ES2989238T3 - Relleno fraguable de espacios huecos en huesos - Google Patents
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Abstract
La invención proporciona materiales compuestos que forman una composición formadora de cerámica fraguable biocompatible y biorreabsorbible, y que posee una alta resistencia cuando fragua y otras propiedades mecánicas deseables. Los materiales compuestos pueden incluir materiales aditivos que proporcionan ventajas beneficiosas en la manipulación y las propiedades físicas del material. Cuando es un precursor hidratado, el material compuesto puede inyectarse a través de cánulas para su colocación en los sitios de tratamiento. El material compuesto proporcionó propiedades de manipulación deseables y fragua en un período de tiempo clínicamente relevante. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Relleno fraguable de espacios huecos en huesos
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la fecha de presentación de la Solicitud de patente provisional de los Estados Unidos n.° 62/348.575 presentada el 10 de junio de 2016.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a materiales compuestos que contienen reactivos de fosfato cálcico formadores de apatita, útiles como biocerámicas implantables en humanos o animales y para otros fines. La invención se refiere además a materiales compuestos biocompatibles inyectables, o conformables, que pueden utilizarse como refuerzo en fracturas óseas, implantes dentales, implantes óseos o prótesis y similares.
Antecedentes de la invención
Los fosfatos de calcio son el principal constituyente de los tejidos duros (hueso, cartílago, esmalte dental y dentina). El mineral óseo de ocurrencia natural está formado por fosfato cálcico nanométrico, poco cristalino y de estructura apatítica. El fosfato cálcico apatítico del hueso es distinguible de las hidroxiapatitas más cristalinas y de las hidroxiapatitas no estequiométricas, por su característico patrón de difracción de rayos X. A diferencia de la hidroxiapatita cristalina estequiométrica ideal, Ca10(PO4)6(OH)2, con una relación atómica Ca/P de 1,67, la composición del mineral óseo es significativamente diferente y puede representarse mediante la siguiente fórmula Ca8,3 (PO4)4,3 (HPO4, CO3)1,7 (OH, CO3)0,3.
La no estequiometría de los minerales óseos se debe principalmente a la presencia de iones divalentes, como CO32-y HPO42-, que sustituyen a los iones trivalentes PO43-. La sustitución por iones HPO42- y CO32- produce un cambio de la relación Ca/P, dando lugar a una relación Ca/P que puede variar entre 1,50 y 1,70, dependiendo de la edad y del sitio óseo. En general, la relación Ca/P aumenta durante el envejecimiento del hueso, lo que sugiere que la cantidad de especies de carbonato aumenta típicamente en los huesos más viejos. Es la relación Ca/P junto con el tamaño nanocristalino y la naturaleza poco cristalina, lo que da lugar a la propiedad de solubilidad específica de los minerales óseos. Los tejidos óseos se someten a una reparación tisular constante regulada por las células que absorben minerales (osteoclastos) y las células que los producen (osteoblastos), por lo que el comportamiento de solubilidad de los minerales es importante para mantener un delicado equilibrio metabólico entre estas actividades celulares.
El material de injerto óseo sintético fabricado para parecerse mucho a los minerales óseos naturales puede ser un sustituto útil del hueso natural. Un hueso sintético aceptable puede evitar el problema de la disponibilidad y recolección de hueso autólogo (hueso del propio paciente) y los riesgos y complicaciones asociados al hueso de aloinjerto (hueso de cadáver), como los riesgos de transmisión de virus. Un injerto óseo sintético ideal debe poseer al menos las siguientes propiedades: (1) debe ser químicamente biocompatible; (2) debe proporcionar cierto grado de integridad estructural para mantener el injerto en su sitio e intacto hasta que el propio hueso del paciente cicatrice a su alrededor; (3) debe ser reabsorbible para que el propio hueso del paciente sustituya finalmente al injerto. Además, para algunas aplicaciones en las que puede ser necesario incorporar células y/o biomoléculas en el material óseo sintético, puede ser beneficioso que el proceso utilizado para formar el material emplee bajas temperaturas y condiciones químicamente suaves. Criterios similares son también importantes para otros injertos de tejidos duros (por ejemplo, cartílago).
Los fosfatos de calcio se han utilizado en dispositivos biomédicos porque ofrecen muchas ventajas sobre los materiales convencionales alternativos. Por ejemplo, elimina la necesidad de cirugía posterior a la terapia para retirar el dispositivo y se degrada en el cuerpo humano hasta convertirse en productos biocompatibles y que pueden ser biorreabsorbidos.
Incluso cuando se han satisfecho las propiedades de biocompatibilidad y biorreabsorbibilidad, el fosfato de calcio utilizado en el dispositivo biomédico puede no tener el intervalo adecuado de propiedades mecánicas requeridas en una aplicación particular. Se ha informado de que las cerámicas biocompatibles tienen una excelente compatibilidad con el hueso, pero el material puede carecer de la resistencia, la flexibilidad u otras propiedades mecánicas necesarias. Así pues, los materiales cerámicos por sí solos, sean o no magníficamente biocompatibles, pueden no cumplir todos los requisitos de un dispositivo médico in vivo.
Los rellenos y cementos óseos de fosfato cálcico fraguable descritos anteriormente presentan desventajas relacionadas con sus propiedades de manipulación y facilidad de inyección. Para poder utilizarse como material inyectable, los productos cerámicos fraguables descritos anteriormente deben adaptarse a la formulación para permitir la inyección a través de una aguja de calibre estrecho como las que pueden utilizarse en aplicaciones ortopédicas y dentales. Una adaptación que se hace frecuentemente para permitir la inyección es aumentar el contenido de líquido en la composición del cemento, de forma que estos materiales se hidraten en exceso, lo que da lugar a un material inicial fino y líquido que puede inyectarse fácilmente. Sin embargo, el material más aguado es difícil de colocar en la zona quirúrgica, tiende a migrar fácilmente fuera de la zona, y también sufre de resistencia comprometida en la forma fraguada final. Una solución alternativa consiste en utilizar fórmulas de cemento diseñadas para fraguar muy lentamente, proporcionando un tiempo de trabajo prolongado para el material y evitando así el fraguado prematuro del material dentro del sistema de suministro. Sin embargo, este aumento del tiempo de trabajo del cemento también se traduce en una prolongación del tiempo de la intervención quirúrgica, ya que el cirujano debe esperar además a que el material cementoso se endurezca lo suficiente antes de poder colocar el material quirúrgico, como tornillos y placas, y antes de cerrar el lecho quirúrgico, para asegurarse de que el material cementoso está lo suficientemente fraguado como para evitar migraciones no deseadas. Es deseable que una composición de cemento posea propiedades de manipulación que permitan al cirujano manipular el producto sin que el material se degrade, como por ejemplo por adherencia excesiva a superficies no deseadas (por ejemplo, guantes) o que tenga una textura desmenuzable que provoque la disociación del material al ser manipulado por el cirujano.
El documento US 2012/121660 describe una composición de relleno de espacios huecos en los huesos, que comprende un componente de fosfato cálcico ácido, que puede ser un cemento que autofragua, un componente de hueso desmineralizado osteoinductor y un componente portador de colágeno osteoconductor que contiene un material colágeno.
Se sabe que los materiales compuestos pueden poseer una mezcla de los atributos y propiedades de los materiales componentes que forman el material compuesto. Por lo tanto, es deseable proporcionar un material compuesto como sustituto óseo que puede ser biorreabsorbida que posea ventajosamente una capacidad de biorreabsorberse, biocompatibilidad y capacidad de reosificación ósea superiores. Además, es deseable proporcionar un material compuesto adecuado como sustituto óseo que posea características físicas deseables, a saber, facilidad de manipulación, y un tiempo de trabajo adecuado para aplicaciones médicas, de tal manera que el material compuesto conserve la capacidad de ser inyectado o colocado fácilmente, al menos durante un periodo de tiempo deseado tras la hidratación, ya sea a través de una aguja de calibre estrecho como la que puede utilizarse en procedimientos ortopédicos y dentales, o amasarse o formarse a mano y colocarse en el sitio deseado, conservando todavía tiempos de fraguado clínicamente relevantes (por ejemplo, menos de 10 minutos), de manera que la composición pueda ser útil en aplicaciones médicas y dentales.
Sumario de la invención
El alcance de esta invención se define en las reivindicaciones. Cualquier "realización" o "ejemplo" que se divulgue en la descripción pero que no esté cubierto por las reivindicaciones debe considerarse presentado únicamente a título ilustrativo. Las realizaciones de la descripción relativas a procedimientos de tratamiento no están cubiertas por las reivindicaciones.
En el presente documento se describe un material compuesto que es una composición de formación de cerámica fraguable biocompatible y que puede ser biorreabsorbida, y que posee una alta resistencia cuando fragua y otras propiedades mecánicas deseables. El material compuesto puede proporcionar un tiempo de fraguado deseable para la pasta líquida de cemento precursora hidratada, de menos de 10 minutos, puede permanecer fácilmente inyectable a través de una cánula de calibre estrecho por fuerzas fácilmente alcanzables a mano, y puede poseer características de manejo deseables como un precursor hidratado, de tal manera que puede ser fácilmente trabajado o maniobrado sin pegarse excesivamente a superficies no deseadas o disociarse formando migas o desmoronándose, debido a la cohesividad de los materiales. El material compuesto puede evitar el daño tisular que puede encontrarse con reacciones excesivamente exotérmicas, al mantener bajas temperaturas mientras fragua, hasta dar una cerámica endurecida (mantiene menos de 42 °C cuando fragua), es fácilmente moldeable y/o inyectable, y puede endurecerse hasta alcanzar una alta resistencia tras una reacción posterior. El material compuesto cerámico puede ser biorreabsorbido y sus propiedades mecánicas pueden ajustarse manipulando las proporciones de composición, o las características físicas de las partículas componentes, con el fin de proporcionar las características deseadas para satisfacer los requerimientos de la terapia particular y/o el lugar del implante. El material compuesto incluye al menos dos materiales aditivos, es decir, un polímero soluble en agua, y un aditivo de hinchamiento que comprende colágeno, en donde dicho colágeno comprende partículas de colágeno soluble en ácido, procesado no enzimáticamente.
El material aditivo puede servir para alterar las características de flujo y fraguado del material compuesto antes de que frague hasta un estado endurecido. El material aditivo puede mejorar beneficiosamente las propiedades de manipulación del material compuesto y, en una realización, puede evitar que la formulación hidratada tenga una consistencia de un líquido inyectable excesivamente delgado, y la migración resultante no deseada del material líquido delgado fuera de la zona quirúrgica, después de la administración y antes del fraguado.
