ES2989433T3 - Tapentadol para usar en el tratamiento del dolor asociado con neuralgia del trigémino - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a tapentadol para su uso en el tratamiento del dolor asociado con trastornos del nervio trigémino, en particular para su uso en el tratamiento del dolor asociado con la neuralgia del trigémino. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Tapentadol para usar en el tratamiento del dolor asociado con neuralgia del trigémino

La invención se refiere a tapentadol para usar en el tratamiento del dolor neuropático central, concretamente el dolor asociado con trastornos del nervio trigémino, en particular para usar en el tratamiento del dolor asociado con la neuralgia del trigémino.

La neuralgia del trigémino (TN) o tic doloroso (también conocida como prosopalgia) es un trastorno neuropático de uno o ambos nervios trigéminos faciales. Provoca episodios de dolor intenso en cualquiera o todos los siguientes: oído, ojo, labios, nariz, cuero cabelludo, frente, dientes o mandíbula en un lado de la cara. La neuralgia del trigémino generalmente se desarrolla después de los 50 años, más comúnmente en mujeres, aunque ha habido casos de pacientes de tan solo tres años de edad.

Muchas dolencias del cuerpo causan dolor. Generalmente, el dolor se experimenta cuando las terminaciones nerviosas libres que constituyen los receptores del dolor en la piel, así como en ciertos tejidos internos, se someten a estímulos térmicos, mecánicos, químicos u otros estímulos nocivos. Los receptores del dolor pueden transmitir señales a lo largo de neuronas aferentes al sistema nervioso central y de allí al cerebro.

Las causas del dolor pueden incluir lesión, inflamación, enfermedad, espasmos musculares y la aparición de un evento o síndrome neuropático. El dolor tratado de manera ineficaz puede ser devastador para la persona que lo experimenta al limitar la función, complicar el sueño, reducir la movilidad e interferir drásticamente con la calidad de vida.

Aunque el dolor que surge de la inflamación y el espasmo muscular puede iniciarse por estimulación mecánica o química del terminal libre de la neurona sensorial primaria, el dolor neuropático no requiere un estímulo inicial en el terminal nervioso periférico libre. El dolor neuropático es un síndrome de dolor persistente o crónico que puede resultar de daño al sistema nervioso, nervios periféricos, ganglio de la raíz dorsal, raíz dorsal o sistema nervioso central.

Los síndromes de dolor neuropático incluyen alodinia, diversas neuralgias tales como la neuralgia posherpética y neuralgia del trigémino, dolor fantasma y síndromes de dolor regional complejo, tales como distrofia simpática refleja y causalgia.

Desgraciadamente no existe un método para tratar de manera adecuada, predecible y específica el dolor neuropático establecido, ya que los métodos de tratamiento actuales para el dolor neuropático consisten simplemente en tratar de ayudar al paciente a sobrellevarlo mediante terapia psicológica u ocupacional, en lugar de reducir o eliminar el dolor experimentado.

El dolor neuropático central es causado por daño o disfunción del sistema nervioso central (SNC), que incluye el cerebro, el tronco del encéfalo y la médula espinal. Puede ser causado, por ejemplo, por un accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, tumores, epilepsia, traumatismos cerebrales o de la médula espinal o enfermedad de Parkinson. De manera análoga, el dolor neuropático periférico ocurre después de daño al sistema nervioso periférico (SNP), que consiste en los nervios y ganglios fuera del cerebro y la médula espinal. Una disponibilidad central de una sustancia analgésica no significa necesariamente que dicha sustancia analgésica sea eficaz en el tratamiento del dolor neuropático central.

El dolor neuropático periférico y central se puede inducir y observar en experimentos con animales mediante lesiones dirigidas de nervios individuales. Posteriormente se puede observar y cuantificar el desarrollo de síntomas de dolor neuropático mediante alodinia térmica o mecánica.

Un posible modelo animal de dolor neuropático periférico es la lesión nerviosa según Bennett y Xie (Bennett G.J. y Xie Y.K. (1988), Pain 33, 87-107), en la que el nervio ciático se une unilateralmente con ligaduras sueltas. Por el contrario, la ligadura del nervio infraorbitario descrita por Vos et al. (Vos BP, Strassman AM, Maciewicz RJ (1994), J. Neurosci. 14: 2708-2723) es un modelo animal conocido para investigar el dolor neuropático central. En este modelo de rata, la lesión del nervio infraorbitario (una de las tres ramas del nervio trigémino) causa síntomas típicos de dolor neuropático del trigémino en los animales, tales como por ejemplo hiperalgesia mecánica y térmica tras la estimulación en el hocico (la almohadilla vibrisal).

En general, se sabe que normalmente los analgésicos no son igualmente eficaces en el tratamiento del dolor neuropático periférico y central. Por ejemplo, muchos opioides tales como la morfina pueden usarse eficazmente para controlar el dolor neuropático periférico, pero sólo presentan un efecto modesto en el tratamiento de los síndromes de dolor neuropático central. Además, estudios recientes han sugerido que las características fisiofarmacológicas del dolor neuropático causado por lesiones del complejo del trigémino no coinciden completamente con las inducidas por lesiones nerviosas en las zonas extra cefálicas (Kayser et al. (2002), Br. J. Pharmacal. 137: 1287-1297; Kayser et al. (2010), Neuropharmacology, 58: 474-487; Latremoliere et al. (2008), J. Neurosci. 28: 8489-8501). En este contexto, se ha demostrado además que la morfina en dosis bajas, la tetrodotoxina y los agonistas de los receptores 5-HT7 atenúan significativamente la alodinia mecánica generada por la lesión por constricción crónica del nervio ciático (CCI-SN), pero son ineficaces contra la generada por la lesión por constricción crónica del nervio infraorbitario (CCI-ION).

Por consiguiente, existe una necesidad de métodos farmacoterapéuticos alternativos para el tratamiento del dolor neuropático central, y en particular para el tratamiento del dolor asociado con trastornos del nervio trigémino, especialmente para el tratamiento del dolor asociado con la neuralgia del trigémino, caracterizado por un control eficaz del dolor y un perfil reducido de efectos secundarios.

El nervio trigémino (el quinto nervio craneal) es responsable de la sensación en la cara. La información sensorial de la cara y el cuerpo es procesada por rutas paralelas en el sistema nervioso central. El quinto nervio es principalmente un nervio sensorial, pero también tiene ciertas funciones motoras (morder, masticar y tragar).

El objetivo de la invención era proporcionar medicamentos para el tratamiento del dolor neuropático central, cuyos medicamentos tuvieran ventajas sobre los fármacos convencionales tales como analgésicos y, en particular, opioides. En particular, un objeto era encontrar compuestos que fueran eficaces en el control del dolor relacionado con trastornos del nervio trigémino, en particular la neuralgia del trigémino, y que tuvieran ventajas sobre la técnica anterior.

Este objeto se consigue por la materia de las reivindicaciones.

La Figura 1 muestra los efectos antihiperalgésicos del tratamiento agudo con tapentadol en ratas con lesión por constricción crónica unilateral del nervio ciático (ratas con CCI-SN). Los valores umbrales de presión para producir la retirada de la pata trasera (A) o la vocalización (B) se determinaron usando la prueba de Randall-Selitto.

La Figura 2 muestra los efectos antialodínicos del tratamiento agudo (A) o subcrónico (B) con tapentadol en ratas con CCI-SN. Los valores umbrales de presión se determinaron usando la prueba de filamentos de Frey.

La Figura 3 muestra los efectos antialodínicos del tratamiento agudo (A) o subcrónico (B) con tapentadol en ratas con lesión por constricción crónica unilateral del nervio infraorbitario (ratas con CCI-ION).

La Figura 4 muestra los efectos del tratamiento subcrónico con tapentadol en los niveles de ARNm que codifica ATF3, IL-6, BDNF o iNOS en ganglios (A) y tejidos centrales (B) en ratas con CCI-SN y operadas de forma simulada.

La Figura 5 muestra los efectos del tratamiento subcrónico con tapentadol en los niveles de ARNm que codifica ATF3, IL-6, BDNF o iNOS en ganglios (A) y tejidos centrales (B) en ratas con CCI-ION y operadas de forma simulada.

La Figura 6 muestra los niveles de ARNm que codifica BDNF en ganglios y tejidos centrales un día (D1) y 20 días (D20) después de CCI-SN, CCI-ION u operación simulada.

La Figura 7 muestra la inducción de alodinia mecánica mediante una inyección intratecal de BDNF en ratas sanas (A) y el efecto del tratamiento agudo con tapentadol en la alodinia así inducida por BDNF (B). Los valores umbrales de presión se determinaron usando la prueba de filamentos de Frey.

La Figura 8 muestra los efectos del tapentadol en comparación con la reboxetina en la alodinia mecánica inducida por la administración intratecal de BDNF (A) o la cirugía de CCI-SN (B) en ratas.

