evitar la contaminación bacteriana de la solución de noradrenalina.

Según un aspecto adicional de la presente invención, la solución de noradrenalina o el producto farmacológico de la invención tal y como se describe en la presente memoria se usa como una forma de dosificación parenteral, en particular una forma de dosificación parenteral lista para administrar, preferiblemente en el tratamiento de colapso circulatorio cardíaco, en estados de shock asociados con bajas resistencias periféricas o para restaurar y/o mantener los niveles de presión fisiológica.

Ejemplos

En los siguientes ejemplos, se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero deben tenerse en cuenta algunos errores y desviaciones. Los siguientes ejemplos se exponen para proporcionar a los expertos en la técnica una divulgación y descripción completas de cómo se realizan y evalúan los métodos reivindicados en la presente memoria, y se pretende que sean puramente ejemplos de la invención y no se pretende que limiten el alcance de lo que los inventores consideran su invención.

Ejemplo 1: Efecto de las concentraciones de oxígeno sobre la formación de subproductos de oxidación y partículas subvisibles

Se realizó un estudio para evaluar el efecto del contenido de oxígeno en el espacio superior de viales de bitartrato de noradrenalina de 50 ml sobre la estabilidad del producto, analizando la concentración de bitartrato de noradrenalina (NA) (% de ensayo), de oxígeno (% v/v), recuentos de partículas subvisibles > 10 pm, recuentos de partículas subvisibles > 25 pm y concentración de arterenona (mg/ml) en diferentes puntos de tiempo. Los recuentos de partículas se midieron usando la prueba de recuento de partículas por oscurecimiento de la luz prescrita por el capítulo 788 de la USP (oficial a partir del 1 de mayo de 2013). Todas las pruebas se realizaron según los métodos de estabilidad prescritos por la International Conference on Harmonization, ICH Q1A (R2) (efectivo el 1 de agosto de 2003).

Se fabricaron lotes de producción de viales de vidrio de 50 ml a concentraciones de noradrenalina que oscilaban entre 0,06 mg/ml y 0,2 mg/ml. Se evaluaron múltiples lotes de producción para este Ejemplo; se retiraron entre 16 y 160 muestras de cada lote de producción, y se evaluó para el contenido de oxígeno en el espacio superior poco después del llenado. Los contenidos de oxígeno de las muestras se sumaron y promediaron después para dar un contenido de oxígeno promedio para cada lote. Los viales se llenaron en una atmósfera de nitrógeno inerte hasta un volumen de solución promedio de 52,5 ml, con un volumen de espacio superior promedio de 3,5 ml (es decir, 6,25%). La propia solución se purgó con nitrógeno antes de la disolución del ingrediente y el llenado en los viales, y se mantuvo constantemente bajo una estricta exclusión de oxígeno/aire de manera que el contenido de oxígeno en la solución final se mantuvo constantemente por debajo de 50 ppbw, incluyendo el uso de una aguja coaxial para llenar los viales con la solución de noradrenalina y una corriente de nitrógeno al mismo tiempo.

El producto se fabricó asépticamente, sin una esterilización terminal a alta temperatura, y sin protección contra la luz. Los viales de 50 ml usados para este Ejemplo eran viales de vidrio incoloro transparente de Tipo I cerrados con un tapón de bromo-butilo y una tapa flip-off de aluminio. Las formulaciones consistieron en bitartrato de noradrenalina, cloruro de sodio, ácido clorhídrico 1 N (para el ajuste del pH), y agua para la inyección. El pH final de la solución fue de 3,0-4,5. La osmolaridad final fue de 250-350 mOsm/kg.

Los resultados para la prueba de estabilidad a temperatura ambiente (25°C, 60% de RH) y la prueba de estabilidad acelerada (40°C, 75% de RH) en los puntos temporales de 24 meses y 6 meses se presentan a continuación en las Tablas 1a y 1b. Los resultados se dividen con lotes de espacio superior de alta concentración de O<2>(> 1 %) por debajo de la línea y lotes de espacio superior de baja concentración de O<2>(< 1 %) por encima de la línea. Las concentraciones de solución en equilibrio se calcularon según el método del Ejemplo 3, asumiendo una concentración inicial de oxígeno en solución de 50 ppbw.