En una realización, el material compuesto puede ser preparado en formas preformadas adecuadas para implante, por ejemplo, habiendo sido moldeado en artículos conformados para implante, por ejemplo, siendo conformado en objetos tales como placas óseas, tomillos óseos y otros accesorios y dispositivos médicos, incluyendo aplicaciones veterinarias, que pueden ser biorreabsorbidas y/o son osificantes.
En otra realización, el material compuesto puede ser proporcionado como una combinación seca, y después de la hidratación con un fluido hidratante añadido, presenta una mezcla fluida que es capaz de ser inyectada a través de una aguja o cánula a un sitio de tratamiento en un ser vivo, con lo cual se puede completar el fraguado.
En todavía otra realización, el material compuesto puede proporcionarse como una combinación seca adecuada para mezclar con un fluido hidratante, y puede proporcionarse como un componente de un kit, que también incluye otros componentes que pueden emplearse para la práctica del material en una aplicación de reparación ósea, como instrucciones de uso, accesorios para mezclar con un fluido hidratante o suministrar y colocar el cemento hidratado (como cánulas, dispositivos de mezcla, dispositivos de suministro, jeringas, espátulas de mezcla, recipientes de mezcla, válvula unidireccional, selectivamente permeable, de alivio de presión). Opcionalmente, el kit puede contener un fluido hidratante, o accesorios que pueden utilizarse para preparar un fluido hidratante adecuado (por ejemplo, jeringa, centrifugadora de enriquecimiento celular, filtros estériles).
Estas y otras características de la invención se logran mediante el material compuesto de la invención que incluye una composición que puede ser biorreabsorbida formadora de apatita en contacto íntimo con materiales aditivos biocompatibles en una cantidad eficaz para impartir una característica seleccionada al material compuesto.
El material compuesto de la invención puede obtenerse proporcionando una composición formadora de apatita reactiva que comprende un polvo fino de fosfato de calcio, que puede seleccionarse de un grupo de compuestos de calcio en polvo en forma de partículas de polvo de tamaño seleccionado, en donde dichas partículas de polvo tienen un tamaño en el intervalo de aproximadamente 1 pm a 50 um y se seleccionan del grupo que consiste en fosfato monocálcico monohidratado, fosfato monocálcico anhidro, fosfato monocálcico monohidratado, fosfato dicálcico anhidro, fosfato dicálcico deshidratado, fosfato octacálcico, fosfato alfa tricálcico, fosfato beta tricálcico, fosfato cálcico amorfo, hidroxiapatita deficiente en calcio, hidroxiapatita no estequiométrica, fosfato tetracálcico, CaSO4, CaSO4.0,5 H2O, CaSO4.2 H2O, CaO, Ca(OH)2, CaCO3, opcionalmente agentes amortiguadores, tales como sal dibásica dihidratada de fosfato sódico, y mezclas de los mismos, así como un polímero soluble en agua y un aditivo de hinchamiento que comprende partículas de colágeno, en donde dicho colágeno comprende colágeno soluble en ácido, procesado no enzimáticamente, en presencia de una cantidad limitada de fluido, tal como agua, solución salina, solución salina amortiguada, para producir un precursor hidratado en forma de una composición que es inyectable y fluida. Los materiales compuestos contemplados en la presente memoria son capaces de promover la conversión de los reactivos en un fosfato cálcico apatítico a medida que avanza la reacción del cemento. La conversión está asociada al endurecimiento del material compuesto, y produce un fosfato cálcico apatítico. El material compuesto puede contener además un material aditivo en una cantidad eficaz para impartir una característica seleccionada al material compuesto.
Definiciones
"Apatítico"-"Apatítico" se utiliza para describir un material de Fosfato de Calcio con la estructura cristalina de, o similar a, la apatita.
"Biocompatible"--El término "biocompatible", tal como se utiliza en la presente memoria, significa que el material no provoca una respuesta perjudicial sustancial en el huésped.
"Que puede ser biorreabsorbida"--"Que puede ser biorreabsorbida" se refiere a la capacidad de un material para ser reabsorbido in vivo. Reabsorción "completa" significa que no quedan fragmentos extracelulares significativos. El proceso de reabsorción implica la eliminación de los materiales originales del implante mediante la acción de fluidos, enzimas o células corporales. El fosfato cálcico reabsorbido puede, por ejemplo, depositarse de nuevo como mineral óseo, reutilizarse de otro modo en el organismo o excretarse.
"Cantidad efectiva"--Una cantidad efectiva de un material suplementario es una cantidad suficiente para impartir la propiedad mecánica o química deseada al material compuesto.
"Endurecimiento"--"Endurecimiento" se refiere al proceso por el cual el precursor hidratado se transforma en un material apatítico endurecido. Se considera que el material apatítico está "endurecido" cuando es un sólido sustancialmente indeformable. Este material apatítico endurecido tiene una compresibilidad mínima y tiende a sufrir una deformación plástica en lugar de elástica.
"Precursor hidratado"--El término "precursor hidratado", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a la pasta o masilla formada por hidratación de los reactivos secos en presencia de una cantidad limitada de solución acuosa (es decir, menos de aproximadamente 1 ml de solución acuosa/0,5-5 g de polvo de precursor). El precursor hidratado puede comprender tanto reactivos como productos, en diversas combinaciones, dependiendo del grado en que haya progresado la conversión. Tanto las pastas precursoras "inyectables" como las "conformables" descritas en la presente memoria son precursores hidratados. Los precursores hidratados "inyectables" preferidos tienen una consistencia adecuada para su administración a través de una aguja de calibre 6 (con un diámetro interior nominal de 4,39 mm (0,173 pulgadas)) o más estrecha.
"Inyectable" - El término "inyectable", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a cualquier material que sea adecuado para su administración mediante jeringa y a través de una aguja o cánula. Un material será fácilmente inyectable para los fines descritos en la presente memoria, si el material puede inyectarse utilizando una jeringa tradicional, y expulsar al menos el 90 % de la masa en la jeringa, utilizando una presión manual cómoda no superior a 30,5 Nm (22,5 libras-pie), a través de una cánula de calibre 8,5 (con un diámetro interior nominal de 3,45 mm (0,136 pulgadas)).
"Reactivo"--"Reactivo" se utiliza en la presente memoria para referirse a la capacidad de un polvo fino de fosfato cálcico, cuando se mezcla con líquido, de formar un precursor hidratado para experimentar la conversión al material apatítico de la presente invención mediante el endurecimiento cementoso de los materiales precursores.
"Aditivo de hinchamiento" - Un "aditivo de hinchamiento" se define como una partícula discreta de hidrogel, que puede proporcionarse adicionalmente en un material cementoso, y, tras la exposición inicial a un fluido hidratante para formar un precursor hidratado, el aditivo de hinchamiento absorberá el fluido hidratante, y retendrá el fluido dentro de las moléculas del material de la partícula, de tal manera que el fluido no pueda ser expulsado del material del aditivo, incluso bajo compresión. El aditivo de hinchamiento sigue siendo una partícula discreta que es un hidrogel, donde las partículas están suspendidas dentro del equilibrio de la composición, y tiene un impacto mínimo sobre la viscosidad global de la composición. Dicho aditivo de hinchamiento puede ser además deformable elásticamente. Además, dicha partícula de aditivo de hinchamiento puede ser capaz de, al menos temporalmente, secuestrar al menos una porción del fluido hidratante dentro de su volumen, de modo que la porción del fluido hidratante no esté fácilmente disponible a medida que procede la reacción de fosfato cálcico apatítico, al menos inicialmente. Cuando el aditivo de hinchamiento es un material que se reabsorbe más rápidamente que el material apatítico del cemento, el aditivo de hinchamiento serviría como porógeno, ya que el cemento fraguaría englobando al aditivo de hinchamiento, lo que dejaría un poro de su forma general hidratada a medida que el material se procesa o se reabsorbe.
Breve descripción de las figuras
Fig. 1 - Una imagen de una sección transversal del material implantado teñida con tricomas.
Fig. 2 - Escala de evaluación de la facilidad de manipulación.
Fig. 3 - Resultados de la evaluación del tiempo de fraguado.
Fig. 4 - Resultados de la evaluación de la facilidad de inyección.
Fig. 5 - Resultados de la evaluación de la manipulación
Descripción detallada de la invención
La presente invención está dirigida a un material compuesto adaptado para su uso en la reparación y promoción del crecimiento del tejido óseo, como un material compuesto sustituto del hueso. La composición comprende una composición de cemento de fosfato de calcio biocompatible y que puede ser biorreabsorbida, formadora de apatita, combinada con al menos un polímero soluble en agua, y un aditivo de hinchamiento que comprende partículas de colágeno, en donde dicho colágeno comprende colágeno soluble en ácido, procesado no enzimáticamente.
En un aspecto, la invención proporciona un material compuesto que comprende un material de fosfato de calcio que puede ser biorreabsorbida formador de apatita y materiales aditivos que pueden ser biorreabsorbidos adicionales que pueden prepararse en condiciones suaves a temperatura ambiente o corporal (por ejemplo, 20-40 °C.). El material compuesto puede aplicarse a las superficies en contacto con el hueso de los dispositivos de prótesis, para su uso como un cemento óseo. Puede utilizarse como medio de injerto óseo sintético, donde puede aplicarse directamente en defectos óseos como relleno, donde es capaz de promover el crecimiento de nuevo tejido óseo. Alternativamente, el material compuesto puede utilizarse para fabricar accesorios o dispositivos, como tornillos, espaciadores y placas, que en circunstancias apropiadas serán reabsorbidos y sustituidos por hueso. El material compuesto también puede utilizarse independientemente en tejidos no óseos. Cuando se añade un componente farmacéuticamente activo al material compuesto, éste sirve como dispositivo de administración del fármaco. La liberación del componente farmacéuticamente activo puede producirse durante un largo periodo de tiempo tras la implantación, a medida que el material compuesto se biodegrada lentamente.
Preparación del material compuesto.
El material compuesto de la presente invención puede prepararse combinando una composición reactiva de fosfato cálcico formadora de apatita con los materiales aditivos seleccionados. En una realización, el fosfato cálcico apatítico que ha reaccionado puede servir como matriz, formando una fase continua, y el aditivo forma partículas discretas como fase discontinua, distribuidas por todo el volumen de la matriz, en donde la distribución de partículas del aditivo es aleatoria o no aleatoria. El precursor de fosfato cálcico formador de apatita, en su forma de pasta inicial (es decir, como precursor hidratado), mantiene típicamente un pH de aproximadamente 6-7, y es por tanto compatible con una amplia gama de aditivos sin efecto deletéreo. El material aditivo se selecciona en base a su compatibilidad con el fosfato de calcio y a su capacidad para conferir las propiedades deseadas (por ejemplo, biológicas, químicas o mecánicas) al material compuesto, ya sea en forma de cemento precursor hidratado o a través del material de cemento totalmente fraguado, propiedades que serían deseables para un fin terapéutico o una aplicación clínica particulares. Por ejemplo, el material aditivo puede seleccionarse para mejorar la resistencia a la tracción y la dureza, aumentar la tenacidad a la fractura, alterar la elasticidad, proporcionar capacidad de formación de imágenes y/o alterar las propiedades de flujo y los tiempos de fraguado del fosfato cálcico apatítico que ha reaccionado, en comparación con una mezcla similar que carezca del aditivo particular seleccionado.