La Figura 9 muestra el efecto antialodínico dependiente de la dosis de la morfina en ratas con CCI-SN. Los valores umbrales de presión se determinaron usando la prueba de filamentos de Frey.

La Figura 10 muestra los efectos antialodínicos supraaditivos de reboxetina y morfina en dosis bajas en ratas con CCI-SN. (A): Los valores umbrales de presión se determinaron usando la prueba de filamentos de Frey (A) y los valores de AUC se calcularon a partir de las respectivas curvas de evolución temporal (B).

La Figura 11 muestra los efectos antialodínicos del tratamiento agudo con reboxetina y morfina, solas o combinadas, en ratas con CCI-SN. Los valores umbrales de presión se determinaron usando la prueba de filamentos de Frey (A) y los valores de AUC se calcularon a partir de las respectivas curvas de evolución temporal (B).

La Figura 12 muestra los efectos antialodínicos supraaditivos de reboxetina y morfina en ratas con CCI-ION. Los valores umbrales de presión se determinaron usando la prueba de filamentos de Frey (A) y los valores de AUC se calcularon a partir de las respectivas curvas de evolución temporal (B).

La invención se refiere al tapentadol para usar en el tratamiento del dolor neuropático central, asociado con trastornos del nervio trigémino, en particular para usar en el tratamiento del dolor asociado con la neuralgia del trigémino.

Si bien el tapentadol se ha analizado en modelos de roedores de dolor mono y polineuropático con lecturas conductuales que sugieren una fuerte potencia analgésica en el dolor neuropático periférico (véase la publicación internacional WO 2008/110323), falta conocimiento sobre la eficacia del tapentadol en el tratamiento del dolor neuropático central, y, en particular, en el tratamiento del dolor asociado con trastornos del nervio trigémino, especialmente para el tratamiento del dolor asociado con la neuralgia del trigémino.

La eficacia analgésica del tapentadol en el tratamiento del dolor neuropático se conoce además por el documento DE 102007012 165 A1; Lange et al., Osteoarthritis and Cartilage 18, Suplemento 2 (2010), S147-S148; Tzschentke et al., Drugs of the Future 2006, 31(12): 1053-1061; Tzschentke et al., Der Schmerz 2011, 25 (1): 19-25; Schroder et al., Eur. J. Pain 2010, 14: 814-821; y de Christoph et al., Eur. J. Pain 2009, 13: S205 y del documento WO2007/025286.

Sorprendentemente se encontró que el tapentadol combina una eficacia excelente para el tratamiento del dolor neuropático central, en particular el dolor debido a trastornos del nervio trigémino,, presentando un espectro de efectos secundarios reducido. Además, se ha descubierto sorprendentemente que el tapentadol es incluso más eficaz para reducir la alodinia mecánica provocada por neuropatía en zonas cefálicas que en zonas extra cefálicas.

El tapentadol, es decir (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol (CAS n.° 175591-23-8), es un analgésico sintético de acción central que es eficaz en el tratamiento del dolor de moderado a grave, agudo o crónico.

El tapentadol presenta un mecanismo de acción doble, por un lado, como agonista del receptor opioide p y, por otro, como un inhibidor del transportador de noradrenalina. En los seres humanos, la afinidad del tapentadol por el receptor opioide p producido de manera recombinante es 18 veces menor que la de la morfina. Sin embargo, los estudios clínicos han mostrado que la acción analgésica del tapentadol es sólo dos o tres veces menor que la de la morfina. La eficacia analgésica solo ligeramente reducida con, a la vez, una afinidad por el receptor opioide p recombinante 18 veces menor indica que la propiedad inhibidora del transportador de noradrenalina del tapentadol también contribuye a su eficacia analgésica. Por consiguiente, se puede suponer que el tapentadol tiene una eficacia analgésica similar a la de los agonistas de receptores opioides p puros, pero presenta menos efectos secundarios asociados con el receptor opioide p. Además, debido a su doble mecanismo de acción, puede presentar eficacia analgésica en el tratamiento del dolor relacionado con trastornos y/o enfermedades donde los agonistas puros de los receptores opioides p sólo presentan una eficacia modesta o incluso fallan por completo. El compuesto se puede utilizar en forma de su base libre o como una sal o solvato. La producción de la base libre se conoce por ejemplo del documento EP-A 693475.

Para los fines de la descripción, "tapentadol" incluye (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables, particularmente el hidrocloruro. Preferiblemente, el tapentadol no se proporciona en forma de sus profármacos tales como carbamatos con aminoácidos o péptidos.

Las sales fisiológicamente aceptables adecuadas incluyen sales de ácidos inorgánicos, tales como, p. ej., cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno y ácido sulfúrico, y sales de ácidos orgánicos, tales como ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutamínico, ácido acetilsalicílico, ácido nicotínico, ácido aminobenzoico, ácido a-lipoico, ácido hipúrico y ácido aspártico.

La sal más preferida es el hidrocloruro.

El tapentadol también puede estar presente como una mezcla de sales de los ácidos orgánicos e inorgánicos mencionados anteriormente en cualquier relación deseada.

En una realización preferida, el tapentadol está presente en forma sólida. También son posibles las formas medicinales líquidas o pastosas.

Según la presente invención, el tapentadol se formula para administración oral. Sin embargo, también son posibles formas farmacéuticas adaptadas para otras vías de administración, por ejemplo, administración bucal, sublingual, transmucosa, rectal, intralumbar, intraperitoneal, transdérmica, intravenosa, intramuscular, intraglútea, intracutánea y subcutánea.

Dependiendo de la formulación, la preparación de tapentadol contiene preferiblemente aditivos y/o excipientes adecuados. Los aditivos y/o excipientes adecuados para los fines de la invención son todas las sustancias para obtener formulaciones galénicas conocidas para el experto en la materia de la técnica anterior. La selección de estos excipientes y las cantidades a utilizar dependen de cómo se va a administrar el medicamento, es decir, por vía oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal o tópica.

Son adecuadas para la administración oral las preparaciones en forma de comprimidos, comprimidos masticables, grageas, cápsulas, gránulos, gotas, zumos o jarabes; son adecuados para la administración parenteral, tópica e inhalatoria las soluciones, suspensiones, preparaciones secas fácilmente reconstituidas y aerosoles.

Ejemplos de excipientes y aditivos para formas de administración oral son los disgregantes, lubricantes, aglutinantes, cargas, agentes de desmoldeo, opcionalmente disolventes, aromatizantes, azúcar, en particular, vehículos, diluyentes, colorantes, antioxidantes, etc.

Los ejemplos de excipientes pueden ser por ejemplo: agua, etanol, 2-propanol, glicerina, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glucosa, fructosa, lactosa, sacarosa, dextrosa, melaza, almidón, almidón modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato de celulosa, goma laca, alcohol cetílico, polivinilpirrolidona, parafinas, ceras, cauchos naturales y sintéticas, goma arábiga, alginatos, dextrano, ácidos grasos saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, aceites comestibles, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de soja, lecitina, lactato de sodio, éster de ácidos grasos de polioxietileno y propileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tánico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, óxido de magnesio, óxido de zinc, dióxido de silicio, óxido de titanio, dióxido de titanio, sulfato de magnesio, sulfato de zinc, sulfato de calcio, potasa, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, bromuro de potasio, yoduro de potasio, talco, caolín, pectina, crospovidona, agar y bentonita.

La producción de esta preparación de tapentadol se realiza con la ayuda de medios, dispositivos, métodos y procedimientos que son bien conocidos en la técnica anterior de formulación farmacéutica, tales como los descritos por ejemplo en“Remington’s Pharmaceutical Sciences",ed AR Gennaro, 17.a edición, Mack Publishing Company, Easton, pa. (1985), en particular en la Parte 8, Capítulos 76 a 93.

Por ejemplo, para una formulación sólida, tal como un comprimido, el tapentadol se puede granular con un vehículo farmacéutico, p. ej., ingredientes de comprimidos convencionales, tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o cauchos fisiológicamente aceptables, y diluyentes farmacéuticos, tales como agua, por ejemplo, para formar una composición sólida que contenga el tapentadol distribuido de forma homogénea. Aquí, debe entenderse como distribución homogénea significa que el tapentadol se distribuye uniformemente en toda la composición, de modo que ésta se puede dividir fácilmente en formas de dosis individuales igualmente eficaces, tales como comprimidos, cápsulas y grageas. La composición sólida se divide después en formas de dosis individuales. Los comprimidos o píldoras también se pueden recubrir o componer de alguna otra manera con el fin de producir una forma farmacéutica con liberación retardada. Los medios de recubrimiento adecuados son, entre otros, ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, por ejemplo, alcohol cetílico y/o acetato de celulosa.

