ES2990230T3

ES2990230T3 - Métodos y dispositivos para reducir la proliferación de células de músculo liso vascular

Info

Publication number: ES2990230T3
Application number: ES19747444T
Authority: ES
Inventors: Tammy Renee Dugas; Cristina Sabliov; Carlos Astete
Original assignee: Louisiana State University
Current assignee: Louisiana State University
Priority date: 2018-02-01
Filing date: 2019-02-01
Publication date: 2024-11-29
Anticipated expiration: 2039-02-01
Also published as: WO2019152811A1; JP2021511891A; EP3746006A4; CA3089264A1; EP3746006A1; EP3746006B1; BR112020015780A2; AU2019216494A1; US12011508B2; CN111970999A; US20210106728A1

Abstract

En un aspecto, la divulgación se refiere a composiciones, métodos y dispositivos relacionados con composiciones de nanopartículas poliméricas (pNP), composiciones de pNP que comprenden un agente terapéutico, dispositivos que comprenden un balón recubierto de fármaco que comprende una pNP divulgada que comprende un agente terapéutico y métodos para tratar la enfermedad arterial periférica utilizando las composiciones y dispositivos divulgados. En aspectos adicionales, la pNP comprende un ácido poli(láctico-co-glicólico) que posee una carga positiva para una fijación firme a la matriz del balón, seguida de adhesión a la bicapa cargada negativamente de la pared vascular. En aspectos adicionales más, el agente terapéutico comprende un resveratrol o un derivado del mismo, una quercetina o un derivado de la misma, o combinaciones de los mismos. Este resumen está destinado a ser una herramienta de exploración con fines de búsqueda en la técnica particular y no pretende ser limitante de la presente divulgación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos y dispositivos para reducir la proliferación de células de músculo liso vascular

Antecedentes

Las enfermedades cardiovasculares (CVD), tales como la aterosclerosis, dan como resultado un estrechamiento de las arterias debido a la formación de placas cargadas de colesterol dentro de la pared vascular. Estas lesiones eventualmente bloquean el flujo sanguíneo a los tejidos. Una de tales CVD es la enfermedad de las arterias periféricas (PAD), que se caracteriza por un estrechamiento de las arterias que suministran sangre a las extremidades, particularmente a las piernas. Aproximadamente 200 millones de personas padecen PAD en todo el mundo (Fowkes, F.G.,et al.,Lancet. 2013; 382(9901):1329-40). La PAD se define por una oclusión arterial en las extremidades, que conduce a dolor, mala cicatrización de heridas, y sin intervención, pérdida de extremidades y a veces muerte. La PAD se asocia a menudo con afecciones y acontecimientos potencialmente mortales. Por ejemplo, un estudio reciente sugirió que el 11-12 % de los pacientes con PAD estable pero sintomática sufrieron muerte, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular durante un seguimiento de 36 meses (Bonaca, M.P.,et al.,Circulation. 2013; 127(14):1522-9).

Los médicos corrigen rutinariamente los bloqueos arteriales mediante el inflado de un globo dentro del área afectada, un procedimiento conocido como angioplastia. La angioplastia está acompañada frecuentemente por la colocación de una endoprótesis vascular, un dispositivo tubular metálico destinado a mantener el flujo sanguíneo a largo plazo. Sin embargo, a diferencia de la enfermedad de las arterias coronarias, en la PAD, la angioplastia con globo es la primera línea de terapia sobre la colocación de endoprótesis vasculares, ya que las arterias periféricas son normalmente de pequeño diámetro, limitando la utilidad de las endoprótesis vasculares (Thukkani A.K. y Kinlay S. Circ Res. 2015; 116(9):1599-613). Además, las endoprótesis vasculares están asociadas con inflamación, trombosis tardío y fractura de endoprótesis vasculares(ibid.).Una complicación de todas las formas de angioplastia es el estiramiento excesivo del vaso que se produce durante el inflado del globo, con frecuencia imparte tensión a la pared vascular. Esta lesión induce una serie de acontecimientos celulares que culminan en la formación de una nueva lesión y finalmente, un reestrechamiento o “reestenosis” de la luz. Estos acontecimientos incluyen la pérdida de un endotelio funcional, la adhesión de plaquetas y células inflamatorias en áreas que carecen de endotelio, y finalmente, la proliferación de células de músculo liso vascular (VSMC). Este último acontecimiento culmina en una pared de vaso muy engrosada para impedir el flujo sanguíneo.

Se desarrollaron endoprótesis vasculares que eluyen fármacos que liberan agentes antimitogénicos como paclitaxel o derivados de sirólimus para limitar la reestenosis después de intervenciones coronarias, pero su utilidad sigue estando limitada en vasos pequeños(ibid.).Catéteres con globo recubierto con fármaco (DCB) que comprenden un eje, que se extiende desde una punta (distal) hasta un conector (proximal), y un globo que puede expandirse y que está cubierto o empapado con fármaco, para eluir su fármaco directamente en la lesión diana. Los catéteres de DCB que liberan paclitaxel han sido aprobados ahora para su uso, pero existen preocupaciones de que la liberación rápida de paclitaxel dé como resultado toxicidad sistémica, particularmente dado que los productos actuales liberan una cantidad significativa de su carga de paclitaxel antes de la llegada al sitio de la lesión (De Labriolle A,et al.Catheter Cardiovasc Interv. 2009; 73(5):643-52; Byrne, R.A.,et al.,Nat Rev Cardiol.

2014; 11 (1):13-23). Esto se debe a que estos productos usan la aplicación directa de fármaco a la superficie del globo, junto con excipientes hidrófilos como iopromida para facilitar la absorción tisular (De Labriolle, A.,op. cit.),pero apenas previenen la pérdida de fármaco. Además, aunque el paclitaxel reduce la proliferación de VSMC, también perjudica la reendotelización y, por tanto, las terapias antiplaquetarias duales deben administrarse simultáneamente para prevenir la coagulación (Nakazawa, G.,et al.,Am J Cardiol. 2007; 100(8B): 36M-44M). Desafortunadamente, estas terapias aumentan el riesgo de hemorragia, así como los costes asociados con el cuidado del paciente. El documento WO 2009/061787 A1 se refiere a composiciones poliméricas que eluyen fármacos para recubrir una endoprótesis vascular, en las que las composiciones comprenden copolímeros tribloque de poliisobutileno-poliestireno que contienen resveratrol y quercetina.

A pesar de los avances en la investigación dirigidos a métodos y dispositivos mejorados para globos de elución de fármacos, sigue existiendo una falta de globos de elución de fármacos que no sufran los efectos secundarios negativos asociados con paclitaxel y otros agentes antimitogénicos. Estas necesidades y otras necesidades se satisfacen mediante la presente divulgación.

Sumario

La invención se refiere a composiciones, métodos y dispositivos pertenecientes a composiciones de nanopartículas poliméricas (pNP), comprendiendo las composiciones de pNP un primer agente terapéutico y un segundo agente terapéutico, en las que el primer agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en resveratrol y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, amidas, sales de ésteres, sales de amidas y N-óxidos del mismo y el segundo agente terapéutico es quercetina, y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, amidas, sales de ésteres, sales de amidas y N-óxidos de la misma, comprendiendo los dispositivos un globo recubierto con fármaco que comprende las pNP anteriores, y métodos para tratar la enfermedad de las arterias periféricas usando las composiciones y dispositivos anteriores. Las pNP comprende un ácido poli(láctico-coglicólico) que posee una carga positiva.

La invención se refiere a composiciones de nanopartículas que comprenden un primer polímero, un segundo polímero, un primer agente terapéutico y un segundo agente terapéutico; en las que el primer polímero es un polímero de acrilato que comprende uno o más restos cargados positivamente por cadena polimérica; en las que el segundo polímero se selecciona del grupo que consiste en poli(lactida), poli(glicolida), poli(lactida-co-glicolida), poli(caprolactona), poli(lactida-co-caprolactona), poli(glicolida-co-caprolactona) y poli(D,L-lactida-co-glicolida-cog-caprolactona); en las que el primer agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en resveratrol, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, amidas, sales de ésteres, sales de amidas y N-óxidos del mismo; y en las que el segundo agente terapéutico es quercetina, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, amidas, sales de ésteres, sales de amidas y N-óxidos de la misma.

También se da a conocer catéteres con globo recubiertos con fármaco, que comprenden: un globo expansible que tiene una superficie externa; y una nanopartícula que recubre la superficie externa del catéter con globo que comprende la composición de nanopartículas anterior, en los que una concentración del primer agente activo basándose en un área superficial del globo oscila entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 |ig/mm2, y una concentración del segundo agente activo basándose en el área superficial del globo oscila entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 |ig/mm2. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).

También se dan a conocer métodos para tratar una enfermedad vascular que comprenden tratar a un sujeto con el catéter con globo recubierto con fármaco anterior.

La invención también se refiere a kits que comprenden el catéter con globo recubierto con fármaco anterior e instrucciones para usar el catéter con globo recubierto con fármaco para tratar una enfermedad vascular.

La invención también se refiere a kits que comprenden la composición de nanopartículas poliméricas anterior, instrucciones para recubrir la composición de nanopartículas poliméricas sobre un globo expansible, y: (a) un catéter con globo que comprende un globo expansible; o (b) un globo expansible adecuado para su uso con un catéter con globo.

Aunque los aspectos de la presente divulgación pueden describirse y reivindicarse en una clase reglamentaria particular, tal como la clase reglamentaria del sistema, esto es sólo por conveniencia y un experto en la técnica entenderá que cada aspecto de la presente divulgación puede describirse y reivindicarse en cualquier clase reglamentaria. A menos que se indique expresamente lo contrario, no se pretende de ninguna manera que cualquier método o aspecto expuesto en el presente documento se interprete que requiera que sus etapas se realicen en un orden específico. Por consiguiente, cuando una reivindicación de método no establece específicamente en las reivindicaciones o descripciones que las etapas deben limitarse a un orden específico, no se pretende de ninguna manera que se infiere un orden, en ningún aspecto. Esto es válido para cualquier posible base no expresa para la interpretación, incluyendo cuestiones lógicas con respecto a la disposición de etapas o flujo operativo, significado simple derivado de la organización o puntuación gramatical, o el número o tipo de aspectos descritos en la memoria descriptiva.

Breve descripción de las figuras

Las figuras adjuntas, que se incorporan en y constituyen una parte de esta memoria descriptiva, ilustran varios aspectos y junto con la descripción sirven para explicar los principios de la divulgación.

La figura 1 muestra una imagen representativa de nanopartículas dadas a conocer representativas que comprenden poli(D,L-lactida-co-glicolida) y un polimetacrilato catiónico. La imagen se obtuvo usando microscopía electrónica de transmisión usando los métodos descritos a continuación en el presente documento.

La figura 2 muestra datos representativos de liberación de fármaco para la liberación de triacetil resveratrol y quercetina (indicados como “TAR” y “QUER”, respectivamente, en la figura) a partir de una composición representativa de nanopartículas de poli(D,L-lactida-co-glicolida)/polimetacrilato catiónico dada a conocer (las nanopartículas se indican como “pNP” en la figura). Los niveles de triacetil resveratrol (TAR), resveratrol (indicado como “RESV” en la figura) y quercetina (QUER) que se difunden fuera de una membrana de diálisis se evaluaron por cromatografía líquida de alto rendimiento usando los métodos descritos a continuación en el presente documento. Los datos son medias ± EEM para n=6.

La figura 3 muestra datos representativos de captación celular para la captación por células del músculo liso vascular de triacetil resveratrol, resveratrol y quercetina (indicados como “TAR”, “RESV”, “QUER”, respectivamente, en la figura) a partir de una composición representativa de nanopartículas de poli(D,L-lactidaco-glicolida)/polimetacrilato catiónico dada a conocer (las nanopartículas se indican como “pNP” en la figura). Las células del músculo liso vascular se cargaron con las nanopartículas que comprendían el triacetil resveratrol y quercetina o se expusieron a triacetil resveratrol y quercetina solos. Las células se extrajeron y analizaron después mediante HPLC a las 0-72 h para determinar los niveles de fármaco (triacetil resveratrol, resveratrol y quercetina). Los datos son medias ± EEM para n = 3 experimentos.

La figura 4 muestra datos de biocompatibilidad representativos para una composición representativa de nanopartículas de poli(D,L-lactida-co-glicolida)/polimetacrilato catiónico dada a conocer que comprende triacetil resveratrol y quercetina. La biocompatibilidad se determinó como % de lisis de glóbulos rojos en comparación con un control positivo (Triton-X100) para las concentraciones indicadas de nanopartículas. Los datos son medias ± EEM para n = 3 experimentos. ANOVA no reveló ningún efecto significativo.