El material aditivo puede añadirse al material compuesto en cantidades variables y en una variedad de formas físicas, dependiendo del uso terapéutico previsto. Sólo a modo de ejemplo, el material aditivo puede presentarse en forma de esponjas (estructura porosa), mallas, películas, fibras, geles, filamentos, esferas, varillas, copos, gránulos regulares o irregulares, o partículas, incluidas micro-y nanopartículas. El propio material aditivo puede ser una mezcla compuesta. El material aditivo puede ser un aditivo en partículas que se mezcla íntimamente con el material compuesto que reacciona hasta el fosfato cálcico apatítico que puede ser reabsorbido. El material aditivo puede servir de matriz para los reactivos de fosfato cálcico formadores de apatita, o para el fosfato cálcico de apatita que ha reaccionado, que está incrustado o disperso dentro de la matriz. Alternativamente, el material compuesto de reactivos de fosfato cálcico apatítico puede servir de matriz para el material aditivo, que se dispersa en él. En una realización, un material aditivo puede aplicarse como recubrimiento sobre un cuerpo de fosfato cálcico apatítico que ha reaccionado, por ejemplo, como recubrimiento posterior a la fabricación para retardar el tiempo de reabsorción o afectar de otro modo a las propiedades materiales del fosfato cálcico de apatita que ha reaccionado. Además, el material aditivo puede estar recubierto de fosfato cálcico apatítico.
Es deseable que los materiales aditivos sean biocompatibles, es decir, que no se produzca ninguna reacción perjudicial inducida por el material cuando se introduce en el huésped. En muchos casos, es deseable que el material aditivo también pueda ser biorreabsorbido.
Además, los materiales aditivos podrían incluir materiales óseos de aloinjerto o xenoinjerto. Por ejemplo, los materiales óseos pueden ser hueso en polvo, o gránulos, virutas o fibras compuestas de hueso esponjoso, cortical, combinaciones de los mismos. El aditivo puede ser una matriz ósea desmineralizada (DBM) que, al incorporarse a la composición como aditivo, promovería la osteoinducción y el establecimiento de la integración tisular en el material implantado. La DBM puede producirse tratando los materiales óseos de manera que se elimine el contenido mineral; dichas técnicas son conocidas por los expertos en la técnica. La DBM puede incorporarse de forma beneficiosa en cualquiera de las diversas realizaciones descritas en la presente memoria. El aditivo puede ser un material óseo inorgánico (ABM), que cuando se incorpora a la composición como aditivo promovería la osteoinducción y el establecimiento de la integración tisular en el material implantado. La ABM puede producirse tratando los materiales óseos de manera que se elimine el contenido orgánico; tales técnicas son conocidas por los expertos en la técnica. La ABM puede incorporarse de forma beneficiosa en cualquiera de las diversas realizaciones descritas en la presente memoria.
Los materiales compuestos implantables pueden prepararse como un precursor hidratado en forma de una composición inyectable, o una pasta, mediante la adición de un fluido, como agua, solución salina, solución amortiguada, o un fluido fisiológico o fracción aislada del mismo, a una mezcla de un reactivo de fosfato cálcico formador de apatita y los materiales aditivos requeridos. Alternativamente, se puede preparar una mezcla de los materiales aditivos con polvos precursores hidratados en forma de pasta o masilla. En los casos en que el material aditivo deba dispersarse dentro de una matriz de fosfato cálcico formador de apatita o reaccionar con ella, puede añadirse agua a uno de los fosfatos cálcicos precursores para formar una pasta precursora hidratada, la pasta resultante puede mezclarse con una cantidad de material aditivo y, a continuación, añadirse la segunda fuente de fosfato cálcico para los reactivos. Alternativamente, las fuentes de fosfato cálcico que componen el polvo precursor de fosfato cálcico formador de apatita pueden mezclarse previamente, a continuación puede añadirse fluido hidratante y después se añade el material aditivo.
En una realización, los reactivos formadores de apatita se mezclan fuera del cuerpo, produciendo un material compuesto moldeable en forma de un material precursor hidratado que tiene una integridad física adecuada para su aplicación en un sitio quirúrgico. La conversión al material apatítico generalmente se completa después de la aplicación en el sitio quirúrgico. En una realización, la reacción de conversión a material apatítico se inicia añadiendo un fluido hidratante, por ejemplo agua, o solución salina, a una mezcla de los componentes precursores secos, formando así un precursor hidratado, que puede estar en forma de composición fluida e inyectable, o con menos fluido hidratante añadido a los componentes precursores secos, una composición más espesa, en forma de pasta o masilla. Como fluido hidratante pueden utilizarse otros agentes acuosos, como solución salina amortiguada, solución salina, sangre, plasma, plasma rico en plaquetas, plasma pobre en plaquetas, aspirado de médula ósea, concentrado de aspirado de médula ósea, lipoaspirado, concentrado de lipoaspirado, medio de cultivo celular, suero o medio de cultivo tisular. También se contempla que diversos agentes amortiguadores puedan incorporarse en forma seca (por ejemplo, sal) a los otros reactivos secos, de tal manera que cuando se añada un fluido hidratante, la capacidad amortiguadora esté presente en la composición hidratada. En una realización, puede añadirse suficiente agua (u otro fluido hidratante adecuado) a los polvos precursores para formar una composición fluida que sea fácilmente inyectable con una aguja de calibre estrecho, como puede utilizarse en aplicaciones ortopédicas y dentales. En diversas realizaciones, la aguja o cánula empleada para la administración inyectable de una composición de cemento óseo tiene un diámetro interior igual o inferior al calibre 6 (que tiene un diámetro interior de 4,39 mm (0,173 pulgadas)), igual o inferior al calibre 8 (que tiene un diámetro interior de 3,43 mm (0,135 pulgadas), igual o inferior al calibre 10 (con un diámetro interior de 2,69 mm (0,106 pulgadas)), igual o inferior al calibre 12 (con un diámetro interior de 2,16 mm (0,085 pulgadas)), o igual o inferior al calibre 14 (con un diámetro interior de 1,60 mm (0,063 pulgadas)). Los precursores hidratados de los materiales compuestos deben endurecerse en un período de tiempo clínicamente relevante, típicamente menor que 15 minutos, y preferentemente menor que 10 minutos.
La capacidad de reabsorción del material compuesto implantable de la invención es atribuible en parte a la porosidad, cristalinidad y composición química de los materiales que lo componen. El material compuesto de la invención reacciona para formar una biocerámica en forma de fosfato cálcico apatítico, sustancialmente similar al que se encuentra en el hueso natural. La porosidad facilita tanto la penetración de células y procesos celulares en la matriz del material sustitutivo óseo como la difusión de sustancias hacia y desde el interior de la matriz. Por consiguiente, los materiales compuestos de baja porosidad se reabsorben más lentamente in vivo que los de alta porosidad. Se contempla que el material aditivo incorporado al material compuesto que ha reaccionado pueda servir además como porógeno en el material compuesto endurecido, en donde el aditivo se reabsorbe más rápidamente que la matriz de fosfato cálcico apatítico circundante, creando porosidad en el espacio vacío que antes ocupaba el material aditivo.
Ejemplos de materiales aditivos que pueden servir como porógenos incluyen materiales no solubles, tales como polímeros que pueden reabsorberse, sales y biopolímeros. Los poros creados corresponderían al tamaño de las partículas de material aditivo presentes en el momento en que la matriz de fosfato cálcico apatítico se endurece alrededor de la partícula de material aditivo. Lo ideal sería que los porógenos crearan poros de un tamaño que favoreciera la infiltración celular y el establecimiento de poblaciones celulares que pudieran conducir al crecimiento del tipo de tejido apropiado. Así, un polímero no soluble es capaz de crear zonas de densidad heterogénea, ya que el porogón impide que el cemento cure al menos en la zona ocupada por la partícula. Por el contrario, un polímero soluble, al mezclarse con el material precursor hidratado, daría lugar a una reducción general de la densidad del material, ya que el polímero soluble se disolvería en la totalidad de la matriz hidratada, lo que serviría para crear una densidad reducida homogénea en el material.
En realizaciones preferidas, para optimizar la osificación, los dispositivos y objetos formados a partir del material compuesto que ha reaccionado pueden inocularse con células formadoras de hueso. Esto se consigue más fácilmente colocando el dispositivo en contacto con una fuente de células formadoras de hueso del propio paciente. Dichas células pueden encontrarse en tejido asociado al hueso, sangre o fluidos, incluidas fracciones celulares concentradas procesadas a partir de sangre recogida, tejido asociado al hueso, o fluidos, fluidos exógenos que hayan estado en contacto con hueso o materiales o regiones óseas, incluidos el periostio, el hueso esponjoso o la médula.
En la práctica de las diversas realizaciones, puede ser útil preparar quirúrgicamente un asiento dentro del hueso, mediante la eliminación de una porción de hueso cortical en el sitio del implante deseado. También pueden tomarse otras medidas para aumentar la osificación, incluida la introducción como material aditivo de células formadoras de hueso extraídas del paciente en el precursor hidratado del dispositivo de material compuesto, o en el dispositivo de material compuesto que ha reaccionado; o la incorporación de factores tróficos o proteínas inductoras del crecimiento óseo en el precursor hidratado del dispositivo de material compuesto, o en el dispositivo de material compuesto que ha reaccionado. El uso de células óseas no autólogas también está dentro del alcance de la invención si la cantidad deseada de regeneración ósea se produce antes de que el huésped rechace las células formadoras de hueso. Por lo tanto, las células o tejidos obtenidos de fuentes primarias, líneas celulares o bancos de células pueden ser útiles en determinadas realizaciones.
En otras realizaciones, se proporciona un material compuesto que comprende reactivos formadores de apatita y un material que no puede reabsorberse o puede reabsorberse poco. Entre los materiales no erosionables o poco erosionables adecuados se incluyen los dextranos, el polietileno, el polimetilmetacrilato (PMMA), las fibras de carbono, el alcohol polivinílico (PVA), la poliamida de poli(tereftalato de etileno), los vidrios bioactivos y los compuestos enumerados anteriormente para su uso en colas o masillas óseas.