Por perspectiva, debe observarse que el capítulo 788 de la USP permite 6000 partículas > 10 pm y 600 partículas > 25 pm cuando se mide según la prueba de recuento de partículas por oscurecimiento de la luz en recipientes menores de 100 ml.

Tabla 1a (25°C, 60% de RH, 24 meses)

inmediatamente después de sellar el vial.

** Los recuentos de partículas son partículas por vial de 50 ml a T<0>

Tabla 1b (40°C. 75 % de RH, 6 meses)

‘ Inmediatamente después de sellar el vial.

** Los recuentos de partículas son partículas por vial de 50 ml a T<0>

***Teq = 25°C; calculado por el método del Ejemplo 3

Se pueden hacer varias observaciones basadas en los datos presentados en las Tablas 1a y 1b.

En primer lugar, basándose en los datos de arterenona, la oxidación no se vio afectada por si el lote tenía una alta concentración de oxígeno en el espacio superior o una baja concentración de oxígeno en el espacio superior. Sin embargo, la formación de partículas subvisibles se vio afectada en gran medida por la concentración de oxígeno en el espacio superior, y mejoró a concentraciones de oxígeno más bajas. De hecho, a concentraciones de oxígeno en el espacio superior por encima del 1% durante la fabricación del producto, la mayoría de los productos se acercaron a los límites de la USP en partículas subvisibles y varios productos superaron el límite de la USP en partículas subvisibles en los puntos de tiempo reportados. Este descubrimiento fue sorprendente, y tiene una enorme importancia práctica porque evita la necesidad de investigar y eliminar otras fuentes potenciales de formación de partículas subvisibles.

En segundo lugar, los productos por encima de la línea no tuvieron riesgo significativo de violar los límites de partículas subvisibles de la USP en cualquier punto de tiempo bajo cualquier condición de prueba, mientras que si lo tuvieron varios productos por debajo de la línea. Las concentraciones de oxígeno en equilibrio en solución, cuando se calcularon según el método del Ejemplo 3, fueron consistentemente menores de 340 ppbw para productos por encima de la línea, y consistentemente mayores de 340 ppbw para productos por debajo de la línea.

Basándose en estas observaciones, se realizó un análisis adicional para entender la cinética de la formación de partículas subvisibles por encima y por debajo de la línea para las concentraciones de oxígeno objetivo en solución. Como puede verse a partir de la Tabla 1c a continuación, las partículas subvisibles no aumentaron significativamente en los primeros tres meses de almacenamiento, si se usaba un contenido de oxígeno de menos del 1 % v/v de oxígeno en el espacio superior. De hecho, el número de partículas subvisibles disminuyó significativamente cuando se compararon los recuentos inmediatamente después de sellar el recipiente, y después de 3 meses de almacenamiento, si se usaba un espacio superior con un contenido de oxígeno de menos del 1 % v/v inmediatamente después de sellar los viales. Algunas de las partículas subvisibles más pequeñas parecieron incluso re-disolverse.

Tabla 1c (25°C, 60% de RH de almacenamiento)

‘ Inmediatamente después de sellar el vial.

Ejemplo 2: Efecto del material de envasado y la permeabilidad al oxígeno sobre la formación de subproductos de oxidación y partículas subvisibles

Se llevó a cabo un segundo estudio de estabilidad para evaluar el efecto del material de envasado sobre las bolsas colapsables de bitartrato de noradrenalina listas para usar (RTU) de 250 ml sobre la estabilidad del producto, analizando la concentración de bitartrato de noradrenalina (NA) (% de ensayo), recuentos de partículas subvisibles > 10 gm, recuentos de partículas subvisibles > 25 gm y concentración de arterenona en diferentes puntos de tiempo en diferentes condiciones de almacenamiento. Los recuentos de partículas se midieron usando la prueba de recuento de partículas por oscurecimiento de la luz prescrita en el capítulo 788 de la USP (oficial a partir del 1 de mayo de 2013). Todas las pruebas se realizaron según los métodos de estabilidad prescritos por la International Conference on Harmonization, ICH Q1A (R2) (efectiva el 1 de agosto de 2003).