La figura 5 muestra datos representativos de viabilidad celular después del tratamiento con una composición representativa de nanopartículas de poli(D,L-lactida-co-glicolida)/polimetacrilato catiónico dada a conocer que comprende triacetil resveratrol y quercetina. La viabilidad celular se evaluó en cuanto a niveles de ATP celular a las 6-72 horas. Los niveles de ATP se expresan como un porcentaje del control (sin tratamiento con nanopartículas). Los datos son medias ± EEM para n = 3 experimentos. *p<0,05 en comparación con los controles. ;La figura 6 muestra un sistema de electropulverización representativo para recubrir un globo de catéter DCB con un recubrimiento que comprende una pNP dada a conocer que comprende uno o más agentes terapéuticos. La figura muestra parámetros típicos que pueden variarse para optimizar las características del recubrimiento. Las figuras 7A y 7B muestran micrografías fluorescentes representativas de un globo de catéter DCB recubierto por recubrimiento por inmersión (figura 7A) o recubrimiento por electropulverización (figura 7B). El recubrimiento en cada caso fue una composición de pNP que comprende RESV y QUER. El material del globo comprendía PEBAX®. ;Ventajas adicionales de la divulgación se expondrán en parte en la descripción que sigue, y en parte serán obvias a partir de la descripción, o pueden aprenderse mediante la práctica de la divulgación. Las ventajas de la divulgación se realizarán y alcanzarán por medio de los elementos y combinaciones particularmente señaladas en las reivindicaciones adjuntas. ;Descripción detallada;La presente divulgación puede entenderse más fácilmente por referencia a la siguiente descripción detallada de la divulgación y los ejemplos incluidos en la misma. ;También debe entenderse que la terminología usada en el presente documento tiene el propósito de describir aspectos particulares solamente y no se pretende que sea limitativa. Tal como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, el término “que comprende” puede incluir el aspecto de “que consiste en”. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto en la técnica a la que pertenecen las composiciones y métodos dados a conocer. En esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, se hará referencia a varios términos que se definirán en el presente documento. ;Tal como será evidente para los expertos en la técnica tras leer esta divulgación, cada una de las realizaciones individuales descritas e ilustradas en el presente documento tiene componentes y características discretas que pueden separarse de o combinarse con las características de cualquiera de las otras diversas realizaciones fácilmente sin apartarse del alcance o espíritu de la presente divulgación. Cualquier método enumerado puede llevarse a cabo en el orden de acontecimientos enumerados o en cualquier otro orden que sea lógicamente posible. ;Antes de describir las diversas realizaciones, se proporcionan las siguientes definiciones y deben usarse a menos que se indique lo contrario. ;A. Definiciones ;A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto en la técnica a la que pertenece esta divulgación. Se entenderá además que términos, tales como los definidos en diccionarios de uso común, deben interpretarse como que tienen un significado que es coherente con su significado en el contexto de la memoria descriptiva y la técnica relevante y no deben interpretarse en un sentido idealizado o demasiado formal a menos que se defina expresamente en el presente documento. ;Tal como se usa en el presente documento, la nomenclatura para los compuestos, incluyendo los compuestos orgánicos, puede darse usando nombres comunes, recomendaciones de nomenclatura IUPAC, IUBMB o CAS. Cuando están presentes una o más características estereoquímicas, pueden emplearse las reglas de Cahn-Ingold-Prelog para estereoquímica para designar prioridad estereoquímica, especificación E/Z y similares. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente la estructura de un compuesto si se le da un nombre, o bien mediante reducción sistémica de la estructura del compuesto usando convenciones de denominación, o bien mediante software disponible comercialmente, tal como CHEMDRAW™ (Cambridgesoft Corporation, EE. UU.). ;Tal como se usa en el presente documento, “que comprende” debe interpretarse como que especifica la presencia de las características, números enteros, etapas o componentes indicados a los que se hace referencia, pero no excluye la presencia o adición de una o más características, números enteros, etapas o componentes, o grupos de los mismos. Adicionalmente, se pretende que el término “que comprende” incluya ejemplos abarcados por los términos “que consiste esencialmente en” y “que consiste en”. De manera similar, se pretende que el término “que consiste esencialmente en” incluya ejemplos abarcados por el término “que consiste en”. Tal como se usa en el presente documento, los términos “por”, “que comprende”, “comprende”, “comprendido por”, “que incluye”, “incluye”, “incluido”, “que implica”, “implica”, “implicado” y “tal como” se usan en su sentido abierto, no limitativo. ;;Tal como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una” y “el/la” incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a “un grupo funcional”, “un alquilo” o “un residuo” incluye mezclas de dos o más de tales grupos funcionales, alquilos o residuos, y similares. ;;La referencia a “un” compuesto químico se refiere a una o más moléculas del compuesto químico, en lugar de limitarse a una única molécula del compuesto químico. Además, la una o más moléculas pueden ser idénticas o no, siempre que se encuentren dentro de la categoría del compuesto químico. Por tanto, por ejemplo, se interpreta que “un” PLGA incluye una o más moléculas poliméricas del PLGa , donde las moléculas poliméricas pueden ser idénticas o no (por ejemplo, diferentes pesos moleculares y/o isómeros). ;;Debe observarse que las razones, concentraciones, cantidades y otros datos numéricos pueden expresarse en el presente documento en un formato de intervalo. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos de los límites, los intervalos que excluyen uno o ambos de esos límites incluidos también se incluyen en la divulgación, por ejemplo, la expresión “de x a y” incluye el intervalo de desde “x” hasta “y”, así como el intervalo mayor que “x” y menor que “y”. El intervalo también puede expresarse como un límite superior, por ejemplo, “aproximadamente x, y, z o menos” y debe interpretarse que incluye los intervalos específicos de “aproximadamente x”, “aproximadamente y” y “aproximadamente z”, así como los intervalos de “menos de x”, menos de y” y “menos de z”. Asimismo, la expresión “aproximadamente x, y, z o mayor” debe interpretarse que incluye los intervalos específicos de “aproximadamente x”, “aproximadamente y” y “aproximadamente z”, así como los intervalos de “mayor que x”, mayor que y” y “mayor que z”. Además, la expresión “de aproximadamente “x” a “y””, donde “x” e “y” son valores numéricos, incluye “de aproximadamente “x” a aproximadamente “y”. Debe entenderse que dicho formato de intervalo se usa por conveniencia y brevedad y, por tanto, debe interpretarse de manera flexible para incluir no sólo los valores numéricos explícitamente enumerados como los límites del intervalo, sino también para incluir todos los valores numéricos individuales o subintervalos abarcados dentro de ese intervalo como si cada valor numérico y subintervalo se enumerase explícitamente. Para ilustrar, un intervalo numérico de “aproximadamente el 0,1 % al 5 %” debe interpretarse que incluye no sólo los valores explícitamente enumerados de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 5 %, sino que también incluye valores individuales (por ejemplo, el 1 %, el 2 %, el 3 % y el 4 %) y los subintervalos (por ejemplo, el 0,5 %, el 1,1 %, el 2,4 %, el 3,2 % y el 4,4 %) dentro del intervalo indicado. ;;Tal como se usa en el presente documento, los términos “aproximadamente”, “aproximado” y “en o aproximadamente” significan que la cantidad o valor en cuestión puede ser el valor exacto designado o un valor que proporciona resultados o efectos equivalentes tal como se indica en las reivindicaciones o se enseña en el presente documento. Es decir, se entiende que las cantidades, tamaños, formulaciones, parámetros y otras cantidades y características no son y no tienen porque ser exactas, sino que pueden ser aproximadas y/o mayores o menores, según se desee, reflejando tolerancias, factores de conversión, redondeo, error de medición y similares, y otros factores conocidos por los expertos en la técnica de manera que se obtengan resultados o efectos equivalentes. En algunas circunstancias, el valor que proporciona resultados o efectos equivalentes no puede determinarse razonablemente. En tales casos, generalmente se entiende que “aproximadamente” y “en o aproximadamente”, tal como se usan en el presente documento, significan el valor nominal indicado ±10 % de variación a menos que se indique o infiere de otro modo. En general, una cantidad, tamaño, formulación, parámetro u otra cantidad o característica es “aproximadamente”, “aproximado”, o “en o aproximadamente” independientemente de si se establece expresamente o no que sea tal. Se entiende que cuando se usa “aproximadamente”, “aproximado” o “en o aproximadamente” antes de un valor cuantitativo, el parámetro también incluye el propio valor cuantitativo específico, a menos que se indique específicamente lo contrario. ;Las referencias en la memoria descriptiva y las reivindicaciones finales a partes en peso de un elemento o componente particular en una composición indican la razón en peso entre el elemento o componente y cualquier otro elemento o componente en la composición o artículo para el que se expresa una parte en peso. Así, en un compuesto que contiene 2 partes en peso del componente X y 5 partes en peso del componente Y, X e Y están presentes en una razón en peso de 2:5, y están presentes en tal relación independientemente de si están contenidos componentes adicionales en el compuesto. ;;Se dan a conocer los componentes que van a usarse para preparar las composiciones de la invención, así como las propias composiciones que van a usarse dentro de los métodos dados a conocer en el presente documento. Estos y otros materiales se dan a conocer en el presente documento, y se entiende que cuando se dan a conocer combinaciones, subconjuntos, interacciones, grupos, etc. de estos materiales aunque no puede darse a conocer explícitamente la referencia específica de cada una de las diversas combinaciones y permutación individuales y colectivas de estos compuestos, cada uno se contempla y describe específicamente en el presente documento. Por ejemplo, si se da a conocer y analiza un compuesto particular y se analizan varias modificaciones que pueden realizarse en varias moléculas que incluyen los compuestos, se contempla específicamente cada combinación y permutación del compuesto y las modificaciones que son posibles a menos que se indique específicamente lo contrario. Por tanto, si se da a conocer una clase de moléculas A, B y C, así como una clase de moléculas D, E y F y se da a conocer un ejemplo de una molécula de combinación, A-D, entonces incluso si cada una no se enumera individualmente, cada una se contempla individual y colectivamente lo que significa que se considera dadas a conocer las combinaciones, A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E y C-F. Asimismo, también se da a conocer cualquier subconjunto o combinación de estos. Así, por ejemplo, el subgrupo de A-E, B-F y C-E se consideraría dado a conocer. Este concepto se aplica a todos los aspectos de esta solicitud incluyendo, pero sin limitación, etapas en métodos de preparación y uso de las composiciones de la invención. Por tanto, si hay una variedad de etapas adicionales que pueden realizarse, se entiende que cada una de estas etapas adicionales puede realizarse con cualquier aspecto específico o combinación de aspectos de los métodos de la invención. ;;Las referencias en la memoria descriptiva y las reivindicaciones finales a partes en peso de un elemento o componente particular en una composición o artículo indican la razón en peso entre el elemento o componente y cualquier otro elemento o componente en la composición o artículo para el que se expresa una parte en peso. Así, en un compuesto que contiene 2 partes en peso del componente X y 5 partes en peso del componente Y, X e Y están presentes en una razón en peso de 2:5, y están presentes en tal razón independientemente de si están contenidos componentes adicionales en el compuesto. ;;Tal como se usa en el presente documento, los términos “porcentaje en peso”, “% en peso” y “% p”, que pueden usarse indistintamente, indican el porcentaje en peso de un componente dado basándose en el peso total de la composición, a menos que se especifique lo contrario. Es decir, a menos que se especifique lo contrario, todos los valores de % en peso se basan en el peso total de la composición. Debe entenderse que la suma de valores de % en peso para todos los componentes en una composición o formulación dada a conocer es igual a 100. ;Los compuestos se describen usando nomenclatura convencional. Por ejemplo, se entiende que cualquier posición no sustituida por cualquier grupo indicado tiene su valencia rellena por un enlace tal como se indica, o un átomo de hidrógeno. Se usa un guion (“-”) que no está entre dos letras o símbolos para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CHO está unido a través del carbono del grupo carbonilo. A menos que se defina lo contrario, los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. ;;El término “grupo alquilo”, tal como se usa en el presente documento, es un grupo hidrocarburo saturado ramificado o no ramificado de 1 a 24 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, decilo, tetradecilo, hexadecilo, eicosilo, tetracosilo y similares. Un grupo “alquilo inferior” es un grupo alquilo que contiene de uno a seis átomos de carbono. ;;Un residuo de una especie química, tal como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones finales, se refiere al resto que es el producto resultante de la especie química en un esquema de reacción particular o formulación posterior o producto químico, independientemente de si el resto se obtiene realmente de la especie química. Por tanto, un residuo de etilenglicol en un poliéster se refiera a uno o más unidades -OCH<2>CH<2>O- en el poliéster, independientemente de si se usó etilenglicol para preparar el poliéster. De manera similar, un residuo de ácido sebácico en un poliéster se refiere a uno o más restos -CO(CH<2>)<8>CO- en el poliéster, independientemente de si el residuo se obtiene haciendo reaccionar ácido sebácico o un éster del mismo para obtener el poliéster. ;;Tal como se usa en el presente documento, se contempla que el término “sustituido” incluya todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, y aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, los descritos a continuación. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más y los mismos o diferentes para los compuestos orgánicos apropiados. Para los fines de esta divulgación, los heteroátomos, tales como nitrógeno, pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de compuestos orgánicos descritos en el presente documento que satisfagan las valencias de los heteroátomos. No se pretende que esta divulgación esté limitada de ninguna manera por los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. Además, los términos “sustitución” o “sustituido con” incluyen la condición implícita de que tal sustitución está según la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, un compuesto que no experimenta espontáneamente transformación, tal como por transposición, ciclación, eliminación, etc. También se contempla que, en determinados aspectos, a menos que se indique expresamente lo contrario, los sustituyentes individuales pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente (es decir, sustituidos adicionalmente o no sustituidos). ;;Tal como se usa en el presente documento, los términos “peso molecular promedio en número” o “M<n>” puede usarse indistintamente, y se refieren al peso molecular promedio estadístico de todas las cadenas poliméricas en la muestra y se define por la fórmula: ;;; ;;; donde M<i>es el peso molecular de una cadena y N<i>es el número de cadenas de este peso molecular. M<n>puede determinarse para polímeros, por ejemplo, polímeros de policarbonato, mediante métodos bien conocidos por un experto habitual en la técnica usando patrones de peso molecular, por ejemplo, patrones de policarbonato o patrones de poliestireno, preferiblemente patrones de peso molecular certificados u trazables. ;;Tal como se usa en el presente documento, un “polímero” se refiere a una molécula compuesta por “unidades constitutivas” de repetición. Las unidades constitutivas se derivan de la reacción de monómeros. Las propias unidades constitutivas pueden ser el producto de las reacciones de otros compuestos. Un polímero puede derivarse de la polimerización de dos o más monómeros diferentes y, por tanto, puede comprender dos o más unidades constitutivas diferentes. Tales polímeros se denominan “copolímeros”. “Terpolímeros” son un subconjunto de “copolímeros” en los que hay tres unidades constitutivas diferentes. Los expertos en la técnica, dado un polímero particular, reconocerán fácilmente las unidades constitutivas de ese polímero y reconocerán fácilmente la estructura del monómero del que derivan las unidades constitutivas. Los polímeros pueden ser de cadena lineal, de cadena ramificada, de tipo estrella o dendríticos. Un polímero puede estar unido (injertado) a otro polímero. Las unidades constitutivas de polímeros pueden estar dispuestas aleatoriamente a lo largo de la cadena polimérica, pueden estar presentes como bloques discretos, pueden estar dispuestos de manera que formen gradientes de concentración a lo largo de la cadena polimérica, o una combinación de los mismos. Los polímeros pueden reticularse para formar una red. ;;Tal como se usa en el presente documento, el término “unidades” puede usarse para referirse a unidades de (co)monómero individuales de manera que, por ejemplo, las unidades de repetición de glicolida se refieren a unidades de (co)monómero de estireno individuales en el polímero. Además, el término “unidades” puede usarse para referirse a unidades de bloques poliméricos de manera que, por ejemplo, “unidades de repetición de glicolida” también pueden referirse a bloques de glicolida; “unidades de polilactida” se refiere a unidades de bloques de polilactida; “unidades de poliglicolida” se refiere a unidades de bloques de poliglicolida; y así sucesivamente. Tal uso será evidente a partir del contexto. ;;El término “copolímero” se refiere a un polímero que tiene dos o más especies monoméricas, e incluye terpolímeros (es decir, copolímeros que tienen tres especies monoméricas). ;;Tal como se usa en el presente documento, “incorporado en” o “encapsulado por” una nanopartícula o pNP se refiere a un agente terapéutico que está atrapado físicamente dentro de la matriz formada por el polímero que forma la nanopartícula. ;;Tal como se usa en el presente documento, el término “sujeto” puede ser un vertebrado, tal como un mamífero, un pez, un ave, un reptil o un anfibio. Por tanto, el sujeto de los métodos dados a conocer en el presente documento puede ser un ser humano, primate no humano, caballo, cerdo, conejo, perro, oveja, cabra, vaca, gato, cobaya o roedor. El término no denota una edad o sexo particular. Así, se pretende que el término abarque los sujetos adultos y recién nacidos, así como los fetos, ya sean masculinos o femeninos. En un aspecto, el sujeto es un mamífero. Un paciente se refiere a un sujeto aquejado de una enfermedad o trastorno. El término “paciente” incluye sujetos humanos y veterinarios. ;;Tal como se usa en el presente documento, el término “tratamiento” se refiere al tratamiento médico de un paciente con la intención de curar, mejorar, estabilizar o prevenir una enfermedad, afección patológica o trastorno. Este término incluye tratamiento activo, es decir, tratamiento dirigido específicamente hacia la mejora de una enfermedad, afección patológica o trastorno, y también incluye tratamiento causal, es decir, tratamiento dirigido hacia la eliminación de la causa de la enfermedad, afección patológica o trastorno asociado. Además, este término incluye tratamiento paliativo, es decir, tratamiento diseñado para el alivio de síntomas en lugar de la curación de la enfermedad, afección patológica o trastorno; tratamiento preventivo, es decir, tratamiento dirigido a minimizar o inhibir parcial o completamente el desarrollo de la enfermedad, afección patológica o trastorno asociado; y tratamiento de apoyo, es decir, tratamiento empleado para complementar otra terapia específica dirigida a la mejora de la enfermedad, afección patológica o trastorno asociado; y tratamiento de apoyo, es decir, tratamiento empleado para complementar otra terapia específica dirigida a la mejora de la enfermedad, afección patológica o trastorno asociado. En diversos aspectos, el término abarca cualquier tratamiento de un sujeto, incluyendo un mamífero (por ejemplo, un ser humano), e incluye: (i) prevenir que la enfermedad se produzca en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que aún no se ha diagnosticado que la tiene; (ii) inhibir la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; o (iii) aliviar la enfermedad, es decir, causar la regresión de la enfermedad. En un aspecto, el sujeto es un mamífero tal como un primate, y, en un aspecto adicional, el sujeto es un ser humano. El término “sujeto” también incluye animales domésticos (por ejemplo, gatos, perros, etc.), ganado (por ejemplo, ganado vacuno, caballos, cerdos, ovejas, cabras, etc.) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratón, conejo, rata, cobaya, mosca de la fruta, etc.). ;;Tal como se usa en el presente documento, el término “prevenir” o “que previene” se refiere a impedir, evitar, obviar, anticipar, detener o impedir que se produzca algo, especialmente por acción anticipada. Se entiende que cuando se usan en el presente documento reducción, inhibición o prevención, a menos que se indique específicamente lo contrario, el uso de las otras dos palabras también se da a conocer expresamente. ;;Tal como se usa en el presente documento, el término “diagnosticado” significa que ha sido sometido a un examen físico por un experto, por ejemplo, un médico, y se encuentra que tiene una afección que puede diagnosticarse o tratarse por los compuestos, composiciones o métodos dados a conocer en el presente documento. ;;El término “poner en contacto”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a juntar un compuesto dado a conocer y una célula, una proteína diana u otra entidad biológica de tal manera que el compuesto pueda afectar a la actividad de la diana, o bien directamente; es decir, mediante interacción con la célula, proteína diana u otra entidad biológica en sí misma, o indirectamente; es decir, mediante interacción con otra molécula, cofactor, factor o proteína en la que depende la actividad de la célula, proteína diana u otra entidad biológica en sí misma. ;Tal como se usa en el presente documento, los términos “cantidad eficaz” y “cantidad efectiva” se refieren a una cantidad que es suficiente para lograr el resultado deseado o para tener un efecto sobre una afección no deseada. Por ejemplo, una “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad que es suficiente para lograr el resultado terapéutico deseado o para tener un efecto sobre síntomas no deseados, pero generalmente es insuficiente para provocar efectos secundarios adversos. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración; la vía de administración; la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, está dentro de la experiencia de la técnica comenzar con dosis de un compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se logra el efecto deseado. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede dividirse en múltiples dosis para fines de administración. Por consiguiente, las composiciones de dosis única pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria. El médico individual puede ajustar la dosificación en el caso de cualquier contraindicación. La dosificación puede variar y puede administrarse en una o más administraciones de dosis diarias, durante uno o varios días. Puede encontrarse orientación en la bibliografía para dosificaciones apropiadas para clases dadas de productos farmacéuticos. En diversos aspectos adicionales, una preparación puede administrarse en una “cantidad profilácticamente eficaz”; es decir, una cantidad eficaz para la prevención de una enfermedad o afección. ;;Tal como se usa en el presente documento, “agente terapéutico” también se refiere a derivados farmacológicamente activos farmacéuticamente aceptables de aquellos agentes terapéuticos dados a conocer en el presente documento, tales como resveratrol y quercetina, incluyendo, pero sin limitarse a, sales, ésteres, amidas, hidratos, solvatos, y similares. ;;Tal como se usa en el presente documento, “kit” significa una colección de al menos dos componentes que constituyen el kit. Juntos, los componentes constituyen una unidad funcional para un propósito dado. Los componentes miembros individuales pueden empaquetarse físicamente juntos o por separado. Por ejemplo, un kit que comprende una instrucción para usar el kit puede o no incluir físicamente la instrucción con otros componentes miembros individuales. En su lugar, la instrucción puede suministrarse como un componente miembro separado, o bien en forma de papel o bien en forma electrónica que puede suministrarse en un dispositivo de memoria legible por ordenador o descargarse desde un sitio web de Internet, o como presentación grabada. ;;Tal como se usa en el presente documento, “instrucción/instrucciones” significa documentos que describen materiales o metodologías relevantes pertenecientes a un kit. Estos materiales pueden incluir cualquier combinación de los siguientes: información general, lista de componentes y su información de disponibilidad (información de compra, etc.), protocolos breves o detallados para usar el kit, resolución de problemas, referencias, soporte técnico y cualquier otro documento relacionado. Las instrucciones pueden suministrarse con el kit o como un componente miembro separado, o bien en forma de papel o bien en forma electrónica que puede suministrarse en un dispositivo de memoria legible por ordenador o descargarse de un sitio web de Internet, o como presentación grabada. Las instrucciones pueden comprender uno o múltiples documentos, y se pretende que incluyan actualizaciones futuras. ;Tal como se usa en el presente documento, el término “agente terapéutico” incluye cualquier compuesto o composición de materia biológicamente activo sintético o que se produce de manera natural que, cuando se administra a un organismo (animal humano o no humano), induce un efecto farmacológico, inmunogénico y/o fisiológico deseado por acción local y/o sistémica. ;Tal como se usa en el presente documento, el término “derivado” se refiere a un compuesto que tiene una estructura derivada de la estructura de un compuesto original (por ejemplo, un compuesto dado a conocer en el presente documento) y cuya estructura es suficientemente similar a las dadas a conocer en el presente documento y que, basándose en esa similitud, se esperaría por un experto en la técnica que presentara las mismas o similares actividades y utilidades que los compuestos reivindicados, o que inducirá, como precursor, las mismas o similares actividades y utilidades que los compuestos reivindicados. Los derivados a modo de ejemplo incluyen sales, ésteres, amidas, sales de ésteres o amidas, y N-óxidos de un compuesto original. ;Tal como se usa en el presente documento, una “enfermedad cardiovascular” es una enfermedad, afección o trastorno que tiene impacto en el corazón, el sistema circulatorio, o tanto el corazón como el sistema circulatorio. El sistema circulatorio incluye el sistema cardiovascular y el sistema linfático. El sistema linfático distribuye la linfa. El sistema cardiovascular es un sistema de vasos sanguíneos, principalmente arterias y venas, que transportan sangre hacia y desde el corazón, cerebro y órganos periféricos tales como, sin limitación, los brazos, piernas, riñones e hígado. El sistema de arteria coronaria suministra sangre al corazón. El sistema de arteria carótida suministra sangre al cerebro. El sistema vascular periférico lleva la sangre a (a través de arterias) y desde (a través de venas) los órganos periféricos tales como, sin limitación, las manos, piernas, riñones e hígado. El sistema de arteria coronaria, el sistema de arteria carótida y el sistema vascular periférico que incluye el sistema de arteria periférica son subsistemas del sistema cardiovascular. ;Tal como se usa en el presente documento, una “enfermedad vascular” se refiere generalmente a una enfermedad, afección o trastorno que tiene impacto en el sistema circulatorio. En particular, “enfermedad vascular” incluye una enfermedad, trastorno o afección del sistema coronario, el sistema carotídeo y el sistema vascular periférico. ;Las “enfermedades vasculares” son un subconjunto de “enfermedades cardiovasculares”. ;Los ejemplos de enfermedades cardiovasculares incluyen enfermedades del corazón que incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de la válvula cardíaca, arritmia, insuficiencia cardíaca y enfermedad cardíaca congénita, y enfermedades vasculares que incluyen, pero no se limitan a, aterosclerosis, trombosis, reestenosis, hemorragia, disección o perforación vascular, placa vulnerable, oclusión total crónica, claudicación, proliferación anastomótica para injertos de vena y artificiales, enfermedad de la arteria periférica, enfermedad de la arteria carótida, enfermedad de la arteria coronaria, aneurisma, enfermedad de la arteria renal (de riñón), síndrome de Raynaud, enfermedad de Buerger, enfermedad venosa periférica, venas varicosas, coágulos sanguíneos en las venas, trastornos de coagulación de la sangre y linfedema. ;Tal como se usa en el presente documento, un “dispositivo médico implantable” se refiere a cualquier tipo de aparato que se introduce quirúrgica o médicamente de forma parcial o completa en el cuerpo de un paciente o por intervención médica en un orificio natural, y que se pretende que permanezca allí después del procedimiento. La duración de la implantación puede ser esencialmente permanente, es decir, que se pretende que permanezca en su sitio durante la vida útil restante del paciente; hasta que el dispositivo se biodegrade; o hasta que se retire físicamente. Los ejemplos de dispositivos médicos implantables incluyen, sin limitación, injertos vasculares, endoprótesis autoexpansibles, endoprótesis expansibles por globo e injertos de endoprótesis. ;Un tipo de dispositivo médico implantable es una endoprótesis vascular. Las endoprótesis vasculares son dispositivos médicos implantables que tienen generalmente forma cilíndrica, y funcionan para mantener abierto, y a veces expandir, un segmento de un vaso sanguíneo u otra luz o vaso en el cuerpo de un paciente cuando el vaso se estrecha o cierra debido a enfermedades o trastornos que incluyen, sin limitación, enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad de la arteria carótida y enfermedad de la arteria periférica. Puede usarse una endoprótesis vascular en, sin limitación, vasculaturas del sistema nervioso, carótidas, coronarias, pulmonares, renales, biliares, ilíacas, femorales y poplíteas, así como otras vasculaturas periféricas, así como otras luces corporales. Una endoprótesis vascular puede usarse en el tratamiento o prevención de trastornos vasculares, así como otros trastornos. Para una endoprótesis vascular, la “superficie externa” incluye la superficie luminal que está orientada hacia el interior de la luz, la superficie abluminal que está orientada hacia la pared de la luz, y superficies de pared lateral, si están presentes, que conectan las superficies abluminal y luminal. ;Un “catéter” es un tubo delgado y flexible para su inserción en una cavidad, conducto o vaso natural del cuerpo, y puede usarse para introducir o eliminar fluido, para distender el vaso o para mantener abierto el vaso o cavidad. Un “catéter vascular” es un ejemplo de un dispositivo médico insertable. Un catéter vascular es un tubo delgado y flexible con un medio de manipulación en un extremo, que permanece fuera del cuerpo del paciente, y un dispositivo operativo en o cerca del otro extremo, que se inserta en la arteria o vena del paciente. El catéter puede usarse para la introducción de líquidos, que a menudo contienen fármacos, en el sitio diana. El catéter puede usarse para administrar una endoprótesis vascular al sitio diana, o puede usarse para administrar un globo usado en angioplastia. El catéter puede realizar múltiples funciones. ;Tal como se usa en el presente documento, un “globo” comprende un material flexible relativamente delgado, que forma una membrana tubular, y normalmente está asociado con un catéter vascular. Cuando se coloca en una ubicación particular en un vaso del paciente puede expandirse o inflarse hasta un diámetro exterior que es esencialmente el mismo que el diámetro interior o luminal del vaso en el que se coloca. Los globos pueden inflarse, sin limitación, usando un medio líquido tal como agua o solución salina normal (donde solución salina significa que incluye sal, normalmente cloruro sódico), es decir, solución salina que es esencialmente isotónica con la sangre. ;Un “catéter con globo” se refiere a un dispositivo médico que es un sistema de un catéter con un globo en el extremo del catéter. ;Con respecto a un globo de catéter DCB, la “superficie externa” significa cualquier superficie que, cualquiera que sea su orientación espacial, está en contacto con un tejido corporal, tal como una pared de vaso, o un líquido. A menos que se especifique lo contrario, las temperaturas a las que se hace referencia en el presente documento se basan en la presión atmosférica (es decir, 101 kPa (una atmósfera)). ;Determinadas abreviaturas usadas en el presente documento se definen como sigue: ;• d es día o días; ;• DCB es un globo recubierto con fármaco; ;• min es minuto o minutos; ;• pNP es una nanopartícula polimérica dada a conocer tal como se da a conocer a lo largo del presente documento, que comprende opcionalmente un agente terapéutico tal como una composición de polifenoles que comprende TAR y QUER ;• QUER es quercetina; y ;• RESV es resveratrol; ;• s y seg pueden usarse indistintamente y se refieren a segundo o segundos; y ;• TAR es triacetil resveratrol. ;B. Composiciones de nanopartículas poliméricas (pNP) ;La administración de compuestos bioactivos a células vasculares requiere un sistema que pueda dirigirse al tejido vascular y liberar un agente terapéutico para efectos clínicos. Los globos de catéter DCB disponibles actualmente usan sólo excipientes hidrófilos tales como urea, citrato o iopromida para facilitar la transferencia dentro del tejido, pero apenas facilitan la adhesión y la transferencia máxima. Para lograr la deposición y administración adecuadas de compuestos bioactivos, en el presente documento se dan a conocer nuevas composiciones de nanopartículas poliméricas (pNP) que comprenden dos agentes terapéuticos que comprenden dos componentes nuevos: (1) dos agentes terapéuticos antiproliferativos que inhiben la reestenosis del vaso y también facilitan la reendotelización de la pared del vaso, resveratrol y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, amidas, sales de ésteres, sales de amidas y N-óxidos del mismo y quercetina, y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, amidas, sales de ésteres, sales de amidas y N-óxidos de la misma, atrapados o encapsulados dentro de una matriz de nanopartículas poliméricas hidrófobas, y (2) una nanopartícula que comprende un polímero con un resto catiónico a pH fisiológico. Sin desear estar vinculado a una teoría de partículas, se cree que el polímero con restos catiónicos forma, al menos en parte, una capa catiónica externa. Si los restos catiónicos comprenden una carga permanente, por ejemplo, un resto de amonio cuantitativo, entonces la capa catiónica externa se carga independientemente del pH local. Por tanto, las pNP reivindicadas que encapsulan un resveratrol y una quercetina (por ejemplo, pNP con triacetil resveratrol y quercetina atrapados) pueden liberarse después del inflado del globo, promoviendo la unión a la vasculatura tras su contacto con la superficie del globo. ;;La invención se refiere a composiciones de nanopartículas poliméricas (pNP) y a composiciones de pNP que comprenden los agentes terapéuticos anteriores. Las composiciones de pNP reivindicadas que comprenden los agentes terapéuticos anteriores pueden usarse con dispositivos que comprenden un globo recubierto con fármaco que comprende, así como usarse en métodos para tratar la enfermedad de las arterias periféricas usando las composiciones y dispositivos reivindicados. En la invención, la pNP comprende al menos un polímero que posee una carga positiva, por ejemplo, tal como se proporciona por un resto de amonio cuaternario. Sin desear estar vinculado a una teoría particular, una pNP que comprende un polímero que posee una carga positiva permite una unión firme a la matriz del globo, seguido de adhesión a la bicapa cargada negativamente de la pared vascular. En aún realizaciones adicionales, el al menos un polímero que posee una carga positiva es un ácido poli(láctico-co-glicólico) que posee una carga positiva. ;;La invención se refiere a pNP que encapsula los agentes terapéuticos anteriores. La pNP encapsula agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en resveratrol y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, amidas, sales de ésteres, sales de amidas y N-óxidos del mismo y quercetina, y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, amidas, sales de ésteres, sales de amidas y N-óxidos de la misma. ;;La pNP comprende un primer polímero que posee al menos una carga positiva por cadena polimérica y un segundo polímero. ;;El primer polímero es un polímero de acrilato que comprende uno o más restos cargados positivamente por cadena polimérica. En diversos aspectos, un “resto cargado positivamente” comprende un grupo funcional que puede estar cargado positivamente a pH fisiológico o porta una carga positiva a través de una estructura covalente tal como grupos amonio cuaternario. En un aspecto adicional, un resto con una carga positiva es un resto amonio, un resto amonio cuaternario o combinaciones de los mismos. En todavía un aspecto adicional, el polímero de acrilato es un polímero de metacrilato. En todavía un aspecto adicional , el primer polímero es un copolímero de ácido acrílico y ácido metacrílico que tiene una baja proporción de grupos amonio cuaternizados. En aún un aspecto adicional, el primer polímero es un copolímero o una mezcla de copolímeros compuestos por del 85 al 98 % en peso de ésteres de alquilo C1 a C4 polimerizados por radicales libres de ácido acrílico o metacrílico y del 15 al 2 % en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo amonio cuaternario en el radical alquilo. En todavía un aspecto adicional , el primer polímero es un copolímero de (met)acrilato que comprende monómeros con grupos amonio cuaternario, por ejemplo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo, tales como los descritos en los documentos EP-A-181 515 y DE 1617 751. En aún un aspecto adicional, el primer polímero es un copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo cuaternizado. ;;En un aspecto adicional, el primer polímero comprende ésteres de alquilo C1 a C4 de ácido acrílico o metacrílico que son acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo. En todavía un aspecto adicional, el primer polímero comprende monómero de (met)acrilato con grupos amonio cuaternario y es cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonioetilo. ;;En un aspecto adicional, el primer polímero comprende un copolímero producido, por ejemplo, de desde el 93 hasta el 98 % en peso de ésteres de alquilo C1 a C4 polimerizados por radicales libres de ácido acrílico o metacrílico y del 7-2 % en peso de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonioetilo. En todavía un aspecto adicional, un polímero de este tipo comprende el 50-70 % en peso de metacrilato de metilo, el 20-40 % en peso de acrilato de etilo. En aún un aspecto adicional, el primer polímero comprende un copolímero compuesto, por ejemplo, por el 65 % en peso de metacrilato de metilo, el 30 % en peso de acrilato de etilo y el 5 % en peso de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonioetilo. Un polímero apropiado de este tipo está disponible bajo el nombre comercial EUDRAGIT® RS disponible de Evonik. ;;En un aspecto adicional, el primer polímero comprende un copolímero producido, por ejemplo, de desde el 85 hasta menos del 93 % en peso de ésteres de alquilo C1a C4 polimerizados por radicales libres de ácido acrílico o metacrílico y del 15 a más del 7 % en peso de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonioetilo. En todavía un aspecto adicional, un polímero de este tipo comprende del 50-70 % en peso de metacrilato de metilo, del 20-40 % en peso de acrilato de etilo. En aún un aspecto adicional, el primer polímero comprende un copolímero