En una realización preferida de la presente invención, el tapentadol está presente en forma de liberación inmediata.

En otra realización preferida de la presente invención, el tapentadol está presente en forma de liberación controlada.

La expresión liberación controlada como se usa en el presente documento se refiere a cualquier tipo de liberación distinta de la liberación inmediata, tal como liberación retardada, liberación prolongada, liberación sostenida, liberación lenta, liberación prolongada y similares. Estos términos son bien conocidos para cualquier experto en la técnica, al igual que los medios, dispositivos, métodos y procedimientos para obtener dicho tipo de liberación.

La liberación controlada de tapentadol es posible a partir de formulaciones para administración oral, rectal o percutánea. Preferiblemente, el tapentadol se formula para administración una vez al día, para administración dos veces al día (2/día) o para administración tres veces al día, siendo particularmente preferida la administración dos veces al día (2/día).

La liberación controlada de tapentadol puede lograrse, por ejemplo, mediante retardo por medio de una matriz, un recubrimiento o sistemas de liberación con acción osmótica (véase, p. ej., el documento US-A-2005-58706).

La invención también se refiere a una forma farmacéutica que comprende tapentadol para usar en el tratamiento del dolor neuropático central, asociado con trastornos del nervio trigémino, en particular para usar en el tratamiento del dolor asociado con la neuralgia del trigémino.

Preferiblemente, la forma farmacéutica se adapta para administración una vez al día, para administración dos veces al día (2/día) o para administración tres veces al día, siendo particularmente preferida la administración dos veces al día (2/día).

La forma farmacéutica puede contener uno o más fármacos adicionales además de tapentadol. Preferiblemente, sin embargo, la formulación de tapentadol contiene tapentadol como único fármaco.

En una realización preferida, la forma farmacéutica contiene una vitamina, preferiblemente complejo de vitamina B.

Las cantidades de tapentadol que se van a administrar a los pacientes varían dependiendo del peso del paciente, el método de administración y la gravedad de la enfermedad y/o dolor. El tapentadol puede administrarse en cantidades hasta su máxima dosis diaria, que es conocida por los expertos en la materia. En una realización preferida, la forma farmacéutica contiene tapentadol en una cantidad de 10 a 300 mg, más preferiblemente de 20 a 290 mg, incluso más preferiblemente de 30 a 280 mg, lo más preferiblemente de 40 a 260 mg, como una dosis equivalente basada en la base libre.

En una realización preferida, la concentración media en suero de tapentadol, después de la administración dos veces al día de la forma farmacéutica durante un período de al menos tres días, más preferiblemente al menos cuatro días y en particular al menos cinco días, es en promedio al menos 5,0 ng/ml, al menos 10 ng/ml, al menos 15 ng/ml o al menos 20 ng/ml, más preferiblemente al menos 25 ng/ml o al menos 30 ng/ml, incluso más preferiblemente al menos 35 ng/ml o al menos 40 ng/ml, lo más preferiblemente al menos 45 ng/ml o al menos 50 ng/ml y en particular al menos 55 ng/ml o al menos 60 ng/ml. Esto significa que el tapentadol se administra durante un período de al menos tres días dos veces al día y luego, preferiblemente 2 h después de la administración, se mide la concentración en el suero. A continuación se obtiene el valor numérico aprobado como valor medio para todos los pacientes investigados.

En una realización preferida, la concentración media en suero de tapentadol en como máximo el 50% de la población de pacientes, que comprende preferiblemente al menos 100 pacientes, más preferiblemente en como máximo el 40%, incluso más preferiblemente en como máximo el 30%, lo más preferiblemente en como máximo el 20% y en particular en como máximo el 10% de la población de pacientes, después de la administración dos veces al día durante un período de al menos tres días, más preferiblemente al menos cuatro días y en particular al menos cinco días, es en promedio menos de 5,0 ng/ml, preferiblemente menos de 7,5 ng/ml, incluso más preferiblemente menos de 10 ng/ml, lo más preferiblemente menos de 15 ng/ml y en particular menos de 20 ng/ml.

En una realización preferida, la concentración media en suero de tapentadol en como máximo el 50% de la población de pacientes, que comprende preferiblemente al menos 100 pacientes, más preferiblemente en como máximo el 40%, incluso más preferiblemente en como máximo el 30%, lo más preferiblemente en como máximo el 20% y en particular en como máximo el 10% de la población de pacientes, después de la administración dos veces al día durante un período de al menos tres días, más preferiblemente al menos cuatro días y en particular al menos cinco días, es en promedio más de 300 ng/ml, más preferiblemente más de 275 ng/ml, incluso más preferiblemente más de 250 ng/ml, lo más preferiblemente más de 225 ng/ml y en particular más de 200 ng/ml.

Preferiblemente, la concentración media en suero de tapentadol en al menos el 50% o 55% de la población de pacientes, que comprende preferiblemente al menos 100 pacientes, más preferiblemente en al menos el 60% o 65%, incluso más preferiblemente en al menos el 70% o 75%, lo más preferiblemente en al menos el 80% u 85% y en particular en al menos el 90% o 95% de la población de pacientes, después de la administración dos veces al día durante un período de al menos tres días, más preferiblemente al menos cuatro días y en particular al menos cinco días, está en promedio en el intervalo de 1,0 ng/ml a 500 ng/ml, más preferiblemente en el intervalo de 2,0 ng/ml a 450 ng/ml, incluso más preferiblemente en el intervalo de 3,0 ng/ml a 400 ng/ml, lo más preferiblemente en el intervalo de 4,0 ng/ml a 350 ng/ml y en particular en el intervalo de 5,0 ng/ml a 300 ng/ml.

En una realización preferida, la desviación estándar en porcentaje (coeficiente de variación) de la concentración media en suero de tapentadol, preferiblemente en una población de pacientes de 100 pacientes, después de la administración dos veces al día de la forma farmacéutica durante un período de al menos tres días, más preferiblemente al menos cuatro días y en particular al menos cinco días, es como máximo ± 90%, más preferiblemente como máximo ± 70%, incluso más preferiblemente como máximo ± 50%, como máximo ± 45% o como máximo ± 40%, lo más preferiblemente como máximo ± 35%, como máximo ± 30% o como máximo ± 25% y en particular como máximo ± 20%, como máximo ± 15% o como máximo ± 10%.

Preferiblemente, las concentraciones en suero son valores promedio, producidos a partir de mediciones en una población de pacientes de preferiblemente al menos 10, más preferiblemente al menos 25, incluso más preferiblemente al menos 50, incluso más preferiblemente al menos 75, lo más preferiblemente al menos 100 y en particular al menos 250 pacientes. Un experto en la técnica sabe cómo determinar las concentraciones en suero de tapentadol. En este contexto se hace referencia, por ejemplo, a TM Tschentke et al, Drugs of the Future, 2006, 31(12), 1053.

En una realización preferida, el tapentadol o la forma farmacéutica, respectivamente,

- está presente en una forma medicinal sólida y/o prensada y/o recubierta con película; y/o

- está presente en una forma de liberación controlada; y/o

- contiene tapentadol en una cantidad de 0,001 a 99,999% en peso, más preferiblemente de 0,1 a 99,9% en peso, incluso más preferiblemente de 1,0 a 99,0% en peso, incluso más preferiblemente de 2,5 a 80% en peso, lo más preferiblemente de 5,0 a 50% en peso y en particular de 7,5 a 40% en peso, basado en el peso total de la forma farmacéutica; y/o

- contiene un vehículo fisiológicamente aceptable y/o excipientes fisiológicamente aceptables; y/o

- tiene una masa total en el intervalo de 25 a 2000 mg, más preferiblemente de 50 a 1800 mg, incluso más preferiblemente de 60 a 1600 mg, incluso más preferiblemente de 70 a 1400 mg, lo más preferiblemente de 80 a 1200 mg y en particular de 100 a 1000 mg, y/o

- se selecciona del grupo que consiste en comprimidos, cápsulas, microgránulos y gránulos.

La forma farmacéutica se puede proporcionar como un comprimido simple y como un comprimido recubierto (p. ej., como una gragea o comprimido recubierto con película). Los comprimidos normalmente son redondos y biconvexos, pero también son posibles formas oblongas. También son posibles gránulos, esferoides, microgránulos o microcápsulas, que se utilizan para rellenar sobres o cápsulas, o que se comprimen en comprimidos que se disgregan.

Se prefieren las formas farmacéuticas que contienen al menos de 0,001 a 99,999% de tapentadol, en particular dosis activas bajas con el fin de evitar efectos secundarios. La forma farmacéutica contiene, preferiblemente, de 0,01% en peso a 99,99% en peso de tapentadol, más preferiblemente de 0,1 a 90% en peso, incluso más preferiblemente de 0,5 a 80% en peso, lo más preferiblemente de 1,0 a 50% en peso y, en particular de 5,0 a 20% en peso. Para evitar efectos secundarios, puede ser ventajoso, al inicio del tratamiento, aumentar la cantidad de tapentadol que se va a administrar de forma gradual (titulación) para permitir que el cuerpo se acostumbre lentamente al principio activo. Preferiblemente, el tapentadol se administra primero en una dosis que está por debajo de la dosis analgésicamente activa.