Se fabricaron lotes piloto de noradrenalina en bolsas de 250 ml a concentraciones que oscilaban entre 0,016 mg/ml y 0,128 mg/ml. Las bolsas se llenaron en una atmósfera de nitrógeno inerte hasta un volumen de solución de un promedio de 262 ml, con un volumen de espacio superior promedio de 18 ml (es decir, 6,4%). La propia solución se purgó con nitrógeno antes de la disolución de los ingredientes y el llenado en las bolsas, de manera que el contenido de oxígeno en la solución final se mantuvo de manera consistente por debajo de 100 ppbw.

El producto se fabricó asépticamente, sin esterilización terminal a alta temperatura o protección frente a la luz. Las bolsas de 250 ml utilizadas para este Ejemplo se fabricaron utilizando un copolímero aleatorio de polipropileno de una sola capa basado en un catalizador sin ftalato comercializado por Total Research and Technology Feluy (Feluy, Bélgica), bajo el nombre comercial Polypropylene Aceso® PPM R020 S01, o una pared de bolsa de tres capas de polipropileno/copolímero de EVOH/polipropileno, siendo el copolímero de EVOH un copolímero de alcohol etilenvinílico al 27% en moles comercializado por Kuraray America, Inc. (Houston, Texas) bajo el nombre comercial EVAL™ L171B. Las formulaciones consistían en bitartrato de noradrenalina, cloruro sódico, ácido clorhídrico 1 N (para el ajuste del pH) y agua para inyección. El pH final de la solución fue de 3,0-4,5. La osmolaridad final fue de 250-350 mOsm/kg.

Los polímeros Polipropileno Aceso® PPM R020 S01 y EVAL™ L171B se caracterizan por las propiedades físicas en las Tablas 2a y 2b:

Tabla 2a (Polipropileno Aceso® PPM R020 S01)

Tabla 2b (EVAL™ L171B)

Las capas de PP y PP/EVOH/PP en ambas bolsas eran translúcidas sin ningún pigmento ni agente opacificante ni capas opacas sobre las mismas. Las fotografías de las bolsas de PP y PP/EVOH/PP se presentan en la Figura 1. Los resultados para el ensayo de estabilidad acelerada (40°C, 75 % de RH) a To y en el punto de tiempo de estabilidad de 6 meses se presentan a continuación en las Tablas 2c y 2d.

Por perspectiva, cabe señalar que el capítulo 788 de la USP permite 25 partículas > 10 gm por ml y 3 partículas > 25 gm por ml cuando se mide según la prueba de recuento de partículas por oscurecimiento de la luz en recipientes mayores de 100 ml.

Tabla 2c (40°C, 75 % de RH, To)

*Los recuentos de partículas son partículas por mililitro

Tabla 2d (40°C, 75% de RH, 6 meses)

*Los recuentos de partículas son partículas por mililitro

El contenido de oxígeno en el espacio superior y la solución se proporcionan en la Tabla 2d. El contenido de oxígeno se determinó en la solución en equilibrio y en la solución y espacio superior inmediatamente después de sellar la bolsa. El contenido de oxígeno en el espacio superior a T<0>Se calculó según el método del Ejemplo 3.

Tabla 2e

A partir de estos datos pueden extraerse varias conclusiones.