compuesto, por ejemplo, por el 60 % en peso de metacrilato de metilo, el 30 % en peso de acrilato de etilo y el 10 % en peso de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonioetilo. Un polímero apropiado de este tipo está disponible bajo el nombre comercial EUDRAGIT® RL disponible de Evonik. ;;El primer polímero puede prepararse por polimerización en masa en presencia de un iniciador de radicales libres disuelto en una mezcla de monómeros. El polímero también puede producirse mediante una polimerización en disolución o por precipitación. El polímero puede obtenerse de este modo en forma de un polvo fino, que puede obtenerse en el caso de la polimerización en masa por molienda, y en el caso de la polimerización en disolución y por precipitación, por ejemplo, por secado por pulverización. ;El segundo polímero se selecciona del grupo que consiste en poli(lactida), poli(glicolida), poli(lactida-co-glicolida), poli(caprolactona), poli(lactida-co-caprolactona), poli(glicolida-co-caprolactona) y poli(D,L-lactida-co-glicolida-cog-caprolactona). En todavía un aspecto adicional, el segundo polímero es un copolímero de bloques A-B, en el que el bloque A puede ser una poli(lactida), una poli(glicolida) o una poli(caprolactona), y en el que el bloque B puede ser independientemente un polímero distinto del bloque A y seleccionado de una poli(lactida), una poli(glicolida) o una poli(caprolactona). En aún un aspecto adicional, el segundo polímero es un terpolímero. El terpolímero puede ser un copolímero alternante, alternante al azar o puramente al azar o un copolímero de bloques. ;En un aspecto adicional, el segundo polímero es un copolímero de lactida y glicolida, es decir, un poli(lactida-coglicolida), abreviado como PLGA. En todavía un aspecto adicional, el segundo polímero es un PLGA con una razón molar de lactida con respecto a glicolida en el PLGA que puede ser de 90:10 a 10:90. En todavía un aspecto adicional, el segundo polímero es un PLGA con una razón molar de lactida con respecto a glicolida de 75:25 a 25:75. En aún un aspecto adicional, el segundo polímero es un PLGA con una razón molar de lactida con respecto a glicolida de 60:40 a 40:60. En algunos aspectos, el segundo polímero es un PLGA con una razón molar de lactida con respecto a glicolida de 50:50. Un PLGA a modo de ejemplo está disponible comercialmente con el nombre comercial de Resomer® tales como Resomer® PLGA 50:50 de poli(ácido láctico-co-glicólico) RG504H. ;En un aspecto adicional, el segundo polímero es un PLGA con un peso molecular de aproximadamente 5.000 a aproximadamente 100.000 Dalton. En todavía un aspecto adicional, el segundo polímero es un PLGA con un peso molecular de aproximadamente 30.000 a aproximadamente 60.000 Dalton. En aún un aspecto adicional, el segundo polímero es un PLGA con un peso molecular de aproximadamente 35.000 a aproximadamente 57.000 Dalton. En todavía un aspecto adicional, el segundo polímero es un PLGA con un peso molecular de aproximadamente 38.000 a aproximadamente 54.000 Dalton. Tal como se usa en el presente documento, el término “peso molecular” se refiere a “peso molecular promedio en peso”. ;La pNP reivindicada puede formarse mediante diversas técnicas adecuadas para formar nanopartículas que comprenden el primer polímero y el segundo polímero dados a conocer, por ejemplo, una técnica de evaporación de emulsión única. En resumen, se crea una fase orgánica mezclando el primer polímero y el segundo polímero en presencia de disolventes orgánicos adecuados. La razón en peso del primer polímero con respecto al segundo polímero puede ser de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10. En un aspecto adicional, la razón en peso del primer polímero con respecto al segundo polímero es de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:4. Los disolventes adecuados incluyen acetato de etilo a acetona en una razón en volumen de aproximadamente 8:2. Una vez agitados, el primer agente terapéutico y el segundo agente terapéutico opcional se añaden a la fase orgánica preparada tal como se describió anteriormente. La formación de nanopartículas que encapsulan uno o más agentes terapéuticos puede conseguirse entonces añadiendo lo anterior gota a gota a una fase acuosa que puede comprender opcionalmente un detergente tal como Tween 80. La preparación puede comprender además microfluidizar la emulsión así formada. Entonces puede retirarse la fase orgánica de la emulsión o emulsión microfluidizada bajo evaporación a presión reducida (por ejemplo, “en rotavapor”), seguido de la mezcla de la suspensión de nanopartículas resultante con un agente tal como trehalosa en una cantidad adecuada, por ejemplo, una razón en masa de 1:2 de suspensión de nanopartículas con respecto a trehalosa. La mezcla puede comprender además un agente de alteración de la agregación adecuado, por ejemplo, poli(alcohol vinílico), añadido a una razón en masa de agente de alteración de la agregación con respecto a suspensión de nanopartículas de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:10. En diversos aspectos, una razón en peso del primer polímero con respecto al segundo polímero puede ser de aproximadamente 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10; cualquier combinación de las razones anteriores, o cualquier intervalo abarcado por dos cualquiera de las razones anteriores. En un aspecto adicional, una razón en peso del primer polímero con respecto al segundo polímero puede ser de aproximadamente 1,0:1,0, 1,0:1,1, 1,0:1,2, 1,0:1,3, 1,0:1,4, 1,0:1,5, 1,0:1,6, 1,0:1,7, 1,0:1,8, 1,0:1,9, 1,0:2,0, 1,0:2,1, 1,0:2,2, 1,0:2,3, 1,0:2,4, 1,0:2,5, 1,0:2,6, 1,0:2,7, 1,0:2,8, 1,0:2,9, 1,0:3,0, 1,0:3,1, 1,0:3,2, 1,0:3,3, 1,0:3,4, 1,0:3,5, 1,0:3,6, 1,0:3,7, 1,0:3,8, 1,0:3,9, 1,0:4,0, 1,0:4,1, 1,0:4,2, 1,0:4,3, 1,0:4,4, 1,0:4,5, 1,0:4,6, 1,0:4,7, 1,0:4,8, 1,0:4,9, 1,0:5,0, 1,0:5,1, 1,0:5,2, 1,0:5,3, 1,0:5,4, 1,0:5,5, 1,0:5,6, 1,0:5,7, 1,0:5,8, 1,0:5,9, 1,0:6,0, 1,0:6,1, 1,0:6,2, 1,0:6,3, 1,0:6,4, 1,0:6,5, 1,0:6,6, 1,0:6,7, 1,0:6,8, 1,0:6,9, 1,0:7,0, 1,0:7,1, 1,0:7,2, 1,0:7,3, 1,0:7,4, 1,0:7,5, 1,0:7,6, 1,0:7,7, 1,0:7,8, 1,0:7,9, 1,0:8,0, 1,0:8,1, 1,0:8,2, 1,0:8,3, 1,0:8,4, 1,0:8,5, 1,0:8,6, 1,0:8,7, 1,0:8,8, 1,0:8,9, 1,0:9,0, 1,0:9,1, 1,0:9,2, 1,0:9,3, 1,0:9,4, 1,0:9,5, 1,0:9,6, 1,0:9,7, 1,0:9,8, 1,0:9,9, 1,0:10,0; cualquier combinación de las razones anteriores, o cualquier intervalo abarcado por dos cualquiera de las razones anteriores. ;En diversos aspectos, las nanopartículas reivindicadas tienen de aproximadamente 50 nm a aproximadamente 500 nanómetros de diámetro. En un aspecto adicional, las nanopartículas dadas a conocer tienen de aproximadamente 100 nm a aproximadamente 500 nanómetros de diámetro, de aproximadamente 100 nm a aproximadamente 400 nanómetros de diámetro, de aproximadamente 100 nm a aproximadamente 300 nanómetros de diámetro, o de aproximadamente 100 nm a aproximadamente 200 nanómetros de diámetro. En todavía un aspecto adicional, las nanopartículas reivindicadas tienen de aproximadamente 150 nm a aproximadamente 500 nanómetros de diámetro, de aproximadamente 150 nm a aproximadamente 400 nanómetros de diámetro, de aproximadamente 150 nm a aproximadamente 300 nanómetros de diámetro, o de aproximadamente 150 nm a aproximadamente 200 nanómetros de diámetro. En aún aspecto adicional, las nanopartículas dadas a conocer tienen un diámetro de aproximadamente 50 nm, 100 nm, 120 nm, 130 nm, 150 nm, 160 nm, 170 nm, 180 nm, 190 nm, 200 nm, 210 nm, 220 nm, 230 nm, 240 nm, 250 nm, cualquier combinación de los valores anteriores, o cualquier intervalo abarcado por los valores anteriores. ;En diversos aspectos, las nanopartículas reivindicadas tienen un índice de polidispersión de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,25. En un aspecto adicional, las nanopartículas reivindicadas tienen un índice de polidispersión de menor de aproximadamente 0,10, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19, 0,20, 0,21, 0,22, 0,23, 0,24 ó 0,25. En todavía un aspecto adicional, las nanopartículas reivindicadas tienen un índice de polidispersión de aproximadamente 0,10, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19, 0,20, 0,21, 0,22, 0,23, 0,24, 0,25, cualquier combinación de los valores anteriores, o cualquier intervalo abarcado por los valores anteriores. ;En diversos aspectos, las nanopartículas reivindicadas tienen un potencial zeta positivo a pH fisiológico. En un aspecto adicional, las nanopartículas reivindicadas tienen un potencial zeta (expresado en mV) a pH fisiológico de aproximadamente 0,10, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19, 0,20, 0,21, 0,22, 0,23, 0,24, 0,25, 0,26, 0,27, 0,28, 0,29, 0,30, 0,31, 0,32, 0,33, 0,34, 0,35, 0,36, 0,37, 0,38, 0,39, 0,40, 0,41, 0,42, 0,43, 0,44, 0,45, 0,46, 0,47, 0,48, 0,49, 0,50, cualquier combinación de los valores anteriores, o cualquier intervalo abarcado por los valores anteriores. ;En diversos aspectos, las nanopartículas reivindicadas tienen un potencial zeta positivo independiente del pH. En un aspecto adicional, las nanopartículas reivindicadas tienen un potencial zeta independiente del pH (expresado en mV) de aproximadamente 0,10, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19, 0,20, 0,21, 0,22, 0,23, 0,24, 0,25, 0,26, 0,27, 0,28, 0,29, 0,30, 0,31, 0,32, 0,33, 0,34, 0,35, 0,36, 0,37, 0,38, 0,39, 0,40, 0,41, 0,42, 0,43, 0,44, 0,45, 0,46, 0,47, 0,48, 0,49, 0,50, cualquier combinación de los valores anteriores, o cualquier intervalo abarcado por los valores anteriores. ;C. Resveratrol ;En diversos aspectos, la presente divulgación se refiere a la administración de resveratrol o derivados del mismo a un sujeto con el fin de prevenir la reestenosis y/o la progresión o recurrencia de la enfermedad cardíaca coronaria. ;El resveratrol puede administrarse en forma natural, es decir, tal como se aísla de pieles de uva, vino u otras composiciones derivadas de plantas, o puede administrarse como resveratrol sintetizado químicamente en el laboratorio (por ejemplo, usando los métodos de Moreno-Manaset al.,(1985) Anal. Quim 81: 157-61; Jeandetet al.,(1991) Am. J. Enol. Vitic. 42:41-46; o Goldberget al.(1994) Anal. Chem. 66:3959-63), o tal como se obtiene comercialmente, por ejemplo, de Sigma-Aldrich Corporation (St. Louis, MO). ;El agente activo resveratrol puede administrarse en forma de una sal, éster, amida, profármaco o análogo farmacológicamente aceptable, o como una combinación de los mismos. Sin embargo, la conversión de un éster, amida, profármaco o análogo inactivo en una forma activa debe producirse antes o después de alcanzar el tejido o célula diana. Las sales, ésteres, amidas, profármacos y análogos de los agentes activos pueden prepararse usando procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica de la química orgánica sintética y descritos, por ejemplo, por J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4a ed. (Nueva York: Wiley-Interscience, 1992).). Por ejemplo, se preparan sales de adición básicas a partir del fármaco neutro usando medios convencionales, que implican la reacción de uno o más de los grupos hidroxilo libres del agente activo con una base adecuada. Generalmente, la forma neutra del fármaco se disuelve en un disolvente orgánico polar tal como metanol o etanol y la base se añade a la misma. La sal resultante precipita o puede extraerse de la disolución mediante la adición de un disolvente menos polar. Las bases adecuadas para formar sales de adición básicas incluyen, pero no se limitan a, bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, hidróxido de calcio, trimetilamina o similares. La preparación de ésteres implica la funcionalización de grupos hidroxilo que pueden estar presentes dentro de la estructura molecular del fármaco. Los ésteres son normalmente derivados sustituidos con acilo de grupos alcohol libres, es decir, restos que se derivan de ácidos carboxílicos de fórmula RCOOH, en la que R es alquilo, y preferiblemente es alquilo inferior. Los ésteres pueden reconvertirse en los ácidos libres, si se desea, usando procedimientos convencionales de hidrogenólisis o hidrólisis. La preparación de amidas y profármacos puede llevarse a cabo de manera análoga. Otros derivados y análogos de los agentes activos pueden prepararse usando técnicas estándar conocidas por los expertos en la técnica de la química orgánica sintética, o pueden deducirse por referencia a la bibliografía pertinente (véase la patente estadounidense n.° 6.022.901). ;El resveratrol se conoce químicamente como 3,4',5-trihidroxi-trans-estilbeno, 5-[(1E)-2-(4-hidroxifenil)etenil]-1,3-bencenodiol. Tiene la estructura dada en la fórmula I. ; Fórmula I ;Ejemplos no limitativos de derivados de cis- y trans-resveratrol son aquellos en los que el hidrógeno de uno o más de los grupos hidroxilo de los compuestos se reemplaza para formar ésteres o éteres (por ejemplo, véase la fórmula I). Los ejemplos de formación de éter incluyen, pero no se limitan a, la adición de cadenas de alquilo tales como grupos metilo y etilo, así como mono- o disacáridos conjugados tales como glucosa, galactosa, maltosa, lactosa y sacarosa. Modificaciones adicionales en los grupos hidroxilo podrían incluir glucuronidación o sulfatación. ;Ejemplos no limitativos de derivados de cis- y trans-resveratrol son aquellos en los que el hidrógeno de uno o más de los grupos hidroxilo de los compuestos se reemplaza para formar ésteres o éteres (por ejemplo, véase la fórmula I). Los ejemplos de formación de éter incluyen, pero no se limitan a, la adición de cadenas de alquilo tales como grupos metilo y etilo, así como mono- o disacáridos conjugados tales como glucosa, galactosa, maltosa, lactosa y sacarosa. Modificaciones adicionales en los grupos hidroxilo podrían incluir glucuronidación o sulfatación. ;Los productos de esterificación incluyen, pero no se limitan a, compuestos formados a través de la adición de segmentos de aminoácidos tales como RGD o KGD u otros compuestos resultantes de la reacción de los grupos hidroxilo del resveratrol con otros ácidos carboxílicos. ;Los derivados adicionales incluyen, pero no se limitan a, aquellos compuestos que resultan de la dimerización oxidativa de o la adición de grupos funcionales al compuesto de resveratrol original o a una variante de resveratrol funcionalizada. Los ejemplos de estos compuestos incluyen materiales resultantes de la adición de grupos hidroxilo, metoxilo y etoxilo en las posiciones 4, 2’ y 3’. La dimerización resulta de la reacción del enlace etano de una molécula de resveratrol con uno de los grupos hidroxilo en una segunda molécula de resveratrol, dando como resultado la formación de un sistema de anillos condensados. La alquilación en las posiciones 4, 2’ y 3’ crea otros derivados mediante la adición de grupos que incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo y propilo, así como la adición de cadenas de carbono más grandes tales como 4-metil-2-penteno, 4-metil-3-penteno e isopentadieno. ;Los derivados adicionales incluyen, pero no se limitan a, compuestos que surgen de la pérdida de cualquiera de los grupos hidroxilo de la molécula original, la adición de grupos hidroxilo en posiciones alternas, y cualquier compuesto que pueda surgir de las reacciones mencionadas anteriormente para proporcionar una variante funcionalizada del compuesto deshidroxilado. ;Las estructuras de derivados de resveratrol a modo de ejemplo se muestran a continuación en las fórmulas II-VII. La estructura del triacetil resveratrol (TAR) se da en la fórmula VII. ;;; ; ;;; El resveratrol puede estar implicado en muchas rutas de la reestenosis. Por tanto, tal como se usa en las composiciones, dispositivos y métodos dados a conocer, el resveratrol puede abordar muchas, si no todas, las dianas que provocan un problema de reestenosis. Por ejemplo, proporciona beneficios antiinflamatorios y promueve la función de las células endoteliales. Los informes han demostrado que el resveratrol estimula el crecimiento de las células progenitoras endoteliales, tantoin vivocomoin vitro(véase J. Gu,et al.,2006, J Cardiovasc Pharmacol., 47(5): 711-721). Sin desear estar vinculado a una teoría particular, es posible que esta pueda ser una etapa clave en la reendotelización. ;;El resveratrol también aumenta la actividad de la óxido nítrico sintasa endotelial (véase Wallerath Tet al.,Circulation. 24 de septiembre de 2002; 106(13):1652-8). Además, el resveratrol potencia la vasorrelajación dependiente del endotelio (Rush JW, Quadrilatero J, Levy AS, Ford RJ. Exp Biol Med (Maywood). Junio de 2007; 232(6):814-22).). Por tanto, la utilización de resveratrol en un DCB y/u otro dispositivo médico según la presente divulgación proporciona un enfoque multifacético para reducir la reestenosis y mejorar el flujo sanguíneo después de la implantación de la endoprótesis vascular. ;;Para más información sobre el uso de resveratrol en el tratamiento de la reestenosis a través de métodos distintos de las endoprótesis vasculares que eluyen fármacos, véase la patente estadounidense n.° 6.022.901, concedida a David William Goodman, titulada “Administration of resveratrol to prevent or treat reestenosis following coronary intervention”. ;;El resveratrol es un polifenol que se ha relacionado con la cardioprotección notificada del consumo de vino tinto. Los efectos cardioprotectores notificados del consumo de vino tinto se impulsaron por estudios epidemiológicos que documentan la “paradoja francesa”, un término acuñado para describir la incidencia reducida de muerte debida a CHD en áreas del suroeste de Francia. Los habitantes de esta área presentan un aumento del colesterol en suero y de la presión sanguínea y comen más manteca y mantequilla que los americanos, pero sufren un 40 % menos muertes debidas a CHD que otras sociedades occidentales. Este efecto paradójico se atribuye a su consumo diario de vino tinto. Aunque los estudios epidemiológicos sugieren un menor riesgo de CHD en poblaciones que consumen alcohol regularmente, datos considerables indican que el vino proporciona una mayor protección en comparación con otras bebidas alcohólicas. ;El resveratrol es un polifenol de fitoalexina que se encuentra en alimentos tales como uvas, moras, cacahuetes y vid. Dentro de la propia uva, el resveratrol es más abundante en la piel (aprox. 