En particular preferiblemente, la forma farmacéutica es una forma de administración oral, que está formulada para administración dos veces al día y contiene tapentadol en una cantidad de 20 a 260 mg como una dosis equivalente basada en la base libre.

En una de sus realizaciones, la presente invención se refiere a tapentadol para usar en el tratamiento del dolor asociado con trastornos del nervio trigémino, en particular para el tratamiento del dolor asociado con la neuralgia del trigémino.

Preferiblemente, el dolor es en el oído, ojo, labios, nariz, cuero cabelludo, frente, dientes o mandíbula en un lado o en ambos lados de la cara.

El tapentadol es para usar en el tratamiento del dolor asociado con trastornos del nervio trigémino.

Preferiblemente, los trastornos del nervio trigémino se seleccionan del grupo que consiste en neuralgia del trigémino y dolor facial atípico; en particular, el trastorno del nervio trigémino es la neuralgia del trigémino.

Preferiblemente, el tapentadol se usa en el tratamiento del dolor asociado con trastornos del nervio trigémino en cualquiera o en todos los siguientes: el oído, ojo, labios, nariz, cuero cabelludo, frente, piel facial, dientes o mandíbula en un lado o en ambos lados de la cara.

Preferiblemente, los trastornos del nervio trigémino son los definidos por la CIE-10 (Clasificación estadística internacional de enfermedades y problemas relacionados con la salud, edición de la OMS, preferiblemente versión 2007), es decir, los trastornos del nervio trigémino se seleccionan de neuralgia del trigémino [G50.0], dolor facial atípico [G50.1], otros trastornos del nervio trigémino [G50.8] y trastornos no especificados del nervio trigémino [G50.9]. Las referencias entre corchetes se refieren a la nomenclatura de CIE-10.

Si el trastorno del nervio trigémino es neuralgia del trigémino [G50.0], incluye preferiblemente trastornos del 5° nervio craneal. Además, si el trastorno del nervio trigémino es la neuralgia del trigémino [G50.0], éste se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en el síndrome de dolor facial paroxístico y tic doloroso.

Preferiblemente, el dolor es de moderado a fuerte (grave).

Aun cuando el tapentadol, según la invención, presenta solo algunos efectos secundarios, puede ser ventajoso, por ejemplo, con el fin de evitar ciertos tipos de dependencia, usar antagonistas de la morfina, en particular naloxona, naltrexona y/o levalorfano, además del tapentadol.

La presente descripción también se refiere a un kit que contiene la forma farmacéutica según la invención.

El kit según la presente descripción está diseñado preferiblemente en cada caso para una administración una vez al día, dos veces al día o tres veces al día, de las formas farmacéuticas contenidas en el mismo.

Los siguientes ejemplos sirven para explicar la invención de forma adicional pero no deben considerarse como restrictivos.

Ejemplos

Efectos del tapentadol en la alodia/hiperalgesia en ratas con ligaduras del nervio infraorbitario frente al nervio ciático

La ligadura del nervio ciático descrita por Bennett y Xie (Bennett G.J. y Xie Y.K. (1988), Pain 33, 87-107) sirve como modelo de dolor mononeuropático periférico. Por el contrario, la ligadura del nervio infraorbitario descrita por Vos et al. (Vos BP, Strassman AM, Maciewicz RJ (1994), J. Neurosci. 14: 2708-2723) sirve como modelo de dolor (mono)neuropático central que representa aspectos de la neuralgia del trigémino.

En los siguientes experimentos se analizó el potencial analgésico del tapentadol en ambos modelos de dolor y se comparó con el de la reboxetina, morfina y con una combinación de estos dos fármacos. Se sabe que la reboxetina inhibe la recaptación de norepinefrina (NA), mientras que la morfina sirve como ejemplo de un potente agonista del receptor opioide p.

I. Animales

Se utilizan ratas Sprague-Dawley macho (centro de cría: Charles River Laboratories, L'Arbresle, Francia), que pesan entre 150 y 200 g a su llegada. Los animales se mantienen en condiciones controladas (22 ± V C, 60% de humedad relativa, ciclo de luz/oscuridad de 12 h/12 h, comida y agua a voluntad) empezando desde la recepción en el laboratorio, durante al menos 1 semana antes de cualquier tratamiento/intervención y posteriormente, hasta la eutanasia.

II. Procedimientos quirúrgicos (Inducción de CCI-SN o CCI-ION)

a) Lesión crónica por constricción del nervio ciático (CCI-SN)

Se anestesian las ratas con pentobarbital sódico (50 mg/kg i.p.). La CCI-SN unilateral se realiza bajo control visual directo usando un microscopio Zeiss (10-25x) esencialmente como describen Bennett y Xie (G.J. Bennett et al., Pain, 33 (1988) 87-107).

b) Lesión crónica por constricción del nervio infraorbitario (CCI-ION)

Se anestesian las ratas con pentobarbital sódico (50 mg/kg i.p.). La CCI-ION unilateral se realiza bajo control visual directo usando un microscopio Zeiss (10-25x) esencialmente como describen Vos et al (Vos BP, Strassman AM, Maciewicz RJ (1994), J. Neurosci. 14: 2708-2723). Brevemente, se fija la cabeza en un marco estereotáxico de Horsley-Clarke y se realiza una incisión en la línea media del cuero cabelludo, exponiendo el cráneo y el hueso nasal. Se separa por disección el borde de la órbita, formado por los huesos maxilar, frontal, lagrimal y cigomático. El contenido orbitario se desvía suavemente para acceder al nervio infraorbitario, que se separa por disección en su extensión más rostral en la cavidad orbitaria, justo caudal al agujero infraorbitario. Sólo se pueden separar 5 mm del nervio (Vos et al.), proporcionando espacio para la colocación de dos ligaduras de cátgut crómico (5-0) atadas sin apretar (con un espacio de aproximadamente 2 mm) a su alrededor. Para obtener el grado de constricción deseado se utiliza el criterio formulado por Bennett y Xie (Bennett GJ, Xie YK (1988), Pain 33: 87-107): las ligaduras reducen el diámetro del nervio en una cantidad apenas perceptible y retardan, pero no interrumpen la circulación epineural. Finalmente, la incisión del cuero cabelludo se cierra con suturas de seda (4-0). En ratas sometidas a operación simulada, el ION se expone mediante el procedimiento de Saure, pero no se liga.

III. Tratamientos farmacológicos y ensayos conductuales (procedimientos generales)

Los tratamientos farmacológicos se inician 14 días después de la cirugía, cuando la alodinia/hiperalgesia alcanza una meseta en ratas con CCI (Latremoliere A, Mauborgne A, Masson J, Bourgoin S, Kayser V, Hamon M, Pohl M. (2008), J. Neurosci. 28: 8489-8501).

Todas las evaluaciones de comportamiento se realizaron entre las 09:00 y las 17:00 h en una habitación tranquila. Las ratas se colocan individualmente en jaulas de plástico pequeñas (35 x 20 x 15 cm) durante un período de habituación de 2 h.

a) Ensayo de Randall-Selitto en ratas con CCI-ION

El dolor se produce aplicando una presión creciente (0-450 g/mm2) con un punzón (diámetro de la punta de 0,2 mm) en la pata trasera de la rata. El valor medido que se va a determinar es la presión a la que se produce una respuesta de retirada de la pata trasera o una reacción de vocalización del animal.

b) Ensayo de filamentos de von Frey en ratas con CCI-ION

La sensibilidad mecánica se determina con una serie graduada de once filamentos de von Frey (Bioseb, Burdeos, Francia). Los filamentos producen una fuerza de flexión de 0,07, 0,16, 0,40, 0,60, 1,00, 2,00, 4,00, 6,00, 8,00, 10,00 y 12,00 g, respectivamente. Los estímulos se aplican dentro del territorio del ION (almohadilla vibrisal) tres veces en el lado lesionado del nervio y luego en el lado contralateral para un total de 6 aplicaciones de cada filamento por rata, siempre comenzando con el filamento que produce la fuerza más baja. Los filamentos de von Frey se aplican al menos 3 segundos después de que las ratas regresaron a su estado de reposo inicial. Para cada sesión, se ensaya la serie completa de filamentos de von Frey en orden de fuerza creciente. La respuesta nociceptiva conductual consiste en

(1) una rápida reacción de retirada: la rata tira rápidamente hacia atrás; o

(2) un escape/ataque: la rata evita el contacto adicional con el filamento, ya sea pasivamente alejando su cuerpo del objeto estimulante para asumir una posición agachada contra la pared de la jaula, a veces con la cabeza enterrada debajo del cuerpo, o activamente atacando al objeto estimulante, realizando movimientos de morder y agarrar; o

(3) aseo facial asimétrico: la rata muestra una serie ininterrumpida de al menos 3 pasadas de lavado de cara dirigidas al área facial estimulada, a menudo precedidas por una rápida reacción de retirada.