En primer lugar, aunque las concentraciones de oxígeno en solución en equilibrio estuvieron muy por encima del límite de 340 ppbw establecido en el Ejemplo 1 para viales de vidrio de 50 ml, los recuentos de partículas no se acercaron a los límites de recuento de partículas subvisibles establecidos por la USP para las bolsas RTU de polipropileno y PP/EVOH/PP a una cualquiera de las concentraciones diluidas ensayadas. Este resultado sugiere claramente algún grado de protección proporcionado por la capa de polipropileno.

El ensayo de fotoestabilidad de ampollas de noradrenalina de 1 mg/ml comercializadas por el solicitante respalda una conclusión similar. Las ampollas de vidrio probadas según ICH Q1B "Photostability testing of new active substances and Medicinal products" no muestran diferencia en la estabilidad cuando se exponen a la luz o se protegen de la luz mediante una envoltura de papel de aluminio.

En segundo lugar, las bolsas de PP/EVOH/PP produjeron menos degradación oxidativa que las bolsas de PP. Sin embargo, ambas bolsas funcionaban igual de bien en términos de partículas subvisibles. Estos datos son coherentes con los datos del Ejemplo 1 que muestran que la formación de partículas subvisibles en soluciones diluidas, por debajo de un umbral particular para el contenido de oxígeno, no es una función de la degradación oxidativa.

En tercer lugar, aunque las bolsas RTU se fabricaron y llenaron sin protección de la luz, y se envasaron en bolsas de plástico translúcidas, ambos tipos de materiales plásticos mantuvieron una excelente estabilidad con el tiempo, particularmente en términos de partículas subvisibles. Esto es contrario a las enseñanzas de Dinnequin (documento de Patente US 2005/0070613 A1), que reportó una degradación significativa de noradrenalina cuando se fabricaba en presencia de luz.

En cuarto lugar, se observó una ligera tendencia hacia mayores concentraciones de partículas subvisibles con mayores concentraciones de noradrenalina. Este resultado es similar a los resultados reportados en el Ejemplo 1, y apoya además la conclusión de que la formación de partículas subvisibles no es un fenómeno de oxidación, puesto que la oxidación como porcentaje de producto farmacológico disponible es más probable en soluciones diluidas.

Estas observaciones apoyan la conclusión de que las propiedades ópticas del recubrimiento de polipropileno protege al producto farmacológico de la formación de partículas subvisibles.

Ejemplo 3: Cálculo de las concentraciones de oxígeno en el espacio superior y en el volumen de la solución en Equilibrio

El siguiente procedimiento puede usarse para determinar las concentraciones de oxígeno en solución y en el espacio superior en un recipiente sellado después de que se haya permitido que el oxígeno entre estas dos fases se haya equilibrado. Este método puede usarse independientemente del recipiente seleccionado o del volumen dentro del recipiente, siempre que el oxígeno en el espacio superior sea inicialmente mayor que el oxígeno en el espacio superior en equilibrio.

Este ejemplo supone un volumen de líquido de 50 ml y un volumen de espacio superior gaseoso de 6 ml, una constante de la ley de Henry adimensional (K<h>) de 3,2x10-2, una cantidad inicial de oxígeno en agua de 5 pg y una cantidad inicial de oxígeno en el espacio superior gaseoso de 85 pg. Las constantes de Henry adimensionales K para el oxígeno, nitrógeno y argón en agua son 3,2x10-2, 1,5x10-2, y 3,4x10-2 respectivamente. La ecuación de equilibrio puede representarse como sigue:

Oxígeno (g) ^ Oxígeno (ac)

Suponiendo una pérdida química o biológica nula o despreciable, las leyes de equilibrio indican un aumento x para el lado derecho de la ecuación compensando una disminución idéntica para la parte izquierda, todos gobernados por la constante de equilibrio: K = [[mol(ac) x]/V(ac)]/[[mol(g) - x]/V(g)]. Resolviendo x, y añadiéndolo a la contribución inicial en agua, se encuentra una concentración final disuelta de 381 microgramos/L.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un producto farmacológico de noradrenalina sellado herméticamente en una bolsa de goteo colapsable transparente o translúcida lista para usar que tiene recuentos bajos de partículas subvisibles que comprende:

a) un espacio superior que consiste esencialmente en un gas inerte y < 2% v/v de oxígeno; y

b) una solución líquida que comprende:

i) noradrenalina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a una concentración de 0,001 a 0,2 mg/ml o de 0,001 a 0,035 mg/ml,

ii) menos de 600 ppbw de oxígeno,

iii) < 25 por ml de partículas subvisibles iguales a o superiores a 10 pm, y

iv) < 3 por ml de partículas subdivisibles iguales a o superiores a 25 pm;

en donde:

i) la concentración de noradrenalina o la sal farmacéuticamente aceptable se basa en el peso de la base libre de noradrenalina;

ii) el recuento de partículas subvisibles se determina mediante la prueba de recuento de partículas por oscurecimiento de la luz en la USP <788> (1 de mayo de 2013);

iii) el contenido de oxígeno en el espacio superior y la solución se mide inmediatamente después de que el producto se haya sellado herméticamente o después de que el contenido de oxígeno en el espacio superior y la solución hayan alcanzado el equilibrio;

iv) los recuentos de partículas se observan inmediatamente después de que el producto esté herméticamente sellado o después de que el contenido de oxígeno en el espacio superior y la solución haya alcanzado el equilibrio;

v) el producto farmacológico está libre de antioxidantes y agentes quelantes.

2. El producto farmacológico de la reivindicación 1, en donde el volumen de la bolsa es de 75 a 550 ml o de 100 a 350 ml o de 250 a 325 ml, y el porcentaje del volumen de la bolsa ocupado por el espacio superior es del 0 al 25% o del 2 al 15%.

3. El producto farmacológico de la reivindicación 1 o 2, en donde, inmediatamente después de que el producto se selle herméticamente,

a) el contenido de oxígeno en el espacio superior es inferior al 1,5% v/v o al 1,2% v/v; y

b) el contenido de oxígeno en la solución es inferior a 200 ppbw o 120 ppbw.

4. El producto farmacológico de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde, inmediatamente después de que el producto se selle herméticamente, la solución comprende < 10 por ml de partículas subvisibles iguales a o mayores de 10 pm, y < 2 por ml de partículas subvisibles iguales a o mayores de 25 pm.

5. El producto farmacológico de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde, después de que el contenido de oxígeno en el espacio superior y la solución hayan alcanzado el equilibrio,

a) el contenido de oxígeno en el espacio superior es inferior al 1,5% v/v; y

b) el contenido de oxígeno en la solución es inferior a 500 ppbw.

6. El producto farmacológico de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde, inmediatamente después de que el contenido de oxígeno en el espacio superior y la solución hayan alcanzado el equilibrio, la solución comprende < 10 por ml de partículas subvisibles iguales a o mayores de 10 pm, y < 2 por ml de partículas subvisibles iguales a o mayores de 25 pm.

7. El producto farmacológico de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el producto farmacológico mantiene los recuentos de partículas subvisibles en los elementos (b)(iii) y (b)(iv) de la reivindicación 1 durante un año cuando se almacena a 25°C protegido de la luz.

8. El producto farmacológico de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la solución comprende de 0,01 a 0,2 mg/ml de bitartrato de noradrenalina basado en el peso de la base libre.

9. El producto farmacéutico de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la bolsa comprende dos paredes opuestas selladas alrededor de sus periferias, en donde las paredes comprenden una capa interior de polipropileno translúcido o transparente.