El material compuesto también puede utilizarse para incrustar permanentemente objetos útiles, como un clavo o una malla de refuerzo, en el propio hueso. El objeto sirve de anclaje para la fijación estable al hueso natural. Esto es especialmente útil en la fijación de ligamentos y tendones al hueso. Los objetos que comprenden fosfato cálcico apatítico que puede ser biorreabsorbido y osificante y un elemento que no puede reabsorberse adecuado pueden colocarse en un hueso y fijarse además con material adicional de fosfato cálcico apatítico o material compuesto en una formulación de pegamento óseo. A continuación, el elemento se incrusta en el hueso tras la reosificación del fosfato cálcico apatítico.
En otra realización de la invención, se prepara una composición mezclando íntimamente los reactivos definidos en la reivindicación 1 independiente con un aditivo que altera las propiedades de reabsorción, el tiempo de fraguado y/o las características de flujo del material compuesto. Por ejemplo, en una realización, se pueden añadir polímeros o líquidos lubricantes al material compuesto para mejorar las características de flujo del material compuesto para su administración al huésped mediante jeringa. El lubricante es preferentemente biocompatible y capaz de lixiviarse rápidamente del material compuesto sustitutivo del hueso tras la solidificación del fosfato cálcico apatítico in vivo. Dichos lubricantes adecuados incluyen, a modo de ejemplo únicamente, ceras poliméricas, lípidos, aceites de silicona y ácidos grasos. Los lubricantes pueden utilizarse en una concentración de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 % en peso.
De acuerdo con la invención reivindicada, se añade un aditivo de hinchamiento al material compuesto, en donde dicho aditivo de hinchamiento comprende partículas de colágeno soluble en ácido, procesado no enzimáticamente. Este aditivo forma partículas higroscópicas, de tal manera que la sustancia particulada es capaz de atraer y retener moléculas de agua del medio circundante. Este material aditivo es un hidrogel, donde tras la exposición inicial a un fluido hidratante, el aditivo estará en forma de partículas discretas que absorben el fluido hidratante, y retienen el fluido dentro de las moléculas del material particulado, de tal manera que el fluido no puede ser expulsado del material aditivo, incluso bajo compresión. De este modo, la partícula de hidrogel absorbería fluido hidratante, provocando el hinchamiento de la partícula, y cuando se aplica compresión, como en el curso del material que se fuerza a través de una constricción cuando se inyecta, o se amasa manualmente, la partícula retendría el fluido, y no liberaría el fluido del interior de la partícula cuando se comprime. Dicho hidrogel como aditivo se denomina "aditivo de hinchamiento". Esto no debe confundirse con un aditivo que formaría un hidrogel en todo el volumen de la composición, y que necesariamente repercutiría en la viscosidad de toda la composición. El aditivo de hinchamiento sigue siendo una partícula discreta, es decir, un hidrogel, donde las partículas están suspendidas dentro del equilibrio de la composición, y tiene un impacto mínimo sobre la viscosidad global de la composición. Dicho aditivo de hinchamiento puede ser además deformable elásticamente. Además, dicha partícula de aditivo de hinchamiento puede ser capaz de, al menos temporalmente, secuestrar al menos una porción del fluido hidratante dentro de su volumen, de modo que esa porción del fluido hidratante no esté fácilmente disponible para reaccionar con los reactivos formadores de apatita. Dicho aditivo de hinchamiento, como material hidrogel dentro de un material de reacción cementoso, formaría una partícula discreta contenida dentro del volumen del cemento mientras está reaccionando, formando así un poro correspondiente al tamaño y forma particulares de la partícula del aditivo de hinchamiento después de que se reabsorba.
Tras la implantación de la composición de reactivos de fosfato cálcico formadores de apatita que llevan las partículas de aditivo de hinchamiento, cuando los fluidos biológicos y los fluidos de irrigación sintéticos estarán presentes en exceso, la reacción del cemento puede proceder hasta su finalización por conversión de los reactivos del precursor hidratado en fosfato cálcico apatítico. El aditivo de hinchamiento en esta realización puede ser insoluble en el fluido hidratante, y tras la exposición al fluido hidratante, puede crearse una suspensión de las partículas del aditivo en el fluido hidratante. Por el contrario, los materiales aditivos que son solubles en el fluido hidratante darían lugar a una solución monofásica, en la medida que el material aditivo soluble se solubiliza en el fluido hidratante, de manera que no quedarían partículas discretas, como ocurriría con una suspensión de materiales aditivos insolubles, tal como se contempla en la presente memoria. Se esperaría que los materiales aditivos solubles en el fluido hidratante aumenten la viscosidad de la composición global a medida que se incrementa su concentración. Además, una suspensión, tal como se utiliza para las diversas realizaciones en la presente memoria, se distingue de una suspensión coloidal, que se ha empleado anteriormente como agente gelificante, o de un gel, ya que una suspensión coloidal tendría partículas suspendidas homogéneamente en el fluido, formando una estructura tridimensional causada por interacciones partícula a partícula, así como interacciones partícula a fluido hidratante. El material aditivo de hinchamiento insoluble, tal como se contempla en la presente memoria, a medida que absorbe el fluido hidratante, puede proporcionar además lubricidad al precursor hidratado, y mejorar las características de flujo del material compuesto para su suministro mediante jeringa, sin aumentar la viscosidad de la mezcla total del material compuesto. Añadir lubricidad al material compuesto es beneficioso para permitir que el precursor hidratado se expulse más fácilmente a través de una abertura estrecha, como una jeringa o una cánula. Además, en virtud de que el material aditivo insoluble, cuando se hidrata, no aumenta la viscosidad de la mezcla, la velocidad de reacción no se ve afectada negativamente, ya que se ha observado que se cree que un aumento de la viscosidad global del material precursor hidratado impide la transferencia de iones a través de la solución, lo que da lugar a un aumento del tiempo de fraguado de la composición.
En un aspecto particular de la invención, la composición se prepara mezclando íntimamente los reactivos de fosfato cálcico formadores de apatita con un aditivo de hinchamiento que comprende partículas de colágeno soluble en ácido, producido no enzimáticamente, que está disponible comercialmente como Kensey Nash Part No. 20003. Dicho colágeno soluble en ácido y producido no enzimáticamente puede añadirse al material compuesto hasta un 10 % en peso de los reactivos de fosfato cálcico formadores de apatita, con el fin de garantizar una composición de fraguado duro adecuada para su uso como cemento óseo, por ejemplo, en aplicaciones ortopédicas y dentales. Una composición de fraguado duro se define como un material que tiene la misma resistencia a la compresión que el hueso esponjoso después de 24 horas de fraguado en un análogo sintético de fluido biológico, como la solución salina amortiguada con fosfato, a aproximadamente (37 °C) temperatura corporal. En otras realizaciones, el colágeno soluble en ácido preparado no enzimáticamente se añade en un intervalo inferior al 8 % en peso de los reactivos de fosfato cálcico formador de apatita, inferior al 5 en peso de los reactivos de fosfato cálcico formador de apatita, inferior al 3 % en peso de los reactivos de fosfato cálcico formador de apatita o inferior al 1,6 % en peso de los reactivos de fosfato cálcico formador de apatita.
El colágeno soluble en ácido se caracteriza por ser insoluble a un pH fisiológico normal, pero se torna más soluble a un pH de 4 o inferior. El colágeno soluble en ácido que se ha procesado de forma no enzimática se distingue de la forma de colágeno soluble procesado enzimáticamente que se produce comúnmente, en que el colágeno soluble en ácido procesado de forma no enzimática se disociará a un pH inferior a 4, pero no a un pH fisiológico (es decir, pH 6 9), y cuando se humedezca a un pH fisiológico, el colágeno soluble en ácido procesado de forma no enzimática absorberá líquido y se hinchará como un hidrogel. De manera importante el colágeno soluble en ácido procesado no enzimáticamente, absorberá el fluido hidratante, y retendrá el fluido dentro de las moléculas del material de la partícula, de tal manera que el fluido absorbido no puede ser expulsado del material aditivo, incluso bajo compresión, y si se comprime reaccionará deformándose elásticamente sin la liberación del fluido que ha sido tomado en la partícula de colágeno. Una ventaja que proporciona el uso de colágeno soluble en ácido procesado no enzimáticamente es que la capacidad de retener fluido incluso bajo compresión, es beneficiosa para el uso como material inyectable o material de injerto implantable, ya que cuando el precursor hidratado que contiene el colágeno soluble en ácido no procesado no enzimáticamente, entre otros aditivos, si los hubiera, se expone a compresión, como por amasado de la pasta de cemento, o al ser forzado bajo compresión a través de una constricción al ser inyectado a través de una aguja o cánula, las fuerzas de compresión no liberarían el fluido hidratante de las partículas de colágeno hinchadas. De este modo, el beneficio proporcionado por el uso de dichas partículas de aditivo de hinchamiento ayuda a prevenir la desecación o separación de fases del cemento cuando se amasa o inyecta. A modo de contraste, se ha observado que un colágeno soluble en ácido procesado enzimáticamente, cuando se humedece a pH fisiológico, absorberá fluido, sin embargo, si se expone a compresión, lo libera fácilmente. Así, el colágeno soluble en ácido procesado enzimáticamente no sería tan eficaz para evitar la separación de fases o la deshidratación cuando se comprime como ocurriría, por ejemplo, cuando se manipula amasándolo o se pasa a través de una abertura estrecha por inyección. Así, el comportamiento de un colágeno soluble en ácido procesado no enzimáticamente en una solución fisiológica retiene una mayor afinidad por el fluido dentro de la partícula, que el colágeno soluble en ácido procesado enzimáticamente, y por lo tanto no tiene el mismo comportamiento que tendría un colágeno soluble en ácido procesado enzimáticamente si se utilizara como aditivo en una mezcla acuosa. Esta característica es la que permite que el colágeno soluble en ácido procesado no enzimáticamente funcione como aditivo de hinchamiento, tal como se ha descrito anteriormente.