Las últimas respuestas representan las puntuaciones más altas en el sistema de puntuación de respuestas ordenadas por rango descrito inicialmente por Vos et al. El filamento de fuerza mínima que causa al menos una de estas respuestas (en al menos 2 de los 3 en cada lado) permite determinar el umbral de respuesta mecánica. El filamento de 12,00 g es el umbral de corte de exclusión (no se produce ninguna lesión en el tejido con esta fuerza de presión).

c) Ensayo de filamentos de von Frey en ratas con CCI-SN

La sensibilidad mecánica se determina con una serie graduada de filamentos de von Frey (Bioseb, Burdeos, Francia; fuerza de flexión: 0,07 - 60,0 g). Los estímulos se aplican dentro del territorio del SN (superficie central de la planta de la pata trasera izquierda) tres veces en el lado lesionado del nervio (ipsilateral, izquierdo) y luego en el lado contralateral para un total de 6 aplicaciones de cada filamento por rata, siempre comenzando con el filamento que produce la fuerza más baja. Los filamentos de von Frey se aplican al menos 3 segundos después de que las ratas regresaron a su estado de reposo inicial. Para cada sesión, se ensaya la serie completa de filamentos de von Frey en orden de fuerza creciente. El filamento de fuerza mínima que provoca una respuesta de retirada de la pata trasera permite determinar el umbral de respuesta mecánica. El filamento de 60 g es el umbral de corte de exclusión.

V. Análisis estadístico

Los datos se expresan como medias ± SEM. Se realiza un análisis de varianza de medidas repetidas (ANOVA) o ANOVA de una vía cuando sea apropiado para comparar el efecto temporal y las diferencias en los grupos en el estudio de los efectos del fármaco y las respuestas conductuales. Cuando ANOVA indica una diferencia significativa entre grupos, los datos se analizan más a fondo utilizando una prueba de diferencia significativa mínima protegida (PLSD) post hoc de Fisher. Las áreas bajo las curvas de evolución temporal (AUC) se calculan utilizando la regla trapezoidal. Las diferencias entre los valores de AUC en dos grupos se evalúan usando la prueba t de Student. El nivel de significación se ajusta a P < 0,05.

Ejemplo comparativo 1

Efectos del tratamiento agudo o subcrónico con tapentadol en ratas con CCI-SN

Ensayo de Randall-Selitto

Se inyectó tapentadol (10 mg/kg i.p.) o su vehículo (NaCI al 0,9% i.p.) en ratas con CCI-SN de forma aguda 14 días después de la cirugía. Los valores umbrales de presión para desencadenar la retirada de la pata trasera (A) o la vocalización (B) se determinaron utilizando la prueba de Randall-Selitto en varios tiempos después de la administración i.p. aguda (Tiempo = 0) de Tapentadol o solución salina.

Los resultados se resumen y representan en la Figura 1 (A y B). Cada punto es la media ± SEM de 3-4 determinaciones independientes. * P < 0,05 en comparación con los valores umbrales de presión en las mismas ratas antes de la cirugía (C en abscisa); prueba de Dunnett.

Resulta evidente a partir de la Figura 1 que dos semanas después de la ligadura unilateral del nervio ciático, los valores umbrales de presión para provocar la retirada de la pata trasera ipsilateral a la CCI-SN (Fig. 1A) y la vocalización (Fig. 1B) disminuyeron significativamente. En este momento, la administración i.p. aguda de solución salina no afectó significativamente a las disminuciones inducidas por la CCI-SN en ambos valores umbrales de presión (Fig. 1A,B). Por el contrario, el tapentadol, en dosis de 10 mg/kg i.p., produjo un rápido aumento en estos valores, que se prolongó durante al menos 60 minutos después de la administración del fármaco. De hecho, durante la primera hora después del tratamiento con tapentadol, los valores umbrales de presión para provocar la retirada de la pata trasera no difirieron significativamente de los determinados en ratas sanas intactas, antes de la cirugía para ligaduras de nervios (Fig. 1A). En cuanto a la vocalización, los valores umbrales de presión para desencadenar esta respuesta fueron incluso ligeramente más altos (+20%) durante los primeros 45 min después de la administración de tapentadol en ratas con CCI-SN que en ratas sanas no tratadas (Fig. 1B), lo que sugiere la aparición de un efecto analgésico además de la reversión de la hiperalgesia inducida por CCI-SN.

Ensayo de filamentos de von Frey

Para estudiar los efectos del tratamiento agudo con tapentadol en ratas con CCI-SN, se inyectó tapentadol (1, 3 y 10 mg/kg i.p.) o su vehículo (NaCl al 0,9% i.p.) de forma aguda 14 días después de la cirugía. Se trataron ratas operadas de forma simulada en paralelo. Los valores umbrales de presión para desencadenar respuestas nocifensivas a la aplicación de filamentos de von Frey sobre la superficie plantar de la pata trasera ipsilateral se determinaron a varios tiempos después de la inyección aguda de tapentadol o solución salina. El corte de exclusión se fijó en 60 g de presión.

Para estudiar los efectos del tratamiento subcrónico con tapentadol en ratas con CCI-SN, empezando el día 16 (Tiempo = D) después de la cirugía, recibieron inyecciones i.p. de tapentadol (10 mg/kg, dos veces al día, a las 10:00 AM y a las 6:00 PM) o solución salina (a las mismas horas del día que el fármaco) durante cuatro días. Al día siguiente (día 20 después de la cirugía), a las ratas con CCI-SN pretratadas tanto con tapentadol como con solución salina se les inyectó por vía i.p. tapentadol (10 mg/kg; Tiempo = 0) y luego se sometieron al ensayo de filamentos de von Frey aplicados a la pata trasera ipsilateral para determinar los valores umbrales de presión en varios tiempos posteriores.

Los resultados se resumen y se representan en la Figura 2A (tratamiento agudo) y la Figura 2B (tratamiento subcrónico). Cada punto es la media ± SEM de 5-10 determinaciones independientes (como se indica entre paréntesis). * P < 0,05 en comparación con los valores umbrales de presión determinados en ratas con CCI-SN justo antes de la inyección de tapentadol o solución salina (flecha, 0 en abscisas); prueba de Dunnett.

Resulta evidente a partir de la Figura 2A que el umbral de presión para desencadenar la retirada de la pata trasera en respuesta a la aplicación plantar de filamentos de von Frey en el lado ligado se redujo en 90% en comparación con ratas sanas intactas (compárese los valores de presión correspondientes a 0 frente a C en abscisas en Figura 2A). Con la dosis de 1 mg/kg i.p., el tapentadol ejerció solo un efecto discreto, lo que daba como resultado un aumento de aproximadamente 40% (no significativo) en el valor umbral de presión durante los primeros 15-30 minutos después de la inyección (Figura 2A). Por el contrario, se observó un efecto enorme después de la administración de 10 mg/kg i.p. de tapentadol ya que los valores umbrales de presión ya no diferían de los valores de control sanos (C en abscisas) en ratas con CCI-SN a los 15-30 minutos después de la administración del fármaco (Figura 2A). Después, el efecto de tapentadol desaparecía progresivamente y 90 min después de la inyección del fármaco, la alodinia mecánica no difería significativamente de la medida en ratas con CCI-SN tratadas con solución salina. A la dosis de 3 mg/kg i.p., el tapentadol también aumentó los valores umbrales de presión, pero en menor medida que 10 mg/kg i.p., lo que indica un claro efecto antialodínico dependiente de la dosis del fármaco en el intervalo de dosis de 1-10 mg/kg i.p. en ratas con CCI-SN (Figura 2A).

Los datos de la Figura 2B muestran que la última administración de tapentadol produjo los mismos efectos antialodínicos en ratas pretratadas con solución salina y pretratadas con tapentadol. Al igual que después del tratamiento agudo en la serie anterior de experimentos (Figura 2A), el tapentadol aumentó notablemente los valores umbrales de presión durante los primeros 45 minutos después de la última inyección en condiciones de tratamiento subcrónico, y este efecto desapareció progresivamente después de un transcurso de tiempo similar, se hubieran pretratado o no con el fármacos las ratas con CCI-SN (Figura 2B).