10. Un producto farmacológico de noradrenalina herméticamente sellado en una bolsa de goteo colapsable transparente o translúcida lista para usar que tiene recuentos bajos de partículas subvisibles que comprende:

a) un espacio superior que consiste esencialmente en un gas inerte, < 1,5% v/v de oxígeno inmediatamente después de que la bolsa se selle herméticamente, y < 1,2% v/v después de que el oxígeno en el espacio superior y la solución hayan alcanzado el equilibrio; y

b) una solución líquida acuosa que comprende:

i) noradrenalina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a una concentración de 0,001 a 0,2 mg/ml o de 0,001 a 0,035 mg/ml,

ii) una cantidad tonificante eficaz de cloruro de sodio,

iii) ácido clorhídrico en una cantidad eficaz para impartir un pH de 3,0 a 4,5,

iv) menos de 200 ppbw de oxígeno inmediatamente después de que el producto se haya sellado herméticamente,

v) menos de 500 ppbw de oxígeno después de que el oxígeno en la solución y el espacio superior hayan alcanzado el equilibrio,

vi) < 25 por mL de partículas subvisibles iguales a o superiores a 10 pm, y

vii) < 3 por mL de partículas subvisibles iguales a o superiores a 25 pm;

en donde:

i) la concentración de noradrenalina o la sal farmacéuticamente aceptable se basa en el peso de la base libre de noradrenalina;

ii) el recuento de partículas subvisibles se determina mediante la prueba de recuento de partículas por oscurecimiento de la luz en la USP <788> (1 de mayo de 2013);

iii) los recuentos de partículas se observan inmediatamente después de que el producto se haya sellado herméticamente y después de que el contenido de oxígeno en el espacio superior y la solución haya alcanzado el equilibrio; y

iv) el producto farmacológico está libre de agentes quelantes y antioxidantes.

11. El producto farmacológico de la reivindicación 10, en donde, inmediatamente después de que el producto se haya sellado herméticamente,

a) el contenido de oxígeno en el espacio superior es inferior al 1,2% v/v; y

b) el contenido de oxígeno en la solución es inferior a 120 ppbw.

12. El producto farmacológico de la reivindicación 10 u 11, en donde, después de que el contenido de oxígeno en la solución y el espacio superior hayan alcanzado el equilibrio,

a) el contenido de oxígeno en el espacio superior es inferior al 1,2% v/v; y

b) el contenido de oxígeno en la solución es menor de 450 ppbw.

13. Un método para preparar un producto farmacológico de noradrenalina herméticamente sellado en una bolsa de goteo colapsable transparente o translúcida lista para usar que tiene bajos recuentos de partículas subvisibles que comprende:

a) disolver noradrenalina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en agua para producir una solución líquida de noradrenalina a una concentración de 0,001 a 0,2 o de 0,001 a 0,035 mg/ml;

b) distribuir la solución de noradrenalina y un gas inerte en la bolsa, de manera que el porcentaje de volumen de la bolsa ocupado por el espacio superior sea del 0 al 25% o del 2 al 15%; y

c) sellar herméticamente la bolsa;

en donde:

i) la concentración de oxígeno en la solución es menor de 200 ppbw inmediatamente después de sellar herméticamente el recipiente y menor de 500 ppbw después de que el contenido de oxígeno en el espacio superior y la solución haya alcanzado el equilibrio;

ii) la concentración de oxígeno en el espacio superior es menor de 1,5% inmediatamente después de sellar herméticamente el recipiente y menor de 1,2% después de que el contenido de oxígeno en el espacio superior y la solución haya alcanzado el equilibrio;

iii) el producto farmacológico omite los agentes quelantes, conservantes y antioxidantes; y

iv) cuando está en equilibrio con el espacio superior, el contenido de oxígeno en la solución es menor de 500 ppbw.

14. El método de la reivindicación 13, en donde,

a) inmediatamente después de que el producto se selle herméticamente, el contenido de oxígeno en el espacio superior es menor de 1,2% v/v y el contenido de oxígeno en la solución es menor de 120 ppbw; y

b) después de que el contenido de oxígeno en la solución y el espacio superior haya alcanzado el equilibrio, el contenido de oxígeno en el espacio superior es menor de 1,2% v/v y el contenido de oxígeno en la solución es menor de 450 ppbw.

15. El método de la reivindicación 13 o 14, realizado en presencia de luz sin ninguna precaución adicional tomada contra la presencia de luz.