El colágeno soluble en ácido procesado no enzimáticamente puede producirse moliendo un material fuente de colágeno limpio, como cueros o pieles. Normalmente, los materiales de colágeno proceden de cualquier fuente animal adecuada, por ejemplo, bovina, porcina, piscícola, ovina, caprina u otras fuentes adecuadas. Este tropocolágeno resultante de un procesamiento no enzimático es incapaz de experimentar una fibrilación espontánea en condiciones fisiológicas. La adición de un fluido hidratante, con un pH superior a 4, preferentemente, casi neutro, hará que el colágeno producido no enzimáticamente, soluble en ácido, se hinche al tomar el fluido hidratante, sin solubilizarse. El colágeno hinchado permanece como partículas discretas, presenta una fase discontinua, transportado dentro de la composición de fosfato cálcico apatítico reaccionado, como fase continua. Esto se puede ver en la imagen proporcionada como Fig. 1, que es una sección transversal ampliada de un fémur de una oveja que tiene un material implantado de 8 semanas descrito en el ejemplo 4, el cuadro se ha teñido con tricoma, donde las partículas discretas de colágeno producido no enzimáticamente, soluble en ácido se tiñen de un tono naranja, rodeado por el color azul del cemento hidroxiapatítico. En la imagen, las partículas de colágeno han sido resaltadas, como puede verse, permanecen como partículas discretas dentro del cemento que ha reaccionado que rodea a las partículas de colágeno. Se ha observado que a medida que las partículas de colágeno se hinchan en presencia del fluido hidratante, las partículas pueden adquirir una naturaleza lúbrica, probablemente atribuible a las interacciones micro- y macroiónicas entre el aditivo hinchado, las sales de calcio y el fluido hidratante. La lubricidad proporcionada por la inclusión del colágeno soluble en ácido y producido no enzimáticamente, junto con su capacidad para retener fluidos, permite que las partículas de reactivos de fosfato cálcico formadoras de apatita se muevan más fácilmente entre sí, y evita la obstrucción de un orificio cuando se va a inyectar la composición. Preferentemente, la lubricidad de la composición de cemento puede modificarse aún más con materiales aditivos adicionales. Un ejemplo de ello es un polímero hidrofílico de bajo peso molecular, como el polietilenglicol, discutido posteriormente.
Además del colágeno soluble en ácido procesado no enzimáticamente, descrito anteriormente, se contempla por los inventores que otros polímeros naturales, por ejemplo, polisacáridos, tales como quitina y proteínas, tales como gelatina, o polinucleótidos, pueden funcionar de manera similar como aditivos de hinchamiento, que son capaces de presentarse como partículas discretas hinchadas de material de hidrogel, cuando se mezclan con la composición de reactivos de fosfato de calcio formadores de apatita, y se hinchan en presencia de un fluido hidratante. Se contempla además que los aditivos de hinchamiento no biodegradables pueden incorporarse de forma beneficiosa a las diversas realizaciones de las invenciones descritas en la presente memoria. Por ejemplo, las partículas de hidrogel no biodegradables pueden estar hechas de polímeros similares a los utilizados en la fabricación de lentes de contacto blandas, como los hidrogeles de silicona, o polímeros superabsorbentes, como el copolímero de poliacrilamida, el copolímero de etileno y anhídrido maleico y el copolímero de poliacrilonitrilo injertado con almidón. En circunstancias en las que la composición vaya a ser implantada, los aditivos de hinchamiento de polímero sintético son preferentemente biocompatibles. Las partículas no tienen un impacto negativo en el tiempo de fraguado, pero proporcionan mejores propiedades de manipulación cuando se mezclan con un cemento precursor hidratado y un aditivo lubricante, al proporcionar una mejor facilidad de inyección y cohesión, como demuestra la falta de disociación del material cuando se manipula.
Un material compuesto que incluya el colágeno soluble en ácido producido no enzimáticamente descrito anteriormente y, opcionalmente, una de las partículas formadoras de hidrogel descritas anteriormente, tendrá, tras la hidratación con un fluido hidratante, un volumen inicial y, a medida que la partícula se hinche en presencia de fluido adicional, aumentará de volumen antes de fraguar hasta alcanzar una forma endurecida final. Esto proporciona un beneficio al material compuesto en que el hinchamiento del material compuesto puede ocurrir cuando se coloca en el sitio de tratamiento, causando que haya una presión hacia afuera que ayuda a asegurar el material compuesto en su lugar. Además, la expansión hacia el exterior del material compuesto dará lugar a un mejor contacto íntimo entre el material apatítico endurecido y el tejido circundante, de forma que el tejido circundante pueda crecer más fácilmente en el material del implante para ayudar a la integración ósea. Como beneficio añadido, el hinchamiento sólo ocurrirá en presencia de un exceso de líquido, garantizando así que ocurra todo el aumento de volumen potencial tras la implantación.
De acuerdo con la invención reivindicada, la composición se prepara mezclando los reactivos de fosfato cálcico formadores de apatita con al menos dos materiales aditivos, en donde el primer aditivo comprende al menos un aditivo de hinchamiento, como se ha descrito anteriormente, es decir, que incluye partículas de colágeno producido no enzimáticamente y soluble en ácido, y un segundo aditivo comprende una cantidad de un polímero soluble en agua. Este polímero soluble en agua, al añadir el fluido hidratante, se disuelve fácilmente y proporciona lubricidad a la composición hidratada. En una realización, el polímero soluble en agua es un óxido de polialquileno, como el polietilenglicol (PEG). En otra realización, el polímero soluble en agua es cualquier polímero soluble que proporciona lubricidad mientras está en solución, ejemplos de tales polímeros incluyen polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivinílico (PVA), y ácido hialurónico, como lista no limitante de ejemplos. El polímero soluble en agua se puede proporcionar en cualquier forma de peso molecular que sea capaz de disolverse fácilmente, cuando se encuentra con el fluido hidratante añadido, y por lo tanto es capaz de proporcionar una propiedad lúbrica en todo el volumen de la composición cuando se hidrata. Preferentemente, el polímero soluble en agua es PEG, y se proporciona en un intervalo de peso molecular medio de 1.000 a 20.000 Daltons, como peso molecular medio, teniendo preferentemente un promedio de aproximadamente 4.000 Daltons. El PEG puede añadirse como polvo seco, a razón de 0,005 a 0,05 gramos de PEG por 1,0 gramo de sales de calcio. Se contempla que el PEG de menor peso molecular pueda suministrarse como cera, o incluso en forma líquida, para su incorporación a la mezcla cementosa. En una realización, el PEG puede proporcionarse en una proporción de aproximadamente 0,025 gramos de PEG por cada 1,0 gramo de sales de calcio. El polímero soluble en agua puede añadirse en cualquier forma, directamente al polvo reactivo formador de apatita, al que también puede añadirse un aditivo de hinchamiento, por ejemplo, el colágeno soluble en ácido procesado no enzimáticamente descrito anteriormente. Preferentemente, el polímero hidrosoluble puede incorporarse al colágeno a medida que se procesa hasta el nivel de arquitectura del tropocolágeno, y juntos, el colágeno y el polímero hidrosoluble pueden añadirse al fosfato cálcico apatítico.
En una realización preferida, un material compuesto de acuerdo con cualquiera de las diversas realizaciones descritas en la presente memoria, puede prepararse con un módulo de Young similar al hueso de un ser vivo. En una realización preferida, los materiales precursores hidratados del cemento de fosfato cálcico formador de apatita se mezclan con los materiales aditivos y se inicia la conversión al material apatítico.
El material compuesto de acuerdo con cualquiera de las diversas realizaciones descritas en la presente memoria, también puede prepararse con diversos grados de porosidad. En una realización, el uso de una mezcla seca de reactivos de tamaño de partícula controlado da lugar a un material compuesto poroso. Pueden emplearse otros procedimientos para promover la porosidad, como el grabado y la lixiviación químicos o físicos, y porógenos que pueden reabsorberse. Los porógenos que pueden reabsorberse son aquellos que se reabsorben más rápidamente que el material cerámico remanente, dejando poros en la matriz del material cerámico a medida que el cuerpo procesa los porógenos que pueden reabsorberse. La porosidad creada permite la entrada de células generadoras de tejido, así como la entrada de nutrientes y la eliminación de residuos en el material compuesto, a medida que ocurre el crecimiento celular.
El material compuesto de la invención también puede utilizarse como sistema de administración de fármacos mediante la incorporación de un material biológicamente activo en el material compuesto. Por ejemplo, se contempla que las diversas realizaciones descritas en la presente memoria puedan combinarse además con uno o más agentes biológicamente activos, como una cantidad eficaz de factores de crecimiento, fármacos, antibióticos, células.
En otra realización, el material compuesto puede ser proporcionado como un kit útil por el operador para realizar un procedimiento quirúrgico. El kit puede comprender cualquiera de las composiciones de cemento y, opcionalmente, un fluido hidratante, como se describe en la presente memoria, y además se proporciona con uno o más de: instrucciones de uso, accesorios para la preparación de la mezcla de cemento, accesorios para la entrega de la mezcla de cemento al sitio deseado. Los accesorios para preparar y suministrar la mezcla de cemento pueden incluir una jeringa, una válvula de control de la jeringa, para permitir selectivamente el paso de aire en una dirección, pero impedir el paso de fluido a través de la válvula, al menos una cánula o aguja capaz de fijarse a un cuerpo de jeringa, una jeringa de sistema de mezcla y, opcionalmente, un accionamiento de husillo para un apalancamiento mecánico adicional al suministrar la composición. Cuando el fluido hidratante vaya a ser un fluido enriquecido con células, el kit puede incluir los componentes del cemento y el dispositivo para preparar el fluido enriquecido con células, como una unidad de procesamiento para preparar una fracción a partir de sangre entera, como plasma rico en plaquetas, o el fluido hidratante puede ser aspirado de médula ósea o una fracción enriquecida del mismo, o lipoaspirado o una fracción enriquecida del mismo. Un dispositivo para preparar fracciones enriquecidas a partir de un fluido biológico se describe en la solicitud de patente estadounidense n.° 2013-0244856.
Sin estar limitado a una teoría particular, para una composición que incluye los componentes del cemento formador de apatita y al menos un material aditivo de hinchamiento, por ejemplo, uno o más de un colágeno procesado no enzimáticamente y soluble en ácido, gelatina o quitina, se piensa que tras la incorporación de un fluido de hidratación, la conversión de los polvos de fosfato cálcico en un fosfato cálcico apatítico endurecido comenzaría, pero la tasa de conversión sería tal que habría al menos un tiempo de trabajo mínimo (antes de que se produzca un endurecimiento sustancial) que permitiese a la partícula de aditivo de hinchamiento imbuir una parte del fluido, haciendo que las partículas se hinchasen, y al mismo tiempo, privando de fluido a la reacción de conversión. Los aditivos hinchados sirven para proporcionar una propiedad lúbrica, que puede mejorarse aún más mediante la inclusión en una cantidad de un polímero lubricante soluble en agua, como un óxido de polialquileno, preferentemente polietilenglicol. En una realización, la cantidad de polímero soluble en agua añadida es de una concentración que proporciona lubricidad o facilidad de inyección mejorada, sin afectar sustancialmente a la viscosidad global de la composición hidratada. Los solicitantes han descubierto que la adición de PEG de 4.000 Dalton, añadido como polvo a razón de 0,025 gramos de PEG por 1,0 gramo de sales de calcio proporciona lubricidad adicional a la composición cuando se hidrata, pero sin efecto perjudicial para la velocidad de reacción. La composición hidratada es adecuada para la inyección a través de una aguja de calibre estrecho, facilitada por la presencia del aditivo de hinchamiento y el polímero. Por el contrario, la misma concentración de componentes reactivos formadores de apatita, carentes de un aditivo de hinchamiento, al hidratarse de forma similar, sería inmediatamente demasiado aguada para permanecer en el lugar de la inyección, ya que migraría con facilidad. Anteriormente, se habrían incorporado modificadores de la viscosidad que son solubles en el fluido hidratante (como la carboximetilcelulosa (CMC)); sin embargo, se esperaría que este procedimiento de aumento de la viscosidad de la composición global ralentizase la reacción del cemento, y además sirviese para reducir homogéneamente la densidad de la composición endurecida, en lugar de reducir heterogéneamente la densidad mediante la creación de poros, como ocurriría debido a la incorporación de los aditivos de hinchamiento descritos en la presente memoria. Así, el sorprendente beneficio de un aditivo de hinchamiento proporciona el beneficio del uso de control de fluidos, de ser fácilmente inyectado, y ser de una viscosidad que tiende a permanecer en el sitio de inyección. La exposición continuada a los fluidos, en el lugar de la inyección, dará lugar a un aumento volumétrico de la composición del cemento, ya que el aditivo de hinchamiento sigue aspirando el exceso de fluido.