50-100 |ig/g). Una onza líquida de vino tinto proporciona ~160 |ig de resveratrol. Se ha argumentado que la rápida conjugación del resveratrol para formar glucurónidos y sulfatos constituye evidencia de que las concentraciones de resveratrol administradas por vía oral no pueden aproximarse a niveles terapéuticamente útiles. Sin embargo, inmediatamente después del consumo, el resveratrol puede medirse en el plasma, el corazón, el hígado y el riñón. El consumo crónico aumenta adicionalmente los niveles de resveratrol en tejidos tales como el corazón y el hígado. ;Informes anteriores de otros laboratorios han indicado que el resveratrol actúa a través de una variedad de mecanismos para promover la salud vascular. Como polifenol antioxidante, limita la oxidación de lipoproteína de baja densidad, inhibiendo así la formación de estrías grasas. Además, muestra efectos antiinflamatorios a través de una inhibición de la activación de NFkB. Varios laboratorios han demostrado que el resveratrol promueve la función endotelial aumentando la actividad de eNOS, y un informe reciente sugiere que el mecanismo para este efecto es un aumento en la fosforilación de eNOS. El resveratrol también promueve la protección endotelial contra la lesión oxidante, probablemente a través de una inhibición de la activación de la oxidasa NADPH. Finalmente, el resveratrol inhibe la adhesión de las células inflamatorias al endotelio vascular inhibiendo la expresión de las moléculas de adhesión. ;Informes anteriores demuestran la eficacia del resveratrol en la inhibición de la proliferación de las células del músculo liso vascular (VSMC). Por ejemplo, en VSMC estimuladas con los mitógenos endotelina-1 y factor de crecimiento derivado de plaquetas, el resveratrol inhibió el recorrido del ciclo celular, y en músculo liso de la arteria coronaria, resveratrol inhibió la estimulación de la map cinasa inducida por endotelina-1. ;Los mecanismos para estos efectos se deben en parte a una activación de ER mediada por resveratrol que culmina en una regulación por incremento de la biosíntesis de tetrahidrobiopterina (BH4). Los inventores han demostrado que el aumento resultante en los niveles de BH4, un cofactor de NOS conocido, promovió una elevación en la concentración de NO que culminó en la detención del ciclo celular. Los efectos sobre la concentración de NO dependen de un aumento en la actividad inducible de la óxido nítrico sintasa (iNOS), pero no de su expresión. Además de esta nueva ruta de dependiente de ER, la presente invención también muestra que el resveratrol inhibe la activación de NFkB muy potentemente. ;Por tanto, según la presente invención, el resveratrol ejerce efectos pleiotrópicos sobre la proliferación de VSMC, potenciando la producción de NO a través de una ruta dependiente de ER, pero también inhibe la activación de NFkB a través de una ruta independiente de ER. Es la cooperatividad entre estas dos rutas la que explica los efectos observados sobre la proliferación de VSMC. ;El resveratrol tiene el mismo sitio de unión que el estradiol y se comporta como un agonista de ER-alfa, sin embargo, tiene una menor afinidad de unión que el estradiol. Esto proporciona protección contra efectos secundarios estrogénicos, tales como la alternancia del ciclo menstrual en mujeres y efectos secundarios de feminización en hombres. ;D. Quercetina ;En diversos aspectos, la presente divulgación se refiere a la administración de quercetina o derivados de la misma a un sujeto para prevenir la reestenosis y/o la progresión o recurrencia de la enfermedad cardíaca coronaria. ;La quercetina se encuentra normalmente en plantas como conjugados de glucona o hidrato de carbono. La quercetina en sí es una aglicona o aglucona. Es decir, la quercetina no posee un resto hidrato de carbono en su estructura. Los análogos de quercetina incluyen sus conjugados de glucona que incluyen rutina y tujina. La rutina también se conoce como quercetin-3-rutinósido. La tujina también se conoce como quercitrina, quercetin-3-L-ramnosida y 3-ramnosilquercetina. Las cebollas contienen conjugados de quercetina y el hidrato de carbono isoramnetina, incluyendo quercetin-3,4'-di-O-beta glucósido, isoramnetin-4'-O-beta glucósido y quercetin-4'-O-beta glucósido. La quercetina en sí es prácticamente insoluble en agua. Los conjugados de hidrato de carbono quercetina tienen una solubilidad en agua mucho mayor que la quercetina. ;La quercetina se conoce químicamente como 2-(3,4-dihidroxifenil)-3,5,7-trihidroxi-4H-1-benzopiran-4-ona y 3,3',4'5,7-pentahidroxi flavona. Tiene la estructura dada en la fórmula VIII. ; Fórmula VIII ;;La quercetina es un antioxidante fenólico y se ha demostrado que inhibe la peroxidación lipídica. Estudiosin vitroy en animales han mostrado que la quercetina inhibe la desgranulación de mastocitos, basófilos y neutrófilos. Tales actividades representan, en parte, las actividades antiinflamatorias e inmunomoduladoras de la quercetina. Otros estudiosin vitroy en animales muestran que la quercetina inhibe la tirosina cinasa y reduce la activación del mediador inflamatorio, NF-kB. Otras actividades de quercetina incluyen actividad antivírica y anticancerígena. Se sabe además que la quercetina inhibe la aldosa reductasa. Una quercetina o un análogo de la misma para su uso en la presente invención puede ser un inhibidor de tirosina cinasas. Las actividades biológicas más importantes de la quercetina son su inhibición de la activación plaquetaria más sus propiedades antiinflamatorias, ya que la interacción de estos dos efectos puede reducir la incidencia de trombogénesis asociada con la generación actual de DES. La quercetina inhibe tanto la activación plaquetaria como la agregación plaquetaria. Potencia el óxido nítrico derivado de plaquetas para inhibir la activación de una NADPH oxidasa dependiente de proteína cinasa C. Además, la quercetina inhibe la agregación plaquetaria a través de su inhibición de fosfoinositida cinasa. Propiedades adicionales de quercetina o sus análogos que son relevantes en el contexto de la presente invención incluyen: inhibición del ciclo celular, inhibición de la proliferación y/o migración de células del músculo liso. Los análogos/derivados adecuados de quercetina incluyen sus conjugados de glucona rutina y tujina (véase la publicación de solicitud de patente estadounidense n.° 2007/0212386 (Patravaleet al.)).;La quercetina y/o sus análogos pueden ser capaces de ejercer las actividades anteriores cuando se usan individualmente. Sin embargo, las propiedades anteriores de quercetina y/o sus análogos pueden potenciarse adicionalmente explotando la sinergia entre quercetina y/o sus análogos y agentes terapéuticos adicionales (tal como se da a conocer en el presente documento), tales como resveratrol y/o sus derivados. ;;En una realización, la combinación de polímero y agente farmacéuticamente activo comprende una combinación de agentes farmacéuticamente activos. Si se usa más de un agente farmacéuticamente activo, pueden estar presentes en combinación en la misma capa, o en capas poliméricas separadas. Las combinaciones a modo de ejemplo incluyen resveratrol más quercetina por separado o en combinación en uno o más recubrimientos y resveratrol o quercetina solos o en combinación en uno o más recubrimientos. ;;Derivados a modo de ejemplo de quercetina son aquellos en los que el hidrógeno de uno o más de los grupos hidroxilo de los compuestos, más comúnmente el 3 hidroxilo, se reemplaza para formar ésteres o éteres (véase, por ejemplo, la fórmula VIII). Los ejemplos de formación de éter incluyen, pero no se limitan a, la adición de cadenas de alquilo tales como grupos metilo y etilo, así como desoxiazúcares tales como fucosa y ramnosa. Los productos de esterificación incluyen, pero no se limitan a; compuestos formados a través de la reacción de materiales que contienen ácido carboxílico tales como ácido acético, ácido propiónico y ácido palmítico. Los derivados de uretano de quercetina incluyen, pero no se limitan a; carbamatos de éster de aminoácido formados por la adición de materiales tales como 2-isocianatoacetato de bencilo y 2-isocianatopropanoato de (S)-metilo. ;Los derivados de quercetina adicionales incluyen, pero no se limitan a, compuestos que pueden describirse como metabolitos formados por la adición de derivados de tipo azúcar tales como grupos glucuronilo en cualquiera de las posiciones hidroxilo. Los ejemplos de estos metabolitos incluyen 7-O-glucuronil-quercetina y 3’-O-glucuronil-quercetina. ;;Los derivados adicionales incluyen, pero no se limitan a, compuestos que surgen de la pérdida de cualquiera de los grupos hidroxilo de la molécula original, la adición de grupos hidroxilo en posiciones alternas, y cualquier compuesto que pueda surgir de las reacciones mencionadas anteriormente para proporcionar una variante funcionalizada del compuesto deshidroxilado. ;;La quercetina también es un polifenol presente en el vino tinto y se ha informado asimismo que ejerce protección contra la aterosclerosis. Desde un punto de vista farmacológico, una combinación de fármacos a modo de ejemplo de la presente invención, resveratrol y quercetina parece razonable, el vino tinto es realmente una combinación de bajos niveles de muchos polifenoles bioactivos que actúan sinérgicamente para ejercer los efectos observados clínicamente para el consumo crónico de vino tinto. ;;La quercetina es un inhibidor tanto de la activación plaquetaria como de NFkB. La adición de quercetina al DES de la presente invención debería potenciar los efectos del resveratrol sobre la proliferación de VSMC mediante el refuerzo de los efectos inhibidores sobre la activación de NFkB. Además, la fuerte inhibición de NFkB también debería potenciar la inhibición mediada por resveratrol del componente inflamatorio de la reestenosis. La adición de quercetina también debe limitar la activación plaquetaria, que es una parte de la respuesta inflamatoria a la angioplastia con globo y a la colocación de endoprótesis vasculares que conduce a reestenosis. Alternativamente, podría usarse otro agente o agentes que inhiban la activación y/o agregación plaquetaria en lugar de quercetina con resveratrol. Tales opciones alternativas incluyen, pero no se limitan a, aspirina, ticlopidina, clopidogrel, dipiridamol y similares. ;;En algunos aspectos, la quercetina usada es una quercetina acetilada. Sin desear estar vinculado a una teoría particular, es posible que la quercetina acetilada pueda permitir el mantenimiento de los niveles de fármaco de quercetina en un sitio tisular con un curso temporal similar al resveratrol o resveratrol acetilado. ;;Las estructuras de derivados de quercetina a modo de ejemplo se muestran a continuación en las fórmulas IX-XII. ;;; ;;; E. Resveratrol y quercetina ;La invención se refiere a un agente terapéutico que comprende un primer agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en resveratrol, sales farmacéuticamente aceptables, y ésteres, amidas, sales de ésteres, ;sales de amidas y N-óxidos del mismo y un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en quercetina, sales farmacéuticamente aceptables, y ésteres, amidas, sales de ésteres, sales de amidas y N-óxidos de la misma. ;El primer agente terapéutico puede usarse en combinación con una cantidad menor del segundo agente terapéutico. El primer agente terapéutico está presente en una razón con respecto al segundo agente terapéutico ;de desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 5:1. En todavía un aspecto adicional, el primer agente terapéutico está presente en una razón con respecto al segundo agente terapéutico de desde aproximadamente ;1:1 hasta aproximadamente 2,5:1. En aún un aspecto adicional, el primer agente terapéutico está presente en ;una razón con respecto al segundo agente terapéutico de desde aproximadamente 1,5:1 hasta aproximadamente ;2,5:1. ;El primer agente terapéutico puede usarse en combinación con una cantidad inferior del segundo agente terapéutico de manera que el primer agente terapéutico esté presente en una razón con respecto al segundo ;agente terapéutico de 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, ;3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1; cualquier combinación de los valores anteriores; o cualquier intervalo abarcado por dos de los valores anteriores. ;El primer agente terapéutico puede usarse en combinación con una cantidad inferior del segundo agente terapéutico de manera que el primer agente terapéutico esté presente en una razón con respecto al segundo ;agente terapéutico de 1,10, 1,11, 1,12, 1,13, 1,14, 1,15, 1,16, 1,17, 1,18, 1,19, 1,20, 1,21, 1,22, 1,23, 1,24, 1,25, ;1.26, 1,27, 1,28, 1,29, 1,30, 1,31, 1,32, 1,33, 1,34, 1,35, 1,36, 1,37, 1,38, 1,39, 1,40, 1,41, 1,42, 1,43, 1,44 1.46, 1,47, 1,48, 1,49, 1,50, 1,51, 1,52, 1,53, 1,54, 1,55, 1,56, 1,57, 1,58, 1,59, 1,60, 1,61, 1,62, 1,63, 1,64 1,66, 1,67, 1,68, 1,69, 1,70, 1,71, 1,72, 1,73, 1,74, 1,75, 1,76, 1,77, 1,78, 1,79, 1,80, 1,81, 1,82, 1,83, 1,84 1,86, 1,87, 1,88, 1,89, 1,90, 1,91, 1,92, 1,93, 1,94, 1,95, 1,96, 1,97, 1,98, 1,99, 2,00, 2,01, 2,02, 2,03, 2,0 2,06, 2,07, 2,08, 2,09, 2,10, 2,11, 2,12, 2,13, 2,14, 2,15, 2,16, 2,17, 2,18, 2,19, 2,20, 2,21, 2,22, 2,23, 2,24 2.26, 2,27, 2,28, 2,29, 2,30, 2,31, 2,32, 2,33, 2,34, 2,35, 2,36, 2,37, 2,38, 2,39, 2,40, 2,41, 2,42, 2,43, 2,44 2.46, 2,47, 2,48, 2,49, 2,50; cualquier combinación de los valores anteriores; o cualquier intervalo abarcado por ;dos de los valores anteriores. ;F. Globos recubiertos con fármaco ;La presente divulgación también proporciona un globo de catéter DCB que comprende un recubrimiento de pNP ;que comprende los agentes terapéuticos reivindicados. El primer recubrimiento se aplica directamente sobre la ;superficie externa de un globo de catéter DCB. Sin desear estar vinculado a una teoría particular, la fuerte ;interacción iónica entre la composición de pNP que comprende uno o más agentes terapéuticos y la capa de ;fosfolípido debería superar las fuerzas de adsorción que mantienen las pNP unidas al globo. Tales interacciones ;iónicas fuertes pueden proporcionar un activador para lograr un desprendimiento de pNP del globo dentro del ;tiempo de contacto limitado durante el inflado. ;La invención se refiere a un dispositivo médico implantable, que comprende: un catéter con globo expansible que ;tiene una superficie externa; y una capa adherente sobre el catéter con globo que comprende una pNP que comprende la combinación reivindicada de agentes activos, en el que la pNP encapsula los agentes terapéuticos. ;La invención se refiere a un dispositivo médico implantable, que comprende: un catéter con globo expansible que ;tiene una superficie externa; y una capa adherente sobre el catéter con globo que comprende una pNP que comprende un primer agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en resveratrol, sales farmacéuticamente aceptables, y ésteres, amidas, sales de ésteres, sales de amidas y N-óxidos del mismo, y un ;segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en quercetina, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, amidas, sales de ésteres, sales de amidas y N-óxidos de la misma, en el que la pNP ;encapsula el primer agente terapéutico y el segundo agente terapéutico. ;En diversos aspectos, el globo de catéter DCB consiste en un polímero de calidad médica adecuado con una combinación adecuada de características de resistencia, flexibilidad y fricción. En algunos aspectos, el globo comprende un nailon. En un aspecto adicional, el globo comprende un copolímero de bloques de poliamida ;obtenido por policondensación de una poliamida de ácido carboxílico (PA6, PA11, PA12) con un poliéter de terminación de alcohol (politetrametilenglicol PTMG), PEG). Los náilones a modo de ejemplo incluyen los disponibles bajo los nombres comerciales PEBAX® (Arkema) y VESTAMID® E (Evonik Industries). En un aspecto ;adicional, el globo de catéter DCB comprende uno o más polímeros que poseen un potencial zeta negativo, por ;ejemplo, un copolímero de bloques de nailon tal como un PEBAX®. En aspectos alternativos, el globo de catéter ;DCB comprende uno o más de polietileno, poliuretano, polipropileno y materiales similares. ;En diversos aspectos, el globo puede ser de pared lisa, o en algunos aspectos provisto de ranuras o poros, proporcionados en parte para aumentar el área superficial de la porción de globo. El globo de catéter DCB es normalmente expansible hasta un tamaño predeterminado y debe ser preferiblemente resistente a la presión para poder expandir las arterias estenóticas de nuevo a su diámetro original. ;;En un aspecto adicional, el globo de catéter DCB puede comprender opcionalmente además un primer recubrimiento que comprende una o más capas que comprenden uno o más materiales de recubrimiento poliméricos. En algunos aspectos, el primer recubrimiento se aplica a la superficie externa de un globo de catéter DCB, y se aplica el recubrimiento de pNP sobre la misma. En diversos aspectos, el primer recubrimiento puede comprender uno o más de polímero de poli L-lactida (PLLA), poli(lactida-co-glicolida) (PLGA), poli(L-lactida-cocarbonato de trimetileno), poli(D,L-lactida-co-carbonato de trimetileno), poli(alcohol vinílico) (PVA) y polialquilenglicoles (PAG) tales como polietilenglicol (PEG), albúmina, gelatina, almidón, celulosa, dextranos, polisacáridos, fibrinógeno, poli(D,L-lactida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(glicolida), poli(hidroxibutirato), poli(alquilcarbonato) y poli(ortoésteres). Los recubrimientos de polímero seleccionados pueden mezclarse, combinarse o unirse covalentemente al fármaco bioactivo seleccionado en cualquier concentración deseada de fármaco seleccionado. Pueden combinarse dos o más polímeros entre sí para formar una matriz polimérica usada en el segundo recubrimiento. El segundo recubrimiento puede comprender múltiples recubrimientos o capas de tales polímeros. ;;En un aspecto adicional, el globo de catéter DCB puede comprender opcionalmente además un segundo recubrimiento que comprende una o más capas que comprenden uno o más materiales de recubrimiento poliméricos. En algunos aspectos, el segundo recubrimiento se aplica al recubrimiento de pNP. En todavía un aspecto adicional, un globo de catéter DCB puede recubrirse con un primer recubrimiento sobre la superficie de un globo de catéter DCB, luego recubrirse con una o más capas de una pNP dada a conocer que comprende uno 0 más agentes terapéuticos, y luego recubrirse adicionalmente con el segundo recubrimiento polimérico. Alternativamente, un globo de catéter DCB puede recubrirse sobre la superficie externa del globo con el recubrimiento de pNP, y luego recubrirse con el segundo recubrimiento sobre el mismo. En diversos aspectos, el segundo recubrimiento puede comprender uno o más de polímero de poli L-lactida (PLLA), poli(lactida-coglicolida) (PLGA), poli(L-lactida-co-carbonato de trimetileno), poli(D,L-lactida-co-carbonato de trimetileno), poli(alcohol vinílico) (PVA) y polialquilenglicoles (PAG) tales como polietilenglicol (PEG), albúmina, gelatina, almidón, celulosa, dextranos, polisacáridos, fibrinógeno, poli(D,L-lactida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(glicolida), poli(hidroxibutirato), poli(alquilcarbonato) y poli(ortoésteres). Pueden combinarse dos o más polímeros entre sí para formar una matriz polimérica usada en el segundo recubrimiento. El segundo recubrimiento puede comprender múltiples recubrimientos o capas de tales polímeros. ;;El recubrimiento de pNP comprende una pNP con dos agentes terapéuticos encapsulados en la misma tal como se da a conocer en el presente documento. Los agentes terapéuticos encapsulados en una pNP, que luego se incluye en el recubrimiento de pNP en el catéter con DCB, son resveratrol y quercetina para su uso en/sobre un recubrimiento en un catéter con globo. ;;Pueden usarse técnicas de recubrimiento por inmersión para recubrir la superficie de un globo, aunque también pueden emplearse otros métodos tales como métodos de recubrimiento por pulverización o recubrimiento por electropulverización. En un aspecto adicional, se usa un método de electropulverización para proporcionar el recubrimiento de pNP, el primer recubrimiento y/o el segundo recubrimiento. El recubrimiento está comprendido normalmente por una sola capa, pero también puede comprender múltiples capas dependiendo del contenido y perfil de liberación del fármaco contenido en el recubrimiento. ;;En diversos aspectos, la presente divulgación se refiere a un catéter con globo recubierto con fármaco, que comprende: un globo expansible que tiene una superficie externa; y una nanopartícula que recubre la superficie externa del globo expansible que comprende una composición de pNP dada a conocer de manera que una concentración del primer agente activo basándose en un área superficial del globo oscila entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 |ig/mm2, y una concentración del segundo agente activo basándose en el área superficial del globo oscila entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 |ig/mm2. ;;En un aspecto adicional, la nanopartícula que recubre la superficie externa del globo expansible comprende una composición de pNP dada a conocer a una concentración del primer agente activo, en unidades de |ig/mm2 de aproximadamente 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3.1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6,, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0; cualquier combinación de los valores anteriores; o un intervalo abarcado por dos cualquiera de los valores anteriores; y a una concentración del segundo agente activo, en unidades de |ig/mm2, de aproximadamente 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1,2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4.1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6,, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0; cualquier combinación de los valores anteriores. ;;Los globos de catéter DCB son útiles en procedimientos y métodos de revascularización, cateterización, expansión de globo y administración de endoprótesis vasculares descritos en el presente documento. En un procedimiento de suministro de endoprótesis vascular, por ejemplo, un globo recubierto con fármaco según la invención también puede administrar fortuitamente fármacos a áreas de vasos que no están situadas en el sitio localizado del implante de una endoprótesis vascular. Tal administración fortuita de fármaco desde la superficie del globo es de particular utilidad para pasajes de vasos pequeños y tortuosos que conducen hasta el sitio de interés. Además, la curación y reendotelización de los puntales de endoprótesis vascular que no llevan agentes antiproliferativos pueden facilitarse mediante el uso de globos recubiertos con fármaco. ;;Con un catéter con DCB, las paredes del globo entran en contacto con las paredes del vaso cuando se infla, y se libera el fármaco. Por tanto, el fármaco puede liberarse durante el inflado real o cuando está en contacto con la pared del vaso. En la práctica, se administra una cantidad terapéutica del fármaco a la pared del vaso mientras se limita o reduce la administración sistémica. Por tanto, cuando la superficie del globo entra en contacto presurizado con una pared de vaso sanguíneo como resultado de la administración de la endoprótesis vascular o de otro modo, la pNP que comprende un agente terapéutico se adherirá a la