Ejemplo 2

Efectos del tratamiento agudo o subcrónico con tapentadol en ratas con CCI-ION

Para estudiar los efectos del tratamiento agudo con tapentadol en ratas con CCI-ION, se inyectó tapentadol (1 0 10 mg/kg i.p.) o su vehículo (NaCl al 0,9% i.p.) de forma aguda 14 días después de la cirugía. Se trataron ratas operadas de forma simulada en paralelo. Los valores umbrales de presión para desencadenar respuestas nocifensivas a la aplicación de filamentos de von Frey sobre la superficie plantar de la pata trasera ipsilateral se determinaron a varios tiempos después de la inyección aguda de tapentadol o solución salina. El corte de exclusión se fijó en 12 g de presión.

Para estudiar los efectos del tratamiento subcrónico con tapentadol en ratas con CCI-ION, empezando el día 16 (Tiempo = D) después de la cirugía, recibieron inyecciones i.p. de tapentadol (10 mg/kg, dos veces al día, a las 10:00 AM y a las 6:00 PM) o solución salina (a las mismas horas del día que el fármaco) durante cuatro días. Al día siguiente (día 20 después de la cirugía), a las ratas con CCI-SN pretratadas tanto con tapentadol como con solución salina se les inyectó por vía i.p. tapentadol (10 mg/kg; Tiempo = 0) y luego se sometieron al ensayo de filamentos de von Frey aplicados a la pata trasera ipsilateral para determinar los valores umbrales de presión en varios tiempos posteriores.

Los resultados se resumen y se representan en la Figura 3A (tratamiento agudo) y la Figura 3B (tratamiento subcrónico). Cada punto es la media ± SEM del número de determinaciones independientes indicado entre paréntesis. * P < 0,05 en comparación con los valores umbrales de presión determinados en ratas con CCI-SN justo antes de la inyección de tapentadol o solución salina (flecha, 0 en abscisas); prueba de Dunnett.

Como se muestra en la Figura 3A, dos semanas después de la cirugía, el valor umbral de presión para desencadenar una respuesta nocifensiva a la aplicación de filamentos de von Frey sobre la almohadilla vibrisal en ratas con CCI-ION era menor de 5% del determinado en ratas sanas intactas (compárese 0 con C en abscisas). En este momento, la administración i.p. aguda de solución salina era ineficaz, pero el tapentadol a 1 mg/kg i.p. produjo un aumento de hasta 6 veces del valor umbral de presión en comparación con el determinado en ratas con CCI-ION tratadas con solución salina. Este aumento se desarrolló progresivamente durante los primeros 45 minutos después de la inyección de tapentadol, luego los valores umbrales de presión regresaron, en el espacio de los siguientes 45 minutos, hasta el mismo nivel inferior que el encontrado en ratas con CCI-ION tratadas con solución salina (Figura 3A). Con la dosis de 10 mg/kg i.p., el efecto antialodínico del tapentadol era notablemente mayor tanto en amplitud como en duración ya que, 30-60 min después de la inyección del fármaco, los valores umbrales de presión eran hasta 15-20 veces mayores que los determinados antes de la inyección. Además, a esta dosis, el efecto antialodínico del tapentadol evaluado mediante el aumento inducido por el fármaco en los valores umbrales de presión permaneció estadísticamente significativo durante más de dos horas después de la inyección del fármaco (Figura 3A).

Resulta evidente a partir de la Figura 3B que el efecto antialodínico del tapentadol (10 mg/kg i.p.) tenía las mismas características (amplitud, duración) si las ratas con CCI-ION habían recibido inyecciones repetidas de solución salina (dos veces al día, a las 10:00 y 18:00) o tapentadol (10 mg/kg i.p. a las 10:00 y 18:00) durante los cuatro días anteriores (Fig. 3B).

Por lo tanto, ni en ratas con CCI-SN ni en aquellas con CCI-ION, se detectó ningún signo de sensibilización o desensibilización al tapentadol en condiciones de tratamiento subcrónico (véase las Figuras 2B y 3B).

Ejemplo comparativo 3

Efectos del tratamiento subcrónico con tapentadol en los niveles de ARNm que codifica ATF3, IL-6, ¡NOS y BDNF en ganglios y tejidos centrales en ratas con CCI-SN frente a las respectivas ratas operadas de forma simulada

Las determinaciones por qRT-PCR en tiempo real se hicieron el día 20 después de CCI-SN o de la operación simulada. Se administró solución salina o tapentadol los días 16-20 en condiciones de tratamiento según el Ejemplo 2 (condiciones de tratamiento subcrónico). Las ratas fueron decapitadas 4 h después de la última inyección el día 20, los tejidos se diseccionaron inmediatamente en frío (0°C) y se procesaron para la extracción y cuantificación del ARNm como describen Latrémoliére et al. (J. Neurosci. 2008, 28, 8489-8501).

Los resultados se resumen en la Figura 4.

Los niveles de ARNm se expresan con referencia al transcrito que codifica el gen indicador GaPDH (gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa). Cada barra es la media ± SEM de 4-6 determinaciones independientes.

* P < 0,05 en comparación con los valores respectivos en ratas operadas de forma simulada; Pruebapost hocde diferencia significativa mínima protegida de Fisher.

Se encontraron sobreexpresiones notables de ARNm de ATF3 (de aproximadamente siete veces) y ARNm de IL-6 (de aproximadamente 15 veces) en los ganglios de la raíz dorsal (DRG) L4-L6 ipsilaterales (al nervio ciático ligado) de ratas con CCI-SN en comparación con animales operados de forma simulada. Además, los niveles de ARNm de BDNF y de ARNm de iNOS también eran mayores en los DRG L4-L6 de ratas con CCI-SN en comparación con las de simulación, pero su sobreexpresión era menor que la de los dos marcadores anteriores (Figura 4A).

En el cuadrante dorsal ipsilateral del agrandamiento lumbar de la médula espinal en L4-L6, se encontraron aumentos bien definidos en los niveles de ARNm de ATF3 y BDNF en ratas con CCI-SN en comparación con las de simulación (Figura 4B). Por el contrario, los niveles de los ARNm que codifican IL-6 e iNOS no se vieron afectados significativamente por la CCI-SN (Figura 4B).

Como se ilustra en las Figuras 4A y 4B, los niveles de ARNm que codifican ATF3, IL-6, BDNF e iNOS tanto en los DRG ipsilaterales como en el cuadrante dorsal del agrandamiento lumbar de la médula espinal no eran significativamente diferentes en ratas con CCI-SN tratadas con tapentadol frente a solución salina. Estos datos sugieren que, en las condiciones utilizadas para el tratamiento subcrónico, el tapentadol no interfirió con la sobreexpresión de factores neuroinflamatorios y tróficos causados por CCI-SN.

Ejemplo 4

Efectos del tratamiento subcrónico con tapentadol en los niveles de ARNm que codifica ATF3, IL-6, iNOS y BDNF en ganglios y tejidos centrales en ratas con CCI-ION frente a las respectivas ratas operadas de forma simulada

Las determinaciones por qRT-PCR en tiempo real se hicieron el día 20 después de CCI-SN o de la operación simulada. Se administró solución salina o tapentadol los días 16-20 en condiciones de tratamiento según el Ejemplo 2 (condiciones de tratamiento subcrónico). Las ratas fueron decapitadas 4 h después de la última inyección el día 20, los tejidos se diseccionaron inmediatamente en frío (0°C) y se procesaron para la extracción y cuantificación del ARNm como describen Latrémoliére et al. (2010, Neuropharmacology, 58, 474-487).

Los resultados se resumen en la Figura 5.

Los niveles de ARNm se expresan con referencia al ARNm que codifica el gen indicador GaPDH (gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa). Cada barra es la media ± SEM de 4-6 determinaciones independientes.

* P < 0,05 en comparación con los valores respectivos en ratas operadas de forma simulada; Pruebapost hocde diferencia significativa mínima protegida de Fisher.

Se observaron sobreexpresiones notables de ARNm de ATF3 (de aproximadamente 15 veces) y ARNm de IL-6 (de más de 20 veces) en el ganglio trigémino en el lado lesionado en ratas con CCI-ION, en comparación con las operadas de forma simulada (Figura 5A). También se observó una aparente regulación por aumento de la transcripción del gen BDNF, pero no de iNOS, en el ganglio del trigémino ipsilateral de ratas con ION ligado frente a simulado (Figura 5A).

En la porción caudal del núcleo espinal ipsilateral del nervio trigémino (Sp5c), solo se observaron cambios moderados, no significativos, en los niveles de ARNm que codifica ATF3, IL-6, BDNF en animales con CCI-ION frente a los simulados emparejados. (Figura 5B). En particular, se encontraron algunas tendencias a niveles mayores de ARNm de ATF3 y niveles menores de ARNm de IL-6, pero los niveles de ARNm de BDNF se mantuvieron claramente sin cambios en las ratas con CCI-ION en comparación con las simuladas.