En la práctica de las diversas realizaciones descritas en la presente memoria, el proceso de proporcionar una composición de cemento óseo fácilmente inyectable comprende: (a) proporcionar un material reactivo de fosfato cálcico formador de apatita, al menos un aditivo de hinchamiento, y un segundo aditivo en forma de óxido de polialquileno soluble en agua, (b) añadir una cantidad de fluido hidratante a los componentes secos en una cantidad que, al mezclarse, forme inmediatamente un precursor hidratado que tenga una viscosidad deseable para la inyección, sin aumentar perjudicialmente el tiempo de fraguado ni afectar negativamente a la velocidad de reacción del cemento de la composición. En el paso (b), mientras la composición está expuesta al fluido hidratante, el al menos un aditivo de hinchamiento absorbe y se hincha con el fluido para formar partículas de hidrogel capaces de impartir lubricidad a la composición para ayudar a la inyección. Una vez que la composición de acuerdo con la invención reivindicada se inyectase en el lugar de tratamiento, las composiciones de la invención permanecerían en su lugar sin migrar, con lo que la exposición continuada a fluidos, como los fluidos corporales universalmente presentes en el lugar de tratamiento, permitirían que toda la composición se hinchase dentro del lugar de tratamiento, mejorando la integración del material de cemento en el lugar de tratamiento. Una vez el material de cemento está totalmente endurecido, el cuerpo procesará los componentes que pueden reabsorberse fácilmente, como los aditivos de hinchamiento, u otros aditivos, dejando porosidad en todo el material implantado, dentro del cual puede ocurrir la infiltración celular y el flujo de residuos y nutrientes, ayudando a la integración del tejido en el implante.
Metodología de ensayo y caracterización física de las composiciones.
Protocolo de prueba de facilidad de inyección
La facilidad de inyección de un precursor de cemento hidratado se determinó cuantitativamente preparando aproximadamente 6 ml de la pasta líquida de cemento, combinando los componentes secos y líquidos, teniendo las proporciones de componentes deseadas, en el barril de una jeringa mezcladora Medmix P-system de 14 ml, y mezclando vigorosamente durante 30-45 segundos. Se conectó una cánula de 10,16 cm (4") y 8,5 Ga al extremo distal de la jeringa de mezcla mediante un cono Luer. Se añadió un manguito de inyección, suministrado como parte del sistema Medmix P, para convertir la jeringa de mezcla del sistema Medmix P de un modo de mezcla a un modo de inyección como dispositivo de jeringa. En un plazo de 3 minutos desde la combinación inicial del fluido hidratante con los componentes secos, la jeringa cargada con la pasta líquida de cemento mezclada se cargó en un accesorio capaz de asegurar el cuerpo de la jeringa en su lugar y hacer avanzar el émbolo según fuera necesario para su funcionamiento en el dispositivo de ensayo. El dispositivo y la jeringa se fijaron a un banco de ensayos Instron de una sola columna con una célula de carga IkiloNewton. La posición del émbolo se anotó en el cilindro de la jeringa, y el ensayo se realizó mediante el banco de pruebas Instron presionando el émbolo a una velocidad de 5,08 cm/minuto (2 pulgadas/minuto) hasta que se alcanzó una fuerza máxima de 30,5 Nm (22,5 libras-pie) libras-pie. El operador evaluará si salió líquido de la jeringa, lo que indica el efecto de separación de fases, similar al prensado de filtros, en el que los sólidos quedan retenidos en el barril de la jeringa, pero el líquido fue expulsado durante la operación de inyección, lo que indica que la muestra no era inyectable correctamente. Una mezcla de cemento que sea adecuadamente inyectable fluiría fácilmente fuera de la jeringa como un material homogéneo, y no se separará sustancialmente en fases a medida que se aplique la fuerza de inyección.
Una vez que el dispositivo Instron ha hecho avanzar el émbolo hasta la fuerza máxima especificada, se anota de nuevo en el barril de la jeringa la ubicación del émbolo en la jeringa. Al comparar la ubicación inicial del émbolo con la segunda ubicación del émbolo, se calculará y registrará el volumen inyectado para determinar el porcentaje del material que se inyecta en el transcurso de la prueba.
Se considera que una composición es adecuadamente inyectable cuando el porcentaje medio del material que puede inyectarse desde la jeringa es superior al 90 %, con una fuerza de inyección que no supera los 30,5 Nm (22,5 libraspie), de acuerdo con el banco de pruebas Instron de una sola columna.
Protocolo de Tiempo de fraguado del cemento
El tiempo de fraguado de una mezcla de precursor de cemento hidratado se determinó cuantitativamente mezclando los componentes en polvo y secos con una cantidad adecuada de fluido hidratante, como se expone en los ejemplos, y registrando el tiempo. El polvo y el fluido se mezclaron a fondo para distribuir el fluido hidratante por todo el volumen de polvo de cemento y formar un cemento precursor hidratado. A continuación, el cemento precursor hidratado se transfirió a moldes VICAT con una profundidad interior de 4 mm y un diámetro interior de 7 mm. A los 3 minutos y 30 segundos después de la adición de fluido para formar el precursor hidratado, los moldes rellenos de cemento se colocan en una solución salina amortiguada con fosfato a 37 °C para simular un entorno biológico. A los 5 minutos, se extrae un molde de la solución de PBS, se seca y se coloca en un aparato de aguja VICAT, y a los 5 minutos y 15 segundos, se libera la aguja VICAT. A los 5 min y 30 segundos, se registra la penetración de la aguja VICAT en el bloque de prueba. Se limpió con un paño la aguja VICAT y se preparó para pruebas adicionales de muestras. La prueba de las muestras se repitió a intervalos de 1 minuto.
Se considera que una composición tiene características adecuadas de tiempo de fraguado cuando el tiempo medio de fraguado de la muestra fue inferior a 10 minutos. Se consideró que un cemento fraguaba adecuadamente cuando la aguja VICAT no penetraba más de 1 mm en la muestra al realizar la prueba.
Protocolo de evaluación de la facilidad de manejo
Las cualidades de manipulación de una mezcla de precursor de cemento hidratado se evaluaron mezclando los componentes en polvo y secos con una cantidad adecuada de fluido hidratante, como se expone en los ejemplos. A continuación, el cemento precursor hidratado se manipuló con las manos enguantadas y se enrolló hasta formar una bola de aproximadamente 1 a 2 cm de diámetro. El operario observaría la cohesividad del precursor hidratado, o notaría tendencias a dejar material en el guante de la mano mientras se manipula. Un cemento ideal, útil para rellenar huecos tisulares, proporcionaría un precursor hidratado, previo al fraguado, que se forma fácilmente, es autoadherente, y deja poco, o incluso, ningún rastro del material en los guantes que lo han manipulado. Aunque se trata de una evaluación subjetiva, la manipulación del precursor hidratado se valoró de 0 a 5, donde el número más bajo presenta las propiedades más deseables son las propiedades, de acuerdo con la siguiente escala (Fig. 2).
0 - la manipulación del precursor hidratado no deja material en el guante, y un residuo visible en menos del 10 % de la superficie del guante que ha estado en contacto con el precursor hidratado. Al hacer rodar una bola con el precursor hidratado no se produce una reducción visible de la muestra debida a la adherencia del material a los guantes.
1- la manipulación del precursor hidratado casi no deja material en el guante, y un residuo visible en menos del 10 % de la superficie del guante que ha estado en contacto con el precursor hidratado. Al hacer rodar una bola con el precursor hidratado no se produce una reducción visible de la muestra debida a la adherencia del material a los guantes.
2- la manipulación del precursor hidratado deja poco o ningún material en el guante, y un residuo visible en menos del 50 % de la superficie del guante que ha estado en contacto con el precursor hidratado. Al hacer rodar una bola con el precursor hidratado no se produce una reducción visible de la muestra debida a la adherencia del material a los guantes.
3- la manipulación del precursor hidratado deja una fina capa de material en partes del guante, y un residuo visible en más del 50 % de la superficie del guante que ha estado en contacto con el precursor hidratado. Al hacer rodar una bola con el precursor hidratado no se produce una reducción visible de la muestra debida a la adherencia del material a los guantes.
4- la manipulación del precursor hidratado deja masas de material de medianas a grandes en el guante, y un residuo visible en más del 60 % de la superficie del guante que ha estado en contacto con el precursor hidratado. Al hacer rodar una bola con el precursor hidratado se produce una reducción visible de la muestra debida a la adherencia del material a los guantes.
5- la manipulación del precursor hidratado deja grandes masas de material en el guante, y un residuo visible en más del 70 % de la superficie del guante que ha estado en contacto con el precursor hidratado. Al hacer rodar una bola con el precursor hidratado se produce una reducción significativa de la muestra debida a la adherencia del material a los guantes.
Se considera que una composición tiene características de manipulación adecuadas cuando la manipulación se evalúa con una puntuación de 3 o inferior, ya que las puntuaciones superiores a 3 demuestran características de que el material es difícil de trabajar, como la falta de cohesividad del precursor hidratado, reflejada por la tendencia de la mezcla a adherirse al guante, en lugar de a sí misma. Unas malas cualidades de manipulación del cemento precursor hidratado tenderían a dar lugar a una mala colocación del material, o a dificultades para el usuario en el suministro del cemento precursor al lugar deseado.
La invención se ejemplifica además con referencia a los siguientes ejemplos, que se presentan únicamente con fines ilustrativos y no deben considerarse limitantes de la invención.
Ejemplo 1 de referencia Composiciones de cemento óseo implantables
Los materiales cementosos adecuados como cementos óseos son bien conocidos por los expertos en la técnica. Cualquier material capaz de endurecerse a un fosfato cálcico apatítico podría utilizarse como formulación de cemento base, al que pueden añadirse los materiales aditivos de la presente invención. Los mecanismos relacionados con el endurecimiento de una composición de cemento óseo en un fosfato cálcico apatítico están bien descritos en las Patentes estadounidenses n° 4.518.430, 5.571.493y 6.929.692.