superficie de la pared del vaso sanguíneo y liberará el agente terapéutico durante unos pocos segundos, unos pocos minutos o hasta unas pocas horas, por ejemplo, menos ;;En diversos aspectos, la dosis liberada del agente terapéutico administrado dentro de las primeras 3 horas después de la expansión puede ser de al menos aproximadamente el 10 % de la carga de fármaco (contenido total de fármaco, o la cantidad de fármaco por dispositivo), al menos de aproximadamente el 25 % de la carga de fármaco total, al menos de aproximadamente el 50 % de la carga de fármaco, y al menos de aproximadamente el 75 % de la carga de fármaco total. En algunos aspectos, se libera al menos aproximadamente el 10 % de la carga de fármaco, al menos aproximadamente el 25 % de la carga de fármaco total, al menos aproximadamente el 50 % de la carga de fármaco y al menos aproximadamente el 75 % de la carga de fármaco total en los primeros 5 minutos después de la expansión. En algunos aspectos, el catéter con DCB puede liberar no menos del 25 % del fármaco en los primeros 3 minutos después del inicio de la expansión, o no menos del 25 % del fármaco en los primeros 2 minutos después del inicio de la expansión. Para un catéter con DCB, el fármaco no liberado es el fármaco que queda en el dispositivo si se retira del paciente, habiendo sido liberado todo el resto, y preferiblemente se libera sistémicamente una cantidad limitada (no más del 50 % del contenido total). La cantidad de fármaco que puede liberarse sistémicamente puede depender de la farmacocinética y farmacodinámica específicas del fármaco dispuesto en el DCB. ;;En diversos aspectos, la superficie del globo de catéter DCB comprende pNP que comprende de 0,1 a 15 |ig de resveratrol y quercetina por milímetro cuadrado de la superficie del dispositivo, por ejemplo, una superficie externa del globo expansible, para permitir la liberación inmediata del fármaco al inflarse. En un aspecto adicional, el globo de catéter DCB comprende un primer agente terapéutico basándose en el área superficial del catéter con globo que oscila entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 |ig/mm2, y la concentración del segundo agente activo opcional basándose en el área superficial del globo oscila entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 |ig/mm2 ;;En un aspecto adicional, la nanopartícula que recubre la superficie externa del globo expansible comprende una composición de pNP dada a conocer a una concentración del primer agente activo, resveratrol (o sal farmacéuticamente aceptable o ésteres, amidas, sales de ésteres, sales de amidas y N-óxidos del mismo), en unidades de |ig/mm2, de aproximadamente 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0; cualquier combinación de los valores anteriores; o un intervalo abarcado por dos cualquiera de los valores anteriores; y a una concentración del segundo agente activo, quercetina (o sal farmacéuticamente aceptable o esteres, amidas, sales de esteres, sales de amidas y N-óxidos de la misma), en unidades de |ig/mm2, de aproximadamente 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0; cualquier combinación de los valores anteriores. ;;En diversos aspectos, el perfil de liberación para pNP que comprende un agente terapéutico sobre la superficie de un catéter con DCB y/u otro dispositivo médico, está en un periodo de tiempo de entre aproximadamente 20 y aproximadamente 40 segundos, de aproximadamente 1 min a 100 minutos, de aproximadamente 1 hora a 20 horas, de aproximadamente 1 día a 1 mes, de aproximadamente 1 día a 10 días, de aproximadamente 1 día a aproximadamente 30 días, de aproximadamente 1 día a aproximadamente 2 meses, de aproximadamente 1 día a aproximadamente 6 meses, de aproximadamente 1 día a aproximadamente 6 meses, de aproximadamente 1 día a aproximadamente 1 año. Los ejemplos no limitativos de recubrimiento de perfil retardado liberan un agente y/o agentes activos a lo largo de un periodo de al menos un mes, al menos dos meses, al menos seis meses o al menos un año, después de la implantación. ;;Antes de proceder a los ejemplos, debe entenderse que esta divulgación no se limita a los aspectos particulares descritos, y como tal puede, por supuesto, variar. Otros sistemas, métodos, características y ventajas de las composiciones de espuma y componentes de las mismas serán o resultarán evidentes para un experto en la técnica tras el examen de los siguientes dibujos y descripción detallada. Se pretende que todos estos sistemas, métodos, características y ventajas adicionales estén incluidos dentro de esta descripción, estén dentro del alcance de la presente divulgación y estén protegidos por las reivindicaciones adjuntas. También debe entenderse que la terminología usada en el presente documento tiene el propósito de describir aspectos particulares solamente, y no se pretende que sea limitativa. El experto reconocerá muchas variantes y adaptaciones de los aspectos descritos en el presente documento. Se pretende que estas variantes y adaptaciones queden incluidas en las enseñanzas de esta divulgación y abarcadas por las reivindicaciones en el presente documento. ;;G. Métodos para tratar una enfermedad vascular ;;La presente invención también se refiere a métodos para tratar una enfermedad vascular que comprende tratar a un sujeto con el globo recubierto con fármaco reivindicado. En un aspecto adicional, los métodos dados a conocer son métodos para tratar al menos una enfermedad o afección asociada con lesión vascular o angioplastia. La angioplastia puede realizarse como parte del tratamiento de “revascularización” para la “arterosclerosis”, que tal como se usa en el presente documento significa enfermedades en las que la placa, compuesta por colesterol, grasas, calcio y tejido cicatrizado, se acumula en la pared de los vasos sanguíneos, estrechando la luz e interfiriendo con el flujo sanguíneo. “Revascularización”, tal como se usa en el presente documento, significa cualquier tratamiento que restablece el flujo sanguíneo a través de una arteria estrechada, incluyendo cirugía de derivación, angioplastia, colocación de endoprótesis vasculares, y otros procedimientos de intervención. Las complicaciones secundarias después de la revascularización pueden incluir reestenosis, neoíntima, hiperplasia neointimal y trombosis. “Reestenosis”, tal como se usa en el presente documento, se define como el reestrechamiento de una arteria en la misma ubicación que un tratamiento previo; la reestenosis clínica es la manifestación de un acontecimiento isquémico, normalmente en forma de angina recurrente. “Neoíntima”, tal como se usa en el presente documento, se define como el tejido cicatrizado compuesto por células y secreciones celulares que a menudo se forman como resultado de una lesión vascular después de angioplastia o colocación de endoprótesis vascular como parte del proceso de curación natural. “Hiperplasia neointimal”, tal como se usa en el presente documento, significa crecimiento excesivo de células de músculo liso desde el recubrimiento interno de la arteria. Después de angioplastia y/o colocación de endoprótesis vascular, el crecimiento excesivo de estas células puede estrechar la arteria de nuevo. “Trombosis”, tal como se usa en el presente documento, significa la formación de un coágulo de sangre dentro de un vaso sanguíneo o la propia cavidad cardíaca y un “trombo” es un coágulo de sangre. ;;Después de la revascularización pueden distinguirse tres fases patofisiológicas. Fase I, la fase trombótica (días 0-3 después de la revascularización). Esta etapa consiste en una rápida formación de trombos. La respuesta inicial a la lesión arterial es la activación explosiva, adhesión, agregación y deposición plaquetaria. El trombo plaquetario puede ser frecuentemente grande y puede crecer lo suficientemente grande como para ocluir el vaso, tal como se produce en el infarto de miocardio. En 24 horas, se acumula trombo rico en fibrina alrededor del sitio plaquetario. Dos características morfológicas son prominentes: 1) plaquetas/fibrina, y 2) fibrina/trombo de glóbulos rojos. Las plaquetas se agrupan densamente en el sitio de la lesión, con el trombo de fibrina/glóbulos rojos unido a la masa plaquetaria. Fase II, fase de reclutamiento (días 3-8). El trombo en los sitios de lesión arterial desarrolla una capa de células endoteliales. Poco después de que aparezcan las células endoteliales, se produce una infiltración celular intensa. La infiltración es principalmente monocitos que se convierten en macrófagos a medida que abandonan el torrente sanguíneo y migran al trombo mural subendotelial. También están presentes linfocitos, y ambos tipos de células demarginan del torrente sanguíneo. Este infiltrado se desarrolla desde el lado luminal de la arteria lesionada, y las células migran progresivamente más profundamente al interior del trombo mural. Fase III, la fase proliferativa: (día 8 hasta la curación final). Las células positivas para actina colonizan el trombo residual desde la luz, formando un “casquete” a través de la parte superior del trombo mural en esta etapa final. Las células proliferan progresivamente hacia el medio lesionado, reabsorbiendo el trombo hasta que se ha eliminado completamente y se reemplazan por células neointimales. En este momento la curación es completa. En el cerdo, este proceso requiere 21-40 días, dependiendo del grosor del trombo residual. La migración y proliferación de las células del músculo liso en el trombo degenerado aumenta el volumen neointimal, apareciendo mayor que el del trombo solo. Las células del músculo liso migran desde sitios distantes a la ubicación de la lesión, y el trombo reabsorbente se convierte en una “matriz de proliferación” bioabsorbible para que las células neointimales migren y repliquen. El trombo es colonizado a niveles progresivamente más profundos hasta que la curación neointimal es completa. ;;En un aspecto adicional, los métodos descritos pueden usarse para tratar estas afecciones posteriores a la revascularización, tales como aquellas afecciones posteriores a cualquiera de las tres fases descritas anteriormente, por ejemplo, activación, adhesión, agregación, deposición plaquetaria, trombosis, agregación plaquetaria, proliferación y neoíntima. ;;En un aspecto adicional, el primer agente terapéutico y el segundo agente terapéutico son para la prevención o el tratamiento de la reestenosis posterior a la angioplastia, tal como la inhibición de la hiperplasia neointimal posterior a la angioplastia. ;;En un aspecto adicional, los métodos descritos se refieren a la prevención de complicaciones secundarias agudas, subagudas y crónicas asociadas con la angioplastia. Tales complicaciones secundarias posteriores a y/o asociadas con angioplastia se han definido anteriormente en el presente documento e incluyen, por ejemplo, reestenosis, neoíntima, hiperplasia neointimal, trombosis e inflamación. ;En un aspecto adicional, los métodos dados a conocer se refieren al tratamiento de la proliferación celular no deseada, que a menudo es un componente de muchos procesos patológicos. El crecimiento celular no deseado puede ser un componente de la reestenosis, la recurrencia de la estenosis o estenosis arterial después de cirugía correctora. La reestenosis se produce después de la derivación de la arteria coronaria (CAB), endarterectomía, trasplante de corazón, o después de angioplastia, aterectomía, ablación láser o colocación de endoprótesis vascular. La reestenosis es el resultado de lesión en la pared del vaso sanguíneo durante el procedimiento de apertura de la luz. En algunos pacientes, la lesión inicia una respuesta reparadora que se caracteriza por proliferación de células de músculo liso denominada “hiperplasia” en la región traumatizada por la angioplastia. Esta proliferación de células de músculo liso vuelve a estrechar la luz que se abrió por la angioplastia en unas pocas semanas a unos pocos meses, necesitando de este modo una angioplastia repetida u otro procedimiento para aliviar la reestenosis. ;En un aspecto adicional, los métodos dados a conocer proporcionan la administración de los agentes terapéuticos reivindicados localmente para reducir los efectos secundarios de la administración sistémica a dosis altas. ;I. Ejemplos;Ahora que se han descrito los aspectos de la presente divulgación, en general, los siguientes ejemplos describen algunos aspectos adicionales de la presente divulgación. Se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero deben tenerse en cuenta algunos errores y desviaciones. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, la temperatura está en °C o está a temperatura ambiente, y la presión está en o cerca de la atmosférica. ;Ejemplo 1. Método para la síntesis de nanopartículas. ;En el ejemplo descrito en el presente documento, y otros ejemplos descritos a continuación en el presente documento, se usaron determinados materiales en los estudios y se obtuvieron tal como sigue: se obtuvieron Resomer® RG504H poli(ácido láctico-co-glicólico) PLGA 50:50, quercetina (QUER) y acetonitrilo de Sigma Aldrich Corp. (St. Louis, MO); se obtuvieron acetato de etilo, Tween 80, resveratrol (RESV) y triacetato de resveratrol (TAR) de Thermo Fisher Scientific (Waltham, MA); y Eudragit RL100 se obtuvo de Evonik Industries AG (Essen, Alemania). La síntesis de nanopartículas poliméricas siguió una técnica de evaporación de una sola emulsión (Astete C.E. y Sabliov C.M. J. Biomater Sci Polym Ed. 2006;17(3):247-89). ;Brevemente, se creó una fase orgánica mezclando Eudragit RL 100 (60 mg) y PLGA (200 mg) en disolución de acetato de etilo y acetona (8:2) (6 ml), con agitación suave a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se añadió una razón molar 1:2 de quercetina y triacetato de resveratrol (TAR) a la fase orgánica. Se utilizó resveratrol acetilado después de que estudios piloto demostraron que su eficacia de atrapamiento era mayor que la del resveratrol. Además, se demostró que la razón molar 1:2 invoca la mayor sinergia biológica entre los compuestos en los estudios anteriores de los presentes inventores.12 Después de 15 min y con agitación continua a temperatura ambiente, se vertió la fase orgánica gota a gota en 60 ml de fase acuosa que contenía 4 mg/ml de Tween 80. Para reducir el tamaño de gota, se microfluidizó la emulsión con un microfluidizador M-110P (Microfluidics Corp, Westwood, MA) a 4 °C, 206,843 kPa (30.000 PSI), y con cuatro pases. Se evaporó el acetato de etilo en la suspensión usando un Rotavapor Buchi R-300 (Buchi Corp., New Castle, DE) a vacío a 32 °C durante 2 h. Finalmente, se mezcló la suspensión de nanopartículas con trehalosa en una razón en masa de 1:2, y se liofilizó la suspensión con FreeZone 2.5 (Labconco Corp., Kansas City, MO) a -80 °C durante 2 d. Se añadió una disolución de 2 ml de poli(alcohol vinílico) (PVA) (30 mg) antes de la liofilización para minimizar la agregación después de la resuspensión de las nanopartículas poliméricas. Se mantuvieron las muestras en polvo a -20°C hasta una caracterización y uso adicionales. ;Ejemplo 2. Método para determinar la carga de fármaco y la eficacia de atrapamiento. ;Se determinaron la carga de fármaco y la eficacia de atrapamiento usando HPLC. Se realizaron en primer lugar curvas de calibración en el disolvente de extracción dimetilformamida (DMF). El ensayo inicial indicó que la quercetina requería ácido ascórbico para minimizar su degradación mientras se analizaba TAR en DMF sin la adición de ácido ascórbico. Se midió la carga de fármaco suspendiendo nanopartículas poliméricas cargadas en DMF a una concentración de 3,9 mg/ml. Se recogieron muestras de 200 |il cada una, y se añadieron 80 |il de ácido ascórbico a cada una. Se clarificaron las muestras usando centrifugación, después se analizaron usando HPLC. Se analizó la muestra que tenía ácido ascórbico para la determinación de quercetina, mientras que la que no tenía ácido ascórbico se analizó para la determinación de TAR y resveratrol. El análisis se realizó por triplicado. Se calculó la carga teórica con respecto a las cantidades iniciales de quercetina y TAR añadidas durante la síntesis. ;Ejemplo 3. Método para la evaluación del perfil de liberación del fármaco. ;Se realizó un perfil de liberación de fármaco para medir la liberación de ambos fármacos de la pNP a lo largo de un periodo de 10 días. El estudio de liberación se realizó en disolución de sangre simulada a un pH de 7,4 para imitar las condiciones fisiológicas. Se suspendieron las nanopartículas a una concentración de 19,5 mg/l. Esta suspensión se transfirió a una bolsa de diálisis que se selló y se colocó en la disolución de sangre simulada.13 Se colocó todo el sistema en una incubadora oscilante durante 10 días. Cada día, se recogió una muestra desde el interior de la bolsa de diálisis, y se analizaron las muestras por HPLC usando un protocolo similar al usado para determinar la carga de fármaco. ;;Ejemplo 4. Método de captación celular del fármaco. ;;Se hicieron crecer células de músculo liso aórtico de rata hasta confluencia en placas de seis pocillos. Para el primer grupo, se trataron las células con quercetina (QUER) o TAR a 12,5 y 25 |iM, respectivamente, teniendo como objetivo una razón molar 1:2 que mostró que presentaba una sinergia máxima en estudios anteriores.12 Para el segundo grupo, se trataron las células con 1,4 mg/ml de pNP que contenía QUER y TAR atrapados. Después del tratamiento, se incubaron las células durante seis horas, ya que los estudios preliminares indicaron que esto era cuando se producía la máxima captación. Se usaron metanol y ácido ascórbico para precipitar la proteína y retener todos los demás componentes de la célula. Se realizó HPLC para determinar la cantidad de quercetina y TAR presentes en la célula y los datos se normalizaron frente la proteína celular, se cuantificaron usando el ensayo de proteína BCA. ;;Ejemplo 5. Método para cuantificar los niveles de fármaco. ;;Se cuantificó la liberación del fármaco de las nanopartículas y dentro de las células con HPLC de fase inversa, usando un módulo de separación Waters 2695 Alliance (Milford, MA) acoplado a un detector de absorbancia de doble longitud de onda Waters 2487 y un detector electroquímico CoulArray ESA 5600A de 4 canales (Chelmsford, MA). Se logró la separación usando una columna Targa C183 |im 150 X 4 mm (Higgins Analytical, Mountain View, CA). La fase móvil A consistía en 10:90 de acetonitrilo/agua que contenía ácido cítrico 75 mM y acetato de amonio 25 mM. La fase móvil B fue 50:50 de acetonitrilo/agua que contenía ácido cítrico 75 mM y acetato de amonio 25 mM. Las fases se aplicaron a la columna a 0,53 ml/min usando el siguiente gradiente lineal: del 70 % de A/30 % B al 10 % de A/90 % B durante 35 min, del 10 % de A/90 % B durante 12 min, seguido de reequilibracion a las condiciones iniciales durante los siguientes 3 min. Se cuantificó QUER mediante áreas de pico detectadas en los canales de 200, 580 y 750 mV combinados. Se cuantificó TAR en el canal de 750 mV. Se detectó RESV y cuantificó en los canales de 100, 200, 580 y 750 mV, combinados. Se compararon los picos de las muestras con patrones auténticos en base a sus tiempos de retención. ;;Ejemplo 6. Método para la evaluación de la biocompatibilidad. ;;Se usó la lisis de los glóbulos rojos en presencia de pNP como medida de la biocompatibilidad. Para el ensayo hemolítico,14 se usaron nanopartículas poliméricas que contenían triacetil resveratrol (TAR) y quercetina. Se diluyó la disolución de nanopartículas usando PBS a las siguientes concentraciones: 0,1, 0,3, 0,9, 1,5 y 2,0 mg/ml. Se tomó la sangre usada de ratones sacrificados para otros estudios aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso en la Escuela de Medicina Veterinaria de la Universidad Estatal de Louisiana. Suponiendo una concentración de hemoglobina en sangre de 140 mg/ml, la sangre se diluyó a 10 mg/ml usando PBS. A continuación, se combinaron 700 |il de PBS, 100 |il de sangre diluida y 100 |il de cada concentración de nanopartículas. Para el control positivo, se añadieron 100 |il de disolución de Triton X al 10 % en lugar de la disolución de nanopartículas. Además, el control negativo carecía de la disolución de nanopartículas. Se colocaron después las muestras en un baño de agua a 37 °C durante aproximadamente 3 horas. Después de la incubación, se centrifugaron las muestras durante 15 min a 800 x g a temperatura ambiente. Después de la centrifugación, se colocaron 100 |il del sobrenadante de cada muestra en una placa de 96 pocillos por triplicado. A continuación, se añadieron 100 |il de cianometahemoglobina a cada pocillo y se incubaron las muestras durante 10 minutos. Se creó una curva de calibración usando el reactivo de cianometahemoglobina.14 Se hizo una dilución en serie del reactivo usando solución salina tamponada con fosfato (PBS), que abarcó un