Es interesante que el tratamiento subcrónico con tapentadol no tenía efectos significativos en los niveles de ARNm de ATF3, IL-6, BDNF e iNOS tanto en el ganglio del trigémino como en el núcleo espinal del nervio trigémino ipsilateral a las ligaduras de nervios en ratas con CCI-ION (Figuras 5A y B).

Las determinaciones por qRT-PCR en tiempo real según los Ejemplos 3 y 4 mostraron aumentos significativos en los niveles de ARNm de BDNF en los ganglios periféricos ipsilaterales tanto en ratas con CCI-SN como con CCI-ION, pero solo en tejidos centrales de ratas con CCI-SN (cuadrante dorsal ipsilateral del agrandamiento lumbar de la médula espinal) en comparación con animales de simulación. De hecho, los niveles de ARNm de BDNF no se modificaron significativamente en el Sp5c ipsilateral de ratas con CCI-ION frente a las de simulación emparejadas (Figura 5B).

Sin embargo, estas determinaciones por qRT-PCR en tiempo real de niveles específicos de ARNm se realizaron solo el día 20 (es decir, después de un período de recuperación de dos semanas después de la cirugía seguido de un tratamiento de 5 días con solución salina o tapentadol), por lo que no proporcionan información en relación con la posible inducción de la expresión de BDN<f>también en Sp5c, sino en momentos más tempranos después de la cirugía en ratas con CCI-ION. Por consiguiente, en el siguiente estudio se realizaron determinaciones de ARNm de qRT-PCR en tiempo real tan pronto como 24 h (día 1) después de la cirugía:

Ejemplo 5

Expresión de ARNm de BDNF en tejidos centrales en ratas con CCI-SN en comparación con CCI-ION 24 h después de la cirugía

Según los Ejemplos 3 y 4, las determinaciones por qRT-PCR en tiempo real se hicieron 24 h después de la cirugía.

En la Figura 6 se resumen los resultados de este estudio y se comparan con los resultados según los Ejemplos 3 y 4.

Resulta evidente a partir de la Figura 6A que los niveles de ARNm de BDNF estaban regulados por aumento tanto en los DRG L4-L6 ipsilateral como en el cuadrante dorsal del agrandamiento lumbar de la médula espinal ya un día después de CCI-SN. De hecho, este efecto era tan pronunciado como el encontrado el día 20 después de la cirugía. De manera similar, se observó una regulación por aumento de los niveles de ARNm de BDNF en el ganglio del trigémino ipsilateral solo un día después de CCI-ION (Figura 6B). Sin embargo, no se observaron cambios significativos en los niveles de ARNm de BDNF en el Sp5C ipsilateral en ratas con CCI-ION en comparación con las de simulación un día después de la cirugía, como el que ya se observó el día 20 después de la CCI (Figura 6B).

Estos datos sugieren que la expresión de BDNF se indujo diferencialmente en los tejidos centrales a niveles cefálico frente a extra-cefálico después de la ligadura del nervio periférico. Por consiguiente, se podría plantear la hipótesis de que la sobreexpresión de BDNF contribuía a la sensibilización de la señalización del dolor a nivel espinal (de acuerdo con Merighi et al., 2008; Wang et al., 2009) pero no en Sp5c.

Ejemplo comparativo 6

Efectos del tratamiento agudo con tapentadol en la alodinia mecánica inducida por la administración intratecal de BDNF en ratas sanas

En una primera parte de este estudio, se inyectó por vía intratecal BDNF (0,3 ng en 25 pl de solución salina por rata) o solución salina (25 pl) en ratas macho adultas ligeramente anestesiadas con isoflurano (según Mestre et al. (1994), J. Pharmacal. Toxicol. Meth., 32, 197-200), y los animales se sometieron al ensayo de filamentos de von Frey aplicados a las patas traseras en varios tiempos posteriores.

Los resultados se resumen y representan en la Figura 7A. Los valores umbrales de presión son las medias ± SEM del número de determinaciones independientes indicadas entre paréntesis.

* P < 0,05 en comparación con los valores umbrales de presión determinados en las mismas ratas antes de la anestesia para inyección intratecal (0 en abscisas); prueba de Dunnett.

Resulta evidente a partir de la Figura 7A que una inyección intratecal única de BDNF condujo a una disminución progresiva y duradera del valor umbral de presión para desencadenar la retirada de la pata trasera en el ensayo de filamentos de von Frey. Por lo tanto, del día 4 al día 8 después de este tratamiento, los valores umbrales de presión eran tan bajos como los determinados previamente dos semanas después de la cirugía en ratas con CCI-SN (véase la Figura 2). Después, los valores umbrales de presión aumentaban progresivamente, pero todavía eran sólo la mitad de los encontrados en ratas sanas no tratadas el día 11 después de la inyección intratecal aguda de BDNF (Figura 7A). Por el contrario, los valores umbrales de presión para desencadenar respuestas nocifensivas a los filamentos de von Frey aplicados dentro de la almohadilla vibrisal no se modificaron significativamente en ningún momento hasta 11 días después de la administración intratecal de BDNF (los valores umbrales permanecían estables, cerca de 12 g, como el encontrado en ratas sanas intactas; datos no mostrados). En consecuencia, se puede suponer que el BDNF inyectado i.t. no se difundió a las zonas supraespinales, o que este factor neurotrófico no causa alodinia a nivel cefálico.

En una segunda parte de este estudio, se administró tapentadol (3 o 10 mg/kg i.p.) o solución salina a ratas el 7° día (Tiempo = 0 en abscisas) después de inyección intratecal de BDNF (Tiempo = C) como se describió anteriormente. Los valores umbrales de presión se determinaron usando la prueba de filamentos de von Frey aplicada a las patas traseras.

Los resultados se resumen y representan en la Figura 7B. Cada punto es la media ± SEM del número de determinaciones independientes indicadas entre paréntesis.

* P < 0,05 en comparación con los valores umbrales de presión determinados justo antes de tapentadol o inyección de solución salina (0 en abscisas); prueba de Dunnett.

Como se muestra en la Figura 7B, el tapentadol revirtió la alodinia inducida por BDNF de una manera dependiente de la dosis, con la dosis de 10 mg/kg i.p. permitiendo el retorno de los valores umbrales de presión hasta los niveles determinados en ratas sanas no tratadas (C en abscisas) a los 15-30 min después de inyección. Después, el efecto antialodínico del tapentadol desaparecía progresivamente siguiendo una evolución temporal similar a la observada previamente en ratas con CCI-SN (véase la Figura 2).

Ejemplo comparativo 7

Efectos de la reboxetina en comparación con tapentadol en la alodinia mecánica inducida por la administración intratecal de BDNF (A) o lesión por constricción crónica del nervio ciático (B)

En una primera parte de este estudio (A), se inyectó reboxetina (10 mg/kg i.p.; mesilato, Ascent Scientific, Bristol, Reino Unido), tapentadol (10 mg/kg i.p.) o solución salina (0,5 ml i.p./rata) el 7° día después de la administración intratecal de BDNF (0,3 ng en 25 pl de solución salina por rata). Los valores umbrales de presión se determinaron después en diferentes tiempos usando el ensayo de filamentos de von Frey aplicados a las patas traseras.

Los resultados se resumen y representan en la Figura 8A. Cada punto es la media ± SEM del número de determinaciones independientes indicadas entre paréntesis.

* P < 0,05 en comparación con los valores umbrales de presión determinados justo antes de la reboxetina, tapentadol o inyección de solución salina (0 en abscisas); prueba de Dunnett.

Como se muestra en la Figura 8A, la administración aguda de reboxetina produjo una reversión significativa pero parcial de la alodinia mecánica causada por una inyección intratecal única de BDNF (0,3 ng en 25 pl de solución salina) 7 días antes. En su máximo, el aumento inducido por la reboxetina de los valores umbrales de presión en el ensayo de filamentos de von Frey era sólo un tercio del causado por 10 mg/kg i.p. de tapentadol (Figura 8A). Además, el efecto de la reboxetina se desarrolló relativamente lentamente en comparación con el del tapentadol porque el aumento máximo causado por estos fármacos se alcanzó a los 45 min y 15 min, respectivamente (Figura 8A).

En una segunda parte de este estudio (B), se realizó una lesión por constricción crónica unilateral del nervio ciático dos semanas antes del tratamiento agudo con reboxetina (10 mg/kg i.p.), tapentadol (10 mg/kg i.p.) o solución salina (0,5 ml i.p./rata). Los valores umbrales de presión se determinaron después en diferentes tiempos usando el ensayo de filamentos de von Frey aplicados a la pata trasera ipsilateral.

Los resultados se resumen y representan en la Figura 8B. Cada punto es la media ± SEM del número de determinaciones independientes indicadas entre paréntesis.