Las composiciones específicas de cemento óseo que se utilizarán para la comparación se describen en la tabla 1. Los componentes se combinarán por mezcla en cualquier procedimiento conocido por los conocedores de la técnica, por ejemplo, colocándolos en un agitador-mezclador (por ejemplo, un mezclador TurbulaTM) durante 30 minutos. La composición de cemento preferida comprende fosfato tetracálcico (TTCP), hidroxiapatita (HA), fosfato monocálcico monohidratado (MCPM), alfa-TCP (a-TCP), fosfato sódico dibásico dihidratado (SPDH), y un fluido hidratante de agua o solución salina en los porcentajes de componentes por porcentaje en peso descritos en la presente memoria.
Tabla 1
La formulación descrita en el Ejemplo 1B representativo se preparó para la prueba de acuerdo con el protocolo de prueba de tiempo de fraguado, y se determinó que tenía un tiempo de fraguado de 6 minutos, que está por debajo del tiempo de fraguado clínicamente deseable de 10 minutos; sin embargo, se observó que la formulación del Ejemplo 1B se adhería excesivamente a una mano enguantada y, por lo tanto, tenía características de manipulación menos que ideales. Mientras que el rendimiento del ejemplo 1B es aceptable, cuando se compara con las formulaciones de cemento existentes, es deseable proporcionar un producto que ofrezca unos mejores manipulación, facilidad de inyección y tiempo de fraguado, en relación con lo que se conoce actualmente.
La formulación de cemento de los Ejemplos 1A y 1C también se probaron como formulaciones de cemento que podrían combinarse con los materiales aditivos descritos en la presente memoria. Se determinó que el cemento del ejemplo 1A tenía un tiempo medio de fraguado de 8,66 minutos. Se determinó que el cemento del ejemplo 1C tenía un tiempo medio de fraguado de 5,66 minutos. Se contempla que la adición de los materiales aditivos descritos en la presente memoria, podría añadirse a cualquiera de estas formulaciones de cemento descritas en los ejemplos 1 A, B y C, para proporcionar una composición de cemento aceptable.
Ejemplo 2 de referencia Composiciones implantables de acuerdo con la invención que contienen un aditivo de hinchamiento
La composición descrita en el ejemplo 1B del ejemplo 1 se combinó con varios aditivos, como se divulga en la tabla 2. Los aditivos podrían servir como ejemplo de aditivo de hinchamiento (colágeno soluble en ácido procesado no enzimáticamente), mientras que los aditivos restantes como ejemplos comparativos no servirían como aditivo de hinchamiento (colágeno fibroso, dietético, colágeno soluble en ácido procesado enzimáticamente, alginato sódico, carboximetilcelulosa (no entrecruzada)). La incorporación del aditivo de hinchamiento se realizó mezclando la mezcla seca en un agitador-mezclador durante 30 minutos.
Las diversas composiciones descritas en los ejemplos fueron probadas para evaluar el tiempo de fraguado, la facilidad de inyección y la manipulación, con los datos discutidos a continuación, y como se presenta en las figuras adjuntas, donde los resultados de la evaluación del tiempo de fraguado se presentan en la Fig. 3, los resultados de la evaluación de la facilidad de inyección se presentan en la Fig. 4, y los resultados de la evaluación de la manipulación se presentan en la Fig. 5.
Tabla 2
La composición del ejemplo 2A que comprende la mezcla de cemento con el colágeno soluble en ácido, procesado no enzimáticamente, cuando se probó tuvo un tiempo medio de fraguado de 8 minutos, sin embargo, no era adecuadamente inyectable, ya que la fuerza de inyección requerida excedió el umbral de 30,5 Nm (22,5 libras-pie) para la inyección, de tal manera que sólo el 11 % en promedio del cemento fue expulsado de la jeringa. Se evaluó que la composición del ejemplo 2A tenía una puntuación media de manipulación de 3,38, de acuerdo con la escala proporcionada en la Fig. 2.
La composición del ejemplo 2B comparativo que comprende la mezcla de cemento con el colágeno fibroso, cuando se probó tuvo un tiempo medio de fraguado de 6,5 minutos, sin embargo, no fue adecuadamente inyectable, ya que la fuerza de inyección requerida excedió el umbral de 30,5 Nm (22,5 libras-pie) para la inyección, de tal manera que sólo el 11 %, en promedio, del cemento fue expulsado de la jeringa. Se evaluó la composición del ejemplo 2B comparativo para obtener una puntuación media de manipulación de 1,5, de acuerdo con la escala proporcionada en la Fig. 2.
La composición del ejemplo 2C comparativo que comprende la mezcla de cemento con el colágeno dietario soluble, una forma procesada enzimáticamente de colágeno soluble en ácido, cuando se probó tuvo un tiempo medio de fraguado de 8,3 minutos, y fue capaz de ser inyectada sin haber excedido el umbral de 30,5 Nm (22,5 libras-pie), de tal manera que el 93 %, en promedio, del cemento fue expulsado de la jeringa. La composición del ejemplo 2C comparativo presentaba malas propiedades de manipulación y se evaluó con una puntuación media de manipulación de 5,0, de acuerdo con la escala proporcionada en la Fig. 2.
La composición del ejemplo 2D comparativo que comprende la mezcla de cemento con alginato de sodio, cuando se probó tuvo un tiempo medio de fraguado de 7,7 minutos, sin embargo, no fue adecuadamente inyectable, ya que la fuerza de inyección requerida excedió el umbral de 30,5 Nm (22,5 libras-pie) para la inyección, de tal manera que sólo el 6 %, en promedio, del cemento fue expulsado de la jeringa. La composición del ejemplo 2D comparativo presentaba malas propiedades de manipulación y se evaluó con una puntuación media de manipulación de 5,0, de acuerdo con la escala proporcionada en la Fig. 2.
La composición del ejemplo 2E comparativo que comprende la mezcla de cemento con la carboximetilcelulosa, cuando se probó tuvo un tiempo medio de fraguado de 7 minutos, sin embargo, no fue adecuadamente inyectable, ya que la fuerza de inyección requerida excedió el umbral de 30,5 Nm (22,5 libras-pie) para la inyección, de tal manera que sólo el 5 %, en promedio, del cemento fue expulsado de la jeringa. La composición del ejemplo 2E comparativo se evaluó con una puntuación media de manipulación de 2,75, de acuerdo con la escala proporcionada en la Fig. 2.
Ejemplo 3
Incorporación de polietilenglicol al colágeno soluble en ácido producido no enzimáticamente
Se incorporó una cantidad de PEG a la composición del Ejemplo 2A, en las proporciones indicadas en la tabla 3. El PEG se obtuvo de un proveedor comercial (Merck) y tenía un peso molecular medio que variaba entre 2 -10 kiloDaltons. El componente PEG se incorporó a la composición disolviendo el PEG en una pasta líquida hecha de colágeno soluble en ácido procesado no enzimáticamente, que luego se liofilizó y molió con un molino centrífugo para reducir la matriz liofilizada a partículas más pequeñas que un experto en la técnica reconocerá como fácilmente capaces de mezclarse homogéneamente con la mezcla de fosfato de calcio en polvo.
Tabla 3
Ejemplo 4
Composiciones implantables de acuerdo con la invención que contienen un colágeno soluble en ácido producido no enzimáticamente, con polietilenglicol incorporado en el colágeno
Los componentes que tienen la proporción de PEG y colágeno soluble en ácido procesado no enzimáticamente del Ejemplo 3B se incorporaron a la composición del Ejemplo 1B, como se divulga en la tabla 4. La incorporación se realizará mezclando los componentes secos en un agitador-mezclador durante 5 minutos.
La composición del ejemplo 4 que comprende la mezcla de cemento con el colágeno procesado no enzimáticamente, soluble en ácido y PEG, cuando se probó tuvo un tiempo medio de fraguado de 6,5 minutos, fue capaz de ser inyectada sin exceder el umbral de 30,5 Nm para la inyección, donde el 94 % en promedio del cemento fue expulsado de la jeringa. La composición del ejemplo 4 fue evaluada con una puntuación media de manipulación de 1,25, de acuerdo con la escala de la Fig. 2. Los resultados del ejemplo 4 para las evaluaciones del tiempo de fraguado, la manipulación y la facilidad de inyección se presentan en las Figs. 3, 4 y 5.
Ejemplo 4B
La composición del ejemplo 4B que comprende la mezcla de cemento con el colágeno procesado no enzimáticamente, soluble en ácido y PEG al doble de la tasa del ejemplo 4A, cuando se probó tuvo un tiempo medio de fraguado de 9 minutos, fue capaz de ser inyectada sin exceder el umbral de 30,5 Nm (22,5 libras-pie) para la inyección, donde el 94 % en promedio del cemento fue expulsado de la jeringa. La composición del ejemplo 4 fue evaluada con una puntuación media de manipulación de 1,25, de acuerdo con la escala de la Fig. 2.
Ejemplo 5 de referencia Microesferas de copolímero de poli(ácido láctico-co-glicólico)
Las microesferas de copolímero de poli(ácido láctico-co-glicólico) en la distribución de tamaño de partícula beneficiosa para su uso como porógenos en un material compuesto que puede ser biorreabsorbido, están fácilmente disponibles comercialmente, de proveedores como Sigma Aldrich. La distribución del tamaño de las partículas (de acuerdo con la norma ASTM) se divulga en la tabla 5.
Tabla 5
Ejemplo 6
Composiciones implantables de acuerdo con la invención que contienen un colágeno soluble en ácido producido no enzimáticamente, con polietilenglicol incorporado al colágeno, y microesferas de copolímero de poli(ácido láctico-co-glicólico)
A la composición del ejemplo 4, que comprende la mezcla de cemento con el colágeno soluble en ácido procesado no enzimáticamente y el PEG, se añadió una cantidad de microesferas de PLGA del ejemplo 5, en las proporciones de componentes divulgadas en la tabla 6. Las microesferas se mezclaron con los ingredientes del polvo seco en un agitador-mezclador durante 5 minutos.
La composición del ejemplo 6 que comprende la mezcla de cemento con el colágeno procesado no enzimáticamente, soluble en ácido, PEG y microesferas PLGA, cuando se probó se determinó que tenía un tiempo medio de fraguado de 8 minutos, fue capaz de ser inyectado sin exceder el umbral de 30,5 Nm (22,5 libras-pie) para la inyección, donde el 99 % en promedio del precursor de cemento hidratado fue expulsado de la jeringa. Se evaluó que la composición del ejemplo 6 tenía propiedades de manipulación deseables, y que tendría una puntuación media de manipulación de 3 o mejor, de acuerdo con la escala proporcionada en la Fig. 2.