intervalo de concentración de 1-150 mg/ml. Se añadieron 200 |il de cada muestra diluida a una placa de 96 pocillos por triplicado. Se usó un espectrofotómetro Biotek Citation 3 (Winooski, VA) para medir la absorbancia de las muestras a 532 nm. Finalmente, se midió la absorbancia usando el espectrofotómetro BioTek a 532 nm. ;;Ejemplo 7. Método para la determinación de la citotoxicidad. ;;Se realizó un ensayo de viabilidad celular luminiscente (Promega, Madison, WI) que evalúa los niveles relativos de ATP con el fin de someter a prueba la citotoxicidad del ensayo de nanopartículas. Se sembraron células de músculo liso aórtico de rata en placas de 96 pocillos de pared opaca en medio de cultivo para someterse a prueba en cuatro puntos de tiempo separados. Después de hacerlas crecer hasta confluencia, se trató el primer grupo de células con las nanopartículas originales a concentraciones de 0,1 mg/ml, 0,3 mg/ml, 0,9 mg/ml, 1,5 mg/ml y 2,0 mg/ml y se trató el segundo grupo de células con nanopartículas a una concentración de 0-1,5 mg/ml. Se sometió a prueba cada concentración de nanopartículas por triplicado, y se realizó el experimento tres veces. A las 6, 24, 48 y 72 h de incubación, se sacaron las placas de la incubadora para reposar a temperatura ambiente durante treinta minutos. Se añadió el título celular-Glo® reactivo a cada pocillo. Se mezcló el contenido durante 2 min en un agitador orbital para inducir la lisis celular. Se incubó la placa a temperatura ambiente durante 10 min para estabilizar la señal luminiscente. Luego se registró la luminiscencia en un lector de microplacas Biotek Synergy. ;Ejemplo 8. Caracterización de nanopartículas que comprenden QUER y RESV. ;Se prepararon nanopartículas a modo de ejemplo usando el método descrito anteriormente en el presente documento, y se caracterizaron usando los diversos métodos descritos anteriormente en el presente documento. Una composición de nanopartículas a modo de ejemplo que contenía QUER y RESV atrapados presentó una forma esférica con una distribución de tamaño estrecha (figura 1). Las nanopartículas tenían un tamaño medio de 185 ± 12 nm después de la resuspensión en agua ultrapura con un potencial zeta de 48 ± 4,5 mV (tabla 1). Sin desear estar vinculado a una teoría particular, es posible que el potencial zeta positivo se deba a los grupos laterales aminoalquilo del polímero de metacrilato (Eudragit RL100). ;Tabla 1. Características de pNP con QUER:TAR atrapados. ;;; ;; Se calculó la carga teórica con respecto a las cantidades iniciales de QUER y TAR añadidas durante la síntesis, Luego se calcularon la carga de fármaco, la eficacia de atrapamiento y la razón molar de QUER con respecto a TAR (tabla 1). La razón observada (1:1,09) estaba a punto de cumplir el objetivo de diseño de una razón molar 1:2 de QUER:TAR. ;Para el perfil de liberación del fármaco medido a lo largo de 10 días, el 82 % de la quercetina y el 76 % del TAR atrapado en pNP se liberaron en el día 10. Aunque ambos fármacos demostraron una liberación de golpe en el primer día, la pNP continuó liberando ambos fármacos a lo largo de todo el periodo de 10 días (figura 2). ;Aunque el resveratrol no se usó para tratar las células, se sabe que los fármacos acetilados experimentan hidrólisis de éster dentro de las células a través de la acción de las esterasas residentes (Davis, B.H.,et al.,Int J Lab Hematol. 2010. 32 (2) : 139-41). Por tanto, no sorprendentemente, se observó RESV, en lugar de TAR en sí, mediante HPLC a las 6 h. Las células tratadas con la pNP con polifenol atrapado mostraron una cantidad mayor de RESV, QUER y TAR intracelulares que las células que se sometieron a tratamiento farmacológico directo sin nanopartículas (figura 3). Para comparar de manera más exhaustiva la captación celular de fármacos usando la pNP en comparación con el tratamiento directo con fármacos, se calcularon las áreas bajo la curva (AUC) para cada analito usando el software GraphPad Prism versión 6 (La Jolla, CA). Las AUC resultantes fueron de ~2040 y 361 para RESV y QUER, respectivamente, cuando los fármacos se administraron atrapados dentro de pNP, pero fueron de 94,4 y 0,0116, cuando los fármacos se administraron sin pNP. Por tanto, el atrapamiento usando pNP potenciaba la administración de fármaco a las células en >20 veces para RESV y en >4 órdenes de magnitud para QUER. ;Se evaluó la biocompatibilidad como la capacidad de la pNP con polifenol atrapado para aumentar la hemólisis de los glóbulos rojos. A ninguna de las dosis sometidas a prueba (0-1,5 mg/ml) la hemólisis en presencia de pNP con fármaco atrapado excedía la del vehículo, que era aproximadamente del 24 % en el punto inicial (figura 4). Se evaluó si la pNP con polifenol atrapado alteraba la viabilidad celular en células de músculo liso, ya que estas son las células íntimamente asociadas con las partículas, a medida que el globo desnuda el endotelio al inflarse. La viabilidad, evaluada como niveles de ATP en comparación con células sin tratamiento con pNP, se mantuvo o incluso aumentó a la mayoría de las dosis. A la concentración de 1,5 mg/ml, sin embargo, los niveles de ATP disminuyeron en un 12-24 % en los puntos de tiempo de 6, 48 y 72 h (figura 5). Sin embargo, no se anticipa que para uso clínico las concentraciones de pNP alcanzarían este nivel en la sangre. ;En los estudios descritos en el presente documento, se han caracterizado nanopartículas que comprenden una composición de polifenoles. Estas nanopartículas proporcionan un nuevo sistema de administración de elución de fármacos nanométricos atrapados adecuado para un catéter con globo. Las nanopartículas que comprenden la composición de polifenoles descrita son ideales para proporcionar un tratamiento alternativo para PAD que minimice los riesgos actualmente asociados con globos recubiertos con fármaco (DCB) que usan paclitaxel y otros agentes antimitóticos. Es importante observar que el tamaño de nanopartícula necesario para garantizar la endocitosis, tal como se recomienda por Panyam y Labhasetwar (Panyam J. y Labhasetwar V. Pharm. Res. ;2003. 20(2):212-20) es de 100 a 500 nm. La pNP dada a conocer producida tal como se describe en el presente documento tenía un tamaño promedio de 185 nm y, por tanto, se predice que era iba a introducirse por endocitosis en las células. Basándose en la divulgación en el presente documento, las condiciones y métodos pueden optimizarse adicionalmente para ajustar la carga de fármaco a una razón QUER:TAR 1:2. Se ha mostrado en el presente documento que las nanopartículas sintetizadas y sometidas a prueba son biocompatibles con citotoxicidad mínima. Además, se ha mostrado en el presente documento que las nanopartículas dadas a conocer son ideales para la captación celular y proporcionan un periodo de liberación prolongado. Obsérvese que la cinética de liberación de > 10 días, tal como se demostró en el presente documento, es ideal para estos dispositivos, porque los acontecimientos celulares que promueven la reestenosis normalmente se producen dentro de los primeros 10-14 días después de la angioplastia (Finn, A.V.,et al.,Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007. 27(7):1500-10). ;;Ejemplo 9. Procedimiento prospectivo de electropulverización para recubrir un globo. ;;Las pNP con polifenoles atrapados que comprenden RESV y QUER se sintetizarán tal como se describió anteriormente en el presente documento. Los catéteres con globo se recubrirán con pNP usando electropulverización y se secarán. La calidad del recubrimiento se caracterizará usando espectroscopía y SEM y usando medidas de HPLC de la carga y liberación total de fármaco. ;;Para optimizar la unión de pNP al globo, se seleccionará inicialmente un polímero de globo que se usa a menudo comercialmente, PEBAX®, que posee un potencial zeta negativo. La electronegatividad de PEBAX debe proporcionar una buena matriz para la unión de las pNP con TAR:Q atrapados cargadas positivamente. Una pNP puede aplicarse mediante métodos de recubrimiento por inmersión o electropulverización. Los métodos de electropulverización pueden utilizarse con diversos agentes químicos y biológicos, ofrecen una uniformidad aumentada, permiten aplicar varias capas, y ya se están usando con > 60 disolventes, compuestos farmacéuticos y polímeros en el campo biomédico. ;;La electropulverización usa la energía eléctrica de una fuente de tensión para excitar moléculas en disolución para que entren en una fase gaseosa. Los componentes físicos principales en el sistema de electropulverización son una fuente de tensión, una bomba de jeringa y un colector rotatorio conectado a tierra. Las tres etapas implicadas en la transferencia de las moléculas a un estado gaseoso incluyen cargar las gotitas para conseguir una pulverización fina, evaporación del disolvente en la disolución (usando un gas secante) y expulsión de los iones de las gotitas cargadas positivamente. Para variar el tamaño de partícula, pueden alterarse la velocidad de flujo, el suministro de tensión, la distancia del colector y la viscosidad de la disolución (figura 6). Los recubrimientos secos, casi secos o húmedos pueden lograrse aumentando o disminuyendo la distancia del colector, permitiendo una variedad de perfiles superficiales. ;;Tal como se muestra en la figura 6, puede aplicarse una disolución que contiene pNP con TAR:QUER atrapados y polietilenglicol (PEG; para mejorar la viscosidad de la disolución) con una velocidad de flujo constante a través de un cono de Taylor, al que se aplica una tensión, de manera que las partículas posean una carga. A medida que las gotitas se mueven a través del campo eléctrico alejándose de la punta del cono y con un gas inerte aplicado, las gotitas se vuelven desolvatadas y, como resultado, cada vez más pequeñas. Finalmente, son atraídas hacia una zona de carga opuesta, en este caso, la superficie del globo, donde se depositan. El catéter con globo se hace girar durante el proceso de pulverización, de manera que se aplica un recubrimiento uniforme a todos los lados, y después de la pulverización, se deja que el globo se seque en una campana de flujo. ;;Estudios piloto demostraron que las pNP con TAR:QUER atrapados eran fluorescentes, permitiendo la capacidad para determinar la cobertura superficial usando obtención de imágenes por fluorescencia y análisis usando el software ImageJ. Se sintetizaron pNP con TAR:Q atrapados y luego se electropulverizaron o se recubrieron por inmersión en catéteres con globo y luego se dejaron secar bajo una campana de flujo. Los globos se retiraron de sus catéteres y se obtuvieron imágenes usando microscopía de fluorescencia. Seleccionando campos de tamaños equivalentes, se construyó un gráfico de distribución que se correlacionaba con el brillo de la fluorescencia verde en un campo dado. Las intensidades de fluorescencia fueron mucho mayores para la superficie electropulverizada, observándose sólo una intensidad mínima para el DCB recubierto por inmersión. Después de analizar todos los segmentos de cada globo, se calculó el porcentaje de cobertura. En comparación con el globo recubierto por inmersión (figura 7A), los globos electropulverizados (figura 7B) produjeron una cobertura superficial aproximadamente un 65 % mayor, con un 70 % del globo cubierto con pNP con tAR:QUER atrapados. ;;Puede usarse una técnica de evaporación de emulsión única tal como se describió anteriormente para sintetizar pNP. El procedimiento implica dos fases, acuosa y orgánica. La fase orgánica se creará mezclando Eudragit RL 100 y PLGA en una disolución de acetato de etilo:acetona con agitación suave a temperatura ambiente durante 20 min. A continuación, se añadirá una razón molar 1:2 de QUER y TAR a la fase orgánica. Después de agitar, la fase orgánica se verterá gota a gota a la fase acuosa con Tween 80 con agitación a temperatura ambiente. A continuación, la emulsión se microfluidizará para reducir el tamaño de gotita con un microfluidizador a de 4 a 8 °C con tres pases. Los disolventes orgánicos se evaporarán al vacío a 32 °C durante 2 h. Finalmente, la suspensión de NP se mezclará con trehalosa, se liofilizará y se almacenará a -80 °C. Se añadirá poli(alcohol vinílico) antes de la liofilización, junto con un crioprotector de azúcar para minimizar la agregación. ;;El sistema de pNP se cargará con TAR y QUER, y la caracterización de pNP se realizará usando FTIR, H-RMN, DLS y TEM. La cinética de carga y liberación del fármaco se medirá en condiciones fisiológicamente relevantes usando un método de HPLC similar al descrito anteriormente en el presente documento. Brevemente, las muestras se inyectarán en un sistema de HPLC Waters 2695 interconectado a un detector electroquímico de 4 canales ESA Coularray. Los analitos se separarán usando una separación en gradiente que se describió anteriormente. ;;Se colocará una jeringa Hamilton llena de disolución en la bomba de jeringa y la fuente estará situada a una distancia de colector deseada. La boquilla de electropulverización estará interconectada con una fuente de tensión para excitar las moléculas en disolución. Se aplicará una toma a tierra. El globo se fijará a un aparato que suministra una velocidad de rotación constante. Tal como se muestra en la figura 6, la velocidad de flujo de la disolución, la viscosidad (ajustada usando PEG), la tensión, la velocidad de rotación, la distancia del colector, etc., se modificarán para proporcionar un recubrimiento uniforme con la carga máxima de fármaco. Tal como se describió anteriormente en los estudios preliminares, ya se ha logrado una cobertura del ~70 % (figura 7B). ;El recubrimiento de globo se examinará bajo SEM usando instrumentación disponible en la Instalación de Instrumentación Compartida en LSU. La cobertura, uniformidad y agrietamiento se evaluarán mediante la observación de imágenes a través de múltiples campos por globo y durante hasta 14 días después del recubrimiento y secado. La uniformidad se calculará usando la técnica de obtención de imágenes por fluorescencia descrita anteriormente. ;;Se realizarán cuatro pruebas de calidad diferentes. (1) De un subconjunto de 5 globos, las pNP con fármaco atrapado se retirarán usando etanol, y después se inyectarán en HPLC para las mediciones de la carga total de fármaco (normalmente, la carga de fármaco para los productos de DCB es de ~2-3 |ig/mm2); (2) se seccionará cada uno de 5 globos longitudinalmente y transversalmente, y luego se eluirá con etanol y se evaluará para determinar la carga de fármaco (una variabilidad de < 10 % entre secciones será considerada como un éxito; (3) se inflarán 5 globos usando un dispositivo de inflado de globos disponible en el laboratorio y luego se agitarán, y luego se extraerán las pNP con fármaco atrapado de los globos usando etanol y se determinará la carga de fármaco restante inyectando los extractos en HPLC (debe observarse que los DCB comerciales demuestran una pérdida de fármaco seco de hasta el 11 %; por tanto, se considerará un resultado de < 20 % como resultado positivo; y (4) se insertará cada uno de los 5 globos en una disolución de sangre simulada sometida a flujo usando un baño de agua circulante, y los niveles de fármaco en la disolución se medirán a las 0-6 h. Considerando un tiempo de tránsito de 30 s dentro de un procedimiento de angioplastia, y un tiempo de inflado de 2 min, el hecho de que > 20 % de los fármacos permanezcan en el globo hasta 6 h se considera un éxito. Esto sería un avance significativo en comparación con los DCB actuales, que pierden el 80 % del fármaco en tránsito. ;;Ejemplo 10. Estudios prospectivosin vivoen un modelo animal de angioplastia con globo. ;;Un parámetro clave para un DCB exitoso es la administración de niveles terapéuticamente eficaces de un agente terapéutico en puntos de tiempo biológicamente apropiados. Por tanto, se realizarán estudios en un modelo animal apropiado, es decir, un modelo de arteria carótida de rata usando animales criadores Sprague Dawley retirados, para demostrar los niveles de fármaco en y alrededor del sitio de inflado del globo dentro de una ventana de tiempo crítica. Los acontecimientos celulares clave que se producen después de la angioplastia y que promueven la reestenosis tienen lugar dentro de los primeros 14 días. Óptimamente, la reendotelización también debe producirse dentro de esta ventana. En los estudios prospectivos, los niveles de fármaco en el tejido 1-14 días después del inflado del globo. Para mantener bajo el coste de estos estudios, se utilizará el modelo de arteria carótida de rata ya bien establecido en el laboratorio de Dugas. Debe observarse que la arteria carótida de una rata criadora Sprague Dawley retirada es lo suficientemente grande para inflar un catéter con globo. Aunque puede ser preferible usar una arteria periférica tal como la ilíaca o femoral, esos vasos en la rata tienen <1 mm de diámetro, la mitad del tamaño del catéter con globo más pequeño que puede adquirirse o diseñarse a medida. A veces, los investigadores utilizarán un catéter de embolectomía Foley para estudios en ratas, pero su uso no avanzaría el desarrollo del prototipo de globo sobre alambre PEBAX. ;;El estudio animalin vivousará ratas Sprague Dawley macho y hembra, con 12 ratas/gp estratificadas uniformemente por los sexos. Se prepararán globos recubiertos con pNP con polifenol atrapado tal como se describió anteriormente en el presente documento. Los globos recubiertos se esterilizarán entonces con óxido de etileno usando procedimientos convencionales. Para limitar la trombosis, se añadirá aspirina al agua potable a partir de 1 semana antes de la cirugía. Aunque la aspirina puede alterar por sí misma la cicatrización vascular, se requiere su uso para evitar la formación fatal de trombos en la arteria lesionada durante/después del procedimiento. El día de la cirugía, los animales del estudio se anestesiarán usando pentobarbital complementado con isoflurano/O2. La región ventral del cuello se afeitará y se exfoliará. A través de una incisión en la línea media, se expondrán las arterias carótidas izquierda común, externa e interna. Se colocará una sutura de seda bajo las arterias para bloquear el flujo durante ~5 minutos. Se realizará una arteriotomía transversal en la arteria carótida externa izquierda. El globo recubierto de pNP con fármaco atrapado se hará avanzar al interior de la carótida común, se inflará a 1.013 kPa (10 atm) durante ~ 2 min, se deshinchará y se retirará. La arteria carótida externa se ligará distal a la arteriotomía y el flujo sanguíneo se restablecerá a través de la carótida común. La heparina se inyectará por vía i.p. después de restablecer el flujo sanguíneo. Se suturarán la fascia muscular y la piel. La anestesia con gas se interrumpirá y se supervisará la rata. A los 1, 2, 7, 10 y 14 días, las ratas serán sacrificadas. Se extraerá sangre de la vena cava, y los tejidos se cortarán y se congelarán rápidamente. Según la guía de la FDA, los niveles de fármaco se medirán en el sitio de inflado del globo, en plasma, tejidos proximales y distales al sitio de inflado, en hígado, pulmón, riñón, corazón, etc. ;;Los tejidos se homogenizarán, se extraerán 2X con metanol, se concentrarán bajo N2, y se analizarán usando los métodos de HPLC tal como se describió anteriormente en el presente documento, o similares a tales métodos. Se anticipa que se detectarán concentraciones mayores de resveratrol y quercetina en el plazo de 1-2 días después del procedimiento, con niveles más bajos después de eso. ;;Se aplicarán ANOVA de medidas repetidas usando el software GraphPad Prism para evaluar aumentos significativos en los niveles de fármaco tisular a lo largo del tiempo. Usando los datos recogidos en estudios de endoprótesis vasculares que eluyen fármacos (DES) con RQ implantadas en arterias carótidas de rata, se realizó previamente un análisis de potencia con G*Power (Dusseldorf). Las suposiciones fueron: a = 0,05, tamaño del efecto = 0,5 |ig/cm2, potencia = 0,9 y 5 mediciones. Basándose en este estudio anterior, se anticipa que el estudio descrito debería poder detectar aumentos significativos en los niveles de fármaco tisular a lo largo del tiempo con 8 ratas/gp. Sin embargo, 1) es posible que aproximadamente el 10 % de las ratas se pierdan durante la cirugía, y 2) la acumulación de fármaco a partir de un DCB puede ser menor que la de un DES. Por tanto, el estudio descrito en el presente documento comienza con 12 ratas/gp. Para asegurar el rigor en el enfoque del estudio y la reducción de sesgo debido a una circunstancia de procedimiento particular, estos animales se distribuirán en dos ensayos quirúrgicos. Se anticipa que la acumulación de fármaco dentro de la pared del vaso no diferirá con el sexo. Es importante asegurar que los datos obtenidos en este estudio prospectivo representan la población humana, por lo que se propone estratificar uniformemente entre sexos.