* P < 0,05 en comparación con los valores umbrales de presión determinados justo antes de inyección de reboxetina, tapentadol o solución salina (0 en abscisas); prueba de Dunnett.

Como se muestra en la Figura 8B, se observó una reversión significativa, pero sólo parcial, de la disminución de los valores umbrales de presión inducida por CCI-SN después de la administración sistémica aguda de reboxetina (10 mg/kg i.p.) dos semanas después de la cirugía. Es interesante que al igual que el encontrado en ratas no operadas que recibieron una inyección intratecal de BDNF (Figura 8A), el efecto antialodínico de la reboxetina se desarrolló más lentamente y era mucho menos pronunciado que el producido por el tapentadol (10 mg/kg i.p.) en ratas con CCI-SN (Figura 8B).

Ejemplo comparativo 8

Efectos del tratamiento agudo combinado con reboxetina y morfina en la alodinia mecánica en ratas con CCI-SN

Antes de estudiar los efectos del tratamiento agudo combinado con reboxetina y morfina en la alodinia mecánica en ratas con CCI-SN, primero se determinó el efecto dependiente de la dosis del tratamiento agudo con morfina en la alodinia mecánica en ratas con CCI-SN.

Tratamiento con morfina

Se inyectó morfina (1, 3 y 10 mg/kg s.c.) o su vehículo (NaCI al 0,9%) de forma aguda 14 días después de la cirugía de CCI-SN. Se trataron ratas operadas de forma simulada en paralelo. Los valores umbrales de presión para desencadenar respuestas nocifensivas a la aplicación de filamentos de von Frey sobre la superficie plantar de la pata trasera ipsilateral se determinaron a varios tiempos después de inyección aguda de morfina o solución salina.

Los resultados se resumen y se representan en la Figura 9. Cada punto es la media ± SEM de 5-7 determinaciones independientes (como se indica entre paréntesis). * P < 0,05 en comparación con los valores umbrales de presión determinados en ratas con CCI-SN justo antes de la inyección de morfina o solución salina (flecha, 0 en abscisas); prueba de Dunnett.

Como se muestra en la Figura 9, la morfina en una dosis de 10 mg/kg s.c. revirtió completamente la alodinia mecánica inducida por CCI-SN tan pronto como 30 min después de la inyección del fármaco, y este efecto persistió durante al menos una hora. En las otras dos dosis ensayadas, 1 y 3 mg/kg s.c., la morfina no revirtió completamente la alodinia y el efecto del fármaco fue de duración más corta. Por lo tanto, estas dos últimas dosis se seleccionaron para investigar si la reboxetina podía promover o no el efecto de la morfina.

Tratamiento con reboxetina y morfina en dosis bajas

14 días después de la cirugía de CCI-SN, se inyectó a las ratas reboxetina (10 mg/kg i.p.) o su vehículo (NaCl al 0,9%) seguido, 15 min más tarde, de morfina (1 mg/kg s.c.) o su vehículo (NaCl al 0,9%) y se sometió a ensayos de filamentos de von Frey durante las siguientes 4 horas. Se trataron ratas operadas de forma simulada en paralelo.

Las curvas de evolución temporal resultantes de los valores umbrales se representan en la Figura 10A. Cada punto es la media ± SEM de 5-6 determinaciones independientes (como se indica entre paréntesis).

* P < 0,05 en comparación con los valores umbrales de presión determinados en ratas con CCI-SN justo antes de la segunda inyección (flecha, 0 en abscisas); prueba de Dunnett.

Como se muestra en la Figura 10A, sólo se observaron aumentos discretos en los valores umbrales de presión después de la administración de cualquiera de los fármacos solos. Por el contrario, se observó un notable aumento después del tratamiento combinado indicado por un efecto antialodínico bien definido de reboxetina morfina en ratas con CCI-SN.

El cálculo (según la regla trapezoidal) de las respectivas áreas bajo las curvas de evolución temporal (valores AUC) dio para la combinación reboxetina+morfina [RM] un valor 80% mayor que la suma [R+M] de los valores respectivos para reboxetina o morfina administrada sola, lo que indica que el efecto antialodínico resultante de la combinación de fármacos superó en gran medida el esperado de la simple adición de los efectos de cada fármaco considerado por separado (véase la Figura 10B).

Tratamiento con reboxetina y morfina en dosis intermedias

Se ensayó en las mismas condiciones de tiempo que antes, pero en otros grupos de ratas con CCI-SN, si dicha sinergia aparente entre reboxetina y morfina también puede ocurrir con la dosis intermedia de morfina, 3,0 mg/kg s.c., Los resultados se representan en la Figura 11.

A partir de la Figura 11A resulta evidente que el tratamiento combinado con reboxetina morfina era más eficaz que cualquiera de los fármacos solos para aumentar el valor umbral de presión para desencadenar la retirada de la pata trasera en la prueba de filamentos de von Frey. Sin embargo, el cálculo de los valores de AUC correspondientes indicó que el efecto antialodínico global de la combinación de reboxetina morfina [RM] era sólo 25% mayor (P > 0,05) que la suma de los inducidos por cada fármaco administrado por separado [R+M], (véase la Figura 11B). Por consiguiente, con 3,0 mg/kg s.c. de morfina, no se pudo poner de manifiesto una sinergia real entre el efecto antialodínico de este agonista opiáceo y el de la reboxetina (10 mg/kg i.p.).

Ejemplo 9

Efectos del tratamiento agudo combinado con reboxetina y morfina en la alodinia mecánica en ratas con CCI-ION

Para esta última serie de experimentos dirigidos a investigar si también se podía producir una sinergia entre los efectos antialodínicos de la reboxetina y la morfina a nivel cefálico, en ratas con CCI-ION, se utilizó morfina en una dosis de 3 mg/kg s.c. (dosis intermedia del Ejemplo 8).

14 días después de la cirugía de CCI-ION, se inyectó a las ratas reboxetina (10 mg/kg i.p.) o su vehículo (NaCI al 0,9%) seguido, 15 min más tarde, de morfina (3 mg/kg s.c.) o su vehículo (NaCl al 0,9%) y se sometieron a ensayos de filamentos de von Frey durante las siguientes 4 horas. Se trataron ratas operadas de forma simulada en paralelo.

Las curvas de evolución temporal resultantes de los valores umbrales se representan en la Figura 12A. Cada punto es la media ± SEM de 3-6 determinaciones independientes (como se indica entre paréntesis).

* P < 0,05 en comparación con los valores umbrales de presión determinados en ratas con CCI-SN justo antes de la segunda inyección (flecha, 0 en abscisas); prueba de Dunnett.

Tras la comparación de las Figuras 11 y 12, resulta evidente que aunque esta dosis era fuertemente antialodínica en ratas con CCI-SN (véanse el Ejemplo 8 y la Figura 11A), la morfina produjo sólo un efecto discreto en ratas con CCI-ION. En su máximo, el aumento resultante en el valor umbral de presión solo alcanzó el 20% del determinado en ratas intactas sanas (Figura 12A). Por otro lado, la reboxetina (10 mg/kg i.p.) era completamente inactiva (Figura 12A).

Por el contrario, la combinación de reboxetina y morfina ejerció un efecto bien definido antialodínico, que era considerablemente mayor que el provocado por cualquiera de los fármacos solos. De hecho, los valores de AUC correspondientes a las curvas de evolución temporal individuales indicaban que el efecto general de la combinación de reboxetina morfina [RM] era 295% mayor que la suma de los efectos de cada fármaco administrado por separado [R+M] (Figura 12b ).

Estos últimos datos sugieren fuertemente que la sinergia entre la morfina agonista del receptor de opioides p, y la reboxetina inhibidora de la recaptación de NA, no solo estaba presente sino que era incluso más pronunciada en las ratas con CCI-ION en comparación con las ratas con CCI-SN.

Esta sinergia observada entre reboxetina y morfina sugiere que la inhibición mixta de la recaptación de noradrenalina y la activación de los receptores opioides p lograda con una única molécula de tapentadol contribuye a la notable eficacia antidolor neuropático de este fármaco, en particular en lo que respecta al tratamiento del dolor neuropático central.

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Tapentadol para usar en el tratamiento del dolor asociado con un trastorno del nervio trigémino, que se formula para administración oral.

2. Tapentadol para usar según la reivindicación 1, que es sólido.

3. Tapentadol para usar según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el dolor es de moderado a grave.

4. Tapentadol para usar según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que se proporciona en forma de una forma farmacéutica.

5. Tapentadol para usar según la reivindicación 4, en donde la forma farmacéutica es un comprimido.

6. Tapentadol para usar según la reivindicación 4 o 5, en donde la forma farmacéutica está adaptada para administrar dos veces al día (2/día).

7. Tapentadol para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en donde la forma farmacéutica contiene tapentadol en una cantidad de 10 a 300 mg.