Referencia-ejemplo 7
El Polvo de Vidrio Bioactivo 45S5 en la distribución de tamaño de partícula beneficiosa para su uso como aditivo osteostimulante en un material compuesto que puede ser biorreabsorbido está fácilmente disponible comercialmente. Se obtuvo un suministro de polvo de vidrio bioactivo 45S5 de un proveedor comercial (MO-SCI). La distribución de tamaño de partícula se detalla en la tabla 7.
Tabla 7
Ejemplo 8
Composiciones implantables de acuerdo con la invención que contienen un colágeno soluble en ácido producido no enzimáticamente, con polietilenglicol incorporado al colágeno, y polvo de vidrio bioactivo 45S5
A la composición del ejemplo 4, que comprende la mezcla de cemento con el colágeno soluble en ácido procesado no enzimáticamente y el PEG, se añadió una cantidad de polvo de vidrio bioactivo del ejemplo 7, en las proporciones de los componentes divulgadas en la tabla 8. El polvo de vidrio bioactivo se mezcló con los ingredientes del polvo seco en un agitador-mezclador durante 5 minutos.
La composición del ejemplo 8 que comprende la mezcla de cemento con el colágeno soluble en ácido, procesado no enzimáticamente, PEG y aproximadamente 10 % del Polvo de Vidrio Bioactivo 45S5 del ejemplo 7, cuando se probó tuvo un tiempo medio de fraguado de 7 minutos, fue capaz de ser inyectada sin exceder el umbral de 30,5 Nm (22,5 libras-pie) para la inyección, donde el 99 %, en promedio, del precursor de cemento hidratado fue expulsado de la jeringa. Se evaluó que la composición del ejemplo 8 tenía propiedades de manipulación deseables, y se consideró superior a los productos de la competencia disponibles actualmente en el mercado, y se esperaría que tuviera una puntuación media de manipulación de 3 o mejor, de acuerdo con la escala proporcionada en la Fig. 2.
Referencia-ejemplo 9 Matriz ósea desmineralizada en polvo
El tejido óseo de donante humano puede granularse y desmineralizarse hasta un polvo, como es sabido por los expertos en la técnica, para su uso como implante ortopédico, y está disponible a través de diversos bancos de tejidos. Las muestras se prepararon incorporando polvo de Hueso Cortical Desmineralizado obtenido de un banco de tejidos comercial, con una distribución del tamaño de las partículas de entre 212 y 850 micrómetros. Se realizaron pruebas adicionales con partículas de menor tamaño para demostrar que una distribución de tamaños de partícula entre 180 -850 micrómetros tenía un comportamiento similar.
Ejemplo 10
Composiciones implantables de acuerdo con la invención que contienen un colágeno soluble en ácido producido no enzimáticamente, con polietilenglicol incorporado al colágeno, y matriz ósea desmineralizada en polvo
A la composición del ejemplo 4, que comprende la mezcla de cemento con el colágeno soluble en ácido procesado no enzimáticamente y el PEG, se añadió una cantidad de polvo de matriz ósea desmineralizada del ejemplo 9, en las proporciones de componentes divulgadas en la tabla 9. El polvo de matriz ósea desmineralizada se mezcló con los ingredientes del polvo seco en un agitador-mezclador durante 5 minutos.
La composición del ejemplo 10 que comprende la mezcla de cemento con el colágeno soluble en ácido, procesado no enzimáticamente, PEG y el polvo de Matriz Ósea Desmineralizada del ejemplo 9, cuando se probó tuvo un tiempo medio de fraguado de 9 minutos, fue capaz de ser inyectada sin exceder el umbral de 30,5 Nm (22,5 libras-pie) para la inyección, donde el 98 %, en promedio, del cemento fue expulsado de la jeringa. Se evaluó que la composición del ejemplo 10 tenía propiedades de manipulación deseables, y se consideró superior a los productos de la competencia disponibles actualmente en el mercado, y se esperaría que tuviera una puntuación media de manipulación de 3 o mejor, de acuerdo con la escala proporcionada en la Fig. 2.
Se realizaron pruebas adicionales con una muestra de polvo de matriz ósea desmineralizada que tenía partículas de menor tamaño, en las mismas proporciones de componentes del Ejemplo 10, y revelaron que se podía obtener un rendimiento similar con una distribución de tamaños de partículas de matriz ósea desmineralizada. entre 180 - 850 micrómetros.
A modo de resumen, y con referencia a la tabla 10, se puede ver que las calidades deseadas de un tiempo de fraguado inferior a 10 minutos, una puntuación media de manipulación de 3 o mejor, y ser inyectable con menos de 30,5 Nm (22,5 libras-pie), como se ha probado de acuerdo con los protocolos descritos en la presente memoria, se logran con la formulación de cemento probada sólo con las realizaciones que tienen un aditivo de hinchamiento, a saber, el colágeno soluble en ácido procesado no enzimáticamente, y un polímero soluble lubricante, específicamente PEG.
Tabla 10
Se entenderá que lo anterior es meramente descriptivo de ciertas realizaciones preferidas de la invención y no pretende ser limitante de las mismas. La presente invención se define mediante las reivindicaciones siguientes.
Claims (15)
1. Un material compuesto que comprende partículas de:
a. Una composición formadora de apatita reactiva que comprende un polvo fino de fosfato de calcio, b. un polímero soluble en agua, y
c. Un aditivo de hinchamiento que comprende colágeno, en donde dicho colágeno comprende partículas de colágeno soluble en ácido, procesado no enzimáticamente, y
en donde dicho material compuesto está en forma de una pluralidad de partículas, en donde al entrar en contacto con un fluido hidratante, dicha composición formadora de apatita reactiva forma un precursor hidratado dentro del cual está suspendido el aditivo de hinchamiento, en donde el precursor hidratado forma un fosfato cálcico apatítico mediante el endurecimiento cementoso del precursor hidratado.
2. El material compuesto de la reivindicación 1, en donde dicho material compuesto tiene un primer volumen en un primer momento de hidratación inicial, en donde dicho aditivo de hinchamiento comprende partículas configuradas para hincharse en presencia de un fluido hidratante, de tal manera que el material compuesto tiene un segundo volumen en un segundo momento, y posterior, que es mayor que el primer volumen.
3. El material compuesto de la reivindicación 1, en donde dicho polímero soluble en agua comprende al menos uno de óxido de polialquileno, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, o combinaciones de los mismos.
4. El material compuesto de la reivindicación 1, en donde dicho polímero soluble en agua comprende polietilenglicol.
5. El material compuesto de la reivindicación 4, en donde dicho polietilenglicol tiene un peso molecular medio de 1.000 a 20.000 Daltons.
6. El material compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde dicha composición formadora de apatita reactiva comprende fosfato tetracálcico, hidroxiapatita, fosfato monocálcico monohidratado, fosfato alfatricálcico y fosfato sódico dibásico dihidratado.
7. El material compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que comprende además microesferas poliméricas.
8. El material compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende además microesferas de copolímero de poli(ácido láctico-co-glicólico).
9. El material compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde dicho material compuesto tiene un tiempo medio de fraguado menor que 10 minutos, es inyectable con menos de 30,5 Nm (22,5 libras-pie) de fuerza a través de una cánula de calibre 8,5 (diámetro interior nominal de 3,45 mm (0,136 pulgadas)), y tiene una puntuación media de manipulación menor que 3.
10. El material compuesto de la reivindicación 6, en donde dicho fosfato tetracálcico está presente en una cantidad de 13 - 23 % en peso, hidroxiapatita está presente en una cantidad de 1,0 - 2,2 % en peso, monohidrato de fosfato monocálcico está presente en una cantidad de 3,1 - 4,35 % en peso, y fosfato alfa-tricálcico está presente en una cantidad de 49,4 - 79,23 % en peso. El fosfato monocálcico monohidratado está presente en una cantidad de 3,1 -4,35 % en peso, el fosfato alfa-tricálcico está presente en una cantidad de 49,4 - 79,23 % en peso, y el fosfato sódico dibásico dihidratado está presente en una cantidad de 0,8 -1,15 % en peso.
11. El material compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el material compuesto comprende partículas que comprenden conjuntamente el polímero soluble en agua y el colágeno soluble en ácido procesado no enzimáticamente.
12. El material compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el polímero soluble en agua es polietilenglicol, y en donde las partículas se forman disolviendo el polímero soluble en agua en una pasta líquida hecha a partir del colágeno soluble en ácido procesado no enzimáticamente, liofilizando la pasta líquida, y luego moliendo hasta dar partículas.
13. El material compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde una vez hidratado, el material compuesto es inyectable con menos de 30,5 Nm (22,5 libras-pie) de fuerza a través de una cánula de calibre 8,5 (diámetro interior nominal de 3,45 mm (0,136 pulgadas).
14. Un kit que comprende un material compuesto que comprende partículas de una composición formadora de apatita reactiva, un primer aditivo, y un segundo aditivo, en donde dicha composición formadora de apatita reactiva comprende un polvo fino de fosfato tetracálcico, hidroxiapatita, fosfato monocálcico monohidratado, fosfato alfa tricálcico, y fosfato sódico dibásico dihidratado, en donde dicho primer aditivo comprende un aditivo de hinchamiento que comprende colágeno, en donde dicho colágeno comprende colágeno soluble en ácido procesado no enzimáticamente, y dicho segundo aditivo comprende un polímero soluble en agua que comprende polietilenglicol, en donde dicho kit comprende además al menos uno de las instrucciones de uso, dispositivo de mezcla, dispositivo de suministro, fluido hidratante, unidad de procesamiento de fluidos, o combinaciones de los mismos.
15. Un procedimientoex vivode formación de una composición apatítica que comprende los pasoas de: (a) proporcionar un material compuesto que comprende partículas de una composición formadora de apatita reactiva, un primer aditivo, y un segundo aditivo, en donde dicha composición formadora de apatita reactiva comprende un polvo fino que comprende fosfato tetracálcico, hidroxiapatita, fosfato monocálcico monohidratado, alfa-fosfato tricálcico, y fosfato sódico dibásico dihidratado, en donde dicho primer aditivo comprende un aditivo de hinchamiento que comprende colágeno, en donde dicho colágeno comprende colágeno soluble en ácido procesado no enzimáticamente, y en donde dicho segundo aditivo comprende un polímero soluble en agua que comprende polietilenglicol; y (b) añadir un fluido hidratante y mezclar con dicho material compuesto para formar un precursor hidratado fácilmente inyectable; en donde dicho primer aditivo absorbe al menos una parte de dicho fluido hidratante y dicho primer aditivo está suspendido dentro del precursor hidratado; y (c) formar un fosfato cálcico apatítico permitiendo que dicho precursor hidratado se endurezca hasta convertirse en un sólidoex vivo.
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