Se anticipa que los polifenoles, es decir, RESV y QUER, puedan detectarse durante los primeros días después de la angioplastia, pero un nivel medible a los 7 días se consideraría extremadamente positivo.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composición de nanopartículas poliméricas que comprende un primer polímero, un segundo polímero, un primer agente terapéutico y un segundo agente terapéutico;

en la que el primer polímero es un polímero de acrilato que comprende uno o más restos cargados positivamente por cadena polimérica;

en la que el segundo polímero se selecciona del grupo que consiste en poli(lactida), poli(glicolida), poli(lactida-coglicolida), poli(caprolactona), poli(lactida-co-caprolactona), poli(glicolida-co-caprolactona) y poli(D,L-lactida-coglicolida-co-g-caprolactona);

en la que el primer agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en resveratrol y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, amidas, sales de ésteres, sales de amidas y N-óxidos del mismo; y en la que el segundo agente terapéutico es quercetina, y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, amidas, sales de ésteres, sales de amidas y N-óxidos de la misma.

2. Composición de nanopartículas poliméricas según la reivindicación 1, en la que el primer polímero es un copolímero que comprende acrilato.

3. Composición de nanopartículas poliméricas según la reivindicación 2, en la que el copolímero que comprende acrilato comprende el 60 % (± 10 %) en peso de metacrilato de metilo, el 30 % en peso de acrilato de etilo y el 10 % en peso de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonioetilo.

4. Composición de nanopartículas poliméricas según la reivindicación 1, en la que el segundo polímero se selecciona del grupo que consiste en poli(lactida), poli(glicolida), poli(lactida-co-glicolida), poli(caprolactona), poli(lactida-co-caprolactona), poli(glicolida-co-caprolactona) y poli(D,L-lactida-co-glicolida-co-g-caprolactona).

5. Composición de nanopartículas poliméricas según la reivindicación 4, en la que el segundo polímero es un poli(lactida-co-glicolida).

6. Composición de nanopartículas poliméricas según la reivindicación 1, en la que el primer agente terapéutico es triacetil resveratrol.

7. Composición de nanopartículas poliméricas según la reivindicación 1, en la que el segundo agente terapéutico es quercetina.

8. Composición de nanopartículas poliméricas según la reivindicación 1, en la que el primer agente terapéutico y el segundo agente terapéutico están presentes en una razón de (1:1 a 5:1) (± 10 %).

9. Composición de nanopartículas poliméricas según la reivindicación 1, que comprende nanopartículas que tienen un diámetro de (100 nm a 300 nm) (± 10 %).

10. Composición de nanopartículas poliméricas según la reivindicación 1, en la que que comprende nanopartículas que tienen un potencial zeta independiente del pH de (0,35 mV a 0,60 mV) (± 10 %).

11. Catéter con globo recubierto con fármaco, que comprende: un globo expansible que tiene una superficie externa; y una nanopartícula que recubre la superficie externa del globo expansible que comprende una composición de pNP dada a conocer según la reivindicación 1, en el que una concentración del primer agente activo en al menos una porción de la superficie externa del globo expansible oscila entre (1 y 5 |ig/mm2) (± 10 %) y una concentración del segundo agente activo basándose en el área superficial del globo oscila entre (1 y 5 |ig/mm2) (±10 %).

12. Catéter con globo recubierto con fármaco según la reivindicación 11, en el que la superficie externa del globo comprende un copolímero de bloques de poliamida.

13. Catéter con globo recubierto con fármaco según la reivindicación 11, para su uso en el tratamiento de una enfermedad vascular en un sujeto.

14. Kit que comprende un catéter con globo recubierto con fármaco según la reivindicación 11, e instrucciones para usar el catéter con globo recubierto con fármaco para tratar una enfermedad vascular.

15. Kit que comprende una composición de nanopartículas poliméricas según la reivindicación 1, instrucciones para recubrir la composición de nanopartículas sobre un globo expansible, y:

(a) un catéter con globo que comprende un globo expansible; o (b) un globo expansible adecuado para su uso con un catéter con globo.